DE3430390A1 - 23,23-difluor-25-hydroxy- und 1(alpha),25-dihydroxy-vitamin d(pfeil abwaerts)3(pfeil abwaerts) - Google Patents
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Description
Wisconsin Alumni Research Foundation 614, North Walnut Street
Madison, Wisconsin 53705 / U.S.A.
Madison, Wisconsin 53705 / U.S.A.
23,23-Difluor-25-hydroxy- und 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D
Die Erfindung betrifft Derivate von Vitamin D3.
Vitamin D3 ist ein bekanntes Mittel zur Kontrolle der
Calcium- und Phosphor-Homöostase. Es ist bekannt, daß diese Verbindung beim normalen Tier oder beim Menschen
den intestinalen Calciumtransport und die Knochencalcium-Mobilisierung
stimuliert und zur Verhinderung von Rachitis wirksam ist.
Es ist ebenfalls bekannt, daß zur Entfaltung seiner Wirksamkeit Vitamin D3 in vivo in seine hydroxylierten
Formen überführt werden muß. Beispielsweise wird das Vitamin zuerst in der Leber hydroxyliert, um 25-Hydroxy-Vitamin
D3 zu bilden und wird weiter in der Niere hydroxyliert,
um 1a,25-Dihydroxy-Vitamin D3 oder 24,25-Dihydroxy-Vitamin
D3 zu erzeugen. Es wird allgemein an-
genommen, daß die 1-hydroxylierte Form des Vitamins die
physiologisch aktive oder hormonale Form des Vitamins ist und für die Wirkungen verantwortlich ist, die als Vitamin
D-ähnliche Wirkungen bezeichnet werden, wie das Ansteigen der intestinalen Absorption von Calcium und Phosphat, die
Mobilisierung von Knochenmineral und das Verursachen der Reabsorption von Calcium in den Nieren.
Seit der Entdeckung biologisch aktiver Metaboliten von Vitamin
D besteht ein großes Interesse an der Herstellung von strukturellen Analogverbindungen davon, da derartige
Verbindungen wertvolle therapeutische Mittel zur Behandlung von Erkrankungen darstellen können, die sich aus
Unregelmäßigkeiten des Calcium-Metabolismus ergeben. Es wird allgemein anerkannt, daß la^S-Dihydroxycholecalciferol
die umlaufende hormonale Form von Vitamin D ist.
Es wurden nun neue Derivate von Vitamin D gefunden, die
mindestens genauso wirksam wie 25-Hydroxyvitamin D3 sind,
wie über ihre Fähigkeit, den Calciumtransport im Darm zu
stimulieren oder ihre Fähigkeit, Calcium aus dem Knochen zu mobilisieren, gemessen wird. Diese Derivate, die den
Gegenstand der vorliegenden Erfindung darstellen, sind 23,23-Difluor-25-hydroxycholecalciferol (23,23-Difluor-25-hydroxy-Vitamin
D3 oder 23,23-F2~25(OH)D3) und 23,23-Difluor-ia^S-dihydroxycholecalciferol
(23,23-Difluor-1,25-dihydroxy-Vitamin
D3 oder 23,23-F2~1,25(OH)2D3) und
deren Acylate.
Als ein Hauptweg zur Inaktivierung von Vitamin D wird die 23S-Hydroxylierung von 25-Hydroxy-Vitamin D3 angesehen
(vgl. Biochemistry 20, Seitsi3875-3879, 1981) und dessen
anschließende Überführung zum 25R-Hydroxy-26,23S-lacton
(vgl. Proc. Nat'l. Acad. Sei. USA 78, Seiten 4805-4808,
1981). Dementsprechend scheint es, daß die erfindunsge-
mäßen Derivate aufgrund der Fluorsubstituenten am C-Atom
23 nicht leicht an diesem Kohlenstoffatom zu hydroxylieren sind und daß sie somit durch eine verlängerte Vitamin D-ähnliche
Aktivität zu charakterisieren sind, wodurch sich ein offensichtlicher Vorteil in zahlreichen therapeutischen
Anwendungen ergibt.
23,23-Difluor-ia,25-dihydroxy-Vitamin D~ kann leicht aus
23, 23-Dif luor-25-hydroxy-Vitamin D-. durch enzymatische
Hydroxylierung in vitro der letzteren Verbindung am Kohlenstoffatom 1 hergestellt werden, wie beispielsweise durch
Inkubation mit einem Homogenat, welches aus Nierengewebe von Küken mit Vitamin D-Mangel hergestellt wurde, wie
folgt:
MO*
Die Acylate, d. h. worin eine oder mehrere der Hydroxylgruppen
in 1-Stellung (sofern vorhanden), 3- und 25-Stellung
O-aliphatisches Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
ist, wie O-Acetyl, O-Propionyl oder O-Butyryl oder O-Benzoyl,
können leicht aus den freien Vitaminen durch Behandlung mit dem entsprechenden Säurechlorid oder Säureanhydrid
erhalten werden, üblicherweise in der Gegenwart von Pyridin und bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis
Rückflußtemperatur. Beispielsweise ergibt die Behandlung
von freiem Vitamin (1 mg) mit Essigsäureanhydrid (0,1 ml) in Pyridin (0,1 ml) bei Umgebungstemperatur für 1,5 h das
entsprechende 1,3-Diacetoxyderivat. Das entsprechende
1,3,25-Triacetoxyderivat kann leicht erhalten werden, indem
dieselben Reagentien bei erhöhten Temperaturen verwendet werden, wie beispielsweise bei 75 bis 900C. In ähnlicher
Weise kann die entsprechende Benzoat-Verbindung durch Umsetzung
des freien Vitamins mit Benzoylchlorid in Pyridin bei Raumtemperatur in einer Zeitdauer von 3 h hergestellt
werden.
23,23-Difluor-1a,25-dihvdroxv-Vitamin D
3
1 Tag alte Leghorn-Küken wurden mit einer Vitamin D-Mangeldiät,
die 1 % Calcium enthielt, für 2 Wochen gefüttert (Qmdahl et al, Biochemistry/ 10, Seiten 2935-2940 (1971)).
Sie wurden getötet, ihre Nieren wurden entfernt und ein 20 %iges (Gewicht/Volumen) Homogenat wurde in einer eiskalten
0,19M Sucroselösung hergestellt, die 15 mM Trisacetat (Trihydroxymethylaminoethanacetat) (pH 7,4 bei
Raumtemperatur) und 1,9 mM Magnesiumacetat (Tanaka, Y. et al, Arch. Biochem. Biophys. 171, Seiten 521-526 (1975))
enthielt. Die Inkubation umfaßte die Zugabe von 9 μg 23,23-Difluor-25-hydroxy-Vitamin
D-,, welches in 100 μΐ 95 %igem Ethanol gelöst war, in einen 125 ml fassenden Erlenmeyer-Kolben,
der 1 g Nierengewebe, 0,19 M Sucrose, 1,5 mM Trisacetat,
1,9 mM Magnesiumacetat und 25 mM Succinat in einem Endvolumen von 7,5 ml enthielt. Nach 2-stündigem Schütteln
des Gemisches bei 37°C wurde die Reaktion mit 15 ml MeOH und 7,5 ml CH3Cl2 abgebrochen. Nach Zugabe von weiteren
7,5 ml CH-Cl2 zu der organischen Phase wurde das erhaltene
Gemisch getrennt und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der erhaltene Rückstand, der das gewünschte 23,23-Difluor-1,25-Dihydroxy-Vitamin
D_ enthielt, wurde sodann einer chromatographischen Reinigung durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie
unterworfen, wobei ein Hochdruck-Flüssigkeitschromatograph Modell ALC/GPC 204 (Waters Associates, Medford,
Mass.) verwendet wurde, der mit einem bei 254 nm ar-
beitenden Ultraviolett-Detektor ausgerüstet war. Der Rückstand
wurde in 100 μΐ 10 %igem 2-Propanol in Hexan gelöst
und auf eine Silicagel-Säule injiziert (Zorbax-SIL, 0,46 χ
25 cm, Dupont, Inc.)/ die unter einem Druck von 1000 psi
arbeitete, wodurch eine Fließgeschwindigkeit von 2 ml/min erzeugt wurde. Unter Verwendung eines Lösungssystems, welches
10 %iges 2-Propanol in Hexan enthielt, wurde die Probe zweimal durch diese Säule gereinigt und anschließend
gesammelt. Das 23,23-Dif luor-1 ,25-dihydroxyvitamin D-, wurde
weiter auf einer Umkehrphasen-Säule gereinigt (Lichrosorb RP-16, 0,46 χ 25 cm, E. Merck, Darmstadt, Bundesrepublik
Deutschland), wobei der gleiche Hochdruck-Flüssigkeitschromatograph verwendet wurde, der bei einem Druck
von 2000 psi betrieben wurde. Das Produkt wurde mit einem Lösungsmittelgemisch von H^O/MeOH (1/4) eluiert und gesammelt.
Der Rückstand wurde erneut über eine Zorbax SIL-Säule
chromatographiert, wobei genau die oben angegebenen Bedingungen
verwendet wurden.
Die Identität des Produktes als 23,23-Difluor-1,25-dihydroxy-Vitamin
D3 wurde durch seine spektroskopischen Eigenschaften
bestätigt. Die Verbindung zeigte die typische Vitamin D entsprechende Ultraviolett-Absorption mit einem
Maximum bei 264 nm. Das Massenspektrum des Produktes enthielt ein Molekularion bei m/e 452,wie für ein 23,23-Difluor-1,25-dihydroxy-Vitamin
D3 erforderlich ist. Fragmente bei m/e 434 und 416 zeigen die Eliminierung von einem oder
zwei Molekülen H2O an. Der Verlust der gesamten Seitenkette
führt zum Fragment m/e 287, welches durch Eliminierung von einem oder zwei Molekülen ^O zu den Peaks m/e 269 und
251 führt. Zusätzlich zeigt das Spektrum hervortretende Peaks bei m/e 152 und m/e 134 (Eliminierung von einem Molekül
H2O), welche die Ring Α-Fragmente darstellen und auf
1a,3ß-Dihydroxy-Vitamin D-,-Verbindungen hindeuten.
23,23-Difluor-25-hydroxy- und 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D^
können in kristalliner Form erhalten werden, falls dies gewünscht wird, durch Umkristallisation aus entsprechenden
Kohlenwasserstoff-Lösungsmitteln oder Kombinationen derartiger Lösungsmittel mit alkoholischen Lösungsmitteln, z.
B. einer Kombination von Hexan und Methanol, wie bekannt ist.
23,23-Difluor-25-hydroxyvitamin D kann gemäß dem nachfolgend
beschriebenen Verfahren erhalten werden, welches in dem anliegenden Schema dargestellt ist, worin die entsprechenden
Bezugsnummem auf die entsprechenden Verbindungen hinweisen.
Der Steroid-1-ether (1) wird zum C22-Aldehyd oxidiert durch
Pyridiniumchlorchromat oder ein anderes, den Alkohol oxidierendes Mittel. Dieser C22-Aldehyd wird mittels einer
Wittig-Kondensation in einen Silylethercarboxylester (3) überführt. Die Hydrolyse in Essigsäure und TsOH führt zum
entsprechenden C-^-a-Ketomethylester und überführt den
1-Ether in die 3-Acetoxyfunktion (4). Das Keton wird
fluoriniert mit DAST (Diethylaminoschwefeltrifluorid),
um das C23-DXfluorcarboxymethyl-3-acetat zur Verfügung
zu stellen. Die Hydrolyse der Acetoxygruppe und die Behandlung mit 2,3-Dihydropyran und TsOH ergibt den 3-THP-geschützten
Difluor-24-ester. Die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid liefert den C34-AIkOhOl (7). Die Behandlung
dieses Alkohols mit einem Gemisch von Trifluormethansulfonsäureanhydrid
und Pyridin liefert den Trifluormethansulfonylester,
der einer Malonsäureester-Kondensation unterliegt, um den C3,,2_-Diethylester (9) zu ergeben. N-Chlorsuccinimid
wird verwendet, um (9) in das C35-ChIOrderivat
(10) zu überführen, welches nach Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid den C36 2_-Chlordialkohol (11)
ergibt. Die Behandlung dieses Chlordiols mit Natriumhydrid
in Dimethoxyethan ergibt den 25,26-Epoxy-26-alkohol (12).
Die Behandlung mit Methansulfonylchlorid und Triethylamin ergibt das Mesylat, welches nach Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid
das 23,23-Difluor-25-hydroxyl·31-tetrahydropyranylcholesterol
(13) ergibt, welches in das Acetat (14) überführt wird. Diese Verbindung wird sodann in
das 5,7-Dien umgewandelt durch die übliche Allyl-Bromierung
und die anschließende Dehydrobromierung in Collidin. Dieses Dien wird sodann photolysiert, um das entsprechende
Vorvitamin zu schaffen, welches durch die Aufbereitungstemperaturen zu dem 23,23-Difluor-25-hydroxyvitamin D3 (16)
führt.
>CHO
OKa 1
OSiE^:
COOrte.
5Γ 3-Ac
ς 3-ΤΗΡ
FF
R=OH
S R- OSO2CF5
.COOEi
hl
F F So
COPEt
COCEi
FF
I!
CK2OH
I CHZOK
OH
|2
F F
3-THP 3-^
-14-
3^30390
Die vorliegende Erfindung schafft ebenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel
worin
R.. einen Acyl- oder Tetrahydropyranylrest. darstellt,
X ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und R2 und R3 unabhängig voneinander den Rest COOR., CH„OH
oder ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei R. ein niederer
Alkylrest ist,
und der allgemeinen Formel
worxn
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet,
X eine Hydroxylgruppe oder einen O-Acylrest darstellt
und Ry und Rn, die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Die verschiedenen physikalisch-chemischen Chaiakteristika
der Verbindungen in der folgenden Synthese wurden gemäß der nachfolgenden Beschreibung bestimmt:
Die Schmelzpunkte wurden unter einem Mikroskop mit heißem Objektträger bestimmt und wurden nicht korrigiert. Die UV-Spektren
wurden in Ethanol-Lösung mit einem Doppelstrahl-Spektrophotometer des Typs Shimadzu UV-200 erhalten. Die
IR-Spektren wurden mit einem Beugungsgitter-Infrarot-Spektrophotometer
des Typs JEOL IRA-1 aufgenommen. Die H-NMR-Spektren wurden mittels eines Spektrometers des Typs Varian
EM-360L in CDCl3 aufgenommen, sofern keine andere Angabe erfolgt,
wobei Tetramethylsilan als eine interne Bezugssub-
1 9
stanz verwendet wurde. Die F-NMR-Spektren wurden mittels eines Spektrometers des Typs Varian EM-360L in CDCl3-Losung aufgenommen, wobei Benzotrifluorid als eine interne Bezugssubstanz diente (überdurchschnittlich hohes Feld). Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokussierenden Massenspektrometer des Typs RMU-7L der Firma IiITACHI erhalten. Säulenchromatographie wurde mit Silicagel (Merck, 70-23 mesh) durchgeführt. Die präparative Dünnschichtchromatographie wurde auf vorbeschichteten Platten aus Silicagel durchgeführt (Merck, Silicagel 60 F254* * Der Begriff "übliche Aufarbeitung" bezieht sich auf die Verdünnung mit Wasser, Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, Auswaschen bis zur Neutralität, Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: THF-Tetrahydrofran; Ether-Diethylether; HMPA-Hexamethylphosphorsäureamid; TsOH-p-Toluolsulfonsäure; THP-Tetrahydropyranyl; s-Singlett; d-Dublett; t-Triplett; q-Quartett; m-Multiplett; bs-verbreit Singlett.
stanz verwendet wurde. Die F-NMR-Spektren wurden mittels eines Spektrometers des Typs Varian EM-360L in CDCl3-Losung aufgenommen, wobei Benzotrifluorid als eine interne Bezugssubstanz diente (überdurchschnittlich hohes Feld). Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokussierenden Massenspektrometer des Typs RMU-7L der Firma IiITACHI erhalten. Säulenchromatographie wurde mit Silicagel (Merck, 70-23 mesh) durchgeführt. Die präparative Dünnschichtchromatographie wurde auf vorbeschichteten Platten aus Silicagel durchgeführt (Merck, Silicagel 60 F254* * Der Begriff "übliche Aufarbeitung" bezieht sich auf die Verdünnung mit Wasser, Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, Auswaschen bis zur Neutralität, Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: THF-Tetrahydrofran; Ether-Diethylether; HMPA-Hexamethylphosphorsäureamid; TsOH-p-Toluolsulfonsäure; THP-Tetrahydropyranyl; s-Singlett; d-Dublett; t-Triplett; q-Quartett; m-Multiplett; bs-verbreit Singlett.
Synthese
6ß-Methoxy-3a75-cyclo-23,23-dinor-5a-cholan-22-al (2)
6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-23,24-dinor-5a-cholan-22-ol (1)
(2,0 g, 15,8 mMol), welches gemäß der Beschreibung aus
Helvetica Chimica Acta, 57, FASC 3, Seiten 764 - 771 (1974) hergestellt worden war, wurde einer Suspension
von Pyridiniumchlorchromat (3,8 g) und Natriumacetat (1,4
g) in Dichlormethan (40 ml) zugesetzt; dieses Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2,5 h gerührt. Sodann wurde dieser
Lösung Ether (100 ml) zugesetzt und der anfallende Niederschlag
wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen (100 ml). Das vereinte Filtrat wurde nacheinander mit 5 %iger NaHCO3
und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck wurde der Rückstand auf eine Silicagel-Säule
(300 g) aufgebracht. Die Eluation mit n-Hexan-Ether (10:1) lieferte den Aldehyd (2) (1,44 g, 73 %) in amorpher Form.
H-NMR 5:0,76 (3H, s, 18-H3), 1,30 (3H, d, J=6Hz, 21-H3),
1,17 (3H, s, 19-H3), 2,76 (1H, m, 6-H), 3,33 (3H, s, -OCH3),
9,51 (1H, d, J=3,5Hz, -CHO). MS m/z: 344 (M+), 329, 312.
6ß-Methoxy-23-triethylsilyloxy-3a,5-cyclo-5a-cholan-22-en-
24·^- säuremethylester (3)
Zu einer Lösung von Diisopropylamin (1,05 ml, 7,5 mMol)
in THF (10 ml) wurde n-Butyllithium (6 mMol) bei -78°C
- unter Argon-Atmosphäre zugegeben und diese Lösung wurde 5 min gerührt. Dieser Lösung wurde Methyl-a-triethylsilyloxy-cx-dimethylphosphonoacetat
(1,56 g, 5 iriMol) in
THF (10 ml) zugesetzt, und dieses Gemisch wurde bei Raumtemperatur
15 min gerührt. Sodann wurde zu der erhaltenen Lösung der Aldehyd (2) (491 mg, 1,43 mMol) in THF (10 ml)
zugesetzt und dieses Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt. Die übliche Aufarbeitung (Ether zur Extraktion)
ergab ein Rohprodukt, welches auf eine Silicagel-O0
Säule (150 g) aufgegeben wurde. Die Eluation mit n-Hexan-Ether
(15:1) lieferte den ungesättigten Ester (3) (615 mg, 81 %) als farbloses öl. 1H-NMR 6:3,30 (3H, s, -OCH3), 3,73
(3H, S, -CO2CH3), 5,26 (1H, d, J=IOHz, 22-H). MS m/z:
530 (M+), 501, 469.
3ß-Acetoxy-23-oxochol-5-en-24— säuremethy!ester (4)
Eine Lösung des ungesättigten Esters (3) (1/53 g, 2,9 mMol)
in Essigsäure (7 ml) wurde für 6 h auf 80 bis 900C erhitzt.
Die übliche Aufarbeitung (Ether zur Extraktion) ergab ein Rohprodukt. Dieses und eine katalytische Menge TsOH in
Dioxan (10 ml) und Wasser (10 ml) wurden für 7 h auf 85
bis 95°C erhitzt. Die übliche Aufarbeitung (Ether zur Extraktion) ergab ein Rohprodukt, welches auf eine Silicagel-Säule
(300 g) aufgebracht wurde. Die Eluation mit n-Hexan-Ether (15 : T) lieferte den a-Ketoester (4)
(768 mg, 76 %) mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 147°C
TfTir — 1 1
(n-Hexan). IRy cm : 1720, 1240. H-NMR5: 0,73 (3H,
ItIcLX
s, 18-H3), 0,93 (3H, d, J=6Hz, 21-H3), 1,03 (3H, s, 19-H3),
2,03 (3H, s, AcetyH, 3,88 (3H, s, -CO2CH3), 4,63 (1H, m,
3-H), 5,41 (1H, m, 6-H). MS m/z: 384 (M+-CH3COOH), 369.
Analyse: Berechnet für c 27H4o°5: C/ 72'92' H 9^08/* gefunden:
C 72,63; H 9,13.
3ß-Acetoxy-23,23-difluorchol-5-en-24— säuremethylester
- (5)
Ein Gemisch des a-Ketoesters (4) (400 mg, 0,9 mMol) und Diethylaminoschwefeltrifluorid (1,5 ml, 9,5 mMol) in
Dichlormethan (15 ml) wurde bei Raumtemperatur 16h gerührt.
Die übliche Aufarbeitung (Ether zur Extraktion) ergab ein Rohprodukt, welches auf eine Silicagel-Säule
(100 g) aufgebracht wurde. Die Eluation mit n-Hexan-Ether (10:1) lieferte den Difluorester (5) (312 mg,
74 %) mit dem Schmelzpunkt von 132-132,5 C (n-Hexan). IRY ür cm : 1770, 1730, 1255. 1H-NMRO: 0,70 (3H, s,
IRcIX
18-H3), 1,0. (3H, s, 19-H3), 1,10 (3H, d, J=6Hz, 21-H3),
2,03 (3H, s, Acetyl), 3,87 (3H, s, -CO2CH3), 4,60 (1H, m,
3-H), 5,38 (1H, m, 6-H). 19F-NMR: +40,3. MS m/z: 406 (M+
-CH3COOH). Analyse: Berechnet für CH27H40O4F2: C 69,50;
H 8,64; F 8,14. Gefunden: C 69,75; H 8,75; F. 8,26.
23,23-Difluor-3ß-tetrahydropyranyloxychol-5-en-24-säuremethy!ester
(6)
Der Difluorester (5) (880 mg, 1,9 mMol) wurde mit 2 %iger
KOH-MeOH (30 ml) für 2 h bei Raumtemperatur behandelt.
Die übliche Aufarbeitung (Ether zur Extraktion) ergab eine rohe Säure. Diese in Ether (10 ml) wurde mit einer etherischen
Lösung von Diazomethan behandelt, bis die Gasentwicklung beendet war. Diese Lösung wurde unter vermindertem
Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand verblieb. Dieser in Dioxan (10 ml) wurde mit 2,3-Dihydropyran (516 μΐ) und
TsOH (10 mg) für 3 h bei Raumtemperatur behandelt. Die übliche Aufarbeitung^ (Ether zur Extraktion) ergab ein rohes
Produkt, welches auf eine Silicagel-Säule (200 g) aufgebracht
wurde. Die Eluation mit η-Hexan-Ether (15:1) lieferte
den THP-Ester (6) (907 mg, 95 %) in amorpher Form. 1NMRo: 0,70 (3H, s, 18-H3), 1,03 (3H, S, 19-H3), 1,10
(3H, d, J=6Hz, 21-H3), 3,53 (2H, m, THP), 3,86 (3H, s, -CO2CH3), 3,93 (1H, m, 3-H), 4,73 (1H, m, THP), 5,36
(1H, m, 6-H) . 19F-NMRo: +40,0. MS m/z: 424 (M+ - DHP), 406,
'391.
23,23-Difluorchol-5-en-3ß,24-diol-3-THP-ether (7)
Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (63 mg, 1,65 mMol) in Ether (10 ml) wurde der Difluorester (6)
(1,40 g, 2,76 mMol) in Ether (10 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 10 min bei 00C gerührt und anschließend
10 min bei Zimmertemperatur gerührt. Die übliche Aufarbeitung
(Ether zur Extraktion) ergab ein Rohprodukt, welches auf eine Silicagel-Säule (100 g) aufgebracht wurde.
Die Eluation mit n-Hexan-Ether (5:1) ergab den Alkohol (7) (1,13 g, 86 %) als viskoses öl. 1H-NMRo: 0,73 (3H, s,
18-H3), 1,03 (3H, s, 19-H3), 1,13 (3H, d, J=6Hz, 21-H3J7
3,33-4,10 (5H, m, 24-H2, 3-H und THP), 4,76 (1H, m, THP),
5,38 (1H, m, 6-H). 19F-NMR'.Ö: +43,4. MS m/z: 396 (M+ -DHP),
378.
23,23-Difluor-24-trifluormethansulfonyloxychol-5-en-3ß-ol-3-THP-ether
(8)
Das Gemisch von Pyridin (124 μΐ) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid
(206 μΐ) in Dichlormethan (5 ml) wurde für
5 min unter Argonatmosphäre bei -200C gerührt. Dieser Lösung
wurde der Alkohol (7) (400 mg, 1,02 mMol) in Dichlormethan (10 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur
40 min gerührt. Die übliche Aufarbeitung (Dichlormethan zur Extraktion) ergab das Triflat (8) (612 mg),
welches in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde. 1H-NMRo: 0,73 (3H, s, 18-H3), 1,00 (3H, s,
19-H3), 1,15 (3H,_d, J=6Hz, 21-H3), 3,56 (2H, m, THP),
3,85 (1H, m, 3-H), 4,50 (2H, t, J=12Hz, 24-H-), 4,70
Ί5 (1H, m, THP), 5,37 (1H, m, 6-H) . 19F-NMRo: +12,2 (3F) +
41,3 (2F).
23 ^S-Difluor-Sß-tetrahydropyranyloxycholest-S-en^e, 27-disäurediethylester
(9)
'Ein Gemisch von Kalium-tert.-butoxid (1,1 g, 9,6 mMol)
und Diethylmalonat (3,8 g, 24 mMol) in THF (25 ml) und HMPA (8 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre
1 h gerührt. Dieser Lösung wurde das Triflat (8) (1,47 9/ 2,4 mMol) in THF (20 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde
bei Raumtemperatur 26 h gerührt. Die übliche Aufarbeitung (Ether zur Extraktion) ergab ein Rohprodukt, welches
auf eine Silicagel-Saule (100 g) aufgebracht wurde. Die
Eluation mit n-Hexan-Ether (5:1) lieferte den Diester (9) (1/20 g, 81 %) mit dem Schmelzpunkt 79 - 8O0C (Ethanol).
cm : 1750, 1740. Ή-NMR.ö: 0,73 (3H, s, 18-HO ,
ITIcIX -3
1,00 (3H, s, 19-H3), 1,10 (3H, d, J=6Hz, 21-H3), 1,27
(6H, t, J=7Hz, -CO2CH2CH3), 3,46 (2H, m, THP), 3,62 (1H, t,
J=6Hz, 25-H), 3,80 (1H, m, 3-H), 4,14 (4H,q, J=JHz, -COCH2CH3), 4,64 (1H, m, THP), 5,30 (1H m, 6-H). MS m/z:
538 (M+ -DHP), 520, 505. Analyse: Berechnet für C 36 H 56 O 6 F2:
C 69,40; H 9,06; F 6,10; gefunden: C 69,19; H 9,11; F 5,85.
25-Chlor-23,23-difluor-3ß-tetrahydropyranyloxycholest-5-en-26,27-dionsäurediethylester
(10)
Der Diester (9) (700 mg, 1,125 mMol) wurde mit Natriumhydrid
(39 mg, 1,625 mMol) in Dimethoxyethan (20 ml) bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre 1 h gerührt. Sodann
wurde dieser Lösung N-Chlorsuccinimid (180 mg, 1,35 mMol)
zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die übliche Aufarbeitung (Ether zur Extraktion)
ergab ein Rohprodukt, welches auf eine Silicagel-Säule
(20 g) aufgebracht wurde. Die Eluation mit η-Hexan-Ether (10:1) lieferte den Chlordiester (10) (730 mg, 99 %) in
glasartigem Zustand. 1H-NMR: 0,72 (3H, s, 18-H3), 1,02 (3H,
s, 19-H,), 1,10 (3H, d, J=6Hz, 21-H,), 1,30 (6H, t, J=7,5
Hz, -CO2CH2CH3), 2,95 (2H, t, J=15Hz, 24-H2), 3,52 (2H, m,
THP), 3,88 (1H, m, 3-H, 4,32 (4H, q, J=7,5Hz, -CO2CO2CH3),
4,72 (1H, m, THP), 5,38 (1H, m, 6-H). MS m/z: 554, 520.
25-Chlor-23,23-difluorcholest-S-en-Sß,26,27-triol-3-THP-ether
(11)
Einer Lösung des Chlordiesters (10) (730 mg, 1,1 mMol)
in Ether (15 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (48 mg) zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 h bei 00C gerührt und anschließend
2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die übliche Aufarbeitung (Ether zur Extraktion) ergab ein Rohprodukt,
welches auf eine Silicagel-Säule (50 g) aufgebracht wurde. Die Eluation mit Dichlormethan lieferte das Chlordiol
(11)(250 mg, 39 %) mit einem Schmelzpunkt von
152 bis 153°C (η-Hexan-Ether) . 1H-TSM£r.ö: (CDCl3 - Aceton dg
- DMSO d6): 0,77 (3H, S, 18-H3), 1,00 (3H, s, 19-H3),
1,10 (3H, d, J=6Hz, 21-H3), 3,50-4,50 (7H, m, .3-H, 26-H3,
27-H2 und THP), 4,77 (3H, m, 26-OH und THP), 5,38 (1H, m,
6-H) ; 0,(CDCl0 - Aceton äc -DMSOd^-D0O) : 3,60 (2H, m, THP),
3,77 (4H, s, 26-H2 und 27-H2), 4,77 (1H, m, THP). MS m/z:
434, 416, 404. Analyse: Berechnet für C32H51O
C 67,05; H 8,97; Cl 6,19; F 6,63. Gefunden: C 67,08, H
8,89; Cl 5,99; F. 6,53.
25£) ^S^e-Epoxy^S^S-difluorcholest-S-en-Sß^?-^«?!- 3-THP-ether (12)
Das Chlordiol (11) (183 mg, 0,32 mMol) wurde mit Natriumhydrid
(18 mg, 0,75 mMol) in Dimethoxyethan (18 ml) bei
Raumtemperatur für 6 Tage behandelt. Die übliche Aufarbeitung
(Ether zur Extraktion) ergab ein Rohprodukt, welches auf eine Silicagel-Säule (100 g) aufgegeben wurde. Die
Eluation mit Dichlormethan lieferte den Epoxyalkohol (12) (56 mg, 32 %) in glasartigem Zustand. 1H-ISiMRu: 2,92 (2H,
m, 26-H2), 3,67-4,16 (3H, m, 3-H und 27-H2). MS m/z: 434
(M+ -THP OH), 416, 404. Das Chlordiol (11) (92 mg, 50 %)
wurde rückgewonnen.
23,23-Difluorcholest-5-en-3ß,25-diol-3-THP-ether (13)
Der Epoxyalkohol (12) (55 mg, 0,103 mMol) wurde mit Methan-'sulfonylchlorid
(20 μΐ) und Triethylamin (30 μΐ) in Dichlormethan
(10 ml) bei Raumtemperatur für 13h behandelt.
Die übliche Aufarbeitung (Ether zur Extraktion) ergab das rohe Mesylat (69 mg). Dieses Mesylat wurde mit Lithiumaluminiumhydrid
(5 mg) in Ether (10 ml) bei 00C für 1,5h behandelt. Die übliche Aufarbeitung (Ether zur Extraktion)
ergab ein Rohprodukt, welches auf eine Silicagel-Säule (20 g) aufgebracht wurde. Die Eluation mit n-Hexan-Ether
(5:2) lieferte das 25-ol (13) (43,3 mg, 80 %) mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 149 C (n-Hexan-Cyclohexan).
1H-NMRo: 0,72 (3H, s, 18-H3), 1,01 (3H; s, 19-H3, 1,10
(3H, d, J=6Hz, 21-H), 1,35 (6H, s, 26-H3 und 27-H3), 3,53
(2H, m, THP), 3,87 (1H, m, 3-H), 4,71 (1H, m, THP), 5,37
(1H, si, 6-H) . MS m/z: 420 (M+ - TEPOH), 405. Hochauflösungs-MS.
Berechnet für C27H42F3O (M+ - THPOH): 420, 3214. Gefunden:
420, 3208.
23,23-Difluorcholest-5-en-3ß,25-diol-3-acetat (14)
Der TPH-Ether (13) (26 mg, 0,0498 mMol) in Methanol (4 ml)
und THP (4 ml) wurde mit einer katalytischen Menge von
TsOH bei Raumtemperatur für 1 h behandelt. Die übliche Aufarbeitung (Ethylacetat zur Extraktion) ergab das rohe Diol
(21,4 mg). Dieses Diol wurde mit Essigsäureanhydrid (1 ml) und Pyridin (1 ml) bei Raumtemperatur für 14h behandelt.
Die übliche Aufarbeitung (Ethylacetat zur Extraktion) ergab ein Rohprodukt, welches auf eine Silicagel-Säule (5 g)
aufgebracht wurde. Die Eluation mit Benzol-Ethylacetat (10:1) lieferte das Acetat (14) (23,0 mg, 96 %) mit einem
Schmelzpunkt von 168 bis 1700C (Methanol). 1H-NMR δ: 0,82
(3H, s, 18-H3), 1,02 (3H, s, 19-H3), 1,07 (3H, d, J=6Hz,
21-H3), 1,35 (6H, s, 26-H3 und 27-H3), 2,03 (3H, s, Acetyl),
4,55 (1H, m, 3-H), 5,36 (1H, m, 6-H). Hochauflösende MS,
berechnet für C H42F3O (M+-CH3COOH): 420, 3202. Gefunden:
420. 3206.
23 , 23-Dif luorcholesta^-5, 7-dien-3,25-diol (15)
Zu einer Lösung des Acetats (14) (19 mg, 0,0396 mMol) in
Kohlenstofftetrachlorid (2 ml) wurde N-Bromsuccinimid (10 mg, 0,0571 mMol) zugegeben, und dieses Gemisch wurde
20 min unter einer Argonatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 00C wurde der anfallende Niederschlag
abfiltriert. Das Filtrat wurde unterhalb von 40 C konzentriert, um einen Rückstand zu hinterlassen. Dieser Rückstand
in Xylol (2 ml) wurde tropfenweise zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von S-Collidin (0,5 ml) und
Xylol (1,5 ml) zugegeben und das Kochen unter Rückfluß wurde für 20 min fortgesetzt. Die übliche Aufarbeitung
(Ethylacetat zur Extraktion) ergab das rohe Dien. Dieses Dien in Aceton (10 ml) wurde mit einer katalytischen Menge
TsOH bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre im Dun-
kein für 14h behandelt. Die übliche Aufarbeitung (Ethylacetat
zur Extraktion) ergab das rohe 5,7-Dienacetat. Dieses Acetat in THF (5 ml) wurde mit 5 % KOH-MeOH (1,0 ml)
bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre im Dunkeln für 30 min behandelt. Die übliche Aufarbeitung (Ethylacetat
zur Extraktion) ergab ein Rohprodukt, welches der präparativen TLC zugeleitet wurde (Benzol-Ethylacetat 2:1, zweifach
entwickelt). Die Bande des Rf-Wertes 0,47 wurde abgezogen
und mit Ethylacetat eluiert. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte das 5,7-Dien (15) (3,75 mg, 21,7 %).
OV λ nm: 294, 282, 272.
23,23-Difluor-25-hydroxyvitamin D 3 (16)
Eine Lösung des 5,7-Diens (15) (3,75 mg, 8,60 μΜοΓ)' in
Benzol (90 ml) und Ethanol (40 ml) wurde bestrahlt mit einer Mitteldruck-Quecksilberlampe durch ein Vycor-Filter
mit Eiskühlung unter Argonatmosphäre für eine Zeit von 2,5 min. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck ergab ein Rohprodukt, welches der präparati-'ven TLC zugeführt wurde (Benzol-Ethylacetat 2:1, zweifach
entwickelt). Die Bande des Rf-Wertes 0,59 wurde abgezogen
und mit Ethylacetat eluiert. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte das Vitamin D3-Derivat (16)
(0,96 mg, 25,6 %). Dieses wurde weiter durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie
auf einer Zorbax-SIL-Normalphasensäule gereinigt (4,6 mm χ 15 cm) unter einer Fließgeschwindigkeit
von 2 mm/min mit Hexan-Dichlormethan (1:2) als ein Eluationsmittel. Die Retentionszeit von
(16) betrug 7,4 min. UV λ nrn: 265, λ . nm: 228. μ in α. λ min
H-NMR δ: 0,58 (3H, S, 18-H3), 1,07 (3H, d, J=6,1 Hz,
21-H ) 1,34 (6H, s, 26-H3 und 27-H3), 3,95 (1H, m7 3-H),
4,81 (1H, bs, 19-H), 5,04 (1H, bs, 19-H), 6,03 (1H, d,
J=10,7 Hz, 7-H), 6,23 (1H, d, J=10,7 Hz, 6-H). MS m/z: (M+), 418, 403, 398, 380, 378, 300, 271, 265, 145, 118.
Hochauflösende MS: Berechnet für C 27H42F2°2: 436' 3150·
Gefunden: 436, 3155.
Es ist deutlich, daß andere Reaktanten verwendet werden
können, um äquivalente Substituenten an verschiedenen Stellen
der Verbindungen vorzusehen. Beispielsweise kann in Verbindung 4 der Acetoxyrest, der in der 3-Position in dem
Molekül dargestellt ist, leicht an einer anderen Acyloxygruppe vorhanden sein, wo die Acylgruppe von etwa 1 bis 4
Kohlenstoffatome oder Tetrahydropyranyl enthält. Auch kann der Ethylester, der in den 26- und 27-Positionen in den
Verbindungen 9 und 10 dargestellt ist, leicht ein anderer Alkylester sein, wo der Alkylrest eine niedere Alkylgruppe
mit etwa 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen ist. In entsprechender Weise können andere Halogenatome für das Chlor in
die Verbindungen 10 und 11 eingeführt werden. Die gewünschten
Verbindungen können in kristallinier Form erhalten werden, wenn dies erwünscht ist, indem^sie aus geeigneten
Kohlenwasserstoff-Lösungsmitteln umkristallisiert werden oder aus Kombinationen derartiger Lösungsmittel mit alkoholischen
Lösungsmitteln, wie beispielsweise einer Kombination von Hexan und Methanol, wie sie in der organischen
Chemie bekannt ist.
Die biologische Aktivität der neuen Analogverbindungen wird durch geeignete in vivo-Versuchen an Ratten nachgewiesen.
23,23-Difluor-25-hydroxyvitamin D
3
Männliche Weanling-Ratten (Holtzman Company, Madison, Wis.) wurden mit einer wenig öalciumhaltigen Vitamin D-Mangeldiät
(0,02 % Calcium, 0,3 % Phosphor, J. Nutr. 100, 1045-1052 (1970)) für 3 Wochen gefüttert. Sie wurden anschließend
in drei Gruppen von jeiweils 6 Ratten aufgeteilt.
Den Ratten in der Kontrollgruppe wurden 0,05 ml
95 %iges Ethanol durch intrajugulare Injektion verabfolgt. Ratten in der zweiten Gruppe erhielten in gleicher
Weise eine Dosis von 650 pMol 25-Hydroxyvitamin D (25-OHD3)
gelöst in 0,05 ml Ethanol verabfolgt, während die Ratten in der dritten Gruppe mit einer Dosis von 650 pMol
23,23-Difluor-25-hydroxyvitamin D3 (23,23-F2-25-OHD3) gelöst
in 0,05ml Ethanol zu Vergleichszwecken injiziert wurden. 24 h nach der Dosierung wurde die Wirkung der Testverbindungen
auf den intestinalen Calciumtransport und auf die Knochencalcium-Mobilisierung, wie sie durch die Serum-Calciumkonzentration
gemessen werden, durch die Versuchsverfahren von Martin und DeLuca (Am. J. Physiol. 216, 1351—
1359 (1969)) bzw. von Tanaka et al (Biochemistry, 14, 3293-3296 (1975)) ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle
1 angegeben. --
| Tabelle 1 | Serum-Calcium (mg/100 ml) |
|
| 2,8 + 0,1d) 3,5 _+ 0,05e) 3,4 +_ 0,2f) |
||
| Gegebene Verbindung | Intestinaler Calcium transport (Ca serosal/Ca mucosal) |
e) + f) von d) ρ <0,001 e) von f) N.S. |
| Träger (Ethanol 25-CHD2 23,23-F2-25-OHD3 |
2,8 +_ 0,4 a)* 5,5 + 0,7b) 5,0 4· 1,4c) |
|
| Signifikanz der Differenz: |
b) + c) von a) ρ 4 0,005 b) von c) N.S. |
|
Anmerkung * Standard-Abweichung des Mittels
Die voranstehenden Zahlenwerte zeigen an, daß 23,23-F.,-25-OHD-sowohl
im Darm als auch im Knochen aktiv ist und daß die Verbindung eine Vitamin D-ähnliche Aktivität auf
weist, die mindestens genauso groß ist, wie diejenige, die von 25-Hydroxyvitamin D gezeigt wird, wodurch ihre
Verwendung als ein Ersatz für dieses Vitamin D-Derivat oder für Vitamin D sehr nahegelegt wird.
23,23-Difluor-la,25-dihydroxyVitamin
Männliche Weanling-Ratten (Holtzman Company, Madison, Wis.)
wurden mit der calciumarmen Vitamin D-Mangeldiät 2 Wochen gefüttert. Sie wurden in drei Gruppen von jeweils 6 bis 7
Ratten eingeteilt. Die Ratten in der Kontrollgruppe erhielten 0,05 ml 95 %igen Ethanols durch intrajugulare Injektion.
Die Ratten in den beiden anderen Gruppen erhielten jeweils in der gleichen Weise ein Dosis bzw. 100 pMol
1,25-Dihydroxyvitamin D3 (1,25-(OH)2D3) in 0,05 ml Ethanol
oder 23,23-Difluor-1a,25-dihydroxyvitamin D3 (23,23-F2-I,25-(OH2)D3
in 0,05 ml Ethanol. 96 h nach der Dosierung wurde der Effekt der Verbindungen auf den intestinalan
Calciumtransport nach dem Verfahren von Martin und DeLuca ermittelt. Die Ergebnisse sind in der anschließenden
Tabelle dargestellt.
25 Gegebene Verbindung
Intestinaler Calciumtransport (Ca serosal/Ca mucosal)
(Durchschnitt + SEM)
Keine Verbindung (ledig-30 lieh Träger)
1,25-(OH)2D3
23,23-F2-1,25-(OH)3D3
1,25-(OH)2D3
23,23-F2-1,25-(OH)3D3
2,6 + 0,1 4,6 + 0,4 4,5 + 0,3
a) b) c)
Signifikanz der Differenz: b) + c) von a) p < 0,001
Die vorstehenden Zahlenwerte zeigen an, daß 23,25-F -1,25-(OH)„D_
zur Förderung des intestinalen Calciumtransports genauso wirksam ist wie 1 , 25- (0H„) D,., wodurch seine Verwendung
als ein Ersatz für die hormonale Form des Vitamins nahegelegt wird, wo pharmakologisch gesteigerter intestinaler
Calciumtransport angezeigt ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können typischerweise
leicht verabfolgt werden als sterile parenterale Lösungen durch Injektion oder intravenös oder durch einen Ernährungskanal in der Form von oralen Dosierungen oder durch Suppositorien.
Dosen von etwa 0,1 μg bis etwa 10 μg pro Tag
an 23,23-F2-Ia,25-(OH )-D3 und von 1 μg bis etwa 25 μg pro
Tag von 23,23-F„-25-OH-D_ sind im allgemeinen wirksam zum
Erhalt des beschriebenen physiologischen Calciumgleichgewichts-Ansprechens (welches für die Vitamin D-ähnliche Aktivität
charakteristisch ist), wobei Dosierungen zur Aufrechterhaltung von etwa 0,25 μg von 23,23-F2-Ia,25-(OH)2D
und etwa 5 μg von 23,23-F2~25-OH-D geeignet sind.
Dosierungsformen können hergestellt werden durch die Kombination der Verbindung mit einem nicht-toxischen pharmazeutisch
verträglichen Träger, wie dem Fachmann bekannt ist. Derartige Träger können entweder fest oder flüssig sein,
wie Maisstärke, Lactose, Sucrose, Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser. Wenn ein fester Träger verwendet wird, umfassen
die Dosierungsformen Tabletten, Kapseln, Puder, Pastillen oder Tabletten (Lozenges). Wenn ein flüssiger Träger
verwendet wird, können die Dosierungsformen Weichgelatinekapseln oder Sirup oder flüssige Suspensionen, Emulsionen
oder Lösungen sein. Die Dosierungsformen können ebenfalls Zusatzmittel enthalten, wie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel,
Netzmittel oder Emulgiermittel oder Lösungspromotoren. Sie können ebenfalls andere therapeutisch wertvolle
Substanzen enthalten.
343039Q
Wenn auch die Dosierungsbereiche angegeben sind, so hangt
doch die spezielle Dosis, die einem Patienten verabfolgt werden soll, von dem spezifischen Krankheitszustand ab,
der behandelt werden soll, von den erwünschten Ergebnissen und von anderen Faktoren, die dem Fachmann auf dem Gebiet
der Verwendung derartiger medizinischer Mittel bekannt sind.
Claims (15)
- LOUIS, PÖHLAU, LOHRENTZ & SEGETHPATENTANWÄLTE : :ZÜGEL BEIM EUROP. PATENlAMT "- -T}-85.(rtr NÜRNBERG 1. " * . . _"" P*)S*FACH 3055- - - * - "ΚΕϊ,ΰ LERF LATZ 1DIETER LOUIS. DR. RER. NAT. ROTTACH - EGERNCLAUS POHLAU, DIPL.-PHYS. NÜRNBERGFRANZ LOHRENTZ, DIPL-ING. STARNBERGWOLFG. SEGETH, DIPL.-PHYS. NÜRNBERGTELFFON: (OPl!) 53 40SlTELEGRAMME: BURGPATHNT NÜRNBERiTELEX: 623847 burgpdTELEFAX : (OBIl) 538Ii20D-8130 STARNKFKGFERDINAND-MARIA-STRASEE βTFlFlON'. (CiPlS!) er-4P.TF.LF CK-VMME Bl'RCPATENT STARNBErTELI-X- 52771* burp.·- dAntwort nacherbeten.i:nb. Zeh.: 24(bei Antwort sifts anp'brnlWisconsin Alumni Research Foundation 614, North Walnut Street
Madison, Wisconsin 53705 / U.S.A.23,23-Difluor-25-hydroxy- und 1a,25-Dihydroxy-VitaminPatentansprüche( 1.)Verbindung der allgemeinen Formelworin R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen O-aliphatischen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder O-Benzoyl bedeutet
und R1 und R. jeweils ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzoyl darstellen. - 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R1 und R. jeweils ein Wasserstoffatorn bedeuten und R eine Hydroxylgruppe darstellt.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R, R. und R4 jeweilsein Wasserstoff atom darstellen. -"
- 4. Verbindung nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in kristalliner Form vorliegt.
- 5. 23,23-Difluor-cholesta-5,7-dien.
- 6. Verbindung der allgemeinen FormelworinR1 einen Acyl- oder Tetrahydropyranylrest darstellt, X ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und R2 und R3 unabhängig voneinander die Reste COOR4, C^OH 3g oder ein Wasserstoffatom bedeuten, wo R4 ein niederer Alkylrest ist.
- 7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R1 eine Acetylgruppe ist und R2 und R-, für COOC2H1- stehen.
- 8. Verbindung nach Anspruch 6, worin R. eine Acetylgruppe ist, X ein Chloratom darstellt und R2 und R3 fürCOOC2Ii5 stehen.
- 9. Verbindung nach Anspruch 6, worin R1 eine Acetylgruppe ist, X eine Hydroxylgruppe darstellt und R„ und R-, Wasserstoffatome bedeuten.
- 10. Verbindung der allgemeinen Formelworin R1 ein Wasserstoffatom, einen Acyl- oder Tetrahydropyranylrest darstellt, X eine Hydroxylgruppe oder einen O-Acylrest bedeutet und R2 und R3 die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung besitzen.
- 11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt und X eine Hydroxylgruppe bedeutet.
- 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung nach Anspruch 1, worin R ein Wasserstoff atom darstellt, enzymatisch hydroxyliert wird.1015-4-
- 13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatorn darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß (i) eine Verbindung der Formelin den entsprechenden Silylethercarboxylester der allgemeinen Formel25 30mittels einer Wittig-Kondensation überführt wird,(ii) dieser Ester zur Verbindung der allgemeinen FormelpS^überführt wird, worin R eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Tetrahydropyranyl darstellt und diese Verbindung in den Ester der allgemeinen Formel35durch Malonsäure-Kondensation überführt wird, worin R4 einen niederen Alkylrest bedeutet und(iii) der erhaltene Ester in den entsprechenden Epoxyalkohol der Formelüberführt wird und dieser Epoxyalkohol in das entsprechende Mesylat überführt wird und dieses mit Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt wird, um den Alkohol der Formelzur Verfügung zu stellen.
- 14. Verbindung nach Anspruch 1, hergestellt nach einem Verfahren gemäß Anspruch 12 oder Anspruch 13.
- 15. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche mindestens eineVerbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und 14, und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen Träger enthält.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/524,269 US4500460A (en) | 1983-08-18 | 1983-08-18 | 23,23-Difluoro-25-hydroxy-vitamin D3 and process for preparing same |
| US06/524,268 US4502991A (en) | 1983-08-18 | 1983-08-18 | 23,23-Difluoro-1α,25-dihydroxy-vitamin D3 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3430390A1 true DE3430390A1 (de) | 1985-03-07 |
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ID=27061441
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|---|---|---|---|
| DE19843430390 Withdrawn DE3430390A1 (de) | 1983-08-18 | 1984-08-17 | 23,23-difluor-25-hydroxy- und 1(alpha),25-dihydroxy-vitamin d(pfeil abwaerts)3(pfeil abwaerts) |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3430390A1 (de) |
| FR (1) | FR2550789B1 (de) |
| GB (2) | GB2145091B (de) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4020511A1 (de) * | 1989-07-28 | 1991-01-31 | Kureha Chemical Ind Co Ltd | Stabile pharmazeutische zusammensetzung enthaltend 24,25-dihydroxycholecalcipherol als einen wirkstoff |
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|---|---|---|---|---|
| US4188345A (en) * | 1978-07-26 | 1980-02-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation |
| US4284577A (en) * | 1979-02-16 | 1981-08-18 | Sachiko Yamada | Novel vitamin D3 derivative and process for preparing the same |
| US4196133A (en) * | 1979-03-05 | 1980-04-01 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 24,24-Difluoro-25-hydroxycholecalciferol |
-
1984
- 1984-08-17 IT IT22350/84A patent/IT1175607B/it active
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- 1984-08-17 FR FR8412917A patent/FR2550789B1/fr not_active Expired
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1985
- 1985-05-24 GB GB08513212A patent/GB2158072B/en not_active Expired
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| DE4020511A1 (de) * | 1989-07-28 | 1991-01-31 | Kureha Chemical Ind Co Ltd | Stabile pharmazeutische zusammensetzung enthaltend 24,25-dihydroxycholecalcipherol als einen wirkstoff |
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| GB8420957D0 (en) | 1984-09-19 |
| GB8513212D0 (en) | 1985-06-26 |
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| GB2145091B (en) | 1987-08-12 |
| GB2158072A (en) | 1985-11-06 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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