ES2294134T3

ES2294134T3 - Modificadores de superficies bilogicamente activas para polimeros y articulos preparados a partir de ellos.

Info

Publication number: ES2294134T3
Application number: ES02732278T
Authority: ES
Inventors: Paul J. Univ. of Toronto SANTERRE
Original assignee: Interface Biologics Inc
Current assignee: Interface Biologics Inc
Priority date: 2001-06-07
Filing date: 2002-06-03
Publication date: 2008-04-01
Anticipated expiration: 2022-06-03
Also published as: CA2462529A1; WO2002098477A3; CA2462529C; ATE373491T1; NZ529795A; DE60222563T2; US6770725B2; DE60222563D1; EP1418946A2; US20030097120A1; CA2349989A1; WO2002098477A2; AU2002304926B2; EP1418946B1

Abstract

Un modificador superficial de fluoroalquilo bioactivo para su uso mezclado con un polímero base compatible, presentando dicho modificador la fórmula general: en donde: es una porción central que comprende un segmento polimérico oligomérico que tiene un peso molecular teórico inferior a 15.000, y que es compatible con dicho polímero base; en el que [oligo] es un primer segmento oligomérico; [linkA] es un segundo segmento de acoplamiento que liga un [oligo] con otro [oligo] de dicha porción central; n va de 0 a 20; [fluoro] es un grupo oligomérico polifluoro; y [linkB] es un primer segmento de acoplamiento que liga dicha porción central con dicho [fluoro] a través de dicho primer segmento de acoplamiento; y que está acoplado a un resto bioactivo [Bio] o a un precursor del mismo; y m va de 1 a 20.

Description

Modificadores de superficies biológicamente activas para polímeros y artículos preparados a partir de ellos.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a macromoléculas que contienen fármacos/biomoléculas biológicamente activos, o precursores de los mismos, y fluoroligómeros; a composiciones que comprenden dichas macromoléculas que contienen fármacos/biomoléculas biológicamente activos y fluoroligómeros mezclados con polímeros, particularmente con polímeros biomédicos; a artículos fabricados a partir de dichas mezclas, particularmente dispositivos médicos; y a métodos de preparación de dichas macromoléculas que contienen fármacos/biomoléculas biológicamente activos y fluoroligómeros.

Antecedentes de la invención

Los polímeros biomédicos (que incluyen poliamidas, poliuretanos, polisiliconas, polifluorocarbonos, polisulfonas, poliolefinas, poliésteres, derivados de polivinilos, derivados de polipéptidos, derivados de polisacáridos, etc.) se aplican ampliamente en la fabricación de dispositivos biomédicos convencionales usados en contacto con tejidos vivos, fluidos corporales y sus constituyentes, tales como injertos vasculares y de piel, tubos y catéteres endotraqueales, vehículos de administración de fármacos y sistemas de cromatografía de afinidad [1]. Multitud de polímeros sintéticos presentan características que los hacen útiles como materiales biomédicos. Una razón para ello es el amplio rango de propiedades disponibles en los polímeros fabricados por el hombre. La química de la unidad de repetición, la forma de la cadena molecular, y la existencia y concentración de enlaces intermoleculares entre las macromoléculas que conforman el material polimérico influyen en sus propiedades últimas. En los polímeros con más de un tipo de unidad de repetición son posibles otras variaciones adicionales en el carácter del polímero. Es posible preparar copolímeros, terpolímeros e incluso multipolímeros en los que se combinan las propiedades de más de un tipo de polímero para producir un material único. La disposición de las distintas unidades de repetición en los copolímeros permite variaciones de propiedades adicionales. La concentración global de cada monómero también es un parámetro importante a la hora de determinar las propiedades de los copolímeros, pero a menos que se use uno de los monómeros en un gran exceso con respecto al otro, las propiedades resultantes pueden ser bastante diferentes a las de cualquiera de los homopolímeros.

Biocompatibilidad

La biocompatibilidad se define como la capacidad de un material para llevar a cabo su función, con una respuesta adecuada del anfitrión, en una aplicación específica. El anfitrión se refiere al entorno en el que se dispone el biomaterial y que variará entre sangre, hueso, cartílago, corazón, cerebro, etc. A pesar de los beneficios biomédicos únicos relacionados que pueda poseer cualquier grupo concreto de polímeros, los propios materiales, una vez incorporados al dispositivo biomédico, pueden verse limitados inherentemente en su función debido a su capacidad para satisfacer todos los episodios críticos de biocompatibilidad asociados a la aplicación específica pretendida. Por ejemplo, aunque un material puede tener unas determinadas propiedades anti-coagulantes relacionadas con las plaquetas puede que no presente características clave en la cascada de coagulación, o que no sea resistente a la colonización de bacterias. Otro material puede exhibir una función antimicrobiana pero no ser bioestable para aplicaciones a largo plazo. La incorporación de un carácter multifuncional en un dispositivo biomédico a menudo es un proceso complicado y costoso que casi siempre compromete la propiedad o la función biológica de un polímero sobre la del otro, aún así todos los dispositivos que entran en contacto con sangre o tejidos pueden beneficiarse de un carácter de biocompatibilidad mejorado. Problemas de coagulación, toxicidad, inflamación, infección, respuesta inmune, incluso en el más sencillo de los dispositivos, pueden dar lugar a la muerte o a daños irreversibles en el paciente. Puesto que la mayoría de las interacciones del material con sangre o tejidos se producen en la interfase entre el entorno biológico y el dispositivo médico, únicamente el recubrimiento de la capa molecular exterior (como mucho la capa sub-micrónica) del material polimérico es relevante para las interacciones biológicas en la interfase. Esto significa que, siempre que el polímero no contenga impurezas que puedan lixiviarse, la química del bloque polimérico, que se encuentra separado de la interfase biológica, debería tener una influencia mínima sobre las interacciones con tejidos o fluidos corporales si la superficie del material es relativamente bioestable.

Modificación Superficial

Dado el conocimiento de que la superficie constituye el elemento más relevante en términos de biocompatibilidad, una estrategia práctica hacia el desarrollo de dispositivos biomédicos ha implicado la utilización de materiales poliméricos que satisfagan los criterios de material base para el dispositivo a la vez que se aplica alguna forma de modificación superficial que pueda adaptarse específicamente a las propiedades superficiales biológicas y producir un cambio mínimo en el carácter base. Dicha estrategia presenta ventajas sobre el anclaje de de agentes biológicamente activos a las cadenas de polímero base, ya que esta última estrategia produce cambios significativos en la estructura física de los polímeros [2]. Los métodos que se han usado para la modificación superficial de las superficies poliméricas en lugar del anclaje de los polímeros incluyen los siguientes: recubrimientos no covalentes (con y sin disolvente), anclaje superficial químico, implantación iónica, películas auto-estructuradas y Sobrecapa de Langmuir-Blodgett, aditivos modificadores de la superficie, reacciones químicas superficiales y grabado y endurecimiento.

Macromoléculas Modificadoras de la Superficie

El uso de aditivos modificadores de la superficie oligomérica presenta un avance significativo con respecto a muchas tecnologías de recubrimiento superficial presentadas anteriormente (es decir, polimerización de anclaje por radiación; recubrimiento químico, recubrimiento con disolvente; radiación electrónica; polimerización o deposición por plasma; etc.), ya que es una operación de una etapa que puede llevarse a cabo simultáneamente con los procesos normales de extrusión, moldeo de película, giro de fibra y moldeo por inyección. La tecnología es fácilmente transferible de un campo al siguiente debido a que es adaptable a diferentes sistemas poliméricos, análogos a aditivos tales como colorantes. Las aplicaciones generales incluyen agentes de desensuciamiento [3] y aplicaciones de membrana para la separación de productos orgánicos y de agua [4]. En áreas de interés específico para el campo biomédico, se han desarrollado aditivos poliméricos para aplicaciones en poliuretanos y otros materiales [5,6]. Ward y col. [7] describe mezclas de polímeros formadas a partir de un polímero base y de aditivos de copolímero termoplástico que tienen segmentos duros polares y bloques blandos polares y no polares en forma de injerto o de copolímero, para su uso en dispositivos biomédicos. Ward y col. [7] describe nuevos copolímeros de bloque de polisiloxano-poliactona, particularmente copolímeros bloque lineales de polisiloxano-policaprolactona, miscibles con nylon para su uso como artículos de nylon con superficies modificadas. Ward y col. [8] describe polímeros que contienen grupos finales que comprenden un polímero de base lineal que tiene grupos finales superficialmente activos enlazados covalentemente de una naturaleza y presentes en una cantidad tal que el polímero presenta una tensión de interacción superficial que difiere en al menos 10^{-2} N/m de la tensión superficial o interfacial de un polímero idéntico en todo lo demás pero que no contenga los grupos finales superficialmente activos enlazados covalentemente. Santerre [6] describe fluoroligómeros y composiciones que comprenden fluoroligómeros como modificadores superficiales mezclados con polímeros, para proporcionar artículos con propiedades superficiales pasivas, particularmente, dispositivos médicos que escudan de interacciones enzimáticas a la vez que presentan una aceptable compatibilidad pasiva con la sangre.

Cabría destacar que en los casos que atañen a los grupos finales descritos antes [6,8], y a la influencia de los mismos sobre las células, las proteínas y otras funciones biomoleculares, el tipo de interacción es relativamente no-específica y se prefiere que sea de naturaleza pasiva, lo que significa que la superficie generada por los grupos finales no contiene en sí misma una acción bioquímica definida que les permite ser a la vez activos superficialmente y expresar una acción biológica específica sobre los mecanismos celulares del individuo, proteína específica o actividad enzimática, o acción de mensajero en el caso de moléculas de señalización de péptidos. Para éste último, la comunidad biomédica se basa todavía en los métodos tradicionales de terapia, es decir, la administración de fármacos o moléculas bio-activas a través de los mecanismos de difusión tradicionales. Clásicamente esto se ha logrado sistémicamente pero en la última década se ha desarrollado un anfitrión de vehículos de administración localizada que consiste principalmente en sistemas de difusión controlada o en sustratos poliméricos con fármacos anclados superficialmente de moléculas bio-activas [9-11]. "Por ejemplo, Santerre y Mittleman [9] hablan de la síntesis de materiales poliméricos usando agentes farmacológicamente activos y monómeros de polímeros. Los compuestos farmacológicamente activos proporcionan actividad antiinflamatoria, antibacteriana, antimicrobiana y/o antifúngica mejorada a largo plazo".

Específicamente, se han desarrollado vehículos poliméricos, que contienen las funciones fármaco como grupos terminales, o como grupos colgantes de la cadena polimérica. Los polímeros utilizados para su conjugación con fármacos han incluido poli(\alpha-aminoácidos), polisacáridos tales como dextranos y quitina, poliuretanos y otros. Copolimerizando restos de aminoácidos en la cadena principal de cadenas poliméricas, Nathan y col. [12] han sintetizado poliuretanos que tienen fármacos colgantes de la unidad de aminoácido. La conjugación específica de penicilina V y cefradina como antibióticos colgantes en poliuretanos ha sido publicada por Nathan [12]. En este último trabajo, los investigadores demostraron que fármacos colgantes hidrolíticamente lábiles se separaban y presentaban actividades antimicrobianas contra S. aureus, E. faecalis y S. pyogenes. Otros han descrito monómeros de vinilo con ácido nalidíxico, un antibiótico de quinolona, acoplado de un modo colgante a la molécula de vinilo activa, que posteriormente es polimerizada. En estudios de hidrólisis in-vivo informaron de un 50% de liberación de los restos de fármaco en las primeras 100 horas. Se ha demostrado que este fármaco de quinolona es eficaz contra bacterias gram negativas en el tratamiento de infecciones del tracto urinario, sin embargo las modificaciones químicas del último (por ejemplo, ciprofloxacina, norfloxacina y otros) presentan un espectro de actividad más amplio. Más recientemente se ha llevado a cabo un trabajo sobre la conjugación de norfloxacina con dextrano manosilado con la intención de aumentar la captación de fármaco por parte de las células, permitiendo un acceso más rápido a los microorganismos [13]. Los estudios demostraron que la norfloxacina podría liberarse de un conjugado fármaco/polímero por medios enzimáticos y en estudios in vivo, el conjugado fármaco/polímero fue eficaz contra la tuberculosis de Mycobacterium que reside en el hígado [13]. En el último sistema, la norfloxacina se unió de forma colgante de los aminoácidos, lo que permitió su liberación por la enzima lisosomal, catepsina B.

En todos los conjugados de fármaco, el objetivo ha sido desarrollar sistemas que pudieran potenciar la actividad farmacológica y/o la difusividad del fármaco en un entorno biológico acuoso. En algunos casos los conjugados pueden cargarse en sustratos, poliméricos o no poliméricos, con el fin de que el conjugado se libere del sustrato (es decir, administración de fármaco controlada). En otros casos el fármaco puede estar realmente anclado a las cadenas de matriz polimérica, tanto para permanecer permanentemente fijado o para ser liberado posteriormente vía hidrólisis del enlace de acoplamiento. Sin embargo, esto último limita la difusión del fármaco entre las cadenas poliméricas que constituyen la matriz, limitando de este modo la administración del fármaco. Cabe destacar que en cualquiera de los casos, es decir, la carga de fármaco en una matriz polimérica o el acoplamiento a una matriz polimérica, existe la introducción de un efecto significativo sobre las propiedades base del polímero debido a que el fármaco se distribuye a lo largo de todo el material. En la aplicación concreta de los últimos sistemas, cuando la clave es la administración del fármaco (es decir, la función bioquímica), y la función física del dispositivo más que la función bioquímica, puede ser secundaria o no tener función a largo plazo (es decir, de semanas a años), la consideración de los cambios en la estructura base no son una limitación de la función primaria del dispositivo. Sin embargo, dichos sistemas no satisfarían fácilmente las demandas físicas de la mayoría de los dispositivos de implantes (es decir, válvulas de corazón, injertos vasculares, catéteres, lentes corneales, tendones, estructuras para tejidos, etc.) debido a que comprometerían la función física que es importante para la función del dispositivo. Sin embargo, un conjugado de fármaco aplicado a dicho sistema tendría una ventaja significativa si pudiera ser específico superficialmente en lugar de distribuido en masa. Además, si dicho conjugado de fármaco pudiera lograr especificidad de superficie sin comprometer el potencial bioquímico del componente de fármaco, entonces uno dispondría los medios para generar una modificación superficial simultánea a la introducción de una función bioquímica específica en un dispositivo de implante (aplicado a una sustitución de una parte del cuerpo) o a una estructura (aplicada a la ingeniería de tejidos o a sistemas de bio-reactores). Esto proveería al campo con una tecnología realmente únicamente que podría rivalizar con los sistemas existentes ya que en el momento actual, existen pocas o ninguna tecnología relacionada con biomateriales y sus dispositivos asociados (es decir, injertos vasculares, tendones y lentes corneales), que proporcionan simultáneamente una modificación superficial estable y específica del biomaterial, mediante un componente cargado de fármaco o de fármaco/conjugado.

La Patente US 6.127.507 describe una macromolécula antipática modificadora de la superficie que tiene una porción central de un copolímero oligomérico de bloques segmentado que comprende al menos un segmento duro polar, y (ii) grupos oligoméricos polifluoro \alpha-\omega terminales. Los compuestos mostrados en la Patente US 6.127.507 no tienen capacidad de transferir actividad bioespecífica a su entorno a través de su función superficial.

Phaneuf y col.: "Application of the quinolone antibiotic ciprofloxacin to Dacron utilizing textile dyeing technology", Journal of Biomedical Materials Research, Wiley Nueva York, Ny, EE.UU., Vol. 27 [1993], páginas 233-237, XP002036898 ISSN: 0021-9304. Este documento describe el desarrollo de un injerto arterial prostético resistente a infecciones mediante la aplicación de antibiótico de quinolona, ciprofloxacina, a Dacron mediante termofijación. Las características fibrofílicas limitadas de la ciprofloxacina permiten la unión al Dacron, mientras que al mismo tiempo permite una liberación controlada persistente a lo largo de un periodo de tiempo. Phaneuf demuestra que el fármaco es absorbido no químicamente en las fibras de un material base y sólo está presente en la superficie como resultado del hecho de que es adsorbido a partir de un fluido sobre una superficie y a continuación es bloqueado en el material mediante tratamiento térmico de las fibras.

Woo Gly y col.: "Synthesis and characterization of a novel biodegradable antimicrobial polymer", Biomaterials Vol. 21 [2000], pág. 1235-1246, XP002244001. Este documento describe un fármaco acoplado covalentemente en un poliuretano a través de al menos dos grupos funcionales en los que el fármaco se usa como monómero. El fármaco forma una parte integral de una cadena principal polimérica y el propio polímero no tiene capacidad específica superficial. El componente farmacéutico no se concentra en la superficie, sino que se dispersa en la química de la cadena principal de todo el polímero.

Publicaciones

(1) Ratner B.D. Hoffman, A.S. Schoen F.J., Lemons J.E., Biomaterials Science, "An introduction to Materials in Medicine" Academic Press, San Diego, 1996.

(2) Santerre, J.P., Brash J.L., J. Appl. Polym. Sci., 51, 515 (1994).

(3) Solicitud de Pat. Europea 0231927, presentada por Asahi Glass Company Ltd., 2 de Marzo de 1987.

(4) Patente de EE.UU. Nº 5.954.966, Matsuura y col., publicada el 21 de septiembre de 1999.

(5) Patente de EE.UU. Nº 4.861.830, Ward, Robert S., publicada el 29 de agosto de 1989.

(6) Patente de EE.UU. Nº 6.127.507, Santerre, Paul J., 3 de octubre de 2000.

(7) Patente de EE.UU. Nº 5.235.003, Ward , RobertS., 10 de agosto de 1993.

(8) Patente de EE.UU. Nº 5.589.563, Ward Robert R y White Kathleen A., 31 de diciembre de 1996.

(9) Patente de EE.UU. Nº 5.798.115, Santerre, Paul y Mittleman, Marc W., 25 de agosto de 1998.

(10) Modak S.M., Sampath L. Fox C.L., Benvinisty A., Nowygrod R., Reemstmau, K., Surgery, Gynecology & Obstertrics, 164, 143-147 (1987).

(11) Bach, A; Schmidt, H.; Bottiger, B.; Schreiber B; Bohrer H.; Motsch J.; Martin E.; Sonntag H.G.; J. Antimicrob. Chemother, 37, 315 (1996).

(12) Nathan A; Zalipsky S; Ertel S.I.; Agarthos, S.N.; Yarmush M.L.; Kohn J., Bioconjugate Chem. 1993, 4, 54-62.

(13) Roseeuw, E.; Coessens V.; Schacht E.; Vrooman B.; Domurado, D.; Marchal G., J. Mater. Sci.: Mater. Med. 1999, 10, 743-746.

Resumen de la invención

Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos poliméricos que comprenden moléculas biológicamente activas, tales como, por ejemplo, compuestos farmacéuticos que incluyen antiinflamatorios, antioxidantes, anticoagulantes, antimicrobianos, ligandos receptores de células y moléculas bioadhesivas, secuencias de ácido oligonucleico para uniones de secuencia de ADN o de genes, grupos cabeza de fosfolípicos para proporcionar mimetismo con la membrana celular o precursores de los mismos, y fluoroligómeros.

Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar dichos compuestos poliméricos mezclados con un biomaterial polimérico compatible o biomaterial compuesto polimérico para proporcionar un artículo conformado que tenga propiedades superficiales mejoradas.

Otro objetivo adicional de la presente invención es proporcionar dicho artículo conformado para su uso como dispositivo médico, que comprende un fluido corporal y un dispositivo de contacto con tejidos y fluidos corporales en el sector biomédico, o para proporcionar una biocompatibilidad mejorada, o para su uso en el sector biotecnológico para mejorar sistemas de cromatografía de columna de afinidad o para promover reacciones catalíticas superficiales.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar dichos compuestos poliméricos mezclados con una base de poliuretano, polisilicona, poliéster, poliétersulfona, policarbonato, poliolefina o poliamida para su uso como tales dispositivos médicos del sector biomédico, o para proporcionar una biocompatibilidad mejorada, o para su uso en el sector biotecnológico para mejorar los sistemas de cromatografía de columna de afinidad, para diseñar chips de diagnosis y de biosensores o para promover reacciones catalíticas superficiales.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar procesos de fabricación de modificadores superficiales de fluoroalquilo bioactivos, dichos compuestos poliméricos, dichas mezclas y dichos artículos conformados.

De forma general la invención proporciona un modificador superficial de fluoroalquilo bioactivo, denominado en la presente memoria BFSM (siglas del inglés "bioactive fluoroalkyl surface modifier"), que tiene una porción central que comprende segmentos oligoméricos de peso molecular teórico < 15.000 y segmentos de enlace opcionales, denominados en la presente memoria [linkA] acoplados covalentemente a un primer segmento oligomérico denotado [oligo], de tal modo que la porción central es compatible con el material polimérico en el que se usa posteriormente el BFSM mezclado, grupos oligoméricos polifluoro \alpha-\omega terminales denotados [fluoro], segmentos de unión acoplados no opcionales denotados en la presente memoria [linkB], en donde [linkB] está acoplado covalentemente a la porción central y [fluoro] también está acoplado covalente o iónicamente a un componente bioactivo.

Por consiguiente, la invención proporciona en un aspecto, un modificador superficial de fluoroalquilo bioactivo para su uso mezclado con un polímero base compatible, presentado dicho modificador la fórmula general:

1

en donde:

100

es una porción central que comprende un segmento polimérico oligomérico que tiene un peso molecular teórico inferior a 15.000, y que es compatible con dicho polímero base; en donde

[oligo] es un primer segmento oligomérico;

[link A] es un segundo segmento de acoplamiento que une un [oligo] a otro [oligo] de dicha porción central;

n va de 0 a 20;

[fluoro] es un grupo oligomérico polifluoro; y

[link B] es un primer segmento de acoplamiento que une dicha porción central con dicho [fluoro] a través de dicho primer segmento de acoplamiento; y acoplado a un resto bioactivo [Bio] o a un precursor del mismo; y

m va de 1 a 20.

En un aspecto preferido, la invención proporciona un modificador como el definido anteriormente de fórmula general:

2

en el que:

n es 0-20; y

m es 1-20;

siempre que cuando n sea 0, m sea 1.

En un aspecto adicional preferido, la invención proporciona un modificador superficial de fluoroalquilo bioactivo para su uso mezclado con un polímero base compatible, presentando dicho modificador la fórmula general:

3

en el que [[oligo]-(link A-[oligo])_{n}] es una porción central que comprende un segmento polimérico oligomérico que tiene un peso molecular teórico inferior a 15.000, y que es compatible con dicho polímero base;

[oligo] es un primer segmento oligomérico;

n va de 0 a 20;

[fluoro] es un grupo oligomérico polifluoro; y

[link B] es un primer segmento de acoplamiento que une dicha porción central a dicho [fluoro] a través de dicho primer segmento de acoplamiento; y acoplado a un resto bioactivo [Bio] o a un precursor del mismo; y

m va de 1 a 20.

Preferiblemente, n va de 2 a 10 y m va de 1 a 10.

Se puede observar en la anterior fórmula que [link B] se encuentra tanto dentro como fuera de la porción central.

La expresión "segmento oligomérico" pretende indicar una longitud relativamente corta de una unidad o unidades de repetición, generalmente inferior a aproximadamente 20 unidades monoméricas y a pesos moleculares inferiores a 5.000. Preferiblemente, [oligo] se selecciona del grupo que consiste en poliuretano, poliurea, poliamidas, polióxido de alquileno, policarbonato, poliéster, poliactona, polisilicona, polietersulfona, poliolefina, polivinilo, polipéptido, polisacárido; y segmentos de éter y de amina ligados a los mismos.

Con la expresión "molécula linkA" se pretende indicar una molécula capaz de acoplar covalentemente unidades oligo y formar dichos segundos segmentos de la porción central. Habitualmente, las moléculas linkA pueden tener pesos moleculares que oscilan entre 40 y 700 y presentan difuncionalidad para permitir el acoplamiento de dos unidades oligo. Preferiblemente las moléculas linkA se seleccionan del grupo de diaminas, diisocianatos, ácidos disulfónicos, ácidos dicarboxílicos, cloruros de diácido y dialdehídos. Los hidroxilos, aminas o ácidos carboxílicos terminales de las moléculas oligo pueden reaccionar con diaminas para formar oligo-amidas; pueden reaccionar con diisocianatos para formar oligo-uretanos, oligo-ureas, oligo-amidas; pueden reaccionar con ácidos disulfónicos para formar oligo-sulfonatos, oligo-sulfonamidas; pueden reaccionar con ácidos dicarboxílicos para formar oligo-ésteres, oligo-amidas; pueden reaccionar con cloruros de diácido para formar oligo-ésteres, oligo-amidas; y pueden reaccionar con dialdehídos para formar oligo-acetales, oligo-iminas.

Con la expresión "molécula linkB" se pretende indicar una molécula capaz de proporcionar grupos funcionales primarios capaces de acoplarse covalentemente con la porción central del oligo/linkA y con componentes de grupo fluoro, así como presentar simultáneamente una química funcional secundaria para acoplarse a componentes de fármaco o bioactivos denominados en la presente memoria Bio para constituir dicho primer segmento de acoplamiento. Habitualmente, las moléculas linkB presentan pesos moleculares que oscilan entre 40 y 700. Preferiblemente las moléculas linkB se seleccionan del grupo de diaminas, diisocianatos, ácidos disulfónicos, ácidos dicarboxílicos, cloruros de diácido y dialdehídos funcionarizados, en los que el componente funcionalizado presenta una química funcional secundaria accesible para la unión química de componentes [Bio]. Dichos grupos secundarios incluyen, por ejemplo, ésteres, sales de ácido carboxílico, sales de ácido sulfónico, sales de ácido fosfónico, tioles, vinilos y aminas secundarias. Nuevamente, los hidroxilos, aminas o ácidos carboxílicos terminales de los intermedios oligo/linkA pueden reaccionar con diaminas para formar oligo-amidas; pueden reaccionar con diisocianatos para formar oligo-uretanos, oligo-ureas, oligo-amidas; pueden reaccionar con ácidos disulfónicos para formar oligo-sulfonatos, oligo-sulfonamidas; pueden reaccionar con ácidos dicarboxílicos para formar oligo-ésteres, oligo-amidas; pueden reaccionar con cloruros de diácido para formar oligo-ésteres, oligo-amidas; y pueden reaccionar con dialdehídos para formar oligo-acetales, oligo-iminas.

Habitualmente, el grupo oligomérico polifluoro [fluoro] presenta un peso molecular que oscila entre 100 y 1.500, y generalmente se forma en el BFSM por reacción del correspondiente grupo perfluoroalquilo, que tiene grupos hidroxilo o amino monofuncionales precursores, con la molécula link B.

Preferiblemente, [fluoro] se selecciona del grupo que consiste en radicales de fórmula general:

CF_{3}(CF_{2})_{p}CH_{2}CH_{3}, en la que p es 2-20, y CF_{3}(CF_{2})_{m}(CH_{2}CH_{2}O)_{q}, en la que q es 1-10 y m es 1-20. Más preferiblemente [fluoro] es el grupo perfluoroalquilo C_{8}F_{17}CH_{2}CH_{2}-.

Con la expresión "fármaco o agente biológicamente activo", o un precursor del mismo, se pretende indicar una molécula que puede estar acoplada al segmento linkB a través de un enlace covalente o de un enlace iónico. La molécula debe tener alguna acción farmacéutica o biológica pretendida y específica. Habitualmente la unidad [Bio] presenta un peso molecular que oscila entre 40 y 5000 pero que puede ser superior si no inhibe el transporte del BFSM hacia la superficie del material que se use para formar los artículos conformados pretendidos. Preferiblemente, la unidad Bio se selecciona del grupo de moléculas antiinflamatorias, antioxidantes, anticoagulantes, antimicrobianas, bioadhesivas y de ligandos receptores celulares, específicamente oligo-péptidos y oligo-sacáridos, secuencias de ácido oligonucleico para unión a secuencias de génicas o de ADN, y grupos de cabeza de fosfolípidos para proporcionar mimetismo con la membrana celular. El componente Bio debe tener al menos una función química que pueda reaccionar con los grupos secundarios del componente linkB.

El segmento polimérico oligomérico preferiblemente presenta un peso molecular de <10.000; y más preferiblemente, <5.000.

La expresión "peso molecular teórico" en esta especificación es la expresión dada al peso molecular absoluto que resultaría de la reacción de los reactivos utilizados para sintetizar cualquier BFSM dado. Una confirmación próxima de este valor absoluto puede obtenerse mediante análisis elemental del contenido de flúor, que puede correlacionarse con el peso molecular absoluto final del polímero. Como es bien conocido en la técnica, la medida real del peso molecular absoluto es complicada por limitaciones físicas en el análisis del peso molecular de polímeros cuando se usan métodos de cromatografía de permeación de gel. Por tanto, en algunos casos, se presenta un peso molecular equivalente de poliestireno para las medidas de cromatografía de permeación de gel. Este último número únicamente tiene validez a la hora de aportar información sobre la reproducibilidad del peso molecular para un BFSM dado. Es el peso molecular teórico (es decir, el peso molecular absoluto basado en la estequiometría de reacción) el que es de relevancia a la hora de definir las limitaciones, ya que define el contenido de flúor. El contenido de flúor del BFSM, preferiblemente, debería permanecer por encima del 1% p/p con el fin de permitir a la molécula que migre eficazmente hacia la superficie del polímero en las aplicaciones de mezclas.

En un aspecto adicional, la invención proporciona composiciones de un polímero base mezclado con un modificador superficial de fluoroalquilo bioactivo (BSFM), como se ha denominado en la presente memoria, preferiblemente como un artículo conformado.

Los ejemplos de polímeros base típicos de uso en mezclas con el anterior BFSM de acuerdo con la invención incluyen poliuretanos, polisulfonas, policarbonatos, poliésteres, polietileno, polipropileno, poliestireno, polisilicona, poli(acrilonitrilo-butadienoestireno), polibutadieno, poliisopreno, polimetilmetacrilato, polivinilacetato, poliacrilonitrilo, cloruro de polivinilo, tereftalato de polietileno, celulosa y otros polisacáridos. Los polímeros preferidos incluyen poliamidas, poliuretanos, polisiliconas, polisulfonas, poliolefinas, poliésteres, derivados de polivinilo, derivados de polipéptido y derivados de polisacáridos.

Las composiciones de mezclas de acuerdo con la invención pueden usarse como cobertura superficial para un artículo o, más preferiblemente, cuando la composición comprenda un polímero base de un tipo capaz de ser conformado en 1) un cuerpo estructural autosoportado, 2) una película; ó 3) una fibra, preferiblemente tejida. La composición puede comprender una superficie sobre el total o parte del artículo, preferiblemente, un dispositivo biomédico o un componente del mismo; una columna de afinidad para purificación farmacéutica o de biomoléculas, o una forma de micropelícula para aplicaciones de diagnosis y de bio-sensores.

En un aspecto preferido, la invención proporciona una composición mezclada, como la definida anteriormente, que comprende una mezcla de un poliuretano, una polisilicona, un poliéster, policarbonato o polisacárido con un BFSM compatible, en una cantidad potenciadora de la modificación superficial de preferiblemente 0,5-10% p/p, más preferiblemente 1-5% p/p, más preferiblemente 2-10% p/p de la composición mezclada resultante. En el caso de una base de poliuretano, ésta debería presentar un peso molecular al menos 1,05 veces el peso molecular del BFSM.

Por tanto, esta invención, en un aspecto, define una familia de nuevos modificadores superficiales de fluoroalquilo bioactivos que tienen colas fluoradas a cada extremo de la molécula, y moléculas bioactivas ancladas a los segmentos [linkB] de la cadena del modificador superficial. El centro del BFSM se diseña para que sea compatible con el sustrato de polímero base al que es añadido.

Los BFSMs, de acuerdo con la invención, se sintetizan de modo que contengan un segmento compatible con el polímero base, componentes de flúor hidrofóbicos terminales que no sean compatibles con el polímero base y un resto bioactivo que contenga función bioquímica inherente del tipo de anticoagulante, antiinflamatorio, antioxidante, potencial antimicrobiano, ligando receptor celular, por ejemplo ligandos de péptidos y moléculas bioadhesivas, por ejemplo, oligosacáridos, secuencias de ácido oligonucleico para unión a secuencias génicas y de ADN, grupos de cabeza de fosfolípidos para proporcionar mimetismo con membranas celulares, o un precursor del resto bioactivo.

El segmento compatible con el polímero base del BFSM, es decir los segmentos [oligo] [linkA] y [linkB], se selecciona para proporcionar un anclaje para el BFSM dentro del sustrato de polímero base durante la mezcla. Sin pretender establecer teorías, se cree que las colas de flúor oligoméricas, que no son miscibles con el polímero base, proporcionan una fuerza impulsora significativa para transportar el BFSM hacia la superficie, con los extremos del BFSM orientados hacia la superficie. Se cree que este último proceso está impulsado por la incompatibilidad termodinámica de las colas de flúor con el sustrato de polímero base, así como por la tendencia hacia la estabilización de una menor energía superficial en la superficie de la mezcla. Cuando se alcanza el equilibrio entre el anclaje y la migración superficial, el BFSM permanece estable en la superficie del polímero, alterando simultáneamente las propiedades superficiales. Puesto que el compuesto biológicamente activo se acopla inmediatamente adyacente a las colas de flúor \alpha-\omega del BFSM en el segmento linkB, también será administrado preferiblemente a la superficie del sustrato de polímero base.

He descubierto que la utilidad de los aditivos de la invención frente a otros aditivos macromoleculares o conjugados poliméricos de fármacos, subyace en:

1): Los BFSMs son compuestos de peso molecular relativamente bajo, < 15.000, lo que les permite difundirse con mayor facilidad entre las cadenas de polímero macromolecular del material base.

2): El BFSM puede modificar superficies con menos de un 5% p/p de BFSM referido al peso del polímero base al que se añade. Este es un atributo importante debido a que minimiza los cambios significativos producidos en los materiales base a los que se añade el BFSM, y por lo tanto, permite que exista una actividad biológica específica en la superficie, a la vez que el material base realiza su función. Por ejemplo, si se desea una matriz porosa 3-dimensional para una estructura de tejido diseñada para una función de bajo hinchamiento, dicho material no podría fabricarse a partir de matrices tradicionales de biogel de polisacárido. Sin embargo, se pueden sintetizar en un BFSM sacáridos oligoméricos con un carácter de adhesión celular para proporcionar a la superficie un material de bajo hinchamiento tal como el ácido L-poli-láctico. En este sistema, se puede diseñar la bio-actividad superficial por separado de las tasas de bio-reabsorción del polímero base. A menudo esto es deseable en el caso en el que se quiere que la función mecánica permanezca relativamente estable a lo largo de periodo de integración del tejido.

3): El BFSM estabiliza simultáneamente un segmento de fluorocarbono en la superficie y un agente biológico o farmacéutico colgante adyacente a la química del segmento de fluorocarbono. En términos de energía superficial, la base de fluorocarbono proporciona una superficie relativamente neutra, que no promueve una adhesión celular fuerte y que minimiza la activación de proteínas. Esta característica es estratégica, ya que en relación al resto de la superficie permite al componente [Bio] adyacente a la base fluorocarbonada tener una interacción celular o biomolecular específica con la diana seleccionada, es decir, por ejemplo, plaquetas, bacterias, trombina. La modificación superficial lograda mediante la combinación simultánea de la pasivación superficial, es decir, colas de flúor \alpha-\omega, y la función biológica dirigida no se ha logrado y/o demostrado previamente con ninguna otra familia de macromoléculas o conjugados poliméricos de fármacos modificadores superficiales de tipo polimérico antipático.

4): La molécula [linkB] contiene uno o varios grupos funcionales para su unión al componente [Bio]. Dependiendo de la naturaleza del grupo(s) funcional(es), el componente [Bio] puede hacerse estable para la función superficial local o hidrolizable para la administración de componentes Bio a zonas remotas de la superficie del implante polimérico. La introducción de dichas capacidades no se ha logrado y/o demostrado previamente con ninguna otra familia de macromoléculas anfipáticas modificadoras de la superficie de tipo polimérico.

5): Todos los BFSMs usan oligómeros fluorocarbonados similares para conducir al BFSM a la superficie. Esto permite la administración de diferentes tipos de componentes [Bio] a la superficie por simple adición de una mezcla de diferentes aditivos de BFSM a la matriz polimérica deseada. Por ejemplo, para un material que entre en contacto con sangre puede ser deseable la administración de un antibiótico, un anticoagulante y un ligando de péptido a la superficie de un polímero. El primero proporcionaría una defensa aguda contra exposiciones bacterianas iniciales, el anticoagulante podría controlar los sucesos trombogenénicos y el ligando de péptido puede proporcionar una posición de unión a largo plazo para re-endotelializar una superficie. Esto representa una modificación superficial multifuncional controlada no lograda y/o demostrada previa- mente con ninguna otra tecnología de modificación superficial en la disciplina biomédica o biotecnológica.

6): Puesto que el BFSM tiene el potencial de migrar a la superficie durante el procesamiento, es decir, formación de película, extrusión, formación de fibras, la presente invención proporciona la eliminación de etapas de post-procesado para introducir moléculas bioactivas en la superficie, tal como se requiere en otras técnicas del campo, a saber, polimerización de anclaje por radiación; recubrimiento químico, recubrimiento de disolvente; radiación electrónica; polimerización o deposición de plasma. La provisión de dichas capacidades representa una estrategia de modificación superficial no lograda y/o demostrada previamente con ninguna otra tecnología de modificación en la disciplina biomédica y biotecnológica.

Los agentes de modificación superficial de acuerdo con la presente invención alteran significativamente la química y la bioquímica superficial, por ejemplo, los poliuretanos segmentados, por ejemplo un BFSM que contiene un antioxidante natural, por ejemplo vitamina E, pueden migrar a la superficie de la mezcla polimérica y exhibir una nueva superficie hidrofóbica. El ángulo de contacto de avance, que es una medida de los componentes hidrófobos de la superficie para los ejemplos descritos más adelante, muestra aumentos significativos y valores paralelos a los de los fluoropolímeros típicos, es decir 116º para el ángulo de contacto de avance del fluorocarbono Teflon®. Por tanto, la medida del ángulo de contacto de avance es una medida eficaz para determinar la extensión del cambio introducido cuando los segmentos de flúor del BFSM dirigen la molécula hacia la superficie. Una confirmación adicional de la afinidad específica del BFSM en la superficie es la determinación del cambio elemental, siendo el flúor un marcador fácil. La espectroscopía fotoelectrónica de rayos-X es una herramienta útil para identificar cambios en tipos y distribuciones elementales en los 10 nm más externos de la superficie. Para los ejemplos de poliuretano descritos en la presente memoria, se ha descubierto que un 5% p/p de BFSM referido al polímero puede tener un porcentaje atómico de flúor con un exceso del 40%, mientras que los valores de flúor de fondo correspondientes a poliuretano no modificado son inferiores a los límites de detección del 1-2% atómico.

La presencia de fármaco, adyacente al segmento [fluoro] del BFSM en la superficie, también puede ser determinada a través de los cambios en los ángulos de contacto de avance, así como a través de los cambios en la bioactividad específica en la superficie. La introducción de un fármaco orgánico típico, a saber, basado en carbono/oxígeno/nitrógeno/hidrógeno, adyacente al flúor superficial, reduce el ángulo de contacto de avance de la superficie, en relación al de la superficie con modificadores superficiales que sólo contienen grupos flúor terminales. La actividad específica se puede determinar en base a las unidades de medida correspondientes a la biofunción de moléculas concretas. Por ejemplo, para un BFSM que contiene un anticoagulante, tal como la heparina, la actividad se puede medir determinando la desactivación de trombina en presencia de antitrombina, mientras que la actividad de la vitamina E se puede medir a través de la capacidad de las superficies para detener radicales libres generados por oxidantes.

Por ejemplo, los BFSMs tienen uso con materiales de polisilicona lineal o reticulada, de poliéster, de poliuretano, de polietersulfona, de policarbonato, de poliolefina y de poliamida, aunque sin limitarse a ellos. Diseñando la porción central del BFSM, la presente invención se puede aplicar, entre otros, a una amplia variedad de materiales poliméricos, que incluyen polímeros sintetizados con reactivos que son de conocimiento común en el campo de poliuretanos de segmento. Esta clase de polímeros se compone de compuestos heterogéneos en los que, a menudo, los grupos uretano sólo constituyen una fracción de los enlaces funcionales dominantes dentro de las cadenas macromoleculares. Estos incluyen diversos diisocianatos, componentes precursores oligoméricos y componentes extensores de cadena de bajo peso molecular, aunque no se limitan a ellos.

Reactivos Usados para la Síntesis de Polímeros Basados en Uretanos

4

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No existen restricciones en la estequiometría específica de los reactivos usados en la síntesis del BFSM. Con la excepción de los componentes [Bio], no existe restricción en el modo en que los reactivos se añaden uno a otro, en la temperatura, la presión o la atmósfera en la que pueden sintetizarse, o en el uso de catalizadores para su reacción. Sin embargo, los componentes [oligo] son de cadena relativamente corta en términos de la unidad o unidades de repetición, y generalmente son menos de 20 unidades monoméricas y de pesos moleculares inferiores a 5.000. Habitualmente, las moléculas linkA presentan pesos moleculares que oscilan entre 40 y 700 y deben tener difuncionalidad para permitir el acoplamiento de dos unidades [oligo]. Habitualmente, las unidades [fluoro] pueden presentar pesos moleculares que oscilan entre 100 y 1500; y las moléculas linkB presentan pesos moleculares que oscilan entre 40 y 700. Las unidades [Bio] presentan pesos moleculares que oscilan entre 40 y 5.000, pero pueden ser superiores si no inhiben el transporte del BFSM hacia la superficie del material que se está usando para formar un artículo conformado. No es deseable sintetizar simultáneamente un aditivo BFSM con el polímero base con el que está mezclado, ya que la síntesis del aditivo BFSM puede ser sensible a las condiciones de reacción de otros polímeros. Asimismo, no es deseable llevar a cabo el acoplamiento del componente Bio al mismo tiempo que otros reactivos reaccionan durante la producción del BFSM, ya que la reacción que compila al Bio puede ser sensible a las condiciones de reacción. El BFSM como aditivo se puede añadir a la reacción de síntesis de un polímero base, de tal modo que se incorpore el aditivo BFSM en el sustrato de polímero base, antes del procesado final del sustrato de polímero.

Con el fin de ilustrar el diseño de aditivos BFSM para polímeros comunes como polímero base, y de describir el razonamiento para la selección de los candidatos para BFSM, se usaron cinco polímeros como compuestos representativos compatibles con la lista de reactivos proporcionada anteriormente. Un material es un catalizador de Pt en dispersión de silicona MED10-6640, un elastómero de polidimetilsiloxano de Nusil Silicone Technology. Otro es un poliuretano basado en policarbonato (HDI/PCN/BD) sintetizado a partir de 1,6-diisocianato de hexametileno, un policarbonato de peso molecular 970, butanodiol y catalizador de dilaurato de dibutilina. Los otros tres polímeros fueron polietersulfona (PES 4100P^{TM}) de ICI Chemicals, polipropileno y nylon 6,6 (Aldrich). Por tanto, los reactivos y la estequiometría usada en la síntesis del BFSM de acuerdo con la invención para estos materiales concretos favorece la compatibilidad química con la base, es decir, presenta una disposición apropiada de carácter polar-apolar. Evidentemente, un BFSM basado en un componente [oligo] de poliamida no sería químicamente compatible con un elastómero base de polisiloxano. Preferiblemente se logra un equilibrio entre la compatibilidad química con el polímero base y la migración específica hacia la superficie del polímero base manteniendo el peso molecular del BFSM en el intervalo de 500 a 15.000. Si el componente central del BFSM, constituido por segmentos [oligo], [linkA] y [linkB], es demasiado grande, por ejemplo, típicamente > 30 veces el tamaño de los segmentos [fluoro], es difícil que el segmento [fluoro] terminal que conduce la superficie mantenga eficazmente la residencia en la superficie del polímero base durante el tiempo del procesado del dispositivo. Las interacciones más fuertes resultantes de la dispersión y las fuerzas dipolo/dipolo entre la porción central de BFSM, compuesta de segmentos [oligo], [linkA] y [linkB] y el polímero base dan como resultado menores pesos moleculares globales para el BFSM. Esto último también favorece la migración superficial del BFSM. Por lo tanto, el control del peso molecular en la síntesis de un BFSM eficaz es altamente deseable para su capacidad de modificar la química superficial de un sustrato polimérico.

El BFSM se puede sintetizar usando una molécula linkA multifuncional, una molécula oligo multifuncional, una molécula linkB multifuncional, una molécula fluoro monofuncional y una molécula Bio que tenga al menos un componente funcional que pueda acoplarse covalentemente al BFSM a través de una función secundaria del segmento [linkB]. El linkA y la función primaria de las moléculas linkB son preferiblemente, aunque sin limitación, de naturaleza di-funcional con el fin de favorecer la formación de un BFSM lineal. Los BFSMs lineales, al contrario que los ramificados o los reticulados, presentan mejores propiedades de migración dentro de polímeros base, ya que las interacciones resultantes de las fuerzas de dispersión y de dipolo/dipolo son reducidas. Las moléculas linkA preferidas para las aplicaciones biomédicas y biotecnológicas son diisocianatos: por ejemplo, 2,4-diisocianato de tolueno; 2,6-diisocianato de tolueno; bis (p-fenil)-diisocianato de metileno; ésteres de diisocianato de lisina; 1,6-diisocianato de hexano; 1,12-diisocianato de dodecano; di-(ciclohexilisocianato) de bismetileno; trimetil-1,6-diisocianatohexano. Los pesos moleculares de los grupos [oligo] se encuentran entre 200 y 5.000, pero preferiblemente presentan pesos moleculares inferiores a 3.500. La síntesis de la porción central del BFSM se puede llevar a cabo mediante reacciones clásicas usando la combinación deseada de reactivos.

En la etapa final, se acopla un componente Bio a la función secundaria del segmento linkB. Estas reacciones se llevan a cabo habitualmente mediante reacciones nucleófilas clásicas, y pueden implicar una preactivación de la posición secundaria del componente linkB. Por ejemplo, el acoplamiento del grupo hidroxi terminal de la vitamina E, un componente Bio típico, a un enlace de éster de un segmento de éster metílico de lisina (componente linkB típico) de la porción central del BFSM, requiere la conversión del éster a un ácido carboxílico que a continuación puede ser sometido a reacción de condensación con el hidroxilo de la molécula de vitamina E para dar lugar al BFSM final. La última reacción de acoplamiento puede verse aún más facilitada mediante la incorporación de mejores grupos salientes que el "-OH" en el ácido carboxílico. Los ejemplos de reactivos preferidos incluyen cloruro de oxalilo, etilcloroformato, 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil carbodiimida (EDC)/N-hidroxisuccinimida (NHS) y N,N'-carbonildiimidazol. Asimismo, se puede desear tener el fármaco extendido desde la cadena principal del BFSM para facilitar su función biológica. Habitualmente esto se realiza para anticoagulantes como la heparina, antes de su anclaje a los sustratos. La reacción de estos componentes concretos con los grupos secundarios de ácido carboxílico de los segmentos linkB del BFSM extiende de forma sencilla la función secundaria del BFSM para un posterior acoplamiento de una molécula de fármaco tal como la vitamina E y la GHG (la sonda de control genético que se expresa en todas las células para proporcionar la función básica necesaria para la supervivencia) procurada por ACGT corp., Toronto ON.

5'-p ATA CTG AGA TGG GTG CCG TTC

\quad: TAT GAC TCT ACC CAC GGC AAG TTC AA-OH-5'

Los BFSMs se pueden sintetizar con diferentes componentes y estequiometrías. Antes de la síntesis, las moléculas de linkA y de linkB son, preferiblemente, destiladas a vacío para eliminar la humedad residual. Los compuestos Bio son disecados para eliminar toda la humedad. Los componentes oligo son desgasificados durante una noche para eliminar la humedad residual y los compuestos orgánicos de bajo peso molecular. Cuando se usa BA-L como fluoroalcohol, por ejemplo, dicho reactivo se fracciona en tres fracciones para reducir la distribución de moléculas con diferentes valores "m". Esto reduce la reacción selectiva de un fluoroalcohol de un valor "m" concreto sobre otro, para proporcionar un mayor control del producto final deseado. Las fracciones BA-L se caracterizan como (i) una primera fracción, denominada en la presente memoria fracción "L" que es un líquido transparente destilado a 102ºC y a presión atmosférica; (ii) una segunda fracción referida como fracción "I", que es un material blanco semisólido, destilado entre 70 y 80ºC, con un vacío de 0,01 mm Hg de presión; y (iii) una última fracción denominada "H" que destila entre 80 y 100ºC, con un vacío de 0,01 mm Hg y que es recuperada en forma de sólido amarillo muy pálido. La selección de estas fracciones es algo arbitraria y los especialistas en la técnica apreciarán que se pueden seleccionar diferentes fracciones para alterar la naturaleza del BFSM con el fin de diseñar el material para aplicaciones específicas con polímeros base.

Aunque los reactivos pueden hacerse reaccionar en ausencia de disolvente, es preferible usar disolvente orgánicos compatibles con la naturaleza química de los reactivos, con el fin de tener un buen control sobre las características del producto final. Los disolventes orgánicos típicos incluyen, por ejemplo, dimetilacetamida, acetona, tetrahidrofurano, éter, cloroformo, dimetilsulfóxido y dimetilformamida. Un disolvente de reacción preferido es la N,N-dimetilacetamida (DMAC, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wis).

En vista de la baja actividad en reacción de algunos diisocianatos, por ejemplo el LDI y el HDI, con dioles precursores de oligo, se prefiere utilizar un catalizador para la síntesis. Los catalizadores típicos son similares a los usados en la síntesis de la química del uretano e incluyen el dilaurato de dibutilina, el octoato estañoso, la N,N'-dietilciclohexilamina, la N-metilmorfolina, el 1,4-diazo-(2,2,2)-biciclo-octano y los complejos de zirconio tales como el complejo Zr tetrakis (2,4-pentanodionato).

En la primera etapa de la preparación de un BFSM, por ejemplo, las moléculas reactivas de linkB y de linkA (opcionalmente) se añaden al componente oligo y, opcionalmente, un catalizador para dar lugar a la "porción central" del BFSM. Posteriormente, el componente reactivo fluoro se añade a la porción central y, generalmente, se deja que la mezcla reaccione durante una noche. El producto es precipitado en agua destilada o en una mezcla de agua destilada y metanol o éter. Esta última etapa elimina cualquier reactivo fluoro residual, a la vez que el producto se seca a vacío y a 60ºC. Las etapas posteriores requieren la activación de la función secundaria sobre [linkB]. En un caso preferido, esto engloba la hidrólisis de un grupo éster protector en moléculas tales como el LDI. Esto se logra disolviendo el precursor de BFSM en DMF y ajustando el contenido ácido de la disolución de DMF, usando una disolución acuosa 1,0 N de ácido clorhídrico, hasta una lectura de pH de 1,5 con un pHmetro. La temperatura de la disolución se eleva a continuación hasta los 45ºC y se mantiene a dicha temperatura durante 4 horas con el fin de permitir la hidrólisis de los grupos éster colgantes. Otra opción para la des-esterificación es el uso de una hidrólisis catalizada por una base. El precursor de BFSM es precipitado a continuación en KCl acuoso 1 M, se lava en agua destilada y se seca a vacío a 60ºC durante 48 horas. El grupo ácido del precursor de BFSM se hace reaccionar a continuación con cloruro de oxalilo, con N,N'-carbonildiimidazol y 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil-carbodiimida (EDC)/N-hidroxisuccinimida (NHS) u otros agentes para introducir un buen grupo saliente en el ácido. Esta etapa permite que se produzca una reacción nucleofílica eficaz con el componente Bio. En el caso preferido el cloruro de oxalilo se mezcla con una disolución de precursor de BFSM acidificada en DMF destilado, en atmósfera de nitrógeno. Primero la disolución se enfría hasta 5ºC con un baño de hielo y se añade cloruro de oxalilo estequiométricamente a la cantidad de grupos ácidos. Se añade trietilamina para capturar el HCl libre que se genera como sub-producto. La última etapa de reacción produce un cloruro de ácido precursor de BFSM que ya está preparado para reaccionar con los grupos hidroxilo o amino del componente Bio. Éste podría ser el hidroxilo de la vitamina E, la heparina u otros oligosacáridos, la hidrocortisona; la amina de la norfloxacina, la ciprofloxacina, los derivados de fosfatidilcolina y fosforilcolina, la amina terminal de una secuencia de péptidos, el hidroxilo o la amina de un oligonucleótido; o el hidroxilo/amino terminal del grupo espaciador de óxido de etileno, si así se desea. La molécula Bio se disuelve en un disolvente adecuado, preferiblemente en DMF, y se añade a la mezcla de reacción de cloruro de ácido precursor de BFSM y se deja que la disolución reaccione durante una noche a 20ºC. El BFSM final es precipitado en una mezcla de etanol/disolución acuosa de KCl 1 M (30/70% v/v). El polímero precipitado se lava a continuación tres veces en una mezcla de etanol/agua al 80/20% v/v. Después del lavado, el material se seca a vacío.

Fabricación del producto

Los BFSMs se mezclan con cantidades adecuadas de polímeros base para la fabricación de productos de artículos. El BFSM puede mezclarse con, por ejemplo, polímeros base de poliuretano mediante; 1) métodos de composición para posterior extrusión o moldeado por inyección o artículos; 2) co-disolver el poliuretano y el BFSM en un disolvente de compatibilidad común para posteriormente hacer una moldeo por colada de un artículo en un molde o para girar fibras para fabricar un artículo; 3) humedecer la superficie de un poliuretano con una disolución de BFSM en un disolvente de compatibilidad común con el poliuretano al que la disolución de BFSM se va a aplicar; ó 4) en mezcla con un poliuretano curable, por ejemplo, un sistema de curado de 2 partes tal como una chapa.

La invención, por tanto, proporciona en un aspecto una serie de nuevos aditivos de polímeros denominados modificadores superficiales de fluoroalquilo bioactivos (BFSM) que poseen propiedades intramoleculares de actividad biológica dotados con distintos grupos funcionales químicos y con afinidad por superficies poliméricas dotadas con grupos oligoméricos polifluoro. Cuando se usan mezclados con, por ejemplo, un poliuretano, los BFSMs establecen una base de fluorocarbono en la superficie con un agente biológico o farmacéutico colgante adyacente al fluorocarbono. Los fluorocarbonos proporcionan una superficie relativamente neutra, en términos de energía superficial, lo que no promueve una fuerte adhesión celular, minimiza la activación de proteínas y reduce la biodegradación. Esta disposición superficial de química del flúor es estratégica, ya que en relación con el resto de la superficie, permite que el componente [Bio] adyacente a la base de fluorocarbono tenga una interacción celular o biomolecular muy específica con la diana elegida (por ejemplo, plaquetas, bacterias, trombina, etc.). Cuando se combinan varios BFSMs mezclados con el polímero base se produce el desarrollo de una superficie multifuncional, logrando de este modo cubrir múltiples objetivos de estabilidad y bio-compatibilidad (por ejemplo, coagulación, infección, inflamación, migración celular) relacionados con los materiales implantados. Los BFSMs son copolímeros o terpolímeros que presentan la capacidad de alterar la química y la bioquímica superficial y, por tanto, las propiedades superficiales de un polímero, y se sintetizan de tal modo que (i) preferiblemente tienen un menor peso molecular que el material base, es decir, el polímero que requiere la modificación superficial, (ii) contienen un segmento activo superficialmente que contiene grupos oligoméricos polifluoro \alpha-\omega terminales, y (iii) agentes biológicamente activos o fármacos colgantes ([Bio]) que pueden acoplarse a componentes [linkB] del BFSM, para proporcionar artículos que tengan propiedades superficiales bioactivas, particularmente para uso en dispositivos médicos, para promover la función y la regulación celular, la integración de tejidos, la compatibilidad pro-activa con la sangre y la función específicamente anti-coagulante/plaqueta, la función de bioestabilidad, la función antimicrobiana y la función antiinflamatoria, o para su uso en el sector biotecnológico para mejorar los sistemas de cromatografía de columna de afinidad o para promover reacciones catalíticas superficiales, o un biosensor o un sustrato para bio-diagnosis.

Los productos tales como los dispositivos médicos formados a partir de la composición mezclada de la invención, tienen sus superficies modificadas como resultado de la migración selectiva y de la localización interfacial de los oligómeros de bajo peso molecular que contienen moléculas colgantes con actividad biológica potencial específica, segmentos carbono/flúor y segmentos que no son de carbono/flúor dentro de la misma molécula, de tal modo que los segmentos de carbono/flúor son terminales en la macromolécula y residen selectivamente en la interfase material/entorno, y de tal modo que los restos [Bio] se acoplan inmediatamente adyacentes, a través de segmentos [linkB], a los segmentos de carbono/flúor terminales de la macromolécula, de tal modo que también residen selectivamente en la superficie del material, mientras que los segmentos que no son de carbono/flúor están alejados de la posición terminal de la macromolécula, pero residen dentro de la superficie superior del producto.

Por tanto, los BFSMs contienen, a través de la síntesis mediante restos ligables que contienen precursores tales como hidroxilo, ácido carboxílico y éster y preferiblemente como agentes biológicos colgantes tales como, por ejemplo, agentes antiinflamatorios tales como, por ejemplo, diflunisal no esferoidal vía hidroxilo precursor, ibuprofeno vía ácido carboxílico, naproxeno vía ácido carboxílico, hidrocortisona esferoidal vía hidroxilo, prednisolona vía hidroxilo que no esté en un anillo, betametasona vía hidroxilo que no esté en un anillo; agentes antioxidantes tales como vitamina E; agentes anticoagulantes tales como heparina; agentes antimicrobianos tales como fluoroquinolonas tales como norfloxacina, ciprofloxacina, esparfloxacina y trovafloxacina; y ligandos receptores de células tales como dominio de unión de integrina RGD para un anfitrión de membranas celulares, que incluye macrófagos, plaquetas, las secuencias de aminoácidos PHSRN, YRGDG y RGDSPASSKP para promover la activación y el esparcimiento celular; oligosacáridos tales como el sulfato de heparina, el ácido hialurónico, el sulfato de dermitano, el 6-sulfato de condroitina, el sulfato de queretano y el sulfato de heparano, para el carácter de adhesión celular en aplicaciones de diseño de tejidos; oligonucleótidos para unir fragmentos de ADN y acoplar genes para bio-diagnosis, que es lo mejor logrado con secuencias adaptadoras que presentan ambas cadenas del cADN que pueden proteger los grupos amino de los nucleótidos que se repiten durante el acoplamiento vía hidrófilo 5' del nucleótido terminal. Los ejemplos incluyen el anterior GHG y los grupos de cabeza de fosfolípidos tales como los derivados de fosfatidilcolina y fosforilcolina, para imitar membranas celulares. Asimismo, los BFSMs contienen por tanto, preferiblemente, como grupos oligoméricos polifluoro \alpha-\omega terminales, segmentos fluoropoliméricos que comprenden un grupo secuencial de átomos de carbono que contienen átomos de flúor y que constituyen una cadena oligomérica. Los alcoholes perfluorinados preferidos para su uso en la práctica de la invención son aquellos de fórmula general CF_{3}(CF_{2})_{n}CH_{2}CH_{2}OH, que tienen una cadena alquílica lineal, en donde n es 5-9, más preferiblemente C_{8}F_{17}CH_{2}CH_{2}OH. Dichos monómeros se encuentran disponibles comercialmente como mezclas homólogas que tienen varios grados de longitudes de cadena de fluoroalcano. Una mezcla preferida disponible con el nombre comercial BA-L (marca comercial de DuPont - obtenido de Van Waters and Rogers, Montreal, Canadá) tiene un peso molecular medio de 443; un contenido de flúor del 70%; S.G. 1,5 a 30ºC, punto de espesamiento <25ºC y un intervalo de ebullición de 102-175ºC a 50 mm Hg.

Breve descripción de las figuras

Con el fin de que la invención pueda comprenderse mejor, las realizaciones preferidas se describen a continuación únicamente a modo de ejemplo, en referencia a las figuras anexas en las que:

La Figura 1 es un análisis de cromatografía de permeación de gel de LDI/PCN/I/VITE;

La Figura 2 es un análisis de cromatografía de permeación de gel de un LDI/PCN/I/NORF;

La Figura 3 demuestra el consumo específico de Col por la base de poliuretano HDI/PCN/BD, la base HDI/PCN/BD con modificador superficial no bioactivo (LDI 6:3,5:5-I) y HDI/PCN/BD con un 5% p/p del BFSM, VITE 6:3,5:5-I (los tres grupos se comparan con un blanco de control sin polímero); y

La Figura 4 es un análisis SEM de una base de poliuretano HDI/PCN/BD y HDI/PCN/BD con un 5% p/p del BFSM, LDI/PCN/I/VITE.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

En estos ejemplos se usan los siguientes acrónimos.

LDI: (diisocianato de lisina)

HDI: (1,6-diisocianato de hexametileno)

DABS: (ácido 2,5-diaminobencenosulfónico)

PCN: (diol de policarbonato)

PPO: (diol de polióxido de propileno)

MDI-: difenildiisocianato de metileno

HMDI-: diciclohexametilendiisocianato de metileno

PEO: polióxido de etileno

PTMO: polióxido de etilentetrametileno

PCN: diol de policarbonato

PDMS: (polidimetilsiloxano terminado en bis-(3-aminopropilo))

PHE: (oligo-fenilalanina terminada en amina)

PEB: (diol de copolímero de polietileno-butileno)

THDI: (trimetil-1,6-diisocianatohexano)

DPS: (dihidroxidifenilsulfona)

PD: (1,5-pentanodiol)

VITE: (vitamina E)

HEP: (heparina)

HAY: (ácido hialurónico)

GGRGD: (secuencia de péptidos glicina/glicina/arginina/glicina/ácido aspártico, suministrada por el laboratorio analítico del Hospital de Niños Enfermos)

DABS

NORF: (Norfloxacina)

GPC: (L-\alpha-glicerofosforilcolina)

HC: (hidrocortisona)

MED10-6640: (elastómero de polidimetilsiloxano)

HDI/PCN/BD: (poliuretano segmentado)

PES 4100P: (polietersulfona)

PP: (polipropileno)

DMAc: (dimetilacetamida)

DMF: (dimetilformamida)

BA-L: (fluoro-oligómero), fracciones I y H, longitud de cadena de I < H

GHG: (sonda de mantenimiento genética que se expresa en todas las células para proporcionar la función básica necesaria para la supervivencia) procurada por ACGT Corp., Toronto ON

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5'-p ATA CTG AGA TGG GTG CCG TTC

\quad: TAT GAC TCT ACC CAC GGC AAG TTC AA-OH-5'

Los BFSMs fueron sintetizados usando reacciones clásicas de uretanos para la síntesis de la porción central del BFSM, reacciones de finalización de cadena para el acoplamiento de los componentes [fluoro] terminales, y reacciones nucleofílicas clásicas para el acoplamiento de los componentes [Bio]. Los reactivos usados para la síntesis de los BFSMs incluyeron moléculas linkB y moléculas linkA, LDI, HDI, DABs, [oligo] PCN, PPO fabricado a partir de un peso molecular = 425, Aldrich Chemical Company), PHE terminada en amina (Sigma Chemical, carboxilato terminal convertido a una amina), PDMS (\eta = 50 cst y peso molecular aproximado de 2.600, Aldrich Chemical Company), PEB (HO--[(CH_{2}CH_{2})_{x}--(CH_{2}CH(C_{2}H_{5})_{y}-]--OH de peso molecular 2.500 (Aldrich Chemical Company); y poliuretanos oligoméricos, THDI-DPS y HDI-PD, sintetizados a partir de THDI / DPS, y HDI con PD; los componentes [fluoro] incluyeron las fracciones I y H del fluoroalcohol BA-L (marca comercial de DuPont); los componentes [Bio] que consisten en VITE (vitamina E, Sigma Chemicals, St-Louis, EE.UU.), HEP (heparina), GPC (L-\alpha-glicerofosforilcolina, Sigma, EE.UU.), NORF (Sigma Chemicals, St-Louis, EE.UU.), GGRGD, Sigma Chemicals, St-Louis, EE.UU.), HC (Sigma Chemicals, St-Louis, EE.UU.), HAY (Genzyme corp., Cambridge, MA), GHG (sonda de mantenimiento genético, ACGT corp., Toronto, ON).

5'-p ATA CTG AGA TGG GTG CCG TTC

\quad: TAT GAC TCT ACC CAC GGC AAG TTC AA-OH-5'

Cuando fue necesario todas las reacciones de isocianatos fueron catalizadas con DBTL (dilaurato de dibutilina). Cuando fue apropiado se usó cloruro de oxalilo o N,N'-carbonildiimidazol para generar grupos salientes para el acoplamiento de moléculas [Bio]. Cuando fue apropiado, se usó diamina de polióxido de etileno (n=50, Aldrich Chemical Company) como molécula espaciadora para los componentes [Bio].

Los polímeros base fueron sintetizados u obtenidos comercialmente. Por ejemplo, un material es el catalizador de Pt de dispersión de Silicona MED10-6640, elastómero de polidimetilsiloxano de Nusil Silicone Technology. Otro es un HDI/PCN/BD (poliuretano basado en policarbonato) sintetizado a partir de 1,6-diisocianato de hexametileno (Aldrich Chemical Company), policarbonato (peso molecular 970, Stahl Corp., Alemania), butanodiol (Aldrich Chemical Company) y catalizador de dilaurato de dibutilina (Aldrich Chemical Company). Los otros dos polímeros fueron PES 4100P (polietersulfona) de ICI chemicals, y PP (polipropileno) obtenido de Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wis.

Se usó cromatografía de permeación de gel para definir la distribución del resto [Bio] dentro del BFSM y para estimar los pesos moleculares relativos del BFSM. Se llevó a cabo análisis elemental para definir el contenido de flúor en un BFSM típico.

La caracterización del BFSM localizado en la superficie de los sustratos de polímero base fue demostrada usando espectroscopía fotoelectrónica de rayos-X (midiendo la composición química) y análisis del ángulo de contacto (midiendo la humectabilidad).

Los cambios químicos y físicos en los polímeros base, con y sin BFSM, después de la exposición a entornos biológicos se monitorizaron mediante espectroscopía electrónica de barrido (SEM), espectroscopía de infrarrojos de transformada de Fourier de transmisión atenuada (ATR-FTIR).

La bioactividad de un BFSM dispuesto superficialmente se demuestra para el antioxidante/antiinflamatorio vitamina E usando un método colorimétrico de ioduro de taurina para medir el consumo de oxidante.

Los Ejemplos 1-16 son ejemplos de BFSMs, los Ejemplos 17 y 18 son ejemplos del BFSM mezclado con sustratos y demuestran la presencia de función bioactiva en la superficie, el Ejemplo 19 demuestra el efecto de alteración del BFSM al proporcionar una biocompatibilidad mejorada con un entorno biológico. El Ejemplo 20 demuestra el uso de BFSMs con polímeros base en dispositivos médicos, y en aplicaciones no médicas.

Ejemplo 1

El LDI/PCN/I/VITE es un ejemplo de un BFSM de acuerdo con la invención que contiene un alto contenido en flúor y una molécula de vitamina E acoplada colgando adyacente a las colas de flúor del BFSM, de tal modo que la molécula puede reducir la respuesta inflamatoria estimulada del oxidante HOCl (ácido hipocloroso). Además, este BFSM puede contribuir a potenciar la naturaleza biocompatible de la superficie del polímero al que se añade el BFSM, con el entorno biológico de la interfase, reduciendo específicamente la capacidad de los oxidantes inflamatorios derivados de las células para degradar superficies poliméricas. El LDI/PCN/I/VITE se sintetizó con diisocianato de lisina como moléculas linkA y linkB, el diol de policarbonato (peso molecular de 970), (PCN), se usó como componente oligo, la fracción (I) del fluoroalcohol BA-L se usó como componente [fluoro] y la vitamina E se usó como componente [Bio]. Este BFSM se denominará LDI/PCN/I/VITE a lo largo de la presente memoria. Las condiciones de síntesis para esta reacción son las siguientes.

Se hicieron reaccionar 5 gramos de PCN con 1,9 gramos de LDI durante dos horas y a continuación se añadieron 3,2 gramos de "I" a la reacción. La mezcla se hizo reaccionar en una atmósfera de nitrógeno con 2,1 mg del catalizador, dilaurato de dibutilina, en 65 mLs de dimetilacetamida (DMAc) y la temperatura de reacción se mantuvo entre 60 y 70ºC. El producto de la última reacción se precipita en una mezcla de agua destilada con éter para eliminar los compuestos [fluoro] residuales. El producto de esta etapa se seca a vacío a 60ºC. La activación del éster metílico de [linkB] se lleva a cabo mediante hidrólisis del grupo éster protector disolviendo el precursor de BFSM en dimetilformamida (DMF) y ajustando el contenido ácido de la disolución de DMF, usando una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1,0 N, hasta una lectura de pH de 1,5 en un pHmetro. La temperatura de la disolución se eleva a continuación hasta los 45ºC durante 4 horas. A continuación el precursor de BFSM acidificado se precipita en KCl acuoso 1 M, se lava en agua destilada y se seca a vacío a 60ºC durante 48 horas. El grupo ácido del precursor BFSM acidificado se hace reaccionar a continuación con cloruro de oxalilo en una atmósfera de nitrógeno para introducir un grupo saliente de cloruro en el ácido. Primero se enfría la disolución hasta 5ºC con un baño de hielo y entonces se añade el cloruro de oxalilo estequiométricamente a la cantidad de grupos ácidos. La trietilamina se añade estequiométricamente a la cantidad de grupos ácidos para capturar el HCl libre que se genera como subproducto. La última etapa de reacción produce un precursor de BFSM de cloruro de ácido que se hace reaccionar a continuación con el hidroxilo de la molécula de vitamina E. La vitamina E se disolvió en DMF y se añadió a la mezcla de reacción del precursor de BFSM de cloruro de ácido y se dejó que la disolución reaccionara durante una noche a 20ºC. El BFSM final se precipita en una mezcla de etanol/disolución acuosa de KCl 1 M (30/70% v/v). A continuación el polímero precipitado se lava tres veces en una mezcla de etanol/agua al 80/20% v/v. Después del lavado del material se realiza un secado a vacío. El BFSM final presentó un % p/p de flúor del 14%, que es bastante típico para la estequiometría seleccionada, de la que se esperaba obtener un contenido de flúor de aproximadamente el 12%, dependiendo de la distribución exacta de los oligómeros y de la eficacia de la recuperación del producto. La polidispersidad del BFSM es 1,3. El peso molecular teórico basado en la estequiometría es aproximadamente 3,0 x 10^{3}.

La vitamina E es el único componente del BFSM que presenta una fuerte absorbancia detectable a 320 nm en el intervalo de UV. Por tanto, su presencia puede detectarse usando un detector UV. La Figura 1 superpone el cromatograma de UV para el BFSM con sus curvas de cromatografía de permeación de gel universal (GPC) usando un detector de índice de refracción universal. Éste detecta la presencia de todas las moléculas debido a que presenta una dependencia de la masa del material presente, eluyendo de la columna de GPC a un tiempo específico. Por lo tanto, una comparación de las dos señales muestra que la distribución de funciones de vitamina E es idéntica a la distribución de cadenas de peso molecular real, lo que significa que no se produjo ningún acoplamiento preferencial de la vitamina E en las cadenas de bajo peso molecular frente a las de alto peso molecular, o viceversa. Esto implica que el acoplamiento de vitamina fue uniforme.

Ejemplo 2

El LDI/PTMO/I/HEP es un ejemplo de un BFSM con una estequiometría que introduce un contenido de flúor del 5% p/p y moléculas de heparina colgantes (peso molecular 3.000, procurada en Sigma Chemicals, St. Louis) acopladas adyacentes a las colas de flúor del BFSM de tal modo que la molécula puede catalizar la desactivación de trombina (una proteína clave implicada en la regulación de la formación de coágulos) vía anti-trombina III (un inhibidor clave del proceso de formación de coágulos) en la superficie del polímero. Adicionalmente, este BFSM puede contribuir a potenciar la naturaleza biocompatible de la superficie del polímero, al que se añade el BFSM, con el entorno biológico de la interfase, reduciendo específicamente el potencial de la sangre para dar lugar al crecimiento incontrolado de trombos sobre la superficie de un biomaterial, y generar los correspondientes episodios de embolización. El LDI/PTMO/I/HEP se sintetizó con diisocianato de lisina como reactivos linkA y linkB, diol de polióxido de tetrametileno (peso molecular 1000) como componente oligo, la fracción (I) del fluoroalcohol BA-L se usó como reactivo fluoro y se usó sulfato de heparina como componente [Bio]. Dicho BFSM se ha denominado en la presente memoria LDI/PTMO/I/HEP. Las condiciones de síntesis para esta reacción se describen a continuación.

Se hicieron reaccionar 10 gramos de PTMO con 4,1 gramos de LDI durante dos horas y a continuación se añadieron 11,7 gramos (un exceso del 25% sobre el estequiométrico) de "I" a la reacción. La mezcla se hizo reaccionar en una atmósfera de nitrógeno con 50 mg del catalizador, dilaurato de dibutilina, en 100 mLs de dimetilacetamida (DMAc) y la temperatura de reacción se mantuvo entre 60 y 70ºC durante 2,5 horas. El producto de la última reacción se precipita en una mezcla de agua destilada con éter para eliminar el reactivo fluoro residual. El producto de esta etapa se seca a vacío a 60ºC. La activación del éster metílico de [linkB] se lleva a cabo mediante hidrólisis del grupo éster protector disolviendo el precursor de BFSM en metanol y añadiendo NaOH 1 N en la disolución de MeOH, con una relación estequiométrica con un exceso del 5% relativo a los grupos éster. La temperatura de la disolución se mantuvo a 20ºC durante 18 horas. Se añade un exceso del 10% de disolución de HCl 1 N (relativo a la cantidad de base añadida en la etapa previa) y se agita durante 1 hora. A continuación el precursor de BFSM acidificado se precipita en agua destilada, se lava y se seca a vacío durante 24 horas. El grupo ácido del precursor BFSM acidificado se hace reaccionar a continuación con 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil carbodiimida (EDC)) (en una relación molar 3:1 de EDC:grupos ácidos) y con N-hidroxisuccinimida (NHS) (en una relación molar 1:1 con la EDC) en una atmósfera de nitrógeno para introducir un grupo succinimida en el ácido. Dicha disolución reacciona en DMF durante 3 horas a 20ºC y el pH se mantiene a 5,5. La última etapa de reacción produce un precursor de BFSM de succinimida que se hace reaccionar a continuación con el hidroxilo o con las aminas de la molécula de heparina. La heparina se disuelve en una disolución acuosa de NaCl al 0,2% p/p y se añade a la mezcla de reacción del precursor de BFSM de succinimida y se permite que la disolución reaccione durante 24 horas a 20ºC. El BFSM final se precipita en una mezcla de etanol/disolución acuosa de KCl 1 M (30/70% v/v). El polímero precipitado se lava a continuación tres veces en agua destilada. Después del lavado el material se seca a vacío. Se espera que el % p/p de flúor dé lugar a un contenido de flúor de aproximadamente el 5%, dependiendo de la distribución exacta de los oligómeros y de la eficacia de la recuperación del producto. Dicho contenido en flúor está por encima del valor de corte habitual del 1% en el que la migración selectiva de BFMS hacia la superficie se ve comprometida por la dispersión competitiva y las interacciones dipolo-dipolo del BFSM con el sustrato de polímero base. El peso molecular teórico en base a la estequiometría es aproximadamente de 8,5 x 10^{3}.

Ejemplo 3

El LDI/PCN/I/NORF es un ejemplo de un BFSM con una estequiometría que introduce un contenido de flúor de aproximadamente el 10% p/p y moléculas de norfloxacina colgantes, un agente antimicrobiano de fluoroquinolona de amplio espectro, acopladas adyacentes a las colas de flúor del BFSM de tal modo que el componente [Bio] pueda proporcionar un agente antimicrobiano a la superficie del polímero para controlar la actividad de bacterias tales como, por ejemplo, P. aeruginosa o E. coli, para minimizar infecciones. Adicionalmente, este BFSM puede contribuir a potenciar la naturaleza biocompatible de la superficie del polímero, al que se añade el BFSM, con el entorno biológico de la interfase, reduciendo específicamente el potencial de las bacterias para formar biopelículas que finalmente conducen a la eliminación del implante. El LDI/PCN/I/NORF se sintetizó con diisocianato de lisina como reactivos linkA y linkB, se usó diol de policarbonato (peso molecular de 970) como componente oligo, se usó la fracción (I) del fluoroalcohol BA-L como componente fluoro y norfloxacina como componente [Bio] usada como representante de la familia agentes antimicrobianos de las fluoroquinolonas. En la presente memoria dicho BFSM se denomina LDI/PCN/I/NORF. Las condiciones de síntesis para esta reacción son las siguientes:

Se hacen reaccionar 5 gramos de PCN con 1,9 gramos de LDI durante dos horas y a continuación se añadieron 3,2 gramos de "I" a la reacción. La mezcla se hace reaccionar en una atmósfera de nitrógeno con 2,1 mg del catalizador, dilaurato de dibutilina, en 65 mLs de dimetilacetamida (DMAc) y la temperatura de reacción se mantiene entre 60 y 70ºC. El producto de la última reacción se precipita en una mezcla de agua destilada con éter para eliminar los compuestos [fluoro] residuales. El producto de esta etapa se seca a vacío a 60ºC. La activación del éster metílico de [linkB] se lleva a cabo mediante hidrólisis del grupo éster protector disolviendo el precursor de BFSM en dimetilformamida (DMF) y ajustando el contenido ácido de la disolución de DMF, usando una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1,0 N, hasta una lectura de pH de 1,5 en un pHmetro. La temperatura de la disolución se eleva a continuación hasta los 45ºC durante 4 horas. A continuación el precursor de BFSM acidificado se precipita en KCl acuoso 1 M, se lava en agua destilada y se seca a vacío a 60ºC durante 48 horas. El grupo ácido del precursor BFSM acidificado se hace reaccionar a continuación con cloruro de oxalilo en una atmósfera de nitrógeno para introducir un grupo saliente de cloruro en el ácido. Primero se enfría la disolución hasta 5ºC con un baño de hielo y entonces se añade el cloruro de oxalilo estequiométricamente a la cantidad de grupos ácidos. La trietilamina se añade estequiométricamente a la cantidad de grupos ácidos para capturar el HCl libre que se genera como subproducto. La última etapa de reacción produce un precursor de BFSM de cloruro de ácido que se hace reaccionar a continuación con la amina secundaria de la molécula de norfloxacina. La norfloxacina se disuelve en DMF y se añade a la mezcla de reacción del precursor de BFSM de cloruro de ácido y se deja que la disolución reaccionara durante una noche a 20ºC. El BFSM final se precipita en una mezcla de etanol/disolución acuosa de KCl 1 M (30/70% v/v). A continuación el polímero precipitado se lava tres veces en una mezcla de etanol/agua al 80/20% v/v. Después del lavado del material se realiza un secado a vacío. Se esperaba que el % p/p de flúor dé lugar a un valor de aproximadamente 10%, dependiendo de la distribución exacta de los oligómeros y de la eficacia de la recuperación del producto. Dicho contenido en flúor está por encima del valor de corte habitual del 1% en el que la migración selectiva de BFMS hacia la superficie se ve comprometida por la dispersión competitiva y las interacciones dipolo-dipolo del BFSM con el sustrato de polímero base. El peso molecular teórico basado en la estequiometría es aproximadamente 3,6 x 10^{3}.

La norfloxacina es el único componente del BFSM que tiene una fuerte absorbancia detectable a 280 nm en el intervalo del UV. Por tanto, su presencia se puede detectar usando un detector UV. La Figura 2 superpone el cromatograma de UV para el BFSM con sus curvas de cromatografía de permeación de gel universal (GPC) usando un detector de índice de refracción universal. Éste detecta la presencia de todas las moléculas debido a que presenta una dependencia de la masa del material presente, eluyendo de la columna de GPC a un tiempo específico. Por lo tanto, una comparación de las dos señales muestra que la distribución de restos de norfloxacina es idéntica a la distribución de cadenas de peso molecular real, lo que significa que no se produjo ningún acoplamiento preferencial de la norfloxacina en las cadenas de bajo peso molecular frente a las de alto peso molecular, o viceversa. Esto implica que el acoplamiento de norfloxacina fue uniforme. En más detalle, la Figura 2 muestra el análisis de cromatografía de permeación de gel del LDI/PCN/I/NORF (^{L2}PC21NF(1-1-1). La señal del detector UV (280 nm) se ha coincidir con la señal RI del polímero para confirmar que la norfloxacina está unida a cadenas de polímero de diferentes tamaños (es decir, el tiempo de retención en el que los tiempos más largos son cadenas cortas y los tiempos más bajos son cadenas largas). La comparación de la absorbancia de UV para el BFSM acoplado a fármaco (^{L2}PC21NF(1-1-1) con el del precursor
de BFSM (^{L2}PC21A(1-1-0) sin norfloxacina, basada en la misma cantidad de polímero inyectado para ambas muestras.

Ejemplo 4

El LDI/PTMO/I/NORF es un ejemplo de un BFSM con una estequiometría que introduce un contenido en flúor de aproximadamente el 10% p/p y restos colgantes de norfloxacina. Este BFSM difiere del presentado en el Ejemplo 3 en que se sintetizó con PTMO en lugar de con PCN, y la reacción de acoplamiento de [Bio] se llevó a cabo usando un reactivo distinto al cloruro de oxalilo para facilitar la introducción de Norfloxacina. Como con el Ejemplo 3, este BFSM puede contribuir a potenciar la naturaleza biocompatible de la superficie del polímero al que se añade el BFSM con el entorno biológico interfacial, reduciendo especialmente el potencial de las bacterias para formar biopelículas que finalmente conduzcan a la eliminación del implante. El LDI/PTMO/I/NORF se sintetizó con diisocianato de lisina como reactivos linkA y linkB, se usó diol de polióxido de politetrametileno (peso molecular de 1.000) (PTMO) como componente oligo, se usó la fracción (I) del fluoroalcohol BA-L como componente fluoro y la norfloxacina fue el componente [Bio]. Dicho BFSM se denomina LDI/PTMO/I/NORF a lo largo de la presente memoria. Las condiciones de síntesis para esta reacción son las siguientes.

Se hacen reaccionar 10 gramos de PCN con 4,1 gramos de LDI durante dos horas y a continuación se añadieron 11,7 gramos (un 25% de exceso estequiométrico) de "I" a la reacción. La mezcla se hace reaccionar en una atmósfera de nitrógeno con 50 mg del catalizador, dilaurato de dibutilina, en 100 mLs de dimetilacetamida (DMAc) y la temperatura de reacción se mantiene entre 60 y 70ºC durante 2,5 horas. El producto de la última reacción se precipita en una mezcla de agua destilada con éter para eliminar el reactivo fluoro residual. El producto de esta etapa se seca a vacío a 60ºC. La activación del éster metílico de [linkB] se lleva a cabo mediante hidrólisis del grupo éster protector disolviendo el precursor de BFSM en metanol (MeOH) y añadiendo NaOH 1 N en la disolución de MeOH, con una relación estequiométrica de un 5% en exceso referido a los grupos éster. La temperatura de la disolución se mantiene a 20ºC durante 18 horas. A continuación se añade un 10% de exceso de disolución de HCl 1 N (referido a la cantidad de base añadida en la etapa previa) y se agita durante 1 hora. A continuación el precursor de BFSM acidificado se precipita en agua destilada, se lava y se seca a vacío a 60ºC durante 24 horas. El grupo ácido del precursor BFSM acidificado se hace reaccionar a continuación con 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil carbodiimida (EDC) (en una proporción molar de 3:1 de EDC:grupos ácidos) y con N-hidroxisuccinimida (NHS) (en una proporción molar 1:1 con la EDC) en una atmósfera de nitrógeno para introducir un grupo succinimida en el ácido. Dicha disolución reacciona en DMF durante 3 horas a 20ºC y el pH se mantiene a 5,5. La última etapa de reacción produce un precursor de BFSM de succinimida que se hace reaccionar a continuación con la amina de la molécula de norfloxacina. La norfloxacina se disolvió en dimetilsulfóxido y se añade a la mezcla de reacción del precursor de BFSM de succinimida y se dejó que la disolución reaccionara durante 24 h a 20ºC. El BFSM final se precipita en disolución acuosa de KCl 1 M. A continuación el polímero precipitado se lava tres veces en agua destilada. Después del lavado del material se realiza un secado a vacío. El % p/p de flúor es aproximadamente del 10% dependiendo de la distribución exacta de los oligómeros y de la eficacia de recuperación del producto. Dicho contenido en flúor está por encima del valor de corte habitual del 1% en el que la migración selectiva de BFMS hacia la superficie se ve comprometida por la dispersión competitiva y las interacciones dipolo-dipolo del BFSM con el sustrato de polímero base. El peso molecular teórico basado en la estequiometría es aproximadamente 3,6 x 10^{3}. De modo similar al BFSM descrito en el Ejemplo 3, este BFSM también muestra una distribución de UV en los cromatogramas de permeación de gel que se superpone con la distribución del índice de refracción universal. De nuevo, esto indica la eficacia del acoplamiento de la norfloxacina en todas las cadenas de BFSM, cortas y largas.

Ejemplo 5

El LDI/PTMO/I/GGRGD es un ejemplo de un BFSM con una estequiometría que introduce un contenido de flúor de aproximadamente el 10% p/p y secuencias de péptido colgantes de glicina-glicina-arginina-glicina-ácido aspártico (una secuencia proteica con afinidad de unión por los receptores celulares y las integrinas, secuencias que se encuentran en proteínas del plasma tales como el fibrinógeno, la fibronectina y la vitronectina) acopladas adyacentes a las colas de flúor del BFSM de tal modo que el componente [Bio] puede proporcionar una afinidad de unión específica y una función específica para seleccionar células que migran sobre la superficie del biomaterial. Adicionalmente, dicho BFSM puede contribuir a potenciar la naturaleza biocompatible de la superficie del polímero, al cual se añade el BFSM, con el entorno biológico de la interfase, controlando y permitiendo de forma específica la integración de células con un implante y más específicamente diseñando dispositivos de implante de tejidos. El LDI/PTMO/I/GGRGD se sintetiza con diisocianato de lisina como reactivos linkA y linkB, se usa diol de polióxido de tetrametileno (peso molecular de 1.000) (PTMO) como componente oligo, se usa la fracción (I) del fluoroalcohol BA-L como componente fluoro y el péptido glicina-glicina-arginina-glicina-ácido aspártico es el componente [Bio] usado como fragmento de oligopéptido representativo (< 20 aminoácidos) relacionado con el plasma y con otras proteínas que interaccionan de formas específicas con las células. Este BFSM se denomina en la presente memoria LDI/PTMO/I/GGRGD. Las condiciones de síntesis para esta reacción son las siguientes.

Se hacen reaccionar 10 gramos de PTMO con 4,1 gramos de LDI durante dos horas y a continuación se añadieron 11,7 gramos (25% de exceso) de "I" a la reacción. La mezcla se hace reaccionar en una atmósfera de nitrógeno con 50 mg del catalizador, dilaurato de dibutilina, en 100 mLs de dimetilacetamida (DMAc) y la temperatura de reacción se mantiene entre 60 y 70ºC durante 2,5 horas. El producto de la última reacción se precipita en una mezcla de agua destilada con éter para eliminar el reactivo fluoro residual. El producto de esta etapa se seca a vacío a 60ºC. La activación del éster metílico de [linkB] se lleva a cabo mediante hidrólisis del grupo éster protector disolviendo el precursor de BFSM en dimetilformamida (DMF) y ajustando el contenido ácido de la disolución de DMF usando una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1,0 N, hasta alcanzar una lectura de pH de 1,5 en un pHmetro. La temperatura de la disolución se eleva a continuación hasta los 45ºC durante 4 horas. A continuación el precursor de BFSM acidificado se precipita en KCl acuoso 1 M, se lava en agua destilada y se seca a vacío a 60ºC durante 48 horas. El grupo ácido del precursor BFSM acidificado se hace reaccionar a continuación con cloruro de oxalilo en una atmósfera de nitrógeno para introducir un grupo saliente de cloruro en el ácido. Primero se enfría la disolución hasta 5ºC con un baño de hielo y entonces se añade el cloruro de oxalilo estequiométricamente a la cantidad de grupos ácidos. Se añade trietilamina estequiométricamente a la cantidad de grupos ácidos para capturar el HCl libre que se genera como subproducto. La última etapa de reacción produce un precursor de BFSM de cloruro de ácido que se hace reaccionar a continuación con la amina terminal de la secuencia de péptido de GGRGD (las cadenas laterales del péptido se protegieron para eliminar reacciones secundarias con los grupos laterales de ácido carboxílico de la arginina; el péptido fue suministrado por los laboratorios analíticos del Hospital de Niños Enfermos, Toronto). El péptido GGRGD se dispersó en piridina y se añadió a la mezcla de reacción del precursor de BFSM de cloruro de ácido y se dejó que la disolución reaccionara durante una noche a 20ºC. El BFSM final se precipitó en una mezcla de metanol/disolución acuosa de KCl 1 M (30/70% v/v). A continuación el polímero precipitado se lava tres veces en agua destilada. Después del lavado del material se realiza un secado a vacío. Se esperaba que el % p/p de flúor dé lugar a un valor de aproximadamente 10%, dependiendo de la distribución exacta de los oligómeros y de la eficacia de la recuperación del producto. Dicho contenido en flúor está por encima del valor de corte habitual del 1% en el que la migración selectiva de BFMS hacia la superficie se ve comprometida por la dispersión competitiva y las interacciones dipolo-dipolo del BFSM con el sustrato de polímero base. El peso molecular teórico basado en la estequiometría es aproximadamente 4,0 x 10^{3}.

Ejemplo 6

El LDI/PTMO/I/GGRGD-2 es idéntico al BFSM del Ejemplo 5 con la excepción de que en lugar de acoplar la secuencia GGRGD con cloruro de oxalilo, se genera un grupo saliente alternativo usando el método EDC/NHS descrito en el Ejemplo 2. Todas las condiciones de reacción fueron idénticas a las del Ejemplo 5 hasta la formación del precursor acidificado de BFSM. La activación del éster metílico sobre [linkB] se lleva a cabo mediante hidrólisis del grupo éster protector disolviendo el precursor de BFSM en metanol (MeOH) y añadiendo NaOH 1 N en la disolución de MeOH, con un exceso estequiométrico del 5% referido a los grupos éster. La temperatura de la disolución se mantuvo a 20ºC durante 18 horas. Se añadió un exceso del 10% de disolución de HCl 1 N (referido a la cantidad de base añadida en la etapa anterior) y se agitó durante 1 hora. El precursor acidificado de BFSM se precipitó a continuación en agua destilada, se lavó y se secó a vacío a 60ºC durante 24 horas. A continuación el grupo ácido del precursor acidificado de BFSM se hizo reaccionar con 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil carbodiimida (EDC) (en una relación molar 3:1 de EDC:grupos ácidos) y con N-hidroxisuccinimida (NHS) (en una relación molar 1:1 con EDC) en una atmósfera de nitrógeno para introducir un grupo succinimida en el ácido. Esta disolución reacciona en DMF durante 3 horas a 20ºC y se mantiene el pH a 5,5. La última etapa de reacción produce un precursor de BFSM de succinimida que se hace reaccionar a continuación con la amina terminal del péptido GGRGD. El péptido GGRGD se dispersa en piridina y se añade a la mezcla de reacción del precursor de BFSM de succinimida y se deja que la disolución reaccione durante una noche a 20ºC. El BFSM final es precipitado en una mezcla de metanol/disolución acuosa de KCl 1 M (30/70% v/v). El polímero precipitado se lava entonces tres veces en agua destilada. Después del lavado el material se seca a vacío. Se espera que el % p/p de flúor de lugar a un valor de aproximadamente el 10%, dependiendo de la distribución exacta de oligómeros y de la eficacia de la recuperación del producto. Dicho contenido en flúor está por encima del valor de corte habitual del 1% en el que la migración selectiva de BFMS hacia la superficie se ve comprometida por la dispersión competitiva y las interacciones dipolo-dipolo del BFSM con el sustrato de polímero base. El peso molecular teórico basado en la estequiometría es aproximadamente 4,0 x 10^{3}.

Ejemplo 7

El HDI-DABS/PTMO/I/NORF es un ejemplo de un BFSM con una estequiometría que introduce un contenido de flúor de aproximadamente el 10% p/p y restos colgantes de norfloxacina. El HDI-DABS/PTMO/I/NORF difiere del LDI/PCN/I/NORF del Ejemplo 3 en que se sintetiza con una molécula linkB diferente y en que usa PTMO en lugar de PCN como molécula oligo. El linkB se sintetiza con ácido diaminobencenosulfónico, que se hace reaccionar con HDI para producir una nueva molécula de enlace de diisocianato, que va a usarse como reactivos linkA y linkB. Estos reaccionan con diol de polióxido de tetrametileno (peso molecular de 1.000) (PTMO). Por lo tanto, se usó PTMO como componente oligo, se usó la fracción (I) del fluoroalcohol BA-L como componente fluoro y norfloxacina como componente [Bio]. Este BFSM se denomina en la presente memoria HDI-DABS/PTMO/I/NORF. Las condiciones de síntesis para esta reacción son las siguientes.

Se hacen reaccionar 10 gramos de PTMO con 9,2 gramos de HDI-DABS durante dos horas y a continuación se añadieron 11,7 gramos (un 25% de exceso estequiométrico) de "I" a la reacción. La mezcla se hace reaccionar en una atmósfera de nitrógeno con 50 mg del catalizador, dilaurato de dibutilina, en 100 mLs de dimetilacetamida (DMAc) y la temperatura de reacción se mantiene entre 60 y 70ºC durante 2,5 horas. El producto de la última reacción se precipita en una mezcla de agua destilada con éter para eliminar el reactivo [fluoro] residual. El producto de esta etapa se seca a vacío a 60ºC. La activación del ácido sulfónico de [linkB] se lleva a cabo mediante una reacción con cloruro de oxalilo en atmósfera de nitrógeno para introducir un grupo saliente de cloruro en el ácido. Primero se enfría la disolución hasta 5ºC con un baño de hielo y entonces se añade el cloruro de oxalilo estequiométricamente a la cantidad de grupos ácidos. Se añade trietilamina estequiométricamente a la cantidad de grupos ácidos para capturar el HCl libre que se genera como subproducto. La última etapa de reacción produce un precursor de BFSM de cloruro de sulfonilo que se hace reaccionar a continuación con la amina secundaria de la molécula de norfloxacina. La norfloxacina se disuelve en DMF y se añade a la mezcla de reacción del precursor de BFSM de cloruro de sulfonilo y se deja que la disolución reaccionara durante una noche a 20ºC. El BFSM final se precipita en una mezcla de etanol/disolución acuosa de KCl 1 M (30/70% v/v). A continuación el polímero precipitado se lava tres veces en una mezcla de etanol/agua al 80/20% v/v. Después del lavado del material se realiza un secado a vacío. Se esperaba que el % p/p de flúor dé lugar a un valor de aproximadamente 10%, dependiendo de la distribución exacta de los oligómeros y de la eficacia de la recuperación del producto. Dicho contenido en flúor está por encima del valor de corte habitual del 1% en el que la migración selectiva de BFMS hacia la superficie se ve comprometida por la dispersión competitiva y las interacciones dipolo-dipolo del BFSM con
el sustrato de polímero base. El peso molecular teórico basado en la estequiometría es aproximadamente 3,6 x 10^{3}.

Ejemplo 8

El LDI/PDMS/I/NORF es un ejemplo de un BFSM con una estequiometría que introduce un contenido de flúor de aproximadamente 3,2% p/p y restos colgantes de norfloxacina. El LDI/PDMS/I/NORF difiere del Ejemplo 3 en que contiene un componente oligo de siloxano en lugar de un componente oligo de carbonato, con el fin de optimizar la compatibilidad del BFMS con sustratos basados en silicona. Asimismo, muestra la reacción de un componente oligo diamino en lugar de un diol. El LDI/PDMS/I/NORF se sintetiza con diisocianato de lisina como reactivos linkA y linkB. Se usó polidimetilsiloxano-bis (3-aminopropil) terminado (PDMS) como componente oligo, se usó la fracción (I) del fluoroalcohol BA-L como reactivo fluoro y Norfloxacina como componente [Bio]. Dicho BFSM se denomina en la presente memoria LCI/PDMS/I/NORF. Las condiciones de síntesis para esta reacción son las siguientes.

Se hacen reaccionar 25,1 gramos de PDMS con 4,2 gramos de LDI durante dos horas y a continuación se añaden 14,2 gramos (un 50% de exceso) de "I" a la reacción. La mezcla se hace reaccionar en atmósfera de nitrógeno con 60 mg del catalizador, dilaurato de dibutilina, en 100 mL de tetrahidrofurano. La temperatura de reacción para LDI con PDMS es 15ºC y para el acoplamiento de "I" comienza a 20 y finaliza a 50ºC. El producto de esta última reacción se precipita en una mezcla de agua destilada con éter para eliminar el reactivo fluoro residual, y se lava en una mezcla de MeOH/agua al 30/70. El producto de dicha etapa se seca a vacío a 60ºC durante una noche. La activación del éster metílico de [linkB] se lleva a cabo mediante hidrólisis del grupo de éster protector disolviendo el precursor de BFSM en acetona y a continuación añadiendo MeOH para producir una mezcla 50/50 de ambos disolventes. Se añadió NaOH 1 N a la disolución de acetona/MeOH, con una relación estequiométrica de 5% en exceso respecto a los grupos éster. La temperatura de la disolución se mantuvo a 20ºC durante 18 horas. Se añadió un exceso del 10% de disolución de HCl 1 N (referido a la cantidad de base añadida en la etapa previa) y se agitó durante 1 hora. El precursor acidificado de BFSM se disuelve a continuación en diclorometano y se hace reaccionar con cloruro de oxalilo en atmósfera de nitrógeno para introducir un grupo saliente cloruro en el ácido. En primer lugar la disolución se enfría hasta 5ºC con un baño de hielo y se añade cloruro de oxalilo estequiométricamente respecto a la cantidad de grupos ácidos. La última etapa de reacción produce un precursor de BFSM de cloruro de ácido que se hace reaccionar a continuación con la amina secundaria de la molécula de norfloxacina. La norfloxacina se disuelve en piridina y se añade a la mezcla de reacción del precursor de BFSM de cloruro de ácido y se deja reaccionar la disolución durante una noche a 20ºC. La piridina también actúa como captador del HCl residual generado durante la etapa previa. El BFSM final es precipitado por enfriamiento de la mezcla de reacción hasta 15ºC y posterior lavado con agua. El fármaco residual se separa redisolviendo el polímero en THF y a continuación recuperando el fármaco no soluble por centrifugación y decantación de la disolución de polímero. Entonces el polímero se recupera por enfriamiento y lavado en agua. Después del lavado, el material se seca a vacío. El contenido en flúor (% p/p) es aproximadamente 3,2%, dependiendo de la distribución exacta de oligómeros y de la eficacia de la recuperación del producto. Dicho contenido en flúor está por encima del valor de corte habitual del 1% en el que la migración selectiva de BFMS hacia la superficie se ve comprometida por la dispersión competitiva y las interacciones dipolo-dipolo del BFSM con el sustrato de polímero base. El peso molecular teórico basado en la estequiometría es aproximadamente 8 x 10^{3}.

Ejemplo 9

El LDI/THDI-DPS/I/NORF es un ejemplo de un BFSM con una estequiometría que introduce un contenido de flúor de aproximadamente 12% p/p y restos colgantes de norfloxacina. El LDI/THDI-DPS/I/NORF difiere del Ejemplo 3 en que contiene un componente oligo de poli[uretano/sulfona] en lugar de un componente oligo de carbonato. Fue seleccionado con el fin de optimizar la compatibilidad del BFMS con sustratos basados en polietersulfona. El LDI/THDI-DPS/I/NORF se sintetiza con trimetil-1,6-diisocianatohexano (THDI) como reactivo linkA y diisocianato de lisina como reactivo linkB, el THDI se combina con dihidroxi difenilsulfona (DPS) para fabricar el componente oligo de uretano/sulfona, se usó la fracción (I) del fluoroalcohol BA-L como reactivo fluoro y norfloxacina como componente [Bio]. Dicho BFSM se denomina en la presente memoria LDI/THDI-DPS/I/NORF. Las condiciones de síntesis para esta reacción son las siguientes.

Se hacen reaccionar 23 gramos de THDI-DPS con hidroxilos terminales (relación molar 4:5, respectivamente) con 8,5 gramos de LDI durante 2,5 horas y a continuación se añaden 25 gramos (un 50% de exceso) de "I" a la reacción. La mezcla se hace reaccionar en atmósfera de nitrógeno con 50 mg del catalizador, dilaurato de dibutilina, en 120 mL de DMAc y se mantiene la temperatura de reacción en 60ºC. El producto de esta última reacción se precipita en una mezcla de agua destilada con éter para eliminar los compuestos [fluoro] residuales. El producto de esta etapa se seca a vacío a 60ºC. La activación del éster metílico de [linkB] se lleva a cabo mediante hidrólisis del grupo de éster protector disolviendo el precursor de BFSM en metanol (MeOH) y añadiendo NaOH 1 N a la disolución de MeOH, con una relación estequiométrica de 5% en exceso respecto a los grupos éster. La temperatura de la disolución se mantuvo a 20ºC durante 18 horas. Se añadió un exceso del 10% de disolución de HCl 1 N (referido a la cantidad de base añadida en la etapa previa) y se agitó durante 1 hora. El precursor acidificado de BFSM se precipita a continuación en agua, se lava y se seca a vacío a 60ºC durante 24 horas. El grupo ácido del precursor acidificado de BFSM se hace reaccionar a continuación con cloruro de oxalilo en atmósfera de nitrógeno para introducir un grupo saliente cloruro en el ácido. En primer lugar la disolución de BFSM acidificado en DMF se enfría hasta 5ºC con un baño de hielo y se añade cloruro de oxalilo estequiométricamente respecto a la cantidad de grupos ácidos. La última etapa de reacción produce un precursor de BFSM de cloruro de ácido que se hace reaccionar a continuación con la amina secundaria de la molécula de norfloxacina. La norfloxacina se disuelve en piridina y se añade a la mezcla de reacción del precursor de BFSM de cloruro de ácido y se deja reaccionar la disolución durante una noche a 20ºC. La piridina también actúa como captador del HCl residual generado durante la etapa previa. El BFSM final es precipitado en una mezcla de etanol/disolución acuosa de KCl 1 M (30/70% v/v). A continuación el polímero precipitado se lava tres veces en una mezcla de etanol/agua al 80/20% v/v. Después del lavado el material se seca a vacío. El contenido en flúor (% p/p) es aproximadamente 12%, dependiendo de la distribución exacta de oligómeros y de la eficacia de la recuperación del producto. Dicho contenido en flúor está por encima del valor de corte habitual del 1% en el que la migración selectiva de BFMS hacia la superficie se ve comprometida por la dispersión competitiva y las interacciones dipolo-dipolo del BFSM con el sustrato
de polímero base. El peso molecular teórico basado en la estequiometría es aproximadamente 4,5 x 10^{3}.

Ejemplo 10

El LDI/PEB/I/NORF es un ejemplo de un BFSM con una estequiometría que introduce un contenido de flúor del 8% p/p y restos colgantes de norfloxacina. El LDI/PEB/I/NORF difiere del LDI/PCN/I/NORF del Ejemplo 3 en la naturaleza del segmento oligo. Se seleccionó diol de co-polímero de polietilenbutileno (PEB) con el fin de optimizar la compatibilidad del BFSM con un sustrato basado en polipropileno. El LDI/PEB/I/NORF se sintetizó con diisocianato de lisina como reactivos linkA y linkB, el PEB (peso molecular de 2.500) se usó como componente oligo, se usó la fracción (I) del fluoroalcohol BA-L como reactivo fluoro y se usó norfloxacina como componente [Bio]. Este BFSM se denomina en la presente memoria LDI/PEB/I/NORF. Las condiciones de síntesis para esta reacción son las siguientes.

Se hacen reaccionar 25 gramos de PEB con 4,2 gramos de LDI durante dos horas y a continuación se añaden 13 gramos (un 50% de exceso) de "I" a la reacción. La mezcla se hace reaccionar en atmósfera de nitrógeno con 100 mg del catalizador, dilaurato de dibutilina, en 200 mL de tolueno y se mantiene la temperatura de reacción entre 60 y 70ºC durante una noche. El producto de esta última reacción se precipita en éter para eliminar los compuestos [fluoro] residuales y se lava en MeOH. El producto de esta etapa se seca a vacío a 60ºC. La activación del éster metílico de [linkB] se lleva a cabo mediante hidrólisis del grupo de éster protector disolviendo el precursor de BFSM en tolueno con la adición de metanol (en una relación molar 4:1 de tolueno:MeOH) ,y añadiendo NaOH 1 N, con una relación estequiométrica de 5% en exceso respecto a los grupos éster. La temperatura de la disolución se mantuvo a 20ºC durante 18 horas. Se añadió un exceso del 10% de disolución de HCl 1 N (referido a la cantidad de base añadida en la etapa previa) y se agitó durante 1 hora. El precursor acidificado de BFSM se precipitó a continuación en agua destilada, se lavó y se secó a vacío a 60ºC durante 24 horas. El grupo ácido del precursor acidificado de BFSM se hace reaccionar a continuación con cloruro de oxalilo en atmósfera de nitrógeno para introducir un grupo saliente cloruro en el ácido. En primer lugar la disolución de BFSM acidificado en DMF se enfría hasta 5ºC con un baño de hielo y se añade cloruro de oxalilo estequiométricamente respecto a la cantidad de grupos ácidos. La última etapa de reacción produce un precursor de BFSM de cloruro de ácido que se hace reaccionar a continuación con la amina secundaria de la molécula de norfloxacina. La norfloxacina se disuelve en piridina y se añade a la mezcla de reacción del precursor de BFSM de cloruro de ácido y se deja reaccionar la disolución durante una noche a 20ºC. La piridina también actúa como captador del HCl residual generado durante la etapa previa. El BFSM final es precipitado en una mezcla de metanol/disolución acuosa de KCl 1 M (30/70% v/v). Después de un lavado en agua destilada, el material se seca a vacío. El contenido en flúor (% p/p) es aproximadamente 8%, dependiendo de la distribución exacta de oligómeros y de la eficacia de la recuperación del producto. Dicho contenido en flúor está por encima del valor de corte habitual del 1% en el que la migración selectiva de BFMS hacia la superficie se ve comprometida por la dispersión competitiva y las interacciones dipolo-dipolo del BFSM con el sustrato de polímero base. El peso molecular teórico basado en la estequiometría es aproximadamente 5 x 10^{3}.

Ejemplo 11

El LDI/PCN/I/HYA es un ejemplo de un BFSM con una estequiometría que introduce un contenido en flúor del 5% p/p y moléculas colgantes de ácido oligo-hialurónico (HYA) (peso molecular aproximado de 3.000, procurado por Genzyme, MA) acopladas adyacentes a las colas de flúor del BFSM de tal modo que la molécula puede promover la adhesión de nuevas estructuras de tejido y de las células relacionadas para la formación de nuevos tejidos biológicos. El LDI/PCN/I/HYA se sintetizó con diisocianato de lisina como reactivos linkA y linkB. Se usó diol de policarbonato (peso molecular de 970) como componente oligo, se usó la fracción (I) del fluoroalcohol BA-L como reactivo fluoro y ácido oligo-hialurónico como componente [Bio]. Este BFSM se denomina en la presente memoria LDI/PCN/I/HYA. Las condiciones de síntesis para esta reacción son las siguientes.

Se hacen reaccionar 5 gramos de PCN con 2 gramos de LDI durante dos horas y a continuación se añaden 3,2 gramos de "I" a la reacción. La mezcla se hace reaccionar en atmósfera de nitrógeno con 20 mg del catalizador, dilaurato de dibutilina, en 65 mL de dimetilacetamida (DMAc) y se mantiene la temperatura de reacción entre 60 y 70ºC durante 2,5 horas. El producto de esta última reacción se precipita en una mezcla de agua destilada con éter para eliminar los compuestos [fluoro] residuales. El producto de esta etapa se seca a vacío a 60ºC. La activación del éster metílico de [linkB] se lleva a cabo mediante hidrólisis del grupo de éster protector disolviendo el precursor de BFSM en dimetilformamida (DMF) y ajustando el contenido ácido de la disolución de DMF, usando una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1,0 N, hasta una lectura de pH de 1,5 en un pHmetro. A continuación se eleva la temperatura de la disolución hasta 45ºC durante 4 horas. El precursor acidificado de BFSM se precipita a continuación en KCl acuoso 1 M, se lava en agua destilada y se seca a vacío a 60ºC durante 48 horas. El precursor acidificado de BFSM se precipita a continuación en agua destilada, se lava y se seca a vacío a 60ºC durante 24 horas. El grupo ácido del precursor acidificado de BFSM se hace reaccionar a continuación con 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil carbodiimida (EDC) (en una relación molar 3:1 de EDC:grupos ácidos) y con hidroxisuccinimida (NHS) (en una relación molar 1:1 con EDC) en atmósfera de nitrógeno para introducir un grupo succinimida en el ácido. Dicha disolución reacciona en DMF durante 3 horas a 20ºC y el pH se mantiene en 5,5. La última etapa de reacción produce un precursor de BFSM de succinimida que se hace reaccionar a continuación con el hidroxilo de la molécula de ácido hialurónico. El ácido hialurónico se disuelve en una disolución acuosa de NaCl al 0,2% p/p y se añade a la mezcla de reacción del precursor de BFSM de succinimida, y se deja que la disolución reaccione durante 24 horas a 20ºC. El BFSM final es precipitado en una mezcla de metanol/disolución acuosa de KCl 1 M (30/70% v/v). El polímero precipitado fue lavado a continuación tres veces en agua destilada. Después del lavado, el material se seca a vacío. Se esperaba que el contenido en flúor (% p/p) diera lugar a un contenido en flúor del 5%, dependiendo de la distribución exacta de oligómeros y de la eficacia de la recuperación del producto. Dicho contenido en flúor está por encima del valor de corte habitual del 1% en el que la migración selectiva de BFMS hacia la superficie se ve comprometida por la dispersión competitiva y las interacciones dipolo-dipolo del BFSM con el sustrato de polímero base. El peso molecular teórico basado en la estequiometría es aproximadamente 8,5 x 10^{3}.

Ejemplo 12

El LDI/HDI-PTMO-PPO/I/HEP es un ejemplo de un BFSM con una estequiometría que introduce un contenido en flúor del 4,6% p/p y moléculas colgantes de heparina acopladas adyacentes a las colas de flúor del BFSM de tal modo que la molécula puede catalizar la desactivación de trombina (una proteína clave implicada en la regulación de la formación de coágulos) vía anti-trombina III (un inhibidor clave del proceso de formación de coágulos) en la superficie del polímero. Adicionalmente, dicho BFSM puede contribuir a potenciar la naturaleza biocompatible de la superficie polimérica, a la que se añade el BFSM, con el entorno biológico de la interfase, reduciendo especialmente el potencial de la sangre para generar un crecimiento incontrolado de trombos sobre una superficie de biomaterial, y generar posteriores episodios de embolización. El LDI/HDI-PTMO-PPO/I/HEP difiere del LDI/PTMO/I/HEP del Ejemplo 2 en la naturaleza del segmento oligo. Fue seleccionado con el fin demostrar la capacidad para controlar la compatibilidad del BFSM con sustratos basados en polieteruretano. El LDI/HDI-PTMO-PPO/I/HEP se sintetiza con 1,6-diisocianatohexano (HDI) como reactivo linkA y con diisocianato de lisina como reactivo linkB, el HDI se combina con polióxido de tetrametileno (peso molecular aproximado de 500) y con polióxido de propileno (peso molecular aproximado de 425) (PPO) para formar el componente oligo de uretano/éter, se usó la fracción (I) del fluoroalcohol BA-L como componente fluoro y se usó sulfato de heparina como componente [Bio]. Dicho BFSM se denomina en la presente memoria LDI/HDI-PTMO-PPO/I/HEP. Las condiciones de síntesis para esta reacción son las siguientes.

Se hacen reaccionar 9,7 gramos de HDI-PTMO-PPO con hidroxilos terminales (relación molar 1:1:1, respectivamente) con 1,9 gramos de LDI durante dos horas, y a continuación se añaden a la reacción 11 gramos de "I". La mezcla se hace reaccionar en atmósfera de nitrógeno con 50 mg de catalizador, dilaurato de dibutilina, en 100 mL de dimetilacetamida (DMAc) y la temperatura de reacción se mantiene entre 60 y 70ºC. El producto de esta última reacción se precipita en una mezcla de agua destilada con éter para eliminar el reactivo fluoro residual. El producto de esta etapa se seca a vacío a 60ºC. La activación del éster metílico de [linkB] se lleva a cabo mediante hidrólisis del grupo éster protector disolviendo el precursor de BFSM en metanol (MeOH) y añadiendo NaOH 1 N en la disolución de MeOH, con una proporción estequiométrica de un 5% en exceso referido a los grupos éster. La temperatura de la disolución se mantuvo a 20ºC durante 18 horas. Se añadió una disolución de HCl 1 N en un exceso del 10% (referido a la cantidad de base añadida en la etapa previa) y se agitó durante 1 hora. El precursor acidificado de BFSM se precipitó a continuación en agua destilada, se lavó y se secó a vacío a 60ºC durante 24 horas. El grupo ácido del precursor acidificado de BFSM se hizo reaccionar a continuación con 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil carbodiimida (EDC) (en una relación molar 1:1 con EDC) en una atmósfera de nitrógeno para introducir un grupo succinimida en el ácido. Dicha disolución reacciona en DMF durante 3 horas a 20ºC y el pH se mantiene a 5,5. La última etapa de reacción produce un precursor de BFSM de succinimida que se hace reaccionar a continuación con el hidroxilo o con las aminas de la molécula de heparina. La heparina se disolvió en disolución acuosa de NaCl al 0,2% p/p y se añadió a la mezcla de reacción del precursor de BFSM de succinimida, y se dejó que la disolución reaccionara durante 24 horas a 20ºC. El BFSM final se precipita en una mezcla de metano/disolución acuosa de KCl 1 M (30/70% v/v). El polímero precipitado se lava a continuación tres veces con agua destilada. Después del lavado, el material se seca a vacío. Se esperaba que el flúor diera lugar a un contenido en flúor de aproximadamente el 5% (p/p), dependiendo de la distribución exacta de oligómeros y de la eficacia de la recuperación del producto. Dicho contenido en flúor está por encima del valor de corte habitual del 1% en el que la migración selectiva de BFMS hacia la superficie se ve comprometida por la dispersión competitiva y las interacciones dipolo-dipolo del BFSM con el sustrato de polímero base. El peso molecular teórico basado en la estequiometría es aproximadamente 8,5 x 10^{3}.

Ejemplo 13

El LDI/PTMO/I/HC es un ejemplo de un BFSM que contiene un elevado contenido de flúor y una molécula colgante de hidrocortisona acoplada adyacente a las colas de flúor del BFSM de tal modo que la molécula puede reducir la inflamación asociada a la activación de células sanguíneas blancas. Además dicho BFSM puede contribuir a potenciar la naturaleza biocompatible de la superficie polimérica, a la que se añade el BFSM, con el entorno biológico de la interfase, reduciendo específicamente la extensión de la activación de macrófagos por la superficie del biomaterial. El LDI/PTMO/I/HC se sintetizó con diisocianato de lisina como reactivos linkA y linkB. Se usó diol de polióxido de tetrametileno (peso molecular de 1.000) como componente oligo. La fracción (I) del fluoroalcohol BA-L se usó como reactivo fluoro y se usó hidrocortisona como componente [Bio]. Dicho BFSM se denomina en la presente memoria LDI/PTMO/I/HC. Las condiciones de síntesis para esta reacción fueron las siguientes.

Se hicieron reaccionar 10 gramos de PTMO con 4,1 gramos de LDI durante dos horas y a continuación se añadieron a la reacción 11 gramos de "I". La mezcla se hizo reaccionar en atmósfera de nitrógeno con 50 mg del catalizador, dilaurato de dibutilina, en 100 mL de dimetilacetamida (DMAc) y la temperatura de reacción se mantuvo entre 60 y 70ºC durante 2,5 horas. El producto de esta última reacción se precipita en una mezcla de agua destilada con éter para eliminar el reactivo fluoro residual. El producto de esta etapa se seca a vacío a 60ºC. La activación del éster metílico de [linkB] se lleva a cabo mediante hidrólisis del grupo éster protector disolviendo el precursor de BFSM en metanol (MeOH) y añadiendo NaOH 1 N en la disolución de MeOH, con una relación estequiométrica del 5% en exceso respecto a los grupos éster. La temperatura de la disolución se mantuvo a 20ºC durante 18 horas. Se añadió un exceso del 10% de disolución de HCl 1 N (referido a la cantidad de base añadida en la etapa previa) y se agitó durante 1 hora. A continuación se precipitó el precursor acidificado de BFSM en agua destilada, se lavó y se secó a vacío a 60ºC durante 24 horas. El grupo ácido del precursor acidificado de BFSM se hizo reaccionar a continuación con 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil carbodiimida (EDC) (en una relación molar 3:1 de EDC:grupos ácidos) y con N-hidroxisuccinimida (NHS) (en una relación molar 1:1 con EDC) en una atmósfera de nitrógeno para introducir un grupo succinimida en el ácido. Dicha disolución reacciona en DMF durante 3 horas a 20ºC y el pH se mantiene en 5,5. La última etapa de reacción produce un precursor de BFSM de succinimida que se hace reaccionar a continuación con el hidroxilo de la molécula de hidrocortisona. La hidrocortisona se disolvió en DMF y se añadió a la mezcla de reacción del precursor de BFSM de succinimida y se dejó que la disolución reaccionara durante una noche a 20ºC. El BFSM final se precipitó en disolución acuosa 1 M de KCl. El polímero precipitado se lavó a continuación tres veces en agua destilada. Después del lavado el material se seca a vacío. Se esperaba que el % p/p de flúor proporcionara un valor de aproximadamente el 12%, dependiendo de la distribución exacta de oligómeros y de la eficacia de la recuperación de producto. Dicho contenido en flúor está por encima del valor de corte habitual del 1% en el que la migración selectiva de BFMS hacia la superficie se ve comprometida por la dispersión competitiva y las interacciones dipolo-dipolo del BFSM con el sustrato de polímero base. La polidispersidad es 1,3. El peso molecular teórico basado en la estequiometría es aproximadamente 3,0 x 10^{3}.

Ejemplo 14

El LDI/PTMO/I/GPC es un ejemplo de un BFSM que contiene un elevado contenido de flúor y una molécula colgante de fosfolípido (L-\alpha-glicerofosforilcolina) acoplada adyacente a las colas de flúor del BFSM de tal modo que la molécula puede controlar las interacciones de membranas de fosfolípidos célula/célula para reducir la activación de células sanguíneas. Adicionalmente, dicho BFSM puede contribuir a reducir específicamente la activación de plaquetas que conduce a la formación de trombos sobre las superficies de dispositivos médicos. El LDI/PTMO/I/GPC se sintetizó con diisocianato de lisina (usado como componente [linkA] y [linkB]), se usó diol de polióxido de tetrametileno (peso molecular de 1.000) (PTMO) como componente [oligo], se usó la fracción (I) del fluoroalcohol BA-L como componente [fluoro] y se usó L-\alpha-glicerofosforilcolina como componente [Bio]. Dicho BFSM se denomina en la presente memoria LDI/PTMO/I/GPC. Las condiciones de síntesis para esta reacción son las siguientes. Se hicieron reaccionar 10 gramos de PTMO con 4,1 gramos de LDI durante dos horas y a continuación se añadieron a la reacción 11 gramos de "I". La mezcla se hizo reaccionar en atmósfera de nitrógeno con 50 mg del catalizador, dilaurato de dibutilina, en 100 mL de dimetilacetamida (DMAc) y la temperatura de reacción se mantuvo entre 60 y 70ºC durante 2,5 horas. El producto de esta última reacción se precipita en una mezcla de agua destilada con éter para eliminar el reactivo fluoro residual. El producto de esta etapa se seca a vacío a 60ºC. La activación del éster metílico de [linkB] se lleva a cabo mediante hidrólisis del grupo éster protector disolviendo el precursor de BFSM en metanol (MeOH) y añadiendo NaOH 1 N en la disolución de MeOH, con una relación estequiométrica del 5% en exceso respecto a los grupos éster. La temperatura de la disolución se mantuvo a 20ºC durante 18 horas. Se añadió un exceso del 10% de disolución de HCl 1 N (referido a la cantidad de base añadida en la etapa previa) y se agitó durante 1 hora. A continuación se precipitó el precursor acidificado de BFSM en agua destilada, se lavó y se secó a vacío a 60ºC durante 24 horas. El grupo ácido del precursor acidificado de BFSM se hizo reaccionar a continuación con 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil carbodiimida (EDC) (en una relación molar 3:1 de EDC:grupos ácidos) y con N-hidroxisuccinimida (NHS) (en una relación molar 1:1 con EDC) en una atmósfera de nitrógeno para introducir un grupo succinimida en el ácido. Dicha disolución reacciona en DMF durante 3 horas a 20ºC y el pH se mantiene en 5,5. La última etapa de reacción produce un precursor de BFSM de succinimida que se hace reaccionar a continuación con el hidroxilo terminal de la molécula de L-\alpha-glicerofosforilcolina. La L-\alpha-glicerofosforilcolina se disuelve en piridina y se añade a la mezcla de reacción del precursor de BFSM de succinimida y se deja que la disolución reaccione durante una noche a 20ºC. El BFSM final se precipitó en disolución acuosa 1 M de KCl. El polímero precipitado se lavó a continuación tres veces en agua destilada. Después del lavado el material se seca a vacío. Se esperaba que el % p/p de flúor proporcionara un valor de aproximadamente el 12%, dependiendo de la distribución exacta de oligómeros y de la eficacia de la recuperación de producto. Dicho contenido en flúor está por encima del valor de corte habitual del 1% en el que la migración selectiva de BFMS hacia la superficie se ve comprometida por la dispersión competitiva y las interacciones dipolo-dipolo del BFSM con el sustrato de polímero base. La polidispersidad es 1,3. El peso molecular teórico basado en la estequiometría es aproximadamente 3,0 x 10^{3}.

Ejemplo 15

El LDI/PHE/I/HYA es un ejemplo de un BFSM con una estequiometría que introduce un contenido de flúor del 3% p/p, y restos colgantes de ácido oligo-hialurónico (HYA) (peso molecular aproximado 3.000, procurado de Genzyme, MA) acoplados adyacentes a las colas de flúor del BFSM de tal modo que la molécula puede promover la adhesión de nuevas estructuras de tejido y de las células relacionadas para la formación de nuevos tejidos biológicos. Dicho BFSM difiere del presentado en el Ejemplo 13 en que se sintetiza con un segmento de oligo-amida en lugar de con un segmento de oligo-carbonato. El LDI/PHE/I/HYA se sintetiza con diisocianato de lisina como reactivos [linkA] y [linkB]. Se usa oligo-fenil alanina con aminas terminales (peso molecular aproximado de 5-15 kD) (PHE) como componente oligo, se usa la fracción (I) del fluoroalcohol BA-L como componente fluoro y se usa ácido oligo-hialurónico como componente [Bio]. Dicho BFSM se denomina en la presente memoria LDI/PHE/I/HYA. Las condiciones de síntesis para esta reacción son las siguientes.

Se hicieron reaccionar 50 gramos de PHE con 2 gramos de LDI durante dos horas y a continuación se añadieron a la reacción 3,2 gramos de "I". La mezcla se hizo reaccionar en atmósfera de nitrógeno con 2 mg del catalizador, dilaurato de dibutilina, en 400 mL de dimetilacetamida (DMAc) y la temperatura de reacción se mantuvo entre 60 y 70ºC durante 2,5 horas. El producto de esta última reacción se precipita en una mezcla de agua destilada con éter para eliminar los compuestos [fluoro] residuales. El producto de esta etapa se seca a vacío a 60ºC. La activación del éster metílico de [linkB] se lleva a cabo mediante hidrólisis del grupo éster protector disolviendo el precursor de BFSM en dimetilformamida (DMF) y ajustando el contenido ácido de la disolución de DMF, usando una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1,0 N, hasta una lectura de pH de 1,5 con un pHmetro. A continuación se eleva la temperatura de la disolución a 45ºC durante 4 horas. A continuación se precipitó el precursor acidificado de BFSM en agua destilada, se lavó y se secó a vacío a 60ºC durante 24 horas. El grupo ácido del precursor acidificado de BFSM se hizo reaccionar a continuación con 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil carbodiimida (EDC) (en una relación molar 3:1 de EDC:grupos ácidos) y con N-hidroxisuccinimida (NHS) (en una relación molar 1:1 con EDC) en una atmósfera de nitrógeno para introducir un grupo succinimida en el ácido. Dicha disolución reacciona en DMF durante 3 horas a 20ºC y el pH se mantiene en 5,5. La última etapa de reacción produce un precursor de BFSM de succinimida que se hace reaccionar a continuación con el hidroxilo de la molécula de ácido hialurónico. El ácido hialurónico se disuelve en disolución acuosa de NaCl al 0,2% p/p y se añade a la mezcla de reacción del precursor de BFSM de succinimida y se deja que la disolución reaccione durante 24 horas a 20ºC. El BFSM final se precipita en una mezcla de metanol/disolución acuosa 1 M de KCl (30/70% v/v). El polímero precipitado se lavó a continuación tres veces en agua destilada. Después del lavado el material se seca a vacío. Se esperaba que el % p/p de flúor proporcionara un valor de aproximadamente el 3%, dependiendo de la distribución exacta de oligómeros y de la eficacia de la recuperación de producto. Dicho contenido en flúor está por encima del valor de corte habitual del 1% en el que la migración selectiva de BFMS hacia la superficie se ve comprometida por la dispersión competitiva y las interacciones dipolo-dipolo del BFSM con el sustrato de polímero base. El peso molecular teórico basado en la estequiometría es aproximadamente 1,5 x 10^{4}.

Ejemplo 16

El LDI/PTMO/I/GHG es un ejemplo de un BFSM con una estequiometría que introduce un contenido de flúor de 4,5% p/p, y oligonucleótido colgante GHG (sonda de mantenimiento genético, TAT GAC TCT ACC CAC GGC AAG TTC AA-OH-5', peso molecular aproximado de 7.800) acoplado adyacente a las colas de flúor del BFSM para demostrar la capacidad de ligar sondas de reconocimiento de ADN para potenciales aplicaciones en bio-diagnosis. Esta secuencia de ADN particular es conocida como gen de mantenimiento y se expresa en todas las células para proporcionar una función básica necesaria para la supervivencia celular. El LDI/PTMO/I/GHG se sintetizó con diisocianato de lisina como reactivos linkA y linkB. Se usó diol de polióxido de tetrametileno (peso molecular de 1.000) (PTMO) como componente oligo, se usó la fracción (I) del fluoroalcohol BA-L como componente fluoro y se usó el par base de GHG

(5'-pATA CTG AGA TGG GTG CCG TTC

\quad: TAT GAC TCT ACC CAC GGC AAG TTC AA-OH-5'

Éste último se usó como material de partida debido a que contiene los pares base coincidentes para el GHG y protege la secuencia de AND durante la reacción de acoplamiento al BFSM. Dicho BFSM se denomina en la presente memoria LDI/PTMO/I/GHG. Las condiciones de síntesis para esta reacción son las siguientes.

Se hicieron reaccionar 10 gramos de PTMO con 4,1 gramos de LDI durante dos horas y a continuación se añadieron a la reacción 11,7 gramos (25% de exceso estequiométrico) de "I". La mezcla se hizo reaccionar en atmósfera de nitrógeno con 50 mg del catalizador, dilaurato de dibutilina, en 100 mL de dimetilacetamida (DMAc) y la temperatura de reacción se mantuvo entre 60 y 70ºC durante 2,5 horas. El producto de esta última reacción se precipita en una mezcla de agua destilada con éter para eliminar el reactivo fluoro residual. El producto de esta etapa se seca a vacío a 60ºC. La activación del éster metílico de [linkB] se lleva a cabo mediante hidrólisis del grupo éster protector disolviendo el precursor de BFSM en metanol (MeOH) y añadiendo NaOH 1 N en la disolución de MeOH, con una relación estequiométrica del 5% en exceso respecto a los grupos éster. La temperatura de la disolución se mantuvo a 20ºC durante 18 horas. Se añadió un exceso del 10% de disolución de HCl 1 N (referido a la cantidad de base añadida en la etapa previa) y se agitó durante 1 hora. A continuación se precipitó el precursor acidificado de BFSM en agua destilada, se lavó y se secó a vacío a 60ºC durante 24 horas. El 50% de los grupos ácidos del precursor acidificado de BFSM se hicieron reaccionar con 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil carbodiimida (EDC) (en una relación molar 3:1 de EDC:grupos ácidos) y con N-hidroxisuccinimida (NHS) (en una relación molar 1:1 con EDC) en una atmósfera de nitrógeno para introducir un grupo succinimida en el ácido. Dicha disolución reacciona en DMF durante 3 horas a 20ºC y el pH se mantiene en 5,5. La última etapa de reacción produce un precursor de BFSM de succinimida que se hace reaccionar a continuación con el hidroxilo 5' terminal del par base de GHG. El par base de GHG se disolvió en tampón PBS acuoso al 0,2% p/p, pH de la disolución 6,0, y se añadió a la mezcla de reacción del precursor de BFSM de succinimida y se dejó que la disolución reaccionara durante 24 horas a 20ºC. Entonces se ajustó el pH de la disolución a 7,5 con el fin de ligar el par base protector del BFSM. El BFSM final se precipita en una mezcla de metanol/disolución acuosa 1 M de KCl (30/70% v/v). El polímero precipitado se lava a continuación tres veces en agua destilada. Después del lavado el material se seca a vacío. Se esperaba que el % p/p de flúor proporcionara un valor de aproximadamente el 4,5%, dependiendo de la distribución exacta de oligómeros y de la eficacia de la recuperación de producto. Dicho contenido en flúor está por encima del valor de corte habitual del 1% en el que la migración selectiva de BFMS hacia la superficie se ve comprometida por la dispersión competitiva y las interacciones dipolo-dipolo del BFSM con el sustrato de polímero base. El peso molecular teórico basado en la estequiometría es aproximadamente 10,5 x 10^{3}.

Ejemplo 17

En la reacción de LDI/PCN/I/VITE (Ejemplo 1) al 5% p/p con HDI/PCN/BD, un poliuretano basado en policarbonato sintetizado a partir de 1,6-diisocianato de hexametileno, diol de policarbonato (peso molecular de 970), butanodiol y un catalizador de dilaurato de dibutilina (Aldrich Chemical Company), se observó que el aditivo migraba hacia la superficie. Dicha evidencia la proporciona la espectroscopía fotoelectrónica de rayos-X, que mostró que el contenido de flúor atómico en la en los 10 nm más exteriores de la superficie había aumentado desde los valores de fondo (< 2% atómico en peso) hasta > de 40% atómico en peso. Este incremento del contenido en flúor implica que más del 60% de los átomos de la superficie están asociados a las colas de fluorocarbono de las moléculas de BFSM. Esto también sugiere que el flúor y sus segmentos inmediatamente adyacentes dentro del BFSM ocupan un componente dominante de la superficie exterior. Los cambios en la química superficial se observan también en los datos del ángulo de contacto, específicamente en los datos del ángulo de contacto de avance, que es una medida de los componentes hidrofóbicos de una superficie. Dicho ángulo muestra incrementos significativos desde 70,6º \pm 2,0 para el sustrato de poliuretano base hasta 112,0º \pm 2,1 para el material modificado con BFSM, y valores paralelos a los típicos de los fluoropolímeros, a saber, 116º para el ángulo de contacto de avance del Teflon®).

La presencia de la vitamina E en la superficie no se puede confirmar mediante el sistema analítico de XPS debido a que no presenta la capacidad para resolver la estructura química de la vitamina E por encima de la del poliuretano base. Sin embargo, la identificación de Vitamina E puede hacerse a través de la bioactividad. El HOCl (ácido hipocloroso) es un agente oxidante generado a partir de células sanguíneas blancas activadas, asociado a neutrófilos y a monocitos. Una medida del consumo de oxidante en presencia de vitamina E es un medio estándar para determinar la actividad de vitamina E presente. Se incubaron películas de HDI/PCN/BD con y sin BFSM con hipoclorito 10 mM, y se midió la concentración de NaOCl después de 5 horas de exposición a los materiales usando un método colorimétrico de ioduro de taurina. Se preparó una curva de calibrado de patrones de NaOCl y se analizó a la longitud de onda de 350 nm. Se demostró que la actividad de la superficie de BFSM-HDI/PCN/BD que contiene vitamina E consume un 60% más de NaOCl después de 5 horas de exposición al oxidante de lo que lo hizo el HDI/PCN/BD de control (Figura 3). Este experimento confirmó la presencia del componente [Bio] en la superficie, adyacente al segmento [fluoro]. La Figura 3 demuestra el consumo específico de HOCl por la base de poliuretano HDI/PCN/BD, por la base HDI/PCN/BD con modificador superficial no bioactivo (LDI 6:3,5:5-I) y por HDI/PCN/BD con un 5% p/p del BFSM, VITE 6:3,5:5-I (estos tres grupos se comparan con un blanco de control sin polímero), medido por análisis espectrofotométrico de un complejo yoduro-taurina. El blanco de control consistió en HOCl 0,1 mM sin polímero. Las barras de error representan SE, n = 3.

Ejemplo 18

En la reacción de LDI/PDMS/I/NORF (Ejemplo 8) con catalizador de Pt de dispersión de silicona MED10-6640, elastómero de polidimetilsiloxano de Nusil Silicone Technology, y en el curado, se observó que el aditivo migraba hacia la superficie. Esto quedó evidenciado por espectofotometría fotoelectrónica de rayos-X, que demostró que el contenido atómico de flúor en los 10 nm superiores de la superficie aumentó desde los niveles de fondo (< 1% atómico en peso) hasta > 50% atómico en peso. Este incremento en el contenido de flúor implica que más del 75% de los átomos de la superficie están asociados a las colas de carbono/flúor de las moléculas de BFSM. También sugiere que el flúor y sus segmentos inmediatamente adyacentes dentro del BFSM ocupan un componente dominante de la superficie exterior. Los cambios en la química superficial se caracterizan a través de los datos de ángulo de contacto, especialmente mediante los datos de ángulo de contacto de avance. El ángulo de contacto de avance (que es una medida de los componentes hidrofóbicos de la superficie) muestra incrementos significativos (desde 115,0º \pm 4,0 para el sustrato base de poliuretano hasta 125º \pm 2,5 para el material modificado con BFSM) y excede los valores correspondientes a fluoropolímeros típicos (a saber, 116º para el ángulo de contacto de avance del Teflon®). Cabe destacar que la propia silicona es un material relativamente hidrofóbico, y aún así el BFSM permitía expresar su química superficial seleccionada en competición con los grupos siloxano.

Este ejemplo, en combinación con el Ejemplo 15, demuestra la capacidad de las moléculas de BFSM para migrar hasta la superficie de diferentes sustratos poliméricos y para dominar la función superficial.

Ejemplo 19

Este ejemplo establece la introducción de la función de biocompatibilidad aumentada en la superficie de los polímeros modificados con BFSM. Específicamente, el sustrato polimérico HDI/PCN/BD, cuando se mezcla con un 5% p/p de LDI/PCN/I/VITE, exhibe un significativo incremento en la resistencia a la oxidación y a los cambios químicos tras una exposición a un oxidante biológicamente relevante, específicamente HOCl. Se cree que el ión hipoclorito es el componente oxidativo responsable directo en parte de la oxidación de las superficies de implantes. Se incubó uretano de policarbonato base (HDI/PCN/BD) con y sin LDI/PCN/I/VITE durante 7 días, a 37ºC en NaOCl 10 mM. Aunque ambas superficies mostraron una reducción del peso molecular después del periodo de incubación, un 35% para la superficie modificada con BFSM y un 57% para la superficie no modificada, la extensión de los cambios químicos en el polímero fue significativamente más pequeña en el material modificado superficialmente que en el material no modificado. Este descubrimiento se observa aún mejor en las fotografías de microscopía electrónica de barrido (SEM) de ambas superficies (Figura 4). En el polímero base se observan claramente grietas, que en las muestras que contienen el BFSM son mínimas.

Una medida analítica adicional de los cambios químicos en la superficie se demostró usando espectroscopía de infrarrojo de transformada de Fourier de reflectancia total atenuada (ATR-FTIR), que analiza los 1-5 micrones exteriores de la química superficial. Los poliuretanos de policarbonato contienen carbonilos enlazados mediante enlaces de hidrógeno y otros que no. Los estudios han sugerido que los carbonilos enlazados a través de enlaces de hidrógeno son menos susceptibles a la oxidación y a la hidrólisis. A la inversa, los carbonilos enlazados pero no a través de enlaces de hidrógeno son susceptibles a la degradación. En este experimento, se analizaron muestras de HDI/PCN/BD mediante ATR-FTIR después de incubación en NaOCl durante 7 días a 37ºC. Los datos demuestran que la relación de línea base de carbonilos de carbonato enlazados mediante H/no enlazados es aproximadamente de 0,75 para los tres materiales siguientes, a saber, a) HDI/PCN/BD, b) HDI/PCN/BD con un 5% p/p de LDI/PCN/I/VITE (descrito en el Ejemplo 1); y c) HDI/PCN/BD con un 5% p/p de LDI/PCN/I, que es una macromolécula fluorada modificadora superficial sin capacidad bifuncional, es decir, sin vitamina E, pero con todos los demás componentes similares al BFSM del Ejemplo 1, descrito anteriormente en la Patente de EE.UU. Nº 6.127.507. Después de la incubación, la relación para el aumento de HDI/PCN/BD aumentó hasta 6,5, lo que indica la disrupción extensiva de la estructura química del polímero; e indicando además la degradación mostrada en la Figura 4. El HDI/PCN/BD con un 5% p/p de la muestra LDI/PCN/I/VITE no mostró cambios en la relación enlazados mediante H/no enlazados mientras que la muestra que contiene el modificador superficial sin vitamina E mostró un aumento en la relación enlazados mediante H/no enlazados de 2,5. Esto indica claramente un cambio químico en el segmento de policarbonato del polímero base. Estos últimos datos ilustran también la eficacia del compuesto de LDI/PCN/I/VITE para proporcionar una superficie estable para la base HDI/PCN/BD, así como demostraron un efecto añadido significativo sobre la técnica anterior, que afecta especialmente a los agentes modificadores de superficies de la bibliografía. La Figura 4 muestra el análisis SEM de HDI/PCN/BD y de HDI/PCN/BD con un 5% p/p de LDI/PCN/I/VITE, después de incubación en disoluciones de NaOCl 10 mM y de tampón de fosfato (pH = 7,0) durante 7 días, 37ºC. a) HDI/PCN/BD en tampón, b) HDI/PCN/BD en NaOCl 10 mM, c) HDI/PCN/BD con BFSM en tampón, d) HDI/PCN/BD con BFSM en tampón en NaOCl 10 mM.

Ejemplo 20

Los ejemplos de artículos biomédicos que integran el BFSM a los polímeros usando los métodos descritos 1, 2, 3 ó 4 anteriores, incluyen, por ejemplo, los siguientes artículos que están hechos totalmente o en parte de componentes de poliuretano, a saber, dispositivos de asistencia cardíaca, estructuras poliméricas de ingeniería de tejidos y dispositivos relacionados, dispositivos de sustitución cardíaca, parches septales cardíacos, globos intraaórticos, dispositivos de asistencia cardíaca percutáneos, circuitos extracorporales, fístual A-V, componentes de diálisis (tubos, filtros, membranas, etc.), unidades de aféresis, oxigenador de membrana, componentes de by-pass cardíaco (tubos, filtros, etc.), sacos pericárdicos, lentes de contacto, implantes de oído cocleares, suturas, anillos de sutura, cánulas, contraceptivos, jeringas, anillos-o, vejigas, implantes de pene, sistemas de administración de fármaco, tubos de drenaje, aislantes de plomo de marcapasos, válvulas de corazón, bolsas de sangre, recubrimientos para alambres implantables, catéteres, endoprótesis vasculares, globos y dispositivos de angioplastia, vendas, copas de masaje de corazón, tubos traqueales, recubrimientos de implantes mamarios, conductos artificiales, aplicaciones de reconstrucción craneofacial y maxilofacial, ligamentos, tubos de Falopio, biosensores y sustratos de bio-diagnosis.

Los artículos no médicos fabricados mediante el anterior método 1) incluyen, por ejemplo, productos de cuidado de la salud extraídos, lechos catalíticos de bio-reactores o empaquetamientos de columna de cromatografía de afinidad, o un biosensor y sustratos de bio-diagnosis.

La aplicación no médica ejemplificada por el método 2) incluye membranas de fibras para la purificación de agua.

Las aplicaciones no médicas ejemplificadas por los métodos 3) y 4) incluyen barnices con funciones antimicrobianas para superficies asépticas.

Claims

1. Un modificador superficial de fluoroalquilo bioactivo para su uso mezclado con un polímero base compatible, presentando dicho modificador la fórmula general:

6

en donde:

7

es una porción central que comprende un segmento polimérico oligomérico que tiene un peso molecular teórico inferior a 15.000, y que es compatible con dicho polímero base; en el que

[oligo] es un primer segmento oligomérico;

[linkA] es un segundo segmento de acoplamiento que liga un [oligo] con otro [oligo] de dicha porción central;

n va de 0 a 20;

[fluoro] es un grupo oligomérico polifluoro; y

[linkB] es un primer segmento de acoplamiento que liga dicha porción central con dicho [fluoro] a través de dicho primer segmento de acoplamiento; y que está acoplado a un resto bioactivo [Bio] o a un precursor del mismo; y

m va de 1 a 20.

2. Un modificador como el definido en la reivindicación 1 que presenta la fórmula general

8

en el que

n es 0-20; y

m es 1-20;

siempre que cuando n sea 0, m es 1.

3. Un modificador como el definido en la reivindicación 1, que presenta la fórmula general

9

[oligo] es un primer segmento oligomérico;

[link A] es un segundo segmento de acoplamiento que liga un [oligo] a otro [oligo] de dicha porción central;

n va de 0 a 20;

[fluoro] es un grupo oligomérico polifluoro; y

[link B] es un primer segmento de acoplamiento que une dicha porción central a dicho [fluoro] a través de dicho primer segmento de acoplamiento; y que está acoplado a un resto bioactivo [Bio] o a un precursor del mismo; y

m va de 1 a 20.

4. Un modificador como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho segmento polimérico oligomérico presenta un peso molecular absoluto inferior a 10.000.

5. Un modificador como el definido en la reivindicación 4, en el que dicho segmento polimérico oligomérico presenta un peso molecular absoluto inferior a 5.000.

6. Un modificador como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho [oligo] se selecciona del grupo que consiste en poliuretano, poliurea, poliamidas, polióxido de alquileno, policarbonato, poliéster, polilactona, polisilicona, polietersulfona, poliolefina, derivado de polivinilo, polipéptido y segmentos de poli-
sacáridos.

7. Un modificador como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho [linkA] y dicho [linkB] se seleccionan del grupo que consiste en una oligoamida; un oligouretano; oligourea; oligosulfonato; oligosulfonamida; oligoéster; segmento de oligoimina de oligoacetal, y combinaciones de los mismos.

8. Un modificador como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en el que dicho [fluoro] presenta un peso molecular seleccionado entre 100 y 1.500.

9. Un modificador como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho [fluoro] se selecciona del grupo que consiste en radicales de fórmula general CF_{3}(CF_{2})_{p}CH_{2}CH_{2}, donde p es 2-20 y CF_{3}(CF_{2})_{m}(CH_{2}CH_{2}O)_{q}, donde q es 1-10 y m es 1-20.

10. Un modificador como el definido en la reivindicación 9, en el que dicho [fluoro] es C_{8}F_{17}CH_{2}CH_{2}-.

11. Un modificador como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicho resto bioactivo [Bio] se selecciona del grupo que consiste en un antiinflamatorio, un anticoagulante, un antioxidante, un antibiótico, un ligando de receptor celular, una molécula de bioadhesivo, un ácido oligonucleico y un compuesto de fosfolípido.

12. Un modificador como el definido en la reivindicación 11, en el que dicho material bioactivo se selecciona del grupo que consiste en fluoroquinolona, heparina, ácido hialurónico, vitamina E, péptido, hidrocortisona y L-\alpha-glicerofosforilcolina.

13. Un modificador como el definido en la reivindicación 12, en el que dicho péptido se selecciona entre GGRGD, YRGDG y RGDSPASSKP.

14. Un modificador como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que n va de 2 a 10.

15. Una composición que comprende un modificador superficial de fluoroalquilo bioactivo como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, mezclada con dicho polímero base compatible.

16. Una composición como la definida en la reivindicación 15, en la que dicho polímero base se selecciona del grupo que consiste en poliuretanos, polisulfonas, policarbonatos, polisacáridos, poliésteres, polietileno, polipropileno, poliestireno, poli(acrilonitrilo-butadienoestireno), polibutadieno, poliisopreno, copolímeros bloque de estirenobutadieno-estireno, copolímeros bloque de estireno-iso-prenestireno, poli-r-metilpenteno, poliisobutileno, polimetil-metacrilato, polivinilacetato-poliacrilonitrilo, policloruro de vinilo, polietilentereftalato, celulosa y sus ésteres y derivados, poliamidas, poliéster-poliéteres, estiren-isoprenos, butadienos de estireno, poliolefinas termoplásticos, olefinas saturadas de estireno, poliéster-poliéster, acetato de etilen-vinilo acrilato de etilen-vinilo, ionómeros, y polidienos termoplásticos.

17. Una composición como la definida en la reivindicación 16, en la que dicho polímero base es poliuretano segmentado.

18. Una composición como la definida en la reivindicación 16, en la que dicho polímero base se selecciona del grupo que consiste en polisilicona, un poliéster y un polisacárido.

19. Una composición como la definida en una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, que comprende entre 0,5 y 10% p/p de dicho modificador.

20. Una composición como la definida en la reivindicación 19, que comprende entre 1 y 5% p/p de dicho modificador.

21. Una composición como la definida en una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, en la forma de un artículo conformado.

22. Un artículo conformado como el definido en la reivindicación 21, en la forma de un dispositivo médico implantable, una película autosoportable, o una fibra.