JPS5946236B2 - 化学的方法 - Google Patents
化学的方法Info
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- JPS5946236B2 JPS5946236B2 JP48101733A JP10173373A JPS5946236B2 JP S5946236 B2 JPS5946236 B2 JP S5946236B2 JP 48101733 A JP48101733 A JP 48101733A JP 10173373 A JP10173373 A JP 10173373A JP S5946236 B2 JPS5946236 B2 JP S5946236B2
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- alkyl
- aralkyl
- aryl
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明以前に発表した二つのセフアロスポリン(Cep
−HalOspOrins)はこの様な化合物の一般的
特性をもつており特に経口投与による細菌伝染病の治療
に特に便利である。
−HalOspOrins)はこの様な化合物の一般的
特性をもつており特に経口投与による細菌伝染病の治療
に特に便利である。
本発明はその製造、単離および精製の改良法に関する。
セフアロスポリンの文献は例えばイ一.ピーアブラハム
(E.P..Abraharn)のPharmacOL
Reu.l4,473−500(1962)、アイ.エ
ム.ロロ(1.M.R0110)のAnn−Reu・P
harmacOl.6,2l8−221(1966)、
イ一.ピ一.アブラハム(E.P.Abraham)の
Quart.Res9(LOudOn)219231(
1967)、イ一.バン.ヘイニンゲン(E.Vane
Heyningen)のAdvan●0rugRes.
,4,1−70 (1967)、ジ一.テイ一、スチユ
ワート.(G.T.Stewart)のThcPe−N
icilllnGrOupOfDrugs,エルセビー
ヤ(Else−Vier)出版社、ニユーヨーク州(1
965)の185−192ページおよび,Anuual
RepOrtsinMedicalChemistry
,アカデミツクフレス社111,5番街、ニユーヨーク
、ニユーヨーク州、10003、中のエル.シ一.チネ
イ(L.C.Cheney)による96一97ページ、
(1967)、ケイ.ガーゾンとア一.ビ一.モリン(
K.GerjOnandR.B.MOrin)による9
0−93ページ(1968)、ケイ.ガーゾンによる7
8−80ページ(1969)、およびエル.エイチ.コ
ノーバ一(L.H.COnOuer)による101一1
02(1970)に発表されている。
セフアロスポリンの文献は例えばイ一.ピーアブラハム
(E.P..Abraharn)のPharmacOL
Reu.l4,473−500(1962)、アイ.エ
ム.ロロ(1.M.R0110)のAnn−Reu・P
harmacOl.6,2l8−221(1966)、
イ一.ピ一.アブラハム(E.P.Abraham)の
Quart.Res9(LOudOn)219231(
1967)、イ一.バン.ヘイニンゲン(E.Vane
Heyningen)のAdvan●0rugRes.
,4,1−70 (1967)、ジ一.テイ一、スチユ
ワート.(G.T.Stewart)のThcPe−N
icilllnGrOupOfDrugs,エルセビー
ヤ(Else−Vier)出版社、ニユーヨーク州(1
965)の185−192ページおよび,Anuual
RepOrtsinMedicalChemistry
,アカデミツクフレス社111,5番街、ニユーヨーク
、ニユーヨーク州、10003、中のエル.シ一.チネ
イ(L.C.Cheney)による96一97ページ、
(1967)、ケイ.ガーゾンとア一.ビ一.モリン(
K.GerjOnandR.B.MOrin)による9
0−93ページ(1968)、ケイ.ガーゾンによる7
8−80ページ(1969)、およびエル.エイチ.コ
ノーバ一(L.H.COnOuer)による101一1
02(1970)に発表されている。
新しいセフアロスポリンはサソンバ一(Sasslve
r)らの.ArltimicrObialAqents
andChemOtherapy−1968、アメリカ
微生物学協会、ベセスダ.メリーランド州.の101−
114ページ(1969)および西田らのIbid,2
36−243(1970)に例証されたとおり抗細菌剤
および化学療法の年次国際科学会議にしばしば報・告さ
れている。最近のよい報文三つをあげればAnnals
OfInternalmedicine,72,729
−739(1970)中のエル.ワインシユタインとケ
一.力フラン(L.WeinsteinandK−Ka
plan)の1セフアロスポリンの微性物学的、化学的
および薬理学的性質および病気の化学療法における使用
゛およびAdvancesinAppliedmicr
OblOlOgy,y邊,163−236(1970)
、デイ一.パールマン(D.Per(D.Perlma
n)編輯アカデミツクプレス.ニユーヨーク、中のエム
.エルサンバ一とエ一.ルイ7s(M−L−Sassi
verandA.Lewis)の0セミ合成セフアロス
ポリン類間の構造活性関係”がある。) においてRが水素又は塩素である式をもつ7一〔D−α
−アミノ−α−(4−ヒドロキシ−および3−クロロ−
4−ヒドロキシーフエニル)アセトアミド〕−3−メチ
ル−3−セフエム一4−カルボン酸の元の合成法はいづ
れも1970年1月13日公告の米国特許第3,489
,751号および第3,489,752号(対応特許フ
アームドツク(FarimdOa)第36,496号オ
ランダ第68/12382号、カナダ第842,799
号および第842,800号、英国第1,240,68
7号)に発表された。
r)らの.ArltimicrObialAqents
andChemOtherapy−1968、アメリカ
微生物学協会、ベセスダ.メリーランド州.の101−
114ページ(1969)および西田らのIbid,2
36−243(1970)に例証されたとおり抗細菌剤
および化学療法の年次国際科学会議にしばしば報・告さ
れている。最近のよい報文三つをあげればAnnals
OfInternalmedicine,72,729
−739(1970)中のエル.ワインシユタインとケ
一.力フラン(L.WeinsteinandK−Ka
plan)の1セフアロスポリンの微性物学的、化学的
および薬理学的性質および病気の化学療法における使用
゛およびAdvancesinAppliedmicr
OblOlOgy,y邊,163−236(1970)
、デイ一.パールマン(D.Per(D.Perlma
n)編輯アカデミツクプレス.ニユーヨーク、中のエム
.エルサンバ一とエ一.ルイ7s(M−L−Sassi
verandA.Lewis)の0セミ合成セフアロス
ポリン類間の構造活性関係”がある。) においてRが水素又は塩素である式をもつ7一〔D−α
−アミノ−α−(4−ヒドロキシ−および3−クロロ−
4−ヒドロキシーフエニル)アセトアミド〕−3−メチ
ル−3−セフエム一4−カルボン酸の元の合成法はいづ
れも1970年1月13日公告の米国特許第3,489
,751号および第3,489,752号(対応特許フ
アームドツク(FarimdOa)第36,496号オ
ランダ第68/12382号、カナダ第842,799
号および第842,800号、英国第1,240,68
7号)に発表された。
よく知られた抗細菌剤セフアレキシレンであるベンゼン
環に置換体のない簡単な関朝ヒ合物をあつかつた特許や
出版物は多数ある。
環に置換体のない簡単な関朝ヒ合物をあつかつた特許や
出版物は多数ある。
例えばセフアレキシンの合成はリリイ(Lilly)の
米国特許第3,507,861号、第3,671,44
9号、ペルキー特許第737,761号(フアームドツ
ク 312,621R:フランス特許第2,01
6,284号)および英国特許第1,174,335号
(フアームドツク28,654)、グラクソ(Glax
O)の西ドイツ特許第2,063,268号(フアーム
ドツク46,839S);グラクソの米国特許第
53,634,416号と第3,676,437号
、オーサカの日本特許第72/24714R号(フアー
ムドツク47321S)、J.Med.Chem.,l
2,3lO−313(1969)およびJ.Org.C
hem.36l9)1259−1267(1971)3
に発表されている。セフアレキシンの種々の塩、水和物
および錯化合物、およびセフアレキシンの単離と精製の
方法は上記のあるものおよびリリイの米国特許第3,5
02,663号:第3,655,656号;第 43
,531,481号;第3,676,434号およびグ
ラクソのペルキー特許第753,910号(フアームド
ツク08214S)およびペルキー特許第764,05
5号(フアームドツク60,231S;カナダ第881
,195号)に発表されている。
米国特許第3,507,861号、第3,671,44
9号、ペルキー特許第737,761号(フアームドツ
ク 312,621R:フランス特許第2,01
6,284号)および英国特許第1,174,335号
(フアームドツク28,654)、グラクソ(Glax
O)の西ドイツ特許第2,063,268号(フアーム
ドツク46,839S);グラクソの米国特許第
53,634,416号と第3,676,437号
、オーサカの日本特許第72/24714R号(フアー
ムドツク47321S)、J.Med.Chem.,l
2,3lO−313(1969)およびJ.Org.C
hem.36l9)1259−1267(1971)3
に発表されている。セフアレキシンの種々の塩、水和物
および錯化合物、およびセフアレキシンの単離と精製の
方法は上記のあるものおよびリリイの米国特許第3,5
02,663号:第3,655,656号;第 43
,531,481号;第3,676,434号およびグ
ラクソのペルキー特許第753,910号(フアームド
ツク08214S)およびペルキー特許第764,05
5号(フアームドツク60,231S;カナダ第881
,195号)に発表されている。
またJOurnalOfPharmaCelltiCa
lSciences,59(12)、1809−181
4(1970)を参照されたい。セフアレキシンに関す
る技術については米国特許第3,507,861号:仝
第3,671,449号第3,634,416号および
英国特許第1,174,335号のみがセフアレキシン
のベンゼン環中の置換基に関してふれている、この4引
例中の発表はその性質が全く一般的であり物理的数値、
収率等については書いて居らない。
lSciences,59(12)、1809−181
4(1970)を参照されたい。セフアレキシンに関す
る技術については米国特許第3,507,861号:仝
第3,671,449号第3,634,416号および
英国特許第1,174,335号のみがセフアレキシン
のベンゼン環中の置換基に関してふれている、この4引
例中の発表はその性質が全く一般的であり物理的数値、
収率等については書いて居らない。
これらの一般的発表中にベンゼン環に特別な二置換を全
く考えて居らないしその様な化合物の命名を確実にして
居らない。本発明の目的は7一〔D−α−アミノ−〔4
−ヒドロキシおよび3−クロロ−4−ヒドロキシーフエ
ニル)アセトアミド〕−3−メチル−3−セフエム一4
−カルボン酸の2種の製造、単離および精製の改良法を
提供するにある。
く考えて居らないしその様な化合物の命名を確実にして
居らない。本発明の目的は7一〔D−α−アミノ−〔4
−ヒドロキシおよび3−クロロ−4−ヒドロキシーフエ
ニル)アセトアミド〕−3−メチル−3−セフエム一4
−カルボン酸の2種の製造、単離および精製の改良法を
提供するにある。
どの様な理由にせよフエノール性ヒドロキシル基は高収
率をうることが困難である。米国特許第3,489,7
51号および第3,489,752号に発表された方法
において本発明者らが得た最高収率はt−BOC法によ
るものであつたがそれも工業的製造用として希望する程
高くなくその上t−BOC法で用いた試薬は非常に高価
であつた。これらの目的は本発明による式: においてRが水素又は塩素である式のD配置における化
合物の製造法によつて得られたのである、そしてその方
法は(a) 7ーアミノデスセトキシセフアロスボラン
酸酸又はそれらのカルボン酸塩を式:においてRが水素
又は塩素であり、R1がアル巾レ、アラルキル又はアリ
ールであり、R2が水素、アルキル、アラルキル又はア
リールでありかつR3がアルキル、アラルキル、アリー
ル、アルコキシ、アラルコキシ、アリルオキシであり又
は\工し (但し式のR4とR5が各々水素、アルキル、アラルキ
ル又はアリルであるか、又は共に窒素原子と一緒になつ
てピペリジノ又はモルホリノとする)である式のD配置
における酸又はそのアシル化誘導体により不活性溶媒中
0℃以下の温度でアシル化し、かつ(b)α−アミノ−
保護基を除去する連続工程より成るのである。
率をうることが困難である。米国特許第3,489,7
51号および第3,489,752号に発表された方法
において本発明者らが得た最高収率はt−BOC法によ
るものであつたがそれも工業的製造用として希望する程
高くなくその上t−BOC法で用いた試薬は非常に高価
であつた。これらの目的は本発明による式: においてRが水素又は塩素である式のD配置における化
合物の製造法によつて得られたのである、そしてその方
法は(a) 7ーアミノデスセトキシセフアロスボラン
酸酸又はそれらのカルボン酸塩を式:においてRが水素
又は塩素であり、R1がアル巾レ、アラルキル又はアリ
ールであり、R2が水素、アルキル、アラルキル又はア
リールでありかつR3がアルキル、アラルキル、アリー
ル、アルコキシ、アラルコキシ、アリルオキシであり又
は\工し (但し式のR4とR5が各々水素、アルキル、アラルキ
ル又はアリルであるか、又は共に窒素原子と一緒になつ
てピペリジノ又はモルホリノとする)である式のD配置
における酸又はそのアシル化誘導体により不活性溶媒中
0℃以下の温度でアシル化し、かつ(b)α−アミノ−
保護基を除去する連続工程より成るのである。
この方法におい((Am程中、式:
においてXが水素原子又はアルキル又はフエニル基であ
りYが水素原子又は低級アルキル基であるか、又はX(
5Yが共に二価基、エチレン、置換エチレン、トリメチ
レン、−CH2OCH2一又はCH2N(CH3)CH
2−のいづれかである式をもつ化合物の存在することが
好ましい。
りYが水素原子又は低級アルキル基であるか、又はX(
5Yが共に二価基、エチレン、置換エチレン、トリメチ
レン、−CH2OCH2一又はCH2N(CH3)CH
2−のいづれかである式をもつ化合物の存在することが
好ましい。
この様な触媒の例としては−N−メチルモルホリンおよ
びN,N−ジメチルベンジルアミンがある。不活性溶媒
はアセトン又はアセトン水溶液が好ましく7一ADCA
はそのトリエチルアミン塩の形であることが好ましくま
たアシル化誘導体はアルキルクロロカーボネートからつ
くつた混合無水物であることが好ましい。更にアミノ一
保護基中R1がメチル、R2が水素かつR3がメトキシ
、エトキシ又はメチルであることが好ましい:これはメ
チルアセテーート、エチルアセトアセテート又はアセチ
ルアセトンの使用を必要とする。
びN,N−ジメチルベンジルアミンがある。不活性溶媒
はアセトン又はアセトン水溶液が好ましく7一ADCA
はそのトリエチルアミン塩の形であることが好ましくま
たアシル化誘導体はアルキルクロロカーボネートからつ
くつた混合無水物であることが好ましい。更にアミノ一
保護基中R1がメチル、R2が水素かつR3がメトキシ
、エトキシ又はメチルであることが好ましい:これはメ
チルアセテーート、エチルアセトアセテート又はアセチ
ルアセトンの使用を必要とする。
α−アミノ−保護基の除去は塩酸又はぎ酸の様な強鉱酸
の使用が好ましい。
の使用が好ましい。
本発明はまた酸の粗形7一〔D−α−アミノ−a−〔3
−クロロ−4−ヒドロキシフエニル)−アセトアミド〕
−3−メチル−3−セフエム一4−カルボン酸の精製法
を提供するものでありそれは上記粗酸を加熱酸性アセト
ニトリル水溶液中に溶解し次いで溶液を冷却しPHを上
げて実質的に純粋な結晶性7一〔D−α−アミノ−α−
(3−クロロ4−ヒドロキシフエニル)−アセトアミド
〕一3−メチル−3−セフエム一4−カルボン酸を沈澱
させるのである。
−クロロ−4−ヒドロキシフエニル)−アセトアミド〕
−3−メチル−3−セフエム一4−カルボン酸の精製法
を提供するものでありそれは上記粗酸を加熱酸性アセト
ニトリル水溶液中に溶解し次いで溶液を冷却しPHを上
げて実質的に純粋な結晶性7一〔D−α−アミノ−α−
(3−クロロ4−ヒドロキシフエニル)−アセトアミド
〕一3−メチル−3−セフエム一4−カルボン酸を沈澱
させるのである。
この方法において酸性PHは2以下とし次いで4〜5に
あげるのがよくPHの上昇は第三アミン、出来れば第三
アルキルアミン、特にトリエチルアミンを添加するのが
よい。本発明はまた7一〔D−α−アミノ−α一(3一
クロロ一4−ヒドロキシフエニル)−アセトアミド〕−
3−メチル−3−セフエム一4−カルボン酸の粗形をそ
の固体ビス−アンスラキノン一1,5−ジスルホン酸塩
に変化し、上記固体塩を単離し、次いで例えば水性アセ
トニトリル中にそれを溶解しかつ塩基を例えは約PH5
まで加えて実質的に純粋な結晶性7一〔D−α−アミノ
−α一(3−クロロ−4−ヒドロキシフエニル)−アセ
トアミド〕−3−メチル−3−セフエム一4−カルボン
酸を自然に沈澱せしめることより成る上記粗酸を精製す
る方法を提供するものである。故にこの精製法における
好ましい中間体は実質的に純」 粋な結晶性7一1−H
〜α−アミノ−2−(3−クロロ−4−ヒドロキシフエ
ニル)アセトアミド〕一3−メチル−3−セフエム一4
−カルボン酸ビス−アンスラキノン−1,5−ジスルホ
ネートである〇本発明はまた7一〔D−α−アミノ−α
一(4j−ヒドロキシフエニル)−アセトアミド〕−3
ーメチル−3−セフエム一4−カルボン酸の粗形をその
固体ビス−アンスラキノン−1,5−ジスルホン酸塩に
変化し上記固体塩を単離し次いでそれを例えは水性アセ
トニトリルに溶解し塩基を例えば約PH5迄加えて実質
的に純粋な結晶性7一〔D一α−アミノ−α−(4−ヒ
ドロキシフエニル)−アセトアミド〕−3−メチルーセ
フエム一4−カルボン酸を沈澱することより成る上記粗
酸を精製する方法を提供するものである。故にこの精製
における好ましい中間体は実質的に純粋な結晶性7一〔
D−(へ)−α−アミノ−α−(4−ヒドロキシフエニ
ル)−アセトアミド〕−3−メチル−3−セフエム一4
−カルボン酸ビス−アンスラキノン−1,5−ジスルホ
ネートである。本発明はまた7一〔D−α−アミノ−4
−ヒドロキシフエニルアセトアミド〕−3−セフエム一
4−カルボン酸の粗型を上記酸の1モル当りジメチルフ
オルムアミド1,5モルを含むその固体結晶性ジメチル
フオルムアミド溶媒化合物に変化し、上記固体溶媒化合
物を単離し、それを沸とうに近いメタノール中に、出来
れば約50℃において溶媒化合物が解離する迄スラリ化
し、懸濁液を冷却しかつそれから実質的に純粋な固体7
一〔D−α−アミノ−4−ヒドロキシフエニルアセトア
ミド)−3−セフエム一4−カルボン酸を捕集すること
より成る上記粗酸の精製法を提供するものである。
あげるのがよくPHの上昇は第三アミン、出来れば第三
アルキルアミン、特にトリエチルアミンを添加するのが
よい。本発明はまた7一〔D−α−アミノ−α一(3一
クロロ一4−ヒドロキシフエニル)−アセトアミド〕−
3−メチル−3−セフエム一4−カルボン酸の粗形をそ
の固体ビス−アンスラキノン一1,5−ジスルホン酸塩
に変化し、上記固体塩を単離し、次いで例えば水性アセ
トニトリル中にそれを溶解しかつ塩基を例えは約PH5
まで加えて実質的に純粋な結晶性7一〔D−α−アミノ
−α一(3−クロロ−4−ヒドロキシフエニル)−アセ
トアミド〕−3−メチル−3−セフエム一4−カルボン
酸を自然に沈澱せしめることより成る上記粗酸を精製す
る方法を提供するものである。故にこの精製法における
好ましい中間体は実質的に純」 粋な結晶性7一1−H
〜α−アミノ−2−(3−クロロ−4−ヒドロキシフエ
ニル)アセトアミド〕一3−メチル−3−セフエム一4
−カルボン酸ビス−アンスラキノン−1,5−ジスルホ
ネートである〇本発明はまた7一〔D−α−アミノ−α
一(4j−ヒドロキシフエニル)−アセトアミド〕−3
ーメチル−3−セフエム一4−カルボン酸の粗形をその
固体ビス−アンスラキノン−1,5−ジスルホン酸塩に
変化し上記固体塩を単離し次いでそれを例えは水性アセ
トニトリルに溶解し塩基を例えば約PH5迄加えて実質
的に純粋な結晶性7一〔D一α−アミノ−α−(4−ヒ
ドロキシフエニル)−アセトアミド〕−3−メチルーセ
フエム一4−カルボン酸を沈澱することより成る上記粗
酸を精製する方法を提供するものである。故にこの精製
における好ましい中間体は実質的に純粋な結晶性7一〔
D−(へ)−α−アミノ−α−(4−ヒドロキシフエニ
ル)−アセトアミド〕−3−メチル−3−セフエム一4
−カルボン酸ビス−アンスラキノン−1,5−ジスルホ
ネートである。本発明はまた7一〔D−α−アミノ−4
−ヒドロキシフエニルアセトアミド〕−3−セフエム一
4−カルボン酸の粗型を上記酸の1モル当りジメチルフ
オルムアミド1,5モルを含むその固体結晶性ジメチル
フオルムアミド溶媒化合物に変化し、上記固体溶媒化合
物を単離し、それを沸とうに近いメタノール中に、出来
れば約50℃において溶媒化合物が解離する迄スラリ化
し、懸濁液を冷却しかつそれから実質的に純粋な固体7
一〔D−α−アミノ−4−ヒドロキシフエニルアセトア
ミド)−3−セフエム一4−カルボン酸を捕集すること
より成る上記粗酸の精製法を提供するものである。
故にこの精製法における好ましい中間体は上記酸の1モ
ル当りジメチルフオルムアミド1,5モルを含む7一(
0−α−アミノ−4−ヒドロキシフエニルアセトアミド
)−3−セフエム一4−カルボン酸の実質的に純粋な結
晶性ジメチルフオルムアミド溶媒化合物である。本発明
はまた7一〔D−α−アミノ−3−クロロ−4−ヒドロ
キシフエニルアセトアミド)−3−セフエム一4−カル
ボン酸の粗型を上記酸の1モル当りジメチルフオルムア
ミド1,5モルを含むその固体結晶性ジメチルフオルム
アミド溶媒化合物に変化し、沸とうに近いメタノール中
に、出来れば約50℃において溶媒化合物が解離する迄
そ .−れをスラリ化し、懸濁液を冷却し、それから実
質的に純粋な固体7一(D−α−アミノ−3−クカロ一
4−ヒドロキシフエニルアセトアミド)−3ーセフエム
一4−カルボン酸を捕集することより成る上記粗酸の精
製法を提供するものである。
ル当りジメチルフオルムアミド1,5モルを含む7一(
0−α−アミノ−4−ヒドロキシフエニルアセトアミド
)−3−セフエム一4−カルボン酸の実質的に純粋な結
晶性ジメチルフオルムアミド溶媒化合物である。本発明
はまた7一〔D−α−アミノ−3−クロロ−4−ヒドロ
キシフエニルアセトアミド)−3−セフエム一4−カル
ボン酸の粗型を上記酸の1モル当りジメチルフオルムア
ミド1,5モルを含むその固体結晶性ジメチルフオルム
アミド溶媒化合物に変化し、沸とうに近いメタノール中
に、出来れば約50℃において溶媒化合物が解離する迄
そ .−れをスラリ化し、懸濁液を冷却し、それから実
質的に純粋な固体7一(D−α−アミノ−3−クカロ一
4−ヒドロキシフエニルアセトアミド)−3ーセフエム
一4−カルボン酸を捕集することより成る上記粗酸の精
製法を提供するものである。
故にこの精製法において好ましい中間体は上記酸1モル
当りジメチルフオルアミド1.5モルを含む7一(D−
α−アミノ−3−クロロ−4−ヒドロキシフエニルアセ
トアミド)−3−セフエム一4−カルボン酸の実質的に
純粋な結晶性ジメチルフオルアミド溶媒化合物である。
アシル化する酸はその混酸無水物の形であるのが好まし
いが第一アミンに対するアシル化剤としてその作用当量
もまた使用出来る。
当りジメチルフオルアミド1.5モルを含む7一(D−
α−アミノ−3−クロロ−4−ヒドロキシフエニルアセ
トアミド)−3−セフエム一4−カルボン酸の実質的に
純粋な結晶性ジメチルフオルアミド溶媒化合物である。
アシル化する酸はその混酸無水物の形であるのが好まし
いが第一アミンに対するアシル化剤としてその作用当量
もまた使用出来る。
好ましい混,酸無水物には特に炭酸、アルキルおよびア
リルスルホン酸およびジフエニル酢酸の様なより妨害さ
れた酸類の低級脂肪族モノエステル類の様なより強酸類
から製造された混合無水物がある。また酸アジ化物又は
活性エステル又はチオエステル(例えばp−ニトロフエ
ノール、2,4−ジニトロフエノール、チオフエノール
、チオ酢酸と共に)も使用出来る、又は遊離酸それ自体
先づそれをN,N′−ジメチルクロローフオルミニウム
クロライド〔英国特許第1,008,170号およびノ
バツクとウェイヘッド(NOvakandWeiche
t)のExperientiaXXI/6,360(1
965)参照〕と反対させた後7ーアミノデサセトキシ
セフアロスボラン酸とカップルさせる、又は酵素類又は
カーボンイミド試薬〔特にN,N−ジクロヘキシルカー
ボジイミド、N,N−ジイソプロピルカーボジイミド又
はN′−シクロヘキシル−N′−(2ーモルフオリノエ
チル)カーボジイミドリシーハンとヘス(Sheeha
nandHess)のJ..AOlerChem.SO
c,77,lO67,(1955)参照〕のN,N′一
カーボニルジイミダゾル又はN,N′−カーボニルジト
リアゾル、〔南アフリカ特許明細書63/2684参照
〕又はアルキニルアミン試薬〔アール.ビジルとエイチ
.ジーヴイ一(R.BuijleandH.G.Vie
he)のAnqewChem●1nternati0n
a1Editi0n3,582(1964)参照〕又は
ケテニミン試薬〔シ一.エル.スチーブンスとエム.イ
一.モンク(C.L.Stev−EnsandM.E.
MOuk)のJ..AJner.Chem.SOc.8
O,4O65、(1958)参照〕又はイソクサゾリウ
ム塩試薬〔ア一.ビーウツドワード.アーエ一.オロフ
ソンとエイチ.タイヤ一(R.B.WOOdward,
R.A.OlOfsOnandH.lMayer)のJ
−Amer●Chem.SOc,83,lOlO(19
61)参照〕の使用により7ーアミノデサセトキジセフ
アロスポラン酸とカツブルさせる。
リルスルホン酸およびジフエニル酢酸の様なより妨害さ
れた酸類の低級脂肪族モノエステル類の様なより強酸類
から製造された混合無水物がある。また酸アジ化物又は
活性エステル又はチオエステル(例えばp−ニトロフエ
ノール、2,4−ジニトロフエノール、チオフエノール
、チオ酢酸と共に)も使用出来る、又は遊離酸それ自体
先づそれをN,N′−ジメチルクロローフオルミニウム
クロライド〔英国特許第1,008,170号およびノ
バツクとウェイヘッド(NOvakandWeiche
t)のExperientiaXXI/6,360(1
965)参照〕と反対させた後7ーアミノデサセトキシ
セフアロスボラン酸とカップルさせる、又は酵素類又は
カーボンイミド試薬〔特にN,N−ジクロヘキシルカー
ボジイミド、N,N−ジイソプロピルカーボジイミド又
はN′−シクロヘキシル−N′−(2ーモルフオリノエ
チル)カーボジイミドリシーハンとヘス(Sheeha
nandHess)のJ..AOlerChem.SO
c,77,lO67,(1955)参照〕のN,N′一
カーボニルジイミダゾル又はN,N′−カーボニルジト
リアゾル、〔南アフリカ特許明細書63/2684参照
〕又はアルキニルアミン試薬〔アール.ビジルとエイチ
.ジーヴイ一(R.BuijleandH.G.Vie
he)のAnqewChem●1nternati0n
a1Editi0n3,582(1964)参照〕又は
ケテニミン試薬〔シ一.エル.スチーブンスとエム.イ
一.モンク(C.L.Stev−EnsandM.E.
MOuk)のJ..AJner.Chem.SOc.8
O,4O65、(1958)参照〕又はイソクサゾリウ
ム塩試薬〔ア一.ビーウツドワード.アーエ一.オロフ
ソンとエイチ.タイヤ一(R.B.WOOdward,
R.A.OlOfsOnandH.lMayer)のJ
−Amer●Chem.SOc,83,lOlO(19
61)参照〕の使用により7ーアミノデサセトキジセフ
アロスポラン酸とカツブルさせる。
酸塩化物の他の当量に対応するアゾラード、即ち対応す
る酸のアミドである、但しそのアミド窒素は少くとも2
個の窒素原子を含む準芳香族の5員環、即ちイミダゾル
、ピラゾール、トリアゾール類、ベンチミダゾール、ベ
ンゾトリアゾールおよびそれらの置換誘導体の1員であ
る。アゾラード製造一般法の例として、N,N′一カー
ボニルージイミダゾールはテトラヒドロフラン、クロロ
ホルム、ジメチルフオルムアミド又は同様の不活性溶媒
中で室温において等モル比でカルボン酸と反応した実際
に二酸化炭素とイミダゾール1モルを放出して定量的収
率でカルボン酸イミダゾールを生成する。ジカルボン酸
類はジイミダゾライド類を生ずる。副成物、イミダゾー
ルは沈澱し分離出来る。そしてイミダゾライドは単離出
来るがこれは本質的でない。セフアロスポリンを製造す
る為この反応をさせる方法はこの技術分野では周知であ
る、(米国特許第3,079,314号:第3,117
,126号および第3,129,224号;英国特許第
932,644;第957,570号および959,0
54号参照)好ましいアシル化誘導体の例としては混合
無水物類(無水媒質出来ればアセトン中で酸の塩をアル
キルクロロカーボネートで処理して得られた様なものを
含む)およびカーボジイミド、例えばN,N′−シンク
ロヘキシルカーポジイミド、又はカーボニルジミダゾー
ルとの反応により生成された中間体類がある。
る酸のアミドである、但しそのアミド窒素は少くとも2
個の窒素原子を含む準芳香族の5員環、即ちイミダゾル
、ピラゾール、トリアゾール類、ベンチミダゾール、ベ
ンゾトリアゾールおよびそれらの置換誘導体の1員であ
る。アゾラード製造一般法の例として、N,N′一カー
ボニルージイミダゾールはテトラヒドロフラン、クロロ
ホルム、ジメチルフオルムアミド又は同様の不活性溶媒
中で室温において等モル比でカルボン酸と反応した実際
に二酸化炭素とイミダゾール1モルを放出して定量的収
率でカルボン酸イミダゾールを生成する。ジカルボン酸
類はジイミダゾライド類を生ずる。副成物、イミダゾー
ルは沈澱し分離出来る。そしてイミダゾライドは単離出
来るがこれは本質的でない。セフアロスポリンを製造す
る為この反応をさせる方法はこの技術分野では周知であ
る、(米国特許第3,079,314号:第3,117
,126号および第3,129,224号;英国特許第
932,644;第957,570号および959,0
54号参照)好ましいアシル化誘導体の例としては混合
無水物類(無水媒質出来ればアセトン中で酸の塩をアル
キルクロロカーボネートで処理して得られた様なものを
含む)およびカーボジイミド、例えばN,N′−シンク
ロヘキシルカーポジイミド、又はカーボニルジミダゾー
ルとの反応により生成された中間体類がある。
本発明の好ましい型ではN一保護されたセフアロスポリ
ン類は単離されないがその場で直接加水分解される。
ン類は単離されないがその場で直接加水分解される。
加水分解は水性又は一部水性溶液中で行うことが出来る
。
。
PHl乃至5の間で常温で行うのが好ましい。本発明を
行なう一方法において加水分解は砿酸又は強有機酸(例
えば90%ぎ酸)の少量の水溶液を有機溶媒又は溶媒の
混合物中のN一保護されたセフアロスポリンのアミン塩
の溶液に加えて行なつO本発明を行なう他の方法はN一
保護されたセフアロスポリンのアルカリ金属塩を酸水溶
液、例えは稀酢酸又は極めて稀塩酸で処理するのである
。
行なう一方法において加水分解は砿酸又は強有機酸(例
えば90%ぎ酸)の少量の水溶液を有機溶媒又は溶媒の
混合物中のN一保護されたセフアロスポリンのアミン塩
の溶液に加えて行なつO本発明を行なう他の方法はN一
保護されたセフアロスポリンのアルカリ金属塩を酸水溶
液、例えは稀酢酸又は極めて稀塩酸で処理するのである
。
加水分解の完了は望むセフアロスポリンが単離されアミ
ノセフアロスポリン類に用いられる普通の方法の一つで
精製されて、ペーパークロマトグラフイでわかるとおり
原料N一保護されたセフアロスポリンがなくなつたこと
によりわかる。塩の形の原料酸類はα−アミノ酸又はそ
の塩をβ−ジケトン又はβ−ケトエステル又はβ−ケト
アミドと縮合させて便利に製造する。この様な縮合をさ
せる方法はデイン(Dane)ら(Anqew.Che
m,l962,74,873)および米国特許第3,3
25,479号により言己水されている。最終セフアロ
スポリン類の収率向上は7ーアミノデサセトキシセフア
ロスポラン酸(7一ADCA)又はその塩少量の触媒の
存在においてカルボン酸のアルカリ金属塩を使用する反
応により製造した混合無水物と反応させて得たN一保護
されたセフアロスポリン類の溶液の加水分解によつて得
られ/好ましい触媒は一般式CH2Nュ。
ノセフアロスポリン類に用いられる普通の方法の一つで
精製されて、ペーパークロマトグラフイでわかるとおり
原料N一保護されたセフアロスポリンがなくなつたこと
によりわかる。塩の形の原料酸類はα−アミノ酸又はそ
の塩をβ−ジケトン又はβ−ケトエステル又はβ−ケト
アミドと縮合させて便利に製造する。この様な縮合をさ
せる方法はデイン(Dane)ら(Anqew.Che
m,l962,74,873)および米国特許第3,3
25,479号により言己水されている。最終セフアロ
スポリン類の収率向上は7ーアミノデサセトキシセフア
ロスポラン酸(7一ADCA)又はその塩少量の触媒の
存在においてカルボン酸のアルカリ金属塩を使用する反
応により製造した混合無水物と反応させて得たN一保護
されたセフアロスポリン類の溶液の加水分解によつて得
られ/好ましい触媒は一般式CH2Nュ。
H2Yをもつ、但し式中Xは水素原子又はアルキル又は
フエニル基でありYは水素原子又は低級アルキル基であ
り、又はXとYが共に二価基、エチレン、置換エチレン
、トリメチレン、−CH2OCH2一又は一CH2N(
CH3)CH2−の何れか一種とする。この様な触媒の
例としてはN−メチルモルフオリンおよびN,N−ジメ
チルベンジルアミンがある。混合無水物は乾燥アセトン
の様な不活性で水と混合する溶媒中でつくるのが好まし
く、次いで7一ADCAの塩の水溶液、例えばアルカリ
金属塩又はトリメチルアミンの様な第三アミンをもつ塩
と反応させる。有機溶媒を除去した後N一保護されたセ
フアロスポリンは水溶液中に残り砿酸によつて直接遊離
アミノアシルセフアロスポリンに加水分解する。遊離し
たN一保護剤は溶媒抽出により除去され、次いでアミノ
セフアロスポリンが晶出する様水溶液のPHをあげる。
反応中生成したβ−ジケトン又はβ−ケトエステル又は
β−ケトアミドからアミノセフアロスポリンを分離する
のは溶媒例えばアミノセフアロスポリンを溶解しないエ
ーテル、クロロフオルム又はベンゼン中でこの様な副成
物の溶解度を利用して出来る。
フエニル基でありYは水素原子又は低級アルキル基であ
り、又はXとYが共に二価基、エチレン、置換エチレン
、トリメチレン、−CH2OCH2一又は一CH2N(
CH3)CH2−の何れか一種とする。この様な触媒の
例としてはN−メチルモルフオリンおよびN,N−ジメ
チルベンジルアミンがある。混合無水物は乾燥アセトン
の様な不活性で水と混合する溶媒中でつくるのが好まし
く、次いで7一ADCAの塩の水溶液、例えばアルカリ
金属塩又はトリメチルアミンの様な第三アミンをもつ塩
と反応させる。有機溶媒を除去した後N一保護されたセ
フアロスポリンは水溶液中に残り砿酸によつて直接遊離
アミノアシルセフアロスポリンに加水分解する。遊離し
たN一保護剤は溶媒抽出により除去され、次いでアミノ
セフアロスポリンが晶出する様水溶液のPHをあげる。
反応中生成したβ−ジケトン又はβ−ケトエステル又は
β−ケトアミドからアミノセフアロスポリンを分離する
のは溶媒例えばアミノセフアロスポリンを溶解しないエ
ーテル、クロロフオルム又はベンゼン中でこの様な副成
物の溶解度を利用して出来る。
次の実施例は本発明の方法および中間体を例証するもの
で限定するものではない。
で限定するものではない。
温度は全部摂氏であられしている。本発明には重要でな
いが酸としてこ〜でいう二種のセフアロスポリンは固体
の場合実際両性イオンである;溶液中のイオン型は両性
でPHによつて変る。実施例 1 D−N−(2−メトキシカーボニル一1−メチルビ曜レ
)−α−アミノ−3−クロロ−4−ヒドロキシフエニル
酢酸ナトリウムメタノール(800d)中に水酸化ナト
リウム(7.89、0.195モル)を溶解し次いでア
ミノ酸41.49(0.2モル)を加えてつくつたD−
(→一α−アミノ−3−クロロ−4−ヒドロキシフエニ
ル一酢酸ナトリウムの撹拌還流懸濁液にメタノール(2
00d)に溶かしたアセト酢酸メチル(25.59、0
.22モル)を加えた。
いが酸としてこ〜でいう二種のセフアロスポリンは固体
の場合実際両性イオンである;溶液中のイオン型は両性
でPHによつて変る。実施例 1 D−N−(2−メトキシカーボニル一1−メチルビ曜レ
)−α−アミノ−3−クロロ−4−ヒドロキシフエニル
酢酸ナトリウムメタノール(800d)中に水酸化ナト
リウム(7.89、0.195モル)を溶解し次いでア
ミノ酸41.49(0.2モル)を加えてつくつたD−
(→一α−アミノ−3−クロロ−4−ヒドロキシフエニ
ル一酢酸ナトリウムの撹拌還流懸濁液にメタノール(2
00d)に溶かしたアセト酢酸メチル(25.59、0
.22モル)を加えた。
温度はすべて室温(22、C)で行なつた。溶液に似た
ものが出来た。40分間還流蒸留後トルエンを加えなが
ら蒸留によつてメタノールを除去し遂に蒸留温度100
℃となつた。
ものが出来た。40分間還流蒸留後トルエンを加えなが
ら蒸留によつてメタノールを除去し遂に蒸留温度100
℃となつた。
氷浴中で1乃至20時間冷却した後ろ過して生成物を集
めトルエンで洗い風乾しP2O,上をとおし40℃で2
4時間真空乾燥した。D−N−(2−メトキシカーボニ
ル一1−メチルビニル)−α−アミノ−3−クロロ−4
−ヒドロキシフエニル一酢酸ナトリウムの収量609(
92%)であつた。22℃ (4)o +1100(9=1%、H2O)C,3Hl
3ClNO5:Naに対する分析計算値:C,48.4
5:H.4.O7:N,4.35:Cl,ll.O2、
測定値:C,48.24;H,4.l6:N,4.58
:Cl,lO.927−〔D−α−アミノ−α−(3−
クロロ−4−ヒドロキシフエニル)−アセトアミド〕−
3ーメチル−3−セフエム一4−カルボン酸−10℃で
撹拌中の乾燥アセトン450m1中にエチルクロロフオ
ーメート20a(0.208モル)を加え次いで乾燥ア
セトン中1%N−メチルモルフオリン127n1を加え
更にD−N−(2−メトキシカーボニル一1−メチルビ
ニル−α−アミノ−3−クロロ−4−ヒドロキシフエニ
ル酢酸ナトリウム649(0.2モル)を加えた。
めトルエンで洗い風乾しP2O,上をとおし40℃で2
4時間真空乾燥した。D−N−(2−メトキシカーボニ
ル一1−メチルビニル)−α−アミノ−3−クロロ−4
−ヒドロキシフエニル一酢酸ナトリウムの収量609(
92%)であつた。22℃ (4)o +1100(9=1%、H2O)C,3Hl
3ClNO5:Naに対する分析計算値:C,48.4
5:H.4.O7:N,4.35:Cl,ll.O2、
測定値:C,48.24;H,4.l6:N,4.58
:Cl,lO.927−〔D−α−アミノ−α−(3−
クロロ−4−ヒドロキシフエニル)−アセトアミド〕−
3ーメチル−3−セフエム一4−カルボン酸−10℃で
撹拌中の乾燥アセトン450m1中にエチルクロロフオ
ーメート20a(0.208モル)を加え次いで乾燥ア
セトン中1%N−メチルモルフオリン127n1を加え
更にD−N−(2−メトキシカーボニル一1−メチルビ
ニル−α−アミノ−3−クロロ−4−ヒドロキシフエニ
ル酢酸ナトリウム649(0.2モル)を加えた。
スラリを−10℃で20分間撹拌し次いでけい藻土(″
デイカライド)のパツト(Pad)をとおし済過し、予
め−10℃に冷却した水250m11アセトン250a
およびトリメチルアミン30m1(0.217モル)に
7ーアミノ一3−セフエム一3−メチル−4−カルボン
酸(7一ADCA)42.89(0.2モノリを加えて
つくつた溶液を急激に撹拌しながら淵液を直接迅速に入
れた。温度は10分間−10℃に保ち次いで20分間に
O℃迄上げた。この点で6NHC1を適加してPH6.
4とし15分後未反応7一ADCAを済男uし1:1ア
セトン一水100dで洗い次いでアセトンで洗つた。淵
液を併せて減圧22℃で濃縮し約400a(アセトンの
大部分が除去された)とした。次に急激撹拌しつつメチ
ルイソブチルケトン(MIBK)500a中90%ぎ酸
22dの溶液を一度に加えた。混合物を氷浴中で1時間
撹拌した。しかし約15分後8ゴムボール”が生成した
ので撹拌速度を落した。加水分解後MIBK層を分離し
すてた。水と沈澱にアセトニトリル500wL1を加え
混合物を徐々に42℃に加熱しこの時透明液となつた。
更にアセトニトリルを加えて42℃で白濁した、次いで
フラスコをスクラツチ又はシート(ScratchOr
seed)した。42℃30分後生成物をF過し80%
アセトニトリル水(5:1)で洗い次いでアセトニトリ
ルで洗い風乾した。
デイカライド)のパツト(Pad)をとおし済過し、予
め−10℃に冷却した水250m11アセトン250a
およびトリメチルアミン30m1(0.217モル)に
7ーアミノ一3−セフエム一3−メチル−4−カルボン
酸(7一ADCA)42.89(0.2モノリを加えて
つくつた溶液を急激に撹拌しながら淵液を直接迅速に入
れた。温度は10分間−10℃に保ち次いで20分間に
O℃迄上げた。この点で6NHC1を適加してPH6.
4とし15分後未反応7一ADCAを済男uし1:1ア
セトン一水100dで洗い次いでアセトンで洗つた。淵
液を併せて減圧22℃で濃縮し約400a(アセトンの
大部分が除去された)とした。次に急激撹拌しつつメチ
ルイソブチルケトン(MIBK)500a中90%ぎ酸
22dの溶液を一度に加えた。混合物を氷浴中で1時間
撹拌した。しかし約15分後8ゴムボール”が生成した
ので撹拌速度を落した。加水分解後MIBK層を分離し
すてた。水と沈澱にアセトニトリル500wL1を加え
混合物を徐々に42℃に加熱しこの時透明液となつた。
更にアセトニトリルを加えて42℃で白濁した、次いで
フラスコをスクラツチ又はシート(ScratchOr
seed)した。42℃30分後生成物をF過し80%
アセトニトリル水(5:1)で洗い次いでアセトニトリ
ルで洗い風乾した。
P2O5上で真空乾燥し7一〔D−α−アミノ−α−(
3−クロロ−4−ヒドロキシフエニル)−アセトアミド
〕−3−メチル−3−セフエム一4−カルボン酸の収量
259であつた。(理論値の30%)こうして得た試料
はNMRにより約900!)純度であつた。これは原料
酸を幾分含んでおり普通約1/2モルのアセトニトリル
と溶媒化合していた。実施例 2 7−〔D−α−アミノ−α一(3−クロロ−4ーヒドロ
キシフエニノ(ハ)−アセトアミド〕−3ーメチノレ一
3−セフエム一4−カルボン酸の精製7一〔D−α−ア
ミノ−α−(3−クロロ−4−ヒドロキシフエニル)−
アセトアミド〕−3一メチル一3−セフエム一4−カル
ボン酸全量1809、(平均純度90%)を水500m
11とアセトニトリル500m1中に溶解しこれに6N
HC1を撹拌しながら滴加してPHを1.3とした。
3−クロロ−4−ヒドロキシフエニル)−アセトアミド
〕−3−メチル−3−セフエム一4−カルボン酸の収量
259であつた。(理論値の30%)こうして得た試料
はNMRにより約900!)純度であつた。これは原料
酸を幾分含んでおり普通約1/2モルのアセトニトリル
と溶媒化合していた。実施例 2 7−〔D−α−アミノ−α一(3−クロロ−4ーヒドロ
キシフエニノ(ハ)−アセトアミド〕−3ーメチノレ一
3−セフエム一4−カルボン酸の精製7一〔D−α−ア
ミノ−α−(3−クロロ−4−ヒドロキシフエニル)−
アセトアミド〕−3一メチル一3−セフエム一4−カル
ボン酸全量1809、(平均純度90%)を水500m
11とアセトニトリル500m1中に溶解しこれに6N
HC1を撹拌しながら滴加してPHを1.3とした。
溶液をろ過しアセトニトリル11を加え出来た溶液を4
2℃に加熱しながらトリエチルアミンを加えてPHを4
.5とした。生成物は迅速に結晶し、42℃で30分後
淵過し集めて80%アセトニトリル水で洗い次いでアセ
トニトリルで洗い風乾した。精製7一〔D−α−アミノ
−α−(3−クロロ−4−ヒドロキシフエニル)−アセ
トアミド〕−3−メチル−3−セフエム一4−カルボン
ン酸の収量はP2O2上で室温で真空乾燥した後152
9であつた。試料19を真空中50℃でオープン中に空
気流を流しながら乾燥して分析試料を得た;分解温度2
00℃。
2℃に加熱しながらトリエチルアミンを加えてPHを4
.5とした。生成物は迅速に結晶し、42℃で30分後
淵過し集めて80%アセトニトリル水で洗い次いでアセ
トニトリルで洗い風乾した。精製7一〔D−α−アミノ
−α−(3−クロロ−4−ヒドロキシフエニル)−アセ
トアミド〕−3−メチル−3−セフエム一4−カルボン
ン酸の収量はP2O2上で室温で真空乾燥した後152
9であつた。試料19を真空中50℃でオープン中に空
気流を流しながら乾燥して分析試料を得た;分解温度2
00℃。
Cl6Hl5ClN3O5Sに対する分析、計算値:C
,48.24;H,4.O5;N,lO.56:Cl,
8.92測定値:C,47.94;H,4.38;N,
ll.64;Cl,8.O8、実施例 3 7−〔D−α−アミノ−α−(3−クロロ−4ヒドロキ
シフエニル)−アセトアミド〕−3−セフエム一4−カ
ルボン酸の精製7一〔D−α−アミノ−α一(3−クロ
ロ−4ーヒドロキシフエニル)−アセトアミド〕−3−
メチル−3−セフエム一4カルボン酸1519を水15
00m1に溶解し6NHC1を滴加してPHl.4とし
た。
,48.24;H,4.O5;N,lO.56:Cl,
8.92測定値:C,47.94;H,4.38;N,
ll.64;Cl,8.O8、実施例 3 7−〔D−α−アミノ−α−(3−クロロ−4ヒドロキ
シフエニル)−アセトアミド〕−3−セフエム一4−カ
ルボン酸の精製7一〔D−α−アミノ−α一(3−クロ
ロ−4ーヒドロキシフエニル)−アセトアミド〕−3−
メチル−3−セフエム一4カルボン酸1519を水15
00m1に溶解し6NHC1を滴加してPHl.4とし
た。
少量の沈澱を淵別した。PHを20%NaOHで4に調
整し更に少量の着色沈澱を戸別した。ノンーソルベイテ
ツド(NOnsOluated)結晶でシート又はスク
ラツチすることは晶出をおこす、それは初め除々である
が30分後に急速となる。22℃で1時間と5〜10℃
で30分の後生成物を淵別し水でよく洗い、(3×20
0TLI)次に風乾しP2O,上で恒量となる迄真空と
なる乾燥した。
整し更に少量の着色沈澱を戸別した。ノンーソルベイテ
ツド(NOnsOluated)結晶でシート又はスク
ラツチすることは晶出をおこす、それは初め除々である
が30分後に急速となる。22℃で1時間と5〜10℃
で30分の後生成物を淵別し水でよく洗い、(3×20
0TLI)次に風乾しP2O,上で恒量となる迄真空と
なる乾燥した。
精製7一〔D−α−アミノ−α−(3ークロロ−4−ヒ
ドロキシフエニル)−アセトアミド〕−3−メチル−3
−セフエム一4−カルボン酸の収量1179であつた。
(イ)24゛500+164.1一(C=1ft)、0
.1D゜− ゝ ゜NHC1) Cl6Hl6ClN3O5Sに対する分析:計算値;C
,48.24;4.05:N,lO.56;Cl,8.
92、測定値:C,47.77;H,4.lO;N,l
O.44:Cl,8.43、KFH2Ol.54% 分解温度 222KC 実施例 4 7−〔D−α−アミノ−α−(3−クロロ−4ーヒドロ
キシフエニル)−アセトアミド〕−3一メチノレ一3−
セフエム一4−カルボン酸のビス−アンスラキノン−1
,5−ジスルフオン酸塩60〜80%純7一〔D−α−
アミノ−α一(3−クロロ−4−ヒドロキシフエニル)
−アセトアミド〕−3−メチル−3−セフエム一4−カ
ルボン酸(原料酸が混在している)99を水(100m
1)に溶解し6NHC1を加えてPH2とした。
ドロキシフエニル)−アセトアミド〕−3−メチル−3
−セフエム一4−カルボン酸の収量1179であつた。
(イ)24゛500+164.1一(C=1ft)、0
.1D゜− ゝ ゜NHC1) Cl6Hl6ClN3O5Sに対する分析:計算値;C
,48.24;4.05:N,lO.56;Cl,8.
92、測定値:C,47.77;H,4.lO;N,l
O.44:Cl,8.43、KFH2Ol.54% 分解温度 222KC 実施例 4 7−〔D−α−アミノ−α−(3−クロロ−4ーヒドロ
キシフエニル)−アセトアミド〕−3一メチノレ一3−
セフエム一4−カルボン酸のビス−アンスラキノン−1
,5−ジスルフオン酸塩60〜80%純7一〔D−α−
アミノ−α一(3−クロロ−4−ヒドロキシフエニル)
−アセトアミド〕−3−メチル−3−セフエム一4−カ
ルボン酸(原料酸が混在している)99を水(100m
1)に溶解し6NHC1を加えてPH2とした。
次にアンスラキノン−1.5−ジスルフオン酸二ナトリ
ウム8.249(0.02モル)を加えPH2で1時間
撹拌した後ろ過により7一〔D一α−アミノ−α一(3
−メチル−3−セフエム一4−カルボン酸の粗ビス−ア
ンスラキノン−1.5−ジスルフオン酸塩を集めて熱湯
から再結晶してビス一塩6g、を得た。C46H4OC
l2N6Ol8S4.H2Oに対する分析;計算値:C
.46.73:3.49;S,lO.85;KFH2O
,l.5;N,7.ll、測定値:C,46.ll;H
,3.86;S,lO.75;KFH2O,3.23;
N,6.8l、7一〔D−α−アミノ−α−(3−クロ
ロ−4−ヒドロキシフエニル)−アセトアミド〕−3−
メチル−3−セフエム一4−カルボン酸のビス−アンス
ラキノン−1,5−ジスルフオン酸塩69を水50m1
とアセトニトリル20TfL1中に懸濁させ撹拌しなが
ら20%NaOHでPHを5とした。
ウム8.249(0.02モル)を加えPH2で1時間
撹拌した後ろ過により7一〔D一α−アミノ−α一(3
−メチル−3−セフエム一4−カルボン酸の粗ビス−ア
ンスラキノン−1.5−ジスルフオン酸塩を集めて熱湯
から再結晶してビス一塩6g、を得た。C46H4OC
l2N6Ol8S4.H2Oに対する分析;計算値:C
.46.73:3.49;S,lO.85;KFH2O
,l.5;N,7.ll、測定値:C,46.ll;H
,3.86;S,lO.75;KFH2O,3.23;
N,6.8l、7一〔D−α−アミノ−α−(3−クロ
ロ−4−ヒドロキシフエニル)−アセトアミド〕−3−
メチル−3−セフエム一4−カルボン酸のビス−アンス
ラキノン−1,5−ジスルフオン酸塩69を水50m1
とアセトニトリル20TfL1中に懸濁させ撹拌しなが
ら20%NaOHでPHを5とした。
溶液を淵過しスクラツチした。アセトニトリル約1モル
を含むアセトニトリル溶媒化合物として良質7一〔D−
α−アミノ−α−(3−クロロ−4−ヒドロキシフエニ
ル)−アセトアミド〕−3−メチル−3−セフエム一4
−カルボン酸3.459を得た、アセトニトリルは乾燥
により除去した。(ロ)2500+157乾(C.=0
.25%、0.1DNHC1) 実施例 5 D−N−(2−メトキシカーボニル一1−メチルビニル
)−α−アミノ−α−(4−ヒドロキシフエニル)酢酸
ナトリウムメタノール320m1中にNaOH3.O2
9(0.078モル)を溶解した溶液に撹拌しながらD
−H−2−(p−ヒドロキシフエニル)グリシン13,
49(0.08モル)を加え出来た混合物を還流加熱し
ながらメタノール80d中にアセト酢酸メチル9.6d
(0.08モル)を溶かした溶液を30分間かかつて加
えた。
を含むアセトニトリル溶媒化合物として良質7一〔D−
α−アミノ−α−(3−クロロ−4−ヒドロキシフエニ
ル)−アセトアミド〕−3−メチル−3−セフエム一4
−カルボン酸3.459を得た、アセトニトリルは乾燥
により除去した。(ロ)2500+157乾(C.=0
.25%、0.1DNHC1) 実施例 5 D−N−(2−メトキシカーボニル一1−メチルビニル
)−α−アミノ−α−(4−ヒドロキシフエニル)酢酸
ナトリウムメタノール320m1中にNaOH3.O2
9(0.078モル)を溶解した溶液に撹拌しながらD
−H−2−(p−ヒドロキシフエニル)グリシン13,
49(0.08モル)を加え出来た混合物を還流加熱し
ながらメタノール80d中にアセト酢酸メチル9.6d
(0.08モル)を溶かした溶液を30分間かかつて加
えた。
更に30分間還流させた後メタノールを蒸留除去しほマ
内部容量を同じ様に同じ速度でトルエンを加えた。内部
温度が100℃に達した時懸濁液を氷浴中で4時間冷却
し淵過しトルエンでよく洗い風乾し更にP2O5上をと
おして真空乾燥し恒量とした。D−N−(2−メトキシ
カーボニル一1−メチルビニル)−α−アミノ−α−(
4−ヒドロキシフニル)酢酸ナトリウムの収量199で
あつた。Cl3Hl4NO5Naに対する分析: 計算値:C,54.35;H,4.92;N,4.88
、測定値:C,53.98;H,5.l8;N,4.9
Ol7−〔D−α−(4−ヒドロキシフエニル)−アセ
トアミド〕−3−メチル−3−セフエム一4−カルボン
酸A.−10℃の乾燥アセトン225aに撹拌しながら
エチルクロロホルム11m1を加え次いでアセトン中1
%N−メチルモルフオリン6m1を加え、次いでD−N
−(2−メトキシカーボニル一1−メチルビニノ(ハ)
−α−アミノ−α−(4−ヒドロキシフエニル)一酢酸
ナトリウム28.7g(0.1モル)を加えスラリを−
1『Cで20分間撹拌した。
内部容量を同じ様に同じ速度でトルエンを加えた。内部
温度が100℃に達した時懸濁液を氷浴中で4時間冷却
し淵過しトルエンでよく洗い風乾し更にP2O5上をと
おして真空乾燥し恒量とした。D−N−(2−メトキシ
カーボニル一1−メチルビニル)−α−アミノ−α−(
4−ヒドロキシフニル)酢酸ナトリウムの収量199で
あつた。Cl3Hl4NO5Naに対する分析: 計算値:C,54.35;H,4.92;N,4.88
、測定値:C,53.98;H,5.l8;N,4.9
Ol7−〔D−α−(4−ヒドロキシフエニル)−アセ
トアミド〕−3−メチル−3−セフエム一4−カルボン
酸A.−10℃の乾燥アセトン225aに撹拌しながら
エチルクロロホルム11m1を加え次いでアセトン中1
%N−メチルモルフオリン6m1を加え、次いでD−N
−(2−メトキシカーボニル一1−メチルビニノ(ハ)
−α−アミノ−α−(4−ヒドロキシフエニル)一酢酸
ナトリウム28.7g(0.1モル)を加えスラリを−
1『Cで20分間撹拌した。
このスラリを虎゛けい藻土セライドをつめ予め洗つたサ
クシヨン付7cmブツフナ一ろう斗をとおし急速済過し
淵液を−10℃に冷却してあるH2O62.5mllア
セトン125m1およびトリエチルアミン147n11
(0.1モル)中7一ADCA2l.4f!、(0.1
モル)のはげしい撹拌溶液に注入した。−10℃で30
分撹拌後PHを6NHC1で6.4とし15分後未反応
7一ADCAを沢別しアセトンでよく洗い合併Fi課全
量600d)を氷水浴(5℃)中で撹拌しながら90(
f)ぎ酸7m1を一度に加えた。約1時間後生成物は結
晶しはじめた、2時間後エーテル75TtI1を2時間
にわたり滴加し一液(〜14時間)撹拌の後生成物を淵
別し90(f)アセトン一水で次いでアセトンでよく洗
い風乾した。P2O5上をとおして一夜真空乾燥後7一
〔D−α−アミノ−α−(4−ヒドロキシフエニル)ア
セトアミド〕−3−メチル−3−セフエム一4−カルボ
ン酸149、を得た。B.7−〔D−α−アミノ−α−
(4−ヒドロキシフエニノ(ハ)−アセトアミド〕−3
−メチル−3−セフエム一4−カルボン酸609を95
%メタノール水(〜500C)800a中に入れあたた
めて溶解し、濾過し晶出する様スクラツチした。
クシヨン付7cmブツフナ一ろう斗をとおし急速済過し
淵液を−10℃に冷却してあるH2O62.5mllア
セトン125m1およびトリエチルアミン147n11
(0.1モル)中7一ADCA2l.4f!、(0.1
モル)のはげしい撹拌溶液に注入した。−10℃で30
分撹拌後PHを6NHC1で6.4とし15分後未反応
7一ADCAを沢別しアセトンでよく洗い合併Fi課全
量600d)を氷水浴(5℃)中で撹拌しながら90(
f)ぎ酸7m1を一度に加えた。約1時間後生成物は結
晶しはじめた、2時間後エーテル75TtI1を2時間
にわたり滴加し一液(〜14時間)撹拌の後生成物を淵
別し90(f)アセトン一水で次いでアセトンでよく洗
い風乾した。P2O5上をとおして一夜真空乾燥後7一
〔D−α−アミノ−α−(4−ヒドロキシフエニル)ア
セトアミド〕−3−メチル−3−セフエム一4−カルボ
ン酸149、を得た。B.7−〔D−α−アミノ−α−
(4−ヒドロキシフエニノ(ハ)−アセトアミド〕−3
−メチル−3−セフエム一4−カルボン酸609を95
%メタノール水(〜500C)800a中に入れあたた
めて溶解し、濾過し晶出する様スクラツチした。
約20時間1『C(冷室)で放置した後結晶を集めP2
O5上をとおし24時間真空乾燥して319を得た。こ
の物理は不安定メタノール溶媒化合物でそれは乾燥後も
早完全な結晶でなかつた。分解温度210後C:(2)
220+1571(C=1%、H2O)DCl6Hl7
N3O5S・1% H2Oに対する分析:汁算値:C,
49.23;H,5.l7:N,lO.77,H2O,
6.9!U定値:C,48.45;H,4.97;N,
lO.6l;H2O,7.44匙施例 6 7−〔D−α−アミノ−α−(4−ヒドロキシフエ曜レ
)−アセトアミド]−3−メチル−3−セフエム一4−
カルボン酸の精製N.7−〔D−α−アミノ−α−ヒド
ロキシフエニルアセトアミド)−3−セフエム一4−カ
ルボン酸ジメチルフオルムアミド溶媒化合物アセトン2
25m1中エチルクロロフオーメート11m1(0.1
モノりと1%N−メチルモルフオリン6m1とジメチル
フオルムアミド2滴を加えた溶液に−10℃でD−α一
(2−メトキシカーボニル一1−プロペン−2−イルア
ミノ)−4−ヒドロキシフエニル酢酸ナトリウム28.
79(0.1モル)を加えた。
O5上をとおし24時間真空乾燥して319を得た。こ
の物理は不安定メタノール溶媒化合物でそれは乾燥後も
早完全な結晶でなかつた。分解温度210後C:(2)
220+1571(C=1%、H2O)DCl6Hl7
N3O5S・1% H2Oに対する分析:汁算値:C,
49.23;H,5.l7:N,lO.77,H2O,
6.9!U定値:C,48.45;H,4.97;N,
lO.6l;H2O,7.44匙施例 6 7−〔D−α−アミノ−α−(4−ヒドロキシフエ曜レ
)−アセトアミド]−3−メチル−3−セフエム一4−
カルボン酸の精製N.7−〔D−α−アミノ−α−ヒド
ロキシフエニルアセトアミド)−3−セフエム一4−カ
ルボン酸ジメチルフオルムアミド溶媒化合物アセトン2
25m1中エチルクロロフオーメート11m1(0.1
モノりと1%N−メチルモルフオリン6m1とジメチル
フオルムアミド2滴を加えた溶液に−10℃でD−α一
(2−メトキシカーボニル一1−プロペン−2−イルア
ミノ)−4−ヒドロキシフエニル酢酸ナトリウム28.
79(0.1モル)を加えた。
混合物を20分間撹拌し、トリメチルアミン15.5m
11水65m1およびアセトン125a中7ーアミノ一
3−デサセトキシセフアロスボラン酸(7一(ADCA
)21.49(0.1モル)を加えた−100の冷却溶
液に添加した。混合物は塩化ナトリウムを全部除去する
為1/2インチにけい藻土(″デイカライド)をつめた
ろう斗で吸引済過した。溶液を90分間撹拌しO℃にあ
たため濃塩酸でPHを6.4に調整した。混合物をろ過
して原7一ADCAを59回収した。全容量をアセトン
で600aとし90?ぎ酸7aを加えて室温で2時間撹
拌した後吸湿性固体として7一〔D−α−アミノ−α−
(4−ヒドロキシフエニル)−アセトアミド〕−3−メ
チル−3−セフエム一4−カルボン酸が沈澱した、ろ過
してこれを集めジメチルフオルムアミド200aに溶解
し1時間冷却後結晶性7一(D−α−アミノ−4−ヒド
ロキシフエニルアセトアミド)−3−セフエム一4−カ
ルボン酸ジメチルフオルムアミド溶媒化合物の沈澱を集
め風乾後収量79であつた。
11水65m1およびアセトン125a中7ーアミノ一
3−デサセトキシセフアロスボラン酸(7一(ADCA
)21.49(0.1モル)を加えた−100の冷却溶
液に添加した。混合物は塩化ナトリウムを全部除去する
為1/2インチにけい藻土(″デイカライド)をつめた
ろう斗で吸引済過した。溶液を90分間撹拌しO℃にあ
たため濃塩酸でPHを6.4に調整した。混合物をろ過
して原7一ADCAを59回収した。全容量をアセトン
で600aとし90?ぎ酸7aを加えて室温で2時間撹
拌した後吸湿性固体として7一〔D−α−アミノ−α−
(4−ヒドロキシフエニル)−アセトアミド〕−3−メ
チル−3−セフエム一4−カルボン酸が沈澱した、ろ過
してこれを集めジメチルフオルムアミド200aに溶解
し1時間冷却後結晶性7一(D−α−アミノ−4−ヒド
ロキシフエニルアセトアミド)−3−セフエム一4−カ
ルボン酸ジメチルフオルムアミド溶媒化合物の沈澱を集
め風乾後収量79であつた。
融点〉1500徐々に分解。
第二回7一(D−α−アミノ−4−ヒドロキシフエニル
アセトアミド)−3−セフエム一4−カルボン酸ジメチ
ルフオルムアミド溶媒化合物を得る為上記アセトン淵液
をフラツシユ蒸発で40る(15mmH9)75aに蒸
発しアセトン500m1で稀釈してゴム状固体が沈澱し
た。
アセトアミド)−3−セフエム一4−カルボン酸ジメチ
ルフオルムアミド溶媒化合物を得る為上記アセトン淵液
をフラツシユ蒸発で40る(15mmH9)75aに蒸
発しアセトン500m1で稀釈してゴム状固体が沈澱し
た。
上澄アセトンを流しゴム状固体をジメチルフオルムアミ
ド(DMF)150m1に溶解し一夜撹拌して結晶性固
体を得た、それを集めDMF3OOmlで次いでアセト
ンで洗い風乾してジメチルフオルムアミド1.5モルを
もつ結晶性7一〔D−α−アミノ−α−(4−ヒドロキ
シフエニル)アセトアミド〕−3−メチル−3−セフエ
ム一4−カルボン酸溶媒化合物14f!、を得た。
ド(DMF)150m1に溶解し一夜撹拌して結晶性固
体を得た、それを集めDMF3OOmlで次いでアセト
ンで洗い風乾してジメチルフオルムアミド1.5モルを
もつ結晶性7一〔D−α−アミノ−α−(4−ヒドロキ
シフエニル)アセトアミド〕−3−メチル−3−セフエ
ム一4−カルボン酸溶媒化合物14f!、を得た。
Cl6Hl7N3O5S.l% C3H7NOに対する
分析:計算値;C,52.O5;H,5.86;N,l
3.32、測定値;C,5l.6O;H,5.94:N
,l3.O3、カールフイツシヤ一(KarlFisc
her)により発見された水3.15%を補正した。
分析:計算値;C,52.O5;H,5.86;N,l
3.32、測定値;C,5l.6O;H,5.94:N
,l3.O3、カールフイツシヤ一(KarlFisc
her)により発見された水3.15%を補正した。
Cci)280+965(水、C,O,l2l)D
) ) FlR:(KBr)260
0−3600(NH順NOH):1755(/−ラクタ
ム);1700(HN一b=0);1655(CH3)
2NC=0;1600(CO:)C7n−1 NMR:(P2O+DCl)(Pprnの7.95(S
,l.5,O=CH); 6.8−7.6(M,4C6
H4→;5.63(D,l,C7一旦)、5.15(S
,l,>Cll[C=0):5.03(D,l,C6−
H)2.7−3.7(M,2,S−CIl2く),3.
02+2.85(S,S,4.5(CH,)2N),1
.87(S,3,〉Cli3B.ジメチルフオルムアミ
ド溶媒化合物のD−J■■トアミド)−3−セフエム一
4−カルボン酸への変化上記溶媒化合物379の混合物
を90%メタノール180m11に500で1% 時間
スラリ化した。
) ) FlR:(KBr)260
0−3600(NH順NOH):1755(/−ラクタ
ム);1700(HN一b=0);1655(CH3)
2NC=0;1600(CO:)C7n−1 NMR:(P2O+DCl)(Pprnの7.95(S
,l.5,O=CH); 6.8−7.6(M,4C6
H4→;5.63(D,l,C7一旦)、5.15(S
,l,>Cll[C=0):5.03(D,l,C6−
H)2.7−3.7(M,2,S−CIl2く),3.
02+2.85(S,S,4.5(CH,)2N),1
.87(S,3,〉Cli3B.ジメチルフオルムアミ
ド溶媒化合物のD−J■■トアミド)−3−セフエム一
4−カルボン酸への変化上記溶媒化合物379の混合物
を90%メタノール180m11に500で1% 時間
スラリ化した。
10℃に冷却した後実質的に純粋な結晶性7一〔D−α
−アミノ−α−(4−ヒドロキシフエニル)−アセトア
ミド〕−3−メチル−3−セフエム一4−カルボン酸を
集めた、収量219(73%)融点150酸徐々に分S
:Cl6Hl7N3O5Sに対する分析値:計算値;C
,52.88;H,4.7l:N,ll.57、測定値
:C,52.9l;H,4.98;N,ll.64、.
28 カールフイツシヤ一6.07;(AlD+158(C,
O.O9水)、IR(KBr)26003600(NH
,NH3,OH)、1760(C=0)、1560−1
600(CO2の?−1;NMR(D2O,DCI)(
Pp[Tl6)6.8−7.6(M,4−C6H4),
5.66(D,l.C7U),5.23(S,l.〉一
而−C=0)、5.07(D,l.C6一旦),2.9
−3.8(M,2.S−CH2−〈),2.08(S,
3,CH3一C=)実施例 7 アンスラキノン一1,5−ジスルフオン酸をもつp−ヒ
陶キシセフアレツキシンのビス塩ほぼ等重量のp−ヒド
ロキシセフアレツキンとアンスラキノン−1,5−ジス
ルフオン酸二ナトリウムを水に入れ稀塩酸を加えた。
−アミノ−α−(4−ヒドロキシフエニル)−アセトア
ミド〕−3−メチル−3−セフエム一4−カルボン酸を
集めた、収量219(73%)融点150酸徐々に分S
:Cl6Hl7N3O5Sに対する分析値:計算値;C
,52.88;H,4.7l:N,ll.57、測定値
:C,52.9l;H,4.98;N,ll.64、.
28 カールフイツシヤ一6.07;(AlD+158(C,
O.O9水)、IR(KBr)26003600(NH
,NH3,OH)、1760(C=0)、1560−1
600(CO2の?−1;NMR(D2O,DCI)(
Pp[Tl6)6.8−7.6(M,4−C6H4),
5.66(D,l.C7U),5.23(S,l.〉一
而−C=0)、5.07(D,l.C6一旦),2.9
−3.8(M,2.S−CH2−〈),2.08(S,
3,CH3一C=)実施例 7 アンスラキノン一1,5−ジスルフオン酸をもつp−ヒ
陶キシセフアレツキシンのビス塩ほぼ等重量のp−ヒド
ロキシセフアレツキンとアンスラキノン−1,5−ジス
ルフオン酸二ナトリウムを水に入れ稀塩酸を加えた。
直ちに結晶化したビス一塩を淵過捕集して水洗風乾した
。IR(KBγ)スペクトラムをしらべ次の吸収特性を
得た:170(プロード,β−ラクタム)、1685(
プロード、ストロング、アミド.COOH,キノン)1
200近く(プロード)、1040cm−1 (スルフ
オネート)p−ヒドロキシセフアレツキシンはまた7一
〔〔D−α−アミノ−α−(4−ヒドロキシフエニル)
アセトアミド〕−3−メチル−3−セフエム一4−カル
ボン酸という。
。IR(KBγ)スペクトラムをしらべ次の吸収特性を
得た:170(プロード,β−ラクタム)、1685(
プロード、ストロング、アミド.COOH,キノン)1
200近く(プロード)、1040cm−1 (スルフ
オネート)p−ヒドロキシセフアレツキシンはまた7一
〔〔D−α−アミノ−α−(4−ヒドロキシフエニル)
アセトアミド〕−3−メチル−3−セフエム一4−カル
ボン酸という。
本発明の実施態様は次のとおりである。
1.Rが水素又は塩素である式:
のD配置における化合物の製造方法において、(a)式
:〔ここにRは水素又は塩素であり、R1はアルキル、
アラルキル又はアリールであり、R2は水素、アルキル
、アラルキル又はアリールであり、R3はアルキルアリ
ール、アルコキシ、アラルコキシ、アリロキシ又は一N
/R4(但しR4とR5は各々水素、ア\R5ルキル、
アラルキル又はアリルであり、又は共に窒素原子と一緒
になつてピペリジノ又はモルフオリノとする)である〕
のD配置における酸又はそのアシル化誘導体により7ー
アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸又はそのカル
ボン酸塩をO℃以下の温度で不活性溶媒中でアシル化し
、かつ(b)α−アミノ−保護基を除去する 連続工程により成ることを特徴とする方法。
:〔ここにRは水素又は塩素であり、R1はアルキル、
アラルキル又はアリールであり、R2は水素、アルキル
、アラルキル又はアリールであり、R3はアルキルアリ
ール、アルコキシ、アラルコキシ、アリロキシ又は一N
/R4(但しR4とR5は各々水素、ア\R5ルキル、
アラルキル又はアリルであり、又は共に窒素原子と一緒
になつてピペリジノ又はモルフオリノとする)である〕
のD配置における酸又はそのアシル化誘導体により7ー
アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸又はそのカル
ボン酸塩をO℃以下の温度で不活性溶媒中でアシル化し
、かつ(b)α−アミノ−保護基を除去する 連続工程により成ることを特徴とする方法。
2.上記1において式:
のXが水素原子又はアルキル又はフエニル基であり、Y
が水素原子は低級アルキル基であり、又はXとYが共に
二価基、エチレン、置換エチ・レン、トリメチレン、−
CH2OCH2一又は−CH2N(CH3)CH2−の
何れか一種である式をもつ化合物も(a)工程中に存在
する方法。
が水素原子は低級アルキル基であり、又はXとYが共に
二価基、エチレン、置換エチ・レン、トリメチレン、−
CH2OCH2一又は−CH2N(CH3)CH2−の
何れか一種である式をもつ化合物も(a)工程中に存在
する方法。
3.上記2において、アシル化誘導体がアルキルクロロ
カーボネートから生成された混合無水物5である方法。
カーボネートから生成された混合無水物5である方法。
4.上記3において、R1がメチル基、R2が水素、R
3がメトキシ基である方法。
3がメトキシ基である方法。
5.上記3において、R1がメチル基、R2が水素、R
3がエトキシ基である方法。
3がエトキシ基である方法。
6.上記3において、R1がメチル基、
素、R3がメチル基である方法。
7.式:
N
R2が水
のD配置における化合物を製造する上記1の方法におい
て、(a)式: においてR1がアルキル、アラルキル又はアリールであ
り、R2が水素、アルキル、アラルキル又はアリールで
ありかつR3がアルキル、アラルキル、アリル、アルコ
キシ、ア/ラルコキシ、アリロキシ又は−N (但し
\R4とR5が各々水素、アルキル、アラルキル又はア
リールであり又は共に窒素と一緒になつてピペリジノ又
はモルフオリノとする)である式のD配置における酸又
はそのアシル化誘導体で7ーアミノデサセトキシセフア
ロスポラン酸又はそのカルボン酸塩をO℃以下の・温度
で不活性溶媒中でアシル化し、かつ(b)α−アミノ−
保護基を除去する連続工程より成る方法。
て、(a)式: においてR1がアルキル、アラルキル又はアリールであ
り、R2が水素、アルキル、アラルキル又はアリールで
ありかつR3がアルキル、アラルキル、アリル、アルコ
キシ、ア/ラルコキシ、アリロキシ又は−N (但し
\R4とR5が各々水素、アルキル、アラルキル又はア
リールであり又は共に窒素と一緒になつてピペリジノ又
はモルフオリノとする)である式のD配置における酸又
はそのアシル化誘導体で7ーアミノデサセトキシセフア
ロスポラン酸又はそのカルボン酸塩をO℃以下の・温度
で不活性溶媒中でアシル化し、かつ(b)α−アミノ−
保護基を除去する連続工程より成る方法。
3.上記7において、式:
のXが水素原子又はアルキル又はフエニル基であり、Y
が水素原子又は低級アルキル基であり、又はXとYが共
に二価基、エチレン、トリメチレン、−CH2OCH2
一又は−CH2N(CH3)CH2−の何れか一種であ
る式をもつ化合物(a)工程に存在する方法。
が水素原子又は低級アルキル基であり、又はXとYが共
に二価基、エチレン、トリメチレン、−CH2OCH2
一又は−CH2N(CH3)CH2−の何れか一種であ
る式をもつ化合物(a)工程に存在する方法。
9.上記8において、アシル化誘導体がアルキル !ク
ロロカーボネートから生成した混合無水物である方法。
ロロカーボネートから生成した混合無水物である方法。
10.上記9において、R1がメチル基、R2が水素、
R3がメトキシ基である方法。
R3がメトキシ基である方法。
11.上記9において、R1がメチル基、R2が水素、
R3がエトキシ基である方法。
R3がエトキシ基である方法。
12.上記9において、R1がメチル基、R2が水素、
R3がメチル基である方法。
R3がメチル基である方法。
13.式:
のD配置における化合物を製造する上記1の方法におい
て、においてR1がアルキル、アラルキル又はアリール
であり、R2が水素、アルキル、アラルキル又はアリル
でありかつR3がアルキル、アラルキル。
て、においてR1がアルキル、アラルキル又はアリール
であり、R2が水素、アルキル、アラルキル又はアリル
でありかつR3がアルキル、アラルキル。
アリル、アルコキシ、アラ′ルコキシ、アリロキシ又は
−N (但しR4とR5は各水素、アルキル、アラ
ルキル又はアリルであり、又は共に窒素原子と一緒にな
つてピペリジノ又はモルフオリノとする)である式のD
配置における酸又はそのアシル化誘導体で7ーアミノデ
サセトキシセフアロスポラン酸又はそのカルボン酸塩を
O℃以下の温度で不活性溶媒中でアシル化し、かつ(b
)α−アミノ−保護基を除去する 連続工程より成る方法。
−N (但しR4とR5は各水素、アルキル、アラ
ルキル又はアリルであり、又は共に窒素原子と一緒にな
つてピペリジノ又はモルフオリノとする)である式のD
配置における酸又はそのアシル化誘導体で7ーアミノデ
サセトキシセフアロスポラン酸又はそのカルボン酸塩を
O℃以下の温度で不活性溶媒中でアシル化し、かつ(b
)α−アミノ−保護基を除去する 連続工程より成る方法。
14.上記13において、式
のXが水素原子又はアルキル基又はフエル基であり、Y
が水素原子又は低級アルキル基であり、又はXとYが共
に二価基、エチレン、置換エチレン、トリメチレン、−
CH2OCH2一又は−CH2N(CH3)CH2−の
何れか一種である式をもつ化合物も(a)工程中に存在
する方法。
が水素原子又は低級アルキル基であり、又はXとYが共
に二価基、エチレン、置換エチレン、トリメチレン、−
CH2OCH2一又は−CH2N(CH3)CH2−の
何れか一種である式をもつ化合物も(a)工程中に存在
する方法。
15.上記14において、アシル化誘導体がアルキルク
ロロカーボネートから生成した混合無水物である方法。
ロロカーボネートから生成した混合無水物である方法。
16.上記15において、R1がメチル、R2が水素、
R3がメトキシである方法。
R3がメトキシである方法。
17.上記15において、R1がメチル、R2が水素、
R3がエトキシである方法。
R3がエトキシである方法。
18.上記15において、R1がメチル、R2が水素、
R3がメチルである方法。
R3がメチルである方法。
19.粗形の7一〔D−α−アミノ−α一(3−クロロ
−4−ヒドロキシフエニル)−アセトアミド〕−3−メ
チル−3−セフエム一4−カルボン酸を精製する方法に
おいて、上記粗酸を加熱酸性アセトニトリル水液に溶解
し次いで溶液を冷却しPHをあげて実質的に純粋結晶性
7ー〔D−α−アミノ−α−(3−クロロ−4−ヒドロ
キシフエニノ(ハ)−アセトアミド〕−3−メチル−3
−セフエム一4−カルボン酸を沈澱せしめることより成
る方法。
−4−ヒドロキシフエニル)−アセトアミド〕−3−メ
チル−3−セフエム一4−カルボン酸を精製する方法に
おいて、上記粗酸を加熱酸性アセトニトリル水液に溶解
し次いで溶液を冷却しPHをあげて実質的に純粋結晶性
7ー〔D−α−アミノ−α−(3−クロロ−4−ヒドロ
キシフエニノ(ハ)−アセトアミド〕−3−メチル−3
−セフエム一4−カルボン酸を沈澱せしめることより成
る方法。
20.上記19において、酸性PHを2以下とし次に4
〜5に上げる方法。
〜5に上げる方法。
21.上記20において、PHを第三アミンを加えて上
げる方法。
げる方法。
22.上記21において、第三アミンが第三アルキルア
ミンである方法。
ミンである方法。
23.上記21において、第三アミンがトリエチルアミ
ンである方法。
ンである方法。
24.粗形の7一〔D−α−アミノ−α一(3−ク口ロ
ー4−ヒドロキシフエニル)−アセトアミド〕−3−メ
チル−3−セフエム一4−カルボン酸を精製する方法に
おいて、上記粗酸をその固体ビスアンスラキノン−1,
5−ジスルフオン酸塩に変化し、上記固体塩を単離し次
いで水性溶媒に溶解し塩基を加えPH約5として自然に
実質的に純粋結晶性7一〔D−α−アミノ−α一(3−
クロロ−4−ヒドロキシフエニル)−アセトアミド〕−
3−メチル−3−セフエム一4−カルボン酸を沈澱せし
めることより成る方法。
ー4−ヒドロキシフエニル)−アセトアミド〕−3−メ
チル−3−セフエム一4−カルボン酸を精製する方法に
おいて、上記粗酸をその固体ビスアンスラキノン−1,
5−ジスルフオン酸塩に変化し、上記固体塩を単離し次
いで水性溶媒に溶解し塩基を加えPH約5として自然に
実質的に純粋結晶性7一〔D−α−アミノ−α一(3−
クロロ−4−ヒドロキシフエニル)−アセトアミド〕−
3−メチル−3−セフエム一4−カルボン酸を沈澱せし
めることより成る方法。
25.実質的に純粋結晶性7一〔D−(ハ)−α−アミ
ノ−α−(3−クロロ−4−ヒドロキシフエニル)アセ
トアミド〕−3−メチル−3−セフエム一4−カルボン
酸ビスアンスラキノン−1,5一ジスルフオネート。
ノ−α−(3−クロロ−4−ヒドロキシフエニル)アセ
トアミド〕−3−メチル−3−セフエム一4−カルボン
酸ビスアンスラキノン−1,5一ジスルフオネート。
26.粗形の7一〔D−α−アミノ−α−(4−ヒドロ
キシフエニル)−アセトアミド〕−3−メチル−3−セ
フエム一4−カルボン酸の精製法ににおいて、上記粗酸
をその固体ビス−アンスラキノン−1,5−ジスルフオ
ン酸塩に変化し、上記固体塩を単離しそれを水性溶媒に
溶解しかつ塩基を加えてPH約5とし自然に実質的に純
粋結晶性7一〔D−α−アミノ−α−(4−ヒドロキシ
フエニル)−アセトアミド〕−3−メチル−3−セフエ
ム一4−カルボン酸を沈澱せしめることより成る方法。
キシフエニル)−アセトアミド〕−3−メチル−3−セ
フエム一4−カルボン酸の精製法ににおいて、上記粗酸
をその固体ビス−アンスラキノン−1,5−ジスルフオ
ン酸塩に変化し、上記固体塩を単離しそれを水性溶媒に
溶解しかつ塩基を加えてPH約5とし自然に実質的に純
粋結晶性7一〔D−α−アミノ−α−(4−ヒドロキシ
フエニル)−アセトアミド〕−3−メチル−3−セフエ
ム一4−カルボン酸を沈澱せしめることより成る方法。
27.実質的に純粋結晶性7一〔D−(ト)−α−アミ
ノ−α−(4−ヒドロキシフエニル)−アセトアミド〕
−3−メチル−3−セフエム一4−カルボン酸ビス−ア
ンスラキノン−1,5−ジスルフオネート。
ノ−α−(4−ヒドロキシフエニル)−アセトアミド〕
−3−メチル−3−セフエム一4−カルボン酸ビス−ア
ンスラキノン−1,5−ジスルフオネート。
28.粗形の7一〔D−α−アミノ−4−ヒドロキZσ
ジフェニルアセトアミド〕−3−セフエム一4−カルボ
ン酸の精製法において、上記粗酸を上記酸1モル当りジ
メチルフオルムアミド1.5モルを含むその固体結晶性
ジメチルフオルムアミド溶媒化合物に変化し、上記固体
溶媒化合物を単離し、それを沸とうに近いメタノール中
で、出来れば約50℃で、溶媒化合物が解離する迄スラ
リ化し懸濁液を冷却しかつそれかう実質的に純粋な固体
7一〔D−α−アミノ−4−ヒドロキシフエニルアセト
アミド〕−3−セフエム一4−カルボン酸を捕集するこ
とより成る方法。
ジフェニルアセトアミド〕−3−セフエム一4−カルボ
ン酸の精製法において、上記粗酸を上記酸1モル当りジ
メチルフオルムアミド1.5モルを含むその固体結晶性
ジメチルフオルムアミド溶媒化合物に変化し、上記固体
溶媒化合物を単離し、それを沸とうに近いメタノール中
で、出来れば約50℃で、溶媒化合物が解離する迄スラ
リ化し懸濁液を冷却しかつそれかう実質的に純粋な固体
7一〔D−α−アミノ−4−ヒドロキシフエニルアセト
アミド〕−3−セフエム一4−カルボン酸を捕集するこ
とより成る方法。
29.7−〔D−α−アミノ−4−ヒドロキシフエニル
アセトアミド〕−3−セフエム一4−カルボン酸1モル
当りジメチルフオルムアミド1.5モルを含む上記酸の
実質的に純粋な結晶性ジメチルフオルムアミド溶媒化合
物。
アセトアミド〕−3−セフエム一4−カルボン酸1モル
当りジメチルフオルムアミド1.5モルを含む上記酸の
実質的に純粋な結晶性ジメチルフオルムアミド溶媒化合
物。
30.粗形の7一〔D−α−アミノ−3−クロロ−4−
ヒドロキシフエニルアセトアミド〕−3一セフエム一4
−カルボン酸の精製法において、上記粗酸を上記酸1モ
ル当りジメチルフオルムアミド1.5モルを含むその固
体結晶性ジメチルフオルムアミド溶媒化合物に変化し、
沸とうに近いメタノール中で、出来れば約50℃にて溶
媒化合物が解離する迄それをスラリ化し懸濁液を冷却し
かつそれから実質的に純粋な固体7一〔D−α−アミノ
−3−クロロ−4−ヒドロキシフエニルアセトアミド〕
−3−セフエム一4−カルボン酸を捕集することより成
る方法。
ヒドロキシフエニルアセトアミド〕−3一セフエム一4
−カルボン酸の精製法において、上記粗酸を上記酸1モ
ル当りジメチルフオルムアミド1.5モルを含むその固
体結晶性ジメチルフオルムアミド溶媒化合物に変化し、
沸とうに近いメタノール中で、出来れば約50℃にて溶
媒化合物が解離する迄それをスラリ化し懸濁液を冷却し
かつそれから実質的に純粋な固体7一〔D−α−アミノ
−3−クロロ−4−ヒドロキシフエニルアセトアミド〕
−3−セフエム一4−カルボン酸を捕集することより成
る方法。
31.7−〔D−α−アミノ−3−クロロ−4−ヒドロ
キシフエニルアセトアミド〕−3−セフエム一4−カル
ボン酸1モル当りジメチルフオルムアミド1.5モルを
含む上記酸の実質的に純粋な結晶性ジメチルフオルムア
ミド溶媒化合物。
キシフエニルアセトアミド〕−3−セフエム一4−カル
ボン酸1モル当りジメチルフオルムアミド1.5モルを
含む上記酸の実質的に純粋な結晶性ジメチルフオルムア
ミド溶媒化合物。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 Rが水素又は塩素である式: ▲数式、化学式、表等があります▼ のD配置における化合物の製造方法において、(a)式
:▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここにRは水素又は塩素であり、R^1はアルキルル
、アラルキル又はアリールであり、R^2は水素、アル
キル、アラルキル又はアリールであり、R^3はアルキ
ル、アラルキル、アリール、アルコキシ、アラルコキシ
、アリロキシ又は▲数式、化学式、表等があります▼(
但しR^4とR^5は各々水素、アルキル、アラルキル
又はアリールであり、又は共に窒素原子と一緒になつて
ピペリジノ又はモルフォリノとする)である〕のD配置
における酸又はそのアシル化誘導体により7−アミノデ
スアセトキシセフアロスボラン酸又はそのカルボン酸塩
を0℃以下の温度で不活性溶媒中でアシル化し、かつ(
b)α−アミノ−保護基を除去する 連続工程より成ることを特徴とする方法。 2 Rが水素又は塩素である式: ▲数式、化学式、表等があります▼ のD配置における化合物の製造方法において、(a)式
:▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここにRは水素又は塩素であり、R^1はアルキル、
アラルキル又はアリールであり、R^2は水素、アルキ
ル、アラルキル又はアリールであり、R^3はアルキル
、アラルキル、アリール、アルコキシ、アラルコキシ、
アリロキシ又は−▲数式、化学式、表等があります▼(
但しR^4とR^5は各水素、アルキル、アラルキル又
はアリールであり、又は共に窒素原子と一緒になつてピ
ペリジノ又はモルフォリノとする)である〕のD配置に
おける酸又はそのアシル化誘導体により7−アミノデス
アセトキシセフアロスポラン酸又はそのカルボン酸塩を
0℃以下の温度で不活性溶媒中でアシル化し、(b)α
−アミノ−保護基を除去し、そして(c)えられた粗形
の式( I )の化合物を加熱酸性アセトニトリル水性液
に溶解し次いで溶液を冷却しpHをあげて式( I )の
化合物を実質的に純粋な結晶とし沈澱せしめる連続工程
より成ることを特徴とする方法。 3 Rが水素又は塩素である式: ▲数式、化学式、表等があります▼ のD配置における化合物の製造方法において、▲数式、
化学式、表等があります▼〔ここにRは水素又は塩素で
あり、R^1はアルキル、アラルキル又はアリールであ
り、R^2は水素、アルキル、アラルキル又はアリール
であり、R^3はアルキル、アラルキル、アリール、ア
ルコキシ、アラルコキシ、アリロキシ又は−▲数式、化
学式、表等があります▼(但しR^4とR^5は各々水
素、アラルキル又はアリールであり、又は共に窒素原子
と一緒になつてピペリジノ又はモルフォリノとする)で
ある〕のD配置における酸又はそのアシル化誘導体によ
り7−アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸又はそ
のカルボン酸塩を0℃以下の温度で不活性溶媒中でアシ
ル化し、(b)α−アミノ−保護基を除去し、そして(
c)えられた粗形の式( I )の化合物をその固体ビス
アンスラキノン−1,5−ジスルフォン酸塩に転化し、
上記固体塩を単離し次いで水性溶媒に溶解し塩基を加え
pH約5として式( I )の化合物を実質的に純粋な結
晶として沈澱せしめる連続工程より成ることを特徴とす
る方法。 4 Rが水素又は塩素である式: ▲数式、化学式、表等があります▼ のD配置における化合物の製造方法において、(a)式
:▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここにRは水素又は塩素であり、R^1はアルキル、
アラルキル又はアリールであり、R^2は水素、アルキ
ル、アラルキル又はアリールであり、R^3はアルキル
、アラルキル、アリール、アルコキシ、アラルコキシ、
アリロキシ又は−▲数式、化学式、表等があります▼(
但しR^4とR^5は各々水素、アルキル、アラルキル
又はアリールであり、又は共に窒素原子と一緒になつて
ピペリジノ又はモルフォリノとする)である〕のD配置
における酸又はそのアシル化誘導体により7−アミノデ
スアセトキシセフアロスポラン酸又はそのカルボン酸塩
を0℃以下の温度で不活性溶媒中でアシル化し、(b)
α−アミノ−保護基を除去し、そして(c)えられた粗
形の式( I )の化合物を上記化合物( I )の1モル当
りジメチルフォルムアミド1,5モルを含むその固体結
晶性ジメチルフォルムアミド溶媒和化合物に転化し、上
記固体溶媒和化合物を単離し、それを沸とうに近いメタ
ノール中で、溶媒和化合物が解離する迄スラリ化し懸濁
液を冷却してそこから式( I )の化合物を実質的に純
粋な固体として捕集する連続工程より成ることを特徴と
する方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US28970372A | 1972-09-15 | 1972-09-15 | |
US289703 | 1972-09-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS4962494A JPS4962494A (ja) | 1974-06-17 |
JPS5946236B2 true JPS5946236B2 (ja) | 1984-11-10 |
Family
ID=23112717
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP48101733A Expired JPS5946236B2 (ja) | 1972-09-15 | 1973-09-11 | 化学的方法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5946236B2 (ja) |
HU (1) | HU171722B (ja) |
YU (1) | YU39709B (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1126544B (it) * | 1979-12-07 | 1986-05-21 | Dobfar Spa | Procedimento per la preparazione di derivati dell'acido 7-amino-desacetossi cefalosporanico |
FR2555989B1 (fr) * | 1983-12-06 | 1987-02-20 | Bristol Myers Sa | Monohydrate de chlorocephadroxyle |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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US3518260A (en) * | 1965-03-08 | 1970-06-30 | Lilly Co Eli | Method for preparing aminoacyl cephalosporins |
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1973
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- 1973-09-14 HU HU73BI00000482A patent/HU171722B/hu unknown
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JPS4962494A (ja) | 1974-06-17 |
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