CN1968715B - 聚合偶合剂和由其制备的具有药学活性的聚合物 - Google Patents

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Abstract

具有药学活性的通式(I)聚合物，Y-[Yn-LINK B-X]m-LINK B(I)，其中(i)X是如式(II)所示的成对生物偶合剂Bio-LINK A-Bio(II)，其中Bio是通过可水解的共价键连接到LINK A上的生物活性剂片段或前体；LINK A是连接每一个上述Bio片段的成对中央可弯曲线性首区段，其理论分子量＜2000；(ii)Y是LINK B-OLIGO；其中(a)LINK B是将一个OLIGO连接到另一个OLIGO，以及将OLIGO连接到X或其前体的成对第二区段；(b)OLIGO是分子量小于5,000的短长度聚合区段，其中包括少于100个单体重复单元；(iii)m为1-40；以及(iv)n选自2-50。该化合物用作生物材料，特别是具有抗菌活性。在体内，还可以以生物偶合剂作为制备具有药学活性的多聚化合物的中间材料。

Description

聚合偶合剂和由其制备的具有药学活性的聚合物 
                      发明领域 
本发明涉及用作中间体的聚合偶合剂、由其制备的具有药学活性的聚合物，包含所述聚合物及由其所制备的有形物的组合物。 
                      发明背景 
目前，在多种医疗状况中应用可植入性医疗用具已经是很普遍的事情了，例如输注药物和血液透析。然而，医疗用具的植入经常伴有下述危险(1)感染，(2)发炎，(3)增生，(4)血液凝固。因此开发能够增强生物相容性的物质是非常重要的。生物相容性是物质在特定情况下能够引起适当的宿主应答的能力。宿主与生物材料被放置在其中的环境相关，并且在人的血液、骨骼、软骨、心脏和脑等位置不同。尽管任何高分子特定群都可能具有这种特有的生物医学优点，然而这种材料本身一旦被引入生物医学装置，就会被固定地限制在其本身的性能中，这是因为它们没有能力处理好与预期的特定应用相关的所有危急性生物相容性问题。比如说，当一种材料具有特定的与血小板相关的抗凝固特性时，它可能不具有阶式凝固器的主要特征，也不能阻止细菌集群。另一种材料可能具有抗菌作用，但对于长期应用则具有生物不稳定性。在生物医学装置中的多功能特性的合并往往是复杂且造价昂贵的过程，它几乎总是使一种聚合物性能或生物学功能妥协于另一种聚合物，然而所有的血液和组织的接触装置都能够从改善的生物相容性中有所获益。即使在最简单的装置中的凝块、毒性、炎症、感染、免疫应答都可能对患者造成死亡或不可逆性损伤。既然大多数血液和组织材料的相互作用发生在生物学环境和医疗装置之间的界面上，那么多聚体材料外分子层(大多数在亚微粒层)的组成就与界面上的生物学相互作用有关了。当通过本体聚合物的腐蚀而使新表面持续暴露要求该表面的生物相容性部分持续更新时，这对于生物可降低聚合物系统是特别具有挑战性的问题。 
含有聚合物包衣的生物活性剂已被开发用于提高医疗装置表面的生物相容性。Patnaik等(5)描述了一种通过亲水性异氰酸酯/胺末端间 隔物将生物活性剂例如肝素(抗凝结剂)和聚合物底物相连接的方法，其目的是在医疗装置上提供生物活性材料包衣。研究者发现，当间隔物基团的分子量为约100-10,000道尔顿时，就能够获得生物活性剂活性。但最优选是4000道尔顿。不幸的是，这样一种材料只能够被应用于特定底物，这种底物不能生物降解和与新的组织整合相交换，因为肝素被限制于表面，且不形成聚合物链的主体结构。 
生物材料设计的另一种例子涉及感染控制。在最近的十年里，大量的策略被用于试图解决例如与医疗装置感染有关的问题。一种方法是提供更具有生物相容性的可植入装置以减少细菌附着。镀银的导管已被用于预防和慢性静脉通路(6)及腹膜透析(7)相关的出口位点感染。然而，长期的研究未能证明出口位点感染在数量和严重程度上有显著性降低。另外，细菌对于银的抵抗力能够随着时间增强，并伴有多重抗生素耐药性(8)的危险。 
由于细菌附着是一个非常复杂的过程，仅通过被动的方法达到对于细菌附着的完全性预防是非常困难的。仍旧存在对于局部控制性给药的需求。后一种方法的优点包括1)在没有全身性毒性和副作用的条件下能够获得高水平且持续的局部药物浓度，而为了达到相似的局部药物浓度所采用的足够的全身性剂量却能够产生上述毒性和副作用；2)即便是当全身性给药时能够快速代谢或者不稳定的药物也能够获得高水平的局部药物浓度；3)通过预防药物穿过动脉壁外流或者应用能够延长活性持续时间的载体或药物，有些定位给药形式可能建立并保持局部药物的活性；4)提供了设计一种聪明的药物传递系统的可能性，该系统可以根据感染的状况触发药物释放和/或调节释放速度。 
获得将药物和聚合物包括在一个复合物形式中以产生生物活性剂释放包衣的组合物的方法是已知的。例如Chudzik等(9)配制了一种包衣复合物，其中包括生物活性剂(例如药物)和两种聚合物，即多聚(甲基丙烯酸丁酯)和多聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)。由上述配方制备的包衣具有良好的耐用性和弹性，并具有显著的药物释放，其特别适用于在传递和/或应用过程中具有显著弯曲和/或扩张特性的装置，例如支承架和导管。这些装置具有在高水平药物浓度中局部传递的优点，但其不能够保持药物长期的持续和控制释放。Ragheb等(10)发现了一种从聚合物包衣中控制性释放生物活性剂的方法。其中，在医疗装置上应用两 层聚合物包衣层。装置的第一层包衣是吸收性物质例如聚对二甲苯衍生物。药物或生物活性剂至少被存放在这一层的至少一部分中。在药物和第一层之上的第二生物相容性聚合物层必须是多孔的。聚合物通过水汽沉积或者血浆沉积而应用。由于药物释放机理完全受控于孔的大小，在第二层上制造适当的孔径分布以满足释放模型的需要通常是一项技术挑战。另外，这种类型的系统需要多重处理步骤，这就增加了制造成本，并且增强了对于QA/QC步骤的需要。 
除了上述文献中描述的传统扩散控制型传递系统以外，还存在某些更加复杂的原位药物递送聚合物，其可以通过改善靶向传递以及改变传递速度的控制参数来改变药物的效能。其中包括生物可降解水凝胶(11)、聚合脂质体(12)、生物再吸收多聚体(13)和聚合物药物(14-16)。聚合物药物包括以悬垂基团共价连接到聚合物链上的药物，或者甚至是并入聚合物主链的药物。例如，Nathan等(17)公开了青霉素V和头孢霉定以悬垂物抗生素形式共轭链接到聚氨基甲酸酯上。他们的工作显示可水解不稳定性悬垂药物被解离，并且显示出对抗金黄色葡萄球菌、类肠球菌和优脓性链球菌的抗菌活性。 
Ghosh等(18)将萘啶酸，一种喹诺酮抗生素以悬垂方式偶联在活性乙烯基分子上。然后，这些乙烯基基团相聚合形成在每个单体上悬垂抗生素的聚合物。然而，具有这些悬垂基团将明显地改变聚合物的物理结构。一种更好的办法则是将药物包含在聚合物的链状骨架部分上。在体内的水解研究中，他们报告说在前100个小时内，有50％的药物得到释放。该喹诺酮类药物已显示出在治疗泌尿道感染时能够有效地对抗革兰氏阴性菌，然而其化学修饰物(例如环丙沙星、诺氟沙星等等)则具有更广谱的抗菌活性。对于诺氟沙星和甘露糖化葡聚糖(mannosylated dextran)共轭连结的最新进展已有报道。其动力在于提高细胞对于药物的吸收，以促使它们更快地进入微-有机体(19)。研究表明，诺氟沙星通过酶中介物可以从药物/聚合物的结合物上释放，体内研究也表明药物/聚合物的结合物可有效地对抗位于肝脏部位的结核分支杆菌(20)。在此系统中，诺氟沙星悬垂连接在氨基酸序列上，通过溶酶体酶、组织蛋白酶B的作用可以从氨基酸序列上裂解出来。 
Santerre(13a)描述了新材料的合成及应用，当将其加至聚合物上时，能够将表面转化为具有生物活性，当其离开时，聚合物的整体性 能实际上还是完好的。应用定向于生物医学领域。这些材料是带有悬垂药物的低聚氟化添加物，在氟基团移向空气/聚合物界面期间，所述药物被传递至本体聚合物表面。这些材料可传送大量药物至表面，包括抗生素、抗凝结剂和抗炎药物。然而，修饰变化只局限在表面。这就变成了在生物可降解聚合物中的一种局限，而生物可降解聚合物有可能需要在聚合物生物侵蚀过程的各个阶段都保持活性。 
Santerre和Mittleman(14)教导了利用药理活性剂作为聚合物共聚单体之一合成聚合物材料的方法。其中，1，6-二异氰酸基己烷和/或1，12-二异氰酸基十二烷单体或其低聚物分子与抗微生物剂、环丙沙星反应，以生成药物聚合物。药理活性化合物提供增强的长期抗炎、抗菌、抗微生物和/或抗真菌活性。然而，由于环丙沙星的羧酸基团和仲胺基团与异氰酸酯基团的反应性有所不同，所以反应动力学变得很有挑战性。另外，组分必须是有选择性的以便药物成分和聚合物链氢键部分之间的范德瓦耳斯相互作用的力度最小化，这种相互作用可以延迟药物的有效释放。因此，后一系统的改善在于由药物和试剂组成的生物单体，其不受理论的制约，能够确保在聚合物水解时药物进入具有更少的限制，以及具有更多同样的化学功能用于和异氰酸酯基团或其它单体试剂反应。 
出版物 
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(13a)申请号为10/162,084，于2002年6月7日递交的美国专利，Santerre，Paul J. 
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                      发明简述 
由于可用作商供单体，被特别设计用于合成用于复合物中的上述药物聚合物中的药物有限，所以存在药物前体的一般合成方法的需要。不是依赖于一般商供药物固有提供的化学功能，更好的是能够提供用于合成水解型聚合物的具有相似的多官能度基团、优选具有相似的双官能度基团的单体。本发明涉及一组新的二胺或二醇单体，其同时具有下述特征：1)它们在温和条件下通过可水解键将生物学或药物学或生物相容性成分偶合起来；2)它们包括选择性反应基团(双官能或更多)(包括胺(仲胺或伯胺)和羟基)，这些基团可用于随后聚脂、聚酰胺、聚氨酯、聚砜和很多其他常规步骤生成的聚合物的聚合作用；3)它们包含选择性可水解基团，该可水解基团能够释放包括生物学、药物学或生物相容性成分的特定降解产物；4)它们的分子量可以根据药物学或生物相容性试剂的分子量而发生变化，可高达4000，但通常分子的分子量优选小于2000，以便在并入聚合物中时使它们具有良好的分子区段可移动性，并且在聚合反应溶液中具有良好的反应活性；5)它们能够提供增强重要的生物学、药物学或生物相容性试剂的引入的战略，所述试剂另外还包括官能团(例如隔离的酯类、磺胺类、酰胺和酐)，由于药物聚合物主链之间存在的强大的范德瓦耳斯相互作用力和氢键，这些官能团在水解反应中的反应性很弱。6)由于这些分子具有相似的官能团，在常规生成聚合物的过程中它们则具有一贯的并且更加可预测的反应性。本发明描述了生物单体的一种独特的合成方法，并提供了在合成聚合物时其用途的实施例以及公开了制备所述聚合物的方法，该聚合物应用于范围涉及从生物医学到环境相关产品的生物可降解材料。 
本发明的目的之一是提供生物偶合剂/生物单体的合成方法，包括，例如，作为生物单体前体的抗炎、抗菌、抗微生物和/或抗真菌药物，其在合成聚合物时具有良好的反应性。 
本发明的另一个目的是提供包括所述生物偶合化合物/单体的生物聚合物，其具有药物活性。 
本发明的另一个目的是提供单独的所述聚合物化合物或者其和可相容多聚生物材料或多聚复合生物材料的混合物，用于制备具有药物活性的有形产品。 
本发明的另一个目的是提供用作医疗装置的所述有形产品，其中包括在生物医学领域内和人体体液及组织相接触的装置，或者在生物技术领域应用用于产生抗感染、抗炎活性。 
本发明的另一个目的是提供作为包衣的单独的所述聚合物化合物或者和碱聚氨酯、聚硅酮、聚酯、聚醚砜、聚碳酸酯、聚烯烃或聚酰胺之一混合的聚合物化合物，其在生物医学领域被用作所述医疗装置，用于提高抗感染、抗炎、抗微生物、抗凝、抗氧化、抗增殖功能。 
本发明的另一个目的是提供制备所述生物单体、包括所述生物单体的聚合物、所述混合物和所述有形物品的聚合物的方法。 
总而言之，本发明提供了在温和条件下将生物制品或药物或生物相容性组份共价偶合到所述可弯曲二醇或二胺的独特合成方法，所述二醇或二胺例如但不限于三甘醇或任意其它种类的线性二醇或二胺。生物活性剂必须具有反应基团例如羧酸、磺化或磷酸化基团，其通过碳化二亚胺介导的反应能够共轭链接到可弯曲的二醇或二胺上。在偶合反应中应用的生物活性剂还必须包括选择性活性多官能基团，优选是双官能基团(包括胺(仲胺或伯胺)和羟基)，这些基团在以后可用于聚酯、聚酰胺、聚氨酯、聚磺酰胺和任何其他经典步骤生成的包含偶合剂/单体的聚合物药物的聚合反应。 
本发明的一个方面提供了一种具有中央部分的生物偶合剂(生物单体)，所述中央部分包括可弯曲的(即不是受限的链状动力学运动)，例如理论分子量小于2000并且为可水解键连接的芳香环、线性或脂肪族(饱和的)区段。 
因此，本发明提供了一种通式(III)生物偶合剂 
PBio-LINK A-PBio(III) 
其中PBio是通过可水解共价键连接至LINK A的生物活性剂片段或其前体，其具有至少一个官能团以允许逐步发生聚合作用；LINKA是连接到每一个所述PBio片段上的理论分子量小于2000的偶合中央可弯曲线性第一区段。 
在本说明书和权利要求中，术语“生物单体”是指在合成式(I)化合物中应用的式(III)化合物，所述合成是利用官能团逐步发生聚合作用完成的。 
最优选地，每一个PBio片段限定为在逐步发生聚合作用时应用的单个官能基团。 
因此，本发明的另一个方面提供了通式(I)药物活性聚合化合物 
            Y-[Yn-LINK B-X]m-LINK B(I) 
其中，(i)X是通式(II)的成对生物偶合剂 
                  Bio-LINK A-Bio(II) 
其中Bio通过可水解共价键连接到LINK A的生物活性剂片段或其前体；LINK A是连接到每一个所述Bio片段的理论分子量小于2000的偶合中央可弯曲线形第一区段； 
(ii)Y是LINK B-OLIGO；其中 
(a)LINK B是将一个OLIGO连接到另一个OLIGO并且将OLIGO连接到X或其前体的偶合第二区段； 
(b)OLIGO是分子量小于5,000的较短长度的聚合物区段，其中包括少于100个单体重复单元； 
(iii)m是1-40；以及 
(iv)n选自2-50。 
本发明的另一个方面提供了一种药物活性聚合物材料，该材料由所述生物单体制备成主链。这种聚合物包括理论分子量小于5000的低聚物区段和任选的连结区段，此处是指共价偶合到低聚物区段的[LINkB]和所述生物单体，其中低聚物区段在这里指的是[oligo]。 
术语“低聚物区段”是指长度相对较短的重复单元，通常少于约50个单体单元，分子量小于10,000，但优选＜5000。优选地，[oligo]选自聚氨酯、聚脲、聚酰胺、聚环氧烷烃、聚碳酸酯、聚酯、聚内酯、聚硅酮、聚醚砜、聚烯烃、聚乙烯、多肽、多糖组成的基团，以及连接在这些区段上的醚和胺。 
术语“LINK A分子”是指在所述生物单体中与生物活性剂共价连接在一起的分子。典型地，LINK A分子的分子量范围为60-2000，优选60-700，其具有多官能度但优选双官能度以允许和两个生物活性剂相偶联。优选地，LINK A分子是由选自二醇、二胺和/或同时包含胺和羟基的化合物的前体单体合成，溶或不溶于水。LINK A前体的代表性例子列于表1中，但并不仅限于此。 
表1 
-乙二醇 
-丁二醇 
-己二醇 
-环己二醇 
-1，5戊二醇 
-2，2-二甲基-1，3丙二醇 
-1，4-环己二醇 
-1，4-环己二甲醇 
-三(乙二醇) 
-聚(乙二醇)，Mn：100-2000 
-聚(环氧乙烷)二胺；Mn：100-2000 
-赖氨酸酯 
-硅酮二醇和二胺 
-聚醚二醇和二胺 
-碳酸酯二醇和二胺 
-二羟基乙烯基衍生物 
-二羟基二苯砜 
-乙二胺 
-环己二胺 
-1，2-二氨基-2甲基丙烷 
-3，3-二氨基-N-甲基二丙胺 
-1，4二氨基丁烷 
-1，7二氨基庚烷 
-1，8二氨基辛烷 
术语“LINK B分子”是指与寡聚单元共价偶合在一起以形成中央部分中的第二偶合区段的分子。典型地，LINK B分子的分子量范围为60-2000，优选60-700，并且含有双官能度以偶合两个寡聚单元。优选地，LINK B分子由二胺、二异氰酸酯、二磺酸、二羧酸、二酰氯和二醛制得。寡聚分子末端的羟基、胺或羧酸可以和二胺反应形成寡聚酰胺；和二异氰酸酯反应形成寡聚尿烷、寡聚脲、寡聚酰胺；和二磺酸 反应形成寡聚磺酸酯、寡聚磺酰胺；和二羧酸反应形成寡聚酯、寡聚酰胺；和二酰氯反应形成寡聚酯、寡聚酰胺；和二醛反应形成寡聚乙缩醛、寡聚亚胺。 
术语“药学或生物活性剂”或其前体指的是可以通过可水解共价键偶合至LINK A区段的分子。该分子须具有某些特殊的和可预期的药学或生物学活性。典型地，[Bio]单元的分子量范围对于药物为40-2000，但根据分子结构的不同其分子量对于生物药剂要更高一些。优选地，Bio单元选自抗炎剂、抗氧化剂、抗凝结剂、抗微生物剂(包括氟喹诺酮类)、细胞受体配体和生物粘着分子，特别是寡肽类和寡糖类、DNA和基因序列键的寡核苷酸序列，以及提供细胞膜模拟的磷脂端基。Bio组分必须具有选自羟基、胺、羧酸或磺酸的双官能基团，这样在和LINK A偶合后，所述生物单体才能够和寡聚物区段的第二基团反应以形成LINK B连结。在第一基团和LINK A反应期间，所述第二基团可以被保护起来。 
表2.用于合成生物单体偶合剂的典型药物分子 
本发明对于如下的药理学活性化合物具有特别的价值，所述的药理学活性化合物，具有如上文所述的生物响应性，在体内能够产生药理学活性成分。所述药理学活性成分有至少两个官能团，但是官能基团之一与下述物质的反应活性很低：和二异氰酸酯反应形成寡聚尿烷或寡聚脲、寡聚酰胺；和二磺酸反应形成寡聚磺酸酯、寡聚磺酰胺；和二羧酸反应形成寡聚酯、寡聚酰胺；和二酰氯反应形成寡聚酯、寡聚酰胺；以及和二醛反应形成寡聚乙缩醛、寡聚亚胺。这种药理学试剂包括如上述表2所列举的氟喹诺酮类抗生素、或抗凝结剂、抗炎剂或抗增殖剂。 
本发明对如下药物特别有用，其中药理学活性片段由美国专利No.4,670,444中描述的抗生素7-氨基-1-环丙基-4-氧-1，4-二氢喹啉和萘啶-3-羧酸形成。此类化合物中最优选的抗生素为1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-哌嗪-喹啉-3-羧酸和1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-哌嗪-喹啉-3-羧酸，通用名分别为环丙沙星和诺氟沙星。这类中的其他药物包括司帕沙星和曲伐沙星。 
不受理论束缚，可以相信的是，本发明所述的LINK A的存在使得在本发明的生物活性聚合物中具有令人满意的“生物间间距”，该生物间间距能够在体内促进水解作用以释放出生物活性成分。根据链长的变化，以及还可能根据由链长变化引起的立体和构象结构的变化，LINK A能够调节水解速率范围。 
现有技术公开的化合物没有LINK A链长的变化但其中LINK B的链长在两种生物学实体之间，这种化合物不具有上述水解速率变化的优点。 
如下所述的本发明特别有用，其中药理学活性片段由抗炎药物(2S，3S)-1-乙酰基-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸(通用名为奥沙西罗)和(2S4aS，6aS，6bR，8aR，10S，12aS，12bR，14bR)-10-羟基-2，4a，6a，6b，9，9，12a- 七甲基-13-氧-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-二十氢-苉-2-羧酸(通用名为甘草次酸)形成。 
如下所述的本发明特别有用，其中药理学活性片段由抗凝血酶剂(S)-2-(丁烷-1-磺酰胺基)-3-[4-(4-哌啶-4-基-丁氧基)苯基]-丙酸(通用名为替罗非班)和[(S)-7-([4，4′]二哌啶基-l-羰基)-4-甲基-3-氧-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure 200580015468710000210003_0
-2-基]-乙酸(通用名为洛曲非班)形成。 
如下所述的本发明特别有用，其中药理学活性片段由抗神经可塑剂(αS，5S)-α-氨基-3-氯-2-异唑乙酸基-5-乙酸(通用名为阿西维辛)和4-[二(2-氯乙基)氨基-]-L-苯基丙氨酸(通用名为爱克兰(Alkeren))形成。 
寡聚物区段优选分子量＜10,000；更优选＜5,000。 
本说明书中的术语“理论分子量”是对绝对分子量的一个术语，其由用于合成任何给定生物活性聚合物的试剂的反应而得到。如本领域所公知的，绝对分子量的实际测定值由于在利用凝胶渗透色谱法对聚合物进行分子量测定中的物理限制而很复杂。因此，聚苯乙烯当量分子量被报告用于凝胶渗透色谱测定方法。因为很多药学活性化合物在UV区段吸收光线，凝胶渗透色谱技术还提供了一种检测偶合在聚合物链的药学活性化合物的分布情况的方法。 
本发明中应用的聚合物材料的聚苯乙烯当量分子量范围为2×103 到1×106，优选2×103到2×105。 
在另一个方面，本发明提供了单独含有生物单体的聚合物的组合物或底物聚合物与含有生物单体的聚合物混合的组合物，如本文所述，优选是有形物的形式。 
和本发明所述生物活性聚合物相混合的底物聚合物的代表性例子包括聚氨酯、聚砜类、聚碳酸酯、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚硅酮、聚(丙烯腈-丁二烯苯乙烯)、聚酰胺、聚丁二烯、聚异戊二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯腈、聚乙烯氯化物、聚乙烯对苯二酸盐、纤维素和其他多糖。优选的聚合物包括聚酰胺、聚氨酯、聚硅酮、聚砜类、聚烯烃、聚酯、聚乙烯衍生物、多肽衍生物和多糖衍生物。更优选地，生物可降解底物聚合物包括区段聚氨酯、聚酯、聚碳酸酯、多糖或聚酰胺。 
包含所述生物单体的聚合物或本发明所述的混合组合物可用作物 品的表面覆盖物，或者，最优选地，聚合物或混合物属于这种类型，其能形成1)自支持型结构体，2)薄膜；或者3)纤维，优选针织或编织物。组合物在物体的整体或某一部分可以包括一个表面，优选地，生物医疗装置或者常规的生物技术应用设备。在前者的情况下，本申请可包括心脏助推器、组织工程学聚合物支架及相关装置、心脏置换装置、心脏间隔片、主动脉内气囊、经皮心脏助推器、体外回路、A-V管、透析组件(管、过滤器、薄膜等)、无耐受力装置(aphoresis units)、膜式充氧器、心脏旁路组件(管、过滤器等)、围心囊、隐形眼镜、耳窝埋植剂、缝线、缝纫环、插管、避孕用具、注射器、o-环、膀胱、阴茎埋植剂、药物传送系统、排液管、起搏器引导隔离体、心脏瓣膜、血袋、植入性金属线包衣、导管、血管支架、血管成形气囊及装置、绷带、心脏按摩杯、气管导管、乳房植入包衣、人造导管、颅面及颌面改造装置、韧带、输卵管。后一应用包括生物可吸收聚合物的合成，该聚合物用于无损于环境的产品(包括但不限于垃圾袋、瓶子、罐、储存袋及装置)，能够向环境中释放试剂以控制不同的生物系统包括控制害虫、生物活性污染物，消除细菌或病毒剂，促进与健康相关的因素包括增强饮用液体和食物的营养价值的产品，或者能够用于生物系统(包括人、动物及其他)的不同软膏及乳剂。 
在一个优选的方面，本发明提供了一种混合组合物，如上文所述，包括区段性聚氨酯、聚酯、聚碳酸酯、多糖、聚酰胺或聚硅酮以及包含所述生物单体的可相容聚合物。 
根据本发明，包含所述生物单体的聚合物以某种方法合成制得，其包含聚合物区段即聚合物主链中的[oligo]区段和所述生物单体，所述聚合物包括下述之一的生物化学功能：抗凝结、抗炎、抗增殖、抗氧化、抗微生物可能性、细胞受体配体例如肽配体和生物粘着分子例如低聚糖、DNA和基因序列键的寡聚核苷酸序列，或生物活性成分的前体。 
体内的药理学活性产生可能为，例如，抗炎、抗菌、抗微生物、抗增殖、抗真菌，但本发明并不限于上述生物学活性。 
附图说明
为了更好地理解本发明，下面将通过实施例及参考相应附图的形 式对优选实施例进行说明，其中： 
图1.是生物单体(偶合剂)NORF-TEG-NORF的质子核磁共振谱 
图2.是生物单体NOF-TEG-NORF的碳核磁共振谱 
图3.是生物单体NORF-TEG-NORF的阳性电喷雾质谱 
图4.是生物单体CIPRO-TEG-CIPRO的质子核磁共振谱 
图5.是生物单体CIPRO-TEG-CIPRO的碳核磁共振谱 
图6.是生物单体CIPRO-TEG-CIPRO的阳性电喷雾质谱 
图7.是POC的质子核磁共振谱 
图8.是POC的碳核磁共振谱 
图9.是POC的阳性电喷雾质谱 
图10.是生物单体POC-TEG-POC的质子核磁共振谱 
图11.是生物单体POC-TEG-POC的碳核磁共振谱 
图12.是POC-TEG-POC的阳性电喷雾质谱 
图13.是PAK的质子核磁共振谱 
图14.是PAK的碳核磁共振谱 
图15.是PAK的阳性电喷雾质谱 
图16.是生物单体PAK-TEG-PAK的质子核磁共振谱 
图17.是生物单体PAK-TEG-PAK的质子核磁共振谱 
图18.是PAK-TEG-PAK的阳性电喷雾质谱 
图19.是THDI/PCL/NORF的凝胶渗透色谱分析 
图20.是THDI/PCL/CIPRO的凝胶渗透色谱分析 
图21.是对照聚合物和药物聚合物对于哺乳动物细胞的细胞毒性试验 
图22.是在存在和不存在胆固醇酯酶条件下从NF聚合物中释放的诺氟沙星的曲线 
图23.是植入性试验的细菌计数曲线 
                   优选实施例详述 
生物单体的合成 
方案A描述的是对于产物D的生物偶合剂/生物单体的新制备方法，其中R相对于诺氟沙星和环丙沙星分别是CH2CH3或环丙基。典型地，linkA分子的分子量为60-2000，优选60-700，其必须含有至少 两个官能度以允许和至少两个[Bio]单元相偶合。[Bio]单元的分子量＜2000，但根据分子结构的不同可稍高一些。优选的[Bio]组分包括但不限于下述种类和例子：抗炎剂：非甾体-奥沙西罗、甾体类，甘草次酸；抗凝血酶剂：替罗非班、洛曲非班；抗凝结剂：肝素；抗增殖剂：阿西维辛和爱克兰；抗微生物剂：氟喹诺酮类例如诺氟沙星、环丙沙星、司帕沙星和曲伐沙星及其他氟喹诺酮类药物。 
方案A提供了一种制备式(I)产物D化合物的常规合成方法： 
Figure A20058001546800211
方案1：生物活性单体合成路线 
在步骤A中，药学活性药物例如诺氟沙星或环丙沙星(以盐酸盐形式)在三乙胺存在下和保护基团例如三苯甲基卤化物反应生成中间产物，其中胺基和羧酸基均被三苯甲基保护起来。本领域技术人员可以理解的是，其他保护基团也可以用于本发明实施例中。 
适当的三苯甲基卤化物在适当溶剂中与诺氟沙星或环丙沙星盐酸 盐反应，其中所述适当溶剂例如是氯仿。根据所选择的保护基团和形成生物单体的试剂的溶解性，还可能需要很多其它溶剂。适当的三苯甲基卤化物包括三苯甲基氯化物和三苯甲基溴化物。优选的三苯甲基卤化物是三苯甲基氯化物。三苯甲基卤化物的用量为2-4摩尔当量诺氟沙星/环丙沙星，优选2.2摩尔当量。将三乙胺加入废HCl中，其是副产物。稍微过量的三乙胺可以避免在随后的选择性水解步骤中N-三乙胺基团脱保护。如果是环丙沙星，在反应混合物中加入2-4倍过度摩尔量的三乙胺，优选3倍的量。0-60℃条件下，将反应混合物搅拌2-24小时。优选的搅拌时间是4小时，优选的温度是25℃。得到均匀溶液。之后，将产物A置于反应液中用于下步的原位反应。在此过程中，无需将产物A分离出来。 
在步骤B中，步骤A的反应产物例如其中的胺基和羧酸基团均被三苯甲基所保护的诺氟沙星/环丙沙星选择性地脱保护以生成含有游离羧酸和N-三乙胺基团的产物B。 
例如，在步骤B中，将大量甲醇加入步骤A的反应混合物中。甲醇的体积为在步骤A中所使用的溶剂的相等或两倍用量。优选是该溶剂体积的1.5倍体积。反应混合物在25℃-60℃条件下搅拌1-24小时。优选搅拌时间为2小时，优选温度为50℃。选择性脱保护的氟喹诺酮类材料从反应溶液中沉淀出来。当反应混合物冷却至室温后，过滤反应液，获得产物B。使用标准的重结晶方法，以CHCl3/甲醇(9∶1)为溶剂进一步纯化产物B。 
在步骤C中，纯化的胺保护氟喹诺酮与二醇或二胺(在此实施例中，应用的是三乙二醇)的两侧均进行偶合，所述二醇或二胺包括可弯曲和/或水溶性中央部分。 
例如，在存在适当的偶合剂例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亚胺(此处缩写为EDAC)和适当的碱例如4-(二甲基氨基)吡啶(此处缩写为DMAP)的条件下，纯化的胺保护氟喹诺酮(产物B)和三(乙二醇)偶合，其中上述碱为催化剂。其他的偶合剂还可包括各种碳二亚胺例如CMC(1-环己基-3-(2-吗啉基乙基)碳二亚胺)、DCC(N，N′-二环己基-碳二亚胺)、DIC(二异丙基碳二亚胺)等等，但不限于此。二醇的用量为产物B的0.3-0.5摩尔当量。优选的二醇用量为产物B的0.475摩尔当量。偶合剂EDAC的用量为产物B的2-10倍摩尔当量，优选8倍摩尔 当量。碱DMAP的用量为产物B的0.1-摩尔当量，优选0.5摩尔当量。反应在适当的溶剂例如二氯甲烷、惰性气体例如氮气或氩气条件下进行。根据产物B的溶解性以及对于试剂的潜在反应性，其它溶剂也可能是合适的。0-50℃条件下，反应物在一起搅拌24小时至两周。优选的搅拌时间为1周，优选的温度为25℃。 
反应结束后，旋转蒸发移除溶剂。用水洗涤残留物数次以去掉可溶性试剂例如EDAC。然后将固体溶解在氯仿中。使用氯仿作为萃取溶剂，利用常规萃取方法从溶液中获取方案1中所述的产物C。使用氯仿/甲醇/氨水溶液(9.2∶0.6∶0.2)作为展开剂，利用柱色谱法进一步分离出产物C。使用氯仿和甲醇利用重结晶技术进一步纯化产物C。 
在步骤D中，纯化的产物C上的N-三乙胺基团脱保护生成相应的预期药物偶合剂/生物单体。 
例如，在存在少量弱酸如三氟乙酸的条件下，适当的产物C在适当的有机溶剂例如二氯甲烷中与少量水反应。水量为1％-10％体积，优选1％体积。三氟乙酸的用量为1％-10％体积，优选2％。0-50℃条件下，反应混合物搅拌2-24小时。优选的温度为25℃，优选搅拌4小时。产物D从反应溶液中沉淀出来，过滤，收集。使用CHCl3洗涤进一步纯化产物。 
生物单体在聚合物合成中的应用 
药物活性聚合物采用本领域已知的常规分步式聚合反应方法进行合成。多官能度LINK B分子和多官能度寡聚分子反应形成预聚物。所述生物单体对该预聚物链进行扩展，生成包含生物单体的聚合物。也可使用非生物学扩展物例如乙二胺、丁二醇、乙二醇及其他物质。LINKB分子优选但不限于天然的双官能度分子，这是为了有助于线型、包含生物单体的聚合物的形成。用于生物医疗和生物技术应用的优选linkB分子是二异氰酸酯：例如2，4甲苯二异氰酸酯、2，6甲苯二异氰酸酯、亚甲基二(对苯基)二异氰酸酯、赖氨酸二异氰酰酯、1，6己烷二异氰酸酯、1，12十二烷二异氰酸酯、二-亚甲基二(环己基异氰酸酯)、三甲基-1，6二异氰酰己烷、二羧酸、二-酰氯、二磺酰氯或其他。寡聚成分优选但不限于双官能度，这是为了有助于包含所述生物单体的线型聚合物的形成。优选的寡聚成分是下述物质的末端二胺和二醇试 剂：例如聚碳酸酯、聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚乙烯-丁烯共聚物、聚丁二烯、包括聚己酸内酯、聚乳酸和其他聚酯在内的聚酯、聚氨酯/砜共聚物、聚氨酯、聚酰胺、包括寡聚肽(聚丙氨酸、聚甘氨酸或氨基酸共聚物)和聚脲、聚环氧烷烃特别是聚环氧丙烷、聚环氧乙烷和聚环氧丁烷。[oligo]基团的分子量小于10,000，但优选小于5000。由预聚物合成生物活性聚合物可以采用适当的试剂组合物根据常规的氨基甲酸乙酯/脲反应制得，但其中要有过量的linkB分子以达到用linkB分子对预聚物末端盖帽的目的。当预聚物达到预期链长时，加入所述生物单体以扩展预聚物链，获得最终的生物活性聚合物。或者，生物单体可以被代替用作寡聚基团。 
生物活性聚合物可由不同的成分及计量化学合成。在合成之前，LINK B分子优选进行真空蒸馏以去除残留水分。干燥生物单体以去除所有的水份。寡聚组分除气过夜以去除残留水分和低分子量有机物。 
虽然反应物能够在无溶剂条件下进行反应，但在实际中，优选选用与反应物化学特性相适宜的有机溶剂，以对终产物的特性有良好的控制。代表性的有机溶剂包括，例如，二甲基乙酰胺、丙酮、四氢呋喃、乙醚、氯仿、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺。优选的反应溶剂为二甲基亚砜(DMSO，Aldrich化学公司，Milwaukee，Wis.)。 
考虑到某些二异氰酸酯例如DDI和THDI与寡聚前体二醇的低反应活性，优选在合成中使用催化剂。代表性的催化剂与氨基甲酸乙酯化学合成中应用的相似，包括二丁酰二月桂酸酯、辛酸亚锡、N，N’-二乙基环己胺、N-甲基吗啉、1，4二氮杂(2，2，2)二环-辛烷和锆络合物例如锆四(2，4-戊二酮)络合物。 
在制备预聚物的第一个步骤中，例如，将linkB分子加入寡聚成分中，任选地，加入催化剂，生成生物活性聚合物的预聚物。反应混合物在60℃温度下搅拌适当长时间，这取决于反应成分及其化学计量。温度可在25-110℃范围内变化。随后，将所述生物单体加入到此预聚物中，通常，混合物反应过夜。使用甲醇终止反应，在乙醚、乙醚和蒸馏水的混合物或者其他适当溶剂中沉淀出反应产物。将沉淀物溶解在适当溶剂例如丙酮中，然后在乙醚或乙醚和蒸馏水的混合物中再次沉淀。将此过程重复3次，以去除任何残留的催化剂化合物。洗涤后，40℃条件下真空干燥产物。 
或者，采用如下文描述的常规反应可由生物单体制备聚酰胺。 
产物制备： 
包含生物单体的药物聚合物在制备产品时可单独应用，也可以和适当量的底物聚合物混合使用。如果混合在一起，那么适当的聚合物可包括聚氨酯、聚酯或其他底物聚合物。产品可通过下述方法制备：1)用于随后挤压、注塑或成型的复合方法；2)底物聚合物和生物活性聚合物共溶于具有常规相容性的溶剂中，以随后在模子中铸造成形或者成纺织状纤维以制得产品；3)使用生物活性聚合物或其混合物在具有常规相容性的溶剂中的溶液湿润产品表面，其中在所述溶液中加入聚氨酯或其他聚合物；或者4)与可硬化的聚氨酯相混合，例如，2部分可硬化系统，如表层。上述所有方法可使用包含生物单体基团的纯聚合物，或者所述聚合物和常规生物医疗聚合物的混合物。 
因此，本发明提供了一种合成具有药学或生物学分子内特性的某些新聚合物材料的方法的能力。当所述聚合物单独应用或和某些物质例如聚氨酯混合应用时，生物活性聚合物提供了一种具有更好药物功能的复合物，特别是用于医疗装置，促进细胞功能及调整、组织整合、预活性血液相容性以及特别是抗凝血/血小板功能、生物稳定性、抗微生物功能及抗炎功能，或者以其生物活性在生物技术领域应用。 
这些材料的应用包括在医疗装置产品中使用的生物重吸收聚合物的合成，所述医疗装置产品用于递送生物制品、药物或者在生物体(人或动物)内或与生物体接触时利用生物降解释放生物相容性材料。其包括以膜(铸塑或热塑)、纤维(溶剂或熔融纺织)形式生产产品，形成任意形状的组合物材料(以任何形式与陶瓷、金属或其他聚合物结合的聚合物)，注塑、压缩模塑、挤出制得的产品，这些产品可包括但不限于：心脏助推器、组织工程学聚合物支架及相关装置、心脏置换装置、心脏间隔片、主动脉内气囊、经皮心脏助推器、体外回路、A-V管、透析组件(管、过滤器、薄膜等)、无耐受力装置、膜式充氧器、心脏旁路组件(管、过滤器等)、围心囊、隐形眼镜、耳窝埋植剂、缝线、缝纫环、插管、避孕用具、注射器、o-环、膀胱、阴茎埋植剂、药物传送系统、排液管、起搏器引导隔离体、心脏瓣膜、血袋、植入性金属线包衣、导管、血管支架、血管成形气囊及装置、绷带、心脏按摩杯、气管导 管、乳房植入片包衣、人造导管、颅面及领面改造装置、韧带、输卵管。 
其他的非医疗应用可包括在产品中使用的生物可吸收聚合物，该产品无损于环境(包括但不限于垃圾袋、瓶子、罐、储存袋及装置、能够向环境中释放试剂以控制不同的生物系统包括控制害虫、生物活性污染物，消除细菌或病毒剂，促进与健康相关的因素包括增强饮用液体和食物的营养价值的产品，或者能够用于生物系统(包括人、动物及其他)的不同软膏及乳剂。 
在这些实施例中，应用了下述缩写： 
NORF(诺氟沙星) 
CIPRO(环丙沙星) 
OC(奥沙西罗) 
POC(保护性奥沙西罗) 
TF(替罗非班) 
PTF(保护性替罗非班) 
AK(爱克兰) 
PAK(保护性爱克兰) 
AF(氨芬酸) 
AV(阿西维辛) 
BF(溴芬酸) 
TEG(三乙二醇) 
HDL(1，6-己二醇) 
HDA(1，6-己二胺) 
TrCl(三苯甲基氯化物) 
DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶) 
EDAC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亚胺) 
TEA(三乙胺) 
TFA(三氟乙酸) 
THDI(三甲基-1，6二异氰酰己烷) 
PCL聚己内酰酮二醇 
AC(己二酰氯化物) 
THDI/PCL/TEG(区段聚氨酯) 
DBTL(二丁酰二月桂酸酯) 
DCM(二氯甲烷) 
DMF(二甲基甲酰胺) 
TLC(薄层色谱法) 
CC(柱色谱法) 
其中适当的是所有的异氰酸酯反应都是用DBTL(二丁酰二月桂酸酯)作为催化剂。 
使用核磁共振检测生物单体的结构。 
使用质谱分析确定所合成的生物单体的摩尔质量。 
使用凝胶渗透层析法确定药物聚合物中[Bio]的分布，并用于估计聚合物的相对分子量。 
使用X(射)线光电子分光镜(测定化学组合物)在90度位置测定位于药物聚合物包衣表面的锡残留物的性质。由于锡残留物是有毒性的，因此去除锡残留物对于生物应用而言是非常重要的。 
在体外进行抗微生物剂释放和降解的评估，这是为了评价对于不同抗微生物聚合物制剂的降解速率，以及确定有效期。在这些研究中，使用酶对聚合物进行培养，回收溶液已分离出降解产物。与单核细胞巨噬细胞相关的水解酶，特别是胆固醇酯酶及嗜中性粒细胞(弹性蛋白酶)和pH7磷酸盐缓冲生理盐水溶液可用于为期10周的体外测试。应用高效液相色谱法(HPLC)联用质谱，可测定降解产物的性质。 
使用最低抑制浓度(MIC)分析法可以评价培养液的抗微生物活性，所述培养液从对抗P.Aeruginosa的药物聚合物生物降解研究获得。记录每一个培养物的混浊度用于评价药物聚合物的降解溶液的抑制性质。 
在对药物聚合物进行γ-射线(辐射剂量：25Kgy)灭菌后，应用医疗装置领域的常规方法评价药物聚合物的灭菌稳定性。在样品进行辐射前以及辐射后1-4周后，采用GPC测量法对这些样品进行测定。 
同时进行药物聚合物的生物相容性研究，以评价对照聚合物和药物聚合物对于哺乳动物细胞的生物相容性。在此研究中，直接将HeLa细胞培养到聚氨酯聚合物膜上，在37℃培养24小时。通过丁二酸脱氢酶染色测定细胞的生命力。 
在体内，对在生物活性聚合物全部或某一部分形成的本发明底物、装置或物质进行动物研究。将包含生物活性聚合物或非生物活性对照聚合物的物质植入雄性鼠的腹膜炎部位，并且同时接种P.Aeurogniosa菌。在将大鼠养1周后，将该物质取出。评价抗微生物聚合物的作用。 
                       实施例 
下述实施例描述了本发明生物单体和生物应答药理活性聚合物的制备方法。 
实施例1： 
NORF-TEG-NORF和CIPRO-TEG-CIPRO是本发明包含生物单体的抗微生物药物的代表例子。本实施例显示了单独的药物或药物组合物的用途。反应的合成条件如下文所述。 
在步骤A中，在CIPRO存在条件下，NORF(1.3g，4mmol)/或CIPRO盐酸盐(4mmol)与三苯甲基氯化物(2.7g，8.8mmol)及TEA(0.6ml，8mmol)(Aldrich，99％)/或12mmol的TEA在40ml CHCl3中室温下反应4小时。得到一澄清溶液。 
在步骤B中，将40ml甲醇加入上述澄清溶液中。将混合物加热至50℃，搅拌1小时，溶液中产生沉淀。反应混合物冷却至室温后，过滤收集沉淀。使用CHCl3/甲醇进一步纯化沉淀物，获得3.4mmol产物B。通常产率超过85％。 
在步骤C中，将产物B(20mmol)、TEG(1.44g，9.5mmol)和DMAP(1.24g，10mmol)溶于100ml DCM中。然后在反应系统中加入EDAC(31g，160mmol)。氮气环境中，将反应混合物室温下搅拌一周。反应结束后，旋转蒸发移除DCM。使用去离子水洗涤残留物数次以去除可溶性试剂例如脲的副产物。然后将固体溶于氯仿中，再用去离子水进行洗涤。通过萃取，从溶液中获得反应粗产品。以氯仿/甲醇/氨水溶液(9.2∶0.6∶0.2)作为展开剂，利用柱色谱法分离出产物C。使用氯仿和甲醇利用重结晶技术进一步纯化产物C。产物C的产率为85％。 
在步骤D中，将纯化的产物C(5.4g，4.4mmol)溶于氯仿中，其中氯仿中含有1％体积的水和1％体积的三氟乙酸。室温下搅拌反应溶液4小时。过滤收集反应中产生的白色固体，氯仿洗涤纯化。将产物D洗涤后，即在40℃条件下在真空炉内将产物D(即生物单体)干燥24小时。 纯的产物D(即所述生物单体)的产率为95％。 
NORF-TEG-NORF的1H NMR：(400MHz，DMSO).δ：9.33(bs，2H，NH)，8.52(s，2H，H2，ar)，7.66(d，2H，J＝13.6Hz，H5，ar)，7.01(d，2H，J＝7.2Hz，H8，ar)，4.33(q，4H，J＝6.8Hz，N-CH2-CH3)，4.26(t，4H，J＝4.8Hz，CO2CH2)，3.71(t，4H，J＝4.8Hz，CO2CH2CH2)3.48-3.28(m，16H，哌嗪)，1.33(t，6H，J＝6.8Hz，NCH2CH3)。 
[附图1] 
NORF-TEG-NORF的13C NMR：(400MHz，DMSO).δ：171.9，164.7，159.3，159.0，153.8，151.4，149.0，143.4，143.3，136.4，123.4，122.0，119.0，116.0，112.4，109.4，106.6，70.4，68.9，63.6，48.6，47.1，43.1，43.0，14.6。[附图2] 
NORF-TEG-NORF的ES-MS(m/z，％)(阳性模型)：C38H46F2N6O8的计算值：752amu，实测值：753，377(M+2H)+。[附图3] 
CIPRO-TEG-CIPRO的1H NMR：(400MHz，DMSO).δ：9.16(bs，2H，NH-R)，8.30(s，2H，H2，ar)，7.49(d，2H，J＝13.2Hz，H5，ar)，7.34(d，2H，J＝7.6Hz，H8，ar)，4.25(t，4H，J＝5.2Hz，N-CH(CH2)2)；3.73(t，4H，J＝4.4Hz，CO2CH2)，3.46-3.30(m，16H，哌嗪)，1.22(q，4H，J＝6.4Hz，CH(CH2CH2))，1.07(m，4H，CH(CH2CH2))。[附图4] 
CIPRO-TEG-CIPRO的13C NMR：(400MHz，DMSO).δ：171.9，164.1，158.7，153.9，151.5，148.4，143.0，142.9，138.1，122.6，122.5，111.9，111.7，109.2，107.0，79.6，70.5，70.4，68.9，63.7，47.0，43.2，35.3，7.9。 
[附图5] 
CIPRO-TEG-CIPRO的ES-MS(m/z，％)(阳性模型)：C40H46F2N6O8的计算值：776amu，实测值：777(M+H+)；389(M+2H)+。[附图6] 
实施例2 
CIPRO-HDL-CIPRO是本发明生物单体的例子，与实施例1不同的在于其引入的是疏水性linkA分子而不是亲水性linkA分子。此反应的合成条件如下文所示。 
选择性保护CIPRO的胺基的反应条件与实施例1步骤A和B相同。 
在步骤C中，将产物B(20mmol)、HDL(9.5mmol)和DMAP(1.24g， 10mmol)溶于100ml DCM中。然后在反应系统中加入EDAC(31g，160mmol)。氮气环境下，将反应混合物室温下搅拌1周。反应结束后，旋转蒸发移除DCM。使用去离子水洗涤残留物数次以去除可溶性试剂例如脲的副产物。然后将固体溶于氯仿中，再用去离子水进行洗涤。通过萃取，从溶液中获得反应粗产品。以氯仿/甲醇/氨水溶液(9.2∶0.6∶0.2)作为展开剂，利用柱色谱法分离出产物C。使用氯仿和甲醇利用重结晶技术进一步纯化产物C。 
在步骤D中，将纯化的产物C(4mmol)溶于氯仿中，其中氯仿中含有1％体积的水和1％体积的三氟乙酸。室温下搅拌反应溶液4小时。过滤收集反应中产生的白色固体，氯仿洗涤纯化。将产物D洗涤后，在40℃条件下在真空炉内将产物D(即生物单体)干燥24小时。 
实施例3： 
NORF-HDA-NORF是本发明生物单体的例子，其有别于实施例1，区别在于二胺用于生成酰胺而不是生物单体中的酯链。反应的合成条件如下文所述。 
选择性保护NORF的胺基的反应条件与实施例1步骤A和B相同。 
在步骤C中，将产物B(20mmol)、HDL(9.5mmol)和DMAP(1.24g，10mmol)溶于100ml DCM中。然后在反应系统中加入EDAC(31g，160mmol)。氮气环境下，将反应混合物室温下搅拌1周。反应结束后，旋转蒸发移除DCM。使用去离子水洗涤残留物数次以去除可溶性试剂例如脲的副产物。然后将固体溶于氯仿中，再用去离子水进行洗涤。通过萃取，从溶液中获得反应粗产品。以氯仿/甲醇/氨水溶液(9.2∶0.6∶0.2)作为展开剂，利用柱色谱法分离出产物C。使用氯仿和甲醇利用重结晶技术进一步纯化产物C。 
在步骤D中，将纯化的产物C(4mmol)溶于氯仿中，其中氯仿中含有1％体积的水和1％体积的三氟乙酸。室温下搅拌反应溶液4小时。过滤收集反应中产生的白色固体，氯仿洗涤纯化。将产物D洗涤后，在40℃条件下在真空炉内将产物D(即生物单体)干燥24小时。 
实施例4： 
OC-TEG-OC是本发明包含生物单体的抗炎药物的例子。生物单体用奥沙西罗(OC)合成，通过羧酸和TEG的羟基反应留下羟基以用于随后的聚合反应。该反应的合成条件如下文所述。 
在步骤A中，0℃条件下，OC(11.55mmol)与叔丁基二甲基甲硅氧烷氯化物(28.87mmol)及1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(30.03mmol)在4ml乙腈中反应，反应期间加入碱。然后室温下过夜。反应过程中产生沉淀物，过滤沉淀。 
在步骤B中，用水(10ml)处理滤液，然后使用正戊烷(2×5ml)进行萃取。减压条件下，移除水溶液部分中的溶剂。将残留物溶于甲醇(10mL)、四氢呋喃(5mL)和水(5mL)中，然后使用2N氢氧化钠水溶液(8mL)处理。室温下搅拌反应混合物1.5小时，使用1N HCl调节pH至3，浓缩，过滤。用水进行重结晶，获得沉淀物，为纯4(2.79g，84％)。 
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ：4.87(bs，1H，CO2H)，4.61(dd，1H，J＝8.0Hz，6.4Hz，CHCO2H)，4.48(p，1H，J＝4.4Hz，CHOSi)，3.67(dd，1H，J＝10.4Hz，4.8Hz，CHHN)，3.36(dd，1H，J＝10.4Hz，6.0Hz，CHHN)，2.36(dt，2H，J＝13.2Hz，5.2Hz，2H，CH2CHCO2H)，2.12(s，3H，COCH3)，0.86(s，9H，C(CH3)3)，0.08(s，3H，SiCH3)，0.07(s，3H，SiCH3)。[附图7] 
13C NMR：(400MHz，CDCl3)δ：172.7，172.3，70.0，58.3，56.2，37.1，25.6，22.2，17.9，-4.8，-5.0。[附图8] 
ES-MS(m/z，％)(阴性模型)：C13H25NO4Si的计算值：287amu，实测值：286.1。[附图9] 
在步骤C中，将产物B(3.48mmol)、TEG(1.58mmol)和DMAP(0.16mmol)溶于DCM(5ml)中，然后向冷却至0℃的反应溶液中加入EDAC(3.95mmol)。0℃条件下将制得的溶液搅拌1小时，移除冷却源，混合物在室温下搅拌5天。减压移除溶剂。加入水(20mL)，使用戊烷(3×10ml)萃取系统。混合戊烷萃取液，硫酸钠干燥，过滤，减压移除溶剂。得到0.74g(67％)预期产物。 
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ：4.87(m，2H，CHCO2)，4.26(m，2H，CHOSi)，4.05(m，2H，CHHN)，3.74-3.31(m，4H)，3.31(m，2H，CHHN)，2.13(m，4H，CH2CHCO2)，2.12(s，6H，COCH3)，2.0(m，4H)，1.18(m，4H)，0.81(s，18H，C(CH3)3)，-0.003(s，6H，SiCH3)，-0.03(s，6H，SiCH3)。[附图10] 
13C NMR：(400MHz，CDCl3)δ：172.3，171.0，72.5，70.6，70.4，64.0，60.3，57.5，57.3，55.9，54.3，52.1，40.4，38.3，34.0，26.6，22.1，20.9，17.8，14.1，-4.8，-5.0。[附图11] 
ES-MS(m/z，％)(阳性模型)：C32H60N2O10Si2的计算值：688amu，实测值689.3。[附图12] 
在步骤D中，将纯化的产物C(0.7mmol)溶于THF(5ml)中。加入四n-丁基氟化铵(xml，1.4mmol)之前，先将溶液冷却至0℃。然后在℃条件下搅拌溶液5分钟，移走冰浴，环境温度下继续持续搅拌40分钟。减压移除溶剂，使用水处理残渣，将溶液pH调节至3，这时有沉淀产生。过滤沉淀，获得预期产物。 
实施例5： 
TF-TEG-TF是本发明包含生物单体的抗凝血醇剂的例子。该生物单体由替罗非班(TF)合成，通过羧酸和TEG的羟基反应并留下胺基以适于随后的聚合反应。该反应的合成条件如下文所述。 
步骤A中，TF(4mmol)与三苯甲基氯化物(8.8mmol)、TEA(8mmol)(Aldrich，99％)在40ml CHCl3中室温下反应4小时，得到一澄清溶液。 
步骤B中，将40ml甲醇加入上述澄清溶液中。混合物加热至50℃，搅拌1小时，溶液中产生许多沉淀物。反应混合物冷却至室温后，过滤收集沉淀物。使用CHCl3/甲醇进一步纯化沉淀物，得到3.4mmol产物B。 
在步骤C中，将产物B(20mmol)、TEG(9.5mmol)和DMAP(1.24g，10mmol)溶于100ml DCM中，然后向反应系统中加入EDAC(31g，160mmol)。氮气条件中，将反应混合物在室温下搅拌1周。反应结束后，旋转蒸发移除DCM。使用去离子水洗涤残留物数次以去除可溶性试剂例如脲的副产物。然后将固体溶于氯仿中，再用去离子水进行洗涤。通过萃取，从溶液中获得反应粗产品。以氯仿/甲醇/氨水溶液(9.2∶0.6∶0.2)作为展开剂，利用柱色谱法分离出产物C。使用氯仿和甲醇利用重结晶技术进一步纯化产物C。 
在步骤D中，将纯化的产物C(4mmol)溶于氯仿中，其中氯仿中含有1％体积的水和1％体积的三氟乙酸。室温下搅拌反应溶液4小时。过滤收集反应中产生的白色固体，氯仿洗涤纯化。将产物D洗涤后， 在40℃条件下在真空炉内将产物D(即生物单体)干燥24小时。 
实施例6： 
AK-TEG-AK是本发明包含生物单体的抗增殖剂的例子。该生物单体由爱克兰(AK)合成，通过羧酸和TEG的羟基反应留下胺基以用于随后的聚合反应。该反应的合成条件如下文所述。 
在步骤A中，AK(0.32mmol)与二叔丁基碳酸盐(0.5mmol)及TEA(0.32mmol)(Aldrich，99％)在THF(4ml)反应。将混悬物冷却至0℃，然后加入酸酐。将二甲基甲酰胺(0.9ml)加入至反应混合物中以均化。0℃下搅拌溶液2小时，然后在环境温度下放置过夜。然后减压蒸发溶液，将得到的淡黄色油状残留物重新溶于5％碳酸氢钠溶液(3ml)中。溶液使用石油醚(3×3ml)进行洗涤，用1N盐酸溶液将水相pH调节至3。混合物用乙酸乙酯(3×3ml)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。将残留物溶于己烷、乙酸乙酯和乙酸(20∶10∶1)(3ml)的混合物中。然后使用硅胶柱利用色谱法进行纯化。得到115g(86％)预期产物(Rf＝0.49)。 
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ：11.02(bs，1H，CO2H)，7.08(d，2H，J＝5.4Hz，Ar-H)，6.64(d，2H，J＝5.4Hz，Ar-H)，4.97(d，1H，J＝5Hz，NH)，4.57(m，1H，CHCO2H)，3.72-3.59(m，8H，CH2CH2Cl)，3.12-2.98(m，2H，CH2CH)，1.42(s，9H，C(CH3)3)。[附图13] 
13C NMR：(400MHz，CDCl3)δ：177.3，176.6155.4，144.9，130.7，112.3，80.2，54.4，53.6，40.3，28.3，20.8。[附图14] 
ES-MS(m/z，％)(阳性模型)：C18H26Cl2N2O4的计算值：404amu，实测值：405.1。[附图15] 
在步骤C中，将产物B(0.20mmol)、TEG(0.09mmol)、DMAP(0.009mmol)溶于DCM(2ml)中。0℃向搅拌的溶液中滴加EDC-HCl(0.22mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液10分钟。0℃搅拌所得溶液1小时，移除冷却源，环境温度下搅拌混合物3天。以薄层色谱法监视反应过程。一旦观察到起始原料全部消失，则减压移除反应溶剂。利用柱色谱法(Rf＝0.93)纯化产物，洗脱液为氯仿∶甲醇(9∶1)。得到0.8g(73％)预期产物。 
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ：7.03(d，4H，J＝5.4Hz，Ar-H)，6.64(d，4H，J＝5.4Hz，Ar-H)，4.98(d，2H，J＝5.0Hz，NH)，4.55(m，2H， CHCO2H)，4.28(m，4H，CO2CH2)3.72-3.59(m，24H，CH2CH2Cl，OCH2CH2OCH2)，3.06-2.95(m，4H，CH2CH)，1.42(s，18H，C(CH3)3)。[附图16] 
13C NMR：(400MHz，CDCl3)δ：177.3，171.9，155.0，144.6，130.7，112.5，79.8，70.6，69.0，64.3，54.4，53.7，40.2，37.1，28.3。[附图17] 
ES-MS(m/z，％)(阳性模型)：C42H62Cl4N4O10的计算值：922amu，实测值：923.2。[附图18] 
步骤D中，将纯化产物C(2mmol)溶于氯仿中，其中氯仿中含有1％体积的水和1％体积的三氟乙酸。室温下搅拌反应溶液2小时。过滤收集反应中产生的白色固体，氯仿洗涤纯化。将产物D洗涤后，在40℃条件下在真空炉内将产物D(即生物单体)干燥24小时。 
实施例7： 
THDI/PCL/NORF是本发明包含15％药物的药物活性聚氨酯的例子。反应合成条件如下文所述。 
氮气环境中，1.5g PCL与0.27g THDI在0.06ml二丁酰二月桂酸酯催化剂条件下在二甲基亚砜(DMSO)(10mL)溶剂中反应1小时。反应温度维持在60-70℃之间。将0.32g NORF-TEG-NORF溶于5ml DMSO中，然后将其加入反应系统中。反应在60-70℃保持5小时，然后室温下放置过夜。最后以1ml甲醇终止反应。终产物药物聚合物在乙醚/水(50v/v％)混合物中沉淀出来。然后将沉淀聚合物溶于丙酮中，再次在乙醚中沉淀。此洗涤过程反复进行三次。 
诺氟沙星是药物聚合物中唯一的成分，其在UV范围的280nm处有强烈的可探测性吸光度。因此，利用紫外分光光度仪可以检测到诺氟沙星的存在。附图5是药物聚合物的紫外色谱图及其利用常规折射率检测器绘制的常规凝胶渗透层析(GPC)曲线的重叠图形。附图6中显示了环丙沙星聚合物相似的数据。后者检出了存在的所有分子，这是因为它对于在特定时间段从GPC柱上洗脱的材料质量具有依赖性。因此，两组数据的比较显示了诺氟沙星的分布与实际分子量链的分布是相同的，这就说明不存在诺氟沙星/环丙沙星对于低分子量链(相对于高分子量链)的优先偶合，反过来也一样，暗示了诺氟沙星/环丙沙星的偶合是均等的。 
实施例8： 
AC/CIPRO是本发明包含抗微生物药物环丙沙星的药理学活性聚酰胺的代表例。其与实施例1的区别在于其不是聚氨酯，并且在多步骤聚合反应中显示出了生物单体应用的多面性。合成方法为常规的聚酰胺界面聚缩反应。如下文所述： 
3.88g(5mmol)CIPRO-TEG-CIPRO和1.06g(10mmol)碳酸钠的30ml水溶液在冰浴中冷却15分钟，然后作为水相加入到150ml带有搅拌棒的烧瓶中。剧烈搅拌下，将0.915g己二酰氯化物(AC，5mmol)的20ml二氯甲烷有机溶液缓慢加入到水相中。该有机溶液在冰浴中预冷却15分钟。加完有机相后，立即加入5ml二氯甲烷，冲洗有机酸氯化物容器，并将溶剂转移至反应烧瓶中。然后以最大速度继续搅拌聚合反应中间体5分钟。过滤，收集产生的聚合物。然后用水至少洗涤聚合物三次。再用丙酮洗涤两次。40℃下真空干燥产物24小时。 
实施例9： 
γ辐射是对以聚合物为基础的医疗装置(21)进行灭菌消毒的一种普遍且完善的方法。然后，已知这种技术会导致被处理的材料发生显著性变化。高能辐射造成聚合物分子的离子化和激发。受辐射聚合物的稳定性过程导致产生物理和化学性交联或者链分裂，在辐射期间、辐射之后立即或者辐射之后的数天、数周都会发生上述现象。在此实施例中，NF和CP聚合物溶于适当的溶剂例如10％氯仿中。在适当的支架例如Teflon模型中形成薄膜，并且放置在60℃烘箱内进行干燥。通过γ辐射对干燥的薄膜灭菌。所采用的剂量应该可以达到预先选择的灭菌确保等级(22)。在选择灭菌剂量时可采用下述一种或两种方法：(a)通过1)生物负荷信息或2)通过增加剂量获得的信息选择灭菌剂量；b)证实25Kgy是适当剂量之后，选择其为灭菌剂量。每个样品准备12个膜(N＝3)，通过γ辐射进行灭菌。在下述不同时间点检测产生的化学变化：a)没有灭菌时(3)；b)灭菌结束后立即(3)：c)辐射后两周(3)；d)辐射后1个月(3)。γ辐射后，使用GPC分析薄膜以检测数均分子量(Mn)、重均分子量(Mw)和辐射前后聚合物链的多分散性(Mw/Mn)的变化。结果列于表3。证明在辐射灭菌后，药物聚合物没有产生物理和化 学的显著变化。 
表3.辐射前后聚合物的Mn、Mw和多分散性 
  样品   Mn g/mol   Mw g/mol   PI
  THDI/PCL/NF：  A：  B：  C：    3.2×10<sup>4</sup>  3.2×10<sup>4</sup>  3.0×10<sup>4</sup>    6.9×10<sup>4</sup>  6.2×10<sup>4</sup>  6.4×10<sup>4</sup>    2.1  2.1  2.1
  辐射后立即：  A：  B：  C：    3.0×10<sup>4</sup>  2.9×10<sup>4</sup>  3.2×10<sup>4</sup>    6.2×10<sup>4</sup>  6.2×10<sup>4</sup>  6.3×10<sup>4</sup>    2.0  2.0  2.0
  辐射后1周：  A：  B：  C：    2.9×10<sup>4</sup>  3.1×10<sup>4</sup>  2.8×10<sup>4</sup>    6.0×10<sup>4</sup>  6.7×10<sup>4</sup>  6.0×10<sup>4</sup>    2.1  2.2  2.1
  辐射后2周：  A：  B：  C：    2.9×10<sup>4</sup>  3.0×10<sup>4</sup>  3.0×10<sup>4</sup>    6.0×10<sup>4</sup>  6.4×10<sup>4</sup>  6.3×10<sup>4</sup>    2.1  2.1  2.1
  辐射后1月：  A：  B：  C：    2.8×10<sup>4</sup>  2.8×10<sup>4</sup>  2.8×10<sup>4</sup>    6.1×10<sup>4</sup>  5.8×10<sup>4</sup>  5.9×10<sup>4</sup>    2.1  2.1  2.1
  THDI/PCL/CP：  A：  B：  C：    2.1×10<sup>4</sup>  2.1×10<sup>4</sup>  2.1×10<sup>4</sup>    3.4×10<sup>4</sup>  3.3×10<sup>4</sup>  3.3×10<sup>4</sup>    1.6  1.6  1.6
  辐射后立即：  A：  B：  C：    2.1×10<sup>4</sup>  2.3×10<sup>4</sup>  2.3×10<sup>4</sup>    3.4×10<sup>4</sup>  3.6×10<sup>4</sup>  3.7×10<sup>4</sup>    1.6  1.6  1.6
 
 辐射后1周： A： B： C：    2.3×10<sup>4</sup>  2.2×10<sup>4</sup>  2.2×10<sup>4</sup>    4.0×10<sup>4</sup>  3.6×10<sup>4</sup>  3.7×10<sup>4</sup>    1.6  1.6  1.6
 辐射后2周： A： B： C：    2.2×10<sup>4</sup>  2.2×10<sup>4</sup>  2.2×10<sup>4</sup>    3.7×10<sup>4</sup>  3.6×10<sup>4</sup>  3.9×10<sup>4</sup>    1.7  1.7  1.7
 辐射后1月： A： B： C：    2.1×10<sup>4</sup>  2.1×10<sup>4</sup>  2.1×10<sup>4</sup>    3.4×10<sup>4</sup>  3.6×10<sup>4</sup>  3.5×10<sup>4</sup>    1.6  1.7  1.7
实施例10： 
本实施例采用直接接触法测定了非生物活性对照聚合物、NF和CP聚合物对于哺乳动物细胞系的体外细胞毒性。在此方法中，将分别含有1mg/ml、3mg/ml和5mg/ml对照聚合物或药物聚合物的1ml聚合物DMSO溶液置于0.45μm微孔过滤器上，所述过滤器位于培养皿中的琼脂顶端。然后在37℃条件下，将这些培养皿在含有5％CO2的湿润空气中培养24小时。当溶剂扩散到琼脂中以后，将其中放置了聚合物的过滤器转移到一个含有凝固琼脂的新的培养皿中。HeLa细胞被种植在这些过滤器上。37℃条件下，将这些培养皿在含有5％CO2的湿润空气中培养48小时。利用琥珀酸脱氢酶染色缓冲液对细胞进行染色。过滤器上的染色区域显示了材料的细胞毒性。附图7是种植在放置了不同量的对照、NF和CP聚合物的过滤器上的染色细胞的扫描图片。在每个过滤器中都有未被染色的区域。该结果说明对照聚合物及生物活性聚合物和哺乳动物细胞具有良好的生物相容性。 
实施例11： 
NF聚合物用于评价水解酶降解材料优选释放药物的能力。将NF聚合物包被在小的玻璃圆柱体上，然后在存在或不存在水解酶(即胆固醇酯酶)的情况下于37℃条件下培养至多10周。每隔一个星期，移 除NF聚合物的培养溶液，加入新鲜的酶溶液。利用高压液相色谱法(HPLC)分析培养溶液。将纯诺氟沙星的标准溶液注入HPLC系统，绘制系统校正曲线。将培养溶液的药物峰面积与校正曲线相对照，测算出培养溶液中的诺氟沙星浓度。附图8显示了在存在或不存在胆固醇酯酶的情况下，从NF聚合物中释放出的诺氟沙星。当存在CE时，10周内诺氟沙星有明显释放。然后当没有CE时，前6周仅有一些药物释放，比整个试验过程中的酶培养样品的药物释放量还要低。 
已进行HPLC测定的NF聚合物培养溶液同时也采用生物分析法评价其抗微生物活性。进行大-稀释度最低抑制浓度(MIC)分析以测定抗微生物剂(诺氟沙星)的浓度，所述抗微生物剂能够抑制经常伴随装置相关性感染的病原体及绿脓假单胞菌的生长。测定该有机物和诺氟沙星的MIC值为0.8mug/mL。酶以及NF聚合物的缓冲对照处理的培养溶液被用在生物分析基质中，所述基质用于评估诺氟沙星浓度，作为培养时间和处理的一个函数。数据列于表4。对于暴露于缓冲(对照)培养液的NF聚合物，仅测定了两周之内的抗微生物活性。然而，在10周的培养期间内，经酶处理的NF聚合物释放出了显著的临床抗生素水平(＞MIC水平)。这些生物分析数据显示出和上文所述的HPLC数据具有明显的相关性。这些试验结果证明在酶活化作用下从NF聚合物中释放出了抗生素，并且这些抗生素具有显著的临床抗菌活性。另外，抗生素在长达10周的时间内具有显著的临床浓度(即，MIC水平) 
表4.对于降解的NF聚合物溶液的抗菌活性MIC分析 
Figure A20058001546800381
实施例13： 
由对照品和CP聚合物制成尺寸为1×2cm的试样，对该试样进行动物体内研究。将该试样植入雄性鼠腹膜腔内，鼠生活1周后取出试样。本发明试验条件如下文所述： 
对于植入，每个实验组使用5只雄性斯普拉-道来(氏)(Sprague-Dawley)大鼠(250-300g)。麻醉后，在腹部开一个2cm的切口。切除网膜和引带组织，因为它们会将试样包围起来。然后，将一个对照试样或者一个CP试样(1×2cm)植入腹腔内。两层缝合切口。动物生活1周后(每天都对鼠进行监测)，取出试样。所做的观测从总体上讲包括粘连、脓肿、炎症和包囊。结果是CP聚合物试样组没有发现粘连、脓肿和炎症，而对照聚合物试样组则观测到明显的粘连、脓肿以及严重的炎症。使用无菌外科器械取回试样。擦拭腹腔。在PBS缓冲液中冲洗试样以去掉非黏附细胞，然后将试样放在无菌试管中用于进一步的细菌培养。从对照和CP试样的培养物中获取的细菌数列于附图9中。很清楚地是，CP试样具有抗微生物作用，产生的菌落单元(CFUs)数量非常少。 
实施例12： 
利用下述方法1、2、3将生物活性聚合物整合为多聚体的生物医疗物品的例子包括，例如完全或部分由聚氨脂成分制备的下述物品：即，心脏助推器、组织工程学聚合物支架及相关装置、心脏置换装置、心脏间隔片、主动脉内气囊、经皮心脏助推器、体外回路、A-V管、透析组件(管、过滤器、薄膜等)、无耐受力装置、膜式充氧器、心脏旁路组件(管、过滤器等)、围心囊、隐形眼镜、耳窝埋植剂、缝线、缝纫环、插管、避孕用具、注射器、o-环、膀胱、阴茎埋植剂、药物传送系统、排液管、起搏器引导隔离体、心脏瓣膜、血袋、植入性金属线包衣、导管、血管支架、血管成形气囊及装置、绷带、心脏按摩杯、气管导管、乳房植入片包衣、人造导管、颅面及颌面改造装置、韧带、输卵管、生物传感器和生物诊断性底物。 
由上文所述方法1)制造的非生物医疗物品包括，例如，挤压型卫生保健产品、生物感应器催化床或亲和色谱柱填充物，或生物传感器 以及生物诊断性底物。 
方法2)制备的代表性非医疗应用包括用于净化水的纤维膜。 
方法3)制备的代表性非医疗应用包括用于无菌表面的具有生物学功能的牙科用腔洞衬料。 
虽然说明书描述并附图解释了本发明的某些优选实施例，但可以理解的是，本发明并不限于这些实施例。另外，本发明还包括与上述实施例功能性或机械性相当的所有实施例，以及具有本发明所描述和图解的特征的所有实施例。 

Claims (29)

1.一种如通式(I)所示的药学活性多聚化合物，
Y-[Yn-LINK B-X]m-LINK B(I)
其中，(i)X是通式(II)的成对生物偶合剂
Bio-LINK A-Bio(II)
其中Bio包括通过可水解共价键连接到LINK A的生物活性剂基团；
LINK A是连接到每一个所述Bio片段的理论分子量小于2000的偶合中央可弯曲线性第一区段；
(ii)Y是LINK B-OLIGO；其中
(a)LINK B是将一个OLIGO连接到另一个OLIGO并且将OLIGO连接到X的偶合第二区段；
(b)OLIGO是分子量小于5,000的短长度的聚合物区段，其中包括少于100个单体重复单元；
(iii)m是1-40；以及
(iv)n选自2-50；
其中LINK A是由二羟基或二胺形成的偶合区段，其本身中包括聚烷基、聚环氧烷烃、聚酰胺、聚酯、聚乙烯、聚酐或聚硅氧烷；
其中LINK B是由双官能分子形成的偶合区段，所述双官能分子选自二胺、二异氰酸酯、二磺酸、二羧酸、二酰氯和二醛；
其中OLIGO选自聚氨酯、聚脲、聚酰胺、聚环氧烷烃、聚酯、聚硅酮、聚醚砜、聚烯烃、聚乙烯、多肽、多糖，以及通过醚和胺连接的这些区段；
其中所述生物活性剂选自抗炎剂、抗增殖剂、抗微生物剂和抗凝血酶剂，其包含至少两个选自羟基、胺、羧酸和磺酸的官能团。
2.如权利要求1所述的化合物，其中LINK A通过羧酸酯、酰胺或磺酰胺链接到Bio上。
3.如权利要求1所述的化合物，其中LINK A分子量选自60-700。
4.如利要求1所述的化合物，其中LINK A是由二羟基或二胺形成的偶合中央可弯曲线性区段，所述二羟基或二胺选自乙二醇、丁二醇、己二醇、环己二醇、1，5戊二醇、2，2-二甲基-1，3丙二醇、1，4-环己二醇、1，4-环己二甲醇、三(乙二醇)、聚(环氧乙烷)二胺、赖氨酸酯、硅酮二醇、碳酸酯二醇、乙二胺、环己二胺、1，2-二氨基-2甲基丙烷、3，3-二氨基-N-甲基二丙胺、1，4-二氨基丁烷、1，7-二氨基庚烷、1，8-二氨基辛烷。
5.如权利要求1所述的化合物，其中LINK B的分子量选自60-2000。
6.如权利要求5所述的化合物，其中LINK B的分子量选自60-700。
7.如权利要求1所述的化合物，其中包含至少两个具有不同生物活性的Bio部分。
8.如权利要求1-6任一项所述的化合物，其中所述Bio的分子量＜4000。
9.如权利要求8所述的化合物，其中所述Bio的分子量＜2000。
10.如权利要求1所述的化合物，其中所述生物活性剂是抗微生物剂。
11.如权利要求10所述的化合物，其中所述抗微生物剂选自环丙沙星和诺氟沙星。
12.如权利要求1所述的化合物，其中所述生物活性剂是选自氨芬酸、醋氯芬酸、奥沙西罗和甘草次酸的抗炎剂。
13.如权利要求1所述的化合物，其中所述生物活性剂是选自溴芬酸、替罗非班和洛曲非班的抗凝血酶剂。
14.如权利要求1所述的化合物，其中所述生物活性剂是选自阿西维辛和爱克兰的抗增殖剂。
15.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物通过使式Yn-LINK B预聚物和通式(III)的生物偶合剂的逐步聚合作用而形成：
PBio-LINK A-PBio(III)
其中PBio包含所述生物活性剂基团，LINK A、Y、n和LINK B如权利要求1所定义。
16.一种如通式(III)所示的生物偶合剂，
PBio-LINK A-PBio(III)
其中PBio包含(i)含有至少两个选自羟基、胺、羧酸和磺酸的官能团并且通过可水解共价键连接至LINK A的氟喹诺酮基团，和(ii)至少一个官能基团以允许逐步发生聚合作用；
LINK A是连接到每一个所述PBio片段上的偶合中央可弯曲线性第一区段；
其中LINK A是由二羟基或二胺形成的偶合区段，所述二羟基或二胺选自乙二醇、丁二醇、己二醇、环己二醇、1，5戊二醇、2，2-二甲基-1，3丙二醇、1，4-环己二醇、1，4-环己二甲醇、三(乙二醇)、聚(环氧乙烷)二胺、赖氨酸酯、硅酮二醇、碳酸酯二醇、乙二胺、环己二胺、1，2-二氨基-2甲基丙烷、3，3-二氨基-N-甲基二丙胺、1，4-二氨基丁烷、1，7-二氨基庚烷、和1，8-二氨基辛烷；。
17.如权利要求16所述的偶合剂，其中LINK A是通过羧酸酯、酰胺或磺酰胺链连接到Bio上的。
18.如权利要求16所述的偶合剂，其中每个PBio都含有选自诺氟沙星、环丙沙星、司帕沙星和曲伐沙星的氟诺喹酮基团。
19.一种组合物，其中包括如权利要求1-15任一项所述的药学活性多聚化合物与相混合的聚合物。
20.如权利要求19所述的组合物，其中所述聚合物选自聚氨酯、聚砜类、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚硅酮、聚(丙烯腈-丁二烯苯乙烯)、聚丁二烯、聚异戊二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚胺、聚醋酸乙烯酯、聚丙烯腈、聚乙烯氯化物、聚乙烯对苯二酸酯、聚酰胺、纤维素及其它多糖。
21.如权利要求19所述的组合物，其中所述聚合物是区段聚氨酯、聚酯、多糖、或聚硅酮。
22.一种有形物品，其中所述有形物品由如权利要求19-21任一项所述的组合物形成。
23.如权利要求22所述的有形物品，其是可植入性医疗装置、自身支持性膜或纤维。
24.一种有形物品，其中所述有形物品由如权利要求1所述的化合物形成。
25.如权利要求24所述的有形物品，其是可植入性医疗装置、自身支持性膜或纤维的形式。
26.如权利要求1所述的组合物，其中LINK A本身中包括为聚碳酸酯的聚酯。
27.如权利要求1所述的组合物，其中OLIGO是为聚碳酸酯的聚酯。
28.如权利要求1所述的组合物，其中LINK B通过为聚碳酸酯的聚酯连接到其它区段。
29.如权利要求20所述的组合物，其中所述底物聚合物是为聚碳酸酯的聚酯。
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