CS207371B2 - Způsob přípravy etherů elavuianově kyseliny - Google Patents
Způsob přípravy etherů elavuianově kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CS207371B2 CS207371B2 CS658176A CS658176A CS207371B2 CS 207371 B2 CS207371 B2 CS 207371B2 CS 658176 A CS658176 A CS 658176A CS 658176 A CS658176 A CS 658176A CS 207371 B2 CS207371 B2 CS 207371B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- solution
- benzyl
- added
- preparation
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 10
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- -1 clavulanic acid ethers Chemical class 0.000 claims description 36
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 15
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 100
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 27
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 27
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 27
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 26
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- AZUFHGGGPUUXKI-FLFDDASRSA-N benzyl (2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@@H]1N2C(=O)C[C@H]2O\C1=C/CO)OCC1=CC=CC=C1 AZUFHGGGPUUXKI-FLFDDASRSA-N 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 10
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 9
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 7
- WVAVENAEMOOIDB-UHFFFAOYSA-N benzyl 7-oxo-3-(3-phenylpropylidene)-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)CC=C1C(N2C(CC2O1)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WVAVENAEMOOIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 5
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 5
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 5
- MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- AJYIGJXFGZQYHI-UHFFFAOYSA-N 3-diazoprop-1-ene Chemical compound C=CC=[N+]=[N-] AJYIGJXFGZQYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 3
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 3
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 3
- ZDKVKKYKIPGOBL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-diazonioethenolate Chemical compound N#[N+]C=C([O-])C1=CC=C(Cl)C=C1 ZDKVKKYKIPGOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JBBKWIFIXPBQGZ-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-phenylmethoxyethenolate Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JBBKWIFIXPBQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSQFPBAKQGUHGA-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NCCCOC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VSQFPBAKQGUHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSZNGKHRHILNLU-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-diazopropanoate Chemical compound [N-]=[N+]=CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZSZNGKHRHILNLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCWFZGBGIYGEEP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-diazopropyl carbonate Chemical compound [N-]=[N+]=CCCOC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XCWFZGBGIYGEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- ZYFYTWZIMOACBS-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO.CCCCO ZYFYTWZIMOACBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 2
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 2
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 2
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methylcyclopentane Chemical compound CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- WOGMLDNCNBLDCA-JSYANWSFSA-M sodium;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical class [Na+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 WOGMLDNCNBLDCA-JSYANWSFSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNGYXDOGPIDUNU-UHFFFAOYSA-N 1-[(e)-diazomethyl]-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=[N+]=[N-])C=C1 MNGYXDOGPIDUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CREBLIJIJKVBCB-UHFFFAOYSA-N 1-diazonioprop-1-en-2-olate Chemical compound CC(=O)C=[N+]=[N-] CREBLIJIJKVBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC#N XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNQLVKDZYHGRNW-UHFFFAOYSA-N 2-diazoacetonitrile Chemical compound [N-]=[N+]=CC#N MNQLVKDZYHGRNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSTBZBURMWJKSQ-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-phenylethenolate Chemical compound N#[N+]C=C([O-])C1=CC=CC=C1 ZSTBZBURMWJKSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZSCPLGKKMSBMV-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-propan-2-yl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-6-yl)-N-[5-(1-methylpiperidin-4-yl)pyridin-2-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC1=NC=C(C=C1)C1CCN(CC1)C)C1=CC2=C(OCCN2C(C)C)C(=C1)F YZSCPLGKKMSBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N azidocillin Chemical compound C1([C@@H](N=[N+]=[N-])C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960004328 azidocillin Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- DGXFAXUSZURJDH-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[nitroso(phenylmethoxycarbonyl)amino]propyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(N=O)CCCOC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DGXFAXUSZURJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBFRJARXEGPFKK-UHFFFAOYSA-N benzyl n-methyl-n-[2-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(C)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MBFRJARXEGPFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N diazomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=CC1=CC=CC=C1 CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IILQHMMTOSAJAR-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(carboxylatomethoxy)acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)COCC([O-])=O IILQHMMTOSAJAR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N metampicillin Chemical compound C1([C@@H](N=C)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N 0.000 description 1
- 229960003806 metampicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N n'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- DBSMLQTUDJVICQ-CJODITQLSA-N onametostat Chemical compound NC1=C2C=CN([C@@H]3C[C@H](CCC4=CC=C5C=C(Br)C(N)=NC5=C4)[C@@H](O)[C@H]3O)C2=NC=N1 DBSMLQTUDJVICQ-CJODITQLSA-N 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N propicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N 0.000 description 1
- 229960003672 propicillin Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy etherů clavulanoví kyseliny.
Belgický patent č. 827 926 uvádí mezi jiným rý, kde elavulanová kyselina má strukturu vzorce clavulanovou kyselinu a její soli a esteI·
Clavulanová kyselina a její soli a estery jsou schopné inhibovat beta-laktamasy bakterií a tato vlastnost umožňuje zvyšovat účinek penicilinů a cefalosporinů proti m ohým grampositivním a gramnegativním bakteriím. Nyní bylo nalezeno, že určité deriváty clavulanové kyselina mají také použitelný antibakteriální účinek a účinek inhibující beta-laktamasu.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy etherů clavulanové kyseliny obecného vzorce II,
(II)
207771 kde
R je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyl se 3 až 4 atomy uhlíku, benzyl, benzyl substituovaný nitroskupinou nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,substituovaný karboxyskupinou ve formě soli, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, benzyloxykarbonylskupinou, fenylkarbonylskupinou, chlorfenylkarbonylskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo aminoskupinou substituovanou alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo benzyloxykarbonylskupinou a
A je kation alkalického kovu, který se vyznačuje tím, že se deesterifikuje sloučenina obecného vzorce Ha,
kde B je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyl s 3 až 4 atomy uhlíku, benzyl nebo benzyl substituovaný alkoxylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku substituova- « ný alkoxylem s i až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu nebo alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, a získaná volná kyselina se převede reakcí s bází na odpovídající sůl.
Určité zejména vhodné sloučeniny podle vynálezu, vykazující zejména dobrý účinek proti určitým kmenům produkujícím beta-laktamasu, včetně Staphylococcus aureus, jsou ty. kde R 9 9 je skupina CHgR , kde R je fenyl nebo fenyl substituovaný atomem halogenu, nebo skupina
R*® nebo Or'®, kde r’® je alkyl obsahující do 3 atomů uhlíku.
Vhodné skupiny A zahrnují atom vodíku a solné ionty, jako je lithium, sodík, draslík.
Zejména vhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny vzorce II, kde A je zejména sodný nebo draselný ion, nejlépe sodný ion.
Estery podle vynálezu jsou s výhodou hydrolyzovatelné in vivo. Vhodné estery zahrnují t.y, které jsou popsány v belgickém patentu Č. 827 926, jako hydrolyzovatelné in vivo při připojení na clavulanovou kyselinu. Zejména vhodné in vivo hydrolyzovatelné estery zahrnují acetoxymethyl, alřa-acetoxyethyl, pivaloyloxymethyl, ftalidyl, ethoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarboriyloxyethyl apod.
Benzylestery sloučenin vzorce Ha jsou zejména vhodnými hydrogenolyzovatelnými estery·
Sloučeniny připravené postupem podle vynálezu se mohou upravit na farmaceutické směsi, ktoré se vyznačují tím, že obsahují sloučeniny podle vynálezu spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
Směsi se sloučeninami podle vynálezu zahrnují ty, které jsou ve formě upravené pro orální, topikální nebo parenterální použití a mohou se použít pro léčení infekcí u savců včetně lidí.
Vhodné formy směsí podle vynálezu zahrnují tablety, kapsle, krémy, sirupy, suspenze, roztoky, rekonstituovatelné prášky a sterilní formy vhodné pro injekce a infuse. Tyto formy mohou obsahovat běžné farmaceutické vhodné materiály, jako jsou ředidla, pojidla, barviva, chutové látky, ochranné prostředky, disintegrátory apod., v souhlase s běžnou *' farmaceutickou praxí způsobem běžně používaným při úpravě antibiotik.
Směsi používané jako injekce nebo infuse obsahující soli sloučenin vzorce II jsou zejména vhodné, protože vysoké hladiny sloučeniny vzorce II v tkáních se může dosíci po aplikaci injekcí nebo infusí. Výhodná směs podle vynálezu se vyznačuje tím, že obsahuje sůl sloučeniny vzorce II ve sterilní formě.
Jednotková dávka směsí obsahuje sloučeninu vzorce II nebo její sůl nebo ester adaptované pro orální aplikaci a je dalším výhodným rysem směsi podle vynálezu.
Sloučenina vzorce II nebo její sůl nebo ester může být přítomna ve směsi buá jako jediné terapeutické činidlo, nebo spolu s jinými terapeutickými činidly, jako jsou beta-laktamová antibiotika. Vhodná beta-laktamové antibiotika pro směsi podle vynálezu jsou benzylpenicilin, fenoxymethylpenicilin, carbenicilin, azidocilin, propicilin, ampicilin, amoxycilin, epicilin, ticarcilin, cyclacilin, cefatriazin, pirbencilin, alřa-sulfonyloxybenzylpenicilin, eefaloridin, cefalothin, cefazolin, cefaloxin, cefoxitin, cefacetril, cefamandol nafát, cefapitin, cefradin, 4-hydroxycefalexin, cefapatol, cefaloglycin a jiné dobře známé peniciliny a celalosporiny nebo z nich připravená léčiva, jako je hetacilin, metampicilin, 4-acetoxyampicilin, acetoxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, pivaloyloxymethyl nebo ftalidyl estery benzylpenicilinu, ampicilinu, amoxycilinu nebo cefaloglycinu nebo fenyl, tolyl, indanyl alfa-estery carbenicilinu nebo ticarcilinu apod. Tyto sloučeniny se často používají ve formě solí nebo hydrátů.
Přirozeně jestliže penicilín nebe cefalosporin přítomný ve směsi není vhodný pro orální aplikace, pak se směs upraví pro parenterálnl aplikace.
Jestliže je sloučenina podle vynálezu přítomna ve farmaceutické směsi spolu s beta-laktainovýrn antibiotikem, pak poměr sloučeniny vzorce II nebo její soli nebo esteru k beta-laktamovému antibiotiku může být v širokém rozmezí, například 10:1 až 1:3, as výhodou se pohybuje od 5:1 až 1:2, například od 3:1 do 1:1.
Celkové množství an Li bakteriální ch činidel přítomných v jednotkové dávkové formě se normálně pohybuje od 50 do 1 500 mg a obvykle je od 100 do 1 000 mg.
Směsi podle vynálezu se mohou použít pro léčení infekcí mezi jiným pro léčení dýchacích cest, močových cest, měkkých tkání a mastitis u dobytka.
Normálně se aplikuje mezi 50 a 3 000 mg sloučeniny podle vynálezu každý den pro léčení, ale běžněji se aplikuje 100 až t 000 mg sloučeniny podle vynálezu za den, například v 1 až 6 dávkách, běžněji v 2 až 4 dávkách.
Penicilín nebo cefalosporin v synergicky účinkujících směsích podle vynálezu mohou být přítomny v přibližně stejných množstvích, jaká se používají běžně.
Zejména výhodné směsi podle vynálezu mohou obsahovat od 150 do 1 000 mg amoxycilinu, ampicilinu nebo z nich připravených léčiv a od 50 do 500 mg sloučeniny vzorce II nebo její soli nebo in vivo hydro iyzovatelného esteru, a ještě výhodněji směsi obsahující od 200 do 500 ing amoxycilinu, ampicilinu nebo z nich připravených léčiv a od 50 do 250 mg sloučeniny vzorce II nebo její soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru.
látky přítomné ve směsích mohou být popřípadě hydratované, například ampicilintríhydrót nebo amoxycilintrihydrái.. Hmotnosti antibiotik v těchto směsích jsou vyjádřeny na podkladě antibiotik teoreticky přítomných ve směsích, a ne na hmotnosti z nich připravených léků.
Výchozí sloučeniny vzorce Ha, jak jsou definovány výše, se připravují tak, že se esterifikuje ester clavulanové kyseliny a pak se popřípadě esterová skupina nahradí známými způsoby za korboxylovou skupinu nebo její sůl nebo jiný ester.
207 371
Běžně se etherifikaění reakce provádí u esteru clavulanové kyseliny, který je snadno hydrogenolyzovatelný na základní kyselinu, například benzylester nebo jeho chemický ekvivalent.
Estery vzorce II se mohou připravit reakcí alkoholu vzorce X,
R-OH (X) kde R má význam uvedený ve vzorci II, s odpovídajícím esterem sloučeniny vzorce I v přítomnosti katalyzátoru typu Lewisových kyselin, jako je bortrifluorid nebo jeho ekvivalenty, jako je bortrifluoridetherát, například BFyOlCgHjj),,.
Tato reakce se běžně provádí v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, jako je chloroform, dichlormethan, tetrahydrofuran nebo dioxan, při snížené nebo nezvýšené teplotě, například při -80 °C až +30 °C, s výhodou při snížené teplotě, například -50 °C až 0 °C, nejlépe při teplotě kolem -30 °C.
Alternativní forma této metody přípravy esterů vzorce II se vyznačuje reakci alkoholu <
vzorce X,
R-OH (X) kde R má význam uvedený u vzorce II, s odpovídajícím esterem clavulanové kyseliny, kde hydroxylové skupina je maskována tak, že sloučenina má vzorec XI,
kde R je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě inertně substituovaný jedním nebo vice atomy halogenu, a CO2A° je esterová skupina v přítomnosti Lewisovy kyseliny.
Podmínky pro tuto reakci jsou obdobné podmínkám uvedeným výše pro reakci sloučeniny vzorce X s esterem sloučeniny vzorce I.
Sloučeniny vzorce XI se mohou připravit způsobem popsaným v belgickém patentu číslo 834 645, to jest reakcí sloučeniny vzorce
O 11 r‘ -C-OH nebo jejího reaktivního acylačního derivátu s odpovídajícím esterem clavulanové kyseliny.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech.
Přikladl
Příprava methylclavulanyl-O-methyletheru
Benzylclavulanát (el), 1,5 g, v methanolu (10 ml) se hydrogenuje na 10% paládiu na uhlí (0,4 g, 30 minut při teplotě místnosti a tlaku místnosti. Roztok se filtruje přes celit a necná se reagovat s roztokem diazomethanu v etheru při 0 C. Roztok se nechá stát při 0 °C přes noc, rozpouštědlo se odpaří a olej se chromatografuje na silikagelu a jako druhý eluovaný produkt se získá surová sloučenina (e2) (35 mg). Opakovanou chromatografií se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (15 mg).
I. fi. (CHCl-j): 1 800, 1 750, 1 695 cm1,
N. M. R. (CHClj): 3,03 (1H, dd, J 17Hz), J' 1Hz, 6P-CH), 3,53 (1H, dá, J 17Hz, j' 2,5Hz, 6a-CH), 3,31 (3H, s, OCH3), 3,79 (3H, s, CO2CH3), 4,03 (2H, d, J 7Hz, CHjOCHJ,
4,88 (1H, široký t, J 7Hz, olef. CH), 5,08 (1H, m, 3-CH), 5,70δ (1H, dd, J 2,5Hz, Jí2,5Hz, 5-CH).
Ij0 hodnoty inhibioe beta-laktamasy v ug/ml pro (e2) jsou následující:
Esoherichia coli JT4 0,9
Klebsiella aerogenes E70 0,25
Staphylococcus aureus Russell 0,5
Esoherichia coli JT410 3,1
P. moig, Cr. 0,68
Pseudomonas aeruginosa 1,9
Citrobacter mantio 0,45
Příklad 2
Příprava benzylclavulanyl-O-methyletheru
Benzylclavulanát (el) (300 mg) se rozpustí v bezvodém methyledichloridu (25 ml) a ochladí na 0 °C. Přidá se bortrifluoridetherát (5 kapek) při 0 °C a pak roztok diazomethanu v etheru. Reakce se míchá jednu hodinu při 0 °C a pak se promyje 3% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x25 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Chromatografickým čištěném se získá sloučenina uvedená v nadpisu Íe3) (66 mg).
I. fi. (CHClj): 1 800, 1 745, 1 695 cm’,
N.· M. R. (CDClj): 3,10 (1H, d, J 17Hz, 6p-CH), 3,35 (3H, s, OCHD, 3,60 (1H, dd, J 17Hz, J' 2,5Hz, 6«-CH), 4,12 (2H, d, J 8Hz, CH2OCH3), 4,94 (1H, t, J 8Hz, =CH-CH2),
5,24 (iH, široký s, 3-CH), 5,32 (2H, s, C02CH2Ph), 5,82 (1H, d, J 2,5Hz, 5-Cg)» 7,518 (5H, s, COgCHgPhl.
Ij0 hodnoty inhibice beta-laktamasy v/tg/ml pro (e3) jsou následující:
| Escherichia coli JT4 | 0,1 |
| Klebsiella aerogenes E70 | 0,05 |
| Staphylococcus aureus Russell | 0,05 |
| Próteus mirabilis C889 | < 0,07 |
| Pseudomonas aeruginosa | 1.4 |
| Pséudomonas dalgleish | < 0,07 |
| Citrobacter mantio | 1,1 |
Příklad 3
Příprava sodné soli clavulanyl-O-methyletheru
Ether (e3) (30 mg) se rozpustí v tetrahydrofuranu (3 ml) a přidá se 10% paládium na uhlí (10 mg). Roztok se hydrogenuje při teplotě místnosti 15 minut za normálního tlaku, přefiltruje se a přidá se hydrogenuhličitan sodný (8,4 mg) v 0,5 ml vody. Rozpouštědlo se odpaří a získá se po rozmělnění s etherem sodná sůl (e4) ve formě amorfní pevné látky (15 mg).
I. Č. (KBr disk): 1 790, 1 690, 1 615 cm',
N. M. R. (D20): 3,07 (IH, d, J 17Hz, 6P-CH), 3,27 (3H, s, OCHj), 3,54 (IH, dd, J 17Hz, J' 2,5Hz, 6a-CH), 4,04 (2H, d, J 8Hz, CHgOCH.}), 4,87 (1H, t, J 8Hz, =CH-CH2>, 4,93 (IH, s, 3-CH), 5,698 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH).
1^0 hodnoty inhibice beta-laktamasy v/ig/ml pro (e4) jsou následující:
Escherichia coli JT4 0,18 Klebsiella aerogenes E70 0,07 Staphylococcus aureus Sussell 0,05 Próteus mirabilis C889 0,01
Příklad 4
Příprava methylclavulanyl-O-benzyletheru
'CO2CH2CeH5
(e5) (ei >
Benzylclavulanát (el) (300 mg) v methylenchloridu (25 ml) se ochladí na -30 °C a nechá se reagovat s bortrifluoridetherátem (5 kapek) a pak se přidá roztok diazotoluenu v etheru. Roztok se míchá jednu hodinu při -30 °C a pak se promyje 3% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x25 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a po chromatografií se získá surový benzyl 3-(2-benzyloxyethyliden)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyklo(3,2,0)heptan-3-karboxylát (e5) (150 mg) ve formě oleje. Olej se rozpustí v tetrahydrqfuranu (5 ml) a hydrogenuje se při teplotě místnosti a normálním tlaku na 10% Pd na uhlí (20 mg) po dobu 20 minut. Roztok se odfiltruje a nechá reagovat s roztokem diazomethanu v etheru při 0 °C. Odpařením rozpouštědla s chromatografií se získá sloučenina uvedená v nadpisu (e5) (30 mg) ve formě bezbarvého oleje.
I. Č. (CHC13): 1 800, 1 750, 1 695 cm-1,
N. M. R. (CDClj): 3,l2 (1H, d, J 17Hz, 6p-CH),3,62 (1H, dd, J 17Hz, j' 2,5Hz, 6a-CH), 3,89 (3H, s, CO2CH3), 4,25 (2H, d, J 8Hz, =CH-CH2O), 4,61 (2H, s, OCHgPh), 5,02 (1H, široký t, J 8Hz, =CH-CH2), 5,18 (1H, m, 3-CH), 5,82 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH, 7,49δ (5H, s, OCH;Ph). Wp° = +15° ( c = 1,37, MeOH).
Antibakteriální účinek in vitro (ug/ml)
Staphylococcus aureus Oxford ,5-31
Staphylococcus aureus Russell 8-15
Klebsiella aerogenes A. > 500
I^Q hodnoty inhibice beta-laktamasy v (/íg/ml)
Escherichia coli JT4 0,8
Klebsiella aerogenes E70 0,8
Staphylococcus aureus Russell 0,005 *
Příklad 5
(e1) (e6)
Surový benzyl 3-(2-benzylethyliden)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyklo(3,2,0)heptan-2-karboxylátu (e1) (150 mg) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml) a hydrogenuje při teplotě místnosti za normálního tlaku na 10% Pd na uhli (20 mg) po dobu 20 minut. Roztok se filtruje a nechá reagovat a hydrogenuhličitanem sodným (15 mg) v 1 ml vody. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí ve vodě (10 ml) a promyje ethyleeetátem (3x,0 ml). Vodná fáze se odpaří a po rozmělnění s etherem se v amorfní formě získá požadovaná sodná sůl (e6) (35 mg).
I. Č. (KBr): 1 790, 1 690, 1 615 cm-1
N. M. R. (D20): 3,09 (1H, d, J ,7Hz, 6P-CH), 3,59 (1H, dd, J 17Hz, J' 2,5Hz, 6a-CH), 4,20 (2H, d, J 8Hz, =CH-CH2O), 4,48 (2H, s, OCH2Ph), 4,97 (1H, široký t, J 8Hz, =CH-CH2O), 4,99 (1H, ra, 3-CH), 5,74 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH), 7,42 δ (5H, s, OCH2Ph), [“]βθ = +22,5° (c = 1,15, 50 % vodný MeOH).
Antibakteriální účinek in vitro (ug/ml)
Klebsiella aerogenes A. 125
Staphylococcus aureus Oxford 4,0
Staphylococcus aureus Russell 8,0
I^o hodnoty inhibice laktamasy v (ug/ml)
Escherichia coli JT4 0,1
Klebsiella aerogenes E70 0,04
Staphylococcus aureus Russell 0,005
Próteus mirabilis C889 0,02
Pseudomonas dalgleish 0,008
Příklad 6
Příprava benzylclavulanyl-(ethoxykarbonylmethyl)etheru
Benzylclavulanát (e1) (1,44 g) se rozpustí v bezvodém methylendichloridu (l00 ml) a při teplotě -30 °C se přidá bortrifluoridetherát (25 kapek, 0,3 ml). Během půl hodiny se přikapává ethyldiazoacetát (2,90 g, 5 ekvivalentů) v methylendichloridu (10 ml) a reakční směs se míchá jednu hodinu při -30 °C až -10 °C. Roztok se promyje 3% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x50 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří při teplotě místnosti a odparek se chromatografuje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (e7) ve formě bezbarvého oleje (600 mg).
I. C. (CHCl-j): l 800, 1 745, 1 695 cm-1,
K. M. R. (CDCl-j): 1,29 (3H, t, J 8Hz, -CO2CH2CH^, 3,00 (1H, d, J 17Hz, ββ-CH), 3,50 (1H, dd, J 17Hz, ú' 2,5 Hz, 6a-CH), 3,97 (2H, s, CHgCOgEt), 3,90 až 4,50 (4H, kompletní multiplet, =CH-CH2 a CO2CH2CH3), 4,79 (IH, t, J 8Hz, =GH-CH2), 5,l4 (IH, široký s, 3-CH),
5,23 (2H, s, CO2CH2Ph), 5,72 (IH, d, 2,5Hz, 5-CH), 7,37δ (5H, s, COjC^Ph).
Mj1 = +35,3° (c = 1,29, MeOH).
Ι^θ hodnoty inhibice beta-laktamasy v^Ug/ml pro (e7) jsou následující:
Escherichia coli JT4 0,14 Klebsiella aerogenes E70 0,30 Staphylococcus aureus Russell 0,12 Próteus mirabilis C889 1,0
Antibakteriální účinek in vitro (ug/ml)
Klebsiella aerogenes A. > 500 Staphylococcus aureus Oxford 125 Staphylococcus aureus Russell 125
Příprava sodné soli clavulanyl (ethoxykarbonylmethyl)etheru
Příklad 7
(e7) («8)
Ester (e7) (188 mg) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) a přidá se 10%
Ρά na uhlí (65 mg). Roztok se hydrogenuje při teplotě místnosti θ normálním tlaku po dobu 15 minut. Roztok se filtruj® přes křemelinu a přidá se hydrogenuh)Ičitan sodný mgj ve vodě (1 ml). Rozpouštědlo se odpaří a odparek sa chromatografuje na silikagelu elucí směsi butanolu, ethanolu a vody (4:1:1). Rozmělněním produktu v etheru se získá sodná sůl ve formě amorfní pevné látky (e8) (95 mg).
I.Č. (KBr): 1 790, 1 740, l 690, 1 600 cm“1,
N. M. R. (D20): 1,27 (3H, t, J 3Hz, CC^CH CI^), 3,09 (1H, d, J 17Hz, δβ-CH), 3,57 (1H, da, J 17Hz, J' 2,5Hz, 6U-CH), 4,14 (2H, s, OCHgCOgEt), 4,21 (4H, dublet a kvartet spojený, J = J' 8Hz, =0H-CHg- a COgCí^CH-p , 4,86 (1H, t, J 8Hz, =CH-CH2-), 4,96 ( IH, široký s, 3-CH), 4,71 6(1H, d, J 2,5Hz, 5-CH).
[«ξ1 = 36,5° (o = 1,15, 50% vodný MeOH).
IgO hodnoty inhibice beta-laktamasy v/jg/ml pro (e8) jsou následníci:
Escherichia coli JT4 0,16
Klebsiella aerogenes E70 0,034
Staphylococcus aureus Russsel 0,044
Próteus mirabilis C889 0,025
Antibakteriální účinek in vitro (ug/ml)
Escherichia coli ΙΌ418 3i,0 Klebsiella aerogenes A. 15,0 Próteus mirabilis C977 62,0 Staphylococcus aureus Oxford 15,0 Staphylococcus eureus Russell 15,0
Příklad 8
Příprava sodné soli clavulahyl-(ethoxykarbonylmethyl)etheru
Ester (e7) (122 mg) se hydrolyzuje použitím 1N roztoku hydroxidu sodného při konstantním pH (použitím pH-statu) až do úplné hydrolýzy. Chromatografií se získá sodná sůl ve formě amorfní pevné látky pro rozmělnění s etherem (e8) (15 mg).
Přiklad 9
Příprava benzylclavulanyl-(benzyloxykarbonylmethyl)etheru
Benzylclavulanát (e1) (1,8 g) se rozpustí v bezvodém methylendichloridu (100 ml) při -30 °C se přidá bortrifluoridetherát (25 kapek, 0,3 ml;. Při -30 °C se pak během 30 minut přikape benzyldiazoacetát (5g, 66% čistý materiál) v methylenchloridu (20 ml) a směs se míchá jednu hodinu při -30 °C až -10 °C. Roztok se promyje 3% roztokem hydrogenuhliěitanu sodného 12x50 ml; a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří při teplotě místnosti a odparek se chromatografuje na silikagelu elucí směsí hexanu a ethylacetátu. Vzniklý poněkud znečištěný olej poskytne opakovanou ohromatografii čistou látku (e9) ve formě bezbarvého oleje (0,32 g).
I. C. (film): 1 800, 1 760, I 750, 1 695 cm-1,
N. M. R. (CDC13): 7,29 (10H, aromatický H), 5,59 (lH, d, J 2,5Hz, 5-CH), 5,13 (4H, CHgPh), 5,03 (1H, 3-CH), 4,79 (1H, t, J 7Hz, =ΟΗχΟΗ2), 4,16 (2H, d, J 8Hz, =CH-CH2->, 4,00 (2H, s, =CH-CH2-O-CH2-), 3,40 - 2,95δ (2H, dd, J i8Hz, 6-CH2).
Benzyldiazoacetát se připraví reakci benzylchloroformiátu a diazomethanu při 4 °G po dobu 3 dnů ve výtěžku 66 % čistého olejovitého produktu.
Příklad 10
Příprava dvojsodné soli clavulanyl-(karboxymethyl)etheru
Ester (e9) (260 mg) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu a vody (5:1, 12 ml) a přidá se hydrogenuhličitan sodný (100 mg) a 10% Pd na uhlí (150 mg). Roztok se hydrogenuje při teplotě místnosti a normálním tlaku po dobu 30 minut, přefiltruje se a odpařením se získá požadovaná dvojsodná sůl (elO).
I. č. (KBr): 1 780, 1 685, 1 600, 1 425 cm-1.
1
Příklad 11
Příprava benzyl-9-(O-kyanomethyl)clavulanátu
+ — + N2~CH —CN
Roztok benzyl clavulanátu (e1) (5,18 gj v methylendichloridu (50 ml) se vysuší na 4A molekulárních sítech a filtruje se. Roztok se ochladí na -40 až -30 °C a přidá se 1 ml bortrifluoridetherátu. Během jedné hodiny se při teplotě -40 °C až -30 °C přikape roztok diazoacetonitrilu (připraveného z aminoacetonitril hydrochloridu (9,3 g) podle Houben-Weyla díl 10/4) v methylendichloridu (250 ml). Směs se nechá ohřát na teplotu -10 °C a po jedné hodině stání při této teplotě se promyje 3 dávkami zředěného roztoku hydrogenuhliěitanu sodného (200 ml), vysuší se chloridem vápenatým a odpařením se ziská hnědá gumovitá hmota. Produkt se ěistí chromatografií na koloně, (silikagel, směs cyklohexanu a ethylacetátu 3:1 a pak 1:1). Získá se tak mírně znečištěný produkt. Opakovanou chromatografií ve stejném systému se získá požadovaný produkt (el1) (1,56 g).
X. Č. (film): 1 805, 1 750, 1 698 cm'
N. M. R. (CDCl^): 83,02 OH, dublet, J 17Hz), 3,45 (1H, dvojitý dublet, J 17Hz a 3Hz),
4,01 (2H, singlet), 4,14 (2H, dublet, J 7Hz), 4,70 (1H, triplet s jemným spojováním, Jtrip7Hz), 5,06 (1H, singlet), 5,ι4 (2H, singlet), 5,66 (1H, singlet s jemným spojováním), 3,28 (5H, singlet).
Příklad 12
Příprava sodné soli 9-(0-kyanomethyl)clavulanátu
Směs benzyl-9-(0-kyanomethyl)clavulanátu (el1) (1,56 g) a sodná sůl hydrogenuhličitanu sodného (0,399 g) v tetrahydrofuranu a vodě (30 ml směsi 5:1 směsi tetrahydrofuranu a vody) se hydrogenuje na 10% Pd na uhlí (0,5 g) při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku, až se spotřebuje požadované množství vodíku. Směs se pak filtruje a katalyzátor se promyje vodou. Spojené filtráty se zbaví destilací převážné části tetrahydrofuranu. Zbylý vodný roztok se promyje ethylacetátem a mrazovou sublimací sé získá požadovaný produkt (e12) (913 mg) ve formě hnědé pevné látky. Vzorek (535 mgj se proleje krátkým sloupcem silikagelu ve směsi n-butanol, voda a ethanol (4:1:1) a získá se (el2) (213 mg) ve formě světle žluté pevné látky.
K. M. R. (Ώ2θ): 83,24 (1H, dublet, J 16 Hz), 3,66 OH, dvojitý dublet, J 16Hz a 3Hz),
4,30 (2H, dublet, J 7Hz), 4,40 (2H, singlet), 4,91 (iH, triplet s jemným spojováním,
J 7Hz), 5,00 OH, singlet), 5,78 (1H, dublet, 3Hz>.
X. Č. (KBr disk): 1 780, 1 SiO (Široký) cm1.
Příklad 13
Příprava benzy'i-9-(.O-/4-nitrobenzyl/)clavulanátu
Roztok benzylclavulanétu (el) (4,33 g) V methylenchloridu (50 ml) se suší molekulárními síty 4A po dobu 30 minut. Roztok se pak filtruje a ochladí na -30 °C. Pak se přidá bortrifluoridetherát (0,8 ml). K míchanému roztoku se při -30 °C přikape během jedné hodiny roztok 4-nitrofenyldiazomethanu (7,34 g) v methylenchloridu (150 ml). Směs se pak ohřeje na -10 °C a míchá se jednu hodinu. Roztok se pak promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x150 ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Opakovanou chromatografii (dvakrát směsí cyklohexanu a ethylacetátu 1:1 a jednou methylenchloridem jako elučním činidlem) na silikagelu H se získá čistý ether (el3) (230 mg).
ί. δ. (film): l 800, 1 750, 1 700, 1 520 cm’1.
N. M. R. (CDC13): 2,98 (1H, dublet, J 17 Hz), 3,44 (1H, dvojitý dublet, J 17Hz a 3Hz),
4,09 (2H, dublet, J 7Hz), 3,45 (2H, singlet), 4,8 (1H, triplet s jemným spojováním, J 7Hz),
5,05 (1H, singlet), 5,14 (21i, singlet), 5,63 (1H, dublet s jemným spojováním), 7,27 (5H, singlet), 7,38 (2H, dublet, J 9Hz), 8,11 (2H, dublet, J 9Hz).
Příklad 14
Příprava benzy1-9-(0-allyl)clavulanátu
i) H-Nitroso-ří-allylbenzamid
Roztok kysličníku dusičitého (24,1 g) v chloridu uhličitém (150 ml) se přidá k míchané směsi bezvodého octanu sodného (45 g) a chloridu uhličitého (150 ml) při teplotě -20 °C. K míchané směsi se při -5 °C přidá N-allylbenzamid (28,4 g; v chloridu uhličitém (150 ml) a směs se míchá 30 minut při 0 UC. Reakční směs se promyje vodným roztokem hydrogenuhličítánu sodného (2x400 ml), vysuší se a odpařením se získá N-nitroso-N-allylbenzamid (28,5 g). vmax (kaP®lnÝ filJ»': ' 7i0, 1 650, 1 600, 1 570, 1 355, 1 285, í 155, 1 040 a 920 cm-1, δ (CDCl-j): 7,83 - 7,20 (5H, m, ArH), 6,03 - 4,83 (3H, m, =^), a 4,33 <2H, širokýd, J 4Hz).
ii) 3-Diazo-1-propen
Pyrrolidin (4,52 ml) se přidá k roztoku N-nitroso-N-allylbenzamidu (9,5 g) v methylenchloridu (100 ml) při teplotě -20 °C a směs se míchá 15 minut při -20 °C a získá se roztok 3-diazo-1-propenu.
,3 . 207371 max (CHgClg): 2 030 cm-1. Tento roztok se pak skladuje při 0 °C až do použití, iii) Benzyl-9-(0-sllyl)clavulanát
Bortrifluoridetherát (1 ml) se přidá k roztoku benzylclavulanátu (2,89 gJ v methylenchloridu (150 ml) při teplotě -30 °C. Roztok 3-diazo-l-propenu, připravený výše, se při -30 °C přidá ke směsi a roztok se míchá jednu hodinu při -30 °C až -10 °C. Reakční směs se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x200 ml), vysuší se a odpařením se zís ká surový produkt ve formě oleje, který se ohromatografuje na silikagélu (50 g). Elucí kolo ny směsí cyklohexanu a ethylaoetátu se získá benzyl-9-(0-allyl)clavulanátu (e14) (0,92 g) ve formě bezbarvé kapaliny, [a]D +45,3° (CHC1”3> c, 1,0), νΜχ (kapalný film): 1 800, 1 750,
695, 1 300, 1 175, 1 030, 1 010, 995 cm-1. H
8(CDC13): 7,37 (5H, s, Ar-H), 6,05 - 5,70 (iH, m, 5,60 (1H, d, J, 2,5Hz, 5-CH),
H
5,30 - 5,10 (2H, m, -CH2-CH=C' ), 5,13 (2H, s, -CH2Ph), 5,03 H roký t, J, 8Hz, 8-CH), 4,01 (2H, d, J 8Hz, 9-¾). 3,86 (2H,
3,41 (1H, dd, J 18Hz, j' 2,5Hz, 6a-CH), 2,98 (1H, d, J 18Hz, (nalezeno: C 65,85, H 5,65, N 4,45 % pro C jgH^NO^ vypočteno: C 65,65, H 5,8, N 4,25 %).
Příklad 15
Příprava benzyl-9-0-(2-benzyloxykarbonylethyl)clavulanátu (1H, m, 3-CH), 4,79 (lH, šiširoký d, J 7Hz, -CH2-CH=CH2), δβ-CH).
i) Benzyl-N-nitroso-N-benzyloxykarbonyl-beta-alanát
Roztok kysličníku dusičitého (6,9 g) v chloridu uhličitém (40 ml) se přidá k míchanému roztoku bezvodého octanu sodného (12,3 g? a chloridu uhličitého (40 ml) při teplotě -20 °C K míchané směsi se při -5 °C přidá benzyl-N-benzyloxykarbonyl-beta-alanát 112,95 g) v chloridu uhličitém (50 ml) a směs se míchá 30 minut při 0 °C. Reakční směs se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x100 ml) a roztok chloridu uhličitého se vysuší, odpaří a získá se benzyl-N-nitroso-N-benzyloxykarbonyl-beta-alanát (12,5 g) ve formě oleje.
vmax (CC14): ' 745, 1 705, 1 520, 1 400, 1 350, , 175, 1 140, 1 095, 960 cm', 8(CDC13): 7,30 (10H, s, ArH, 5,46 (2H, s, CH2Ph), 4,90 (2H, s, CHgPh), 3,92 (2H, t, J
7Hz). NMR spektrum udává že výchozí materiál a tento olej jsou pouze z 73 % čisté.
ii) Benzyl-9-(0-/2-benzyloxykarbonylethyl/)clavulanát
K roztoku benzyl-N-nitroso-N-benzyloxykarbonyl-beta-alanátu (3,24 g) v methylenchloridj: (25 ml) se přidá pyrrolidin (0,58 ml) při teplotě -20 °C a směs se míchá 15 minut při -20 °C a získá se roztok benzyl 3-diazopropionátu, který se udržuje při 0 °C pro další stupen.
K roztoku benzylclavulanátu (1 g) v methylendichloridu 150 ml se přidá bortrifluoridetherát (0,5 g) při teplotě -30 °C. Roztok benzyl-3-diazopropionátu, připravený výěe, se přidá ke směsi při -30 °C a roztok se míchá jednu hodinu při -30 °C až -10 °C. ReakSní směs se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x50 ml), vysuší se a odpařením se získá surový produkt ve formě oleje, který se chromatografuje na silikagelu (30 g). Elucí kolony směsí cyklohexanu a ethylacetátu se získá benzyl 9-(0-/2-benzyloxykarbonylethyl/)clavulanát (ei5) (0,2, g) ve formě bezbarvé kapaliny, [a]n 29,3° (CHCI,, c, 1,0), v (kapalný film): 1 805, 1 740, 1 700, 1 240, 1 170, 1 100, 1 040 a 1 020 cms (CDCl-j): 7,28 (10H, s,'Ar-H), 5,60 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH), 5,14 (2H, s, CH Ph), 5,09 (2H, s, CHgPh), 5,02 (1H, m, 3-CH), 4,74 (1H, široký t, J 8Hz, 8-CH), 4,01 (2H, široký d, J 8Hz, 9-¾). 3,60 (2H, t, J 7Hz), 3,41 (1H, dd, J 18Hz, J' 2,5Hz 6«-CH), 2,99 (1H, d, 1.8Hz, 6P-CH), a 2,57 (2H, t, J 7Hz).
M+ 451,1626, θ25^25^θ7 νΥΡ°6ίβηο M+ 451,1631.
Příklad 16
Příprava disodné soli 9-(0-/2-karboxyethyl/)clavulanátu
CH2-O— CH2— eH2—COjCHjCeHg 'CO2CH2CeH5
Směs benzyl 9-(0-/2-benzyloxykarbonylethyl/)clavulandtu (e15) (0,17 g) a hydrogenuhličitanu sodného (0,063 g) se hydrogenuje ve směsi tetrahydrofuranu a vody 5:1 (12 ml) v přítomnosti 10% paládia na uhlí (0,1 g) při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodin. Směs se filtruje a odpařením filtrátu se získá disodná sůl 9-(0-/2-karboxyethyl/)clavulanátu (e16) (0,084 g).
vmax (KBrj: 1 780, 1 690, 1 620, 1 390, 1 310, 1 195, 1 155, 1 085, 1 040 a 895 cm-’.
6(D2O): 5,65 (1H, d, J, 2,5Hz, 5-CH), 4,87 (1H, s, 3-CH), 4,81 (1H, široký t, J 8Hz, 8-CH), 4,06 (2H, d, J 8Hz, 9-¾). 3,63 (3H, t, J 7Hz), 3,51 OH, dd, J 18Hz, J' 2,5Hz, 6<x-CH), 3,05 OH, d, J 18Hz, 6p-CH), a 2,49 (3H, t, J 7Hz).
Příklad 17
Příprava benzyl-9-acetonylclavulanátu
(e1 )
K roztoku benzylclavulanátu (e1) (1,0 g) a diazoacetonu 0,4 g) v methylendichloridu (30 ml) se přidá bortrifluoridetherát (20 kapek) a roztok se míchá dvě hodiny při -10 °C. ReakSní směs se rozloží zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Chromatografií na silikagelu (elucí směsí ethylacetátu a cyklohexanu) se získá sloučenina uvedená v nadpisu (e17) (190 mg) ve formě bezbarvého oleje.
I. Č. (CHCl-j): 1 800, 1 730 - 1 760, 1 695 cm“1,
NMR (CDC13): 2,10 (3H, s, -Cg3), 2,96 (IH, d, J 17Hz, 6P-CH), 3,36 (IH, dd, J 17Hz,
J' 2,5Hz, 6a-CH), 3,99 (2H, d, J 7HZ, =CH-CH2), 4,68 (IH, t, J 17Hz, =CH-CH2), 5,03 (1H, široký s, 3-CH), 5,20 (2H, s, -CHgPh), 5,70 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH), 7,33 (5H, s, COgC^Ph) M (hmotová spektrometrie) 345.
Příklad 18
Příprava sodné soli 9-acetonylclavulanátu
s
COjCHjCgHg
(e17) (e18)
Benzylesteracetonylether clavulanové kyseliny (e17) (80 mg) se hydrogenuje ye smési tetrahydrofuranu a vody (5:1) v přítomnosti hydrogenůhiičitanií sodného (5 mg) a 10% paládia na uhlí (30 mg). Po dvaceti minutách se katalyzátor odfiltruje. Filtrát se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem, načež se mrazově sublimuje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě téměř bílé pevné látky.
I. Ď. (KBr): 1 780, 1 720, 1 690, 1 61Ů cm NMR (CDCl-j): 2,09 (3H, s, -CH-j), 3,00 (IH, J' 2,5Hz, 6a-CH), 4,08 (2H, d, J 8Hz, =CH-CH2), =CH), 4,90 (IH, s, 3-CH), 5,65 (1H, d, J 2,5Hz, d, J 17Hz, 6p-CH), 3,45 (IH, dá, 4,18 (2H, s, CH2C θ), 4,80 (1H, 5-CH).
J 17Hz, t, J 8Hz,
Přiklad 19
Příprava benzyl-9-(4-chlorfenacyl)clavulanátu
(el)
Cl
Benzylclavulanát (el) (500 mg) se rozpustí v methylendichloridu (25 ml) a nechá se reagovat s alfa-diazo-p-chloracetofenonem (0,90 g). K míchanému roztoku se při -20 °C při dá bortrifluoridetherát (0,1 ml). Roztok se míchá dvě hodiny při -20 °C až -10 °C, promyj se zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x) a organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla a chromatografií na silikagelu (elucí chloroformem) se získá sloučenina uvedená v nadpisu (e19) (130 mg).
I. Č. (CHC13): 1 805, 1 750, l 695 cm-1,
NMR (CDC13): 3,10 (|H, d, J 17Hz, 6P-CH), 3,60 (1H, dd, J 17Hz, J' 2,5Hz, 6a-CH),
4,36 (2H, s, J 7Hz, =CH-CH2O-), 4,74 (2H, s, -OCH2C-), 5,00 (1H, t, J 7Hz, =CH-CH2), 5,26 (1H, široký s, 3-CH), 5,37 (2H, s, CO2CH2Ph), 5,82 (1H, d, J.2,5Hz, 5-CH), 7,48 - 8,12 (9H, m, aryl).
Příklad 20
Biologický účinek
a) Při aplikaci myším nevykazují sloučeniny podle vynálezu vysokou hladinu toxicity, například při podkožní aplikaci sloučeniny podle příkladů 5 a 12 mají vštší než
250 mg/kg.
b) Při testováni standardními MIC testy v kombinaci s ampicilinem sloučeniny podle vynálezu zvyšují účinek penicilinu proti různým grampositivním agramnegativním organismům, jako jsou kmeny Staphylococcus aureus Russell, Klebsiella aerogenes, Próteus mirabilis a Escherichia coli: například MIC hodnoty proti různým kmenům Staphylococcus aureus Russell pro ampicilin v přítomnosti 1 /ig/ml určitých sloučenin podle vynálezu jsou:
| sloučenina podle příkl. č. | 3 5 | 9 | 10 | 1 1 | 14 15 | 16 |
| MIC (ug/ml) | 2 0,3 | 1,6 | 3 | 1,25 | 1,25 1 | 1 |
| Ampicilin bez přítomnosti | synergicky | účinné | látky neinhibuje | růst testovaných | organis- |
mů při koncentraci 250 /íg/ml. žádná ze synergicky účinných látek neinhibuje růst testovaného organismu při koncentraci 5/ig/ml.
Příklad 21 <
Příprava benzyl-9-0-(2'-/N-benzyloxykarbonyl-N-methyl/aminoethyl)clavulanátu
i) N-Methyl-N'-nitroso-Ν,Ν'-dibenzyloxykarbonyl-1,2-diaminoethan
K chloridu uhličitému (90 ml), míchanému při teplotě -5 až -10 °C, se přidá bezvodý octan sodný (27,8 g) a pak roztok kysličníku dusičitého (15,6 g) v chloridu uhličitém (90 ml), takovou rychlostí, aby teplota nepřestoupila -5 °C. Roztok N-methyl-N,Ν'-dibenzyloxykarbonyl-1,2-diaminoethanu (29 gl v chloridu uhličitém (90 ml) se pak přidá během 40 minut k míchanému roztoku tak, aby se teplota udržovala na -10 °C. Po skončení přidávání se směs nechá míchat dvě hodiny. Směs se promyje přebytkem roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vodná fáze se extrahuje chloridem uhličitým a spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Výtěžek 29,3 g produktu čistoty 80 %.
ii) N-Methyl-N,N'-dibenzyloxykarbonyl-1,2-diaminoethan
K míchanému roztoku N-methyl-l,2-diaminoethanu (7,4 g) a triethylaminu (20,2 g) v chloroformu (50 ml) se při 0 °C přikape během 30 minut benzylchlorformiát (34,1 g).
Směs se pak nechá ohřát na teplotu místnosti během jedné hodiny. Organický roztok se pak promyje vodou, roztokem kyseliny citrónové, rottokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec znovu vodou. Chloroformový roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpařením se získá žlutý olej (29,6 g).
iii) Benzyl 9-0-(2 '-/N-benzyloxykarbonyl-N-methyl/aminoethyl)elavulanát.
K míchanému roztoku N-methyl-N'-nitroso-Ν,Ν'-dibenzyloxykarbonyl-1,2-diaminoethanu (3,71 g) v methylenchloridu (10 ml), ochlazenému na -30 °C, se přidá pyrrolidin (0,71 g).
,7
20737,
Směs se míchá při -25 °C až -30 °C po dobu 30 minut, načež se použije způsobem popsaným níže.
Roztok benzylclavulanátu (1,0 g) v methylenchloridu (10 ml) se ochladí na -30 °C a přidá se bortrifluoridetherát (0,5 ml). Roztok diazosloučeniny připravené výše se pak přidává k míchanému roztoku takovou rychlostí, aby se teplota udržovala pod -25 C. Směs se pak míchá l hodinu a postupně se teplota nechá vystoupit na -10 °C. Pak se přidá přebytek ledem ochlazeného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem a spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Opakovanou chromatografií zbytku se získá požadovaný ether výše uvedeného vzorce.
IČ (film) (nevykazuje absorpci pro OH skupinu), 1 800, 1 745 a 1 700 cm '. Vlastnosti při chromatografií na tenké vrstvě jsou v souhlasu s předpokládanou strukturou.
Příklad 22
Příprava benzyl-9-0-( 3 '-hydroxyp-rópyl)clavulanátu
i) N,0-Bis-(benzyloxykarbonyl)-3-aminopropanol
Benzylchlorformiát (47 ml) se přikape k míchanému roztoku 3-aminopropanolu (11,4 ml) v pyridinu (150 ml) při teplotě 0 °C. Směs se pak míchá přes noc při teplotě místnosti.
Po nalití do směsi ledu a vody (300 ml) se provede extrakce ethylacetátem (3x200 ml). Organický extrakt se promyje kyselinou chlorovodíkovou (5M, 3x400 ml), vysuší bezvodým uhličitanem sodným a síranem hořečnatým a odpařením se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje, která je znečištěna malým množstvím dimethylkarbonátu (30,23 g), ii) N-Nitroso-N,0-bis-(benzyloxykarbonyl)-3-aminopropanol
Bezvodý ootan sodný (45 g) se přidá k chloridu uhličitému (150 ml) při teplotě 0 °C, směs se vychladí na -20 °C a přidá se roztok kysličníku dusičitého (24,1 g) v chloridu uhličitém (150 ml). K míchané směsi se při -5 °C přidá roztok N,0-bis-benzyloxykarbonyl-3-aminopropanolu (30,23 g) v chloridu uhličitém (150 ml) a v míchání se pak pokračuje 30 minut při 0 °C. Reakční směs se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x400 ml), vysuší se a odpařením se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje (31,23 g).
IČ vmax (kapalný film): i 750, 1 510, 1 400, 1 260, 1 125 a 1 035 cm-1.
iii) Benzyl-9-0-(3 z-benzyloxykarbonyloxypropyl)clavulanát
Pyrrolidin (4,94 ml) se přidává k roztoku N-nitroso-N,0-bis-(benzyloxykarbonyl)-3-aminopropanolu (31,22 g, 0,056 mol ve směsi) v methylenchloridu (100 ml) při teplotě j -20 °C po dobu 15 minut a získá se roztok 3-diazo-O-benzyloxykarbonylpropanolu v (CH0Cl„) _i rt Π1ΘΧ i2 030 cm . Tento roztok se skladuje při 0 UC pro další stupeň.
K roztoku benzylclavulanátu (3 g) v methylenchloridu (150 ml) se při -30 °C přidá bor7 trifluoridetherát (1 ml). K této směsi se při -30 °C přidá roztok 3-diazo-O-benzyloxykarbonylpropanolu, připravený výše, a roztok se míchá jednu hodinu při -30 °C až -10 °C. Po promytí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x200 ml), vysušení a odpaření se získá olej, který se chromatografuje na silikagelu (80 gl. Elucí kolony směsí cyklohexanu a ethyl207371 acetátu se získá slouSenina uvedená v nadpisu (l,5 g), δ(CDCl-p 7,36 (IOH, s, ArH), 5,70 (IH, d, J = 2,5Hz, 5-CH), 5,18 (4H, s, CH2Ph), 5,13 (IH, m, 3-CH), 4,84 (IH, široký t,
J = 8Hz, 8-CH), 4,26 (IH, t, J = 6 Hz, CH2 CH2 OCBz), 4,06 (IH, d, J = 8Hz, 9-CH2), 3,60 - 3,26 (4H, m, O-CH2 CH2 a 6a-CH), 3,02 (IH, d, J = 18Hz, 6p-CH) a 1,86 (IH, m, CH2 CHg CHg) Příklad 23
Příprava p-methoxybenzyl-9-0-ethoxykarbonylmethylelavulanátu
Roztok p-methoxybenzylclavulanátu (9,6 g) v bezvodém dichlormethanu (200 ml) se míchá při -30 °C. Přidá se redestilovaný bortrifluoridetherát (, ml) a pak ethyldiazoacetát (16 ml). Teplota se pomalu nechá vystoupit na -10 °C a pak se míchá tři hodiny při této teplotš. Přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhliSitanu sodného (dvě dávky po 200 ml) směs se protřepe, oddělí a získaná organická fáze se vysuší síranem hořeSnatým, přefiltruje a odpaří. Zbylý sirup se chromatografuje na koloně silikagelu a eluuje směsí ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:3 až 1:2. Frakce obsahující produkt (podle chromatografie na tenké vrstvě) se spojí a odpaří. Výtěžek požadovaného materiálu 5,5 g.
IC (film) 1 805 cm-1 (beta-laktam c = 0), 1 750 cm-1 (ester c = 0), i 700 cm' (C=C).
Příklad 24
Příprava benzyl-9-0-fenacylclavulanátu
Benzylclavulanát (0,83 g) a diazoacetofenon (1,45 g) se rozpustí v methylenchloridu (20 ml) a směs se míchá při -20 °C. Přidá se bortrifluoridetherát (0,15 ml) a roztok se míchá dvě hodiny při -10 °C. Reakce se pak ukonSí přidáním zředěného roztoku hydrogenuhliSitanu. Organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhliSitanu, roztokem chloridu sodného a pak se vysuěí síranem hořeSnatým. Produkt (2U6 mg) se isoluje ve formě bezbarvého oleje, který po dvojnásobné chromatograf!i na silikagelu (eluce ethylacetát-petrolether) vykazuje vmax (CHClj): :i 805, 1 735 - 1 755, 1 705 cm-1; 6(CDC13) 2,97 (IH, d, J 17 Hz, 6P-CH), 3,47 (1H, dd, J 17 Hz, jj. 2,5Hz, 6<x-CH), 4,28 (2H, d, J 7Hz, 9-CH2), 4,72 (2H, s, -OCHgCO), 4,93 (IH, t, J 7Hz, 8-CH), 5,17 Í1H, s, 3-CH), 5,26 (2H, s, CO2CH2Ph), 5,70 (IH, d, J 2,5Hz, 5-CH), 7,35 - 8,10 (10H, m, aryl).
Příklad 25
Příprava allyl-9-0-(p-chlorfenacyl)-clavulanátu
Allyl clavulanát (0,55 g) a alfa-diazo-p-chloracetofenon (0,77 g) se rozpustí v methylenchloridu (25 ml). Přidá se bortrifluorid etherát (25 kapek) a roztok se dvě hodiny míchá při -20 °C až -10 °C. Reakce se přeruSí přidáním zředěného roztoku hydroxidu sodného a oddělená organická fáze se promyje vodou. Roztok se vysuěí síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Chromatografií na silikagelu (elucí chloroformem) se získá požadovaný produkt (200 mg). (CHCI,) 1 800, 1 745, 1 690, 1 590 cm-1; 5(CDC1,): 2,94 (1H, d, J 17Hz,
ΙΠαΧ j j δβ-CH), 3,42 (IH, dd, J 17Hz, J 2,5Hz, 6o-CH), 4,17 (2H, d, J 7Hz, 9-CHg), 4,72 (2H, s, OCH2CO), 4,57 (2H, d, J 6Hz, CO2CH2). 4,82 (IH, t, J 7Hz, 8-CH), 5,02 (IH, s, 3-CH), 5,25 (2H, m, =CH2), 5,61 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH), 5,6 - 6,1 (1H, m, CH2-CH=CH2), 7,2 - 7,85 (4H, m, aryl).
Příklad 26 p-Methoxybenzyl-9-0-ethyl clavulanát
CO2CH2CeH4OCH3 'co2ch2c6h4och3
Opakuje se postup podle příkladu 2 za použití p-methoxybenzylclavulanátu místo benzylclavulanátu a diazoethanu místo diazomethanu. Získaný ethylether ve formě světle žlutého oleje vykazuje následující vlastnosti: IČ (kapalný film) 1 805 (beta-laktam C=O), 1 750 (ester C=0), 1 700 cm-1 (C=C); NHR (CDC13) 1,17 (3H, t, J 7Hz, CH3CH2) 3,79 (3H, s, 0Cfl3), 2,96 (IH, d, J 17Hz, 6P-CH), 3,41 (2H, q, J 7Hz, CHjCHg-), 3,47 (1H, dd, J 17 a 3Hz,_6a-CH), 3,79 (3H, a, OCH-j), 4,03 (2H, d, J 7Hz, -CH2O), 4,82 OH, t, J 7Hz, CiJ=), 5,04 OH, s,
3-CH), 5,11 (2H, s, PhCHg).
Příklad 27
Příprava methoxymethyl-O-ethylclavulanátu
H i
n
,CH2OH
řCH2OC2Hg
CO2CH2OCH3 ''co2ch2och3
Postup podle příkladu 26 se opakuje za použití methoxymethylclavulanátu místo p-methoxybenzylclavulanátu.
Produkt se chromatografuje na koloně silikagelu elucí směsí ethylacetátu a methylcyklopentanu (1:3) a pak ethylacetátem a cyklohexanem gradientem od 2:1 až po čistý ethylacetát. Nejprve se eluuje požadovaný produkt a pak malé množství nezreagovaného výchozího materiálu.
IČ (film): 1 805 (beta-laktam C=O), 1 755 (ester C=O), 1 700 (C=C).
NMR (CDC13) 1,18 (3H, t, J 7Hz, CH3GH2), 3,02 (1H, d, J 17Hz, 6-P-CH), 3,42 (2H, q,
7Hz, CH3CH2), 3,44 (1H, dd, J, 17 a 3Hz, 6-«-CH), 3,45 (3H, s, OCH-j), 4,04 <2H, d, 7Hz, CH2CH=), 4,86 (1H, bt, J 7Hz, CH2-CH=), 5,04 (1H, bs, 3CH3), 5,23, 5,30 (2H, ÁBq, J 5Hz, OCH2O), 5,65 (1H, d, J 3Hz, 5-CH).
Odpovídající methoxymethyl O-methylclavulanát se může připravit stejným způsobem.
(Výchozí materiál se může připravit reakcí clavulanátu sodného a methyloxymethylchloridu v dimethylformamidu běžným způsobem.)
Příklad 28
Příprava sodné soli 9-0-(p-nitrobenzyl)-clavulanové kyseliny
Roztok benzyl 9-(0-/4-nitrobenzyl/)clavulanátu (110 mg) a hydrogen uhličitanu sodného (21,7 g) v tetrahydrofuranu a vodě (5:1, 8 ml) se hydrogenuje na 10% paláďiu na uhlí (68 mg) po dobu ,5 minut. Roztok se pak přefiltruje přes celit a pevná látka se promyje vodou. Spojené filtráty se odpaří, aby se odstranila převážná část tetrahydrofuranu a zbylý vodný roztok se promyje ethylacetátem. Vodný roztok se pak odpaří a zbylý gumovitý odparek se čistí na koloně (silikagel H, n-butanol-voda-ethanol 4:1:1). Získá se tak produkt (39 mg, ve formě žluté pevné látky (čistota 70 %).
IČ (KBr 1 790, 1 605 (široký) cm'1
NMR (DMSO) 2,83 (1H dublet, J 17Hz), 3,41 (1H, dd, J l7Hz a 3Hz), 3,88 (2H, d, J 7Hz), 4,4 (2H, s), 4,52 (1H, s), 4,67 (1H, mt), 5,57 (1H, s), 6,46 (2H, d, J 9Hz), 6,89 (2H, d,
J 9Hz).
Příklad 29
Příprava sodné soli 9-0-(3'-hydroxypropyl)clavulanové kyseliny
Směs benzyl-9-0-(3-benzyloxykarbonyloxypropyl)clavulanátu (0,5 g) a hydrogenuhličitanu sodného (0,05 g) ve směsi tetrahydrofuranu a vody (5:1, 12 ml) se hydrogenuje při teplotě místnosti za normálního tlaku v přítomnosti 10% paládia na uhlí (0,3 g) po dobu 15 minut. Směs se filtruje a odpařením filtrátu se získá olej, který se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná frakce se odpaří mrazovou sublimací a získá se sloučenina uvedená v nadpisu, jejíž NMR je v souhlase s uvedenou strukturou.
Příklad 30
9-0-(2'-/N,N-dimethyl/aminoethyl)clavulanát
co2ch2c6h5
Roztok benzylesteru (90 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) a vodě (1 ml) se hydrogenuje na 1056 paládiu na uhlí (30 mg) po dobu 15 minut. Katalyzátor se odfiltruje a promyje vodou. Spojené filtráty se odpaří tak, aby se odstranil tetrahydrofuran a vodný roztok se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Vodný roztok se odpaří a odparek se čistí ehromatografii na koloně. (Whatman celulosový prášek CC 31 směsí butanol:voda:ethanol 4:1:1). Získá se tak požado váný produkt ve výtěžku 15 mg.
IČ (CHCl-j) 1 790 a 1 620 cm-1
NMR (DgO) v souhlase s předpokládanou strukturou.
Přiklad 31
Příprava lithné soli 9-0-ethoxykarbonylmethylclavulanové kyseliny
p-Methoxybenzyl O-ethoxykarbonylmethylclavulanát (4 g) v redestilovaném tetrahydrofura nu (40 ml) obsahujícím vodu (0,1 ml) se hydrogenuje na 10% paládiu na uhlí (1,2 g) 30 minut při teplotě místnosti, kdy podle chromatografie na tenké vrstvě dojde k vymizení výchozího materiálu. Katalyzátor se pak odstraní filtrací, filtrát se přidá k vodě (50 ml) a filtruje na pH 7,0, 1,0M roztokem hydroxidu lithného (spotřeba 7,5 ml, teorie 10 ml, mírný rozdíl způsoben rozpouštědlem ve výchozím materiálu). Roztok se odpaří ve vakuu, získaný světle žlutý sirup se rozmělní s acetonem (50 ml) a vykrystaluje. Produkt se odfiltruje, promyje acetonem a etherem, vysuší na vzduchu a získá se 1,6 g téměř bezbarvé krystalické pevné látky.
IČ: 1 795 (beta-laktam C=0), 1 735 (ester C=O), 1 695 (C=C), 1 620 cm-1 (COg) Cnujol).
Příklad 32
Příprava lithné soli 9-0-butylclavulanové kyseliny
Roztok p-methoxybenzyl 9-0-butylolavulanátu (80 mg) v tetrahydrofuranu' (6 ml) obsahujícím vodu (0,02 ml) se hydrogenuje na 10% paládiu na uhlí (40 mg) po dobu 15 minut, kdy chromatografie na tenké vrstvě vykazuje nepřítomnost výchozího materiálu. Katalyzátor se pak odstraní filtrací a získá se roztok clavulanylbutyletheru. Tento roztok se zředí vodou (20 ml) a titruje na pH 7,5 0,1 U roztokem hydroxidu lithného. Roztok se odpaří ve vakuu na polopevný zbytek, který rozmělněním s acetonem vykrystaluje. Krystalický produkt se odfiltruje, promyje etherem a vysuší na vzduchu. Výtěžek 40 mg krystalické lithné soli 9-0-(n-butyl)clavulanové kyseliny.
IČ (nujol) 1 768 (beta-laktam C=0), 1 698 (C=C), 1 618 cm-1 (CO,,-),
NMR (D20) δθ,73 (3H, t, J 7Hz, (CH2)3CH3), 0,95 - 1,60 (4H, m, CHgCHgCHp, 2,94 (1H, d, J 17Hz, 6-P-CH), 3,36 (2H, t, J 7Hz, OCH2CH2), 3,43 (1H, dd, J 17 a 3Hz, 6-a-CH), 3,97 (2H, d, J 8Hz, =CHCH2), 4,76 (1H, t, J 8Hz, CH=), 4,84 (1H, s, 3-CH), 5,99 (1H, d,
J 3Hz, 5-CH).
Příklad 33
Lithná sůl 9-0-ethylclavulanátu
N
CH2OCH2CH3 'C02CH2CbH40CH3
:H2OCH2 ch3 p-Methoxybenzyl-9-0-ethylclavulanát (2,5 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) obsahujícím vodu (0,1 ml) se hydrogenuje na 10% paládiu na uhlí (0,8 g). Po 2 hodinách je podle ehromatografie na tenké vrstvě prokazatelná nepřítomnost výchozího materiálu. Kazalyzátor se odfiltruje přes vrstvu jemně rozptýleného silikagelu, filtrát se zředí stejným objemem vody a titruje se na pH 7,0 1M roztokem hydroxidu lithného. Odpařením rozpouštědel a rozmělněním odparku v acetónu se získá lithná sůl ve formě světle krémové krystalické pevné látky (1,05 g).
(Sodná sůl se připraví identickým způsobem použitím 1M roztoku hydroxidu sodného, výtěžek 0,85 g.)
Vlastnosti lithné soli: IČ (nujol) 1 785 (beta-laktam, C=0), 1 685 (C=C), 1 615 cm-’ (co2 -).
Příklad 34
Příprava krystalické lithné soli 9-0-methylclavulanové kyseliny
Benzyl-9-0-methylclavulanát (0,52 g) a uhličitan lithný (0,063 g) ve směsi ethanol-voda (6:1, 17 ml) se hydrogenují při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku na 10% paládiu na uhlí (0,2 g) po dobu 30 minut. Po této době se směs filtruje, zahustí ve vakuu a mrazovou sublimací se získá amorfní pevná látka. Tato se rozpustí ve vodě (asi 1 ml) a k tomuto roztoku se přidá acetonitril (asi 30 ml). Směs se ochladí v lázni s ledem a tře se až do vzniku krystalického produktu (asi 30 minut). Bezbarvá pevná látka se odfiltruje a vysuší na požadovanou lithnou sůl olavulanyl-O-methyletheru ve formě mikrokrystalků (0,13 g).
Příklad 35
Příprava lithné soli 0-ethylclavulanové kyseliny
'COjCHjOCHj 'cOjli
Methoxymethyl O-ethylalavulanát (0,5 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá k vodě (25 ml). Směs se udržuje na pH 8,5 - 9,0 přidáním 1,0 ml roztoku hydroxidu lithného za použití Metrohm pH-statu (spotřeba 1,8 ml). Vodný roztok se pak odpaří ve vakuu k suchu a rozmělněním s acetonem se získá světle žlutá krystalická pevná látka, která se odfiltruje, promyje etherem a vysuší na vzduchu. Získá se 0,25 g sloučeniny uvedené v nadpisu. Tato sloučenina vykazuje následující vlastnosti:
(nujol) 1 785 (beta-laktam C=0), 1 685 (C=C), 1 615 cm-’ (-COj).
NMR (D20) 1,11 (3H, t, J 7Hz, CHgCH-j), 3,05 (1H, d, J, 17HZ, 6-β-0Η), 3,48 (2H, q, J 7Hz, CH2CH3), 3,50 (1H, dd, J 17Hz a 3Hz, 6-b-CH), 4,04 (2H, d, J, 7Hz, CH2-CH=), 4,82 (1H, t, J 7Hz. CH=), 4,88 (1H, s, 3-CH), 5,65 3(1H, d, J 3Hz, 5-CH).
Odpovídající lithná sůl O-methyl-clavulanátu se může získat obdobným způsobem.
Příklad 37
Sodná sůl 9-0-allylclavulanové kyseliny
Roztok benzyl 9-0-allylclavulanátu (0,5 g) ve směsi tetrahydrofuranu a vody (1:4, ml) se titruje do konstantního pH 10 při.teplotě místnosti vodným roztokem hydroxidu sodného. Reakění směs se zředí vodou (30 ml) a neutrální organický materiál se odstraní kontinuální extrakcí etherem. Vodný roztok se odpaří mrazovou sublimací a pak chromatografuje na silikagelu. Elucí kolony směsí butanol-ethanol-voda (4:1:1,75) se získá sloučenina uvedená v nadpisu (0,01 g).
NMR (D20): 5,63 (1H, d, J 3Hz, 5-CH), 4,97 až 5,40 (3H, m, -CH=CH2), 4,87 (1H, m, 3-CH), 4,83 (1H, široký,t, J 8Hz, ®-CH), 4,19 (2H, d, J 8Hz, 9-CH2), 3,91 (2H, široký d,
J 6Hz, -CH2CH=CH2), 3,49 (1H, dd, J 18Hz, j' 3Hz, 6<x-CH), a 2,97 δ (lH, d, J 18Hz, 6P-CH).
Claims (4)
1. Způsob přípravy etherů clavulanové kyseliny obecného vzorce II, kde
R je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyl s 3 až 4 atomy uhlíku, benzyl, benzyl substituovaný nitroskupinou nebo alkyl s l až 4 atomy uhlíku substituovaný karboxyskupinou ve formě soli, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, benzyloxykarbonylskupinou, fenylkarbonylskupinou, chlorfenylkarbonylskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo aminoskupinou substituovanou alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo benzyloxykarbonylskupinou a
A je kation alkalického kovu, vyznačený tím, že se deesterifikuje sloučenina obecného vzorce Ila, (Ila) kde B je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyl s 3 až 4 atomy uhlíku, benzyl nebo benzyl substituovaný alkoxylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaný alkoxylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu nebo alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, a získaná volná kyselina se převede reakcí s bází na odpovídající sůl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se deesterifikace provádí hydrogenolýzou sloučeniny obecného vzorce Ha, kde B je benzyl nebo benzyl substituovaný alkoxylem s 1 až 4 atomy uhlíku, v přítomnosti katalyzátoru kovu přechodové skupiny.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se deesterifikace provádí mírnou bázickou hydrolýzou.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se mírnou bázickou hydrolýzou deesterifikuje sloučenina obecného vzorce Ha, kde R je methyl a B je methyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1900076 | 1976-05-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207371B2 true CS207371B2 (cs) | 1981-07-31 |
Family
ID=10122068
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS658176A CS207371B2 (cs) | 1976-05-08 | 1976-10-12 | Způsob přípravy etherů elavuianově kyseliny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS207371B2 (cs) |
-
1976
- 1976-10-12 CS CS658176A patent/CS207371B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4297345A (en) | Antibacterial agents | |
| US4435565A (en) | 9-Deoxy-9-amino-clavulanate antibacterial agents | |
| US4228174A (en) | Clavulanic acid ethers | |
| US4244965A (en) | Azetidinoyl ethers | |
| US4411906A (en) | (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-fluoroethylthio)-penem-3-carboxylates | |
| CS196341B2 (en) | Method of producing 9-deoxythioether derivatives of clavulanic acid | |
| US4548815A (en) | Antibacterial agents | |
| US4215128A (en) | Clavulanic acid derivatives their preparation and use | |
| US4374144A (en) | β-Lactam compounds, their preparation and use | |
| CS207371B2 (cs) | Způsob přípravy etherů elavuianově kyseliny | |
| US4079177A (en) | Clavulanic acid carbamates | |
| CA1167042A (en) | COMPOUNDS CONTAINING .beta.-LACTAMS | |
| NZ187013A (en) | 9-amino-9-deoxy-clavulanic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CA1074802A (en) | Deoxyclavulanic acid, salts and esters | |
| GB1565209A (en) | Clavulanic acid derivatives | |
| US4242262A (en) | 9-Nitromethyldeoxyclavulanic acid derivatives preparation and compositions | |
| US4571392A (en) | 6-Substituted derivatives of clavulanic acid | |
| US4409207A (en) | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use | |
| KR790001313B1 (ko) | 클라뷰란산 화합물의 제법 | |
| CA1077843A (en) | Clavulanic acid derivatives | |
| US4427689A (en) | Clavulanic acid 9-deoxy-9-thia derivatives their preparation and use | |
| EP0013790B1 (en) | Clavulanic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR810001262B1 (ko) | β-락탐함유 화합물의 제조방법 | |
| US4145430A (en) | Beta-lactam compounds, preparation and use | |
| US4372946A (en) | Clavulanic acid derivatives their preparation and use |