DK158670B - Fremgangsmaade til fremstilling af 6beta-halogensubstituerede penicillansyrederivater - Google Patents

Description

, DK 158670B

Denne ansøgning er afdelt af patentansøgning nr.

5 2185/80, indleveret 20. maj 1980.

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 6p-halogenpenicillansyre-derivater med den almene formel I

Η H

10 Si_y n? 65 2>

/^N—A

0 H C00H

15 i hvilken X betyder chlor, brom eller jod, farmaceutisk acceptable, ugiftige salte og let hydrolyserbare estre af forbindelserne af formel I, samt salte af sådanne estre. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

20 I behandlingen af bakterieinfektioner er det et alvorligt problem, at β-lactamase-producerende bakterier forekommer med stigende hyppighed. Disse enzymer inak-tiverer et stort antal β-lactamantibiotika, og det er velkendt, at β-lactamaserne fra både gram-positive og gram- 25 negative bakterier bidrager betydeligt til bakteriernes resistens overfor β-lactamantibiotika.

Det har nu vist sig, at ββ-ΙιβΙορβηϊοϋΙβηεγΓβΓηβ af formel I er stærke inhibitorer af β-laetamaser hidrørende fra et antal gram-positive og gram-negative bakterier.

30 Denne egenskab gør ββ-ϊιβΙορβηϊσϋ^ηεγΓβΓηβ såvel som deres salte og let hydrolyserbare estre værdifulde i human- og veterinærmedicinen, fordi de beskytter β-lactamantibiotika mod inaktivering når de indgives samtidigt med disse.

Foruden den inhibitoriske aktivitet overfor β- 35 lactamaserne har ββ-ϊιβΙορθηϊοϋΙβηβγΓθΓηβ antibakterielle

DK 158670B

2 egenskaber (se tabel I) og er især aktive overfor Neisseria-arterne.

Bortset fra 6p-brompenicillansyrerne, som er omtalt i nedennævnte litteratur, er forbindelserne ifølge opfin-5 delsen nye, og ingen af dem, heller ikke ββ-brompenicil-lansyre, er hidtil fremstillet i ren form.

Som allerede beskrevet (J. Org. Chem. Vol. 43, pp. 3611-3613, 1978; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 75, pp. 4145-4149, 1978; US Patent nr. 4.180.506 (Dec. 25, 1979); 10 Biochem. J., Vol. 177, pp. 365-367, 1979) fremstilles blandinger af 6β- og 6a-brompenicillansyrer enten ved epimeri-sation af sidstnævnte forbindelse eller ved selektiv hydrogenering af 6,6-dibrompenicillansyre, idet θβ^ΓοπιχβοιηβΓβη er tilstede i reaktionsblandingen i anslåede mængder på fra 15 5 til 15%. I samme litteratur er beskrevet, hvorledes så danne epimere blandinger optræder som inhibitorer af β--lactamaser, og da ren 6a-brompenicillansyre ingen effekt har på disse enzymer, tilskrives den inhibitoriske aktivitet δβ-^ΓΟίηίεοιηβΓβη. Efter indleveringen af prioritets-20 dokumentet til nærværende ansøgning er det beskrevet (Tetrahedron Letters No. 48, pp. 4631-4634, Nov. 1979), at selektiv reduktion af trimethylsilyl-6,6-dibrompenicilla-nat med tri-n-butyltinhydrid, efterfulgt af hydrolyse og saltdannelse, giver et 30% udbytte af ηηΐΓχωη-δβ^Γοπιρβηχ-25 cillanat, som indeholder mindre end 5% af 6a-bromepimeren, men den vigtigste sidereaktion var overreduktion til peni-cillansyre. Denne litteratur beskriver endvidere en lignende reduktion af det tilsvarende 6-chlor-6-jodpenicil-lanat, som giver et udbytte på 39% af blandingen af 6β- og 30 6a-chlorpenicillansyrer, indeholdende ca. 25% af 6a-epi-meren. Imidlertid er hverken 6β^Γθπι- og 6β-οϊι1θΓρβηχοχ1-lansyre eller salte og let hydrolyserbare estre af disse forbindelser isoleret i en ren krystallinsk form. 6β-«1οά-penicillansyre, dens salte eller estre er ikke tidligere 35 beskrevet i litteraturen.

Det er således formålet med den foreliggende opfindelse af tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af 6β-halopeniciliansyrer af formel I og salte deraf i en i

DK 158670 B

3 det væsentlige ren, krystallinsk form, som er egnet til medicinsk brug, idet disse forbindelser udviser stærk β--lactamaseinhibitorisk aktivitet, stigende i rækkefølgen Cl<Br<I, og som også udviser antibakteriel aktivitet, især 5 mod Neisseria-arter.

Et andet formål med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af let hydrolyserbare estre af syrerne af formel I og salte af sådanne estre, som er værdifulde som pro-drugs og/eller 10 mellemprodukter.

Der er ligelededs i det følgende beskrevet kombinationer af forbindelserne af opfindelsen med udvalgte β-lactamantibiotika, med hvilke de nye forbindelser optræder synergistisk overfor et stort antal β-lactamase-15 producerende bakterier, fordi de beskytter β-lactamantibiotika mod at blive inaktiveret af disse enzymer.

Saltene af ββ-ΙιβΙορθηϊοϋ^ηεγΓβΓηβ er salte med farmaceutisk acceptable, ugiftige baser, og blandt egnede salte kan nævnes alkalimetalsalte og jordalkalimetalsalte, 20 såsom lithium-, natrium-, kalium-, magnesium- og calciumsalte, såvel som salte med ammoniak og egnede ugiftige aminer, såsom lavere alkylaminer, fx triethylamin, lavere alkanolaminer, fx diethanolamin eller triethanolamin; pro-cain; cycloalkylaminer, fx dicyclohexylamin; benzylaminer, 25 fx N-methylbenzylamin, N-ethylbenzylamin, N-benzyl^-phen-ethylamin, N,N'-dibenzylethylendiamin eller dibenzylamin; og heterocykliske aminer, fx morfolin, N-ethylpiperidin og lignende aminer. Også salte dannet med fx β-lactamantibiotika eller pro-drugs deraf, som indeholder en basisk 30 gruppe, såsom pivampicillin, pivmecilinam, bacampicillin, bacmecillinam, penethamat, ampicillin eller amoxycillin, er inden for opfindelsens omfang. I nogle tilfælde foretrækkes brug af salte, som er letopløselige i vand, medens det til andre formål vil være formålstjenligt at anvende kun lidt 35 opløselige salte, fx for at opnå en forlænget virkning eller ved fremstilling af vandige suspensioner.

Ovenstående liste skal imidlertid kun illustrere den foreliggende opfindelses omfang.

DK 158670B

4

De foreliggende estre af 6p-hal0penicillansyrerne er estre, som er let hydrolyserbare in vivo eller in vitro.

Sådanne estre omfatter acyloxyalky1-, alkoxycarbonyloxy-alkyl- eller aminoacyloxyalkylestre af formel II

5 y H H

Έ t—r n

>1 II

R " 0 -N--J,,, I* || 2

E 'COO-C-O-C-R

H

10 i hvilken X har samme betydning som i formel I, R er 2 hydrogen, methyl eller ethyl, og R er en lige eller forgrenet alkyl- eller alkoxygruppe med fra 1 til 6 carbon-atomer, en aryl- eller aryloxygruppe eller en lige eller 15 forgrenet aminoalkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer, idet alkyldelen eventuelt kan være substitueret med en eller flere grupper, såsom hydroxy-, mercapto-, alkoxy-, alkylthio-, carbalkoxy-, carboxamido-, phenyl- eller hydroxyphenylgrupper. Stjernen i esterdelen angiver mulig-20 heden for et asymmetrisk carbonatom.

Blandt ovennævnte estre foretrækkes følgende: alkano-ovloxymethyl med fra 3 til 8 carbonatomer, l-(alkanoyloxy)-ethyl med fra 4 til 9 carbonatomer, alkoxycarbonyloxy-methyl med fra 3 til 6 carbonatomer, l-(alkoxycarbonyloxy)-25 ethyl med fra 4 til 7 carbonatomer, og a-aminoalkanoyloxy-methyl med fra 2 til 6 carbonatomer.

Andre foretrukne estre er lactonylester, fx 3-phthalidyl-, 4-crotonolactonyl- eller /-butyrolacton-4--yl-estre.

30 Inden for opfindelsens omfang er methoxymethyl-, cyanomethyl-, eller mono- eller dialkylsubstituerede amino-alkylestre, fx 2-dimethylaminoethyl-, 2-diethylaminoethyl-eller 3-dimethylaminopropylestre.

I særdeleshed foretrækkes sådanne estre, som er let 35 resorberbare efter oral indgift, og som under eller efter optagelsen hydrolyseres til de frie syrer af formel I.

Estre, som indeholder en aminogruppe i esterdelen, kan fremstilles og anvendes i form af deres salte med

DK 158670 B

5 farmaceutiske acceptable, ugiftige, uorganiske eller organiske syrer. Eksempler på egnede uorganiske eller organiske syrer omfatter halogenbrintesyrer, fx saltsyre, brombrinte-og jodbrintesyre, fosforsyre, svovlsyre, salpetersyre, 5 p-toluensulfonsyre, methansulfonsyre, myresyre, eddikesyre, propionsyre, citronsyre, vinsyre, maleinsyre, pamoinsyre (4,4*-methylenbis[3hydroxy-2-naphthalencarboxylsyre]), p-(dipropylsulfamyl)benzoesyre (probenecid), og phenoxy-methylpenicillin og andre sure β-lactamantibiotika. Som 10 ovenfor nævnt kan letopløselige eller kun lidt opløselige salte foretrækkes til forskellige formål.

Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde til fremstilling af de foreliggende forbindelser, herunder deres adskillelse fra blandinger, som indeholder 15 de tilsvarende 6a-epimerer og/eller 6,6-dihaloderivater, som kan være tilstede i den rå reaktionsblanding.

Ifølge fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles blandinger af epimere 6-halopenicillansyrer ved vandig ækvilibrering af et salt af 6a-halopenicillansyre ved 20 30-40°C og en let basisk pH-værdi (8-10) i 6-48 timer fortrinsvis ved 30-32°C og pH 9,0-9,1 i 20-24 timer, idet pH holdes konstant ved tilsætning af fortyndet vandig base via en automatisk titrator. Mængden af δβ-haloepimeren i de resulterende blandinger aftager i rækkefølgen I>Br>Cl, men 25 udbytterne af β-epimererne er mindst to gange så høje som dem, der er beskrevet i litteraturen om epimerisation af 6a-brompenicillansyre, eller under anvendelse af omtalte fremgangsmåde til epimerisation af de tilsvarende 6a-chlor-og 6a-jodsyrer.

30 De epimere blandinger af de således fremkomne 6- chlor-, 6-brom- eller 6-jodpenicillansyrer kan skilles ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse af en egnet blanding af organiske opløsningsmidler som fremkaldervæske, fx ether-petroleumsether, ethylacetat-35 petroleumsether, chloroform-benzen eller ethylacetat-cyclo-hexan, idet disse opløsningsmiddelblandinger fortrinsvis indeholder en lille procentdel (0,1-0,5%) af en carboxylsyre, såsom myresyre eller eddikesyre. En meget effektiv

DK 158670 B

6 fremkaldervæske til adskillelse af de ovenfor omtalte epimere blandinger ved tør kolonnekromatografi på silicagel er fx ether-petroleumsether-myresyre, 70:30:0,1. Herved fraskilles de mere polære 6β-halopenici11ansyrer fuld-5 stændigt fra deres mindre polære 6a-epimerer, som efter sædvanlig oparbejdning af eluaterne fremstilles i ren krystallinsk form, enten i form af de frie syrer eller som de tilsvarende kalium- eller natriumsalte. Renheden af de således fremkomne krystallinske 6β“ίΐ3ΐορβηχσχ1ΐ3η3γΓβΓ 10 såvel som de respektive kalium- og natriumsalte er mindst 99%, bestemt ved tyndtlags- og gas-væske-kromatografi.

ββ-ΗβΙορβηχοίΙΙβηβγΓβΓηβ af formel I eller deres salte kan omdannes til de tilsvarende estre ved velkendte esterifikationsprocesser, og omvendt kan sådanne estre 15 spaltes kemisk eller enzymatisk, hvorved man får de tilsvarende frie syrer af formel I eller salte deraf, under betingelser, som ikke forårsager nogen væsentlig ødelæggelse af den resterende del af molekylet.

Som allerede nævnt, forøger de foreliggende ββ-halo-20 penicillansyrer virkningen af β-lactamasefølsomme antibiotika og er også i sig selv værdifulde til bekæmpelse af visse særlige bakterieinfektioner.

De antibakterielle spektra af de rene δβ-halopenicil-1 ansyrer1 fremstillet ifølge opfindelsen fremgår af neden-25 stående tabel I.

30 35

DK 158670B

7

Tabel I

Antibakterielle spektre af ββ-brompenicillansyre (A), 6p-chlorpenicillansyre (B) og ββ-jodpenicillansyre (C) 5 ' » " ' 1 II" IC50 (με/ιηΐ)

Organisme ————————

A B__C

10 Staph, aureus CJ9 32 63

Dipl, pneumoniae EA 1,6 5,0 5,0

Strep, pyogenes EC 6,3 6,3 5,0

Strep, faecalis EI3 >100 >100 >100

Coryneb. xerosis FF 5,0 5,0 l6 15 Bacillus subt. KA2 5,0 7,9 13

Pseud, aeruginosa BA2 >100 >100 >100

Alcaligenes faecalis GA 2,0 2,5 10

Escherichia coli HA2 50 50 >100 " " HA58(RTEM) 100 >100 >100 20 Kleb. pneumoniae HE 63 63 >100

Enterobact. aerogenes HC7A 63 63 >100

Proteus vulg. HJ kO ^0 100

Salm. typhimurium HL2 100 100 >100

Shigella dysenteriae HR 50 ^0 >100 25 Neisseria gonorrhoeae DA2 0,25 0,20 0,79 " meningitidis DB 0,79 0,63 1,6

Haemophilus influenzae 1X3 32 20 >100 30 a) bestemt ved seriefortyndinger i flydende medium, 6 b) inoculum 10 CFU ' (gram-positive organismer) eller 4 10 CFU (gram-negative organismer).

35 b) CFU = kolonidannende enheder

DK 158670B

8 I tabel II er vist in vitro-aktiviteten overfor β-1actamaseproducerende bakteriestammer af udvalgte β-lactam-antibiotika i 1:1 kombinationer med ββ-halopenicillansy-rerne af formel I. Disse data viser, at benzylpenicillin og 5 ampicillin er stærkt aktive overfor ellers resistente stammer af Staphylococcus aureus, når de anvendes i kombination med 6β-halopenici11ansyrerne. En lignende synergistisk virkning ses overfor stammer af Klebsiella pneumoniae,

Proteus mirabilis og Escherichia coli, når ampicillin eller 10 mecillinam kombineres med ββ-ΙιβΙορβηϊσϋ^ηβγΓβΓηβ fremstillet ifølge opfindelsen.

15 20 25 30 . .

35 9

DK 158670 B

I r~ ri H ^

•H (ti O

flj O -ri ·— 1Λ CO

^j-rl ÆS On O C\J Η O H

Η P OH »·.·.·>·>·>

+> Φ COH {>^if^^OOO

O ft ·η *ri pi * * Η Ό riHw<0OOOQQ+O + +H + + + Φ Æ o oo m m o o z Z o Q li

•Η Ό i OCO A A ri Η ON H O Zl CV VOIHC^ H

+3 I y 1Γ\ O ^ ·ν A ·. λ iriOrH 0)

Sen. co <| i> -d- f'' · ·* “ .

ed Ό w W °°° Τ' Τ' § bfl ' " ~ 0) ® +3o to ΐΛο^^^δε O CO -ri » » » * » ® ®

Cd^—s pH C\ilOC\|COHO-ri-ri

H pQ φ H 00 ·* C C

I-—s +3 ,0 c\i OOOOOQ+O+P+^0+P + ί ί cd. 0cdH»ninOOZZ »o Z _ S ^ tlDW) φ μ hK Λ Λ Η Η >Λ /s O ^ ^ ri ri mL Qd-ri Λ O ·· ·· » » NO 0 0 +3>> g C\i LH C\i H · ω® 5 ______o_ ® ® c Η p ____^_----- —p> ^ Φ p P P Φ Λ 2s '2 'n! £ >h ned onCniaOIn-p-ps

^ i—i |_j .p| /*h. ·* » ^ * * Ή CO H

pH 0)fl!> fi i>HC\!lOOC0&Cft O -ri OH O O O O O , ^ 0J 22

ίπ H 11) HK lAinOOPP+^ + P+ W+ Z-f ft C

O P £! 0 -^^HHZZ ^ Z /S ' J,

ho) φο) o\ rN ιλ O Ον Ξ Ξ E

rift Η p ’‘•‘‘«^^Lri

Φ p bdft r^HC\l»n«ririC

>Od-vW O tø tø h OH H--—---- " w ^ _ i ~l S P a 2

o o S

•pvc ___O N 4 O HmH c\i O cd E

φ om fN > * * . · « - - * Λ - ΟθΡ»Λ - o O o * O O O c0! ? O O O ri

HE—' ίΛΗΦ+ίΟΟΛΝΟΟ H O HH O

H O C O >» ri H HH H + + + + + +ΙΛ+ + + m-i to—- h i p 4 ^ §

HH ftedO CviJ-00 vo CV VO CMOCVS H

Φ S φ p ·> ·· O H C'"', Η - *“ · Η E

H ^ ω o o o o o tø H CO <0 _______—-— 2 ri P S j- ppm η -er

S H P ,-T

ε H o On on PH o »n r\ r- -crvoi> O Ξ

+3 O O tø ·*·»«*. * * * * W 5 W

CG H Gp OHO OHO 'f Η Η Φ φ p ΟΦΟΝ^^ΟΟΟ O O Η ό > Η Φ H ri H HH5lO + + +'H + + +^ + S+ ® t, λ 3 C H ^ S,pi og rip Λ ΐίΛ cri ON -p- NO On O O I Ό +30 ft » » Γ"* ·>·*[> * H ri ri ^ri P O H » OH* ® ® P £2 -P O O M > P i to ti ‘o φ^______—- ·*

fid <ί P O meH

ue +++ ωϊρ φ s t ®

Ori pppp

P φ Η Η Η Η P ® H

ηρρ Η Η Η H -cfifflO «SjPOffiP'p

OO HHHH

ri -ri Ξ HHHH + + + + + + t S <u n.+3 p 0000 ri^o

Φ p /—n Η η Η H p P P fi E E S E O

(0 p O H p p P P Η Η Η Η P P Cd P H >r1 S

p H'—* -P φφφφΗΗΗΗΡΡίβ ® „2 s o ft ft ft ft Η Η Η Η Η H -ri Η Η II ri p g φ Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η H ri ® +3 0 ri X3 >n >% Jri >N OOOOHHHH Φ g > 0 Μ ^ H eg N N N Η η Η -Η Η Η Η H Cfl Z «

P CD -H pppPftftftftOOO O

jhp p ΦΦΦΦεεΕΞο®®®'^'^·^ 1 .. p < <iii!oBnfflii<l<i<I^S222 & po cd. Η H___________—-—

DK 158670 B

10

De foreliggende forbindelser kan indgå i farmaceutiske præparater til brug ved behandlingen af infektionssygdomme, idet sådanne præparater som aktiv bestanddel indeholder mindst én af de foreliggende forbindelser.

5 Præparaterne omfatter former, som er egnede til ente ral, parenteral, intramammær eller topisk brug og kan anvendes til behandling af infektioner hos pattedyr, herunder mennesker.

De frie ββ-halopenicillansyrer af formel I eller 10 deres salte kan anvendes til enteral, parenteral og topisk indgift. Til oral brug kan det imidlertid undertiden være fordelagtigt at anvende en let hydrolyserbar ester eller et salt deraf.

Præparater af ββ-halopenicillansyrer af formel I 15 eller deres salte, som kan anvendes til injektion eller infusion, er egnede, når der ønskes opnået høje værdier for 5β-halopeniciliansyrerne i vævet hurtigt efter indgivelsen, eller når det anvendes i kombination med et parenteralt indgivet β-lactamantibiotikum, som beskrevet nedenfor.

20 Til intramammær brug foretrækker man at anvende en ester af forbindelsen af formel I, som tilvejebringer en passende lokal koncentration, fx en dialkylaminoalkylester eller et salt deraf.

Den aktive bestanddel kan anvendes som sådan eller 25 blandet med bærer- og/eller hjælpestoffer.

I sådanne præparater kan forholdet mellem terapeutisk aktivt stof og bærere og hjælpestoffer variere mellem 1% og 95%. Præparaterne kan oparbejdes på forskellige farmaceutiske indgivelsesformer, såsom tabletter, kapsler, pul-30 vere, saft, suspensioner og opløsninger, herunder former, som egner sig til injektion eller infusion.

Bærerne og/eller hjælpestofferne er farmaceutisk acceptable materialer, såsom gelatine, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske og animalske fedt-35 stoffer og olie, gummiarter, polyalkylenglycol og andre kendte bærere til brug i farmaceutiske præparater, fortyndingsmidler, bindemidler, puffere, konserveringsmidler, sprængmidler, overtræksmateriale, og lignende stoffer, i

DK 158670 B

11 overensstemmelse med sædvanlig farmaceutisk praksis, hvorved tilvejebringes passende farmaceutiske ingivelsesformer, herunder præparater med forsinket afgivelse, dobbelttabletter indeholdende de terapeutisk aktive bestanddele 5 adskilt fra hinanden, tabletter med særligt overtræk, osv.

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er tilstede i præparaterne enten alene eller sammen med andre terapeutiske stoffer, især et β-laetamantibiotikum eller en synergistisk kombination af β-lactamantibiotika. Til så-10 danne præparater egner sig ikke blot de β-lactamantibiotika, som er kendte for at være meget følsomme overfor β-lactamaser, men også sådanne, som i væsentlig grad er resistente overfor β-lactamaser. Således omfatter egnede β-lactamantibiotika benzylpenicillin, phenoxymethylpeni-15 cillin, carbenicillin, methicillin, propicillin, ampicil-lin, amoxycillin, epicillin, ticarcillin, cyclacillin, cephaloridin, cephalothin, cefazolin, cephalexin, cefaclor, cephacetril, cephamandol, cephapirin, cephradin, cephalo-glycin og mecillinam, samt andre velkendte penicilliner, 20 cephalosporiner eller amidinopeniciliansyrer eller pro-drugs defor, såsom hetacillin, metampicillin, acetoxym-ethyl-, pivaloyloxymethyl-, ethoxycarbonyloxyethyl og phthalidylestre af benzylpenicillin, ampicillin, amoxycillin eller cephaloglycin, eller phenyl-, tolyl-, og 25 indanyl-a-estrene af carbenicillin, ticarcillin, eller lignende, eller 6β-amidinopenicillansyre-pro-drugs, såsom pivmecillinam eller bacmecillinam, eller lignende 7β--amidinocephalosporansyrederivater.

Når forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen 30 kombineres med andre β-lactamantibiotika i farmaceutiske præparater, er forholdet melem forbindelserne og andre β-lactamantibiotika fra 10:1 til 1:10, og helst mellem 3:1 og 1:3, beregnet som de frie syrer, idet dette område dog ikke skal opfattes som begrænsende for opfindelsen.

35 De foreliggende forbindelser skal anvendes i præpa rater i sådanne doser, at de ønskede resultater opnås uden samtidige bivirkninger.

Sådanne præparater indgives bekvemt i dosisenheder

DK 158670B

12 indeholdende en samlet mængde på fra 0,025 g til 2,5 g, og fortrinsvis fra 0,1 g til 1,0 g, af de antibakterielle stoffer, beregnet som de frie syrer. Udtrykket "antibakterielle stoffer" betyder her og i det følgende én eller 5 flere forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen, alene eller sammen med ét eller flere kendte β-lactamantibiotika, salte eller pro-drugs deraf. Anvendt i den veterinære praksis kan dosisenheden være op til 25 g af de antibakterielle stoffer.

10 Ved betegnelsen "dosisenhed" forstås en enhedsdosis, dvs. en enkelt dosis, som let kan håndteres og pakkes, idet den forbliver fysisk stabil, og som indeholder de aktive stoffer som sådanne eller en blanding deraf med en farmaceutisk bærer.

15 På lignende måde kan de foreliggende præparater ind gives ved infusion i enheder indeholdende op til 10 g af de antibakterielle stoffer i vandig opløsning.

Til parenteral brug, fx injektioner, indgives de foreliggende præparater fx i vandig opløsning eller sus-20 pension som dosisenhed indeholdende fra 0,1 g til 1 g af de antibakterielle stoffer, beregnet som de frie syrer, idet præparaterne enten er klar til brug eller kan opløses eller suspenderes umiddelbart før brug i en farmaceutisk acceptabel bærer.

25 I form af en dosisenhed kan forbindelserne indgives én eller flere gange om dagen med passende intervaller, altid afhængig af patientens tilstand.

Således vil en daglig dosis være en mængde på fra 0,1 g til 30 g (svarende til 1-425 mg/kg legemsvægt/dag), for-30 trinsvis fra 0,2 til 6 g af de antibakterielle stoffer, beregnet som de frie syrer.

De foreliggende præparater kan anvendes i behandlingen af infektioner i bl.a. luftvejene, urinvejene og vævet hos mennesker og kan også anvendes til behandling af 35 infektioner hos dyr, såsom mastitis hos kvæg.

I kombinationspræparater indeholdende andre β-lactamantibiotika vil de sidstnævnte normalt anvendes i omtrent de samme mængder, som almindeligvis anvendes, når sådanne

DK 158670 B

13 β-lactamantibiotika benyttes alene, men under visse omstændigheder vil det være passende at nedsætte mængden heraf.

Særligt foretrukne blandingspræparater vil indeholde fra 50 til 1000 mg β-lactamantibiotikum, et salt eller et 5 pro-drug deraf, i en mængde indenfor den førnævnte grænse, og passende fra 200 til 500 mg af β-lactamantibiotiket, et salt eller en pro-drug deraf, og fra 25-250 mg af δβ-halo-penicillansyren, et salt eller en pro-drug deraf.

De foreliggende forbindelser kan indgives i form af 10 deres farmaceutisk acceptable, ugiftige estre. Udtrykket "ugiftig" for sådanne estre betyder, at de er terapeutisk acceptable i den form, de er tænkt indgivet. I almindelighed anvendes estrene af de foreliggende forbindelser til oral indgift, men deres brug af parenteral indgift er også 15 inden for opfindelsens omfang.

De foreliggende forbindelser indgives enten alene eller sammen med præparater, som indeholder andre β-lactamantibiotika. I sidstnævnte tilfælde kan de to typer præparater indgives samtidig eller med mellemrum og med vari-20 erende forhold mellem δβ-halopenicillansyren og β-lactamantibiotiket .

Det skal udtrykkeligt bemærkes, at de ovenstående dosisforhold angiver den totale mængde antibakterielt stof, dvs. en eller flere forbindelser fremstillet ifølge opfin-25 delsen indgivet alene, kombineret med eller givet med mellemrum med andre β-lactamantibiotika som ovenfor angivet.

Opfindelsen skal yderligere beskrives i de følgende eksempler.

30 35

DK 158670B

14

Eksempel 1

Kalium-6S-brompenicillanat

En opløsning af 7>64 g kal±um-6a-brompenicillanat (24 mmol) i 800 ml 0,04 M vandig dinatriumhydrogenfosfat holdtes 5 inkuberet i 72 timer ved 30°C. Ifølge NMR-spektret (D^O) for en frysetørret 5 ml prøve indeholdt den epimeriske blanding 10-12% af 6p-bromforbindelsen.

Efter tilsætning af l6o g natriumklorid omrørtes blandingen ved 0°C under et etherlag på 250 ml, og pH i den van-10 dige fase indstilledes på 3 med 4 N saltsyre. Det organiske lag fraskiltes, den vandige fase re-ekstraheredes med 100 ml ether, og de kombinerede etherekstrakter vaskedes med 10 ml mættet vandig natriumklorid, tørredes, og inddampedes til ca. 40 ml under formindsket tryk. Den koncentrerede opløs-15 ning underkastedes tør kolonnekromatografi på silicagel (Silica ¥oelm TSC, Woelm Pharma, Eschwege, Vesttyskland). Kolonnen (0 5,6 cm, længde 46 cm) fremkaldtes med ether-pe-troleumether-myresyre, 70:30:0,1 (1200 ml) fraktioner på 2 cm skrabedes ud, suspenderedes i ethylacetat (10 ml/frak-20 tion), og prøver af de lag, der svømmede ovenpå, undersøgtes ved tyndtlagskromatografi under anvendelse af det ovennævnte opløsningsmiddelsystem. Fraktioner indeholdende den rene, mere polære 6p-brompenicillansyre forenedes og elueredes med ethylacetat. Det resulterende ethylacetateluat inddam-25 pedes til ca. 50 ml under formindsket tryk og vaskedes grundigt med 6x5 ml vand for at fjerne størstedelen af myresyren. Til det organiske lag sattes 40 ml vand, og blandingens tilsyneladende pH indstilledes på 7,2 ved tilsætning af 0,5 M vandig kaliumbikarbonat. Det vandige lag fraskiltes 30 og frys e tørrede s, hvorved man fik 0,54 g (7,0%) rent kalium-60--brompenicillanat som et farveløst amorft pulver, som krystalliserede fra n-butanol, [a]^: +240° (c=0,2, Η^θ) .

Det detaljerede FT proton-NMR-spektrum (fig. l) udviste signaler ved & = 1,47 (s, 3K; CH^-2a), 1,59 (s, 3H; 35 CH3-2p), 4,27 (s, IH; CH-3), 5,52 og 5,58 (doublets, J=4 Hz, 2H; CH-5a og CH-6a, se fig. la) ppm.

Instrument JE0L FX 100. Koncentration 50 mg pr. ml.

Alle data er omsat til tetramethylsilan som 0,00 ppm på 6- skala.

DK 158670B

15

Eksempel 2

Kalium-66-chlorpenicillanat

En opløsning af 13,14 g kalium-6a-chlorpenicillanat (48 mmol) i l600 ml 0,04 M vandig dinatriumhydrogenfosfat 5 holdtes inkuberet i 96 timer ved 30°C, og man fik,som NMR-spektroskopi (D^O) en frysetørret 5 ml1 s prøve af reaktionsblandingen viste, ca. 5-6jé 6p-chlorpenicillansyre blandet med udgangsmaterialet.

Til reaktionsblandingen sattes 320 g natriumchlorid 10 og 400 ml ether, og pH-værdien af den vandige fase indstilledes på 3 ved tilsætning af 4 N saltsyre ved 0°C under omrøring. Den organiske fase fraskiltes, det vandige lag re-ekstraheredes med 200 ml ether, og de kombinerede ethereks-trakter vaskedes med 20 ml mættet, vandig natriumchlorid, 15 tørredes og inddampedes til ca. 50 ml under formindsket tryk. Koncentratet underkastedes tør kolonnekromatografi på silicagel (som beskrevet i Eksempel 1 ved fraskillelsen af de tilsvarende 6-epimere brompenicillansyrer). Fraktioner indeholdende den rene 6g-chlorpenicillansyre elueredes 20 med ethylacetat, og den resulterende opløsning oparbejdedes på samme måde som beskrevet i eksempel 1, hvorved man fik 0,68 g (5,2%) kalium-60-chlorpenicillanat som et amorft pulver, der krystalliserede fra n-butanol.

NMR-spektret (d^O) udviste signaler ved S = 1,48 (s, 25 3H; CH3-2oc), 1,58 (s, 3Hj 0Η3«2β), 4,27 (s, IH, CH-3), 5,43 og 5,63 (2d, J=4 Hz, 2H; CH-5« og CH-6a) ppm.

Tetramethylsilan anvendtes som ekstern reference.

Eksempel 3

Kalium-6g-jodpenicillanat 30 Ved at følge fremgangsmåden ifølge eksempel 1, idet man erstattede kalium-6a-brompenicillanat med kalium-6a--jodpenicillanat, fik man den ønskede forbindelse som et amorft stof, der krystalliserede fra n-butanol. Udbytte 7.6%.

Eksempel 4

Kalium-6g-brompenlcillanat

En opløsning af 15,28 g kalium-6a-brompenicillanat

DK 158670 B

l6 (48 mraol) ± 320 ml vand indstilledes til pH 9»O med 1 N vandig natriumhydroxyd og omrystedes i 24 timer ved 30°C. Under reaktionen holdtes opløsningens pH på 9»0 ved tilsætning af 1 N vandig natriumhydroxyd via en automatisk titrator. NMR-5 spektret (D^O) for en frysetørret 1 ml1 s prøve af opløsningen viste tilstedeværelsen af ca. 25% ββ-bromforbindelse i den således dannede epimere blanding.

Blandingen oparbejdedes og rensedes ved kolonnekromatografi som beskrevet i eksempel 1, hvorved man fik krystal-10 linsk kalium-6p-brompenicillanat, som var identisk med det i eksempel 1 fremstillede produkt; [a]jj : +253° (c=0,5> 1 M fosfatbuffer, pH 7). Udbytte 14%.

Udregnet for CgH^BrKNO^S: C, 30,19j H, 2,85; Br, 25,11; N, 4,40; S, 10,08%. Fundet: C, 30,l6; H, 2,95; Br, 15 25,28; N, 4,33? S, 10,07%.

Eksempel 5

Kalium-63-chlorpenicillanat

Ved at følge fremgangsmåden ifølge eksempel 4, idet man erstattede kalium-6a=brompenicillanat med kalium-6oc-20 -chlorpenicillanat, fik man en epimer blanding indeholdende ca. 13% 6p-chlorforbindelse, som vist ved NMR-spektroskopi (β^Ο) af en frysetørret prøve af reaktionsblandingen.

Den krystallinske titelforbindelse fremstilledes, idet man anvendte samme oparbejdnings- og kromatograferingsmeto-25 de som beskrevet i eksempel 1; [a]^: +243° (c=0,5, 1 M fosfatbuffer, pH 7). Udbytte 8,8%.

Eksempel 6

Kalium-ég-jodpenicillanat A. Acetoxymethyl-6-diazopenicillanat 30 Til en omrørt opløsning af 5»77 g acetoxymethyl-6p- -aminopenicillanat (20 mmol) og 2,76 g natriumnitrit (40 mmol) i en blanding af 120 ml dichlormethan og 120 ml vand sattes ved 0-3°C 7 ml 4 N vandig svovlsyre dråbevis.

Efter omrøring ved den lave temperatur i yderligere 35 30 minutter fraskiltes den organiske fase, tørredes (Na^SO^), og inddampedes til ca. 30 ml under formindsket tryk.

DK 158670 B

17

Dette koncentrat anvendtes umiddelbart i det følgende trin.

B. Acetoxymethvl-6«-jodpenicillanat

Den koncentrerede opløsning af acetoxymethyl-6-diazo-5 penicillanat fra trin A fortyndedes med 180 ml iskold acetone, og til den omrørte blanding sattes dråbevis ved 0-3°C en opløsning af 9,0 g natriumjodid (60 mmol) og 7,4 ml 57°/» jodbrintesyre i 15 ml vand. Efter omrøring ved 0-3°C i yderligere 25 minutter behandledes blandingen med 10 g fast 10 natriumbikarbonat og filtreredes. Filtratet fortyndedes med 150 ml ethylacetat, acetonen fjernedes under formindsket tryk, og det resterende organiske lag fraskiltes, vaskedes med 2 x 100 ml 0,5 M vandig natriumthiosulfat, tørredes (Na^SO^) og inddampedes til ca. 10 ml under formindsket 15 tryk.

Denne koncentrerede opløsning underkastedes tør kolonnekromatografi på silicagel (ether-petroleumsether, 4:6), hvorved man fik ren acetoxymethyl-6a-jodpenicillanat som en svagt gullig olie.

20 NMR-spektret (CDCl^) udviste signaler ved S =1,48 (s, 3H; CH3-2oc), 1,63 (s, 3H; 01^-20) , 2,11 (s, 3H; COCH^ , 4,56 (s, IH; CH-3), 4,99 (d, J=l,5 Hz, IH; CH-6), 5,45 (d, J=1,5 Hz, IH; CH-5) og 5,79 (ABq, J=5,5 Hz, 2H; OCHgO) ppm.

Tetramethylsilan anvendtes som intern reference.

25 C. Kaiium-6a-jodpenicillanat

Til en opløsning af 2,0 g acetoxymethyl-6«-jodpenicillanat (5 mmol) i 50 ml 70°/o vandig methanol sattes 1,5 ml 4 N saltsyre, og blandingen omrørtes beskyttet mod lys ved stuetemperatur i 3 dage. Blandingen blev hældt i 150 ml vand, 30 ekstraheredes to gange med ether (lOO ml), og de kombinerede etherekstrakter vaskedes med 2 x 25 ml vand. Til det organiske lag sattes 40 ml frisk vand, og den vandige fases pH indstilledes på 6,8 ved tilsætning af 1 M kaliumbikarbonat under omrøring. Den vandige fase fraskiltes og frysetørre-35 des, hvorved man fik kalium-6a-jodpenicillanat som et amorft pulver, der krystalliserede fra acetone.

DK 158670B

18 NMR-spektret (D^o) udviste signaler ved S = 1,46 (s, 3H; CH3-2oc), 1,57 (s, 3H; ΟΗ3-2β), 4,30 (s, IH; CH-3), 5,24 (d, J=l,5 Hz, IH; CH-6) og 5,46 (d, J=l,5 Hz, IH; CH-5) ppm.

D. Kalium-63-jodpenicillanat 5 En opløsning af 3,^5 S kalium-6oc-jodpenicillanat (lO

mmol) i 200 ml vand omrørtes ved 30°C i 20 timer, idet der holdtes et konstant pH på 9,0 i reaktionsblandingen ved tilsætninger af 0,1 N natriumhydroxyd via en automatisk titra-tor. Ifølge NMR-spektret (D^o) for en frysetørret 1 ml-prøve 10 indeholdt den således dannede epimere blanding af 6-jodpeni-cillanater ca. 30$ 6β-jodforbindelse.

Til blandingen sattes 150 ml ether, og den vandige fases pH indstilledes til 3,0 ved tilsætning af 4 N saltsyre under omrøring. Den organiske fase fraskiltes, den vandige 15 fase re-ekstraheredes med 50 ml ether, og de kombinerede ether-ekstrakter vaskedes med 2 x 20 ml mættet vandig natri-umchlorid, tørredes (MgSO^) og inddampedes til ca. 6-8 ml under formindsket tryk. Det således dannede koncentrat underkastedes tør kolonnekromatografi på silicagel (ether-pe-20 troleuffisether-myresyre, 70:30:0,l), og ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde for fraskillelse og isolering af de korresponderende 6β- og 6<x-bromforbindelser, 20 fik man kalium-6β-jodpenicillanat i krystallinsk form; [α]^ +26o° (c=0,5, 1 M fosfatpuffer, pH 7). Udbytte 16%.

25 NMR-spektret (D^o) udviste signaler ved & = 1,49 (s, 3H; CH -2oc), 1,65 (s, 3H; CH -2β), 4,29 (s, IH; CH-3), 5,42 og 5,80 (2d, J=3,5 Hz, 2H; CH-5 og CH-6) ppm.

Beregnet for CgH^IKNO^: C, 26,31; H, 2,48; I, 34,75? N, 3,48; S, 8,78$. Fundet: C, 26,31? H, 2,58; I, 34,91? 30 N, 3,75? S, 8,80$.

Eksempel 7

Pivaloyloxymethyl-63-brompenicillanat

Til en opløsning af 0,64 g kalium-6β-brompenicillanat (2 mmol) i 15 ml dimethylformamid sattes 0,27 ml chlormeth-35 ylpivalat (2,5 mmol), og blandingen omrørtes i l6 timer ved stuetemperatur. Efter fortynding med 45 ml ethylacetat vas-

DK 158670B

19 kedes blandingen med 4 x 10 ml vand, tørredes (MgSO^) og inddampedes i vakuum. Den tilbageblevne olie krystalliserede fra diisopropylether, hvorved man fik titelforbindelsen, smeltepunkt: 67-68°C, Udbytte 71%.

5 NMR-spektret (CDCl^) udviste signaler ved 6 = 1,23 (s, 9H} C(CH ) ), 1,51 (s, 3H; CH3-2a), 1,68 (s, 3H; 0Ε^2β) t 4,54 (s, IH; CH-3), 5,32 og 5,57 (2d, J=4 Hz, 2H; CH-5 og CH-6) og 5,82 (ABq, J=5,5 Hz, 2H; 0CH20) ppm.

Tetramethylsilan anvendtes som intern reference.

10 Eksempel 8

Pivaloyloxymethvl-6B-chlorpenicillanat

Ved at erstatte kalium-6p-brompenicillanat i fremgangsmåden ifølge eksempel 7 med kalium-6β-chlorpenicilla-nat fik man pivaloyloxymethyl-6β-chlorpenicillanat som far-15 veløse krystaller, smeltepunkt:68-69°C. Udbytte 74%.

NMR-spektret (CDCl^) udviste signaler ved & s 1,22 (s, 9H; C(CH3)3), 1,51 (s, 3H; CH3-2a), 1,66 (s, 3H; 0Η3-2β), 4,53 (s, IH; CH-3), 5,22 og 5,60 (2d, J=4 Hz, 2H; CH-5 og CH-6) og 5,82 (ABq, J=5,5 Hz, 2H; 0C£20) ppm.

20 Tetramethylsilan anvendtes som intern reference.

Eksempel 9

Acetoxvmethyl-63-brompenicillanat 0,11 ml Chlormethylacetat (l,2 mmol) sattes til en 25 opløsning af 0,32 g kalium-63-brompenicillanat (l mmol) i 5 ml dimethylformamid, og blandingen omrørtes i 16 timer ved stuetemperatur i et mørkt rum. Efter fortynding med 20 ml ether vaskedes blandingen med 4 x 5 ml vand, tørredes 30 (MgSO^) og inddampedes i vakuum, hvorved man fik titelforbindelsen som en gullig olie. Udbytte 73%.

NMR-spektret (CDC13) udviste signaler ved S *1,49 (s, 3H; CH3-2oi.), 1,68 (s, 3H; 0Η3-2β), 2,11 (s, 3H; COCH,^) , 4,54 (s, IH; CH-3), 5,33 og 5,59 (2d, J=4 Hz, 2H; CH-5a og 35 CH-6oc) og 5,82 ABq, J=5,5 Hz, 2H; 0CH20) ppm.

Tetramethylsilan anvendtes som intern reference.

DK 158670B

20

Eksempel 10

Acetoxymethyl-6S - .jodpenicillanat

Ved at følge fremgangsmåden ifølge eksempel 10, idet man erstattede kalium-6p-brompenicillanat med kalium-6p-jod-5 penicillanat, fik man titelforbindelsen som en gullig olie. Udbytte 75%.

NMR-spektret (CDCl^) udviste signaler ved S = 1,50 (s, 3H$ CH-2cc), 1,70 (s, 3H; ΟΗ^β), 2,12 (s, 3H; COCH^ , k,55 (s, IH; CH-3), 5,39 Og 5,63 (2d, J=3,5 Hz, 2H; CH-5oc 10 0g CH-6a) og 5,83 (ABq, J=5,5 Hz, 2H; OCH^O) ppm.

Tetramethylsilan anvendtes som intern reference.

Eksempel 11-13 15 Krystallinske 6p-halopenicillansyrer som anført i nedenstående Tabel ΙΙΪ fremstilles som følgers a) Ved at inddampe under formindsket tryk de ethylacetat-oplssninger, som indeholder de rene 6p-haloforbindelser, som man fik efter adskillelse fra de tilsvarende 6a-epimerer ved 20 tør kolonnekromatografi på silicagel (som beskrevet i eksempel 1) .

b) Ved at frigøre de tilsvarende kaliumsalte fra vandige opløsninger under et lag af ether eller ethylacetat ved pH

3s efterfulgt af fraskillelse af den organiske fase, tørring 25 og krystallisation fra ether-diisopropylether eller ethylacetat «hexan.

DK 158670B

21

Tabel III

Η Η

X*4r4XiV

6 5 2 ' 7 k 2 — n—

0 H 'COOH

20 1

Eksempel X H-NMR-data (£/ppm; CD^N) (c=0,5, CHC13) CH-5 og CH-6 11 Br +2720 5,48 og 5,54, 2d, J=4,0 Hz 5 12 Cl +264° 5,38 og 5,58, 2d, J=4,0 Hz 13 I +276° 5,35 og 5,74, 2d, J=4,0 Hz

Ovennævnte syrer sønderdeles ved ca, 80-100°C, hvorfor der ikke kan bestemmes et eksakt smeltepunkt.

10 Eksempel 14 6p-Brompenicillansyre, pivampicillinsalt

Til en omrørt opløsning af 2,50 g pivampicillin hydro-chlorid (5 mmol) i 100 ml vand sattes dråbevis 50 ml 0,1 M vandig kalium-6p-brompenicillanat. Det således fremkomne 15 farveløse bundfald frafiltreredes, vaskedes med 3 x 10 ml vand og tørredes i vakuum, hvorved man fik den rene titelforbindelse som farveløse krystaller, der begyndte at søn-

O

derdeles ved 120-130 C uden smeltning. Udbytte 96%.

IR-spektret (KBr) udviste bånd ved 3030, 2970, 2935, 20 2870, 1790, 1770, 1680, 1600 og 627 cm-1.

NMR-spektret (CDCl^) udviste signaler ved S = 1,20 (s, 9H; C(CH3)3), 1,36 (s, 3H; CHy-2), 1,44 (s, 3Hj ci^-2), 1,52 (s, 3Hj CH -2), 1,54 (s, 3Η; CH3-2), 4,26 (s, IH; CH-3), 4,40 (s, IH; CH-3), 5,11 (s, IH; CHCO), 5,23, 5,36, 5,43 25 og 5,76 (4 doublets, J=3,8-4,2 Hz, 4H; CH-5 og CH-6), 5,79 (ABq, J=5»5 Hz, 2H; 0CH20), 7,40 (s, 5H; arom. CH) og 7,82 (d, J=8,2 Hz, IH; CONH) ppm.

Tetramethylsilan anvendtes som intern reference.

DK 158670B

22

Eksempel 15 éB-Jodpenicillansvre. bacampicillinsalt

En opløsning af 0,73 S kalium-6p-jodpenicillanat (2 mraol) i 20 ml vand sattes dråbevis til en omrørt opløsning 5 af 1,0 g bacampicillin hydrochlorid (2 mraol) i 40 ml vand.

Det resulterende krystallinske bundfald frafiltreredes, vaskedes med vand og tørredes, hvorved man fik den rene titelforbindelse, som sønderdeledes ved 110-120°C uden smeltning.. Udbytte 72%.

10 IR-spektret (KBr) udviste bånd ved 3030, 2980, 2870, 1780, 1765, 1693, 1625 og 6l8 cm-1.

NMR-spektret (CDCl^) udviste signaler ved £ = 1,31 (t, J=7 Hz, 3H; 0CH2CH3), 1,38 (s, 3H; C^-2), 1,49 (s, 3H; CH3-2), 1,54 (s, 3H; CH3-2), 1,59 (s, 3H; CH3-2), 4,25 (m, 15 4H; 0CH2CH3 ogCH-3), 4,99 (s, IH; CHCO), 5,12 (bs, NH3+), 5,21, 5,45, 5,5^ Og 5,64 (4 doublets, J=3,8-4,2 Hz, 4H; CH-5 og CH-6), 6,76 (ABq, J=5,5 Hz, IH; CHCH^, 7,39 (s, 5H; arom.CH) og 7,72 (d, J=8,5 Hz, IH; C0NH) ppm.

Tetramethylsilan anvendtes som intern reference.

20

Eksempel 16-18

Andre salte af 63-halopenicillansvrer med uorganiske baser Behandling af en etheropløsning af 6p-halopenicillan-syren med en ækvivalent mængde vandig base, efterfulgt af 25 fraskillelse af den vandige fase og frysetørring, gav de i Tabel IV anførte salte som farveløse pulvere.

Tabel IV X^H H^g^^

Se næste side J % Z

N_lT'"coo© n

DK 158670 B

23

Eksempel X η Z

16 a Cl 1 Na+ 16 b Cl 2 Ca++ 5 17 a Br 1 Li+ 17 b Br 2 Ca++ 18 a I 1 Li + 18 b I 2 Ca+ + 10

Eksempel 19-21

Andre salte af 6Q-halopenicillansyrer med organiske baser Ved behandling af en °pl øsning af 6p-halopenicillan-syren i et egnet organisk opløsningsmiddel, fx acetone, 15 ethylacetat eller ether, med en ækvivalent mængde organisk base (fortrinsvis opløst i samme opløsningsmiddel), dannedes det ønskede salt som et krystallinsk bundfald, der fra-filtreredes og tørredes i vakuum. De ifølge denne fremgangsmåde fremstillede salte er anført i nedenstående tabel V.

20 _

Tabel V X* 1

-f ^"· Z

\iOOH _ n

Eksempel X η Z

19a Cl 1 dicyclohexylamin 19b Cl 2 N,N*-dibenzylethylendiamin 25 20a Br 1 morfolin 20b Br 2 N,N'-dibenzylethylendiamin 20c Br 1 N-ethylpiperidin 20d Br 1 procain 21a I 1 dibenzylamin 30 21b I 2 N,N·-dibenzylethylendiamin 21c I 1 N-methylbenzylamin 2Id I 1 procain 24

DK 158670 B

Eksempel 22-23

Salte af 66-halopenicillansyrer med 6-lactamantibiotika og pro-drugs deraf, indeholdende en basisk gruppe

De i nedenstående tabel VI anførte salte fremstilledes ifølge fremgangsmåder, som ligner de i de foregående eksempler 14-15 (a) , 16-18 (b) eller 19-21 (c) beskrevne.

Tabel VI v Η H „

- Xl_l/SZ

1 """ [HZ] ®

J_N_J

υ H *COO U

Y „ Frem- IR-data (cm-1)

Eks. X Z gangs måde 22a Br Bacampicillin A 3010, 2980, 29^0, 1/85» 1765, 1690, 1620, 628 22b Br Pivmecillinam C 2970, 2932, 2865, 1775» 1690, 1630, l600, 625 22c Br Bacmecillinam C 2970, 2935» 2860, 1770, 1685, 1630, l600, 628 22d Br Penethamat C 3^55, 3020, 29^0, 2860, 2660, 1800, 1780, 17^5, 1675, 625

22e Br Ampicillin B

22f Br Amoxycillin B

23a I Pivampicillin A 3θ4θ, 2975» 2935» 2870, 1782, 1770, 1685, 1600, 618 23b I Pivmecillinam C 2970, 2935» 2865, 1780, I77O, 1685, I63O, l600, 6l6 23c I Bacmecillinam C 2970, 2930, 2860, 1775» 1760, 1685, 1630, l600, 6l6 23d I Penethamat C 3^60, 3018, 29k0, 2855, 2665, 1795, 1775, 1745, I67O, 615

23e I Ampicillin B

23f I Amoxycillin B

Eksempel 24

Tablet

Bestanddel Pr. tablet 25

DK 158670B

6p-Jodpenicillansyre, natriumsalt 250 mg 5 Mikrokrystallinsk cellulose 110 mg

Hydroxypropylcellulose 5 mg

Alginsyre 10 mg

Talkum 23 mg

Magneslumstearat 2 mg 10 400 mg

Den aktive bestanddel blandes med mikrokrystallinsk cellulose, granuleres med en 10% opløsning af hydroxypropylcellulose i isopropanol, tørres ved 40°C og sigtes gennem 1 mm sigte. Alginsyre, talkum og magnesiumstearat tilsættes, 15 og blandingen slås til tabletter a 400 mg. Tabletterne film-coates med hydroxypropylmethylcellulose.

Eksempel 25 Tablet 20 Bestanddel Pr. tablet 6p-Brompenicillansyre, natriumsalt 250 mg

Mikrokrystallinsk cellulose 110 mg

Hydroxypropylcellulose 5 mg

Alginsyre 10 mg 25 Talkum 23 mg

Magnesiumstearat 2 mg 400 mg

Ved at følge samme metode som anvendt i eksempel 24 fik man tabletter indeholdende 6β-brompenicillansyre, 30 natriumsalt.

Bestanddel Pr. hætteglas 26

DK 158670B

Eksempel 26 Parenteralt middel 6β-Jodpenicillansyre, natriumsalt 125 Mg 5 Den sterile krystallinske bestanddel fyldes i sterile hætteglas, som lukkes aseptisk. Før parenteral indgivelse sættes 2 ml af en steril, fysiologisk saltopløsning til hætteglassets indhold.

10 Eksempel 27

Parenteralt middel

Bestanddel Pr. hætteglas 6β-Brompenicillansyre, natriumsalt 125 Mg

Ovenstående middel fås ved at følge samme metode, som 15 beskrevet i eksempel 26.

Eksempel 28 Kapsel

Bestanddel Pr. kapsel 20 6β-Jodpenicillansyre, kaliumsalt 125 mg

Hydroxypropylcellulose 3 mg

Talkum 6 mg

Magnesiumstearat 1 mg 135 mg 25 Den aktive bestanddel granuleres med en opløsning af hydroxypropylcellulose i isopropanol, tørres ved 40°C og sigtes gennem 1 mm sigte. Talkum og magnesiumstearat tilsættes, bestanddelene blandes grundigt til en ensartet blanding, og 135 mg af blandingen fyldes i en hård gelatinekapsel nr.

30 3.

27

Bestanddel Pr. kapsel

DK 158670 B

Eksempel 29

Kapsel 6p-Brompenicillansyre, pivampicillin- salt 250 mg 5 Hydroxypropylcellulose 5 mg

Talkum 23 mg

Magnesiumstearat 2 mg 280 mg

Den aktive bestanddel granuleres med en opløsning af 10 hydroxypropylcellulose i isopropanol, tørres ved kO°C og sigtes gennem 1 mm sigte. Fortyndingsmidlerne tilsættes, og det hele blandes forsigtigt, hvorefter 280 mg af blandingen fyldes i gelatine kapsler nr. 2.

15 Eksempel 30 Tablet

Bestanddel Pr. tablet 6β-Jodpenicillansyre, natriumsalt 125 mg

Ampicillin 250 mg 20 Majsstivelse 75 mg

Hydroxypropylcellulose 10 mg

Alginsyre 10 mg

Talkum 2o mg

Magnesiumstearat 5 mg 25 495 mg I ovenstående præparat blandes de aktive bestanddele med majsstivelse, granuleres med en 10°/o opløsning af hydroxypropylcellulose i isopropanol, tørres ved kO°C og sigtes gennem 1 mm sigtevæv. Alginsyre, talkum og magnesium» 20 stearat tilsættes, og blandingen slås til table tter a k95 mg. Tabletterne film-coates med hydroxypropylmethylcellu-lo se.

Eksempel 31

Tablet

Bestanddel Pr. tablet 28

DK 158670B

ep-Brompenicillansyre, kaliumsalt 125 mg 5 Ampicillin 250 mg

Majsstivelse 75 mg

Hydroxypropylcellulose 10 mg

Alginsyre 10 mg

Talktun 20 mg 10 Magnesiumstearat 5 mg 495 mg

Ved at anvende fremgangsmåden ifølge eksempel 30 fik man tabletter indeholdende 6p-brompenicillansyre, kaliumsalt og ampicillin.

15

Eksempel 32 Tablet

Bestanddel Pr. tablet 6p-Jodpenicillansyre, kaliumsalt 200 mg 20 Pivampicillin, fri base 250 mg

Majsstivelse 100 mg

Hydroxypropylcellulose 5 mg

Methylcellulose 5 mg

Alginsyre 15 mg 25 Talkum 20 mg

Magnesiumstearat 5 mg 600 mg 6p~Jodpenicillansyre, kaliumsalt og halvdelen af majsstivelsen blandes, granuleres med en 10$ opløsning af hy-30 droxypropylcellulose i isopropanol, tørres ved 40°C og sigtes gennem 1 mm sigtevæv. Resten af majsstivelsen blandes med pivampicillin, granuleres med en pasta bestående af methylcellulose og vand, tørres ved 50°C og sigtes gennem 0,7 mm sigtevæv. Granulatet blandes med alginsyre, talkum 35 og magnesiumstearat, og blandingen slås til tabletter a 600 2?

DK 158670 B

mg. Endelig overtrækkes tabletterne med en film af hydroxy-propylmethylcellulose.

Eksempel 33 5 Tablet

Bestanddel Pr. tablet 6p-Brompenicillansyre, Na-salt 150 mg

Pivampicillin, fri base 250 mg

Majsstivelse 100 mg 10 Hydroxypropylcellulose 5 mg

Methylcellulose 5 mg'

Alginsyre 15 mg

Talkum 20 mg

Magnesiumstearat 5 mg 15 550 mg

Tabletterne indeholdende 6p-brompenicillansyre, Nasalt og pivampicillin, fri base fremstilles på samme måde som beskrevet i eksempel 32.

20 Eksempel 34 Tablet

Bestanddel Pr. tablet 6p-Jodpenicillansyre, natriumsalt 125 mg

Amoxycillin 250 mg 25 Majsstivelse 80 mg

Hydroxypropylcellulose 10 mg

Alginsyre 10 mg

Talkum 20 mg

Magnesiumstearat 5 mg 30 500 mg

De aktive bestanddele blandes med majsstivelsen, granuleres med en 10°/o opløsning af hydroxypropylcellulose i isopropanol, tørres ved 40°C og sigtes gennem 1 mm sigtevæv. Efter tilsætning af alginsyre, talkum og magnesiumstearat, 35 slås blandingen til tabletter a 500 mg. Tabletterne over- trækkes med en film af hydroxypropylmethylcellulose.

30

DK 158670 B

Eksempel 35 Tablet 5 Bestanddel Pr. tablet 6p-Brompenicillansyre, kaliumsalt 125 mg

Amoxycillin 250 mg

Majsstivelse 80 mg

Hydroxypropylcellulose 10 mg 10 Alginsyre 10 mg

Talkum 20 mg

Magnesiumstearat 5 mg 500 mg

Ved at anvende fremgangsmåden ifølge eksempel 34 fik 15 man tabletter indeholdende 6p-brompenicillansyre, kaliumsalt og amoxycillin.

Eksempel 36 Tablet 20 Bestanddel Pr. tablet 6p-Jodpenicillansyre, pivampicillin- salt 500 mg

Hydroxypropylcellulose 10 mg

Mikrokrystallinsk cellulose 200 mg

Magnesiumstearat 10 mg 25 710 mg

Den aktive bestanddel granuleres med en 15$ opløsning af hydroxypropylcellulose og isopropanol, tørres ved AO°C og sigtes gennem 1 mm sigtevæv. Mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat tilsættes, og blandingen slås til tab-3o letter a 710 mg.

Eksempel 37

Tablet

Bestanddel Pr. tablet 31

DK 158670 B

6p-Brompenicillansyre, pivmecillinam- salt 350 mg 5 Hydroxypropylcellulose 10 mg

Mikrokrystallinsk cellulose 130 mg

Magnesiumstearat 10 mg 500 mg

Tabletterne indeholdende pivmecillinamsaltet af 6β-10 -brompenicillansyre fremstilledes på samme måde som beskrevet i eksempel 36.

Eksempel 38 Tablet 15 Bestanddel Pr. tablet 6p-Jodpenicillansyre, kalium-salt 125 mg

Cephalexin 250 mg

Majsstivelse 80 mg

Hydroxypropylcellulose 10 mg 20 Alginsyre 10 mg

Talkum 20 mg

Magnesiumstearat 5 mg 500 mg

Tabletterne indeholdende 6β-jodpenicillansyre, kalium-25 salt og Cephalexin fremstilles på samme måde som beskrevet i eksempel 34.

30

Eksempel 39

Tablet

Bestanddel Pr. tablet 32

DK 158670B

ép-Brompenicillansyre, natriumsalt 125 mg 5 Cefaclor 250 mg

Majsstivelse 80 mg

Hydroxypropylcellulose 10 mg

Alginsyre 10 mg

Talkum 20 mg 10 Magnesiumstearat 5 mg 500 mg

Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 34 fik man tabletter indeholdende 6p-brompenicillansyre, natriumsalt og Cefaclor.

15

Eksempel 40

63-Jodpenicillansvre. Na-salt/Pivmecillinam HC1 Tolagstabletter Granulat X

20 Bestanddel Pr. tablet 6p-Jodpenicillansyre, Na-salt 100 mg

Hydroxypropylcellulose 2 mg

Dicalciumfosfatdihydrat 86 mg

Natriumstivelseglykolat 10 mg 25 Magnesiumstearat 2 mg 6β-Jodpenicillansyre, natriumsalt granuleres med en opløsning af hydroxypropylcellulose i isopropanol, tørres ved 40°C, og sigtes gennem 0,75 mm sigtevæv. Granulatet blandes med dicalciumfosfatdihydrat, natriumstivelseglyko-50 lat og magnesiumstearat,

DK 158670 B

Granulat II

33

Bestanddel Pr. tablet

Pivmecillinam hydrochlorid 100 mg

Hydroxypropylcellulose 2 mg 5 Mikrokrystallinsk cellulose 50 mg

Magnesiumstearat 1,5 Mg

Talkum 3,5 mg

Pivmecillinam hydrochlorid granuleres med en opløsning af hydroxypropylcellulose, tørres ved 40°C og sigtes gennem 10 o,75 mm sigtevæv. Granulatet blandes med mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat og talkum.

Derpå fremstilles tolagstabletter indeholdende 200 mg af granulat I som bundlag og 157 Mg af granulat II som toplag.

15 Tabletterne overtrækkes med en film af hydroxypropyl- methylcellulose opløst i ethanol-vand (l:l).

Eksempel 41

63-Brompeniciilansyre. Na-salt/Pivampicillinbase 20 Tolagstabletter Granulat I

Bestanddel Pr. tablet 6p-Brompenicillansyre, Na-salt 100 mg

Polyvinylpyrrolidon 5 Mg 25 Dicalciumfosfatdihydrat 85 mg

Natriumstivelseglykolat 8 mg

Magnesiumstearat 2 mg 6p-Brompenicillansyre, Na-salt granuleres med en opløsning af polyvinylpyrrolidon i isopropanol, tørres ved 30 hO°C, sigtes gennem 0,75 mm sigtevæv og blandes med dical-ciumfosfatdihydratstivelse og magnesiumstearat.

Bestanddel Pr. tablet 34

DK 158670B

Granulat 11

Pivampicillin, base 125 mg

Stivelse 30 mg 5 Hydroxypropylcellulose 3»5 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg

Pivampicillin-basen og 10 mg stivelse blandes og granuleres med en opløsning af hydroxypropylcellulose i afioniseret vand, tørres ved 50°C og sigtes gennem 0,73 mm sigte-10 væv. Granulatet blandes med resten af stivelsen og magne-siumstearatet.

Der fremstilles tolagstabletter indeholdende 200 mg af granulat I som bundlag og l60 mg af granulat II som toplag. Tabletterne overtrækkes med film af hydroxypropyl·* 15 methylcellulose opløst i lige dele afioniseret vand-ethanol,

Eksempel 42

63-Brompenici]1ansyre. Na-salt/Amoxvcillin Tolagstabletter 20 Granulat I

Bestanddel Pr. tablet 6p-Brompenicillansyre, Na-salt 100 mg

Polyvinylpyrrolidon 7 mg

Lactose 50 mg 25 Siliciumdioxyd 1,5 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg 6p-Brompenicillansyre, Na-salt granuleres med en opløsning af polyvinylpyrrolidon i isopropanol, tørres ved 40°C og sigtes gennem 0,75 mm sigtevæv. Granulatet blandes 30 med lactose, siliciumdioxyd og magnesiumstearat.

DK 158670 B

Granulat II

Bestanddel Pr. tablet 35

Amoxycillin 200 mg

Stivelse 30 mg 5 Polyvinylpyrrolidon 6 mg

Siliciumdioxyd 2 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Amoxycillin blandes med stivelse, granuleres med en opløsning af polyvinylpyrrolidon i afioniseret vand, tørres 10 ved 50°C og sigtes gennem 0,75 mm sigtevæv. Granulatet blandes med siliciumdioxyd og magnesiumstearat.

Granulatet slås til tabletter indeholdende 2k0 mg af granulat II som bundlag og l60 mg af granulat I som toplag.

15 Eksempel 43 6β-Jodpenicillansyre , Na-salt/Pivmecillinam HCl/Pivampi«> cillin

Trelagstabletter Granulat I

20 Bestanddel Pr. tablet 6p-Jodpenicillansyre, Na-salt 100 mg

Hydroxypropylcellulose 2 mg

Mikrokrystallinsk cellulose 50 mg

Natriumstivelseglykolat 6 mg 25 Magnesiumstearat 2 mg 63-Jodpenicillansyre, Na-salt granuleres med en opløsning af hydroxypropylcellulose i isopropanol, tørres ved o kO C og sigtes gennem 0,75 mm sigtevæv, hvoréfter det iblandes mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelseglykolat og 50 magnesiumstearat.

Bestanddel Pr. tablet 36

DK 158670B

Granulat IX

Pivmecillinam, hydrochlorid 100 rag

Hydroxypropylcellulose 2 mg 5 Mikrokrystallinsk cellulose 50 mg

Magneslumstearat 1,5 mg

Pivmecillinam, hydrochlorid granuleres med en opløsning af hydroxypropylcellulose i isopropanol, tørres ved hO°C og sigtes gennem 0,75 mm sigtevæv. Granulatet blandes 10 med mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat.

Granulat III

Bestanddel Pr. tablet

Pivampicillin base 125 mg 15 Stivelse 2k mg

Hydroxypropylcellulose . 3,5 mg

Natriumstivelseglykolat - 7 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg

Pivampicillin base og 10 mg stivelse blandes og gra-20 nuleres med en opløsning af hydroxypropylcellulose opløst i afioniseret vand, og den granulerede masse tørres ved 50°C og sigtes gennem 0,75 mm sigtevæv. Derefter tilsættes natriumstivelseglykolat, resten af stivelsen og magnesiumstearat. Granulaterne slås til tabletter indeholdende l6o mg 25 granulat I som bundlag, 153>5 mg af granulat II som mellemlag og l6l mg af granulat III som toplag. Tabletterne overtrækkes med en film af hydroxypropylmethylcellulose opløst i lige dele vand og ethanol.

30

Claims (4)

37 DK 158670B

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et i det væsentlige rent 6p-halogen-penicillansyrederivat med den almene formel

5 I Η H Vr §X S\^ 6 5 2> 7 h _

10. H COOH i hvilken X betyder chlor, brom eller jod, samt salte og let hydrolyserbare estre deraf og salte af sådanne estre, kendetegnet ved, at der fremstilles en blanding 15 af epimere 6-halogenpenicillansyresalte ved vandig ækvili-brering af et salt af en 6a-halogenpenicillansyre, ved en temperatur på 30-40°C, en pH-værdi på 8-10 og en reaktionstid på 6-48 timer, hvorefter 6p-halogenpenicillansyresaltet separeres fra den ved epimeriseringen fremkomne blanding. 20

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at separationen gennemføres ved kromatografi eller ved fraktioneret krystallisation.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at separationen gennemføres ved kromatografi under anvendelse af en blanding af organiske opløsningsmidler indeholdende en lille mængde af en karboxylsyre som elue-ringsmiddel. 30

4. Fremgangsmåde ifølge krav 2 eller 3, kendetegnet ved, at det fremstillede salt om ønsket omdannes til den tilsvarende frie syre eller en ester på i og for sig kendt måde. 36