DK163244B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-oe2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxyimino-acetamidoaa-ceph-3-em-4-carboxylsyrederivater eller fysiologisk acceptable salte deraf - Google Patents

Description

DK 163244 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 7-[2-(2-aminothia-zol-4-yl)-2-oxyimino-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylsyrederivater med den almene formel

?, Η H

N-— C - C - N ; χ

Ts i~r i H XOR2 0* Ν'γί^Α 1 3

, COOR

hvor R20-gruppen står i syn-stilling, og R2 betyder en eventuelt halogensubstitueret C^^-alkyl- eller C2_6-alkenylgruppe, R3 betyder hydrogen, en fysiologisk acceptabel estergruppe eller en fysiologisk acceptabel kation, X betyder en SO-gruppe i R- eller S-konfiguration eller en S02-gruppe, og A betyder en gruppe -CH2Y, hvor Y betyder acetoxy eller en gruppe -SR5, hvor R5 betyder en 5-leddet, heteroaromatisk ring, som indeholder 1 svovleller oxygenatom og desuden 1-3 nitrogenatomer, eller som indeholder 2-4 nitrogenatomer, eller R^ betyder en 6-leddet, heteroaromatisk ring, som indeholder 1-3 nitrogenatomer, og som kan være anelleret med en anden 5- eller 6-leddet, heteroaromatisk ring med 1-3 nitrogenatomer, hvorhos de 5- eller 6-leddede, heteroaromatiske ringe kan være substituerede med amino, car-boxy-C2_4~alkanoylamino, hydroxy, phenyl, pyridyl, furyl, thienyl, C2_4-alkenyl eller Ci_4~alkyl, som kan være substitueret med halogen eller carboxy, eller fysiologisk acceptable salte deraf.

Den her omhandlede analogifremgangsmåde er karakteriseret ved, at man a) omsætter en lactam med den almene formel (II)

H

« H2N-J_(H)

COOR

DK 163244 B

2 hvor A, X og R3 har den ovenfor angivne betydning, idet R3 dog ikke kan betyde hydrogen, med et reaktionsdygtigt derivat af en carboxylsyre med den almene formel

N__C—COOH

I I N 2 s'n^s-^ ^or (111) hvor R1 betyder en aminobeskyttelsesgruppe, og R2 har den ovenfor angivne betydning, eller b) ved cephemringens svovlatom oxiderer en cephemfor-bindelse med den almene formel

H

i

N--CONH !_ S

ΙΠΤ Tiil N0R2 0' COOR3 hvor grupperne R1, R2, R3 og A har den ovenfor angivne betydning, og i de ifølge a) eller b) fremstillede forbindelser om ønsket a) overfører et fremkommet salt i den frie carboxylsyre og eventuelt esterificerer denne yderligere eller overfører et fremkommet salt direkte i en ester, jS) hydrolyserer en fremkommet ester og eventuelt over fører den i et salt, og -r) om nødvendigt fraspalter beskyttelsesgruppen R1, hvorhos man kan gennemføre en eller flere af de under a) til -r) angivne reaktioner.

I de fremstillede forbindelser med den almene formel (I) kan substituenterne f.eks. have nedenstående betydning.

R2 kan betyde alkyl med 1-4 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, propyl, butyl, fortrinsvis methyl, idet alkylgrup-

DK 163244 B

3 perne kan være substitueret én eller flere gange med halogen, fortrinsvis chlor eller brom, eller R2 kan betyde alkenyl med 2-6, fortrinsvis 3-5, carbonatomer, såsom allyl eller crotonyl, der kan være yderligere substitueret med halogen, især chlor eller brom.

R3 kan betyde hydrogen eller en fysiologisk acceptabel estergruppe eller kation. 1

Hvis R3 betyder en estergruppe, kommer f.eks. nedenstående i betragtning hertil:

Ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-12, fortrinsvis 1-6, carbonatomer, såsom methyl, ethyl, i-propyl, tert.butyl, hexyl samt f.eks. octyl og dodecyl, ligekædet eller forgrenet alkenyl med 2-12, fortrinsvis 3-5, carbonatomer, såsom allyl, crotyl, pentenyl samt dodecenyl, ligekædet eller forgrenet alky-nyl med 3-12, fortrinsvis 3-5, carbonatomer, såsom propynyl, butynyl, pentynyl samt dodecynyl, hvorhos disse alkyl-, alkenyl- eller alkynylgrupper yderligere kan være substitueret én eller flere gange med ens eller forskellige substituenter, f.eks. med halogen, især chlor eller brom, hvorved der f.eks. fremkommer en trichlormethylgruppe, med hydroxy, med alkyloxy med 1-4 carbonatomer, især med methoxy eller ethoxy, én eller flere gange, fortrinsvis to gange, med carbo- eller heterocyclisk aryl, såsom phenyl, eller grupper, der er afledt af heteroaromatiske, 5-eller 6-leddede ringe med 1-4 heteroatomer, såsom svovl, oxygen og nitrogen, f.eks. thienyl, furyl eller pyridyl, der også kan bære yderligere substituenter, med carbo- eller heterocyclisk aryloxy, såsom især phenoxy, eller grupper, der er afledt af heteroaromatiske 5- eller 6-leddede ringe med 1-4 heteroatomer, såsom svovl, oxygen og nitrogen, f.eks. pyridinoxy, der også kan bære yderligere sådanne substituenter, som f.eks. er angivet ovenfor ved arylsubstituenten til alkylgruppen R3, med carboxy, med cyano, med carbamoyl, der også kan være substitueret, f.eks. med en eller to alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, fortrinsvis methyl, lavere aralkyl, fortrinsvis benzyl, eller hvorhos disse alkyl-, alkenyl- eller alkynylgrupper yderligere kan være substitueret én eller flere gange med ens eller forskellige sub-

DK 163244 B

4 stituenter, f.eks. med alkyloxycarbonyl med 1-4 alkyl-carbonato-mer, såsom methoxycarbonyl, med alkylcarbonyloxy med 1-6, fortrinsvis 1—4, alkyl-carbonatomer, såsom acetyloxy, pivaloyloxy eller hexanoyloxy, med cycloalkylcarbonyloxy med 3-7 cycloalkyl-carbonatomer, såsom cyclohexylcarbonyloxy, med aroyloxy, såsom benzoyloxy, med carbo- eller heterocyclisk arylalkylcarbonyl med 1-4 alkyl-carbonatomer, såsom phenylacetyl eller thienylace-tyl, med carbo- eller heterocyclisk aryloxyalkylcarbonyl med 1-4 alkyl-carbonatomer, såsom phenoxyacetyl eller thienyloxyacetyl, med alkylcarbonyl med 1-6, fortrinsvis 1-4, alkyl-carbonatomer, såsom acetyl, propionyl eller butyryl, der også kan være substitueret én eller flere gange, f.eks. med oximino eller alkoxy-imino, især methoximino, alkoxycarbonyl med 1-4 alkyl-carbonatomer, især methoxy- eller ethoxycarbonyl, eller hvorhos disse alkyl-, alkenyl- eller alkynylgrupper yderligere kan være substitueret én eller flere gange med ens eller forskellige sub-stituenter, f.eks. med carbo- eller heterocyclisk arylcarbonyl, såsom benzoyl eller thenoyl, der også kan bære yderligere sub-stituenter, f.eks. alkyl med 1-4 carbonatomer, såsom fortrinsvis methyl eller ethyl, alkyloxy med 1-4 carbonatomer, fortrinsvis methoxy eller ethoxy, halogen, fortrinsvis chlor eller brom, sulfamoyl, trifluormethyl, alkylamino med 1-4 carbonatomer, såsom methyl- eller ethylamino, dialkylamino med 1-4 carbonatomer, såsom dimethyl- eller diethylamino, der også kan være lukket til en 5- til 7-leddet, eventuelt af heteroatomer, såsom oxygen, nitrogen eller svovl, afbrudt ring, såsom morpholin eller pipe-razin, eller hvorhos disse alkyl-, alkenyl- eller alkynylgrupper yderligere kan være substitueret én eller flere gange med ens eller forskellige substituenter, f.eks. med eventuelt substitueret aryl, fortrinsvis phenyl, eller i betragtning som estergruppe R3 kommer trialkylsilyl med 1-4 carbonatomer i alkylgruppen, såsom trimethylsilyl, indanyl eller phthalidyl.

Hvis R3 betyder en kation, er denne en uorganisk metalion eller en organisk ammoniumion. Som eksempel skal især nævnes farmakologisk acceptable alkalimetal- eller jordalkalime-talioner, fortrinsvis natrium-, kalium-, calcium- -eller mag

DK 163244 B

5 nesiumionen, ammoniumionen samt af de organiske ammoniumioner især en eventuelt substitueret, alkyleret ammoniumion, såsom triethylammonium- eller diethanolammoniumionen, samt morpholin-ammonium-, benzylammonium-, procainammonium-, L-argininammonium-og L-lysinammoniumionen.

A kan betyde en gruppe CH2Y, hvor Y i betydningen -SR5 udgør resten af en nukleofil forbindelse.

R5 betyder en heterocyclisk ring, og på tale kommer eventuelt substituerede 5- eller 6-leddede ringe, der indeholder 1-4 heteroatomer, såsom oxygen, svovl og/eller nitrogen, især nitrogen, eventuelt sammen med svovl eller oxygen som ringatomer.

Gruppen kan være yderligere forbundet med et tilkondenseret, aromatisk 5- eller β-leddet ringsystem, f.eks. en pyridin- eller triazolring, fortrinsvis med en benzenring, idet den heterocycliske ring, der ikke er kondenseret med et ringsystem, dog foretrækkes. Det heterocycliske ringsystem, der danner gruppen R5, kan også være helt eller delvis hydrogeneret, fortrinsvis dog ikke hydrogeneret.

For gruppen R5 skal f.eks. nævnes nedenstående, grundlæggende ringsystemer: imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, iso-thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxa-diazolyl, tetrazolyl, thiatriazolyl, oxatriazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, imidazolinyl, dihydropyrimidyl, tetrahydropyrimidyl og purinyl.

Foretrukket er 5-leddede ringsystemer med et svovleller oxygenatom og 1-3 nitrogenatomer, såsom thiazolyl, især thiazol-2-yl, thiadiazolyl, især l,3,4-thiadiazol-5-yl og 1,2,4--thiadiazol-5-yl, oxazolyl, fortrinsvis oxazol-2-yl, og oxadia-zolyl, såsom 1,3,4-oxadiazol-5-yl. Foretrukket er endvidere 5-leddede ringsystemer med 2-4 nitrogenatomer, såsom imidazolyl, fortrinsvis imidazol-2-yl, triazolyl, fortrinsvis 1,3,4-tria-zol-5-yl, 1,2,3- og 1,2,4-triazol-5-yl, og tetrazolyl, fortrinsvis lH-tetrazol-5-yl og 2H-tetrazolyl.

På tale kommer endvidere fortrinsvis 6-leddede ringsystemer med 1-3, fortrinsvis 1-2, nitrogenatomer, f.eks. pyridyl, såsom pyrid-2-yl, pyrid-3-yl og pyrid-4-yl, pyrimidyl,

DK 163244 B

6 fortrinsvis pyrimid-2-yl og pyrimid-4-yl, triazinyl, fortrinsvis 1,3,4-triazin-2-yl og l,3,5-triazin-4-yl, pyridazinyl, især pyridazin-3-yl, og pyrazinyl. Foretrukket er pyridyl-, pyrimid--2-yl-, pyrimid-4-yl- og pyridazinylgrupperne.

I betydningen en heterocyclisk ring kan gruppen R5 være substitueret én eller flere gange, idet f.eks. nedenstående substituenter kommer på tale:

Ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl og tert.butyl, fortrinsvis methyl og ethyl, samt alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, såsom methyl, der er substitueret med halogen, såsom chlor eller brom, eller carboxy.

I betydningen en heterocyclisk ring kan R5 endvidere være substitueret med alkenyl med 2-4 carbonatomer, såsom allyl, med carboxyalkyloxycarbonyl med 1-4 alkyl-carbonatomer, såsom carboxymethyloxycarbonyl, med alkyloxycarbonylamino med 1-4 alko xy-carbonatomer, såsom ethoxycarbonylamino, med phenyl eller med heterocycliske grupper, der er afledt af heterocycliske, 5-eller 6-leddede ringe med 1-4 heteroatomer, især nitrogen, svovl eller oxygen, såsom pyridyl, furyl eller thienyl.

På tale som substituenter til R5 i betydningen en heterocyclisk ring kommer endvidere:

Carboxyalkylcarboxamido med 1-4 carbonatomer, såsom ravsyrehalvamid.

Af de for R5 foretrukne, 5-leddede ringe med 2-4 heteroatomer, såsom nitrogen, svovl og oxygen, hvorhos mindst ét heteroatom er nitrogen, og 6-leddede ringe med 1-3 heteroatomer, især nitrogenatomer, skal nedenstående grupper med de almene formler (VII) - (X) nævnes som eksempler på særlig foretrukne grupper. I definitionerne af substituenterne betyder "lavere" i hvert tilfælde et antal på 1-4 carbonatomer, ved en umættet gruppe på 2-4 carbonatomer.

a) Oxadiazolyl-, thiadiazolyl- og triazolylgrupper med den almene formel

DK 163244 B

7 N-N N--t-r14 r14-Γ-f?

Il _J N 1) N

^nqAr14 "Ag' ^N\15

(VII) (Vila) R

(Vllb) hvor Q betyder oxygen, svovl eller - R15, og G betyder oxygen eller svovl, og hvor R14 betyder hydrogen, lavere, ligekædet eller forgrenet alkyl, lavere, ligekædet eller forgrenet alkenyl, hydroxy eller en aminogruppe.

Som eksempel på N_N skal især nævnes:

Ji ( -ΛοΛκ14 1.3.4- Oxadiazol-5-yl, 2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-phenyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(4-fluorphenyl)-1,3,4-oxadia-zol-5-yl, 2-(2-bromphenyl)-l,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(2-pyridyl)--1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(3-pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2- -(4-pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(2-furyl)-1,3,4-oxadiazol--5-yl, 2-(3-furyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(2-thienyl)-l,3,4-oxa-diazol-5-yl, 2-propyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-butyl-l,3,4-oxa-diazol-5-yl, 2-ethyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(3-thienyl)-l,3,4--oxadiazol-5-yl og 2-(4-chlorphenyl) -thienyl-1,3,4-oxadiazol-5--yl.

Som eksempel på N_N skal især nævnes: MKu

^ s R

1.3.4- Thiadiazol-5-yl, 2-butyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-propyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-phenyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-amino-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-ethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-acetamido-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(2-pyridyl)-1,3,4-thiadia-zol-5-yl, 2-(3-pyridyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(4-pyridyl)-

DK 163244 B

8 -1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(2-thienyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2- (2-furyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(3-furyl)-1,3,4-thiadia-zol-5-yl, 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-isopropyl-l,3,4-thia-diazol-5-yl, 2-(4-chlorphenyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(/3-car-boxypropionylamido)-1,3,4-thiadiazol-5-yl og 2-(a-carboxyacetami-do)-1,3,4-thiadiazol-5-yl.

Som eksempel på ^ skal især nævnes:

jT

1.2.4- Oxadiazol-5-yl, 3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl og 3-phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl.

n__r—R14 jff 1.2.4- Thiadiazol-5-yl, 3-phenyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl, 3- methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl og 3-ethyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl.

N—N

li η ^N^R14

H

2-Methyl-lH-l,3,4-triazol-5-yl, 2-ethyl-lH-l,3,4-tria-zol-5-yl, 2-amino-lH-l,3,4-triazol-5-yl, lH-l,3,4-triazol-5-yl, 2-hydroxy-lH-l,3,4-triazol-5-yl, 2-(4-pyridyl)-1H-1,3,4-tria-zol-5-yl, 2-tert.butyl-lH-l,3,4-triazol-5-yl, 2-(3-pyridyl)-1H--1,3,4-triazol-5-yl, 2-(2-pyridyl)-lH-l,3,4-triazol-5-yl, 2-(2--thienyl)-1H-1,3,4-triazol-5-yl, 2-(2-furyl)-1H-1,3,4-triazol--5-yl, 2-(3-furyl)-1H-1,3,4-triazol-5-yl, 2-phenyl-IH-1,3,4-tria-zol-5-yl, 2-(4-chlorphenyl)-1H-1,3,4-triazol-5-yl, 2-(2-methyl-pyrid-4-yl)-lH-l,3,4-triazol-5-yl og 2-carboxymethyl-lH-l,3,4--triazol-5-yl.

DK 163244 B

9 N—N , hvor ={= hydrogen: J Ί "W4 l15 2-Amino-1-methyl-1,3,4-triazol-5-yl, 1-methyl-l,3,4--triazol-5-yl, l-methyl-2-trifluormethyl-l,3,4-tria2ol-5-yl, 1,2-dimethyl-l,3,4-triazol-5-yl, 2-hydroxy-l-methyl-l,3,4-tria-zol-5-yl, l-methyl-2-(3-pyridyl)-l,3,4-triazol-5-yl, 1-methyl--2-(4-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yl, 2-(2-furyl)-1-methyl-l,3,4--triazol-5-yl, l-methyl-2-(2-thienyl)-1,3,4-triazol-5-yl, 1-me-thyl-2-(2-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yl, 2-(3-furyl)-l-methyl--1,3,4-triazol-5-yl, l-methyl-2-phenyl-l,3,4-triazol-5-yl, 1-ethyl-l,3,4-triazol-5-yl, l-ethyl-2-(3-pyridyl)-1,3,4-tria-zol-5-yl, l-ethyl-2-(4-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yl, l-ethyl-2--(2-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yl, 2-(3-furyl)-1-methyl-l,3,4-tria-zol-5-yl, l-ethyl-2-(2-furyl)-1,3,4-triazol-5-yl, l-ethyl-2-(2--thienyl)-1,3,4-triazol-5-yl, 1,2-diethyl-l,3,4-triazol-5-yl, l-propyl-2-(3-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yl, 2-(2-furyl)-l-propyl--1,3,4-triazol-5-yl, 1-propyl-l,3,4-triazol-5-yl, 1-isopropyl--1,3,4-triazol-5-yl, l-butyl-2-(2-furyl)-1,3,4-triazol-5-yl, 1-hydroxy-l,3,4-triazol-5-yl, 1-phenyl-l,3,4-triazol-5-yl, 2-me-thyl-l-pehnyl-1,3,4-triazol-5-yl, 1-(4-chlorphenyl)-1,3,4-tria-zol-5-yl, 2-hydroxy-l-phenyl-l,3,4-triazol-5-yl, 2-amino-l-phe-nyl-1,3,4-triazol-5-yl, l-phenyl-2-propyl-l,3,4-triazol-5-yl, 1-(4-chlorphenyl)-2-dimethylaminomethyl-l,3,4-triazol-5-yl, l-phenyl-2-(4-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yl, 1-(3-pyridyl)-1,3,4--triazol-5-yl, 2-hydroxy-l-(2-pyridyl)-l,3,4-triazol-5-yl, 1--(4-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yl, 1-(2-pyridyl)-1,3,4-triazol-5--yl, 1-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3,4-triazol-5-yl, 1-amino--2-phenyl-l,3,4-triazol-5-yl, l-amino-2-(4-pyridyl)-1,3,4-tria-zol-5-yl, l-amino-2-(2-thienyl)-1,3,4-triazol-5-yl, 1-amino--2-methyl-l,3,4-triazol-5-yl, 2-ethyl-l-amino-l,3,4-triazol-5-yl, 1,2-diphenyl-l,3,4-triazol-5-yl, l-amino-2-carboxymethyl-l,3,4--triazol-5-yl og 2-carboxymethyl-l-methyl-l,3,4-triazol-5-yl.

DK 163244 B

10 R14

R _N

Il 11

1' N

i15 1H-1,2,3-Triazol-5-yl, 1-methyl-l, 2,3-triazol-5-yl, 1.4- dimethyl-l,2,3-triazol-5-yl, ΙΗ-4-methyl-l,2,3-triazol-5-yl, 1.4- diethyl-l,2,3-triazol-5-yl, 4-carboxy-lH-l,2,3-triazol-5-yl, 4-(2-carboxyethy3.) -1H-1,2,3-triazol-5-yl, 4-(3-carboxypropyl) -1H--1,2,3-triazol-5-yl, 4-(1-carboxy-l-methylethyl)-1H-1,2,3-tria-zol-5-yl og 4-(2-carboxy-2-methylpropyl)-1H-1,2,3-triazol-5-yl.

b) En triazolylgruppe med den almene formel N_R16

li II

V N (VIII) isr R17 hvor R16 og R17, der kan være ens eller forskellige, betyder lavere, ligekædet eller forgrenet alkyl, lavere, ligekædet eller forgrenet alkenyl, hydroxy eller en eventuelt substitueret phe-nylgruppe, og hvor R16 endvidere kan betyde hydrogen.

Som eksempel skal især nævnes: 1-Methyl-l,2,4-triazol-5-yl, 1-butyl-l,2,4-triazol--5-yl, l-phenyl-l,2,4-triazol-5-yl, 1,3-dimethyl-l,2,4-triazol--5-yl, 1-allyl-l,2,4-triazol-5-yl, 3-hydroxy-l-methyl-l,2,4-tria-zol-5-yl, 3-hydroxy-l-isopropyl-l,2,4-triazol-5-yl, 3-hydroxy--1-phenyl-l,2,4-triazol-5-yl, 3-ethyl-l-methyl-l,2,4-triazol-5-yl og 3-methyl-l-phenyl-l,2,4-triazol-5-yl.

c) En pyridimidinyl- og pyradazinylgrup'pe med den

DK 163244 B

11 almene formel R18 r19 I R19 i A jl 1 N XE20 κΙβ^Ν-^Ν,^Ο (IX) (IXa) hvor R1® - R20, der kan være ens eller forskellige, betyder hydrogen, halogen, lavere, ligekædet eller forgrenet alkyl, lavere, ligekædet eller forgrenet alkenyl, hydroxy, en aminogrup-pe, lavere carboxyalkylamido, en eventuelt substitueret phenyl-gruppe eller lavere carboxyalkylthio, og de heterocycliske ringe også kan være delvis hydrogeneret.

Som eksempel på R18 X Rl9 N"lf AA r20 skal især nævnes: 4,6-Diamino-pyrimidin-2-yl, 4-amino-6-hydroxy-pyrimi-din-2-yl, 5,6-diamino-4-hydroxy-pyrimidin-2-yl, 4,5-diamino--pyrimidin-2-yl, 4-hydroxy-6-methyl-pyrimidin-2-yl, 4,6-dihy-droxy-pyrimidin-2-yl, 4-hydroxy-pyrimidin-2-yl, 4-hydroxy-6-pro-pyl-pyrimidin-2-yl, pyrimidin-2-yl, 4-methyl-pyrimidin^2-yl, 4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yl, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl, 4-hydroxy-pyrimidin-2-yl-5-carboxylsyre, 4-amino-pyrimidin-2-yl--5-carboxylsyre, 4-chlor-pyrimidin-2-yl-5-carboxylsyre og 4-- (jS-carboxypropionylamido) -6-hydroxy-pyrimidin-2-yl.

DK 163244 B

12 r19 NIX' i i r18 2-Hydroxy-pyrimidin-4-yl, pyrimidin-4-yl og 2-hydroxy--6-methyl-pyrimidin-4-yl.

d) En tetrazolylgruppe med den almene formel

N —N

II "

i N

I (X) 21 R x hvor R21 betyder hydrogen, lavere, ligekædet eller forgrenet alkyl, lavere, ligekædet eller forgrenet alkenyl eller en eventuelt substitueret phenyl-, pyridyl-, furyl- eller thienylgruppe.

Som eksempel skal især nævnes:

Tetrazol-5-yl, l-ethyl-tetrazol-5-yl, 1-allyl-tetra-zol-5-yl, l-phenyl-tetrazol-5-yl, l-butyl-tetrazol-5-yl, 1-ben-zyl-tetrazol-5-yl, 1-(4-fluorphenyl)-tetrazol-5-yl, 1-isopropyl--tetrazol-5-yl, 1-(2-pyridyl)-tetrazol-5-yl, l-(2,4-dichlor-phenyl)-tetrazol-5-yl, l-methyl-tetrazol-5-yl, 1-propyl-tetra-zol-5-yl, l-(4-chlorphenyl)-tetrazol-5-yl, 1-carboxymethyl-te-trazol-5-yl, l-carboxyethyl-tetrazol-5-yl, l-(3-carboxypropyl)--tetrazol-5-yl, l-(2-carboxy-l-methylethyl)-tetrazol-5-yl og 1-(2-hydroxyethy1)-tetrazol-5-yl.

For så vidt der ved definitionen af grupperne Rs-R21 optræder ikke nærmere belyste substituenter eller henvisninger til bestemte ringsystemer, svarer disse til det ovenfor angivne med hensyn til de almene substitutionsmuligheder for gruppen R5 i betydningen "en heterocyclisk ring". Samtidig belyses de yderligere af den i hvert tilfælde tilhørende tabellariske sammensætning af særlige grupper.

Som eksempel på heterocycliske R5-grupper skal end-

DK 163244 B

13 videre nævnes: l,2,3-Thiadiazol-5-yl, l,2,4-thiadiazol-3-yl, 1,2,5--thiadiazol-3-yl, 1,2,3-oxadiazol-5-yl, 4,5-dimethyl-oxazol-2-yl, 4- phenyl-oxazol-2-yl, benzoxazol-2-yl, oxazolin-2-yl, imidazol--2-yl, imidazolin-2-yl, benzimidazolin-2-yl, 1-methyl-imidazo-lin-2-yl, 2-pyrrolyl, 2-thiazolinyl, 3-isoxazolyl, 3-pyrazolyl, thiatriazol-5-yl, purinyl, pyrazinyl, 5-methyl-6-hydroxy-l,3,4--triazin-2-yl, 5-phenyl-4H-l,3,4-thiadiazin-2-yl, 5-hydroxy--4H-1,3,4-thiadiazin-2-yl, 3-hydroxy[4,5-b]pyridazin-6-yl og tetrazol[4,5b]-pyridazin-6-yl.

Til karakterisering af konfigurationen af SO-gruppen i cephemringen anvendes nomenklaturen ifølge R.S. Cahn, Ch.

Ingold og V. Prelog, Angew. Chemie 78 (1966), side 413. En S0--gruppe i R-konfigurationen har et α-stillet, og en SO-gruppe i 5- konfigurationen har et jø-stillet oxygenatom. o: og β er ældre, især ved naturstoffer gængse betegnelser for asymmetriske atomer.

For at opnå forbindelserne med formel (I) med R20--gruppen i syn-stilling, der i den foreliggende tekst helt igennem gengives som -C- for at kunne skelnes fra anti-stillingen -C-

II II

N N

OR2 R20^ er det hensigtsmæssigt at sørge for, at allerede udgangsmaterialet med den almene formel (III) foreligger som en syn-forbindelse. Hvis de for omsætninger med syn-forbindelser gængse, milde reaktionsbetingelser dernæst bibeholdes, får'man som regel syn-slutprodukterne. Alligevel kan det lejlighedsvis forekomme, at der også som forurening i slutproduktet optræder en ringe mængde af den tilsvarende anti-forbindelse, der, om ønsket, kan fraskilles ved kendte laboratoriemetoder, såsom omkrystallisation.

Lactamer med den almene formel (II), der kan anvendes ifølge opfindelsen, er beskrevet i NL-PA nr. 73 09 912. På tale som udgangsmaterialer kommer lactamer med formlen

DK 163244 B

14

H

: (xi) k ; c ;t£u υ COOR·3 hvor A og R3 har den ovenfor angivne betydning. Lactamerne med formel (XI) er kendte fra litteraturen eller kan fremstilles efter litteraturangivelser, f.eks. ved angivelserne i E.F. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press, New York and London, 1972, eller DE-OS nr. 23 59 402.

Lactamerne med formel (XI) kan fortrinsvis oxideres som frie syrer eller som estere, men også som salte. Det er fordelagtigt at beskytte 7-aminogruppen med sådanne let fraspaltelige aminobeskyttelsesgrupper, som f.eks. er gængse inden for peptidkemien. Som surt fraspaltelige grupper kan f.eks. anvendes tert.butyl, benzhydryl, tert.butyloxycarbonyl, trityl, benzyloxy-carbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl og trialkylsilyl, såsom trimethylsilyl. Vist sig særlig egnet har også beskyttelsen af aminogruppen i form af en surt spaltelig Schiff-base ved omsætning med reaktive carbonylforbindelser, såsom benzaldehyd, sa-licylaldehyd, p-nitrobenzaldehyd, furfural, 5-nitrofurfural, acetylacetone eller aceteddikeester. En spaltning af Schiff-ba-serne lykkes også ved omsætning med hydrazin og dets derivater, fortrinsvis et Girard-reagens, phenylhydrazin eller 2,4-dinitro-phenylhydra z in.

Egnet til oxidation af svovlatomet i cephemringen er f.eks. sådanne fra litteraturen kendte metoder, der fører til dannelse af SO- og S02-bindinger ved oxidation af sulfider, f.eks. beskrevet af F. Korte i Methodicum Chimicum, bind 7 (1976), Hauptgruppenelemente und deren Verbindungen, side 693--698, de i ovennævnte NL-PA nævnte eller de i E.F. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press, New York and London, 1972, nævnte oxidationsmidler, fortrinsvis den lyssensibiliserede oxidation med oxygen, peroxider, hydro-peroxider, persyrer, singulet-oxygen, hydrogenperoxid og bian-

DK 163244B

15 dinger deraf med uorganiske eller organiske, oxidationsbestandige syrer, såsom phosphorsyre, myresyre, eddikesyre eller trifluor-eddikesyre. Persyrerne kan også fremstilles in situ ved blanding af syrerne med hydrogenperoxid. 3-Chlorperbenzoesyre anvendes fordelagtigt direkte.

Egnet som opløsningsmiddel til oxidationen er alle opløsningsmidler, der er stabile under reaktionsbetingelserne, såsom dioxan, tetrahydrofuran, chloroform, methylenchlorid, eddikesyre, myresyre, trifluoreddikesyre, glycoldimethylether, benzen, chlorbenzen, tetramethylurinstof, dimethylformamid og d imethy1acetamid.

Reaktionsbetingelserne og mængden af oxidationsmidlet retter sig efter det ønskede slutprodukt og de substituenter, der er til stede på cephemskelettet. Tilstrækkeligt til fremstilling af R- og s-sulfoxider er 2 oxidationsækvivalenter (svarende til ét aktivt oxygenatom) eller et ringe overskud. Oxidationen til sulfon kræver mindst 4 oxidationsækvivalenter, idet også et overskud af oxidationsmiddel er muligt til accelerering af reaktionen.

Reaktionstemperaturen kan ligge mellem ca. -20 og +80°C, dog - først og fremmest ved fremstillingen af sulfoxider - gennemføres oxidationen ved den lavest mulige temperatur, fortrinsvis ved fra -20 til +20°c.

Egnede til fremstillingen af lactamerne med formel (II) med R-konfiguration er især derivater med formel (XI), der er beskyttet ved 7-aminogruppen i form af en Schiff-base. Acyl--aminobeskyttelsesgrupper ved 7-aminogruppen giver overvejende 1-sulfoxider med S-konfiguration.

Adskillelsen og karakteriseringen af R- og S-sulfoxider lykkes på grund af deres forskellige opløselighed og deres forskellige løbehastigheder ved chromatografiske adskillelser. En yderligere skelnen mellem R- og S-sulfoxiderne opnås ved hjælp af NMR-spektroskopi (jfr. ovenstående litteratur af E.H. Flynn).

Fraspaltningen af aminobeskyttelsesgruppen sker under de betingelser, der i litteraturen er angivet for <3en pågældende

DK 163244 B

16 beskyttelsesgruppe. Hvis R3 er en syrelabil gruppe, såsom tert.-butyl, og denne skal bevares til felgereaktioner, er især sådanne egnede som aminobeskyttelsesgrupper, som kan fraspaltes med hydrazinderivater, thiourinstoffer eller baser.

De carboxylsyrer med den almene formel (III), der ifølge opfindelsen anvendes til acylering af lactamerne med den almene formel (II), kan fremstilles ved forskellige fremgangsmåder.

Forbindelser med formel (III), hvor R1 betyder hydrogen, og R2 betyder acyl, fremkommer f.eks. ved omsætning af thiourinstof med

Br-CH2CO-C-COOC2H5

N

^ O-alkyl og påfølgende forsæbning af estergruppen, idet omsætningen hensigtsmæssigt sker med en støkiometrisk mængde thiourinstof ved stuetemperatur i et vandholdigt opløsningsmiddel, såsom acetone, og reaktionen ikke skal føres i længere end nogle, f.eks. maksimalt ca. 2-3, timer.

Man kan også omsætte a-carbonylgruppen i en på amino-gruppen med R1 substitueret 2-aminothiazol-4-glyoxyl-alkyl-eller -aralkylester med en hydroxylaminforbindelse med den almene formel H2N-OR2 og dernæst forsæbe den fremkomne ester på kendt måde.

Fremstillingen af de aminothiazol-glyoxylestere, der anvendes til denne omsætning, er beskrevet i DE-PA nr. P 27 10 902.0. De hydroxylaminderivater, der er nødvendige til omsætningen, er for de flestes vedkommende kendte eller kan let fremstilles ved angivelserne i litteraturen.

Omsætningen af de to komponenter sker under de i litteraturen beskrevne betingelser for reaktionen af glyoxyl-syrederivater med hydroxylamin og dets O-derivater.

Forbindelser med formel (III), hvor R1 betyder en acylgruppe, kan fremstilles let og i høje udbytter'ved acylering

DK 163244B

17 af de ovenfor beskrevne forbindelser med den almene formel N____COOZ' I IΠΓ

λ J N

H \ 2

"2 OR

hvor Z' betyder lavere alkyl eller aralkyl, med reaktionsdygtige carboxylsyrederivater.

Anvendelsen af syrehalogenider, især syrechlorider og syrebromider, har vist sig gunstig. Særlig fordelagtig er imidlertid anvendelsen af symmetriske eller usymmetriske an-hydrider. Acyleringen sker i nærværelse af baser, såsom triethyl-amin, fortrinsvis ved stuetemperatur eller især ved yderligere nedsatte temperaturer i organiske opløsningsmidler, der ikke hæmmer reaktionen, især halogenerede carbonhydrider, såsom me-thylenchlorid, chloroform eller tetrachlorethylen. De fremkomne estere overføres dernæst i de frie carboxylsyrer.

Hvis R1 i betydningen acyl i formel (III) er en ali-phatisk acylgruppe, der er yderligere substitueret med en nuk-leofil, under Y defineret gruppe, såsom en nitrogen- eller oxy-gennukleofil gruppe, dog især med den S-nukleofile gruppe R5-S, hvor R5 har den ovenfor angivne betydning, gennemføres den ovenfor beskrevne acylering hensigtsmæssigt med aktiverede a-halogen-alkylsyrederivater, såsom chloracetylchlorid, a-brompropionyl-chlorid eller bromacetylbromid, der yderligere kan bære acyl, fortrinsvis phenyl, i α-stillingen, hvorpå halogenatomet omsættes med en mercaptan med formlen HS-R5 og på denne måde ombyttes med -SR5.

Ombytningsreaktionen sker i organiske eller uorganiske opløsningsmidler, fortrinsvis i vand, i nærværelse af organiske eller uorganiske baser, såsom triethylamin eller natriumbicar-bonat, f.eks. ved temperaturer mellem ca. 10 og 80*C, men især ved stuetemperatur.

Hvis gruppen R1 i formel (III) betyder en arylsul-

DK 163244 B

18 fonyl- eller alkylsulfonylgruppe, fås disse forbindelser med formel (III) ved omsætning af aktiverede alkylsulfonsyre- eller arylsulfonsyrederivater med forbindelser med formlen N---— COOZ * I |) j] X0R2 og påfølgende hydrolyse.

På tale som aktiverede sulfonsyrederivater kommer især de fra litteraturen kendte sulfonsyrehalogenider, såsom sulfonsyrechlorider, samt de symmetriske anhydrider.

Omsætningen sker i nærværelse af baser i organiske opløsningsmidler, der ikke hæmmer reaktionen. Egnede som baser er først og fremmest organiske baser, såsom N,N-dimethylanilin eller triethylamin. På tale som organiske opløsningsmidler, der ikke hæmmer reaktionen, kommer f.eks. halogenerede carbonhydri-der, såsom methylenchlorid eller chloroform, eller tertiære amider, såsom dimethylformamid eller dimethylacetamid. Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt ved stuetemperatur.

Hvis gruppen R1 i den almene formel (III) betyder en gruppe, der let kan fjernes igen, kan dennes indføring i amino-gruppen ske på den måde, der er kendt for aminobeskyttelsesgrupper fra peptidkemien (jfr. den nedenfor omtalte bog af Schroder og Liibke, The Peptides, bind 1 (1965), side 3) . Hvis en sådan gruppe f.eks. er triphenylmethyl, kan dens indføring ske med triphenylchlormethan, idet reaktionen hensigtsmæssigt gennemføres i et organisk opløsningsmiddel, såsom halogenerede carbonhydri-der, i nærværelse af baser.

Her har chloroform og methylenchlorid vist sig særlig egnede som halogenerede carbonhydrider. Som baser kan især nævnes tertiære aminer, såsom triethylamin eller N-methylmorpholin.

Ikke kun ved fremstillingen af den carboxylsyre (III),

DK 163244 B

19 der indeholder en gruppe -C- i syn-stilling, men også ved alle tt

N

^OR2 andre omsætninger er det hensigtsmæssigt at anvende reaktionsbetingelser, der er så milde og skånende som muligt, og som er kendt for en fagmand fra litteraturen for reaktioner med syn-forbindelser og /3-lactamer, f.eks. ingen forhøjede temperaturer, de kortest mulige reaktionstider og ingen væsentlige overskud af en sur reaktionskomponent, for at undgå en eventuelt mulig omdannelse af oximgruppen til anti-formen og en spaltning af /?-lactamringen.

De reaktionsdygtige derivater af carboxylsyrer med den almene formel

N-— C —COOH

ΓΥ J| R1NH ^ S ^OR2 (III) der er i stand til amiddannelse, og som ifølge opfindelsen anvendes til acyleringsreaktionen a), kan fremstilles ud fra carboxyl syrerne ved fra litteraturen kendte fremgangsmåder. Som eksempel på reaktionsdygtige derivater skal nævnes de aktiverede estere, såsom p-nitrophenylester og trichlorphenylester, azider eller anhydrider. En foretrukken fremgangsmåde til- aktivering af carboxylgruppen består i at overføre denne i et symmetrisk anhydrid. Fremgangsmåden til fremstilling af de symmetriske anhydrider er kendt fra litteraturen og svarer til de inden for peptidkemien alment anvendte metoder. Ud fra carboxylsyrerne med den almene formel (III) får man f.eks. med kondensationsmidler, såsom Ν,Ν-disubstituerede carbodiimider, såsom dicyclo-hexylcarbodiimid, de indre anhydrider, der dernæst i organiske opløsningsmidler bringes til omsætning med aminocephemcarboxyl-syrerne med formel (II).

Fremstillingen af forbindelserne med den almene formel

DK 163244 B

20 (I) ved acylering af forbindelser med formel (II) med carboxyl-syrerne med formel (III) kan gennemføres under variable eksperimentelle betingelser, f.eks. under anvendelse af forskellige opløsningsmidler. Egnet som opløsningsmiddel er f.eks. organiske opløsningsmidler, f.eks. halogenerede carbonhydrider, såsom methylenchlorid eller chloroform, men også vand eller blandinger af vand og organiske opløsningsmidler, der kan blandes inderligt med vand. Til opnåelse af en god reaktionsføring er det hensigtsmæssigt at bringe aminolactamderivaterne med formel (II) i opløsning.

Hvis der anvendes lactamer med den almene formel (II) , hvor R3 betyder en af de ovenfor definerede estergrupper, sker omsætningen fortrinsvis i organiske opløsningsmidler, hvori esterne for det meste er godt opløselige. Som eksempel på sådanne opløsningsmidler skal nævnes de halogenerede carbonhydrider, såsom methylenchlorid eller chloroform, men også tertiære amider, såsom dimethylformamid eller dimethylacetamid.

De ovenfor under R3 angivne estergrupper omfatter dels sådanne, som f.eks. er kendt som let fraspaltelige carboxyl-beskyttelsesgrupper fra peptidkemien (jfr. f.eks. E. Schroder og K. Lubke, The Peptides, bind 1, Academic Press, New York and London, 1965, side 52). De omfatter dog fortrinsvis estergrupper, hvis anvendelse kan være terapeutisk fordelagtig ved indgiften af slutprodukterne. Også her kan grænsen være noget flydende, fordi f.eks. benzhydrylester er terapeutisk udnyttelig og samtidig også kan anvendes som beskyttelsesgruppe.

Ved anvendelse af lactamer med den almene formel (II), hvor R3 betyder hydrogen, skal forbindelserne bringes i opløsning under tilsætning af baser.

På tale som baser, der er egnede til opløsningen, kommer uorganiske eller organiske baser. Til fremstillingen af opløsninger i organiske opløsningsmidler har især de tertiære aminer, såsom triethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin eller N-methyl-morpholin, vist sig egnede, til fremstillingen af vandige opløsninger har især alkalimetalbicarbonaterne, såsom natriumbicar-bonat eller kaliumbicarbonat, samt de tertiære aminer vist sig

DK 163244 B

21 egnede. Baserne tilsættes almindeligvis i mindst støkiometisk mængde, beregnet på den ønskede omsætning. Et overskud af base på f.eks. fra ca. 0,1 til 2, især fra ca. 0,2 til 0,8, mol kan være fordelagtigt.

Ved forbindelser med formlen (II), der er følsomme over for baser, kan man afhængigt af reaktionsforløbet holde pH-værdien konstant på fra ca. 4 til 8, fortrinsvis 6 til 7, ved kontinuerlig tilsætning af basen.

Opløsningen af aminolactamderivaterne med formel (II) kan ske inden for et bredt temperaturområde. Det bør dog hensigtsmæssigt ikke overstige en temperatur på ca. 40‘C. Ved derivater, der er følsomme over for baser, er det imidlertid hensigtsmæssigt at vælge et temperaturområde på fra ca. 0 til 15 ° C.

Til de i opløsning eller eventuelt i suspension foreliggende lactamer med formel (II) sættes de aktiverede derivater af carboxylsyrer med den almene formel (III). Omsætningen sker på kendt måde. Ved anvendelsen af vand eller blandinger af vand og organiske opløsningsmidler som reaktionsmiljø er det hensigtsmæssigt at overholde et temperaturområde fra ca. -5 til +10°C. Ved anvendelsen af organiske opløsningsmidler kan acyle-ringen også gennemføres ved temperaturer på op til ca. 65'C, fortrinsvis ved stuetemperatur.

Til en bedre reaktionsføring optages de aktiverede carboxylsyrederivater med formel (III) i et opløsningsmiddel, der ikke hæmmer reaktionen, og de tilledes i fortyndet form.

Hvis acyleringen gennemføres i vandigt miljø, kan der f.eks. anvendes vandfrie ketoner, såsom acetone eller methylethylketon, eller - under intensiv omrøring - ethere, såsom diethylether eller diisopropylether, som opløsningsmiddel for de aktiverede carboxylsyrederivater.

Hvis acyleringen gennemføres i ikke-vandigt miljø, er det hensigtsmæssigt at anvende det samme opløsningsmiddel til fortyndingen af syrederivaterne, som anvendes til acyleringen.

De aktiverede syrederivater med formel (III) anvendes

DK 163244 B

22 i mindst støkiometrisk mængde til opnåelse af høje udbytter. Et overskud på ca. 5-25% kan vise sig at være hensigtsmæssigt.

Forbindelser med formel (IV), hvor A betyder -CH2Y, hvor Y betyder resten af en S- eller N-nukleofil forbindelse med den ovenfor angivne betydning, kan fremstilles på kendt måde, f.eks. ved omsætning af forbindelser med formel (IV), hvor R3 betyder hydrogen eller en kation, og gruppen A f.eks. betyder -CH2-OCOCH3- eller -CH2-halogen, med en forbindelse, der indeholder en S- eller N-nukleofil rest, især med S-nuk-leofile forbindelser med formlen HSR5, hydrogennitrid samt eventuelt substituerede pyridin-, quinolin- eller isoquinolinforbin-delser.

Reaktionen kan gennemføres ved omsætning af 1 mol af en forbindelse med formel (IV), hvor grupperne R1 og R2 har den ovenfor angivne betydning, R3 betyder hydrogen eller en kation, og A f.eks. betyder acetoxymethyl, med mindst 1 mol af en forbindelse, der indeholder den nukleofile rest Y, især de forbindelser, der er omtalt som foretrukne ovenfor, i et opløsningsmiddel, der ikke hæmmer reaktionen.

Et overskud af de nukleofile grupper, især af thiol-eller pyridin-, quinolin- eller isoquinolinkomponenten, har en fordelagtig virkning på udbyttet. Hvis der her skulle optræde ringe mængder af den tilsvarende anti-forbindelse, kan disse fjernes på gængs måde, f.eks. ved omkrystallisation.

Eksempler på opløsningsmidler, der ikke hæmmer reaktionen, er vand, acetone, chloroform, nitrobenzen, methylenchlo-rid, ethylenchlorid, dimethylformamid, methanol, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid eller et hvilket som helst andet opløsningsmiddel, der ikke påvirker reaktionen i ugunstig retning. Gunstige er stærkt polære opløsningsmidler, fortrinsvis vand. Af opløsningsmidlerne kan de hydrofile opløsningsmidler, fortrinsvis acetone, methanol, ethanol, dimethylformamid og dimethylsulfoxid, også anvendes i blanding med vand.

Reaktionen gennemføres i et pH-værdi område fra 5 til 8, fortrinsvis ved en neutral pH-værdi.

Når forbindelsen (IV) (hvor R3 betyder hydrogen, og

DK 163244 B

23 A f.eks. betyder acetoxymethyl), eller den nukleofile forbindelse, især HS-R5, anvendes i fri form, gennemføres reaktionen fortrinsvis i nærværelse af en base, f.eks. en uorganisk base, såsom et alkalimetalhydroxid, alkalimetalcarbonat eller alkali-metalhydrogencarbonat, såsom natrium- eller kaliumbicarbonat, en organisk base, såsom en trialkylamin, eller en tertiær ammoniumbase. Forbindelserne med formel (IV) og HS-R^ kan også anvendes direkte i form af deres salte, fortrinsvis natriumeller kaliumsaltene.

Reaktionstemperaturen kan varieres inden for et bredt område. Reaktionen gennemføres som regel ved stuetemperatur eller under opvarmning til de anvendte opløsningsmidlers eller opløsningsmiddelblandingers tilbagesvalingstemperatur, hensigtsmæssigt dog ikke til over ca. 80'C.

Forbindelser med formel (IV), hvor R3 betyder hydrogen eller en kation, kan omdannes til en ester (R3 = estergruppe), idet man i et pH-værdi område fra 5 til 8, fortrinsvis ved neutral pH-værdi, omsætter en sådan syre eller salt med formel (IV) på kendt måde med en forbindelse med formel R3-B, hvor B betyder en afgangsgruppe, f.eks. halogen, såsom chlor, brom eller iod, en methylsulfonyloxy- eller en tosyloxygruppe.

Isoleringen af forbindelserne med formel (I) fra reaktionsmediet kan ske ved kendte metoder, der retter sig efter de fremkomne forbindelsers opløselighed, og den fører almindeligvis til amorfe eller krystallinske slutprodukter.

Reaktionsprodukterne kan f.eks. således optages i vand eller organiske opløsningsmidler, eventuelt efter koncentrering eller inddampning af opløsningen, og efter tilsvarende rensningsoperationer, såsom filtrering, udrivning eller centrifugering, udfældes i form af de frie carboxylsyrer (R3 = hydrogen) ved til den klarede reaktionsblanding at tilsætte minera1-syrer, hensigtsmæssigt i ca. støkiometrisk mængde. Egnede som mineralsyrer er især fortyndede syrer, såsom fortyndet saltsyre eller svovlsyre. Også stærkt lavmolekylære organiske syrer, såsom myresyre eller trifluoreddikesyre, eller arylsulfonsyrer, såsom toluen- eller naphthalensulfonsyrer, kan anvendes. Lej-

DK 163244 B

24 lighedsvis kan der også tilrådes en lyofilisering af opløsningen.

Hvis der er anvendt symmetriske anhydrider af car-boxylsyrerne med formel (III) som udgangskomponent, skal den carboxylsyreandel, der frigøres ved acyleringen, fraskilles ved gængse eksperimentelle metoder, der afhænger af f.eks. dens opløselighed, krystallinitet eller ekstraherbarhed.

Om ønsket kan beskyttelsesgrupper, der er indført til en forbigående beskyttelse af aminogruppen i aminothiazol-gruppen, fjernes ved sådanne fra litteraturen kendte fremgangsmåder, som f.eks. er beskrevet til peptidkemien. Hvis R1 f.eks. betyder en triphenylmethylgruppe, sker fraspaltningen i surt miljø. Blandinger af myresyre og vand, især blandinger af vand og myresyre i forholdet fra 1:1 til 4:1, har vist sig egnede.

Isoleringen af forbindelserne med formel (I) med fri amino- og carboxylgruppe kan ske ved kendte eksperimentelle metoder, ved fraspaltning af en triphenylmethylgruppe som tri-phenylcarbinol f.eks. ved frasugning af triphenylcarbinolen og påfølgende koncentrering af opløsningen.

Ved de estere, der fremkommer ved den her omhandlede omsætning, og hvis estergruppe havde en beskyttelsesfunktion for carboxylgruppen, såsom p-methoxybenzyl-, p-nitrobenzyl-eller tert.butylester, kan disse estere, om ønsket, også overføres i de frie carboxylsyrer med formel (I) på fra litteraturen kendt måde. Som allerede nævnt er det imidlertid også muligt at bibeholde estergrupper, der også anvendes som carboxylbeskyttel-sesgrupper, såsom benzhydrylester, til terapeutisk anvendelse.

Kan samtidigt tilstedeværende grupper R1, R2 og R3 med en beskyttelsesgruppefunktion kun fjernes på forskellig måde, skal de forskellige metoder, f.eks. hydrolyse og hydrogeno-lyse eller forskellige hydrolysemidler, anvendes successivt.

De fremkomne syrer med formel (I) kan omdannes til deres fysiologisk acceptable salte, især til alkalimetalsaltene, såsom natriumsaltene, eller til saltene med organiske baser, fortrinsvis tertiære aminer, såsom procainsaltet.

Omdannelsen til salte kan ske på kendt måde ved omsætning af en carboxylsyre med den almene formel (I) med den

DK 163244 B

25 ønskede base, f.eks. med natriumbicarbonat eller natriumsaltene af organiske carboxylsyrer, såsom natriumacetat, natriumpropio-nat, natriumhexanoat eller natrium-2-ethyl-hexanoat, eller med Jcaliumacetat.

Det er også muligt at isolere salte direkte fra reaktionsopløsningen, f.eks. ved udfældning med egnede organiske opløsningsmidler eller ved lyofilisering.

Forbindelser med formel (I), hvor R3 betyder en estergruppe, især en fysiologisk acceptabel ester, kan fremstilles direkte ved anvendelse af det tilsvarende esterificerede udgangsmateriale med formel (II) eller udvindes ved påfølgende esteri-ficering af forbindelser med formel (I), hvor carboxylgruppen foreligger i fri form eller som salt, ved fra litteraturen kendte fremgangsmåder. Til fremstillingen af fysiologisk acceptable estere og en variation af estergruppen kan en påfølgende esteri-ficering være fordelagtigt på grund af den simplere gennemførlighed.

Man får f.eks. estere ved påfølgende omsætning, når saltene, fortrinsvis triethylammoniumsaltene, eller alkalimetalsaltene, fortrinsvis natriumsaltene, omsættes med reaktive ha-logenalkylforbindelser, såsom chloralkyl-, bromalkyl- eller iodalkylforbindelser, eller trialkylammoniumalkylforbindelser, især de tilsvarende chlormethyl-, brommethyl-, iodethyl- eller triethylammoniummethylforbindelser. På tale som reaktive halogen-alkylforbindelser kommer f.eks. halogenmethyloxycarbonylforbin-delserne, såsom chlormethylacetat, chlormethylpropionat eller pivalinsyrechlormethylester, eller ω-halogenmethylketoner, såsom ω-bromacetophenon, chloracetone, i arylkernen, f.eks. phenylker-nen, substitueret ω-bromacetophenon, såsom 5-sulfamyl-4-chlor--ω-bromacetophenon, men også halogenalkylcarboxylsyrederivater, især halogenmethylcarboxylsyrederivaterne, såsom chloreddikesyre, bromeddikesyre eller bromeddikesyreestere, f.eks. de lavmolekylære alkylestere og eventuelt benzylesterne, såsom p-methoxyben-zylesteren. Vist sig egnede som reaktive halogenmethylderivater har de halogenmethylketoner, hvor 2-alkylgruppen er substitueret én eller flere gange med alkoxycarbonyl, oximino, oxido eller

DK 163244 B

26 alkoximinogrupper, f.eks. 1-chlor-(3-methoximino-3-carbethoxy)--acetone eller l-brom-3-methoximino-3-carbethoxyacetone, men også brom-3-oxido-3-carbethoxyacetone.

Som yderligere reaktive halogenalkylderivater skal nævnes alkyliodiderne, såsom methyliodid, ethyliodid eller isopropyl iodid, samt de tilsvarende bromider.

Til fremstillingen af eventuelt substituerede estere skal endvidere nævnes omsætning af diazoalkaner, såsom diazome-than og diazoethan, men også diarylmethyldiazomethan, såsom diphenyldiazomethan.

En yderligere esterificeringsmetode består i at omsætte alkalimetalsaltene, fortrinsvis i alkohol, såsom methanol, med alkylsulfochlorider, såsom methylsulfochlorid.

Omsætningen af saltene af cephemforbindelserne med formel (I) med alkylhalogenider sker hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, der ikke hæmmer reaktionen, såsom dimethylformamid, dimethylacetamid eller dimethylsulfoxid. Reaktionen kan gennemføres inden for et bredt temperaturområde, f.eks. ved 0-80'C, fortrinsvis dog ved 30-50°C, afhængigt af halogenalkanens aktivitet.

Halogenalkanen anvendes i mindst ækvimolær mængde til opnåelse af gode udbytter. Et overskud på op til 5 ækvivalenter har ofte vist sig gunstigt.

De fremgangsmådetrin a) -nr), der er mulige ifølge opfindelsen, kan kombineres med hinanden i afhængighed af det tilstræbte slutprodukt, idet rækkefølgen hyppigt kan ombyttes.

Den foreliggende opfindelse angår ligeledes de for en hvilken som helst fagmand selvfølgelige ombytningsmuligheder for reaktionstrinene. i

De fremstillede forbindelser med den almene formel (I) er værdifulde kemoterapeutiske midler, der har en særdeles stærk antimikrobiel virkning mod grampositive og gramnegative bakterier, der har en uventet god virkning mod penicillinasedan-nende stafylokokker, og som for en dels vedkommende også har fungistatisk virkning. Betragtes som særlig overraskende skal den høje virkning af sulfoxiderne med S-konfiguration.

DK 163244 B

27

Forbindelserne med den almene formel (I) udmærker sig f.eks. ved en bemærkelsesværdig antimikrobiel aktivitet mod en række bakterier, som kendte cephalosporiner næppe er virksomme mod.

Da forbindelser med formel (I) endvidere har gunstige toksikologiske og farmakokinetiske egenskaber, er de værdifulde, antimikrobielt aktive forbindelser til behandling af infektionssygdomme .

De fremstillede forbindelser kan også anvendes i kombination med andre aktive forbindelser, såsom fra rækken af penicilliner, aminoglycosider, cephalosporiner, aminoglycosider eller forbindelser, der påvirker bakterielle infektioners systematik, såsom antipyretiske, analgetiske eller antiflogistiske midler.

Forbindelserne med den almene formel (I) kan indgives oralt, intramuskulært eller intravenøst.

Lægemiddelpræparater, der indeholder en eller flere forbindelser med den almene formel (I) som aktiv forbindelse, kan fremstilles ved, at man blander forbindelsen eller forbindelserne med den almene formel (I) med et eller flere farmakologisk acceptable bærestoffer eller fortyndingsmidler, såsom fyldstoffer, emulgatorer, smøremidler, smagskorrigerende midler, farvestoffer eller pufferstoffer, og bringer blandingen på en egnet galenisk tilberedelsesform, såsom tabletter, dragées eller kapsler, eller i en til parenteral indgift egnet opløsning eller suspension. Som bære- eller fortyndingsmiddel skal f.eks. nævnes traganth, mælkesukker, talkum, agar-agar, polyglycoler, ethanol og vand. På tale til parenteral indgift kommer fortrinsvis suspensioner eller opløsninger. Det er også muligt at indgive de aktive forbindelser som sådanne på en egnet form uden bæreeller fortyndingsmiddel, f.eks. i kapsler.

Egnede doser af forbindelserne med den almene formel (I) ligger ved fra ca. 0,4 til 20 g/dag, fortrinsvis på 0,5-4 g/dag, for en voksen med en legemsvægt på ca. 60 kg. Der kan indgives enkeltdoser eller almindeligvis flere doser, idet enkeltdosen kan indeholde den aktive forbindelse i en mængde på 28

DK 163244B

fra ca. 50 til 1000 mg, fortrinsvis 100-500 mg.

Af interesse er især de forbindelser med den almene formel (I), hvor R2 betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, fortrinsvis methyl, ethyl, propyl eller butyl, eller alkenyl med 3-4 carbonatomer, f.eks. allyl, R3 betyder hydrogen, en kation, fortrinsvis et alkalimetal, især natrium, eller en estergruppe, fortrinsvis acyloxymethyl, X betyder SO, og A betyder acetoxy-methyl eller en gruppe -SR5, hvor R5 kan have de ovenfor angivne, foretrukne betydninger.

Nedenstående udførelseseksempler på syn-forbindelser, der kan fremstilles ifølge opfindelsen, tjener til belysning af opfindelsen.

Eksempel 1 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acet-amido1-cephalosporansyre-l-S-oxid_ 7 g (0,01 mol) 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2--methoximino-acetamido]-cephalosporansyre opløses i 25 cm3 tetra-hydrofuran. Ved 10°C tildryppes under omrøring en opløsning af 2,1 g (0,012 mol) 3-chlorperoxybenzoesyre i 6 cm3 tetrahydrofu-ran, der efteromrøres i 1 time, og opløsningen hældes ud i 705 cm3 ether. Der udfælder 5,1 g af den i overskriften angivne forbindelse, som vaskes med ether og tørres over phosphorpentoxid i vakuum.

Sønderderlingspunkt: fra 160°C.

Rf-Værdi: 0,51 (TC-kiselgel Merck, eddikesyreethylester/i-pro-panol/vand 4:3:2).

NMR [ppm, 60 MHz, (CD3)2SO]: 2,05 (3 H, s, CH3-C0), 3,88 (3 H, s, -OCH3), 6,85 (1 H, s, aromat. H), 7,4 (15 H, trityl-H).

Neutrale salte af alkalimetal- og jordalkalimetalræk-ken samt salte med organiske baser fås ved sammenblanding af ækvivalente mængder af en af disse baser og den i overskriften angivne forbindelse i vand og frysetørring af den filtrerede opløsning. Et krystalliseret natriumsalt fremstilles på følgende

DK 163244 B

29 måde: 3 1,2 g frysetørret natriumsalt opløses i 50 cm methanol og filtreres med kul, hvorpå der tilsættes ether indtil begyndende uklarhed. Ved udrivning udkrystalliserer 0,8 g natriumsalt af 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetamido]-cephalosporan-syre-l-S-oxid som dihydrat: C16H16N5Na08S2 ’ 2 H2° (529'4>

Beregnet: C = 36,3%, H = 3,8%, N = 13,2%, S = 12,1%.

Fundet: C = 36,2%, H = 3,8%, N = 13,4%, S = 12,0%.

Eksempel 2 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetamido]--cephalosporansyre-l-S-oxid_ a) 5 g (0,007 mol) 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2--methoximino-acetamido]-cephalosporansyre-l-S-oxid (eksempel 1) ledes til 30 cm2 50%'s vandig myresyre under omrøring ved 50°C, efteromrøres i 20 minutter og afkøles til stuetemperatur, hvorpå 3 der frasuges triphenylcarbinol og udvaskes med ca. 100 cm vand.

Ved afkøling udkrystalliserer 1,3 g af den i overskriften angivne forbindelse fra filtratet.

b) 12,8 g (0,028 mol) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-meth- oximino-acetamido]-cephalosporansyre opløses i 85 cm2 myresyre, 3 og 28 cm methanol tilsættes. Under omrøring ved stuetemperatur tildryppes en opløsning af 5,0 g (0,029 mol) 3-chlorperoxybenzoe- 3 syre i 28 cm tetrahydrofuran, der efteromrøres i 50 minutter, reaktionsblandingen hældes ud i 1 liter ether, og bundfaldet fra- 3 suges. Til yderligere rensning opløses det i 45 cm myresyre, 3 der tilsættes en blanding af 1 liter methanol og 330 cm vand, og det krystallinske produkt frasuges efter 1/2 times afkøling med is, vaskes med methanol og tørres.

Der fås 10,5 g af den i overskriften angivne forbindelse.

c) 5,2 g (0,01 mol) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoximino- -acetamido]-cephalosporansyre-formiat (monohydrat) opløses i en 3 3 blanding af 50 cm tetrahydrofuran og 10 cm vand. En opløsning af 2,5 g 82%'s 3-chlor-peroxybenzoesyre (svarende til 0,012 mol) i 6 cm2 tetrahydrofuran tildryppes ved 10°C under omrøring. Allerede

30 DK 163244 B

under tildrypningen udkrystalliserer en del af reaktionsproduktet. Efter 1 times omrøring frasuges bundfaldet, og det vaskes med tetrahydrofuran og tørres i vakuum. Der fås 3,2 g 7-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-methoximino-acetamido]-cephalosporansyre-l-S-oxid. Forbindelsen misfarves langsomt fra 170°C og sønderdeles fuldstændigt over 300°C. Der kan eventuelt omkrystalliseres fra en blanding af myresyre, methanol og H20.

C16H17N5°8S2 x H2° (489'5)

Beregnet: C = 39,2%, H = 3,9%, N = 14,3%, S = 13,11.

Fundet: C = 39,4%, H = 3,9%, N = 14,2%, S = 13,3%.

NMR (ppm, 60 xMHz, (CD3)2SO): 2,05 (3 H, S, CH3C0) , 3,77 (2 H, q, 2-CH2), 3,88 (3 H, s, 0-CH3), 4,90 (2 H, q, 3-C-CH2-0), 4,97 (1 H, d, 6-H), 5,92 (1 H, q, 7-H) , 6.85 (IH, s, aromat. H), 7,17 (2 H, s, -NH2), 8.85 (IH, d, CONH-).

R^-Værdi: 0,34 (TC-kiselgel Merck/eddikesyreethylester/i-propanol/-vand 4:3:2) .

R^-Udgangsforbindelse: 0,46.

Eksempel 3 7-[2-Ethoximino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-cephalo-sporansyre-1-5-oxid_

Trin 1: 7,1 g (0,01 mol) 7-[2-ethoximino-2-(2-tritylaminothiazol--4-yl)-acetamido]-cephalosporansyre opløses i 16 cm"' tetrahydrofuran, og en opløsning af 1,7 g (0,01 mol) 3-chlorperoxybenzoesyre i 5 cm3 tetrahydrofuran tildryppes ved 20°C under omrøring. Efter 3 1 times omrøring hældes reaktionsblandingen ud i 300 cm ether.

Der udfælder 7,2 g 7-[2-ethoximino-2-(2-tritylaminothiazol--4-yl)-acetamido]-cephalosporansyre-l-S-oxid, som vaskes med ether og tørres i luften. Denne forbindelse kan anvendes til trin 2 uden yderligere rensning.

DK 163244B

Trin__2: 7,2 g 7-[2-ethoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acet- 3 amido]-cephalosporansyre-l-S-oxid opløses i 32 cm 80%'s vandig myresyre, der omrøres ved stuetemperatur i 2 timer, tilsættes 3 25 cm vand, triphenylcarbinolen frasuges, og filtratet koncentreres i vakuum. Den amorfe remanens bliver krystallinsk ved udrivning med ethanol og henstand i køleskab. Efter frasugning og tørring i vakuum fås 2,7 g 7-[2-ethoximino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-cephalosporansyre-l-S-oxid, der langsomt sønderdeles over 250°C.

C17H19N5°8S2 X 1 H2° (503'5>

Beregnet: C = 40,6%, H = 4,2%, N = 13,9%, S = 12,7%.

Fundet: C = 40,7%, H = 4,1%, N = 13,7%, S = 13,2%.

NMR (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO): 1,27 (3 H, t, C-CH3), 2,07 (3 H, s, COCH3) , 3,77 (2 H, q, 2-CH2) , 4,13 (2 H, q, 0-CH2.-) , 4,90 (2 H, q, 3-C-CH2-0), 4,97 (1 H, d, 6-H), 5,92 (1 H, q, 7-H), 6,80 (IH, s, aromat. H), 7,17 (2 H, s, -NH2), 8,67 (1 H, d, CONH-).

Eksempel 4 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-propoximino-acetamido]--cephalosporansyre-l-S-oxid_

Trin 1; 68 g (0,43 mol) 2-hydroximino-aceteddikesyreethylester 3 opløses i 350 cm acetone, der tilsættes 70,7 g vandfrit kalium-carbonat og 58,9 g (0,43 mol) propylmesylat og koges under tilbagesvaling i 9 timer. Saltene frasuges og udvaskes med acetone, opløsningen koncentreres, og remanensen optages i methylenchlorid og vaskes med natriumcarbonatopløsning og vand. Efter tørring og koncentrering lader methylenchloridopløsningen 70 g 2-propoximino--aceteddikesyreethylester tilbage som en olie.

DK 163244B

Trin 2: 3 3 1/10 af en opløsning af 17,8 cm (0,35 mol) brom i 70 cm methylenchlorid sættes ved 25°C under omrøring og UV-bestråling 3 til 70 g (0,35 mol) 2-propoximino-aceteddikesyreethylester i 350 cm methylenchlorid. Efter at bromfarven er forsvundet, tildryppes resten af bromopløsningen langsomt. Der efteromrøres i 30 minutter og hældes ud på is, og den organiske fase fraskilles, vaskes neutral og koncentreres.

Der fås 85 g 4-brom-2-propoximino-aceteddikesyreethyl-ester som en olie.

Trin 3; 3 3

Til 23 g (0,3 mol) thiourinstof i 155 cm vand og 75 cm ethanol dryppes 85 g 4-brom-2-propoximino-aceteddikesyreethylester under omrøring ved 25°C. Efter 1 time sønderdeles det i mellemtiden udfældede hydrobromid ved tilsætning af koncentreret ammoniak til en pH-værdi på 6. Efter frasugning, vask med vand og diisopropyl-ether og tørring fås 45 g 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-propoximino--eddikesyreethylester.

NMR (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO): 0,77 - 1,8 (8 H, m, 2 x CH3, -CH2-), 3,9 - 4,5 (4 H, 2 x -0-CH2), 6,97 (IH, s, aromat. H), 7,27 (2 H, s, NH2).

Trin 4:

Til 45 g (0,18 mol) 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-prop- 3 3 oximino-eddikesyreethylester i 120 cm dimethylformamid og 175 cm methylenchlorid sættes 30 cm triethylamin, og 59 g (0,21 mol) tritylchlorid (97%'s) tilledes portionsvis. Efter 4 timers omrøring tilsættes 175 cm^ methylenchlorid, og den organiske fase vaskes chlorionfri med vand. Efter koncentrering giver den tørrede opløsning 90 g 2-propoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-eddikesyre-ethylester, der anvendes til næste trin uden rensning.

Trin 5; 90 g (0,18 mol) 2-propoximino-2-(2-tritylaminothiazol- 3 3 -4-yl)-eddikesyreethylester opløses i 420 cm dioxan, 105 cm (0,21 mol) 2natriumhydroxidopløsning tildryppes ved 85°C under omrøring, og denne temperatur holdes i 1 time. Ved afkøling udkrystalliserer natriumsaltet af 2-propoximino-2-(2-tritylaminothiazol--4-yl)-eddikesyre. Der frasuges, vaskes med en blanding af dioxan

33 DK 163244 B

og ether i forholdet 1:1 og dernæst med acetone og tørres ved 80°C. Syren frigøres, ved at natriumsaltet spspenderes i chloroform, den ækvivalente mængde 1 N saltsyre tilsættes, der omrøres, og chloro-formopløsningen vaskes med vand. Efter fjernelse af opløsningsmidlet fås 46 g 2-propoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-eddikesyre, der stadig’ indeholder noget chloroform, men anvendes direkte til koblingen med 7-aminocephalosporansyre.

Trin 6: 46 g (0,088 mol) 2-propoximino-2-(2-tritylaminothiazol- 3 -4-yl)-eddikesyre (90%'s) i 120 cm chloroform dryppes under omrøring til en til 5°C afkølet opløsning af 10,7 g dicyclohexyl- 3 carbodiimid i 70 cm chloroform. Efter 2 timers omrøring fraskilles det udfældede dicyclohexylurinstof. Til det til -10°C afkølede filtrat dryppes under omrøring en opløsning af 11,9 g 7-aminocephalo- 3 3 sporansyre og 150 cm triethylamin i 180 cm methylenchlorid. Efter 3 3 timers omrøring ved stuetemperatur syrnes forsigtigt med 110 cm 1 N saltsyre, uomsat 7-aminocephalosporansyre frasuges, og filtratet vaskes neutralt med vand, tørres og koncentreres. Remanensen 3 (ca. 60 g) opløses i 110 cm dioxan og filtreres med en ringe mængde 3 3 carbon, og 110 cm ether og 13,5 cm diethylamin tilsættes. Ved afkøling i is udfælder 19 g diethylaminsalt af 2-propoximino-2--(2-tritylaminothiazol-4-yl)-eddikesyren krystallinsk. Efter fjernelse af opløsningsmidlet bliver der 42 g remanens tilbage, der efter udrivning med ether giver 27 g råt diethylaminsalt af koblings- 3 produktet. En opløsning af dette salt i 300 cm chloroform omrystes med den ækvivalente mængde 1 N saltsyre, vaskes neutral med vand, tørres, filtreres med carbon og koncentreres. Efter udrivning med ether og tørring giver remanensen 20 g 7-[2-propoximino-2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-cephalosporansyre.

Trin 7: 4,4 g (0,006 mol) 7-[2-propoximino-2-(2-tritylaminothiazol- 3 -4-yl)-acetamido]-cephalosporansyre opløses i 25 cm 80%'s vandig myresyre, og der omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Ved tilsætning af 25 cm^ vand fælder triphenylcarbinol. Filtratet koncentreres, og remanensen udrives med ether og tørres.

Der fås 2,3 g 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-propoximino--acetamido]-cephalosporansyre, der langsomt sønderdeles fra 120°C.

DK 163244 B

34

Trin 8; 14.5 g (0,02 mol) af forbindelsen fra trin 6 opløses 3 i 35 cm tetrahydrofuran, og en opløsning af 4,85 g (0,022 mol) 3-chlorperoxybenzoesyre (78,3%'s) i 10 cm tetrahydrofuran tilsættes ved 20°C. Efter 1 times omrøring hældes blandingen ud i 1 liter ether, og bundfaldet frasuges og tørres. Der fås 11,6 g 7-[2-propoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-cephalo-spcransyre-l-S-oxid, hvis tritylgruppe fraspaltes med 80%'s myresyre analogt med eksempel 4, trin 7. Der fås 6,3 g 7-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)~2-propoximino-acetamido]-cephalosporansyre-l-S-oxid.

C18H21N5°8S2 ' 1/2 H2° <508'5)

Beregnet: C = 42,5%, H = 4,4%, N = 13,8%, S = 12,6%.

Fundet: C = 42,5%, H = 4,4%, N = 13,5%, S = 12,4%.

NMR (ppm, 60 MHz, (CD^SO): 0,93 (3 H, t, -CH2-CH3), 1.66 (2 H, m, -CH2-CH^-CH3), 2.07 (3 H, s, CH3C0T^“ 3,9 (2 H, q, 2-CH2), 4.07 (2 H, t, 0-CH2-CH2-), 4.93 (2 H, q, S-CK^-O) , 5,0 (1 H, d, 6-H)*; 5.93 (1 H, q, 7-H), 6,80 (1 H, s, aromat. H), 7,2 (2 H, s, -NH2), 8.67 (1 H, d, C0NH-).

Eksemoel 5 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-n-butoximino-acetamido]--cephalosporansyre-l-S-oxid_

Trin 1: 79.5 g (0,5 mol) 2-hydroximino-aceteddikesyreethylester og 68,3 g (0,45 mol) n-butylmesylat giver 76 g 2-n-butoximino-acet-eddikesyreethylester som en farveløs olie analogt med eksempel 4, trin 1.

NMR (ppm, 60 MHz, (CD^SO): 0,9-1,8 (10 H, m, -CH2-CH3, -CH^-CHj-CHj) , 2,4 (3 H, s, CH3-COT, 4,1-4,6 (4 H, t + q, 2 x -0-CH2-).

3

35 DK 163244 B

Trin 2: 76 g (0,35 mol) 2-n-butoximino-aceteddikesyreethylester og 18 cm (0,35 mol) brom reagerer til 93 g 4-brom-2-n-butoximino--aceteddikesyreethylester analogt med eksempel 4, trin 2.

Trin 3; 93 g (0,32 mol) 4-brom-2-n-butoximino-aceteddikesyre-ethylester og 24 g (0,32 mol) thiourinstof kondenserer til 35,2 g 2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-n-butoximino-eddikesyreethylester med smp. 129,5 - 131°C analogt med eksempel 4, trin 3.

Trin 4 og 5: 35,2 g (0,13 mol) 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-n-butoximino--eddikesyreethylester trityleres med 44,6 g (0,155 mol) trity1-chlorid (97%'s) analogt med eksempel 4, trin 4, og spaltes uden yderligere rensning til 37 g 2-n-butoximino-2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-eddikesyre som beskrevet i eksempel 4, trin 5.

Trin 6: 37 g 2-n-butoximino-2-(2“tritylaminothiazol-4-yl)-eddikesyre kobles med 7-aminocephalosporansyre analogt med eksempel 4, trin 6. Det rå diethylaminsalt af koblingsproduktet opløses i 3 vand 500 cm /, filtreres med carbon, syrnes med 1 N saltsyre og ekstra-heres med chloroform. Ekstrakten tørres og koncentreres, og remanensen gennemarbejdes med ether. Der fås 10,5 g 7-[2-n-butoximino--2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-cephalosporansyre.

Trin 7: 3,7 g (0,005 mol) 7-[2-n-butoximino-2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-acetamido)-cephalosporansyre (trin 6) detrityleres til 1 g krystallinsk 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-n-butoximino--acetamido]-cephalosporansyre, sønderdelingspunkt y 250°C, analogt med eksempel 4, trin 7.

Trin 8:

Oxidationen og den påfølgende detritylering af 6,8 g (0,0092 mol) 7-[2-n-butoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acet-amido]-cephalosporansyre til 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-n-but-oximino-acetamido]-cephalosporansyre-l-S-oxid sker analogt med eksempel 4, trin 8.

36 DK 163244 B

C19H23N50gS2 · 1/2 H20 (522,5)

Beregnet: C = 43,7%, H 4,6%, N = 13,4%, S = 12,3%.

Fundet: C = 43,6%, H = 4,5%, N = 13,3%, S = 12,4%.

NMR (ppm, 60 MHz, (CD^SO): 0,7-1,8 (7 H, m, -CH2-CH2-CH3) , 2,07 (3 H, s, CH3CO), 3,9 (2 H, q, 2-CH2), 4.1 (2 H, t, -0-CH2-CH2-), 4,90 (2 H, q, 3-<>CH2-0-), 5,0 (1 H, d, 6-H), 5,93 (1 H, q, 7-H), 6,80 (IH, s, aroinat. H) , 7.2 (2 H, s, -NH2), 8,67 (1 H, d, CONH-).

Eksempel 6 7-(2-Hydroxybenzylidenamino)-cephalosp9ransyre-tert.butyl-ester_ 3,3 g (0,01 mol) 7-aminocephalosporansyre-tert.butylester 3 opløses ved stuetemperatur i 10,4 cm (0,1 mol) salicylaldehyd 3 og får lov at henstå i 1 time, 100 cm petroleumsether tilsættes, og kondensationsproduktet frasuges og udvaskes med petroleumsether. Efter omkrystallisation fra en blanding af methylenchlorid og cyclohexan fås 3,6 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 156 - 157°C. Overskud af salicylaldehyd kan genvindes ved destillation af moderluden.

C21H24N2°6S i432'5)

Beregnet: C = 58,3%, H = 5,6%, N = 6,5%, S = 7,4%.

Fundet: C = 58,1%, H = 5,6%, N = 6,3%, S = 7,6%.

Eksempel 7 7-(2-Hydroxybenzylidenamino)-cephalosporansyre-tert.butyl-ester-l-R-oxid_._

Til 21,6 g (0,05 mol) 7-(2-hydroxybenzylidenamino)-cephalo- 3 sporansyre-tert.butylester, der er opløst i 100 cm tetrahydrofuran, sættes en opløsning af 12,6 g (0,06 mol) 3-chlorperoxybenzoesyre (82%'s) i 10 cni tetrahydrofuran dråbevis ved 10°C under omrøring.

37 DK 163244 B

3

Efter 1 times omrøring ved samme temperatur tilsættes 500 cm vand, der indstilles en pH-værdi på 8 med bicarbonatopløsning og omrøres videre, indtil det først olieagtige bundfald er blevet fast. Der frasuges, udvaskes successivt med bicarbonat, vand og ether og tørres.

Der fås 17,8 g af den i overskriften angivne forbindelse med sønderdelingspunkt på 153 - 155°C.

C21H24N2°7S <448'5)

Beregnet: C = 56,2%, H = 5,4%, N = 6,3%, S « 7,2%.

Fundet: C = 56,3%, H = 5,4%, N = 6,2%, S * 7,2%.

Rj-Værdi: 0,4 (TC-kiselgel Merck 60, eddikesyreethylester).

Egnet som oxidationsmiddel er på samme måde peroxyeddike-syre, peroxybenzoesyre og monoperoxyphthaisyre, der også kan fremstilles in situ, samt hydrogenperoxid.

Eksempel 8 7-Aminocephalosporansyre-l-R-oxid 12 g (0,035 mol) 7-aminocephalosporansyre-tert.butyl- 3 ester-1-R-oxid (eksempel 9), der er opløst i 120 cm trifluor-eddikesyre, omrøres ved stuetemperatur i 1 1/2 time. Den rødbrune olie, der bliver tilbage efter fjernelse af trifluoreddikesyren, 3 opløses i 200 cm vand, opløsningen behandles to gange med aktivt kul, og fast natriumhydrogencarbonat sættes til det gullige filtrat, indtil pH-værdien er 2,2. Den udkrystalliserede, i overskriften angivne forbindelse frasuges, vaskes med vand og tørres i vakuum.

Der fås 6,7 g med sønderdelingspunkt på 250°C.

C10H12N2°6S <288'3)

Beregnet: C = 41,1%, H = 4,2%, N = 9,7%, O = 33,3%, S = 11,1%. Fundet: C = 40,9%, H = 4,2%, N = 9,5%, O = 33,1%, S = 11,4%.

NMR (ppm, 60 MHz, P20 + NaHCC>3): 2,13 (3 H, s, CH3-CO-), 4,0 (2 H, q, 3-C-CH2-0-), 4,86 (1 H, d, 6-H), 5,03 (1 H, d, 7-H).

7-Aminocephalosporansyre-tert.butylester-l-R-oxid 35/9 g (0/08 mol) 7-(2-hydroxybenzylidenamino)-cephalo- 3 38

DK 163244 B

Eksempel 9 sporansyre-tert.butylester-l-R-oxid suspenderes i 480 cm methanol, 17/6 g (0/1 mol) Girard-T-reagens tilledes, og der opvarmes kort til 35-40°C, indtil der dannes en klar opløsning. Efter ca. 1/2 times omrøring ved stuetemperatur koncentreres der, og remanensen suspen- 3 deres og omrøres i 500 cm vand. Den i overskriften angivne forbindelse frasuges og vaskes successivt med vand, isopropanol og ether. Der fås 23 g med sønderdelingspunkt på 170°C.

C14H20N2°6S (344'4)

Beregnet: C = 48,8%, H = 5,9%, N = 8,1%, S = 9,3%.

Fundet: C = 48,6%, H = 6,0%, N = 8,0%, S = 9,3%.

Eksempel 10 7-[2-Methoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acet-amido3-cephalosporansyre-tert.butylester-l-R-oxid_ 44,3 g (0,1 mol) 2-methoximino-2-(2-tritylaminothiazol--4-yl)-eddikesyre i 150 cm3 methylenchlorid dryppes ved 5°C under omrøring til en opløsning af 12,3 g (0,058 mol) dicyclohexylcarbo-diimid (97%·s) i 87 cm3 methylenchlorid, der omrøres i yderligere 40 minutter, og temperaturen får lov at stige til 20°C i løbet af 30 minutter. Udfældet dicyclohexylurinstof frasuges, og en opløsning af 17,2 g (0,05 mol) 7-aminocephalosporansyre-tert.butyl- 3 ester-1-R-oxid i 150 cm methylenchlorid dryppes til filtratet ved -10°C under omrøring. Ved stuetemperatur efteromrøres i 90 mi-nutter, der koncentreres, remanensen opløses i 500 cm eddikesyre-ethylester, eventuelt under tilsætning af noget tetrahydrofuran, 3 og 8 cm (0,075 mol) diethylamin tilsættes. Efter 1 times isafkøling frasuges 27 g diethylaminsalt af udgangssyren, og det udvaskes med eddikesyreethylester. Efter klaring med en ringe mængde 3 carbon omrystes filtratet med 200 cm 0,5 N saltsyre, og den organiske fase fraskilles, vaskes neutral med vand, tørres over natriumsulfat og koncentreres, indtil der danner sig en tyk krystalgrød. Denne udrøres med ether, frasuges, vaskes med ether og tørres i vakuum. Der fås 25,2 g af den i overskriften angivne forbindelse med sønderdelingspunkt på 175°C.

C39H39N5°8S2 <7β9'9>

Beregnet: C = 60,8%f H = 5,1%, N = 9,1%, S = 8,3%.

Fundet: C = 60,5%, H = 5,0%, N = 9,0%, S = 8,4%.

39 DK 163244 B

Rf-Værdi: 0,48/TC, kiselgel Merck 60, eddikesyreethylester.

NMR (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO): 1,5 (9 H, s, -C(CH3)3) , 2.07 (3 H, s, CH3CO), 3,83 (3 H, s, =N-OCH3), 3,93 (2 H, q, 2-CH2), 4.73 (2 H, q, 3-C-CH2-0), 4,97 (1 H, d, 6-H) ^ 5.73 (1 Η, q, 7-H), 6.87 (IH, s, aromat. H), 7,33 (15 H, udbredt s, trityl), 8.8 (1 H, s, NH), 9,7 (1 H, d, CONH-).

Eksempel 11 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetamido]--cephalosporansyre-l-R-oxid_ 3,1 g (0,004 mol) 7-[2-methoximino-2-(2-tritylaminothia-zol-4-yl)-acetamido]-cephalosporansyre-tert.butylester-l-R-oxid sættes portionsvis til 30 cm3 trifluoreddikesyre ved 0°C under om- 3 røring, der omrøres i 2 timer og tilsættes 60 cm vand, og triphenyl-carbinolen frafiltreres. Filtratet koncentreres i vakuum, og remanensen udrives med ether. Den rå, i overskriften angivne forbindelse kan renses søjlechromatografisk [Si02~Merck (0,06 - 0,2 mm kornstørrelse), opløsningsmiddel: en blanding af eddikesyreethylester, isopropanol og vand i forholdet 4:3:2] og overføres i natriumsaltet ved opløsning i den ækvivalente mængde bicarbonat eller natriumhydroxidopløsning og frysetørring. Sønderdelingspunkt: ^ 300°C.

R^-Værdi (fri syre): 0,41 (TC, kiselgel Merck 60, eddikesyreethyl- ester/isopropanol/vand 4:3:2).

NMR (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO): 2,0 (3 H, s, CH3C0), 3,37 (2 H, q, 2-CH2), 3.87 (3 H, s, 0-CH3), 4,80 ( H, d, 6-H), 4,83 (2 H, q, 3-C-CH2-0), 40

DK 163244 B

5,63 ( H, q, 7-H), 6,93 ( H, s, aromat. H), 7,17 (2 H, s, NH2), 9,73 ( H, d, CONH-).

Eksempel 12 7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetamido]--3- (l-methyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-l--S-oxid______________

Trin 1: 7,2 g (0,015 mol) natriumsalt af 7«[2-(2-aminothiazol--4-yl)-2-methoximino-acetamido]-cephalosporansyre og 8,1 g (0,045 mol) natriurasalt af 5-mercapto-l-methyl-tetrazol-dihydrat 3 opløses i 175 cm vand, opløsningens pH-værdi indstilles på 7 med natriumbicarbonatopløsning, og der opvarmes til 50°C under nitrogen i 18 timer. Reaktionsblandingen indstilles på en pH-værdi på 5 med 1 N HC1, der frasuges med carbon, og filtratet syrnes til en pH--værdi på 2. Bundfaldet frasuges, vaskes med vand og tørres over pentoxid.

Der fås 3,4 g 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoximino--acetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carb-oxylsyre. En yderligere metode til fremstilling af denne forbindelse består i, at 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximino--acetamido]-cephalosporansyre omsættes med 5-mercapto-l-methyl--tetrazol ved en pH-værdi på 7 - 1 under analoge betingelser, hvorefter reaktionsproduktets tritylbeskyttelsesgruppe fraspaltes i 80%'s myresyre analogt med eksempel 3, trin 2, eller med trifluor-eddikesyre (0,5 - 1 time ved 0 - 10°C).

Trin 2; 1,9 g (0,037 mol) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoximino- -acetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carb- 3 3 oxylsyre opløses i en blanding af 40 cm tetrahydrofuran og 25 cm myresyre, og ved stuetemperatur og under omrøring tildryppes 3 0,7 g (0,004 mol) 3-chlorperoxybenzoesyre i 3 cm tetrahydrofuran. Efter 1/2 times omrøring frafiltreres en ringe mængde udfældet biprodukt, og reaktionsproduktet udfældes med ether.

Der fås 1,4 g af den i overskriften angivne forbindelse med sønderdelingspunkt på ^ 250°C. Den fremkommer også, når 41

DK 163244B

7-amino-3-(l-methyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxyl-syre-l-S-oxid og 2-methoximino-2- (2“tritylaminothiazol-4-yl)-eddikesyre kobles analogt med eksempel 4, trin 6, hvorpå tritylbeskyttelses-gruppen fraspaltes med 80%'s myresyre eller trifluoreddikesyre på den ovenfor beskrevne måde.

NMR (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO): 3,87 og 3,93 (6 H, to s, -0CH3 og N-CH3) 4,35 (2 H, q, 3-CH2~S-), 4,93 (1 H, d, 6-H), 5,83 (1 H, q, 7-H), 6.80 (1 H, s, aromat. H), 7,15 (1 H, s, NH2), 8.80 (1 H, d, C0NH-).

Eksempel 13 7-(2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetamido]--cephalosporansyre-1,1-dioxid_

Metode 1:

Til 4,6 g (0,01 mol) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-meth- 3 3 oximino-acetamido]-cephalosporansyre i 30 cm myresyre og 10 cm methanol dryppes en opløsning af 3,5 g (0,02 mol) 3-chlorperoxy-benzoesyre i 10 cm3 tetrahydrofuran ved 20°C under omrøring. Efter 3 20 timer hældes blandingen ud i 750 cm ether, bundfaldet frasu-ges, vaskes med ether og tørres. Til yderligere rensning omrøres 3 mængden med 100 cm vand i ca. 20 minutter, hvorved dioxidet opløser sig. De uopløste forureninger frafiltreres, og filtratet frysetørres. Der fås 2,2 g af den i overskriften angivne forbindelse.

Metode 2;

Til 1,4 g (0,002 mol) 7-[2-methoximino-2-(2-tritylamino- 3 thiazol-4-yl)-acetamido]-cephalosporansyre i 5 cm tetrahydrofuran dryppes en opløsning af 0,76 g (0,0044 mol) 3-chlorperoxybenzoe- 3 syre i 3 cm tetrahydrofuran under omrøring ved stuetemperatur, og blandingen hældes ud i 200 cm ether efter 1,5 times henstand.

Der frasuges, vaskes med ether og tørres over phosphorpentoxid.

3

Dette produkt (0,9 g) opløses i 10 cm 80%'s vandig myresyre, 42

DK 163244 B

3 der omrøres ved stuetemperatur i 2 timer og tilsættes 5 cm vand, og den udskilte triphenylcarbinol frafiltreres. Filtratet fortyndes med 50 cm^ vand, klares med carbon, myresyren fjernes ved koncentrering i vakuum, 50 cm^ vand tilsættes på ny, og der filtreres og frysetørres.

Der fås 0,5 g af den i overskriften angivne forbindelse. Metode 3; 4,4 g (0,01 mol) 2-methoximino-2-(2-tritylaminothiazol--4-yl)-eddikesyre og 1,8 g (0,005 mol) 7-aminocephalosporansyre--tert.butylester-l,l-dioxid kondenseres analogt med eksempel 10 til 7- [2-methoximino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamid<j-cephalo-sporansyre-tert.butylester-l,l-dioxid, og trityl- og tert.butyl-beskyttelsesgruppen fraspaltes med trifluoreddikesyre på den ovenfor beskrevne måde.

R^-Værdi: 0,46 (TC, kiselgel Merck 60, eddikesyreethylester, iso-propanol, vand 4:3:2).

NMR (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO): 2,03 (3 H, s, COCH3), 3,83 (3 H, s, -0CH3), 3,5-5,3 (4 H, m, 2-CH2, 3-CH2~0-), 5,43 (1 H, d, 6-H), 6,03 (1 H, q, 7-H), 6,77 (1 H, s, aromat. H), 7,13 (2 H, udbredt s, NH2), 9,6 ( H, d, CONH-).

Eksempel 14 7-Amino-cephalosporansyre-tert.butylester-1,1-dioxid Trin 1:

Til 4,32 g (0,01 mol) 7-(2-hydroxy-benzyliden-amino)- 3 -cephalosporansyre-tert.butylester (eksempel 6) i 20 cm tetrahydro-furan dryppes ved stuetemperatur under omrøring en opløsning af 3 4,2 g (0,024 mol) 3-chlorperoxybenzoesyre i 15 cm tetrahydrofuran, og der omrøres i yderligere 3,5 time og afkøles med is. De udskilte krystaller (0,35 g) frasuges. De består af en blanding af 3 sulfoxid og sulfon af udgangsesteren. Ved tilsætning af 200 cm ether til filtratet udkrystalliserer 0,86 g 7-(2-hydroxy-benzyliden-amino)-cephalosporansyre-tert.butylester-1,1-dioxid ved yderligere afkøling.

C21H24N2°8S (464'5>

Beregnet: C = 54,3%, H = 5,2%, N = 6,0%, S = 6,9%.

Fundet: C = 54,4%, H = 5,3%, N = 5,9%, S = 7,1%.

43 DK 163244 B

Rf-Værdi: 0,63 (TC, kiselgel Merck 60, eddikesyreethylester).

Trin 2:

Fraspaltningen af hydroxybenyliden-beskyttelsesgruppen gennemføres analogt med eksempel 9.

Eksempel 15 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetamido]--cephalosporansyre-(ethoxy-ethoxycarbonyl-methyl)-ester-l-S-oxid

Til en opløsning af 2 g (0,0043 mol) 7-[2-(2-aminothiazol- -4-yl)-2-methoximino-acetamido]-cephalosporansyre-l-S-oxid (eksem- 3 3 pel 2) og 0,6 cm (0,0044 mol) triethylamin i 20 cm dimethylform- amid dryppes 0,71 g (0,0043 mol) 2-ethoxy-2-chloreddikesyreethyl- ester (Kp^2 82 - 83°C) under omrøring ved stuetemperatur, der efteromrøres i 30 minutter, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum.

Remanensen opløses i chloroform, og opløsningen vaskes med vand og natriumbicarbonat og koncentreres til 20 cm3 efter tørring med 3 natriumsulfat. Den hældes ud i 250 cm ether, fældningen frasuges, og efter tørring over phosphorpentoxid fås 1,8 g af den i overskriften angivne forbindelse, der sønderdeles over 130°C.

C22H27N5°11S2 X 1//2 H2° i610'6)

Beregnet: C = 43,3%, H = 4,6%, N = 11,5%, S = 10,5%.

Fundet: C = 43,2%, H = 4,6%, N = 11,4%, S = 10,5%.

Rf-Værdi: 0,75 (TC-kiselgel Merck, eddikesyreethylester/i-prpp-anol/vand 4:3:2).

Eksempel 16 7-[2-(2-Aminothiazol-4-y1)-2-methoximino-acetamido]--cephalosporansyre-(methoxy-methoxycarbonyl-methyl)-ester-1-S-oxid

Ved omsætning af 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoximino--acetamido]-cephalosporansyre-l-S-oxid (eksempel 2) med 2-chlor--2-methoxyeddikesyremethylester (Kp 22 75 - 77°C) analogt med eksempel 15 fås den i overskriften angivne forbindelse, sønderdelingspunkt ^150°C.

C20H23N5°11S2 X 1//2 H2° (582'5)

Beregnet: C = 41,2%, H = 4,2%, N = 12,0%, S = 11,0%.

Pundet: C = 41,0%, H = 4,2%, N = 11,8%, S = 11,2%.

44 DK 163244 B

Rf-Værdi: 0,7 (kiselgel Merck, eddikesyreethy.lester/i-propanol/vand 4:3:2).

Eksempel 17 7-[2-(2-Aminothiazol-4-y1)-2-methoximino-acetamido]--cephalosporansyre-(propoxy-propoxycarbonyl-methyl)-ester-l-S-oxid

Ved omsætning af 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoximino--acetamido]-cephalosporansyre-l-S-oxid (eksempel 2) med 2-chlor--2-propoxyeddikesyrepropylester (1¾^ 115 - 117°C) analogt med eksempel 15 fås den i overskriften angivne forbindelse, der sønderdeles langsomt fra 140°C.

C24H31N5°11S2 (629'6)

Beregnet: C = 45,8%, H = 5,0%, N = 11,1%, S = 10,2%.

Pundet: C = 45,5%, H = 5,0%, N = 11,0%, S = 10,3%.

Eksempel 18 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetamido]--cephalosporansyre-(n-butoxy-n-butoxycarbonyl-methyl)-ester-l-S--oxid_

Ved omsætning af 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoximino--acetamido]-cephalosporansyre-l-S-oxid (eksempel 2) med 2-n-but-oxy-2-n-butoxyeddikesyre-n-butylester (Kp2^ 145 - 147°C) analogt med eksempel 15 fås den i overskriften angivne forbindelse, der sønderdeles fra 145°C.

C26H35N5°11S2 <657'7)

Beregnet: C = 47,5%, H = 5,4%, N = 10,7%, S = 9,8%.

Fundet: C = 47,2%, H = 5,4%, N - 10,5%, S =9,8%.

45 DK 163244 B

Eksempel 19 7-[2-Ethoximino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]--cephalosporansyre-(methoxy-methoxycarbonyl-methyl)-ester-1-S--oxid__

Ved omsætning af 7-[2-ethoximino-2-(2-aminothiazol-4-yl)--acetamido]-cephalosporansyre-l-S-oxid (eksempel 3) med 2-chlor--2-methoxyeddikesyremethylester (Kp22 75 - 77°C) analogt med eksempel 15 fås den i overskriften angivne forbindelse, der sønderdeles fra 130°C.

C21H25N5°11S2 (587'8)

Beregnet: C = 42,9%, H = 4,3%, N = 11,9%, S = 10,9%.

Fundet: C = 42,5%, H = 4,3%, N = 11,7%, S = 10,6%.

Eksempel 20 7-(Tert.butoxycarbonylamino)-cephalosporansyre-tert.-butylester-1,1-dioxid__._

Trin 1;

Til 6,6 g (0,02 mol) 7-aminocephalosporansyre-tert.butyl- 3 ester, der er opløst i 25 cm pyridin, sættes 4,5 g (0,021 mol) N-(tert.butoxycarbonyloxy)-succinimid. Der omrøres ved stuetemperatur i 7 timer, pyridinet fjernes i vakuum, og remanensen udrives med vand under tilsætning af 2 N HC1 og frasuges. Der fås 8,4 g råprodukt, der efter omkrystallisation fra en blanding af methanol og H20 under tilsætning af aktivt kul giver 6,5 g 7-(tert.butoxycarbonylamino) -cephalosporansyre-tert.buty lester med smp. 145 - 146°

Trin 2;

Til 6,5 g (0,0152 mol) 7-(tert.butoxycarbonylamino)- 3 -cephalosporansyre-tert.butylester, der er opløst i 30 cm tetra-hydrofuran, sættes en opløsning af 6,7 g (0,0304 mol) 3-chlor- λ peroxybenzoesyre (78,3%'s) i 10 cnr tetrahydrofuran ved 20°C under afkøling, og blandingen lades henstå ved stuetemperatur i 16 timer. Den olie, der udfælder ved tilsætning af 300 ml vand, bliver fast ved behandling med natriumhydrogencarbonat, og efter omkrystallisation fra en blanding af acetone og vand giver den 6 g af den i overskriften angivne forbindelse med sønderdelingspunkt 178 - 179°C.

DK 163244B

C19H28N2°9S (460'5>

Beregnet: C = 49,6%, H = 6,1%, N = 6,1%, O = 31,3%, S = 7,0%.

Fundet: C = 49,3%, H = 5,8%, N = 6,2%, O * 31,3%, S = 7,1%.

NMR (ppm, 60 MHz, (CD^SO): 1,44 og 1,5 (10 H, 2 s, (CH^CO-), 2,03 (3 H, s, CH3-CO-), 4,23 (2 H, d, 2-CH2), 4,78 (2 H, q, 3-C-CH2-0-), 5,32 (1 H, d, 6 H), 5,76 (1 H, q, 7 H), 7,11 (1 H, d, -CONH-).

Eksempel 21 7-Aminocephalosporansyre-l,1-dioxid 2,3 g (0,005 mol) 7-(tert.butoxycarbonylamino)-cephalo-sporansyre-tert.butylester-1,1-dioxid (eksempel 20) opløses i 3 p cm trifluoreddikesyre, og blandingen lades henstå ved stuetemperatur i 1,5 timer. Trifluoreddikesyren fjernes i vakuum, 150 ml vand sættes til remanensen, og det fremkomne krystallisat frasuges og tørres i vakuum. Der fås 1,3 g af den i overskriften angivne forbindelse med sønderdelingspunkt 179 - 180°C.

C10H12N2°7S (304'3)

Beregnet: C = 39,5%, H = 4,0%, N * 9,2%, S = 10,5%.

Fundet: C = 39,7%, H = 4,4%, N = 8,9%, S = 10,7%.

NMR (ppm, 60 MHz, P20 + NaHCC>3) : 2,12 (3 H, s, CH3-CO-), 4,8 (2 H, q, 3-C-CH2-0-), 5,0 (1 H, d, 6-tt) , 5,16 (1 H, d, 7-H).

Eksempel 22 7-Aminocephalosporansyre-tert.butylester-1,1-dioxid 23 g (0,05 mol) 7-(tert.butoxycarbonylamino)-cephalo-sporansyre-tert.butylester-1,1-dioxid (eksempel 20) opløses ved 25°C i 115 cm^ trifluoreddikesyre, og reaktionsblandingen hældes 3 ud i 500 cm vand efter 5 minutters forløb. Den filtrerede opløsning indstilles på en pH-værdi på 8 med natriumhydrogencarbonat. Efter frasugning og tørring af krystallerne fås 10,6 g af den i over-

47 DK 163244 B

skriften angivne forbindelse med sønderdelingspunkt 173°C.

Ved syrning af moderluden (pH-værdi på 2) fås 2,4 g 7-aminocephalosporansyre-l,1-dioxid (eksempel 21).

C14H20N2°7S <360'4>

Beregnet: C = 46,7%, H = 5,6%, N = 7,8%, 0 = 31,1%, S = 8,9%. Fundet: C = 46,4%, H = 5,4%, N = 7,5%, 0 = 30,8%, S = 9,2%.

NMR (ppm, 60 MHz, (CD^SO): 1,48 (9 H, s, (CH3)3CO-), 2,02 (3 H, s, CH3-CO-) , 2,83 (2 H, s, -NH2), 4,15 (2 H, g, 2-CH2), 4,77 (2 H, q, 3-C-CH2-0-), 4,98 (1 H, d, 6-H), 5,18 (1 H, d, 7-H).

Eksempel 23 7-Aminocephalosporansyre-l-S-oxid

Til 5,5 g (0,02 mol) 7-aminocephalosporansyre, der er opløst i 50 cm8 myresyre, sættes dråbevis en opløsning af 4,6 g (0,021 mol) 3-chlorperoxybenzoesyre (72,3%'s) ved 20°C. Der efter-omrøres i 20 minutter, tilsættes 40 ml methanol, hældes ud i 500 ml ether, frasuges og tørres i vakuum. Der fås 4,9 g af den i overskriften angivne forbindelse med sønderdelingspunkt 250°C.

C10H12N2°6S (288'3)

Beregnet: C = 41,7%, H * 4,2%, N = 9,7%, O = 33,3%, S = 11,1%. Fundet: C = 41,6%, H = 4,4%, N = 9,8%, O = 33,2%, S = 10,9%.

Eksempel 24 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetamido]--3-(pyrid-2,-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-S-l,1-dioxid

Ved omsætning af 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoximino--acetamido]-cephalosporansyre med 2-mercapto-pyridin-l-oxid og påfølgende oxidation med 3-chlorperoxybenzoesyre analogt med eksempel 12 fås den i overskriften angivne forbindelse med sønderdelingspunkt 210°C.

C19H18N6°7S3 ' 2 H2° i574'6)

Beregnet: C = 39,7%, H * 3,9%, N = 14,6%.

Fundet: C = 39,9%, H = 3,7%, N = 14,4%.

48 DK 163244 B

Eksempel 25 7-[2-Ethoximino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]--cephalosporansyre-1,1-dioxid_

Til en suspension af 73 g (0,3 mol) 2-ethoximino-2--(2-aminothiazol-4-yl)-eddikesyreethylester (fremstillet analogt 3 med eksempel 4, trin 1-3) i 300 cm ethanol dryppes 160 ml (0,32 mol) 2 N natriumhydroxidopløsning, der omrøres ved stuetempe- 3 ratur i 18 timer og tildryppes dernæst 300 cm ether, og det udkrystalliserede natriumsalt frasuges og vaskes med tetrahydrofuran og ether. Natriumsaltet suspenderes i 220 ml methanol, og den ækvivalente mængde koncentreret saltsyre tilsættes. Der frasuges, vaskes med ether, tørres i vakuum og fås 52,6 g 2-ethoximino-2--(2-aminothiazol-4-yl)-eddikesyre. 2-Ethoximino-2-(2-aminothiazol--4-yl)-eddikesyre omsættes som aktiv ester (f.eks. hydroxysuccin-imido eller pentachlorphenol) med den ækvivalente mængde 7-amino-cephalosporansyre-tert.butylester-1,1-dioxid (eksempel 22) i pyridin ved stuetemperatur til 7-[2-ethoximino-2-(2-aminothiazol--4-yl)-acetamido]-cephalosporansyre-tert.butylester-1,1-dioxid med sønderdelingspunkt 180°C.

NMR (ppm, 60 MHz, (CD^SO): 1,22 (3 H, t, -0-CH2-CH3) , 1,52 (9 H, s, -0-C(CHjTp.

2.07 (3 H, s, CH3-OCO-), 4.08 (2 H, q, -0-CH2-_CH3), 4,26 (2 H, s, 2-CHjT, 4,78 (2 H, q, 3-C-CH2-0-), 5,43 (1 H, d, 6-H), • 6,06 (1 H, q, 7-H), 6,75 (1 H, s, aromat. H), 7,18 (2 H, s, ”NH2), 9,48 (IH, d, -CONH-).

2,4 g (0,0043 mol) 7-[2-ethoximino-2-(2-aminothiazol-4-yl)--acetamido]-cephalosporansyre-tert.butylester-1,1-dioxid opløses i 12 cm^ trifluoreddikesyre og omrøres ved stuetemperatur i 1 time.

*±z>

DK 163244 B

Efter fjernelse af trifluoreddikesyren i vakuum/ udrivning af olieremanensen med ether, frasugning af krystallisatet og tørring i vakuum fås 2,4 g af den i overskriften angivne forbindelse som trifluoracetat med sønderdelingspunkt 138°C.

C19H20F3N5°11S2 ^615,5J

Beregnet: C = 37,1%, H = 3,3%, N = 11,4%, S = 10,4%.

Fundet: C = 36,8%, H = 3,4%, N = 11,7%, S = 10,4%.

NMR (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO): 1,22 (3 H, t, -0-CH2-CH3), 2.03 (3 H, s, CH3-CO-), 4,11 (2 H, q, -0-CH2-CH3), 4.25 (2 H, s, 2-CHjT, 4,83 (2 H, q, 3-C-CH2-0-), 5.43 (1 H, d, 6-H), 6,01 (1 H, q, 7-H), 6,78 (1 H, s, aromat. H), 9,50 (1 H, d, -CONH-).

Rj-Værdi: 0,43 (TC-kiselgel med eddikesyreethylester/isopropanol/-vand 4:3:2).

Eksempel 26 7- [2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-n-butoximino-acetamido]--cephalosporansyre-1,1-dioxid_

Analogt med eksempel 25 fås den i overskriften angivne forbindelse med sønderdelingspunkt 120°C.

Den i overskriften angivne forbindelse indeholder 13,8% trifluoreddikesyre. Grundstofsammensætningen er beregnet svarende hertil:

Beregnet: C = 40,1%, H = 3,9%, N = 11,4%, S = 10,4%.

Fundet: C = 39,9%, H = 3,9%, N = 11,2%, S = 10,4%.

NMR (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO): 0,63-1,9 (7 H, m, -CH2-CH'2“CH3) , 2.03 (3 H, s, CH3-C0-), 4,08 (2 H, t, -0-CH2-CH2-), 4.25 (2 H, d, 2-CH^T, 4,85 (2 H, q, 3-C-CH2-0-), 5.43 (1 H, d, 6-H), 6.03 (1 H, q, 7-H), .

6,80 (1 H, s, aromat. H), 9,55 (1 H, d, -CONH).

50

DK 163244 B

Eksempel 27 7-[2-Allyloximino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]--cephalosporansyre-1,1-dioxid_

Analogt med eksempel 25 fås den i overskriften angivne forbindelse med sønderdelingspunkt 130°C. Den indeholder 7,9% trifluoreddikesyre. Svarende hertil er grundstofsammensætningen beregnet:

Beregnet: C = 40,4%, H = 3,5%, N = 12,6%, S = 11,5%.

Fundet: C = 39,4%, H = 3,6%/ N = 12,4%, S = 11,3%.

NMR (ppm, 60 MHz, (CD-^SO): 2,03 (3 H, s, CH-j-CO-) , 4.25 (2 H, d, 2-CH2), 4,4-6,4 (5 H, m, -OCH2*CH=CH2), 4.85 (2 H, q, 3-C-CH2-0-), 5,43 (1 H, d, 6-H), 6.01 (1 H, q, 7-H), 6,78 (1 H, s, aromat. H), 9,62 (1 H, d, -CONH-).

Eksempel 28 7-[2-(2-Aminothiazol-4-y1)-2-(2-bromallyloximino)-acet-amido]-cephalosporansyre-1,1-dioxid_

Analogt med eksempel 25 fås den i overskriften angivne forbindelse med sønderdelingspunkt 115°C ud fra 2-(2-bromallyloximino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -eddikesyre og 7-aminocephalo-sporan-tert.butylester-1,1-dioxid. Den indeholder 6,2% trifluoreddikesyre. Svarende hertil er grundstofsammensætningen beregnet: Beregnet: C = 35,5%, H = 2,9%, N = 11,1%, Br = 12,7%, S = 10,2%.

Fundet: C = 35,7%, H = 3,2%, N = 10,8%, Br = 12,0%, S = 10,2%.

NMR (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO): 2,03 (3 H, s, CH-j-CO-) 4.25 (2 H, d, 2-CH2), 4,67 (2 H, s, -0-CH2-C-), 4.85 (2 H, q, 3-C-CH2-0-), 5,45 (1 H, s, 6-H), 5.85 (2 H, q, -C=CH2), 6.01 (1 H, q, 7-H), 6,81 (1 H, s, aromat; H), 9,75 (IH, d, -NHCO-).

51 DK 163244 B

Eksempel 29 7- [2-Ethoximino-2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido] --cephalosporansyre-l-R-oxid 2,9 g (0,01 mol) 7-aminocephalosporansyre-l-R-oxid 3 3 (eksempel 8) suspenderes i 40 cm methylenchlorid, 2,4 cm (0,01 mol) bis-trimethylsilyl-acetamid tilsættes, og der omrøres ved stuetemperatur i 45 minutter. Til den klare opløsning sættes 0,01 mol aktiv ester af 2-ethoximino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-eddikesyre, og der omrøres ved stuetemperatur i ca. 20 timer. Der filtreres, og remanensen udrives med vand og ethanol. Der fås 1,6 g af den i overskriften angivne forbindelse med sønderdelingspunkt 250°C.

C17H19N5°8S2 (485'5)

Beregnet: C = 42,1%, H = 3,9%, N = 14,4%, O = 26,4%, S = 13,2%. Fundet: C = 42,2%, H = 3,8%, N = 14,6%, O = 26,5%, S = 13,4%.

NMR (ppm, 60 MHz, (CH^SO): 1,22 (3 H, t, -0-CH2-CH3), 2,05 (3 H, s, CH3-CO-T7~ 3,93 (2 H, q, 2-CH2), 4,11 (2 H, q, -0-CH2-CH3), 4.80 (2 H, q, 3-<>CH2-0-), 4,90 (1 H, d, 6-H), 5,76 (1 H, q, 7-H), 6.80 (IH, s, aromat. H), 7,18 (2 H, s, -NH2), 9,68 (1 H, d, -CONH-).

Eksempel 30 7β-(2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino-acetamido]--3-[2-(8-carboxy-propionylamido)-l,3,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl]--ceph-3-em-4-carboxylsyre-S-oxid-monoformiat_ 792 mg (1,26 mmol) 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn--methoximino-acetamido]-3-[2-(β-carboxy-propionylamido)-1,3,4--thiadiazol-5-yl-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylsyre opløses i 10 ml myresyre (98 - 100%’s) ved stuetemperatur. Der tildryppes en opløsning af 278 mg (1,26 mmol) 78,3%'s m-chlorperbenzoesyre i 5 ml tetrahydrofuran, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur i yderligere 30 minutter. Reaktionsopløsningen ledes til 150 ml di-

52 DK 163244 B

ethylether under omrøring, og bundfaldet frasuges og vaskes med ether. Efter tørring i vakuum fås 680 mg af den i overskriften angivne forbindelse.

Rf: 0,15 (kiselgel firma Merck, ethylacetat:methanol:iseddike = 20:10:1).

IR (KBr): 1774 cm 1 (Ø-lactambånd).

NMR (dg-DMSO, 60 MHz): S- 3,28 ppm (singlet, 3 H, =N-OCH3), 6 « 4,92 ppm (dublet, 1 H, 6-CH-), 6- 5,82 ppm (kvartet, 1 H, 7-CH-), £ = 6,78 ppm (singlet, 1 H, thiazol-H), 6= 7,13 ppm (singlet, 2 H, -N^) , é = 8,83 ppm (dublet, 1 H, -NH-CO), é- 8,13 ppm (singlet, 1 H, myresyre).

Eksempel 31 7-0-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino-acetamido]--3-[2-(4-pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carb-oxylsyre-l-5-oxid-monoformiat_ 1,15 g (20 mmol) 70-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-meth-oximino-acetamido]-3-[2-(4-pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl-thiomethyl]--ceph-3-em-4-carboxylsyre opløses i 15 ml myresyre (98-100%'s) ved stuetemperatur. En opløsning af 442 mg (20 mmol) 78,3%'s m-chlor-perbenzoesyre i 5 ml tetrahydrofuran får lov at tildryppe, og reaktionsopløsningen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Reaktionsopløsningen ledes til 250 ml ether under omrøring, og bundfaldet frasuges, vaskes med ether og tørres i vakuum. Der fås 1,1 g af den i overskriften angivne forbindelse.

IR (KBr): 1770 cm"1 (0-laetambånd) NMR (dg-DMSO, 60 MHz): δ = 3,83 ppm (singlet, 3 H, =N-OCH3), é = 4,95 ppm (dublet, 1 H, 6-CH-), δ - 5,84 ppm (kvartet, 1 H, 7-CH-), £ - 6,80 ppm (singlet, 1 H, thiazol-H), 6= 7,14 ppm (singlet, 2 H, -N^) £- 7,89 ppm (multiplet, 2 H, pyridyl-H-3,5), 8,80 ppm (multiplet, 3 H, pyridyl-H-2,6 og -NH-CO-), δ= 8,12 ppm (singlet, 1 H, myresyre).

DK 163244 B

Eksempel 32 78- [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino-acetamido] --3- [2- (2-pyridyl)-l, 3,4-oxadiazol-5-yl-thiomethyl] -ceph-3-em-4-carboxylsyre- 1-S-oxid-monoformiat_ 550 mg (10 mmol) 78-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-meth-oximino-ace-tamido]-3-[2-(2-pyridyl)-l,3,4-oxadiazol-5-yl-thiomethyl3--ceph-3-em-4-carboxylsyre opløses i 10 ml myresyre (98-100%'s) ved stuetemperatur. En opløsning af 221 mg (10 mmol) 78,3%'s m-chlor-perbenzoesyre i 5 ml tetrahydrofuran tilsættes dråbevis, og reak-tionsopløsningen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Reaktionsopløsningen ledes til 200 ml ether under omrøring, og bundfaldet frasuges, vaskes med ether og tørres i vakuum. Der fås 480 mg af den i overskriften angivne forbindelse.

R^r 0,16 (kiselgel, firma Merck, ethylacetat:methanol:iseddike = 20:10:1).

IR (KBr): 1776 cm ^ (8-lactambånd).

NMR (dg-DMSO) 60 MHz): S = 3,83 ppm (singlet, 3 H, =N-OCH3), ^ = 4,93 ppm (dublet, 1 H, 6-CH-), 6= 5,81 ppm (kvartet, 1 H, 7-CH-), &= 6,77 ppm (singlet, 1 H, thiazol”f*), 6= 7,11 ppm (singlet, 2 Η, -Nl^), 6 - 7,56 ppm (multiplet, 1 H, pyridyl-H-5), 8,00 ppm (multiplet, 2 H, pyridyl-H-3,4) , é= 8,70 ppm (multiplet, 1 H, pyridyl-H-6), 8,82 ppm (dublet, 1 H, -NH-CO-), 6= 8,06 ppm (singlet, 1 H, myresyre).

Eksempel 33 73-(2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino-acetamido]--3-(l-ethyl-2-trifluormethyl-1,3,4-triazol-5-yl-thiome thyl)-ceph--3-em-4-carboxylsyre-l-S-oxid-monoformiat_ 593 mg (10 mmol) 78-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-meth-oximino-acetamido]-3-(1-ethy1-2-trifluormethyl-1,3,4-triazol-5-y1--thiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylsyre opløses i 10 ml myresyre (98-100%'s) ved stuetemperatur. En opløsning af 232 mg (10 mmol) 74%'s m-chlorperbenzoesyre i 5 ml tetrahydrofuran får lov at dryppe til, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur i yderligere 30 minutter. Reaktionsopløsningen ledes til 150 ml ether under omrøring,

DK 163244B

og bundfaldet frasuges og vaskes med ether. Der fås 520 mg af den i overskriften angivne forbindelse.

0,47 (kiselgel firma Merck, acetone:iseddike = 10:1), 0,43 (kiselgel firma Merck, ethylacetat:methanol:iseddike = 20:10:1).

IR (KBr): 1774 cm"1 (3-lactambånd).

NMR (dg-DMSO, 60 MHz): S = 1,28 ppm (triplet, 3 H, N-C-CH3), 6 = 3,81 ppm (singlet, 3 H, =N-0CH3), S- 4,18 ppm (kvartet, 2 H, -N-CHj-C) , 6= 4,91 ppm (dublet, 1 H, 6-CH-), i- 5,83 ppm (kvartet, 1 H, 7-CH-), £ = 6,79 ppm (singlet, 1 H, thiazol-H), £ = 7,16 ppm (singlet, 2 H, -Itt^), 6= 8,76 ppm (dublet, 1 H, -NH-C0-), £= 8,10 ppm (singlet, 1 H, myresyre).

Eksempel 34 73~[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methbximino-acetamido]--3-(4,6-diamino-pyrimid-2-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylsyre--1-S-oxid-monoformiat_ 1,07 g (2 mmol) 73”[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-meth-oximino-acetamido]-3-(4,6-diamino-pyrimid-2-yl—thiomethyl)-ceph--3-em-4-carboxylsyre opløses i 15 ml myresyre (98-100%'s) ved stuetemperatur. En opløsning af 390 mg 87%'s m-chlorperbenzoesyre i 5 ml tetrahydrofuran får lov at dryppe til, og der omrøres ved stuetemperatur i yderligere 30 minutter. Reaktionsopløsningen ledes til 150 ml diethylether under omrøring, og bundfaldet frasuges via et sugefilter og vaskes med meget ether. Efter øjeblikkelig tørring i vakuum fås 910 mg af den i overskriften angivne forbindelse.

R^: Kan ikke bestemmes nøjagtigt, forbindelsen vandrer næsten ikke i protiske opløsningsmidler.

IR (KBr): 1770 cm 1 (3“lactambånd).

NMR (dg-DMSO, 60 MHz): 6- 3,83 ppm (singlet, 1 H, =N-OCH3) , £= 4,89 ppm (dublet, 1 H, 6-CH-), £= 5,13 ppm (singlet, 1 H, pyrimidyl-H), S= 5,56 ppm (kvartet, 1 H, 7-CH-), d= 6,11 ppm (singlet, 2 H, pyrimidyl-N^), S= 6,79 ppm (singlet, 3 H, thiazol-H og pyrimidyl-NH2),

DK 163244 B

L- 7,13 ppm (singlet, 2 H, thiazol-N^), 8,65 ppm (dublet, 1 H, -NH-CO), i= 8,11 ppm (singlet, 1 H, myresyre).

Eksempel 35 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino-acetamido]--3-(l-methyl-2-trifluormethyl-l,3,4-triazol-5-yl-thiomethyl)-ceph--3-em-4-carboxylsyre-l-S-oxid-monoformiat_ 700 mg (1,21 mmol) 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-meth-oximino-acetamido]-3-(l-methyl-2-trifluormethyl-l,3,4-triazol-5-yl--thiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylsyre opløses i 10 ml myresyre (98-100%'s) ved stuetemperatur. 232 mg 87%'s m-chlorperbenzoesyre i 5 ml tetrahydrofuran får lov at dryppe til under omrøring, og der omrøres ved stuetemperatur inderligere 1/2 time. Blandingen ledes under omrøring til 150 ml/ og bundfaldet frafiltreres og vaskes med ether. Efter øjeblikkelig tørring fås 540 mg af den i overskriften angivne forbindelse.

IR (KBr): 1781 cm ^ (β-1actambånd).

NMR (d6-DMSO, 60 MHz): <$ = 3,66 ppm (singlet, 3 H, -N-CH3) , 4= 3,86 ppm (singlet, 3 H, =N-OCH3), &= 4,94 ppm (dublet, 1 H, 6-CH-), å = 5,83 ppm (kvartet, 1 H, 7-CH-), &= 6,79 ppm (singlet, 1 H, thiazol-H), S - 7,13 ppm (singlet, 2 H, -NH2), i = 8,78 ppm (dublet, 1 H, -NH-C0-), 4= 8,11 ppm (singlet, 1 H, myresyre).

Eksempel 36 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino-acetamido]--3-(1-ethyl-l,3,4-triazol-5-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylsyre--l-S-oxid-monoformiat_ 1,5 g (3 mmol) 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-meth-oximino-acetamido]-3-(1-ethyl-l,3,4-triazol-5-yl-thiomethyl)-ceph--3-em-4-carboxylsyre opløses i 25 ml 98%'s myresyre ved stuetemperatur. 6 23 mg (3 mmol + 5% overskud) 87%'s m-chlorperbenzoesyre i 10 ml tetrahydrofuran tilsættes dråbevis, og reaktionsopløsningen omrøres ved stuetemperatur i 1,2 timer. Reaktionsblandingen ledes til 300 ml ether under omrøring, og bundfaldet frasuges og vaskes

56 DK 163244 B

med ether. Efter tørring i vakuum fås 1,5 g af den i overskriften angivne forbindelse.

IR (KBr): 1770 cm"1 (β-lactambånd).

NMR (dg-DMSO, 60 MHz)s £ = 4,25 ppm (triplet, 3 H, -N-0-CH3), £ = 3,74 ppm (singlet, =N-OCH3), £- 4,00 ppm (multiplet, 2-CH2- + N-CH2-C), £ = 4,94 ppm (dublet, 1 H, 6-CH-), & = 5,75 ppm ('kvartet, 1 H, 7-CH-), 5 - 6,72 ppm (singlet, 1 H, thiazol-H), &= 7,14 ppm (singlet, bred, -NH2), &= 8,55 ppm (singlet, 1 H, triazol-H) , £ = 8,85 ppm (dublet, 1 K, -CO-NH-), £ = 8,18 ppm (singlet, 1 H, myresyre).

Eksempel 37 7 3—[2—(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino-acetamido]--3-[2-(3-thienyl)-1H-1,3,4-triazol-5-yl-thiomethyl]-ceph-3-em-4--carboxylsyre-l-S-oxid-monoformiat_ 549 mg (0,95 rnrnol) 7β-[2-^-aminothiazol^-yU^-syn-meth-oximino-acetamido]-3- [2-(3-thienyl)-lH-l,3,4-triazol”5-yl-thiomethyl]--ceph-3-em-4-carboxylsyre opløses i 10 ml 98%'s myresyre ved stuetemperatur. 190 mg (0,95 mmol + 5% overskud) 87%'s m-chlorperbenzoe-syre i 5 ml tetrahydrofuran får lov at dryppe til under omrøring, og reaktionsopløsningen omrøres ved stuetemperatur i yderligere 45 minutter. Reaktionsblandingen ledes til 250 ml ether under omrøring, bundfaldet frasuges, og remanensen vaskes med ether. Efter tørring i vakuum ved 37°C fås 450 mg af den i overskriften angivne forbindelse.

Rf: 0,07 (acetone:chloroform:iseddike = 50:50:7), 0,18 (methanol:ethylacetat:iseddike = 10:20:1) 0,57 (acetone:iseddike =. 10:1).

IR (KBr): 1778 cm 1 (f3-lactambånd).

NMR (dg-DMSO, 60 MHz): £= 3,84 ppm (singlet, 3 H, =N-OCH3) , £ = 4,91 ppm (dublet, 1 H, 6-CH-), £ = 5,79 ppm (kvartet, 1 H, 7-CH-), £ = 6,77 ppm (singlet, 1 H, thiazol-H), 6 = 7,13 ppm (singlet, bred, 2 H, -NH2), £ - 7,60 ppm (multiplet, 2 H, thienyl-H-4,5),

DK 163244 B

5 = 8,05 ppm (singlet, 1 H, thienyl-H-2), £ = 8,87 ppm (dublet, 1 H, -CO-NH-), S = 8,05 ppm (singlet, 1 H, myresyre).

Eksempel 38 70-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino-acetamido]--3-[2- (3-furyl)-lH-l,3,4-triazol-5-yl-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carb-oxylsyre-l-S-oxid-monoformiat_ 266 mg (0.47 mmol) 78-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn--methoximino-acetamido]-3-[2-(3-furyl)-lH-l,3,4-triazol-5-yl-thio-methyl]-ceph-3-em-4-carboxylsyre opløses i 10 ml 98%·s myresyre ved stuetemperatur. 112 mg (0,47 mmol + 5% overskud) 87%'s m-chlor-perbenzoesyre i 5 ml tetrahydrofuran tilsættes dråbevis, og der omrøres ved stuetemperatur i yderligere 30 minutter. Reaktionsopløsningen ledes til 100 ml ether under omrøring, og bundfaldet frasuges via et sugefilter og vaskes med ether. Efter tørring i vakuum ved 37°C fås 140 mg af den i overskriften'angivne forbindelse. Rfi 0,25 (acetylacetatrmethanolriseddike = 20:10:1).

IR (KBr): 1775 cm ^ (β-lactambånd).

NMR (dg-DMSO, 60 MHz): £ = 3,33 ppm (AB-spektrum, 2-CH2), £ = 3,84 ppm (singlet, ^N-OCI^), £ = 4,18 ppm (AB-spektrum, 3-0^-5-), £ = 4,85 ppm (dublet, 1 H, 6-CH-), £ = 5,75 ppm (kvartet, IH, 7-CH-), £ = 6,77 ppm (multiplet, 2 H, thiazol-H + furyl-H-4), S = 7,12 ppm (multiplet, 3 H, furyl-H-5 + -NH2), £ = 7,70 ppm (singlet, 1 H, furyl-H-2), S = 8,78 ppm (dublet, 1 H, -C0-NH-), £ = 8,09 ppm (singlet, 1 H, myresyre).

Eksempel 39 73—[2—(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino-acetamido]--3-[2-(2-thienyl)-1H-1,3,4-triazol-5-yl-thiomethyl]-ceph-3-em-4--carboxylsyre-l-S-oxid-monoformiat 1,16 g (2 mmol) 73-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-meth-oximino-acetamido]-3-[2-(3-thienyl)-1H-1,3,4-triazol-5-y1-thio-

DK 163244 B

methyl]-ceph-3-em-4-carboxylsyre opløses i 15 ml 98%’s myresyre ved stuetemperatur. En opløsning af 405 mg (2 mmol + 5% overskud) 87%'s meta-chlorperbenzoesyre i 15 ml tetrahydrofuran får lov at dryppe til under omrøring, og der omrøres ved stuetemperatur i yderligere 60 minutter. Blandingen ledes under omrøring til 200 ml ether, og bundfaldet frafiltreres, vaskes med ether og tørres over KOH i vakuum ved 37°C. Der fås 1,1 g af den i overskriften angivne forbindelse.

R^: 0,10 (acetone:chloroform:iseddike = 50:50:1) 0,19 (ethylacetat:methanol:iseddike = 20:10:1) 0,36 (acetone:iseddike = 10:1).

IR (KBr): 1776 cm 1 (β-lactambånd).

NMR (dg-DMSO, 60 MHz): £- 3,83 ppm (singlet, =11-00^), £ - 4,07 ppm (AB-spektrum, 3-CH2”S-), S = 4,90 ppm (dublet, 1 H, 6-CH-), 5,78 ppm (kvartet, 1 H, 7-CH-), £ = 6,77 ppm (singlet, 1 H, thiazol-H), S = 7,13 ppm (multiplet, 3 Η, -NH2 + thienyl-H-4), £ = 7,63 ppm (multiplet, 2 H, thienyl-H-3,5), £ = 8,76 ppm (dublet, 1 H, -C0-NH-), £ = 8,00 ppm (singlet, 1 H, myresyre).

Eksempel 40 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino-acetamido]-3--[1H-1,3,4-triazol-5-yl-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylsyre-l-S--oxi d-mon o formi at_ 1,0 g (2 mmol) 73” [2-(2-aminothiazol-4-y'l)-2-syn-meth-oximino-acetamido]-3-(1H-1,3,4-triazol-5-yl-thiomethyl)-ceph-3-em--4-carboxylsyre opløses i 15 ml 98%*s myresyre ved stuetemperatur.

416 mg m-chlorperbenzoesyre (87%'s) i 5 ml tetrahydrofuran får lov at dryppe til under omrøring, og der omrøres ved stuetemperatur i yderligere 75 minutter. Blandingen ledes dernæst til 200 ml ether under omrøring, og bundfaldet frafiltreres, vaskes med ether og tørres over KOH ved 37°C i vakuum. Der fås 0,98 g af den i overskriften angivne forbindelse.

R^: 0,11 (ethylacetat:methanol:iseddike = 20:10:1)..

IR (KBr): 1774 cm ^ (8“lactambånd).

59 DK 163244 B

NMR (dg-DMSO, 60 MHz): £ = 3,86 ppm (singlet, =N-0CH3), £ = 4,88 ppm (dublet, 1 H, 6-CH-), £ = 5,80 ppm (kvartet, 1 H, 7-CH-), 5 = 6,76 ppm (singlet, 1 H, thiazol-H), £ = 7,13 ppm (singlet, bred, 2 H, -NH2), 6 = 8,36 ppm (singlet, 1 H, triazol-H), £ = 8,72 ppm (dublet, 1 H, -CO-NH-), £ = 8,09 ppm (singlet, 1 H, myresyre).

Eksempel 41 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino-acetamido]-“3-[1-methyl-l,3,4-triazol-5-yl-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxyl-syre-l-S-oxid-monoformiat_ 1,02 g (2 mmol) 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-meth-oximino-acetamido]-3-(1-methyl-l,3,4-triazol-5-yl-thiomethyl)-ceph--3-em-4-carboxylsyre opløses i 15 ml 98%'s myresyre ved stuetemperatur. En opløsning af 416 mg (2 mmol + 5% overskud) 87%‘s m-chlor-perbenzoesyre i 10 ml tetrahydrofuran får lov at dryppe til, og der omrøres ved stuetemperatur i yderligere 1 time. Blandingen ledes under omrøring til 300 ml ether, og bundfaldet frafiltreres, vaskes godt med ether og tørres i vakuum. Der fås 920 mg af den i overskriften angivne forbindelse.

Rf: 0,04 (acetone:iseddike = 10:1).

IR (KBr): 1777 cm (8_lactambånd).

NMR (dg-DMSO, 60 MHz): £ = 3,53 ppm (singlet, -N-CH^), £ = 3,86 ppm (singlet, -N-OCH^), £ = 4,89 ppm (dublet, 1 H, C-H-6), S = 5,79 ppm (kvartet, 1 H, 7-CH-), £ = 6,78 ppm (singlet, 1 H, thiazol-H), £ = 7,14 ppm (singlet, bred, 2 H, -NH2), £= 8,50 ppm (singlet, 1 H, triazol-H), £= 8,76 ppm (dublet, 1 H, -NH-CO-), £= 8,07 ppm (singlet, 1 H, myresyre).

60 DK 163244 B

Eksempel 42 7f3- [2-(2-Aminothiazol-4“yl)-2-syn-methoximino-acetamido]--3-[1,2-dimethy1-1,3,4-triazol-5-yl-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carb-oxylsyre-l-S-oxid-monoformiat_ 523 mg (1 mmol) 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-meth-oximino-acetamido]-3-(1,2-dimethyl-1,3,4-triazol-5-yl—thiomethyl)--ceph-3-em-4-carboxylsyre opløses i 10 ml 98%'s myresyre ved stuetemperatur. En opløsning af 213 mg (1 mmol + 5% overskud) 87%'s m-chlorperbenzoesyre i 5 ml tetrahydrofuran får lov at dryppe til under omrøring, og der omrøres ved stuetemperatur i yderligere 1 time. Blandingen ledes til 150 ml ether, og bundfaldet frafil-treres, vaskes flere gange med ether og tørres i vakuum, der fås 470 mg af den i overskriften angivne forbindelse.

R^: 0,06 (acetone:iseddike = 10:1).

IR (KBr): 1775 cm ^ (3”laetambånd).

NMR (dg-DMSO, 60 MHz): £ = 2,33 ppm (singlet, -CH3), £ = 3,44 ppm (singlet, -N-CH3)/ i = 3,86 ppm (singlet, =N-OCH3), & = 4,92 ppm (dublet, 1 H, 6-CH-), i = 5,82 ppm (kvartet, 1 H, 7-CH-), S = 6,79 ppm (singlet, 1 H, thiazol-H), 5 = 7,20 ppm (bred absorption, 2 H, -NH2)/ 6 = 8,79 ppm (dublet, 1 H, -NH-CO-), 8,09 ppm (singlet, 1 H, myresyre).

Eksempel 43 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino-acetamido]--3-(purin-6-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylsyre-l-S-oxid-mono-formiat_ 550 mg (1 mmol) 70-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-meth-oximino-acetamido]-3-(purin-6-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxyl-syre opløses i 10 ml 98%'s myresyre ved stuetemperatur. En opløsning af 230 mg (1 mmol + 5% overskud) 87%'s m-chlorperbenzoesyre i 5 ml tetrahydrofuran får lov at dryppe til, og der omrøres ved stuetemperatur i yderligere 70 minutter. Blandingen ledes under omrøring til 200 ml ether, og bundfaldet frafiltreres, vaskes flere gange med ether og tørres i vakuum. Der fås 530 mg af den i overskriften angivne forbindelse.

61

DK 163244 B

IR (KBr): 1770 cm-1 (β-lactambånd).

NMR (dg-DMSO, 60 MHz): £ = 3,85 ppm (singlet, =N-OCH3), S - 4,11 ppm (AB-spektrum, 3-CH2-S-), £ = 4,90 ppm (dublet, 1 H, 6-CH-), S = 5,78 ppm (kvartet, 1 H, 7-CH-), £ = 6,77 ppm (singlet, 1 H, thiazol-H), £ = 7,15 ppm (singlet, bred, 2 H, -NH2), 5 - 8,43 ppm (singlet, purinyl-8-H), b= 8,66 ppm (singlet, 1 H, purinyl-2-H), £= 8,77 ppm (dublet, 1 H, -NH-CO-), 6 = 8,14 ppm (singlet, 1 H, myresyre).

Eksempel 44 7 B—[2—(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino-acetamido]--3-(2-phenyl-lH-l,3,4-triazol-5-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carb-oxylsyre-l-S-oxid-monoformiat_ 1,15 g (2 mmol) 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl]-2-syn-meth-oximino-acetamido]-3-(2-pheny1-1H-1,3,4-triazol-5-yl-thiomethy1)--ceph-3-em-4-carboxylsyre opløses i 20 ml 98%·s myresyre ved stuetemperatur. En opløsning af 480 mg (2 mmol + 5% overskud) 87%'s m-chlorperbenzoesyre i 8 ml tetrahydrofuran får lov at dryppe til, og der omrøres ved stuetemperatur i yderligere 70 minutter. Blandingen ledes under omrøring til 300 ml ether, og bundfaldet fra-filtreres, vaskes flere gange med ether og tørres. Der fås 1,05 g af den i overskriften angivne forbindelse.

IR (KBr): 1776 cm ^ (β-lactambånd).

NMR (dg-DMSO, 60 MHz): £ = 3,85 ppm (singlet, =N-OCH3), I = 4,87 ppm (dublet, 1 H,_6-CH-), £ = 5,77 ppm (kvartet, 1 H, 7-CH-), £ = 6,74 ppm (singlet, 1 H, thiazol-H), £ = 7,10 ppm (singlet, bred, 2 H, -NH2), S = 7,42 ppm (multiplet, 2 H, phenyl-H-3,4,5), £ = 7,91 ppm (multiplet, 2 H, phenyl-H-2,6), S = 8,71 ppm (dublet, 1 H, -CO-NH-), £ = 8,07 ppm (singlet, 1 H, myresyre).

62

DK 163244 B

Eksempel 45 73-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino-acetamido]--3-(pyrimid-4-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylsyre-l-S-oxid--hemiformiat_ 788 mg (1,55 mmol) 73-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn--methoximino-acetamido]-3-(pyrimid-4-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4--carboxylsyre opløses i 15 ml 98%'s myresyre ved stuetemperatur.

En opløsning af 327 mg (1,55 mmol + 5% overskud) 87%'s meta-chlor-perbenzoesyre i 8 ml tetrahydrofuran får lov at dryppe til, og der omrøres ved stuetemperatur i yderligere 1 time. Blandingen ledes til 250 ml ether, og bundfaldet frafiltreres, vaskes flere gange med ether og tørres. Der fås 720 mg af den i overskriften angivne forbindelse.

IR (KBr): 1781 cm ^ (β-lactambånd).

NMR (dg-DMSO, 60 MHz): £= 3,84 ppm (singlet, =N-OCH2), 5= 4,76 ppm (AB-spektrum, 3-CH2-S-), 8 = 4,87 ppm (dublet, 6-CH-), 8 = 5,78 ppm (kvartet, 1 H, -7-CH-), 8 = 6,75 ppm (singlet, 1 H, thiazol-H), £- 7,12 ppm (singlet, bred, 2 H, -NH2), S - 7,41 ppm (kvartet, 1 H, pyrimidyl-H-5), 8- 8,38 ppm (dublet, 1 H, pyrimidyl-H-6), 8 = 8,85 ppm (dublet, 1 H, pyrimidyl-H-2), 8- 8,73 ppm (dublet, 1 H, -CO-NH-), S = 8,07 ppm (singlet, 1/2 H, 1/2 mol myresyre) .

Eksempel 46 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino-acetamido]--3-(1-phenyl-l,3,4-triazol-5-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxyl-syre- 1-S-oxid-. hemihydrat_ 748 mg (1,3 mmol) 7β-12-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-meth-oximino-acetamido]-3-(1-phenyl-l,3,4-triazol-5-yl-thiomethyl)-ceph--3-em-4-carboxylsyre opløses i 15 ml 98%'s myresyre. 273 mg (1,3 mmol + 5% overskud) 87%'s m-chlorperbenzoesyre i 8 ml tetrahydrofuran får lov at dryppe til, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i yderligere 1 time. Reaktionsopløsningen ledes under omrøring til

DK 163244 B

250 ml ether, og bundfaldet frafiltreres, vaskes med ether og tørres i vakuum. Der fås 600 mg af den i overskriften angivne forbindelse.

IR (KBr): 1766 cm ^ (β-lactambånd).

NMR (dg-DMSO, 60 MHz): £ ~ 3,85 ppm (singlet, «N-OCH^), S - 4,83 ppm (dublet, 1 H, 6-CH-), £= 5,80 ppm (kvartet, 1 H, 7-CH-) , S = 6,77 ppm (singlet, 1 H, thiazol-H), S- 7,13 ppm (singlet, bred, 2 H, -NH2) , S= 7,46 ppm (multiplet, 5 H, phenyl-H), &= 8,73 ppm (dublet, 1 H, -C0-NH-), S= 8,84 ppm (singlet, 1 H, triazol-H), i- 8,06 ppm (singlet, 1/2 H, 1/2 mol myresyre) .

Eksempel 47 70-(2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino-acetamido]--3-(l-phenyl-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylsyre--1-S-oxid-monoformiat_ 589 mg (1,03 mmol) 70-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn--methoximino-acetamidoj-3-(l-phenyl-tetrazol-5-yl-thiomethyl)--ceph-3-em-4-carboxylsyre opløses i 10 ml 98%'s myresyre. 214,5 mg (1,03 mmol + 5% overskud) 87%'s m-chlorperbenzoesyre i 5 ml tetra-hydrofuran får lov at dryppe til ved stuetemperatur, og der omrøres ved stuetemperatur i yderligere 45 minutter. Blandingen ledes under omrøring til 250 ml ether, og bundfaldet frafiltreres, vaskes med ether og tørres i vakuum. Der isoleres 410 mg af den i overskriften angivne forbindelse.

IR (KBr): 1776 crn-^ (Ø-lactambånd).

NMR (dg-DMSO, 60 MHz): S = 3,86 ppm (singlet, =N-OCH3), £ = 4,49 ppm (AB-spektrum, 3-CH2-S-), £= 4,92 ppm (dublet, 6-CH-), S = 5,82 ppm (kvartet, 1 H, 7-CH-), i - 6,78 ppm (singlet, 1 H, thiazol-H), &= 7,15 ppm (bred absorption, 2 H, -NH2), S = 7,66 ppm (multiplet, 5 H, phenyl-H), é= 8,79 ppm (dublet, 1 H, -CO-NH-), £= 8,10 ppm (singlet, 1 H, myresyre).

64

DK 163244 B

Eksempel 48 7&-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino-acetamido]--3-(5-carboxymethyl-4-methyl-thiazol-2-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4--carboxylsyre-l-S-oxid-monoformiat _ 500 mg (0,855 mmol) 7|3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn--methoximino-acetamido]-3-(5-carboxvmethyl-4-methyl-thiazol-2-yl--thiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylsyre opløses i 10 ml 98%'s myresyre. 178 mg (0,855 mmol + 5% overskud) m-chlorperbenzoesvre i 7 ml tetrahydrofuran får lov at dryppe til, og der omrøres ved stuetemperatur i yderligere 45 minutter. Blandingen ledes dernæst til 200 ml ether under omrøring, og bundfaldet frafiltreres, vaskes med ether og tørres. Der isoleres 340 mg af den i overskriften angivne forbindelse.

IR (KBr): 1776 cm ^ (3~lactambånd).

NMR (dg-DMSO, 60 MHz): £- 2,21 ppm (singlet, -CHg), 8 - 3,59 ppm (singlet, CH2~COOH), £ = 3,76 ppm (singlet, =1^-00^) , £ = 4,89 ppm (dublet, 6-CH-), £ = 5,81 ppm (kvartet, 1 H, 7-CH-), £ = 6,78 ppm (singlet, 1 H, thiazol-H), £ - 7,14 ppm (bred absorption, 2 H, -NH2), £ - 8,78 ppm (dublet, 1 H, -CO-NH-), i = 8,09 ppm (singlet, 1 H, myresyre).

Den antimikrobielle virkning af en række forbindelser med formel I (identificeret ved henvisning til ovenstående eksempler) er vist i nedenstående tabel ved angivelse af den minimale hæmningskoncentration (MHK) imod en række mikroorganismer.

Som sammenligningsforbindelse er anvendt den i DE patentskrift nr. 2.556.736, eksempel 21f, beskrevne forbindelse, som er en ikke-oxideret cephemforbindelse med formel (IV), hvor R1 er H, R2 er CH3, R3 er H, og A er CH2Y med Y = acetoxy.

65

DK 163244 B

MHK

OE-patent " 2556736 Forbindelse med formel (I)

Eks· l'Eks. 3 eks. 4 eks. 5 eks. 11 eks. 12 eks. 13 STAPU.AUHEUS 50.0 "I 12.5 12-5 3.1 25.0 25*0 50 30 5 n__j__;___I_____ 3TA?ii. AUREUS 285 50.0 I 25.0 12-5 12.5 25.0 50-0 50 STAPil. AURF'JS 503 100-0 ! 50.0 25.0 12.5 25.0 **50.0 100 HICRCCOCCUS LU- 5.0 2.5 2.5 2.5 2.5 10.0 2.5 TEUS ATCC 9341___I______ STREET. PYOGENES 0.391 0.078 0.007 0. 15 0-3 0.25 0.25 308 A_______;_^_ . STREET. FAECIUK >1000.0 >100 100.0 >100 100 >100 |> 100 D_________ BAC. SUBTILIS 25.0 2.5 1.25 5.0 1.25 5.0 10 ATCC 6633__L_________ PSEUD.AERUCINCSA>1000.0| 100.0 >100 >100 25 >100 >100 ATCC 9027____j__I___.,_ PSEUD.AERUGINOSA 12.5 I 1.56 0.78 6.2 0.78 1.56 0.78 ATCC 1070 1__i_______ PSEUD. AERUGINOSA >1000.0 S 250 125 1 0 0 0.0 31.2 5 5 0 0 250 1592 E_J_I______ PSEUD.AERUGINOSA>1000.0 j 50 0 250 1000.0 62.5 1000.0 5 00 1593 ε__J_____; ._ PSEUD.AERUGINOSA tt 159H Ε >1000.0 1 500 250 1000,0 31.25 1000,0 500 Ε. COLI 055 | 25.0 I 0.019 0.151 1.25 0.19 0.039 O.C73 Ε. COLI ΤΕΗ__50.0 0.31 2.5 12.5 0.78 0.078 0.079 Ε. CQLI 1507 Ε 12.5 0.15 1.25 3.1 0.19 0.039 0.078 SALM.TYPHI HURIUM 25.0 0.078 . 0.19 3.1 0.39 0.15 0.078

KLEBS. AEKOGENES

1082 Ε_>1000.0__0.19 1.25 12.5 1.0 0.62 1.56

KLEDS. AEROCENES

1522 Ε__6.25 0.078 1.25 6.25 0.19 0.15 0.078 ΕΗΤ. CLOACAE Ρ99 *500.0 | 0.15 62.5 300 1000__3.1 250 ENT. CLOACAE | 1321 Ε__25.0 I 0.07» 0.62 3.1 0.19 0.15 0.31

PROTEUS MIRABXLIS

ATCC 111273 6.25 0.031 0.0781 1.5 0.19 1 0.0391 β. tjj

DK 163244 B

66

Forbindelse med formel (I) 2556736 .......

Eks. 21f Eks. 15 Eks. 16 Eks.17 eks. 18 eks. 19 ______;__]___ STAPH.AUREUS 50.0 12.5 2.5 25.0 25.0 25.0 SG 511_____.___ STAPH.AUREUS 285 50.0 50.0 25.0 50.0 100.0 50.0 STAPH. AUREUS 503 100.0 100.0 50.0 100.0 100.0 50.0 MICROCOCCUS LU- 5.0 12.5 12.5 12.5 10.0 5.0 TEUS ATCC 93*n_______ STREPT. PYOGENES 0.391 0.313 0.15 0.039 0.15 0.078 308 A________ STREPT. FAECIUM >1000.0 >100 >100 M00>100 >100 D_______ BÅC. SUBTILIS 25.0· 25.0 25 25 50 2.5 ATCC 6633_____‘____ PSEUD. AERUGINOSAMOOO.O >100 *>100 >100 >100 >100 ATCC 9027_______ PSEUD.AERUGINOSA 12.5 1.56 1.56 1.56 1.56 0.78 ATCC 10701 1 PSEUD. AERUGINOSA >1000.0 250.0 250.0 250.0 500 125 1592 E_I___;_____ PSEUD.AERUGINOSA>1000.0 250.0 250.0 250.0 10(χ) Q 250 1593 E_I_____ PSEUD.AERUGINOSA | 159^ E >1000.0 250.0 250.0 500.0 500 250 E. COLI 055__25.0 0.039 0.076} 0.019 0.031 0.062 E. COLI TEM__50.0 0.078 0.07¾ 0.039 0.039 0. 195 E. COLI 1507 E 12.5__0.078 0.0781 0.039 0.078 0.078 SALM.TYPHI MURIUM 25.0__0.078 0. 15 0.078 0.19 0.039

KLEBS. AER0GENES

1082 E_>1000.0__0.39 0.39 1.25 5.0 ‘ 0.31

KLEBS. AEROGENES

1522 E__6.25 0.039 0.039 0.019 0.019 0.15 ENT. CLOACAE P99 500.0 62.5 62.5 125 250__62.5

ENT. CLOACAE

1321 E__25.0__0.078 0.078 0.039 0.039 0.078

PROTEUS MIRABILIS

ATCC 1*1273_ 6.25 0.15 1 0.15 0.0781 0.078} 0.039 67

DK 163244 B

• MHK

' De-pa tent ti 2556736 Forbindelser med formel (I)

EksT

21 f Eks. 30 Eks. 31 Eks.32 Eks.33 Eks. 34 Eks. 35 STAPH.AUREUS 50.0 12.5 12.5 12.5 50.0 10.0 100.0 SO 511_ ________ STAPH.AUREUS 285 50.0 T 25.0 25.0 12.5 50.0 25-0 >100.0 STAPH.AUBEUS 503 100.0 50.0 50.0 25.0 50.0 25.0 l>100.0 MICROCOCCUS LU- 5.0 1.25 ‘ 2.5 0.761 1.563 0.156 6.25 TECS ATCC 9BU Ί________ STREPT. PYOGENES 0.391 0.25 0.12' 0.125 0.25 0.039 0.625 308 A_;___;______ STREPT. FAECIUM 1000.0 >100.0 >100.0 >100.0 >100.0 >100.0 >100.0 D___;_______ BAC. SUBTILIS 25.0 5.0 5.0 1.563 12.5 2.5 12.5 ATCC 6633________ PSEUD.AERUGINOSA 1000.0 >100.0 >100.0 >100.0 >100.0 >100.0 >100.0 ATCC 9027______J___ PSEUD.AERUGINOSA 12.5 3.125 25.0 25.0 >100,0 25.0 25.0 ATCC 10701______l____ PSEUD. AERUGINOSA 1000.0 1000.0 ‘>1000.0 >1000.0 >1000.0 1000.0 >1000.0 1592 E_I_I_1 I_j___ PSEUD.AERUGINOSA 1000.0 500.0 >1000.0 >1000.0 >1000.0 1000.0 >1000.0 1593 E__________

PSEUD.AERUGINOSA

1590 E 1000.0 500.0 >1QQ0.0 >1000.0 >10000 1000.0 >1000.0 E. COL I 055__25.0 I 0.1561 0.313 0. 156! 0.391 0.156 0.15 E. COLI TEH__50.0 ! 0.313 1.25 O.625I 3.125 7.813 0.31 E. COLI 1507 E 12.5 1 0.156 1.25 0.313 1.563 1.953 0..19 SAI.M.TYPHI HURIUM~25.0 1 0.156 1.25 0.391 6.25 0.781 0.39 KLEBS. AEROGENES | 1082 E_1000.0 1 1.953 1.953 3.125 7.813 15.625 3.90 KLEBS. AEROGENES Γ 1522 E__6J>5 1 0. 156 0.625 0.625 1.563 0.625 0.62 ENT. CLOACAE P99 500.0 j 3.906 31.25 3.125 15.625 62.5 _ 15»6* ENT. CLOACAE _ 1321 E__25.0 I 0.156 1.25 0.625 0.078 0.313. -gJj-

PROTEUS MIRABILISI

ATCC 1H273_ 6.25 I 0.039 I 1.25 1 0.6251 1.5631 0.039J-9·39 « 68

DK 163244 B

MHK

CE-patent —————————— ______ _-___25S6736 _Forbindelse med formel (I)

Eks· Eks 36 Eks.37 Eks.38 Eks.39 Eks.40 Eks. 46 21f STAPH.AUREUS 50.0 6.25 50.0 100.0 100.0 >100.0 12.5 SO 511___^_____’__ STAPH.AUREUS 285 50.0 j 6.25 100.0 100.0 100.0 >100.0 25.0 STAPH.AUREUS 503 100.0 12.5 50.0 100.0 100.0 >100.0 25.0 MICROCOCCUS LU- 5.0 0. 156 10.0 100.0 10.0 50.0 0.625 TEuS ATCC 93¾ 1_________ STREPT. PYOGENES 0.391 0.039 0.125 0.313 0.25 1.0 0.03 308 A__________ STREPT. FAECIUH >1000.0 >100.0 >100.0 >100.0 >'l0.0.0 >100.0 >100.0 D_j__._____ BAC. SUBTIL IS 25.0 2.5 5.0 10.0 10.0 10.0 2.5 ATCC 6633________ PSEUD.AERUGIH0SA> 1000.0 >100.0- 100.0 >500.0 >'l00.0 >100.0 >100.0 ATCC 9027___;_______ PSEUD.AERUGINOSA 12.5 0.391 '12.5 12.5 12.5 25.0 3.12 ATCC 10701___;__1 1___ PSEUD. AERUGINOSA>1000.0 250.0 >1000.0 blOOO.O ^1000.0 >1000.0 500.0 1592 E_]__| I I |__ PSEUD.AERUGINOSA>1000.0 >1000.0 >'l000.0^1000.0 MCOO.O >1000.0 1000.0 1593 e__;____;_ '___

PSEUD.AERUGINOSA

159*1 E >1000,0 250.0 >1000.0 >1000.0 >1000.0 >1000.0 1000.0 E. COLT 055__25.0 0.0391 0.313 0,39l| 0.781 0.078 0.0' E. COLI TEM__50.0 0.039 0.195 0.625 2.5 0.625 0.78 E. COLI 1507 E 12.5 I 0.039 0.195 0.625 1.25 0.313 0.1¾ SALH.TYPHI MURIUH* 25.0 0.039 0.781 1.563 3.125 0.625 3.12 KLEES. AEROGENES j 1062 E _>1000.0 1.563 0.781 2.5 2.5 2.5 1-9

KLEBS. AEROGENES

1522 E_;_ · 6.25 0.039 0.781 1.953 5.0 0.313 0»? ENT. CLOACAE P99 500.0 6.25 15.625 3.906 25.0 15.625 15-6

ENT. CLOACAE

1321 E .__25.0 0.313 0.781 0.625 5.0 0-625 0.3

PROTEUS MIRABILIS

ATCC 1*1273 ‘ 6.25 0.0391 0.313 1 0.195 1 0.3911 0.3131 0.6 69

DK 163244B

ΜΗΚ DE-patent | mia Forbindelser med formel (I) E21f | Eks· 41 Eks* 42 Eks-43Eks· Eks. 45 Eks. 47 STATU.AUREUS " 5θ"θ ' j 50.0 100.0 25.0 100.0 50.0 12.5 SG 511________ STAPH. AUREUS 285 50.0 ! 100.0 100.0 25.0 100.0 100.0 1 25-0 STAPH. AUPEUS 503 1 100.0 1| 100.0 100.0 50.0 100.0 1 100.0 ! 25.0 MICROCOCCUS LU- 5.0 3*125! 6.25 1.25 12.5 5.0 1.25 TEUS A'fCC 93*11__I_____ STREPT. PYOGENES 0.39^ 0.25 0.25 0.076 0.25 0.25 0.03’ 308 A_________ STKEPT. FAECIUH >1000.0 >100.0 >100.0 >100.0 >100.0 >100.0 >100.0 d____;_____ EAC. SUSTILIS 25.0 10.0 · 5.0 2.5 10.0 5-0 2.5 ATCC 6633______ PSEUD.AERUGIH0SA>1000.0 >100.0 >100.0 >100.0 >100.0 >100.0 j> 100.0 ATCC 9027____ I I_ PSEUD.AERUGINOSA 12.5 3.125·3·125 12.5 25.0 j 50.0 j 50.0 ATCC 10701___1_J_j_I___ PSEUD. AEP.UG I NOS A>'1000.0 >1000.0 1000.0 M000.0 >1000.0 >1000.0 >1000.0 1592 E_I___I_j_I_ PSEUD. AERUGIN0SA>1000.0 >1000.0 >!l000.0 >1000.0 >1000.0 >1000.0 >1000.0 1593 E______j_j_ PSEUD.AERUGINOSA j j 159¾ E >1000.0 >1000.0 >1000.0 >1000.0 >1000.0 >1000.0 >1000.0 E. COLI 055__25.0 0.78ll 1.563^ 0.019· 1.25 0.039 0.78 E. COLI TEH__50.0 0.156¾ 0.156 j 0.078 1.25 Ό.156 1.56 E. COLI 1507 E 12.5 0.156¾ 0.078 0.078 1.25 0.156 1.56 SALM.TYPHI HURIUM 25.0__6.25 1.563 I 0.078¾ 12.5 0.195 1.56

KLEBS. AEROGENES

1082 E_>1000.0 I 5.0 5.0 1.563 3.906 1.953 6.25

KLEBS. AEROGENES I

1522 E__6.25 I 0.313 0.313 0.156 2.5 0. 195 1.56 ENT. CLOACAE P99 500.0 | 25.0 3.125 3.125 15.625 15.625 31.25 ENT. CLOACAE | 1321 E__25.0 I 0.156 0.078 0.039 2.5 0.313 0.78

PROTEUS HIRABILISI

ATCC 111273__6.25 3 0.7811 0.781 1 0.0391 0.6251 0. 156 1 0.76

DK 163244 B

, _ΜΗΚ_™ DE-patent Forbindel-_2556736 formel (I).

Eks. 21f Eks. 38 ' STAPH. AUREUS 50.0 100.0 ...

SG 511___· STAPH.AUHEUS 285 50.0 100.0 · . '· ' STAPH.AUREUS 503 100.0 100.0 ‘ MICROCOCCUS LU- ‘ 5.0 6.25 TEOS ATCC 93¾ 1__’__ STREPT. ΓΥOGENES 0.3911 0.5 30S A__I__ STREPT. FAECIUM >1000.0 >100.0 D_;___ EAC. SUETILIS 25.0 12.5 ATCC 6633___ PSEUD. AERUGINOSA >1000.0 >100.0 ATCC 90?7_____ PSEUD. AERUGINOSA .12.5 25.0 ATCC 10701____ PSEUD. AERUGIK05A>'l 000.0 1000.0 1592 E____ PSEUD.AERUGINOSA>1000,0 1000.0 1593 E__;__

PSEUD.AERUGINOSA

159-'i E >1000.0 1000.0 E. COLI 055__25.0 l~ 0.391 E. COLI TEM__50.0 0.391 E. COLI 1507 E 12.5__0.391 SALtt.TYPHI MURIUM 25.0__2.5 KLEBS.·AEROGENES ' .

108 2JE_>1000.0 31.25

KLEBS. AEROGENES

1522 E__6.25 6.25 ENT. CLOACAE P99 500.0 31.25

ENT. CLOACAE

1321 E__25.0__3.125

PROTEUS MIRABILIS

ATCC 1*1273_ 6.25 3.125

Claims (2)

10 I -J COOR hvor R20-gruppen står i syn-stilling, og R2 betyder en eventuelt halogensubstitueret C!_4-alkyl- eller C2-6-alkenyl-15 gruppe, R3 betyder hydrogen, en fysiologisk acceptabel estergruppe eller en fysiologisk acceptabel kation, X betyder en SO-gruppe i R- eller S-konfiguration eller en S02-gruppe, og A betyder en gruppe -CH2Y, hvor Y betyder acetoxy eller en gruppe -SR5, hvor R5 betyder en 5-leddet, heteroaromatisk 20 ring, som indeholder 1 svovl- eller oxygenatom og desuden 1-3 nitrogenatomer, eller som indeholder 2-4 nitrogenatomer, eller R5 betyder en 6-leddet, heteroaromatisk ring, som indeholder 1-3 nitrogenatomer, og som kan være anelleret med en anden 5- eller 6-leddet, heteroaromatisk ring med 1-3 25 nitrogenatomer, hvorhos de 5- eller 6-leddede, heteroaroma-tiske ringe kan være substituerede med amino, carboxy-C2_4--alkanoylamino, hydroxy, phenyl, pyridyl, furyl, thienyl, Ci-4-alkenyl eller Ci_4-alkyl, som kan være substitueret med halogen eller carboxy, eller fysiologisk acceptable 30 salte deraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter en lactam med den almene formel (II) H » i H2N-S-(II) COOR3 35 DK 163244 B hvor A, X og R3 har den ovenfor angivne betydning, idet R3 dog ikke kan betyde hydrogen, med et reaktionsdygtigt derivat af en carboxylsyre med den almene formel N—C— COOH

5 II11' i Å s n^-or2 i111» RNHX S hvor R1 betyder en aminobeskyttelsesgruppe, og R2 har den ovenfor angivne betydning, eller 10 b) ved cephemringens svovlatom oxiderer en cephemfor- bindelse med den almene formel H N__.CONH i S fIV) 15 jj H COOR3 hvor grupperne R1, R2, R3 og A har den ovenfor angivne betyd-20 ning, og i de ifølge a) eller b) fremstillede forbindelser om ønsket a) overfører et fremkommet salt i den frie carboxylsyre og eventuelt esterificerer denne yderligere eller 25 overfører et fremkommet salt direkte i e_n ester, β) hydrolyserer en fremkommet ester og eventuelt overfører den i et salt, og i) om nødvendigt fraspalter beskyttelsesgruppen R1, hvorhos man kan gennemføre en eller flere af de under a) 30 til t) angivne reaktioner.