JPS5910591A - １−オキサデチアセフアロスポリン化合物及びそれを含む抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な１−オキサゾチアセファロスポリン化合
物に関するものである。

本発明者らは、広範囲の抗菌スペクトルを有ししかも耐
性菌に有効である１−オキサゾチアセファロスポリン化
合物の探索を意図した研究において、！−オキサゾチア
セファロスＩりン核の７位および３位に種々の置換基を
導入して新規な１−オΦサデテアセフアロスポリン類を
合成し、それらの抗菌性を検討中に１広範囲の抗菌力を
有すると共に、しかも経口投与でも優れた感染治療効果
を示す新規な物質を見い出し、本発明を完成させ九。

即ち本発明は次の一般式（Ｉ） （式中Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わし、を九Ｒ２
は式 （但しＲ３は水素原子又はカルがキシル基である）の基
を表わすか又は式 〔但しＲ４は水素原子又はア建）基であシ、Ｒ５はＣ＋
〜Ｃ４アルキル基又は式 ％式％ （但しＲ６とＲ７は同一でも異なってもよく、それぞれ
水素原子又はＣ１〜Ｃ４アルキル基である）の基である
〕の基を表わす）で示される１−オキサゾチアセファロ
スポリン化合物、及びその無毒性塩及び無毒性エステル
を提供するものである。

一般式（Ｉ）の化合物の具体例としては次の化合物があ
る。

＋　（ｂ）　　　７−　（２−チェニルアセトアミド）
−１−オキサ−１−デチアー３−メチルチオー３−セフ
ェム−４−カルＩン酸 ２（ｂ）　　　？−（３−チェニルアセトアミド）−１
−オキサ−１−デチアー３−メチルチオ−３−七フエム
ー４−カルがン酸 ３（ｂ）　　　７−（２−（２−チェニル）−２−カル
？キシアセドアきド）−１−オキサ−Ｉ−デチアー３−
メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸 ４（ｂ）　　　７−（２−（３−チェニル）−２−カル
号？キシアセトアミド）−１−オキサ−１−ジチア−３
−メチルチオ−３−セフェム−４−カルーーン酸 ５（ｂ）　　　７−（２−（３−チェニル）−２−フェ
ノキシカルがニルアセドアミド）−１−オキサ−１−ジ
チア−３−メチルチオ−３−セフェム−４−カルがン酸 ６（ｂ）　　　７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイきノアセトアミド）−１−オキサ
−１−ジチア−３−メチルチオ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸トリフルオロ酢酸塩 フ（ｂ）　　　？　−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−エトキシイミノアセトアミド）−１−オキ
サ−１−ジチア−３−メチルチオ−３−セフェム−４−
カルがン酸トリフルオロ酢酸塩 ８（ｂ）　　　７−（２−（２−アンノー４−チアゾリ
ル）−２−カルがキシメトキシイきノアセトアミド）−
１−オキサ−１−ジチア−３−メチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 ？（ｂ）　　　７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−フェノキシカルメニルメトキシイミノアセト
ア電ド）−１−オキサ−１−ジチア−３−メチルチオ−
３−セフェム−４−カルがン酸トリフルオロ酢酸塩 ＋０（ｂ）　　　？−（２−（２−アずノー４−チアゾ
リル）−２−カルがキシ！ロゾー２−オキシイミノアセ
ドア電ド）−１−オキサ−１−ジチア−３−メチルチオ
−３−セフェム−４−カルがン酸トリフルオロ酢酸塩 １１（ｂ）　　　７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−フエノキシカルカニルデロデー２−オキシ
イミノア七ドアミド）−１−オキサ−１−ジチア−３−
メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸トリフルオ
ロ酢酸塩 本発明による一般式（１）のセファロスｆリン化合物の
うち、Ｒ２が （式中Ｒ４、Ｒ５は前記の意義を有する）の場合には、
該化合物社シン（８ｙｎ　）異性体の形態である。

また本発明はその範囲内Ｋ、一般式（１）の化合物の溶
媒和物、特に水和物を包含する。さらに本発明は式（１
）の化合物の無毒性塩及び無毒性エステル、特に代謝上
不安定なエステルをも包含する。無毒性とは、医薬的に
許容し得る意味である。

一般式（１）で表わされる本発明の化合物の近縁化合物
には、特開昭５４−１５４７８６号公報に開示すれてい
るセフタソダイム（Ｃ＠ｆｔａｚｌｄ１ｍｓ　）等があ
る。しかし、これらはセフェム核の７位側鎖の１部が本
発明の新規化合物（Ｉ）のそれと共通する系統のもので
あるけれども、その３位の置換基が本発明化合物のそれ
と明確に異なる。すなわち、セフタジグイムの３位置換
基はビリジニクムメチル基であるととに対し、本発明の
新規化合物（１）のそれは低級アルキルチオ基である。

さらに該公報には、そこに開示される具体的化合物が経
口的に投与されることを何ら開示されていない。これに
対し、本発明の新規化合物は、７位および３位の置換基
として特定なものが組合せであることによル、非経口投
与ばかルてなく経口投与にても感染治療効果が達成でき
るように改良されたものである。

また現在市販されているセファロスポリン系の経口抗菌
剤として代表的なセファレキシン、　セファトリジン、
　セファクロル、　セフロキサジン等と比較して、本発
明の新規化合物はよル広域なかつよシ高い抗菌活性を示
し、経口投与による感染治療効果も数段優れている利点
を有することが認められた。たとえば、本発明による式
（１）の化合物のうちの代表的な化合物を抗菌剤として
セフロキサジンと比較すると次の利点がある。すなわち
・ （１生体外におけるダラム陽性菌及びダラム陰性菌に対
する抗菌スペクトルとして、各種細菌に対する最低阻止
濃度（ＭＩＣ）を第１表に示したが、この表から明らか
なようＫ、本発明の新規化合物の代表的な実施例Ｉ　（
ｂ）　、　　２　（ｂ）　、　　３　（ｂ）及び４（ｂ
）の化合物はセフロキサゾンに比較して広範囲の抗菌ス
ペクトルを示し、更にその抗菌力も耐性菌に有効でかつ
セフロキサジンに比べ優れている。すなわち本発明の化
合物はダラム陽性菌としてのスタフィロコッカス・アウ
レウスに対し実用上充分な抗菌性を示すばかシではなく
、広範囲のダラム陰性菌、例えばニジエリシア・コリ；
　クレブシェラ・ニューモニア；プロテウス・プルカリ
ス；　プロテウス・ミラピリス；　プロテウス・モルガ
ニイ；　セラチア・マルセセンス；　シブラブセントリ
ア；　シュードモナス・エルギノーザなどの菌に対して
もセフロキサジンに比し優れた抗菌作用を示した。

（ロ）本発明の新規化合物は経口投与の場合にも、生体
内の細菌感染に対して治療効果が高い。すなわち、マウ
ス（平均体重２０Ｉ）におけるニジエリシア・コリＡ２
９の感染症に対して経口投与した場合の本発明化合物感
染治療効果を試験した。

この感染治療試験では、マウス（１群３匹）に３・２５
ＸＩＯＣＦＵ／マウスの接種量で前記の細菌を腹腔内接
種し、その直後に、供試化合物を経口投与し、７日間観
察してマウス生存数を記録した。

その結果を館２表に示した。たとえば、本発明の化合物
の例として用いた実施例６（ｂ）の化合物はセフロキサ
ジンに比べ優れた生体内治療効果を示した。

本発明実施例　　セフロキサジン　　無治療１０η／マ
ウス　　　　３　　　　　　　　３　　　　　　０５１
１Ｉｇ／マウス　　　　３３ Ｉη／マウス　　　　３　　　　　　　　２　　　　　
　　００．１■／嘴ウス　　　　ｌ　　　　　　　　　
　０　　　　　　　０上記に例証されるごとく、本発明
による式（Ｉ）の化合物は抗菌剤として優れた性質を有
するために、ヒトを含む哺乳動物の細菌感染症の治療又
は予防に経口又は非経口的に投与しうる有用な抗生物質
である。

したがって、本発明はさらに、前記一般式（１）で示さ
れる１−オキサゾチアセファｇｊスＩリン化合物、及び
その無毒性塩もしく社無毒性エステルの少くとも一つを
有効成分とする抗菌剤を提供する〇−一般式Ｉ）の化合
物の無責性塩、すなわち医薬上許容し得る塩類としては
、存在するカルボキシル基との反応により生成される慣
用的な非毒性の塩（カル？キシレート）、特に無機塩基
との塩類、例えばナトリウム塩、　カリウム塩のような
アルカリ金属塩、　カルシウム塩、　マグネシウム塩。

亜鉛塩のようなアルカリ土類金属塩があり、また、リジ
ン、　アルギニン、　オルニチン、　ヒスチジンのよう
な塩基性アミノ酸との付加塩があり・さらに有機アミン
塩、その他の、セファロスポリンと通常塩を形成するよ
うな塩基性塩との付加塩がある。

また、本発明化合物（Ｉ）の他の無毒性塩としては、該
化合物のアミノ基又は他の塩基性基における塩酸、　臭
化水素酸、　硫酸・４雇・リン酸などの無機酸との付加
塩があり、ｔたトリプルオル酢酸−ベンゼンスルホン酸
、　　メタンスルホン酸、　　マレイン酸、酒石酸、　
ｐ−トルエンスルホン酸のような有機カルがン酸又は有
機スルホン酸との付加塩、並びにアスノ々ライン酸、　
グルタミン酸のような酸性アきノ酸との付加塩類があル
、さらに分子間又は分子内塩等をあげることができるＯ
また本発明化合物（Ｉ）の無毒性エステルとしては、そ
のカルがキシル基における薬学的に許容できるエステル
形成基とのエステルがあるが、その中でも、代紺上不安
定なエステルが好ましい。後者は生体内で加水分解して
除去し得るエステル形成基を有する化合物である。か＼
るエステル形成基の例としてはアセトΦジメチル基、　
ピパロイルオキシメチル基、　　α−エトキシカルがニ
ルオキシエチル基、　フタリジル基、　フェニル差等の
芳香族基をあげることができる。

抗菌剤としての使用に際し、本発明の化合物はヒトの細
菌性感染症に対しては、成人に対し１回投与量として５
０〜＋５００ｑ、好ましくは１００〜＋　０００■を１
日４〜６日、経口又は非経口的に投与される。本発明の
抗菌剤は通常、本発明の化合物と固体又は液体の賦形剤
とから構成される。剤型としては、錠剤、カプセル、散
剤、土製散剤のような固形製剤、または注射液、懸濁液
、シロップのような液体製剤の型に製造される。ここに
使用される固体または液体の賦形剤としては、当該分野
で公知のものが使用される。前述のように、成人で例示
したような１回の投与量に必要な本発明の化合物を含む
ようＫＪＩｌｌ剤化するのが好ましい。

本発明の一般式（１）の化合物は、例えば次の方法（１
）又は（２）Ｋ従って製造できる。

（１１次の一般式（［Ｉ） （式中、Ｒ＋　　は的記の意義を有し、Ｒ８は水素原子
又り公知のカル？キシル保脛基を表わす）の１−オキサ
ゾデア−３−アルキルチオ−７−アミツーセ７エム化合
物の７位アミノ基に一般式（ｍ）（式中、Ｒ９は水素原
子又は保護されてもよいカル＆＊シル基ヲ表ワＬ、Ｃ０
ＲＩＯＦｉカル２キシル基又はその反応性誘導体を表わ
す）のチェニル化合物を反応（アシル化）させ、そして
要すれは保護基（Ｒ８１等）を除去することからなる方
法。

（２）上記の一般式（山の１−オキサゾチア−３−アア
ミン基に一般式（ＩＶ） （式中、Ｒ目は水素原子又は、保護されていてもよイア
ミノ基を表わし、Ｒ１２はＣｌ−Ｃａアルキル基又は保
護されていてもよいカル？キシルアルキル基を表わす）
のチアゾリル化合物（シン異性体の形）又はその化合物
（ＩＶ）のカルどキシル基における反応性誘導体を反応
（アシル化）させ、そして要すれば保護基を除去するこ
とからなる方法。

上記の方法（１）又は（２はアミド生成のためのそれ自
体公知の反応を利用するものである。一般式（１１）、
　（［１１）、　（ＩＶ）の化合物中のカルぎキシル基
の保護基としてはｐ−ニトロベンジル基、　ジフェニル
メチル基、　ｔ−ブチル基、　トリメチ・ルシリル基、
　ピスゾメチルシリル基、　トリメトキシシリル基、　
ビヌジメトキシシリル基等が用いられる。これらの保護
基の除去は公知のカルがキシル保Ｗ＆基脱離法で行なわ
れる。一般式（Ｉｎ）又は（ｒＶ）の化合物中のカルブ
キシル基における適轟な反応性誘導体とし、ては、酸ノ
・ライＰ、　酸無水物。

活性アミド、　活性エステルなどが含まれる。そ゛　の
うち好ましいものとしてはピルスミイヤー試薬の誘導体
、　酸クロライド、　酸ブロマイド。

置換リン酸（例えばジアルキルリン酸、　フェニルリン
酸、　　ジフェニルリン酸、　　ジベンジルリン酸、　
へロｒン化リン酸）混合酸無水物ｔ　ジアルキル亜リン
酸混合酸無水物・　芳香族カル？ン酸混合酸無水物など
の混合酸無水物、　対称型酸無水物、　イミダゾール、
　４−置換イミダゾール、　ジメチルピラゾール、　ト
リアゾール。

テトラゾールなどのイミノ基含有複素環化合物との活性
アミド、　Ｎ−ヒＩ′ロキシ化合物（例えばＮ、Ｎ−ジ
メチルヒドロキシアきン、　１−ヒドロキシ−２（Ｈ）
ピリドン、　Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、　Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド。

１−ヒドロキシベンズトリアゾール、　１−ヒトｃ　＊
−シー　６−１０ルペンズトリアゾールなト）トの７位
アミノ基のアシル化は縮合剤、たとえはＮ、Ｎ’−ジシ
クロへキシルカルがジイミド又１ｔＮ−エチル−Ｎ’−
ｒ−ジメテルアミノテロビルカルがジイミドのようなカ
ルがジイミド、たとえはカルデニルジイミ〆ゾールのよ
うなカル？ニル化合物又はＮ−エチル−５−フェニルイ
ソオキマゾリウム／ダークロレートのようなイソオキサ
ゾリウム塩のような公知の脱水剤の存在下で実施するの
が好ましい。

遊離酸の形又は前述した反応性誘導体の形の式（［１）
又は（ＩＶ）の化合物を用いるアミド生成のための上記
アシル化反応は無水反応媒体、たとえばメデレンクロラ
イド、　テトラヒドロフラン、　ジメチルホルムアきド
又はアセトニトリル中で実施するのが好ましい。所望に
よｐ、上記アシル化反応は４−ジメチルアミノピリジン
のような触媒の存在下で実施される。また一般式（ＩＴ
）の化合物中のアミノ基のための保護基としてはペニシ
リン。

セファロスポリン化合物について慣用のものが用いられ
、上記のアシル化反応後に除去しうるアンノ保護基であ
る。例えばトリチル基、　ベンジルオキシカル？ニル１
に＋　　ｐ−メトキシペンゾルオキシカルブニル基の如
きアラルキルオキシカルブニル基；トリクロルエトキシ
カル？ニル基。

ｔ−プトキシカルデニル基の如きアルコキシカル？ニル
基：　クロルアセチル基、　ブロムアセチル基、トリフ
ルオロアセチル基、　　ホルミル基の如きアルカノイル
基；　フタロイル基；　若しくはハロゲン、　二）口、
　またはＣ＋−Ｃ４低級アルキル基で置換されたベンゾ
イル基等が用いられる。

本発明の式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ２が基−０Ｒ５ （式中Ｒ４、Ｒｓは前記の意義を有する）の場合１異性
体の混合物として得られる場合には−そのシのような従
来法により分離できる。

上記の製造法で原料として用いられる一般式（ＩＶ）の
化合物は特開昭５７−８５３９４号公報又は特開昭５４
−１５４７８６号公報に開示されている方法に従って調
製される。また、別の原料の−ｆｆ式（Ｕ）の１−オキ
サゾチア−セフェム化合物は本出願人の出願に係る特願
昭５６−１１Ｇ４６６号明細書に記載された方法で製造
された次式（Ｖ）〔式中、Ａはアシル基を表わし、Ｒ′
は水素又はメトギシ基を表わし、ｎｌ　はカルブキシル
保護基を表わす〕の１−オキサ−１−デチアー３−オキ
シセファロスＩリン化合物から出発して、若しくは「Ｈ
ｅｔ＠ｒｏｅｙｅｌ＠ｓ　Ｊ　１８巻２０１〜２０９Ｊ
（１９＆２）Ｋ記載された次式 〔式中、芦はフェニル基を示す〕の化合物から出発して
、後記の参考例で示した手法により調製できる。

以下、本発明を実施例について説明する。

実施例１ （ａ）７−（２−チェニルアセトアミド）−１−オキサ
−１−デチアー３−メチルチオー３−セフェム−４−カ
ルがン酸ジフェニルメチルエステルノ合成 （但しＭｅはメチル基、ダはフェニル基を示す）７−ア
ミノ−１−オキサ−１−デチアー３−メチルチオー３−
セフェム−４−カルがン酸のジフェニルメチルエステル
４３．５＃（０・１１ミリモル）を０・６　ｔｒｉの酢
酸エチルにとかし、水冷下にて、ピリジン１２μｍ、２
−チェニルアセチルクロリド２１４（０・１３ミリモル
）を加えて３０分間反応する。

反応後、酢酸エチル５−を加え、３ｍの水で水洗２回、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を除去した。ベンゼン
酢酸エチル（５：ｌ）で展開したシリｙｂ？”ルークロ
マトグラフィーにかけて単離して４０１Ｉｆ（４６９６
）の表題化合物を得た。

ｎｍｒ　　、’　　　δ　（ＣＤ（Ｊ３）　　　：　　
２．２　　（３Ｈ，ｓ）＋　　　３．８５　　（２Ｈ。

■）、４．５（２Ｈ，８）１５．００ （ＩＨｄ、　Ｊ　−４）、　５．７５　（ＩＨｄｄ、　
Ｊ＝４．８）、　６．４　（ＩＨｄ。

Ｊ＝８）、　６．６〜７．９　（１３Ｈｍ）（ｂ）７−
（２−チェニルアセドアきド）−１−オキサ−１−デチ
アー３−メチルチオー３−セフェム−４−カルデン酸の
合成曲順（ａ）の生成物の２８　＃ＩＦ（０，０５４ミ
リモル）にアニソールｇ４μｔ　を加え、水冷下にトリ
フルオロ酢酸２　ｇ　ｏ　ｔｔｔ　　を加え１０分間反
応する。反応後、トリフルオロ酢酸を除去し、イソゾロ
ビルエーテルで沈澱させ乾燥すると＋　３１１１Ｆ（６
ｇ１）の表題化合物を得た。

ｎｍｒ、δ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　： ２＝２　（３Ｈｓ）、　３．９　（２Ｈｓ）。

４．７５　（２Ｈｓ）、　５．１５　（ＩＨａ、　Ｊ−
４）、　５．６　（ＩＨａｄ。

Ｊ＝４．８）、　６．９〜７．４　（４Ｉ（ｍ） （ａ）　、　Ｎ　フェニルメチル・７−　（３−チェニ
ルアセトアミド）−１−オキサ−１−デチアー３−メチ
ルチオー３−セフェム−４−カルボキシレートの合成 ＣＯ２０Ｈグ２ ７−アミノ−１−オキサ−１−デチアー３−メチルチオ
ー３−セフェム−４−カルデン酸ソフェニルメチルエス
テル３３　ｑ（０，０８４ミリモル）ヲトＯａｇの塩化
メチレンに溶解し、３−チェニル酢酸１３司η＜　０．
０９２　ミリモル）を加え、水冷下にジシクロへキシル
カルがジイミド＋　９−６　Ｗ　（０，０９５ミリモル
）を加え、３時間反応する。

反応後、沈澱物をｐ遇し、溶媒を除去し、ベンゼン−酢
酸エチル（５：　ｌ）で展開するシリカゲルクロマトグ
ラフィーで単離して３３＃ｖ（７７％）の表題化合物を
得た。

ｎｍｒ、δ（ＣＤＣ１３）　：　　２．３　（３Ｈ，ｓ
）、　３．７０　（２Ｈ。

■）、　４．５　（２）１．　ｇ）ｓ　５・００（ＩＨ
，ｄ、ｊ＝４）、　５．７５　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４
．８）、　６．６〜７．９　（１３Ｈ，ｍ） （ｂ）　　７−（３−チェニルアセトアミド）−１−オ
キサ−１−デチアー３−メチルチオ−３−セフェム−４
−カルボ′ン酸の合成Ｏ２Ｈ 前項（ａ）の生成物の３３　ｓｖ　（０，０６３ミリモ
ル）にアニソール１００μｔ　を加、ｔ、水冷下にトリ
フルオロ酢ＷＩ３３０μＬを加え、１０分間反応する。

反応後、トリフルオロ酢酸を除去し、イソプロピルエー
テルで沈澱とし、乾燥すると１５１ｎｇ（６７チ）の表
題化合物を得た。

ｎｍｒｅδ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　： ２．３５　（３）１．　＠）、　３．７０　（２Ｉ（。

ｓ）、４．７５　（２Ｈ＋　ｓ）、　５．１５（ＩＨ，
ｄ、Ｊ−４）、　５．６０　（ｌ）（。

ｄｄ、Ｊ＝４．８）、　７．０５〜７．８０（４１’Ｉ
ｍ） 実施例３ （ａ）　　ジフェニルメチル・７−（２−（２−チェニ
／Ｌ）−２−ジフェニルメトキシカル？ニルアセトアミ
ド）−１−オキサ−１−デチアー３−メチルチオー３−
セフェム−４−カルがキシレートの合成 ７−アミノ−１−オキサ−１−デチアー３−メチルチオ
ー３−セフェム−４−カルゼン酸のジフェニルメチルエ
ステル２７■〔０・０７　ミＩＪモル〕を０・８ｄの塩
化メチレンに溶解し２−チェニルマロン酸のモノジフェ
ニルメチルエステル２５■（０・０７ミリモル）を加え
、水冷下でジシクロへキシルカル信ジイミド＋　６．３
Ｔｎｇ（０，０８ミリモル）を加え水冷下で１夜反応さ
せる。

反応後、沈澱物を濾過し、溶媒を除去し７、ベンゼン−
酢酸エチル（Ｉｆ＋）で展開するシリカタルクロマトグ
ラフィーで単離して表題化合物４０〜（７７優）を得た
。。

ｎｍｒ、δ（ＣＤＣ６３）　：　　２−ＩＱ　（３Ｔ（
、＠）、　４．３５　（２Ｉ（。

ｂ＠）＋　４．ｓｓ　（ＩＨ９ｄａ　Ｊ−４）、　４．
９０　（ＩＨ，＠）、　５．５（ＩＴ（、ｄｄ、　Ｊ＝
４□８）、６゜７５〜７．５　　（２６１１） ？キシアセトアミド）−１−オキサ−１−デチアー３−
メチルチオー３−セフェム−４−カルボン酸の合成 前項（亀）の生成物の６０η（０，０８２ミリモル）に
アニソール１８０μＬを加え、水冷下にトリフルオロ酢
酸６００μＬ　を加えて１０分間反応する。

反応後、トリフルオロ酢酸を除去し、イソプロピルエー
テルで沈澱とし、乾燥すると２１ｙｗＣ６４憾）の表題
化合物を得た。

ｎｍｒ、δ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　： ２−３０．２．３３　（３Ｈ，ｓ）。

４．２５．４．３０　（２Ｈ，ｓ）。

５．１５　（ＩＨ，ｓ）、　５．２５　（ＩＨｄ、Ｊ＝
４）、５．６５　（Ｉ）Ｉ、ｄ。

Ｊ＝４．８）、６．９〜７．５　（３１（。

ｍ）、　Ｌ２ｆｌ　（ＩＨ，ｄ、　、ｒｅｇ）実施例 （ａ）　　ジフェニルメチル・７−（’２−（３−チェ
ニル）−２−ジフェニルメトヤシカルｓｆニルアセトア
ミド）−１−オキサ−１−デチアー３−メチルチオ−３
−セフェム−４−カルブキシレートの合成 ７−アξノー１−オΦプ°−１−デチアー３−メチルチ
オ−３−セフェム−４−カルボン酸のジフェニルメチル
エステル２’７ｙ（０，０７ミリモル）を０・ｇ−の塩
化メチレンに溶解し、次式 の３−チェニルマロン酸のモノジフェニルメチルエステ
ル２５岬（０・０７電リモル）を加え、水冷下テジシク
ロへ中ジルカルがシイミド１６・３ｓｖ（ｏ、ｏｇミリ
モル）を加え、１夜反応させる。

反応後、沈澱物を濾過し、溶媒を除去し、ベンゼン−酢
酸エチル（＋５：　ｌ）で展開するシリカタルクロマト
グラフィーで単離して表題化合物４６キＣｆ３８チ）を
得る。

ｎｍｒ、δ（ＣＤＣ／３）　：　　２．２０　（３Ｈ，
ｓ）、　４．５０　（２Ｈ。

ｂｍＬ　’４５〜５．００　（２Ｈ）。

５．６５　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４．８＞。

６．９　（Ｉｌ、　ｓ）、　’ｌ−０〜７．５（２４Ｈ
） （ｂｌ　　７−　（２−（３−チェニル）−２−カルボ
キシアセドアミド）−１−オキサ−１−デチアー３−メ
チルチオー３−セプエムー４−カルデン酸の合成 前項（ａ）の生成物の４６　ｆｆ　（０，０６３ミリモ
ル）Ｋアユリール１４０μｔを加え、水冷下にトリフル
オロ酢酸４６０μｔを加え、１０分間反応する。

反応後、トリフルオロ酢酸を除去し、イソゾロピルエー
テルで沈澱とし乾燥すると１　’７ｖ（６８％）の表題
化合物を得る。

ｎｍｒ、δ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　： ２．２５．２．３０　（３Ｈ，ｓ）。

４．７０．４．７５　（２Ｈ，ｆｉ）。

４．９　（ＩＨ，楓）、　５．１３゜ ５．１８　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４）。

５．５５　　（ｌ）ｌ、ｄｄ、Ｊ−４，８）。

７、ｔｏ　〜７−５０　　（３Ｈ，ｍ）。

ｇ、Ｉ　　（Ｉｎ、ｄ、Ｊ＝８） 実施例５ （６）　　ジフェニルメチル・７−（２−（３−チェニ
ル）−２−フェノキシカル−ニルアセトアミド）−１−
オキサ−１−ジチア−３−メチルチオ−３−セフェム−
４−カルがキシレートの合成 ７−アミノ−１−オキサ−１−ジチア−３−メチルチオ
−３−セフェム−４−カルがン酸ジフエ＝ルメチルエス
テル６３ＩＩｖ（０，１６ミリモル）ヲ塩化メチレント
２ｄＩＣ４解し、３−チェニルマロン酸モノフェニルエ
ステル４３ｍｇ（０−１７ミリモル）を加え水冷上攪拌
する。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２４　＊　（
０，１フロミリモル）を加え、ジシクロへキシルカル−
ジイミド３６　ｗ１／ｌ（０，＋フロミリモル）を加え
水冷下に１時間、室温で１時間反応する。反応後、不溶
物を濾過し、塩化メチレンを除去する。酢酸エチル５ｍ
ｇに溶解し、水２ｄで水洗、飽和重曹水２−で洗い、水
洗（２ｄＸ３）後、硫酸１グネシウムで乾燥した。ベン
ゼン−酢酸エチル（１０：ｌ）で展開するシリカグルク
ロ１トゲラフイーで単離して６２岬の（６Ｃ１）の表題
化合物を得た。

ｎｍｒ、δＣＣＤＣ１３）　：　　２−Ｌ５，２．１８
　（３Ｈ１ｍ）ｔ４．４５．４．５０　（２Ｈ，ｄ）。

４．９５　（Ｉｌ、　ｇ）、　５．００（ＩＨ。

ｄ）、　５．２０．５．２３　（ＩＨ，ｄｄ）。

６−８５　（ＩＩ（、ｓ）、　　１−０〜７．７（１８
Ｈ，ｍ） （ｂ）　　７−　（２−（３−チェニル）−２−フェノ
キシカル−ニルアセトアミド）−１−オキサ−１−ジチ
ア−３−メチルチオ−３−セフェム−４−カルがン酸の
合成 Ｏ２Ｈ 前項（ａ）の生成物のｒ　ｏ　０ａｙ（０，１５６きリ
モル〕をアニソール３００１１ｔＫ溶解し、水冷下にト
リフルオロ酢酸１−を加える。１０分反応後、トリフ　
ルオａ　酢酸を除去し、イソゾロピルエーテルテ沈澱と
し、乾燥すると５６ＮＣＢ’ｌ・５チ）の表題化合物を
得た。

ｎｍｒ、　Ｊ　（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　：２．３５　（
３Ｈ）、　４．７５　（２１１）。

５．２５　（２Ｈ）、　５．６５　（ＩＨ）。

７．０〜７．７　（８Ｈ）、　Ｌ１５ （ＩＨ） 実施例６ （ａ）　　ジフェニルメチル・７−（２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド）−１−オキサ−１−ジチア−３−メチルチオ
−３−セフェム−４−カルゲキシレートのシン異性体の
合成 ７−アミノ−１−オキサ−１−ジチア−３−メチルチオ
−３−セフェム−４−カルがン酸のジフェニルメチルエ
ステル９３４（０，２３５ｉ　！Ｊモル）を２・８−の
塩化メチレン１（溶解し、次式％式％ −２−メトキシイミノ酢酸のシン異性体１０６ｍｖ（０
，２４ミリモル）を加える。水冷下にてピリジン７８μ
ｔ１オキシ塩化リン４０μｔを加え、３０分間反応する
。反応後、ジクロロメタンｌ０ｍ１を加え分液、重曹水
で洗い、水の５ｄで水洗、硫酸マグネシウムで乾燥した
後に溶媒を除去した０ベンゼン−酢酸エチル（５：ｌ）
のシリカゲルクロマトグラフィーで単離して１６５■（
８５・６チ）の目的物を得た。

ｎｍｒ＋δ（ＣＤＣ／３）　：　　２．２５　（３■１
−　ｓ）　ｅ　４．０５　（３Ｈ９ｓ）、　４．６０　
（２Ｈ，ｄ）、　５．０７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−４）、　
５．７７　（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝４．ε）、　６．７　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−８）、　６４５　（ＩＨ，ｍ）、　７．１〜７．７
　　（２５Ｈ） （ｂ）　　７−　（２−（２−アミノー４−チアゾリル
）−２−メトかシイミノアセトアミド）−１−オキサ−
１−ジチア−３−メチルチオ−３−セフェム−４−カル
？ン酸トリフルオロ酢酸塩のシン異性体や合成 −０ＣＨ３ １ 曲順（ａ）の生成物、シン異性体の１６５岬（０・２ミ
リモル）をアユリール５００μＬＫ溶解し、氷冷下にト
リフルオロ酢酸１・６５ｊを加えて３０分反応する。反
応後、インゾロビルエーテルで沈澱させ、乾燥すると７
３ｗ＃Ｉ（７０・６１）の目的物を得た。

Ｔｌ１ｌｌｒｌδ（ＣＤ３８０ＣＤ３）　：　２．３　
（３Ｈ，ｍ）、　３．１！５　（３Ｈ。

ｓ）、４．７３　　（２Ｈ，ｄ）、５．１５（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝４）、５．４８　　（ＩＨ。

ｄｄ、　　Ｊ＝４．　８）、　　６．７５　（ＩＨ。

瓢）、９．３３　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８）実施例７ （ａ）　　ジフェニルメチル・７−（２−（２−）ジチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−エトキシイミノアセ
トアミド）−１−オキサ−１−デチアー３−メチルデオ
ー３−セフエム−４−カルがキシＬｌ−）のシン異性体
の合成 Ｎ　−ＯＣ２Ｈ５ １ ７−アミノ−１−オキサ−１−ジチア−３−メチルチオ
−３−セフェム−４−カル？ン酸のゾフエニルメチルエ
ステル９１４（０−２３ミＩ７モル）を２・７ｄの塩化
メチレンに溶解し、２−（２−）ジチルアミノ−４−チ
アゾリル〕−２−エトキシイミノ酢酸のシン異性体１１
６〜（０−２５ミリモル）を加え水冷下ピリジン７８μ
ｔ　とオキシ塩化リン４０μｔ　　（０・２６ミリモル
）を加えて３０分反応する。反応後、塩化メチレン１０
−１水５ｄを加え分液する。重１水で洗い、水洗（５ｄ
Ｘ２）、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を除去した。ペ
ン−１！”　：ｙ　−酢酸ｘ　チル（５：ｌ）のシリカ
ダルクロマトグラフィーで単離して１２２ＩＩｖ（６４
係）の目的物を得た。

ｎｍｒ　＊δ（ＣＤＣ／３）　：　　１．２５　（３）
１．　ｔ、　Ｊ−８）、　２．２（３１（、ｍ）ｔ　　
３．９５　　（２Ｈ，ｑ、　　Ｊり８）、　４．１０　
（２Ｈ，ｄ）、　５．００（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−４）、　
５．６０　（Ｉｎ。

ｄｔ、Ｊ＝ｘ８）１６．６０　（ＩＨ＠　Ｉ）１７．１
〜７．７　（２５）（） ル）−２−エトキシイミノアセトアミド）−１−オキサ
−１−ジチア−３−メチルチオ−３−セフェム−４−カ
ルがン酸トリフルオロ酢酸塩のシン異性体の合成 Ｎ　−０Ｃ２Ｈｓ １ Ｏ２Ｈ 前項（７ｋ）の生成物の１２２グ（０，１４６ミリモル
）を３７０μＬのアニソールに溶解し、水冷下に１・２
２−のトリフルオロ酢酸を加えて３０分反応する。反応
後、イソプロピルエーテルで沈澱させ乾燥すると５２１
１ｖ（６７・５％）の目的物を得た。

ｎｍｒ、δ（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　： １．１５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８）、　２．２（３１，ｍ
）、　４−０　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ”’　ｇ）、　４．６
５　（２Ｈ，ｂ＠）。

５．０５　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４）。

５．４０　　（ＩＨ，ｄ、Ｊコ８）。

６．６５　　（ＩＨ，ｍ）、９．１２　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝ｌｔ） 実施例８ （ａ）　　ジフェニルメチル・７−（２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−３級シトキシカルが
ニルメトキシイミノアセトアミド）−１−オΦサー薯−
デチアー３−メチルチオ−３−セフェム−４−カルがキ
シレートのシン異性体の合成Ｎ−０ＣＨ２−ＣＯ２−ｔ
−Ｂｕ １ ７−アきノー１−オキサ−１−ジチア−３−メチルチオ
−３−セフェム−４−カルがン酸のジフェニルメチルエ
ステル４４ＷＣＯ−Ｉ　１　ミＩＪ−２＃　）１ｆｒ＋
・３−の塩化メチレンに溶解し、２−（２−）ジチルア
ミノ−４−チアゾリル）　−２−３級−ブトキシカルが
ニルメトキシイミノ酢酸のシン異性体６０１１２（０，
＋１ξリモル）を加え、水冷下、ピリジン３６μｔ、オ
キシ塩化リン１１・４μｔ　を加えて３０分反応する。

反応後、塩化メチレンを５−１水２−加えて分液、重曹
水で洗い、水洗（２ｄ　Ｘ　２　）　、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、溶媒を除去した。ベンゼン−酢酸エチル（５
：ｌ）のシリカダルクロマトグラフィーで単離して５０
ｖ（５゜憾）の目的物を得た。

ｎｍｒ、δＣＣＤＣｈ）　：　　１．４　（９Ｈ，ｓ）
、　２．２０　（３Ｈ。

ｓ）、　４．５　（２Ｈ，ｄ）、　４．８５（ｓ、　２
Ｈ）、　５．０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−４）、　５．７５
　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　−４、Ｊｌ）、　６．７０　（Ｉ
Ｈ，ｓ）。

６．９０　（ＩＨ，ｇ）、　７．０〜７．６（２５Ｈ）
、　ＬＯ（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８） （ｂ）７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−カル？ヤシメトキシイミノアセトアミド）−１−オキ
サ−１−デデアー３−メチルチオー３−セフェム−４−
カル？ン酸トリフルオロ酢酸塩のシン異性体の合成 Ｎ−０ＣＲ２Ｃｏ　２Ｈ １ 酊項（ａ）の生成物の５０ｙｙ（０，０５ｉリモル）を
アニソール＋５０μＬＫ溶解し、水冷下トリフルオロ酢
酸０・５−を加え６０分間反応する。反応後、イソプロ
ピルエーテルで沈澱させ乾燥するト２１〜（６６鴨）の
目的物を得た。

ｎｍｒ＋δ（ＣＤ３８０ＣＤ３）　： ２．２５　（３Ｈ，ｓ）、　４．６　（４Ｈ）。

５．１５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４）。

５．５５　　（ｌ）ｉ、ｄｄ、Ｊ＝４．８）。

６−８　　（ＩＨ，ｇ）、９．２　　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８） 実施例９ （ａ）　　ジフェニルメチル・７−（２−（２−）ジチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−フェノキシカルボニ
ルメトキシイミノアセトアミド）−１−オキサ−１−ジ
チア−３−メチルチオ−３−セフェム−４−カルがキシ
レートのシン異性体０脊成 Ｎ−０ＣＨ２Ｃｏ　２Ｊ２１ １ ７−アしト１−オキサー１−デチアー３−メチルチオ−
３−セフェム−４−カルボン酸のソフェニルメチルエス
テル４１ｖＣ０・１１ミリモル）を１．３ｄの塩化メチ
レンに溶解し、２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−フェノキシカルゲニルメトキシイミノ酢酸
のシン異性体６２ＩＩＩｇｌ（０，１１ミリモル）を加
え、氷冷下、ぜリジン３６ｐｔ、オキシ塩化リンＩＩ・
４μｔ　を加えて３０分間反応する。反応後、塩化メチ
レンの５ｄ、水２−加えて分液、重曹水で洗い、水洗（
２−×２）、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を除去した
。

ベンゼン−酸エチル（５：ｌ）のシリカグルクロマトグ
ラフィーで単離して５２ｆｆ（５０１）の目的物を得た
。

ｎｍｒ＊δ（ＣＤＣ／３）　：　　２．２０　（３Ｈ，
ｓ）ｔ　４．５３　（２Ｈ。

ｄ）、　４４　（２Ｈ，ｓ）、　５．０３（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ＝４）、　５．７０　（Ｉｎ。

ｄ、　Ｊ＝４．８）、　６．７８　（ＩＨ。

易）、　　６．８５　　（ＩＨ，ｍ）、　　７．０〜７
．６　（３０Ｈ）、　７．９５　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ！８） （ｂ）７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−フェノキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド）
−１−オキサ−１−ジチア−３−メチルチオ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩のシン異性体
の合成 紡項（ａ）の生成物の５２〜（０，０５５ｉルモル）を
アニソール１５０μｔに溶解し、水冷下にトリフルオロ
酢酸０・５＃ｌ／を加え３０分反応する。反応後、イソ
プロピルエーテルで沈澱させ、乾燥して２４■（６６憾
）の目的物を得た。

ｎｍｒ、δ（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　： ２．３０　（３Ｈ，ｓ）、　４−６５　（４Ｈ）。

５、１５　（ＩＨ，ｓ、　Ｊ＝　４）、　５．５（ＩＨ
，ｄｄ、　Ｊ＝４．８）、　６劃（ＩＨ，ｓ）ｔ　７−
２５　（５Ｈ）。

９．２５　（ＩＩＩ（、ｄ、　Ｊ＝８）実施例 （ａ）　　ジフェニルメチル°７−（２−（２−）ジチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−３級プトキシカルゲ
ニルプロデー２−オキシイミノアナドアミド）−１−オ
キサ−１−ジチア−３−メチルチオ−３−セフェム−４
−カル？キシレートのシン異性体の合成 Ｈ３ ７−アミノ−１−オキサ−１−ジチア−３−メチルチオ
−３−セフェム−４−カルボン酸のジフェニルメチルエ
ステル４４１ｖ（０，１１ミリモル）を１・３−の塩化
メチレンに溶解し、２−（２−）キシカルボニルプロプ
−２−オキシイミノ酢酸のシン異性体６３〜（０１１ミ
リモル）を加え、水冷下、ピリジン３６μＬ、オキシ塩
化リン１１・４μｔ　を加えて３０分反応する。反応後
、塩化メチレンを５ｔｎｌ、水２＃！Ｊ加え分液、重音
水で洗い、水洗（２−ｘ２）、硫酸マグネシウムで乾燥
、溶媒を除去した。ベンゼン−酢酸エチル（５：　Ｉ　
）のシリカク゛ルクロマトグラフイーで単離して５２■
（５０％）の目的物を得た。

ｎｍｒ、　ａ　（ＣＤ（＋３）　：　　１．４　（９）
１．　ｓ）、　１．６　（３Ｈ。

ｓ）、　ｌ　＝６５　（３Ｈ，ｇ）、　２．２（３ＨＩ
　ｓ）＋　４．６　（２Ｈ，ＩＩ）１５．１　（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ＝４）。

５．７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝　４．８）。

６．７０　（ＩＨ，ｓ）、　６．８５　（ＩＨ。

＠Ｌ　７．０〜’７．７　（２５Ｈ）。

７．９　（＋１（、ｄ、　Ｊ＝８） （ｂ）　　７−　（２−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−２−カルがキシグロブ−２−オ中ジイミノアセトア
ミド）−１−オキサ−１−ジチア−３−メチルチオ−３
−セフェム−４−カルがン酸トリフルオロ酢酸塩のシン
異性体の合成 Ｈ３ 「 Ｏ２Ｈ 前項（ａ）の生成物の５２　ｙｙ　（０，０５５ミリモ
ル〕をアニＶ−ル１５０ｔｔＬＫ溶解し、水冷下トリフ
ルオロ酢酸５２０μｔ　を加え６０分間反応する。反応
後イソテロピルエーデルで沈澱させ乾燥すると２１η（
６０％）の目的物を得た。

ｎｍｒ、δ（ＣＤ３８０ＣＤ３）　： １．３５　（３Ｈ，ｓ）、　１．４０　（３）１゜ｓ）
、２．２５　　（３１１，ｓ）＋　　４．６５（２１Ｌ
　　ｓ）、５．０５　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝＝４）、５．
５　　（１１（、ｄｄ、Ｊ＝４．８）、６−８　　（Ｉ
Ｈ，ｓ）、９．３（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　ｇ） 実施例１１ （ａ）　　ジフェニルメチル・７−（２−（２−）ジチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−フェノギシカルボニ
ルプロゾー２−オキシイｉノアセトアミド）−１−オキ
サ−１−デチアー３−メチルチオー３−七７エム−４−
カル？キシレートのシン異性７−アミノ−１−オキサ−
１−デチアー３−メチルチオ−３−セフェム−４−カル
デン酸のジフェニルメチルエステル４４〜（０・Ｉ　ｔ
ミ！Ｊモル）を１・３　ｍｌの塩化メチレンに溶消し、
２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−フ
ェノキシカルがニルプロプ−２−オキシイミノ酢酸の７
７１４性体６５〜（０・１１ミリモル〕を加え、水冷下
にピリジン３６μｔ、　オキシ塩化リン、＋１．４μｔ
　（０，１２ミリモル）を加えて３０分反応する。

反応後、塩化メチレンを５＃Ｉ／、水２ｄ加え、分液、
重Ｗ水で洗い水洗（２ｄＸ　２　）、硫酸マグネシウム
で乾燥、溶媒を除去した。ベンゼン−酢酸エチル（５：
ｌ）のシリカゲルクロマトグラフィで単離して５８Ｈｇ
（５５係）の目的物を得た。

ｎｍｒ＋δ（ＣＤＣ／３）　：　　１．６　（３Ｈ，ｓ
）、　１．６５　（３Ｈ。

ｓ）、　２．２０　（３Ｔ（、ｓ）、　４．８（２Ｈ，
ｓ）、　５．０５　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝４）、　５．７０　（ＩＨ，ｄ、　；ｒ＝　４．８
）、　６．８０　（ＩＨ，ｓ）。

６．９０　（ＩＨ，ｓ）、　７．０〜 ７．６　（３０Ｈ）、　８．００　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝　８） （ｂ）　　７−　（２−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−２−フエノキシカルポニルテロゾー２−オキシイミ
ノアセトアミド）−１−オキサ−１−デチアー３−メチ
ルチオ−３−セフ　ｘニー４−カルデン酸トリフルオロ
酢酸塩のシン異性体の合成 前項（ａ）の生成物の５５　ＷＩＩ（０，０５７ミリモ
ル）をアニソール１６５．μｔに溶解し、水冷下トリフ
ルオロ酸１！［５５０μｔ　を加え３０分反応する。反
応後、イソプロピルエーテルで沈澱させ乾燥すると２３
ｆｆ（６０憾）の目的物を得た。

ｎｍｒ、δ（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　： １．３５　（３Ｈ，ｓ）、　１．４０　（３Ｈ。

ａ）、　２．３０　Ｃ３１１，ｇ）、　５．１５（ＩＨ
，ｓ、Ｊ＝　４）、　５．６　（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ−４，８）、　６．８　（１１（。

ｓ）、　７．２５　（５Ｈ）、　９．２５　（１）（、
ｄ、　Ｊ＝８） 参考例 （ａ）　　ノｆラーニトロペ／ジル・７−α−ベンゾイ
ルアミド−１−オキサ−１−デチアー３−メチルチオー
３−セフェム−４−カルがキシレートの合成 ノ譬う−ニトロペンジル・７−α−ペンソイル−署−オ
キサ−Ｉ　　　　　　−デチアー３−ヒドロキシー３−
セフェム−４−カルがキシレート４４０ａｙ（ｌミリモ
ル）を４４ｍの酢酸エチルに溶解Ｌ−３０°Ｃに冷却す
る。ジイソプロピルエチｋ　７　（ン１９３μｔを加え
、ＩＯ分後メタンスルホニルクロリド７７μ１ｃＩｉリ
モル）を加えてＩＯ分反応する。

反応後、ジイソテロピルエチルア（７３８６μｔを加え
メチルメルカグタンの３０俤メタノール溶液０・８　ａ
ｔｅを加え５°Ｃで２時間反応する。

反応後、ｌ０Ｉ１１の水で水洗、ｌ□ｄのＩＮ−ＨＣ／
で洗い、ＩＯ−の水で水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥
、溶媒を除去した。ベンゼン−酢酸エチル（５：Ｉ）で
展開するシリカグルクロマトグラフィーで単離して１２
０ηの表題化合物を得た。

質［ぺ、ト屓Ｍ／＠）：４６９（Ｍ￥）ｎｍｒ、δ（Ｃ
Ｄ３ＣＯＣＤ３）　： ３．４　（３Ｈ，ｓ）、　４．７　（２μｔｍ）、　５
．０　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　ｒ。

８）、　５．４５　（ＩＨ，ａ、　Ｊ−１）。

５．５　（２Ｈ，ｓ）、　７．４〜８．３（９Ｈ）、　
Ｌ６５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝＝８）（ｂ）　　ジフェニル
メチル・７−α−ペンツイルアミド−１−オキサ−１−
デチアー３−メチルチオー３−セフェム−４−カルボキ
シレートの合成 ＣＯ２ＣＨ２ダ 前項（ＩＬ）の生成物の２３４〜をエタノール−水（９
０：１０）７０ｍ７！に溶解し＋０１＋Ｐｄ−Ｃの２３
９を加え室温下、１時間反応した。その後、触媒を濾過
し濃縮する。

ジフェニルジアゾメタンの塩化メチレン溶液を加えてエ
ステル化し溶媒を濃縮後、ベンゼン−酢酸エチル（３：
Ｉ）で展開するシリカゲルクロマトグラフィーで分離し
て２４０■の目的物を得た。

ｎｍｒ、δ（ＣＤＣ／３）　：　　２．３　（３Ｈ，ｓ
）、　４．５　（２Ｈ。

ＡＨｑ）、　４．９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１）、　５．
０　（ｌ）Ｉ、　ｄｄ、　Ｊ＝　１゜８）、６．９　　
（ＩＨ，ｓ）、７．０〜７．９　　（１６Ｈ） （６）　　ジフェニルメチル・７−α−アミノ−１−オ
キサ−１−デチアー３−メチルチオー３−セフェム−４
−カルボキシレートの合成 前項（ｂ）の生成物の５００ｙ（Ｉεリモル）を塩化メ
チレン６＃＋７！に溶解する。

五塩化リンの４１６■（２ミリモル）を塩化メチレン４
−に懸濁し、氷冷下ピリジン２４０μｔを加え、室温で
３０分反応した。反応後、水冷下にて、β−ラクタムの
塩化メチレン溶液を滴下し１時間反応する。

反応後−一３０°Ｃに冷却し、メタノール５＃Ｉ／を加
え、２〜３°Ｇで３０分反応する。次に一３０’Ｃに冷
却し、水５−を加え、２〜３°Ｃで３０分反応して塩化
メチレンを濃縮する。

次に酢酸エチル２０ｍを加え、ＮｍＨＣＯ３で−を７に
する。

５−の水で水洗、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を除去した。ぺ／ゼンー酢酸エチル（１：１）で展開す
るシリカゲルクロマトグラフィーＫかけて２８０ダの目
的物を得た。

ｎｍｒ、δ（ＣＤＣ／３）　：　　２．２　（３Ｈ，Ｆ
）、　４．０　（ＩＨ。

ｓ）、　４−５　（２Ｈ，ｄ）、　４．６５（ＩＨ，ｇ
）、　６．９５　（ＩＦＩ、　ｇ）。

７．０〜８．０　（ＩＩＨ） （ｄ）　　ジフェニルメチル・７−α−（３，５−ジ−
３級ブチル−４−ヒドロキシインジリデンアミノ）−１
−オキサ−１−デチアー３−メチルチオー３−七フエム
−４−カルボキシレートの合成 　−Ｂｕ 前項（ｃ）の生成物の１６０ｙ（０，４ミリモル）をベ
ンゼン６４ｄに溶解し、３，５−グー３級ブチル−４−
ヒドロキシベンズアルデヒド１０３■を加えて加熱、還
流し、さらに濃縮すると２６０岬の目的物を得た。

ｎｍｒ＋δ（ＣＤＣ／３）　：　　１．５０　（１８Ｈ
，ｓ）、　２．３　（３）１゜ｓ）、　４．６５　（２
１（、ｄ）、　４．７５（ＩＨ，ｇ）１５．１５　（Ｉ
Ｉ（、ｓ）。

５．６　（９１Ｌ　ｓ）、　６．９５　（ｌ）Ｉ。

ｓ）、　７．２〜８．０　（１３Ｈ）。

８．４５　（ＩＨ，ｄ） （ｅｌ　　ジフェニルメチル・７−β−（３，５−ジ−
３級ブチル−４−ヒドロキシベンジリデンア１））−１
−オキサーーーデチアー３−メチルチオ−３−セフェム
−４−カル？キシレートの合成 両頂（ｄ）の生成物の２６０１１９（０・４ミリモル）
を塩化メチレン５・２ｄＫ溶解し、０°Ｃで硫酸マグネ
シウム１６０■、過酸化ニッケル１５４■を加え１０分
反応させる。

反応後、濾過助剤を用いてろ過し、氷冷下にテトラエチ
ルアンモニウムゾロハイドライド１６＋１９（０，１１
ミリモル）加えて３０分反応する＠反応後、Ｉ　Ｎ　−
ＨＣＩで−を６．５にし、璽０−の水で２回水洗、硫酸
マグネシウムで乾燥、ＩＮＩＩｍシて２８６ｑの表題化
合物を得た。次の反応には、精製せずに用いた。

（ｆ）　　ジフェニルメチル・７−アミノ−１−オキサ
−１−ジチア−３−メチルチオ−３−セフェム−４−カ
ルがキシレートの合成 両頂（ｅ）の生成物の２８６岬を塩化メチレン４・８−
に溶解し、ジラード・Ｔ試薬１３３■のメタノール溶液
５・３−を氷冷下に滴下する。３０分後、酢酸エチル１
５−加え、水洗（ＩＯｄＸ２）、硫酸マグネシウムで乾
燥、さらに溶媒を除去した。

ベンゼン−酢酸エチル（１：ｌ）で展開するシリカグル
クロマトグラフィーで単離スると９３岬の目的物を得た
。

ｎｍｒ、　　δ　（ＣＤＣｊ３）：　　　２．３　（３
Ｈ，ｉ）、４．５　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８）、４．６　　（２Ｈ，ｄ）、５．０（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝８）、　　６．９　　（ＩＨ。

ｓ）、　　７．　ｌ　〜７．６　（ｌ０Ｈ）手続補正書
（自発） 昭和５８年３月２８日 特許庁長官殿 ■、事件の表示 昭和５７　　年特許願第　１１８６３７号２、発明の名
称 ３、補正をする者 事件との関係　　　　　特許出願人 住　所　　東京都中央区京橋二丁目４番１６号物産ビル
別館　電話（５９１）　０２６１５、補正の対象 明細１の発明の詳細な説明の掴 ６補正の内容 ｆｉ＋　　明細書第１４負下から６行の「無治療対照群
」の欄における空４１＋ｌｔ］に「ｏ」を挿入する。

（２）同第１６頁５行の「ル」を１−口」と補正する。

（３）同第２４頁１行における式を次の通り補正するＯ 」 （４）同第６４頁７行、第４０負下がら６行の「アニソ
ール」を「アニソール」と補正する。

（５）同第４８　Ｊｊ　９行の「酢」の次に「酸」を挿
入する。

（６１同１４５６頁下がら７行の「ベンゾイル」の次に
「アミド」を挿入する。

（７）同第５８頁５行における式を次の通シ補正する０ ＣＯ２ＣＨφ２ 」 手続補正書（自発） 昭和５８年１０月８日 特許庁長官殿 ■、小事件表示 昭和　５７年特許願第１１８６３７号 ２、発明の名称 １′″オキサゾチアセフアロスポリン 化合物及びそれを含む抗菌剤 ３、補正をする者 事件との関係　　　　　特許出願火 柱　所　　東京都中央区京橋二丁目４番１６号（６０９
）名称　明治製菓株式会社 ま補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１）　　明細書第２１頁１１行の「たとえば」の次に
「ｍ酸エチル、Ｊｔ−挿入する。

９）同第２３頁下から弘行の「オキシ」を削除して「ヒ
ドロキシ」を挿入する。

（３）同第３２頁６〜７行の「を加え分液、」を削除し
て「及び水３１を加え分液１分取した有機溶液を」を挿
入する。

（→　同第≠３頁を行における式中、右端にある［０Ｆ
ｚ００ｚＨＪを「０ＦｓＯＯ雪Ｈ」と補正する。

する。

（句　同第ｚｔ頁ｊ行の「１時間」の次に「水素ガス流
下に加水素分解して脱保護」全挿入する。

（７）同第ｔｏ頁３行の［して塩化メチレンを濃縮」全
削除する。

（♂）同第ｔｏ頁グ行の「次に」の後に「反応混合物を
濃縮し、」を挿入する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ・　次の一般式（１） ；（式中、　Ｒ＋　　はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わし
   、またＲ２　は式 （但しＲ３は水素原子又はカル−キシル基である）の基
   を表わすか又は式 〔但しＲ４は水素原子又はアミ）基であシ、Ｒ６はＣ１
   〜Ｃ４アルキル基又は式 ％式％ （但しＲ６とＲ７は同一でも異なってもよく、それぞれ
   に水素原子又はＣ１〜Ｃ４アルキル基である）の基であ
   る〕の基を表わす）で示される１−オキサゾチアセファ
   ロス４リン化合物及びその無毒性塩及び無毒性エステル
   。 ２・　次の一般式（１） （式中、ＲＩ　　Ｉ／′ｉＣ＋　−Ｃ４アルキル基を表
   わし、′またＲ２　は式 ３ （但しＲ３は水素原子又はカルがキシル基であるｂ基を
   表わすか又は式 〔但しＲ４は水素原子又はアミノ基であり、Ｒ６はＣ１
   〜Ｃ４アルキル基又は式 ％式％ （但しＲ６とＲ７は同一でも異なってもよく、それぞれ
   水素原子又はＣ１〜Ｃ４アルキル基である）の基である
   〕の基を表わす）で示される１−オキサゾチアセファロ
   スポリン化合物、及びその無毒性塩及び無毒性エステル
   の少くとも一つを有効成分として含むことを特徴とする
   抗菌剤。