CN102585151B - 含有二硫键和三级胺基团的聚氨酯嵌段共聚物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了提供了同时含有三级胺和二硫键的聚氨酯嵌段共聚物，不仅易在主链和链端引入活性位点进行分子修饰，实现结构和功能的多样化，而且易于进行聚合物结构的多样调控。该聚氨酯嵌段共聚物具有良好的pH敏感性、还原敏感性和独特的两亲性质，pH敏感区间在5.5～7.0之间，能同时对生理相关pH和氧化还原环境变化迅速响应，且该材料在水中能够形成稳定的纳米胶束结构，可以随着pH和氧化还原环境的改变改变其自组装形态，具有良好的医学应用前景。相应的，本发明还提供了上述聚氨酯嵌段共聚物的制备方法，该方法简单易行，易于控制，制备得到了同时含有三级胺和二硫键的聚氨酯嵌段共聚物。
Description
技术领域
本发明涉及聚氨酯技术领域，更具体地说，涉及一种含有二硫键和三级胺基团的聚氨酯嵌段共聚物及其制备方法。
背景技术
随着纳米技术、材料科学、病理及细胞和分子生物学的发展，抗肿瘤药物载体的研究也取得了较大的进展。纳米载体由于具有较大的流体力学半径，与其他类型载体相比，在血液中具有更长的循环时间，并且能够优先在如栓塞及肿瘤组织等的血管壁有漏隙的病理性区域中聚集并保留较长时间，形成被动累积(EPR效应)，对于癌症的治疗具有一些潜在的优势。近几十年来，国内外学者虽然对纳米载体做了大量的研究，设计出许多给药系统，但是真正应用于临床的产品还很少。
由于人体的生理环境非常复杂，药物载体在传递药物和肿瘤治疗的过程中，每一个环节都要受到各种挑战。因此，对于一个理想的药物传递系统而言，除了具有较高的载药能力和生物相容性以外，还应具备如下性质：较长的循环时间；能够靶向病灶区域；能够对pH、氧化还原环境和生物大分子等生理相关刺激做出迅速的响应，从而使药物得到智能的控制释放等。由于载药体系在通过血液循环进入到肿瘤细胞的过程中需要经受多重的环境刺激，如pH、氧化还原环境等，因此，设计对生理环境具有敏感响应性的智能药物控释体系，来实现药物对肿瘤的靶向释放具有非常重要的意义。
三级胺是一类典型的pH敏感基团，能够对生理相关pH产生迅速的响应，另外，二硫键则能对细胞内外的氧化还原环境变化产生灵敏的响应。因此，将三级胺基团与二硫键共同引入药物释放载体中，对于提高药物载体的智能药物释放能力，提高药物的疗效和降低毒副作用具有十分重要的意义。
聚氨酯是主链含有氨基甲酸酯重复单元的一类高分子聚合物的总称，其主链主要由玻璃化转变温度较高的刚性链段和玻璃化转变温度较低的柔性链段相互嵌段构成。由于软硬链段的热力学不相容性，聚氨酯一般存在微相分离，使材料本身具有良好的力学强度，并且，该微相分离结构与生物膜非常类似，使其具有良好的生物相容性。人们可以通过在合成过程中选择不同软硬链段的结构和比例对材料的分子结构进行调整，从而适应不同的需要。有鉴于此，聚氨酯被誉为是“理想的生物材料”，“最有价值的医用合成高分子之一”，在工业领域和生物医学领域发挥着重要的应用。
尽管可降解聚氨酯在生物医学的各个领域应用广泛，但以其作为药物载体的研究相对较少，并且聚氨酯的本体材料对环境的变化缺乏响应性。对于聚氨酯类材料而言，由于其分子设计自由度较大，理论上能够实现同一个分子链段上带有各种刺激响应基团和反应活性基团，形成具有多功能的嵌段共聚物胶束，从而聚氨酯纳米胶束在作为多功能给药体系方面具有良好的应用前景。目前，能同时对生理相关pH与氧化还原环境变化产生迅速响应的聚氨酯药物载体材料至今未见报道。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种含有二硫键和三级胺基团的聚氨酯嵌段共聚物及其制备方法。
为了解决以上技术问题，本发明提供一种聚氨酯嵌段共聚物，包括式(I)所示的A嵌段和式(II)所示的B嵌段：
所述式(I)中，x为聚合度，11≤x≤227；
所述式(II)中，y和z为聚合度，1≤y≤79，1≤z≤84，R1、R2和R3分别具有如下结构：
R1为
R2为
R3为
所述A嵌段与B嵌段形成ABA嵌段构型的嵌段共聚物，B嵌段占所述嵌段共聚物的重量百分数为10％～90％。
本发明还提供一种聚氨酯嵌段共聚物，包括式(III)所示的A嵌段和式(II)所示的B嵌段：
所述式(III)中，x为聚合度，11≤x≤227；
所述式(II)中，y和z为聚合度，1≤y≤79，1≤z≤84，R1、R2和R3分别具有如下结构：
R1为
R2为
R3为
所述A嵌段与B嵌段形成AB构型的嵌段共聚物，B嵌段占所述嵌段共聚物的重量百分数为10％～90％。
相应的，本发明还提供一种上述技术方案所述的聚氨酯嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
在催化剂作用下，将含有二硫键的二醇、含有三级胺的二醇、二异氰酸酯在1，2-二氯乙烷中反应10～60min，然后加入聚乙二醇单甲醚继续反应2～10h，得到聚氨酯嵌段共聚物，
所述聚乙二醇单甲醚的数均分子量为500～10000；所述含有二硫键的二醇、含有三级胺的二醇和二异氰酸酯的总质量与聚乙二醇单甲醚的质量之比为(1～9)∶(1～9)；所述含有二硫键的二醇与含有三级胺的二醇的质量之比为(1～9)∶(1～9)；所述聚乙二醇单甲醚、含有二硫键的二醇和含有三级胺的二醇的摩尔数之和与二异氰酸酯的摩尔数之比为(0.75～1)∶1。
相应的，本发明还提供一种上述技术方案所述的聚氨酯嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
在催化剂作用下，将聚乙二醇、含有二硫键的二醇、含有三级胺的二醇、二异氰酸酯在1，2-二氯乙烷中反应2～10h，得到聚氨酯嵌段共聚物；
所述聚乙二醇的数均分子量为500～10000；所述含有二硫键的二醇、含有三级胺的二醇和二异氰酸酯的总质量与聚乙二醇单甲醚的质量之比为(1～9)∶(1～9)；所述含有二硫键的二醇与含有三级胺的二醇的质量之比为(1～9)∶(1～9)；所述聚乙二醇单甲醚、含有二硫键的二醇和含有三级胺的二醇的摩尔数之和与二异氰酸酯的摩尔数之比为(0.75～1)∶1。
优选的，所述含有二硫键的二醇为双(2-羟基乙基)二硫醚或3，3′-二羟基二苯二硫醚。
优选的，所述含有三级胺的二醇为1，4-双(2-羟乙基)哌嗪或1，3-二[1-(2-羟乙基)-4-哌啶基]丙烷。
优选的，所述二异氰酸酯为六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、4，4-二环己基甲烷二异氰酸酯或1，4-环己烷二异氰酸酯。
优选的，所述催化剂为二丁基二月桂酸锡或辛酸亚锡。
优选的，所述催化剂与所述二异氰酸酯的摩尔比为(0.1～0.8)∶100。
优选的，反应温度为65℃～85℃。
本发明提供了同时含有三级胺和二硫键的聚氨酯嵌段共聚物，不仅易在主链和链端引入活性位点进行分子修饰，实现结构和功能的多样化，而且易于进行聚合物结构的多样调控。该聚氨酯嵌段共聚物具有良好的pH敏感性、还原敏感性和独特的两亲性质，pH敏感区间在5.5～7.0之间，能同时对生理相关pH和氧化还原环境变化迅速响应，且该材料在水中能够形成稳定的纳米胶束结构，可以随着pH和氧化还原环境的改变改变其自组装形态，具有良好的医学应用前景。相应的，本发明还提供了上述聚氨酯嵌段共聚物的制备方法，该方法简单易行，易于控制，制备得到了同时含有三级胺和二硫键的聚氨酯嵌段共聚物。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的pH和还原双敏感性质的多嵌段聚氨酯材料的核磁谱图；
图2为本发明实施例1制备的pH和还原双敏感性质的多嵌段聚氨酯材料的pKa滴定曲线；
图3为本发明实施例3制备的pH和还原双敏感性质的多嵌段聚氨酯材料的核磁谱图；
图4为本发明实施例67制备的pH和还原双敏感性质的三嵌段聚氨酯材料的pKa滴定曲线；
图5为本发明实施例67制备的pH和还原双敏感性质的三嵌段聚氨酯材料的包载DOX后的纳米载体在不同pH的动态光散射数据；
图6为本发明实施例67制备的pH和还原双敏感性质的三嵌段聚氨酯材料的包载DOX后的纳米载体的透射电镜照片。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明公开了一种聚氨酯嵌段共聚物，包括式(I)所示的A嵌段和式(II)所示的B嵌段：
所述式(I)结构中，x为聚合度，11≤x≤227，优选为34≤x≤181，更为优选为45≤x≤113；
所述式(II)结构中，y为聚合度，1≤y≤79，优选为3≤y≤53，更为优选为5≤y≤26；
z为聚合度，1≤z≤84，优选为4≤z≤56，更优选为6≤z≤28；
R1、R2和R3分别具有如下结构：
R1为
R2为
R3为
所述A嵌段与B嵌段形成ABA嵌段构型的嵌段共聚物，其中，A嵌段的数均分子量为500～10000，优选为1500～8000，更优选为2000～5000；
B嵌段数均分子量为600～30000，优选为1500～20000，更优选为2000～10000；
B嵌段占所述嵌段共聚物的重量百分数为10％～90％，优选为30％～70％，更优选为40％～60％。
本发明还提供一种聚氨酯嵌段共聚物，包括式(III)所示的A嵌段和式(II)所示的B嵌段：
所述式(III)结构中，x为聚合度，11≤x≤227，优选为34≤x≤181，更优选为45≤x≤113；
所述式(II)结构中，y为聚合度，1≤y≤79，优选为3≤y≤53，更为优选为5≤y≤26；
z为聚合度，1≤z≤84，优选为4≤z≤56，更优选为6≤z≤28；
R1、R2和R3分别具有如下结构：
R1为
R2为
R3为
所述A嵌段与B嵌段形成AB构型的嵌段共聚物，该嵌段共聚物为交替多嵌段构型的嵌段共聚物，其中，A嵌段的数均分子量为500～10000，优选为1500～8000，更优选为2000～5000；
B嵌段数均分子量为600～30000，优选为1500～20000，更优选为2000～10000；
B嵌段占所述嵌段共聚物的重量百分数为10％～90％，优选为30％～70％，更为优选为40％～60％。
与现有技术相比，本发明提供的上述聚氨酯嵌段共聚物具有如下特点：1、本发明提供的pH和还原双敏感性质的聚氨酯材料具有良好的pH敏感性、还原敏感性和独特的两亲性质，pH敏感区间在5.5～7.0之间。该性质使得材料可以在pH的调节下在pH大于6.8形成稳定的自组装胶束结构，而在pH小于5.5的时候则处于松散的解组装状态；而当有还原性物质GSH存在的情况下，自组装胶束会随着聚合物链的还原断裂使胶束结构发生改变。上述对于双重生理相关刺激敏感的特性非常适合用作药物载体和基因载体，为药物传递系统提供了一种新的可选择的高分子自组装胶束载体。2、本发明提供的pH和还原双敏感性质的聚氨酯材料具有嵌段结构，不仅容易在主链和链端引入活性位点进行分子修饰，实现结构和功能的多样化，而且易于进行聚合物结构的多样调控，如：通过不同亲疏水链段的比例、亲水段的分子量、敏感链段中不同功能基团的结构与比例等，来调节材料的pH敏感区间及敏感性、还原敏感的响应效率、生理条件下材料的亲疏水性等，从而满足药物控释体系对载体的粒径、药物释放速率的需要，从而克服了常规的嵌段聚合物结构和性能调控手段单一的缺陷。
相应的，本发明提供一种上述技术方案所述的聚氨酯嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
在催化剂作用下，将含有二硫键的二醇、含有三级胺的二醇、二异氰酸酯在1，2-二氯乙烷中反应10～60min，然后加入聚乙二醇单甲醚继续反应2～10h，得到ABA型聚氨酯嵌段共聚物，
所述聚乙二醇单甲醚的数均分子量为500～10000，优选为1500～8000，更为优选为2000～5000；所述含有二硫键的二醇、含有三级胺的二醇和二异氰酸酯的总质量与聚乙二醇单甲醚的质量之比为(1～9)∶(1～9)，优选为(3～7)∶(3～7)，更优选为(4～6)∶(4～6)；所述含有二硫键的二醇与含有三级胺的二醇的质量之比为(1～9)∶(1～9)，优选为(3～7)∶(3～7)，更优选为(4～6)∶(4～6)；所述聚乙二醇单甲醚、含有二硫键的二醇和含有三级胺的二醇的摩尔数之和与二异氰酸酯的摩尔数之比为(0.75～1)∶1，优选为(0.8～1)∶1，更优选为(0.9～1)∶1。
在上述制备过程中，含有二硫键的二醇、含有三级胺的二醇、二异氰酸酯在1，2-二氯乙烷中的反应为预反应，反应时间优选为20～50min，更优选为30～40min；在加入聚乙二醇单甲醚继续反应后，继续反应时间优选为3～8h，更优选为4～6h。对于ABA嵌段构型的嵌段共聚物而言，预聚的时间对于三嵌段聚合物的分子量分布和材料后期性能有明显影响，其中，预聚时间太短，会导致三嵌段聚合物的分子量分布很宽，并且部分不能形成三嵌段结构，或者生成的三嵌段聚合物没有功能；预聚时间太长，生成的中间嵌段由于分子量太大而变得不溶于反应溶剂，致使反应不能完成嵌段化。本发明采用的反应温度优选为65℃～85℃，更优选为70℃～80℃。本发明通过对除聚乙二醇单甲醚(MPEG)之外的单体进行预聚，再投入MPEG单体，不仅可以保证聚合物的三嵌段结构，还促使三嵌段结构中间段长度得到一定得优化。由于MPEG只有一个羟基，在反应之后实现了封端，从而得到三嵌段结构。
按照本发明，上述含有二硫键的二醇优选为双(2-羟基乙基)二硫醚和/或3，3′-二羟基二苯二硫醚；所述含有三级胺的二醇优选为1，4-双(2-羟乙基)哌嗪和/或1，3-二[1-(2-羟乙基)-4-哌啶基]丙烷；所述二异氰酸酯优选为六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、4，4-二环己基甲烷二异氰酸酯或1，4-环己烷二异氰酸酯；所述催化剂优选为二丁基二月桂酸锡或辛酸亚锡，更优选为二丁基二月桂酸锡。
在聚氨酯嵌段共聚物的制备过程中，催化剂的用量是影响反应顺利进行的重要因素，其中，所述催化剂与所述二异氰酸酯的摩尔比优选为(0.1～0.8)∶100，优选为(0.2～0.7)∶100，优选为(0.3～0.6)∶100。另外，所述聚乙二醇单甲醚、含有二硫键的二醇、含有三级胺的二醇和二异氰酸酯的总质量与反应溶剂1，2-二氯乙烷的体积比优选为1g∶(5～100)mL，更优选为1g∶(10～50)mL，更优选为1g∶(15～25)mL。
由于整个反应需在无水条件进行，故溶剂及聚乙二醇单甲醚优选进行提前除水，反应过程中优选通氮气以避免水的干扰。为了去除聚乙二醇单甲醚中的水分，优选在进行聚合反应之前将聚乙二醇单甲醚与无水甲苯共沸2h～10h，优选为3～8h，更为优选为4～6h。
另外，本发明还提供一种聚氨酯嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
在催化剂作用下，将聚乙二醇、含有二硫键的二醇、含有三级胺的二醇、二异氰酸酯在1，2-二氯乙烷中反应2～10h，得到...ABAB...交替多嵌段构型的嵌段共聚物；
所述聚乙二醇的数均分子量为500～10000；所述含有二硫键的二醇、含有三级胺的二醇和二异氰酸酯的总质量与聚乙二醇单甲醚的质量之比为(1～9)∶(1～9)，优选为(3～7)∶(3～7)，更优选为(4～6)∶(4～6)；所述含有二硫键的二醇与含有三级胺的二醇的质量之比为(1～9)∶(1～9)，优选为(3～7)∶(3～7)，更优选为(4～6)∶(4～6)；所述聚乙二醇单甲醚、含有二硫键的二醇和含有三级胺的二醇的摩尔数之和与二异氰酸酯的摩尔数之比为(0.75～1)∶1，优选为(0.8～1)∶1，更优选为(0.9～1)∶1。
在上述制备过程中，二异氰酸酯中的-NCO与-OH反应，生成基团。反应时间优选为3～8h，更为优选为4～6h；反应温度优选为65℃～85℃，更优选为70℃～80℃。本发明提供的该方法无需预聚，通过一次性投料完成聚合，得到多嵌段的聚合物。
按照本发明，上述含有二硫键的二醇优选为双(2-羟基乙基)二硫醚或3，3′-二羟基二苯二硫醚；所述含有三级胺的二醇优选为1，4-双(2-羟乙基)哌嗪或1，3-二[1-(2-羟乙基)-4-哌啶基]丙烷；所述二异氰酸酯优选为六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、4，4-二环己基甲烷二异氰酸酯或1，4-环己烷二异氰酸酯；所述催化剂优选为二丁基二月桂酸锡或辛酸亚锡，更优选为二丁基二月桂酸锡。
由于整个反应需在无水条件进行，故溶剂及聚乙二醇优选进行提前除水，反应过程中优选通氮气以避免水的干扰。为了去除聚乙二醇单甲醚中的水分，在进行聚合反应之前将聚乙二醇单甲醚与无水甲苯共沸2h～10h，优选为3～8h，更为优选为4～6h。
为了进一步说明本发明的技术方案，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
为方便表述，在实施例配方中使用如下的一些简写代号，特此说明：
实施例1～12
将一定量的PEG加入干燥的反应瓶中，加入无水甲苯，并在130℃下共沸除水6h后，减压抽干剩余的甲苯，并在氮气保护条件下冷却至室温；
然后将DHDS、HEP、催化剂二丁基二月桂酸锡和适量的1，2-二氯乙烷，加入到含有PEG的反应瓶中，在75℃搅拌至固体溶解；
然后将HDI加入到反应瓶中，在75℃、氮气保护条件下搅拌反应5小时；
反应产物用乙醚沉降，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到产品。
具体原料单体的配方见表1，实施例2～6所得聚氨酯分子量表征见表2，
对制备的聚氨酯材料进行性能测定，图1为本发明实施例1制备的pH和还原双敏感性质的多嵌段聚氨酯材料的核磁谱图；图2为本发明实施例1制备的pH和还原双敏感性质的多嵌段聚氨酯材料的pKa滴定曲线；图3为本发明实施例3制备的pH和还原双敏感性质的多嵌段聚氨酯材料的核磁谱图。
实施例13～21
将一定量的数均分子量为2000的PEG加入干燥的反应瓶中，加入无水甲苯，并在130℃下共沸除水8h后，减压抽干剩余的甲苯，并在氮气保护条件下冷却至室温；
然后将DHDS、TCI-EP、催化剂辛酸亚锡和适量的1，2-二氯乙烷，加入到含有PEG的反应瓶中，在75℃搅拌至固体溶解；
然后将HDI加入到反应瓶中，在75℃、氮气保护条件下搅拌反应5小时；
反应产物用乙醚沉降，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到产品。(具体原料单体的配方见表1)
实施例22～30
将一定量的数均分子量为5000的MPEG与甲苯在130℃下共沸除水6h后，减压抽干剩余的甲苯，并在氮气环境下冷却至室温，并将得到的固体溶解于适量的无水1，2-二氯乙烷中，得到第一溶液；
然后，在氮气氛围中，将DPhDS、HEP、催化剂二丁基二月桂酸锡用适量的无水1，2-二氯乙烷溶解，加入到反应瓶中，在75℃搅拌至固体溶解；
然后将HDI加入反应瓶中，继续在75℃、氮气保护条件下搅拌反应30min，得到第二溶液；
在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，继续在75℃、氮气保护条件下搅拌反应5小时；
反应产物用乙醚沉降，然后将得到的固体溶解于DMF中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到产品。(具体原料单体的配方见表1)
实施例31～39
将一定量的数均分子量为2000的PEG加入干燥的反应瓶中，加入无水甲苯，并在130℃下共沸除水8h后，减压抽干剩余的甲苯，并在氮气保护条件下冷却至室温；
然后将DPhDS、HEP、催化剂二丁基二月桂酸锡和适量的1，2-二氯乙烷，加入到含有PEG的反应瓶中，在75℃搅拌至固体溶解；
然后将HDI加入到反应瓶中，在75℃、氮气保护条件下搅拌反应5小时；
反应产物用乙醚沉降，然后将得到的固体溶解于DMF中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到产品。
具体原料单体的配方见表1，实施例22、23所得聚氨酯分子量表征见表2。
实施例40～48
将一定量的数均分子量为2000的PEG加入干燥的反应瓶中，加入无水甲苯，并在130℃下共沸除水8h后，减压抽干剩余的甲苯，并在氮气保护条件下冷却至室温；
然后将DPhDS、TCI-EP、催化剂二丁基二月桂酸锡和适量的1，2-二氯乙烷，加入到含有PEG的反应瓶中，在75℃搅拌至固体溶解；
然后将HDI加入到反应瓶中，在75℃、氮气保护条件下搅拌反应5小时；
反应产物用乙醚沉降，然后将得到的固体溶解于DMF中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到产品。(具体原料单体的配方见表1)
实施例49～57
将一定量的数均分子量为5000的MPEG与甲苯在130℃下共沸除水6h后，减压抽干剩余的甲苯，并在氮气环境下冷却至室温，并将得到的固体溶解于适量的无水1，2-二氯乙烷中，得到第一溶液；
然后，在氮气氛围中，将DPhDS、TCI-EP、催化剂二丁基二月桂酸锡用适量的无水1，2-二氯乙烷溶解，加入到反应瓶中，在75℃搅拌至固体溶解；
然后将HDI加入反应瓶中，继续在75℃、氮气保护条件下搅拌反应30min，得到第二溶液；
在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，继续在75℃、氮气保护条件下搅拌反应5小时；
反应产物用乙醚沉降，然后将得到的固体溶解于DMF中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到产品。(具体原料单体的配方见表1)
实施例58～66
将一定量的MPEG与甲苯在130℃下共沸除水6h后，减压抽干剩余的甲苯，并在氮气环境下冷却至室温，并将得到的固体溶解于适量的无水1，2-二氯乙烷中，得到第一溶液；
然后，在氮气氛围中，将DHDS、HEP、催化剂二丁基二月桂酸锡用适量的无水1，2-二氯乙烷溶解，加入到反应瓶中，在75℃搅拌至固体溶解；
然后将HDI加入反应瓶中，继续在75℃、氮气保护条件下搅拌反应30min，得到第二溶液；
在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，继续在75℃、氮气保护条件下搅拌反应5小时；
反应产物用乙醚沉降，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到产品。
具体原料单体的配方见表1，实施例58、59所得聚氨酯分子量表征见表2。
实施例67～75
将一定量的数均分子量为5000的MPEG与甲苯在130℃下共沸除水6h后，减压抽干剩余的甲苯，并在氮气环境下冷却至室温，并将得到的固体溶解于适量的无水1，2-二氯乙烷中，得到第一溶液；
然后，在氮气氛围中，将DPhDS、TCI-EP、催化剂二丁基二月桂酸锡用适量的无水1，2-二氯乙烷溶解，加入到反应瓶中，在75℃搅拌至固体溶解；
然后将HDI加入反应瓶中，继续在75℃、氮气保护条件下搅拌反应30min，得到第二溶液；
在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，继续在75℃、氮气保护条件下搅拌反应5小时；
反应产物用乙醚沉降，然后将得到的固体溶解于DMF中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到产品。
具体原料单体的配方见表1，实施例68、69所得聚氨酯分子量表征见表2。
对制备的聚氨酯材料进行性能测定，图4为实施例67制备的pH和还原双敏感性质的三嵌段聚氨酯材料的pKa滴定曲线；图5为实施例67制备的pH和还原双敏感性质的三嵌段聚氨酯材料的包载DOX后的纳米载体在不同pH的动态光散射数据；图6为实施例67制备的pH和还原双敏感性质的三嵌段聚氨酯材料的包载DOX后的纳米载体的透射电镜照片。
实施例76
将一定量的数均分子量为2000的PEG加入干燥的反应瓶中，加入无水甲苯，并在130℃下共沸除水6h后，减压抽干剩余的甲苯，并在氮气保护条件下冷却至室温；
然后将DHDS、HEP、催化剂二丁基二月桂酸锡和适量的1，2-二氯乙烷，加入到含有PEG的反应瓶中，在75℃搅拌至固体溶解；
然后将IPDI加入到反应瓶中，在85℃、氮气保护条件下搅拌反应5小时；
反应产物用乙醚沉降，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到产品。(具体原料单体的配方见表1)
实施例77
将一定量的数均分子量为5000的MPEG与甲苯在130℃下共沸除水10h后，减压抽干剩余的甲苯，并在氮气环境下冷却至室温，并将得到的固体溶解于适量的无水1，2-二氯乙烷中，得到第一溶液；
然后，在氮气氛围中，将DHDS、HEP、催化剂二丁基二月桂酸锡用适量的无水1，2-二氯乙烷溶解，加入到反应瓶中，在75℃搅拌至固体溶解；
然后将IPDI加入反应瓶中，继续在75℃、氮气保护条件下搅拌反应30min，得到第二溶液；
在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，温度升高至85℃、氮气保护条件下搅拌反应3小时；
反应产物用乙醚沉降，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到产品。(具体原料单体的配方见表1)
实施例78
将一定量的数均分子量为2000的PEG加入干燥的反应瓶中，加入无水甲苯，并在130℃下共沸除水2h后，减压抽干剩余的甲苯，并在氮气保护条件下冷却至室温；
然后将DHDS、HEP、催化剂二丁基二月桂酸锡和适量的1，2-二氯乙烷，加入到含有PEG的反应瓶中，在65℃搅拌至固体溶解；
然后将HMDI加入到反应瓶中，在65℃、氮气保护条件下搅拌反应12小时；
反应产物用乙醚沉降，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到产品。(具体原料单体的配方见表1)
实施例79
将一定量的数均分子量为5000的MPEG与甲苯在130℃下共沸除水6h后，减压抽干剩余的甲苯，并在氮气环境下冷却至室温，并将得到的固体溶解于适量的无水1，2-二氯乙烷中，得到第一溶液；
然后，在氮气氛围中，将DHDS、HEP、催化剂二丁基二月桂酸锡用适量的无水1，2-二氯乙烷溶解，加入到反应瓶中，在65℃搅拌至固体溶解；
然后将HMDI加入反应瓶中，继续在65℃、氮气保护条件下搅拌反应60min，得到第二溶液；
在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，继续在65℃、氮气保护条件下搅拌反应12小时；
反应产物用乙醚沉降，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到产品。(具体原料单体的配方见表1)
实施例80
将一定量的数均分子量为2000的PEG加入干燥的反应瓶中，加入无水甲苯，并在130℃下共沸除水2h后，减压抽干剩余的甲苯，并在氮气保护条件下冷却至室温；
然后将DHDS、HEP、催化剂二丁基二月桂酸锡和适量的1，2-二氯乙烷，加入到含有PEG的反应瓶中，在75℃搅拌至固体溶解；
然后将TCDI加入到反应瓶中，在75℃、氮气保护条件下搅拌反应8小时；
反应产物用乙醚沉降，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到产品。(具体原料单体的配方见表1)
实施例81
将一定量的数均分子量为5000的MPEG与甲苯在130℃下共沸除水6h后，减压抽干剩余的甲苯，并在氮气环境下冷却至室温，并将得到的固体溶解于适量的无水1，2-二氯乙烷中，得到第一溶液；
然后，在氮气氛围中，将DHDS、HEP、催化剂二丁基二月桂酸锡用适量的无水1，2-二氯乙烷溶解，加入到反应瓶中，在75℃搅拌至固体溶解；
然后将TCDI加入反应瓶中，继续在75℃、氮气保护条件下搅拌反应30min，得到第二溶液；
在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，继续在75℃、氮气保护条件下搅拌反应8小时；
反应产物用乙醚沉降，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到产品。(具体原料单体的配方见表1)
实施例82～83
将一定量的PEG加入干燥的反应瓶中，加入无水甲苯，并在130℃下共沸除水6h后，减压抽干剩余的甲苯，并在氮气保护条件下冷却至室温；
然后将DHDS、HEP、催化剂二丁基二月桂酸锡和适量的1，2-二氯乙烷，加入到含有PEG的反应瓶中，在75℃搅拌至固体溶解；
然后将HDI加入到反应瓶中，在75℃、氮气保护条件下搅拌反应5小时；
反应产物用乙醚沉降，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到产品。(具体原料单体的配方见表1)
实施例84～85
将一定量的MPEG与甲苯在130℃下共沸除水6h后，减压抽干剩余的甲苯，并在氮气环境下冷却至室温，并将得到的固体溶解于适量的无水1，2-二氯乙烷中，得到第一溶液；
然后，在氮气氛围中，将DHDS、HEP、催化剂二丁基二月桂酸锡用适量的无水1，2-二氯乙烷溶解，加入到反应瓶中，在75℃搅拌至固体溶解；
然后将HDI加入反应瓶中，继续在75℃、氮气保护条件下搅拌反应30min，得到第二溶液；在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，继续在75℃、氮气保护条件下搅拌反应5小时；
反应产物用乙醚沉降，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到产品。(具体原料单体的配方见表1)
表1本发明实施例采用的多嵌段聚氨酯材料合成配方表
续表1本发明实施例采用的多嵌段聚氨酯材料合成配方表
表2本发明实施例制备的聚氨酯嵌段共聚物分子量表征
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (7)
1.一种聚氨酯嵌段共聚物，包括式（I）所示的A嵌段和式（II）所示的B嵌段：
所述式（I）中，x为聚合度，11≤x≤227；
所述式（II）中，y和z为聚合度，1≤y≤79，1≤z≤84，R1、R2和R3分别具有如下结构：
R1为
R2为
R3为
所述A嵌段与B嵌段形成ABA嵌段构型的嵌段共聚物，B嵌段占所述嵌段共聚物的重量百分数为10%～90%；
所述聚氨酯嵌段共聚物的pH敏感区间在5.5～7.0之间。
2.一种聚氨酯嵌段共聚物，包括式（III）所示的A嵌段和式（II）所示的B嵌段：
所述式（III）中，x为聚合度，11≤x≤227；
所述式（II）中，y和z为聚合度，1≤y≤79，1≤z≤84，R1、R2和R3分别具有如下结构：
R1为
R2为
R3为
所述A嵌段与B嵌段形成AB构型的嵌段共聚物，B嵌段占所述嵌段共聚物的重量百分数为10%～90%；
所述聚氨酯嵌段共聚物的pH敏感区间在5.5～7.0之间。
3.一种权利要求1所述的聚氨酯嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
在催化剂作用下，将含有二硫键的二醇、含有三级胺的二醇、二异氰酸酯在1，2-二氯乙烷中反应10～60min，然后加入聚乙二醇单甲醚继续反应2～10h，得到聚氨酯嵌段共聚物；
所述聚乙二醇单甲醚的数均分子量为500～10000；所述含有二硫键的二醇、含有三级胺的二醇和二异氰酸酯的总质量与聚乙二醇单甲醚的质量之比为（1～9）：（1～9）；所述含有二硫键的二醇与含有三级胺的二醇的质量之比为（1～9）：（1～9）；所述聚乙二醇单甲醚、含有二硫键的二醇和含有三级胺的二醇的摩尔数之和与二异氰酸酯的摩尔数之比为（0.75～1）：1；
所述含有二硫键的二醇为双（2-羟基乙基）二硫醚或3,3′-二羟基二苯二硫醚；
所述含有三级胺的二醇为1,3-二[1-（2-羟乙基）-4-哌啶基]丙烷；
所述二异氰酸酯为异佛尔酮二异氰酸酯、4,4-二环己基甲烷二异氰酸酯或1,4-环己烷二异氰酸酯。
4.一种权利要求2所述的聚氨酯嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
在催化剂作用下，将聚乙二醇、含有二硫键的二醇、含有三级胺的二醇、二异氰酸酯在1，2-二氯乙烷中反应2～10h，得到聚氨酯嵌段共聚物；
所述聚乙二醇的数均分子量为500～10000；所述含有二硫键的二醇、含有三级胺的二醇和二异氰酸酯的总质量与聚乙二醇单甲醚的质量之比为（1～9）：（1～9）；所述含有二硫键的二醇与含有三级胺的二醇的质量之比为（1～9）：（1～9）；所述聚乙二醇单甲醚、含有二硫键的二醇和含有三级胺的二醇的摩尔数之和与二异氰酸酯的摩尔数之比为（0.75～1）：1；
所述含有二硫键的二醇为双（2-羟基乙基）二硫醚或3,3′-二羟基二苯二硫醚；
所述含有三级胺的二醇为1,3-二[1-（2-羟乙基）-4-哌啶基]丙烷；
所述二异氰酸酯为异佛尔酮二异氰酸酯、4,4-二环己基甲烷二异氰酸酯或1,4-环己烷二异氰酸酯。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为二丁基二月桂酸锡或辛酸亚锡。
6.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂与所述二异氰酸酯的摩尔比为（0.1～0.8）：100。
7.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，反应温度为65℃～85℃。
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