JP2020521618A - 変性された表面を有する血管グラフト - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、参照をもってその全文が本願内に含まれる2017年5月30日付け提出の米国仮出願第62/512230号の優先権に基づく35 U.S.C.第119条の利益を請求する特許協力条約出願である。
本発明は、内部表面と長軸とを有する管状体を含む血管グラフトであって、前記内部表面が、ポリエチレンテレフタレートを含むベースポリマーと混合されたオリゴフッ素化された添加剤を含み、前記管状体が動脈または静脈への取り付けのために適合された第1の端部と第2の端部とを有する、前記血管グラフトを特徴とする。
本発明は、移植後の血栓形成のリスクを低減するように変性された内部表面を有する血管グラフトを特徴とする。
グラフトは、それらの使用される位置、材料、大きさおよび特化した機能に基づいて分類される。1つの種類のグラフトは、血液透析動静脈(AV)アクセスグラフトであり、それは動脈からの血液を静脈につなげ、血液透析のための血液のアクセスをもたらすために使用される。それらは多くの場合、AVフィステルのアクセスが可能ではない場合か、またはより迅速なアクセスが必要とされる場合に使用される(フィステルは成熟するまで6ヶ月かかることがあり、多くの透析患者は糖尿病、または静脈の質に影響してフィステルにとって不適切になる他の併存疾患を有している)。血管グラフトにとって重要な要請のいくつかは、インビボでの分解に耐える生体安定性、生体適合性、抗血栓性、および抗感染性を含む。
本発明の血管グラフトにおいて使用されるオリゴフッ素化された添加剤は、以下に示される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)および(XVII)の任意の1つの構造によって記載できる。
(i) Aは水素化ポリブタジエン、ポリ((2,2−ジメチル)−1,3−プロピレンカーボネート)、ポリブタジエン、ポリ(ジエチレングリコール)アジペート、ポリ(ヘキサメチレンカーボネート)、ポリ(エチレン−co−ブチレン)、(ネオペンチルグリコール−オルトフタル酸無水物)ポリエステル、(ジエチレングリコール−オルトフタル酸無水物)ポリエステル、(1,6−ヘキサンジオール−オルトフタル酸無水物)ポリエステルまたはビスフェノールAエトキシレートを含み、
(ii) Bはウレタンを含むセグメントであり、且つ
(iii) FTはポリフルオロオルガノ基であり、且つ
(iv) nは1〜10の整数である]。
(i) Bはウレタンを含み、
(ii) Aはポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、またはポリテトラメチレンオキシドを含み、
(iii) FTはポリフルオロオルガノ基であり、且つ
(iv) nは1〜10の整数である]。
(i) Aはエーテル結合、エステル結合、カーボネート結合またはポリアルキレンを含有し且つ500〜3500Da(例えば500〜2000Da、1000〜2000Da、または1000〜3000Da)の理論分子量を有するオリゴマーセグメントであり、
(ii) Bはイソシアヌレートトリマーまたはビウレットトリマーを含むセグメントであり、B’は存在する場合、ウレタンを含むセグメントであり、
(iii) 各々FTはポリフルオロオルガノ基であり、且つ
(iv) nは0〜10の整数である]。
(i) Aはポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシドまたはポリテトラメチレンオキシドを含有し且つ500〜3000Da(例えば500〜2000Da、1000〜2000Da、または1000〜3000Da)の理論分子量を有するオリゴマーセグメントであり、
(ii) Bはジイソシアネートから形成されるセグメントであり、
(iii) FTはポリフルオロオルガノ基であり、且つ
(iv) nは1〜10の整数である]。
(i) Aはポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリテトラメチレンオキシドまたはそれらの混合物を含有し且つ500〜3000Da(例えば500〜2000Da、1000〜2000Da、または1000〜3000Da)の理論分子量を有するオリゴマーセグメントであり、
(ii) Bはイソシアヌレートトリマーまたはビウレットトリマーを含むセグメントであり、
(iii) FTはポリフルオロオルガノ基であり、且つ
(iv) nは0〜10の整数である]。
(i) Aは500〜3000Da(例えば500〜2000Da、1000〜2000Da、または1000〜3000Da)の理論分子量を有するポリカーボネートポリオールであり、
(ii) Bはジイソシアネートから形成されるセグメントであり、
(iii) FTはポリフルオロオルガノ基であり、且つ
(iv) nは1〜10の整数である]。
(i) Aは500〜3000Da(例えば500〜2000Da、1000〜2000Da、または1000〜3000Da)の理論分子量を有するポリカーボネートポリオールを含むオリゴマーセグメントであり、
(ii) Bはイソシアヌレートトリマーまたはビウレットトリマーを含むセグメントであり、
(iii) FTはポリフルオロオルガノ基であり、且つ
(iv) nは0〜10の整数である]。
(i) Aはポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリテトラメチレンオキシドまたはそれらの混合物から選択される第1のブロックセグメントと、ポリシロキサンまたはポリジメチルシロキサンを含む第2のブロックセグメントとを含み、ここでAは1000〜5000Da(例えば1000〜3000Da、2000〜5000Da、または2500〜5000Da)の理論分子量を有し、
(ii) Bはイソシアヌレートトリマーまたはビウレットトリマーを含むセグメントであり、
(iii) FTはポリフルオロオルガノ基であり、且つ
(iv) nは0〜10の整数である]。
(i) Aは、水素化ポリブタジエン(例えばHLBH)、ポリブタジエン(例えばLBHP)、水素化ポリイソプレン(例えばHHTPI)、ポリシロキサン−ポリエチレングリコールブロックコポリマーおよびポリスチレンからなる群から選択されるセグメントであり、且つ750〜3500Da(例えば750〜2000Da、1000〜2500Daまたは1000〜3500Da)の理論分子量を有し、
(ii) Bはジイソシアネートから形成されるセグメントであり、
(iii) FTはポリフルオロオルガノ基であり、且つ
(iv) nは1〜10の整数である]。
(i) Aは、水素化ポリブタジエン(例えばHLBH)、ポリブタジエン(例えばLBHP)、水素化ポリイソプレン(例えばHHTPI)またはポリスチレンであり、且つ750〜3500Da(例えば750〜2000Da、1000〜2500Daまたは1000〜3500Da)の理論分子量を有し、
(ii) Bはイソシアヌレートトリマーまたはビウレットトリマーを含むセグメントであり、
(iii) FTはポリフルオロオルガノ基であり、且つ
(iv) nは0〜10の整数である]。
(i) Aは500〜3500Da(例えば500〜2000Da、1000〜2000Da、または1000〜3000Da)の理論分子量を有するポリエステルであり、
(ii) Bはイソシアヌレートトリマーまたはビウレットトリマーを含むセグメントであり、
(iii) FTはポリフルオロオルガノ基であり、且つ
(iv) nは0〜10の整数である]。
(i) FTはリンクBに共有結合されたポリフルオロオルガノ基であり、
(ii) Cは鎖端基であり、
(iii) Aはオリゴマーセグメントであり、
(iv) リンクBはカップリングセグメントであり、且つ
(v) aは0より大きい整数である]。
(i) 各々FTはポリフルオロオルガノ基であり、
(ii) X1はH、CH3またはCH2CH3であり、
(iii) X2およびX3の各々は独立してH、CH3、CH2CH3またはFTであり、
(iv) L1およびL2の各々は独立して結合部、オリゴマーリンカー、または2つの末端カルボニルを有するリンカーであり、且つ
(v) nは5〜50の整数である]。
(i) 各々FTはポリフルオロオルガノであり、
(ii) X1、X2およびX3の各々は独立してH、CH3、CH2CH3またはFTであり、
(iii) L1およびL2の各々は独立して結合部、オリゴマーリンカー、2つの末端カルボニルを有するリンカーであるか、またはジイソシアネートから形成され、且つ
(iv) n1およびn2の各々は独立して5〜50の整数である]。
(i) 各々Aは水素化ポリブタジエン、ポリ((2,2−ジメチル)−1,3−プロピレンカーボネート)、ポリブタジエン、ポリ(ジエチレングリコール)アジペート、ポリ(ヘキサメチレンカーボネート)、ポリ(エチレン−co−ブチレン)、(ジエチレングリコール−オルトフタル酸無水物)ポリエステル、(1,6−ヘキサンジオール−オルトフタル酸無水物)ポリエステル、(ネオペンチルグリコール−オルトフタル酸無水物)ポリエステル、ポリシロキサンまたはビスフェノールAエトキシレートを含み、
(ii) 各々Bは独立して結合部、オリゴマーリンカー、または2つの末端カルボニルを有するリンカーであり、
(iii) 各々GはHまたはポリフルオロオルガノであり、ただし少なくとも1つのGはポリフルオロオルガノであり、
(iv) nは1〜10の整数であり、且つ
(v) mは0または1である]。
本発明の血管グラフトにおいて使用されるオリゴフッ素化された添加剤を、当該技術分野において公知の方法を使用して、適切に選択された試薬、例えばジイソシアネート類/トリイソシアネート類、ジカルボン酸類、ジオール類およびフッ素化アルコールから調製し、広範なオリゴフッ素化された添加剤を形成できる。該試薬は限定されずに、下記の成分の試薬を含む:
ジイソシアネート類
HMDI=4,4’−メチレンビス(シクロヘキシルイソシアネート)
IPDI=イソホロンジイソシアネート
TMXDI=m−テトラメチレンキシレンジイソシアネート
HDI=ヘキサメチレンジイソシアネート。
Desmodur N3200またはDesmodur N−3200=ヘキサメチレンジイソシアネート(HDI)ビウレットトリマー
Desmodur Z4470AまたはDesmodur Z−4470A=イソホロンジイソシアネート(IPDI)トリマー
Desmodur N3300=ヘキサメチレンジイソシアネート(HDI)トリマー。
HLBH=水素化された末端水酸基ポリブタジエン
PCN=ポリ(2,2−ジメチル−1−3−プロピレンカーボネート)ジオール
PHCN=ポリ(ヘキサメチレンカーボネート)ジオール
PEB=ポリ(エチレン−co−ブチレン)ジオール
LBHP=末端水酸基ポリブタジエンポリオール
PEGA=ポリ(ジエチレングリコール)アジペート
PTMO=ポリ(テトラメチレンオキシド)ジオール
PDP=ジエチレングリコール−オルトフタル酸無水物ポリエステルポリオール
HHTPI=水素化された末端水酸基ポリイソプレン
C22=末端水酸基ポリジメチルシロキサンブロックコポリマー
C25(ジオール)=末端水酸基ポリジメチルシロキサン(エチレンオキシド−PDMS−エチレンオキシド)ブロックコポリマー
C10(ジオール)=末端水酸基ポリジメチルシロキサン(エチレンオキシド−PDMS−エチレンオキシド)ブロックコポリマー
PLN=ポリ(エチレングリコール)−ブロック−ポリ(プロピレングリコール))−ブロック−ポリ(エチレングリコール)ポリマー(PEO−PPO−PEOプルロニックポリマー)
PLN8K=ポリ(エチレングリコール)−ブロック−ポリ(プロピレングリコール))−ブロック−ポリ(エチレングリコール)ポリマー(PEO−PPO−PEOプルロニックポリマー)
DDD=1,12−ドデカンジオール
SPH=1,6−ヘキサンジオール−オルトフタル酸無水物ポリエステルポリオール
SPN=ネオペンチルグリコール−オルトフタル酸無水物ポリエステルポリオール
BPAE=ビスフェノールAエトキシレートジオール
YMer(ジオール)=末端水酸基ポリエチレングリコールモノメチルエーテル
YMerOH(トリオール)=トリメチロールプロパンエトキシレート
XMer(テトラオール)=ペンタエリトリトールエトキシレート。
C6−FOH=(CF3)(CF2)5CH2CH2OH(1H,1H,2H,2H−ペルフルオロオクタノール)
C8−FOH=1H,1H,2H,2H−ペルフルオロオクタノール
C6−C8 FOH=(CF3)(CF2)7CH2CH2OHおよび(CF3)(CF2)5CH2CH2OH(C6−FOHとC8−FOHとの混合物;BAL−Dとも称される)
C10−FOH=1H,1H,2H,2H−ペルフルオロデカノール
C8−C10 FOH=C8−FOHとC10−FOHとの混合物
C5−FOH=1H,1H,5H−ペルフルオロ−1−ペンタノール
C4−FOH=1H,1H−ペルフルオロブタノール
C3−FOH=(CF3)(CF2)2CH2OH(1H,1H−ペルフルオロブタノール)。
Bi348−カルボン酸ビスマス タイプ1
Bi221−カルボン酸ビスマス タイプ2
Bi601−カルボン酸ビスマス タイプ3
上記のビスマス触媒は、King Industries(Norwalk CT)から購入できる。当該技術分野で公知の任意のビスマス触媒を、本願内で記載されるオリゴフッ素化された添加剤を合成するために使用できる。ポリウレタンの合成において有用なスズ系触媒(例えばジブチルスズジラウラート)も、ビスマス系触媒の代わりに、本願内で記載されるオリゴフッ素化された添加剤の合成のために使用できる。
化合物1を、PPOジオール(MW=1000Da)と、1,6−ヘキサメチレンジイソシアネート(HDI)と、フルオロアルコール(BA−L)の低沸点留分とを用いて合成した。合成条件は以下のとおりであった: 10gのPPOを3.36gのHDIと2時間反応させ、次に5gのBA−L(低沸点留分)を前記の反応に添加した。その混合物を、42.5mgの触媒であるジブチルスズジラウレートを用いて130mLのジメチルアセトアミド中で反応させ、プレポリマー段階のための反応温度を60〜70℃の範囲内に保持した。ポリスチレン当量の平均分子量は1.6±0.2×104Daであり、その全フッ素含有率は18.87±2.38質量%であった。化合物1についての熱転移は、示差走査熱量測定によって検出可能である。2つのより高いオーダーの熱転位が約14℃および85℃で観察された。化合物1の理論化学構造を図1Aに示す。
合成のために使用される全てのガラス器具をオーブン内、110℃で終夜乾燥させた。オーブンで乾燥された、攪拌棒を備えた1000mLの三口フラスコに、175g(72mmol)の水素化された末端水酸基ポリブタジエン(HLBHポリオール、MW=2000Da)を添加した。そのポリオールを有するフラスコを終夜脱気し、次に乾燥N2でパージした。1000mLのメスシリンダーに525mLの無水トルエンを装入し、ラバー製セプタムで封をして乾燥N2でパージした。トルエンを前記の三口フラスコに、両刀針を介して移し、前記ポリオールを力強く撹拌して溶剤中に溶解させた。そのフラスコを65〜70℃の油浴中に設置した。39.70g(151mmol)の4,4’−メチレンビス(シクロヘキシルイソシアネート)(HMDI)を、攪拌棒を備えた脱気された250mLのフラスコに添加した。このフラスコに150mLの無水トルエンを、脱気されN2パージされた250mLのセプタム封止されたシリンダーから、両刀針を使用して添加し、その混合物を撹拌して、溶剤中でHMDIを溶解させた。脱気された50mLの丸底フラスコに、8.75g(ジオールに対して5.00%(w/w))のカルボン酸ビスマス触媒を添加し、次に26mLのトルエンを添加して触媒を溶解させた。そのHMDI溶液を、ポリオールを含有する1000mLのフラスコに移した。ビスマス触媒溶液を(20mL)、HMDIの添加直後に添加した。その反応混合物を5時間、70℃で撹拌して、HMDI−HLBHプレポリマーが生成された。
180g(74mmol)の水素化された末端水酸基ポリブタジエン(HLBHポリオール、MW=2000Da)および30.14g(115mmol)の4,4’−メチレン−ビス(シクロヘキシルイソシアネート)(HMDI)を使用して、化合物2について記載したように反応を行い、プレポリマーを形成した。そのプレポリマーを40.48g(111.18mmol)の1H,1H,2H,2H−ペルフルオロ−1−オクタノール(C8−FOH)で末端キャップして、化合物3を無色のゴム状の半固体として形成した。上述のとおり、カルボン酸ビスマス触媒の存在下でカップリングを行い、化合物3を化合物2と同様に洗浄して、使用前に乾燥させた。化合物3の理論化学構造を図2Aに示す。
10g(4mmol)のポリ(エチレン−co−ブチレン(PEBポリオール、MW=2500Da)および2.20g(8.4mmol)の4,4’−メチレン−ビス(シクロヘキシルイソシアネート)(HMDI)を使用して、化合物3について記載したように反応を行い、プレポリマーを形成した。そのプレポリマーを3.64g(10mmol)の1H,1H,2H,2H−ペルフルオロ−1−オクタノール(C8−FOH)でキャップして、化合物4を形成した。上述のとおり、カルボン酸ビスマス触媒の存在下でカップリングを行い、化合物4を化合物2と同様に洗浄して、使用前に乾燥させた。化合物4の理論化学構造を図2Bに示す。
溶剤をトルエンからDMAcに変更したこと以外、化合物4について記載したとおりに反応を行った。ここで、100g(100mmol)のポリ(2,2−ジメチル−1,3−プロピレンカーボネート)ジオール(PCN、MW=1000Da)および40.7g(155mmol)の4,4’−メチレン−ビス(シクロヘキシルイソシアネート)(HMDI)を使用してプレポリマーを形成した。そのプレポリマーを、45.5g(125mmol)の1H,1H,2H,2H−ペルフルオロ−1−オクタノール(C8−FOH)で末端キャップして、化合物5を形成した。反応後の後処理および引き続く洗浄手順を、化合物4の合成から以下のとおりに修正する。DMAc中の反応混合物から化合物5を蒸留水中で沈殿させ、連続的にIPA/EDTA(イソプロパノール/エチレンジアミン四酢酸)溶液中で洗浄し、次にIPA/ヘキサン中でさらに洗浄して未反応のモノマー、低分子量の副生成物および触媒残留物を除去して、化合物5が白色のアモルファス粉末としてもたらされた。上述のとおり、カルボン酸ビスマス触媒の存在下でカップリングを行い、使用前に真空下で乾燥させた。化合物5の理論化学構造を図3Aに示す。
6.0g(6.0mmol)のポリ(2,2ジメチル−1,3−プロピレンカーボネート)ジオール(MW=1000Da)および1.90g(8.5mmol)のイソホロンジイソシアネート(IPDI)を使用して、化合物5について記載したように反応を行い、プレポリマーを形成した。そのプレポリマーを1.4g(6.0mmol)の1H,1H,5H−ペルフルオロ−1−ペンタノール(C5−FOH)で末端キャップして、化合物6を白色のアモルファス固体として形成した。上述のとおり、カルボン酸ビスマス触媒の存在下でカップリングを行い、化合物6を化合物5と同様に洗浄して、使用前に乾燥させた。化合物6の理論化学構造を図3Bに示す。
10.0g(10.0mmol)のポリ(2,2−ジメチル−1,3−プロピレンカーボネート)ジオール(MW=1000Da)および4.07g(15.5mmol)の4,4’−メチレン−ビス(シクロヘキシルイソシアネート)(HMDI)を使用して、化合物5について記載したように反応を行い、プレポリマーを形成した。そのプレポリマーを2.5g(12.5mmol)の1H,1H−ペルフルオロ−1−ブタノール(C4−FOH)でキャップして、化合物7を白色のアモルファス固体として形成した。上述のとおり、カルボン酸ビスマス触媒の存在下でカップリングを行い、化合物7を化合物5と同様に洗浄して、使用前に乾燥させた。化合物7の理論化学構造を図4Aに示す。
180g(84.8mmol)の末端水酸基ポリブタジエン(LBHPポリオール、MW=2000Da)および29.21g(131.42mmol)のイソホロンジイソシアネート(IPDI)を使用して、化合物5について記載したように反応を行い、プレポリマーを形成した。そのプレポリマーを46.31g(127.18mmol)の1H,1H,2H,2H−ペルフルオロ−1−オクタノール(C8−FOH)でキャップして、化合物8をオフホワイトの不透明な粘性液体として形成した。上述のとおり、カルボン酸ビスマス触媒の存在下でカップリングを行い、化合物8を化合物5と同様に洗浄して、使用前に乾燥させた。化合物8の理論化学構造を図4Bに示す。
10g(3.92mmol)のポリ(ジエチレングリコールアジペート)(PEGAポリオール、MW=2500Da)および1.59g(6.08mmol)の4,4’−メチレン−ビス(シクロヘキシルイソシアネート)(HMDI)を使用して、化合物5について記載したように反応を行い、プレポリマーを形成した。そのプレポリマーを2.14g(5.88mmol)の1H,1H,2H,2H−ペルフルオロ−1−オクタノール(C8−FOH)でキャップして、化合物9をオフホワイトの不透明な粘性液体として形成した。上述のとおり、カルボン酸ビスマス触媒の存在下でカップリングを行い、化合物9を化合物5と同様に洗浄して、使用前に乾燥させた。化合物9の理論化学構造を図5Aに示す。
10g(5.06mmol)のオルトフタレート−ジエチレングリコール系ポリエステルポリオール(PDPポリオール、MW=2000Da)および1.92g(7.85mmol)のm−テトラメチレンキシレンジイソシアネート(TMXDI)を使用して、化合物5について記載したように反応を行い、プレポリマーを形成した。そのプレポリマーを2.76g(7.59mmol)の1H,1H,2H,2H−ペルフルオロ−1−オクタノール(C8−FOH)でキャップして、化合物10を無色の固体として形成した。上述のとおり、カルボン酸ビスマス触媒の存在下でカップリングを行い、化合物10を化合物5と同様に洗浄して、使用前に乾燥させた。化合物10の理論化学構造を図5Bに示す。
化合物11を、PTMOジオール(MW=1000Da)と、1,6−ヘキサメチレンジイソシアネート(HDI)と、フルオロアルコール(BA−L)の低沸点留分とを用いて合成した。合成条件は以下のとおりであった: 10gのPTMOを3.36gのHDIと2時間反応させ、次に9gのBA−L(低沸点留分)を前記の反応に添加した。その混合物を60mLの触媒であるジブチルスズジラウレートを用いて、70mLのジメチルアセトアミド(DMAc)中で反応させ、プレポリマー段階のための反応温度を60〜70℃の範囲内に保持した。ポリスチレン当量の平均分子量は3.0×104Daであり、その全フッ素含有率は7.98質量%であった。化合物11の理論化学構造を図6Aに示す。
本発明の表面改質剤、例えば化合物15および化合物17を、スキーム1および2に図示するスキームに従う2段階の収束法によって合成できる。簡単に言うと、ポリイソシアネート、例えばDesmodur N3200またはDesmodur 4470を、表面活性基(例えばフルオロアルコール)と、有機溶剤(例えば無水THFまたはジメチルアセトアミド(DMAc))中、触媒の存在下で、25℃で2時間、滴下により反応させる。フルオロアルコールの添加後、撹拌を1時間、50℃で、さらに1時間、70℃で継続する。それらの段階により部分的にフッ素化された中間生成物の形成がもたらされ、次にそれをポリオール(例えば水素化された末端水酸基ポリブタジエンまたはポリ(2,2−ジメチル−1,3−プロピレンカーボネート)ジオール)と、70℃で14時間にわたってカップリングさせて、SMMがもたらされる。それらの反応は湿分に敏感なので、それらは不活性なN2雰囲気および無水条件下で行われる。特に部分フッ素化の間、望ましくない副反応を避けるために、温度プロファイルも注意深く保持する。その反応生成物をMeOH中で沈殿させ、さらなるMeOHを用いて数回洗浄する。触媒残留物は、まずオリゴフッ素化された添加剤を熱いTHF中または熱いIPA中で溶解させ、次にそのオリゴフッ素化された添加剤をEDTA溶液と反応させ、次にMeOH中で沈殿させることにより除去される。最後に、オリゴフッ素化された添加剤を、回転蒸発器内、120〜140℃で、使用前に乾燥させる。化合物15および17の理論化学構造を図9および11にそれぞれ示す。
ジオール、例えばYmerジオール、末端水酸基ポリジメチルシロキサン、またはポリオール、例えばトリメチロールプロパンエトキシレートまたはペンタエリトリトールエトキシレートを、1段階の反応で、表面活性基前駆体(例えばペルフルオロヘプタノイルクロリド)と、40℃で、塩素化有機溶剤、例えばクロロホルムまたは塩化メチレン中で、酸掃去剤、例えばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下で、24時間反応させる。この反応は、水酸基をペルフルオロオルガノ基で末端キャップする。それらの反応は湿分に敏感なので、それらの反応はN2雰囲気下で、無水溶剤を使用して行われる。反応後、溶剤を回転蒸発させて、その生成物をテトラヒドロフラン(THF)中で溶解させ、生成物が溶解されてピリジン塩が沈殿し、それをろ過除去し、そのろ液を回転蒸発させてさらに乾燥させる。次に、その生成物を最小限のTHF中で溶解させ、ヘキサン中で沈殿させることによって精製する。これを3回実施し、その後、最終的な生成物を再度回転蒸発させて、最後に真空オーブン中、60℃で終夜乾燥させる。
合成のために使用されるガラス器具をオーブン内、110℃で終夜乾燥させた。オーブンで乾燥された、攪拌棒を備えた1000mLの二口丸底フラスコに、85g(24mmol)のC25ジオール(MW=3500Da)を添加した。前記ジオールを有するフラスコを、穏やかに撹拌しながら60℃で終夜脱気し、次に翌日、乾燥N2でパージした。加熱をオフにした。1000mLのメスシリンダーに320mLの無水CHCl3を装入し、ラバー製セプタムで封をして乾燥N2でパージした。CHCl3を前記の二口フラスコに、カニューレを介して移し、前記ジオールを力強く撹拌して溶剤中に溶解させた。無水ピリジン(11.53g、146mmol)をC25−ジオール溶液に、プラスチック製シリンジを使用して添加し、生じる混合物を撹拌して、全ての材料を溶解させた。オーブンで乾燥された他の1000mLの二口フラスコに、32.51g(85mmol)のペルフルオロヘプタノイルクロリドを装入した。そのフラスコをラバー製セプタムで封をして、5分間脱気し、次にN2でパージした。この時に、235mLの無水CHCl3を、カニューレを介して、前記のペルフルオロヘプタノイルクロリドを含有する1000mLの2口フラスコに添加した。室温で撹拌して、その酸塩化物を溶解させた。このフラスコに添加漏斗を取り付け、C25−ジオール−ピリジンのCHCl3中の溶液を、カニューレを介してその添加漏斗内に移した。反応器を通るN2の流れを、ゆっくり且つ定常的な速度に調節した。酸塩化物溶液へのC25−ジオール−ピリジン溶液の連続的な滴下を室温で開始し、約4時間にわたって継続した。試薬の良好な混合を達成するために十分な速度で撹拌を保持した。C25−ジオール−ピリジン溶液の添加が完了した後、添加漏斗を空気冷却器で置き換え、その二口フラスコを、熱電対ユニットが取り付けられたヒーター上に設置された油浴中に浸漬した。温度を40℃に高め、反応をこの温度で、N2下で24時間継続した。
合成のために使用されるガラス器具をオーブン内、110℃で終夜乾燥させた。オーブンで乾燥された、攪拌棒を備えた100mLの二口丸底フラスコに、10g(5mmol)のPDMS C22−ジオール(C22ジオール、MW=3000Da)を添加した。前記ジオールを有するフラスコを、穏やかに撹拌しながら60℃で終夜脱気し、次に翌日、乾燥N2でパージした。加熱をオフにした。100mLのメスシリンダーに50mLの無水CHCl3を装入し、ラバー製セプタムで封をして乾燥N2でパージした。CHCl3を前記の二口フラスコに、カニューレを介して移し、前記ジオールを力強く撹拌して溶剤中に溶解させた。次に、無水ピリジン(0.53g、7mmol)をC22−ジオール溶液に、プラスチック製シリンジを使用して添加し、生じる混合物を撹拌して、全ての材料を溶解させた。オーブンで乾燥された他の250mLの二口フラスコに、3.19g(8mmol)のペルフルオロヘプタノイルクロリドを装入した。次に、そのフラスコをラバー製セプタムで封をし、該混合物をフラスコ内で5分間脱気し、N2でパージした。次に、22mLの無水CHCl3を、メスシリンダー、および溶剤を移すためのカニューレを使用して、前記のペルフルオロヘプタノイルクロリドを含有する250mLの2口フラスコに添加した。生じる混合物を室温で撹拌して、その酸塩化物を溶解させた。次に、そのフラスコに添加漏斗を取り付け、C22−ジオール−ピリジンのCHCl3中の溶液を、カニューレを使用してその添加漏斗に移した。反応器を通るN2の流れを、ゆっくり且つ定常的な速度に調節した。次に、C22−ジオール−ピリジン溶液をその酸塩化物溶液に室温で約4時間にわたって連続的に滴下した。試薬の良好な混合を達成するために十分な速度で撹拌を保持した。C22−ジオールの添加が完了した後、添加漏斗を空気冷却器で置き換え、その二口フラスコを、熱電対ユニットが取り付けられたヒーター上に設置された油浴中に浸漬した。温度を50℃に高め、反応混合物をこの温度で、N2下で24時間放置した。
合成のために使用されるガラス器具をオーブン内、110℃で終夜乾燥させた。オーブンで乾燥された、攪拌棒を備えた250mLの二口丸底フラスコに、20g(8.0mmol)の水素化された末端水酸基ポリブタジエン(HLBHジオール、MW=2000Da)を添加した。前記ジオールを有するフラスコを、穏やかに撹拌しながら60℃で終夜脱気し、次に翌日、乾燥N2でパージした。この時に、加熱をオフにした。200mLのメスシリンダーに104mLの無水CHCl3を装入し、ラバー製セプタムで封をして乾燥N2でパージした。CHCl3を前記の二口フラスコに、カニューレを介して移し、前記ジオールを力強く撹拌して溶剤中に溶解させた。この時に、無水ピリジン(3.82g、48mmol)をHLBHジオール溶液に、プラスチック製シリンジを使用して添加し、生じる混合物を撹拌して、全ての材料を溶解させた。オーブンで乾燥された他の100mLの二口フラスコに、トランス−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボニルクロリド(「NCI」; 3.70g、17mmol)を装入し、ラバー製セプタムで封をして、5分間脱気し、次にN2でパージした。この時に、52mLの無水CHCl3を、メスシリンダー、および溶剤を移すためのカニューレを使用して、NClを含有する100mLの2口フラスコに添加した。生じる混合物を撹拌してNClを溶解させた。次に、前記250mLの二口フラスコに添加漏斗を取り付け、NClのCHCl3中の溶液を、カニューレを使用してその添加漏斗に移した。反応器を通るN2の流れを、ゆっくり且つ定常的な速度に調節した。NClの溶液を連続的にHLBHピリジン溶液に室温で約1時間にわたって滴下して、プレポリマーを形成した。試薬の良好な混合を達成するために十分な速度で撹拌を保持した。
化合物31を、化合物30と同様の手順に従い調製した。合成のために使用されるガラス器具をオーブン内、110℃で終夜乾燥させた。オーブンで乾燥された、攪拌棒を備えた250mLの二口丸底フラスコに、15g(6.0mmol)の水素化された末端水酸基ポリブタジエン(HLBHジオール、MW=2000Da)を添加した。前記ジオールを有するフラスコを、穏やかに撹拌しながら60℃で終夜脱気し、次に翌日、乾燥N2でパージした。この時に、加熱をオフにした。100mLのメスシリンダーに12mLの無水CHCl3を装入し、ラバー製セプタムで封をして乾燥N2でパージした。CHCl3を前記の二口フラスコに、カニューレを介して移し、前記ジオールを力強く撹拌して溶剤中に溶解させた。この時に、無水ピリジン(0.95g、12mmol)をHLBHジオール溶液に、プラスチック製シリンジを使用して添加し、生じる混合物を撹拌して、全ての材料を溶解させた。オーブンで乾燥された他の100mLの二口フラスコにテレフタロイルクロリド(2.57g、13mmol)を装入し、ラバー製セプタムで封をして、5分間脱気し、次にN2でパージした。この時に、85mLの無水CHCl3を、メスシリンダー、および溶剤を移すためのカニューレを使用して、前記の100mLの2口フラスコに添加した。生じる混合物を撹拌してテレフタロイルクロリドを溶解させた。次に、前記250mLの二口フラスコに添加漏斗を取り付け、テレフタロイルクロリドのCHCl3中の溶液を、カニューレを使用してその添加漏斗に移した。反応器を通るN2の流れを、ゆっくり且つ定常的な速度に調節した。テレフタロイルクロリドの溶液を連続的にHLBHピリジン溶液に室温で約1時間にわたって滴下して、プレポリマーを形成した。試薬の良好な混合を達成するために十分な速度で撹拌を保持した。
合成のために使用されるガラス器具をオーブン内、110℃で終夜乾燥させた。オーブンで乾燥された、攪拌棒を備えた100mLの二口丸底フラスコに、10g(5mmol)の水素化された末端水酸基ポリイソプレン(HHTPIジオール、MW=2000Da)を添加した。前記ジオールを有するフラスコを、穏やかに撹拌しながら60℃で終夜脱気し、次に翌日、乾燥N2でパージした。この時に、加熱をオフにした。100mLのメスシリンダーに50mLの無水CHCl3を装入し、ラバー製セプタムで封をして乾燥N2でパージした。CHCl3を前記の二口フラスコに、カニューレを介して移し、前記ジオールを力強く撹拌して溶剤中に溶解させた。この時に、過剰な無水ピリジン(0.75g、9mmol)をHHTPIジオール溶液に、プラスチック製シリンジを使用して添加し、生じる混合物を撹拌して、全ての材料を溶解させた。オーブンで乾燥された他の250mLの二口フラスコにペルフルオロヘプタノイルクロリド(4.51g、12mmol)を装入し、ラバー製セプタムで封をして、5分間脱気し、次にN2でパージした。この時に、22mLの無水CHCl3を、メスシリンダーおよび溶剤を移すためのカニューレを使用して、前記のペルフルオロヘプタノイルクロリドを含有する250mLの2口フラスコに添加した。生じる混合物を室温で撹拌して、その酸塩化物を溶解させた。添加漏斗をこのフラスコに取り付け、CHCl3中のHHTPI−ピリジン溶液をこの添加漏斗中に添加した。反応器を通るN2の流れを、ゆっくり且つ定常的な速度に調節した。HHTPI−ピリジン溶液をその酸塩化物溶液に室温で約4時間にわたって連続的に滴下した。試薬の良好な混合を達成するために十分な速度で撹拌を保持した。HHTPIジオールの添加が完了した後、添加漏斗を空気冷却器で置き換え、その二口フラスコを、熱電対ユニットが取り付けられたヒーター上の油浴中に浸漬した。温度を50℃に高め、反応をこの温度で、N2下で24時間継続した。
合成のために使用されるガラス器具をオーブン内、110℃で終夜乾燥させた。オーブンで乾燥された、攪拌棒を備えた1000mLの二口丸底フラスコに、100g(40mmol)の水素化された末端水酸基ポリブタジエン(HLBHジオール、MW=2000Da)を添加した。前記ジオールを有するフラスコを、穏やかに撹拌しながら60℃で終夜脱気し、次に翌日、乾燥N2でパージした。この時に、加熱をオフにした。1000mLのメスシリンダーに415mLの無水CHCl3を装入し、ラバー製セプタムで封をして乾燥N2でパージした。CHCl3を前記の二口フラスコに、カニューレを介して移し、前記ジオールを力強く撹拌して溶剤中に溶解させた。ここで、過剰な無水ピリジン(19.08g、241mmol)をHLBHジオール溶液に、プラスチック製シリンジを使用して添加し、生じる混合物を撹拌して、全ての材料を溶解させた。オーブンで乾燥された他の1000mLの二口フラスコに、38.45g(101mmol)のペルフルオロヘプタノイルクロリドを装入し、ラバー製セプタムで封をして、5分間脱気し、次にN2でパージした。この時に、277mLの無水CHCl3を、メスシリンダー、および溶剤を移すためのカニューレを使用して、前記のペルフルオロヘプタノイルクロリドを含有する1000mLの2口フラスコに添加した。生じる混合物を室温で撹拌して、その酸塩化物を溶解させた。添加漏斗をこのフラスコに取り付け、CHCl3中のHLBH−ピリジン溶液をこの添加漏斗中に、カニューラを使用して添加した。反応器を通るN2の流れを、ゆっくり且つ定常的な速度に調節した。酸塩化物溶液へのHLBH−ピリジン溶液の連続的な滴下を室温で開始し、約4時間にわたって継続した。試薬の良好な混合を達成するために十分な速度で撹拌を保持した。HLBHの添加が完了した後、添加漏斗を空気冷却器で置き換え、その二口フラスコを、熱電対ユニットが取り付けられたヒーター上の油浴中に浸漬した。温度を50℃に高め、反応をこの温度で、N2下で24時間継続した。
合成のために使用されるガラス器具をオーブン内、110℃で終夜乾燥させた。オーブンで乾燥された、攪拌棒を備えた1000mLの二口丸底フラスコに、65g(63mmol)のYMer−ジオール(MW=1000Da)を添加した。前記ジオールを有するフラスコを、穏やかに撹拌しながら60℃で終夜脱気し、次に翌日、乾燥N2でパージした。この時に、加熱をオフにした。1000mLのメスシリンダーに374mLの無水CHCl3を装入し、ラバー製セプタムで封をして乾燥N2でパージした。CHCl3を前記の二口フラスコに、カニューレを介して移し、前記ジオールを力強く撹拌して溶剤中に溶解させた。過剰な無水ピリジン(30g、375mmol)をYMer−ジオール溶液に、プラスチック製シリンジを使用して添加し、生じる混合物を撹拌して、全ての材料を溶解させた。オーブンで乾燥された他の1000mLの二口フラスコに、59.82g(156mmol)のペルフルオロヘプタノイルクロリドを装入し、ラバー製セプタムで封をして、5分間脱気し、次にN2でパージした。この時に、250mLの無水CHCl3を、メスシリンダー、および溶剤を移すためのカニューレを使用して、前記のペルフルオロヘプタノイルクロリドを含有する1000mLの2口フラスコに添加した。生じる混合物を室温で撹拌して、その酸塩化物を溶解させた。添加漏斗をこのフラスコに取り付け、カニューラを使用して、CHCl3中のYMer−ジオール−ピリジン溶液をこの添加漏斗中に移した。反応器を通るN2の流れを、ゆっくり且つ定常的な速度に調節した。YMer−ジオール−ピリジン溶液をその酸塩化物溶液に室温で約4時間にわたって連続的に滴下した。試薬の良好な混合を達成するために十分な速度で撹拌を保持した。YMer−ジオール−ピリジン溶液の添加が完了した後、添加漏斗を空気冷却器で置き換え、その二口フラスコを、熱電対ユニットが取り付けられたヒーター上に設置された油浴中に浸漬した。温度を40℃に高め、反応をこの温度で、N2下で24時間継続した。
化合物35を、化合物34の調製のために使用されたものと同様の手順に従い調製した。
化合物36を、化合物34の調製のために使用されたものと同様の手順に従い調製した。
合成のために使用されるガラス器具をオーブン内、110℃で終夜乾燥させた。25.04g(9.7mmol)のペグ化されたポリジメチルシロキサンジオール(C10−ジオール)を、250mLの二口フラスコ内で計り分け、50℃に加熱し、撹拌しながら終夜脱気した。次にそのジオールをN2でパージし、25mLの無水THF中で溶解させた。生じる混合物に、THF中の36mgのカルボン酸ビスマス触媒(濃度0.02g/mL)を添加し、続けて、予め30分間脱気して次にN2でパージされたTHF中のHMDIジイソシアネートの溶液(5.34g、20.4mmol)を添加した。シリンジを使用して添加を実施した。反応容器に空気冷却器を取り付け、混合物を60℃で、撹拌しながら4時間反応させた。プレポリマー反応が進行している間、キャップストーンC6−FOH(フルオロアルコール)(8.82g、24.2mmol)を15分間、別のフラスコ内で脱気し、次にN2でパージした。フルオロアルコールをTHF中で溶解し、THF中のさらなる24mgのカルボン酸ビスマス触媒をそこに添加した。次に、この混合物をプレポリマー反応容器にシリンジを介して添加した。添加完了後、その反応混合物を45℃、N2雰囲気下で終夜反応させた。反応後、THF溶剤を回転蒸発器において除去し、粗製の残留物をクロロホルム中で溶解させた。ビスマス触媒残留物を、EDTA溶液(pH約9)を使用して抽出した。EDTAを含有する溶液を分液漏斗内で脱イオン水で洗浄し、有機層を回転蒸発器で濃縮して、生成物が琥珀色の粘性液体としてもたらされた。最終的な乾燥を真空下、60℃で24時間行って、粘性のオイルがもたらされた(収率74%)。精製された生成物をGPC(ポリスチレン標準に対する分子量)、フッ素についての元素分析、およびTGAによって評価した。外観: 琥珀色の粘性のオイル。質量平均分子量(ポリスチレン標準使用)=13583g/mol。多分散度: 1.73。元素分析 F: 12.20%(理論: 12.88%)。TGA: N2、約5%(w/w)未満の減量=231℃。化合物37の理論化学構造を図28Aに示す。
化合物38を、化合物37の調製において使用されたものと同様の手順に従い合成する。従って、25.01g(9.7mmol)のC10−ジオールをTHF中の4.07g(15.5mmol)のHMDIと、カルボン酸ビスマス触媒の存在下で反応させて、プレポリマーを形成した。次に、そのプレポリマーを、5.29g(14.5mmol)のキャップストーンC6−FOH(フルオロアルコール)で末端キャップして、生成物が粘性のオイルとしてもたらされた(収率59%)。精製された生成物をGPC(ポリスチレン標準に対する分子量)、フッ素についての元素分析、およびTGAによって評価した。外観: 琥珀色の粘性のオイル。質量平均分子量(ポリスチレン標準使用)=19279g/mol。多分散度: 1.79。元素分析 F: 6.51%(理論: 7.39%)。TGA: N2、約5%(w/w)未満の減量=244℃。化合物38の理論化学構造を図28Bに示す。
化合物39を、スキーム2に従う2段階の収束法によって合成した。簡単に言うと、ポリイソシアネートdesmodur 4470(11.45g、11mmol)をキャップストーンC6−FOH(7.65g、21mmol)と、無水THF中、カルボン酸ビスマス触媒の存在下で、25℃で10分間反応させた。フルオロアルコールをポリイソシアネートに滴下した後、撹拌を4時間、40℃で継続した。それらの段階は、部分的にフッ素化された中間生成物の形成をもたらし、それを次にPLN8Kジオール(40g、5mmol)と70℃で14時間にわたってカップリングし、化合物39がもたらされた。それらの反応は湿分に敏感なので、それらは不活性な雰囲気(N2)および無水条件下で行われる。特に部分フッ素化の間、望ましくない副反応を避けるために、温度プロファイルも注意深く保持する。反応時間にわたって、反応混合物は非常に粘性になり、局所的な加熱を防ぐために連続的な攪拌を保持しなければならない。
化合物40を、化合物37の調製において使用されたものと同様の手順に従い合成した。従って、50.0g(5.7mmol)のPLN8KジオールをTHF中の4.5g(17.1mmol)のHMDIと、カルボン酸ビスマス触媒の存在下で反応させて、プレポリマーを形成した。次に、そのプレポリマーを、7.28g(20mmol)のキャップストーンC6−FOH(フルオロアルコール)で末端キャップして、粗製生成物がもたらされた。触媒残留物を除去するためのEDTA洗浄は同様であった。最終的な精製を、イソプロパノール中で溶解させ、ヘキサンで沈殿させることによって実施し、白色の固体(収率86%)がもたらされた。精製された生成物をGPC(ポリスチレン標準に対する分子量)、フッ素についての元素分析、およびTGAによって評価した。外観: 白色の固体。質量平均分子量(ポリスチレン標準使用)=9253g/mol。多分散度: 1.28。元素分析 F: 3.14%(理論: 4.94%)。TGA: N2、約5%(w/w)未満の減量=303℃。化合物40の理論化学構造を図30に示す。
化合物41を、化合物27の調製において使用されたものと同様の手順に従い合成した。化合物41の理論化学構造を図21Aに示すが、中央のトリブロックコポリマーがC10−ジオールから形成されている点で異なる。
電界紡糸
本発明の血管グラフトは、管の形状の構造支持材を被覆するための液体混合物から電界紡糸されることができる。1つの例において、液体混合物は、例えばジメチルアセトアミド(DMAc)、テトラヒドロフラン(THF)、イソプロピルアルコール(IPA)およびオリゴフッ素化された添加剤(例えば式(I)〜(XVII)のいずれか1つの化合物、または化合物1〜41のいずれか1つ、最終的な被覆におけるオリゴフッ素化された添加剤の目標乾燥質量パーセンテージは0.05%(w/w)〜15%(w/w))の溶液と、適したベースポリマー(例えばBionate(商標)、Elast−Eon(商標)、Pellethane(登録商標)2363−80AEエラストマー、BIOSPAN(商標)、またはELASTHANE(商標))の溶液とを混合することによって調製される。電界紡糸は、液体の微細な流または噴流を作り出し、それが溶剤または液体の適切な蒸発に際して固体転移状態となり、不織布構造をもたらす。空間を通して電気的な力を使用して少量のポリマー溶液を引っ張ることによって液体の微細流を生成し、続いて硬化手順、例えば冷却、化学的硬化(例えば重合)、溶剤の蒸発を行う。製造された繊維を適切に配置された沈殿装置において回収し、引き続きそこからストリッピングする。沈殿装置は典型的には最終製品の所望の形状に成形されており、それは血管グラフトの場合は管状であってよい。
本発明の血管グラフトを、添加剤(例えば式(I)〜(XVII)のいずれか1つの化合物、または化合物1〜41のいずれか1つ、最終的な被覆におけるオリゴフッ素化された添加剤の目標乾燥質量パーセンテージは0.05%(w/w)〜15%(w/w))と、ベースポリマー(例えばBionate(商標)、Elast−Eon(商標)、Pellethane(登録商標)2363−80AEエラストマー、BIOSPAN(商標)、またはELASTHANE(商標))との混合物を、シリンジポンプを用いて押出して湿式紡糸することによって形成できる。生じる繊維を、繊維回収システムを使用して回収する。
本発明の参照用血管グラフトを(例えば例2に記載されるように)製造し、様々な濃度のタンパク質溶液中でインキュベートする。このアッセイにおいて使用できるタンパク質の例は、フィブリノーゲン、アルブミンおよびリゾチームを含む。タンパク質の濃度は典型的には、1mg/mL〜5mg/mLの範囲内に該当する。インキュベーション時間は典型的には約2時間〜約3時間である。インキュベーションが完了した後、膜の試料をPBSで濯ぐ。次に、試料上へのタンパク質の付着を、当該技術分野において公知の方法、例えばビシンコニン酸(BCA)アッセイキット(Pierce、Rockford、IL)を使用して定量化できる。簡単に言うと、試料を硫酸ドデシルナトリウム(SDS)溶液の溶液中で約24時間(適宜、音波処理しながら)インキュベートして、表面からタンパク質を除去する。次に、ワーキング溶液を、銅イオンの還元およびBCAとの相互作用を促進するキットを使用して調製する。試料のタンパク質溶液をワーキング溶液に添加し、試料溶液からのタンパク質が紫の錯体を形成し、それを波長570nmで分光光度計を使用して定量化できる。既知のタンパク質濃度の構成曲線を、定量化と同様の方式で作成する。試料の表面積に基づき、結果は典型的にはμg/cm2として報告される。
本発明の参照用血管グラフトの表面を(例えば例2に記載されるように)製造し、循環する血液ループにおいてヘパリン濃度0.75〜1U/mLを有する新鮮なウシの血液に暴露する。試料の管における血栓を定量化するために、自己血小板を111Inオキシキノリン(オキシン)で放射標識した後、実験を開始する。試料を回路管のセグメントの内側に配置するか、またはそれらをセグメントとして取り付けることもでき、回路の両端を血液貯蔵槽内に配置する。次に、血液を、流量200mL/分で温度を37℃に保って循環させる。血液の循環を60〜120分間保持する。実験が終了したら、試料を含有する管の部分を試験回路から取り外し、食塩水で穏やかに濯ぐ。試料を管から取り出し、視覚的および放射カウントについてさらに分析する。
本発明の範囲および主旨から逸脱することなく、記載された発明の様々な修正および変化型が当業者には明らかである。本発明は特定の実施態様に関して記載されたが、特許請求される発明はそのような特定の実施態様に過度に限定されるべきでないことが理解されるべきである。実際に、本発明を実施するための記載されたモードの様々な修正は当業者にとって明らかであり、本発明の範囲内であることが意図されている。他の実施態様は特許請求の範囲内である。
Claims (9)
- 内部表面と長軸とを有する管状体を含む血管グラフトであって、前記内部表面が、ポリエチレンテレフタレートを含むベースポリマーと混合されたオリゴフッ素化された添加剤を含み、前記管状体が動脈または静脈への取り付けのために適合された第1の端部と第2の端部とを有する、前記血管グラフト。
- 内部表面と長軸とを有する管状体を含む血管グラフトであって、前記内部表面が、ポリテトラフルオロエチレンを含むベースポリマーと混合されたオリゴフッ素化された添加剤を含み、前記管状体が動脈または静脈への取り付けのために適合された第1の端部と第2の端部とを有する、前記血管グラフト。
- 内部表面と長軸とを有する管状体を含む血管グラフトであって、前記内部表面が、ポリウレタンを含むベースポリマーと混合されたオリゴフッ素化された添加剤を含み、前記管状体が動脈または静脈への取り付けのために適合された第1の端部と第2の端部とを有する、前記血管グラフト。
- 前記ポリウレタンが、ポリカーボネートウレタン、ポリ(ジメチルシロキサン)ソフトセグメントを有するポリウレタン、ポリテトラメチレングリコール系ポリウレタンエラストマー、セグメント化ポリウレタン、およびポリエーテルウレタンから選択される、請求項3に記載の血管グラフト。
- 前記内部表面が、オリゴフッ素化された添加剤0.05%(w/w)〜15%(w/w)を含む、請求項1から4までのいずれか1項に記載の血管グラフト。
- 前記オリゴフッ素化された添加剤が、式(I)〜(XVII)の任意の1つの構造から選択される、請求項1から5までのいずれか1項に記載の血管グラフト。
- 前記オリゴフッ素化された添加剤が、化合物11、化合物22または化合物39から選択される、請求項6に記載の血管グラフト。
- 前記血管グラフトが、低減された血栓形成性を示す、請求項1から7までのいずれか1項に記載の血管グラフト。
- 動脈または静脈への取り付けのために適合された前記第1の端部および前記第2の端部が、固定用バーブ、または動脈または静脈の部位の上に縫合するために適した材料を含む、請求項1から8までのいずれか1項に記載の血管グラフト。
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C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
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