JPS5946236B2 - 化学的方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明以前に発表した二つのセフアロスポリン（Ｃｅｐ
−ＨａｌＯｓｐＯｒｉｎｓ）はこの様な化合物の一般的
特性をもつており特に経口投与による細菌伝染病の治療
に特に便利である。

本発明はその製造、単離および精製の改良法に関する。
セフアロスポリンの文献は例えばイ一．ピーアブラハム
（Ｅ．Ｐ．．Ａｂｒａｈａｒｎ）のＰｈａｒｍａｃＯＬ
Ｒｅｕ．ｌ４，４７３−５００（１９６２）、アイ．エ
ム．ロロ（１．Ｍ．Ｒ０１１０）のＡｎｎ−Ｒｅｕ・Ｐ
ｈａｒｍａｃＯｌ．６，２ｌ８−２２１（１９６６）、
イ一．ピ一．アブラハム（Ｅ．Ｐ．Ａｂｒａｈａｍ）の
Ｑｕａｒｔ．Ｒｅｓ９（ＬＯｕｄＯｎ）２１９２３１（
１９６７）、イ一．バン．ヘイニンゲン（Ｅ．Ｖａｎｅ
Ｈｅｙｎｉｎｇｅｎ）のＡｄｖａｎ●０ｒｕｇＲｅｓ．
，４，１−７０ （１９６７）、ジ一．テイ一、スチユ
ワート．（Ｇ．Ｔ．Ｓｔｅｗａｒｔ）のＴｈｃＰｅ−Ｎ
ｉｃｉｌｌｌｎＧｒＯｕｐＯｆＤｒｕｇｓ，エルセビー
ヤ（Ｅｌｓｅ−Ｖｉｅｒ）出版社、ニユーヨーク州（１
９６５）の１８５−１９２ページおよび，Ａｎｕｕａｌ
ＲｅｐＯｒｔｓｉｎＭｅｄｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ
，アカデミツクフレス社１１１，５番街、ニユーヨーク
、ニユーヨーク州、１０００３、中のエル．シ一．チネ
イ（Ｌ．Ｃ．Ｃｈｅｎｅｙ）による９６一９７ページ、
（１９６７）、ケイ．ガーゾンとア一．ビ一．モリン（
Ｋ．ＧｅｒｊＯｎａｎｄＲ．Ｂ．ＭＯｒｉｎ）による９
０−９３ページ（１９６８）、ケイ．ガーゾンによる７
８−８０ページ（１９６９）、およびエル．エイチ．コ
ノーバ一（Ｌ．Ｈ．ＣＯｎＯｕｅｒ）による１０１一１
０２（１９７０）に発表されている。

新しいセフアロスポリンはサソンバ一（Ｓａｓｓｌｖｅ
ｒ）らの．ＡｒｌｔｉｍｉｃｒＯｂｉａｌＡｑｅｎｔｓ
ａｎｄＣｈｅｍＯｔｈｅｒａｐｙ−１９６８、アメリカ
微生物学協会、ベセスダ．メリーランド州．の１０１−
１１４ページ（１９６９）および西田らのＩｂｉｄ，２
３６−２４３（１９７０）に例証されたとおり抗細菌剤
および化学療法の年次国際科学会議にしばしば報・告さ
れている。最近のよい報文三つをあげればＡｎｎａｌｓ
ＯｆＩｎｔｅｒｎａｌｍｅｄｉｃｉｎｅ，７２，７２９
−７３９（１９７０）中のエル．ワインシユタインとケ
一．力フラン（Ｌ．ＷｅｉｎｓｔｅｉｎａｎｄＫ−Ｋａ
ｐｌａｎ）の１セフアロスポリンの微性物学的、化学的
および薬理学的性質および病気の化学療法における使用
゛およびＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＡｐｐｌｉｅｄｍｉｃｒ
ＯｂｌＯｌＯｇｙ，ｙ邊，１６３−２３６（１９７０）
、デイ一．パールマン（Ｄ．Ｐｅｒ（Ｄ．Ｐｅｒｌｍａ
ｎ）編輯アカデミツクプレス．ニユーヨーク、中のエム
．エルサンバ一とエ一．ルイ７ｓ（Ｍ−Ｌ−Ｓａｓｓｉ
ｖｅｒａｎｄＡ．Ｌｅｗｉｓ）の０セミ合成セフアロス
ポリン類間の構造活性関係”がある。） においてＲが水素又は塩素である式をもつ７一〔Ｄ−α
−アミノ−α−（４−ヒドロキシ−および３−クロロ−
４−ヒドロキシーフエニル）アセトアミド〕−３−メチ
ル−３−セフエム一４−カルボン酸の元の合成法はいづ
れも１９７０年１月１３日公告の米国特許第３，４８９
，７５１号および第３，４８９，７５２号（対応特許フ
アームドツク（ＦａｒｉｍｄＯａ）第３６，４９６号オ
ランダ第６８／１２３８２号、カナダ第８４２，７９９
号および第８４２，８００号、英国第１，２４０，６８
７号）に発表された。

よく知られた抗細菌剤セフアレキシレンであるベンゼン
環に置換体のない簡単な関朝ヒ合物をあつかつた特許や
出版物は多数ある。

例えばセフアレキシンの合成はリリイ（Ｌｉｌｌｙ）の
米国特許第３，５０７，８６１号、第３，６７１，４４
９号、ペルキー特許第７３７，７６１号（フアームドツ
ク ３１２，６２１Ｒ：フランス特許第２，０１
６，２８４号）および英国特許第１，１７４，３３５号
（フアームドツク２８，６５４）、グラクソ（Ｇｌａｘ
Ｏ）の西ドイツ特許第２，０６３，２６８号（フアーム
ドツク４６，８３９Ｓ）；グラクソの米国特許第
５３，６３４，４１６号と第３，６７６，４３７号
、オーサカの日本特許第７２／２４７１４Ｒ号（フアー
ムドツク４７３２１Ｓ）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｌ
２，３ｌＯ−３１３（１９６９）およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．３６ｌ９）１２５９−１２６７（１９７１）３
に発表されている。セフアレキシンの種々の塩、水和物
および錯化合物、およびセフアレキシンの単離と精製の
方法は上記のあるものおよびリリイの米国特許第３，５
０２，６６３号：第３，６５５，６５６号；第 ４３
，５３１，４８１号；第３，６７６，４３４号およびグ
ラクソのペルキー特許第７５３，９１０号（フアームド
ツク０８２１４Ｓ）およびペルキー特許第７６４，０５
５号（フアームドツク６０，２３１Ｓ；カナダ第８８１
，１９５号）に発表されている。

またＪＯｕｒｎａｌＯｆＰｈａｒｍａＣｅｌｌｔｉＣａ
ｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，５９（１２）、１８０９−１８１
４（１９７０）を参照されたい。セフアレキシンに関す
る技術については米国特許第３，５０７，８６１号：仝
第３，６７１，４４９号第３，６３４，４１６号および
英国特許第１，１７４，３３５号のみがセフアレキシン
のベンゼン環中の置換基に関してふれている、この４引
例中の発表はその性質が全く一般的であり物理的数値、
収率等については書いて居らない。

これらの一般的発表中にベンゼン環に特別な二置換を全
く考えて居らないしその様な化合物の命名を確実にして
居らない。本発明の目的は７一〔Ｄ−α−アミノ−〔４
−ヒドロキシおよび３−クロロ−４−ヒドロキシーフエ
ニル）アセトアミド〕−３−メチル−３−セフエム一４
−カルボン酸の２種の製造、単離および精製の改良法を
提供するにある。

どの様な理由にせよフエノール性ヒドロキシル基は高収
率をうることが困難である。米国特許第３，４８９，７
５１号および第３，４８９，７５２号に発表された方法
において本発明者らが得た最高収率はｔ−ＢＯＣ法によ
るものであつたがそれも工業的製造用として希望する程
高くなくその上ｔ−ＢＯＣ法で用いた試薬は非常に高価
であつた。これらの目的は本発明による式： においてＲが水素又は塩素である式のＤ配置における化
合物の製造法によつて得られたのである、そしてその方
法は（ａ） ７ーアミノデスセトキシセフアロスボラン
酸酸又はそれらのカルボン酸塩を式：においてＲが水素
又は塩素であり、Ｒ１がアル巾レ、アラルキル又はアリ
ールであり、Ｒ２が水素、アルキル、アラルキル又はア
リールでありかつＲ３がアルキル、アラルキル、アリー
ル、アルコキシ、アラルコキシ、アリルオキシであり又
は＼工し （但し式のＲ４とＲ５が各々水素、アルキル、アラルキ
ル又はアリルであるか、又は共に窒素原子と一緒になつ
てピペリジノ又はモルホリノとする）である式のＤ配置
における酸又はそのアシル化誘導体により不活性溶媒中
０℃以下の温度でアシル化し、かつ（ｂ）α−アミノ−
保護基を除去する連続工程より成るのである。

この方法におい（（Ａｍ程中、式： においてＸが水素原子又はアルキル又はフエニル基であ
りＹが水素原子又は低級アルキル基であるか、又はＸ（
５Ｙが共に二価基、エチレン、置換エチレン、トリメチ
レン、−ＣＨ２ＯＣＨ２一又はＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ
２−のいづれかである式をもつ化合物の存在することが
好ましい。

この様な触媒の例としては−Ｎ−メチルモルホリンおよ
びＮ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンがある。不活性溶媒
はアセトン又はアセトン水溶液が好ましく７一ＡＤＣＡ
はそのトリエチルアミン塩の形であることが好ましくま
たアシル化誘導体はアルキルクロロカーボネートからつ
くつた混合無水物であることが好ましい。更にアミノ一
保護基中Ｒ１がメチル、Ｒ２が水素かつＲ３がメトキシ
、エトキシ又はメチルであることが好ましい：これはメ
チルアセテーート、エチルアセトアセテート又はアセチ
ルアセトンの使用を必要とする。

α−アミノ−保護基の除去は塩酸又はぎ酸の様な強鉱酸
の使用が好ましい。

本発明はまた酸の粗形７一〔Ｄ−α−アミノ−ａ−〔３
−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）−アセトアミド〕
−３−メチル−３−セフエム一４−カルボン酸の精製法
を提供するものでありそれは上記粗酸を加熱酸性アセト
ニトリル水溶液中に溶解し次いで溶液を冷却しＰＨを上
げて実質的に純粋な結晶性７一〔Ｄ−α−アミノ−α−
（３−クロロ４−ヒドロキシフエニル）−アセトアミド
〕一３−メチル−３−セフエム一４−カルボン酸を沈澱
させるのである。

この方法において酸性ＰＨは２以下とし次いで４〜５に
あげるのがよくＰＨの上昇は第三アミン、出来れば第三
アルキルアミン、特にトリエチルアミンを添加するのが
よい。本発明はまた７一〔Ｄ−α−アミノ−α一（３一
クロロ一４−ヒドロキシフエニル）−アセトアミド〕−
３−メチル−３−セフエム一４−カルボン酸の粗形をそ
の固体ビス−アンスラキノン一１，５−ジスルホン酸塩
に変化し、上記固体塩を単離し、次いで例えば水性アセ
トニトリル中にそれを溶解しかつ塩基を例えは約ＰＨ５
まで加えて実質的に純粋な結晶性７一〔Ｄ−α−アミノ
−α一（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）−アセ
トアミド〕−３−メチル−３−セフエム一４−カルボン
酸を自然に沈澱せしめることより成る上記粗酸を精製す
る方法を提供するものである。故にこの精製法における
好ましい中間体は実質的に純」 粋な結晶性７一１−Ｈ
〜α−アミノ−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエ
ニル）アセトアミド〕一３−メチル−３−セフエム一４
−カルボン酸ビス−アンスラキノン−１，５−ジスルホ
ネートである〇本発明はまた７一〔Ｄ−α−アミノ−α
一（４ｊ−ヒドロキシフエニル）−アセトアミド〕−３
ーメチル−３−セフエム一４−カルボン酸の粗形をその
固体ビス−アンスラキノン−１，５−ジスルホン酸塩に
変化し上記固体塩を単離し次いでそれを例えは水性アセ
トニトリルに溶解し塩基を例えば約ＰＨ５迄加えて実質
的に純粋な結晶性７一〔Ｄ一α−アミノ−α−（４−ヒ
ドロキシフエニル）−アセトアミド〕−３−メチルーセ
フエム一４−カルボン酸を沈澱することより成る上記粗
酸を精製する方法を提供するものである。故にこの精製
における好ましい中間体は実質的に純粋な結晶性７一〔
Ｄ−（へ）−α−アミノ−α−（４−ヒドロキシフエニ
ル）−アセトアミド〕−３−メチル−３−セフエム一４
−カルボン酸ビス−アンスラキノン−１，５−ジスルホ
ネートである。本発明はまた７一〔Ｄ−α−アミノ−４
−ヒドロキシフエニルアセトアミド〕−３−セフエム一
４−カルボン酸の粗型を上記酸の１モル当りジメチルフ
オルムアミド１，５モルを含むその固体結晶性ジメチル
フオルムアミド溶媒化合物に変化し、上記固体溶媒化合
物を単離し、それを沸とうに近いメタノール中に、出来
れば約５０℃において溶媒化合物が解離する迄スラリ化
し、懸濁液を冷却しかつそれから実質的に純粋な固体７
一〔Ｄ−α−アミノ−４−ヒドロキシフエニルアセトア
ミド）−３−セフエム一４−カルボン酸を捕集すること
より成る上記粗酸の精製法を提供するものである。

故にこの精製法における好ましい中間体は上記酸の１モ
ル当りジメチルフオルムアミド１，５モルを含む７一（
０−α−アミノ−４−ヒドロキシフエニルアセトアミド
）−３−セフエム一４−カルボン酸の実質的に純粋な結
晶性ジメチルフオルムアミド溶媒化合物である。本発明
はまた７一〔Ｄ−α−アミノ−３−クロロ−４−ヒドロ
キシフエニルアセトアミド）−３−セフエム一４−カル
ボン酸の粗型を上記酸の１モル当りジメチルフオルムア
ミド１，５モルを含むその固体結晶性ジメチルフオルム
アミド溶媒化合物に変化し、沸とうに近いメタノール中
に、出来れば約５０℃において溶媒化合物が解離する迄
そ ．−れをスラリ化し、懸濁液を冷却し、それから実
質的に純粋な固体７一（Ｄ−α−アミノ−３−クカロ一
４−ヒドロキシフエニルアセトアミド）−３ーセフエム
一４−カルボン酸を捕集することより成る上記粗酸の精
製法を提供するものである。

故にこの精製法において好ましい中間体は上記酸１モル
当りジメチルフオルアミド１．５モルを含む７一（Ｄ−
α−アミノ−３−クロロ−４−ヒドロキシフエニルアセ
トアミド）−３−セフエム一４−カルボン酸の実質的に
純粋な結晶性ジメチルフオルアミド溶媒化合物である。
アシル化する酸はその混酸無水物の形であるのが好まし
いが第一アミンに対するアシル化剤としてその作用当量
もまた使用出来る。

好ましい混，酸無水物には特に炭酸、アルキルおよびア
リルスルホン酸およびジフエニル酢酸の様なより妨害さ
れた酸類の低級脂肪族モノエステル類の様なより強酸類
から製造された混合無水物がある。また酸アジ化物又は
活性エステル又はチオエステル（例えばｐ−ニトロフエ
ノール、２，４−ジニトロフエノール、チオフエノール
、チオ酢酸と共に）も使用出来る、又は遊離酸それ自体
先づそれをＮ，Ｎ′−ジメチルクロローフオルミニウム
クロライド〔英国特許第１，００８，１７０号およびノ
バツクとウェイヘッド（ＮＯｖａｋａｎｄＷｅｉｃｈｅ
ｔ）のＥｘｐｅｒｉｅｎｔｉａＸＸＩ／６，３６０（１
９６５）参照〕と反対させた後７ーアミノデサセトキシ
セフアロスボラン酸とカップルさせる、又は酵素類又は
カーボンイミド試薬〔特にＮ，Ｎ−ジクロヘキシルカー
ボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカーボジイミド又
はＮ′−シクロヘキシル−Ｎ′−（２ーモルフオリノエ
チル）カーボジイミドリシーハンとヘス（Ｓｈｅｅｈａ
ｎａｎｄＨｅｓｓ）のＪ．．ＡＯｌｅｒＣｈｅｍ．ＳＯ
ｃ，７７，ｌＯ６７，（１９５５）参照〕のＮ，Ｎ′一
カーボニルジイミダゾル又はＮ，Ｎ′−カーボニルジト
リアゾル、〔南アフリカ特許明細書６３／２６８４参照
〕又はアルキニルアミン試薬〔アール．ビジルとエイチ
．ジーヴイ一（Ｒ．ＢｕｉｊｌｅａｎｄＨ．Ｇ．Ｖｉｅ
ｈｅ）のＡｎｑｅｗＣｈｅｍ●１ｎｔｅｒｎａｔｉ０ｎ
ａ１Ｅｄｉｔｉ０ｎ３，５８２（１９６４）参照〕又は
ケテニミン試薬〔シ一．エル．スチーブンスとエム．イ
一．モンク（Ｃ．Ｌ．Ｓｔｅｖ−ＥｎｓａｎｄＭ．Ｅ．
ＭＯｕｋ）のＪ．．ＡＪｎｅｒ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．８
Ｏ，４Ｏ６５、（１９５８）参照〕又はイソクサゾリウ
ム塩試薬〔ア一．ビーウツドワード．アーエ一．オロフ
ソンとエイチ．タイヤ一（Ｒ．Ｂ．ＷＯＯｄｗａｒｄ，
Ｒ．Ａ．ＯｌＯｆｓＯｎａｎｄＨ．ｌＭａｙｅｒ）のＪ
−Ａｍｅｒ●Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ，８３，ｌＯｌＯ（１９
６１）参照〕の使用により７ーアミノデサセトキジセフ
アロスポラン酸とカツブルさせる。

酸塩化物の他の当量に対応するアゾラード、即ち対応す
る酸のアミドである、但しそのアミド窒素は少くとも２
個の窒素原子を含む準芳香族の５員環、即ちイミダゾル
、ピラゾール、トリアゾール類、ベンチミダゾール、ベ
ンゾトリアゾールおよびそれらの置換誘導体の１員であ
る。アゾラード製造一般法の例として、Ｎ，Ｎ′一カー
ボニルージイミダゾールはテトラヒドロフラン、クロロ
ホルム、ジメチルフオルムアミド又は同様の不活性溶媒
中で室温において等モル比でカルボン酸と反応した実際
に二酸化炭素とイミダゾール１モルを放出して定量的収
率でカルボン酸イミダゾールを生成する。ジカルボン酸
類はジイミダゾライド類を生ずる。副成物、イミダゾー
ルは沈澱し分離出来る。そしてイミダゾライドは単離出
来るがこれは本質的でない。セフアロスポリンを製造す
る為この反応をさせる方法はこの技術分野では周知であ
る、（米国特許第３，０７９，３１４号：第３，１１７
，１２６号および第３，１２９，２２４号；英国特許第
９３２，６４４；第９５７，５７０号および９５９，０
５４号参照）好ましいアシル化誘導体の例としては混合
無水物類（無水媒質出来ればアセトン中で酸の塩をアル
キルクロロカーボネートで処理して得られた様なものを
含む）およびカーボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−シンク
ロヘキシルカーポジイミド、又はカーボニルジミダゾー
ルとの反応により生成された中間体類がある。

本発明の好ましい型ではＮ一保護されたセフアロスポリ
ン類は単離されないがその場で直接加水分解される。

加水分解は水性又は一部水性溶液中で行うことが出来る
。

ＰＨｌ乃至５の間で常温で行うのが好ましい。本発明を
行なう一方法において加水分解は砿酸又は強有機酸（例
えば９０％ぎ酸）の少量の水溶液を有機溶媒又は溶媒の
混合物中のＮ一保護されたセフアロスポリンのアミン塩
の溶液に加えて行なつＯ本発明を行なう他の方法はＮ一
保護されたセフアロスポリンのアルカリ金属塩を酸水溶
液、例えは稀酢酸又は極めて稀塩酸で処理するのである
。

加水分解の完了は望むセフアロスポリンが単離されアミ
ノセフアロスポリン類に用いられる普通の方法の一つで
精製されて、ペーパークロマトグラフイでわかるとおり
原料Ｎ一保護されたセフアロスポリンがなくなつたこと
によりわかる。塩の形の原料酸類はα−アミノ酸又はそ
の塩をβ−ジケトン又はβ−ケトエステル又はβ−ケト
アミドと縮合させて便利に製造する。この様な縮合をさ
せる方法はデイン（Ｄａｎｅ）ら（Ａｎｑｅｗ．Ｃｈｅ
ｍ，ｌ９６２，７４，８７３）および米国特許第３，３
２５，４７９号により言己水されている。最終セフアロ
スポリン類の収率向上は７ーアミノデサセトキシセフア
ロスポラン酸（７一ＡＤＣＡ）又はその塩少量の触媒の
存在においてカルボン酸のアルカリ金属塩を使用する反
応により製造した混合無水物と反応させて得たＮ一保護
されたセフアロスポリン類の溶液の加水分解によつて得
られ／好ましい触媒は一般式ＣＨ２Ｎュ。

Ｈ２Ｙをもつ、但し式中Ｘは水素原子又はアルキル又は
フエニル基でありＹは水素原子又は低級アルキル基であ
り、又はＸとＹが共に二価基、エチレン、置換エチレン
、トリメチレン、−ＣＨ２ＯＣＨ２一又は一ＣＨ２Ｎ（
ＣＨ３）ＣＨ２−の何れか一種とする。この様な触媒の
例としてはＮ−メチルモルフオリンおよびＮ，Ｎ−ジメ
チルベンジルアミンがある。混合無水物は乾燥アセトン
の様な不活性で水と混合する溶媒中でつくるのが好まし
く、次いで７一ＡＤＣＡの塩の水溶液、例えばアルカリ
金属塩又はトリメチルアミンの様な第三アミンをもつ塩
と反応させる。有機溶媒を除去した後Ｎ一保護されたセ
フアロスポリンは水溶液中に残り砿酸によつて直接遊離
アミノアシルセフアロスポリンに加水分解する。遊離し
たＮ一保護剤は溶媒抽出により除去され、次いでアミノ
セフアロスポリンが晶出する様水溶液のＰＨをあげる。
反応中生成したβ−ジケトン又はβ−ケトエステル又は
β−ケトアミドからアミノセフアロスポリンを分離する
のは溶媒例えばアミノセフアロスポリンを溶解しないエ
ーテル、クロロフオルム又はベンゼン中でこの様な副成
物の溶解度を利用して出来る。

次の実施例は本発明の方法および中間体を例証するもの
で限定するものではない。

温度は全部摂氏であられしている。本発明には重要でな
いが酸としてこ〜でいう二種のセフアロスポリンは固体
の場合実際両性イオンである；溶液中のイオン型は両性
でＰＨによつて変る。実施例 １ Ｄ−Ｎ−（２−メトキシカーボニル一１−メチルビ曜レ
）−α−アミノ−３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル
酢酸ナトリウムメタノール（８００ｄ）中に水酸化ナト
リウム（７．８９、０．１９５モル）を溶解し次いでア
ミノ酸４１．４９（０．２モル）を加えてつくつたＤ−
（→一α−アミノ−３−クロロ−４−ヒドロキシフエニ
ル一酢酸ナトリウムの撹拌還流懸濁液にメタノール（２
００ｄ）に溶かしたアセト酢酸メチル（２５．５９、０
．２２モル）を加えた。

温度はすべて室温（２２、Ｃ）で行なつた。溶液に似た
ものが出来た。４０分間還流蒸留後トルエンを加えなが
ら蒸留によつてメタノールを除去し遂に蒸留温度１００
℃となつた。

氷浴中で１乃至２０時間冷却した後ろ過して生成物を集
めトルエンで洗い風乾しＰ２Ｏ，上をとおし４０℃で２
４時間真空乾燥した。Ｄ−Ｎ−（２−メトキシカーボニ
ル一１−メチルビニル）−α−アミノ−３−クロロ−４
−ヒドロキシフエニル一酢酸ナトリウムの収量６０９（
９２％）であつた。２２℃ （４）ｏ ＋１１００（９＝１％、Ｈ２Ｏ）Ｃ，３Ｈｌ
３ＣｌＮＯ５：Ｎａに対する分析計算値：Ｃ，４８．４
５：Ｈ．４．Ｏ７：Ｎ，４．３５：Ｃｌ，ｌｌ．Ｏ２、
測定値：Ｃ，４８．２４；Ｈ，４．ｌ６：Ｎ，４．５８
：Ｃｌ，ｌＯ．９２７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（３−
クロロ−４−ヒドロキシフエニル）−アセトアミド〕−
３ーメチル−３−セフエム一４−カルボン酸−１０℃で
撹拌中の乾燥アセトン４５０ｍ１中にエチルクロロフオ
ーメート２０ａ（０．２０８モル）を加え次いで乾燥ア
セトン中１％Ｎ−メチルモルフオリン１２７ｎ１を加え
更にＤ−Ｎ−（２−メトキシカーボニル一１−メチルビ
ニル−α−アミノ−３−クロロ−４−ヒドロキシフエニ
ル酢酸ナトリウム６４９（０．２モル）を加えた。

スラリを−１０℃で２０分間撹拌し次いでけい藻土（″
デイカライド）のパツト（Ｐａｄ）をとおし済過し、予
め−１０℃に冷却した水２５０ｍ１１アセトン２５０ａ
およびトリメチルアミン３０ｍ１（０．２１７モル）に
７ーアミノ一３−セフエム一３−メチル−４−カルボン
酸（７一ＡＤＣＡ）４２．８９（０．２モノリを加えて
つくつた溶液を急激に撹拌しながら淵液を直接迅速に入
れた。温度は１０分間−１０℃に保ち次いで２０分間に
Ｏ℃迄上げた。この点で６ＮＨＣ１を適加してＰＨ６．
４とし１５分後未反応７一ＡＤＣＡを済男ｕし１：１ア
セトン一水１００ｄで洗い次いでアセトンで洗つた。淵
液を併せて減圧２２℃で濃縮し約４００ａ（アセトンの
大部分が除去された）とした。次に急激撹拌しつつメチ
ルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）５００ａ中９０％ぎ酸
２２ｄの溶液を一度に加えた。混合物を氷浴中で１時間
撹拌した。しかし約１５分後８ゴムボール”が生成した
ので撹拌速度を落した。加水分解後ＭＩＢＫ層を分離し
すてた。水と沈澱にアセトニトリル５００ｗＬ１を加え
混合物を徐々に４２℃に加熱しこの時透明液となつた。
更にアセトニトリルを加えて４２℃で白濁した、次いで
フラスコをスクラツチ又はシート（ＳｃｒａｔｃｈＯｒ
ｓｅｅｄ）した。４２℃３０分後生成物をＦ過し８０％
アセトニトリル水（５：１）で洗い次いでアセトニトリ
ルで洗い風乾した。

Ｐ２Ｏ５上で真空乾燥し７一〔Ｄ−α−アミノ−α−（
３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）−アセトアミド
〕−３−メチル−３−セフエム一４−カルボン酸の収量
２５９であつた。（理論値の３０％）こうして得た試料
はＮＭＲにより約９００！）純度であつた。これは原料
酸を幾分含んでおり普通約１／２モルのアセトニトリル
と溶媒化合していた。実施例 ２ ７−〔Ｄ−α−アミノ−α一（３−クロロ−４ーヒドロ
キシフエニノ（ハ）−アセトアミド〕−３ーメチノレ一
３−セフエム一４−カルボン酸の精製７一〔Ｄ−α−ア
ミノ−α−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）−
アセトアミド〕−３一メチル一３−セフエム一４−カル
ボン酸全量１８０９、（平均純度９０％）を水５００ｍ
１１とアセトニトリル５００ｍ１中に溶解しこれに６Ｎ
ＨＣ１を撹拌しながら滴加してＰＨを１．３とした。

溶液をろ過しアセトニトリル１１を加え出来た溶液を４
２℃に加熱しながらトリエチルアミンを加えてＰＨを４
．５とした。生成物は迅速に結晶し、４２℃で３０分後
淵過し集めて８０％アセトニトリル水で洗い次いでアセ
トニトリルで洗い風乾した。精製７一〔Ｄ−α−アミノ
−α−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）−アセ
トアミド〕−３−メチル−３−セフエム一４−カルボン
ン酸の収量はＰ２Ｏ２上で室温で真空乾燥した後１５２
９であつた。試料１９を真空中５０℃でオープン中に空
気流を流しながら乾燥して分析試料を得た；分解温度２
００℃。

Ｃｌ６Ｈｌ５ＣｌＮ３Ｏ５Ｓに対する分析、計算値：Ｃ
，４８．２４；Ｈ，４．Ｏ５；Ｎ，ｌＯ．５６：Ｃｌ，
８．９２測定値：Ｃ，４７．９４；Ｈ，４．３８；Ｎ，
ｌｌ．６４；Ｃｌ，８．Ｏ８、実施例 ３ ７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（３−クロロ−４ヒドロキ
シフエニル）−アセトアミド〕−３−セフエム一４−カ
ルボン酸の精製７一〔Ｄ−α−アミノ−α一（３−クロ
ロ−４ーヒドロキシフエニル）−アセトアミド〕−３−
メチル−３−セフエム一４カルボン酸１５１９を水１５
００ｍ１に溶解し６ＮＨＣ１を滴加してＰＨｌ．４とし
た。

少量の沈澱を淵別した。ＰＨを２０％ＮａＯＨで４に調
整し更に少量の着色沈澱を戸別した。ノンーソルベイテ
ツド（ＮＯｎｓＯｌｕａｔｅｄ）結晶でシート又はスク
ラツチすることは晶出をおこす、それは初め除々である
が３０分後に急速となる。２２℃で１時間と５〜１０℃
で３０分の後生成物を淵別し水でよく洗い、（３×２０
０ＴＬＩ）次に風乾しＰ２Ｏ，上で恒量となる迄真空と
なる乾燥した。

精製７一〔Ｄ−α−アミノ−α−（３ークロロ−４−ヒ
ドロキシフエニル）−アセトアミド〕−３−メチル−３
−セフエム一４−カルボン酸の収量１１７９であつた。
（イ）２４゛５００＋１６４．１一（Ｃ＝１ｆｔ）、０
．１Ｄ゜− ゝ ゜ＮＨＣ１） Ｃｌ６Ｈｌ６ＣｌＮ３Ｏ５Ｓに対する分析：計算値；Ｃ
，４８．２４；４．０５：Ｎ，ｌＯ．５６；Ｃｌ，８．
９２、測定値：Ｃ，４７．７７；Ｈ，４．ｌＯ；Ｎ，ｌ
Ｏ．４４：Ｃｌ，８．４３、ＫＦＨ２Ｏｌ．５４％ 分解温度 ２２２ＫＣ 実施例 ４ ７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（３−クロロ−４ーヒドロ
キシフエニル）−アセトアミド〕−３一メチノレ一３−
セフエム一４−カルボン酸のビス−アンスラキノン−１
，５−ジスルフオン酸塩６０〜８０％純７一〔Ｄ−α−
アミノ−α一（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）
−アセトアミド〕−３−メチル−３−セフエム一４−カ
ルボン酸（原料酸が混在している）９９を水（１００ｍ
１）に溶解し６ＮＨＣ１を加えてＰＨ２とした。

次にアンスラキノン−１．５−ジスルフオン酸二ナトリ
ウム８．２４９（０．０２モル）を加えＰＨ２で１時間
撹拌した後ろ過により７一〔Ｄ一α−アミノ−α一（３
−メチル−３−セフエム一４−カルボン酸の粗ビス−ア
ンスラキノン−１．５−ジスルフオン酸塩を集めて熱湯
から再結晶してビス一塩６ｇ、を得た。Ｃ４６Ｈ４ＯＣ
ｌ２Ｎ６Ｏｌ８Ｓ４．Ｈ２Ｏに対する分析；計算値：Ｃ
．４６．７３：３．４９；Ｓ，ｌＯ．８５；ＫＦＨ２Ｏ
，ｌ．５；Ｎ，７．ｌｌ、測定値：Ｃ，４６．ｌｌ；Ｈ
，３．８６；Ｓ，ｌＯ．７５；ＫＦＨ２Ｏ，３．２３；
Ｎ，６．８ｌ、７一〔Ｄ−α−アミノ−α−（３−クロ
ロ−４−ヒドロキシフエニル）−アセトアミド〕−３−
メチル−３−セフエム一４−カルボン酸のビス−アンス
ラキノン−１，５−ジスルフオン酸塩６９を水５０ｍ１
とアセトニトリル２０ＴｆＬ１中に懸濁させ撹拌しなが
ら２０％ＮａＯＨでＰＨを５とした。

溶液を淵過しスクラツチした。アセトニトリル約１モル
を含むアセトニトリル溶媒化合物として良質７一〔Ｄ−
α−アミノ−α−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニ
ル）−アセトアミド〕−３−メチル−３−セフエム一４
−カルボン酸３．４５９を得た、アセトニトリルは乾燥
により除去した。（ロ）２５００＋１５７乾（Ｃ．＝０
．２５％、０．１ＤＮＨＣ１） 実施例 ５ Ｄ−Ｎ−（２−メトキシカーボニル一１−メチルビニル
）−α−アミノ−α−（４−ヒドロキシフエニル）酢酸
ナトリウムメタノール３２０ｍ１中にＮａＯＨ３．Ｏ２
９（０．０７８モル）を溶解した溶液に撹拌しながらＤ
−Ｈ−２−（ｐ−ヒドロキシフエニル）グリシン１３，
４９（０．０８モル）を加え出来た混合物を還流加熱し
ながらメタノール８０ｄ中にアセト酢酸メチル９．６ｄ
（０．０８モル）を溶かした溶液を３０分間かかつて加
えた。

更に３０分間還流させた後メタノールを蒸留除去しほマ
内部容量を同じ様に同じ速度でトルエンを加えた。内部
温度が１００℃に達した時懸濁液を氷浴中で４時間冷却
し淵過しトルエンでよく洗い風乾し更にＰ２Ｏ５上をと
おして真空乾燥し恒量とした。Ｄ−Ｎ−（２−メトキシ
カーボニル一１−メチルビニル）−α−アミノ−α−（
４−ヒドロキシフニル）酢酸ナトリウムの収量１９９で
あつた。Ｃｌ３Ｈｌ４ＮＯ５Ｎａに対する分析： 計算値：Ｃ，５４．３５；Ｈ，４．９２；Ｎ，４．８８
、測定値：Ｃ，５３．９８；Ｈ，５．ｌ８；Ｎ，４．９
Ｏｌ７−〔Ｄ−α−（４−ヒドロキシフエニル）−アセ
トアミド〕−３−メチル−３−セフエム一４−カルボン
酸Ａ．−１０℃の乾燥アセトン２２５ａに撹拌しながら
エチルクロロホルム１１ｍ１を加え次いでアセトン中１
％Ｎ−メチルモルフオリン６ｍ１を加え、次いでＤ−Ｎ
−（２−メトキシカーボニル一１−メチルビニノ（ハ）
−α−アミノ−α−（４−ヒドロキシフエニル）一酢酸
ナトリウム２８．７ｇ（０．１モル）を加えスラリを−
１『Ｃで２０分間撹拌した。

このスラリを虎゛けい藻土セライドをつめ予め洗つたサ
クシヨン付７ｃｍブツフナ一ろう斗をとおし急速済過し
淵液を−１０℃に冷却してあるＨ２Ｏ６２．５ｍｌｌア
セトン１２５ｍ１およびトリエチルアミン１４７ｎ１１
（０．１モル）中７一ＡＤＣＡ２ｌ．４ｆ！、（０．１
モル）のはげしい撹拌溶液に注入した。−１０℃で３０
分撹拌後ＰＨを６ＮＨＣ１で６．４とし１５分後未反応
７一ＡＤＣＡを沢別しアセトンでよく洗い合併Ｆｉ課全
量６００ｄ）を氷水浴（５℃）中で撹拌しながら９０（
ｆ）ぎ酸７ｍ１を一度に加えた。約１時間後生成物は結
晶しはじめた、２時間後エーテル７５ＴｔＩ１を２時間
にわたり滴加し一液（〜１４時間）撹拌の後生成物を淵
別し９０（ｆ）アセトン一水で次いでアセトンでよく洗
い風乾した。Ｐ２Ｏ５上をとおして一夜真空乾燥後７一
〔Ｄ−α−アミノ−α−（４−ヒドロキシフエニル）ア
セトアミド〕−３−メチル−３−セフエム一４−カルボ
ン酸１４９、を得た。Ｂ．７−〔Ｄ−α−アミノ−α−
（４−ヒドロキシフエニノ（ハ）−アセトアミド〕−３
−メチル−３−セフエム一４−カルボン酸６０９を９５
％メタノール水（〜５００Ｃ）８００ａ中に入れあたた
めて溶解し、濾過し晶出する様スクラツチした。

約２０時間１『Ｃ（冷室）で放置した後結晶を集めＰ２
Ｏ５上をとおし２４時間真空乾燥して３１９を得た。こ
の物理は不安定メタノール溶媒化合物でそれは乾燥後も
早完全な結晶でなかつた。分解温度２１０後Ｃ：（２）
２２０＋１５７１（Ｃ＝１％、Ｈ２Ｏ）ＤＣｌ６Ｈｌ７
Ｎ３Ｏ５Ｓ・１％ Ｈ２Ｏに対する分析：汁算値：Ｃ，
４９．２３；Ｈ，５．ｌ７：Ｎ，ｌＯ．７７，Ｈ２Ｏ，
６．９！Ｕ定値：Ｃ，４８．４５；Ｈ，４．９７；Ｎ，
ｌＯ．６ｌ；Ｈ２Ｏ，７．４４匙施例 ６ ７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（４−ヒドロキシフエ曜レ
）−アセトアミド］−３−メチル−３−セフエム一４−
カルボン酸の精製Ｎ．７−〔Ｄ−α−アミノ−α−ヒド
ロキシフエニルアセトアミド）−３−セフエム一４−カ
ルボン酸ジメチルフオルムアミド溶媒化合物アセトン２
２５ｍ１中エチルクロロフオーメート１１ｍ１（０．１
モノりと１％Ｎ−メチルモルフオリン６ｍ１とジメチル
フオルムアミド２滴を加えた溶液に−１０℃でＤ−α一
（２−メトキシカーボニル一１−プロペン−２−イルア
ミノ）−４−ヒドロキシフエニル酢酸ナトリウム２８．
７９（０．１モル）を加えた。

混合物を２０分間撹拌し、トリメチルアミン１５．５ｍ
１１水６５ｍ１およびアセトン１２５ａ中７ーアミノ一
３−デサセトキシセフアロスボラン酸（７一（ＡＤＣＡ
）２１．４９（０．１モル）を加えた−１００の冷却溶
液に添加した。混合物は塩化ナトリウムを全部除去する
為１／２インチにけい藻土（″デイカライド）をつめた
ろう斗で吸引済過した。溶液を９０分間撹拌しＯ℃にあ
たため濃塩酸でＰＨを６．４に調整した。混合物をろ過
して原７一ＡＤＣＡを５９回収した。全容量をアセトン
で６００ａとし９０？ぎ酸７ａを加えて室温で２時間撹
拌した後吸湿性固体として７一〔Ｄ−α−アミノ−α−
（４−ヒドロキシフエニル）−アセトアミド〕−３−メ
チル−３−セフエム一４−カルボン酸が沈澱した、ろ過
してこれを集めジメチルフオルムアミド２００ａに溶解
し１時間冷却後結晶性７一（Ｄ−α−アミノ−４−ヒド
ロキシフエニルアセトアミド）−３−セフエム一４−カ
ルボン酸ジメチルフオルムアミド溶媒化合物の沈澱を集
め風乾後収量７９であつた。

融点〉１５００徐々に分解。

第二回７一（Ｄ−α−アミノ−４−ヒドロキシフエニル
アセトアミド）−３−セフエム一４−カルボン酸ジメチ
ルフオルムアミド溶媒化合物を得る為上記アセトン淵液
をフラツシユ蒸発で４０る（１５ｍｍＨ９）７５ａに蒸
発しアセトン５００ｍ１で稀釈してゴム状固体が沈澱し
た。

上澄アセトンを流しゴム状固体をジメチルフオルムアミ
ド（ＤＭＦ）１５０ｍ１に溶解し一夜撹拌して結晶性固
体を得た、それを集めＤＭＦ３ＯＯｍｌで次いでアセト
ンで洗い風乾してジメチルフオルムアミド１．５モルを
もつ結晶性７一〔Ｄ−α−アミノ−α−（４−ヒドロキ
シフエニル）アセトアミド〕−３−メチル−３−セフエ
ム一４−カルボン酸溶媒化合物１４ｆ！、を得た。

Ｃｌ６Ｈｌ７Ｎ３Ｏ５Ｓ．ｌ％ Ｃ３Ｈ７ＮＯに対する
分析：計算値；Ｃ，５２．Ｏ５；Ｈ，５．８６；Ｎ，ｌ
３．３２、測定値；Ｃ，５ｌ．６Ｏ；Ｈ，５．９４：Ｎ
，ｌ３．Ｏ３、カールフイツシヤ一（ＫａｒｌＦｉｓｃ
ｈｅｒ）により発見された水３．１５％を補正した。

Ｃｃｉ）２８０＋９６５（水、Ｃ，Ｏ，ｌ２ｌ）Ｄ
） ） ＦｌＲ：（ＫＢｒ）２６０
０−３６００（ＮＨ順ＮＯＨ）：１７５５（／−ラクタ
ム）；１７００（ＨＮ一ｂ＝０）；１６５５（ＣＨ３）
２ＮＣ＝０；１６００（ＣＯ：）Ｃ７ｎ−１ ＮＭＲ：（Ｐ２Ｏ＋ＤＣｌ）（Ｐｐｒｎの７．９５（Ｓ
，ｌ．５，Ｏ＝ＣＨ）； ６．８−７．６（Ｍ，４Ｃ６
Ｈ４→；５．６３（Ｄ，ｌ，Ｃ７一旦）、５．１５（Ｓ
，ｌ，＞Ｃｌｌ［Ｃ＝０）：５．０３（Ｄ，ｌ，Ｃ６−
Ｈ）２．７−３．７（Ｍ，２，Ｓ−ＣＩｌ２く），３．
０２＋２．８５（Ｓ，Ｓ，４．５（ＣＨ，）２Ｎ），１
．８７（Ｓ，３，〉Ｃｌｉ３Ｂ．ジメチルフオルムアミ
ド溶媒化合物のＤ−J■■トアミド）−３−セフエム一
４−カルボン酸への変化上記溶媒化合物３７９の混合物
を９０％メタノール１８０ｍ１１に５００で１％ 時間
スラリ化した。

１０℃に冷却した後実質的に純粋な結晶性７一〔Ｄ−α
−アミノ−α−（４−ヒドロキシフエニル）−アセトア
ミド〕−３−メチル−３−セフエム一４−カルボン酸を
集めた、収量２１９（７３％）融点１５０酸徐々に分Ｓ
：Ｃｌ６Ｈｌ７Ｎ３Ｏ５Ｓに対する分析値：計算値；Ｃ
，５２．８８；Ｈ，４．７ｌ：Ｎ，ｌｌ．５７、測定値
：Ｃ，５２．９ｌ；Ｈ，４．９８；Ｎ，ｌｌ．６４、．
２８ カールフイツシヤ一６．０７；（ＡｌＤ＋１５８（Ｃ，
Ｏ．Ｏ９水）、ＩＲ（ＫＢｒ）２６００３６００（ＮＨ
，ＮＨ３，ＯＨ）、１７６０（Ｃ＝０）、１５６０−１
６００（ＣＯ２の？−１；ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ＤＣＩ）（
Ｐｐ［Ｔｌ６）６．８−７．６（Ｍ，４−Ｃ６Ｈ４），
５．６６（Ｄ，ｌ．Ｃ７Ｕ），５．２３（Ｓ，ｌ．〉一
而−Ｃ＝０）、５．０７（Ｄ，ｌ．Ｃ６一旦），２．９
−３．８（Ｍ，２．Ｓ−ＣＨ２−〈），２．０８（Ｓ，
３，ＣＨ３一Ｃ＝）実施例 ７ アンスラキノン一１，５−ジスルフオン酸をもつｐ−ヒ
陶キシセフアレツキシンのビス塩ほぼ等重量のｐ−ヒド
ロキシセフアレツキンとアンスラキノン−１，５−ジス
ルフオン酸二ナトリウムを水に入れ稀塩酸を加えた。

直ちに結晶化したビス一塩を淵過捕集して水洗風乾した
。ＩＲ（ＫＢγ）スペクトラムをしらべ次の吸収特性を
得た：１７０（プロード，β−ラクタム）、１６８５（
プロード、ストロング、アミド．ＣＯＯＨ，キノン）１
２００近く（プロード）、１０４０ｃｍ−１ （スルフ
オネート）ｐ−ヒドロキシセフアレツキシンはまた７一
〔〔Ｄ−α−アミノ−α−（４−ヒドロキシフエニル）
アセトアミド〕−３−メチル−３−セフエム一４−カル
ボン酸という。

本発明の実施態様は次のとおりである。

１．Ｒが水素又は塩素である式： のＤ配置における化合物の製造方法において、（ａ）式
：〔ここにＲは水素又は塩素であり、Ｒ１はアルキル、
アラルキル又はアリールであり、Ｒ２は水素、アルキル
、アラルキル又はアリールであり、Ｒ３はアルキルアリ
ール、アルコキシ、アラルコキシ、アリロキシ又は一Ｎ
／Ｒ４（但しＲ４とＲ５は各々水素、ア＼Ｒ５ルキル、
アラルキル又はアリルであり、又は共に窒素原子と一緒
になつてピペリジノ又はモルフオリノとする）である〕
のＤ配置における酸又はそのアシル化誘導体により７ー
アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸又はそのカル
ボン酸塩をＯ℃以下の温度で不活性溶媒中でアシル化し
、かつ（ｂ）α−アミノ−保護基を除去する 連続工程により成ることを特徴とする方法。

２．上記１において式： のＸが水素原子又はアルキル又はフエニル基であり、Ｙ
が水素原子は低級アルキル基であり、又はＸとＹが共に
二価基、エチレン、置換エチ・レン、トリメチレン、−
ＣＨ２ＯＣＨ２一又は−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−の
何れか一種である式をもつ化合物も（ａ）工程中に存在
する方法。

３．上記２において、アシル化誘導体がアルキルクロロ
カーボネートから生成された混合無水物５である方法。

４．上記３において、Ｒ１がメチル基、Ｒ２が水素、Ｒ
３がメトキシ基である方法。

５．上記３において、Ｒ１がメチル基、Ｒ２が水素、Ｒ
３がエトキシ基である方法。

６．上記３において、Ｒ１がメチル基、 素、Ｒ３がメチル基である方法。

７．式： Ｎ Ｒ２が水 のＤ配置における化合物を製造する上記１の方法におい
て、（ａ）式： においてＲ１がアルキル、アラルキル又はアリールであ
り、Ｒ２が水素、アルキル、アラルキル又はアリールで
ありかつＲ３がアルキル、アラルキル、アリル、アルコ
キシ、ア／ラルコキシ、アリロキシ又は−Ｎ （但し
＼Ｒ４とＲ５が各々水素、アルキル、アラルキル又はア
リールであり又は共に窒素と一緒になつてピペリジノ又
はモルフオリノとする）である式のＤ配置における酸又
はそのアシル化誘導体で７ーアミノデサセトキシセフア
ロスポラン酸又はそのカルボン酸塩をＯ℃以下の・温度
で不活性溶媒中でアシル化し、かつ（ｂ）α−アミノ−
保護基を除去する連続工程より成る方法。

３．上記７において、式： のＸが水素原子又はアルキル又はフエニル基であり、Ｙ
が水素原子又は低級アルキル基であり、又はＸとＹが共
に二価基、エチレン、トリメチレン、−ＣＨ２ＯＣＨ２
一又は−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−の何れか一種であ
る式をもつ化合物（ａ）工程に存在する方法。

９．上記８において、アシル化誘導体がアルキル ！ク
ロロカーボネートから生成した混合無水物である方法。

１０．上記９において、Ｒ１がメチル基、Ｒ２が水素、
Ｒ３がメトキシ基である方法。

１１．上記９において、Ｒ１がメチル基、Ｒ２が水素、
Ｒ３がエトキシ基である方法。

１２．上記９において、Ｒ１がメチル基、Ｒ２が水素、
Ｒ３がメチル基である方法。

１３．式： のＤ配置における化合物を製造する上記１の方法におい
て、においてＲ１がアルキル、アラルキル又はアリール
であり、Ｒ２が水素、アルキル、アラルキル又はアリル
でありかつＲ３がアルキル、アラルキル。

アリル、アルコキシ、アラ′ルコキシ、アリロキシ又は
−Ｎ （但しＲ４とＲ５は各水素、アルキル、アラ
ルキル又はアリルであり、又は共に窒素原子と一緒にな
つてピペリジノ又はモルフオリノとする）である式のＤ
配置における酸又はそのアシル化誘導体で７ーアミノデ
サセトキシセフアロスポラン酸又はそのカルボン酸塩を
Ｏ℃以下の温度で不活性溶媒中でアシル化し、かつ（ｂ
）α−アミノ−保護基を除去する 連続工程より成る方法。

１４．上記１３において、式 のＸが水素原子又はアルキル基又はフエル基であり、Ｙ
が水素原子又は低級アルキル基であり、又はＸとＹが共
に二価基、エチレン、置換エチレン、トリメチレン、−
ＣＨ２ＯＣＨ２一又は−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−の
何れか一種である式をもつ化合物も（ａ）工程中に存在
する方法。

１５．上記１４において、アシル化誘導体がアルキルク
ロロカーボネートから生成した混合無水物である方法。

１６．上記１５において、Ｒ１がメチル、Ｒ２が水素、
Ｒ３がメトキシである方法。

１７．上記１５において、Ｒ１がメチル、Ｒ２が水素、
Ｒ３がエトキシである方法。

１８．上記１５において、Ｒ１がメチル、Ｒ２が水素、
Ｒ３がメチルである方法。

１９．粗形の７一〔Ｄ−α−アミノ−α一（３−クロロ
−４−ヒドロキシフエニル）−アセトアミド〕−３−メ
チル−３−セフエム一４−カルボン酸を精製する方法に
おいて、上記粗酸を加熱酸性アセトニトリル水液に溶解
し次いで溶液を冷却しＰＨをあげて実質的に純粋結晶性
７ー〔Ｄ−α−アミノ−α−（３−クロロ−４−ヒドロ
キシフエニノ（ハ）−アセトアミド〕−３−メチル−３
−セフエム一４−カルボン酸を沈澱せしめることより成
る方法。

２０．上記１９において、酸性ＰＨを２以下とし次に４
〜５に上げる方法。

２１．上記２０において、ＰＨを第三アミンを加えて上
げる方法。

２２．上記２１において、第三アミンが第三アルキルア
ミンである方法。

２３．上記２１において、第三アミンがトリエチルアミ
ンである方法。

２４．粗形の７一〔Ｄ−α−アミノ−α一（３−ク口ロ
ー４−ヒドロキシフエニル）−アセトアミド〕−３−メ
チル−３−セフエム一４−カルボン酸を精製する方法に
おいて、上記粗酸をその固体ビスアンスラキノン−１，
５−ジスルフオン酸塩に変化し、上記固体塩を単離し次
いで水性溶媒に溶解し塩基を加えＰＨ約５として自然に
実質的に純粋結晶性７一〔Ｄ−α−アミノ−α一（３−
クロロ−４−ヒドロキシフエニル）−アセトアミド〕−
３−メチル−３−セフエム一４−カルボン酸を沈澱せし
めることより成る方法。

２５．実質的に純粋結晶性７一〔Ｄ−（ハ）−α−アミ
ノ−α−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）アセ
トアミド〕−３−メチル−３−セフエム一４−カルボン
酸ビスアンスラキノン−１，５一ジスルフオネート。

２６．粗形の７一〔Ｄ−α−アミノ−α−（４−ヒドロ
キシフエニル）−アセトアミド〕−３−メチル−３−セ
フエム一４−カルボン酸の精製法ににおいて、上記粗酸
をその固体ビス−アンスラキノン−１，５−ジスルフオ
ン酸塩に変化し、上記固体塩を単離しそれを水性溶媒に
溶解しかつ塩基を加えてＰＨ約５とし自然に実質的に純
粋結晶性７一〔Ｄ−α−アミノ−α−（４−ヒドロキシ
フエニル）−アセトアミド〕−３−メチル−３−セフエ
ム一４−カルボン酸を沈澱せしめることより成る方法。

２７．実質的に純粋結晶性７一〔Ｄ−（ト）−α−アミ
ノ−α−（４−ヒドロキシフエニル）−アセトアミド〕
−３−メチル−３−セフエム一４−カルボン酸ビス−ア
ンスラキノン−１，５−ジスルフオネート。

２８．粗形の７一〔Ｄ−α−アミノ−４−ヒドロキＺσ
ジフェニルアセトアミド〕−３−セフエム一４−カルボ
ン酸の精製法において、上記粗酸を上記酸１モル当りジ
メチルフオルムアミド１．５モルを含むその固体結晶性
ジメチルフオルムアミド溶媒化合物に変化し、上記固体
溶媒化合物を単離し、それを沸とうに近いメタノール中
で、出来れば約５０℃で、溶媒化合物が解離する迄スラ
リ化し懸濁液を冷却しかつそれかう実質的に純粋な固体
７一〔Ｄ−α−アミノ−４−ヒドロキシフエニルアセト
アミド〕−３−セフエム一４−カルボン酸を捕集するこ
とより成る方法。

２９．７−〔Ｄ−α−アミノ−４−ヒドロキシフエニル
アセトアミド〕−３−セフエム一４−カルボン酸１モル
当りジメチルフオルムアミド１．５モルを含む上記酸の
実質的に純粋な結晶性ジメチルフオルムアミド溶媒化合
物。

３０．粗形の７一〔Ｄ−α−アミノ−３−クロロ−４−
ヒドロキシフエニルアセトアミド〕−３一セフエム一４
−カルボン酸の精製法において、上記粗酸を上記酸１モ
ル当りジメチルフオルムアミド１．５モルを含むその固
体結晶性ジメチルフオルムアミド溶媒化合物に変化し、
沸とうに近いメタノール中で、出来れば約５０℃にて溶
媒化合物が解離する迄それをスラリ化し懸濁液を冷却し
かつそれから実質的に純粋な固体７一〔Ｄ−α−アミノ
−３−クロロ−４−ヒドロキシフエニルアセトアミド〕
−３−セフエム一４−カルボン酸を捕集することより成
る方法。

３１．７−〔Ｄ−α−アミノ−３−クロロ−４−ヒドロ
キシフエニルアセトアミド〕−３−セフエム一４−カル
ボン酸１モル当りジメチルフオルムアミド１．５モルを
含む上記酸の実質的に純粋な結晶性ジメチルフオルムア
ミド溶媒化合物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ Ｒが水素又は塩素である式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のＤ配置における化合物の製造方法において、（ａ）式
   ：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここにＲは水素又は塩素であり、Ｒ＾１はアルキルル
   、アラルキル又はアリールであり、Ｒ＾２は水素、アル
   キル、アラルキル又はアリールであり、Ｒ＾３はアルキ
   ル、アラルキル、アリール、アルコキシ、アラルコキシ
   、アリロキシ又は▲数式、化学式、表等があります▼（
   但しＲ＾４とＲ＾５は各々水素、アルキル、アラルキル
   又はアリールであり、又は共に窒素原子と一緒になつて
   ピペリジノ又はモルフォリノとする）である〕のＤ配置
   における酸又はそのアシル化誘導体により７−アミノデ
   スアセトキシセフアロスボラン酸又はそのカルボン酸塩
   を０℃以下の温度で不活性溶媒中でアシル化し、かつ（
   ｂ）α−アミノ−保護基を除去する 連続工程より成ることを特徴とする方法。 ２ Ｒが水素又は塩素である式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のＤ配置における化合物の製造方法において、（ａ）式
   ：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここにＲは水素又は塩素であり、Ｒ＾１はアルキル、
   アラルキル又はアリールであり、Ｒ＾２は水素、アルキ
   ル、アラルキル又はアリールであり、Ｒ＾３はアルキル
   、アラルキル、アリール、アルコキシ、アラルコキシ、
   アリロキシ又は−▲数式、化学式、表等があります▼（
   但しＲ＾４とＲ＾５は各水素、アルキル、アラルキル又
   はアリールであり、又は共に窒素原子と一緒になつてピ
   ペリジノ又はモルフォリノとする）である〕のＤ配置に
   おける酸又はそのアシル化誘導体により７−アミノデス
   アセトキシセフアロスポラン酸又はそのカルボン酸塩を
   ０℃以下の温度で不活性溶媒中でアシル化し、（ｂ）α
   −アミノ−保護基を除去し、そして（ｃ）えられた粗形
   の式（ I ）の化合物を加熱酸性アセトニトリル水性液
   に溶解し次いで溶液を冷却しｐＨをあげて式（ I ）の
   化合物を実質的に純粋な結晶とし沈澱せしめる連続工程
   より成ることを特徴とする方法。 ３ Ｒが水素又は塩素である式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のＤ配置における化合物の製造方法において、▲数式、
   化学式、表等があります▼〔ここにＲは水素又は塩素で
   あり、Ｒ＾１はアルキル、アラルキル又はアリールであ
   り、Ｒ＾２は水素、アルキル、アラルキル又はアリール
   であり、Ｒ＾３はアルキル、アラルキル、アリール、ア
   ルコキシ、アラルコキシ、アリロキシ又は−▲数式、化
   学式、表等があります▼（但しＲ＾４とＲ＾５は各々水
   素、アラルキル又はアリールであり、又は共に窒素原子
   と一緒になつてピペリジノ又はモルフォリノとする）で
   ある〕のＤ配置における酸又はそのアシル化誘導体によ
   り７−アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸又はそ
   のカルボン酸塩を０℃以下の温度で不活性溶媒中でアシ
   ル化し、（ｂ）α−アミノ−保護基を除去し、そして（
   ｃ）えられた粗形の式（ I ）の化合物をその固体ビス
   アンスラキノン−１，５−ジスルフォン酸塩に転化し、
   上記固体塩を単離し次いで水性溶媒に溶解し塩基を加え
   ｐＨ約５として式（ I ）の化合物を実質的に純粋な結
   晶として沈澱せしめる連続工程より成ることを特徴とす
   る方法。 ４ Ｒが水素又は塩素である式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のＤ配置における化合物の製造方法において、（ａ）式
   ：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここにＲは水素又は塩素であり、Ｒ＾１はアルキル、
   アラルキル又はアリールであり、Ｒ＾２は水素、アルキ
   ル、アラルキル又はアリールであり、Ｒ＾３はアルキル
   、アラルキル、アリール、アルコキシ、アラルコキシ、
   アリロキシ又は−▲数式、化学式、表等があります▼（
   但しＲ＾４とＲ＾５は各々水素、アルキル、アラルキル
   又はアリールであり、又は共に窒素原子と一緒になつて
   ピペリジノ又はモルフォリノとする）である〕のＤ配置
   における酸又はそのアシル化誘導体により７−アミノデ
   スアセトキシセフアロスポラン酸又はそのカルボン酸塩
   を０℃以下の温度で不活性溶媒中でアシル化し、（ｂ）
   α−アミノ−保護基を除去し、そして（ｃ）えられた粗
   形の式（ I ）の化合物を上記化合物（ I ）の１モル当
   りジメチルフォルムアミド１，５モルを含むその固体結
   晶性ジメチルフォルムアミド溶媒和化合物に転化し、上
   記固体溶媒和化合物を単離し、それを沸とうに近いメタ
   ノール中で、溶媒和化合物が解離する迄スラリ化し懸濁
   液を冷却してそこから式（ I ）の化合物を実質的に純
   粋な固体として捕集する連続工程より成ることを特徴と
   する方法。