DE60222563T2 - Bioaktive oberflächen-modifizierer für polymere und die daraus hergestellten gegenstände - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Makromoleküle, die biologisch aktive Arzneimittel/Biomoleküle oder Vorläufer davon, und Fluoroligomere enthalten; Zusammensetzungen, die die Makromoleküle, die biologisch aktive Arzneimittel/Biomoleküle oder Vorläufer davon, und Fluoroligomere enthalten, in Beimischung mit Polymeren umfassen, insbesondere biomedizinischen Polymeren; Gegenstände, die aus den Mischungen hergestellt sind, insbesondere medizinische Vorrichtungen; und Verfahren zur Herstellung der Makromoleküle, die biologisch aktive Arzneimittel/Biomoleküle und Fluoroligomere enthalten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Biomedizinische Polymere (einschließlich Polyamide, Polyurethane, Polysilikone, Polyfluorkohlenstoffe, Polysulfone, Polyolefine, Polyester, Polyvinylderivate, Polypeptidderivate, Polysaccharidderivate usw.) werden umfangreich in der Herstellung herkömmlicher biomedizinischer Vorrichtungen angewendet, die mit lebenden Geweben, Körperflüssigkeiten und deren Bestandteilen in Kontakt sind, wie Gefäß- und Hauttransplantate, Endotrachealtuben und -katheter, Arzneimittelabgabeträger und Affinitätschromatographiesystemen [1]. Viele synthetische Polymere haben Eigenschaften, die sie als biomedizinische Materialien nützlich machen. Ein Grund dafür ist der weite Bereich von Eigenschaften, die bei künstlich hergestellten Polymeren verfügbar sind. Die Chemie der Weiderholungseinheit, die Form der molekularen Rückgratkette und das Vorhandensein und die Konzentration intermolekularer Bindungen unter den Makromolekülen, die das polymere Material bilden, haben alle einen Einfluss auf seine letztendlichen Eigenschaften. Zusätzliche Variationen in der Polymereigenschaft sind bei Polymeren mit mehr als einer Art von Wiederholungseinheit möglich. Copolymere, Terpolymere und sogar Multipolymere sind möglich, bei welchen die Eigenschaften von mehr als einer Polymerart kombiniert sind, um ein einzigartiges Material zu erzeugen. Die Anordnung der verschiedenen Wiederholungseinheiten in Copolymeren ermöglicht weitere Variationen in den Eigenschaften. Die Gesamtkonzentration jedes Monomers ist auch ein wichtiger Parameter in der Bestimmung der Eigenschaften der Copolymere, aber wenn nicht ein Monomer in großem Überschuss gegenüber den anderen verwendet wird, können sich die resultierenden Eigenschaften ziemlich von jedem Homopolymer unterscheiden.
  • Biokompatibilität
  • Biokompatibilität ist als die Fähigkeit eines Materials definiert, mit einer passenden Wirtsantwort in einer spezifischen Anwendung seine Funktion zu erfüllen. Der Wirt bezieht sich auf die Umgebung, in die das Biomaterial eingebracht wird, und kann zwischen Blut, Knochen, Knorpel, Herz, Gehirn usw. variieren. Trotz der einzigartigen, biomedizinischen Nutzen, die eine besondere Gruppe von Polymeren aufweisen kann, können die Materialien selbst, sobald sie in die biomedizinische Vorrichtung eingearbeitet sind, wegen ihre Unfähigkeit, alle kritischen Biokompatibilitätsfaktoren zu erfüllen, die mit der spezifischen beabsichtigten Anwendung zusammenhängen, an sich in ihrer Leistung begrenzt sein. Während zum Beispiel ein Material gewisse antikoagulante Merkmale aufweisen kann, die sich auf Blutplättchen beziehen, könnte es nicht die Schlüsselmerkmale der Gerinnungskaskade ansprechen, oder nicht imstande sein, der Kolonisierung von Bakterien zu widerstehen. Ein anderes Material könnte antimikrobielle Funktion haben, aber für langfristige Anwendungen nicht biostabil sein. Die Eingliederung einer multifunktionalen Eigenschaft in eine biomedizinische Vorrichtung ist häufig ein komplizierter und kostenspieliger Prozess, der fast immer eine Polymereigenschaft oder biologische Funktion gegenüber einer anderen beeinträchtigt, aber alle mit Blut und Gewebe in Kontakt stehenden Vorrichtungen können aus einer verbesserten Biokompatibilitätseigenschaft Nutzen ziehen. Gerinnung, Toxizität, Entzündung, Infektion, Immunantwort in selbst den einfachsten Vorrichtungen können zum Tode oder zu einem irreversiblen Schaden beim Patienten führen. Da die meisten Wechselwirkungen bei Blut- und Gewebematerial an der Grenzfläche zwischen der biologischen Umgebung und der medizinischen Vorrichtung eintreten, ist nur die Beschaffenheit der äußeren Molekularschicht (höchstens der Submikronschicht) des polymeren Materials für die biologischen Wechselwirkungen an der Grenzfläche relevant. Dies bedeutet, dass, solange das Polymer nicht Unreinheiten enthält, die austreten könnten, die Chemie des Bulkpolymers, das von der biologischen Grenzfläche entfernt ist, einen minimalen Einfluss auf Wechselwirkungen bei Gewebe und Körperflüssigkeit haben sollte, wenn die Materialoberfläche relativ biostabil ist.
  • Oberflächenmodifizierung
  • Mit dem Wissen, dass es die Oberfläche ist, die der relevanteste Faktor im Sinne der Biokompatibilität ist, beinhaltet eine praktische Strategie in Richtung Entwicklung biomedizinischer Vorrichtungen die Nutzung polymerer Materialien, die die Bulkmaterialkriterien für die Vorrichtung erfüllen, während eine gewisse Form von Oberflächenmodifizierung angewendet wird, die die biologischen Oberflächeneigenschaften spezifisch abstimmen kann und eine minimale Änderung in der Bulkeigenschaft einführt. Eine solche Strategie wird als vorteilhaft gegenüber dem Aufpfropfen biologisch aktiver Mittel auf die Bulkpolymerketten betrachtet, da die letztgenannte Strategie signifikante Änderungen bei der physikalischen Struktur der Polymere [2] bewirkt. Methoden, die für die Oberflächenmodifizierung von Polymeroberflächen anstelle einer durchgehenden Pfropfung der Polymere verwendet wurden, enthalten die Folgenden: Nichtkovalente Beschichtungen (mit und ohne Lösemittel), chemische Oberflächen-Pfropfung, Innenimplantation, Langmuir–Blodgett Overlayer und selbst aufbauende Filme, Oberflächen modifizierende Zusatzstoffe, chemische Oberflächenreaktionen und Ätzen und Aufrauen.
  • Oberflächen modifizierende Makromoleküle
  • Die Verwendung oligomerer Oberflächen modifizierender Zusatzstoffe stellt einen signifikanten Fortschritt gegenüber vielen kommerziellen Oberflächenbeschichtungstechniken dar, die oben angeführt sind (d. h., Strahlungspropfungspolymerisation, chemische Beschichtung, Lösemittelbeschichtung, Elektronenbestrahlung, Plasmapolymerisation oder -abscheidung, usw.), da sie ein einstufiger Vorgang ist, der gleichzeitig mit einem normalen Extrusions-, Filmguss-, Faserspinn- und Spritzgussprozess ausgeführt werden kann. Die Technologie ist leicht von einem Gebiet auf das nächste übertragbar, da sie sich an verschiedene Polymersysteme anpassen kann, analog zu Zusatzstoffen, wie Färbemittel. Allgemeine Anwendungen enthalten Schmutz lösende Mittel [4] und Membrananwendungen für die Trennung von organischen Substanzen und Wasser [4]. In Bereichen, die für das biomedizinische Gebiet von besonderem Interesse sind, wurden polymere Zusatzstoffe für Anwendungen in Polyurethanen und anderen Materialien [5, 6] entwickelt. Ward et al. [7] beschreibt Polymermischungen, die aus einem Basispolymer und thermoplastischen Copolymerzusatzstoffen gebildet sind, mit polaren harten Segmenten und polaren und nicht-polaren weichen Blöcken in Propf- oder Blockcopolymerform zur Verwendung in biomedizinischen Vorrichtungen. Ward et al. [7] beschreibt neuartige lineare Polysiloxan-Polylacton-Blockcopolymere, insbesondere lineare geblockte Polysiloxan-Polycaprolacton-Copolymere, die mit Nylon zur Verwendung als Oberflächen modifizierte Nylongegenstände mischbar sind. Ward et al. [8] beschreibt Endgruppen enthaltende Polymere, die ein lineares Basispolymer mit kovalent gebundenen, Oberflächen aktiven Endgruppen einer solchen Art umfassen und in einer solchen Menge vorhanden sind, dass das Polymer eine Oberflächenwechselwirkungsspannung hat, die sich um mindestens 1 Dyne/cm von der Oberflächen- oder Grenzflächenspannung eines sonst identischen Polymers unterscheidet, das die kovalent gebundenen, Oberflächen aktiven Endgruppen nicht enthält. Santerre [6] beschreibt Fluoroligomere und Zusammensetzungen, die Fluoroligomere als Oberflächenmodifizierer in Beimischung mit Polymeren umfassen, zur Bereitstellung von Gegenständen mit passiven Oberflächeneigenschaften, insbesondere medizinischen Vorrichtungen, die Enzymwechselwirkungen abschirmen, während sie annehmbare passive Blutkompatibilität aufweisen.
  • Es sollte festgehalten werden, dass in Fällen, die sich auf die zuvor beschriebene Endgruppe [6, 8] und den Einfluss dieser auf Zellen, Proteine und andere biomolekulare Funktionen beziehen, die Art der Wechselwirkung relativ unspezifisch ist und bevorzugt ist, dass sie passiver Art ist, was bedeutet, dass die Oberfläche, die durch die Endgruppen erzeugt wird, selbst keine definierte biochemische Wirkung enthält, die ermöglicht, dass sie sowohl oberflächenaktiv ist wie auch eine spezifische biologische Wirkung auf einzelne zelluläre Mechanismen, eine spezifische Protein- oder Enzymaktivität oder Messenger-Wirkung im Falle von Peptidsignalisierungsmolekülen aufweist. Im letzten Fall verlässt sich die biomedizinische Gemeinschaft weiterhin auf traditionelle Therapiemethoden, d. h., die Verabreichung von Arzneimitteln oder bioaktiven Molekülen über traditionelle Diffusionsmechanismen. Klassisch wurde dies systemisch erreicht, aber im letzten Jahrzehnt wurde eine Reihe von lokalisierten Abgabeträgern entwickelt, die vorwiegend aus diffusionskontrollierten Systemen oder polymeren Substraten mit oberflächengepfropften Arzneimitteln aus bioaktiven Molekülen bestehen [9–11]. "Zum Beispiel lehren Santerre und Mittleman [9] die Synthese von polymeren Materialien unter Verwendung pharmakologisch aktiver Mittel und Monomere für Polymere. Die pharmakologisch aktiven Verbindungen bieten eine in vivo verstärkte, langfristige, entzündungshemmende, antibakterielle, antimikrobielle und/oder antifungale Aktivität".
  • Insbesondere wurden polymere Träger entwickelt, die Arzneimittelanteile als endständige Gruppen oder als anhängende Gruppen auf der Polymerkette enthalten. Polymere, die zur Konjugation mit Arzneimitteln verwendet werden, enthalten Poly(α-Aminosäuren), Polysaccharide, wie Dextrane und Chitin, Polyurethane und andere. Durch Copolymerisation von Aminosäureanteilen in die Rückgratkette der Polymerketten haben Nathan [12] et al. Polyurethane synthetisiert, die anhängende Arzneimittel an der Aminosäureeinheit haben. Die spezifische Konjugation von Penicillin V und Cephradin als anhängende Antibiotika an Polyurethane wurde von Nathan [12] berichtet. In der letztgenannten Arbeit zeigten die Forscher, dass hydrolytisch labile anhängende Arzneimittel gespalten wurden und antimikrobielle Aktivitäten gegen S. aureaus, E. faecalis und S. pyogenes aufwiesen. Andere haben Vinylmonomere mit Nalidixinsäure, ein Chinolonantibiotikum, beschrieben, das anhängend an das aktive Vinylmonomer gekoppelt ist, das anschließend polymerisiert wurde. In in-vivo Hydrolysestudien berichteten sie eine 50% Freisetzung von Arzneimittelanteilen in den ersten 100 Stunden. Es zeigte sich, dass dieses Chino lonarzneimittel gegen gram-negative Bakterien in der Behandlung von Harnwegsinfektionen effektiv ist, chemische Modifizierungen des letztgenannten (z. B. Ciprofloxacin, Norfloxacin und andere) haben jedoch ein weiteres Aktivitätsspektrum. Jüngere Arbeiten über die Konjugation von Norfloxacin an mannosyliertem Dextran wurden in dem Bemühen durchgeführt, die Aufnahme des Arzneimittels durch Zellen zu erhöhen, wodurch diesem ein rascherer Zugang zu Mikroorganismen ermöglich wird [13]. Die Studien zeigten, dass Norfloxacin von einem Arzneimittel/Polymer-Konjugat durch Enzymmedien freigesetzt werden könnte, und in in-vivo Studien war das Arzneimittel/Polymer-Konjugat gegen Mycobacterium tuberculosis, das in der Leber sitzt, effektiv [13]. Im letztgenannten System wurde Norfloxacin an Sequenzen von Aminosäuren anhängend angeheftet, wodurch seine Abspaltung durch das lysosomale Enzym Cathepsin B möglich würde.
  • In allen Arzneimittelkonjugaten war das Ziel, Systeme zu entwickeln, die entweder die Arzneimittelaktivität und/oder die Diffusionsfähigkeit des Arzneimittels in eine wässerige biologische Umgebung verbessern. In einigen Fällen können die Konjugate in polymere oder nicht-polymere Substrate geladen werden, so dass das Konjugat allmählich von dem Substrat freigesetzt wird (d. h., kontrollierte Arzneimittelabgabe). In anderen Fällen kann das Arzneimittel tatsächlich auf die Polymermatrixketten gepfropft werden, entweder um permanent fixiert zu bleiben, oder um anschließend über Hydrolyse der Kopplungsbindung freigesetzt zu werden. Letztgenannter Fall beschränkt jedoch die Diffusion des Arzneimittels unter den Polymerketten, die die Matrix bilden, wodurch die Abgabe des Arzneimittels eingeschränkt wird. Es sollte festgehalten werden, dass in jedem Fall, d. h., beim Beladen einer Polymermatrix mit dem Arzneimittel oder Koppeln an eine Polymermatrix, ein signifikanter Effekt bei den Bulkpolymerei genschaften eingeführt wird, da das Arzneimittel im gesamten Material verteilt ist. In der besonderen Anwendung der letztgenannten Systeme, wo die Arzneimittelabgabe (d. h., die biochemische Funktion) der Schwerpunkt ist, und die physikalische Funktion der Vorrichtung und nicht die biochemische Funktion sekundär sein kann oder langfristig keine Funktion hat (d. h. Wochen bis Jahre), sind Überlegungen bezüglich Änderungen in der Bulkstruktur keine Einschränkung der primären Funktion der Vorrichtung. Solche Systeme würden jedoch nicht leicht die physikalischen Anforderungen der meisten implantierten Vorrichtung erfüllen (d. h., Herzklappen, Gefäßtransplantate, Katheter, Korneallinsen, Bänder, Gewebegerüste usw.), da sie die physikalische Funktion beeinträchtigen würden, die für die Aufgabe der Vorrichtung wichtig ist. Ein Arzneimittelkonjugat, das bei einem solchen System angewendet wird, hätte jedoch einen signifikanten Vorteil, wenn es oberflächenspezifisch sein könnte, und nicht durchgehend verteilt wäre. Ferner, wenn ein solches Arzneimittelkonjugat eine Oberflächenspezifität erreichen könnte, ohne das biochemische Potenzial der Arzneimittelkomponente zu beeinträchtigen, stünde ein Mittel zur Verfügung, das eine gleichzeitige Oberflächenmodifizierung und Einführung einer spezifischen biochemischen Funktion bei der Oberfläche einer Implantatsvorrichtung (die beim Ersatz von Körperteilen angewendet wird) erzeugt, oder ein Strukturgerüst (das in der Gewebezüchtung (Tissue-Engineering) oder in Bioreaktorsystemen verwendet wird). Dies würde dem Gebiet eine wirklich einzigartige Technologie bieten, die mit bestehenden Systemen konkurrieren könnte, da gegenwärtig, wenn überhaupt, nur wenige Technologien vorhanden sind, die sich auf Biomaterialien und ihre zugehörigen Vorrichtungen beziehen (d. h., Gefäßimplantate, Bänder, Korneallinsen), die gleichzeitig eine spezifische und stabile Oberflächenmodifizierung des Biomate rials durch eine Arzneimittel- oder Arzneimittel/Konjugat beladene Komponente bieten.
  • US 6,127,507 offenbart ein amphipathisches Oberflächen modifizierendes Makromolekül mit einem mittleren Abschnitt eines segmentierten oligomeren Blockcopolymers, umfassend mindestens ein polares hartes Segment und (ii) α-ω endständige Polyfluoroligomergruppen. Die Verbindungen, die in US 6,127,507 gelehrt werden, haben keine Fähigkeit, biospezifische Aktivität zu ihrer Umgebung über ihre Oberflächenfunktion zu übertragen.
  • Phaneuf et al., "Application of the quinolone antibiotic ciprofloxacin to Dacron utilizing textile dyeing technology" – Journal of Biomedical Materials Research, Wiley New York, Ny, US, Band 27, [1993], Seiten 233–237, X2002036898 ISSN: 0021–9304. Diese Schrift offenbart die Entwicklung eines infektionsresistenten prothetischen arteriellen Transplantats durch Auftragen des antibiotischen Chinolons Ciprofloxacin auf Dacron durch Wärmefixierung. Begrenzte fibrophile Eigenschaften von Ciprofloxacin ermöglichen die Bindung an Dacron, während gleichzeitig eine anhaltende kontrollierte Freisetzung über eine längere Zeitperiode möglich ist. Phaneuf lehrt, dass das Arzneimittel nicht-chemisch in die Fasern eines Basismaterials absorbiert wird und nur auf der Oberfläche infolge der Tatsache vorhanden ist, dass es von einem Fluid auf eine Oberfläche absorbiert wird und dann durch Wärmebehandlung der Fasern physikalisch in dem Material eingesperrt wird.
  • Woo Gly et al., "Synthesis and characterization of a novel biodegradable antimicrobial polymer" – Biomaterials, Band 21 [2000], S. 1235–1246, X2002244001. Diese Schrift beschreibt ein Arzneimittel, das kovalent in ein Polyurethan über mindestens zwei funktionale Gruppen gekoppelt ist, wobei das Arzneimittel als Monomer verwendet wird. Das Arzneimittel bildet einen integralen Teil einer Polymerrückgratkette und das Polymer selbst hat keine oberflächenspezifische Fähigkeit. Die pharmazeutische Komponente ist nicht an der Oberfläche konzentriert, sondern vielmehr innerhalb der Rückgratkettenchemie des gesamten Polymers verteilt.
  • Veröffentlichungen
    • (1) Ratner B. D., Hoffman A. S., Schoen F. J., Lemons J. E., Biomaterials Science, "An Introduction to Materials in Medicine", Academic Press, San Diego, 1996.
    • (2) Santerre J. P., Brash J. L., J. Appl. Polym. Sci. 51, 515 (1994)
    • (3) Eur. Patent Anmeldung 0231927 , vorgelegt von Asahi Glass Company Ltd, 2. März 1987
    • (4) US Patent Nr. 5954966 – Matsuura et al., erteilt am 21. Sept. 1999
    • (5) US Patent Nr. 4861830 – Ward, Robert S., erteilt am 29. August 1989
    • (6) US Patent Nr. 6127507 – Santerre, Paul J., 3. Okt. 2000
    • (7) US Patent Nr. 5235003 – Ward, Robert S., 10. Aug. 1993
    • (8) US Patent Nr. 5589563 – Ward Robert R. und White Kathleen A., 31. Dez. 1996
    • (9) US Patent Nr. 5798115 – Santerre, Paul J., und Mittleman, Mac W., 25. Aug. 1998
    • (10) Modak S. M., Sampath L., Fox C. L., Benvinisty A., Nowygrod R., Reemstmau K., Surgery, Gynecology & Obstetrics, 164, 143–147 (1987)
    • (11) Bach A.; Schmidt H.; Bottiger B.; Schreiber B.; Bohrer H.; Motsch J.; Martin E.; Sonntag H. G.; J Antimicrob. Chemother, 37, 315 (1996)
    • (12) Nathan A.; Zalipsky S.; Ertel S. I.; Agarthos S. N.; Yarmush M. L.; Kohn J., Bioconjugate Chem. 1993, 4, 54–62.
    • (13) Roseeuw, E.; Coessens V.; Schacht E.; Vrooman B.; Domurado D.; Marchal G., J Mater. Sci: Mater. Med 1999, 10, 743–746
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Polymerverbindungen bereitzustellen, die biologisch aktive Moleküle, wie zum Beispiel Pharmazeutika, die entzündungshemmende Mittel, Antioxydationsmittel, Antikoagulationsmittel, antimikrobielle Mittel, Zellrezeptorliganden und Bioklebstoffmoleküle, Oligonukleinsäuresequenzen für DNA- und Gensequenzbindung, Phospholipid-Kopfgruppen zur Bereitstellung von Zellmembranmimetika oder Vorläufer dafür, und Fluoroligomere umfassen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Polymerverbindungen in Beimischung mit einem kompatiblen polymeren Biomaterial oder einem Polymerverbundbiomaterial bereitzustellen, um einen geformten Gegenstand mit verbesserten Oberflächeneigenschaften bereitzustellen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, den geformten Gegenstand zur Verwendung als medizinische Vorrichtung, die eine Vorrichtung in Kontakt mit Körperflüssigkeit oder Gewebe umfasst, im biomedizinischen Sektor bereitzustellen, oder zur Bereitstellung einer verbesserten Biokompatibilität, oder zur Verwendung im Biotechnologiesektor zur Verbesserung von Affinitätssäulenchromatografiesystemen oder zur Unterstützung von oberflächenkatalytischen Reaktionen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Polymerverbindungen in Beimischung mit entweder einem Basispolyurethan, -polysilikon, -polyester, -polyethersulfon, -polycarbonat, -polyolefin oder -polyamid bereitzustellen zur Verwendung als medizinische Vorrichtungen im biomedizinischen Sektor, oder zur Bereitstellung einer verbesserten Biokompatibilität oder zur Verwendung im Biotechnologiesektor zur Verbesserung von Affinitätssäulenchromatografiesystemen, zum Gestalten von Diagnostika oder Biosensorchips oder zur Unterstützung von oberflächenkatalytischen Reaktionen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Herstellung bioaktiver Fluoralkyloberflächenmodifizierern, der Polymerverbindungen, der Beimischungen und der geformten Gegenstände bereitzustellen.
  • Die Erfindung stellt im Allgemeinen einen bioaktiven Fluoralkyloberflächenmodifizierer bereit, der hierin als BFSM bezeichnet wird, mit einem mittleren Abschnitt, umfassend oligomere Segmente mit einer theoretischen Molekülmasse von weniger als 15.000 und wahlweise Bindegliedsegmente, die hierin als [Bindeglied A] bezeichnet werden, die kovalent an ein erstes oligomeres Segment gekoppelt sind, das als [oligo] bezeichnet wird, so dass der mittlere Abschnitt mit dem polymeren Material kompatibel ist, in dem der BFSM anschließend in Beimischung verwendet wird, α-ω endständige Polyfluoroligomergruppen, die als [fluoro] bezeichnet sind, nicht-wahlweise gekoppelte Bindegliedsegmente, die hier als [Bindeglied B] bezeichnet sind, wobei [Bindeglied B] kovalent mit dem mittleren Abschnitt und [fluor] gekoppelt ist, wie auch kovalent oder ionisch an eine bioaktive Komponente gekoppelt ist.
  • Daher stellt die Erfindung in einem Aspekt einen bioaktiven Fluoralkyloberflächenmodifizierer zur Verwendung in Beimischung mit einem kompatiblen Basispolymer bereit, wobei der Modifizierer die folgende allgemeine Formel hat:
    Figure 00130001
    wobei
    Figure 00130002
    ein mittlerer Abschnitt ist, umfassend ein oligomeres Polymersegment mit einer theoretischen Molekülmasse von weniger als 15.000 und kompatibel mit dem genannten Basispolymer; wobei
    [oligo] ein erstes oligomeres Segment ist;
    [Bindeglied A] ein zweites Kopplungssegment ist, das ein
    [oligo] mit dem anderen [oligo] in dem mittleren Abschnitt verbindet;
    n 0 bis 20 ist;
    [fluor] eine Polyfluoroligomergruppe ist; und
    [Bindeglied B] ein erstes Kopplungssegment ist, wobei der genannte mittlere Abschnitt mit dem genannten [fluor] durch das genannte erste Kopplungssegment verbunden ist, das mit einem bioaktiven Anteil [Bio] oder Vorläufer davon gekoppelt ist; und
    m 1 bis 20 ist.
  • In einem bevorzugten Aspekt stellt die Erfindung einen Modifizierer wie oben definiert mit der folgenden allgemeinen Formel bereit
    Figure 00140001
    wobei
    n 0–20 ist; und
    m 1–20 ist;
    vorausgesetzt, dass, wenn n 0 ist, m 1 ist.
  • In einem weiteren bevorzugten Aspekt stellt die Erfindung einen bioaktiven Fluoralkyloberflächenmodifizierer zur Verwendung in Beimischung mit einem kompatiblen Basispolymer bereit, wobei der Modifizierer die folgende allgemeine Formel hat:
    Figure 00140002
    wobei [[oligo]-(Bindeglied A-[oligo])n] ein mittlerer Abschnitt ist, umfassend ein oligomeres Polymersegment mit einer theoretischen Molekülmasse von weniger als 15.000 und kompatibel mit dem genannten Basispolymer;
    [oligo] ein erstes oligomeres Segment ist;
    [Bindeglied A] ein zweites Kopplungssegment ist, das ein
    [oligo] mit einem anderen [oligo] innerhalb des genannten mittleren Abschnitts verbindet:
    n 0 bis 20 ist;
    [fluor] eine Polyfluoroligomergruppe ist; und
    [Bindeglied B] ein erstes Kopplungssegment ist, wobei der genannte mittlere Abschnitt mit dem genannten [fluor] durch das genannte erste Kopplungssegment verbunden ist, das mit einem bioaktiven Anteil [Bio] oder Vorläufer davon gekoppelt ist; und
    m 1 bis 20 ist.
  • Vorzugsweise ist n 2 bis 10 und m ist 1 bis 10.
  • In der oben stehenden Formel ist erkennbar, dass [Bindeglied B] sowohl innerhalb wie auch außerhalb des mittleren Abschnitts liegt.
  • Mit dem Begriff "Oligomersegment" ist eine relativ kurze Länge einer Widerholungseinheit oder mehrerer Wiederholungseinheiten gemeint, im Allgemeinen weniger als etwa 20 Monomereinheiten und Molekülmassen von weniger als 5000. Vorzugsweise wird [oligo] ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyurethan, Polyharnstoff, Polyamiden, Polyalkylenoxyd, Polycarbonat, Polyester, Polylacton, Polysilikon, Polyethersulfon, Polyolefin, Polyvinyl, Polypeptid und Polysaccharid; und Ether- und Amin-gebundenen Segmenten der zuvor Genannten.
  • Mit dem Begriff "Bindeglied A-Molekül" wird ein Molekül bezeichnet, das zur kovalenten Kopplung von Oligoeinheiten imstande ist, und zur Bildung der zweiten Kopplungssegmente innerhalb des mittleren Abschnitts. Für gewöhnlich können Bindeglied A-Moleküle Molekülmassen haben, die von 40 bis 700 reichen, und eine Bifunktionalität, die eine Kopplung von zwei Oligoeinheiten ermöglicht. Vorzugsweise sind die Bindeglied A-Moleküle ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diaminen, Diisocyanaten, Disulfonsäuren, Dicarbonsäuren, Disäurechloriden und Dialdehyden. Endständige Hydroxyle, Amine oder Carbonsäuren auf den Oligomolekülen können mit Diaminen zur Bildung von Oligo-Amiden reagieren; mit Diisocyanaten zur Bildung von Oligo-Urethanen, Oligo-Harnstoffen, Oligo-Amiden reagieren; mit Disulfonsäuren zur Bildung von Oligo-Sulfonaten, Oligo-Sulfonamiden reagieren; mit Dicarbonsäuren zur Bildung von Oligo-Estern, Oligo-Amiden reagieren; mit Disäurechloriden zur Bildung von Oligo-Estern, Oligo-Amiden reagieren; und mit Dialdehyden zur Bildung von Oligo-Acetal, Oligo-Iminen reagieren.
  • Mit dem Begriff "Bindeglied B-Molekül" wird ein Molekül bezeichnet, das zur Bereitstellung primärer funktionaler Gruppen imstande ist, die zur kovalenten Kopplung mit dem oligo/Bindeglied A-mittleren Abschnitt und den Fluorgruppenkomponenten imstande sind, das auch gleichzeitig eine sekundäre funktionale Chemie aufweist, um Arzneimittel- und bioaktive Komponenten, die hier als Bio bezeichnet werden, zu koppeln, um das erste Kopplungssegment zu bilden. Für gewöhnlich haben Bindeglied B-Moleküle Molekülmassen im Bereich von 40 bis 700. Vorzugsweise sind Bindeglied B-Moleküle ausgewählt aus der Gruppe von funktionalisierten Diaminen, Diisocyanaten, Disulfonsäuren, Dicarbonsäuren, Disäurechloriden und Dialdehyden, wobei die funktionalisierte Komponente eine sekundäre funktionale Chemie aufweist, auf die zur chemischen Anheftung von [Bio] Komponenten zugegriffen wird. Solche sekundären Gruppen enthalten zum Beispiel Ester, Carbonsäuresalze, Sulfonsäuresalze, Phosphonsäuresalze, Thiole, Vinyle und sekundäre Amine. Auch hier können endständige Hydroxyle, Amine oder Carbonsäuren auf den olige/Bindeglied A-Zwischenprodukten mit Diaminen zur Bildung von Oligo-Amiden reagieren; mit Diisocyanaten zur Bildung von Oligo-Urethanen, Oligo-Harnstoffen, Oligo-Amiden reagieren; mit Disulfonsäuren zur Bildung von Oligo-Sulfonaten, Oligo-Sulfonamiden reagieren; mit Dicarbonsäuren zur Bildung von Oligo-Estern, Oligo-Amiden reagieren; mit Disäurechloriden zur Bildung von Oligo-Estern, Oligo-Amiden reagieren; und mit Dialdehyden zur Bildung von Oligo-Acetal, Oligo-Iminen reagieren.
  • Für gewöhnlich hat die [fluor] Polyfluoroligomergruppe eine Molekülmasse im Bereich von 100 bis 1500 und wird im Allgemeinen in dem BFSM durch Reaktion der entsprechenden Perfluoralkylgruppe, die monofunktionale Vorläufer-Hydroxyl- oder Amingruppen hat, mit dem Bindeglied B-Molekül gebildet.
  • Vorzugsweise ist [fluor] ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Radikalen der allgemeinen Formel CF3(CF2)pCH2CH2- wobei p 2–20 ist, und CF3(CH2CH2O)q, wobei q 1–10 ist und m 1–20 ist, Insbesondere ist [fluor] die Perfluoroalkylgruppe C8F17CH2CH2-.
  • Unter dem Begriff "Arzneimittel oder biologisch aktives Mittel" oder Vorläufer davon wird ein Molekül verstanden, das an das Bindeglied B-Segment entweder durch kovalente oder ionische Bindung gekoppelt werden kann. Das Molekül muss eine gewisse spezifische und beabsichtigte pharmazeutische oder biologische Wirkung haben. Für gewöhnlich hat die [Bio] Einheit eine Molekülmasse im Bereich von 40 bis 5.000, die aber höher sein kann, wenn sie den Transport des BFSM zu der Oberfläche des Materials nicht behindert, das zur Bildung der beabsichtigten geformten Gegenstände verwendet wird. Vorzugsweise wird die Bio-Einheit ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem entzündungshemmenden Mittel, einem Antioxydationsmittel, einem Antikoagulationsmittel, einem antimikrobiellen Mittel, Zellrezeptorliganden und Bioklebstoffmolekülen, insbesondere Oligo-Peptiden und Oligosacchariden, Oligonucleinsäuresequenzen für DNA- und Gensequenzbindung und Phospholipid-Kopfgruppen zur Bereitstellung von Zellmembranmimetika. Die Bio-Komponente muss mindestens eine chemische Funktion aufweisen, die mit den sekundären Gruppen der Bindeglied B-Komponente reagieren kann.
  • Das oligomere Polymersegment hat vorzugsweise eine Molekülmasse von weniger als 10.000; und insbesondere noch bevorzugter von weniger als 5.000.
  • Der Begriff "theoretische Molekülmasse" in dieser Beschreibung wird als Begriff für die absolute Molekülmasse verwendet, die sich aus der Reaktion der Reagenzien, die zum Synthetisieren eines bestimmten BFSM verwendet wird, ergäbe. Eine enge Bestätigung dieses Absolutwertes kann durch Elementaranalyse des Fluorgehalts erhalten werden, der mit der endgültigen absoluten Molekülmasse des Polymers korreliert werden kann. Wie in der Wissenschaft allgemein bekannt ist, wird die tatsächliche Messung der absoluten Molekülmasse durch physikalische Einschränkungen in der Molekülmassenanalyse von Polymeren unter Verwendung der Gelpermeationschromatografiemethoden verkompliziert. Somit wird in einigen Fällen eine Polystyrol-äquivalente Molekülmasse für Gelpermeationschromatografiemessungen angegeben. Die letztgenannte Zahl ist einfach ein Wert im Sinne der Angabe der Reproduzierbarkeit der Molekülmasse für einen bestimmten BFSM. Es ist die theoretische Molekülmasse (d. h., absolute Molekülmasse auf der Basis der Reagensstöchiometrie), die für die Definition der Einschränkungen hierin von Bedeutung ist, da diese den Fluorgehalt definiert. Der Fluorgehalt von BFSM sollte vorzugsweise über 1 Gew.-% bleiben, damit dem Molekül ermöglicht wird, effektiv zu der Polymeroberfläche in Beimischungsanwendungen zu migrieren.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung Zusammensetzungen aus einem Basispolymer in Beimischung mit einem bioaktiven Fluoralkyloberflächenmodifizierer (BFSM), wie zuvor definiert, vorzugsweise in der Form eines geformten Gegenstandes bereit.
  • Beispiele für typische Basispolymere zur Verwendung in Beimischung mit dem oben genannten BFSM gemäß der Erfindung enthalten Polyurethane, Polysulfone, Polycarbonate, Polyester, Polyethylen, Polypropylen, Polystyrol, Polysilikon, Poly(Acrylonitril-Butadienstyrol) Polybutadien, Polyisopren, Polymethylmethacrylat, Polyvinylacetat, Polyacrylonitril, Polyvinylchlorid, Polyethylenterephthalat, Cellulose und andere Polysaccharide. Bevorzugte Polymere enthalten Polyamide, Polyurethane, Polysilikone, Polysulfone, Polyolefine, Polyester, Polyvinylderivate, Polypeptidderivate und Polysaccharidderivate.
  • Die gemischten Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können als Oberflächenbeschichtung für einen Gegenstand verwendet werden oder insbesondere, wo die Zusammensetzung ein Basispolymer einer Art umfasst, die zu 1) einem selbsttragenden Strukturkörper, 2) einer Folie oder 3) einer Faser, vorzugsweise gewebt oder gewirkt, werden kann. Die Zusammensetzung kann eine Oberfläche oder einen gesamten oder einen Teil des Gegenstandes umfassen, vorzugsweise eine biomedizinische Vorrichtung oder Komponente davon; eine Affinitätssäule für pharmazeutische oder biomolekulare Reinigung, oder eine Mikrofilmform für diagnostische und Biosensoranwendungen.
  • In einem bevorzugten Aspekt stellt die Erfindung eine gemischte Zusammensetzung, wie oben definiert, bereit, umfassend eine Beimischung aus einem von Polyurethan, Polysilikon, Polyester, Polycarbonat, Polysaccharid mit einem kompatiblen BFSM, in einer Oberflächen modifizierenden verbessernden Menge von vorzugsweise 0,5 bis 10 w/w%, insbesondere 1 bis 5 w/w%, insbesondere 2 bis 10 w/w% der erhaltenen gemischten Zusammensetzung. In Falle einer Polyurethanbasis sollte diese eine Molekülmasse von mindestens dem 1,05-Fachen der Molekülmasse des BFSM haben.
  • Somit definiert diese Erfindung in einem Aspekt eine Familie neuartiger bioaktiver Fluoralkyloberflächenmodifizierer, die fluorinierte Schwänze an jedem Ende des Moleküls und bioaktive Moleküle haben, die an [Bindeglied B]-Segmente innerhalb der Kette des Oberflächenmodifizierers gepfropft sind. Die Mitte des BFSM ist so gestaltet, dass sie mit dem Basispolymersubstrat, dem es hinzugefügt wird, kompatibel ist.
  • Die BFSMs gemäß der Erfindung werden in einer Weise synthetisiert, dass sie ein mit dem Basispolymer kompatibles Segment enthalten, sowie endständige hydrophobe Fluorkomponenten, die mit dem Basispolymer nicht kompatibel sind, und einen bioaktiven Anteil, der eine biochemische Funktion enthält, mit entweder inhärentem antikoagulanten, entzündungshemmenden, antioxydanten, antimikrobiellen Potenzial, Zellrezeptorliganden, z. B. Peptidliganden, und Bioklebstoffmoleküle, z. B. Oligosaccharide, Oligonucleinsäuresequenzen zur DNA- und Gensequenzbindung, Phospholipid-Kopfgruppen zur Bereitstellung von Zellmembranmimetika, oder einen Vorläufer des bioaktiven Anteils.
  • Das mit dem Basispolymer kompatible Segment des BFSM, d. h., die [oligo] [Bindeglied A] und [Bindeglied B] Segmente, wird so gewählt, dass ein Anker für den BFSM innerhalb des Basispolymersubstrats bei der Mischung bereitgestellt wird. Ohne sich auf eine Theorie festlegen zu wollen, wird angenommen, dass die oligomeren Fluorschwänze, die nicht mit dem Basispolymer mischbar sind, eine signifikante Antriebskraft bieten, um den BFSM zu der Oberfläche zu befördern, wobei die endständigen Enden des BFSM nach außen zu der Oberfläche orientiert sind. Es wird angenommen, dass der letztgenannte Prozess durch die thermodynamische Inkompatibilität der Fluorschwänze mit dem Basispolymersubstrat angetrieben wird, wie auch die Tendenz, eine geringe Oberflächenenergie an der Oberfläche der Mischung zu erreichen. Wenn das Gleichgewicht zwischen Verankerung und Oberflächenmigration erreicht ist, bleibt der BFSM an der Oberfläche des Polymers stabil, während gleichzeitig die Oberflächeneigenschaften verändert sind. Da die biologisch aktive Verbindung unmittelbar neben den α-ω-Fluorschwänzen des BFSM in dem Bindeglied B-Segment gekoppelt sind, werden sie auch vorzugsweise an die Oberfläche des Basispolymersubstrats abgegeben.
  • Ich habe festgestellt, dass der Nutzen der Zusatzstoffe der Erfindung gegenüber anderen bekannten makromolekularen Zusatzstoffen oder Arzneimittel-Polymer-Konjugaten in Folgendem liegt:
    • 1) BFSMs sind Verbindungen mit einer relativ geringen Molekülmasse von weniger als 15.000, wodurch sie einfacher unter den makromolekularen Polymerketten des Basismaterials diffundieren können.
    • 2) BFSM kann Oberflächen bei weniger als 5 Gew.-% BFSM relativ zu dem Gewicht des Basispolymers, dem er hinzugefügt wurde, modifizieren. Dies ist eine wichtige Eigenschaft, da sie signifikante durchgehende Änderungen an den Basismaterialien minimiert, zu welchen der BFSM hinzugefügt wurde, und daher ermöglicht, dass eine spezifische biologische Aktivität an der Oberfläche vorhanden ist, während das Bulkbasismaterial seine beabsichtigte Aufgabe erfüllt. Wenn zum Beispiel eine dreidimensionale poröse Matrix für eine gewebegezüchtete Struktur mit einer geringen Quellfunktion gewünscht ist, könnte ein solches Material nicht aus herkömmlichen Biogel-Polysaccharidmatrizen konstruiert werden. Oligomersaccharide mit zelladhäsiven Eigenschaften können jedoch zu einem BFSM synthetisiert werden, für eine Abgabe an die Oberfläche eines Materials mit geringer Quellung, wie L-Polymilchsäure. In diesem System kann die Oberflächenbioaktivität separat von den Bioresorptionsraten für das Basispolymer gestaltet werden. Dies ist häufig erwünscht, wenn eine mechanische Funktion über die Gewebeintegrationsperiode relativ stabil bleiben soll.
    • 3) BFSM bildet gleichzeitig ein Fluorkohlenstoffsegment an der Oberfläche und ein biologisches oder pharmazeutisches Mittel, das neben der Flurokohlenstoffsegmentchemie hängt. Die Fluorkohlenstoffbasis bietet im Sinne der Oberflächenenergie eine relativ neutrale Oberfläche, die keine starke Zelladhäsion fördert und die Proteinaktivierung minimiert. Dieses Merkmal ist strategisch, da es, relativ zu dem Rest der Oberfläche, der [Bio]-Komponente neben der Fluorkohlenstoffbasis ermöglicht, eine spezifische zelluläre oder biomolekulare Wechselwirkung mit dem beabsichtigten Ziel zu haben, d. h., zum Beispiel Plättchen, Bakterien, Thrombin. Die Oberflächenmodifizierung, die durch die simultane Kombination aus Oberflächepassivierung, d. h., α-ω-Fluorschwänze, und biologischer Zielfunktion erreicht wird, wurde zuvor bei keiner anderen Familie von oberflächenamphipathischen polymerartigen Oberflächen modifizierenden Makromolekülen oder Arzneimittel-Polymer-Konjugaten erreicht und/oder nachgewiesen.
    • 4) Das [Bindeglied B]-Molekül enthält eine oder mehrere funktionelle Gruppen zum Anheften der [Bio]-Komponente. Abhängig von der Art der [Bindeglied B] funktionalen Gruppe(n) kann die [Bio]-Komponente für eine örtliche Oberflächenfunktion stabil oder für die Abgabe von Bio-Komponenten fern der Polymerimplantationsfläche hydrolisierbar gemacht werden. Die Einführung solcher Fähigkeiten wurde zuvor bei keiner anderen Familie von oberflächenamphipathischen polymerartigen Oberflächen modifizierenden Makromolekülen erreicht und/oder nachgewiesen.
    • 5) Alle BFSMs verwenden ähnliche Fluorkohlenstoffoligomere, um den BFSM an die Oberfläche zu treiben. Dies ermöglicht die Zuführung verschiedener [Bio]-Komponenten an die Oberfläche durch einfaches Hinzufügen einer Mischung aus verschiedenen BFSM-Zusatzstoffen zu der gewünschten Polymermatrix. Zum Beispiel kann für ein Material, das mit Blut in Kontakt ist, erwünscht sein, dass es ein Antibiotikum, Antikoagulationsmittel und einen Peptidliganden an die Oberfläche eines Polymers liefert. Das erstere würde eine akute Verteidigung gegen anfängliche Bakterienbelastungen bieten, das Antikoagulationsmittel könnte akute thrombogene Ereignisse steuern und der Peptidligand könnte eine langfristige Bindungsstelle für die Reendothelialisierung einer Oberfläche bieten. Dies stellt eine kontrollierte, multifunktionale Oberflächenmodifizierung bereit, die zuvor bei keiner anderen Oberflächenmodifizierungstechnologie im biomedizinischen und biotechnologischen Bereich erreicht und/oder nachgewiesen wurde.
    • 6) Da ein BFSM das Potenzial hat, zu der Oberfläche während der Verarbeitung, d. h., Filmbildung, Extrusion, Faserbildung, zu migrieren, bietet die vorliegende Erfindung die Eliminierung von Nachverarbeitungsschritten zum Einführen bioaktiver Moleküle an der Oberfläche, wie dies bei anderen Techniken in dem Gebiet erforderlich ist, d. h., Strahlungspropfungspolymersation; chemische Beschichtung, Lösemittelbeschichtung; Elektronenstrahlung; Plasmapolymerisation oder -abscheidung. Die Bereitstellung solcher Möglichkeiten bietet eine Oberflächenmodifizierungsmethode, die zuvor bei keiner anderen Oberflächenmodifizierungstechnologie im biomedizinischen und biotechnologischen Bereich erreicht und/oder nachgewiesen wurde.
  • Die Oberflächen modifizierenden Mittel gemäß der Erfindung verändern die Oberflächenchemie und Biochemie zum Beispiel segmentierter Polyurethane signifikant, d. h., zum Beispiel, ein BFSM, der ein natürliches Antioxydationsmittel enthält, z. B. Vitamin E, kann zu der Oberfläche der Polymermischung wandern und eine neue hydrophobe Oberfläche zeigen. Der Vorrückkontaktwinkel, der ein Maß der hydrophoben Komponenten der Oberfläche für die Beispiele ist, die nachfolgend beschrieben sind, zeigt signifikante Zunahmen und parallele Werte mit jenen typischer Fluorpolymere, d. h., 116° für den Vorrückkontaktwinkel von Teflon® Fluorkohlenstoff. Die Messung der Vorrückkontaktwinkels wird daher zu einem effektiven Werkzeug zur Bewertung des Ausmaßes der Änderung, die herbeigeführt wird, wenn die Fluorsegmente des BFSM das Molekül zur Oberfläche leiten. Eine weitere Bestätigung der spezifischen Affinität des BFSM an der Oberfläche ist die Bewertung der elementaren Änderung, wobei Fluor ein leichter Marker ist. Röntgenstrahlen-Fotoelektronenspektroskopie ist ein effektives Werkzeug zur Identifizierung von Änderungen in elementaren Typen und Verteilungen innerhalb der oberen 10 nm der Oberfläche. Für die hierin beschriebenen Polyurethanbeispiele hat sich gezeigt, dass 5 Gew.-% des BFSM relativ zu dem Polymer einen Atomprozensatz von Fluor von mehr als 40% haben können, während die Hintergrund-Fluorwerte für das nicht-modifizierte Polyurethan geringer als die Detektionsgrenzwerte von 1 bis 2 Atomprozent sind.
  • Das Vorhandensein des Arzneimittels neben dem [fluor]-Segment des BFSM an der Oberfläche kann auch durch Änderungen in den Vorrückkontaktwinkeln bewertet werden, wie auch durch Änderungen in der spezifischen Bioaktivität an der Oberfläche. Die Einführung eines typischen organischen, d. h. Kohlenstoff-/Sauerstoff-/Stickstoff-/Wasserstoffatom enthaltenden Arzneimittels neben dem Oberflächenfluor verringert den Vorrückkontaktwinkel der Oberfläche relativ zu jenem einer Oberfläche mit Oberflächenmodifizierern, die nur die endständigen Fluorgruppen enthalten. Eine spezifische Aktivität kann auf der Basis der Messeinheiten für eine bestimmte Molekülbiofunktion bewertet werden. Zum Beispiel kann für einen BFSM, der ein Antikoagulationsmittel, wie Heparin, enthält, die Aktivität durch Bestimmen der Deaktivierung von Thrombin in Gegenwart von Anti-Thrombin gemessen werden, während die Aktivität von Vitamin E durch die Fähigkeit der Oberflächen gemessen werden kann, freie Radikale abzufangen, die von Oxydantien erzeugt werden.
  • Die BFSMs sind zum Beispiel mit linearen oder vernetzten Polysilikon-, Polyester-, Polyurethan-, Polyethersulfon-, Polycarbonat-, Polyolefin- und Polyamidmaterialien von Nutzen, ohne aber darauf beschränkt zu sein. Durch Gestaltung des mittleren Abschnitts des BFSM kann die vorliegende Erfindung inter alia bei einem weiten Bereich von Polymermaterialien verwendet werden, der Polymere enthält, die mit Reagenzien synthetisiert sind, die im Bereich von Segmentpolyurethanen allgemein bekannt sind. Diese Klasse von Polymeren besteht aus heterogenen Verbindungen, in welchen ziemlich häufig die Urethangruppen selbst nur einen Bruchteil der dominanten funktionalen Bindungen mit den makromolekularen Ketten bilden. Diese enthalten verschiedene Diisocyanate, oligomere Vorläuferkomponenten und Kettenverlängerungskomponenten geringer Molekülmasse, ohne aber darauf beschränkt zu sein.
  • Reagenzien, die zur Synthese von Polymeren auf Urethanbasis verwendet werden
    Diisocyanate Oligomere Vorläufer Diol- und Diaminkomponenten Kettenverlängerer
    -2,4-Toluol-diisocyanat Polycarbonat -Ethylendiamin
    -2,6-Toluol-diisocyanat Polysiloxane -Hexamethylen-diamin
    -Methylen-bis-(p-phenyl) -diisocyanat Polydimethylsiloxane -Hexamethylendicarbonsäure
    -1,5-Naphthalen- Polyethylen-butylen -Butandiol
    Diisocyanat Polyisobutylen -Lysinat
    -3,3'-bi-Toluol-Diisocyanat Polybutadiene -Hexandiol
    -Lysindiisocyanatester Polyester -2,5-Diaminobenzolsulfonsäure
    -1,6-Hexandiisocyanat Polyethersulfone -4,4'-Diamino-2,2'-biphenyl-disulfonsäure
    -1,12-Dodecandiisocyanat Polyurethan -1,3-Diamino-2-hydroxypropan
    -Isophorondiisocyanat Polyharnstoff -N-(2-aminoethyl)-3-aminopropansulfonat
    -Cyclohexyl-diisocyanat Polyamid -Dihydroxyvinylderivate
    -bis-Methylen-di(cyclohexylisocyanat) Polyalkylenoxyd -Dihydroxydiphenylsulfon
    -Trimethyl-1,6-diisocyanathexan Polyvinylderivate -Hexamethylendiol
    Polypeptidderivate -1,5 Pentandiol
    Polysacchardidderivate -2,2-Dimethyl-1,3-Propandiol
    Polypropylenoxyd -1,2-Diamino-2-methylpropan
    Polethylenoxyd -3,3-Diamino-N-methyldipropylamin
    Polytetramethylenoxyd -1,4-Diaminbutan
    Polyethylenbutylen -1,7-Diaminheptan
    -1,8-Diaminoctan
    -Glutardichlorid
    -Adipoyldichlorid
  • Es gibt keine Einschränkungen bezüglich der spezifischen Stöchiometrie der Reagenzien, die in der Synthese des BFSM verwendet werden. Mit Ausnahme der [Bio]-Komponenten gibt es keine Einschränkungen in der Art, in der die Reagenzien einander hinzugefügt werden, in der Temperatur, dem Druck oder der Atmosphäre, in der sie synthetisiert werden, oder in der Verwendung von Katalysatoren in ihrer Reaktion. [oligo]-Komponenten sind jedoch von relativ kurzer Länge im Sinne der Wiederholungseinheit oder -einheiten, und sind im Allgemeinen weniger als etwa 20 monomere Einheiten und von einer Molekülmasse von weniger als 5.000. Für gewöhnlich haben Bindeglied A-Moleküle Molekülmassen im Bereich von 40 bis 700 und müssen eine Difunktionellität aufweisen, um eine Kopplung von zwei [oligo]-Einheiten zu ermöglichen. Für gewöhnlich können [fluor]-Einheiten Molekülmassen im Bereich von 100 bis 1.500 haben; und Bindeglied B-Moleküle haben Molekülmassen im Bereich von 40 bis 700. [Bio]-Einheiten haben Molekülmassen im Bereich von 40 bis 5.000, die aber höher sein können, wenn sie den Transport des BFSM zu der Oberfläche des Materials nicht behindern, das zur Bildung eines beabsichtigten geformten Gegenstandes verwendet wird. Es ist nicht wünschenswert, gleichzeitig einen BFSM-Zusatzstoff mit dem Basispolymer, dem er beigemischt ist, zu synthetisieren, da die Synthese des BFSM-Zusatzstoffs gegenüber Reaktionsbedingungen anderer Polymere empfindlich sein könnte. Ebenso ist es nicht wünschenswert, die Bio-Komponentenkopplung gleichzeitig mit der Reaktion der anderen Reagenzien in der Herstellung des BFSM auszuführen, da die Bio-Erstellungsreaktion gegenüber Reaktionsbedingungen empfindlich sein könnte. Der BFSM als Zusatzstoff kann einer Basispolymer-Synthesereaktion derart zugegeben werden, dass der BFSM-Zusatzstoff in das Basispolymersubstrat vor dem abschließenden Aufarbeiten des Polymersubstrats eingearbeitet wird.
  • Zur Darstellung der Gestaltung von BFSM-Zusatzstoffen für allgemeine Polymere als Basispolymer und zur Beschreibung der Gründe für die Wahl der BFSM-Kandidaten wurden fünf Polymere als repräsentative Verbindungen verwendet, die die mit der Liste von Reagenzien, die oben angeführt ist, kompatibel sind. Ein Material ist MED10-6640 Silikondisperion-Pt-Katalysator, Polydimethylsiloxan-Elastomer von Nusil Silicone Technology. Ein anderes ist ein auf Polycarbonat basierendes Polyurethan (HDI/PCN/BD), das aus 1,6-Hexamethylendiisocyanat, Polycarbonat mit einer Molekülmasse von 970, Butandiol und Dibutylzinn-dilaurat-Katalysator synthetisiert ist. Die verbleibenden drei Polymere waren Polyethersulfon (PES 4100TTm von ICI Chemicals, Polypropylen und Nylon 6,6 (Aldrich). Somit begünstigen die Reagenzien und Stöchiometrie, die in der Synthese des BFSM gemäß der Erfindung für diese bestimmten Materialien verwendet werden, die chemische Kompatibilität mit der Basis, d. h., haben eine passende Anordnung einer polaren gegenüber einer nicht-polaren Eigenschaft. Natürlich würde ein BFSM, der auf einer Polyamid-[oligo]-Komponente basiert, nicht mit einem Polysiloxan-Basiselastomer chemisch kompatibel sein. Ein Gleichgewicht zwischen chemischer Kompatibilität mit dem Basispolymer und spezifischer Migration zu der Oberfläche des Basispolymers wird vorzugsweise erreicht, indem die Molekülmasse des BFSM im Bereich von 500 bis 15.000 gehalten wird. Wenn die mittlere Komponente des BFSM, die aus [oligo]-, [Bindeglied A]- und [Bindeglied B]-Segmenten besteht, zu groß ist, zum Beispiel für gewöhnlich größer dem 30-Fachen der [fluor]-Segmente, ist es schwierig für das oberflächentreibende endständige [fluor]-Segment, effektiv einen Sitz an der Oberfläche des Basispolymers in der Zeit zu erlangen, in der die Vorrichtung verarbeitet wird. Stärkere Wechselwirkungen, die sich aus der Dispersion und den Dipol/Dipol-Kräften zwischen dem mittleren Abschnitt des BFSM, der aus [oligo]-, [Bindeglied A]- und [Bindeglied B]-Segmenten besteht, und dem Basispolymer ergeben, führen zu insgesamt geringeren Molekülmassen für den BFSM. Dies begünstigt auch die Oberflächenmigration des BFSM. Daher ist eine Kontrolle der Molekülmasse in der Synthese eines effektiven BFSM in seiner Fähigkeit, die Oberflächenchemie eines Polymersubstrats zu modifizieren, äußerst wünschenswert.
  • Der BFSM kann unter Verwendung eines multifunktionalen Bindeglied A-Moleküls, eines multifunktionalen Oligomoleküls, eines multifunktionalen Bindeglied B-Moleküls, eines multifunktionalen Fluormoleküls und eines Bio-Moleküls mit mindestes einer funktionalen Komponente den, die kovalent an den BFSM über die sekundäre Funktion des [Bindeglied B]-Segments gekoppelt werden kann, synthetisiert werden. Das Bindeglied A und die primäre Funktion der Bindeglied B-Moleküle sind vorzugsweise, ohne aber darauf beschränkt zu sein, bifunktional in ihrer Eigenschaft, um die Bildung eines linearen BFSM zu begünstigen. Lineare, im Gegensatz zu verzweigten oder vernetzten BFSMs haben bessere Migrationseigenschaften innerhalb der Basispolymere, da Wechselwirkungen verringert sind, die sich aus einer Dispersion und Dipol/Dipol-Kräften ergeben. Bevorzugte Bindeglied A-Moleküle für biomedizinische und biotechnologische Anwendungen sind Diisocyanate: zum Beispiel 2,4-Toluoldiisocyanat, 2,6-Toluoldiisocyanat, Methylen-bis-(p-phenyl)-diisocyanat; Lysindiisocyanatester; 1,6-Hexandiisocyanat; 1,12-Dodecandiisocyanat; bis-Methylen-di(cyclohexylisocyanat); Trimethyl-1,6-Diisocyanathexan. Die Molekülmassen der [oligo]-Gruppen liegen zwischen 200 und 5.000, wobei sie aber vorzugsweise Molekülmassen von weniger als 3.500 haben. Die Synthese des mittleren Abschnitts des BFSM kann durch klassische Reaktionen unter Verwendung der gewünschten Kombination von Reagenzien ausgeführt werden.
  • Im letzten Schritt wird eine Bio-Komponente an die sekundäre Funktion des Bindeglied B-Segments gekoppelt. Diese Reaktionen werden für gewöhnlich durch klassische nucleophile Reaktionen ausgeführt und können eine Voraktivierung der sekundären Stelle auf der Bindeglied B-Komponente beinhalten. Zum Beispiel erfordert die Kopplung der endständigen Hydroxygruppe in Vitamin E, einer typischen Bio-Komponente, an eine Esterverbindung eines Lysinmethylestersegments (eine typische Bindeglied B-Komponente) innerhalb des mittleren Abschnitts des BFSM die Umwandlung des Esters in eine Carbonsäure, die dann einer Kondensationsreaktion mit dem Hydroxyl des Vitamin E-Moleküls unterzogen werden kann, um den fertigen BFSM zu erhalten. Die letztgenannte Kopplungsreaktion kann ferner durch Einarbeiten besserer Abgangsgruppen als "-OH" auf der Carbonsäure erleichtert werden. Zu Beispielen für bevorzugte Reagenzien zählen Oxalylchlorid, Ethylchlorformat, 1-Ethyl-3(3-dimethylamino-propyl-carbodiimid)(EDC)/(N-Hydroxysuccinimid (NHS) und N,N'-Carbonyldiimidazol. Ebenso kann es wünschenswert sein, das Arzneimittel von der Rückgratkette des BFSM hinaus zu verlängern, um seine biologische Aufgabe zu erleichtern. Dies erfolgt für gewöhnlich für Antikoagulationsmittel, wie Heparin, vor ihrem Aufpropfen auf Substrate. Eine Reaktion dieser besonderen Komponenten mit sekundären Carbonsäuregruppen der Bindeglied B-Segmente des BFSM verlängert einfach die sekundäre Funktion des BFSM für die anschließende Kopplung eines Arzneimittelmoleküls, wie Vitamin E und GHG (die genetische Haushaltssonde, die in allen Zellen exprimiert wird, um eine Basisfunktion bereitzustellen, die zum Überleben notwendig ist), erworben von ACGT Corp., Toronto, ON.
    5'-p ATA CTG AGA TGG GTG CCG TTC TAT GAC TCT ACC CAC GGC AAG TTC AA-OH-5'
  • BFSMs können mit verschiedenen Komponenten und unterschiedlicher Stöchiometrie synthetisiert werden. Vor der Synthese werden die Bindeglied A- und Bindeglied B-Moleküle vorzugsweise vakuumdestillert, um eine Restfeuchtigkeit zu entfernen. Bio-Verbindungen werden getrocknet, um die gesamte Feuchtigkeit zu entfernen. Oligokomponenten werden über Nacht entgast, um die Restfeuchtigkeit und organische Stoffe geringer Molekülmasse zu entfernen. Wenn zum Beispiel BA-L als Fluoralkohol verwendet wird, wird dieses Reagens in drei Fraktionen fraktioniert, um die Verteilung von Molekülen mit verschiedenen "m"-Werten zu verringern. Dies verringert die selektive Reaktion eines Fluoralkohols mit einem bestimmten "m"-Wert gegenüber einem anderen, um in dem gewünschten Endprodukt eine bessere Kontrolle bereitzustellen. Die BA-L-Fraktionen sind als (i) eine erste Fraktion, die hier als "L"-Fraktion bezeichnet wird, die eine klare Flüssigkeit ist, die bei 102°C und atmosphärischem Druck destilliert wird; (ii) eine zweite Fraktion, die hier als "I"-Fraktion bezeichnet wird, die ein weißes, halbfestes Material ist, das zwischen 70 und 80°C unter einem Vakuum von 0,01 mm Hg-Druck destilliert wird; und (iii) eine letzte Fraktion, die hier als "H"-Fraktion bezeichnet wird, und zwischen 80 und 100°C unter einem Vakuum von 0,01 mm Hg destilliert wird und als sehr blassgelber Feststoff gewonnen wird, charakterisiert. Die Wahl dieser Fraktionen ist etwas beliebig, und für den Fachmann ist offensichtlich, dass diese verschiedenen Fraktionen gewählt werden können, um die Eigenschaft des BFSM zu ändern, um das Material auf spezifische Anwendungen mit Basispolymeren abzustimmen.
  • Während Recktanten in Abwesenheit von Lösemitteln zur Reaktion gebracht werden können, ist bevorzugt, wenn dies durchführbar ist, organische Lösemittel zu verwenden, die mit der chemischen Eigenschaft der Reagenzien kompatibel sind, um eine gute Kontrolle über die Eigenschaften des Endprodukts zu erhalten. Typische organische Lösemittel umfassen zum Beispiel Dimethylacetamid, Aceton, Tetrahydrofuran, Ether, Chloroform, Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid. Ein bevorzugtes Reaktionslösemittel ist N,N-Dimethylacetamid (DMAC, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wis).
  • Angesichts der geringen Reaktionsaktivität einiger Diisocyanate, z. B. LDI und HDI, mit Oligovorläuferdiolen, ist ein Katalysator für die Synthese bevorzugt. Typische Katalysatoren sind ähnlich jenen, die in der Synthese der Urethanchemie verwendet werden, und enthalten Dibutylzinndilaurat, Zinnoctoat, N,N'-Diethylcyclohexylamin, N-Methylmorpholin, 1,4-Diazo-(2,2,2)-bicyclo-octan und Zirconiumkomplexe, wie Zr-Tetrakis(2,4-pentandionat)-Komplex.
  • Im ersten Schritt der Herstellung eines BFSM werden zum Beispiel die Bindeglied B- und Bindeglied A- (wahlweise) Reaktantenmoleküle und wahlweise ein Katalysator der Oligo-Komponente zugegeben, um den "mittleren Abschnitt" des BFSM bereitzustellen. Anschließend wird die Fluorreaktantenkomponente dem mittleren Abschnitt hinzugefügt und im Allgemeinen wird die Mischung über Nacht reagieren gelassen. Das Produkt wird in destilliertem Wasser oder einer Mischung aus destilliertem Wasser und Methanol oder Ether ausgefällt. Der letztgenannte Schritt entfernt jede restliche Fluorreaktantenverbindung, während das Produkt unter Vakuum bei 60°C getrocknet wird. Anschließende Schritte erfordern eine Aktivierung der sekundären Funktion auf [Bindeglied B]. In einem bevorzugten Fall bedeutet dies die Hydrolyse einer Schutzestergruppe auf Molekülen, wie LDI. Dies wird durch Auflösen des BFSM-Vorläufers in DMF und Einstellen des Säuregehaltes in der DMF-Lösung durch Einsatz einer wässerigen 1,0 N Salzsäurelö sung auf eine pH-Ablesung von 1,5 auf einem pH-Meter erreicht. Die Lösungstemperatur wird dann auf 45°C angehoben und bei dieser Temperatur 4 Stunden gehalten, so dass die Hydrolyse der anhängenden Estergruppen möglich ist. Eine basenkatalysierte Hydrolyse ist auch eine Möglichkeit für die Entesterung. Der BFSM-Vorläufer wird dann in 1 M wässerigem KCl ausgefällt, in destilliertem Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 60°C 48 Stunden getrocknet. Die Säuregruppe des BFSM-Vorläufers wird dann entweder mit Oxalylchlorid, N,N'-Carbonyldiimidazol oder 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropylcarbodiimid) (EDC)/N-Hydroxysuccinimid (NHS) oder anderen Mitteln zur Reaktion gebracht, um eine gute Abgangsgruppe auf der Säure einzuführen. Dieser Schritt ermöglicht, dass eine effiziente nucleophile Reaktion mit der Bio-Komponente stattfindet. Im bevorzugten Fall wird Oxalylchlorid mit einer Lösung aus dem gesäuerten BFSM-Vorläufer in destillierten DMF in einer Stickstoffatmosphäre gemischt. Die Lösung wird zuerst auf 5°C mit einem Eisbad gekühlt und Oxalylchlorid wird stöchiometrisch zu der Menge an Säuregruppen hinzugefügt. Triethylamin wird hinzugefügt, um freie HCl zu fangen, die als Nebenprodukt erzeugt wird. Der letztgenannte Reaktionsschritt erzeugt einen Säurechlorid-BFSM-Vorläufer, der nun zur Reaktion mit Hydroxyl- oder Amingruppen auf der Bio-Komponente bereit ist. Dies könnte das Hydroxyl auf Vitamin E, Heparin oder anderen Oligosacchariden, Hydrokortison; das Amin auf Norfloxacin, Ciprofloxacin, Phosphatidylcholin und Phosphorylcholinderivaten, endständiges Amin einer Peptidsequenz, Hydroxyl oder Amin eines Oligonucleotids; oder die Amino/Hydroxyl-Endgruppen einer Ethylenoxyd-Spacergruppe sein, falls dies gewünscht ist. Das Bio-Molekül wird in einem geeigneten Lösemittel gelöst, vorzugsweise DMF, und der Säurechlorid-BFSM-Vorläufer-Reaktionsmischung zugegeben, und die Lösung wird über Nacht bei 20°C reagieren gelassen. Der fertige BFSM wird in einer Mischung aus Ethanol/1M wässeriger KCl-Lösung (30/70 Vol.%) ausgefällt. Das ausgefällte Polymer wird dann dreimal in einer 80/20 Vol.% Ethanol/Wassermischung gewaschen. Nach der Waschung wird das Material unter Vakuum getrocknet.
  • Herstellung des Produkts
  • Die BFSMs werden mit geeigneten Mengen an Basispolymeren bei der Herstellung von Gegenstandprodukten gemischt. Der BFSM kann zum Beispiel mit Polyurethanbasispolymeren durch 1) Mischungsmethoden zur anschließenden Extrusion oder Spritzgussformung von Gegenständen; 2) gleichzeitiges Auflösen des Polyurethans und BFSM in einem Lösemittel allgemeiner Kompatibilität für den anschließenden Guss eines Gegenstandes in eine Form oder zum Spinnen von Fasern zur Herstellung eines Gegenstandes; 3) Benetzen der Oberfläche eines Polyurethans mit einer Lösung aus BFSM in einem Lösemittel allgemeiner Kompatibilität mit dem Polyurethan, auf das die BFSM-Lösung aufgetragen wird; oder 4) in Beimischung mit einem härtbaren Polyurethan, zum Beispiel einem zweiteiligen Härtungssystem, wie einem Veneer, gemischt werden.
  • Die Erfindung stellt somit in einem Aspekt eine Reihe neuartiger polymerer Zusatzstoffe bereit, die als bioaktive Fluoralkyloberflächenmodifizierer (BFSM) bezeichnet werden, die intramolekulare Eigenschaften einer biologischen Aktivität, die durch verschiedene chemische funktionale Gruppen verliehen werden, sowie eine Affinität für polymere Oberflächen besitzen, die durch Polyfluoroligomergruppen verliehen wird. Bei Verwendung in Beimischung zum Beispiel mit einem Polyurethan, errichten die BFSMs eine Fluorkohlenstoffbasis an der Oberfläche mit einem biologischen oder pharmazeutischen Mittel, das neben dem Fluorkohlenstoff hängt. Die Fluorkohlenstoffe stellen im Sinne der Oberflächenenergie eine relativ neutrale Oberfläche bereit, die keine starke Zelladhäsion fördert und den biologischen Abbau verringert. Diese Oberflächenanordnung der Fluorchemie ist strategisch, da sie im Verhältnis zum Rest der Oberfläche ermöglicht, dass die [Bio]-Komponente neben der Fluorkohlenstoffbasis eine sehr spezifische zelluläre oder biomolekulare Wechselwirkung mit dem beabsichtigten Ziel (d. h., Plättchen, Bakterien, Thrombin, usw.) hat. Wenn verschiedene BFSMs in Beimischung mit dem Basispolymer kombiniert werden, ermöglicht dies die Entwicklung einer multifunktionalen Oberfläche, wodurch gleichzeitig mehrere Punkte bezüglich Stabilität und Biokompatibilität (z. B. Koagulation, Infektion, Entzündung, Zellmigration) angesprochen werden, die mit Implantatsmaterialien in Zusammenhang stehen. Die BMSFs sind Copolymere oder Terpolymere, die die Fähigkeit haben, die Oberflächenchemie oder Biochemie zu verändern, und somit die Oberflächeneigenschaften eines Polymers, und werden derart synthetisiert, dass sie (i) vorzugsweise eine geringere Molekülmasse als das Basismaterial haben, d. h., das Polymer, das einer Oberflächenmodifizierung bedarf, (ii) ein oberflächenaktives Segment enthalten, das α-ω endständige Polyfluoroligomergruppen enthält, und (iii) schließlich anhängende Arzneimittel oder biologisch aktive Mittel ([Bio]), die an [Bindeglied B]-Komponenten des BFSM gekoppelt werden können, um Gegenstände mit bioaktiven Oberflächeneigenschaften zu erhalten, insbesondere zur Verwendung in medizinischen Vorrichtungen, die die Zellfunktion und – regulation, Gewebeintegration, pro-aktive Blutkompatibilität und insbesondere Antikoagulationsmittel-/Plättchenfunktion, antimokrobielle Funktion und entzündungshemmende Funktion unterstützen, oder zur Verwendung im Biotechnologiesektor zur Verbesserung von Affinitätschromatografiesystemen oder zur Unterstützung von katalytischen Oberflächenreaktionen, oder in einem Biosensor und Bio-Diagnosesubstrat.
  • In Produkten, wie medizinischen Geräten, die aus der gemischten Zusammensetzung der Erfindung gebildet sind, sind deren Oberflächen infolge der selektiven Migration und der Grenzflächenlokalisierung der Oligomere geringer Molekülmasse modifiziert, die anhängende Moleküle mit spezifischer potenzieller biologischer Aktivität, Kohlenstoff/Fluor-Segmente und Nicht-Kohlenstoff/Fluorsegmente innerhalb desselben Moleküls aufweisen, so dass die Kohlenstoff/Fluor-Segmente in dem Makromolekül endständig sind und selektiv an der Material/Umgebung-Grenzfläche sitzen, und so, dass die [Bio]-Anteile über die [Bindeglied B]-Segmente unmittelbar angrenzend an die endständigen Kohlenstoff/Fluor-Segmenten des Makromoleküls gekoppelt sind, so dass sie auch selektiv an der Oberfläche des Materials sitzen, während die Nicht-Kohlenstoff/Fluor-Segmente von der endständigen Position des Makromoleküls entfernt sind, aber innerhalb der äußeren Oberfläche des Produkts sitzen.
  • BFSMs enthalten somit durch Synthese durch Vorläufer enthaltende, bindungsfähige Anteile, wie Hydroxyl, Carbonsäure und Ester, vorzugsweise anhängende biologische Mittel, wie zum Beispiel entzündungshemmende Mittel, wie zum Beispiel nichtsteriodes Diflunisal über den Vorläufer Hydroxyl, Ibuprofen über Carbonsäure, Naproxen über Carbonsäure, steroides Hydrokortison über Hydroxyl, Prednisolon über nicht-ringförmiges Hydroxyl, Betamethason über nicht-ringförmiges Hydroxyl; Antioxydationsmittel, wie Vitamin E; Antikoagulationsmittel, wie Heparin; antimikrobielle Mittel, wie Fluorchinolone, wie Norfloxacin, Ciprofloxacin, Sparfloxacin und Trovafloxacin; und Zellrezeptorliganden, wie RGD-Integrinbindungsdomäne für eine Reihe von Zellmembranen, einschließlich Makrophagen, Plättchen, PHSRN-, YRGDG- und RGD-SPASSKP-Aminosäuresequenzen zur Unterstützung der Zellaktivierung und -verbreitung; Oligosaccharide, wie Heparinsulfat, Hyaluronsäure, Dermitan sulfat, Chondroitin-6-Sulfat, Keratansulfat und Heparansulfat, für eine Zelladhäsionseigenschaft in Gewebezüchtungsanwendungen; Oligonucleotide zur Bindung von DNA-Fragmenten und Kopplung von Genen zur Biodiagnose, die am besten mit Adaptorsequenzen erreicht wird, die beide Stränge der cDNA haben, die die Amingruppen der sich wiederholenden Nucleotide während der Kopplung über das 5'-Hydroxyl des endständigen Nucleotids schützen können. Zu Beispielen zählen das oben genannte GHG und Phospholipid-Kopfgruppen, wie Phosphatidylcholin und Phosphorylcholinderivate, zum Nachahmen von Zellmembranen. Ebenso enthalten BFSMs somit vorzugsweise als α-ω endständige Polyfluoroligomergruppen Fluorpolymersegmente, die eine sequenzielle Gruppe umfassen, aus Kohlenstoffatomen, die Fluoratome enthalten und eine Oligomerkette bilden. Bevorzugte perfluorinierte Alkohole zur Verwendung in der Ausführung der Erfindung sind jene der allgemeinen Formeln CF3(CF2)nCH2CH2OH, mit einer linearen Alkylkette, wobei n zwischen 5 bis 9 liegt, insbesondere C8F17CH2CH2OH. Diese Monomere sind im Handel als homologe Mischungen mit unterschiedlichen Graden von Fluoralkankettenlängen erhältlich. Eine solche bevorzugte Mischung, die unter dem Namen BA-L erhältlich ist (Warenzeichen von Dupont – erhalten von Van Waters und Rogers, Montreal, Kanada), hat eine durchschnittliche Molekülmasse von 443; einen Fluorgehalt von 70%; relative Dichte (S. G.) von 1,5 bei 30°C, einen Verdickungspunkt < 25°C und einen Siedebereich von 102 bis 175°C bei 50 mm Hg.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Für ein besseres Verständnis der Erfindung werden nun bevorzugte Ausführungsformen als Beispiel unter Bezugnahme auf die beiliegenden Zeichnungen beschrieben, wobei
  • 1 eine Gelpermeationschromatografieanalyse von LDI/PCN/I/VITE ist;
  • 2 eine Gelpermeationschromatografieanalyse von LDI/PCN/I/NORF ist;
  • 3 den spezifischen HOCl-Verbrauch durch die Polyurethanbasis HDI/PCN/BD, Basis HDI/PCN/BD mit nicht-bioaktivem Oberflächenmodifizierer (LDI 6:3,5:5-I) und HDI/PCN/BD mit 5 Gew.-% des BFSM, VITE 6:3,5:5-1 (alle drei Gruppen sind mit Leerkontrollen ohne Polymer verglichen) zeigt; und
  • 4 eine SEM-Analyse einer Polyurethanbasis HDI/PCN/BD und HDI/PCN/BD mit 5 Gew.-% BFSM, LDI/PCN/I/VITE ist.
  • Ausführliche Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
  • In diesen Beispielen werden die folgenden Akronyme verwendet.
    • LDI
    (Lysin-diisocyanat)
    HDI
    (1,6-Hexamethylen-diisocyanat)
    DASS
    (2,5-Diaminobenzolsulfonsäure)
    PCN
    (Polycarbonatdiol)
    PPO
    (Polypropylenoxyddiol)
    MDI-
    Methylen-diphenyl-diisocyanat
    HMDI-
    Methylen-dicyclo-hexamethylen-diisocyanat
    PEO
    Polyethylenoxyd
    PTMO
    Polyethylen-tetramethylen-oxyd
    PCN
    Polycarbonatdiol
    PDMS
    (Polydimethylsiloxan-bis(3-aminopropyl) endständig)
    PHE
    (Amin-endständiges Oligo-Phenylalanin)
    PEB
    (Polyethylen-Butylen-Copolymerdiol)
    THDI
    (Trimethyl-1,6-diisocyanathexan)
    DPS
    (Dihydroxy-diphenylsulfon)
    PD
    (1,5-Pentandiol)
    VITE
    (Vitamin E)
    HEP
    (Heparin)
    HYA
    (Hyaluronsäure)
    GGRGD
    (Glycin/Glycin/Arginin/Glycin/Aspartamsäure-Peptidsequenz, geliefert vom analytischen Labor am Hospital for Sick Children)
    DASS NORF
    (Norfloxacin)
    GPS
    (L-α-Glycerophosphorylcholin)
    HC
    (Hydrokortison)
    MED
    10-6640 (Polydimethylsiloxan-Elastomer)
    HDI/PCN/BD
    (segmentiertes Polyurethan)
    PES
    4100P (Polyethersulfon)
    PP
    (Polypropylen)
    DMAc
    (Dimethylacetamid)
    DMF
    (Dimethylformamid)
    BA-L
    (Fluoroligomer), Fraktionen I und H, Kettenlänge I < H
    GHG
    (genetische Haushaltssonde, die in allen Zellen exprimiert wird, um eine Basisfunktion bereitzustellen, die zum Überleben notwendig ist) erworben von ACGT Corp., Toronto, ON

    5'-p ATA CTG AGA TGG GTG CCG TTC TAT GAC TOT ACC CAC GGC AAG TTC AA-OH-5'
  • BFSMs wurden unter Verwendung klassischer Urethanreaktionen für die Synthese des mittleren Abschnitts des BFSM, Endkappenreaktionen zum Koppeln der endständigen [fluor]-Komponenten, und klassischen nucleophilen Reaktionen zum Koppeln der [Bio]-Komponenten synthetisiert. Die Reagenzien, die für die Synthe se von BFSMs verwendet wurden, enthielten Bindeglied B-Moleküle und Bindeglied A-Moleküle, LDI, HDI, DABs, [oligo]-PCN, P20 (hergestellt aus einer Molekülmasse = 425, Aldrich Chemical Company), Amin-endständiges PHE (Sigma Chemical, Carboxylat-Endgruppe in ein Amin umgewandelt), PDMS (n = 50 cst und ungefähre Molekülmasse von 2.600, Aldrich Chemical Company), PEB(HO-[(CH2CH2)x-(CH2CH(C2H5)y-]-OH mit einer Molekülmasse von 2.500 (Aldrich Chemical Company)); und Oligomerpolyurethane, THDI-DPS und HDI-PD, synthetisiert von THDI/DPS und HDOI mit PD; [fluor]-Komponenten, die I- und H-Fraktionen des Fluoralkohols BA-L (Warenzeichen von Dupont) enthielten; [Bio]-Komponenten, die aus VITE (Vitamin E; Sigma Chemicals, St-Louis, USA), HEP (Heparin, GPC (L-α-glycerophosphorylcholin, Sigma, USA), NORF (Sigma Chemicals, St-Louis, USA), GGRGB (Sigma Chemicals, St-Louis, USA), HA (Sigma Chemicals, St-Louis, USA), HYA (Genzyme Corp., Cambridge, MA), GHG (genetische Haushaltssonde, ACGT Corp. Toronto, ON) bestanden.
    5'-p ATA CTG AGA TGG GTG CCG TTC TAT GAC TCT ACC CAC GGC AAG TTC AA-OH-5'
  • Wenn angebracht, wurden alle Isocyanatreaktionen mit DBTL (Dibutylzinn-dilaurat) katalysiert. Wenn angebracht, wurde Oxalylchlorid oder N,N'-Carbonyldiimidazol zum Erzeugen von Abgangsgruppen für die Kopplung der [Bio]-Moleküle verwendet. Wenn angebracht, wurde Polyethylenoxydiamin (n = 50, Aldrich Chemical Company) als Raummolekül für die [Bio]-Komponenten verwendet.
  • Basispolymere wurden entweder synthetisiert oder im Handel erworben. Zum Beispiel ist ein Material MED10-6640 Silikondispersion-Pt-Katalysator, Polydimethylsiloxan-Elastomer von Nusil Silicone Technology. Ein anderes ist HDI/PCN/BD (Polycarbonat basierendes Polyurethan), das aus 1,6-Hexamethylen-diisocyanat (Aldrich Chemical Company), Polycarbonat (Molekülmasse 970, Stahl Corp., Deutschland), Butandiol (Aldrich Chemical Company) und Dibutylzinn-dilaurat-Katalysator (Aldrich Chemical Company) synthetisiert wurde. Die verbleibenden zwei Polymere waren PES 4100P (Polyethersulfon) von ICI Chemicals, und PP (Polypropylen, das von der Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wis, erhalten wurde.
  • Zur Definition der Verteilung des [Bio]-Anteils innerhalb des BFSM und zur Schätzung der relativen Molekülmassen des BFSM wurde die Gelpermeationschromatografie verwendet. Eine Elementaranalyse wurde zur Definition des Fluorgehalts in typischen BFSM durchgeführt.
  • Die Charakterisierung von BFSM, der sich an der Oberfläche der Basispolymersubstrate befand, wurde unter Verwendung der Röntgenstrahlen-Fotoelektronenspektroskopie (die chemische Zusammensetzung messend) und der Kontaktwinkelanalyse (die Benetzbarkeit messend) durchgeführt.
  • Chemische und physikalische Änderungen in den Basispolymeren, mit und ohne BFSMs, nach dem Einbringen in biologische Umgebungen, wurden durch Rasterelektronenspektroskopie (SEM), ATR-FTIR-Spektroskopie ("Attenuated Transmission Reflectance Fourier Transform Infrared Spectroscopy) aufgezeichnet.
  • Die Bioaktivität eines an die Oberfläche abgegebenen BFSM wird durch das antioxydante/entzündungshemmende Vitamin E unter Verwendung einer kolorimetrischen Taurin-Iodid-Methode zur Messung des Oxydationsmittelverbrauchs nachgewiesen.
  • Beispiele 1 bis 16 sind Beispiele für BFSMs, Beispiele 17 und 18 sind Beispiele des BFSMs in Beimischung mit Substraten und für den Nachweis des Vorhandenseins einer bioaktiven Funktion an der Oberfläche, Beispiel 19 zeigt die Wirkung der BFSM-Veränderung, die eine verbesserte Biokompatibilität mit einer biologischen Umgebung bereitstellt. Beispiel 20 zeigt die Verwendung von BFSMs mit Basispolymeren in medizinischen Vorrichtungen und in nicht medizinischen Anwendungen.
  • Beispiel 1:
  • LDI/PCN/I/VITE ist ein Beispiel für einen BFSM gemäß der Erfindung, der einen hohen Fluorgehalt und ein anhängendes Vitamin E-Molekül enthält, das neben den Fluorschwänzen des BFSM angekoppelt ist, so dass das Molekül die entzündungsstimulierte Antwort des Oxydationsmittels HOCl (unterchlorige Säure) verringern kann. Zusätzlich kann dieser BFSM zur Verstärkung der biokompatiblen Eigenschaft der Polymeroberfläche, in die der BFSM zugegeben wird, mit der grenzflächigen biologischen Umgebung beitragen, insbesondere die Fähigkeit von Oxydationsmitteln, die aus Entzündungszellen abgeleitet sind, die Polymeroberflächen abzubauen, verringern. LDI/PCN/I/VITE wurde mit Lysin-diisocyanat sowohl als Bindeglied A- als auch Bindeglied B-Molekül synthetisiert, Polycarbonatdiol (Molekülmasse 970), (PCN), wurde als Oligokomponente verwendet, Fraktion (I) des Fluoralkohols BA-L wurde als [fluor]-Komponente verwendet und Vitamin E wurde als [Bio]-Komponente verwendet. Dieser BFSM wird in diesem Text als LDI/PCN/I/VITE bezeichnet. Die Bedingungen der Synthese für diese Reaktion sind wie folgt.
  • 5 Gramm des PCN wurden mit 1,9 Gramm LDI zwei Stunden zur Reaktion gebracht und dann wurden 3,2 Gramm "I" der Reaktion zugegeben. Die Mischung wurde in einer Stickstoffatmosphäre mit 2,1 mg Katalysator, Dibutylzinn-dilaurat, in 65 mL Dimethyllacetamid (DMAc) zur Reaktion gebracht und die Reaktionstemperatur wurde zwischen 60 und 70°C gehalten. Das Produkt der letztgenannten Reaktion wird in einer Mischung aus destilliertem Wasser mit Ether ausgefällt, um restliche [fluor]-Verbindungen zu entfernen. Das Produkt dieses Schrittes wird unter Vakuum bei 60°C getrocknet. Die Aktivierung des Methylesters auf [Bindeglied B] wird durch Hydrolyse der Esterschutzgruppe durch Auflösen des BFSM-Vorläufers in Dimethylformamid (DMF) und Einstellen des Säuregehalts in der DMF-Lösung unter Verwendung einer wässerigen 1,0 N Salzsäurelösung auf eine pH-Ablesung von 1,5 auf einem pH-Meter ausgeführt. Die Lösungstemperatur wird dann 4 Stunden auf 45°C erhöht. Der gesäuerte BFSM-Vorläufer wird dann in 1 M wässerigem KCl ausgefällt, in destilliertem Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 60°C 48 Stunden getrocknet. Die Säuregruppe des gesäuerten BFSM-Vorläufers wird dann mit Oxalylchlorid in einer Stickstoffatmosphäre zur Reaktion gebracht, um eine Chloridabgangsgruppe auf der Säure einzuführen. Die Lösung wird zunächst auf 5°C mit einem Eisbad gekühlt und Oxalylchlorid wird stöchiometrisch zu der Menge an Säuregruppen zugegeben. Triethylamin wird stöchiometrisch zu der Menge an Säuregruppen zugegeben, um freie HCl zu binden, die als Nebenprodukt erzeugt wird. Der letztgenannte Reaktionsschritt erzeugt einen Säurechlorid-BFSM-Vorläufer, der dann mit dem Hydroxyl auf dem Vitamin E-Molekül zur Reaktion gebracht wird. Vitamin E wurde in DMF aufgelöst und der Säurechlorid-BFSM-Vorläufer-Reaktionsmischung zugegeben, und die Lösung wurde über Nacht bei 20°C reagieren gelassen. Der fertige BFSM wird in einer Mischung aus Ethanol/1M wässeriger KCl-Lösung (30/70 Vol.%) ausgefällt. Das ausgefällte Polymer wird dann dreimal in einer 80/20 Vol.% Ethanol/Wasser-Mischung gewaschen. Nach dem Waschen wird das Material unter Vakuum getrocknet. Der fertige BFSM enthält 14 Gew.-% Fluor, was für die gewählte Stöchiometrie ziemlich typisch ist, die einen Fluorgehalt von etwa 12% ergeben soll, abhängig von der exakten Verteilung von Oligomeren und der Effizienz der Produktgewinnung. Die Polydispersität des BFSM ist 1,3. Die theoretische Molekülmasse auf der Basis der Stöchiometrie ist etwa 3,0 × 103.
  • Vitamin E ist die einzige Komponente in dem BFSM, die eine starke erfassbare Extinktion bei 320 nm im UV-Bereich hat. Somit kann deren Gegenwart unter Verwendung eines UV-Detektors erfasst werden. 1 überlagert das UV-Chromatogramm für den BFSM mit seinen universellen Gelpermeationschromatografie- (GPS-) Kurven unter Verwendung eines universellen Brechungsindexdetektors. Dieser erfasst das Vorhandensein aller Moleküle, da er von der Masse des vorhandenen Materials abhängig ist, die aus der GPC-Säule zu einem bestimmten Zeitpunkt eluiert wird. Somit zeigt ein Vergleich der zwei Signale, dass die Verteilung von Vitamin E-Anteilen mit der Verteilung der tatsächlichen Molekülmasseketten identisch ist, was bedeutet, dass es keine bevorzugte Kopplung von Vitamin E an Ketten mit geringer gegenüber hoher Molekülmasse oder umgekehrt gibt. Dies impliziert, dass die Kopplung des Vitamins gleichförmig ist.
  • Beispiel 2:
  • LDI/PTMO/I/HEP ist ein Beispiel für einen BFSM mit einer Stöchiometrie, die einen Fluorgehalt von 5 Gew.-% und anhängende Heparinmoleküle (Molekülmasse 3.000, erworben von Sigma Chemicals, St. Louis), die neben den Fluorschwänzen des BFSM angekoppelt sind, einführt, so dass die Moleküle die Deaktivierung von Thrombin (ein Schlüsselprotein, das an der Aufwärtsregulierung der Gerinnselbildung beteiligt ist) über Anti-Thrombin III (ein Schlüsselinhibitor des Gerinnselbildungsprozesses) an der Oberfläche des Polymers katalysieren kann. Zusätzlich kann dieser BFSM zur Verstärkung der biokompatiblen Eigenschaft der Polymeroberfläche, der der BFSM zugegeben wird, mit der grenzflächigen biologischen Umgebung beitragen, insbesondere das Potenzial für Blut verringern, ein unkontrolliertes Thrombenwachstum auf der Biomaterialoberfläche zu bilden und anschließende Embolisierungsereignisse zu erzeugen. LDI/PTMO/I/HEP wird mit Lysin-diisocyanat sowohl als Bindeglied A- wie auch Bindeglied B-Reaktant synthetisiert, Polytetramethylenoxyddiol (Molekülmasse 1.000) als Oligokomponente, Fraktion (I) des Fluoralkohols BA-L wird als Fluorreaktant verwendet und Heparinsulfat wird als die [Bio]-Komponente verwendet. Dieser BFSM wird in diesem Text als LDI/PTMO/I/HEP bezeichnet. Die Bedingungen der Synthese für diese Reaktion sind wie folgt.
  • 10 Gramm PTMO werden mit 4,1 Gramm LDI zwei Stunden zur Reaktion gebracht und dann werden 11,7 Gramm (25% stöchiometrischer Überschuss) "I" der Reaktion zugegeben. Die Mischung wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 50 mg Katalysator, Dibutylzinn-dilaurat, in 100 mL Dimethylacetamid (DMAc) zur Reaktion gebracht und die Reaktionstemperatur wird 2,5 Stunden zwischen 60 und 70°C gehalten. Das Produkt der letztgenannten Reaktion wird in einer Mischung aus destilliertem Wasser mit Ether ausgefällt, um restlichen [fluor]-Reaktanten zu entfernen. Das Produkt dieses Schrittes wird unter Vakuum bei 60°C getrocknet. Die Aktivierung des Methylesters auf [Bindeglied B] wird durch Hydrolyse der Esterschutzgruppe durch Auflösen des BFSM-Vorläufers in Methanol und Zugabe von 1N NaOH in die MeOH-Lösung auf ein stöchiometrisches Verhältnis von +5% Überschuss relativ zu den Estergruppen ausgeführt. Die Lösungstemperatur wird 18 Stunden bei 20°C gehalten. Ein 10% Überschuss von 1N HCl-Lösung (relativ zu der Menge an Base, die im vorangehenden Schritt zugegeben wurde) wird zugegeben und 1 Stunde gerührt. Der gesäuerte BFSM-Vorläufer wird dann mit destilliertem Wasser ausgefällt, gewaschen und unter Vakuum 24 Stunden getrocknet. Die Säuregruppe des gesäuerten BFSM-Vorläufers wird dann mit 1-Ethyl-3-(3-dimethylamino-propylcarbodiimid) (EDC) (in einem 3:1 Molarverhältnis von EDC:Säuregruppen) und N-Hydroxysuccinimid (NHS) (in einem 1:1 Molarverhältnis zu EDC) in einer Stickstoffatmosphäre zur Reaktion gebracht, um eine Succinimidgruppe auf der Säure einzuführen. Diese Lösung reagiert in DMF 3 Stunden bei 20°C und der pH wird bei 5,5 gehalten. Der letztgenannte Reaktionsschritt erzeugt einen Succinimid-BFSM-Vorläufer, der dann mit dem Hydroxyl oder den Aminen des Heparinmoleküls zur Reaktion gebracht wird. Heparin wird in 0,2 Gew.-% wässeriger NaCl-Lösung aufgelöst und der Succinimid-BFSM-Vorläufer-Reaktionsmischung zugegeben und die Lösung wird 24 Stunden bei 20°C reagieren gelassen. Der fertige BFSM wird in einer Mischung aus Ethanol/1M wässeriger KCl-Lösung (30/70 Vol.%) ausgefällt. Das ausgefällte Polymer wird dann dreimal in destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Waschen wird das Material unter Vakuum getrocknet. Die Fluor Gew.-% sollen einen Fluorgehalt von etwa 5% ergeben, abhängig von der exakten Verteilung von Oligomeren und der Effizienz der Produktgewinnung. Dieser Fluorgehalt liegt über dem typischen Grenzwert von 1%, an welchen Punkt die selektive Migration des BFSM zu der Oberfläche durch konkurrierende Dispersion und Dipol-Dipol-Wechselwirkungen des BFSM mit dem Basispolymersubstrat beeinträchtigt wird. Die theoretische Molekülmasse auf der Basis der Stöchiometrie ist etwa 8,5 × 103.
  • Beispiel 3:
  • LDI/PCN/I/NORF ist ein Beispiel für einen BFSM mit einer Stöchiometrie, die einen Fluorgehalt von etwa 10 Gew.-% und anhängende Norfloxacin-Moleküle, antimikrobielle Breitbandfluorchinolonmittelgruppe, die neben den Fluorschwänzen des BFSM angekoppelt sind, einführt, so dass die [Bio]-Komponente der Oberfläche des Polymers ein antimikrobielles Mittel bereitstellen kann, um die Aktivität von Bakterien, wie zum Beispiel P. aeruginosa oder E. Coli, zu kontrollieren, um eine Infektion zu minimieren. Zusätzlich kann dieser BFSM zur Verstärkung der biokompatiblen Eigenschaft der Polymeroberfläche, der der BFSM zugegeben wurde, mit der grenzflächigen biologischen Umgebung beitragen, insbesondere das Potenzial von Bakterien verringern, Biofilme zu bilden, die schließlich zu der Entfernung des Implantats führen. LDI/PCN/I/NORF wird mit Lysin-diisocyanat sowohl als Bindeglied A- wie auch Bindeglied B-Reaktant synthetisiert, Polycarbonatdiol (Molekülmasse 970) wird als Oligokomponente verwendet, Fraktion (I) des Fluoralkohols BA-L wird als Fluorkomponente verwendet und Norfloxacin ist die [Bio]-Komponente, die repräsentativ für die Fluorchinolonfamile antimikrobieller Mittel verwendet wird. Dieser BFSM wird in diesem Text als LDI/PCN/I/NORF bezeichnet. Die Bedingungen der Synthese für diese Reaktion sind wie folgt.
  • 5 Gramm PCN werden mit 1,9 Gramm LDI zwei Stunden zur Reaktion gebracht und dann werden 3,2 Gramm "I" der Reaktion zugegeben. Die Mischung wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 2,1 mg Katalysator, Dibutylzinn-dilaurat, in 65 mL Dimethylacetamid (DMAc) zur Reaktion gebracht und die Reaktionstemperatur wird zwischen 60 und 70°C gehalten. Das Produkt der letztgenannten Reaktion wird in einer Mischung aus destilliertem Wasser mit Ether ausgefällt, um restliche [fluor]-Verbindungen zu entfernen. Das Produkt dieses Schrittes wird unter Vakuum bei 60°C getrocknet. Die Aktivierung des Methylesters auf [Bindeglied B] wird durch Hydrolyse der Esterschutzgruppe durch Auflösen des BFSM-Vorläufers in Dimethylformamid (DMF) und Einstellen des Säuregehalts in der DMF-Lösung unter Verwendung einer 1,0 N Salzsäurelösung auf eine pH-Ablesung von 1,5 auf einem pH-Meter ausgeführt. Die Lösungstemperatur wird dann für 4 Stunden auf 45°C erhöht. Der gesäuerte BFSM-Vorläufer wird dann in 1 M wässerigem KCl ausgefällt, in destilliertem Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 60°C für 48 Stunden getrocknet. Die Säuregruppe des gesäuerten BFSM-Vorläufers wird dann mit Oxalylchlorid in einer Stickstoffatmosphäre zur Reaktion gebracht, um eine Chloridabgangsgruppe auf der Säure einzuführen. Die Lösung wird zunächst auf 5°C mit einem Eisbad gekühlt und Oxalylchlorid wird stöchiometrisch zu der Menge an Säuregruppen zugegeben. Triethylamin wird stöchiometrisch zu der Menge an Säuregruppen zugegeben, um freie HCl abzufangen, die als Nebenprodukt erzeugt wird. Der letztgenannte Reaktionsschritt erzeugt einen Säurechlorid-BFSM-Vorläufer, der dann mit dem sekundären Amin des Norfloxacin-Moleküls zur Reaktion gebracht wird. Norfloxacin wird in DMF aufgelöst und der Säurechlorid-BFSM-Vorläufer-Reaktionsmischung zugegeben, und die Lösung wird über Nacht bei 20°C reagieren gelassen. Der fertige BFSM wird in einer Mischung aus Ethanol/1M wässeriger KCl-Lösung (30/70 Vol.%) ausgefällt. Das ausgefällte Polymer wird dann dreimal in einer 80/20 Vol.% Ethanol/Wassermischung gewaschen. Nach dem Waschen wird das Material unter Vakuum getrocknet. Die Fluor Gew.-% sollen einen Wert von etwa 10% ergeben, abhängig von der exakten Verteilung von Oligomeren und der Effizienz der Produktgewinnung. Dieser Fluorgehalt liegt über dem typischen Grenzwert von 1%, an welchen Punkt die selektive Migration des BFSM zu der Oberfläche durch konkurrierende Dispersion und Dipol-Dipol-Wechselwirkungen des BFSM mit dem Basispolymersubstrat beeinträchtigt wird. Die theoretische Molekülmasse auf der Basis der Stöchiometrie ist etwa 3,6 × 103.
  • Norfloxacin ist die einzige Komponente in dem BFSM, die eine starke erfassbare Extinktion bei 280 nm im UV-Bereich hat. Somit kann deren Gegenwart unter Verwendung eines UV-Detektors erfasst werden. 2 überlagert das UV-Chromatogramm für den BFSM mit seinen universellen Gelpermeationschromatografie- (GPS-) Kurven unter Verwendung eines universellen Brechungsindexdetektors. Dieser erfasst das Vorhandensein aller Moleküle, da er von der Masse des vorhandenen Materials abhängig ist, die aus der GPC-Säule zu einem bestimmten Zeitpunkt eluiert wird. Somit zeigt ein Vergleich der zwei Signale, dass die Verteilung von Norfloxacin-Anteilen mit der Verteilung der tatsächlichen Molekülmasseketten identisch ist, was bedeutet, dass es keine bevorzugte Kopplung von Norfloxacin an Ketten mit geringer gegenüber hoher Molekülmasse oder umgekehrt gibt. Dies impliziert, dass die Kopplung von Norfloxacin gleichförmig ist. Genauer zeigt 2 eine Gelpermeationschromatografieanalyse von LDI/PCN/I/NORF (L2PC21NF (1-1-1)). Das UV-Detektor- (280 nm) Signal ist mit dem Polymer-RI-Signal abgestimmt, um zu bestätigen, dass Norfloxacin an die Polymerketten verschiedener Größen angeheftet ist (d. h., Retentionszeit, wo längere Zeiten kürzere Ketten und frühe Zeiten längere Ketten sind). Ein Vergleich der UV-Extinktion für einen Arzneimittel-gekoppelten BFSM (L2PC21NF (1-1-1)) mit jener des BFSM-Vorläufers (L2PC21A (1-1-0)) ohne Norfloxacin, basierend auf derselben Menge an eingespritztem Polymer für beide Proben.
  • Beispiel 4:
  • LDI/PTMO/I/NORF ist ein Beispiel für einen BFSM mit einer Stöchiometrie, die einen Fluorgehalt von etwa 10 Gew.-% und anhängende Norfloxacin-Anteile einführt. Dieser BFSM unterscheidet sich von jenem in Beispiel 3 darin, dass er mit PTMO anstelle von PCN synthetisiert wird, und die [Bio]- Kopplungsreaktion unter Verwendung eines anderen Reagens als Oxalylchlorid ausgeführt wird, um die Einführung von Norfloxacin zu erleichtern. Wie in Beispiel 3 kann dieser BFSM zur Verstärkung der biokompatiblen Eigenschaft der Polymeroberfläche, der der BFSM zugegeben wird, mit der grenzflächigen biologischen Umgebung beitragen, insbesondere das Potenzial von Bakterien verringern, Biofilme zu bilden, die schließlich zu der Entfernung des Implantats führen. LDI/PTMO/I/NORF wird mit Lysin-diisocyanat sowohl als Bindeglied A- wie auch Bindeglied B-Reaktant synthetisiert, Polytetramethylenoxyddiol (Molekülmasse 1.000) (PTMO) wird als Oligokomponente verwendet, Fraktion (I) des Fluoralkohols BA-L wird als Fluorkomponente verwendet und Norfloxacin ist die [Bio]-Komponente. Dieser BFSM wird in diesem Text als LDI/PTMO/I/NORF bezeichnet. Die Bedingungen der Synthese für diese Reaktion sind wie folgt.
  • 10 Gramm PCN werden mit 4,1 Gramm LDI zwei Stunden zur Reaktion gebracht und dann werden 11,7 Gramm (25% stöchiometrischer Überschuss) "I" der Reaktion zugegeben. Die Mischung wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 50 mg Katalysator, Dibutylzinn-dilaurat, in 100 mL Dimethylacetamid (DMAc) zur Reaktion gebracht und die Reaktionstemperatur wird 2,5 Stunden zwischen 60 und 70°C gehalten. Das Produkt der letztgenannten Reaktion wird in einer Mischung aus destilliertem Wasser mit Ether ausgefällt, um restlichen Fluorreaktanten zu entfernen. Das Produkt dieses Schrittes wird unter Vakuum bei 60°C getrocknet. Die Aktivierung des Methylesters auf [Bindeglied B] wird durch Hydrolyse der Esterschutzgruppe durch Auflösen des BFSM-Vorläufers in Methanol (MeOH) und Zugabe von 1N NaOH in die MeOH Lösung auf ein stöchiometrisches Verhältnis von +5% Überschuss relativ zu den Estergruppen ausgeführt. Die Lösungstemperatur wird 18 Stunden bei 20°C gehalten. Ein 10% Überschuss von 1N HCl-Lösung (relativ zu der Menge an Base, die im vorangehenden Schritt zugegeben wurde) wird zugegeben und 1 Stunde gerührt. Der gesäuerte BFSM-Vorläufer wird dann mit destilliertem Wasser ausgefällt, gewaschen und unter Vakuum bei 60°C 24 Stunden getrocknet. Die Säuregruppe des gesäuerten BFSM-Vorläufers wird dann mit 1-Ethyl-3-(3-dimethylamino-propylcarbodiimid (EDC) (in einem 3:1 Molarverhältnis von EDC:Säuregruppen) und N-Hydroxysuccinimid (NHS) (in einem 1:1 Molarverhältnis zu EDC) in einer Stickstoffatmosphäre zur Reaktion gebracht, um eine Succinimidgruppe auf der Säure einzuführen. Diese Lösung reagiert in DMF 3 Stunden bei 20°C und der pH wird bei 5,5 gehalten. Der letztgenannte Reaktionsschritt erzeugt einen Succinimid-BFSM-Vorläufer, der dann mit dem Amin des Norfloxacin-Moleküls zur Reaktion gebracht wird. Norfloxacin wird in Dimethylsulfoxid aufgelöst und der Succinimid-BFSM-Vorläufer-Reaktionsmischung zugegeben und die Lösung wird 24 Stunden bei 20°C reagieren gelassen. Der fertige BFSM wird in 1M wässeriger KCl-Lösung ausgefällt. Das ausgefällte Polymer wird dann dreimal in destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Waschen wird das Material unter Vakuum getrocknet. Die Fluor Gew.-% betragen etwa 10%, abhängig von der exakten Verteilung von Oligomeren und der Effizienz der Produktgewinnung. Dieser Fluorgehalt liegt über dem typischen Grenzwert von 1%, an welchen Punkt die selektive Migration des BFSM zu der Oberfläche durch konkurrierende Dispersion und Dipol-Dipol-Wechselwirkungen des BFSM mit dem Basispolymersubstrat beeinträchtigt wird. Die theoretische Molekülmasse auf der Basis der Stöchiometrie ist etwa 3,6 × 103. Auf gleiche Weise wie beim BFSM, der in Beispiel 3 beschrieben ist, zeigt dieser SMM auch eine UV-Verteilung in den Gelpermeationschromatogrammen, die jene der universellen Brechungsindexverteilung überlappt. Wodurch wiederum eine effiziente Kopplung des Norfloxacin an alle kurzen und langen BFSM Ketten angezeigt wird.
  • Beispiel 5:
  • LDI/PTMO/I/GGRGD ist ein Beispiel für einen BFSM mit einer Stöchiometrie, die einen Fluorgehalt von etwa 10 Gew.-% und anhängende Glycin/Glycin/Arginin/Glycin/Aspartamsäure-Peptidsequenzen (eine Proteinsequenz mit Bindungsaffinität an Zellrezeptoren und Integrine, wobei die Sequenzen in Plasmaproteinen, wie Fibrinogen, Fibronectin und Vitronectin vorhanden sind), die neben den Fluorschwänzen des BFSM angekoppelt sind, einführt, so dass die [Bio]-Komponenten eine spezifische Bindungsaffinität und -funktion bereitstellen können, um Zellen zu wählen, die auf der Oberfläche des Biomaterials migrieren. Zusätzlich kann dieser BFSM zur Verstärkung der biokompatiblen Eigenschaft der Polymeroberfläche, der der BFSM zugegeben wird, mit der grenzflächigen biologischen Umgebung beitragen, insbesondere die Integration von Zellen mit einem Implantat und insbesondere Gewebezüchtungs-Implantatsvorrichtungen kontrollieren und ermöglichen. LDI/PTMO/I/GGRGD wird mit Lysin-diisocyanat sowohl als Bindeglied A- wie auch Bindeglied B-Reaktant synthetisiert, Polytetramethylenoxyddiol (Molekülmasse 1.000) (PTMO) wird als Oligokomponente verwendet, Fraktion (I) des Fluoralkohols BA-L wird als Fluorkomponente verwendet und Glycin/Glycin/Arginin/Glycin/Aspartamsäure-Peptid ist die [Bio]-Komponente, die als repräsentatives Oligopeptidfragment (< 20 Aminosäuren) in Zusammenhang mit Plasma und anderen Proteinen, die auf spezifische Art mit Zellen reagieren, verwendet wird. Dieser BFSM wird in diesem Text als LDI/PTMO/I/GGRGD bezeichnet. Die Bedingungen der Synthese für diese Reaktion sind wie folgt.
  • 10 Gramm PTMO werden mit 4,1 Gramm LDI zwei Stunden zur Reaktion gebracht und dann werden 11,7 Gramm (25% Überschuss) "I" der Reaktion zugegeben. Die Mischung wird in einer Stick stoffatmosphäre mit 50 mg Katalysator, Dibutylzinn-dilaurat, in 100 mL Dimethylacetamid (DMAc) zur Reaktion gebracht und die Reaktionstemperatur wird 2,5 Stunden zwischen 60 und 70°C gehalten. Das Produkt der letztgenannten Reaktion wird in einer Mischung aus destilliertem Wasser mit Ether ausgefällt, um einen restlichen Fluorreaktanten zu entfernen. Das Produkt dieses Schrittes wird unter Vakuum bei 60°C getrocknet. Die Aktivierung des Methylesters auf [Bindeglied B] wird durch Hydrolyse der Esterschutzgruppe durch Auflösen des BFSM-Vorläufers in Dimethylformamid (DMF) und Einstellen des Säuregehalts in der DMF-Lösung unter Verwendung einer wässerigen 1,0 N Salzsäurelösung auf eine pH-Ablesung von 1,5 auf einem pH-Meter ausgeführt. Die Lösungstemperatur wird dann 4 Stunden auf 45°C erhöht. Der gesäuerte BFSM-Vorläufer wird dann in 1 M wässerigem KCl ausgefällt, in destilliertem Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 60°C 48 Stunden getrocknet. Die Säuregruppe des gesäuerten BFSM-Vorläufers wird dann mit Oxalylchlorid in einer Stickstoffatmosphäre zur Reaktion gebracht, um eine Chloridabgangsgruppe auf der Säure einzuführen. Die Lösung wird zunächst auf 5°C mit einem Eisbad gekühlt und Oxalylchlorid wird stöchiometrisch zu der Menge an Säuregruppen zugegeben. Triethylamin wird stöchiometrisch zu der Menge an Säuregruppen zugegeben, um freie HCl abzufangen, die als Nebenprodukt erzeugt wird. Der letztgenannte Reaktionsschritt erzeugt einen Säurechlorid-BFSM-Vorläufer, der dann mit der Amin-Endgruppe der GGRD-Peptidsequenz (Peptidseitenketten werden geschützt, um Kreuzreaktionen mit den Arginin- und Carbonsäureseitengruppen zu eliminieren (Peptid wird von den analytischen Labors am Hospital for Sick Children, Toronto, geliefert) zur Reaktion gebracht wird. GGRDG wird in Pyridin dispergiert und der Säurechlorid-BFSM-Vorläufer-Reaktionsmischung zugegeben, und die Lösung wird über Nacht bei 20°C reagieren gelassen. Der fertige BFSM wird in einer Mischung aus Methanol/1M wässeriger KCl-Lösung (30/70 Vol.%) ausgefällt. Das ausgefällte Polymer wird dann dreimal in destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Waschen wird das Material unter Vakuum getrocknet. Die Fluor Gew.-% sollen einen Wert von etwa 10% ergeben, abhängig von der exakten Verteilung von Oligomeren und der Effizienz der Produktgewinnung. Dieser Fluorgehalt liegt über dem typischen Grenzwert von 1%, an welchen Punkt die selektive Migration des BFSM zu der Oberfläche durch konkurrierende Dispersion und Dipol-Dipol-Wechselwirkungen des BFSM mit dem Basispolymersubstrat beeinträchtigt wird. Die theoretische Molekülmasse auf der Basis der Stöchiometrie ist etwa 4,0 × 103.
  • Beispiel 6:
  • LDI/PTMO/I/GGRGD-2 ist mit dem BFSM in Beispiel 5 identisch, mit der Ausnahme, dass anstelle der Kopplung der GGRGD-Sequenz mit Oxalylchlorid eine alternierende Abgangsgruppe unter Verwendung der EDC/NHS-Methode erzeugt wird, die in Beispiel 2 beschrieben ist. Alle Reaktionsbedingungen waren identisch mit jenen von Beispiel 5 bis zur Bildung des gesäuerten Vorläufer-BFSMs. Die Aktivierung des Methylesters auf [Bindeglied B] wird durch Hydrolyse der Esterschutzgruppe durch Auflösen des BFSM-Vorläufers in Methanol (MeOH) und Zugabe von 1N NaOH in die MeOH-Lösung auf ein stöchiometrisches Verhältnis von +5% im Überschuss relativ zu den Estergruppen ausgeführt. Die Lösungstemperatur wird 18 Stunden bei 20°C gehalten. Ein 10% Überschuss der 1N HCl-Lösung (relativ zu der Menge an Base, die im vorangehenden Schritt zugegeben wurde) wird zugegeben und 1 Stunde gerührt. Der gesäuerte BFSM-Vorläufer wird dann mit destilliertem Wasser ausgefällt, gewaschen und unter Vakuum bei 60°C 24 Stunden getrocknet. Die Säuregruppe des gesäuerten BFSM-Vorläufers wird dann mit 1-Ethyl-3-(3-dimethylamino-propylcarbodiimid) (EDC) (in einem 3:1 Molarverhältnis von EDC:Säuregruppen) und N-Hydroxysuccinimid (NHS) (in einem 1:1 Molarverhältnis zu EDC) in einer Stickstoffatmosphäre zur Reaktion gebracht, um eine Succinimidgruppe auf der Säure einzuführen. Diese Lösung reagiert in DMF 3 Stunden bei 20°C und der pH wird bei 5,5 gehalten. Der letztgenannte Reaktionsschritt erzeugt einen Succinimid-BFSM-Vorläufer, der dann mit dem endständigen Amin des GGRGD-Peptids zur Reaktion gebracht wird. GGRGD-Peptid wird in Pyridin dispergiert und der Succinimid-BFSM-Vorläufer-Reaktionsmischung zugegeben und die Lösung wird über Nacht bei 20°C reagieren gelassen. Der fertige BFSM wird in einer Mischung aus Methanol/1M wässeriger KCl-Lösung (30/70 Vol.%) ausgefällt. Das ausgefällte Polymer wird dann dreimal in destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Waschen wird das Material unter Vakuum getrocknet. Die Fluor Gew.-% sollen einen Wert von etwa 10% ergeben, abhängig von der exakten Verteilung von Oligomeren und der Effizienz der Produktgewinnung. Dieser Fluorgehalt liegt über dem typischen Grenzwert von 1%, an welchen Punkt die selektive Migration des BFSM zu der Oberfläche durch konkurrierende Dispersion und Dipol-Dipol-Wechselwirkungen des BFSM mit dem Basispolymersubstrat beeinträchtigt wird. Die theoretische Molekülmasse auf der Basis der Stöchiometrie ist etwa 4,0 × 103.
  • Beispiel 7:
  • HDI-DASS/PTMO/I/NORF ist ein Beispiel für einen BFSM mit einer Stöchiometrie, die einen Fluorgehalt von etwa 10 Gew.-% und anhängende Norfloxacin-Anteile einführt. HDI-DABS/PTMO/I/NORF unterscheidet sich von LDI/PCN/I/NORF in Beispiel 3 darin, dass er mit einem anderen Bindeglied B-Molekül synthetisiert ist und PTMO anstelle von PCN als Oligomolekül verwendet. Bindeglied B wird mit Diaminobenzolsulfonsäure synthetisiert, die mit HDI zur Reaktion gebracht wird, um ein neues Diisocyanat-Bindungsmolekül zu erzeugen, das sowohl als Bindeglied A- wie auch Bindeglied B-Reaktant verwendet wird. Das letztere wird mit Polytetramethylenoxyddiol (Molekülmasse 1.000) (PTMO) zur Reaktion gebracht. Somit wird PTMO als Oligokomponente verwendet, Fraktion (I) des Fluoralkohols BA-L wird als Fluorkomponente verwendet und Norfloxacin ist die [Bio]-Komponente. Dieser BFSM wird in diesem Text als HDI-DASS/PTMO/I/NORF bezeichnet. Die Bedingungen der Synthese für diese Reaktion sind wie folgt.
  • 10 Gramm PTMO werden mit 9,2 Gramm HDI-DASS zwei Stunden zur Reaktion gebracht und dann werden 11,7 Gramm (25% Überschuss) "I" der Reaktion zugegeben. Die Mischung wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 50 mg Katalysator, Dibutylzinn-dilaurat, in 100 mL Dimethylacetamid (DMAc) zur Reaktion gebracht und die Reaktionstemperatur wird 2,5 Stunden zwischen 60 und 70°C gehalten. Das Produkt der letztgenannten Reaktion wird in einer Mischung aus destilliertem Wasser mit Ether ausgefällt, um restlichen [fluor]-Reaktanten zu entfernen. Das Produkt dieses Schrittes wird unter Vakuum bei 60°C getrocknet. Die Aktivierung der Sulfonsäure auf Bindeglied B wird durch Reaktion mit Oxalylchlorid in einer Stickstoffatmosphäre ausgeführt, um eine Chloridabgangsgruppe auf der Säure einzuführen. Die Lösung wird zunächst auf 5°C mit einem Eisbad gekühlt und Oxalylchlorid wird stöchiometrisch zu der Menge an Säuregruppen zugegeben. Triethylamin wird stöchiometrisch zu der Menge an Säuregruppen zugegeben, um freie HCl zu fangen, die als Nebenprodukt erzeugt wird. Der letztgenannte Reaktionsschritt erzeugt einen Sulfonylchlorid-BFSM-Vorläufer, der dann mit dem sekundären Amin des Norfloxacin-Moleküls zur Reaktion gebracht wird. Norfloxacin wird in DMF aufgelöst und der Sulfonylchlorid-BFSM-Vorläufer-Reaktions-Mischung zugegeben, und die Lösung wird über Nacht bei 20°C reagieren gelassen. Der fertige BFSM wird in einer Mischung aus Ethanol/1M wässeriger KCl-Lösung (30/70 Vol.%) ausgefällt. Das ausgefällte Polymer wird dann dreimal in einer 80/20 Vol.% Ethanol/Wassermischung gewaschen. Nach dem Waschen wird das Material unter Vakuum getrocknet. Die Fluor Gew.-% sollen einen Wert von etwa 10% ergeben, abhängig von der exakten Verteilung von Oligomeren und der Effizienz der Produktgewinnung. Dieser Fluorgehalt liegt über dem typischen Grenzwert von 1%, an welchen Punkt die selektive Migration des BFSM zu der Oberfläche durch konkurrierende Dispersion und Dipol-Dipol-Wechselwirkungen des BFSM mit dem Basispolymersubstrat beeinträchtigt wird. Die theoretische Molekülmasse auf der Basis der Stöchiometrie ist etwa 3,6 × 103.
  • Beispiel 8:
  • LDI/PDMS/I/NORF ist ein Beispiel für einen BFSM mit einer Stöchiometrie, die einen Fluorgehalt von etwa 3,2 Gew.-% und anhängende Norfloxacin-Anteile einführt. LDI/PDMS/I/NORF unterscheidet sich von Beispiel 3 darin, dass er eine Siloxan-Oligokomponente anstelle einer Carbonat-Oligokomponente enthält, um die Kompatibilität des BFSM mit Substraten auf Silikonbasis zu optimieren. Ebenso zeigt er die Reaktion einer Diamino-Oligokmponente anstelle eines Diols. LDI/PDMS/I/NORF wird mit Lysin-diisocyanat sowohl als Bindeglied A- wie auch Bindeglied B-Reaktant synthetisiert. Endständiges Polymethylsiloxan-bis(3-aminopropyl) (PDMS) wird als Oligokomponente verwendet, Fraktion (I) des Fluoralkohols BA-L wird als Fluorkomponente verwendet und Norfloxacin ist die [Bio]-Komponente. Dieser BFSM wird in diesem Text als LDI/PDMS/I/NORF bezeichnet. Die Bedingungen der Synthese für diese Reaktion sind wie folgt.
  • 25,1 Gramm PDMS werden mit 4,2 Gramm LDI zwei Stunden zur Reaktion gebracht und dann werden 14,2 Gramm (50% Überschuss) "I" der Reaktion zugegeben. Die Mischung wird in einer Stick stoffatmosphäre mit 60 mg Katalysator, Dibutylzinn-dilaurat, in 100 mL Tetrahydrofuran zur Reaktion gebracht. Die Reaktionstemperatur für LDI mit PDMS ist 15°C und für die Kopplung von "I" beginnt sie bei 20 und endet bei 50°C. Das Produkt der letztgenannten Reaktion wird in einer Mischung aus destilliertem Wasser mit Ether ausgefällt, um einen restlichen Fluorreaktanten zu entfernen, und wird in einer MeOH/Wasser-Mischung von 30/70 gewaschen. Das Produkt dieses Schrittes wird unter Vakuum bei 60°C über Nacht getrocknet. Die Aktivierung des Methylesters auf [Bindeglied B] wird durch Hydrolyse der Esterschutzgruppe durch Auflösen des BFSM-Vorläufers in Aceton und anschließende Zugabe von MeOH ausgeführt, um eine 50/50 Mischung der zwei Lösemittel zu erhalten. 1N NaOH wird der Aceton/MeOH-Lösung auf ein stöchiometrisches Verhältnis von +5% Überschuss relativ zu den Estergruppen zugegeben. Die Lösungstemperatur wird dann 18 Stunden bei 20°C gehalten. Ein 10% Überschuss der 1N HCl-Lösung (relativ zu der Menge an Base, die im vorangehenden Schritt zugegeben wurde), wird zugegeben und 1 Stunde gerührt. Der gesäuerte BFSM-Vorläufer wird dann mit destilliertem Wasser ausgefällt, gewaschen und unter Vakuum 24 Stunden bei 60°C getrocknet. Die Säuregruppe des gesäuerten BFSM-Vorläufers wird dann in Dichlormethan aufgelöst und mit Oxalylchlorid in einer Stickstoffatmosphäre zur Reaktion gebracht, um eine Chloridabgangsgruppe auf der Säure einzuführen. Die Lösung wird zunächst auf 5°C mit einem Eisbad gekühlt und Oxalylchlorid wird stöchiometrisch zu der Menge an Säuregruppen zugegeben. Der letztgenannte Reaktionsschritt erzeugt einen Säurechlorid-BFSM-Vorläufer, der dann mit dem sekundären Amin des Norfloxacin-Moleküls zur Reaktion gebracht wird. Norfloxacin wird in Pyridin aufgelöst und der Säurechlorid-BFSM-Vorläufer-Reaktionsmischung zugegeben, und die Lösung wird über Nacht bei 20°C reagieren gelassen. Das Pyridin dient auch als Säurefänger für restliche HCl, die im vorangehenden Schritt erzeugt wird. Der fertige BFSM wird beim Abkühlen der Reaktionsmischung auf 15°C und anschließendem Waschen in Wasser ausgefällt. Restliches Arzneimittel wird durch erneutes Auflösen des Polymers in THF abgetrennt, und dann wird das nicht-lösliche Arzneimittel durch Zentrifugieren und Dekantieren der Polymerlösung gewonnen. Das Polymer wird dann durch Kühlen und Waschen in Wasser gewonnen. Nach dem Waschen wird das Material unter Vakuum getrocknet. Die Fluor Gew.-% sind etwa 3,2%, abhängig von der exakten Verteilung von Oligomeren und der Effizienz der Produktgewinnung. Dieser Fluorgehalt liegt über dem typischen Grenzwert von 1%, an welchen Punkt die selektive Migration des BFSM zu der Oberfläche durch konkurrierende Dispersion und Dipol-Dipol-Wechselwirkungen des BFSM mit dem Basispolymersubstrat beeinträchtigt wird. Die theoretische Molekülmasse auf der Basis der Stöchiometrie ist etwa 8 × 103.
  • Beispiel 9:
  • LDI/THDI-DPS/I/NORF ist ein Beispiel für einen BFSM mit einer Stöchiometrie, die einen Fluorgehalt von etwa 12 Gew.-% und anhängende Norfloxacin-Anteile einführt. LDI/THDI-DPS/I/NORF unterscheidet sich von Beispiel 3 darin, dass er eine Poly[urethan/sulfon]-Oligokomponente anstelle einer Carbonat-Oligokomponente enthält. Diese wird gewählt, um die Kompatibilität des BFSM mit Substraten auf Polyethersulfonbasis zu optimieren. LDI/THDI-DPS/I/NORF wird mit Trimethyl-1,6-diisocyanathexan (THDI) als Bindeglied A-Reaktant und Lysin-diisocyanat als Bindeglied B-Reaktant synthetisiert. THDI wird mit Dihydroxy-diphenylsulfon (DPS) kombiniert, um die Urethan/Sulfon-Oligokomponente zu bilden, Fraktion (I) des Fluoralkohols BA-L wird als Fluorkomponente verwendet und Norfloxacin ist die [Bio]-Komponente. Dieser BFSM wird in diesem Text als LDI/THDI-DPS/I/NORF bezeichnet.
  • Die Bedingungen der Synthese für diese Reaktion sind wie folgt.
  • 23 Gramm THDI-DPS mit endständigen Hydroxylen (4:5 Molarverhältnis) werden mit 8,5 Gramm LDI 2,5 Stunden zur Reaktion gebracht und dann werden 25 Gramm (50% Überschuss) "I" der Reaktion zugegeben. Die Mischung wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 50 mg Katalysator, Dibutylzinn-dilaurat, in 120 mL DMAc zur Reaktion gebracht und die Reaktionstemperatur wird bei 60°C gehalten. Das Produkt der letztgenannten Reaktion wird in einer Mischung aus destilliertem Wasser mit Ether ausgefällt, um restliche [fluor]-Verbindungen zu entfernen. Das Produkt dieses Schrittes wird unter Vakuum bei 60°C getrocknet. Die Aktivierung des Methylesters auf [Bindeglied B] wird durch Hydrolyse der Esterschutzgruppe durch Auflösen des BFSM-Vorläufers in Methanol (MeOH) und Zugabe von 1N NaOH in die MeOH-Lösung auf ein stöchiometrisches Verhältnis von +5% Überschuss relativ zu den Estergruppen ausgeführt. Die Lösungstemperatur wird 18 Stunden bei 20°C gehalten. Ein 10% Überschuss der 1N HCl-Lösung (relativ zu der Menge an Base, die im vorangehenden Schritt zugegeben wurde) wird zugegeben und 1 Stunde gerührt. Der gesäuerte BFSM-Vorläufer wird dann mit destilliertem Wasser ausgefällt, gewaschen und unter Vakuum 24 Stunden bei 60°C getrocknet. Die Säuregruppe des gesäuerten BFSM-Vorläufers wird dann mit Oxalylchlorid in einer Stickstoffatmosphäre zur Reaktion gebracht, um eine Chloridabgangsgruppe auf der Säure einzuführen. Eine Lösung des gesäuerten BFSM wird zunächst auf 5°C mit einem Eisbad gekühlt und Oxalylchlorid wird stöchiometrisch zu der Menge an Säuregruppen zugegeben. Der letztgenannte Reaktionsschritt erzeugt einen Säurechlorid-BFSM-Vorläufer, der dann mit dem sekundären Amin des Norfloxacin-Moleküls zur Reaktion gebracht wird. Norfloxacin wird in Pyridin aufgelöst und der Säurechlorid-BFSM-Vorläufer-Reaktionsmischung zugegeben, und die Lösung wird über Nacht bei 20°C reagieren gelassen. Das Pyridin dient auch als Säurefänger für restliche HCl, die im vorangehenden Schritt erzeugt wird. Der fertige BFSM wird in einer Mischung aus Ethanol/1M wässeriger KCl-Lösung (30/70 Vol.%) ausgefällt. Das ausgefällte Polymer wird dann dreimal in einer 80/20 Vol.% Ethanol/Wasser-Mischung gewaschen. Nach dem Waschen wird das Material unter Vakuum getrocknet. Die Fluor Gew.-% sind etwa 12%, abhängig von der exakten Verteilung von Oligomeren und der Effizienz der Produktgewinnung. Dieser Fluorgehalt liegt über dem typischen Grenzwert von 1%, an welchen Punkt die selektive Migration des BFSM zu der Oberfläche durch konkurrierende Dispersion und Dipol-Dipol-Wechselwirkungen des BFSM mit dem Basispolymersubstrat beeinträchtigt wird. Die theoretische Molekülmasse auf der Basis der Stöchiometrie ist etwa 4,5 × 103.
  • Beispiel 10:
  • LDI/PEB/I/NORF ist ein Beispiel für einen BFSM mit einer Stöchiometrie, die einen Fluorgehalt von etwa 8 Gew.-% und anhängende Norfloxacin-Anteile einführt. LDI/PEB/I/NORF unterscheidet sich von LDI/PCN/I/NORF in Beispiel 3 in der Art des Oligosegments. Polyethylen-Butylen-Copolymerdiol (PEB) wurde gewählt, um die Kompatibilität des BFSM mit einem auf Polypropylen basierenden Substrat zu optimieren. LDI/PEB/I/NORF wird mit Lysin-diisocyanat sowohl als Bindeglied A wie auch als Bindeglied B-Reaktant synthetisiert. PEB (Molekülmasse 2.500) wird als Oligokomponente verwendet, Fraktion (I) des Fluoralkohols BA-L wird als Fluorkomponente verwendet und Norfloxacin wird als [Bio]-Komponente verwendet. Dieser BFSM wird in diesem Text als LDI/PEB/I/NORF bezeichnet. Die Bedingungen der Synthese für diese Reaktion sind wie folgt.
  • 25 Gramm PEB werden mit 4,2 Gramm LDI zwei Stunden zur Reaktion gebracht und dann werden 13 Gramm (50% Überschuss) "I" der Reaktion zugegeben. Die Mischung wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 100 mg Katalysator, Dibutylzinndilaurat, in 200 mL Toluol zur Reaktion gebracht und die Reaktionstemperatur wird über Nacht zwischen 60 und 70°C gehalten. Das Produkt der letztgenannten Reaktion wird in Ether ausgefällt, um restliche [fluor]-Verbindungen zu entfernen, und in MeOH gewaschen. Das Produkt dieses Schrittes wird unter Vakuum bei 60°C getrocknet. Die Aktivierung des Methylesters auf [Bindeglied B] wird durch Hydrolyse der Esterschutzgruppe durch Auflösen des BFSM-Vorläufers in Toluol unter Zugabe von Methanol (in einem 4:1 Molarverhältnis von Toluol:MeOH) und Zugabe von 1N NaOH auf ein stöchiometrisches Verhältnis von +5% Überschuss relativ zu den Estergruppen ausgeführt. Die Lösungstemperatur wird 18 Stunden bei 20°C gehalten. Ein 10% Überschuss der 1N HCl-Lösung (relativ zu der Menge an Base, die im vorangehenden Schritt zugegeben wurde) wird zugegeben und 1 Stunde gerührt. Der gesäuerte BFSM-Vorläufer wird dann mit destilliertem Wasser ausgefällt, gewaschen und unter Vakuum 24 Stunden bei 60°C getrocknet. Die Säuregruppe des gesäuerten BFSM-Vorläufers wird dann mit Oxalylchlorid in einer Stickstoffatmosphäre zur Reaktion gebracht, um eine Chloridabgangsgruppe auf der Säure einzuführen. Eine Lösung aus gesäuertem BFSM in Toluol wird zunächst mit einem Eisbad auf 5°C gekühlt und Oxalylchlorid wird stöchiometrisch zu der Menge an Säuregruppen zugegeben. Der letztgenannte Reaktionsschritt erzeugt einen Säurechlorid-BFSM-Vorläufer, der dann mit dem sekundären Amin des Norfloxacin-Moleküls zur Reaktion gebracht wird. Norfloxacin wird in Pyridin aufgelöst und der Säurechlorid-BFSM-Vorläufer-Reaktionsmischung zugegeben, und die Lösung wird über Nacht bei 20°C reagieren gelassen. Das Pyridin dient auch als Säurefänger für restliche HCl, die im vorangehenden Schritt erzeugt wird. Der fertige BFSM wird in einer Mischung aus Methanol/1M wässeriger KCl-Lösung (30/70 Vol.%) ausgefällt. Nach dem Waschen in destilliertem Wasser wird das Material unter Vakuum getrocknet. Die Fluor Gew.-% sind etwa 8%, abhängig von der exakten Verteilung von Oligomeren und der Effizienz der Produktgewinnung. Dieser Fluorgehalt liegt über dem typischen Grenzwert von 1%, an welchen Punkt die selektive Migration des BFSM zu der Oberfläche durch konkurrierende Dispersion und Dipol-Dipol-Wechselwirkungen des BFSM mit dem Basispolymersubstrat beeinträchtigt wird. Die theoretische Molekülmasse auf der Basis der Stöchiometrie ist etwa 5,0 × 103.
  • Beispiel 11:
  • LDI/PCN/I/HYA ist ein Beispiel für einen BFSM mit einer Stöchiometrie, die einen Fluorgehalt von 5 Gew.-% und anhängende Oligo-Hyaluronsäure- (HYA-) Moleküle (ungefähre Molekülmasse 3.000, erworben von Genzyme, MA) einführt, die neben den Fluorschwänzen des BFSM angekoppelt sind, so dass das Molekül das Anheften neuer Gewebestrukturen und der zugehörigen Zellen zur Bildung neuer biologischer Gewebe fördern kann. LDI/PCN/I/HYA wird mit Lysin-diisocyanat sowohl als Bindeglied A wie auch als Bindeglied B-Reaktant synthetisiert. Polycarbonatdiol (Molekülmasse 970) wird als Oligokomponente verwendet, Fraktion (I) des Fluoralkohols BA-L wird als Fluorkomponente verwendet und Oligo-Hyaluronsäure wird als [Bio]-Komponente verwendet. Dieser BFSM wird in diesem Text als LDI/PCN/I/HYA bezeichnet. Die Bedingungen der Synthese für diese Reaktion sind wie folgt.
  • 5 Gramm PCN werden mit 2 Gramm LDI zwei Stunden zur Reaktion gebracht und dann werden 3,2 Gramm "I" der Reaktion zugegeben. Die Mischung wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 2 mg Katalysator, Dibutylzinn-dilaurat, in 65 mL Dimethylacetamid (DMAc) zur Reaktion gebracht und die Reaktionstemperatur wird 2,5 Stunden zwischen 60 und 70°C gehalten. Das Produkt der letztgenannten Reaktion wird in einer Mischung aus destilliertem Wasser mit Ether ausgefällt, um restliche [fluor]-Verbindungen zu entfernen. Das Produkt dieses Schrittes wird unter Vakuum bei 60°C getrocknet. Die Aktivierung des Methylesters auf [Bindeglied B] wird durch Hydrolyse der Esterschutzgruppe durch Auflösen des BFSM-Vorläufers in Dimethylformamid (DMF) und Einstellen des Säuregehalts in der DMF-Lösung unter Verwendung einer wässerigen 1,0 N Salzsäurelösung auf eine pH-Ablesung von 1,5 auf einem pH-Meter ausgeführt. Die Lösungstemperatur wird dann 4 Stunden auf 45°C erhöht. Der gesäuerte BFSM-Vorläufer wird dann in 1 M wässerigem KCl ausgefällt, in destilliertem Wasser gewaschen und unter Vakuum 48 Stunden bei 60°C getrocknet. Der gesäuerte BFSM-Vorläufer wird dann in destilliertem Wasser ausgefällt, gewaschen und unter Vakuum 24 Stunden bei 60°C getrocknet. Die Säuregruppe des gesäuerten BFSM-Vorläufers wird dann mit 1-Ethyl-3-(3-dimethylamino-propylcarbodiimid) (EDC) (in einem 3:1 Molarverhältnis von EDC:Säuregruppen) und N-Hydroxysuccinimid (NHS) (in einem 1:1 Molarverhältnis zu EDC) in einer Stickstoffatmosphäre zur Reaktion gebracht, um eine Succinimidgruppe auf der Säure einzuführen. Diese Lösung reagiert in DMF 3 Stunden bei 20°C und der pH wird bei 5,5 gehalten. Der letztgenannte Reaktionsschritt erzeugt einen Succinimid-BFSM-Vorläufer, der dann mit dem Hydroxyl des Hyaluronsäuremoleküls zur Reaktion gebracht wird. Hyaluronsäure wird in 0,2 Gew.-% wässeriger NaCl-Lösung aufgelöst und der Succinimid-BFSM-Vorläufer-Reaktionsmischung zugegeben und die Lösung wird 24 Stunden bei 20°C reagieren gelassen. Der fertige BFSM wird in einer Mischung aus Methanol/1M wässeriger KCl-Lösung (30/70 Vol.%) ausgefällt. Das ausgefällte Polymer wird dann dreimal in destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Waschen wird das Material unter Vakuum getrocknet. Die Fluor Gew.-% sollen einen Fluorgehalt von etwa 5% ergeben, abhängig von der exakten Verteilung von Oligomeren und der Effizienz der Produktgewinnung. Dieser Fluorgehalt liegt über dem typischen Grenzwert von 1%, an welchen Punkt die selektive Migration des BFSM zu der Oberfläche durch konkurrierende Dispersion und Dipol-Dipol-Wechselwirkungen des BFSM mit dem Basispolymersubstrat beeinträchtigt wird. Die theoretische Molekülmasse auf der Basis der Stöchiometrie ist etwa 8,5 × 103.
  • Beispiel 12:
  • LDI/HDI–PTMO-PPO/I/HEP ist ein Beispiel für einen BFSM mit einer Stöchiometrie, die einen Fluorgehalt von 4,6 Gew.-% und anhängende Heparinmoleküle einführt, die neben den Fluorschwänzen des BFSM angekoppelt sind, so dass das Molekül die Deaktivierung von Thrombin (ein Schlüsselprotein, das an der Aufwärtsregulierung der Gerinnselbildung beteiligt ist) über Anti-Thrombin III (ein Schlüsselinhibitor des Gerinnselbildungsprozesses) an der Oberfläche des Polymers katalysieren kann. Zusätzlich kann dieser BFSM zur Verstärkung der biokompatiblen Eigenschaft der Polymeroberfläche, der der BFSM zugegeben wird, mit der grenzflächigen biologischen Umgebung beitragen, insbesondere das Potenzial für Blut verringern, ein unkontrolliertes Thrombenwachstum auf der Biomaterialoberfläche zu bilden und anschließende Embolisierungsereignisse zu erzeugen. LDI/HDI–PTMO-PPO/I/HEP unterscheidet sich von LDI/PTMO/I/HEP in Beispiel 2 in der Art des Oligosegments. Dieses wurde gewählt, um die Möglichkeit zu zeigen, die Kompatibilität des BFSM mit den auf Polyetherurethan basierenden Substraten abzustimmen. LDI/HDI–PRMO-PPO/I/HEP wird mit 1,6-Diisocyanatohexan (HDI) als Bindeglied A-Reaktant und Lysin-diisocyanat als Bindeglied B-Reaktant synthetisiert, HDI wird mit Polytetramethylenoxyddiol (ungefähre Molekülmasse 500) und Polyproplyenoxyd (ungefähre Molekülmasse 425 PPO) zur Bildung der Urethan/Ether-Oligokomponente kombiniert, Fraktion (I) des Fluoralkohols BA-L wird als Fluorkomponente verwendet und Heparinsulfat wird als die [Bio]-Komponente verwendet. Dieser BFSM wird in diesem Text als LDI/HDI–PTMO-PPO/I/HEP bezeichnet. Die Bedingungen der Synthese für diese Reaktion sind wie folgt.
  • 9,7 Gramm HDI-PTMO-PPO mit endständigen Hydroxylen (1:1:1 Molarverhältnis) werden mit 1,9 Gramm LDI zwei Stunden zur Reaktion gebracht und dann werden 11 Gramm "I" der Reaktion zugegeben. Die Mischung wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 50 mg Katalysator, Dibutylzinn-dilaurat, in 100 mL Dimethylacetamid (DMAc) zur Reaktion gebracht und die Reaktionstemperatur wird zwischen 60 und 70°C gehalten. Das Produkt der letztgenannten Reaktion wird in einer Mischung aus destilliertem Wasser mit Ether ausgefällt, um einen restlichen Fluorreaktanten zu entfernen. Das Produkt dieses Schrittes wird unter Vakuum bei 60°C getrocknet. Die Aktivierung des Methylesters auf [Bindeglied B] wird durch Hydrolyse der Esterschutzgruppe durch Auflösen des BFSM-Vorläufers in Methanol (MeOH) und Zugabe von 1N NaOH in die MeOH-Lösung auf ein stöchiometrisches Verhältnis von +5% Überschuss relativ zu den Estergruppen ausgeführt. Die Lösungstemperatur wird 18 Stunden bei 20°C gehalten. Ein 10% Überschuss von 1N HCl-Lösung (relativ zu der Menge an Base, die im vorangehenden Schritt zugegeben wurde) wird zugegeben und 1 Stunde gerührt. Der gesäuerte BFSM-Vorläufer wird dann mit destilliertem Wasser ausgefällt, gewaschen und unter Vakuum 24 Stunden bei 60°C getrocknet. Die Säuregruppe des gesäuerten BFSM-Vorläufers wird dann mit 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropylcarbodiimid) (EDC) (in einem 3:1 Molarverhältnis von EDC:Säuregruppen) und N-Hydroxysuccinimid (NHS) (in einem 1:1 Molarverhältnis zu EDC) in einer Stickstoffatmosphäre zur Reaktion gebracht, um eine Succinimidgruppe auf der Säure einzuführen. Diese Lösung reagiert in DMF 3 Stunden bei 20°C und der pH wird bei 5,5 gehalten. Der letztgenannte Reaktionsschritt erzeugt einen Succinimid-BFSM-Vorläufer, der dann mit dem Hydroxyl oder den Aminen des Heparinmoleküls zur Reaktion gebracht wird. Heparin wird in 0,2 Gew.-% wässeriger NaCl-Lösung aufgelöst und der Succinimid-BFSM-Vorläufer-Reaktionsmischung zugegeben und die Lösung wird 24 Stunden bei 20°C reagieren gelassen. Der fertige BFSM wird in einer Mischung aus Methanol/1M wässeriger KCl-Lösung (30/70 Vol.%) ausgefällt. Das ausgefällte Polymer wird dann dreimal in destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Waschen wird das Material unter Vakuum getrocknet. Die Fluor Gew.-% sollen einen Fluorgehalt von etwa 5% ergeben, abhängig von der exakten Verteilung von Oligomeren und der Effizienz der Produktgewinnung. Dieser Fluorgehalt liegt über dem typischen Grenzwert von 1%, an welchen Punkt die selektive Migration des BFSM zu der Oberfläche durch konkurrierende Dispersion und Dipol-Dipol-Wechselwirkungen des BFSM mit dem Basispolymersubstrat beeinträchtigt wird. Die theoretische Molekülmasse auf der Basis der Stöchiometrie ist etwa 8,5 × 103.
  • Beispiel 13:
  • LDI/PTMO/I/HC ist ein Beispiel für einen BFSM, der einen hohen Fluorgehalt und ein anhängendes Hydrokortisonmolekül enthält, das neben den Fluorschwänzen des BFSM angekoppelt ist, so dass das Molekül die Entzündung verringern kann, die mit der Aktivierung der weißen Blutzellen in Zusammenhang steht. Zusätzlich kann dieser BFSM zu der Verstärkung der biokompatiblen Eigenschaft der Polymeroberfläche, der der BFSM zugegeben wird, mit der grenzflächigen biologischen Umgebung beitragen, insbesondere das Ausmaß der Makrophagenaktivierung durch die Biomaterialoberfläche verringern. LDI/PTMO/I/HC wird mit Lysin-diisocyanat sowohl als Bindeglied A- wie auch Bindeglied B-Reaktant synthetisiert. Polytetramethylenoxyddiol (Molekülmasse 1.000) (PTMO) wird als Oligokomponente verwendet, Fraktion (I) des Fluoralkohols BA-L wird als Fluorreaktant verwendet und Hydrokortison wird als die [Bio]-Komponente verwendet. Dieser BFSM wird in diesem Text als LDI/PTMO/I/HC bezeichnet. Die Bedingungen der Synthese für diese Reaktion sind wie folgt.
  • 10 Gramm PTMO werden mit 4,1 Gramm LDI zwei Stunden zur Reaktion gebracht und dann werden 11 Gramm "I" der Reaktion zugegeben. Die Mischung wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 50 mg Katalysator, Dibutylzinn-dilaurat, in 100 mL Dimethylacetamid (DMAc) zur Reaktion gebracht und die Reaktionstemperatur wird 2,5 Stunden zwischen 60 und 70°C gehalten. Das Produkt der letztgenannten Reaktion wird in einer Mischung aus destilliertem Wasser mit Ether ausgefällt, um restlichen Fluorreaktanten zu entfernen. Das Produkt dieses Schrittes wird unter Vakuum bei 60°C getrocknet. Die Aktivierung des Methylesters auf [Bindeglied B] wird durch Hydrolyse der Esterschutzgruppe durch Auflösen des BFSM-Vorläufers in Methanol (MeOH) und Zugabe von 1N NaOH in die MeOH-Lösung auf ein stöchiometrisches Verhältnis von +5% Überschuss relativ zu den Estergruppen ausgeführt. Die Lösungstemperatur wird 18 Stunden bei 20°C gehalten. Ein 10% Überschuss von 1N HCl-Lösung (relativ zu der Menge an Base, die im vorangehenden Schritt zugegeben wurde) wird zugegeben und 1 Stunde gerührt. Der gesäuerte BFSM-Vorläufer wird dann mit destilliertem Wasser ausgefällt, gewaschen und unter Vakuum 24 Stunden bei 60°C getrocknet. Die Säuregruppe des gesäuerten BFSM-Vorläufers wird dann mit 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropylcarbodiimid) (EDC) (in einem 3:1 Molarverhältnis von EDC:Säuregruppen) und N-Hydroxysuccinimid (NHS) (in einem 1:1 Molarverhältnis zu EDC) in einer Stickstoffatmosphäre zur Reaktion gebracht, um eine Succinimidgruppe auf der Säure einzuführen. Diese Lösung reagiert in DMF 3 Stunden bei 20°C und der pH wird bei 5,5 gehalten. Der letztgenannte Reaktionsschritt erzeugt einen Succinimid-BFSM-Vorläufer, der dann mit dem Hydroxyl auf dem Hydrokortisonmolekül zur Reaktion gebracht wird. Hydrokortison wird in DMF aufgelöst und der Succinimid-BFSM-Vorläufer-Reaktionsmischung zugegeben und die Lösung wird über Nacht bei 20°C reagieren gelassen. Der fertige BFSM wird in einer 1M wässerigen KCl-Lösung ausgefällt. Das ausgefällte Polymer wird dann dreimal in destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Waschen wird das Material unter Vakuum getrocknet. Die Fluor Gew.-% sollen einen Fluorgehalt von etwa 12% ergeben, abhängig von der exakten Verteilung von Oligomeren und der Effizienz der Produktgewinnung. Dieser Fluorgehalt liegt über dem typischen Grenzwert von 1%, an welchen Punkt die selektive Migration des BFSM zu der Oberfläche durch konkurrierende Dispersion und Dipol-Dipol-Wechselwirkungen des BFSM mit dem Basispolymersubstrat beeinträchtigt wird. Die Polydispersität ist 1,3. Die theoretische Molekülmasse auf der Basis der Stöchiometrie ist etwa 3,0 × 103.
  • Beispiel 14:
  • LDI/PTMO/I/GPC ist ein Beispiel für einen BFSM, der einen hohen Fluorgehalt und ein anhängendes Phospholipimolekül (L-α-Glycerophosphorylcholin) enthält, das neben den Fluorschwänzen des BFSM angekoppelt ist, so dass das Molekül die Zellen/Zellen-Phospholipidmembran-Wechselwirkungen kontrollieren kann, um eine Aktivierung der Blutzellen zu verringern. Zusätzlich kann dieser BFSM dazu beitragen, spezifisch die Plättchenaktivierung zu verringern, die zu einer Thrombenbildung auf den Oberflächen der medizinischen Vorrichtung führt.
  • LDI/PTMO/I/GPC wird mit Lysin-diisocyanat (das sowohl als Bindeglied A- wie auch Bindeglied B-Reaktant verwendet wird) synthetisiert, Polytetramethylenoxyddiol (Molekülmasse 1.000) (PTMO) wird als [oligo]-Komponente verwendet, Fraktion (I) des Fluoralkohols BA-L wird als [fluor]-Komponente verwendet und L-α-Glycerophosphorylcholin wird als die [Bio]-Komponente verwendet. Dieser BFSM wird in diesem Text als LDI/PTMO/I/GPC bezeichnet. Die Bedingungen der Synthese für diese Reaktion sind wie folgt. 10 Gramm PTMO werden mit 4,1 Gramm LDI zwei Stunden zur Reaktion gebracht und dann werden 11 Gramm "I" der Reaktion zugegeben. Die Mischung wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 50 mg Katalysator, Dibutylzinn-dilaurat, in 100 mL Dimethylacetamid (DMAc) zur Reaktion gebracht und die Reaktionstemperatur wird 2,5 Stunden zwischen 60 und 70°C gehalten. Das Produkt der letztgenannten Reaktion wird in einer Mischung aus destilliertem Wasser mit Ether ausgefällt, um restliche [fluor]-Verbindungen zu entfernen. Das Produkt dieses Schrittes wird unter Vakuum bei 60°C getrocknet. Die Aktivierung des Methylesters auf [Bindeglied B] wird durch Hydrolyse der Esterschutzgruppe durch Auflösen des BFSM-Vorläufers in Methanol (MeOH) und Zugabe von 1N NaOH in die MeOH-Lösung auf ein stöchiometrisches Verhältnis von +5% Überschuss relativ zu den Estergruppen ausgeführt. Die Lösungstemperatur wird 18 Stunden bei 20°C gehalten. Ein 10% Überschuss von 1N HCl-Lösung (relativ zu der Menge an Base, die im vorangehenden Schritt zugegeben wurde) wird zugegeben und 1 Stunde gerührt. Der gesäuerte BFSM-Vorläufer wird dann mit destilliertem Wasser ausgefällt, gewaschen und unter Vakuum 24 Stunden bei 60°C getrocknet. Die Säuregruppe des gesäuerten BFSM-Vorläufers wird dann mit 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropylcarbodiimid) (EDC) (in einem 3:1 Molarverhältnis von EDC:Säuregruppen) und N-Hydroxysuccinimid (NHS) (in einem 1:1 Molarverhältnis zu EDC) in einer Stickstoffatmosphäre zur Reaktion gebracht, um eine Succinimidgruppe auf der Säure einzuführen. Diese Lösung reagiert in DMF 3 Stunden bei 20°C und der pH wird bei 5,5 gehalten. Der letztgenannte Reaktionsschritt erzeugt einen Succinimid-BFSM-Vorläufer, der dann mit dem endständigen Hydroxyl auf dem L-α-Glycerophosphorylcholinmolekül zur Reaktion gebracht wird. L-α-Glycerophosphorylcholin wird in Pyridin aufgelöst und der Succinimid-BFSM-Vorläufer-Reaktions-Mischung zugegeben und die Lösung wird über Nacht bei 20°C reagieren gelassen. Der fertige BFSM wird in einer 1M wässerigen KCl-Lösung ausgefällt. Das ausgefällte Polymer wird dann dreimal in destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Waschen wird das Material unter Vakuum getrocknet. Die Fluor Gew.-% sollen einen Wert von etwa 12% ergeben, abhängig von der exakten Verteilung von Oligomeren und der Effizienz der Produktgewinnung. Dieser Fluorgehalt liegt über dem typischen Grenzwert von 1%, an welchen Punkt die selektive Migration des BFSM zu der Oberfläche durch konkurrierende Dispersion und Dipol-Dipol-Wechselwirkungen des BFSM mit dem Basispolymersubstrat beeinträchtigt wird. Die Polydispersität ist 1,3. Die theoretische Molekülmasse auf der Basis der Stöchiometrie ist etwa 3,0 × 103.
  • Beispiel 15:
  • LDI/PHE/I/HYA ist ein Beispiel für einen BFSM mit einer Stöchiometrie, die einen Fluorgehalt von 3 Gew.-% und anhängende Oligo-Hyaluronsäure- (HYA-) Moleküle (ungefähre Molekülmasse 3.000, erworben von Genzyme, MA) einführt, die neben den Fluorschwänzen des BFSM angekoppelt sind, so dass das Molekül das Anheften neuer Gewebestrukturen und der zugehörigen Zellen zur Bildung neuer biologischer Gewebe fördern kann. Dieser BFSM unterscheidet sich von jenem in Beispiel 13 darin, dass er mit einem Oligo-Amidsegment anstelle eines Oligo-Carbonatsegments synthetisiert ist.
  • LDI/PHE/I/HYA wird mit Lysin-diisocyanat sowohl als Bindeglied A- wie auch als Bindeglied B-Reaktant synthetisiert. Oligo-Phenlyalanin mit endständigen Aminen (Molekülmasse 5 bis 15 kD) (PHE) wird als Oligokomponente verwendet, Fraktion (I) des Fluoralkohols BA-L wird als Fluorkomponente verwendet und Oligo-Hyaluronsäure wird als [Bio]-Komponente verwendet. Dieser BFSM wird in diesem Text als LDI/PHE/I/HYA bezeichnet. Die Bedingungen der Synthese für diese Reaktion sind wie folgt.
  • 50 Gramm PHE werden mit 2 Gramm LDI zwei Stunden zur Reaktion gebracht und dann werden 3,2 Gramm "I" der Reaktion zugegeben. Die Mischung wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 2 mg Katalysator, Dibutylzinn-dilaurat, in 400 mL Dimethylacetamid (DMAc) zur Reaktion gebracht und die Reaktionstemperatur wird 2,5 Stunden zwischen 60 und 70°C gehalten. Das Produkt der letztgenannten Reaktion wird in einer Mischung aus destilliertem Wasser mit Ether ausgefällt, um restliche [fluor]-Verbindungen zu entfernen. Das Produkt dieses Schrittes wird unter Vakuum bei 60°C getrocknet. Die Aktivierung des Methylesters auf [Bindeglied B] wird durch milde Hydrolyse der Esterschutzgruppe durch Auflösen des BFSM-Vorläufers in Dimethylformamid (DMF) und Einstellen des Säuregehalts in der DMF-Lösung unter Verwendung einer wässerigen 1,0 N Salzsäurelösung auf eine pH-Ablesung von 1,5 auf einem pH-Meter ausgeführt. Die Lösungstemperatur wird dann 4 Stunden auf 45°C erhöht. Der gesäuerte BFSM-Vorläufer wird dann in 1 M wässerigem KCl ausgefällt, in destilliertem Wasser gewaschen und unter Vakuum 48 Stunden bei 60°C getrocknet. Der gesäuerte BFSM-Vorläufer wird dann in destilliertem Wasser ausgefällt, gewaschen und unter Vakuum 24 Stunden bei 60°C getrocknet. Die Säuregruppe des gesäuerten BFSM-Vorläufers wird dann mit 1-Ethyl-3-(3-dimethylamino-propylcarbodiimid) (EDC) (in einem 3:1 Molarverhältnis von EDC:Säuregruppen) und N- Hydroxysuccinimid (NHS) (in einem 1:1 Molarverhältnis zu EDC) in einer Stickstoffatmosphäre zur Reaktion gebracht, um eine Succinimidgruppe auf der Säure einzuführen. Diese Lösung reagiert in DMF 3 Stunden bei 20°C und der pH wird bei 5,5 gehalten. Der letztgenannte Reaktionsschritt erzeugt einen Succinimid-BFSM-Vorläufer, der dann mit dem Hydroxyl des Hyaluronsäuremoleküls zur Reaktion gebracht wird. Hyaluronsäure wird in 0,2 Gew.-% wässeriger NaCl-Lösung aufgelöst und der Succinimid-BFSM-Vorläufer-Reaktionsmischung zugegeben und die Lösung wird 24 Stunden bei 20°C reagieren gelassen. Der fertige BFSM wird in einer Mischung aus Methanol/1M wässeriger KCl-Lösung (30/70 Vol.%) ausgefällt. Das ausgefällte Polymer wird dann dreimal in destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Waschen wird das Material unter Vakuum getrocknet. Die Fluor Gew.-% sollen einen Fluorgehalt von etwa 3% ergeben, abhängig von der exakten Verteilung von Oligomeren und der Effizienz der Produktgewinnung. Dieser Fluorgehalt liegt über dem typischen Grenzwert von 1%, an welchen Punkt die selektive Migration des BFSM zu der Oberfläche durch konkurrierende Dispersion und Dipol-Dipol-Wechselwirkungen des BFSM mit dem Basispolymersubstrat beeinträchtigt wird. Die theoretische Molekülmasse auf der Basis der Stöchiometrie ist etwa 1,5 × 103.
  • Beispiel 16:
  • LDI/PTMO/I/GHG ist ein Beispiel für einen BFSM mit einer Stöchiometrie, die einen Fluorgehalt vn 4,5 Gew.-% und anhängende Oligonucleotid-GHG (genetische Haushaltssonde, TAT GAC TCT ACC CAC GGC AAG TTC AA-OH-5', ungefähre Molekülmasse 7.800) einführt, die neben den Fluorschwänzen des BFSM angekoppelt ist, um die Möglichkeit zu zeigen, DNA-Erkennungssonden für mögliche Anwendungen in der Biodiagnose zu binden. Diese besondere DNA-Sequenz ist als Haushaltsgen bekannt und wird in allen Zellen exprimiert, um eine Basisfunktion bereitzustellen, die zum Überleben der Zellen notwendig ist. LDI/PTMO/I/GHG wird mit Lysin-diisocyanat sowohl als Bindeglied A- wie auch als Bindeglied B-Reaktant synthetisiert. Polytetramethylenoxyddiol (Molekülmasse 1.000) (PTMO) wird als Oligokomponente verwendet, Fraktion (I) des Fluoralkohols BA-L wird als Fluorkomponente verwendet, und Basenpaar von GHG
    5'-p ATA CTG AGA TGG GTG CCG TTC TAT GAC TOT ACC CAC GGC AAG TTC AA-OH-5'.
  • Letztgenanntes wurde als Ausgangsmaterial verwendet, da es die abgestimmten Basenpaare für GHG enthält und die DNA-Sequenz während der Kopplungsreaktion an den BFSM schützt. Dieser BFSM wird in diesem Text als LDI/PTMO/I/GHG bezeichnet. Die Bedingungen der Synthese für diese Reaktion sind wie folgt.
  • 10 Gramm PTMO werden mit 4,1 Gramm LDI zwei Stunden zur Reaktion gebracht und dann werden 11,7 Gramm (25% stöchiometrischer Überschuss) "I" der Reaktion zugegeben. Die Mischung wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 50 mg Katalysator, Dibutylzinn-dilaurat, in 100 mL Dimethylacetamid (DMAc) zur Reaktion gebracht und die Reaktionstemperatur wird 2,5 Stunden zwischen 60 und 70°C gehalten. Das Produkt der letztgenannten Reaktion wird in einer Mischung aus destilliertem Wasser mit Ether ausgefällt, um einen restlichen Fluorreaktanten zu entfernen. Das Produkt dieses Schrittes wird unter Vakuum bei 60°C getrocknet. Die Aktivierung des Methylesters auf [Bindeglied B] wird durch Hydrolyse der Esterschutzgruppe durch Auflösen des BFSM-Vorläufers in Methanol (MeOH) und Zugabe von 1N NaOH in die MeOH-Lösung auf ein stöchiometrisches Verhältnis von +5% Überschuss relativ zu den Estergruppen ausgeführt. Die Lösungstemperatur wird 18 Stunden bei 20°C gehalten. Ein 10% Überschuss von 1N HCl-Lösung (relativ zu der Menge an Base, die im vorangehenden Schritt zugegeben wurde) wird zugegeben und 1 Stunde gerührt. Der gesäuerte BFSM-Vorläufer wird dann mit destilliertem Wasser ausgefällt, gewaschen und unter Vakuum 24 Stunden bei 60°C getrocknet. Dann werden 50% der Säuregruppen des gesäuerten BFSM-Vorläufers mit 1-Ethyl-3-(3-dimethylamino-propylcarbo-Diimid) (EDC) (in einem 3:1 Molarverhältnis von EDC:Säuregruppen) und N-Hydroxysuccinimid (NHS) (in einem 1:1 Molarverhältnis zu EDC) in einer Stickstoffatmosphäre zur Reaktion gebracht, um eine Succinimidgruppe auf der Säure einzuführen. Diese Lösung reagiert in DMF 3 Stunden bei 20°C und der pH wird bei 5,5 gehalten. Der letztgenannte Reaktionsschritt erzeugt einen Succinimid-BFSM-Vorläufer, der dann mit der 5'-Hydroxylendgruppe des GHG-Hasenpaares zur Reaktion gebracht wird. Das GHG-Hasenpaar wird in 0,2 Gew.-% wässeriger PBS-Pufferlösung, pH 6,0, aufgelöst und der Succinimid-BFSM-Vorläufer-Reaktions-Mischung zugegeben und die Lösung wird 24 Stunden bei 20°C reagieren gelassen. Der pH der Reaktionsmischung wird dann auf einen pH von 7,5 eingestellt, um das schützende Hasenpaar von dem BFSM abzuschnüren. Der fertige BFSM wird in einer Mischung aus Methanol/1M wässeriger KCl-Lösung (30/70 Vol.%) ausgefällt. Das ausgefällte Polymer wird dann dreimal in destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Waschen wird das Material unter Vakuum getrocknet. Die Fluor Gew.-% sollen einen Fluorgehalt von etwa 4,5% ergeben, abhängig von der exakten Verteilung von Oligomeren und der Effizienz der Produktgewinnung. Dieser Fluorgehalt liegt über dem typischen Grenzwert von 1%, an welchen Punkt die selektive Migration des BFSM zu der Oberfläche durch konkurrierende Dispersion und Dipol-Dipol-Wechselwirkungen des BFSM mit dem Basispolymersubstrat beeinträchtigt wird. Die theoretische Molekülmasse auf der Basis der Stöchiometrie ist etwa 10,5 × 103.
  • Beispiel 17:
  • Bei Reaktion von 5 Gew.-% LDI/PCN/I/VITE (Beispiel 1) mit HDI/PCN/BD, einem auf Polycarbonat basierendem Polyurethan, das aus 1,6-Hexamethylen-diisocanat, Polycarbonatdiol (Molekülmasse 970), Butandiol und Dibutylzinn-dilaurat-Katalysator (Aldrich Chemical Company) synthetisiert wurde, wurde beobachtet, dass der Zusatzstoff zu der Oberfläche migrierte. Einen Beweis dafür lieferte ein Röntgenstrahlen-Fotoelektron, das zeigte, dass der Oberflächen-Atomfluorgehalt innerhalb der oberen 10 nm von Hintergrundswerten (< 2 Atomgewichtsprozent) auf (> 40 Atomgewichtsprozent) stieg. Dieser Anstieg im Fluorgehalt impliziert, dass mehr als 60% der Atome an der Oberfläche mit den Fluorkohlenstoffschwänzen des BFSM-Moleküls assoziiert sind. Er legt auch nahe, dass das Fluor und seine unmittelbar benachbarten Segmente innerhalb des BFSM eine dominante Komponente der oberen Oberfläche einnehmen. Die Änderungen in der Oberflächenchemie werden des Weiteren aus den Kontaktwinkeldaten, insbesondere den Vorrückkontaktwinkeldaten, ersichtlich, die ein Maß der hydrophoben Oberflächenkomponenten sind. Diese zeigen einen signifikanten Anstieg von 70,6° ± 2,0 für das Basispolyurethansubstrat auf 112,0° ± 2,1 für das BFSM-modifizierte Material und parallele Werte zu jenen typischer Fluorpolymere, d. h., 116° für den Vorrückkontaktwinkel von Teflon®.
  • Das Vorhandensein des Vitamin E an der Oberfläche kann durch das XPS-analytische System nicht bestätigt werden, da es keine Möglichkeit hat, die chemische Struktur von Vitamin E relativ zu dem Basispolyurethan aufzulösen. Eine Identifizierung des Vorhandenseins von Vitamin E kann jedoch durch Bewertung seiner Bioaktivität bereitgestellt werden. HOCl (unterchlorige Säure) ist ein Oxydationsmittel, das von aktivierten weißen Blutzellen erzeugt wird, die sowohl mit Neutrophilen wie auch Monocyten assoziiert sind. Ein Maß des Oxydationsmittelverbrauchs in Gegenwart von Vitamin E ist ein Standardmittel zur Bewertung der vorhandenen Vitamin E-Aktivität. HDI/PCN/BD-Filme mit und ohne BFSM wurden mit 10 mM Hypochlorit inkubiert und die Konzentration von NaOCl wurde 5 Stunden nach Belastung der Materialien unter Verwendung einer kolorimetrischen Taurin-Jod-Methode gemessen. Eine Kalibrierungskurve von NaOCL-Standards wurde erstellt und bei 350 nm Wellenlänge analysiert. Es wurde gezeigt, dass die Vitamin Eenthaltende BFSM-HDI/PCN/BD-Oberfläche 60% mehr NaOCL nach 5 Stunden Belastung mit dem Oxydationsmittel verbraucht als die HDI/PCN/BD-Kontrolle – 3. Dieses Experiment bestätigte das Vorhandensein der [Bio]-Komponente an der Oberfläche, neben dem [fluor]-Segment. 3 zeigt den spezifischen HOC-Verbrauch durch die Polyurethanbasis HDI/PCN/BD, die Basis HDI/PCN/BD mit einem nicht-bioaktiven Oberflächenmodifizierer (LDI 6:3,5:5-I) und HDI/PCN/BD mit 5% des BFSM, VITE 6:3,5:5-I (alle drei Gruppen werden mit einer Leerkontrolle ohne Polymer verglichen), gemessen durch spektrofotometrische Analyse eines Taurin-Jod-Komplexes. Die Leerkontrolle bestand aus 0,1 mM HOCl ohne Polymer. Fehlerbalken zeigen den SE, n = 3.
  • Beispiel 18:
  • Bei Reaktion von 5 Gew.-% LDI/PDMS/I/NORF (Beispiel 8) mit MEDIO-6640 Silikondispersion-Pt-Katalysator, Polydimethylsiloxan-Elastomer von Nusil Silicone Technology, und Härten wurde beobachtet, dass der Zusatzstoff zu der Oberfläche migrierte. Einen Beweis dafür lieferte ein Röntgenstrahlen-Fotoelektron, das zeigte, dass der Oberflächen-Atomfluorgehalt innerhalb der oberen 10 nm von Hintergrundswerten (< 1 Atomgewichtsprozent) auf (> 50 Atomgewichtsprozent) stieg. Dieser Anstieg im Fluorgehalt impliziert, dass mehr als 75% der Atome an der Oberfläche mit den Kohlenstoff/Fluorschwänzen des BFSM-Moleküls assoziiert sind. Er legt auch nahe, dass das Fluor und seine unmittelbar benachbarten Segmente innerhalb des BFSM eine dominante Komponente der oberen Oberfläche einnehmen. Die Änderungen in der Oberflächenchemie zeigen sich des Weiteren in den Kontaktwinkeldaten, insbesondere den Vorrückkontaktwinkeldaten. Die Vorrückkontaktwinkeldaten (die ein Maß der hydrophoben Oberflächenkomponenten sind) zeigen einen signifikanten Anstieg (von 115,0° ± 4,0 für das Basispolyurethansubstrat auf 125° ± 2,5 für das BFSM-modifizierte Material) überschreiten Werte für typische Fluorpolymere (d. h., 116° für den Vorrückkontaktwinkel von Teflon®). Es ist zu beachten, dass Silikon selbst ein relativ hydrophobes Material ist, und BFSM diesem weiterhin ermöglicht, seine ausgewählte Oberflächenchemie in Konkurrenz mit Siloxangruppen zu exprimieren.
  • Dieses Beispiel in Kombination mit Beispiel 15 zeigt die Fähigkeit der BFSM-Moleküle zu der Oberfläche verschiedener Polymersubstrate zu migrieren und die Oberflächenfunktion zu dominieren.
  • Beispiel 19:
  • Dieses Beispiel zeigt die Einführung einer erhöhten Biokompatibilitätsfunktion an der Oberfläche der BFSM-modifizierten Polymere. Insbesondere zeigt das HDI/PCN/BD-Polymersubstrat, wenn es mit 5 Gew.-% LDI/PCN/I/VITE gemischt ist, eine signifikante erhöhte Beständigkeit gegenüber einer Oxydation und chemischen Änderung nach einer Belastung mit einem biologisch relevanten Oxydationsmittel, insbesondere HOCl. Es wird angenommen, dass das Hyochlorition die direkte oxydative Komponente ist, die teilweise für die Oxydation von Implantatsoberflächen verantwortlich ist. Basispolycarbonatu rethane (HDI/PCN/BD) mit und ohne LDI/PCB/I/VITE wurden 7 Tage bei 37°C in 10 mM NaOCL inkubiert. Während beide Oberflächen eine Verringerung in der Molekülmasse nach der Inkubationsperiode zeigten, 35% für die BFSM-modifizierte Oberfläche und 57% für die nicht-modifizierte Oberfläche, war das Ausmaß der chemischen Änderung an dem Polymer bei dem Oberflächenmodifizierten Material signifikant geringer als bei dem nichtmodifizierten Material. Diese Erkenntnis wird in den Rasterelektronenmikroskopie- (SEM-) Fotografien der zwei Oberflächen weiter bekräftigt (4). Im Basispolymer ist eine Rissbildung deutlich sichtbar, die in den Proben, die den BFSM enthalten, minimal ist.
  • Eine weitere analytische Messung der chemischen Änderung an der Oberfläche wurde unter Verwendung der ATR-FTIR-Spektroskopie ("Attenuated Transmission Reflectance Fourier Transform Infrared Spectroscopy) vorgenommen, die die oberen 1 bis 5 Mikrometer der Oberflächenchemie analysiert. Polycarbonatpolyurethane enthalten sowohl Wasserstoff- wie auch Nicht-Wasserstoff-gebundene Carbonyle. Studien haben nahe gelegt, dass die Wasserstoff-gebundenen Carbonyle weniger anfällig Oxydation und Hydrolyse sind. Im Gegensatz dazu sind Nicht-Wasserstoff-gebundene Carbonyle für einen Abbau anfällig. In diesem Experiment wurden Proben von HDI/PCN/BD durch ATR-FTIR nach einer Inkubation in NaOCl über 7 Tage bei 37°C analysiert. Die Daten zeigen, dass das Grundlinienverhältnis von H-gebundenen/nicht-gebundenen Carbonatcarbonlyen etwa 0,75 für die folgenden drei Materialien ist, nämlich a) HDI/PCN/BD, b) HDI/PCN/BD mit 5 Gew.-% LDI/PCN/I/VITE (in Beispiel 1 beschrieben), und c) HDI/PCN/BD mit 5 Gew.-% LDI/PCN/I, das ein fluoriniertes, Oberflächen modifiziertes Makromolekül ohne biofunktionale Kapazität ist, d. h., ohne Vitamin E, wobei aber alle anderen Komponenten gleich dem BFSM in Beispiel 1) sind, das zuvor in US Patent Nr. 6,127,507 beschrieben wurde. Nach der Inkubation stieg das Verhältnis für HDI/PCN/BD auf 6,5, das ein umfassendes Bersten der chemischen Struktur im Polymer anzeigt; und bestätigte ferner den Abbau, der in 4 dargestellt ist. Die Probe HDI/PCN/BD mit 5 Gew.-% LDI/PCN/I/VITE zeigte keine Änderung im H-gebundenem/nichtgebundenem Verhältnis, während die Probe, die den Nicht-Vitamin-E-Oberflächenmodifizierer enthielt, einen Anstieg im H-gebundenen/nicht-gebundenen Verhältnis von 2,5 zeigte. Dies weist eindeutig auf eine chemische Änderung im Polycarbonatsegment des Basispolymers hin. Diese letzteren Daten zeigen ferner die Wirksamkeit der LDI/PCN/I/VITE-Verbindung, eine stabile Oberfläche für die HDI/PCN/BD-Basis bereitzustellen, und zeigten auch einen signifikanten zusätzlichen Effekt gegenüber dem Stand der Technik, insbesondere bezüglich der Oberflächen modifizierenden Mittel in der Literatur. 4 zeigt eine SEM-Analyse von HDI/PCN/BD und HDI/PCN/BD und HDI/PCN/BD mit 5 Gew.-% LDI/PCN/I/VITE nach einer Inkubation in 10 mm NaOCl- und Phosphatpuffer- (pH = 7,0) Lösungen über 7 Tage, 37°C. a) HD23 < I/PCN/BD in Puffer, b) HDI/PCN/BD in 10 mM NaOCl, c) HDI/PCN/BD mit BFSM in Puffer, d) HDI/PCN/BD mit BFSM in Puffer in 10 mM NaOCl.
  • Beispiel 20:
  • Beispiele für biomedizinische Gegenstände, die den BFSM in die Polymere unter Verwendung der oben genannten Methoden 1, 2, 3 oder 4 integrieren, enthalten zum Beispiel die folgenden Gegenstände, die zur Gänze oder teilweise aus Polyurethankomponenten bestehen, nämlich kardiologische Hilfsvorrichtungen, Polymergerüste für Gewebezüchtungen und zugehörige Vorrichtungen, kardiologische Ersatzvorrichtungen, Herzscheidewandlappen, intraaortische Ballons, perkutane kardiologische Hilfsvorrichtungen, extrakorporale Kreisläufe, A-V-Fisteln, Dialysekomponenten (Schläuche, Filter, Membrane, usw.), Aphoreseeinheiten, Membranoxygenator, Herz-Bypass-Komponenten (Schläuche, Filter, usw.), Herzbeutel, Kontaktlinsen, Cochlear-Ohrimplantate, Nahtmaterialien, Nahtringe, Kanülen, Kontrazeptiva, Spitzen, O-Ringe, Blasen, Penisimplantate, Arzneimittelabgabesysteme, Drainageschläuche, Schrittmacher-Leitungsisolatoren, Herzventile, Blutbeutel, Beschichtungen für implantierbare Drähte, Katheter, vaskuläre Stents, Angioplastie-Ballons und Vorrichtungen, Bandagen, Herzmassageköpfe, Trachealtuben, Brustimplantatsbeschichtungen, künstliche Kanäle, kraniofaziale und maxillofaziale Rekonstruktionsanwendungen, Ligamente, Eileiter, Biosensoren und biodiagnostische Substrate.
  • Nicht-biomedizinische Gegenstände, die durch die oben genannte Methode 1) hergestellt werden, enthalten zum Beispiel extrudierte Gesundheitsprodukte, Bioreaktor-Katalysebetten oder Affinitätschromatographie-Säulenpackungen oder einen Biosensor und biodiagnostische Substrate.
  • Nicht-medizinische Anwendungen, die durch die Methode 2) veranschaulicht sind, enthalten Fasermembrane zur Wasserreinigung.
  • Nicht-medizinische Anwendungen, die durch die Methode 3) und 4) veranschaulicht sind, enthalten Lacke mit antimikrobieller Funktion für aseptische Oberflächen.

Claims (22)

  1. Bioaktiver Fluoralkyloberflächenmodifizierer zur Verwendung in Beimischung mit einem kompatiblen Basispolymer, wobei der genannte Modifizierer die folgende allgemeine Formel hat:
    Figure 00820001
    wobei
    Figure 00820002
    Abschnitt ist, umfassend ein oligomeres Polymersegment mit einer theoretischen relativen Molekülmasse von weniger als 15.000 und kompatibel mit dem genannten Basispolymer, wobei [oligo] ein erstes oligomeres Segment ist, [Bindeglied A] ein zweites Kopplungssegment ist, das ein [oligo] mit einem anderen [oligo] innerhalb des genannten mittleren Abschnitts verbindet, n 0 bis 20 ist, [fluor] eine Polyfluoroligomergruppe ist und [Bindeglied B] ein erstes Kopplungssegment ist, wobei der genannte mittlere Abschnitt mit dem genannten [fluor] durch das genannte erste Kopplungssegment verbunden ist, das mit einem bioaktiven Anteil [Bio] oder Vorläufer davon gekoppelt ist und m 1 bis 20 ist.
  2. Modifizierer nach Anspruch 1 mit der folgenden allgemeinen Formel
    Figure 00820003
    wobei n 0–20 ist und m 1–20 ist, vorausgesetzt, dass, wenn n 0 ist, m 1 ist.
  3. Modifizierer nach Anspruch 1 mit der folgenden allgemeinen Formel
    Figure 00830001
    wobei [[oligo]-(Bindeglied A-[oligo])n,] ein mittlerer Abschnitt ist, umfassend ein oligomeres Polymersegment mit einer theoretischen relativen Molekülmasse von weniger als 15.000 und kompatibel mit dem genannten Basispolymer, [oligo] ein erstes oligomeres Segment ist, [Bindeglied A] ein zweites Kopplungssegment ist, das ein [oligo] mit einem anderen [oligo] innerhalb des genannten mittleren Abschnitts verbindet, n 0 bis 20 ist, [fluor] eine Polyfluoroligomergruppe ist und [Bindeglied B] ein erstes Kopplungssegment ist, wobei der genannte mittlere Abschnitt mit dem genannten [fluor] durch das genannte erste Kopplungssegment verbunden ist, das mit einem bioaktiven Anteil [Bio] oder Vorläufer davon gekoppelt ist, und m 1 bis 20 ist.
  4. Modifizierer nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das genannte oligomere Polymersegment eine absolute Molekülmasse von weniger als 10.000 hat.
  5. Modifizierer nach Anspruch 4, wobei das genannte oligomere Polymersegment eine absolute Molekülmasse von weniger als 5000 hat.
  6. Modifizierer nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das genannte [oligo] ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyurethan-, Polyharnstoff-, Polyamid-, Polyalkylenoxid-, Polycarbonat-, Polyester-, Polylacton-, Polysilikon-, Polyethersulfon-, Polyolefin-, Polyvinylderivat-, Polypeptid- und Polysaccharidsegmenten.
  7. Modifizierer nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das genannte [Bindeglied A] und [Bindeglied B] ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Oligoamid-, Oligourethan-, Oligohamstoff-, Oligosulfonat-, Oligosulfonamid-, Oligoester-, Oligoacetal-, Oligoiminsegment und Kombinationen davon.
  8. Modifizierer nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das genannte [fluor] eine relative Molekülmasse hat, die ausgewählt ist aus 100 bis 1500.
  9. Modifizierer nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das genannte [fluor] ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Radikalen der allgemeinen Formel CF3(CF2)pCH2CH2, wobei p 2–20 ist, und CF3(CF2)m(CH2CH2O)q, wobei q 1–10 und m 1–20 ist.
  10. Modifizierer nach Anspruch 9, wobei das genannte [fluor] C8F17CH2CH2- ist.
  11. Modifizierer nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei der genannte bioaktive Anteil [Bio] ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem entzündungshemmenden Mittel, einem Antikoagulationsmittel, einem Antioxydationsmittel, einem Antibiotikum, einem Zellrezeptorligand, einem Bioklebstoffmolektül, einer Oligonucleinsäure und einer Phospholipidverbindung.
  12. Modifizierer nach Anspruch 11, wobei das genannte bioaktive Material ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Fluorchinolon, Heparin, Hyaluronsäure, Vitamin E, Peptid, Hydrokortison und L-α-Glycerophosphorylcholin.
  13. Modifizierer nach Anspruch 12, wobei das genannte Peptid ausgewählt ist aus GGRGD, YRGDG und RGDSPASSKP.
  14. Modifizierer nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei n 2 bis 10 ist.
  15. Zusammensetzung, die einen bioaktiven Fluoralkyloberflächenmodifizierer gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 14 in Beimischung mit dem genannten kompatiblen Basispolymer umfasst.
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei das genannte Basispolymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyurethanen, Polysulfonen, Polycarbonaten, Polysaccharid, Polyester, Polyethylen, Polypropylen, Polystyrol, Poly(acrylonitril-butadienstyrol), Polybutadien, Polyisopren, Styrolbutadien-Styrol-Blockcopolymeren, Styrol-Isoprenstyrol-Blockcopolymeren, Poly-r-Methylpenten, Polyisobutylen, Polymethylmethacrylat, Polyvinylacetat-Polyacrylonitril, Polyvinylchlorid, Polyethylenterephthalat, Cellulose und ihren Ester und Derivaten, Polyamiden, Polyester-Polyeshern, Styrol-Isoprenen, Styrolbutadienen, thermoplastischen Polyolefinen, styrolgesättigten Olefinen, Polyester-Polyester, Ethylen-Vinylacetatethylen-Ethylacrylat, Ionomeren und thermoplastischen Polydienen.
  17. Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei das genannte Basispolymer segmentiertes Polyurethan ist.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei das genannte Basispolymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Polysilikon, einem Polyester und einem Polysaccharid.
  19. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 15 bis 18, die 0,5 bis 10 Gew.-% des genannten Modifizierers enthält.
  20. Zusammensetzung nach Anspruch 19, die 1 bis 5 Gew.-% des genannten Modifizierers enthält.
  21. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 15 bis 20 in Form eines geformten Gegenstands.
  22. Geformter Gegenstand nach Anspruch 21 in Form einer implantierbaren medizinischen Vorrichtung, einer selbsttragenden Folie oder Faser.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007062273A1 (de) * 2007-12-14 2009-06-18 Aesculap Ag Fluoriertes Implantat

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1595892A4 (de) * 2003-02-21 2007-06-20 Terumo Corp Vernetzbares polysaccharidderivat, herstellungsverfahren dafür, vernetzbares polysaccharidderivat enthaltende zusammensetzung und material für die medizinische behandlung
US7220816B2 (en) * 2003-12-16 2007-05-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on poly(ester amides) and methods for fabricating the same
GB0401202D0 (en) 2004-01-20 2004-02-25 Ucl Biomedica Plc Polymer for use in conduits and medical devices
US7736671B2 (en) 2004-03-02 2010-06-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
CA2467321A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-14 Paul J. Santerre Polymeric coupling agents and pharmaceutically-active polymers made therefrom
US7556149B2 (en) 2004-06-07 2009-07-07 Ultimed, Inc. Sharps container for safe transportation and dispensing of unused pen needle assemblies and for safe storage of used pen needle assemblies
US8574604B2 (en) 2005-04-15 2013-11-05 Interface Biologics, Inc. Methods and compositions for the delivery of biologically active agents
CA2839795A1 (en) * 2005-12-08 2007-12-13 The Polymer Technology Group Incorporated Self-assembling monomers and oligomers as surface-modifying endgroups for polymers
AU2007207579A1 (en) * 2006-01-17 2007-07-26 Interface Biologics, Inc. Alcohol and water repellent non-woven fabrics
CA2648993A1 (en) * 2006-04-14 2007-12-27 Roseita Esfand Grafted polymers and uses thereof
CA2656112A1 (en) * 2006-06-30 2008-05-08 Hanje Chen Bioresponsive polymers
WO2008098366A1 (en) * 2007-02-14 2008-08-21 Mount Sinai Hospital Fibrous scaffold for use in soft tissue engineering
US8796248B2 (en) * 2007-10-05 2014-08-05 Nektar Therapeutics Oligomer-corticosteroid conjugates
CA2701186C (en) * 2007-10-05 2017-09-19 Interface Biologics Inc. Oligofluorinated cross-linked polymers and uses thereof
EP2214748B1 (de) * 2007-10-19 2016-12-07 Interface Biologics Inc. Selbsteliminierende beschichtungen
US20090242479A1 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 General Electric Company Aromatic halosulfonyl isocyanate compositions
WO2009129630A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Interface Biologics Inc. Covalently grafted pharmaceutically active polymers
WO2010141027A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Electromagnetic controlled biofabrication for manufactcuring of mimetic biocompatible materials
NZ592139A (en) * 2008-10-10 2013-03-28 Bionic Ear Inst Biodegradable polymer - bioactive moiety conjugates
US8535655B2 (en) 2008-10-10 2013-09-17 Polyactiva Pty Ltd. Biodegradable polymer—bioactive moiety conjugates
CA2716502C (en) 2009-05-15 2015-06-16 Interface Biologics, Inc. Antithrombogenic hollow fiber membranes and filters
US8160712B1 (en) 2009-09-23 2012-04-17 Marcy Freed Apparatus and method for treating sleep apnea
JP2013514278A (ja) 2009-12-18 2013-04-25 インターフェース バイオロジクス，インコーポレーテッド 自己集合コーティングからの薬物の局所送達
EP2569015A1 (de) 2010-05-14 2013-03-20 Iberhospitex S.A. Verbindungen zur synthese von biostabilen polyurethan-, polyharnstoff- oder polyharnstoffurethanpolymeren
US8583240B2 (en) 2011-07-18 2013-11-12 Marcy L. Freed Device and method for treating dysphagia with electrical stimulation
US9140684B2 (en) 2011-10-27 2015-09-22 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Device to expose cells to fluid shear forces and associated systems and methods
US9320465B2 (en) 2012-06-25 2016-04-26 International Business Machines Corporation Bio-chips and nano-biochips
US9574107B2 (en) 2015-02-16 2017-02-21 International Business Machines Corporation Fluoro-alcohol additives for orientation control of block copolymers
CN107787230B (zh) * 2015-04-24 2022-01-21 路博润先进材料公司 表面改性聚合物组合物
EP3361868B1 (de) 2015-10-12 2021-12-15 Lubrizol Advanced Materials, Inc. Biozidisch wirksame polymerzusammensetzungen
CA3041063C (en) 2016-10-18 2021-06-08 Interface Biologics, Inc. Plasticized pvc admixtures with surface modifying macromolecules and articles made therefrom
JP2020521618A (ja) * 2017-05-30 2020-07-27 エボニック カナダ インク．Ｅｖｏｎｉｋ Ｃａｎａｄａ Ｉｎｃ． 変性された表面を有する血管グラフト
US20200188096A1 (en) * 2017-05-30 2020-06-18 Evonik Canada Inc. Prosthetic valves having a modified surface
EP3740494A4 (de) 2018-02-02 2021-11-03 Ripple Therapeutics Corporation Glasformulierungen mit steroid-dimeren und verwendungen davon
WO2019222843A1 (en) 2018-05-22 2019-11-28 Interface Biologics, Inc. Compositions and methods for delivering drugs to a vessel wall
CA3176134A1 (en) 2020-05-01 2021-11-04 Ripple Therapeutics Corporation Heterodimer compositions and methods for the treatment of ocular disorders

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4861830A (en) 1980-02-29 1989-08-29 Th. Goldschmidt Ag Polymer systems suitable for blood-contacting surfaces of a biomedical device, and methods for forming
US5235003A (en) 1985-01-04 1993-08-10 Thoratec Laboratories Corporation Polysiloxane-polylactone block copolymers
JP2502059B2 (ja) 1986-02-05 1996-05-29 旭硝子株式会社 汚れ除去性の高い撥水撥油剤
DE69127081T2 (de) * 1990-06-14 1998-02-05 Vitaphore Corp Polyurethan-biopolymer verbindung
US5589563A (en) * 1992-04-24 1996-12-31 The Polymer Technology Group Surface-modifying endgroups for biomedical polymers
US5405919A (en) * 1992-08-24 1995-04-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions and methods of treating biological disorders
EP0842207B1 (de) * 1995-08-03 2003-09-03 Paul J. Santerre Fluoroligomere oberflächen modifizierungsmittel für polymere und die hieraus hergestellte gegenstände
WO1997029778A2 (en) 1996-02-15 1997-08-21 Santerre J Paul Bioresponsive pharmacologically-active polymers and articles made therefrom
CA2196478C (en) 1997-01-31 2003-01-28 Takeshi Matsuura Membrane composition and method of preparation
US6503538B1 (en) * 2000-08-30 2003-01-07 Cornell Research Foundation, Inc. Elastomeric functional biodegradable copolyester amides and copolyester urethanes

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007062273A1 (de) * 2007-12-14 2009-06-18 Aesculap Ag Fluoriertes Implantat

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002304926B2 (en) 2007-10-04
EP1418946B1 (de) 2007-09-19
WO2002098477A2 (en) 2002-12-12
EP1418946A2 (de) 2004-05-19
WO2002098477A3 (en) 2004-02-05
US6770725B2 (en) 2004-08-03
ATE373491T1 (de) 2007-10-15
ES2294134T3 (es) 2008-04-01
NZ529795A (en) 2005-06-24
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