HU184145B - Process for preparing cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új I általános képletű cefem-származékok előállítására, ahol

Rj jelentése hidrogénatom vagy tritilcsoport.

R₂ jelentése 1-4 szénatomos alkil-. 3-5 szénatomos alkenil- vagy 3—5 haiogén-alkenilcsoport,

R₃ hidrogénatomot, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-alkoxi-karbomilcsoporttal helyettesített,

1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy fiziológiailag elfogadható kationt képvisel,

X jelentése egy R- vagy S-konfigurációjú SO-csoport vagy egy -SO₂-csoport.

A jelentése acetoximetilcsoport vagy egy -CH,-S-R_s-csoport, melyben

R_; jelentése 5- vagy 6-tagú, 1-4 nitrogénatomot és adott esetben egy további kén- vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, előnyösen piridil-, pirimidil-, tetrazolil-, triazolil-, tiazolil-, tiadiazolil- vagy oxadiazolilcsoport vagy egy 5- és 6-tagú gyűrűből felépülő, nitrogénatomot tartalmazó, kondenzált heterociklusos csoport, melyek adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal, mely önmagában halogénatommal vagy karboxilcsoporttal szubsztituálva lehet; valamint amino-, rövid szénláncú alkanoilamino-. fenil-, piridil-, tienil- vagy furil-csoporttal szubsztituálva lehetnek, és az R₂O csoport szín-helyzetben áll.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek — ahol Rj, R₂, R₃. X és A a fenti jelentésű — előállítása úgy történik, hogy

a) olyan, az I általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó Γ általános képletű vegyületek előállítására, ahol

R₂, X és A a fenti jelentésű és

R₃' egy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy fiziológiailag elfogadható kationt képvisel,

Rj jelentése pedig adott esetben, előnyösen fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egy a peptidkémiából ismert, kilépő amino-védőcsoport, előnyösen tritilcsoport, valamely II általános képletű laktám-származékot, ahol R₃ , X és A a fenti jelentésű, valamely III általános képletű reakcióképes karbonsav-származékkal reagáltatunk, ahol Rj és R₂ a fenti jelentésű; vagy

b) valamely IV általános képletű cefem-származékot, ahol Rj, R₂, R₃ és A a fenti jelentésű, valamely alkalmas oxidálószerrel a cefem-gyűrű kénatomján oxidálunk, és kívánt esetben egy az a) vagy b) eljárdsváltozat szerint előállított sót a megfelelő szabad savvá alakítunk és a kapott karbonsavat adott esetben tovább észterezzük vagy a kapott sót közvetlenül észterré alakítjuk; és;’vagy egy kapott észtert elszappanosítunk és adott esetben sóvá alakítunk; és/vagy egy Rj helyében védöcsoportot tartalmazó vegyületről a védőcsoportot [ehasítjuk.

Az I általános képletű vegyületekben a szubsztituensek például a következő jelentéseket vehetik fel:

Rj jelentése lehet hidrogénatom, vagy tritilcsoport R, jelentése lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport.

például metil-. etil-, propil-, butilcsoport. előnyösen metilcsoport:

3-5 szénatomos alkenilcsoport, mint például allilvagy krotonilcsoport, amely még további helyettesítőként hordozhat halogén-, különösen klór- vagy brórnatomot:

R₃ jelenthet hidrogénatomot, adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi-alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy fiziológiailag elfogadható kationt.

Ha R₃ jelentése fiziológiailag elfogadható kation, jelenthet szervetlen fém-iont vagy szerves ammónium-iont. Példaképpen különösen a gyógyászatilag elfogadható alkálifém- vagy alkáliföldfémsókat, előnyösen a nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnéziumionokat, az ammóniumiont. valamint a szerves ammóniumionok közül különösen valamely adott esetben helyettesített, alkilezett ammóniumiont, így például a trietilammóniumvagy dietanolammóniumiont, valamint a morfolinammónium-, benzilammónium-, prokainammónium-, L-argininammónium- és L-Iizin-ammóniumionokat említjük meg.

Ha R_s heterociklusos csoportot jelent, adott esetben helyettesített, 5- vagy 6-tagú, 1-4 nitrogénatommal megszakított gyűrűk jönnek tekintetbe, amelyek adott esetben egy kén- vagy oxigénatomot is tartalmaznak.

A heterociklusos csoport jelentésű R_s csoport egy kondenzált aromás 5- és 6-tagú gyűrűrendszerrel, példái piridin- vagy triazol-gyűrűvel, előnyösen egy benzolgyűrűvel is összekapcsolódhat, de előnyösebb, ha a heterociklusos csoport nincs kondenzálva egy gyűrűrendszerrel. Az R_s csoportot alkotó heterociklusos gyűrűrendszer teljesen vagy részben hidrogénezve lehet, előnyösebb azonban, ha nincs hidrogénezve.

R_s -el kapcsolatban a következő alapvető gyűrűrendszereket nevezzük meg: tiazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, izoxazolil-. triazolil-, tiadiazolil·, oxadiazolil·, tetrazolil-, tiatriazolil-, oxatriazolil-, piridil-, primidil-. pirazinil-, tiazinil-, oxazinil-, triazinil-, oxadiazinil csoportok), valamint ezek benzolgyűrűvel kondenzált származékai, például benzoxazolil·. benztiazolil·, benzimidazolil- vagy indolilcsoport.

Előnyösek a kén- vagy oxigénatomot és 1 -3 nitrogénatomot tartalmazó 5-tagú gyűrűrendszerek, úgy mint tiazolil-, különösen tiazol-2-il- és tiazol-2-il-N-oxid-csoportok, tiadiazolil-, különösen 1,3.4-tiadiazol-5-il- és

1.2.4-tiadiazol-5-il-csoport, oxazolil-, előnyösen oxazol-2-il-, oxadiazolil-, úgy mint 1,3,4-o.\adiazol-5-il-csoport. Előnyösek továbbá azok az 5-tagú gyűrűrendsze3

-2184 145 rek, amelyek 2-4 nitrogénatomot tartalmaznak, így például az imidazolil-. előnyösen irnidazol-2-il-. triazolil-, előnyösen 1,3.4-triazol-5-il-, 1,2,3-és 1,2,4-triazol-5-il- és tetrazolilcsoport, előnyösen 1 H-tetrazol-5-il- és 2H-tetrazolil-csoport. Előnyösen a benzol-gyűrűvel kondenzált származékok, különösen a benzo.xazol-2-il-, benztiazol-2-il- és benzimidazol-2-il-csoport.

Számításba jöhetnek továbbá a 6-tagú. 1-3. előnyösen 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó gyűrűrendszerek, mint például a piridil-. így pirid-2-il-, pirid-3-il-, pirid-4-il-, pirimidil-, előnyösen pirimid-2-il- és pirimid-4-il-csoport, triazinil-. előnyösen l,3.4-triazin-2-il- és

1,3,5-triazin4-il-, piridazinil-, különösen piridazin-3-ilés pidazinilcsoport. Előnyös a piridil- és piridazinilcsoport. különösen a piridin-N-oxid és piridazin-N-oxid. Ide tartoznak még a pirimid-2-il- vagy pirimid-4-il-csoportok is.

R_$ a heterociklusos gyűrű jelentés esetén egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve is lehet, ahol helyettesítőkként például a következő csoportok említhetők meg: egyenes vagy elágazó szénláncű, például 1—4 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, terc-butil-csoport; amely helyettesítve lehet, például halogénatommal, így klór- vagy brómatommal vagy karbonil-csoporttal, aminocsoport; acilaminocsoport, fenilcsoport vagy valamely 5- vagy 6-tagú, 1-4 heteroatomot, például nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűből levezethető csoport, például piridil-, furil-, kinolil-, izokinolil-, tienil-, tiazolil-, Ν-pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, izoxazolil-. tetrazolilvagy triazolilcsoport.

Az R_s találmány szerinti jelentésében előnyösnek mutatkozó gyűrűk közül a különösen előnyös csoportokat a (V)—(X) általános képletekkel jelöltük. A szubsztituensek definícióiban a rövidszénláncú kifejezést mindig

1-4 szénatomos, telítetlen gyököknél 2-4 szénatomos értelemben használjuk.

a) V általános képletű tiazolilcsoport, ahol R_g és R_? jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú rövidszénláncú alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxil-, amino-, rövidszénláncú alkilamino-, rövidszénláncú dialkilamino-, trifluormetil- vagy fenilcsoporttal lehet helyettesítve; egyenes vagy elágazó szénláncú rövidszénláncú alkenilcsoport, 3—8 szénatomos karbociklusos gyűrű, amino-, rövidszénláncú alkilamino-, rövidszénláncú dialkilamino-, rövidszénláncú alifás acílamído-, rövidszénláncú karboxialkil-, rövidszénláncú alkoxikarbonilalkil-, rövidszénláncú karbamoilalkil-, karboxi-, karbamoil-, ciano-, cianoalkil-, rövidszénláncú alkoxikarbonil-, rövidszénláncú karboxi-alkilaminokarbonil-, rövidszénláncú alkoxikarbonil-alkilamino-karbonil-, cianoalkilaminokarbonil-, rövidszénláncú karboxialkil-karboxamido-, rövidszénláncú alkoxikarbonil-alkil-karboxamido-. rövidszénláncú cianoalkil-karboxamido-, rövidszénláncú karboxialkiltiocsoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, hid4 roxil-, rövidszénláncú alkilamino-, rövidszénláncú dialkilamino-, rövidszénláncú alkiltio-, ciano- vagy trifluormetilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol R_g és R₉ együttesen egy adott esetben helyettesített, 5-7 szénatomot tartalmazó, karbociklusos gyűrűt alkothat és n jelentése lehet 0 vagy 1.

Példaképpen a felsoroltak közül a következő csoportokat említjük meg:

1,3-tiazol-2 -il

4-metiI-l ,3-tiazol-2-il

4-t erc-b util-1,3-tiazol-2 -il

4-n-propil-l ,3-tiazol-2 -il

4- etil-l ,3-tiazol-2 -il

5- amino-l ,3-tiazol-2-il

5-acetamido-l ,3-tiazol-2-il

5-acetamido-l,3-tiazol-2-il

5-metilamino-l ,3-tiazol-2-il benzotiazol-2-il

5-klór-benzotiazol-2-il

4-metil-3-oxi-l ,3-tiazol-2-il

3- oxi4-fenil-l ,3-tiazol-2 -il

4- (4-klórfenil)-3-oxi-l ,3-tiazol-2-il

3- oxi-1,3-tiazol-2-il

4- (4-brómfenil)-3-oxi-l ,3-tiazol-2 -il

3- oxi4-(p-tolil)-l ,3 -t iazol-2-il

4- (p-metoxifenil )-3-o xi-1,3-tiazol-2-il

4- metil-3-oxi-5-fenil-l ,3-tiazol-2-il

5- metil-3-oxi4-fenil-l ,3-tiazoI-2-il

5-metil-l ,3-tiazol-2 -i!

4-tnfluormetil-l ,3-tiazol-2-il

4-fenil-l ,3-tiazol-2-il

4.5 -di metil-1,3-tiazol-2-il

4-(3-piridil)-l ,3-tiazol-2-il

4-karboximetil-l ,3-tiazol-2-il

3- karboxi4-metil-l,3-tiazol-2-il

4- karboxi-l ,3-tiazol-2-il

4- etiloxikarbonil-5-anúno-l ,3-tiazol-2-il

5- amino4-karboxi-l ,3-tiazol-2-il

-karboximetilaminokarbonil-1,3-tiazol-2-il

5-karboximetilkarboxamido-l ,3-tiazol-2-il

-karboxi meti!4-feni 1-1,3-tiazol-241

4-(5-nitro-tien-2-11)-1,3-tiazol-2-il

4-(4-karboxitien-2-il)-1.3-tiazol-2-il

4-(l -metil-pirrol-2 -il)-l ,3-tiazol-2-il

4- (5-karbamoil-fur-2-il)-l ,3-tiazol-2-il

5- karboxi4-metil-l ,3-tiazol-2-il

b) VI általános képletű piridil cső port, ahol R¹⁰ —R¹³ jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogén- vagy halogénatom, rövidszénláncú egyenes vagy elágazó alkilcsoport vagy alkenilcsoport, trifluormetil-, rövidszénláncú alkilkarbonil-, amino-, rövidszénláncú alkilamino-, rövidszénláncú dialkilamino-, karboxi-, karbamoil-, ciano-. rövidszénláncú alkilaminokarbonil-, rövidszénláncú dialkilaminokarbonil·, rövidszénláncú alkoxikarbonil-, hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú hidroxialkil-, rövidszénláncú alkiltio- vagy nitrocsoport és n jelentése 0 vagy 1.

Példaképpen a következő csoportokat említjük meg:

-3184 145

-oxi-pirid-2-il

3- metil-1 -oxi-pirid-2-tl

4- metil-1 -oxi-pirid-2-il

-oxi-pirid-4-il

5- metil-l-oxi-pirid-2-il

6- metil-l -oxi-pirid-2-il

3-etoxi -1 -oxi-pirid-2-il

5-bróm-1 -oxi-pirid-2-il pirid-2-il pirid-3-il piridin—4—ií

3-hidroxi-pirid-2-il

3- nitro-pirid-2-iI

5-nitro-pirid-2-il

2-amino-6-metil-pirid-3-il

4- klór-l -oxi-piridin-2 -il

2- karboxi-pi rid4-il

3- karboxi-pirid-5 -il

4- karboxi-pirid-5 -il

c) VII, Vlla és Vllb általános képletű oxadiazolil-, tiadiazolil- és triazolilcsoportok, ahol

Q jelentése oxigén- vagy kénatom vagy egy N-R¹⁵ általános képletű csoport és

G jelentése oxigén- vagy kénatom. míg

R¹⁴ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó alkilcsoport, rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó alkenilcsoport, 5-7 szénatomból álló karbociklusos gyűrű, hidroxil-, rövidszénláncú hidroxialkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkiltio-, rövidszénláncú alkoxialkil-, aminocsoport. ahol az utóbbi adott esetben egy vagy két alkilcsoporttal helyettesítve lehet, amelyek együtt egy 5-7 szénatomos karbociklusos gyűrűt is alkothatnak, rövidszénláncú alifás vagy aromás acilamidocsoport, rövidszénláncú aminoalkilcsoport, amely adott esetben egy vagy két rövidszénláncú. egyenes vagy elágazó alkilcsoporttal lehet helyettesítve, amelyek együttesen egy 5—7 szénatomos, karbociklusos gyűrűt is alkothatnak, vagy egy rövidszénláncú alifás vagy aromás karbonsavval acilezve lehet, trifluormetil-, rövidszénláncú alkoxikarbonilalkilamido-, rövidszénláncú karboxialkilamido-, rövidszénláncú cianoalkilamido-, rövidszénláncú alkoxikarboxi-alkoxialkil-, rövidszénláncú karboxialkil-, rövidszénláncú alkoxikarbonil-alkil-, rövidszénláncú cianoalkil-, karboxi-, karbamoil-, ciano-, rövidszénláncú karbamoilalkil-. rövidszénláncú alkilkarbamoil-, rövidszénláncú dialkilkarbamoil-, rövidszénláncú szulfoalkil-, rövidszénláncú szulfamoilalkil-, rövidszénláncú alkilszulfamoilalkil-, rövidszénláncú dialkilszulfamoilalkil-, rövidszénláncú alkilkarbamoilalkil-, rövidszénláncú dialkilkarbamoilalkil-. rövidszénláncú alkoxikarbonil-alkoxialkil-, rövidszénláncú karboxialkoxialkil-, rövidszénláncú karbamoilalkoxialkil-, rövidszénláncú alkilkarbamoil-alkoxialkil-, rövidszénláncú alkoxialkilaminokarbonilalkil-, rövidszénláncú karboxialkiltio- és adott esetben egy vagy több halogénatommal, hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó alkil-, rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó alkenil-, trifuormetil-, ciano-, karboxi-, rövidszénláncú alkoxikarbonil-, szulfo-, karbamoil-, szulfamoil-, rövidszénláncú alkilkarboxi-. rövidszénláncú hidroxialkil-. rövidszénláncú alkilkarbonil-, rövidszénláncú alkilamino-. nitro·, rövidszénláncú dialkilaminocsoporttal helyettesített aril- vagy heterociklusos csoport, előnyösen fenil-. naftil-. tienil-. furil-. tiazolil-, pirrolil-, imidazolil-. pirazolil-, izoxazolil-. kinolil-. izokinolil- vagy piridilcsoport, vagy egy arilamino- vagy heteroarilaminocsoport vagy rövidszénláncú arilalkilcsoport, és R^ls jelentése hidrogénatom. rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó alkenilcsoport, rövidszénláncú karboxialkil-. rövidszénláncú alkoxikarbonilalkil-, rövidszénláncú cianoalkil-. rövidszénláncú szulfoalkil-, rövidszénláncú szulfamoilalkil-, rövidszénláncú alkilszulfamoilalkil-, rövidszénláncú dialkilszulfamoilalkil-, rövidszénláncú alkilkarbamoilalkil-, rövidszénláncú dialkilkarbamoilalkil-, rövidszénláncú alkoxikarbonil-alkoxialkil-, rövidszénláncú karboxialkiloxialkil-, rövidszénláncú karbamoilalkiloxialkil-, rövidszénláncú alkilkarbamoil-alkoxialkil-, hidroxil-, rövidszénláncú hidroxialkiicsoport, aminocsoport, amely adott esetben rövidszénláncú alifás karbonsavval acilezve vagy egy vagy két rövidszénláncú alkilcsoporttal alkilezve lehet, rövidszénláncú aralkil-. rövidszénláncú alkoxialkil-. 5—7-tagú karbociklusos gyűrű, pirrol-gyűrű. amely adott esetben egy vagy kétrövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesítve lehet, adott esetben karboxi-, ciano-, trifluormetil-. karbamoil-, amino-, rövidszénláncú alkilamino-. rövidszénláncú dialkilamino-, rövidszénláncú alkil-. szulfo-. szulfamoil-, rövidszénláncú alkoxikarbonil-. hidroxil-. rövidszénláncú hidroxialkil-, rövidszénláncú alkilkarbonil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített arii- vagy heterociklusos csoport, előnyösen fenil- vagy piridil-csoport. Példaképpen a VI1/1 általános képletű csoportokra a következő csoportokat említjük meg:

1.3.4-0 xadiazol-5-il

2-metil-1,3.4-oxadiazol-5-il

2-fenü-l ,3,4-oxadiazol-5-ii

-<4 -fluorfenil)-l ,3.4-oxadiazol-5-il

2-<2-brómfenil)-l ,3.4-oxadiazoi-5-il

2-(2-metoxifenil)-l,3,4-oxadiazol-5-il

-ciklohexil-1,3,4-oxadiazol-5-iI

-(2-piridil )-l ,3,4-oxadiazoI-5-il

2-(3-piridil)-l ,3.4-oxadiazol-5-il

2-(4-piridil)-1,3 4-oxadiazol-5 -il

-(2 -furil)-1,3.4-oxadiazol-5-il

2-13-furil)-l ,3,4-oxadiazoI-5-iI

2-<2-tienil )-l ,3,4-oxadiazol-5-il

2-pro pil-1,3,4-oxadiazol-5-il

2-butil-1,3.4-oxadiazol-5-il

2-(2-hidroxifenil)-l ,3,4-oxadiazol-5-il

2-etil-2,3.4-oxadiazol-5-il

-(4-nitro fenil)-1,3.4-oxadiazol-5 -il

2-(3-tienil)-l ,3,4-oxadiazol-5-il

-(4-klórfenil ftienil-1,3.4-oxadiazol-5-il

2-( 2-tiazolil )-l ,3.4-oxadiazol-5-il

-(3-ni trofenil )-l ,3.4-oxadiazol-5-il

-4184 145

2-(2-tolil )-1.3.4-0 xadiazol-5-iI

2-( 3-toliI)-1,3,4-oxadiazol-5-il

2-(4-hidroxifenil )-l ,3.4-oxadiazol-5-il

2-benzil-l ,3,4-oxadiazol-5-il

2-(l-naftil)-1.3,4-oxadiazol-5-il

2-( 2-pirrolil )-l ,3.4-oxadiazol-5-il

2-(4-i mi dazolil)-1,3.4-oxadiazol-5 -il

2-(5-pirazolil)-1.3.4-oxadiazol-5-il

2-(3.5 -dimetil-4-izoxazoIil)-l. 3.4-oxadiazol-5-il

2-(etoxikarbonilmeto.\imetil)-l,3,4-oxadiazol-5-il

2-(karboxi metoxi metil )-l ,3.4-o.\adiazoI-5-il

2-karbamoil-l ,3.4-oxadiazol-5-il

2-(N-metilkarbamoil )-l ,3.4-oxadiazol-5-il

2-(N-etilkarbamoil)-l ,3,4-0 xadiazol-5-il

2-(N,N-dimetilkarbamoil)-l,3.4-oxadiazol-5-il

2-(N,N-dimetilaminometil )-l ,3.4-oxadiazol-5-il.

A VII/2 általános képletű csoportok közül példaképpen a következőket soroljuk fel:

1,3,4-tiadiazol-5-il 2-buti 1-1,3,4-tiadiazol-5 -il 2-propil-l ,3,4-tiadiazol-5-il 2-feniI-l ,3,4-tiadiazol-5 -il 2-amino-l,3,4-tiadiazol-5-il 2-e til-1,3,4-tiadiazol-5 -il 2-acetamido-l ,3,4-tiadiazoI-5 -il 2-me tilamino-1,3,4-tiadiazol-5 -il 2-(N-metilacetamido )-l ,3,4-tiadi azol-5 -il 2-izobutilamino-1.3.4-tiadiazol-5-il 2-piperidino-l ,3.4-tiadiazol-5 -il 2-pirrolidino-l ,3,4-tiadiazol-5-il 2-aminometil-l ,3,4-tiadiazol-5-il 2-acetamidometil-l ,3,4-tiadiazol-5-il 2-benzamido-l ,3,4-tiadiazol-5-il 2-( β-piperidinoetíl)-1 ,3,4-tiadiazol-5-il 2-(2-piridilamino)-1.3,4-tiadiazol-5-il 2-(3-piridilamino)-l,3,4-tiadiazol-5-il 2-(l ,3-tiazol-2-iI-amino)-l ,3,4-tiadiazol-5-il 2-(l ,3,4-triazolil-2-amino)-l,3,4-tiadiazol-5-il 2-(tetrazolil-5-amino)-l,3,4-tiadiazol-5-il 2-dimetilaminometil-l ,3,4-tiadiazol-5-il 2-metilaminometil-1.3.4-tiadiazol-5-il 2-etil-1,3,4-tiadiazol-5-il 2-trifluormetil-1.3.4-tiadiazol-5-il 2-metiltio-l ,3,4-tiadiazol-5 -il 2-(2-piridil)-l ,3,4-tiadiazol-5-iI 2-(3-piridil)-1.3.4-tiadiazol-5-il 2-(4-piridil)-l ,3.4-tiadiazol-5 -il 2-(2-tienil)-l .3,4-tiadiazol-5-il 2-(2-furil-l ,3,4-tiadiazol-5 -il 2-(3-furil)-l ,3,4-tiadiazol-5 -il 2-me ti 1-1,3,4-tiadiazol-5 -il 2-izopropil-l ,3.4-tiadiazol-5-il 2-(4-metoxifenil )-l ,3,4-tiadiazol-5 -il 2-(4-klór feni 1 )-l ,3,4-tiadi azol-5-i I 2-( 1 -nafti 1)-1,3,4-tiadiazol-5 -il 2-(2-kinolil)-l ,3,4-tiadiazol-5-il 2-( I -izokinolil)-1,3,4-tiadiazol-5 -il 2-( @-metoxikarbonilpropionilamido)-l ,3,4-tiadiazol-5-il 6

2-( β -karboxipropionilamido)-l ,3,4-tiadiazol-5-il 2-karboximetoximetil-1.3.4-tiadiazol-5-il 2-etiloxikarbonilmetil-l .3,4-tiadiazol-5 -il 2-karboxi metil-1.3.4-tiadiazol-5 -il 2-(oc-karboxiaeetamido)-l ,3,4-tiadiazol-5-il 2-(oc-cianoacetamido)-l .3,4-tiadiazol-5-il 2-(metoxikarbamoilacetamido)-l H-l .3,4-tiadiazol-5-il 2-(N.N-dimetiIkarbamoilmetil)-l H-l ,3.4-tiadiazol-5-il 2-(N.N-dietilkarbamoilmetil )-1 Η-1,3.4-tiadiazol-5 -il 2-(N.N-di propilkarbamoilmetil)-l H-l ,3,4-tiadiazol-5-il 2-(N.N-dibutilkarbamoilmetil)-l H-l .3.4-tiadiazol-5 -il 2-(2-a cetami doetil )-l ,3.4-tiadiazol-·541 2-(2-aminoetil)-l ,3.4-tiadiazol-5-il 2-hidroxi metil-1,3,4-tiadiazol-5-il 2-(2-hidroxietil )-l ,3.4-tiadiazol-5-il 2-(izobutiriloximetil )-l .3,4-tiadiazol-5 -il 2-(etoxikarbonilmetoximetil)-l ,3,4-tiadiazol-5-il 2-(karbamoilmetoximetil)-l.3,4-tiadtazol-5-il 2-(N-metilkarbamoil)-l ,3.4-tiadiazol-5 -il 2-izobutil-l ,3,4-tíadiazol-5 -il

2-metoxipropilaminokarbonilmetiI-l ,3,4-tiadiazol-5-il

2-karboxietil-l,3.4-tiadiazol-5-il

2-szulfoetil-l,3.4-tiadiazol-5-il

2-karboxi-l ,3,4-tiadiazoI-5-il

2-fenilamino-l,3,4-tiadiazol-5-il

2-o-karboxi benzoilamino-l.3.4-tiadiazol-5-il

2-( l-karboxietiltio)-l .3.4-tiadiazol-5-il

2- (l -karboxi-1 -metiletil )-l ,3,4-tiadiazol-5-il

A VII a,T általános képletű csoportok példáiként a következő csoportokat adjuk meg:

1.2.4- oxadiazol-5-il-,

3- metiI-l ,2,4-oxadiazol-5-il-,

3-fenil-l ,2,4-oxadiazol-5-il-csoport.

Alkalmas VII a/2 általános képletű csoportok például a következők:

1.2.4- tiadiazol-5-il-.

3-fenil-l .2,4-tiadiazol-5-il-,

3-metilmerkapto-l ,2,4-tiadiazol-5 -il-,

3-metil-l ,2,4-tiadiazol-5-il-,

3-etil-l ,2,4-tiadiazol-5-il-csoport.

A VII/3 általános képletű csoportok példáiként a következőket adjuk meg:

2-metil-lH-l ,3,4-triazol-5-il

2-etil-1 H-l ,3.4-triazol-5-il

2-amino-l H-l ,3.4-triazol-5-il lH-l,3,4-triazol-5-il

2-trifiuormetil-lH-l ,3,4-triazol-5-il

2-( β -piperidinoetil)-l H-l ,3,4-triazoI-5 -il

2-( 3-dietilaminoetil)-lH-l ,3,4-triazol-5 -il

2-hidroxi-l H-l ,3,4-t riazol-5 -il ,

2-(4-piridil)-lH-l ,3.4-triazol-5-il 2-terc-bu t il-1 Η-1,3,4-triazol-5 -il 2-(3-piridil )-l H-l ,3.4-triazol-5 -il 2-(2-piridil)-lH-l ,3,4-triazol-5-il

-5184 145

2-acetamido-1 Η-1,3,4- tri azo 1-5-il

2-propionilamido-l H-l ,3,4-triazol-5-il

2-benzamido-1 Η-1,3,4-1 riazol-5-íl

2-(2-tienil)-lH-l,3,4-triazol-5-il

2-(2-furil)-1 Η-1,3,4-triazol-5-il

2-(3-furil)-1 Η-1,3,4- triazol-5-il

2-me toximetil-1 H-l,3,4,-triazol-5-il

2-(4-szulfamoilfenil)-1 Η-1,3,4-triazol-5 -il 2-fenil-1 Η-1,3,4-triazol-5-il 2-(4-meto.xifenil)-1 Η-1,3,4-triazol-5-il 2-(4-klór feni!)-1 Η-1,3,4- triazol-5 -il 2-(2-me t ilp ir idil-4-il)-1 Η-1,3,4-triazol-5 -il 2-fenoxime til-1 Η-1,3,4, -triazol-5 -il 2-e toxime til-1 Η-1,3,4-triazol-5 -il 2-(2-etoxietil)-lH-l,3,4-trÍazol-5-il 2-aminoe til-1 Η-1,3,4-1 r iazol-5 -il 2-acetamidometil-1 Η-1,3,4-triazol-5-il 2-etiloxikarbonilmetil-l H-l ,3,4-triazol-5-il 2-03 -karbometoxipropionilamido)-lH-l,3,4-triazol-5-il 2-karboxime til-1 Η-1,3,4-t riazol-5-il 2-karboximetoximetil-1 Η-1,3,4-triazol-5-il 2-e tiloxikar bonilme toxime til-1 Η-1,3,4-triazol-5 -il 2-etoxikarbonil-1 Η-1,3,4-t rí azol-5 -il 2-karbamoil-1 H-l, 3,4-t riazol-5-il 2-karbamoilme toximetil-1 Η-1,3,4-triazol-5 -il 2-(N-etilkarbamoilmetoximetil)-lH-l,3,4-triazol-5-il.

Alkalmas VII/4 általános képletű csoportok a következők - ahol a képletben R^1S hidrogénatomtól eltérő jelentésű —:

2-amino-1 -metil-1,3,4-triazol-S-il

-me til-1,3,4-triazol- 5 -il

-metil-2-triflucrmetil-1,3,4-triazol-5-il

1.2- dimetil-1,3,4-triazoi-5-iI

2-hidroxi-1 -metil-1,3,4- triazo 1-5 -il

1- metil-2-(3-piridil)-l,3,4-triazoI-5-il

-me til-2-(4-piridil)-1,3,4-1 riazol-5-il

2- (2-furil j-1 -metil-1,3,4-t ri azol-5 -il l-metil-2-(2-tíenil)-l ,3,4-triazol-5-il

1- metil-2-(2-piridil)-l,3,4-triazol-5-il

2- (3-f uril)-1 -metil-1,3,4-triazol-5-il

-me til-2-fenil-1,3,4-triazol-5-il

1-etil-1,3,4-triazol-5-il

1- etil-2-(3-piridil)-l ,3,4-triazol-5-il

-e til-2-(4-p iridil)-1,3,4-t riazol-5-il

-etil-2-(2-piridil)-1,3,4-triazol-5-il

2- (3-furil)-1 -metil-1,3,4-tr iazol-5-il

-etil-2-trifluorme til-1,3,4-triazol-5-il

-e til-2-(2-furil)-1,3,4-triazo 1-5-il

-e til-2-(2-t ie nil)-1,3,4- tr iazol-5-il

1.2- dietil-l ,3,4-triazol-5-il

-pro pil-2-(3 -piridil)-1,3,4- tri azol-5 - il

2-(2-furil)-1 -propil-1,3,4-triazol-5-il

1-propil-1,3,4-triazol-5-il

1-izopropil-l ,3,4-triazol-5-il

1-allil-1,3,4-triazol-5-il

-butil-1 -(2-furil)-1,3,4-triazol-5-il l-ciklohexil-l,3,4-triazol-5-il l-benzil-l,3,4-triazol-5-il

1-hidroxi-l ,3,4-triazol-5-il

-metoximetil-1,3,4-triazol-5-il

1- fenil-1,3,4-triazol-5-il

2- metil- 1-fenil-1,3,4-t riazol-5-il

-(4-klórfen il)-1,3,4- triazoI-5-ί I

2-hidroxi-1 -fenil-1,3,4-triazol-S-il

2-amino-1 -fenil-1,3,4-triazol-5-il

-fe nil-2-propil-1,3,4-triazol-5-il

-(1 -piperidinome t il)-1 -fenil-1,3,4-triazol-5-il

2-(/3-dietilaminoetil)-1 -fenil-1,3,4-triazol-5-il

-(4-etoxifenil)-2-(j3-piperidinoetil)-l ,3,4-triazol-5-il 1 -(4-klórfenil)-2-dimetilaminometil-1,3,4-triazol-5-il 1 -fe nil-2-(4-pir idil)-1,3,4-tr íazol-5 - Ll

1- (3-piridil)-l ,3,4-triazol-5-il

2- hidroxi-1 -(2-piridil)-1,3,4-triazol-5-il

-(4-piridil)-1,3,4-triazol-5 -il

-(2-piridil)-1,3,4-triazo 1-5 -il

-(4-etoxife nil)-2-hidroxi-1,3,4- triazo 1-5 -il l-(4-klórfenil)-2-hidroxi-l,3,4-triazol-5-il l-amino-2-trifIuormetil-l,3,4-triazol-5-il

-amino-2-(2-hidroxifenil)· 1,3,4-triazol-5-il

-amino-2-fenil-1,3,4-triazol-5-il

-amino-2-(4-fluorfenil)-1,3,4-triazol-5 -il

-amino-2-(2 -bróm fenil)-1,3,4-triazol-5 -il

1- amino-2-(2-metoxifenil)-l,3,4-triazol-5-il

-amino-2-(4-piridil)-1,3,4-triazol-5-il

-amino-2-(2-tienil)-1,3,4-triazol-5-il

-amino-2-ciklohexil-1,3,4-triazol-5-il

-amino-2-metil-1,3,4-triazol-5-il

2- etil- 1-amino-1,3,4-triazol-5-il

2-fenil-1 -fenilamino-1,3,4-triazol-5-il

2-etil-1 -etilamino-1,3,4-triazol-5-il

-amino-2-metiltio-1,3,4-t ri azol-5-il

-amino-2-merkapto-1,3,4-triazol-5-il

1- amino-2-benzi]-l,3,4-triazol-5-il

-acetamido-2-etil-1,3,4-triazol-5 -il

2- etil-l -(2,5-dimetil-pirro!-l -i)-l ,3,4-triazol-5-il 2-etil-1 -(pírról-1 -il)-1,3,4-1 r iazol-5-il l-metil-2-(4-szulfamoilfenil)-l,3,4-triazol-5-il l-allil-2-(3-szulfamoilfenil)-l,3,4-triazol-5-il

-fenil-2-(4-szuIfamoilfenil)-1,3,4-triazo 1-5-il 1 -amino-1,3,4-triazol-5 -il l-(4-etoxifenil)-2-(4-piridil)-1,3,4-tri azol-5-il 1 -(4-etoxifenil)-2-(3-piridil)-1,3,4-triazol-5 -il 1 -(4-metoxifenil)-2-(4-piridil)-1,3,4-triazol-5-il 1 -(4-etoxife nil)-2-fenil-1,3,4-triazol-5-il

1- (4-etoxifenil)-2-(4-aminofenil)-l,3,4-triazol-5-il

1.2- difenil-l ,3,4-triazol-5-il

1.2- di-p-tolil-l ,3,4-triazol-5-il 1 -allil-2-fe nil-1,3,4-triazol-5 -il

-amino-2-karboximetil-1,3,4-triazol-S-il

2- karboximetil-l -metil-1,3,4-t riazol-5-il

2-karboximetoximetil-l -metil-1,3,4-triazol-5-il

1- karboximetil-2-trifluormetil-l,3,4-triazol-5-il

-karbamoilmetil-2-trifluormetil-l ,3,4-triazol-5-il 1 -szulfoetil-2-trifluormet il-1,3,4-triazol-5 -il

2- etoxikarbonilmetoximetil-l-metil-1,3,4-triazol-5-il 2-karbamoil-1 -metil-1,3,4-triazol-5-il 2-karbamoilmetoximetil-1 -metil-1,3,4-tríazoI-S-íI 2-etoxikarbonil-l-(4-metoxibenzil)-l,3,4-triazol-5-il I -amino-2-karboximetiltio-1,3,4-triazol-5-il.

-6184 145

A VH/b általános képletű csoportok példáiként a következő csoportokat soroljuk fel:

lH-l,2,3-triazol-5-il

1-metil-1,2,3-triazol-5-il

1.4- dimetil-l,2,3-triazol-5-il

ΙΗ-4-metil-1,2,3-triazol-5-iI

1.4- dietil-l ,2,3-triazol-5-il

4-karboxi-lH-l,2,3-tríazol-5-il

4-(2-karboxietil)-l Η-1,2.3-triazol-5-il

4-(3-karboxipropil)-1 Η-1,2,3 - tr i azol-5 -il

4-(l-karboxí-l-metiletil)-lH-l,2,3-triazol-5-il

4-(2-karboxi-2-metilpropil)-lH-l,2,3-triazol-5-il

4-N-metilkarbamoil-1 Η-1,2,3 -triazol-5-il

4-N-etilkarbamoil-lH-l,2,3-triazol-5-il

4-N-propilkarbamoil-1 Η-1,2.3 -triazol-5 -il 4-N-butílkarbamoil-lH-l,2,3-triazol-5-il.

d) VIII általános képletű triazolilcsoport, ahol R¹⁶ és R¹⁷ jelentése azonos vagy különböző, és lehet rövidszénláncú egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, rövidszénláncú egyenes vagy elágazó alkenil-, rövidszénláncú alkoxi-alkil-, hidroxil-, hidroxialkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkilkarbonil- vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport és

R¹⁶ ezen felül hidrogénatomot is jelenthet.

Példaképpen a következő csoportokat adjuk meg:

1-metil-1,2,4-triazol- 5-it-,

1-butil-l ,2,4-triazol-5-il-,

-fenil-1,2,4-trir azol-5-il-,

-metoxime til-1,2,4- triazol-5-il-,

1,3 -dime til-1,2,4-triazol-5 -il-, l-allil-l ,2,4-triazol-5-il-,

3-hidroxil-1 -metil-1,2,4-triazol-5 -il-,

3-hidroxil-l-izopropil-l,2,4-triazol-5-il-,

3-hidroxil-1 -fenil-1,2,4-triazol-5 -il-,

3-etil-l -metil-1,2,4- triazol-5-il-,

3-metil-l-fenil-1,2,4-triazol-5-il-csoport.

e) IX, IXa és IXb általános képletű pirimidinil- és piridazonilcsoportok, ahol

R¹⁸ és R²⁰ azonos vagy különböző lehet és jelentése lehet hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó alkil- vagy alkenil-, merkapto-, rövidszénláncú alkiltio-, hidroxil-, rövidszénláncú hidroxialkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkilkarbonil-, rövidszénláncú alkoxialkil-, aminocsoport, ahol az utóbbi adott esetben egy vagy két rövidszénláncú alkilcsoporttal lehet helyettesítve, rövidszénláncú karboxialkil-, karboxi-, ciano-, rövidszénláncú alkoxikarbonil-, karbamoilcsoport, ahol az utóbbi adott esetben egy vagy két rövidszénláncú alkilcsoporttal lehet helyettesítve, amelyek egymással egy 5—7 szénatomos, adott esetben nitrogén- vagy kénatommal megszakított karbociklusos gyűrűt alkothatnak, rövidszénláncú alkoxikarbonil-alkilamido-, rövidszénláncú karboxialkilamido-, rövidszénláncú cianoalkil-, adott esetben helyettesített fenilcsoport, vagy rövidszénláncú karboxialkiltiocsoport, ahol a heterociklusos gyűrűk részben hidrogénezve is lehetnek és n jelentése 0 vagy 1.

A IX általános képletű csoportok jellegzetes képviselői például a következő csoportok:

4.6- diamino-pirimidin-2-il

4-amino-6-hidroxi-pirimidin-2-il

5.6- diamono-4-hidroxi-pirimidin-2-il

4.5- diamino-pirimidin-2-il

4-hidroxi-6-metil-pirimidin-2-il

4.6- dihidroxi-pirimidin-2-il

-hi droxi-pirim i di n -2-il

4-hidroxi-6-propil-pirimidin-2-il pirimidin-2-il

4-metil-pirimidin-2-il

4.6- dimetil-pirimidin-2-il

4-merkapto-pirimidin-2-il

4-metiltio-pirimidin-2-il

1.4.5.6- tetrahidropirimidin-2-il

4-hidroxi-6-metil-pirimidin-2-il-5-ecetsav

4-hidroxi-pirimidin-2-il-5-karbonsav

4-amino-pirimidin-2-il-5-karbonsav

4-amino-pirimidin-2-il-5-karbonsav-metilészter 4-amino-pirimidin-2-il-5-karbonsav-etilészter 4-hidroxí-pirimidin-2-il-5-ecetsav 4-hidroxi-5-piperidino-karbonil-pirimidin-2-il 4-klór-pirimidin-2-il-5 -karbonsav

4- (j3-karboxipropionilamido)-6-hidroxi-pirimidin-2-il

5- ciánetil-4-hidroxi-6-metilpirimidin-2-il.

A IXa általános képletű csoportok szemléltetésére a következő csoportokat adjuk meg:

2-hidroxi-pirimidin-4-il pirimidín-4-il

5- etoxikarbonil-6-metil-2-fenil-pirimidin-4-il

6- etoxi-5-etoxikarbonil-2-fenil-pirimidin-4-il

5-etoxikarbonil-6-amino-2-fenil-pirimidin-4-il

5-ciano-2-hidroxi-6-metil-pirimídin-4-il

5-acetil-2,6-dimetil-pirimidin-4-il

5- etoxikarbonil-2,6-dimetil-pirimidin-4-il

2-hidroxi-6-metil-pirimidin-4-il

6- merkapto-2-metil-pirimidin-4-il

6-merkaptopirimidín-4-íl

2-amino-6-merkapto-pirimidin-4-il

6-merkapto-2-metiltio-pirimidin-4-il

6-karboximetiltio-pirimidin-4-il

6-karboximetiltio-2-metil-pirimidin-4-il

2-amino-4-karboximetiltio-pirimidin-4-il.

A IXb általános képletű csoportok közül példaképpen a következőket soroljuk fel:

6-metoxi-2-oxi-pirídazin-3-il

6-butoxi-2-oxi-piridazin-3-il

6-etoxi-2-oxi-piridazin-3-il

6-klór-2-oxi-piridazin-3-il

2-oxi-piridazin-3-il

6-metil-1 -oxi-p irídazi n-3-il

6-metil-2-oxi-piridazin-3-il

-7184 145 piridazin-3-il

6-hidr oxi-pir idazi n-3 -il

64dór-1 -oxi-piridazin-3-il

5-etoxikarbonil-6-hidroxi-piridazin-3-il

5-karboxi-6-hidroxi-piridazin-3-il

4-etoxikarbonil-6-hidroxi-piridazin-3-il

4-metil-6-hidroxi-piridazin-3-il

4- etil-6-hidroxi-piridazin-3-il

5- etoxikarbonil-6-hidroxi-4-metil-piridazin-3-il

5- etoxikarbonil-4-etil-6-hidroxi-piridazin-3-il

4-etoxikarbonil-5-etil-6-hidroxi-piridazin-3-il

4-etoxikarbonil-6-hidroxi-5-metilpiridazin-3-il

6- merkaptopiridazin-3-il.

f) X általános“képletű tetrazolilcsoport, ahol R²¹ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó alkil- vagy alkenilcsoport, rövidszénláncú alkoxialkil-, adott esetben helyettesített aril- vagy heteroarilcsoport, 5—7 szénatomos .karbociklusos gyűrű, rövidszénláncú aralkil-, rövidszénláncú karboxialkil-, rövidszénláncú cianoalkil-, rövidszénláncú alkoxikarbonilalkil-, rövidszénláncú szulfoalkil-, rövidszénláncú szulfamoilalkil-, rövidszénláncú alkilszulfoalkil-, rövidszénláncú alkilszulfamoilalkil-, rövidszénláncú dialkilszulfamoilalkil-, rövidszénláncú karbamoilalkil-, rövidszénláncú alkilkarbamoilalkil-, rövidszénláncú dialkilkarbamoilalkil-, rövidszénláncú aminoalkil-, rövidszénláncú hidroxialkil- vagy rövidszénláncú alkilamidoalkil-csoport.

Példaképpen a következő csoportokat adjuk meg:

tetrazol-5-il l-etil-tetrazol-5-íl l-allil-tetrazol-5-il l-fenil-tetrazol-5-il l-butil-tetrazol-5-il l-benzil-tetrazol-5-il l-(4-fluorfenil)-tetrazol-5-il l-izopropil-tetrazol-5-il

-(2-piridíl)-tetrazol-5-il

-ciklohexil-tet razol-5 -il

-(2,4-dikIórfenil)-tetrazol-5-il l-(2-tolil)-tetrazol-5-il l-(4-nitrofenil)-tetrazol-5-il l-(4-dimetilaminofenil)-5-il l-metil-tetrazol-5-il

-propil-tetrazol-5-il l-ciklopentil-tetrazol-5-il

-(4-klórfenil)-tetrazol-5 -il l-karboximetil-tetrazol-5-il l-karboxietil-tetrazol-5-il l-cianometil-tetrazol-5-U l-szulfometil-tetrazol-5-il l-szulfoetil-tetrazol-5-il l-szulfopropil-tetrazol-5-il l-szulfamoil-tetrazol-5-íl · l-szulfamoiletil-tetrazol-5-iI l-(2-N,N-dimetil-szulfamoiletil)-tetrazol-5-il l-(3-szulfamoilpropil)-tetrazol-5-il

-(2-szulfo-1 -metiletil)-tetrazol-5-il l-(4-szulfobutil)-tetrazol-5-il l-(2-karbamoiletil)-tetrazol-5-il l-(N-metilkarbamoilmetil)-tetrazol-5-il l-(N,N-dimetilkarbamoilmetil)-tetrazol-5-il l-(2-karbamoilpropil)-tetrazol-5-il l-(3-karboxipropil)-tetrazol-5-il

-(2-karboxi-1 -metiletil)-tetrazol-5-il l-(4-dimetilaminofenil)-tetrazol-5-il l-acetamidoetil-tetrazol-5-il

-(2-hidroxietil)-tetrazol-5-il

1- etoxikarbonilmetil-tetrazcI-5-il

-(2-aminoetil)-tetrazol-5 -il

-(3-metoxipropil)-tetrazol-5 -il.

Abban az esetben, ha az R⁸—R¹¹ csoportok helyettesítői között vannak olyanok, amelyek nincsenek közelebbről megelölve vagy ahol nincs pontos utalás egy meghatározott gyűrű-rendszerre, az R⁵ „heterociklusos csoport jelentésével kapcsolatban megadott általános helyettesítési lehetőségek jönnek számításba. Egyidejűleg a következő táblázatos összefoglalásban speciális csoportokat közelebbről is bemutatunk.

R^s heterociklusos csoportok lehetnek például a következők:

1.2.3- tiadiazol-5-il

1.2.4- tiadiazol-3-il

1.2.5- tiadiazol-3-il l,2,3-oxadiazol-5-il

4,5 -dimetil-oxazol-2-il

4- fenil-oxazol-2-il benzoxazol-2-il oxazolin-2-il imidazol-2-il imidazolin-2-il benzimidazolin-2-il

-metil-imidazolin-2-il

2- furil

2-tiofenil

2-pirrolil

2- tiazolinil

3- izoxazolil

3-pirazolil tiatriazol-5-il purinil pirazinil

2- metilmerkapto-6-fenil-l,3,5-triazin-4-il

5- metil-6-hidroxi-l,3,4-triazin-2-il

5-fenil-4H-l,3,4-tiadiazin-2-il

-hidroxi-4H-1,3,4-t iadiazin-2 -il

3- hidroxi-(4,5-b)-piridazin-6-il tetrazol-(4,5-b)-piridazin-6-il.

A cefem gyűrűben levő SO-csoport konfigurációjának jelölésére R.S. Cahn, Ch. Ingold és V. Prelog Angew. Chemie 78 (1966), 413 szakirodalmi publikációjában megadott nomenklatúrát használjuk. Az R-konfigurációjú SO-csoport cé -állású, míg az S-konfigurációjú SO-csoport /3-állású oxigénatomot tartalmaz. Az qC és β jelölések régebbi, különösen a természetben előforduló anyagok esetében szokásos megdőlései az aszimmetrikus szén9

184 145 atomnak.

Annak érdekében, hogy olyan I általános képletű vegyületeket kapjunk, ahol az R₂O csoport szín-helyzetben van jelen, amit a jelen leírás egészében az anti-helyettől -C- a következő írásmóddal különböztetünk 5

N ' r₂o meg: -C— célszerű figyelmet fordítani arra, hogy már a N ^0R2 10 III általános képletű kiindulási anyag is szín-vegyületként legyen jelen. Ha ezek után betartjuk a szín-vegyületekkel kapcsolatban általában követendő enyhe reakciókörülményeket, rendszerint szín-végtermékhez jutunk. Ennek ellenére esetenként előfordulhat, hogy a 15 végterméket kis mennyiségű anti-vegyület is szennyezi, amely azonban, kívánt esetben, a laboratóriumi gyakorlatban ismert módszerekkel, így például átkristályosítással elkülöníthető.

A találmány szerinti eljárás során felhasznált II ál- 20 talános képletű laktám-származékok a 73 099 12 számú holland szabadalmi leírásban kerülnek ismertetésre. Kiindulási anyagként a XI általános képletű laktam vegyületek jönnek számításba, ahol A, R₃ és R₄ a korábban megadott jelentésű. A XI általános képletű laktám ve- 25 gyületek az irodalomból ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok, például a következő publikációkban ismertetett módon: E.F. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press, New York and London, 1972 illetve 30 23 59 402 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat.

A XI általános képletű laktám vegyületek előnyösen szabad savak vagy észtereik, sőt sóik formájában is oxidálhatok. Előnyösnek bizonyult a 7-aminocsoport 35 megvédése könnyen lehasítható, például a peptidkémiából jól ismert amino-védőcsoportokkal megvédeni.

Savas hatásra lehasítható védőcsoportok például a következők: terc-butil-, benzhidril-, terc-butil-oxikarbonil-, tritil-, benziloxikarbonil-, 3,5-dimetoxi-benziloxikarbo- 40 nil-,trialkilszililcsoport, így például trimetilszililcsoport. Ugyancsak lehetőség van az aminocsoport megvédésére savasan lehasítható Schiff-bázis formájában, reaktív karbonilvegyületekkel, így például benzaldehiddel, szalicilaldehiddel, p-nitro-benzaldehiddel, furfurollal, 5-nit- 45 ro-furfurollal, acetilacetonnal, acetecetészterrel való reagáltatás útján. A Schiff-bázis lehasítása hidrazinnal illetve hidrazin-származékokkal történő reagáltatással is történhet,· így például előnyösen Girard reagenssel, fenilhidrazinnal vagy 2,4-dinitro-fenilhidrazinnal. 50

A cefem-gyűrű kénatomjának oxidációjára például azok az irodalomból ismert eljárások felelnek meg, amelyek szulfidok oxidációjával SO- és SO₂-kötések keletkezéséhez vezetnek. Ilyen módszereket ír le F.

Körte a Methoden Chimicum, 7. kötet (1976) Haupt- 55 gruppenelemente und dérén Verbindungen, 693-698. old. könyvben; E.F. Flynn a Cephalosporirts and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press, New York and London, 1972, könyvben, illetve a fentemlített holland szabadalmi leírás erre a célra alkalmas 60 10_ oxidálószereket ismertetnek, amelyek előnyösen oxigén fényérzékenyítés közben, peroxidok, hidrogénperoxidók, persavak, szingulett-oxigén, hidrogénszuperoxid és ezek elegyei szervetlen vagy szerves, oxidációnak ellenálló savakkal, így például foszforsavval, hangyasavval, ecetsavval vagy trifluorecetsawal. A persavak in situ, a savak és hidrogénszuperoxid elegyítésével is előállíthatok. A 3-klór-perbenzoesavat előnyösen közvetlenül reagáltatjuk.

Az oxidációs reakció végrehajtásához valamennyi, a reakciókörülmények között stabil oldószer felhasználható. Ilyenek például: dioxán, tetrahidrofurán, kloroform, metilénklorid, ecetsav, hangyasav, trifluorecetsav, glikol-dimetilészter, benzol, klórbenzol, tetrametilkarbamid, dimetilformamid, dimetílacetamid.

A reakciókörülmények és az oxidálószer mennyisége függnek a kívánt végterméktől és a cefem-gyűrűn levő szubsztituensektől. Az R-és S-szulfoxidok előállításához elegendő 2 egyenértéksúlynyi oxidálószer (egy aktív oxigénatomnak megfelelően), de csekély felesleget is alkalmazhatunk. A szulfonná történő oxidációhoz legalább 4 egyenértéksúlynyi oxidálószer szükséges, de a reakció meggyorsítása érdekében lehetőség van felesleg alkalmazására is.

A reakcióhőmérséklet körülbelül -20 és +80°C között változhat, azonban, különösen szulfoxidok előállítása esetén, lehetőség szerint alacsony hőmérsékleten, előnyösen -20 és +20°C között hajtjuk végre a reagáltatást.

A II általános képletű, R-konfigurációjú laktám vegyületek előállítására különösen alkalmasak azok a XI általános képletű származékok, amelyek a 7-aminocsoporton Schiff-bázis formájában vannak védve. Az acilaminovédőcsoportok a 7-aminocsoporton túlnyomó részben S-konfigurációjú, 1-szulfoxidokat eredményeznek.

Az R és S-szulfoxidok elválasztása és jellemzése különböző oldhatóságukon és különböző futtatási sebességükön alapul, ahol az utóbbi kromatográfiás elválasztást illetve kimutatást tesz lehetővé. Az R- és S-vegyületek megkülönböztetésére további lehetőséget kínál az NMR-spektroszkópia (lásd E.H. Flynn fent megadott publikációját).

Az aminovédöcsoportok eltávolítása a védőcsoportokkal kapcsolatban az irodalomból ismert körülmények között történhet. Ha R₃ savérzékeny csoport, így például terc-butilcsoport, és ezt a csoportot a következő reakciók számára meg kell őrizni, különösen olyan aminovédőcsoportok alkalmasak, amelyek hidrazinszármazékokkal, tiokarbamidokkal vagy bázisokkal lehasithatók.

A találmány szerinti eljárásban a II általános képletű laktám-származékok acilezésére alkalmas III általános képletű karbonsavak különféle eljárásokkal előállíthatok.

Ha a III általános képletben R₍ egy könnyen.eltávolítható csoportot jelent, bevitele az aminocsoportba a peptidkémiából ismert eljárással történhet (lásd például Schröder és Lübke, The Petides című, később is hivatkozásra kerülő könyvének (1965) I. fejezete 3. oldalát). Ha a könnyen eltávolítható csoport például trifenilmetilcsoport, bevitele trifenilklórmetánnal lehetséges,

-9184 145 ahol a reakciót célszerűen szerves oldószerben. így például halogénezett színhidrogénben, bázis jelenlétében hajtjuk végre. A halogénezett szénhidrogének közül különösen alkalmasnak bizonyult a kloroform és a metilénklorid. A bázisok közül elsősorban a tercier aminokat, így a trietilamint vagy N-iuetil-morfolint kell megemlíteni.

Nemcsak azoknak a III általános képletű karbonsavaknak az előállításánál, ahol a -C- csoport SzínΝ' o^r2 helyzetben van, de valamennyi egyéb reakciónál is célszerű lehetőség szerint enyhe és kíméletes reakciókörülményeket alkalmazni, amelyek a szakember számára a szín-vegyületekkel és (3-laktám-származékokkal kapcsolatban rendelkezésre álló irodalomból ismertek. így például nem célszerű magas hőmérsékletet alkalmazni, célszerűen rövid reakcióidőt kell biztosítani, a savas reagenseket nem célszerű jelentős feleslegben alkalmazni, hogy elkerüljük az anti-formában az oxim-csopcrt esetleges átfordulását és a β-laktáni-gyűrű felhasadását.

A III általános képletű karbonsavaknak a találmány szerint az a) acilezési eljárásváltozatban az amid kialakításhoz szükséges reakcióképes származékait az irodalomból ismert eljárásokkal a karbonsavakból állítjuk elő. A reakcióképes származékok példáiként megemlítjük az aktív észtereket, így például a p-nitro-feniíésztert vagy triklórfenilésztert, az azidokat vagy amhidrideket. A karboxilcsoport aktiválására előnyös eljárás a karboxilcsoport átalakítása egy szimmetrikus anhidriddé. A szimmetrikus anhidrid előállítására szolgáló eljárások az irodalomból ismertek és megfelelnek a peptidkémiában általánosan alkalmazott módszereknek. Például a III általános képletű karbonsavakból kondenzálószerekkel, mint például Ν,Ν-diszubsztituált karbodiimidekkel, így diciklohexílkarbodiimiddel előállíthatok a belső anhidridek. amelyek végül szerves oldószerben reagáltathatók a II általános képletű aminocefemkarbonsav-származékokkal.

Az I általános képletű vegyületek előállítása a II általános képletű vegyületek III általános képletű karbonsavakkal végzett acilezésével változó kísérleti körülmények között, például különféle oldószerek felhasználásával hajthatók végre. Oldószerként például szerves oldószerek, például halogénezett szénhidrogének vagy víz és szerves oldószerek elegyei alkalmazhatók, ahol az utóbbiakat vízzel alaposan elkeverjük. A reakció megfelelő lejátszódásához célszerű a II általános képletű aminolaktámsav-származékokat oldatba vinni.

Ha olyan II általános képletű laktám-vegyületeket használunk, ahol R₃ a fenti definiált észtercsoportok egyikét jelenti, a reakciót előnyösen olyan szerves oldószerben hajtjuk végre, amelyben az észterek általában jól oldódnak. Ilyen oldószerek például a halogénezett szénhidrogének, mint például metilénklorid vagy kloroform. de tercier amidok, így dimetilformamid vagy dimetilacetamid is szóba jöhetnek.

A korábban ismertetett ^R3 észtercsoportok egyrészt olyan észtercsoportokat ölelnek fel, amelyek a peptidkémiából jól ismert, könnyen lehasítható karboxil védőcsoportok flásd például E. Schröder és K. Lübke,

The Peptides, 1. kötet. Academic Press, New York és

London, 1965. 52. oldal). Előnyösen azonban olyan észtercsoportokra terjednek ki, amelyek alkalmazása a végtermékek alkalmazásánál terápiásán előnyös lehet. A határ itt is elmosódik, mert például egy benzhidrilészter terápiásán értékes és ugyanakkor védőcsoportként is szolgálhat.

Olyan II általános képletű laktám-vegyületek felhasz10 nálása esetén, ahol R₃ hidrogénatomot jelent, a vegyületeket bázis hozzáadásával vihetjük oldatba.

Az oldáshoz alkalmas bázisok lehetnek szervetlen vagy szerves bázisok egyaránt. így szerves oldószeres oldatok előállítását különösen elősegítik a tercier ami15 nők. így a trietilamin, N.N-dimetilanilin vagy N-metilmorfolin, míg vizes oldatok készítéséhez különösen az alkálihidrogénkarbonátok. így a nátrium- vagy káliumhidrogénkarbonát, valamint a tercier aminok alkalmasak. A bázisokat általában legalább sztöchiometrikus meny10 nyiségben alkalmazzuk a kívánt reakcióra számolva. Előnyös lehet azonban, ha a bázist példáid 0,1—2, különösen 0.2—0,8 mól feleslegben alkalmazzuk.

Bázisokkal szentben érzékeny II általános képletű vegyületek esetén a bázist a reakció előrehaladásától függő sebességgel folyamatosan adagolva a pH-értéket

4- 8-ra, előnyösen 6-7-re állítjuk.

A II általános képletű amino-laktám-származ'ek feloldása tag hőmérséklettartományban történhet. Célszerű azonban 40°C körüli hőmérsékletet meg nem haladó hőmérsékleten dolgozni. Bázisokkal szemben érzékeny vegyületeknél ajánlatos azonban körülbelül 0—15°C hőmérsékleten végrehajtani a feloldást.

Az oldat vagy adott esetben szuszpenzió formájában jelenlevő II általános képletű vegyületekhez hozzáadjuk a III általános képletű karbonsav-származékokat. A reakció önmagában ismert módon megy végbe. Reakcióközegként vizet vagy víz és szerves oldószerek elegyeit használva célszerű a -5 és +10°C közötti hőmérsékleti tartomány betartása. Szerves oldószereket használva az acilezés egészen 65°C-ig terjedő hőmérsékleten végrehajtható, előnyös azonban szobahőmérsékleten dolgozni.

A reakció jobb végrehajtása érdekében a III általános képletű karbonsav-származékokat felvesszük egy a reakciót nem gátló oldószerben és így, hígított formában visszük reakcióba. Ha az aciiezést vizes közegben hajtjuk végre, például vízmentes ketonok, így aceton vagy metiletilketon vagy — intenzív keverés közben — éterek. így dietiléter vagy diizopropiléter használhatók az aktív karbonsav-származékok oldószereiként.

Ha az aciiezést nem vizes közegben végezzük, ajánlatos a sav-származék hígítására azonos oldószert használni.

A jó kitermelés érdekében a III általános képletű aktív sav-származékokat legalább sztöchiometrikus mennyiségben használjuk. Előnyösebbnek mutatkozhat

5— 25%-os felesleg használata is.

Az I általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy a fentiekben leírt lépéseket, így a XI általános képletű laktám-vegyületek oxidációját II általános képletű szulfoxiddá illetve szulfonná, és a kapott vegyü11

-10184 145 let acilezését III általános képletű karbonsavakkal, felcseréljük. Így a XI általános képletű laktám-vegyületeket, ahol A. R₃ és R₄ a fenti jelentésű, R₃ azonban hidrogénatomtól eltérő jelentésű, reagáltathatjuk olyan III általános képletű karbonsavakkal, ahol R₍ és R, a fenti jelentésű, amikor IV általános képletű cefem-vegyületeket kapunk. Az acilezést a korábban a 11 és III általános képletű vegyületek reagáltatásával kapcsolatban leírt körülmények között végezzük. Az ezt követő oxidáció szulfoxid- illetve szulfon-vegyületekké szintén a korábban a XI általános képletű vegyületek II általános képletű vegyületekké történő oxidációjával kapcsolatban megadott reakciókörülmények között hajtható végre. Ezáltal feleslegessé válik a 7-a mi no cső port védelme, mivel a III általános képletű savakkal elsőként végrehajtott acilezés nem befolyásolja a 7-aminocsoportot. A IV általános képletű vegyületek oxidációja túlnyomó részben S-konfigurációjú szulfoxidokat szolgáltat, melyek adott esetben tartalmazhatnak még R-konfigurációjú szulfoxidokat is, amelyeket a korábban leírt módon különítünk el a főterméktöl.

Azok a IV általános képletű vegyületek, ahol A — CH₂ Y csoportot jelent, ahol Y jelentése egy S- vagy N-nukleofil-vegyület maradéka, ahol a nukleofil vegyületek korábban definiáltak, önmagában ismert módon, például olyan IV általános képletű vegyületek, ahol R₃ hidrogénatomot vagy egy kationt jelent és az A csoport például egy -CH₂-OCOCH₃ vagy -CH₂-halogéncsoportot jelent, egy S- vagy N-nukleofil-csőportot tartalmazó vegyülettel. különösen egy HSR_s általános képletű S-nukleofil-vegyülettel, vagy nitrogén-tartalmú hidrogénsavakkal, és adott esetben helyettesített piridin-, kinolin vagy izokinolin-vegyületekkel végzett reagáltatásával állíthatók elő.

A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy egy mól IV általános képletű vegyületet, ahol Rj, R₂ és R₄ a fenti jelentésű és R₃ hidrogénatomot vagy egy kationt jelent, míg A például acetoximetil-csoportot képvisel, legalább egy mól Y nukleofil csoportot tartalmazó vegyülettel, különösen valamely a fent felsorolt csoportba tartozó vegyülettel reagáltatunk, a reakciót nem akadályozó oldószerben.

A nukleofil, így különösen a tiol- vagy piridin-, kinolin- vagy izokinolin-komponens feleslege előnyösen befolyásolhatja a kitermelést. Ha a reakció során kis mennyiségben a megfelelő anti-vegyületek is keletkeznek, ezek szokásos módon, például átkristályosítással eltávolíthatók.

A reakciót nem gátló oldószerek például a következők: víz, aceton. kloroform, nitrobenzol, metilénklorid, etilénklorid. dimetilformamid, metanol, etanol, éter, tetrahidrofurán. dimetilszulfoxid vagy valamely egyéb oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Kedvezően az erősen poláros oldószerek, előnyösen a víz. Az oldószerek közül előnyösek a hidrofil oldószerek, különösen az aceton, metanol, etanol, dimetilformamid, dimetilszulfoxid, vagy ezek vízzel alkotott e legyei.

A reakciót 5-8 pH-értéken, előnyösen semleges pH-n hajtjuk végre.

Ha a IV általános képletű vegyületet. ahol R jelentése hidrogénatom és A például acetoximetil-csoportot jelent, vagy egy korábban definiált nukleofil vegyiiletet, különösen egy HS-R_s általános képletű nukleofil vegyületet szabad tormában használjuk, a reakciót előnyösen valamely bázis jelenlétében hajtjuk végre. Bázisként például szervetlen bázisokat, így valamely alkálifémhidroxidot. -karbonátot vagy hidrogénkarbonátot. így nátrium-vagy káliumhidrogénkarbonátot: vagy szerves bázisokat, például valamely trialkilamint vagy egy tercier ammónium bázist használhatunk. A IV általános képletű vegyületek és a HS-R_$ általános képletű nukleofil vegyületek közvetlenül, sóik. előnyösen nátrium- vagy káliumsóik formájában is reakcióba vihetők.

A reakcióhőmérséklet tág határokon belül változhat: általában a reakciót szobahőmérsékleten vagy az alkalmazott oldószer vagy oldószerelegy visszafolyási hőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten, melegítés mellett végezzük, előnyösen azonban a reakcióhőmérséklet nem haladja meg a 80°C-ot.

Azok a IV általános képletű vegyületek, ahol R₃ hidrogénatomot vagy valamely kationt jelent, átalakíthatok a megfelelő észterekké (ahol R₃ észtercsoportot jelent) olymódon, hogy valamely IV általános képletű savat vagy annak valamely sóját egy R₃-B általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R₃ a fenti jelentésű és B egy lehasadó csoportot, így például halogénatomot. ezen belül klór-, bróm- vagy jódatomot, metilszulfoniloxi- vagy toziloxicsoportot képvisel, önmagában ismert módon, 5-8 pH-értéken, de előnyösen semleges pH-értéken.

Az I általános képletű vegyületek önmagában ismert eljárásokkal izolálhatok a reakcióelegyből. A módszerek a kapott vegyületek oldhatóságától függnek és általában amorf vagy kristályos végterméket biztosítanak.

így például a reakciótermékek az oldat adott esetben történő betöményítése vagy bepárlása után vízben vagy szerves oldószerekben felvehetők és megfelelő tisztítási műveletek, így például szűrés, eldörzsölés vagy centrifugálás után ásványi savak, célszerűen sztöehimetrikus mennyiségben történő hozzáadásával szabad karbonsavak (R₃ = hidrogénatom) formájában leválaszthatók a reakcióelegyből. Ásványi savként különösen alkalmasak a híg savak. így a híg sósav vagy kénsav. Erős, kis molekulájú szerves savak, így például hangyasav, trifluorecetsav vagy arilszulfonsavak, például toluol vagy naftalinszulfonsavak is felhasználhatók. Esetenként az oldat liofilizálásnak is alávethető.

Ha a III általános képletű karbonsavak szimmetrikus anhidridjeit használjuk kiindulási anyagként, az acilezésnél felszabaduló karbonsav komponenst szokásos kísérleti eljárásokkal, amelyek például a komponens oldhatóságától. kristályosodási hajlamától vagy extrahálhatóságától függnek, elkülöníthetjük.

Kívánt esetben az aminotiazol-csoport amincsoportjának átmeneti védelmére szolgáló védőcsoportok az irodalomból ismert eljárásokkal, amelyek például a peptidkémíában kerültek leírásra, eltávolíthatók. Ha például R[ trifenilmetilcsoportot jelent, a lehasadás savas közegben történhet meg. Előnyösek erre a célra hangya-11184 145 sav és víz elegyei. különösen olyan elegyek, amelyekben a víz és a hangyasav 1:1 - 4:1 arányban van jelen.

A szabad amino-és karboxilcsoportokat tartalmazó 1 általános képletű vegyületek izolálása ismert kísérleti eljárásokkal történhet, például, ha egy trifenilrrietilcsoportot trifenilkarbinol formájában távolítunk el. a trifenilkarbonil leszívatásávai és az oldat ezt követő betöményítésével.

A találmány szerinti eljárással kapható észterek, amelyek észtercsoportja a karboxilcsoport védelmére szolgál, kívánt esetben szintén az irodalomból ismert eljárásokkal alakíthatók át a megfelelő szabad savakká. Mint már említettük azonban, arra is mód van, hogy észtercsoportokat tartalmazó vegyületeket, ahol az észtercsoportok, például a benzhidrilcsoport a karboxilcsoport védelmére is szolgálnak, közvetlenül is felhasználhatók terápiás célokra.

Azok a I általános képletű vegyületek, amelyek egy szabad -oximcsoportot tartalmaznak (R₂ = hidrogénatom), a találmány szerint például úgy állíthatók elő, hogy az acetoxi jelentésű Y-t és X = S az R₂ helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületekben kicseréljük és végül a kapott vegyületet szulfoxiddá oxidáljuk, vagy úgy. hogy az R, csoportot, amely védőcsoport jellegű, lehasítjuk az I általános képletű vegyületekről, önmagában ismert módon, például hidrolízissel vagy hidrogénezéssel. Ilyen csoporton lehetnek például: terc-butiloxikarbonil-, dibenzil-. karbobenziloxi-. formil-. triklóretoxi-karbonil-, 2-tetrahidropiranil-. különösen trifenilmetilcsoport. _x

A savas hidrolízishez például hangyasavat, trifluorecetsavat vagy ecetsavat használhatunk. Ezek a savak vízmentes formában vagy vizes oldatban is alkalmazhatók.

A savas hidroíizálószerek, így vízmentes trifluorecetsav, vizes hangyasav vagy ecetsav akkor előnyösek, ha olyan csoportokat kell lehasítani, mint például a terc-butoxikarbonil- vagy a trifenilmetilcsoport.

Az olyan csoportok, mint például a dibenzil- vagy karbobenziloxicsoport előnyösen katalitikus hidrogénezéssel távolíthatók el.

R, lehasításánál egyidejűleg egy védőcsoport jelentésű R₍ csoport is eltávolítható savas hidrolízissel, hidrogénezéssel vagy például tiokarbamiddal. Ugyanez érvényes az R₃ csoportra is. amennyiben a hidrolízissel vagy hidrogénezéssel eltávolítható. Ha az Rj. R, illetve R₃ védőcsoportok csak különféle módon távolíthatók el. a különféle módszereket, például a hidrolízist és hidrogénezést egymás után kell végrehajtani.

A kapott I általános képletű vegyületek átalakíthatok gyógyászatilag elfogadható sóikká, különösen alkálifémsóikká. így nátriumsóikká vagy szerves bázisokkal alkotott sóikká, előnyösen tercier anrinokká. így például a megfelelő prokainsóvá.

A sóvá alakítás önmagában ismert módon, például úgy történhet, hogy egy I általános képletű karbonsavat, egy kívánt bázissal, például nátriumhidrogénkarbonáttal vagy szerves karbonsavak nátriumsóival, például nátriumacetáttal. nátriumpropionáttal, nátriumhexanoáttal, nátrium-2-etil-he.xanoáttal vagy káliumacetáttal reagáltatunk.

Arra is lehetőség van. hogy a sókat közvetlenül izoláljuk a reakcióelegyből, például alkalmas szerves oldószerekkel végzett kicsapással vagy liofilizálással.

A találmány szerinti a) és b) eljárásváltozatok a kívánt végterméktől függően kombinálhatok is egymással, és az egyes reakciólépések sorrendje gyakran felcserélhető.

A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek értékes kemoterápiás tulajdonságokkal rendelkeznek, közelebbről igen erős antimikrobiális hatást mutatnak Gram-pozitív és Gram-negativ baktériumokkal szemben egyaránt, váratlan mértékben hatásosak penicillináz-képzö Staphylococcus-okkal szemben és részben fungisztatikus hatást is felmutatnak. Különösen meglepőnek kell tekinteni az S-konfigurációjú szulfoxidok hatását.

Az 1 általános képletű vegyületek figyelemre méltó antimikrobiális hatással tüntetik ki magukat egy sor olyan baktériummal szemben, amelyek ellen az ismert cefalosporinok alig hatásosak.

Az 1 általános képletű vegyületek továbbá kedvező toxieitási és farmakokinetikus tulajdonságokkal rendelkeznek. és így kiváló hatóanyagok fertőzéses megbetegedések kezelésében.

A fentiekkel összhangban a találmány szerinti eljárás továbbfejlesztése mikrobiális fertőzések kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására olymódon, hogy valamely I általános képletű vegyületet egy vagy több nem toxikus, inért gyógyszerészeti vívőanyaggal és adott esetben egyéb adalékanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk, szintén a találmány tárgykörébe tartozik.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egyéb hatóanyagokkal. így például egy sor penicillinnel, aminoglikoziddal, cefalosporinnal. vagy olyan vegyületekkel, amelyek a szisztémás bakteriális fertőzéseket képesek befolyásolni, így például láz- és fájdalomcsillapítókkal kombinálva is felhasználhatók.

Az I általános képletű vegyületek adagolhatok orálisan, intramuszkulárisan vagy interavénásan.

A gyógyszerkészítmények kiszerelése történhet tabletták, drazsék, kapszulák vagy parenterális adagolásra alkalmas oldatok vagy szuszpenziók formájában. Hordozó- vagy hígítóanyagokként példaképpen a következő anyagokat említjük meg: tragant, tejcukor, talkum, agaragar, poliglikolok, etanol és víz. Parenterális alkalmazásra előnyösen vizes szuszpenziók vagy oldatok jönnek számításba. Arra is lehetőség van, hogy a hatóanyagot mint olyant vivő- vagy hígítóanyagok nélkül, alkalmas formában. például kapszulákban adagoljuk.

Az I általános képletű vegyületek alkalmas napi dózisai 0,4—20 g, előnyösen 0,5—4 g között mozognak felnőtt betegek esetében, akiknek testsúlya körülbelül 60 kg. Az adagolás történhet egyszeri vagy általában többszöri dózisokban, ahol az egyes dózisok a hatóanyagot körülbelül 50-1000 mg, előnyösen 100—500 mg mennyiségben tartalmazzák.

A találmány szerinti eljárással előállítható l általános képletű vegyületek közül különös jelentőséggel bírnak azok a vegyületek. ahol R₍ jelentése hidrogénatom. R₂ 13

-12184 145 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metil-. etil-, propil-. butilcsoportot, 3-4 szénatomos alkenilcsoportot, például allilcsoportot. karboxilvagy az alkoxirészben 1—4 szénatomos alkoxikarbonilcsoporttal helyettesített 1^1 szénatomos alkilcsoportot. különösen karboxilmetil·, metoxikarbonilmetil- vagy etoxikarbonilmetilcsoportot jelent. R₃ hidrogénatomot. kationt, előnyösen valamely alkálifém kationt, különösen nátrium iont vagy egy észtercsoportot, előnyösen aciloximetil-. karboxialkil- vagy ftalidcsoportot képvisel, R₄ jelentése hidrogénatom, X jelentése SO csoport és X acetoximetkl- vagy egy -SR_s csoportot jelent, ahol R_$ a korábban megadott előnyös jelentéseket veheti fel.

A következő kiviteli példákkal a szín-vegyületek előállítását szemléltetjük a találmány szerinti eljárás segítségével, anélkül azonban, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni.

1. Példa

7-/2-(2-Tritilamino-tiazol-4-il)-2-metoximino-acetarnino/-cef-3-em-4-karbo nsav-S-oxid g (0,01 mól) 7-/2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-metoxamino-acetamino)-cef-3-em-4-karbonsavat feloldunk 25 ml tetrahidrofuránban. Az oldathoz 10°C-on, állandó keverés közben hozzácsepegtetjük 2.1 g (0,012 mól) 3-klór-peroxibenzoesav 6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, a reakcióelegyet további egy órán át keverjük, majd 750 ml éterbe öntjük. 5,1 g cím szerinti vegyület válik ki, amelyet éterrel mosunk és vákuumban, foszforpentoxid felett szárítunk.

A kapott termék 160°C felett bomlik.

P_f-érték: 0,51 (DC-kovasav gél Merck, etilacetát, (izopropanol) víz 4.3.2 arányú elegye)

NMR spektrum (ppm, 60 MHz, (CD₃ )₂SO):

2,05 (3H,s, CH₃-C0),

3.88 (3H,s,-OCH₃),

6,85 (lH,s, aromás H),

7,4 (15H, tritil-H).

A kapott vegyület alkálifém- és alkáliföldfém-sóit valamint szerves bázisokkal alkotott sóit úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő bázis és a cím szerinti vegyület ekvivalens mennyiségeit reagáltatjuk egymással vizes oldatban és a szűrt oldatot fagyasztásos szárításnak vetjük alá.

Kristályos nátriumsót a következőképpen állítunk elő: 1,2 g fagyasztással szárított nátriumsót feloldunk 50 ml metanolban, szénnel szűrjük és annyi étert adunk hozzá, hogy a zavarosodás meginduljon. Dörzsölés hatására 0,8 g 7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-metoximinoacetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-l -S-oxid-nátriumsó dihidrát válik ki. M = 529,4. Analízis eredmények a ^Gi6^i6^s^^aG8^2 ' “ H₂O összegképlet alapján:

Számított: C = 36,3 %; H = 3,8 %; N = 13,2 %: S = 12,1 %;

Talált: C = 36.2 %; H = 3,8 %; N = 13,4 %; S = 12,0 %. 14

2. Példa

7-/2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-metoximino-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-l S-oxid

a) 5 g (0,007 mól) 7-/2-(2-tiril-aminotiazol-4-il)-2-inetoximino-acetamino,^/-cef-3-em4-karbonsav-l-S-oxidot (1. példa) 50°C-on. keverés közben feloldunk 30 ml 50 %-os vizes bangyasav-oldatban. a kapott elegyet 20 percen át keverjük, lehűtjük szobahőmérsékletre, a trifenilkarbonilt leszivatjuk és körülbelül 100 ml vízzel kimossuk. A szűrletbol hűtés hatására 1.3 g cím szerinti vegyület kristályosodik ki.

b) 12.8 g (0,028 mól) 7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-metoximino-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsavat feloldunk 85 ml hangyasavban és az oldathoz 28 ml metanolt adunk. Keverés közben szobahőmérsékleten 5,0 g (0,029 mól) 3-klór-peroxibenzoesav 28 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez, majd az egészet 50 percen át keverjük, a reakcióelegyet 1 liter éterbe öntjük és a kivált csapadékot kiszűrjük. A kapott terméket további tisztítás céljából feloldjuk 45 ml hangyasavban, 1 liter metanol és 330 ml víz elegyét adjuk hozzá, jéggel végzett félórás keverés után a kapott kristályos terméket leszívatjuk, metanollal mossuk és szárítjuk.

10,5 g cím szerinti terméket kapunk.

c) 5.2 g (0.0 mól) 7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-meto.ximino-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-formiát monohidrátot feloldunk 50 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyében. Az oldathoz 10°C-os keverés közben hozzácsepegtetjük 2,5 g 82 %-os 3-klór-peroxibenzoesav (0,012 mól-nak megfelelő mennyiség) 6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakciótermék kristályosodása már a csepegtetés alatt megindul. Egy órai keverés után leszívatjuk a csapadékot, majd tetrahidrofuránnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 3,2 g 7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-metoximino-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-l-S-oxidot kapunk. 170°G felett a vegyület lassan elszíneződik és 300°C körül már teljesen elbomlik. Adott esetben hangyasav, metanol és víz elegyéből átkristályosítható. M = 489,5.

Analízis eredmények a C,, H, _N. O_ S, . Η,O ősz1 6 1 7 5 5 2 i szegképlet alapján:

Számított: C = 39,2 %; H = 3,9 %; N = 14,3 %;

S = 13,1 %:

Talált: C = 39,4 %; H = 3,9 %; N = 14.2 %: S= 13,3%.

NMR spektrum (ppm, 60 MHz, (CD₃ )₂ SO):

2.05 (3H. S,CH₃CO).

3,77 (2H.q, 2-CH₂),

3.88 (3H. S,0-CH₃),

4,90 (2H. q. 3-C-CHj-O),

4.97'(1H. d, 6-H),

5,92 (lH.q,7-H),

6.85 (1H. S. aromás H),

7,17 (2H.S. -NH₂),

8.85 (1H, d. CONH-).

-13184 145

Ráérték 0,34 (DC-kovasav gél Merck) etilacetát, izopropanol és víz 4:3:2 arányú elegye.

3. Példa

7-/2-etoximiiio-2-(2-aminotiazol-4-il )-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-l -S-oxid

1. lépés: 7,1 g (0,01 m21) 7-/2-etoximino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamino/-cef-3-am-4-karbonsavat feloldunk 16 ml tetrahidrofuránban és a kapott oldathoz 20°C-on, keverés közben hozzácsepegtetjük 1,7 g (0,01 mól) 3-klór-peroxibenzoesav 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Egy órai keverés után a reakcióelegyet 300 ml éterbe öntjük. 7,2 g 7-/2-etoximino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-l-S-oxid válik ki, amelyet ezután éterrel mosunk és levegőn hagyunk megszáradni. A kapott vegyület közvetlenül felhasználható a 2. lépés kiindulási anyagaként.

2. lépés: 7,2 g 7-/2-etoximino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-l -S-oxidot feloldunk 32 ml 80 %-os vizes hangyasav-oldatban, az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 25 ml vizet adunk hozzá, a trifenilkarbinolt leszívatjuk és a szűrletet vákuumban betöményítjük. Az amorf maradékot etanollal eldörzsöljük és hűtőszekrényben állva hagyjuk kikristályosodni. A kristályos anyagot leszívatjuk és vákuumban szárítjuk. 2,7 g 7-/2-etoximino-2-(2-aminotiazol-4-il)-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-l -S-oxidot kapunk, amely 250°C felett lassan elbomlik. M = 503,5.

Analízis eredmények a C_{t ?} Hj ₉ N. O₈ S₂ . 1 H₂ O öszszegképlet alapján:

Számított: C = 40,6 %; H = 4,2 %; N = 13,9 %; S = 12,7 %;

Talált: C = 40,7 %; H = 4,1 %; N = 13,7 %; S = 13,2 %;

NMR spektrum: (ppm, 60 MHz, (CD₃ )₂ SO):

1,27 (3H,t,C-CH₃),

2,07 (3H, S,COCH₃),

3,77 (2H,q,2-CH₂),

4,13(2H,q,O-CH₂-),

4,90 (2H,q, 3-C-CH₂O),

4,97 (IH, d, 6-H),

5,92 (lH,q, 7-H),

6,80 (IH, S, aromás, H),

7,17(2H,S,-NH₂),

8,67 (lH,d, C0NH-).

4. Példa

7-ft-(2-Aminotiazol-4-il')-2-propoximino-acetamino/-cef-3-em-karbonsav-l S-oxid

1. lépés: 68 g (0,43 mól) 2-hidroximino-acetecetsav-etilésztert feloldunk 350 ml acetonban, az oldathoz

70,7 g vízmentes káliumkarbonátot és 58,9 g (0,43 mól) propilmezilátot adunk és a reakcióelegyet 9 órán át viszszafolyatás mellett forraljuk. A kapott sót ezután leszívatjuk, acetonnal átmossuk, az oldatot betöményítjük, a maradékot felvesszük metilénkloridban és vizes nát28 riumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. A metilénklorid-oldatból szárítás és betöményítés után 70 g 2-propoximino-acetecetsav-etilésztert kapunk olajos formában.

2. lépés: 17,8 ml (0,35 mól) bróm 70 ml metilénkloriddal készült oldatának tized részét 25°C-on, keverés közben, ultraibolya fény besugárzás mellett 70 g (0,35 mól) 2-propoximino-acetecetsav-etilészter 350 ml metilénkloriddal készült oldatához adjuk. A bróm jellegzetes színének eltűnése után lassan hozzácsepegtetjük a bróm-oldat maradékát. A kapott elegyet jégre öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, semlegesre mossuk és betöményítjük.

g 4-bróm-2-propoximino-acetecetsav-etilésztert kapunk olajos formában.

3. lépés: 23 g (0,3 mól) tiokarbamid 155 ml vízzel és 75 ml etanollal készült oldatához 25°C-on, keverés közben 85 g 4-bróm-2-propoximino-acetecetsav-etilésztert csepegtetünk. Egy órás állás után az időközben kivált hidrobromidot a pH-érték beállításával 6-ra tömény ammóniumhidroxid-oldat segítségével megbontjuk. Leszívatás, vízzel, diizopropiléterrel végzett mosás és szárítás után 45 g 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-propoximinoecetsav-etilésztert kapunk.

NMR spektrum (ppm, 60 MHz, (CD₃)₂ SO):

0,77 -1,8 (8H, m, 2x CH₃ , -CH₂ -),

3,9-4,5 (4H,2x -O-CHJ,

6,97 (1H, S, aromás, H),

7,27 (2H, S, NH₂),

4. lépés: 45 g (0,18 mól) 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-propoximino-ecetsav-etilészter 120 ml dimetilformamid és 175 ml metilénklorid elegyével készült oldatához 30 ml trietilamint adunk, majd 59 g (0,21 mól) 97 %-os tritilkloriddal egészítjük ki az oldatot. Négy órai keverés után 175 ml metilénkloridot adunk az elegyhez és a szerves fázist vízzel klorid-ion mentesre mossuk. Az oldatot megszárítjuk és betöményítjük. 90 g 2-propoximino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-ecetsav-etilésztert kapunk, amelyet tisztítás nélkül felhasználunk a következő lépéshez.

5. lépés: 90 g (0,18 mól) 2-propoximino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-ecetsav-etilésztert feloldunk 420 ml dioxánban, keverés közben 85°C-on hozzácsepegtetünk 105 ml (0,21 mól) 2 N vizes nátriumhidroxid-oldatot és az elegyet egy órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés hatására kikristályosodik a 2-propoximino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-ecetsav nátriumsója. A kapott sót leszívatjuk, dioxán és éter 1:1 arányú elegyével mossuk, a mosást acetonnal megismételjük, majd az anyagot 80°C-on szárítjuk. A savat felszabadítjuk, úgy, hogy a nátriumsót kloroformban szuszpendáljuk, 1 N vizes sósav-oldat ekvivalens mennyiségét adjuk hozzá, kirázzuk és a kloroformos oldatot vízzel mossuk. Az oldószer eltávolítása után 46 g 2-propoximino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-ecetsavat kapunk, amely kis mennyiségben még tartalmaz kloroformot is, de a 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavval végzett kapcsolási reakcióhoz közvetlenül felhasználható.

6. lépés: 46 g (0,088 mól) 2-propoximino-2-(2-tritil15

-14184 145 aminotiazol-4-il)-ecetsav (90 %-os) 120 ml kloroformmal készült oldatát keverés közben 10,7 g diciklohexilkarbodiimid 70 ml kloroformmal készült, *5°C-ra lehűtött oldatához csepegtetjük. Két órás keverés után a kivált diciklohexil-karbamidot elválasztjuk. A -10°C-ra lehű- 5 tött szűrlethez keverés közben 11,9 g 7-amirio-cef-3-em-4-karbonsav 150 ml trietilaminnal és 180 ml metilénkloriddal készült oldatát csepegtetjük. Három órás, szobahőmérsékleten végzett keverés után az elegyet óvatosan 110 ml 1 N vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk, az 10 el nem reagált 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat leszívatjuk, a szűrletet vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és betöményítjük.

A körülbelül 60 g súlyú maradékot feloldjuk 110 ml dioxánban, kevés szén hozzáadásával szűrjük, majd 15 110 ml étert és 13,5 ml dietilamint adunk hozzá. Jéggel végzett lehűtés után 19 g 2-propoximino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-ecetsav-dietilaminsó válik ki kristályos formában. Az oldószer lepárlása után 42 g maradék marad vissza, amit éternél eldörzsölve 27 g nyers terméket ka- 20 púnk, ami a kapcsolási reakció termékének dietilaminsója. A kapott vegyületet feloldjuk 300 ml kloroformban, kirázzuk ekvivalens mennyiségű sósavval, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, szén hozzáadásával szűrjük és bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsölve és szárítva 25 20 g 7-(2-propoximino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-acetamino)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.

7. lépés: 4,4 g (0,006 mól) 7-/2-propoximino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsavat feloldunk 25 ml 80 %-os vizes hangyasav-oldatban és az 30 oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 25 ml víz hozzáadásának hatására trifenilkarbinol válik ki.

A kivált terméket kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük és szárítjuk.

2,3 g 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-propoximino-acet- 35 amino/-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk, amely 120°C felett lassan elbomlik.

8. lépés: A 6. lépés termékének 14,5 g-nyi mennyiségét (0,02 mól) feloldjuk 35 ml tetrahidrofuránban és 20°C-on 4,85 g (0,022 mól) 3-klór-peroxibenzoesav 40 (78,3 %-os) 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. Egy órás keverés után az elegyet 1 liter éterbe öntjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk.

11,6 g 7-(2-propoximino-2-/2-tritilaminotiazol-4-il/-acetamino)-cef-3-em-4-karbonsav-l-S-oxidot kapunk, 45 amelynek tritilcsoportját a 4. példa 7. lépésében leírttal analóg módon 80 %-os vizes hangyasav-oldattal lehasítjuk. 6,3 g 7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-propoximino-acetamino/-cefr3-em-4-karbonsav-l -S-oxidot kapunk.

Analízis eredmények a C, „ H„, N_rO.S„ . 1/2 KO 50

1821582 2 összegképlet alapján:

(M = 508,5)

Számított: C =42,5 %; H = 4,4 %; N = 13,8 %;

S = 12,6 %;

Talált: C = 42,5 %; H = 4,4 %; N = 13,5 %; S = 12,4 %. 55

NMR spektrum (ppm, 60 MHz, (CD₃ )₂ SO):

0,93 (3H,t, -CH₂ -CHj),

1,66 (2H, m, -CH₂-CH₂ -CH₃),

2,07 (3H,S,CH₃CO), 60

3,9 (2H, q, 2-CH₂),

4,07 (2H,t,O-CH₂ -CH₂ -).

4.93 (2H, q,3-C-CH₂ -O) 5,0 (1H, d, 6-H),

5.93 (1H. q, 7-H),

6,80 (1H, s, aromás, H),

7,2 (2H.s, -NH₂).

8,67 (1H, d, C0NH-).

5. Példa

7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-n-butoximino-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-l -S-oxid

1. lépés: 79,5 g (0,5 mól) 2-hidroximino-acetecetsavetilészterből és 68,3 g (0,45 mól) n-butil-mezilátból kiindulva az 1. példa 4. lépésével analóg módon 76 g 2-n-butoximinoacetecetsav-etilésztert kapunk színtelen olaj formájában.

NMR spektrum (ppm, 60 MHz, (CD₃)₂SO):

0,9-1,8 (1OH, m,-CH₂CH₃,-CH₂-CH₂-CH₃),

2,4 (3H, s, CH₃ -CO),

4,1-4,6 (4H, t + q, 2x-O-CHj-).

2. lépés: 76 g (0,35 mól) 2-n-butoximino-acetecetsav-etilészter és 18 ml (0,35 mól) bróm reagáltatásával a 4. példa 2. lépésével analóg módon 93 g 4-bróm-2-n-butoximino-acetecetsav-etilészterhez jutunk.

3. lépés: 93 g (0,32 mól) 4-bróm-2-n-butoximino-acetecetsav-etilésztert és 24 g (0,32 mól) tiokárbamidot a 4. példa 3. lépésével analóg módon kondenzációs reakcióba víve 35,2 g 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-n-butoximino-ecetsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 129,5 - 131°C.

4. és 5. lépés: 35,2 g (0,13 mól) 2-(2-aminotiazol4-il)-2-n-butoximino-ecetsav-etilésztert 44,6 g (0,155 mól) 97 %-os tritílkloríddal a 4. példa 4. lépésével analóg módon tritilezünk, majd a kapott terméket további tisztítás nélkül a 4. példa 5. lépésével elvileg azonos módon átalakítjuk, amikor 37 g 2-n-butoximino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-e cetsavat kapunk.

6. lépés: 37 g 2-n-butoximino-2-(2-tritilaminotiazoI-4-il)-ecetsavat a 4. példa 6. lépésével analóg módon kapcsolási reakcióba viszünk 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavval. A kapcsolási reakció termékének nyers dietilaminsóját feloldjuk 500 ml vízben, szén hozzáadásával szűrjük, 1 N vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk és végül kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk, betöményítjük és a maradékot éterrel eldolgozzuk.

10,5 g 7-/2-n-butoximino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)· -acetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.

7. lépés: 3,7 g (0,005 mól) 7-/2-n-butoximino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-acetamino)-cef-3-em-4-karbonsavat (6. lépés) a 4. példa 7. lépésével analóg módon 1 g krsitályos 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-n-butoximino· acetamino/-cef-3-em-4-karbonsawá detritilezünk, amely 250°C felett bomlik.

8. lépés: A 6,8 g (0,0092 mól) 7-/2-n-butoximino-2-15184 145

-(2 -trítilaminotiazoM-il)-acetamino)-cef-3-em-4 -karbonsav detritilezése 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-n-butoximino-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-l-S-oxiddá a 4. példa 8. lépésével analóg módon történik. M - 522,5.

Analízis eredmények a C. ,N OS . 1/2 H, 0 5

7 2 J 5 3 2 2 összegképlet alapján:

Számított: C = 43,7 %; H = 4.6 %; N = 13.4 %; S = = 12,3%;

Talált: C = 43,6 %; H = 4,5 %; N = 13,3 %; S = 12,4 %.

NMR spektrum (ppm, 60 MHz, (CD₃),SO): 10

0,7 - 1,8 (7H, m, -CH, -CH, -CH,),

2,07 (3H, s, CH,CO),

3,9 (2H,q,2-CH,),

4.1 (2H,t,-O-CH,-CH,-), 15

4,90 (2H, 2, 3-C-CH,-O-).

5,0 (lH,d,6-H),

5,93 (1H, q, 7-H),

6,80 (1H, s, aromás, H),

7.2 (2H.S.-NH,), 20

8,67 (lH,d, CONH-).

6. Példa

7-(2-Hidroxi-benzilidénamino )-cef-3 -em-4 -karbonsav- 2 5

-terc-butilészter

3.3 g (0,01 mól) 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert szobahó'mérsékleten feloldunk 10,4 ml (0,1 mól) szalicilaldehidben, az oldatot egy órán át állni 30 hagyjuk, a kondenzációs reakció termékét leszívatjuk és petroléterrel átmossuk. Metilénklorid és ciklohexán elegyéből végzett átkristályosítás után 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 156—157°C.

A szilicilaldehid feleslegét desztillációval nyerjük ki az 35 anyalugból. M = 432,5.

Analízis eredmények a C, _JN,O₆S összegképlet alapján:

Számított: C = 58,3 %; H = 5,6 %; N = 6,5 %; S = = 7,4%; 40

Talált: C = 58,1 %; H = 5,6 %; N = 6,3 %; S = 7,6 %.

7. példa

7-{2-Hidroxi-benzilidénamino )-cef-3 -em-4-karbonsav- 45

-terc-butilészter-1 -S-oxid

21,6 g (0,05 mól) 7-(2-hidroxil-benzilidénamino)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban és a kapott oldatot 10°C-on, keverés közben hozzácsepegtetjük 12,6 g (0,06 mól) 3-klór-peroxibenzoesav (82 %-os) 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatába. Azonos hőmérsékleten egy órán át tartó keverés után 500 ml vizet adunk az elegyhez, a pH-értéket vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 8-ra állítjuk be és addig folytatjuk a keverést, amíg a kezdetben olajos termék meg nem szilárdul. A szilárd terméket leszívatjuk, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és éterrel mossuk a megadott sorrendben, majd szárítjuk.

17,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 153—

155°C-on bomlik. M = 448,5

Analízis eredmények a C, ,H,₄N,O₇S összegképlet alapján:

Számított: C = 56,2 %; H = 5,4 %; N = 6,3 %; S = = 7,2 %;

Talált: C = 56,3 %; H = 5,4 %; N = 6,2 7; S = 7,2 %;

Ráérték: 0,4 (DC-kovasav gél/Merck 60; ecetsav etilészter).

Oxidálószerként azonos eredménnyel használhatunk peroxiecetsavat, peroxibenzoesavat, monoperoxi-ftálsavat is. amelyek in situ állíthatók elő, éppúgy mint a hidrogénszuperoxid.

8. Példa

7-A mino-cef-3-em-4-karbonsav-l -R -oxid g (0,035 mól) 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-tero-butilészter-l-R-oxidot (9. példa) feloldunk 120 ml trifluorecetsavban és a kapott oldatot szobahó'mérsékleten másfél órán át keverjük. A trifluorecetsav lepárolása után visszamaradó nyers olajat feloldjuk 200 ml vízben, az oldatot kétszer aktív szénnel derítjük és a sárga szőriét pH-értékét szilárd nátriumhidrogénkarbonáttal 2,2-re állítjuk be. A kikristályosodó cím szerinti terméket leszívatjuk, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk.

6,7 g 250°C-on bomló terméket kapunk. M = 288,3.

Analízis eredmények a C ₀H N O_fiS összegképlet alapján:

Számított: C = 41,1 %; H = 4,2 %; N = 9,7 %; S = = 11,1 %; 0 = 33,3%;

Talált: C = 40,9 %; H = 4,2 %; N = 9,5 %; S = 11,4 %; 0 = 33,1%;

NMR-spektrum (ppm, 60 MHz, P₂O + NaHCO,)

2,13 (3H, s, CH,-CO-),

4,0 (2H, 2, 3-C-CH₂-O-),

4,86 (1H, d, 6-H),

5,03 (1H, d, 7-H).

9. Példa

7-A mino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-bu tilészter-R -oxid

35,9 g (0,08 mól) 7-(2-hidroxi-benzilidénamino)-cef3-em-4-karbonsav-terc-butilészter-l-R-oxidot 480 ml metanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz

17,6 g (0,1 mól) Girard-T.-reagenst adunk és az elegyet rövid időre 35—40°C-ra melegítjük, mindaddig, míg tiszta oldatot nem kapunk. Mintegy fél órás szobahőmérsékleten végzett keverés után az oldatot betöményítjük, és 500 ml vízben szuszpendáljuk, majd keverjük. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet leszívatunk és egymás után vízzel, izopropanollal és éterrel mosunk.

g 170°C felett bomló cím szerinti vegyületet kapunk, M = 344,4.

Analízis eredmények a C Η N O S összegképlet alapján:

Számított: C = 48,4 %; H = 5,9%; N = 8,1 %;S = 9,3%;

-16184 145

Talált: C = 48,6 %; H » 6,0 %; N = 8,0 %; S = 9,3 %.

10. Példa

7-/2-metoximino-2-( 2-tritilaminotiazol-4-il)-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter-I -R -oxid

44,3 g (0.1 mól) 2-metoximino-2-(2-tritilaminotiazo!4-il)-ecetsav 150 ml metilénkloriddal készült oldatát 5°C-on keverés közben 12,3 g (0,058 mól) 97 %-os diciklohexilkarbodiimid 87 ml metilénkloriddal készült oldatához csepegtetjük, az elegyet további 40 percen át keverjük és 30 perc alatt a hőmérsékletet hagyjuk felmelegedni 20°C-ra. A kivált diciklohexilkarbamidot leszívásuk és a szűrlethez -10°C-on keverés közben 17,2 g (0,05 mól) 2-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter-l-!-oxid 150 ml metilénkloriddal készült oldatát csepegtetjük. A kapott elegyet szobahőmérsékleten további 90 percen át keverjük, betöményítjük, a maradékot, adott esetben kis mennyiségű tetrahidrofurán hozzáadása mellett feloldjuk 500 ml ecetsav-etilészterben, majd az oldathoz 8 ml (0,075 mól) dietilamint adunk. Egy órás jeges hűtés után a kiindulási sav dietilaminsójának keletkezett 27 g/nyi mennyiségét leszívatjuk és etilacetáttal mossuk. A szűrletet szénnel végzett derítés után kirázzuk 200 ml 0,5 N vizes sósav-oldattal, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és addig betöményítjük, amíg sűrű kristálymasszát nem kapunk. Ezt a terméket elkeverjük éterrel, leszívatjuk, éteael mossuk és vákuumban szárítjuk. 25,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek bomláspontja 175°C. M = 769,9.

Analízis eredmények a C₃₉H₃₉N_sO₈S₂ öszegképlet alapján:

Számított: C = 60,8 %; H = 5,1 %; N = 9,1 %; S = = 8,3%;

Talált: C = 60,5 %; H = 5,0 %; N = 9,0 %; S = 8,4 %.

Ráérték: 0,48 (DC, kovasav gél/Merck 60; etilacetát)

NMR spektrum (ppm, 60 MHz, (CD₃ )₂ SO)

1,5 (9H,s,-C(CH₃)₃),

2,07 (3H, s, CH₃CO),

3,83 (3H, s, =N-OCH₃),

3,93 (2H, q,2-CH₂),

4.73 (2H, q,3-C-CH₂-O),

4,97 (1H, d, 6-H),

5.73 (1H, q, 7-H).

6,87 (1H, s, aromás, H),

7,33 (15H, kiszélesedett s, tritil),

8,8 (lH,s,NH),

9,7 (1H, d, CONH-)

11. Példa

7-/242-Aminotiazol-4-il)-2-metoximino-acetamino/-eef-3-em-4 -karbonsav-R-oxid

3.1 g (0.004 mól) 7-/2-metoxintino-2-(2-tritilamino18 tiazol4-il)-acetamino/-cef-3-em4-karbonsav-terc-butilészter-l-R-oxidot részletekben, keverés közben 0°C-os hőmérsékleten 30 ml trifiuorecetsavba adunk, az elegyet 2 órán át keverjük, hozzáadunk 60 ml vizet és a trifenilkarbinolt kiszűrjük. A szűrletet vákuumban betöményítjük, a maradékot éterrel eldörzsöljük. A nyers cím szerinti vegyület oszlopkromatográfiús módszerrel tisztítható (sziliciumdioxid,'Merck, szemcsenagyság 0,06 - 02 mm, oldószer: etilacetát. izopropanol és víz 4 : 3 : 2 arányú elegye) és ekvivalens mennyiségű nátriumhidrogénkarbonátban vagy nátriumhidroxidban feloldva, fagyasztásos szárítással átalakítható a megfelelő nátriumsóvá. A termék 300°C felett bomlik.

R_f-érték (szabad sav): 0,41 (DC, kovasav gél (merek 60, etilacetát, izopropanol és víz 4 : 3 : 2 arányú elegye).

NMR spektrum (ppm, 60 MNz, (CD₃ )₂ SO)

2,0 (3H, s, CH₃CO),

3,37 (2H, q,2-CH₂),

3,87 (3H,s,O-CH₃),

4,80 (H,d, 6-H),

4,83 (2H, q,3-C-CH₂ -O)

5,63 (H, 2, 7-H),

6,93 (H, s, aromás, H)

7,17(2H,s,NH₂).

9,73 (H, d, CONH-).

12. Példa

74242Amino tiazol-4-/il)-2-metoximino-acetamino/-.

41-metiltetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-lS-oxid

1. lépés

7.2 g (0.015 mól) 7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-metoximino-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót és

8,1 g (0,045 mól) 5-merkapto-l-metil-tetrazol-dihidrátnátriumsót feloldunk 175 ml vízben, az oldat pH-értékét vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 7-re állítjuk és az oldatot nitrogén atmoszférában 18 órán át 50°C-on tartjuk. A reakcióelegy pH-értékét 1 N vizes sósav-oldattal 5-re állítjuk be, szén hozzáadása után leszívatjuk és a szűrletet 2 pH-értékig megsavanyítjuk. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és foszforpentoxid felett szárítjuk.

3,4 g 7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-metoximino-acetamino/-3-(l-metiI-tetrazol-5 -il-tiometil)-cef-3-em4-karbonsavat kapunk. A vegyületet egy további módszer szerint úgy lehet előállítani, hogy 7-/2-(2-tritilamino-tiazol4-il)-2-metoximino-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsavat és 5-merkapto-l-metil-tetrazolt 7 + 1 pH-értéken analóg körülmények között reagáltatunk egymással és végül a kapott vegyületről a tritil védőcsoportot 80 7c-os hangyasavval a 3. példa 2. lépéséhez hasonlóan vagy trifluorecetsawal (0,5-1 óra, 0-10°C)lehasítjuk.

2. lépés

1,9 g (0.037 mól) 7-/2-(2-aminűtiazol4-il)-2-metoximino-acetamino/-3-( 1 -me tiI-tetrazoI-5 -il-tiome til )-cef-3-17184 145

-em-4-karbonsavat feloldunk 40 ml tetrahidrofurán és 25 ml hangyasav elegyében és keverés közben, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjíik 0,7 g (0,004 mól) 3-klór-peroxibenzoesav 3 ml tetrahidrofuránnal készült elegyét. Fél órás keverés után kiszűrjük a kis mennyiségű kivált mellékterméket és a cím szerinti vegyületet éterrel kicsapjuk.

1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 250°C felett bomlik.

Ugyanezt a vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy 7-amino-3-(l-metil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-l-S-oxidot és 2-metoximino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-ecetsavat a 4. példa 6. lépésével analóg módon kapcsolási reakcióba viszünk, majd végül a kapott termékről a tritil védőcsoportot 80 %-os hangyasavval vagy trifluorecetsawal a korábban leírt módon lehasítjuk.

NMR spektrum (ppm, 60 MHz, (CD₃ ), SO)

3,87 és 3,93 (6 H, két s, -0CH₃ és N-CH₃),

4,35 (2H,q,3-CH₂-S-),

4,93 (1H, d, 6-H),

5,83 (1H, q, 7-H),

6.80 (1H, s, aromás, H),

7,15 (1H,s,NH₂),

8.80 (lH.d.CONH-),

13. Példa

7-/2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-metoximino-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-l, 1 -dioxid

1. reakcóút

4,6 g (0,01 mól) 7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-metoximino-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav 30 ml hangyasavval és 10 ml metanollal készült elegyéhez keverés mellett, 20°C-on hozzácsepegtetjük 3,5 g (0,02 mól) 3-klór-peroxibenzoesav 10 ml vetrahidrofuránnal készült ' . oldatát. 20 órás keverés után az elegyet 750 ml éterbe öntjük, a csapadékot leszívatjuk, éterrel mossuk és szárítjuk. További tisztításhoz az anyagot 100 ml vízzel körülbelül 20 percen át keverjük, mialatt a dioxid feloldódik. Az oldhatatlan szennyeződéseket kiszűrjük és a szűrletet fagyasztással szárítjuk. 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.

2. reakcióul l 1,4 g (0,002 mól) 7-/2-metoximino-2-(2-tritilamino^{1 !} tiazol-4-il)-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav 5 ml tetrahidrofuránnal készült elegyéhez keverés mellett, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,76 g (0,0044 mól) 3-klór-peroxibenzoesav 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 1,5 órás állás után 200 ml éterbe öntjük. A csapadékot leszívatjuk, éterrel mossuk és foszforpentoxid felett szárítjuk. A kapott 0,9 g súlyú terméket feloldjuk 10 ml 80 %-os hangyasavban, 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 5 ml vizet és a kiváló trifenilkarbonilt leszívatjuk. A szűrletet 50 ml vízzel hígítjuk, szénnel derítjük, a hangyasavat vákuumbepárlással eltávolítjuk, ismét ml vizet adunk az elegyhez, szűrjük és fagyasztással szárítjuk a kapott terméket.

0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.

3. reakció út

4,4 g (0,01 mól) 2-metoximino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-ecetsavat és 1,8 g (0,005 mól) 7-amino-cef3-em-4-karbonsav-terc-butilészter-l,l-dioxidot a 10. példával analóg módon, kondenzációs reakcióban 7-(2-metoximino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter-l,l-dioxiddá alakítunk és a tritil és terc-butil védőcsoportokat trifluorecetsawal a már korábban leírt módon lehasítjuk.

Ráérték: 0,46 (DC, kovasav gél/Merck 60, etilacetát, izopropanol és víz 4 : 3 : 2 arányú elegye),

NMR spektrum (ppm, 60 MHz, (CD₃)₂ SO)

2,03 (3H, s, COCHj),

3,83 (3H,s, -OCH₃),

3,5-5,3 (4H,m,2-CH₂,3-CH₂-O-),

5,43 (1H, d, 6-H),

6,03 (1H, q, 7-H),

6,77 (1H, s, aromás, H),

7,13 (2H, kiszélesedett s, NH₂),

9,6 (H, d, C0NH-).

14. Példa

7-A mino-cef-3-emA-karbonsav-tero-bu tilészter,!, 1 dioxid

1. lépés

4,32 g (0,01 mól) 7-(2-hidroxi-benzilidén-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter (6. példa) 20 ml tetrahidrofuránnal készült elegyéhez szobahőmérsékleten, keverés mellett hozzácsepegtetjük 4,2 g (0,024 mól) 3-klór-peroxibenzoesav 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 3,5 órán át keveijük, majd jéggel lehűtjük. A kivált 0,35 g súlyú kristályos anyagot ezután leszívatjuk. A kristályos termék a kiindulási észter-vegyület szulfoxid és szulfon-származékainak elegye. A szűrlethez 200 ml étert adva további hűtés hatására 0,86 g 6-(2-hidroxi-benzilidén-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-butilészter-1,1 -dioxid válik ki. M = 464,5.

Analízis eredmények a C₂₁H₂₄N₂O₈S összegképlet alapján:

Számított: C = 54,3 %; H = 5,2 %; N = 6,0 %; S = 6,9 %;

Talált: C = 54,4 %; H = 5,3 %; N = 5,9 %; S = 7,1 %.

2. lépés

A hidroxibenzilidén-védőcsoport eltávolítását a 9. példa szerinti eljárással analóg módon végezzük.

-18184 145

75. Példa

7-/2-( 2-A mino-tiazol-4-il)-2-metoximino-acetamino/-cef-3-sm-4-karbonsav-(etoxi-etoxikarbonil-metiI)-észter-1 -S-oxid g (0.0043 mól) 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoximino-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-l-S-oxid (2. példa) és 0,6 ml (0.044 mól) trietilamin 20 ml dimetilformamiddal készült oldatához keverés mellett, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 0,71 g (0,0043 mól) 2-etoxi-2-klór-ecetsav-etilésztert (Kp₁₃ = 82-83°C), a kapott reakcióelegyet további 30 percen át keverjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk kloroformban, az oldatot vízzel és nátriumhidrogénkarbonáttal mossuk és szárítás után (nátriumszulfát) 20 ml térfogatra betöményítjük. 250 ml étert adunk a maradékhoz, a kivált csapadékot leszűrjük. Foszforpentoxid felett végzett szárítás után 1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 130°C felett bomlik. M = = 610,6.

Analízis eredmények a C₂₂ H_{2 ?}N_S O₃₁ S₂ ^x ^2θ összegképlet alapján:

Számított: C = 43,3 %; H = 4,6 %; N = 11,5 %; S= 10,5 %;

Talált: C = 43,2 %; H = 4,6 %; N = 11,4 %; S = 10,5 %.

Rpérték: 0,75 (DC kovasav gél/Merck, etilacetát, izopropanol és víz 4 : 3 : 2 arányú elegye).

16. Példa

7-/2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-metoximino-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-( metoxi-metoxikarbonil-metil)-észter-1 -S-oxid

A 15. példával analóg módon, 7-/2-(2-amino-triazol-441)-2-metoximino-a ceta mino/-cef-3-em-4-karbonsav-l -S-oxid (2. példa) és 2-klór-2-metoxi-ecetsav-, etilészter (Kp = 75-77°C) reagáltatásával a cím szerinti vegyületet kapjuk, mely 150°C felett bomlik. M = 582,5.

Analízis eredmények a % _Q H,, N_s Oj j S₂ x 1 /2 Η, O összegképlet alapján:

Számított: C=41,2%; H = 4,2 %; N = 12,0 %; S = 11,0%;

Talált: C = 41,0 %; H = 4,2 %; N = 11,8 %; S = 11,2 %.

Ráérték: 0,7 (kovasav gél/Merck, etilacetát, izopropanol és víz 4 : 3 :2 arányú elegye).

17. Példa

7-/2-( 2-Arninotiazol-4-il)-2-metoximino-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-(propoxi-propoxikarbonil-metil/-ész ter-1 -S-oxid

A 15. példával analóg módon 7-/2-(2-amino-tiazol-441)-2-metoximino-a cetamino/-cef--3-em-4-karbonsav-l-S-oxid (2. példa) és 2-klór-2-propoxi-ecetsav-propilészter (Kp₂₃ 115—117°C) reagáltatásával a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 140°C-tól kezdve lassan bomlik.

M = 629,6

Analízis eredmények a C₂₄H_3J N,.O₁₂S₂ összegképlet alapján:

Számított: C - 45,8 %; H = 5,0 %; N = 11,1 %

S=10,2%;

Talált: C=45,5%; H = 5,0 %; N = 11,0 %; S = 10,3 %.

18. Példa

7-/2-(2-Amino-triazol-4-ilj-2-me!oximino-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav(n-butoxi-n-butoxikarbonil-metilj-ész ter-1 -S-oxid

A 15. példával analóg módon, 7-/2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoximino-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-I-S-oxid (2. példa) és 2-n-butoxi-2-n-butoxiecetsav-n-butilészter (Kp₂₄ = 145-147°C) reagáltatásával a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 145°C felett bomlik.

M = 657,7.

Analízis eredmények a C_{2 6} H_{3 s} N_s Ο_{; 2} S, összegképlet alapján:

Számított: C = 47,5 %; H = 5,4 %; N = 10,7 %; S = = 9,8%;

Talált: C = 47,2 %; H = 5,4%, N = 10,5 %; S = 9,8 %.

9. Példa

7-/2-Etoximino-2-(2-aminotiazol-4-il)-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-(metoxi-metoxikarbonil-metilj-észter-1-S-oxid

A 15. példával analóg módon 7-/2-etoximino-2-(2-aminotiazol4-il)-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-l-S-oxid (3. példa) és 2-klór-2-metoxi-ecetsav-metilészter (Kp_2j = 75—77°C) reagáltatásával a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 130°C felett bomlik.

M = 587,8.

Analízis eredmények a C₂ H_2JN_SO S összegképlet alapján:

Számított: C = 42,9 %; H = 4,3 %; N = 11,9 %; S = 10,9 %;

Talált: C = 42,5 %; H = 4,3 %; N = 11,7 %; S =10,6 %.

20. Példa

7-(terc-Butoxikarbonilamino)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter-1,1 -dioxid

1. lépés

6,6 g (0,02 mól) 6-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter 25 ml piridinnel készült oldatához 4,5 g (0,021 mól) N-(terc-butoxikarbonil)-szukcinimidet adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük, a pirídint vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük, 2 N vizes sósav-oldat hozzáadása mellett leszívatjuk. 8,4 g nyers terméket kapunk, amelyből metanol és víz elegyéből, aktív szén hozzáadásával végzett átkristályosítás után 6,5 g 7-(terc-butoxikarbonilamino)-cef-3-em4-karbonsav-terc-butilészterhez jutunk, amelynek olvadáspontja 145—146°C.

-19184 145 szegkép.

= 11,1 %;

= 10,3 %.

'amino/onil-me-tíazol-4-av-l-S-n-butil; szerinti zegkép’ S = = 9,8%.

’/-«?/á)>2-(2-1-Sészter .együgkép.9 %;

<6%.

ivterc5 g idet n át idéiása ;lyíval boiu2. lépés

6,5 g (0.0152 mól) 7-{terc-butoxikarbonilamino)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert feloldunk 30 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldatot 20°C-on, hűtés mellett elegyítjük 6.7 g (0,0304 mól) 3-klór-peroxibenzoesav (78.3 %-os) 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatával, majd 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A 300 ml víz hozzáadásával kicsapott olajat nátriumhidrogénkarbonáttal kezelve megszilárdítjuk. Aceton és víz elegyéből végzett átkristályosítás után 6 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 178—179°C-tól bomlik. M = 460.5.

Analízis eredmények a C₁₉H_J8N, O₉S összegképlet alapján:

Számított: C = 49,6 %; H = 6,1 %: N = 6,1 %; O = = 31,3 %;S = 7,0%;

Talált; C = 49,3 %; H = 5,8 %; N = 6,2 %; O = 31,3 %; S = 7,l %.

NMR spektrum (ppm, 60 MHz, (CD₃ )₂ SO)

1,44 és 1,5 (18H,2S,(CH₃)₃CO-),

2,03 (3H, S, CHj-CO-),

4,23 (2H, d, 2-CHj),

4,78 (2H, q. 3-C-CH₂ -O-).

5,32 (1H, d, 6H),

5.76 (1H, q, 7H),

7.11 (1H, d,-CONH-).

21. Példa

7-Amin-cef-3-em-4-karbonsav-l ,1 -dioxid

2,3 g (0,005 mól) 7-(terc-butoxikarbonilamino)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter-l,l-dioxidot (20. példa) feloldunk 23 ml trifluorecetsavban és az oldatot szobahőmérsékleten 1,5 órán át állni hagyjuk. A trifluorecetsavat vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 150 ml vízzel elkeverjük, majd a kivált kristályokat leszívatjuk és vákuumban szárítjuk. 1,3 g dm szerinti vegyületet kapunk, melynek bomláspontja 179-180°C. M = 304,3.

Analízis eredmények a ü₁₀H₁₂N₂O_?S összegképlet alapján:

Számított: C = 39,5 %; H = 4,0 %; N = 9,2 %; S = = 10,5 %;

Talált: C = 39,7 %; H = 4,4%; N = 8,9 %; S = 10,7%.

NMR spektrum (ppm, 60 MHz, P₂ O ♦ NaHCO₃)

2.12 (3H, s, CH₃-C0-),

4,8 (2H,q,3-C-CH₂-O-),

5,0 (1H, d. 6-H),

5,16 (1H, d, 7-H).

22. Példa

7-A mino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter-l .1 •dioxid g (0,05 mól) 7-(terc-butoxi-karbonilamino)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter-l,l-dioxidot (20. példa) 25°C-on feloldunk 115 ml trifluorecetsavban és a reakcióelegyet 5 perc elteltével 500 ml vízbe öntjük. Az oldatot szűrjük és a szűrlet pH-értékét vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 8-ra állítjuk be. A kapott kristá5 lyok leszivatása és szárítása után 10,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek bomláspontja: 173°C.

Az anyalugot 2-es pH-értékig megsavanyítva 2,4 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-l,l-dioxidot kapunk (21. példa). M = 360,4.

Analízis eredmények a C₁₄H_2QN₂O₇S összegképlet alapján:

Számított: C = 46.7 %: H = 5,6 %; N = 7,8 %; O = = 31,1 %; S = 8,9%;

Talált: C = 46,4%; H = 5,4%: N = 7,5%; 0=30.8%: 15 S = 9,2%.

NMR spektrum (ppm, 60 MHz, (CD₃ )₂ SO)

1,48 (9H, s, (CH₃)₂SO)

2,02 (3H, s, CH₃-CO-), ²⁰ 2,83 (2H. s,-NH₂),

4,15 (2H, q,2-CH₂),

4,77 (2H,q, 3-C-CH₂-O-),

4,98 (1H, d, 6-H),

5,18 (1H, d, 7-H).

23. Példa

7-A mino-cef-3-em-4-karbonsa v-1 -S-oxid

5,5 g (0,02 mól) 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat feloldunk 50 ml hangyasavban, majd 20°C-on hozzácsepegtetjük 4,6 g (0,021 mól) 3-klór-peroxibenzoesav 72,3 %os oldatát. A kapott elegyet 20 percen át keverjük, hozzáadunk 40 ml metanolt, 500 ml éterbe öntjük, a kivált csapadékot leszívatjuk és vákuumban szárítjuk. 4,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek bomláspontja 250°C.

M = 288,3.

Analízis eredmények a (/ ₀ H_{( 2} N₂ O₆ S összegképlet alapján:

Számított: C = 41,7 %; H = 4,2 %; N = 9,7 %; O = = 33,3%; S= 11,1 %;

Talált: C =41,6%; H = 4,4%; N = 9,8 %; O = 33,2%; S = 10,9%.

24. Példa

7-/2-(2-Amino-tiazol-4-ilj-2-metoximino-acetamido)-3/pirid-2’ -il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavS-l ,1 50 dioxid

A 12. példával analóg módon 7-/2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoximino-acetamido/-cef-3-em-4-karbonsav és merkapto-piridin-1-oxid reagáltatásával és azt követő oxidációjával, amelyet 3-klór-peroxibenzoesawal hajtunk végre, a cím szerinti vegyületet kapjuk. Bomláspont: 210°C.

M = 574,6.

Analízis eredmények a C, _ H, „ N, O„ S, . 2 Η, O őszZA * 1 » 1 ο 6 7 J 2

9° szegképlet alapján:

-20184 145

Számított: C = 39,7 %; H-3,9 7c; N = 14,6%; Talált: C = 39.9 %: H = 3,7 %; N = 14,4 %.

25. Példa

7-/2-Etoximino-2-(2-aminotiazolA-il)-acetamido/-cef·

-3-em-4-karbonsav-l,l-dioxid g (0,3 mól) 2-etoximino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-ecetsav-etilészter (előállítása a 4. példa 1-3. lépéseivel analóg módon történik) 300 ml etanollal készült szuszpenziójához hozzácsepegtetünk 160 ml (0,32 mól) 2 N vizes nátriumhidroxid-oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd végül 300 ml étert csepegtetünk hozzá, a kivált kristályos nátriumsót kiszűrjük és tetrahidrofuránnal és éterrel mossuk. A nátriumsót 220 ml metanolban szuszpendáljuk és ekvivalens mennyiségű tömény vizes sósav-oldattal reagáltatjuk. A kivált anyagot leszívatjuk, éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk. 52,6 g 2-etoximino-2-(2-aminotiazol-4-il)-ecetsavat kapunk. A 2-etoximino-2-(2-aminotiazol-4-il)-ecetsavat aktív észterként (például hidroxi-szukcinimido- vagy pentaklórfenol-észter) ekvivalens mennyiségű 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-butilészter-l ,1 -dioxiddal (22. példa) reagáltatva piridinben, szobahőmérsékleten, 7-/2-etoximino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido/-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter-l ,1 -dioxidot kapunk, amelynek bomláspontja 180°C.

NMR spektrum (ppm, 60 MHz, (CD₃ )₂ SO)

1,22 (3H,t,-O-CH₂)₃),

1,52 (9H,s,-O-C(CH₃)₃),

2,07 (3H, s, CH₃CO-),

4,08 (2H,q,-O-CH₂-CH₃),

4,26 (2H,s,2-CH₂),

4,78 (2H, q, 3-C-CH₂-O-),

5,43 (lH,d, 6-H),

6,06 (1H, q, 7-H),

6,75 (1H, s, aromás H),

7,18 (2H, s, -NH₂),

9,48 (1H, d, -CONH-).

2,4 g (0,0043 mól) 7-/2-etoximino-2-(2-aminotiazol•4-il)-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter-1,1-dioxidot feloldunk 12 ml trifluorecetsavban és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A trifluorecetsavat vákuumban eltávolítjuk, az olajos maradékot éterrel eldörzsöljük, a kristályos anyagot kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek bomláspontja: 138°C.

M = 615,5.

Analízis eredmények a C₁₅ H_2Q F₃N₅O_J; S₂ összegképlet alapján:

Számított: C = 37,1 %; H = 3,3 %; N=ll,4%; S = 10,4%;

Talált: C = 36,8 %; H = 3,4 %; N = 11,7 %; S = 10,4 %.

NMR spektrum (ppm, 60 MHz, (CD₃ )₂ SO)

1,22 (3H,t,-O-CH₂-CH₃),

2,03 (3H,s,.CH₃-CO-),

4,11 (2H, q, -0-CH,-CH₃),

4,25 (2H,s,2-CH₂j,

4,83 (2H, q, 3-C-CH₂-O·),

5,43 (lH,d, 6-H),

6,01 (1H, q, 7-H),

6,78 (1H, s, aromás H),

9,50 (lH,d,-CONH-)

Ráérték: 0,43 (DC-kovasav gél/Merck, etilacetát, izopropanolés víz 4 : 3 : 2 arányú elegye).

26. Példa

7-/2/ 2-A mino-tiazol-4-ill-2-n-butoximino-acetamido/-cef-3-em-4-karbonsav-1,1 -dioxid

A 25. példában leírt eljárással analóg módon eljárva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek bomláspontja 120°C.

A cím szerinti vegyület 13,8 % trifluorecetsavat tartalmaz, amit az analiziseredmények kiszámításánál figyelembe vettünk.

Analízis eredmények:

Számított: C = 40,1 %; H = 3,9 %; N = 11,4 %; S -= 10,4%;

Talált: C = 49,9 %: H = 3,9 %; N = 11,2 %; S = 10,4 %.

NMR spektrum (ppm, 60 MHz, (CD₃ )₂ SO)

0,63 - 1,9 (7H, m, -CH₂-CH₂-CH₃),

2,03 (3H,s, CH₃-CO-),

4,08 (2H,t,-O-CH₂-CH₂-).

4,25 (2H,d,2-CH₂),

4,85 (2H,q,3-C-CH₂-O-),

5,43 (1H, d, 6-H),

6,03 (1H, q, 7-H),

6,80 (1H, s, aromás H),

9,55 (1H, d,-CONH).

27. Példa

7-/2-Alliloximino-2-(2-aminotia;olH-il)-acetamino/-cef-3-em-4 -karbonsav-1,1 -dioxid

A 25. példával analóg módon eljárva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 130°C. A termék 7,9 % trifluorecetsavat tartalmaz, amit az analiziseredmények kiszámításánál figyelembe vettünk.

Analízis eredmények:

Számított: C = 40,4 %; H 6 3,5 %; N = 12,6 %; S = 11,5%:

Talált: C = 39,4 %; H = 3,6 %; N = 12,4 %; S = 11,3 %.

NMR spektrum (ppm, 60 MHz, (CD₃ )₂ SO)

2,03 (3H,s,CH₃-CO-).

4,25 (2H, d,2-CH₂).

4,4-6,4 (5 H, m, -OCH₂ . CH = CH₂),

4,85 (2H. q, 3-C-CH₂-O-),

5,43 (1H, d, 6-H),

6,01 (1H. q. 7-H).

6,78 (1H, s. aromás H).

-21184 145 etá·:· janii::

nlá 1 : ta il f ^: : S /- rir <·, na · ¹ .

3%.

9,62 (1H, d, -C0NH-)

28. Példa

7-/2/2-Amino-tiazolA-il)-2/2-bróm-alliloximino)-acetamido/-cef-3-em-4-karbonsav-l ,1 -dioxid

A 25. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek bomláspontja 115°C. A reakció során kiindulási vegyületként 2-(2-bróm-alUl-oximino)-2-(2-amino-tiazol4-il)-ecetsavat és 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter-1,1 -dioxidot használunk. A kapott termék 6(2 % trifluore cetsavat tartalmaz, ami az analiziseredmények számításánál figyelembe lett véve.

Analízis eredmények:

Számított: C = 35,5 %; H = 2,9 %; N = 11,1 %; Br = 12,7%; S= 10,2 %;

Talált: C = 35,7 %; H = 3,2 %; N = 10,8 %; Br = = 12,0%; S= 102%.

NMR spektrum (ppm, 60 MHz, (CD₃ )₂ SO)

2,03 (3H, s, CHj-CO-),

4,25 (2H,d,2-CH₂),

4,67 (2H, s,-O-CH₂-C-),

4.85 (2H, q, 3-C-CHj-O-),

5,45 (1H, s, 6-H),

5.86 (2H,q,-C = CH₂),

6,01 (lH,q, 7-H),

6,81 (1H, s, aromás H),

9,75 (1H, d,-NHCO-).

29. Példa

7-/2-Etoximino-2/2-amino-tiazol-4-il)-acetamido/-cef-3-em-4-karbonsav-l -R-oxid

2,9 g (0,01 mól) 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-l-R-oxidot (8. példa) 40 ml metilénkloridban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 2,4 ml (0,01 mól) bisz-trimetilszilil-acetamidot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keveijük. A kapott tiszta oldathoz 0,01 mól 2-etoximino-2-(2-aminotiazol4-il)-ecetsav aktív észtert adunk és az elegyet szobahőmérsékleten körülbelül 20 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük és a maradékot eldörzsöljük vízzel és etanollal. 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek bomláspontja 25O°C.

M = 485,5.

Analízis eredmények a C_1?H₁₉N_sO₈S₂ összegképlet alapján:

Számított: C = 42,1 %; H = 3,9 %; N = 14,4 %; O = 26,4 %;S= 132%;

Talált: C = 42,2 %; H = 3,8 %; N = 14,6 %; O = 26,5 %; S = 13,4%.

NMR spektrum (ppm, 60 MHz, (CH₃)₂ SO):

1,22 (3H,t,-O-CH₂-CH₃),

2,05 (3H, s, CHj-CO-),

3,93 (2H, q,2-CH₂), .'4,11 (2H, q. -O-CH₂-CH₃),

4.80 (2H,q, 3-CH₂O-),

4,90 (lH,d, 6-H),

5,76 (lH,q, 7-H),

6.80 (1H, s, aromás H),

7,18 (2H,s,-NH₂),

9,68 (1H, d,-CONH-).

30. Példa

7(5/2/2-A mino-tiazolA-il)-2-szin-metoximino-acetamido/-3-/2-((5karboxi-propiomlamido)-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiomeril/-cef-3-em-4-karbonsav-S-oxid-monoformiát

792 g (1,26 mmól) 70-/2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximinoacetamido/-3-/2-(/3-karboxi-propionilamido)-1,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil/-cef-3-em4-karbonsavat szobahőmérsékleten feloldunk 10 ml 98—100 %-os hangyasavban. A kapott oldathoz hozzácsepegtetjük 278 mg (1,26 mmól) 78,3 %-os m-klór-perbenzoesav 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és a kapott oldatot további 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet keverés közben 150 ml dietiléterhez adjuk, a kivált csapadékot leszívatjuk és éterrel mossuk. Vákuumban végzett szárítás után 680 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf = 0,15 (kovasav gél/'Merck; etilacetát, metanol és jégecet 20910:1 arányú elegye).

IR spektrum (KBr): 1774 cm¹ (j3-laktám-sáv)

NMR spektrum (d_g -DMSO, 60 MHz):

δ = 3,28 ppm (szingulett, 3H, = N-OCH₃), δ =4,92 ppm (dublett, 1H, 6-CH-), δ =5,82 ppm (kvartett, 1H, 7-CH-), δ = 6,78 ppm (szingulett, 1H, tiazol-H), δ = 7,13 ppm (szingulett, 2H,-NH₂), δ =8,83 ppm (dublett, 1H, -NH-CO-), δ =8,13 ppm szingulett, 1H, hangyasav).

31. Példa

7(5/2/2-amino-tiazol-4-ilf2-szin-metoximino-acetamido/-3-/2-(4-piridil)-l ,3,4-oxadiazol-5-il-tiometil/-cef-3-em-4-karbonsav-l -S-oxid-monoforrnia t

1,15 g (20 mmól) 7j3-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-szín-metoximino-acetamido/-3-/2-(4-piridil)-l,3,4-oxadiazol-5-il-tiametil/-cef-3-em4-karbonsavat szobahőmérsékleten feloldunk 15 ml 98—100 %-os hangyasavban. A kapott oldathoz hozzácsepegtetjük 442 mg (20 mmól) 78,3 %-os m-klór-perbenzoesav 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük. A reakcióelegyet keverés közben hozzáadjuk 250 ml éterhez, a kivált csapadékot kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. 1,1 g cím szerinti vegyületetkapunk.

IR spektrum (KBr): 1770 cm'¹ (0-laktám-sáv)

-22184 145

NMR spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

- 3,83 ppm (szingulett, 3H, = N-OCH₃), δ = 4,95 ppm (dublett, 1H, 6-CH-), δ = 5,84 ppm (kvartett, 1H, 7-CH-), δ = 6,80 ppm (szingulett, 1H, tiazol-H), · δ - 7,14 ppm (szingulett, 2H, -NH₂), δ = 7,89 ppm (multiplett, 2H, piridiI-H-3,5), δ = 8,80 ppm (multiplett, 3H, piridil-H-2,6 és

-NH-CO-), δ =8,12 ppm (szingulett, 1H, hangyasav).

32. Példa

7β-(2 -(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szín-metoximino-acetamido/-3-/2-(2-piridil)-l,3,4-oxadiazol-5-il-tiometil/-cef-3-em-4-karbonsav-l-S-oxid-monoformiát

550 mg (10 mól) 7 j3-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-szín-metoximino-acetamido/-3-/2-(2-piridil)-l,3,4-oxadiazol-5-il-tiometil/-cef-3-em-4-karbonsavat szobahőmérsékleten feloldunk 10 ml 98-100 %-os hangyasavban. A kapott oldathoz cseppenként hozzáadjuk 221 mg (10 mmól) 78,3 %-os m-klór-perbenzoesav 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és a kapott reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet hozzáadjuk 200 ml éterhez, keverés közben, a csapadékot kiszívatjuk, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 480 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf = 0,16 (kovasav gél/Merck, etilacetát, metanol és jégecet 20:10:1 arányú elegye).

IR spektrum (KBr): 1776 cm'¹ (j3-laktám-sáv)

NMR spektrum (d₆ -DMSO); 60 MHz):

δ = 3,83 ppm (szingulett, 3H, =N-0CH₃), δ = 4,93 ppm (dublett, 1H, 6-CH-), δ = 5,81 ppm (kvartett, 1H, 7-CH-), δ = 6,77 ppm (szingulett, 1H, tiazol-H), δ = 7,10 ppm (szingulett, 2H, -NH₂), δ = 7,56 ppm (multiplett, 1H, pirídil-H-5),

Ő = 8,00 ppm (multiplett, 2H, piridil-H-3,4), δ = 8,70 ppm (multiplett, 1H, piridil-H-6), δ = 8,82 ppm (dublett, 1H, -NH-C0-), δ = 8,06 ppm (szingulett, 1H, hangyasav).

33. Példa

7fr/2-(2-Aminodiazül-4-ilÍ-2-szin-metoximino-acetamido/;3-{ 1 -etil-2-trifluormetil-l ,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-l-S-oxid-monoformiát

593 mg (10 mmól) 7/3-/2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szín-metoximinoacetamido/-3-(l -metil-2-trifluormetil-l ,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat szobahőmérsékleten feloldunk 10 ml 98-100 %-os hangyasavban. A kapott oldathoz hozzácsepegtetjük 232 mg (10 mmól) 74 %-os m-klór-perbenzoesav 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és az oldatot további 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet keverés közben 150 ml éterhez adjuk és a kivált csapadékot 24 kiszívatjuk és éterrel mossuk. 520 ml cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf = 0,47 (kovasav gél/Merck; aceton és jégecet 10:1 arányú elegye);

0,43 (kovasav gél/Merck; etilacetát, metanol és jégecet 20:10:1 arányú elegye).

IR spektrum (KBr): 1774 cm’¹ (/3-laktám-sáv)

NMR spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 1,28 ppm (triplett, 3H, N-C-CH₃), δ = 3,81 ppm (szingulett, 3H, = N-OCH₃), δ = 4,18 ppm (kvartett, 2H.-N-CH₂-C), δ = 4,91 ppm (dublett, 1H.6-CH-), δ = 5,83 ppm (kvartett, 1H,7-CH-), δ = 6,79 ppm (szingulett, IH, tiazol-H), δ - 7,16 ppm (szingulett. 2H,-NH₂), δ = 8,76 ppm (dublett, 1H,-NH-C0-), δ = 8,10 ppm (szingulett, 1H, Η—AM hangyasav).

34. Példa

7$-/2-(2-A mino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido )-3-( 4,6 -diamino-pirimid-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-l -S-oxid-monoformiát

1,07 g (2 mmól) 7(3-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-szín-metoximino-acetamido/-3-(4,6-diamino-pirimid-2-iI-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat szobahőmérsékleten feloldunk 15 ml 98—100 %-os hangyasavban. A kapott oldathoz hozzácsepegtetjük 390 mg 87 %-os m-klór-perbenzoesav 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és a kapott elegyet szobahőmérsékleten további 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet keverés közben 150 ml dietiléterhez adjuk, a kivált csapadékot leszívatjuk és bőséges mennyiségű éterrel mossuk. Azonnali vákuumban végrehajtott szárítás után 910 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf = nem határozható meg pontosan — a vegyület alig vándorol protikus oldószerekben.

IR spektrum (KBr): 1770 cm'¹ (/3-laktám-sáv). NMR(d₆ -DMSO. 60 MHz):

Ő = 3,83 ppm (szingulett, 1H, = N-0CH₃), δ = 4,89 ppm (dublett, 1H, 6-CH-), δ = 5,13 ppm (Szingulett, 1H, pirimidil-H), δ = 5,56 ppm (kvartett, 1H, 7-CH-), δ = 6,11 ppm (szingulett, 2H, pirimidil-NHj), )5 = 6,79 ppm (szingulett, 3H, tiazol-H és pirimidil-NH₂), δ = 7,13 ppm (szingulett, 2H, tiazol-NH₂), δ = 8,65 ppm (dublett, 1H, -NH-CO), δ = 8,11 ppm (szingulett, 1H, hangyasav).

35. Példa

7(3/2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szín-metoximino-acetamido/-3-(l-metil-2-trifluormetil-l,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-l-S-oxid-monoformiát

-23184 145

700 mg (1,21 mmól) 7|3-/2-(2-amino-tiazol4-il)-2-szín-metoxinüno-acetamido/-3-(l-metil-2-trif]uormetil-1.3,4-triazol-5-iltiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat szobahőmérsékleten feloldunk 10 ml 98-100 %-os hangyasavban. A kapott oldathoz keverés közben hozzácsepegtetjük 232 mg 87 %-os m-klór-perbenzoesav 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és a kapott elegyet szobahőmérsékleten további fél órán át keverjük. Az elegyet keverés közben 150 ml éterbe öntjük, a csapadékot leszívatjuk és éterrel mossuk. Azonnali szárítás után 540 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

IR spektrum (KBr): 1781 cm'¹ (j3-laktám-sáv)

NMR spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,66 ppm (szingulett, 3H, -N-CHJ, δ = 3,86 ppm (szingulett, 3H, = N-OCHJ,

Ő = 4,94 ppm (dublett, 1H, 6-CH-), δ = 5,83 ppm (kvartett. 1H, 7-CH-), δ = 6,79 ppm (szingulett, 1H, tiazol-H), δ = 7,13 ppm (szingulett. 2H, -NHJ, δ = 8,89 ppm (dublett, 1H, -NH-C0-), δ = 8,11 ppm (szingulett, 1H, hangyasav).

36. Példa

7^/2-(2-Amino-tia:ol-4-il)-2-s:in-metoximino-acetamido/-3-( 1-etil-l ,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-1 -S-ox id-monofór mid t

1,5 g (3 mmól) 7(3-/2 -(2-amino-tiazol-4-il)-2-szín-metoximino-acetamido/-3-(l-etil-l ,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat szobahőmérsékleten feloldunk 25 ml 98 %-os hangyasavban. A kapott oldathoz hozzácsepegtetjük 623 mg (3 mmól + 5 % felesleg) 87 %os m-klór-perbenzoesav 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,2 órán át keverjük. A reakcióelegyet keverés közben hozzáadjuk 300 ml éterhez, a kivált csapadékot leszívatjuk és éterrel mossuk. Vákuumban végzett szárítás után 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.

IR spektrum (KBr): 1770 cm'¹ (/3-laktám-sáv)

NMR spektrum (d_fi-DMSO, 60 MHz):

δ = 4,25 ppm (triplett, 3H, -N-O-CHJ, δ = 3,74 ppm (szingulett, =N-OCH₃), δ = 4,00 ppm (multiplett. 2-CH₂ - * N-CH₂ -C), δ = 4,94 ppm (dublett, 1H, 6-CH-), δ = 5,75 ppm (kvartett, 1H. 7-CH-), δ = 6,72 ppm (szingulett, 1H, tiazol-H), δ = 7,14 ppm (szingulett, széles, -NH₂), δ = 8,55 ppm (szingulett. 1H, triazol-H), δ = 8,85 ppm (dublett. 1H, -CO-NH-), δ = 8,18 ppm (szingulett, 1H, hangyasav).

37. Példa

7ji-/2-(2-Amino-tia~ol-4-il)-2-sztn-metoximino-acetamido/-3-/2-(3-tienil)-lH-l ,3,4-triazol-5-il-tiometil/-cef-3-em-4-karbonsav-lS-oxid-monoformiát

549 mg (0,95 mmól) 7/3-/2-(2-aminotiazoi4-il)-2-szín-metoximino-acetamido/-3-/2-(2-tieni!)-l H-l ,3,4-triazol-5-il-tiometil/-cef-3-em4-karbonsavat szobahőmérsékleten feloldunk 10 ml 98 %-os hangyasavban. A kapott oldathoz keverés közben hozzácsepegtetünk 190 mg (0,95 mmól * 5 %-os felesleg) 87 %-os m-klór-perbenzoesav 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatot és a reakcióelegyet további 45 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet keverés közben hozzáadjuk 250 ml i éterhez, a kivált csapadékot leszívatjuk és a maradékot éterrel mossuk. Vákuumban 37°C-on végzett szárítás után 450 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rj = 0.07 (aceton, kloroform és jégecet 50:50:7 arányú elegye):

0,18 (metanol, etilacetát és jégecet 10:20:1 arányú elegye):

0,57 aceton-.jégecet 10:1 arányú elegye).

IR spektrum: 1778 cm’¹ (δ-laktám-sáv)

NMR spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,84 ppm (szingulett, 3H, = N-OCH ), δ = 4,91 ppm (dublett, 1H, 6-CH-), ³

Ő = 5,79 ppm (kvartett, 1H, 7-CH-), δ = 6,77 ppm (szingulett, 1H, tiazol-H), δ = 7,13 ppm (szingulett, széles, 2H, -NHJ, δ = 7,60 ppm (multiplett, 2H, tienil-H4,5), δ = 8.05 ppm (szingulett, 1H, tienil-H-2), δ = 8,87 ppm (dublett, 1H, -CO-NH-), δ = 8,05 ppm (szingulett, 1H, hangyasav).

38. Példa

7δ-/2-(2-Α mino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido)-3-/2-(3-furil)-lH-l,3,4-triazol-5-il-tiometil/-cef-3-em-4 -karbonsav-1 S-oxld-monoformidt

266 mg (0,47 mmól) 7(3-/2-(2-amino-tiazol4-il)-2-szín-metoximino-acetamido)-3-/2-(3-furil)-lH-l ,3,4-triazol-5-il-tiometil/-cef-3-em4-karbonsavat szobahőmérsékleten feloldunk 10 ml 98 %-os hangyasavban. A kapott oldathoz hozzácsepegtetjük 112 mg (0,47 mmól⁺ ♦ 5 % felesleg) 87 %-os m-klór-perbenzoesav 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és a kapott elegyet szobahőmérsékleten további 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet keverés közben 100 ml éterhez adjuk, a csapadékot leszívatjuk és éterrel mossuk. Vákuumban végzett szárítás után, amelyet 37°C-on hajtunk végre, 140 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rj - 0.25 (acetilacetát, metanol és jégecet 20:10:1 arányú elegye)

IR spektrum (KBr): 1775 cm’¹ (δ-laktám-sáv).

NMR spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,33 ppm (AB-spektrum 2-CH₂),

Ő = 3.84 ppm (szingulett, = N-OCHj), δ = 4,18 ppm (AB-spektrum, 3-CHj-S-), δ - 4,85 ppm (dublett, 1H, 6-CH-), δ = 5,75 ppm (kvartett, 1H, 7-CH-),

Ő - 6,77 ppm (multiplett, 2H, tiazol-H ♦ furil-H4), δ = 7,12 ppm (multiplett. 3H. furil-H-5 * NH₂),

-24184 145 δ = 7,70 ppm (szingulett, 1 H, furil-H-2), δ = 8,78 ppm (dublett, 1H,-CO-NH-),

Ó = 8,09 ppm (szingulett, 1H, hangyasav).

39, Példa

7(3-/2-{2-Amino-tiazol-4-il)-2-szÍn-metoximino-acetamido/-3-/2j2-tienil)-l H-l ,3,4-triazol-.5^il^tiometίl/^ -cef-3^em4-karbonsav-l -S-oxid-monoformiát

1,16 g (2 mmól) 7/3+/2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szín-metoximino-acetamido/-3-/2-(3-tienil)-l H-l ,3,4-triazol-5-il-tiometil/-cef-3-em-4-karbonsavat szobahőmérsékleten feloldunk 15 ml 98 %-os hangyasavban, A kapott oldathoz keverés közben hozzácsepegtetjük 405 mg (2 mmól * 5 7c felesleg) 87 %-os m-klór-perbenzoesav 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és a reakcióelegyet további 60 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet keverés közben 200 ml éterhez adjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban 37°C-on, káliumhidroxid felett szárítjuk. 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rp 0,10 (aceton, kloroform és jégecet 50:50:1 arányú elegye);

0,19 (etilacetát, metanol és jégecet 2:10:1 arányú elegye);

0,36 (aceton és jégecet 10:1 arányú elegye).

IR spektrum (KBr): 1776 cm'¹ (/3-laktám-sáv).

NMR spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,83 ppm (szingulett, =N-OCH₃), δ = 4,07 ppm (AB-spektrum, 3-CH₂-S-), δ = 4,90 ppm (dublett, 1H, 6-CH-), δ = 5,78 ppm (kvartett, 1H, 7-CH-),

Ő = 6,77 ppm (szingulett, 1H, tiazol-H), δ = 7,13 ppm (multiplett, 3H, -NH₂ + tienil-H4), δ = 7,63 ppm (multiplett, 2H, tienil-H-3,5), δ = 8,76 ppm (dublett, 1H, -CO-NH-), δ = 8,00 ppm (szingulett, 1H, hangyasav).

40. Példa

7$-/2-{2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximÍno-acetamido/-3-(lH-l,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-1 -S-oxid-monoformiát

1,0 g (2 mmól) 7/3-/2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-szín-metoximino-acetamido/-3-(l H-l ,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat szobahőmérsékleten feloldunk 15 ml 98 %-os hangyasavban. Keverés közben hozzácsepegtetjük 416 mg m-klór-perbenzoesav (87 %) 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és a keverést szobahőmérsékleten további 75 percen át folytatjuk. Az elegyet végül keverés közben 200 ml éterhez adjuk, a kivált csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban, 37°C-on káliumhidroxid felett szárítjuk. 0,98 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf =0,11 (etilacetát, metanol és jégecet 20:10:1 arányú elegye).

IR spektrum (KBr): 1774 cm'¹ (β-laktám-sáv)

NMR spektrum (d_g -DMSO, 60 MHz):

δ = 3,86 ppm (szingulett, =N-OCH₃), δ = 4,88 ppm (dublett, 1H.6-CH-), δ = 5,80 ppm (kvartett, 1 H.7-CH-), δ = 6,76 ppm (szingulett, 1H, tiazol-H). δ = 7,13 ppm (szingulett. széles. 2H,-NH₂), δ = 8.36 ppm (szingulett. 1H, triazol-H),

Ő = 8,72 ppm (dublett, 1H.-CO-NH-), δ = 8,09 ppm (szingulett. 1H, hangyasav).

41. Példa

7(3/2-( 2-Amino-tiazolA-il)-2-szin-metoximino-acetamido/-3-( 1 -metil-l,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em•4-karbonsav-l S-oxid-monoformiát

1,02 g (2 mmól) 7(3-/2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szín-metoximino-acetamido/-3-(l -metil-1,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat szobahőmérsékleten feloldunk 15 ml 98 %-os hangyasavban. Az oldathoz hozzácsepegtetjük 416 mg (2 mmól + 5 % felesleg) 87 %-os m-klór-perbenzoesav 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és az elegyet szobahőmérsékleten egy további órán át keverjük. A reakcióelegyet keverés közben 300 ml éterbe öntjük, a csapadékot kiszűrjük, éterrel jól átmossuk és vákuumban szárítjuk. 920 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf = 0,04 (aceton és jégecet 10:1 arányú elegye).

IR spektrum (KBr): 1777 cm’¹ ()3-laktám-sáv)

NMR spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,53 ppm (szingulett,-N-CH₃). δ = 3,86 ppm (szingulett,-N-OCH₃), δ = 4,89 ppm (dublett, 1H, C-H-6),

Ő = 5,79 ppm (kvartett, 1H.7-CH-). δ = 6,78 ppm (szingulett, 1H, tiazol-H), δ = 7,14 ppm (szingulett, széles, 2H, -NH₂),

Ő = 8,50 ppm (szingulett, 1H, triazol-H), δ = 8,76 ppm (dublett, 1H, -NH-C0-), δ = 8,07 ppm (szingulett, 1H, hangyasav).

42. Példa

7&-/2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szín-metoximino-acetamido/-3-( 1,2-dimetil-l ,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-lS-oxid-monoformiát

523 mg (1 mmól) 7/3-/2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido/-3-(l,2-dimetil-2,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat szobahőmérsékleten feloldunk 10 ml 98 %-os hangyasavban. Keverés közbe: hozzácsepegtetjük 213 mg (1 mmól ♦ 5 %-os felesleg, 87 %-os m-klór-perbenzoesav 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és az elegyet egy további órán át szob hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 150 ml éteri öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, éterrel többször átmossuk és vákuumban szárítjuk.

470 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf = 0,06 (aceton és jégecet 10:1 arányú elegye )

-25184 145

IR spektrum (KBr): 1775 cm’¹ (β-laktám-sáv)

NMR spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 2.33 ppm (szingulett,-CH₃).

= 3,44 ppm (szingulett,-N-CH₃),

Ő = 3,86 ppm (szingulett, =N-OCH₃), δ = 4,92 ppm (dublett, 1H, 6-CH-), δ = 5,82 ppm (kvartett, 1H, 7-CH-), δ = 6,79 ppm (szingulett, 1H, tiazol-H), δ = 7,20 ppm (széles abszorpció, 2H, -NH₂), δ = 8,79 ppm (dublett, 1H.-NH-CO-), δ = 8,09 ppm (szingulett, 1H, hangyasav).

TI- : ‘

43. Példa ,·„ 7fi-/2-(2-Ammo-4-il)-2-szin-metoximmo-acetamido/-3-(purin-6-il-tiometil)-cef-3-em.-4-karbonsav-lS-oxid-monoformiát

101 ₃₀- 550 mg (1 mmól) 7/3-/2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szín_n°' . -metoximino-acetamido/-3 (purin-6-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat szobahó'mérsékleten feloldunk 10 ml 98 %-os hangyasavban. A kapott oldathoz hozzácsepegtétjük 230 mg (1 mmól * 5 %-os felesleg) 87 %-os m-klór,· . -perbenzoesav 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és az elegyet szobahőmérsékleten további 70 percen át keverjük. Az elegyet keverés közben hozzáadjuk 200 ml éterhez és a kivált csapadékot kiszűrjük, éterrel többször átmossuk és vákuumban szárítjuk. 530 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

IR spektrum (KBr): 1770 cm’¹ Q3-laktám-sáv)

NMR spektrum (d_fi -DMSO, 60 MHz):

δ = 3,85 ppm (szingulett, =N-0CH₃), δ = 4,11 ppm (AB-spektrum, 3-CH₂ - S-) δ = 4,90 ppm (dublett, 1H, 6-CH-), δ = 5,78 ppm (kvartett, 1H, 7-CH-), δ = 6,77 ppm (szingulett, 1H, tiazol-H), δ - 7,15 ppm (szingulett, széles. 2H,-NH₂), δ - 8,66 ppm (szingulett, 1H, purinil-2-Η), δ = 8,77 ppm (dublett, 1H, -NH-CO-), δ = 8,14 ppm (szingulett, 1H, hangyasav).

44. Példa

7β-!2-( 2-A mino-tiazol-4-il )-2-szin-metoximino-acetamido/-3-(2-fenil-l H-l ,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3jj -em-4-karbonsav-l-S-oxid-monoformiát tf' r,_t : 1,15 g (2 mmól) 7/3-/2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin_!e, -metoximino-acetamido/-3-(2-fenil-l H-l ,3,4-triazol-5-il,_n... -tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat szobahőmérsékleten _r feloldunk 20 ml 98 %-os hangyasavban. A kapott oldatai·, hoz hozzácsepegtetjük 480 mg (2 mmól ♦ 5 %-os feles,_{z z} lég) 87 %-os m-klór-perbenzoesav 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és az elegyet szobahőmérsékleten további 70 percen át keverjük. Az elegyet keverés közben hozzáadjuk 300 ml éterhez, a kivált csapadékot kiszűrjük, éterrel többször átmossuk és szárítjuk.

1,05 g cím szerinti vegyületet kapunk.

ÍR spektrum (KBr): 1776 cm’¹ (/3-laktám-sáv)

NMR spektrum (d^ -DMSO, 60 MHz):

δ = 3,85 ppm (szingulett, =N-0CH₃), δ = 4,87 ppm (dublett, 1H, 6-CH-), δ - 5.77 ppm (kvartett, 1H.7-CH-), δ = 6,74 ppm (szingulett, 1H, tiazol-H), δ = 7,10 ppm (szingulett, széles. 2H,-NH₂), Ő = 7,42 ppm (multiplett, 2H, fenil-H-3,4,5), δ = 7,91 ppm (multiplett, 2H, feniI-H-2,6), δ = 8,71 ppm (duplett, 1H,-C0-NH-), δ = 8,07 ppm (szingulett, 1H, hangyasav).

45. Példa

7^-/2-( 2-A mmo-tia:olA-il)-2-szin-metoxirmno-acetamido/-3-(pirimid-4-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-l S-oxid-hemif ormiét

788 mg (1,55 mmól)7/3-/2-(-amino-tiazol-4-il)-2-szín-metoximino-acetamido/-3-(pirimid4-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat szobahőmérsékleten feloldunk 15 ml 98 %-os hangyasavban. A kapott oldathoz hozzácsepegtetjük 32z mg (1,55 mmól ♦ 5 % felesleg) 87 %-os meta25 klór-perbenzoesav 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és az elegyet szobahőmérsékleten további egy órán át keverjük. Az elegyet 250 ml éterhez adjuk, a csapadékot kiszűrjük, éterrel többször átmossuk és szárítjuk. 720 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

IRspektrum (KBr): 1781 cm'¹ (β-laktám-sáv)

NMR spektrum (d_s-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,84 ppm (szingulett, =N-0CH₃), δ = 4,76 ppm (AB-spektrum, 3-CH₂-S-), δ = 4.87 ppm (Dublett, 6-CH-), δ = 5,78 ppm (kvartett, 1H,-7-CH-), δ = 6.75 ppm (szingulett, 1H, tiazol-H), δ = 7,12 ppm (szingulett, széles, 2H,-NH₂), δ = 7,41 ppm (kvartett, 1H, pirimidil-H-5), δ = 8,38 ppm (dublett, 1H, pirimidil-H-6),

Ő = 8,85 ppm (dublett, 1H, pirimidil-H-2), δ = 8,73 ppm (dublett, 1H, -C0-NH-), δ = 8,07 ppm (szingulett, 1/2H, 1/2 mól hangyasav).

46. Példa

7$-/2-(2-Amino-tia:ol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido/-3-(l-fenil-l,3,4-triazol-5-iI-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-l-S-oxid-hemihidrát

748 mg (1,3 mmól) 7/3-/2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szín-metoximino-acetamido/-3-(l-fenil-l ,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat feloldunk 15 ml 98 %-os hangyasavban. A kapott oldathoz hozzácsepegtetjük

273 mg (1,3 mmól * 5 % felesleg) 87 %-os m-klór-perbenzoesav 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és a reakcióelegyet további egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 250 ml éterhez adjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szá60 rítjuk. 600 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

-26184 145

IR spektrum (KBr): 1776 cm’¹ ((3-laktám-sáv)

NMR spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3.85 ppm (szingulett. =N-OCH₃),

Ő = 4,83 ppm (dublett, 1H, 6-CH-), 5

Ő = 5.80 ppm (kvartett, 1H.7-CH-), δ = 6,77 ppm (szingulett, IH, tiazol-H).

δ = 7,13 ppm (szingulett, széles, 2H,-NH₂).

δ = 7,46 ppm (multiplett, 5H, fenil-H), δ = 8,73 ppm (dublett, 1H, -CO-NH-), 10 δ = 8,84 ppm (szingulett, 1H, triazol-H).

δ - 8,06 ppm (szingulett, 1/2 H, 1/2 mól hangyasav).

7. Példa 15

7(3/2-{2-Amino-tiazol-4-il}-2-s:in-metoximino-acet· amido/-3-(l-fenÍl-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4•karbonsav-1 -S-oxid-monoformiá t

589 mg (1,03 mmól) 7(3-/2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szín- 20 -metoximino-acetamido/-3-(l-feníI-tetrazoI-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat feloldunk 10 ml 98 %-os hangyasavban. A kapott oldathoz szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 214,5 mg (1,03 mmól + 5 %-os felesleg) %-os m-klór-perbenzoesav 5 ml tetrahidrofuránnal 25 készült oldatát és a kapott elegyet további 45 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 250 ml éterhez adjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 410 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 30

IR spektrum (KBr): 1776 cm'¹ (/3-laktám-sáv)

NMR spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ + 3,86 ppm (szingulett, =N-OCH₃), δ = 4,49 ppm (AB-spektrum, 3-CH₂-S-), 35 δ = 4,92 ppm (dublett, 6-CH-), δ - 5,82 ppm (kvartett, 1H, 7-CH-), δ = 6,78 ppm (szingulett. 1H, tiazol-H), δ = 7,15 ppm (széles abszorpció, 2H,-NH₂), δ = 7,66 ppm (multiplett, 5H, fenil-H), 40 δ = 8,79 ppm (dublett, 1H.-C0-NH-),

Ő = 8,10 ppm (szingulett, 1H, hangyasav).

48. Példa 45

7^/2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido)-3-(5-karboximetil-4-metil-tiazol-2-il- -tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-I -S-oxid-monoforrnia t

500 mg (0,855 mmól) 7(3-/2-(2-amino-tiazol4-il)-2-szín-metoximino-acetamido/-3-(5-karboximetil-4-metil-tiazol-2-il-tiometíl)-cef-3-em-4-karbonsavat feloldunk 10 ml 98 %-os hangyasavban. A kapott oldathoz hozzácsepegtetjük 178 mg (0,855 mmól + 5 %-os felesleg) m-klór- 55 -perbenzoesav 7 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és a kapott elegyet szobahőmérsékleten további 45 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet keverés közben 200 ml éterhez adjuk, a csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 60

340 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 3

IR spektrum (KBr): 1776 cm’¹ (/3-laktám-sáv)

NMR spektrum (d₆-DMS0. 60 MHz):

δ - 2.21 ppm (szingulett.-CH₃). δ = 3,59 ppm (szingulett-CH₂-COOH) δ = 3,76 ppm (szigulett, =N-OCH₃), δ - 4,89 ppm (dublett, 6-CH-), δ - 5,81 ppm (kvartett. 1H. 7-CH-), δ = 6,78 ppm (szinguLtt, 1H. tiazol-H), δ — 7,14 ppm (széles abszorpció, 2H. -NH₂), δ = 8,78 ppm (dublett, 1H.-C0-NH-), δ = 8,09 ppm (szingulett, 1H, hangyasav).

Claims (2)

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás valamely (1) általános képletű cef-3-em-4-karbonsav-származékok, savaddíciós sóik vagy hidrátjaik előállítására, ahol

Rj jelentése hidrogénatom vagy tritilcsoport,

R_? jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alkenil- vagy halogén-alkenilcsoport,

R₃ jelentésehidrogénatom, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-alkoxi-karbonilcso porttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fiziológiailag elfogadható kation,

X jelentése egy R- vagy S-konfigurációjú SO-csoport vagy egy -SO₂ -csoport,

A jelentése acetoximetilcsoport vagy egy -CH₂-S-R₅ képletű csoport, melyben R_s jelentése 5- vagy 6-tagú, 1—4 nitrogénatomot és adott esetben egy további kén- vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, előnyösen piridil-, pirimidil-, tetrazolil-, triazolil·, tiazolil-, tiadiazolil- vagy oxadiazolilcsoport vagy egy 5- és 6-tagú gyűrűből felépülő, 4 nitrogénatomot tartalmazó, kondenzált heterociklusoscsoport, melyek adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal. mely önmagában halogénatommal vagy karboxilcsoporttal szubsztituálva lehet; valamint amino-, rövidszénláncon alkanoilamino, fenil·, piridil-, tienil vagy furil-csoporttal szubszitutálva lehetnek, és az R₂O csoport szín-helyzetben áll, azzaljellemezve, hogy

a) olyan, az I általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó 1 általános képletű vegyületek előállítására, ahol R₂. X és A a fenti jelentésű és

R₃’ egy adott esetben R₃ jelentésében megadott módon helyettesített, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy fiziológiailag elfogadható kationt képvisel,

R_; jelentése pedig adott esetben, előnyösen fenilcsoporttal helyettesített 1—6 szénatomos

-27I

184 145 alkilcsoport, vagy egy a peptidkémiából ismert, kilépő amino-védőcsoport, előnyösen tritilcsoport, valamely II általános képletű laktám-származékot, ahol Rj’, X és A a fenti jelentésű, valamely III ál- 5 talános képletű reakcióképes karbonsav-származékkal reagáltatunk, ahol és Rj a fenti jelentésű; vagy

b) valamely IV általános képletű cefem-származékot, ahol Rj, R,, R₃ és A a fenti jelentésű, valamely 10 alkalmas oxidálószerrel a cefem-gyűrű kénatomján oxidálunk, és kívánt esetben egy az a) vagy b) eljárásváltozat szerint előállított sót a megfelelő szabad savvá alakítunk és a kapott karbonsavat adott esetben R³ fenti jelentésén belül to- 15 vább észterezzük vagy a kapott sót közvetlenül észterré alakítjuk; és/vagy egy kapott észtert elszappanosítunk és adott esetben sóvá alakítunk; és/vagy egy Rj helyében védőcsoportot tartalmazó vegyiiletről a védőcsoportot lehasítjuk; és/vagy egy szabad vegyületet savaddíciós sóvá vagy hidráttá alakítunk.

2. Eljárás bakteriális fertőzések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított I általános képletű cef-3-em-4-karbonsav származékot, ahol Rj, R , _Rj, X és A az 1. igénypontban megadott jelentésű, egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivő és/vagy hígítóanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.