JPH01125384A - 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は緑膿菌を含む広範囲な抗菌活性を有する新規セ
ファロスポリン化合物、更に詳しくは７位に（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−置
換オキソ−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）
アルコキシイミノアセトアミド基を有する新規セファロ
スポリン誘導体に関するものであり、人並びに動物の病
原菌による疾病に対して優れた治療効果を有し、医療用
及び動物薬として有用である。

〔従来の技術〕

セファロスポリン抗生物質は病原性細菌による疾病の治
療に広く使用されているが、抗菌力や抗菌スペクトル、
また臨床上の治療効果等充分とは言い難い。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは特願昭６２−１０８２２９号において、７
位に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）＝２−（
１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）アル
コキシイミノアセトアミド基を有する新規セファロスポ
リン誘導体が広範囲の病原菌に対して強い活性を有する
ことを見出した。これら誘導体は特に緑膿菌に対し優れ
た抗菌力を有するが、今回更に、１．５−ジヒドロキシ
−４−ピリドン構造に着目し、研究を発展させ種々検討
を加えた結果、後記の式（１）で示される新規セファロ
スポリン化合物が、グラム陽性及び緑膿菌を含むグラム
陰性菌に対し幅広い抗菌活性を有し、種々のβ−ラクク
マーゼ産生菌に対しても強い活性を有することを見出し
本発明を完成させた。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は抗菌剤として有用な一般式（１）〔式中、Ｒ１
及びＲ２は同−又は異なってもよい水素原子又は、炭素
数１〜５の低級アルキル基、Ｒ３は炭素数１〜５の低級
アルキル基で、ハロゲン原子を有してもよい、又はアル
ケニル基、又は炭素数３〜６のシクロアルキルメチル基
、Δは水素原子又は、求核性化合物残基を示す。〕で表
される新規セファロスポリン化合物及びその薬理上許容
される塩及びこれを有効成分とする抗菌剤に関する。

一般式（１）の化合物はシン−異性体であり７位側鎖に
不整炭素が存在する場合には、Ｄ体とＬ体の存在が可能
であるが、本発明はその両者及びＤＬ体を包含する。

本発明の式ＣＩ）を有する化合物の薬理上許容される塩
としては、医学上許容される塩類、特に慣用の非毒性塩
、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩
、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属
塩、アンモニウム塩、有機塩としては有機塩基との塩類
、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノール
アミン塩。

トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等
の有機アミン塩及びリジン、アルギニンのような塩基性
アミノ酸塩が挙げられる。

一般式（１）の化合物のＲ３で示される置換基としては
、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
叶ブチル、　　１ｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル等の直鎮又
は分岐のアルキル基、ジフロロメチル。

トリフロロメチル、２−フロロエチル等のこれらの基に
ハロゲン原子が置換した基、及びビニル。

アリル等のアルケニル基及びンクロゾロピルメチル、ン
クロペンチルメチル等のシクロアルキルメチル基が挙げ
られる。

一般式（Ｉ）の化合物の八で示される求核性化合物残基
としては、例えば、水酸基、メルカプト基、カルバモイ
ル基、カルバモイルオキシ基、アジド基、炭素数２〜５
のアルカノイルオキシ基あるいは又式 （式中、ｎは０又は３〜５の整数、Ｒ４及びＲ５は同−
又は異なってもよい水素原子、ハロゲン原子、炭素数１
〜５の直鎖又は分枝のアルキル基、水酸基、アミノ基、
カルバモイル基、スルホン酸基。

スルホン酸アミド基、スルホアルキル基、炭素数１〜５
の直鎖又は分枝のアルキルチオ基、ハロゲン置換アルキ
ルチオ基、シクロアルカノチオ基。

シクロアルカノメチルチオ基、カルボキンアルキルチオ
基、アルコキシアルキルチオ基、アルキル置換アミノア
ルキルチオ基を示す〉で表されるピリジニウム及び置換
ピリジニウム、及び置換基を存してもよいキノリニウム
、インキノリニウム。

チアゾリニウム、Ｎ−アルキルピロリジニウム等の第４
級アンモニウム基、あるいはＳを介して結合した複素環
、すなわち複素環チオ基をも表す。

ここで複素環とは、ピリジル、Ｎ−オキシドピリジル、
ピリミジル、ピリダジニル、Ｎ−オキシドピリダジニル
、ピラゾリル、ジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリ
ル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
トリアジニル等の○。

Ｓ又はＮから選ばれた１〜４個の異種原子を含有する５
〜６員環及びシクロアルケノビリジル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサシリル、トリア
ザイントリジニル等の２環性複素環を表わし、これらの
へテロ環上には例えば炭素数１〜３の低級アルキル基、
ノ＼ロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原
子、ヒドロキン基、メルカプト基、アミノ基、カルボキ
シル基、カルバモイル基、炭素数１〜３のジ低級アルキ
ルアミノ低級アルキル基、カルボキシメチル基。

ヒドロキシアルキル基、スルホアルキル基等の置換基を
有してもよい。

又Ａは、式 〔式中、ｎは０又は３〜５の整数、Ｒ６，Ｒ７は同−又
は異なってもよい水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜
５の低級アルキル基で、ハロゲン原子を含有してもよい
。Ｒ８は炭素数１〜５の直鎖又は分枝のアルキル基、ハ
ロゲン置換アルキル基、シクロプロピル基、シクロプロ
ピルメチル基、アルケニル基、酸素原子又は−（ＣＨ２
）っＢ（ｍは０〜３の整数、Ｂは水酸基、アルコキシ基
、アミン基、アルキル置換アミノ基、カルボキシル基、
カルバモイル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、
ヒドロキサム酸基、シアノ基、チオール基、アルキルチ
オ基、メタンスルホニルアミノカルボニル基又はアセト
アミドスルホニル基を示す）で表される基を示す〕で示
されるピリジニウムチオ廿びに置換ピリジニウムチオ基
を表す。

本発明の式（１）の化合物の３位置換基の具体例としは
下記のものが挙げられるが、これらに限定するものでは
ない。

ピリジニウムメチル、４−メチルピリジニウムメチル、
２，３−ジメチルピリジニウムメチル。

２．３−シクロペンテノピリジニウムメチル、２゜３−
シクロヘキセノピリジニウムメチル、４−カルバモイル
ピリジニウムメチル、３−カルバモイルピリジニウムメ
チル、４−メチルチオピリジニウムメチル、３−メチル
チオピリジニウムメチル。

２−メチルチオピリジニウムメチル、４−エチルチオピ
リジニウムメチル、４−アリルチオピリジニウムメチル
、２−アリルチオピリジニウムメチル、４−シクロプロ
ピルメチルチオピリジニウムメチル、３−シクロプロピ
ルメチルチオピリジニウムメチル、４−シクロプロピル
チオピリジニウムメチル、４−シクロペンチルチオピリ
ジニウムメチル、ｌ−（２，２，２−）リフロロエチル
）チオピリジニウムメチル、４−（２−ヒドロキンエチ
ル）チオピリジニウムメチル、３−（２−ヒドロキシエ
チル）チオピリジニウムメチル、２−（２−ヒドロキシ
エチル）チオピリジニウムメチル、２−シクロプロピル
チオピリジニウムメチル。

４−トリメチルシリルピリジニウムメチル、３−トリメ
チルシリルピリジニウムメチル、４−トリフロロメチル
チオピリジニウムメチル、４−（２−フロロエチル）チ
オピリジニウムメチル、４−カルボキシメチルチオピリ
ジニウムメチル、４−カルバモイルメチルチオピリジニ
ウムメチル、４−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル）
チオピリジニウムメチル、２．３−シクロペンテノ−４
−メチルチオピリジニウムメチル、２．３−シクロペン
ｆ／−４−エチルチオピリジニウムメチル、２゜３−シ
クロペンテノ−４−アリルチオピリジニウムメチル、２
．３−シクロペンテノ−４−シクロプロピメチルチオピ
リジニウムメチル、２．３−シクロペンテノ−４−シク
ロプロビルチオピリジニウムメチル、２．３−シクロペ
ンテノ−４−ペンチルチオピリジニウムメチル、２．３
−７クロペンテノー４−　（２，２，２−１リフロロエ
チル）チオピリジニウムメチル、２．３−’／クロペン
テノー４−（２−ヒドロキシエチル）チオピリジニウム
メチル、２．３−シクロペンテノ−４−（２−）四ロエ
チル）チオピリジニウムメチル、２゜３−シクロペンテ
ノ−４−カルボキンメチルチオピリジニウムメチル、２
，３−シクロペンテノ＝４−カルバモイルメチルチオピ
リジニウムメチル１２．３−シクロペンテノ−４−（Ｎ
、Ｎ−ジメチルアミノエチル）チオピリジニウムメチル
、２゜３−シクロへキセノ−４−メチルチオピリジニウ
ムメチル、２．３−シクロへキセノ−４−シクロプロピ
ルメチルチオピリジニウムメチル、２．３−シクロへキ
セノ−４−シクロプロピルチオピリジニウムメチル、２
．３−シクロヘキセノ−４−（２−ヒドロキシエチル）
チオピリジニウムメチル、２，３−シクロへキセノ−４
−（２，２，２−トリフロロエチル）チオピリジニウム
メチル。

２．３−シクロへキセノ−４−カルボキンメチルチオピ
リジニウムメチル、２．３−シクロへキセノ−４−カル
バモイルメチルチオピリジニウムメチル、５，６−シク
ロペンテノ−２−メチルチオピリジニウムメチル、５．
６＝ンクロペンテノ−２−アリルチオピリジニウムメチ
ル、５．６−７クロペンテノー２−７クロプロピルチオ
ピリンニウムメチル、５．６−シクロペンテノ−２−、
−（２−ヒドロキンエチル）チオピリジニウムメチル１
５．６−シクロペンテノ−２−（２−）四ロエチル）チ
オピリジニウムメチル、５，６−シクロペンテノ−２−
カルボキンメチルチオピリンニウムメチル、５．６−シ
クロペンテノ−２−カルバモイルメチルチオピリ／ニウ
ムメチル、　（キノリニウム−１−イル）メチル、　（
３−アミノキノリニウム−１−イル）メチル、　（５−
アミンキノリニウム−１−イル）メチル、　（５−ヒド
ロキンキノリニウム−１−イル）メチル、　　（６−ヒ
トロキンキノリニウムー１−イル）メチル、　（７−ヒ
トロキンキノリニウムー１−イル）メチル、　（４−カ
レバモイルキノリニウム−１−イル）メチル。

（５−）リフロワメチルキノリニウム−１−イル）メチ
ル、　（インキノリニウム−２−イル）メチル。

（５−ヒドロキシイソキノリニウム−２−イル）メチル
、　（４−ヒドロキシインキノリニウム−２−イル）メ
チル、　（５−アミノイソキノリニウム−２−イル）メ
チル、　（４−アミノイソキノリニウム−２−イル）メ
チル、　（３−メチルインキノリニウム−２−イル）メ
チル、　　（５−ヒドロキシインキノリニウム−２−イ
ル）メチル、　（８−ヒドロキシインキノリニウム−２
−イル）メチル。

（４−カルバモイルインキノリニウム−２−イル）メチ
ル、　　（５−）リフロロメチルイソーレノリニウム−
２−イル）メチル、　（チェノ　［：３，２−ｃ〕ピリ
ジニウム−５−イル）メチル、　（チェノ　〔２゜３−
ｂ〕ピリジニウム−７−イル）メチル、　（チェノ　Ｃ
３，２−ｂ〕ピリジニウム−４−イル）メチル、　（チ
ェノ　［２，３−ｃ：］　ピリジニウム−６−イル）メ
チル、　（チェノ　［：３．４−ｂ）ピリジニウム−４
−イル）メチル、　（チェノ　（３，４−Ｃ〕ピリジニ
ウム−５−イル）メチル、　〈４−メチルチェノ　［２
，Ｌ−ｂｌ　ピリジニウム−７−イル）メチル、（フロ
（２，３−（ｌ　ピリジニウム−６−イル）メチル、　
（フロ〔３，２−Ｃ〕ピリジニウム−５−イル）メチル
、　（フロＣ２，３−ｂ〕ピリジニウム−７−イル）メ
チル、　（フロ［３，２−ｂ：ｌ　ピリジニウム−４−
イル）メチル７（２−メチルフロ（３，２−ｂ：ｌ　ピ
リジニウム−４−イル）メチル、（２，４−ジメチルフ
ロ〔２゜３−ｂ〕ピリジニウム−４−イル）メチル、　
（チアゾロ（４，５−（ｌ　ピリジニウム−５−イル）
メチル、　（２−アミノチアゾロＣ４，５−ｔｌ　ピリ
ジニウム−５−イル）メチル、　（２−メチルチアゾロ
Ｃ４，５−ｃ：ｌ　ピリジニウム−５−イル）メチル、
（１，３−ジヒドロフロｌ：３．　４−ｔ）］］ピリジ
ニウムー４−イルメチル、　　（１，３−ジヒドロピロ
ロ［３，ｌ−ｂ：］　］ピリジニウムー４−イルメチル
、　　（２−メチル−１，３−ジヒドロピロロ［３，ｌ
−ｂ：ｌ　ピリジニウム−４−イル）メチル、（２，２
−ジメチル−１，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｔ））
ピリジニウム−４−イル）メチル、（１，，３−ジヒド
ロチエノ　Ｃ３，４−ｂ）ピリンニウム−４−イル）メ
チル、　（２−オキソ−１，３−ジヒドロチエノ　（３
，４−ｂ〕ピリジニウム−４−イル〉メチル、　（ピラ
ジニウム−１−イル）メチル、　（３−メチルピラジニ
ウム−１−イル）メチル、　　（３，５−ジメチルピラ
ジニウム−１−イル）メチル、［３−（２−ヒドロキン
エチル）アミノピラジニウム−１−イル）メチル。

（３−アミノピラジニウム−１−イル）メチル。

（３−ジメチルアミノピラジニウム−１−イル）メチル
、（チアゾリニウム−３−イル〉メチル。

（４−メチルチアゾリニウム−３−イル）メチル。

（１−メチルピロリジニウム−１−イル）メチル。

トリメチルアンモニウムメチル、Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ
−（２−ヒドロキンエチル）アンモニウムメチル、Ｎ、
’Ｎ−ジメチルーＮ−アリルアンモニウトメチル、Ｎ、
Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルアンモニウムメチル１　（Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル、　（１−メ
チル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル、　
く１−アミノ−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル、〔１−（２−ジメチルアミノエチル）　−１，８
−テトラゾール−５−イルコチオメチル、［１−（２−
ヒドロキシエチル１−ＩＨ−テトラゾール−５−イルコ
チオメチル、Ｎ−（２−カルボキンエチル）−］、］Ｈ
−テトラゾールー５−イル〕チオメチル（１−カルボキ
ンメチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル
、　（１−力ルバモイルメチル−ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）チオメチル。

（１−スルホメチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
チオメチル、！、−（２−スルホエチル）＝１Ｈ−テト
ラゾールー５−イル〕チオメチル。

（１−スルファモイルメチル−ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）チオメチル、　　（］、、］３．４−チアジア
ゾールー５−イルチオメチル、　（２−メチル−１，３
，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル、　　（
１−）リフロロメチルー１．３．４−チアジアゾール−
５−イル）チオメチル、（２−カルボキシ−１，３，４
−チアジアゾール−５−イル）チオメチル、　（２−メ
チルアミノ−１，３゜４−チアジアゾール−５−イル）
チオメチル。

（２−カルバモイル−１，３，４−チアジアゾール−５
−イル）チオメチル、　（２−エトキンカルボニル−１
，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル、　
（２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル
）チオメチル、　（２−メルカプト−１，３，４−チア
ジアゾール−５−イル）チオメチル、　（２−カルバモ
イルメチル−１，３゜４−チアゾアゾール−５−イル）
チオメチル。

（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル
、　（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル、　（４−カルバモイル−１，２，３
−チアジアゾール−５−イル）チオメチル、　　（４−
エトキシカルボニル−１，２゜３−チアジアゾール−５
−イル）チオメチル１（４−カルボキシ−１，２，４−
チアジアゾール−５−イル）チオメチル、　　（１，２
，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル、　（３
−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チ
オメチル、　　（３−フェニル−１，２，４−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル、（チアゾール−２−イ
ル）チオメチル、　（４−メチルチアゾール−２−イル
）チオメチル、　（４−フェニルチアゾール−２−イル
）チオメチル、（４−）ＩＪフロロメチルチアゾール−
２−イル）チオメチル。

（４−カルボキシメチルチアゾール−２−イル）チオメ
チル、く５−メチルチアゾール−２−イル）チオメチル
、　（５−フェニルチアゾール−２−イル）チオメチル
、　（チアゾール−５−イル）チオメチル、　（４−カ
ルバモイルチアゾール−５−イル）チオメチル、　（４
−カルボキン−３−ヒドロキシイソチアゾール−５−イ
ル）チオメチル。

く４−シアノ−３−ヒドロキンイソチアゾール−５−イ
ル）チオメチル、　　（１，３，４−オキサシアゾール
−５−イル）チオメチル、　（２−メチル−１，，３，
４−オキサジアゾール−５−イル）チオメチル、　（２
−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル
）チオメチル、　（２−カルボキ／メチル−１，３，４
−オキサンアゾール−５−イル）チオメチル、　　（１
，２，４−オキサジアゾール−５−イル）チオメチル、
　（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル〉チオメチル、　（３−フェニル−］、］３．４−
オキサジアゾールー５−イルチオメチル、（オキサゾー
ル−２−イル）チオメチル、　（４−メチルオキサゾー
ル−２−イル）チオメチル、　（ピラゾール−５−イル
）チオメチル、　（１−メチルイミダゾール−２−イル
）チオメチル、　　（ＩＨ−１，２゜３−トリアゾール
−５−イル）チオメチル、（１−メチル−ＩＨ−１，２
，３４リアゾール−５−イル）チオメチル、　　（ＩＨ
−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオメチル、
　（１−メチル−ＩＨ−Ｌ　　２．４−）リアゾール−
５−イル）チオメチル、　（４−メチル−３−トリフロ
ロメチル−４８−１，２，４−）リアゾール−５−イル
）チオメチル、　　（ＩＨ−１，３，４−）リアゾール
−５−イル）チオメチル、　（１−メチル−ＩＨ−１，
３，４−１−リアゾール−５−イル）チオメチル、　（
１−力ルボキシメチルーＩＨ−１，３，４−トリアゾー
ル−５−イル）チオメチル、　（１−カルバモイルメチ
ル−ＩＨ−１，３，４−）リアゾール−５−イル）チオ
メチル、　（２−メチル−ＩＩ（−１，３，４−トリア
ゾール−５−イル）チオメチル、　（２−カルボキンメ
チル−ＩＨ−１゜３．４〜トリアゾール−５−イル）チ
オメチル。

（２−フェニル−ＩＨ−１，３，４−）リアゾール−５
−イル）チオメチル、　　（２，５−ジヒドロ−２−メ
チル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−１゜２．４−）リ
アジン−３−イル）チオメチル。

（４，５−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−６−ヒ
ドロキシ−１，２，１−）リアジン−３−イル）チオメ
チル、　（２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ
−６−ヒドロキン−１，３，５−トリアジン−４−イル
）チオメチル、（３，４＝ジヒドロ−４−メチル−１，
１，３−）ジオキソ−２８−１，２，４，６−チアトリ
アジン−５−イル）チオメチル、　（５−メチル−８−
トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオ
メチル、　（２−カルボキシ−５−メチル−５−トリア
ゾロ［１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメチル
、　（ピリダジン−３−イル）チオメチル、　（２−才
キシピリダジン−３−イル）チオメチル、　（ピリミジ
ン−２−イル）チオメチル。

（ベンゾチアゾール−２−イル）チオメチル。

（ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチル。

（ベンズオキサゾール−２−イル）チオメチル。

（３Ｈ−４−キナゾリン−２−イル）チオメチル。

（ピリジン−４−イル）チオメチル、（ピリジン−３−
イル）チオメチル、　（ピリジン−２−イル）チオメチ
ル、　（３−メチルビリジン−４−イル）チオメチル、
　　（２，３−ジメチルピリジン−４−イル）チオメチ
ル、　（２−カルボキシピリジン−４−イル）チオメチ
ル、　（２−カルバモイルピリジン−４−イル）チオメ
チル、（２，３−シクロペンテノピリジン−４−イル）
チオメチル、　（ピリンンーＮ−オキンドー４−イル）
チオメチル。

（５，６−フクロペンテノピリジン−２−イル）チオメ
チル、　　（２，３−シクロヘキセノピリジン−４−イ
ル）チオメチル、　　（５，６−７クロヘキモノピリジ
ン−２−イル）チオメチル、　　（＋−メチルピリジニ
ウム−４−イル）チオメチル、　　（１−メチルピリジ
ニウム−２−イル）チオメチル。

（１−メチルピリジニウム−３−イル）チオメチル、　
（１−エチルピリジニウム−４−イル）チオメチル、（
１−アリルピリジニウム−４−イル）チオメチル、（１
−（２，２，２−トリフロロエチル）ピリジニウム−４
−イルコチオメチル。

（１−カルボキンメチルピリジニウム−４−イル）チオ
メチル、　（１−カルバモイルメチルピリジニウム−４
−イル）チオメチル、Ｎ−（］−カルボキシエチル）ピ
リジニウム−４−イルコチオメチル、ＣＩ−（２−ヒド
ロキシエチル）ピリジニウム−４−イルコチオメチル、
　（１−ジメチルアミノエチルピリジニウム−４−イル
）チオメチル。

（１−シクロプロピルピリジニウム−４−イル）チオメ
チル７　（１−シクロプロピルメチルピリジニウム−４
−イル）チオメチル、　（１−メチルチオメチルピリジ
ニウム−４−イル）チオメチル。

（１−シアノメチルピリジニウム−４−イル）チオメチ
ル、Ｃ１−（２−）四ロエチル）ピリジニウム−４−イ
ルコチオメチル、　（１−ヒドロキシアミノカルボニル
メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル、［１−（
２−スルホエチル）ピリジニウム−４−イルコチオメチ
ル、　　（１−スルホメチルピリジニウム−４−イル）
チオメチル、（１−スルファモイルメチルピリジニウム
−４−イル）チオメチル、　　（１−Ｎ、Ｎ−ジメチル
スルファモイルメチルピリジニウム−４−イル）チオメ
チル。

（２，６−シメチルー１−カルボキシメチルピリジニウ
ム−４−イル）チオメチル、　　（３，５−ジメチル−
１−カルポヰ／メチルピリジニウム−４−イル）チオメ
チル、　（２−カルボキン−１−メチルピリジニウム−
４−イル）チオメチル、（１−ニチルビリジニウム−３
−イル〉チオメチル。

（１−アリルピリジニウム−３−イル）チオメチル、（
１−フクロプロピルピリジニウム−３−イル）チオメチ
ル、Ｃ１（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−３−
イルコチオメチル、　（１−カルボキンメチルピリジニ
ウム−３−イル）チオメチル、　（１−カルバモイルメ
チルピリジニウム−３−イル）チオメチル、（１−（２
−フロロエチル）ピリジニウム−３−イルコチオメチル
、〔１−（２，２，２〜トリフロロエチル）ピリジニウ
ム−３−イルコチオメチル、　　（１−スルホメチルビ
リジニウム−３−イル）チオメチル、（１−スルフ７モ
イルメチルピリジニウムー３−イル）チオメチル、〔１
−（２−スルホエチル）ピリジニウム−３−イルコチオ
メチル、　（１−エチルピリジニウム−２−イル）チオ
メチル、　（１−アリルピリジニウム−２−イル）チオ
メチル、　　（１−７クロプロビルビリジニウムー２−
イル）チオメチル、［：１−（２−ヒドロキシエチル）
ピリジニウム−２−イルコチオメチル、　（１−カルボ
キンメチルピリジニウム−２−イル）チオメチル、（１
−力ルバモイルメチルピリジニウム−２−イル）チオメ
チル、Ｃ１−＜１−カルボキシエチル）ピリジニウム−
２〜イル〕チオメチル、［１（２−〕四ロエチル）ピリ
ジニウム−２−イルコチオメチル、［１−（２，２，２
−トリフロロエチル）ピリジニウム−２−イルコチオメ
チル、　（１−スルホメチルピリジニウム−２−イル）
チオメチル、（１−スルファモイルメチルピリジニウム
−２−イル）チオメチル、（：１−（２−スルホエチル
）ピリジニウム−２−イルコチオメチル、（２，３、−
）タロペンテノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）
チオメチル、（２，３〜シクロペンテノ−１−エチルピ
リジニウム−４−イル）チオメチル、（２，３−シクロ
ペンテノ−１−アリルピリ’；　二ｆ）　Ａ　−４−イ
ル）チオメチル、［２，３−７クロペンテノー１−　（
２，２，Ｉｌｌフロロエチル）ピリジニウム−４−イル
）チオメチル。

（２，３−シクロペンテノ−１−カルボキンメチルピリ
ジニウム−４−イル）チオメチル、（２゜３−シクロペ
ンテノ−１−カルバモイルメチルピリジニウム−４−イ
ル）チオメチル、　　（２，３−／りロペンテノ−１−
（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−４−イルコチ
オメチル、（２，３−シクロペンテノ−ｌ−ジメチルア
ミンエチルピリンニウム−４−イル）チオメチル、　　
（２，３＝シクロペンテノ−１−フクロプロピルピリジ
ニウム−４−イル）チオメチル、　　（２，３−シクロ
ペンテノ−１−ンクロプロピルメチルピリシニウム＝４
−イル）チオメチル、　　（２，３−７クロペンテノー
１−シアンメチルピリジニウム−４−イル）チオメチル
、　　（２，３−シクロペンテノ−１−スルホメチルピ
リジニウム−４−イル）チオメチル。

〔２，３−シクロペンテノ−１−（２−フロロエチル）
ピリジニウム−４−イルコチオメチル。

〔２，３−シクロペンテノ−１−（２−スルホエチル）
ピリジニウム−４−イルコチオメチル。

Ｃ２，３−シクロペンテノ−（２−スルファモイルエチ
ル）ピリジニウム−４−イルコチオメチル。

（５，６−シクロペンテノ−１−メチルピリジニウム−
２−イル）チオメチル、（５，６−シクロペンテノ−１
−エチルピリジニウム−２−イル）チオメチル、　　（
５，６−シクロペンテノ−１−アリルピリジニウム−２
−イル）チオメチル、　〔５゜６−シクロペンテノ−１
−（２−〕四ロエチル）ピリジニウム−２−イル）チオ
メチル、　　［５，６−シクロベンテノー　＜２−’ヒ
ドロキンエチル〉　ピリンニウト−２−イル）チオメチ
ル、　　（５，６−シクロペンテノ−１−カルボキンメ
チルピリジニウム−２−イル）チオメチル、（２，３−
シクロへキセノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）
チオメチル、（２，３−７クロヘキセノー１−カルボキ
ンメチルピリジニウム−４−イル〉チオメチル、（２，
３−シクロへキセノ−１−カルバモイルメチルピリジニ
ウム−４−イル）チオメチル。

〔２，３−シクロヘキセノ−１−（２−ヒドロキンエチ
ル）ピリジニウム−４−イルコチオメチル。

Ｃ２，３−シクロへキセノ−１−（ジメチルアミノエチ
ル）ピリジニウム−４−イルコチオメチル。

（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インドリジニウム−５−イ
ル）チオメチル。

７位置換基の構成成分の一つである２−ヒドロキンメチ
ル−１−置換オキシ−５−ヒドロキン−４−ピリドンの
保護体（ＩＶ）の合成は次の方法により行った。

すなわち、コウジ酸の保護体（ＩＩ）にピリジン等の存
在下ヒドロキシアミン塩酸塩を反応させて得られる（Ｉ
ＴＪ）に、Ｒ３Ｘ　（Ｒ３は前記の意味、Ｘはハロゲン
原子を示す。）を反応させることにより得ることができ
る。

（式中、Ｒ９は、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル。

０−ニトロベンジル、ｐ−メトキンベンジル、ベンズヒ
ドリル基等の脱離可能な保護基、Ｒ３は前記の意味）。

本発明の一般式（１）のセファロスポリン化合物は以下
のＡ、Ｂの方法により製造することができる。

Ａ）一般式（Ｖ） （式中、Ｒ１０は水素原子又はアミノ基の保護基、Ｒ’
、　Ｒ’、Ｒ３，Ｒ９は前記の意味）で示される化合物
又はそのカルボン酸の反応性誘導体に一般式（ＶＩ）（
式中、Ｒ１１は水素原子又はカルボキシル基の保護基、
Ａは前記の意味）で示される化合物又はその塩ないしは
シリル化物を反応せしめた後、保護基を除去することに
より製造する。

Ｂ）一般式（■） （式中Ｙは、アセトキシ基又はハロゲン原子、Ｒ９’は
水素原子又はＲ９を示し、Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ’、　Ｒ’
、　Ｒ１０，Ｒ”は前記の意味〉　で示される化合物に
求核性化合物を反応せしめ、後必要があれば保護基を除
去することにより一般式（１）の化合物を製造する。こ
こで求核性化合物とは、一般式（Ｉ）の八に対応する化
合物である。

上記一般式におけるアミノ基、カルボキシル基の保護基
としてはβ−ラククム及びペプチド合成の分野でこの目
的に用いられるものが適宜に採用される。

アミン基の保護基としては例えばフタロイル。

ホルミル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル１　
トリクロロアセチル、メトキシカルボニル。

エトキソ力ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル。

トリクロロエトキンカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−ニトロペンジルオキン力ルボニル、ジフェニ
ルメチルオキシカルボニル、メトキシメチルオキンカル
ボニル、トリチル、トリエチルアミン等が挙げられ、一
方力ルボキシル基の保護基としては例えば、ｔ−ブチル
、ｔ−アミル。

アリル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキノ
ベンジル、−ベンズヒドリル、フェニル、ｐ−ニトロフ
ェニル、メトキシメチル、エトキシメチル、ペンジルオ
キンメチル、アセトキシメチル。

メチルチオメチル、トリチル、トリクロロエチル。

トリメチルシリル、ジメチルシリル等が例示される。

製造法Ａにおける一般式（Ｖ）と（Ｖｌ）との縮合反応
は、ペニシリン、セファロスポリンで用いられるアシル
化の一般的方法が適用される。

反応性誘導体としては例えば、酸ハロゲン化物。

酸無水物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる。

好ましい例としては、酸塩化物、酸臭化物。

酢酸、ピバリン酸、イソ吉草酸、トリクロル酢酸等の混
合酸無水物１　ピラゾール、イミダゾール。

ジメチルピラゾール１ベンゾトリアゾール等との活性ア
ミド、ｐ−ニトロフェニルエステル、２゜４−ジニトロ
フェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、１−
ヒドロキシ−１１１−ピリドン。

Ｎ−ヒドロキシサクンンイミド、Ｎ−ヒドロキンベンゾ
トリアゾール、Ｎ−ヒドロキンフタルイミド等との活性
エステルが挙げられる。

またこの反応において、一般式（Ｖ）の化合物を遊離酸
の形で使用する場合には縮合剤の存在下で反応を行うの
が好ましく、縮合剤の例としては、例えばＮ、Ｎ−ジシ
クロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロへキンルーＮ
’　−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−／クロヘ
キシルーＮ’−＜４−ノエチルアミンシクロヘキンル〉
カルボジイミド等のカルボジイミド化合物、Ｎ−メヂル
ホルムアミド、Ｎ、Ｎ〜ジメチルホルムアミド等とのア
ミド化合物と塩化チオニル、オ十／塩化リン、ホスゲン
などのハロゲン化物との反応によって生成する試薬くい
わゆるビルズマイヤー試薬）などの存在下に行うことが
できる。

本反応における反応性誘導体の中で、酸ハロゲン化物、
及び酸無水物における反応は、酸結合剤の存在が必要で
、酸結合剤としては例えば、トリエチルアミン、トリメ
チルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有
機塩基、ナトリウム、カリウム又はカルシウムの水酸化
物、炭酸塩７重炭酸塩、並びにエチレンオキサイド、プ
ロピレンオキサイド等のオキシランが挙げられる。

本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行わ
れ、溶媒としては水、アセトン、アセトニトリル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロルエタン、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、又
はこれらの混合溶媒が使用される。

反応温度は特に限定されないが、通常−３０〜４０℃で
行われ、反応時間は３０分から１０時間で反応の完了に
到る。

か２＜シて得られたアシル化生成物の保護基を除去する
方法としては、その保護基の種類に応じて酸による方法
、塩基による方法、ヒドラジンによる方法等がとられ、
これらはβ−ラククム及びペプチド合成の分野で用いら
れる常法を適宜選択して行うことができる。

一般式（Ｖ）の化合物は、 ＼ Ｈ （式中、ＲＩＱ及び１１１１は前記の意味）て示される
化合物又はその塩に、一般式（ＩＸ）（式中、Ｚは、ハ
ロゲン原子又は、メシルオキシ。

トシルオキシ、トリフロロメシルオキシ基等のスルホネ
ート基を示す） で表される化合物を反応せしめたのち、必要があればカ
ルボン酸の保護基を除去することにより得られる。

本縮合反応は、必要により塩基の存在下、溶媒中−５０
〜７０℃の範囲内で行うことができる。本反応に用いら
れる塩基及び溶媒は、Ａ法のアシル化反応に用いられる
塩基及び溶媒類が用いられる。

製造法（Ｂ）における一般式（■）と求核性化合物との
反応は通常セファロスポリンの化学で常用される方法が
とられる。すなわち、一般式（■）において、Ｙがアセ
トキン基である場合の反応は、通常、水、リン酸緩衝液
、アセトン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロ
フラン、ジメチルスルホキサイド、ジオキサン、メタノ
ール。

エタノール等の極性溶媒あるいは水との混合溶媒中で行
うことが好ましい。

反応は中性付近で行うのが好ましく、反応温度は特に限
定されないが、通常は室温から８０℃前後で行うのが好
適である。

本反応に要する時間は反応条件によっても異なるが通常
１〜１０時間である。

また、本反応はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の
アルカリ金属ハロゲン化物の存在下で行うことにより促
進される。

また、一般式（■）のＹがハロゲンの化合物より目的と
する化合物を生成せしめる場合は、アセトン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド、ジメチルホルホキンド等の溶媒中、非水条
件下で反応させることが好ましい。反応は通常０〜５０
℃が好ましく１〜５時間で反応は終了する。

以上の如くして得られた一般式（１）の化合物は反応混
合物中より常法により採取される。

例えばアンバーライトＸＡＤ−２Ｃローム　アンドバー
　ス（Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　Ｈａａｓ）社製〕、ダイアイ
オンＨＰ−２０（三菱化成■製）等の吸着性レジンによ
る精製。

沈澱法、結晶化法等を適宜組合わせることにより達成さ
れる。

一般式（１）で示される化合物やその塩を主成分として
含有する抗菌剤は主として静注、筋注等の注射剤、カプ
セル剤１錠剤、散剤等の経口剤乃至は直腸投与剤、油脂
性廃剤、水溶性座剤等の種々の剤形で使用される。これ
らの各種製剤は通常用いられている賦形剤、増量剤、結
合剤、湿潤化剤、崩壊剤１表面活性剤、滑沢剤１分散剤
、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤。

無痛化剤等を用いて常法により製造することができる。

製剤法の具体例は後記の実施例によってさらに詳細に説
明する。

投与量は症状や年令、性別等を考慮して、個々の場合に
応じて適宜決定されるが、通常成人１日あたり２５０〜
３０００ｍｇであり、これを１日１〜４回に別けて投与
する。

〔実施例〕

本発明は、更に以下の実施例で詳しく説明されるが、こ
れらの例は単なる実例であって本発明を限定するもので
はなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変形及
び修正が可能であることはいうまでもない。

なお、実施例中のＮＭＲデータは４００Ｍ旧ＮＭＲを用
い、重水中の場合には、水のピークをδ値４．８２とし
た時のδ値を示し、ほかの重溶媒の場合には、ＴＭＳを
基準とした時のδ値を示した。

参考例１ （ａ）　　コウジ酸４２．６　ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド３５０艷に溶解し、これに無水炭酸カリウム
８２．８ｇ及びｐ−メトキシベンジルクロライド５５ｇ
を加え、７０〜７５℃で１．５時間反応させる。反応終
了後反応液を約半量まで濃縮し、これを氷冷下水７００
ｍｅに消却する。生成する沈澱を濾取し、水及び酢酸エ
チルで洗浄後乾燥して、５−ｐ−メトキシベンジルオキ
シ−２−ヒドロキシメチル−４−ピロン５９．９　ｇを
得る。

Ｎｌ、ＩＲ（ＣＤＣｆｆ３）δ； ３、８０　（３Ｈ，ｓ）、　４．４３　（２Ｈ，ｓ）、
　４．９６（２Ｈ，ｓ）、　６．５０（ｉｆｔ、　ｓ）
。

６、８８　（２Ｈ，ｄ）、　７．３０　（２Ｈ，ｄ）、
　７．５１（ＬＨ，５）（ｂ）５−ｐ−メトキシベンジ
ルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４−ピロン３９．３
　ｇをピリジン６００−に溶解し、ヒドロキシルアミン
塩酸塩５２．２　ｇを加え、７０〜７５℃下、２．５時
間反応させる。反応終了後反応液を約１００−迄濃縮し
これに水１００−を加え、氷冷下塩酸７５−及び水２２
５−の混液中に加える。ｐＨを２〜２．５　に調整した
のち、同温で３０分撹拌する。生成する結晶を濾取し、
水洗後乾燥して標記化合物１６．６　ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ； ３、７６　（３Ｈ，ｓ）、　４．４６　（２ｔｌ、　ｓ
）、　５．０３（２１１，Ｓ）、　６．８６（ＩＨ，ｓ
）。

６、９３　（２Ｎ、　ｄ）　、　７．３７　（２）１．
　ｄ）　、　７．９７　（Ｉｌｌ、　ｓ）参考例２ ５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−１−ヒドロキン−２
−ヒドロキンメチル−４−ピリドン５．５４ｇをＤＭＦ
　８０−に懸濁し、室温下、これに無水炭酸カリウムを
加え溶解する。ヨウ化メチル１．５ｍｅを加え、１時間
反応させたのち、反応液を減圧下濃縮する。残渣に水５
０ｍ１！を加え、ジクロルメタンで抽出（１００ｍｆＸ
２）　　Ｌ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮する
。

残渣にジクロルメタン２５−及び酢酸エチル５〇−を加
え、生成する結晶を濾取し、乾燥して標記化合物４．３
９ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ３、７７　（３Ｈ，ｓ）、　４．００（３Ｈ，ｓ）、　
４．４５　（２Ｈ，ｂｓ）、　４．９２　（２）１．　
Ｓ）。

５゜６０（ＩＨ，Ｕ、　６．１３（ＩＨ，ｓ＞、　６．
９３（２Ｈ，ｄ）、　７．３５（２Ｈ，ｄ）。

７、９０　（１Ｎ、　ｓ） 参考例３ ■−エトキシー５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−２−
ヒドロキシメチル−４−ピリドン参考例２のヨウ化メチ
ルにかえて、ヨウ化エチルを用いる他は、同様の方法に
より処理することにより標記化合物を得る。

ＮＭＲ（ＣＤα３〉δ； １、２７　（３Ｈ，ｔ）、　３．７８　（３Ｈ，ｓ）、
　４．１５　（２Ｈ，Ｑ）、　４．５７（２１（、ｓ）
。

５、０１（２Ｎ、　ｓ）、　６．６０（ＩＨ，ｓ＞、　
６．８３　（２）１．　ｄ）、　７．２２（１）１．　
ｓ）。

７、２９　（２１１，ｄ） 実施例１ （ａ）１−メトキシ−５−ｐ−メトキシベンジルオキソ
−２−ヒドロキンメチル−４−ピリドン２．９１ｇをジ
クロルメタン７０艷に懸濁し、−１５℃下、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド０１−及びチオニルクロライ
ド２５誦を加え、同温で２時間反応させる。

反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１４０−及びジ
クロルメタン７０ｍ１を加える。ジクロルメタン層を水
洗したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃
縮乾固する。残渣をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４０
ｍＰ、に溶解し、これに、（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキンイミノ
酢酸アリルエステル４、２２　ｇ及び無水炭酸カリウム
２．５　ｇを加え、室温で１５時間反応させる。

反応液にクロロホルム３００　ｍｌを加え、水、希塩酸
水及び水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧下濃縮する。

残渣をジクロルメタン１５−に溶解し、これに酢酸エチ
ル１５ｍｆ！及びイソプロピルエーテル３０ｍ１を加え
、生成する結晶を濾取し、（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メトキン−
５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−ピリドン−２−
イル〉メトキンイミノ酢酸アリルエステル５．７　ｇを
得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）　δ。

３．８０（３１１，ｓ）、　３．８７　（３Ｈ，Ｓ）、
　４．７７　（２Ｈ，ｄ）、　５．１０（２Ｈ，ｓ）。

５、１５　（２Ｈ，ｓ）、　５．２６（ＩＨ，ｄ）、　
５．３８　（ＩＨ，［１）、　５．９０（ＩＨ，ｍ＞。

６、４６　（ＩＨ，ｓ）　、　６．５４　（ＩＨ，ｓ）
　、　６．８８　（２Ｈ，ｄ）、　６．９５　（ＩＮ、
　ｓ）。

７．１３（］Ｈ，ｓ＞、７．３０（１７８，ｍ）（ｂ）
　　（ａ）で得られたアリルエステル体５．５７　ｇを
ジクロルメタン７５ｄに溶解し、２−エチル−ヘキサン
酸ナトリウム１．５６　ｇ及びテトラキストリフェニル
ホスフィンパラジウム１０５　ｍｇを加え、室温で１．
５時間反応させる。反応液にクロロホルム５０ｄ及び水
５０ｍ１．、ＩＮ塩酸１５ｍ１を加える。ジクロルメタ
ン層を水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃
縮する。これをジクロルメタン−酢酸エチルより結晶化
し、　（７，）−：？−＜２−）リチルアミノチアゾー
ルー４−イル）−２−（１−メトキシ−５−ｐ−メトキ
シベンジルオキシ−４−ピリドン−２−イル）メトキシ
イミノ酢・酸４．４８　ｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃβ３）δ； ３、７４（３Ｈ，ｓ）、　４．０２（３Ｎ、　ｓ）、　
４．９８（２１１，ｓ）、　５．１６（２Ｈ，ｓ）。

６．６４　（ＩＨ，Ｓ）、６．８２（２）１．ｄ）、６
．８８（ＩＨ，ｓ）、７．３０（１８Ｈ，ｍ）。

７、５０　（ｌｆｌ、　ｓ＞ （Ｃ）　　このうち、１．４　ｇをジクロルメタン４０
ｍ１に溶解し、−５℃下、（６Ｒ，７Ｒ）　　−７−ア
ミノ−３−クロルメチル〜セフ〜３−エム−４−カルボ
ン酸ｐ−メトキンペンシルエステルのｐ−トルエンスル
ホン酸塩、１．．０８ｇ及びピリジン０．８　ｄ　ヲ加
える。

溶液が均一になった後、−ＩＱ〜−１５℃下、オキシ塩
化リン０．２ｍｌを加え、３０分反応させる。反応終了
後ジクロルメタン１００祿を加え、１５％食塩水５゜蔵
で２回洗浄する。無水硫酸マグネンウムで乾燥後、減圧
下濃縮乾固し、（６Ｒ，７Ｒ）　　−７−Ｃ（Ｚ）−２
−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イル）−２−
（１−メトキン−５−ｐ−メトキンベンジルオキシ−４
−ピリドン−２−イル）メトキンイミノアセトアミド〕
−３−クロルメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸
ｐ−メトキシベンジルエステルの粗粉末２．４　ｇを得
る。

更に必要に応じて、ンリカゲル力ラムクロマト（クロロ
ホルム−メタノール−５０°１）にて精製することがで
きる。

ＮＭＲ（ＣＯＯ！３）　　δ。

３、４７　（２Ｈ，ＡＢｑ）　、　３．７９　（３Ｈ，
ｓ）、　３．８１（３Ｈ，ｓ）。

３、９６（３１（、ｓ）、　４．４３（２Ｈ，ＡＢＱ＞
、　５．００（ＩＩＩ、　ｄ）。

５．０５（２１１，ｓ）、　　　５．１８（２Ｈ，ＡＢ
ｑ）、５．２０（２Ｎ、ｓ）。

５．８７（Ｊ）Ｉ、ｑ）、６．４０（１Ｈ，ｓ）、６．
８０（５Ｂ、ｍ＞。

７．１．５（ＩＨ，ｓ）、７．３０（２０Ｈ，ｍ＞（ｄ
）　　（Ｃ）で得られた３−クロルメチル体３０ｆｌ　
ｍｇヲジメチルスルホキシド０．５−に溶解し、これに
、５−メルカプト−１，２，３−チアジアゾールのナト
リウム塩４５ｍｇを加え、室温で１時間反応させる。

反応液にジクロルメタン５０ｄを加え、１５％食塩水２
０ｍＪ）で２回洗浄する。無水硫酸マク不シウムで乾燥
後、減圧下濃縮乾固する。残渣をアニソール０．５４ｍ
１！に溶解し、水冷下、トリフロロ酢酸１．５４−を加
え、１時間反応させる。

反応液にイソプロピルエーテル１０ｍ２を加え、生成す
る沈澱を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄後乾燥す
る。得られた沈澱１８５　ｍｇを水に懸濁させ、これに
飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液を加え、溶解する（
ｐＨ７，５）。これを）ＩＰ−２０カラムクロマト（５
〜１０％アセトン水溶離）にて精製し、標記目的化合物
をナトリウム塩として７５ｍｇ得る。

ＮＭＲ（０２０）δ； ３．４８　（２Ｈ，八Ｂｑ）、４．１５　（２Ｈ，ＡＢ
ｑ）、４．１７　（３Ｈ，ｓ＞。

５、　］２　（１Ｎ、　ｄ）、　５．３３（２Ｈ，ｓ＞
、　５．７２（１１（、ｄ）。

６．６９　（０１，ｓ）、　７．１．０　（ＩＨ，ｓ）
、　７．９５　（１，１１，ｓ＞、　８．７２　（ＩＨ
，ｓ）実施例１の（ｄ）において、５−メルカプト−１
，２゜３−チアジアゾールにかえて各々〔Ａ〕の試薬を
用いる他は同様の方法により処理することにより、実施
例２〜実施例６の化合物を得る。

実施例２ 〔Ａ〕　５−メルカプト−１−（２−ヒドロキンエチル
）−１日−テトラゾール ＮｙＲ（Ｄ２０）　　δ。

３．５０（２Ｈ，ＡＢＱ）、　４．　Ｃ１３（２１−１
，ｍ）、　４．１３（３Ｈ，ｓ）。

４、２１　（２１１，八Ｂｑ）、４．５４　（２Ｈ，ｍ
＞、５．１１　（１１−１，ｄ）。

５．３０（２Ｈ，ｂｓ）、５．７３（ＩＮ、ｄ）、６．
６６（１Ｎ、ｓ）。

７、０５　（１）１．　ｓ）　、　７．９６　（］　Ｈ
，ｓ＞実施例３ 〔Ａ〕　５−メルカプト−２−メチル−１，３，４−チ
アジアゾール ＮｔｘＲ（ＬＯ）　　δ　１ ２．７３　（３）１．ｓ）、３．５２　（２Ｈ，八〇ｑ
＞、４．１４（３Ｈ，ｓ）。

４、２１（２Ｈ，ＡＢＱ）、　５．１１（ＩＨ，ｄ）、
　５．３０（２Ｈ，ｓ）。

５．７２（１，Ｈ，ｄ）、６．６５（ＩＨ，ｓ）、７．
０６（ＬＨ，ｓ）、７．８５（ＩＨ，ｓ）実施例４ ゾール−４−イル）−１−（１−メトキノ−５−ＣＡ〕
　１．−カルボキシメチル−４−チオピリドン１１Ｍ１
ｉ’（［）２０）δ； ３、５１（２１１，ＡＢｑ）、　４．１７（３Ｈ，ｓ）
、　４．３３（２Ｈ，ＡＢｑ）。

５、０８　（２Ｎ、　ｓ）、　５．１７　（ＬＨ，、ｄ
）、　５．３４　（２１Ｌ　ｓ）　、　５．７８　（１
，Ｈ，ｄ）。

６、７１（ＩＮ、　ｓ＞、　７．１０（ＩＨ，ｓ）、　
７．８５　（２Ｈ，ｄ）、　８．０２　（ＩＮ、　ｓ）
。

８、４１（２）１．　ｄ） 実施例５ 〔Δ〕　５−メルカプト−１−カルボキンメチル−１■
−テトラゾール へ＋ｕＲ＜Ｄ２０）δ； ３．５９（２ｔｌ、ＡＢｑ）、４．２３（３Ｈ，ｓ）、
４．３１（２Ｈ，八Ｂｑ＞。

５．１４（２Ｈ，ｓ）、５．２２（ＩＨ，ｄ）、５．３
９（２Ｈ，八〇ｑ）。

５、８２（ＩＨ，ｄ）、　６．７６（ＩＮ、　ｓ）、　
７．１７　（ＩＨ，ｓ＞、　８．０７（１Ｎ、　ｓ）実
施例６ 〔Δ：］　３．４，５．６−テトラヒドロ−４−メチル
−１，，１，３−）リオキソ−２８−１，２，４゜６−
チアトリアジン−５−チオン ＮＭＲ（Ｄ２０）δ： ３．５６　（２Ｎ、八〇ｑ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、
４．１４（２Ｈ，八Ｂｑ）。

４、１．８（３Ｈ，ｓ）、　５．１９（ＬＨ，ｄ）、　
５．２９（２Ｈ，ｓ）、　５．７９（１Ｎ、　ｄ）。

６、７０　（ＩＨ，ｓ）　、　７．１１　（１）１．　
ｓ）、　８．００　（ＩＨ，ｓ）実施例７ （ａ）　　（Ｚ）−２−（２−）クチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（］−］メトキンー５−ｐ−メト
キシベンジルオキシ４−ピリドン−２−イル）メトキン
イミノ酢酸７００　ｍｇ及び７−アミノセファロスポラ
ン酸ベンズヒドリルエステル４４０　ｍｇをジクロルメ
タン２０ｍ１に溶解し、−１０〜−１５℃下ピリジン０
．４−及びオキシ塩化リン０．１−を加え、３０分反応
させる。反応終了後、ジクロルメタン５〇−及び１５％
食塩水３０ｍ１を加える。有機層を更に１５％食塩水２
０−で２回洗浄後、無水硫酸マグ不ンウムて乾燥後、濃
縮乾固する。残渣をソリ力ゲル力ラムクロマト　（クロ
ロホルム−メタノール＝５０゛１）にて精製し、（６Ｒ
，７Ｒ）−７−１：　（Ｚ）　−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メトキシ−５
−ｐ−メトキンベンジルオキソ−４−ピリドン−２−イ
ル）メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメ
チル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル５００　ｍｇを得る。

Ｎ１．ＩＲ（ＣＤ　Ｃ１，）δ： ２．００　（３ｆｔ、ｓ）、３．４０　（２Ｎ、八〇ｑ
）、３．７７　（３Ｈ，ｓ＞。

３、９５（３Ｈ，ｓ）、　４．７０（１８，ｄ）、　４
．９５〜５．２０（６Ｈ，ｍ）。

５、９０（ＩＨ，ｑ）、　６．４１　（ＩＨ，ｓ）、　
６．８４　（２Ｈ，ｄ）、　６．８８　（ＩＨ，ｓ）。

６．９３（ＩＨ，ｓ）、７．１３（ｌｔｌ、ｓ）、７．
２５〜７．４５（２８Ｎ、ｍ）（ｂ）　　次いで、これ
をアニソール１ｍｅに溶解し、水冷下、トリフロロ酢酸
２．８−を加え、１時間反応させる。反応液にイソプロ
ピルエーテル１５−を加え生成する沈澱を濾取し、イソ
プロピルエーテルで洗浄後、乾燥する。これを、水に懸
濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え溶解（ｐＨ７，
５）　　Ｌ、ＨＰ−２０カラムクロマト（１０％アセト
ン水溶離）にて精製し、標記目的化合物をす）　ＩＪウ
ム塩として１８０ｍｇ得る。

）ＩＭＲ（０２０）δ　： ２、１４　（３Ｈ，ｓ）、　３．４５　（２Ｈ，ＡＢＱ
）、　４．１６　（３Ｍ、　ｓ）。

４、８６　（２Ｈ，＾Ｂｑ）　、　５．１８　（ＩＨ，
ｄ）、　５．３４　（２８，ｓ＞　。

５、８１（ＩＨ，ｄ）、　６．７１（ＩＨ，ｓ）、　７
．１０　（１，Ｈ，ｓ）　、　８．０２　（ｌｔｌ、　
ｓ＞実施例８ 実施例１）の（ｄ）で得られる３−クロルメチル体１２
０ｍｇをアニソール０．２６　祿に溶解し、水冷下トリ
フロロ酢酸０．７４−を加え、１時間攪拌する。反応液
にイソプロピルエーテル４−を加えて、生成する沈澱を
濾取し、乾燥する。

これをジメチルスルホキシド１＋ｄに溶解し、ヨウ化ナ
トリウム３６ｍｇ及び３−メルカプト−２，５−ジヒド
ロ−２−メチル−５−オキソ−６−ヒド０キシ−１，２
，４−）リアジンのナトリウム塩３３ｍｇを加え、室温
で１時間反応させる。反応液に酢酸エチルを加え沈澱さ
せ、生成する沈澱をアセトンで洗浄後、乾燥する。これ
をＨｌ”２０　カラムクロマト（水〜５％アセトン水溶
離）にて精製し、標記目的化合物をすｌｌｌラムとして
３７＋ｎｇ得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０）　　δ　； ３．５７　（２Ｎ、八Ｂｑ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、
４．２２（３８，ｓ＞。

４、２８　（２Ｌ　ＡＢＱ）　、　５．２２　（ｌｔｌ
、　ｄ）、　５．３８　（２Ｎ、　ｓ＞　。

５、８２（ＩＨ，ｓ）、　６．７４（Ｅ、　ｓ）、　７
．　］、６（ＩＨ，ｓ）、　８．０３（ＩＨ，ｓ）実施
例９ （ａ）　　実施例１の（ａ）及びら）の方法により、１
−エトキン−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−２−ヒ
ドロキシメチル−４−ピリドン１．１５　ｇを用い（Ｚ
）−２−　”（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−エトキシ−５−ｐ−メトキシベンジレ
オキン−４−ピリドン−２−イル）メトキシイミノ酢酸
１．６５ｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ； １、２８（３１１，ｔ）　、　３．７８　（３Ｈ，ｓ＞
、　４．２１　（２１（、ｑ＞。

５、００（２Ｎ、　ｓ）、　５．１６（２Ｈ，ｓ）、　
６．６４（ＩＨ，ｓ）。

６、８５（２Ｈ，ｄ）、　６．８７（ＩＩＩ、　ｓ）、
　７．２〜７．３５（１９Ｈ，ｍ）（ｂ）　　このうち
、１８０ｍｇをジクロルメタン５−に溶解し、これに、
（６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミノ−３−（１゜２．３−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル−セフ−３−エム
−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル１１５
　ｍｇを加エタ後、−１０〜−１５℃下、ピリジン０．
１−及びオキシ塩化リン２５ｄを加え、１時間反応させ
る。反応液にジクロルメタン３０ｍ１を加え、１５％食
塩水１０−で２回洗浄する。

無水硫酸マグ不ノウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固する。

残渣をシリカゲルカラムクロマト　（クロロホルム−メ
タノール−５０：１．）　　にて精製し、（６Ｒ，７Ｒ
）−７−Ｃ（Ｚ）−１−（２−）ジチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（１−エトキン−５−ｐ−メトキ
ンベンジルオキシ−４−ピリドン−２−イル）メトキシ
イミノアセトアミド〕−３＝（１，２，３−チアジアゾ
ール−５−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル１２０　ｍｇを
得る。

Ｎ；ＡＲ（ＣＤＣ１３）δ； １、２７（３Ｈ，ｔ）、　３．４４（２ｆｔ、　ＡＢｑ
）、　３．７８（３Ｈ，ｓ）。

３、８０　ＤＨ，ｓ）　、　４．１２　（２Ｈ，ＡＢＱ
）、　４．１５　（２Ｈ，Ｑ）。

４、９５　（ＩＨ，ｄ）、　５．０５　（２ｆ１．　ｓ
）、　５．１１　（２Ｈ，ＡＢｑ）。

５、１６　（２Ｈ，ｓ）　、　５．８１（ｌｔｌ、　ｑ
）、　６．４８（ＩＨ，ｓ）、　６．８２（ＩＨ，ｓ）
　。

６、８７　（４１１，ｄ）、　７．０５　（ＩＨ，ｓ）
、　７．１６（ＩＨ，ｓ）、　７．３０（２０Ｈ，ｍ）
。

８、４１　（１）１．　ｓ＞ （Ｃ）　　（ｂ）で得られた化合物１２０　ｍｇをアニ
ソール０．２３ｍ！に溶解し、水冷下トリフロロ酢酸０
．６５ｄを加え、１時間反応させる。反応液にイソプロ
ピルエーテル４−を加え、生成する沈澱を濾取する。

これを水に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え溶解（ｐ）１７．５）　　Ｌ、Ｈｌ”２０カラムクロ
マ笛　　１　　撓 トにて精製（１０％アセトン水溶離）し、標記目的化合
物をナトリウム塩として５０ｍｇ得る。

ＮＭＲ（１３２０）δ； １、３８　（３１１，ｔ）、　３．４９　（２Ｈ，ＡＢ
ｑ）、　４．１４　（２Ｎ、　ＡＢｑ）。

４、４２（２Ｎ、　ｑ）、　５．１３（１Ｎ、　ｄ）、
　５．３２（２Ｈ，ＡＢ（１＞。

５、７４　（ＩＨ，ｄ）　、　６．７１（ＬＨ，ｓ）、
　７．０９（ＩＨ，ｓ＞、　７．９７（１）１．　ｓ）
。

８、７３　（ＩＨ，ｓ） 〔発明の効果〕 本発明の目的化合物（１）又はその塩類は新規化合物で
あり、ダラム陽性及び陰性菌を含む広範囲の病原性微生
物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。

目的化合物（１）の有用性を示すために、この発明の化
合物（１）の中のいくつかについて測定した抗菌活性を
以下の第１表に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なってもよい水
   素原子又は、炭素数１〜５の低級アルキル基、Ｒ＾３は
   、炭素数１〜５の低級アルキル基でハロゲン原子を含有
   してもよい、又は、アルケニル基、又は炭素数３〜６の
   シクロアルキルメチル基、Ａは水素原子又は、求核性化
   合物残基を示す。〕で表される新規セファロスポリン化
   合物及びその薬理上許容される塩。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なってもよい水
   素原子又は、炭素数１〜５の低級アルキル基、Ｒ＾３は
   、炭素数１〜５の低級アルキル基で、ハロゲン原子を含
   有してもよい、又はアルケニル基、又は炭素数３〜６の
   シクロアルキルメチル基、Ａは水素原子又は、求核性化
   合物残基を示す。〕で表される新規セファロスポリン化
   合物及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有
   する抗菌剤。