LU82468A1 - Derives de l'acide penicillanique utiles comme medicaments,compositions therapeutiques les contenant et procedes de leur preparation - Google Patents

Description

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--ΨΓΤΓ~Ί-/ζ~ ^GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

Brevet N°............U Q

du .......2.Q....ma.i.....l9.8..Q............ (TETO Monsieur le Ministre de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes

Titre délivré : ........................................ 1¾ , .

gijJrgj Service de la Propriété Industrielle

~r LUXEMBOURG

·' ~β ,~Z Demande de Brevet d’invention fjeJl, fo ~ I. Requête LEO PHARMACEUTICAL.....P..R0D.U.CIS.....LTD.,......A/S......(10.Y.O.S.....KEHISKE FABRIK..........ö, ..immmmmmmm)..............iEdä^iripirie.n...Ä......aK-2i5â.„iâiiÂmp.^ .....Denmark..,......r.e.pr.és.e.n.té.....par Monsieur Charles München, conseil en......i2) ...b.r.fi.y..e.t.s...._à......Lux.enib..Q.u..r.g..».....agissant.....en.....qualité......de.ma.nda.ta.i.r.e...................................

dépose ce ,...Υ.ΪΜ$ «mJ l?PO...Juatre-vlngts_______________________________________________________________________(3) à.............1.5...r.9.0heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ......"Mr..lv..é.s.......de.....l.'...a..cide......p.é.n..i.c..i.l.la.n.ia.u.e.....utiles......comme.....m.é.dic.am.e.n.t.s..*......ω .....c.o..m.p.M.....las.......c.9..n.t.Â.n.a.n.t.....,e.t......p.r.ö.c.fe.d.l..s......dß................................

JLfiiu;.....p..r.l..p.a.r..a.t..l.Q.n.n..,..........................................................................................................................................................................................................

déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : ....Monsieur.....W.e..l.f......v.o.n......Daehne..,......No..*......4..*.....E.r.ihje.ds.v.ej*.....D.K-2S.5..Q..........................................(5) .....R.un.g.s..t.e..d.....Ky.s.t.*.....D.e.nma.r.k...................................................................................................................................................................................

2. la délégation de pouvoir, datée de —.?.4.1..1..?..Γ.Μ.Ρ.---------------------------- le — 4.Υ..Γ..1..1 1..?.§..Q

3. la description en langue-------------Γ.?.5.5.®..1.?..®.______________________________de l’invention en deux exemplaires ; 4............HIL?......... planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le_______________20 mal 1980_________________________________________________________________________________________________________________________________________________ revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6).....brevets......d..,...i.Jî.v..e.n.tion......déposée® en en___________________________________________________ le .S......2.1.. 05.*.1.9.7.9......s o u s.....le rm.....7..9.176.65 .;......Q5-..Q.9.....1.9.7.9.....s ou s.....le.....n o.....7.9.3.08.1$ .....29.-J.1...19I9......sous......le.....n.o......7.9.4.1.25.2.;.....27-Û2.19BÛ.....sous......le.no......8006.681______________ au nom &x_______du.....déposan te_____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________(9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................

lia, boulevard Prince-Henri......................................................................................................................................................(10) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec aioutnement de cette délivrance à...................................mois.

........

Π. Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : ; 20 mai 1980 ,v / ^ Ρι^ ί ψ Ministre à 15.00 heures /^ l’Économie Nation ^ e et des Classes Moyennes, ^ ^ a «ηιιτ θ r / 1 ^

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T-Q 3 sa; fton Afc 8l /— BREVET D'INVENTION PORTANT NOTAMMENT SUR UN MEDICAMENT’ < Dérivés de l'acide pénicillanique utiles comme médicaments, compositions thérapeutiques les contenant et procédés de leur préparation.

Société dite : LEO PHARMACEUTICAL PRODUCTS LTD. A/S .

(L0VENS KEMISKE FABRIK PRODUKTIONSAKTIESELSKAB) ' « · v r*‘-. .

* • r .

- 1

La présente invention concerne des dérivés de l'acide, pénicillanique répondant à la formule I : ‘ V- 6 5 · 2\ j 5 7 „ 4 3 A-N-

0X '' COOH

où X représente un radical chloro, bromo ou iodo, les sels.non toxiques convenant en pharmacie des composés de formule I, leurs esters facilement hydrolysables convenant en pharmacie, y compris les sels de 10 ces esters,, des compositions thérapeutiques contenant ces composés ainsi que des formes unitaires d’administration, et des procédés pour préparer les composés de l’invention. Les composés de l’invention sont utiles en thérapeutique humaine et vétérinaire.

La fréquence croissante des bactéries productrices de • 15 ß-lactamases pose un problème grave dans le traitement des infections bactériennes. Ces enzymes inactivent divers antibiotiques de type p-lactame et il est bien connu que les fs-lactamases des bactéries gram positif et gram négatif contribuent beaucoup à la résistance des bactéries aux antibiotiques de type p-lactame.

20 La demanderesse a découvert que les acides halogéno- 6p pénicillaniques de formule I sont des inhibiteurs puissants des p-lactamases de diverses bactéries gram positif et gram négatif. Cette propriété rend les acides halogéno-ββ pénicillaniques ainsi que leurs sels et leurs esters facilement hydrolysables, utiles en médecine 25 humaine et vétérinaire car ils peuvent protéger les antibiotiques de type p-lactame contre l’inactivation lorsqu'on les administre en môme temps que ceux-ci.

En plus de leur activité inhibitrice des ß-lactamases, * ~ les acides halogéno-6f> pénicillaniques ont des propriétés antibacté- 30 Tiennes (voir tableau I ci-après) et sont particulièrement actifs contre les Neisseria.

En dehors de 1'acide bromo-6p pénicillanique que l'on a mentionné dans.la littérature (voir ci-dessous), lee composés de l'invention sont nouveaux et aucun d'entre eux, y compris l'acide / 35 -bromo-ôf* pénicillanique,n'a été précédemment obtenu & l'état pur/ / .

. .2 -i '

On a signalé (J. Org. Chem. Vol. 43, PP 3611-3613, 1978 ; Proc. Natl. Acad. Sei. USA, Vol. 75, pp ‘4145-4149, 1978 ; K * " £ brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4 180 506 ; Biochem. J., Vol. 177, • pp 365-367, 1979) que l'on obtient des mélanges d'acide bromo-6p - 5 pénicillanique et d'acide bromo-6a pénicillanique soit par épimérisa tion de ce dernier acide soit par hydrogénation sélective de l'acide dibromo-6,6 pénicillanique, l'épimère bromo-6p étant présent dans

Iles mélanges réactionnels à des concentrations évaluées entre 5 et 157., · ; On a signalé dans la même littérature que ces mélanges épimères se 1Q comportent comme des inhibiteurs des p-lactamases et comme l'acide bromo-6ot pénicillanique pur n'a pas d'effet sur ces enzymes, ûn a attribué l'activité inhibitrice à l'isomère bromo-6p. On a signalé (Tétrahedron Letters Nö 48, pp 4631-4634, Nov, 1979) que la réduction . . sélective du dibromo-6,6 pénicillanate de diméthylsilyle par l'hydrure.

15 de tributyl-étain suivie d'une hydrolyse et d'une salification, produit avec un rendement de 307. du bromo-6 pénicillanate de sodium contenant moins de 5% de l'épimère bromo-6a, mais que la réaction secondaire principale est une réduction excessive en acide pénicillanique,

La même littérature décrit également une réduction semblable du 20 chloro-6 iodo-6 pénicillanate correspondant produisant avec un rendement de 39% un mélange d'acide chloro-6ß pénicillanique et d'acide chloro-6ot pénicillanique contenant environ 25% de l'épimère 6a. Cependant, ni l'acide bromo-6p pénicillanique ni l'acide chloro-6p pénicillanique pas plus que leurs sels et leurs esters facilement hydroly-25 sables n'ont été à ce jour isolés sous une forme cristalline pure.

Ni l'acide iodo-6ß pénicillanique ni ses sels ni ses esters n'ont été précédemment signalés dans la littérature.

L'invention a pour objet : les acides halogéno-6p pénicillaniques de formule I : . c 30 et leurs sels sous une forme cristalline essentiellement pure conve- - nant à l'emploi médical, ces composés ayant une forte activité d'inhi bition des p-lactamasee s'accroissant dans l'ordre Cl^Br^I et présentant également une activité antibactérienne en particulier contre les Neisseria ; | 35 les esters facilement hydrolysables des acides de . J .

formule .1 et les sels de ces esters qui sont utiles comme prodrogueso/ et/ou comme intermédiaires ; et f U

b 3 · . t ·» des combinaisons des composés de l'invention avec des * antibiotiques choisis de type p-lactame, avec lesquels, les nouveaux • composés agissent de façon synergique contre diverses bactéries pro-; ductrices de p-lactamases, car ils protègent les antibiotiques de ' a " . · 5 type p-lactame contre l'inactivation par ces enzymes.

D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront de la description qui suit.

. . r Les sels des acides halogéno-6p pénicillaniques sont des sels formés avec des bases non toxiques convenant en pharmacie et 10 parmi les sels appropriés on peut citer les sels de métaux alcalins et les sels de métaux alcalino-terreux tels que les sels de lithiumj sodium, potassium, magnésium et calcium, ainsi que les sels formés avec l'ammoniac et les amines non toxiques appropriées telles que les alkylamines inférieures par exemple la triéthylamine, les alcanolamines 15 inférieures, par exemple la diéthanolamine ou la triéthanolamine, la procaîne, les cycloalkylamines, par exemple la dicyclohexylamine, les benzylamines, par exemple la N-méthylbenzylamine, la N-éthylbenzylamine, la N-benzyl p-phénéthylamine, la Ν,Ν'-dibenzyléthylènediamine ou la dibenzylamine, et les amines hétérocycliques par exemple la morpholine^ 20 la N-éthylpipéridine ou similaires. Egalement les sels formés par exemple avec les antibiotiques de type p-lactame ou les prodrogues correspondantes qui contiennent un groupe basique, tels que la pivam-picilline, le pivmécilliname, la bacampicilline, le bacmécilliname, le pénéthamate, l'ampicilline ou l'amoxycilline, entrent dans le 25 cadre de l'invention. Dans certains cas on préfère utiliser des sels facilement solubles dans l'eau tandis que dans d'autres cas il peut être approprié d'utiliser un sel qui n'est que faiblement soluble, par exemple pour obtenir un effet prolongé ou pour préparer des suspensions aqueuses.

ï .30 Cependant la liste ci-dessus doit être considérée comme illustrative et ne limitant en rien l'invention, ; Les esters des acides halogéno-ββ pénicillaniques de l'invention sont des esters qui sont facilement hydrolysés in vivo ou in vitro. Parmi ces esters figurent les esters acyloxyalkyliques, / 35 alcoxycarbonyloxyalkyliques ou aminoacyloxyalkyliques de formule II Ajj w

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où X a la même signification que dans la formule I, représente un ï atome d’hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle et R^ représente un radical alkyle ou alcoxy droit ou ramifié comportant 1 à 6 atomes de 10 carbone ou un radical aryle ou aryloxy ou R^ représente un radical ' .

aminoalkyle droit ou ramifié comportant 1 à 6 atomes de carbone dont . le fragment alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux additionnels, tels qu’hydroxy, mercapto, alcoxy alkylthio, carbalcoxy, carboxamido, phényle ou hydroxyphényle. L'asté-15 risque du fragment ester indique la possibilité d’un atome de carbone asymétrique.

Parmi les esters ci-dessus, on préfère ceux formés avec un radical alcanoyloxyméthyle comportant 3 à 8 atomes de carbone, (alcanoyloxy)-l éthyle comportant 4 à 9 atomes de carbone, alcoxycar-20 bonyloxyméthyle comportant 3 à 6 atomes de carbone, (alcoxycarbonyl-oxy)-l éthyle comportant 4 à 7 atomes de carbone ou a-aminoalcanoyl-oxyméthyle comportant 2 à 6 atomes de carbone.

D'autres esters préférés sont les esters lactonyliques, par exemple les esters formés avec un radical phtalidyle-3, crotono-25 lactonyle-4 ou y-butyrolactonyle-4.

Egalement les esters formés avec un radical aminoalkyle méthoxyméthyl-, cyanométhyl- ou mono- ou di-alkyl-substitué, par exemple un radical diméthylamino-2 éthyle, diéthylamino-2 éthyle ou , diméthylamino-3 propyle entrent dans le cadre de l’invention.

30 On préfère en particulier les esters qui sont bien absorbés par administration orale et qui, pendant ou après l'absorp-L tion, sont hydrolysés en les acides libres de formule I,

On peut préparer et utiliser sous forme de leurs sels / ] f ormés avec des acides minéraux ou organiques non toxiques convenant en / 35 pharmacie, les esters dont le fragment ester comporte un radical amino\j/

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On peut citer comme exemples non limitatifs d'acides minéraux et or-' ganiques appropriés : des hydracides halogénés (par exemple l'acide £ chlorhydrique, l'acide bromhydrique et l'acide iodhydrique), l'acide ç phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide p-toluène- 5 sulfonique, l'acide méthanesulfonique, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide citrique,1'acide tartrique, ' l'acide maléique, l'acide pamoÏque, l'acide p-(dipropylsulfamyl) benzoïque (probénécide) et la phénoxÿméthylpénicilline ou d’autres • antibiotiques acides de type p-lactame. Comme précédemment indiqué, on 10 peut selon_les utilisations préférer les sels .facilement solubles ou les sels faiblement solubles.

L'invention concerne également des procédés pour préparer les composés de l'invention, y compris leur séparation de mélanges contenant les épimères 6a correspondants et/ou les dérivés 15 dihalogéno-6,6 qui peuvent être présents dans les mélanges réactionnels bruts.

Selon un procédé, on prépare des mélanges d'acides halogéno-6 pénicillaniques épimères par équilibrage aqueux d'un sel d'acide halogéno-6a pénicillanique entre 30 et 40°C et à un pH modé-20 rément basique (8-10) pendant 6 à 48 heures de préférence entre 30 et 32°C et à un pH de 9,0-9,1 pendant 20 à 24 heures, le. pH du mélange réactionnel étant maintenu constant, par addition d'une base , aqueuse diluée, au moyen d'un titrimètre automatique, La quantité d'épimàre halogéno-6p présente dans les mélanges obtenus dimunue 25 dans l'ordre I>Br>Cl, mais les rendements des épimères ß sont au moins doubles de ceux décrits dans la littérature pour l'épimérisation de l'acide bromo-6a pénicillanique ou lorsqu'on utilise ce procédé pour l'épimérisation des acides chloro-6a et iodo-6a correspondants.

On peut séparer les mélanges épimères d'acides chloro-6, w 30 bromo-6 ou iodo-6 pénicillaniques ainsi obtenus par chromatographie sur une colonne de gel de silice avec comme solvant de développement î un mélange approprié de solvants organiques, par exemple éther-éther de pétrole, acétate d'éthyle-éther de pétrole, chloroforme-benzène ou acétate d'éthyle-cyclohexane, ces mélanges de solvants contenant de / 35 préférence un faible pourcentage (0,1-0,57.) d'un acide carboxylique A / tel que l'acide formique ou l'acide acétique. Un solvant de développfj/ y.

I ' i' li vi r .

I · . 6 ment très efficace pour séparer les mélanges épimères ci-dessus par 1 chromatographie sur une colonne sèche de gel de silice est constitué .

v par exemple d'un mélange 70/30/0,1 d'éther-éther de pétrole-acide formique. On sépare ainsi complètement les acides halogéno-6p pénicil-5 laniques plus polaires de leurs épimères 6a moins polaires et, après un traitement habituel des éluats, on les obtient à l'état cristallin pur soit sous forme des acides libres soit sous forme des sels correspon-i dants de sodium ou de potassium. La pureté des acides halogéno-6p péni- cillaniques cristallins ainsi obtenus ainsi que des sels de potassium 10 et de sodium correspondants est d'au moins'99% selon la chromatographie en couche mince et la chromatographie gaz-liquide.

Selon un autre mode de réalisation du procédé, on peut réduire sélectivement les acides dihalogéno-6,6 pénicillaniques ou leurs sels par traitement avec des boranates de métal alcalin ou de .

15 tétraalkylammonium, par exemple le borohydrure de sodium, le borohy-drure de potassium, le cyanoborohydrure de eodium, le boranate de tétrabutylammonium ou le boranate de cétyltriméthylammonium pour obtenir des rendements élevés (supérieurs à 50%) des acides halogéno-6ß pénicillaniques libres de formule I. On effectue les réactions dans 20 un solvant organique approprié, par exemple le diméthylsulfoxyde, le . diméthylformamide, l'acétate d'éthyle ou le chlorure de méthylène et à des températures comprises entre 0 et 80°C de préférence à la température ordinaire. On peut séparer les acides halogéno-6p pénicillaniques de formule I des acides halogéno-6a et/ou dihalogéno-6,6 pénicil-25 laniques correspondants présents dans les mélanges réactionnels bruts par chromatographie sur colonne comme précédemment indiqué ou selon une technique de cristallisation fractionnée connue de l'homme de l'art.

i j i Selon un autre aspect de l'invention, on peut prépa- e 30 rer les nouveaux esters des acides halogéno-6p de formule I par épimé risation des esters d'acide halogéno-6a pénicillanique correspondants . dans un solvant organique approprié, par exemple le chlorure de méthy lène, le chloroforme ou le diméthylformamide en présence d'une base organique par exemple le diaza-1,5 bicyclo [4.3.0.]nonène-5 ou.la tri- ./ 35 éthylamine et à des températures comprises entre -10°C et la tempé- ./]/ rature ordinaire. On sépare les mélanges épimères des eeters d'acide' ï/ T.

* 7 halogéno-6 pénicillanique correspondants ainsi obtenus par chromato-4 v graphie sur colonne dans des conditions semblables à celles précitées pour obtenir les isomères halogéno-6p purs, c Dans un autre mode de réalisation du procédé, on peut a ,· · ‘ . 5 obtenir les esters de l'invention par réduction sélective d'esters . d'acide dihalogéno-6,6 pénicillanique avec des boranates de métal alcalin ou de tétraalkylammonium, selon un mode opératoire semblable à celui précité. On sépare les esters halogéno-6p ainsi obtenus de petites quantités des épimères 6a correspondants et/ou de matières 10 de départ n'ayant pas réagi selon un procédé de chromatographie sur' colonne comme précédemment décrit.

On peut transformer les acides halogéno-όβ pénicilla-niques de formule I ou leurs sels en les esters correspondants selon des procédés d'estérification bien connus et inversement soumettre ces • 15 esters à un clivage chimique ou enzymatique pour obtenir les acides libres correspondants de formule I ou leurs sels dans des conditions ne provoquant pas une destruction appréciable de la partie restante de la molécule.

Comme précédemment indiqué, les acides halogéno-6p.

20 pénicillaniques de 1'invention sont des activateurs des antibiotiques sensibles aux ß-lactamases et ils peuvent eux-mSmes Stre utiles pour lutter contre certaines infections bactériennes particulières*

Plus particulièrement les spectres d'activité antibactérienne des acides halogéno-ββ pénicillaniques purs de l'invention 25 figurent dans le tableau I ci-après.

Le tableau II ci-après montre l'activité in vitro vis-à-vis de souches bactériennes productrices de ß-lactamases d'antibiotiques choisis de type ß-lactame en combinaisons (1/1) avec les acides halogéno-6p pénicillaniques de formule I, Ces résultats indiquent qu'en 30 combinaison avec les acides halogéno-ββ pénicillaniques, la benzyl-pénicilline et l'ampicilline sont très actives contre des souches ré-. sistantes par ailleurs de Staphylococcus aureus. On observe un effet ^ synergique semblable vis-à-vis des souches de Klebsiella pneumoniae, / Proteus mirabilis et Escherichia coli avec des combinaisons d'ampici2$/

35 line ou de mécilliname et d'acides halogéno-Ββ de l'invention. f ÏI

.. . --- * r · b . . * ! 8 .

! L'invention a également pour objet des compositions ÿ * thérapeutiques utiles pour traiter les maladies infectieuses, qui con tiennent comme ingrédient actif au moins un des composés de l'invention.

: Parmi les compositions figurent des formes convenant à 5 l'administration entérale, parentérale, •intramammaire ou locale et on peut les utiliser pour le traitement des infections des mammifères y compris l'homme.

On peut utiliser les acides halogëno-6p pénicillaniques libres de formule I ou leurs sels pour l'administration entérale,..

10 parentérale et locale. Cependant pour l'administration orale, il peut être parfois avantageux d'utiliser un ester facilement hydrolysable de l'invention ou un sel correspondant. Les compositions injectables ou perfusables des acides halogéno-6p pénicillaniques de formule I ou de leurs sels conviennent lorsqu'on désire obtenir rapidement des teneurs 15 tissulaires élevées en acides halogéno-6p pénicillaniques ou lorsqu'on les utilise en combinaison avec un antibiotique de type p-lactame administré par voie parentérale comme décrit ci-dessous.

Pour l'administration intramammaire, on préfère utiliser un ester de l'invention qui permet d'obtenir une concentration 20 1 locale appropriée, par exemple un ester dialkylaminoalkylique ou un sel correspondant.

On peut utiliser l'ingrédient actif tel quel ou le mélanger à des supports et/ou des agents auxiliaires.

Dans ces compositions, la proportion de la.matière à 25 activité thérapeutique relativement aux supports et aux agents auxiliaires peut varier entre 17. et 95%. On peut façonner les compositions en présentations pharmaceutiques, telles que des comprimés, des capsules, des poudres, des sirops, des suspensions, des solutions, y , compris des formes appropriées à l'injection ou à la perfusion.

30 Les supports et/ou agents auxiliaires sont des matières convenant en pharmacie telles que la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les graisses et huiles végétales et animales, une gommé, un polyalkylène, un glycol ou d'autres supports 1 connus des médicaments, et des diluants, liants, tampons, conserva- / I 35 teure, désintégrants, agents d'enrobage et similaires utilisés comme'/ S il est bien connu des spécialistes en pratique pharmaceutique, et/ u 9 permettant d’obtenir des présentations pharmaceutiques appropriées, y compris des préparations à libération prolongée, des comprimés doubles contenant les ingrédients à activité thérapeutique séparés les uns des · autres et des comprimés à délitage intestinal, etc.

• 5 Les composés de l'invention peuvent être présents dans· les compositions comme seuls agents thérapeutiques ou en association avec d'autres agents thérapeutiques en particulier avec un antibiotique de type ß-lactame ou une combinaison synergique d'antibiotiques de type ß-lactame. Les antibiotiques de type ß-lactame appropriés à 10 ces compositions sont non seulement ceux connus pour être très sensibles aux ß-lactamases, mais également ceux qui présentent un bon degré de résistance intrinsèque aux ß-lactamases. Donc, parmi les . antibiotiques de type ß-lactame appropriés à ces compositions, figu rent la benzylpénicilline, la phénoxyméthylpénicilline, la carbéni-15 cilline, la méthicilline, la propicilline, l'ampicilline, l'amoxy-cilline, l'épicilline, la ticarcilline, la‘cyclacilline, la céphalo-ridine, la céfalotine, la céfazoline, la céphalexine, le céfaclor, le céphacétrile, le céphamandole, la céphapirine, la céphradine, la céphaloglycine, le mécilliname et d'autres pénicillines bien connues, 20 les céphalosporines ou les acides amidinopénicillaniques ou leurs prodrogues, tels que 1'hétacilline, la métampicilline, et les esters acé-toxyméthyliques, pivaloyloxyméthyliques, éthoxycarbonyloxyéthyliques et phtalidyliques de la benzylpénicilline, de l'ampicilline, de l'am- · oxycilline ou de la céphaloglycine, ou les α-esters phényliques, toly-25 liques et indanyliques de la carbénicilline, de la ticarcilline ou similaires, ou les prodrogues de l'acide amidino-6ß pénicillanique telles que le pivmécilliname ou le bacmécilliname, ou un dérivé semblable d'acide amidino-7ß céphalosporanique.

Lorsqu'ils sont présents dans une composition théra-: 30 peutique avec un autre antibiotique de type ß-lactame, le rapport des composés de l'invention à l'autre antibiotique de type ß-lactame ou aux autres antibiotiques de ce type est compris entre 10/1 et 1/10 et de façon avantageuse il peut être compris entre 3/1 et 1/3, ces va- . leurs étant calculées pour les acides libres et ces gammes n'ayant / 35 - pas de caractère limitatif. . . / jy - 10 L'invention concerne également le choix de la dose des composés de. l'invention et des doses unitaires d'administration des compositions thérapeutiques de l'invention que l'on peut administrer pour obtenir les résultats désirés sans effets secondaires simultanés.

5 De façon appropriée, on administre les compositions de l'invention en des doses unitaires contenant une quantité totale de 0,025 à 2,5 g et de préférence de 0,1 à 1,0 g des agents antibactériens, ces quantités étant exprimées en acides libres. L'expression "agents antibactériens" désigne ici comme dans le reste de la.présenté ; 10 description, un ou plusieurs composés de l'invention seuls ou combinés I à un ou plusieurs antibiotiques connus de type ß-lactame, sels ou pro drogues correspondants. En pratique vétérinaire, les doses unitaires peuvent contenir jusqu'à 25 g des_agents antibactériens.

On entend par "dose unitaire", une dose unique que l'on 15 peut administrer à un patient et qu'on peut facilement manipuler et conditionner, qui demeure sous une forme physiquement stable et qui est constituée soit des agents actifs seuls soit d'un de leurs mélanges avec un support pharmaceutique.

De façon semblable, pour l'administration par perfu-• 20 sion, on administre les compositions de l'invention sous forme de doses . unitaires contenant jusqu'à 10 g des agents antibactériens en solution aqueuse.

Pour l'administration parentérale, par exemple par injection, on administre les compositions de l'invention par exemple 25 sous forme d'une dose unitaire constituée d'une solution ou d'une suspension aqueuses contenant 0,1 g à 1 g d'agents antibactériens (expri-; més en acides libres), à dissoudre ou à mettre en suspension immédia- l .

J tement avant l'emploi ou prêts à l'emploi, en association avec un . véhicule convenant en pharmacie.

' 30 On peut administrer les composés sous forme d'une dose unitaire une ou plusieurs fois par jour à des intervalles appro-c priés selon l'état du patient.

Donc la posologie journalière est comprise entre 0,1 et 30 g (ce qui correspond à 1 à 425 mg/kg de poids corporel par jour)/ 35 de préférence de 0,2 à 6 g d'agents antibactériens, ces quantités /U étant exprimées en acides libres. / U

Il

On peut utiliser les compositions de l’invention pour . le traitement d'infections, entre autres des voies respiratoires, des voies urinaires, et des tissus mous de l'homme et également pour le - traitement d'infections des animaux telles que la mastite du bétail.

5 Dans les compositions contenant d'autres antibiotiques • de type p-lactame, ces derniers sont normalement présents en les quantités classiquement utilisées lorsque ces antibiotiques de type p-. lactame sont les seuls agents thérapeutiques, mais,dans certains cas, il peut être approprié de réduire leur quantité.

10 Des compositions mixtes particulièrement appropriées contiennent 50 à 1 000 mg de l'antibiotique de type p-lactame, d'un sel ou d'une prodrogue correspondants et l'acide halogéno-6p pénicil-, lanique, un sel ou une prodrogue correspondants en une quantité com-. prise dans les rapports précités et mieux 200 à 500 mg de l'antibio-• 15' tique de type p-lactame, d'un sel ou d'une prodrogue correspondants et 25 à 250 mg de l'acide halogéno-6P pénicillanique, d'un sel ou d'unë prodrogues correspondants.

On peut administrer les composés de l'invention sous forme de leurs esters non toxiques convenant en pharmacie. Le quali-20 ficatif "non toxique" appliqué à ces esters indique que, sous la forme d'administration choisie, ils conviennent en thérapeutique. En général, on utilise les esters des composés de l’invention pour l’administration orale, mais leur emploi pour l'administration parentérale entre également dans le cadre de l'invention.

25 Pour traiter l'homme ou d'autres mammifères atteints de maladies infectieuses, on leur administre une quantité efficace des compositions thérapeutiques de l'invention.

On peut administrer des compositions ne contenant que des composés de l'invention, des compositions mixtes contenant des

30 composés de l'invention et d'autres antibiotiques de type p-lactame ou administrer des compositions ne contenant que des composés de l'invention et des compositions contenant d'autres antibiotiques de type p-lactame. Dans ce dernier cas, on peut administrer les deux types de compositions simultanément ou à des intervalles et avec des propor- / 35 tions variables entre l'acide halogéno-6p pénicillanique et l'anti/7/, biotique de type p-lactame. f M

; . . · 12

De façon générale, on administrera chaque jour de traitement entre 0,1 et 30 g et plus souvent entre 500 et 6 000 mg des agents antibactériens. On doit noter que les posologies qui viennent d'être indiquées correspondent â la quantité totale des agents anti-5 bactériens, c'êst-è-dire à un ou. plusieurs composés de l’invention administrés seuls, ou en combinaison, ou à des intervalles donnés , avec d'autres antibiotiques de type ß-lactame.

L'invention est illustrée par les exemples non lirai· i tatifs suivants.

10 Exemple 1.

JBromo-6ß pénicillanate de potassium.

On incube pendant 72 heures à 30°C une solution de 7,64 g (24 mmol) de bromo-6a pénicillanate de potassium dans 800 ml de phosphate disodique aqueux 0,04 M. Selon le spectre de RMN (D_0) 2 * 15 d'un échantillon de 5 ml lyophilisé, le mélange épimère contient 10 à 12% du composé bromo-6ß.

Après addition de 160 g de chlorure de sodium, on agite le mélange à 0°C sous une couche de 250 ml d'éther et on ajuste le pH de la phase aqueuse à 3 avec de l'acide chlorhydrique aqueux 4 N, 20 On sépare la couche organique, on réextrait la phase aqueuse avec 100 ml d'éther et on lave les extraits éthérés combinés avec 10 ml de chlorure de sodium aqueux saturé, on sèche et on concentre â environ 40 ml sous pression réduite. On soumet la solution concentrée à une chromatographie sur une colonne sèche de gel de silice (Silica 25 Woelm TSC, Woelm Pharma, Eschwege, République Fédérale d'Allemagne),

On développe la colonne (diamètre 5,6 cm, longueur 46 cm) avec 1200 ml d'un mélange 70/30/0,1 d'éther, d'éther de pétrole et d'acide formique^ on sépare des fractions de 2 cm, on met en suspension dans l'acétate ! d'éthyle (10 ml par fraction) et on examine des échantillons des sur-

S

30 nageants par chromatographie en couche mince avec le système solvant précité. On combine les fractions contenant l'acide bromo-6ß pénicil-lanique pur qui eßt plus polaire et on élue avec de l'acétate d'éthyle.

I ~

On concentre l'éluat dans l'acétate d'éthyle obtenu à environ 50 ml S sous pression réduite et on lave soigneusement avec 6 portions de 5 ml f 35 . d'eau pour éliminer la majeure partie de l'acide formique. On ajoute .

40 ml d'eau à la couche organique et on ajuste le pH apparent du f ίί * 13 mélange à 7,2 par addition de bicarbonate de potassium aqueux 0,5 H. v On sépare la couche aqueuse et on la lyophilise pour obtenir 0,54 g * de bromo-6p pénicillanate de potassium pur sous forme d'une poudre amorphe incolore qu'on cristallise dans le butanol normal, 20 5 ' [a]D “+ 240e (c =0,2 ; H20).

Le spectre de RMN protonique transformé de Fourier détaillé (figure unique) montre des signaux à : £= 1,47 (s, 3H ; CH^cc)* 1,59 (s, 3H ; CH3-2ß), 4,27 (s, 1H ; CH-3), 5,52 et 5,58 (doublets, J = 4 Hz, 2H ; CH-5a et'CH-6a, voir (a)) ppm.

10 On utilise l'appareil JEOL FX 100. La concentration est de 50 mg/ml. On place l’absorption du composé de référence (tétra-méthylsilane) de telle manière qu'elle se trouve à 0,00 ppm sur l'échelle du paramètre δ, ’

Exemple 2.

15 Chloro-6ß pénicillanate de potassium.

On incube pendant 96 heures à 30°C une solution de 13,14 g (48 mmol) de chloro-6a pénicillanate de potassium dans 1600 ml de phosphate disodique aqueux 0,04 M pour obtenir, comme le montre le spectre de RMN (D20) d'un échantillon de 5 ml du mélange réactionnel 20. lyophilisé, environ 5 à 6% d'acide chloro-6ß pénicillanique en mélange avec la matière de départ.

On ajoute au mélange réactionnel 320 g de chlorure de sodium et 400 ml d'éther et on ajuste le pH de la phase aqueuse à 3 par addition d'acide chlorhydrique aqueux 4 N a 0°G en agitant. On 25 sépare la phase organique, on réextrait la couche aqueuse avec 200 ml d'éther et on lave les extraits éthérés combinés avec 20 ml de chlo-ture de sodium aqueux saturé, on sèche et on concentre à environ 50 ml sous pression réduite. On soumet le concentré à une chromatographie sur une colonne sèche de gel de silice (comme décrit dans l'exemple 1 « 30 pour la séparation des acides bromo-6 phénicillaniques épimères corres* pondants). On élue avec de l'acétate d'éthyle les fractions contenant l'acide chloro-6ß pénicillanique pur et on traite la solution obtenue comme décrit dans l'exemple 1 pour obtenir 0,68 g de chloro-6ß pénicillanate de potassium sous forme d'une poudre amorphe que l'on cris- / 35 tallise dans le butanol normal. f jj

Le spectre de RMN (D^O) présente des signaux à ; jjÎ ‘ ‘ 14 ’ i $ B 1,48 (s, 3H ; CH3-2a), 1,58 (s, 3H ; CH3-2ß), 4,27 (s, 1H, CH-3), 5,43 et 5,63 (2d, J - 4 Hz, 2H ; CH-5a et CH-6cc) ppm.

On utilise le tétraméthylsilane comme référence externe.

Exemple 3, “ 5 Iodo-6ß pénicillanate de potassium.

On reprend le mode opératoire de l'exemple 1 en remplaçant le bromo-6ot pénicillanate de potassium par l'iodo-6a pénicil-lartate de potassium pour obtenir le composé désiré sous forme d'un produit amorphe qu'on cristallise dans le butanol normal.

10 Exemple 4.

Bromo-6ß pénidillanate de. potassium.

Avec de 1'hydroxyde de sodium aqueux 1 N on ajuste à 19,0 le pH d'une solution de 15,28 g (48 mmol) de bromo-ôc* pénicillanate de potassium dans 320 ml d'eau et on agite pendant 24 heures à 15 30°C. Pendant la réaction on maintient le pH de la solution à 9,0 par addition d'hydroxyde de sodium aqueux 1 N au moyen d'un titrimètre automatique. Le spectre de RMN (D^O) obtenu à partir d'un échantillon de 1 ml lyophilisé de la solution indique la présence d'environ 257. du composé bromo-6ß dans le mélange épimère formé.

20 On traite le mélange et on le purifie par chromato graphie sur colonne comme décrit dans l'exemple.1 pour obtenir du bromo-6p pénicillanate de potassium cristallin identique au produit 20 préparé dans l'exemple 1 ; [a]^ “ + 253° (c » 0,5 ; tampon phosphate lMàpH 7).

25 Analyse théorique pour C0H BrKN0_S : C : 30,19 ; • H : 2,85 ; Br : 25,11 ; N ; 4,40 S : 10,087.. Trouvée ; C : 30,16 ; H : 2,95 ; Br : 25,28 ; N : 4,33 ; S : 10,07%.

Exemple 5.

Chloro-6ß pénicillanate de potassium.

30 On reprend le mode opératoire de l'exemple 4 mais on remplace le bromo-6a pénicillanate de potassium par du çhloro-6a péni-. cillanate de potassium pour obtenir un mélange épimère contenant environ 157. du composé chloro-6ß comme le montre le spectre de RMN (D^O) d'un échantillon lyophilisé du mélange réactionnel, / 35 On traite et on chromatographie comme décrit dans / l'exemple 1 pour obtenir le composé désiré à l'état cristallin ; f J/ 20 / 1 / [et] = + 243° (c ® 0,5 ; tampon phosphate 1 H à pH 7). In 15 ’*

Exemple 6.

„ Iodo-6ft péiiicillanate de potassium.

A. Dia’zo-6 pénicillanate d'acétoxyméthyle.

A une solution agitée de 5,77 g (20 mmol) d'amino-6p ” 5 pénicillanate d'acétoxyméthyle et de 2,76 g (40 mmol) de nitrite de sodium dans un mélange de 120 ml de dichlorométhane et de 12Ô ml d'eau, on ajoute, goutte à goutte, 7 ml d'une solution aqueuse d'acide sulfurique 4 N entre o et 3°C.

Après agitation à basse température pendant encore 10 30 minutes, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre à environ 30 ml sous pression réduite.

On utilise immédiatement ce concentré dans le stade suivant.

B. Iodo-6ot pénicillanate d'acétoxyméthyle.

15 On dilue avec 180 ml d'acétone glacée la solution con centrée de diazo-6 pénicillanate d'acétoxyméthyle du stade A ci-dessus et on ajoute goutte à goutte au mélange agité entre 0 et 3°C une solution de 9,0 g (60 mmol) d'iodure de sodium et de 7,4 ml d'acide iodhy-drique & 57¾ dans 15 ml d'eau. Après encore 25 minutes d'agitation 20 entre 3 et 0°C, on traite le mélange avec 10 g de bicarbonate de sodium solide et on filtre. On dilue le filtrat avec 150 ml d'acétate d'éthyle, on chasse l'acétone sous pression réduite, on sépare la couche organique restante, on lave avec deux portions de 100 ml de thiosulfate de sodium aqueux 0,5 H, on sèche sur sulfate de sodium 25 et on concentre sous pression réduite à environ 10 ml.

On soumet cette solution concentrée à une chromatographie sur une colonne sèche de gel de silice (mélange 4/6 d'éther et d'éther de pétrole) pour obtenir l'iodo-6« pénicillanate d'acétoxyméthyle pur sous forme d'une huile légèrement jaunâtre, t 30 Le spectre de RMN (CDClj) présente des signaux à : M8 (s, 3H ; CH3-2a), 1,63 (s, 3H ; CH3-2ß), 2,11 (s, 3H ; .

COCHg), 4,56 (s, 1H ; CH-3), 4,99 (d, J = 1,5 Hz, 1H ; CH-6), 5,45 (d, J » 1,5 Hz, 1H ; CH-5), et 5,79 (ABq, J “ 5,5 Hz, 2H ; OQÿ)) / ppm. // 35 On utilise le tétraméthylsilane comme référence interne. (ίΙ * ' 16 1 j C. Xodo-6a pénicillanate de potassium.

* A une solution de 2,0 g (5 mmol) d'iodo-6ct pénicilla nate d'acétoxyméthyle dans 50 ml’ de inéthanol aqueux à 707» en ajoute· 1,5 ml d'acide chlorhydrique aqueux 4 N et, à l'abri de la lumière, 5 on agite le mélange à la température ordinaire pendant 3 jours. On verse le mélange dans 150 ml d'eau, on extrait avec 2 portions de 100 ml d'éther et on lave les extraits éthérés combinés avec 2 por-^ tions de 25 ml d'eau. On ajoute 40 ml d'eau fràîche à la couche orga-‘ nique et on ajuste le pH de la phase aqueuse à 6,8 par addition de 10 bicarbonate de potassium 1 M en agitant. On sépare la phase aqueuse et on la lyophilise pour obtenir l'iodo-6a pénicillanate de potassium . sous forme d'une poudre amorphe qu'on cristallise dans l'acétone.

Le spectre de RMN (D20) présente des signaux à : 1,46 Cs, 3H ; CH3-2a), 1,57 (s, 3H ; CH3-2p), 4,30 (s, 1H ; CH-3), • 15 5,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H ; CH-6), et 5,46 Cd, J « 1,5 Hz, 1H ; CH-5) • ppm..

D, Iodo-6ft pénicillanate de potassium.

On agite à 30°C pendant 20 heures, une solution de 3,65 g (10 mmol) d'iodo-6a pénicillanate de potassium dans 200 ml 20. d'eau en maintenant le pH du mélange réactionnel à une valeur constante de 9,0 par addition d'hydroxyde de sodium 0,1 N au moyen d'un titrimètre automatique. Selon le spectre de RMN ^0) d'un échantillon de 1 ml lyophilisé, le mélange épinière des iodo-6 pénicillanates ainsi formé contient environ 307» du composé iodo-6ß.

25 On ajoute au mélange 150 ml d'éther et on ajuste le pH

de la phase aqueuse à 3,0 par addition d'acide chlorhydrique 4 N en agitant. On sépare la phase organique, on réextrait la phase aqueuse Ïavec 50 ml d'éther et on lave les extraits éthérés combinés avec deux portions de 20 ml de chlorure de sodium aqueux saturé, on sèche sur * 30 sulfate de magnésium et on concentre à environ 6-8 ml sous pression réduite. On soumet le concentré ainsi obtenu à une chromatographie v' sur une colonne sèche de gel de silice (mélange 70/30/0,1 d'éther, d'éther de pétrole et d'acide formique), et selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 pour la séparation et l'isolement des composés / 35 bromo-6ß et ,6a correspondants, on obtient l'iodo-6p pénicillanate dj\f.

20 / if/ potassium sous une forme cristalline ; [a]^ » + 260° (c 0,5 ; j U § tampon phosphate. 1 M à pH 7). ^ff ! -- i i 17

Le spectre de RMN (D^O) présente des signaux à : δπ 1,49 (s, 3H ; CH3-2a), 1,65 (à, 3H ; CH3-2p), 4,29 (s; 1H ; CH-3), 5,42 et 5,80 (2d, J = 3,5 Hz, 2H ; CH-5, et CH-6)ppm.

Analyse théorique pour CoHnlKN0.,S : C : 26,31 ;

ο O 7 J

5 H : 2,48 ; I : 34,75 ; M : 3,84 ; S : 8,78%. Trouvée ; c : 26,51 ; H : 2,58 ; I : 34,91 ; N : 3,75 ; S : 8,80%. ·

Exemple 7.

Bromo-6P pénicillanate de pivaloyloxyméthyle.

A une solution de 0,64 g (2mmol) de bromo-6p pénicil-10’ lanate de potassium dans 15 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,27· ml (2,5 mmol) de pivalate de chlorométhyle et on agite le mélange pendant 16 heures à la température ordinaire. Après dilution avec 45 ml d'acétate d'éthyle, on lave le mélange avec quatre portions de 10 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous vide. On cris-15 tallise l'huile résiduelle dans l'éther diisopropylique pour obtenir le composé désiré ; point de fusion ; 67-68°C,

Le spectre de RMN (CDC13) présente des signaux à : 6» 1,23 (s, 9H ; C(CH3)3), 1,51 (s, 3H i CH -2a), 1,68 (s, 3H ; CH3-2ß), 4,54 (s, 1H ; CH-3), 5,32 et 5,57 (2d, J - 4 Hz, 2H ; CH-5 20 et CH-6) et 5,82 (ABq, J « 5,5 Hz, 2H ; OCi^O) ppm.

On utilise le tétraméthylsilane comme référence interne.

Exemple 8.

Chloro-6p pénicillanate de pivaloyloxyméthyle.

On reprend le mode opératoire de l'exemple 7 en rempla-25 çant le bromo-6p pénicillanate de potassium par le chloro-6p pénicillanate de potassium pour obtenir le chloro-6p pénicillanate de pivaloy-. loxyméthyle sous forme de cristaux incolores ; point de fusion ; 68-69°C.·

Le spectre de RMN (CDCl^) présente des signaux à : · . 6» 1,22 (s, 9H ; C(CH3)3), 1,51 (s, 3H ; 0^-2«), 1,66 (s, 3H ; CH3-2p), 30 4,53 (s, 1H : CH-3), 5,22 et 5,60 (2d, J » 4 Hz, 2H ; CH-5 et ÇH-6), • et 5,82 (ABq, J - 5,5 Hz, 2H ; OCH^O) ppm.

On utilise le tétraméthylsilane comme référence interne.

Exemple 9.

Iodo-6p pénicillanate de pivaloyloxyméthyle.

35 A. Diazo-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle. . / , On refroidit à 0°C un mélange agité de 3,30 g (10 mmolYj/· d'amiho-6p pénicillanate de pivaloyloxyméthyle et 1,38 g (20 mool) da7 Y/ 4 ' 18 ; nitrite de sodium dans 120 ml de chlorure de méthylène et 120 ml d’eau , , '* et on traite pendant 40 minutes avec 7,5 ml d'acide sulfurique aqueux 2· N. On sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite à environ 30 ml. On utilise immé- · 5 diatement le concentré dans la transformation suivante, ß. lodo-ôn pénicillanate de pivaloyioxyméthyle.

On dilue avec 120 ml d'acétone le concentré de diazo-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle du stade A ci-dessus, on refroidit à 0°C et on ajoute au mélange agité 3,5 ml d'une solution froide 10 d'acide iodhydrique aqueux à 67% et 4,5 g d'iodure de sodium dans 20 ml d'eau. Après encore 20 minutes d'agitation à basse température, on traite le mélange avec du bicarbonate de sodium solide, on filtre et on évapore. On reprend le résidu obtenu par 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave avec deux portions de 75 ml de thiosulfate de 15 sodium aqueux â 5%. On sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous vide. On purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur une colonne de gel de silice, en utilisant • comme éluant un mélange 30/70 d'éther et d'éther de pétrole pour obte- Înir l'iodo-6a pénicillanate de pivaloyloxyméthyle pur sous forme de 20 cristaux incolores après cristallisation dans l'éther diisopropylique ; 1 point de fusion : 63-64°C, y C. Iodo-6ß pénicillanate de pivaloyloxyméthyle.

| A -5°G on ajoute à une solution agitée de 0,88 g | (2 mmol) d'iodo-6a pénicillanate de pivaloyloxyméthyle dans 20 ml de 25 chlorure de méthylène anhydre, 2 ml d'une solution 1 H de diaza-1,5 bicyclo[4.3.0]nonène-5 (DBN) dans du chlorure de méthylène anhydre.

On agite le mélange à 0°C pendant 20 minutes, on agite avec 2 ml N " .

|j d'acide acétique aqueux 1 N, on dilue avec 20 ml de chlorure de méthy- lène, on lave avec deux portions de 10 ml d'eau, on sèche sur sulfate i __ ' H ,, '30 deisodium et on évapore sous vide pour obtenir une huile foncée. On | purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice j ' avec comme éluant un mélange 30/70 d'éther et d'éther de pétrole pour j! obtenir l’iodo-6f> pénicillanate de pivaloyloxyméthyle sous forme d'une ^ ! huile légèrement jaunâtre qu'on cristallise dans l'éther diieopropy- /)/ 35 liqu.e ; point de fusion 78-79°C. fl/ ’:î • 19

Le spectre de RMN (CDCl^) présente des signaux à : 8 * 1,23 (s, 9H ; (KÇH^j, 1,49 (s, 3H ; ÇH3-2a), 1,70 (s, 3H ; . CH3-2p), 4,55 (s, 1H ; ÇH-3), 5,38 et 5,62 (2d, J = 4 Hz, 2H ; ÇH-5 et CH-6), et 5,81 (ABq, J = 5,5 Hz, 2H ; Oqy)) ppm.

5 On utilise le tétraméthylsilane comme référence interne.

Exemple 10.

Bromo-6ft pénicillanate d'acétoxyméthyle.

On ajoute 0,11 ml (1,2-mmol) d'acétate de chlorométhyle à une solution de 0,32 g (1 mmol) de bromo-6ß pénicillanate de potas-• 10 sium dans 5 ml de diméthylformamide et on agite le mélange pendant 16 heures à la température ordinaire dans une pièce obscure. Après dilution avec 20 ml d'éther, on lave le mélange avec quatre portions · de 5 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous • vide pour obtenir le composé désiré sous forme d'une huile jaunâtre, 15 Le spectre de RMN (CDClj) présente des signaux à : S - 1,49 .U, 3H ; CH3~2a), 1,68 (s, 3H ; CH3-2P), 2,11 (s, 3H ; · COCTLj), 4,54 (s, 1H ; CH-3), 5,33 et 5,59 (2d, J - 4 Hz, 2H ; CH(5cc et CH-6a), et 5,82 (ABq, J » 5,5 Hz, 2H ; OOÿ)) ppm, . .

On utilise le tétraméthylsilane comme référence interne, 20 Exemple 11.

lodo-6p pénicillanate d'acétoxyméthyle.

On reprend le mode opératoire de l'exemple 10, mais on remplace le bromo-6p pénicillanate de potassium par l'iodo-6fi pénicillanate de.potassium pour obtenir le composé désiré sous forme 25 d'une huile jaunâtre.

Le spectre de RMN (CDCL^) présente des signaux à : $ = 1,50 (s, 3H ; 0^-2«), 1,70 (s, 3H ; CH3-2p), 2,12 (s, 3H ; COCH3), 4,55 (s, 1H ; ÇH-3), 5,39 et 5,63 (2d, J = 3,5 Hz, 2H ; CH-5a et CH-6a), et 5,83 (ABq, J = 5,5 Hz, 2H ; 0CH20) ppm.

- 30 On utilise le tétraméthylsilane comme référence interne, br

Exemples 12 à 14.

i Acides halogéno-6ft pénicillaniques.

On pourrait obtenir comme décrit ci-après les acides halogéno-6f5 pénicillaniques cristallins indiqués dans le tableau III 35 ci-après. J

a) Far concentration sous pression réduite de solutions dans 1'acétatejh 20 d'éthyle des composés halogéno»6p purs obtenus après séparation des épimères 6a correspondants par chromatographie sur une colonne sèche » de gel de silice (comme décrit dans l'exemple 1).

b) Par .libération de solutions aqueuses des sels de potassium corres-u 5 pondants sous une couche d'éther ou d'acétate d'éthyle à pH 3 puis séparation de la phase organique, séchage et cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther diisopropylique ou d'acétate d'éthyle et d'hexane.

- Les acides ci-dessus se décomposent à environ 80-l00eC

10 et on ne peut donc pas déterminer un point de fusion bien défini.

Exemple 15.

Bromo-6p pénicillanate de sodium.

A. Dibromo-6,6 pénicillanate de tétrabutyl-ammonium.

A une solution de 34 g (0,1 mol) d'hydrogénosulfate de 15 tétrabutyl-ammonium dans 50 ml d'eau, on ajoute 100 ml de chlorure de I -méthylène puis 50 ml d'hydroxyde de sodium 2 N. On ajoute au mélange agité, 36 g (0,1 mole) d'acide dibromo-6,6 pén'icillanique et on ajuste le pH à 7,0 avec de 1'hydroxyde de sodium 2 N. On sépare la couche organique et on réextrait la phase aqueuse avec 50 ml de chlorure de 120 méthylène. Après séchage des phases organiques combinées, on ajoute 500 ml d'acétate d'éthyle et on concentre la solution sous vide a environ 300 ml. .· B, Bromo-6P pénicillanate de sodium.

A la solution ci-dessus de dibromo-6,6 pénicillanate 25 tétrabutyl-ammonium, on ajoute en une seule portion et en agitant 24,9-g (0,1 mole) de boranate de tétrabutyl-ammonium. Après environ . 30 minutes, la température du mélange atteint 45-50°C puis elle diminue lentement. Après une heure de repos, on dilue la solution avec • 300 ml d'éther, on ajoute 300 ml d'eau et on ajuste le pH è 3 avec * '30 de l’acide chlorhydrique. On sépare la phase organique et on la lave » à l'eau. On ajoute 50 ml d'eau fraîche à la phase organique et on * ajuste le pH à 6,8 avec du bicarbonate de potassium aqueux. On sépare la couche aqueuse et on chasse l'eau par distillation azéotrope avec du butanol normal sous vide pour obtenir un mélange cristallin des / 35 sels de potassium des acides bromo-6fJ, bromo-6a et dibromo-6,6 péniV] / cillaniques dans un rapport approximatif de 65/25/10. /\ / • 21 A partir d'une solution aqueuse des sels ci-dessus, on libère les acides libres à pH 3 (acide chlorhydrique dilué) sous une “ couche d'éther et on sépare le mélange obtenu par chromatographie sur colonne comme décrit dans l'exemple 1 pour obtenir le bromo-6ß péni·* s» * 5 cillanate de sodium cristallin après salification avec du bicarbonate de sodium 0,5 M et élimination de l'eau par distillation azéotrope 20

avec du butanol normal j [a]^ *= + 266 e (c = 0,5 tampon phosphate IM

à pH 7).

! ' .

Analyse théorique pour CJLBrHNaO.S : C : 31,80 ; O 7 .5 10 H : 3,00 ; Br : 26,45 ; N : 4,64 ; S : 10,61%. Trouvée : C : 31,85 ; ' ’ H : 3,04 ; Br : 26,53 ; N : 4,56 ; S": 10,72%.

Exemple 16.

Acide bromo-6fl pénicillanique.

A une suspension, agitée de 11,91 g (30 mraol) de dibro- 15 mo-6,6 pénicillanate de potassium dans 30 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,14 g (30 mmol) de borohydrure de sodium. En environ 30 minutes la température du mélange réactionnel s'élève ä environ 50°C puis elle revient lentement à la normale. Après 20 heures d'agitation à la tem-• pérature ordinaire, on ajoute 100 ml d'eau et 100 ml d'éther et on 20 ajuste le pH du mélange à 3 avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare la couche organique, on extrait la couche aqueuse avec 25 ml d'éther et on lave les extraits organiques combinée avec 25 ml d'eau,·

On ajoute 25 ml d'eau fraîche à la phase organique et on ajuste le pH · de la phase aqueuse à 7 par addition de bicarbonate de potassium 1 M

25 en agitant. On sépare la couche aqueuse et on chasse l'eau par distillation azéotrope sous vide avec du butanol normal pour obtenir un mélange cristallin des sels de.potassium des acides bromo-6ß et bromo-6a pénicillaniquee dans un rapport approximatif de 55/45 comme le montre la spectroscopie en RMN, 30 On dissout les sels de potassium ci-dessus dans de a l'eau (5 ml/g de sel) et on ajuste le pH de la phase aqueuse â 3 avec de l'acide chlorhydrique 4 N sous une couche d'acétate d'éthyle / (5 ml/g de sel). On sépare la phase organique, on lave avec de l'eau, on sèche et on dilue avec un volume égal d'hexane. On ensemence la .

35 . solution obtenue puis on concentre sous pression réduite à la moitié / environ du volume pour obtenir l'acide bromo-6f> pénicillanique cristaï··// lin que l'on sépare par filtration, qu'on lave avec un mélange 1/1 1 U

22 d'acétate d'éthyle et d'hexane et qu'on sèche. Après recristallisa- ~ tion dans un mélange d'éther et d'éther diisopropylique, on obtient * 20 | un échantillon analytique ; “ + 268° (c = 0,5. ; CHCl^).

a Analyse théorique pour CgH^BrNO^S : C : 34,30 ; 5 H : 3,60 ; Br : 28,53 ; N : 5,00 ; S : 11,45%. Trouvée : C ; 34,47 ; H : 3,81 ; Br : 28,66 ; N : 4,99 ; S : 11,43%.

Exemple 17.

j · · Acide bromo-6ft pénicillanique. ‘ · A. Bromo-6p pénicillanate de dicyclohexyl-ammonium.

• 10 A une solution de 10,8 g (30 mmol) d'acide dibromo-6,6 pénicillanique dans 75 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 2,1 g de cyanoborohydrure de sodium (pur à 90%) et on agite le mélange jusqu'à obtention d'une solution limpide (environ 30 minutes). Après 72 heures de repos, on dilue le mélange avec 75 ml d'eau pour précipiter la 15 matière de départ n'ayant pas réagi sous forme d'un solvaté avec le diméthylsulfoxyde (CgH^Br^NO^S, C^H^OS). On sépare les cristaux par filtration, on lave à l'eau et on sèche. On extrait le filtrat avec quatre portions de 25 ml de chlorure de méthylène, on lave les extraits combinés avec 50 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on con-20 centre sous pression réduite à la moitié environ du volume. Après addition de 2,5 ml de dicyclohexylamine et 50 ml d'acétone, on con- ( j centre à nouveau le mélange à environ 25 ml. On provoque· la cristalli- j sation par grattage et après 1 heure de repos à la température ordi- | naire, on sépare par filtration le bromo-6p pénicillanate .de dicyclo- 25 hexyl-ammonium, on lave à l'acétone et on sèche. Le composé ne présente pas un point de fusion bien défini, après noircissement à environ 170°C il se décompose à 280-290°C.

B. Acide bromo-6p pénicillanique.

On ajuste à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique 4 N ^ 30 une suspension agitée de bromo-6ß pénicillanate de dicyclohexyl-am- monium dans un mélange 1/1 d’acétate d’éthyle et d'eau (20 ml/g de sel). On sépare par filtration le chlorure de dicyclohexy1-ammonium précipité, on sépare la couche organique, on la lave deux fois à l’eau et on la sèche. On ajoute un volume égal d'hexane puis on con- / 35 centra la solution sous pression réduite pour obtenir l'acide bromo-6ß /

• pénicillanique pur cristallin identique au composé décrit dans lés '/ // exemples 12 et 16. J jJ

23

Exemple 18.

* Iodo-6p pénicillanate de sodium.

A. Sel de morpholine de 1*acide diiodo-6,6 pénicillanique.

A une solution agitée de 110 g (environ 0,5 mole) 5 d'acide araino-6 pénicillanique dans un mélange de 400 ml d'acide sulfurique 5 N et de 1,5 litre de chlorure de méthylène, on ajoute à OeC goutte à goutte et simultanément 340 ml de nitrite de sodium aqueux 2,5 M et 1 litred'iode 0,5 M dans le méthanol. Lorsque l'addition .est achevée, on retire le bain réfrigérant et on poursuit l'agitation 10 du mélange pendant 1 heure. On sépare la couche organique et on extrait ‘ la phase aqueuse avec 200 ml de chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques combinés avec 600 ml de thiosulfate de sodium aqueux 1 M et on sèche sur sulfate de sodium. Après addition de 32,6ml (0,375 mole) de morpholine, on concentre la solution obtenue sous 15 pression réduite à environ 200-250 ml pour obtenir après refroidisse-« ment le .composé désiré sous forme de cristaux incolores que l'on recueille, qu'on lave à l'acétone et qu'on sèche. Rendement î 162,6 g ; point de fusion : 152-154°C (décomposition).

Analyse théorique pour ^2^18^2N2°4S ! C : ^6>68 J 20 H : 3,36 î I : 46,99 ; N : 5,19 ; S : 5,94%. Trouvée.: C i 27,01 ; H : 3,44 ; I : 46,70 ; N ; 5,18 ; S : 5,64%.

B, Iodo-6ft pénicillanate de sodium.

On protège de la lumière une solution agitée de 54 g (0,1 mole) de sel de morpholine de l'acide diiodo-6,6 pénicillanique 25 dans 500 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 36 g (0,12 mole) de boranate de cétyltriméthyl-ammonium. Après 15 minutes d'agitation à la température ordinaire, on évapore le mélange sous vide. On triture le résidu avec 250 ml d'acétone, on élimine par filtration le sel insoluble et on évapore le filtrat à sec. On dissout l'huile résiduelle 30 dans 200 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 200 ml d'eau et on ajuste

3 le pH de la phase aqueuse à 7 par addition d'hydroxyde.de sodium 2 N

en agitant* On sépare la couche aqueuse, on lave la phase organique <' avec 50 ml d'eau et on ajuste le pH des phases aqueuses combinées à 3 avec de l'acide chlorhydrique dilué sous une couche de 200 ml - 35 d'éther. On sépare la phase organique, on réextrait la phase aqueuse/]/ tf I ' '1 "II1*·** """ i .· · .

- 24 avec de l'éther, on sèche les extraits éthérés combinés et on con-& centre sous pression réduite à environ 80-100 ml. Le concentré con tient un mélange d'acides iodo-6p et iodo-ôa pénicillaniques ainsi que de petites quantités d'acide pénicillanique (rapport approximatif 5 . 50/40/10) que l'on sépare par chromatographie sur une colonne sèche selon un mode opératoire semblable à celui décrit dans l'exemple 1.

L'acide iodo-6ß pur ainsi obtenu fournit, après salification avec du bicarbonate de sodium aqueux 0,5 M et élimination de l'eau par distillation azéotrope avec du butanol normal, l'iodo-6p pénicillanate • -20 10 de sodium cristallin ; [a]^ = + 274° (c « 0,5 ; tampon phosphate IM à pH 7).

Analyse théorique pour CgH^INNaOgS : C : 27j52 ; H : 2,60 ; I : 36,35 j N : 4,01 J S : 9,18%. Trouvée j C : 27,31 j H : 2,64 ; 1 : 36,12 ; N : 3,92 ; S : 9,34%.

15 Exemple 19.

Acide iodo~6p pénicillanique.

• A. Solvaté de l'acide diiodo-6,6 pénicillanique et du diméthyl-’ suifoxyde.

A une solution refroidie de 10,8 g (20 mmol) du sel 20 de morpholine de l'acide diiodo-6,6 pénicillanique dans 20 ml de dimé-thylsulfoxyde, on ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique 1 N et on amorce la cristallisation par grattage. Après avoir rajouté 20 ml d'eau, on sépare les cristaux par filtration, on les lave à l'eau et on les sèche pour obtenir avec un rendement presque quantitatif le composé 25 désiré qui présente un point de fusion mal défini avec une décomposition lente au-dessus de 120-125eC.

Analyse théorique pour C.H I NO S, (LH-OS : C : 22,61 ; H : .2,85 ; I : 47,78 ; N : 2,64 ; S : 12,07%, Trouvée ; C ί 22,96 ; H ; 2,81 ; I : 47,64 ; N : 2,74 ,* S ; 12,14%; " 30 b» Iodo-6P pénicillanate de dicyclohexyl-ammonium.

A une solution de 5,31 g (10 mmol) de solvaté de l'acide diiodo-6,6 pénicillanique et du diméthylsulfoxyde, dans 25 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 0,7 g de cyanoborohydrure de sodium [ (pur à 90%) et on agite le mélange jusqu'à obtention d'une solution I . 35 limpide (environ 30 minures). Après 40 heures de repos à la tempéra- / ! ture ordinaire, on ajoute 50 ml d'eau et on refroidit le mélange à 5°/l/ 25 pour précipiter la matière de départ n'ayant pas réagi que l'on „ recueille, on lave è l'eau et on sèche. On extrait le filtrat avec e trois portions de 25 ml de chlorure de méthylène et on lave les extraits combinés avec deux portions de 10 ml d'eau, on sèche sur 5 sulfate de sodium et on évapore soigneusement sous vide. On dissout l'huile résiduelle dans 25 ml d'acétone, on ajoute une quantité équivalente de dicyclohexylamine et on provoque la cristallisation par grattage. Après une heure de repos, on sépare par filtration l'iodo-6p pénicillanate de dicyclohexyl-ammonium pur, on lave à l'acétone et 10 on sèche. Le composé ne présente pas un point de fusion bien défini, . après noircissement à environ 150®C, il se décompose lentement au-dessus de cette température.

C. Acide iodo-6p pénicillanique.

On reprend le mode opératoire de l'exemple 17 B en 15 remplaçant le bromo-6fâ pénicillanate de dicyclohexyl-ammonium par l'iodo-6p pénicillanate de dicyclohexyl-ammonium pour obtenir l'acide . iodo-6p pénicillanique sous forme de cristaux incolores. On recris- tallise dans un mélange d'éther et d'éther diisopropylique pour 20 obtenir l'échantillon analytique ; [a]^ *= + 278° (c « 0,5 ; CHCl^).

20 Analyse théorique pour CoH..-.IN0oS : C ; 29,37 ;

o il) J

H : 3,08 ; 1 : 38,79 ; N : 4,28 ; S : 9,80%. Trouvée·? C : 29,46 ; H : 3,13 ; I : 38,96 ; N : 4,27 ; S : 9,81%.

Exemple 20.

Bromo-6p pénicillanate de pivaloyloxyméthyle.

25 A, Dibromo-6,6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle.

i A une solution de 5,96 g (15 mmol) de dibromo-6,6 pénicillanate de potassium dans 30 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,22 ml (15 mmol) de pivalate de chlorométhyle et on agite le mélange pendant 16 heures à la température ordinaire. Après dilution avec 30 120 ml d'acétate d'éthyle, on lave le mélange avec quatre portions de 30 ml d'eau, on sèche, on décolore par agitation pendant 1 heure avec 0,5 g de charbon et on évapore à sec pour obtenir le composé, désiré sous forme d'une huile jaune qu'on cristallise dans un mélange d'éther et d'hexane j point de fusion : 101-102°C.

35 B, Bromo-6p pénicillanate de pivaloyloxyméthyle. / A une solution de 5,68 g (12 mmol) de dibromo-6,6 / pénicillanate de pivaloyloxyméthyle dans 25 ml de diméthylsulfoxyde/{// I 1/7 Ί 26 on ajoute 0,84 g de cyanoborohydrure de sodium (pur à 90%) et on j agite le mélange pendant 24 heures à la température ordinaire dans une pièce obscure. Après addition de 75 ml d'eau, on extrait le mélange avec trois portions de 25 ml d'éther, on lave les extraits éthérés I. ' 5 combinés avec trois portions de 10 ml d'eau, on sèche et on concentre sous pression réduite à environ 20 ml. On soumet le concentré à une chromatographie sur une colonne de gel de silice selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 9 C. On sépare ainsi le composé bromo-6ß de la matière première n'ayant pas réagi. On combine les fractions 10 contenant l'ester bromo-6ß qui est le plus polaire et on évapore sous vide. On cristallise l'huile résiduelle dans un mélange d'éther et î d'éther diisopropylique pour obtenir le bromo-6ß pénicillanate de piva- loyloxyméthyle, point de fusion : 66-68°C, identique au composé décrit dans l'exemple 9 C.

15 Exemple 21.

Sel de piyampicilline de l'acide bromo-6p pénicillanique.

S A une solution agitée de 2,50 g (5 mmol) de chlorhy drate de pivampicilline dans 100 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte 50 ml de bromo-6ß pénicillanate de potassium aqueux 0,1 M. On sépare 20 pat filtration le précipité incolore obtenu, on lave avec trois portions de 10 ml d'eau et on sèche sous vide pour obtenir le composé désiré pur sous forme de cristaux incolores qui commencent à se décomposer à 120-130°C sans fondre.

Le spectre infrarouge (KBr) présente des bandes à : 25 3030, 2970, 2935, 2870, 1790, 1770, 1680, 1600 et 627 cm“1.

Le spectre de BMN (CDCl^) présente des signaux à ; S= 1,20 (s, 9H ; CCCH^), 1,36 (s, 3H ; CE -2), 1,44 (s, 3H ; ÇH3-2), 1,52 (s, 3H ; CH3-2), 1,54 (s, 3H ; Œ -2), 4,26 (s, 1H ; CH-3), 4,40 (s, 1H ; CH-3), 5,11 (s, 1H ; CHCO), 5,23, 5,36, 5,43 30 et ^5,76 (4 doublets, J = 3,8-4,2 Hz, 4H ; CH-5 et ÇH-6), 5,79 (ABq, J = 5,5 Hz, 2H ; OCH^O), 7,40 (s, 5H ; CE arom.) et 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H ; CONH) ppm.

On utilise le tétraméthylsilane comme référence interne.

Exemple 22.

35 Sel de bacampicilline de l'acide iodo-6ß pénicillanique.

On ajoute goutte à goutte une solution de 0,73 g J

--------w/.

27 solution agitée de 1,0 .g (2 mmol) de chlorhydrate de bacampicillina dans 40 ml d’eau. On sépare par filtration le précipité cristallin" . obtenu, on lave à l’eau et on sèche pour obtenir le composé désiré pur . qui se décompose à 110-120°C sans fondre.

* 5 Le spectre infrarouge (KBr) présente des bandes à : 3030, 2980, 2870, 1780, 1765, 1695, 1625, et 618 cm"1.

Le spectre de EMN (CDCl^) présente des signaux à : 6 =1,31 (t, J = 7 Hz, 3H ; OO^CH^), 1,38 (s, 3H ; CH^-2), 1,49 (s, 3H ; ÇH3-2), 1,54 (s, 3H ; CHj-2), 1,59 (s, 3H ; 0^-2), 4,25 10 (m, 4H ; OCH2CH3 et CH-3), 4,99 (s, 1H ; CHCO), 5,12 (si, NH3+), 5,21, 5,45, 5,54 et 5,64 (4 doublets, J - 3,8-4,2 Hz, 4H ; CH-5 et CH-6), 6,76 (ABq," J = 5,5 Hz, 1H j CHCH3), 7,39 (s, 5H ; CH arom.), et 7; 72 (d, J - 8,5 Hz, 1H j CONH) ppm.

On utilise le tétraméthylsilane comme référence interne. .

15 Exemples 23 à 25.

Autres sels d’acides halogéno-6p pénicillaniques et de bases minérales.

On traite une solution éthérée d'acide halogéno-6p pénicillanique avec une quantité équivalente d’une base aqueuse puis on sépare la phase aqueuse et on lyophilise pour obtenir les sels 20 indiqués dans le tableau XV ci-après sous forme de poudres incolores. Exemples 26 à 28.

Autres sels d’acides halogéno-ββ pénicillaniques et de bases organiques.

On traite une solution de l'acide halogéno-6p pénicillanique dans un solvant organique approprié, par exemple l'acétone, 25 l’acétate d'éthyle ou l'éther, avec une quantité équivalente de la base organique (de préférence dissoute dans le même solvant), et on obtient le sel désiré sous forme d'un précipité cristallin que l'on sépare par filtration et qu'on sèche sous vide. Les sels obtenus selon ce procédé figurent dans le tableau V ci-après, 30 Exemples 29 et 30.

i Sels d'acide halogéno-6ft pénicillaniques et d'antibiotiques de type ß-lactame ou de prodrogues correspondantes contenant un groupe basique.

On prépare les sels indiqués dans le tableau VI ci- . après selon les modes opératoires semblables à ceux décrits dans les / 35 exemples .21-22 (A), 23-25 (B) ou 26-28 (C) précédents, lj ' . 28 .

( ' ! Exemple 31 ’

Comprimés . ··

Composants Par comprimé ·’ ' • iodo-6ß pénicillanàte de sodium 250 mg ..· 5 cellulose microcristalïine 110 mg hydroxypropylcellulose 5 mg , acide alginique ; . 10 mg talc· ·. ’ 23 mg '··..

stéarate de magnésium. 2 mg 10 · . 400 mg

On mélange l'ingrédient actif à la cellulose micro;· cristalline, on granule avec une solution à 107. d'hydroxypropyl-cellulose dans 1'isopropanol, on sèche à 40eC et on fait passer au tamis de 1 mm d'ouverture de maille. On ajoute l'acide alginique, le 115 talc et le stéarate de magnésium et on façonne le mélange en compri» més pesant chacun 400 mg. On recouvre les comprimés d'une pellicule d'hydroxypropylméthylcellulose.

Exemple 32

Comprimés · 20 Composants Par comprimé · bromo-6ß pénicillanate de sodium 250 mg cellulose microcristalline · 110 mg hydroxypropylcellulose 5 mg acide alginique 10 mg 25 talc 23 mg stéarate de magnésium 2 mg 400 mg

Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 31, j = ‘ on obtient des comprimés contenant le brorao-6ß pénicillanate de '» 30 sodium. 1 i . Exemple 33 ·

Composition parentérale ,

Composant t Par flacon ' / iodo-6ß pénicillanate de sodium 125 mg · l\ji 29 Λ

On conditionne le composant cristallin stérile dans des flacons stériles que l'on bouche aseptiquement. Pour l’administration parentérale, on ajoute 2 ml de soluté salé physiologique stérile au contenu du flacon.

5 Exemple 34

Composition parentérale

Composant Par flacon bromo-6ß pénicillanate de sodium .125 mg 'On prépare la composition ci-dessus selon le mode . 10 opératoire décrit dans l'exemple 33. .

Exemple 35 Capsules

Composants Par capsule iodo-6ß pénicillanate de potassium 125 mg 15 hydroxypropylcellulose 3 mg talc 6 mg stéarate de magnésium 1 mg 135 mg

On granule l'ingrédient actif avec une solution 20 d'hydroxypropylcellulose dans l'isopropanol, on sèche à 40°C et on fait passer au tamis de 1 mm d'ouverture de* maille. On ajoute le talc et le stéarate 'de magnésium, on mélange soigneusement les composants jusqu'à uniformité, et on introduit 135 mg de mélange . . dans une capsule de gélatine dure n° 3.

25 Exemplé 36

Capsules '

Composants , Par capsule sel de pivampicilline de l'acide bromo-6ß pénicillanique 250 mg = 30 hydroxypropylcellulose 5 mg talc 23 mg stéarate de magnésium 2 mg * “ 280 mg

On granule le composé actif avec une solution d'hydoxy- / 35 propylcellulo8e dans l'isopropanol, on sèche à 40°C et on fait passer// 30 <» , au tamis dê 1 mm d'ouverture de maille. On ajoute les diluants, on • mélange soigneusement et on introduit 280 mg du mélange dans une capsule de gélatine n° 2.

Exemple 37 5 Comprimés ' » Composants . ' Par comprimé iodo-6p pénicillanate de sodium , 125 mg ampicilline 250 mg amidon de ma*is ,7 5 mg ' · · . 10 hydroxypropylcellulose 10 mg acide alginique 10 mg talc 20 mg stéarate de magnésium 5 mg 495 mg 15 On mélange les composants actifs avec l'amidon de maïs, on granule avec une solution à 10% d'hydroxypropylcellulose dans l'isopropanol, on sèche à 40eC et on fait passer au tamis de 1 mm d'ouverture de maille. On ajoute l'acide alginique, le talc et le stéarate de magnésium et on façonne le mélange en comprimés 20 pesant chacun 495 mg. On enrobe les comprimés d'une pellicule d'hydroxypropÿlméthylcellulose.

' Exemple 38

Comprimés

Composants Par comprimé 25 bromo-6p pénicillanate de potassium 125 mg ampicilline 250 mg amidon de. maïs 75 mg hydroxypropylcellulose 10 mg acide alginique 10 mg 30 talc 20 mg .stéarate de magnésium 5 mg 495 mg

Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 37, / on prépare des comprimés contenant du bromo-6ß pénicillanate de potas/V 35 sium et de l'ampicilline. Il 31

Exemple 39 \

Comprimés

Composants , Par comprimé iodo-6p pénicillanate de potassium 200 mg .5 pivampicilline, base libre 250 mg .

amidon de maïs ' - t ·100 mg, hydroxypropylcellulose 5 mg .

méthylcellulose 5 mg acide alginique 15 mg 10 talc 20 mg stéarate de magnésium 5 mg .

600 mg

On mélange. l'iodo-6ß pénicillanate de potassium et la moitié de l'amidon de maïs, on granule avec une solution à 10% 15 d'hydroxypropylcellulose dans l'isopropanol, on sèche à 40°C et on fait passer au tamis de 1 mm d'ouverture de maille. On mélange le reste d'amidon de maïs avec la pivampicilline, on granule avec une pâte de méthylcellulose et d'eau, on sèche à 50°C et on fait passer au tamis de 0,7 mm-d’ouverture de maille. On mélange les granules 20 . avec l'acide alginique, le talc et le stéarate de magnésium et on façonne le mélange en comprimés pesant 600 mg. On enrobe les comprimés d'une pellicule d'hydroxypropylméthylcellulose,'

Exemple AO Comprimés 25 Composants Par comprimé bromo-6ß pénicillanate de sodium 150 mg pivampicilline, base libre 250 mg amidon de maïs ' 100 mg hydroxypropylcellulose 5 mg 30 méthylcellulose 5 mg acide alginique 15 mg talc 20 mg stéarate de magnésium · 5 mg / 550 mg i\lj 1 . * · ] 1 - · - · . 32

On obtient des comprimés contenant du bromo-6ß péni* cillanate de sodium et de la pivampicilline, base libre, selon le . . procédé décrit dans l’exemple 39.

Exemple 41 5 Comprimés

Composants Par comprimé iodo-6ß pénicillanate de sodium .125 mg amoxycilline 250 mg amidon de maïs 80 mg 10 hydroxypropylcellulose 10 mg .

acide alginique 10 mg talc 20 mg stéarate de magnésium 5 mg .500 mg 115 On mélange les ingrédients actifs à l'amidon de maïs, on granule avec une solution à 10% d'hydroxypropylcellulose dans 1’isopropanol, on sèche à 40eC et on fait passer au tamis de 1 mm d’ouverture de maille. Après addition d'acide alginique, de talc et de stéarate de magnésium, on façonne le mélange en comprimés pesant 20 chacun 500 mg. On enrobe les comprimés d'une pellicule d'hydroxy-propylméthylcellulose.

! Exemple 42 | Comprimés ' j Composants Par comprimé I 25 bromo-6ß pénicillanate de potassium ' 125 mg ! amoxycilline . 250 mg J amidon de maïs 80 mg .

hydroxypropylcellulose ‘ 10 mg I acide.alginique 10 mg 30 talc. 20 mg stéarate de mâgénsiura 5 mg 500 mg

Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 41, on / prépare des comprimés contenant du bromo-6ß.pénicillanate de potaa- / / 35 sium et de l'amoxycilline. ; If 33

Exemple 43

Comprimés ' · .

i» Composants 'Par comprimé

Sel de pivampicilline de l'acide iodo-6ß.

5 pénicillanique 500 mg hydroxypropylcellulose · 10 mg cellulose microcristalline 200 mg stéarate de magnésium . 10 mg 710 mg 10 On granule l'ingrédient actif avec une solution à 15¾ d'hydroxypropylcellulose dans l'isopropanol, on sèche à 40°C et. on fait passer au tamis de 1 mm d'ouverture de maille. On ajoute la cellulose microcristalline et’ le stéarate de magnésium et on -façonne le mélange en comprimés pesant chacun 710 mg.

15 Exemple 44

Comprimés

Composants Par comprimé

Sel de pivmécillinamé de l'acide bromo-6ß pénicillanique 350 ,mg 20 hydroxypropylcellulose ' 10 mg cellulose microcristalline * 130 mg stéarate de magnésium 10 mg 500 mg

On prépare, selon le .procédé décrit dans l'exemple 43, 25 des comprimés contenant le sel de pivmécillinamé de l'acide bromo-6ß pénicillanique.

Exemple 45 Comprimés

Composants Par comprimé 30 iodo-6$ pénicillanate de potassium 125 mg céphalexine 250 mg • amidon de maïs 80 mg hydroxypropylcellulose . 10 mg acide alginique 10 mg , 35 talc 20 mg stéarate de magnésium 5 rag ///

500 mg / J

I , . * 34 # ! · '

On obtient des comprimés contenant de l'iodo-6ß pénicillanate de potassium et de la céphalexine selon le procédé 5 décrit dans l'exemple 41.

' Exemple '46 · '

Comprimés • Composants Par comprimé bromo-6ß pénicillanate de sodium 125 mg 1Ö céfaclor 250 mg · amidon de ma'is . 80 mg ' hydroxypropylcellulose 10 mg acide alginique 10 mg talc 20 mg 15 stéarate de magnésium 5 mg 500 mg

Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 41, on prépare des comprimés contenant du bromo-6ß pénicillanate de · . sodium et du céfaclor.

20 Exemple 47

Comprimés à deux couches contenant de 1'1οάο-6β pénicillanate de sodium et du chlorhydrate de pivmécilliname.

Granulés 1

Composants Par comprimé 25 iodo-6ß pénicillanate de sodium 100 mg hydroxypropylcellulose - 2 mg phosphate dicalcique dihydraté 86 mg glycolate d'amidon sodique 10 mg I stéarate de magnésium 2 mg 30 On granule l'iodo-6ß pénicillanate de sodium avec une solution d'hydroxypropylcellulose dans l'isopropanol, on sèche à 40eC et on fait passer au tarais de 0,75 mm d'ouverture de maille,.

On mélange les granules avec le phosphate dicalcique dihydraté, le glycolate d'amidon sodique et l‘e stéarate de magnésium.

35 Granulé II /

Composants Par comprimé , / chlorhydrate de pivmécilliname· 100 mg 11/ hydroxypropylcellulose 2 mg jj/ ! ✓ 35 .

Composants . Par comprimé cellulose microcristalline '* 50 mg * V stéarate de magnésium 1,5 mg talc 3,5 mg L ‘ 5 On granule le chlorhydrate de pivmécilliname avec une · ' solution d'hydroxypropyicellulose, on sèche à 40eC et on fait passer au tamis de 0,75 mm d'ouverture de maille. On mélange les granules-avec la cellulose microcristalline, le stéarate de magnésium et le talc.

10 .On façonne les granulés en comprimés-à deux couches dont la couche inférieure contient 200 mg de granulés 1 et la couche supérieure contient 157 mg de granulés XI,

On enrobe les comprimés d'une pellicule obtenue avec de l'hydroxypropylméthylcellulose dissoute dans un mélange 1/1 d'éthanol 15 et d'eau.

Exemple 48

Comprimés ä deux couches contenant du bromo-ββ pénicillanate de sodium et de la pivampicilline base.

Granulés I

• _ . i 20 Composants . Par comprimé bromo-öß pénicillanate de sodium . 100 mg polyvinylpyrrolidone 5 mg phosphate dicalcique dihydraté 85 mg . glycolate d'amidon sodique 8 mg ‘25 stéarate de magnésium 2 mg

On granule le bromo-6ß pénicillanate de sodium avec . une solution de polyvinylpyrrolidone dans 1'Isopropanol, on sèche à 40°C, on fait passer au tamis de 0,75 mm d'ouverture de maille et on mélange avec le phosphate dicalcique dihydraté, l'amidon et le 30 stéarate de magnésium.

Granulés IX ·

Composants Par comprimé pivampicilline base 125 mg amidon 30 mg j 35 hydroxypropylcelluloee 3,5 mg / stéarate de magnésium 1,5 mg / 11/ I * 36 !

On mélange la pivarapicilline base et le tiers de l'amidon et on granule avec une solution d'hydroxypropyleellulose dans l'eau désionisée, puis on sèche à 50°C et on fait passer au. tamis de 0,75 mm d'ouverture de maille. On mélange'les granules avec 5 le reste de l'amidon et le stéarate de magnésium. On façonne les granulés en comprimés dont la couche inférieure est constituée de • 200 mg de granulés I et la couche supérieure est constituée de • 160 mg des granulés II. On enrobe les comprimés avec une pellicule j préparée à partir d'hydroxypropylméthylcellulose dissoute dans un ! 10 mélange l/l d'eau désionisée et d'éthanol.

EXEMPLE 49 fi · *

Comprimés è deux couches contenant du bromo-6fi pénicillanate de sodium et de 1'amoxycilline.

Granulés I · ' ‘ 15 Composants . ; Par comprimé bromo-6ß pénicillanate de sodium 100 mg· polyvinylpyrrolidone 7 mg lactose 50 mg dioxyde de silicium 1,5 mg 20 stéarate de magnésium 1,5 mg

On granule le brömo-6ß pénicillanate de 6odium avec une solution de polyvinylpyrrolidone dans 1'isopropanol, on sèche Ä 40°C et on fait passer au tamis de 0,75 mm d'ouverture de maille. On mélange les granules avec le lactose, le dioxyde de sili- 25 cium et le stéarate .de magnésium.

Granulés II .--.

Composants Par comprimé amoxicilline 200 mg amidon 30 mg 30 polyvinylpyrrolidone 6 mg dioxyde de silicium 2 mg stéarate de magnésium 2 mg »

On mélange 1'amoxycilline avec l'amidon, on granule avec une solution de polyvinylpyrrolidone dans l'eau désionisée, on y . 35 sèche à 50°C et on fait passer au tamis de 0,75 mm d'ouverture de· / maille. On mélange les granules'avec le dioxyde de silicium et \v\fj magnésium. / hy 37

On façonne les granules en comprimés dont la couche inférieure est constituée de 240 mg des granulés II et la couche supérieure est constituée de 160 mg des granulés I, EXEMPLE 50

5 Comprimés à trois couches contenant de l'iodo-6ß pénicillanate de sodium, du chlorhydrate de pivmécilliname et de la pivampicilline. Granulés I

Composants , Par comprimé iodo-ôf1 pénicillanate de sodium 1 . 100 mg 10 hydroxypropylcellulose 2 mg cellulose microcristalline 50 mg .

glycolate d'amidon sodique 6 mg stéarate de magnésium 2 mg

On granule l'iodo-6p pénicillanate de sodium avec 15 une solution d'hydroxypropylcellulose dans 1'Isopropanol, on'sèche à 40°C et on fait passer au tamis de 0,75 mm d'ouverture de maille, puis o>n ajoute la cellulose microcristalline, le glycolate d'amidon sodique et le stéarate de magnésium.

Granulés II

20 Composants Par comprimé

Chlorhydrate de pivmécilliname 100 mg hydroxypropylcellulose 2 mg cellulose microcristalline 50 mg stéarate de magnésium 1,5 mg 25 On granule le chlorhydrate de pivmécilliname avec une solution d'hydroxypropylcellulose dans l'isopropanol, on sèche à 40°C et on fait passer au tamis de 0,75 mm d'ouverture de maille.

On mélange les granules avec la cellulose microcristalline et le stéarate de magnésium.

30 Granulés III

Composants . Par comprimé , pivampicilline base 125 mg amidon 24 mg hydroxypropylcellulose 3,5 mg ,

35 glycolate d'amidon sodique . ' 7 ,mg r\I

stéarate de magnésium · 1,5 mg / y J

7 v 1 . , j 38 1 · . : .

| On. mélange la pivampicilline base et 10 mg d'amidon

Iavec une eolution d'hydroxypropylcellulose dissoute dans l'eau désio-- nisée, on sèche la masse granulée à'50°C et on fait passer au tamis de 0,75 mm d'ouverture de maille. On ajoute ensuite le glycolate 5 · d'amidon sodique, le reste de l'amidon et le stéarate de magnésium.

On façonne les granulés en comprimés dont la couche • inférieure est constituée de 160 mg de granulés I, la couche intermédiaire de 153,5 mg de granulés II et la couche supérieure de 161 mg de granulés III. On enrobe les 'comprimés d’une pellicule préparée avec 10 . de l'hydroxypropylméthylcellulose dissoute dans un mélange 1/1 d'eau désionisée et d'éthanol. ·<

Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui .viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans · / 15 sortir du cadre de l'invention. Ai i · ! i.

j ' m j η, * .

’ * .39 * ✓

TABLEAU I

r Spectres antibactériens8^ de l'aciâe bromo-6ß pénicillanique (A), de l'acide chloro-6ß pénicillanique (B) et de l'acide iodo-6ß pénici'l- .

* -\ ‘ lanique (C).

CI50 (^g/ml)

Micro-organismes ..... .1 — 1 1 ' " ......

A B C ·

Staph. aureus CJ^ 32 40 63 j

Dipl»pneumoniae EA 1,6 5,0 3)0

Strep.pyogenes EC 6,3' 6,3 5^0 .

Strep.faecalis EI3 >100 >100 **100 * . «

Coryneb.xerosis PP 5,0 5*0 16

Bacillus subt. XA2 5,0 7*9 .13

Paeud. aeruginosa BA2 >100 >100 >100

Alcaligenes faecalis GA 2,0 . 2,5 10.

Escherichia coli HA2 50 50 >100 " . » ha58(rtem/ 100, · >100 >100

Kleb, pneumoniae HE 63 63 >100

Enterobact.aerogenes HC7A 63 63 >100

Proteus vulg. HJ ko 40 100

Salm. typhimurium HL2 100 100 >100

Shigella dysenteriàe HR 50 40 >100 „ Neisseria gonorrhoeae DA2 0,25 0,20 0,79 " meningitidis DB 0,79 0,63 1,6

Haemophilus influenzae 1X3 32 20 >100 û) i Déterminés par dilutions en série dans du milieu fluide, ' /

Inoculum 10^ UFC^ (micro-organismes gram positif) ou 10^ UFC A / (micro-organismes gram négatif). ·* / !//' b)___ . . . ' .. · U/ 4° ! . . : —73 •H \0 ΙΛ Π •jj ' h o >-1 M ο ^ ον o cw · · · . *5 Æ .g S ► * ► en ο ο o •H S ω JN . -3- en ·> 0 3 obOOOOOQ O P .H. + + +: ÆO «3ΰ»η·η0 0ίζ;ί5+0'+»+· . ο . . £ ^ >\. H H ’H vo if\ π vn iS ^ es -η o cw h o h . · ' 'E'-' u "J * · ·· · · ·

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TABLEAU IV ' •· Γχ H H " I 7·· z · <Τ~ N-^\. ^ H 'COO^ T .n

Exemple X n Z

23a Cl 1 Na+ i 23b Cl 2 Ca++ 24a Br ' . 1 · Li+ 24b Br 2 Ca++ 25a I 1 Li+ 25b .1 2 Ca++ j : ’ · ; ; ' 1 ' i, ;.". ' . ./ .'· ' * * I* $ * · 43 T ' · * «H t ·

TABLEAU V

i ' , ' “ Y h H ' X\0/SV„. ;

<yy H \,C00H

L. . /-^11 * . - 4 i

Ex&mple , X η Z

26a Cl 1 dicyclohexylamine 26b . Cl 2. NjN'-dibenzyléthylènediamine 27a Br 1 morpholine 27b Br 2 - N,N'-dibenzyléthylènediamine 27c Br 1 N-éthylpipéridine 27d Br 1 procaïne 28a I 1 dibenzylamine 28b I 2 N,N'-dibenzyléthylènediamine . - 28c I 1 N-raéthylbenzylamine e- 28d 1' 1 · procaine ^ / ! i i « w t - - , * * I 44 · ; ' . oo · vo 'vo

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Claims (17)

1, Composés essentiellement purs caractérisés en ce qu’ils répondent à la' formule I H H hI_ . 5 6 . 5 · *-·' . · 7-4'3 : 1 O H 'COOH où X représente un radical chloro, bromo ou iodo, leurs eels, leurs • 10 esters facilement hydrolysables et les sels de cos esters.

2. Sel selon la revendication 1, caractérisé en ce qu’il1 est un sel de métal alcalin d’un acide de formule I, ‘3. Sel selon la revendication 2, caractérisé en ce qu’il est un sel de-potassium. . 15 4. · Sel selon la revendication 2, caractérisé en ce qu’il est un sel de sodium. ,5. Sel selon la revendication 1, caractérisé en ce qu’il est un sel de métal alcalino-terreux.

6, Sel selon la revendication 1, caractérisé en ce qu’il 20 est un sel formé avec une amine non toxique convenant en pharmacie. .'7. Sel selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il est un sel formé avec un antibiotique de type ß-lactame ou une prodrogue correspondante comportant un groupe basique. • 8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce 25 qu'il est sous une forme cristalline.

9. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils consistent en le bromo-6ß pénicillanate de potassium, le £ · ‘ chloro-6ß pénicillanate de potassium ou l'iodo-6ß pénicillanate de potassium.1 30 10. ' Composés selon la revendication 4, caractérisés, en ce c qu'ils consistent en le bromo-6ß pénicillanate de sodium, le chlo- ro-6ß pénicillanate de sodium ou l'iodo-6ß pénicillanate de.sodium.

11. Ester, selon la revendication 1, caractérisé en ce J qu'il est un ester alcanoyloxyalkylique ou alcoxycarbonyloxyalkyliqu^/ ’ · / J/ « * · H 46 I · .

12. Estera selon la revendication 11, caractérisés en ce · .. qu'ils consistent en le bromo-6ß pénicillanate de pivaloyloxyméthyle, v le chloro-6ß pénicillanate de pivaloyloxyméthyle ou l'iodo-6ß. péni- s cillanate de pivaloyloxyméthyle. ~ 5. 13. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce > qu'il consiste en l'acide iodo-6ß pénicillanique.

14. Composés selon la revendication 8, caractérisés en ce qu'ils consistent en l'acide iodo-6ß pénicillanique ou l'acide . bromo-6ß pénicillanique.

15. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide chloro-6ß pénicillanique. .

16. Sels selon la revendication 7, caractérisés en ce qu'ils consistent en le sel de pivarapicilline de l'acide bromo-6ß pénicillanique, le sel de pivampicilline de l'acide iodo-6ß pénicil-15 lanique, le sel de bacampicilline de l'acide bromo-6ß pénicillanique, le sel de bacampicilline de l'acide iodo-6ß pénicillanique, le sel de pivmécilliname de l'acide brorao-6ß pénicillanique, le sel de pivmécilliname de l'acide iodo-6ß pénicillanique, le sel de bacmécil-linâme de l'acide bromo-6ß pénicillanique, le sel de bacmécilliname 20 de l'acide iodo-ββ pénicillanique, le sel de pénéthamate de l'acide bromo-6ß pénicillanique, ou le sel de pénéthamate de l'acide iodo-6ß pénicillanique.

17. Procédé pour préparer un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comporte un stade de séparation dé 25 l'acide hàlogéno-όβ pénicillanique ou d'un sel ou d'un ester correspondant d'un mélange contenant les dérivés halogéno-6a et/ou dihalo-géno-6,6 correspondants.

18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'on effectue la séparation par chromatographie ou par cristallisa- 30 tion fractionnée.

19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce £ ' * 9 qu'on effectue, la séparation par chromatographie avec comme solvants de développement un mélange de solvants organiques contenant un faible pourcentage d'un acide carboxylique.

20. Procédé pour préparer un composé de formule I ou un sel correspondant selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il/, comporte un stade de préparation d'un mélange de sels épimères fut * ** ' * t , " » ' » H ' 47 d'acide halogéno-6 pénicillanique par équilibrage aqueux d'un eel _ d'acide halogéno-6a pénicillanique, entre 30 et 40eC à un pH 8 à 10 avec une durée de réaction de 6 à 48 heures. l ' 21. Procédé pour préparer un composé selon la revendica- ‘ 3 tion 1, caractérisé en ce qu'il comporte un stade de réduction d'un acide dihalogéno-6,6 pénicillanique ou d'un sel ou d'un.ester correspondants avec un boranate de métal alcalin ou de tétraalkyl-. ammonium ou avec du cyahoborohydrure de sodium dans un solvant ; ' organique approprié. 10' 22. Procédé pour préparer un ester selon .la revendica tion 1, caractérisé en ce qu'il comporte un stade de préparation d'un mélange d'esters épimères d'acide halogéno-6 pénicillanique par • * épimérisation d'un ester d'acide halogéno-6a pénicillanique dans un solvant organique approprié et en présence d'une base·appropriée.. 15 23. Nouveaux médicaments utiles notamment pour.protéger les antibiotiques de type ß-lactame contre l'inactivation et comme agents antibactériens caractérisés en ce qu'ils consistent en un • composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16.

24. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce 20 qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins'des médicaments selon la revendication 23.

25. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 24, caractérisées en ce qu'elles sont sous forme de doses unitaires pour l'administration entérale, 25· parentérale, locale ou intramammaire, en particulier sous forme de comprimés, pilules, capsules ou suspensions, pour traiter des Êtres humains ou des animaux atteints de maladies infectieuses, et en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif 0,025 g à 2,5 g et en particulier 0,1 g à 1,0 g·d'un composé selon la revendication 1 éven-• 30 tuellement avec des supports et/ou des agents auxiliaires non toxiques * convenant en pharmacie. <_ 26. Formes pharmaceutiques selon la revendication 25, ; caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un médicament selon la revendication 23 avec des substances supports et des agents auxi-/ -35 liàires, la teneur en.ingrédient actif étant comprise entre 17. ey? J 95%. ' · 1 · W. t a . > ** I* 1 fc . · *';·. ‘48

27. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif l’un au moins des médi- c caraents selon.la revendication 23 avec un ou plusieurs antibiotiques de type β-lactame ou prodrogues correspondantes, le rapport entre 5 ces composés étant compris entre 1/10 et 10/1 et mieux entre 1/3 et 3/1.

28. Compositions thérapeutiques selon la revendication 27, caractérisées en ce que le ou les médicaments selon la revendication 23 consistent en au moins un sel de métal alcalin d'un composé 10 de- formule I et en ce que le ou les antibiotiques de type P-lactame sont choisis parmi les pénicillines, les céphalosporines, les acides, amidino-6ß pénicillaniques substitués, l’ampicilline, l'amoxycilline, la céphalexine, le céfaclor, le mécilliname et les·prodrogues correspondantes. ps? !n* !___^4—.....plcnctes ' • · £ύ... ônt ~J~...........P*'- c*s Γ·*51-·*3 Γ: AH . r _ z:. C. Aptien * · , * " z. 2 \ ,-^nCiiCSiiOnS . * X ....... ' , ‘ j' "J C ^ ^ r . U ί ^e0 v'“~"'^Charies München . ' ^ . iv * , L t · " · ’· . ·