KR20200017435A - 개질된 표면을 갖는 혈관 이식편 - Google Patents

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지넷 호
제이. 폴 산테르
마크 에이. 스티드만
제이미 로버트 스웨너
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에보닉 캐나다 인크.
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Abstract

대상체로의 이식술 후 혈전 형성의 위험을 감소시키도록 개질된 표면을 갖는 혈관 이식편이 개시된다. 혈관 이식편은 올리고플루오린화 첨가제와 혼합된 베이스 중합체를 포함하는 관상 구조를 포함할 수 있다.

Description

개질된 표면을 갖는 혈관 이식편
관련 출원
본 출원은 2017년 5월 30일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/512,230의 우선권을 기반으로 35 U.S.C. § 119의 이익을 주장하는 특허협력조약 출원이며 이 가출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
이식편은 심혈관계에서 폐색되거나 손상된 혈관을 치환, 복구, 또는 우회하는데 사용되는 관상 구축물이다. 게다가, 혈관 이식편은 혈액투석과 같은 의료 절차에 대한 접근 포인트로서 사용된다. 이식편은 천연 또는 합성일 수 있다. 합성 이식편은 이들이 이러한 높은 유량, 낮은 저항 회로에서 잘 기능하기 때문에, 대혈관 치환술 (>7 mm)에 일상적으로 사용된다. 작은 직경의 혈관 치환술에서, 자가 정맥과 같은 천연 이식편이 바람직한데, 그 이유는 이들이 고유 혈관의 것들과 더 밀접하게 일치하는 우수한 생체적합성 및 기계적 특성을 가지므로, 더 높은 개존율을 초래하기 때문이다. 그러나, (동일한 인간으로부터의) 자가 이식편이 항상 이용 가능한 것은 아니며 (예를 들어, 병적 상태, 부적절한 길이 또는 직경) 그의 채취는 공여자 부위 합병증을 야기할 수 있다. 일부 경우에 (또 다른 인간 공여자로부터의) 동종이식편 또는 (동물 공여자로부터의) 이종이식편이 또한 사용되나, 면역원성의 위험을 수반하며 시간이 지남에 따라 변성되기 쉽다. 흔히, 합성 또는 생합성 이식편이 유일한 대안으로 남아 있다. 그러나, 일부 합성 이식편은 크나, 작지 않은 혈관 복구술 또는 우회술에서 잘 수행한다. 이식 실패의 가장 흔한 원인은 부적절한 이식편 직경을 포함한다. 예를 들어, 너무 큰 직경은 팽창, 봉합선 실패, 구조적 결함, 출혈, 및 감염을 유발할 수 있다. 작은 또는 중간 직경은 혈전증 또는 내막 증식증을 유발할 수 있다.
본 발명은 내부 표면 및 장축을 갖는 관상체를 포함하는 혈관 이식편으로서, 여기서 내부 표면은 폴리에틸렌 테레프탈레이트를 포함하는 베이스 중합체와 혼합된 올리고플루오린화 첨가제를 포함하고, 여기서 관상체는 동맥 또는 정맥에 대한 부착에 적합화된 제1 단부 및 제2 단부를 갖는 것인 혈관 이식편을 특징으로 한다.
관련 측면에서, 본 발명은 내부 표면 및 장축을 갖는 관상체를 포함하는 혈관 이식편으로서, 여기서 내부 표면은 폴리테트라플루오로에틸렌을 포함하는 베이스 중합체와 혼합된 올리고플루오린화 첨가제를 포함하고, 여기서 관상체는 동맥 또는 정맥에 대한 부착에 적합화된 제1 단부 및 제2 단부를 갖는 것인 혈관 이식편을 특징으로 한다.
본 발명은 내부 표면 및 장축을 갖는 관상체를 포함하는 혈관 이식편으로서, 여기서 내부 표면은 폴리우레탄을 포함하는 베이스 중합체와 혼합된 올리고플루오린화 첨가제를 포함하고, 여기서 관상체는 동맥 또는 정맥에 대한 부착에 적합화된 제1 단부 및 제2 단부를 갖는 것인 혈관 이식편을 추가의 특징으로 한다. 특정한 실시양태에서, 폴리우레탄은, 제한없이, 폴리카르보네이트 우레탄 (예를 들어, 비오네이트(BIONATE)®), 폴리(디메틸실록산) 연질 세그먼트를 가진 폴리우레탄 (예를 들어, 엘라스트-에온(Elast-Eon)™), 폴리테트라메틸렌 글리콜-기재 폴리우레탄 엘라스토머 (예를 들어, 펠레탄(Pellethane)® 2363-80AE 엘라스토머), 세그먼트화 폴리우레탄 (예를 들어, 비오스판(BIOSPAN)™) 및 폴리에테르우레탄 (예를 들어, 엘라스탄(ELASTHANE)™)으로부터 선택된다.
상기 측면의 특정한 실시양태에서, 내부 표면은 0.05% (w/w) 내지 15% (w/w) (예를 들어, 0.1% (w/w) 내지 15% (w/w), 0.5% (w/w) 내지 15% (w/w), 1% (w/w) 내지 15% (w/w), 0.1% (w/w) 내지 5% (w/w), 0.5% (w/w) 내지 5% (w/w), 또는 1% (w/w) 내지 5% (w/w))의 올리고플루오린화 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 인공 판막에서 사용되는 올리고플루오린화 첨가제는 하기에 제시된 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), 및 (XVII) 중 어느 한 화학식의 구조에 의해 기재될 수 있다. 특정 실시양태에서, 올리고플루오린화 첨가제는 화합물 1-40 중 어느 한 화합물로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 올리고플루오린화 첨가제는 화합물 11, 화합물 22, 및 화합물 39로부터 선택된다. 한 특정한 실시양태에서, 본 발명의 혈관 이식편은 올리고플루오린화 물질의 부재 하의 혈관 이식편과 비교 시 감소된 혈전형성성을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 혈관 이식편은 화합물 11과 혼합된 폴리테트라플루오로에틸렌으로부터 형성된 관상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈관 이식편은 화합물 11과 혼합된 폴리카르보네이트 우레탄 (예를 들어, 비오네이트®)으로부터 형성된 관상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈관 이식편은 화합물 11과 혼합된 폴리테트라플루오로에틸렌으로부터 형성된 관상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈관 이식편은 화합물 11과 혼합된 폴리(디메틸실록산) 연질 세그먼트를 가진 폴리우레탄 (예를 들어, 엘라스트-에온™)으로부터 형성된 관상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈관 이식편은 화합물 11과 혼합된 폴리테트라메틸렌 글리콜-기재 폴리우레탄 엘라스토머 (예를 들어, 펠레탄® 2363-80AE 엘라스토머)로부터 형성된 관상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈관 이식편은 화합물 11과 혼합된 세그먼트화 폴리우레탄 (예를 들어, 비오스판™)으로부터 형성된 관상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈관 이식편은 화합물 11과 혼합된 폴리에테르우레탄 (예를 들어, 엘라스탄™)으로부터 형성된 관상체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 혈관 이식편은 화합물 22와 혼합된 폴리테트라플루오로에틸렌으로부터 형성된 관상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈관 이식편은 화합물 22와 혼합된 폴리카르보네이트 우레탄 (예를 들어, 비오네이트®)으로부터 형성된 관상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈관 이식편은 화합물 22와 혼합된 폴리테트라플루오로에틸렌으로부터 형성된 관상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈관 이식편은 화합물 22와 혼합된 폴리(디메틸실록산) 연질 세그먼트를 가진 폴리우레탄 (예를 들어, 엘라스트-에온™)으로부터 형성된 관상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈관 이식편은 화합물 22와 혼합된 폴리테트라메틸렌 글리콜-기재 폴리우레탄 엘라스토머 (예를 들어, 펠레탄® 2363-80AE 엘라스토머)로부터 형성된 관상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈관 이식편은 화합물 22와 혼합된 세그먼트화 폴리우레탄 (예를 들어, 비오스판™)으로부터 형성된 관상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈관 이식편은 화합물 22와 혼합된 폴리에테르우레탄 (예를 들어, 엘라스탄™)으로부터 형성된 관상체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 혈관 이식편은 화합물 39와 혼합된 폴리테트라플루오로에틸렌으로부터 형성된 관상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈관 이식편은 화합물 39와 혼합된 폴리카르보네이트 우레탄 (예를 들어, 비오네이트®)으로부터 형성된 관상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈관 이식편은 화합물 39와 혼합된 폴리테트라플루오로에틸렌으로부터 형성된 관상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈관 이식편은 화합물 39와 혼합된 폴리(디메틸실록산) 연질 세그먼트 (예를 들어, 엘라스트-에온™)를 가진 폴리우레탄으로부터 형성된 관상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈관 이식편은 화합물 39와 혼합된 폴리테트라메틸렌 글리콜-기재 폴리우레탄 엘라스토머 (예를 들어, 펠레탄® 2363-80AE 엘라스토머)로부터 형성된 관상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈관 이식편은 화합물 39와 혼합된 세그먼트화 폴리우레탄 (예를 들어, 비오스판™)으로부터 형성된 관상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈관 이식편은 화합물 39와 혼합된 폴리에테르우레탄 (예를 들어, 엘라스탄™)으로부터 형성된 관상체를 포함한다.
본 발명은 내부 표면 및 장축을 갖는 관상체를 포함하는 혈관 이식편으로서, 여기서 내부 표면은 폴리우레탄을 포함하는 베이스 중합체와 혼합된 올리고플루오린화 첨가제를 포함하고, 여기서 관상체는 동맥 또는 정맥에 대한 부착에 적합화된 제1 단부 및 제2 단부를 갖는 것인 혈관 이식편을 추가의 특징으로 한다. 특정한 실시양태에서, 폴리우레탄은, 제한없이, 폴리카르보네이트 우레탄 (예를 들어, 비오네이트®), 폴리(디메틸실록산) 연질 세그먼트를 가진 폴리우레탄 (예를 들어, 엘라스트-에온™), 폴리테트라메틸렌 글리콜-기재 폴리우레탄 엘라스토머 (예를 들어, 펠레탄® 2363-80AE 엘라스토머), 세그먼트화 폴리우레탄 (예를 들어, 비오스판™) 및 폴리에테르우레탄 (예를 들어, 엘라스탄™)으로부터 선택된다.
상기 측면 중 어느 특정한 실시양태에서, 동맥 또는 정맥에 대한 부착에 적합화된 제1 단부 및 제2 단부는 앵커링 바브 또는 동맥 또는 정맥의 일부 상에 꿰매기에 적합한 물질을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "감소된 혈전형성성"은 올리고플루오린화 첨가제 없이 제조된 혈관 이식편과 비교 시 실시예 4의 검정에서의 혈관 이식편의 성능을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약"은 인용된 숫자의 ±20%인 값을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "베이스 중합체"는 20 kDa 이상 (예를 들어, 50 kDa 이상, 75 kDa 이상, 100 kDa 이상, 150 kDa 이상, 또는 200 kDa 이상)의 이론적 분자량을 갖는 중합체를 지칭한다. 베이스 중합체의 비제한적 예는, 실리콘, 폴리올레핀, 폴리에스테르, 폴리카르보네이트, 폴리술폰, 폴리아미드, 폴리에테르, 폴리우레아, 폴리우레탄, 폴리에테르이미드, 셀룰로스계 중합체, 및 그의 공중합체, 및 그의 블렌드를 포함한다. 베이스 중합체의 추가의 비제한적 예는 실리콘, 폴리카르보네이트, 폴리프로필렌 (PP), 폴리비닐클로라이드 (PVC), 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리아크릴아미드 (PAAM), 폴리에틸렌 옥시드, 폴리(에틸렌 옥시드)-b-폴리(프로필렌 옥시드)-b-폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(히드록시에틸메타크릴레이트) (폴리HEMA), 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (PET), 폴리부틸렌 테레프탈레이트 (PBT), 폴리메틸메타크릴레이트 (PMMA), 폴리에테르 에테르 케톤 (PEEK), 폴리아미드, 폴리우레탄, 셀룰로스계 중합체, 폴리술폰, 및 그의 공중합체, 및 그의 블렌드를 포함한다. 베이스 중합체성 공중합체는, 예를 들어, 폴리(에틸렌 옥시드)-b-폴리(프로필렌 옥시드)-b-폴리(에틸렌 옥시드) 및 폴리에테르-b-폴리아미드 (예를 들어, PEBAX)를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "올리고플루오린화 첨가제"는 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), 및 (XVII) 중 어느 한 화학식의 세그먼트화 화합물을 지칭한다. 특정 올리고플루오린화 첨가제는 20 kDa 이하 (예를 들어, 10 kDa 이하)의 이론적 분자량을 가질 수 있다. 특정 올리고플루오린화 첨가제는 200 Da 이상 (예를 들어, 300 Da 이상)의 이론적 분자량을 가질 수 있다. 올리고플루오린화 첨가제의 의 비제한적 예는 500 내지 10,000 Da, 500 내지 9,000 Da, 500 내지 5,000 Da, 1,000 내지 10,000 Da, 1,000 내지 6,000 Da, 또는 1,500 내지 8,000 Da의 이론적 분자량을 갖는 것들을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이들 구조식이 이상화된 이론적 구조를 나타낸다는 것을 인식할 것이다. 구체적으로, 세그먼트는 다양한 비율의 세그먼트를 갖는 분자의 분포로서 올리고플루오린화 첨가제를 공급하기 위해 구체적 화학량론에서 반응된다. 따라서, 화학식 (I)-(XVII)에서 변수 n은 세그먼트의 이론적 화학량론을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, "C"는 쇄 종결기를 지칭한다. 예시적인 쇄 종결 기는 아민, 알콜, 또는 카르복실산 관능기를 함유하는 일관능기를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "LinkB"는 2개의 올리고머성 세그먼트 및 표면-활성기를 연결하는 커플링 세그먼트를 지칭한다. 전형적으로, LinkB는 40 내지 700 Da 범위의 분자량을 갖는다. 바람직하게는, LinkB는 관능화된 디아민, 디이소시아네이트, 디술폰산, 디카르복실산, 이산 클로라이드, 및 디알데히드의 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 관능화된 구성요소는 2급 관능기를 가지며, 이를 통해 표면-활성기가 부착된다. 이러한 2급 관능기는 에스테르, 카르복실산 염, 술폰산 염, 포스폰산 염, 티올, 비닐, 및 1급 또는 2급 아민일 수 있다. 올리고머성 세그먼트 중간체의 말단 히드록실, 아민 또는 카르복실산은 디아민과 반응하여 올리고-아미드를 형성할 수 있거나; 디이소시아네이트와 반응하여 올리고-우레탄, 올리고-우레아, 또는 올리고-아미드를 형성할 수 있거나; 디술폰산과 반응하여 올리고-술포네이트 또는 올리고-술폰아미드를 형성할 수 있거나; 디카르복실산과 반응하여 올리고-에스테르 또는 올리고-아미드를 형성할 수 있거나; 디아실 디클로라이드와 반응하여 올리고-에스테르 또는 올리고-아미드를 형성할 수 있거나; 디카르복스알데히드와 반응하여 올리고-아세탈 또는 올리고-이민을 형성할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "2개의 말단 카르보닐을 가진 링커"는, 제1 원자가가 제1 카르보닐에 속하고, 제2 원자가가 제2 카르보닐에 속하는, 56 Da 내지 1,000 Da의 분자량을 갖는 2가 기를 지칭한다. 이 링커 내에서, 제1 카르보닐은 제1 탄소 원자에 결합되고, 제2 카르보닐은 제2 탄소 원자에 결합된다. 2개의 말단 카르보닐을 가진 링커는 소분자 디카르보닐 (예를 들어, 노르보르넨-디카르보닐, 벤젠-디카르보닐, 비페닐-디카르보닐, 알킬렌-디카르보닐 (예를 들어, 숙시노일, 글루타릴, 아디포일, 피멜로일, 수베로일 등))일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "분자량"은, 동일한 조성의 분자의 아보가드로 수의 이론적 중량을 지칭한다. 올리고플루오린화 첨가제의 제조가 화합물의 분포의 생성을 수반할 수 있기 때문에, 용어 "분자량"은 반응성 성분의 화학량론에 의해 결정되는 이상화된 구조의 몰 질량을 지칭한다. 따라서, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "분자량"은 이론적 분자량을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "올리고머성 링커"는, 서로 동일한 화학적 모이어티에 결합된 2 내지 50개를 함유하는 2가 기를 지칭한다. 화학적 모이어티는 알킬렌 옥시드 (예를 들어, 에틸렌 옥시드)일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "올리고머성 세그먼트"는, 비교적 짧은 길이의 반복 단위 또는 단위들, 일반적으로 약 50개 미만의 단량체성 단위 및 10,000 Da 미만, 그러나 바람직하게는 <7,000 Da 및 일부 예에서 <5,000 Da의 이론적 분자량을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 올리고는 폴리우레탄, 폴리우레아, 폴리아미드, 폴리알킬렌 옥시드, 폴리카르보네이트, 폴리에스테르, 폴리락톤, 폴리실리콘, 폴리에테르술폰, 폴리올레핀, 폴리비닐, 폴리펩티드, 폴리사카라이드, 및 그의 에테르 및 아민 연결된 세그먼트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "옥시카르보닐 결합"은, 산소 원자를 카르보닐 기에 연결하는 결합을 지칭한다. 예시적인 옥시카르보닐 결합은 에스테르 및 우레탄에서 발견될 수 있다. 바람직하게는, 옥시카르보닐 결합은 에스테르에서의 결합이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "폴리플루오로오르가노 기"는, 2 내지 59개의 수소 원자가 플루오린 원자로 대체된, 1, 2, 또는 3개의 비-인접 산소 원자에 의해 임의로 중단될 수 있는 탄화수소 기를 지칭한다. 폴리플루오로오르가노 기는 1 내지 30개의 탄소 원자를 함유한다. 폴리플루오로오르가노 기는 선형 알킬, 분지형 알킬, 또는 아릴 기, 또는 그의 임의의 조합물을 함유할 수 있다. 폴리플루오로오르가노 기 (예를 들어, 폴리플루오로알킬)는, 이를 통해 폴리플루오로오르가노 기 (예를 들어, 폴리플루오로알킬)가 분자의 나머지에 부착되는 탄소 원자가, 옥소로 치환된, "폴리플루오로아실"일 수 있다. 폴리플루오로오르가노 기 (예를 들어, 폴리플루오로알킬) 내의 알킬 쇄는 최대 9개의 산소 원자에 의해 중단될 수 있되, 단, 폴리플루오로오르가노 내에서 2개의 가장 가까운 산소 원자가 적어도 2개의 탄소 원자에 의해 분리된다. 폴리플루오로오르가노가 본원에 정의된 바와 같이, 옥소로 임의로 치환되고/되거나 산소 원자로 임의로 중단된 선형 또는 분지형 알킬로 이루어진 경우, 이러한 기는 폴리플루오로알킬 기로 칭해질 수 있다. 일부 폴리플루오로오르가노 기 (예를 들어, 폴리플루오로알킬)는 100 Da 내지 1,500 Da의 이론적 분자량을 가질 수 있다. 폴리플루오로알킬은 CF3(CF2)r(CH2CH2-)p- (여기서 p는 0 또는 1이고, r은 2 내지 20임), 또는 CF3(CF2)s(CH2CH2O)χ- (χ는 0 내지 10이고, s는 1 내지 20임)일 수 있다. 대안적으로, 폴리플루오로알킬은 CHmF(3-m)(CF2)rCH2CH2- 또는 CHmF(3-m)(CF2)s(CH2CH2O)χ- (여기서 m은 0, 1, 2, 또는 3이고; χ는 0 내지 10이고; r은 2 내지 20의 정수이고; s는 1 내지 20의 정수임)일 수 있다. 특정한 실시양태에서, χ는 0이다. 특정 실시양태에서, 폴리플루오로알킬은 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로-1-데칸올; 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로-1-옥탄올; 1H,1H,5H-퍼플루오로-1-펜탄올; 또는 1H,1H, 퍼플루오로-1-부탄올, 및 그의 혼합물로부터 형성된다. 다른 실시양태에서, 폴리플루오로알킬은 퍼플루오로헵타노일이다. 또 다른 실시양태에서, 폴리플루오로알킬은 (CF3)(CF2)5CH2CH2O-, (CF3)(CF2)7CH2CH2O-, (CF3)(CF2)5CH2CH2O-, CHF2(CF2)3CH2O-, (CF3)(CF2)2CH2O-, 또는 (CF3)(CF2)5-이다. 또 다른 실시양태에서 폴리플루오로알킬 기는 (CF3)(CF2)5-이고, 예를 들어, 여기서 폴리플루오로알킬 기는 에스테르 기의 카르보닐에 결합된다. 특정 실시양태에서, 폴리플루오로오르가노는 -(O)q-[C(=O)]r-(CH2)o(CF2)pCF3이고, 여기서 q는 0이고 r은 1이거나, q는 1이고 r은 0이고; o는 0 내지 2이고; p는 0 내지 10이다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 도면, 상세한 설명, 및 청구범위로부터 분명할 것이다.
도 1a는 화합물 1의 구조를 제시한다.
도 1b는 화합물 2의 구조를 제시하고, 여기서 a = 0.225, b = 0.65이고, c = 0.125이다.
도 2a는 화합물 3의 구조를 제시하고, 여기서 a = 0.225, b = 0.65이고, c = 0.125이다.
도 2b는 화합물 4의 구조를 제시하고, 여기서 x 및 y는 정수이다. 폴리(에틸렌-코-1,2-부틸렌) 연질 세그먼트는 미리 선택된 평균 분자량의 폴리(에틸렌-코-1,2-부틸렌)디올 (예를 들어, CAS 등록 번호 68954-10-9)로부터 형성될 수 있다.
도 3a는 화합물 5의 구조를 제시한다.
도 3b는 화합물 6의 구조를 제시한다.
도 4a는 화합물 7의 구조를 제시한다.
도 4b는 화합물 8의 구조를 제시하고, 여기서 a, b, 및 c는 정수이다. 폴리부타디엔 연질 세그먼트는 미리 선택된 평균 분자량의 히드록실 종결된 폴리부타디엔 (예를 들어, CAS 등록 번호 69102-90-5)으로부터 형성될 수 있다.
도 5a는 화합물 9의 구조를 제시한다.
도 5b는 화합물 10의 구조를 제시한다.
도 6a는 화합물 11의 구조를 제시한다.
도 6b는 화합물 12의 구조를 제시한다.
도 7은 화합물 13의 구조를 제시한다.
도 8은 화합물 14의 구조를 제시하고, 여기서 a = 0.225, b = 0.65이고, c = 0.125이다.
도 9는 화합물 15의 구조를 제시하고, 여기서 a = 0.225, b = 0.65이고, c = 0.125이다.
도 10은 화합물 16의 구조를 제시하고, 여기서 a = 0.225, b = 0.65이고, c = 0.125이다.
도 11은 화합물 17의 구조를 제시한다.
도 12는 화합물 18의 구조를 제시한다.
도 13은 화합물 19의 구조를 제시한다.
도 14는 화합물 20의 구조를 제시하고, 여기서 m = 12-16이고, n은 정수이다.
도 15는 화합물 21의 구조를 제시한다.
도 16은 화합물 22의 구조를 제시하고, x, y, 및 z는 정수이다. 폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리(프로필렌 글리콜)-블록-폴리(에틸렌 글리콜)은, 예를 들어, 플루로닉(Pluronic)® L-35 (CAS 등록 번호 9003-11-6)일 수 있다.
도 17은 화합물 23의 구조를 제시한다.
도 18은 화합물 24의 구조를 제시한다.
도 19는 화합물 25의 구조를 제시하고, m = 12-16이고, n은 정수이다.
도 20은 화합물 26의 구조를 제시한다.
도 21a는 화합물 27의 구조를 제시한다.
도 21b는 화합물 28의 구조를 제시한다.
도 22는 화합물 29의 구조를 제시한다.
도 23a는 화합물 30의 구조를 제시한다.
도 23b는 화합물 31의 구조를 제시한다.
도 24a는 화합물 32의 구조를 제시한다.
도 24b는 화합물 33의 구조를 제시한다.
도 25는 화합물 34의 구조를 제시한다.
도 26은 화합물 35의 구조를 제시한다.
도 27은 화합물 36의 구조를 제시하고, 여기서 q, p, n, 및 m 각각은 2 내지 50의 정수이다.
도 28a는 화합물 37의 구조를 제시한다.
도 28b는 화합물 38의 구조를 제시한다.
도 29는 화합물 39의 구조를 제시하고, 여기서 m = 12-16이고, n은 정수이다.
도 30은 화합물 40의 구조를 제시하고, 여기서 x = z = 40이고, y = 20이다.
본 발명은 이식술 후 혈전 형성의 위험을 감소시키도록 개질된 내부 표면을 갖는 혈관 이식편을 특징으로 한다.
혈관 이식편
이식편은 그의 사용 위치, 물질, 크기, 또는 특수 기능을 기준으로 하여 분류할 수 있다. 이식편의 한 유형은 혈액을 동맥으로부터 정맥으로 연결하고 혈액투석을 위한 혈액 접근을 제공하는데 사용되는 혈액투석 동정맥 (AV) 접근 이식편이다. 이들은 AV 누공 접근이 가능하지 않은 경우 또는 더 신속한 접근이 필요한 경우 종종 사용된다 (누공은 성숙하기까지 최대 6개월이 소요될 수 있으며 많은 투석 환자는 그의 정맥의 질에 영향을 미치는 당뇨병 또는 다른 동반질환을 갖고 있어, 이들을 누공에 부적합하게 함). 혈관 이식편의 주요 요건 중 일부는 생체내 분해에 저항하는 생체안정성, 생체적합성, 혈전저항, 및 감염에 대한 저항을 포함하다.
이식편을 제조하는데 사용되는 한 예시적인 물질은 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (PET/다크론(Dacron))를 포함한다. PET 이식편은 직조 또는 편직 PET 섬유로부터 제조된다. PET는 265℃의 용융 온도를 가진 고 결정질 중합체이다. 섬유는 290-310℃에서 다중-모세관 방사구 다이를 통한 용융-압출에 이어서, 공기 켄칭, 및 이어서 인장 강도를 개선하기 위해 섬유의 연신 (신장)/어닐링에 의해 생성된다. 섬유 특성은 압출 온도 및 중합체 점도, 방사구 모세관 직경, 방사 속도, 켄칭 공기 속도 및 온도, 테이크-업 롤 속도, 연신비, 연신 온도 등에 의해 상당히 영향을 받는다. 직조 이식편은 패턴의 위아래로 인터레이싱된 섬유로부터 제조되어 스트레치 없이 거의 무공성 이식편을 형성한다. 이들 이식편은 매우 강하나 (높은 파열 강도 및 내피로성) 이들은 또한 매우 강직성이며 그의 편직 대응물보다 더 저조한 순응성, 취급성, 봉합성 및 조직 통합 특성을 갖는 경향이 있다. 편직된 이식편은 가변 스트레치 및 다공성을 가진 연속 상호연결 쇄를 형성하는 루프형 구성으로 인터레이싱된 섬유로부터 형성된다. 이들 이식편은 더 양호한 취급 특성, 봉합성 및 조직 통합을 갖는다. 편직된 이식편은 직조 이식편보다 더 순응성이나, 시간이 지남에 따라 팽창하기 쉬울 수 있다. 직물은 "벨루어화"되도록 제조될 수 있거나 직물 표면으로부터 바깥쪽으로 연장되는 스레드를 갖도록 하여 3-D 텍스처를 제공할 수 있어, 이는 사전-응고 또는 조직 혼입을 증진시킬 수 있다. 편직물은 압밀 (직물을 수축시키고 다공성을 감소시키고 치수 안정성을 부여하기 위해 가열 또는 용매 침지) 및 세척 (물 또는 용매-기재)을 통해 통상 후처리된다. 편직 이식편은 이식술 시 환자 혈액을 사전-응고 (이는 복잡하고 느리고 시간이 많이 걸림), 이식편을 천연 중합체 (예를 들어, 소 공급원으로부터의 콜라겐 또는 젤라틴)로 코팅 또는 "밀봉"시켜 혈액 누출을 방지하기 위해 종종 불침투성이 되도록 하여야 한다. 중합체는 서서히 분해되어 이식편의 치유 및 조직 통합을 가능하게 한다. 이 접근법이 가진 잠재적 문제는 코팅 면역원성, 혈전형성성, 또는 잔류 독성 가교결합제의 존재이다. PET/다크론의 예시적인 적용은 큰 직경, 즉 >7 mm, 혈관 복구 (예를 들어, 대동맥, 장골, 대퇴동맥, 슬와 동맥)에 대한 것이다.
이식편을 제작하는데 사용되는 제2 물질은 팽창된 폴리테트라플루오로에틸렌 (ePTFE)이다. PTFE는 342℃의 매우 높은 융점, 및 심지어 380℃에서도 극히 높은 점도를 가지므로, 표준-용융 압출 또는 사출 성형 기술에 의해 가공될 수 없다. ePTFE 이식편을 제조하는 일반 절차는 PTFE 분말을 윤활제/용매와 혼합하고, 압력 하에 압밀시켜 빌릿을 형성한 다음에, 냉간 압출을 사용하여 관상 형상으로 페이스트-압출시키는 것으로 이루어진다. 그 다음에, 튜브를 가열하여 윤활제/용매를 제거하고 세로로 신장하면서 융점에 근접하는 온도 (35-325℃)로 가열한다. 상승된 온도는 PTFE 입자의 부분 병합을 결과하고 신장은 신장 방향으로 배향된 미세한 피브릴에 의해 상호연결된 솔리드 노트의 미세다공성 구조 (~30 μm 기공 크기)를 생성한다. 이어서, 튜브는 중합체를 그의 용융 온도 초과, 통상 350-375℃로, 수초 내지 최대 1시간 동안 가열하여 구조를 영구적으로 설정함으로써 "소결"된다. 이 공정의 파라미터 (가열 온도, 냉각 속도, 신장 속도 등)는 구조의 형성 및 결과적인 기계적 특성에 큰 영향을 미친다. ePTFE 이식편은 축 방향으로 피브릴 배향으로 ePTFE의 박막으로 보강되어 방사형 인장 강도를 개선할 수 있다. ePTFE 이식편은 중간 및 작은 직경 (4-7 mm) 혈관 복구 (예를 들어, 대퇴슬와 및 하지)에서 적용된다.
제3 유형의 이식편은 폴리우레탄을 기재로 한다. 본 발명의 AV 이식편에서 사용될 수 있는 폴리우레탄은, 제한없이, 폴리카르보네이트 우레탄 (예를 들어, 비오네이트®), 폴리(디메틸실록산) 연질 세그먼트를 가진 폴리우레탄 (예를 들어, 엘라스트-에온™), 폴리테트라메틸렌 글리콜-기재 폴리우레탄 엘라스토머 (예를 들어, 펠레탄® 2363-80AE 엘라스토머), 세그먼트화 폴리우레탄 (예를 들어, 비오스판™) 및 폴리에테르우레탄 (예를 들어, 엘라스탄™)을 포함한다. 폴리우레탄을 제조하기 위한 어떠한 표준 방법도 없으며, 여러가지의 특허된 방법을 사용하여 다공성 폴리우레탄 이식편을 제조한다. 샘플 방법은 섬유를 방사구 다이를 통해 압출한 후에 회전 맨드릴에 감아 관상 구조를 형성하는 용융 방사를 포함한다. 대안적으로, 섬유가 하전 노즐로부터 반대로 하전된 회전 맨드릴 상으로 용액 방사되어 관상 구조를 형성하는 정전 방사가 사용될 수 있다. 또 다른 방법은 희석 중합체 용액이 회전 맨드릴 상으로 분무되는 분무 코팅이다. 용액 액적이 맨드릴 상에 떨어짐에 따라 이들은 스프레이 노즐이 맨드릴의 길이를 따라 앞뒤로 움직일 때 이전에 내려놓은 섬유에 부착되는 미세한 미세섬유로 끌어 당겨진다. 이것은 부직포 관상 이식편을 제공한다. 응고/상 반전 방법은 중합체 용액이 맨드릴을 코팅한 다음에 이를 수조에 함침시켜 용매를 추출하고 중합체 응고/침전을 유도할 수 있게 한다. 추출 가능한 포로겐을 이 공정에서 사용하여 이식편 다공도를 추가로 제어할 수 있다. 대안적으로, 부유 방법은 이동 수조의 표면 상으로 중합체 용액을 분무하여 부유 막 또는 섬유를 창출한 다음에 회전 맨드릴 상에 수집하는 것을 수반한다. 온도 반전은, 다른 한편으로는, 적절한 용매/비-용매 혼합물에 용해된 중합체를 몰드에 부은 다음에 플래시-동결 및 동결-건조시켜 다공성 구조를 창출함으로써 작용한다. 레플라민폼(Replamineform) 기술은 몰드 구성으로 성형된 다공성 산호 또는 성게 가시를 기재로 한 다음에, 중합체 용액 또는 용융물을 몰드에 강제로 넣고 냉각 또는 건조시킨다. 칼슘 용액을 사용하여 몰드를 용해시켜, 다공성 이식편을 수득한다.
올리고플루오린화 첨가제
본 발명의 혈관 이식편에서 사용되는 올리고플루오린화 첨가제는 하기에 나타낸 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), 및 (XVII) 중 어느 한 화학식의 구조에 의해 기재될 수 있다.
(1) 화학식 (I):
Figure pct00001
여기서
(i) A는 수소화 폴리부타디엔, 폴리((2,2-디메틸)-1,3-프로필렌 카르보네이트), 폴리부타디엔, 폴리(디에틸렌 글리콜)아디페이트, 폴리(헥사메틸렌 카르보네이트), 폴리(에틸렌-코-부틸렌), (네오펜틸 글리콜-오르토 프탈산 무수물) 폴리에스테르, (디에틸렌 글리콜-오르토 프탈산 무수물) 폴리에스테르, (1,6-헥산디올-오르토 프탈산 무수물) 폴리에스테르, 또는 비스페놀 A 에톡실레이트를 포함하고;
(ii) B는 우레탄을 포함하는 세그먼트이고;
(iii) FT는 폴리플루오로오르가노 기이고,
(iv) n은 1 내지 10의 정수이다.
(2) 화학식 (II):
Figure pct00002
여기서
(i) B는 우레탄을 포함하고;
(ii) A는 폴리프로필렌 옥시드, 폴리에틸렌 옥시드, 또는 폴리테트라메틸렌 옥시드를 포함하고;
(iii) FT는 폴리플루오로오르가노 기이고;
(iv) n은 1 내지 10의 정수이다.
(3) 화학식 (III) 또는 화학식 (IV):
Figure pct00003
여기서
(i) A는 에테르 연결, 에스테르 연결, 카르보네이트 연결, 또는 폴리알킬렌을 함유하고 500 내지 3,500 Da (예를 들어, 500 내지 2,000 Da, 1,000 내지 2,000 Da, 또는 1,000 내지 3,000 Da)의 이론적 분자량을 갖는 올리고머성 세그먼트이고;
(ii) B는 이소시아누레이트 삼량체 또는 뷰렛 삼량체를 포함하는 세그먼트이고; B'는, 존재할 경우, 우레탄을 포함하는 세그먼트이고;
(iii) 각각의 FT는 폴리플루오로오르가노 기이고;
(iv) n은 0 내지 10의 정수이다.
(4) 화학식 (V):
Figure pct00004
여기서
(i) A는 폴리프로필렌 옥시드, 폴리에틸렌 옥시드, 또는 폴리테트라메틸렌 옥시드를 포함하고 500 내지 3,000 Da (예를 들어, 500 내지 2,000 Da, 1,000 내지 2,000 Da, 또는 1,000 내지 3,000 Da)의 이론적 분자량을 갖는 올리고머성 세그먼트이고;
(ii) B는 디이소시아네이트로부터 형성된 세그먼트이고;
(iii) FT는 폴리플루오로오르가노 기이고;
(iv) n은 1 내지 10의 정수이다.
(5) 화학식 (VI):
Figure pct00005
여기서
(i) A는 폴리에틸렌 옥시드, 폴리프로필렌 옥시드, 폴리테트라메틸렌 옥시드, 또는 그의 혼합물을 포함하고, 500 내지 3,000 Da (예를 들어, 500 내지 2,000 Da, 1,000 내지 2,000 Da, 또는 1,000 내지 3,000 Da)의 이론적 분자량을 갖는 올리고머성 세그먼트이고;
(ii) B는 이소시아누레이트 삼량체 또는 뷰렛 삼량체를 포함하는 세그먼트이고;
(iii) FT는 폴리플루오로오르가노 기이고;
(iv) n은 0 내지 10의 정수이다.
(6) 화학식 (VII):
Figure pct00006
여기서
(i) A는 500 내지 3,000 Da (예를 들어, 500 내지 2,000 Da, 1,000 내지 2,000 Da, 또는 1,000 내지 3,000 Da)의 이론적 분자량을 갖는 폴리카르보네이트 폴리올이고;
(ii) B는 디이소시아네이트로부터 형성된 세그먼트이고;
(iii) FT는 폴리플루오로오르가노 기이고;
(iv) n은 1 내지 10의 정수이다.
(7) 화학식 (VIII):
Figure pct00007
여기서
(i) A는 500 내지 3,000 Da (예를 들어, 500 내지 2,000 Da, 1,000 내지 2,000 Da, 또는 1,000 내지 3,000 Da)의 이론적 분자량을 갖는 폴리카르보네이트 폴리올을 포함하는 올리고머성 세그먼트이고;
(ii) B는 이소시아누레이트 삼량체 또는 뷰렛 삼량체를 포함하는 세그먼트이고;
(iii) FT는 폴리플루오로오르가노 기이고;
(iv) n은 0 내지 10의 정수이다.
(8) 화학식 (IX):
Figure pct00008
여기서
(i) A는 폴리프로필렌 옥시드, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리테트라메틸렌 옥시드, 또는 그의 혼합물로부터 선택된 제1 블록 세그먼트, 및 폴리실록산 또는 폴리디메틸실록산을 포함하는 제2 블록 세그먼트를 포함하고, 여기서 A는 1,000 내지 5,000 Da (예를 들어, 1,000 내지 3,000 Da, 2,000 내지 5,000 Da, 또는 2,500 내지 5,000 Da)의 이론적 분자량을 갖고;
(ii) B는 이소시아누레이트 삼량체 또는 뷰렛 삼량체를 포함하는 세그먼트이고;
(iii) FT는 폴리플루오로오르가노 기이고;
(iv) n은 0 내지 10의 정수이다.
(9) 화학식 (X):
Figure pct00009
여기서
(i) A는 수소화 폴리부타디엔 (예를 들어, HLBH), 폴리부타디엔 (예를 들어, LBHP), 수소화 폴리이소프렌 (예를 들어, HHTPI), 폴리실록산-폴리에틸렌 글리콜 블록 공중합체, 및 폴리스티렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 세그먼트이고 750 내지 3,500 Da (예를 들어, 750 내지 2,000 Da, 1,000 내지 2,500 Da, 또는 1,000 내지 3,500 Da)의 이론적 분자량을 갖고;
(ii) B는 디이소시아네이트로부터 형성된 세그먼트이고;
(iii) FT는 폴리플루오로오르가노 기이고;
(iv) n은 1 내지 10의 정수이다.
(10) 화학식 (XI):
Figure pct00010
여기서
(i) A는 수소화 폴리부타디엔 (예를 들어, HLBH), 폴리부타디엔 (예를 들어, LBHP), 수소화 폴리이소프렌 (예를 들어, HHTPI), 또는 폴리스티렌이고 750 내지 3,500 Da (예를 들어, 750 내지 2,000 Da, 1,000 내지 2,500 Da, 또는 1,000 내지 3,500 Da)의 이론적 분자량을 갖고;
(ii) B는 이소시아누레이트 삼량체 또는 뷰렛 삼량체를 포함하는 세그먼트이고;
(iii) FT는 폴리플루오로오르가노 기이고;
(iv) n은 0 내지 10의 정수이다.
(11) 화학식 (XII):
Figure pct00011
여기서
(i) A는 500 내지 3,500 Da (예를 들어, 500 내지 2,000 Da, 1,000 내지 2,000 Da, 또는 1,000 내지 3,000 Da)의 이론적 분자량을 갖는 폴리에스테르이고;
(ii) B는 이소시아누레이트 삼량체 또는 뷰렛 삼량체를 포함하는 세그먼트이고;
(iii) FT는 폴리플루오로오르가노 기이고;
(iv) n은 0 내지 10의 정수이다.
(12) 화학식 (XIII):
Figure pct00012
여기서 FT는 폴리플루오로오르가노 기이고 A는 올리고머성 세그먼트이다.
(13) 화학식 (XIV):
Figure pct00013
여기서
(i) FT는 LinkB에 공유 부착된 폴리플루오로오르가노 기이고;
(ii) C는 쇄 종결기이고;
(iii) A는 올리고머성 세그먼트이고;
(iv) LinkB는 커플링 세그먼트이고;
(v) a는 0 초과의 정수이다.
(14) 화학식 (XV):
Figure pct00014
여기서
(i) 각각의 FT는 폴리플루오로오르가노 기이고;
(ii) X1은 H, CH3, 또는 CH2CH3이고;
(iii) X2 및 X3 각각은 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, 또는 FT이고;
(iv) L1 및 L2 각각은 독립적으로 결합, 올리고머성 링커, 또는 2개의 말단 카르보닐을 가진 링커이고;
(v) n은 5 내지 50의 정수이다.
(15) 화학식 (XVI):
Figure pct00015
여기서
(i) 각각의 FT는 폴리플루오로오르가노이고;
(ii) X1, X2, 및 X3 각각은 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, 또는 FT이고;
(iii) L1 및 L2 각각은 독립적으로 결합, 올리고머성 링커, 2개의 말단 카르보닐을 가진 링커이거나, 디이소시아네이트로부터 형성되고;
(iv) n1 및 n2 각각은 독립적으로 5 내지 50의 정수이다.
(16) 화학식 (XVII):
Figure pct00016
여기서
(i) 각각의 A는 수소화 폴리부타디엔, 폴리 ((2,2-디메틸)-1,3-프로필렌 카르보네이트), 폴리부타디엔, 폴리 (디에틸렌 글리콜)아디페이트, 폴리 (헥사메틸렌 카르보네이트), 폴리 (에틸렌-코-부틸렌), (디에틸렌 글리콜-오르토 프탈산 무수물) 폴리에스테르, (1,6-헥산디올-오르토 프탈산 무수물) 폴리에스테르, (네오펜틸 글리콜-오르토 프탈산 무수물) 폴리에스테르, 폴리실록산, 또는 비스페놀 A 에톡실레이트를 포함하고;
(ii) 각각의 B는 독립적으로 결합, 올리고머성 링커, 또는 2개의 말단 카르보닐을 가진 링커이고;
(iii) 각각의 G는 H 또는 폴리플루오로오르가노이되, 단, 적어도 하나의 G는 폴리플루오로오르가노이고;
(iv) n은 1 내지 10의 정수이고;
(v) m은 0 또는 1이다.
화학식 (I)의 올리고플루오린화 첨가제는 디이소시아네이트 (예를 들어, 3-이소시아네이토메틸-3,5,5-트리메틸-시클로헥실이소시아네이트; 4,4'-메틸렌 비스(시클로헥실 이소시아네이트); 4,4'-메틸렌 비스(페닐 이소시아네이트); 톨루엔-2,4-디이소시아네이트; m-테트라메틸크실렌 디이소시아네이트; 또는 헥사메틸렌 디이소시아네이트)로부터 형성된 B를 포함할 수 있다. 변수 n은 1 또는 2일 수 있다. 본 발명의 혈관 이식편은 베이스 중합체 및 화학식 (I)의 올리고플루오린화 첨가제를 함유하는 표면을 포함할 수 있다.
화학식 (III) 및 (IV)의 올리고플루오린화 첨가제는 수소화 폴리부타디엔 (HLBH), 폴리((2,2-디메틸)-1,3-프로필렌 카르보네이트) (PCN), 폴리부타디엔 (LBHP), 폴리테트라메틸렌 옥시드 (PTMO), 폴리프로필렌 옥시드 (PPO), (디에틸렌글리콜-오르토프탈산 무수물) 폴리에스테르 (PDP), 수소화 폴리이소프렌 (HHTPI), 폴리(헥사메틸렌 카르보네이트), 폴리((2-부틸-2-에틸)-1,3-프로필렌 카르보네이트), 또는 히드록실 종결된 폴리디메틸실록산 (C22)을 함유하는 올리고머성 세그먼트인 A를 포함할 수 있다. 화학식 (III) 및 (IV)의 올리고플루오린화 첨가제에서, B는 트리이소시아네이트 (예를 들어, 헥사메틸렌 디이소시아네이트 (HDI) 뷰렛 삼량체, 이소포론 디이소시아네이트 (IPDI) 삼량체, 또는 헥사메틸렌 디이소시아네이트 (HDI) 삼량체)를 올리고머성 세그먼트 A를 포함하는 디올과 반응시킴으로써 형성된다. 본 발명의 혈관 이식편은 베이스 중합체 및 화학식 (III)의 올리고플루오린화 첨가제를 함유하는 표면을 포함할 수 있다. 본 발명의 혈관 이식편은 베이스 중합체 및 화학식 (IV)의 올리고플루오린화 첨가제를 함유하는 표면을 포함할 수 있다.
화학식 (V)의 올리고플루오린화 첨가제에서, B는 3-이소시아네이토메틸-3,5,5-트리메틸-시클로헥실이소시아네이트; 4,4'-메틸렌 비스(시클로헥실 이소시아네이트); 4,4'-메틸렌 비스(페닐 이소시아네이트); 톨루엔-2,4-디이소시아네이트; m-테트라메틸크실렌 디이소시아네이트; 및 헥사메틸렌 디이소시아네이트로부터 형성된 세그먼트일 수 있다. 화학식 (V)의 올리고플루오린화 첨가제에서, 세그먼트 A는 폴리(에틸렌 옥시드)-b-폴리(프로필렌 옥시드)-b-폴리(에틸렌 옥시드)일 수 있다. 변수 n은 1 내지 3의 정수일 수 있다. 본 발명의 혈관 이식편은 베이스 중합체 및 화학식 (V)의 올리고플루오린화 첨가제를 함유하는 표면을 포함할 수 있다.
화학식 (VI)의 올리고플루오린화 첨가제에서, B는 트리이소시아네이트를 A의 디올과 반응시킴으로써 형성된 세그먼트이다. 트리이소시아네이트는 헥사메틸렌 디이소시아네이트 (HDI) 뷰렛 삼량체, 이소포론 디이소시아네이트 (IPDI) 삼량체, 또는 헥사메틸렌 디이소시아네이트 (HDI) 삼량체일 수 있다. 화학식 (VI)의 올리고플루오린화 첨가제에서, 세그먼트 A는 폴리(에틸렌 옥시드)-b-폴리(프로필렌 옥시드)-b-폴리(에틸렌 옥시드)일 수 있다. 변수 n은 0, 1, 2, 또는 3일 수 있다. 본 발명의 혈관 이식편은 베이스 중합체 및 화학식 (VI)의 올리고플루오린화 첨가제를 함유하는 표면을 포함할 수 있다.
화학식 (VII)의 올리고플루오린화 첨가제에서, 올리고는 폴리((2,2-디메틸)-1,3-프로필렌 카르보네이트) (PCN)를 포함할 수 있다. B는 3-이소시아네이토메틸-3,5,5-트리메틸-시클로헥실이소시아네이트; 4,4'-메틸렌 비스(시클로헥실 이소시아네이트); 4,4'-메틸렌 비스(페닐 이소시아네이트); 톨루엔-2,4-디이소시아네이트; m-테트라메틸크실렌 디이소시아네이트; 및 헥사메틸렌 디이소시아네이트로부터 형성된 세그먼트일 수 있다. 변수 n은 1, 2, 또는 3일 수 있다. 본 발명의 혈관 이식편은 베이스 중합체 및 화학식 (VII)의 올리고플루오린화 첨가제를 함유하는 표면을 포함할 수 있다.
화학식 (VIII)의 올리고플루오린화 첨가제에서, B는 트리이소시아네이트를 A의 디올과 반응시킴으로써 형성된 세그먼트 (예를 들어, 올리고머성 세그먼트)이다. 트리이소시아네이트는 헥사메틸렌 디이소시아네이트 (HDI) 뷰렛 삼량체, 이소포론 디이소시아네이트 (IPDI) 삼량체, 또는 헥사메틸렌 디이소시아네이트 (HDI) 삼량체일 수 있다. 세그먼트 A는 폴리((2,2-디메틸)-1,3-프로필렌 카르보네이트) (PCN) 또는 폴리(헥사메틸렌 카르보네이트) (PHCN)을 포함할 수 있다. 변수 n은 0, 1, 2, 또는 3일 수 있다. 본 발명의 혈관 이식편은 베이스 중합체 및 화학식 (VIII)의 올리고플루오린화 첨가제를 함유하는 표면을 포함할 수 있다.
화학식 (IX)의 올리고플루오린화 첨가제에서, B는 트리이소시아네이트를 A의 디올과 반응시킴으로써 형성된 세그먼트이다. 세그먼트 A에서, 제1 블록 세그먼트 및 제2 블록 세그먼트의 수는 세그먼트의 근사치인 이론적 분자량을 제공하는 임의의 정수 또는 비-정수일 수 있다. 세그먼트 A는 폴리프로필렌 옥시드 및 폴리디메틸실록산을 포함할 수 있다. 트리이소시아네이트는 헥사메틸렌 디이소시아네이트 (HDI) 뷰렛 삼량체, 이소포론 디이소시아네이트 (IPDI) 삼량체, 또는 헥사메틸렌 디이소시아네이트 (HDI) 삼량체일 수 있다. 변수 n은 0, 1, 2, 또는 3일 수 있다. 본 발명의 혈관 이식편은 베이스 중합체 및 화학식 (IX)의 올리고플루오린화 첨가제를 함유하는 표면을 포함할 수 있다.
화학식 (X)의 올리고플루오린화 첨가제에서, B는 디이소시아네이트로부터 형성된 세그먼트이다. 세그먼트 A는 수소화 폴리부타디엔을 포함할 수 있다. 대안적으로, 세그먼트 A는 폴리실록산-폴리에틸렌 글리콜 블록 공중합체 (예를 들어, PEG-PDMS-PEG)를 포함할 수 있다. 세그먼트 B는 3-이소시아네이토메틸-3,5,5-트리메틸-시클로헥실이소시아네이트; 4,4'-메틸렌 비스(시클로헥실 이소시아네이트); 4,4'-메틸렌 비스(페닐 이소시아네이트); 톨루엔-2,4-디이소시아네이트; m-테트라메틸크실렌 디이소시아네이트; 및 헥사메틸렌 디이소시아네이트로부터 형성될 수 있다. 변수 n은 1, 2, 또는 3일 수 있다. 본 발명의 혈관 이식편은 베이스 중합체 및 화학식 (X)의 올리고플루오린화 첨가제를 함유하는 표면을 포함할 수 있다.
화학식 (XI)의 올리고플루오린화 첨가제에서, B는 트리이소시아네이트를 A의 디올과 반응시킴으로써 형성된 세그먼트이다. 세그먼트 A는 수소화 폴리부타디엔 (HLBH) 또는 수소화 폴리이소프렌 (HHTPI)일 수 있다. 트리이소시아네이트는 헥사메틸렌 디이소시아네이트 (HDI) 뷰렛 삼량체, 이소포론 디이소시아네이트 (IPDI) 삼량체, 또는 헥사메틸렌 디이소시아네이트 (HDI) 삼량체일 수 있다. 변수 n은 0, 1, 2, 또는 3일 수 있다. 본 발명의 혈관 이식편은 베이스 중합체 및 화학식 (XI)의 올리고플루오린화 첨가제를 함유하는 표면을 포함할 수 있다.
화학식 (XII)의 올리고플루오린화 첨가제에서, B는 트리이소시아네이트를 A의 디올과 반응시킴으로써 형성된 세그먼트 (예를 들어, 폴리에스테르)이다. 세그먼트 A는 폴리(디에틸렌 글리콜)아디페이트, (네오펜틸 글리콜-오르토 프탈산 무수물) 폴리에스테르, (디에틸렌 글리콜-오르토 프탈산) 무수물 폴리에스테르, 또는 (1,6-헥산디올-오르토 프탈산 무수물) 폴리에스테르일 수 있다. 트리이소시아네이트는 헥사메틸렌 디이소시아네이트 (HDI) 뷰렛 삼량체, 이소포론 디이소시아네이트 (IPDI) 삼량체, 및 헥사메틸렌 디이소시아네이트 (HDI) 삼량체일 수 있다. 변수 n은 0, 1, 2, 또는 3일 수 있다. 본 발명의 혈관 이식편은 베이스 중합체 및 화학식 (XII)의 올리고플루오린화 첨가제를 함유하는 표면을 포함할 수 있다.
화학식 (XIII)의 올리고플루오린화 첨가제는 20개 미만의 반복 단위 (예를 들어, 2 내지 15개의 단위, 2 내지 10개의 단위, 3 내지 15개의 단위, 및 3 내지 10개의 단위)의 분지형 또는 비분지형 올리고머성 세그먼트인 세그먼트 A를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 (XIII)의 올리고플루오린화 첨가제는 폴리우레탄, 폴리우레아, 폴리아미드, 폴리알킬렌 옥시드, 폴리카르보네이트, 폴리에스테르, 폴리락톤, 폴리실리콘, 폴리에테르술폰, 폴리올레핀, 폴리비닐 유도체, 폴리펩티드, 폴리사카라이드, 폴리실록산, 폴리디메틸실록산, 폴리에틸렌-부틸렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리프로필렌 옥시드, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리테트라메틸렌 옥시드, 또는 폴리에틸렌부틸렌 세그먼트로부터 선택된 올리고머성 세그먼트를 포함한다. 본 발명의 혈관 이식편은 베이스 중합체 및 화학식 (XIII)의 올리고플루오린화 첨가제를 함유하는 표면을 포함할 수 있다.
화학식 (XIV)의 올리고플루오린화 첨가제는 20개 미만의 반복 단위 (예를 들어, 2 내지 15개의 단위, 2 내지 10개의 단위, 3 내지 15개의 단위, 및 3 내지 10개의 단위)의 분지형 또는 비분지형 올리고머성 세그먼트인 세그먼트 A를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 (XIV)의 올리고플루오린화 첨가제는 폴리우레탄, 폴리우레아, 폴리아미드, 폴리알킬렌 옥시드, 폴리카르보네이트, 폴리에스테르, 폴리락톤, 폴리실리콘, 폴리에테르술폰, 폴리올레핀, 폴리비닐 유도체, 폴리펩티드, 폴리사카라이드, 폴리실록산, 폴리디메틸실록산, 폴리에틸렌-부틸렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리프로필렌 옥시드, 폴리에틸렌 옥시드, 또는 폴리테트라메틸렌 옥시드로부터 선택된 올리고머성 세그먼트를 포함한다. 본 발명의 혈관 이식편은 베이스 중합체 및 화학식 (XIV)의 올리고플루오린화 첨가제를 함유하는 표면을 포함할 수 있다.
화학식 (XV)의 올리고플루오린화 첨가제는 (예를 들어, 50개 미만의 반복 단위 (예를 들어, 2 내지 40개의 단위, 2 내지 30개의 단위, 3 내지 20개의 단위, 또는 3 내지 10개의 단위)의) 올리고머성 링커인 세그먼트 L1을 포함할 수 있다. 화학식 (XV)의 일부 실시양태에서, L2는 (예를 들어, 50개 미만의 반복 단위 (예를 들어, 2 내지 40개의 단위, 2 내지 30개의 단위, 3 내지 20개의 단위, 또는 3 내지 10개의 단위)의) 올리고머성 링커이다. 화학식 (XV)의 특정한 실시양태에서, L1 및 L2 각각은 결합이다. 화학식 (XV)의 특정 실시양태에서, 올리고플루오린화 첨가제는 폴리우레탄, 폴리우레아, 폴리아미드, 폴리알킬렌 옥시드 (예를 들어, 폴리프로필렌 옥시드, 폴리에틸렌 옥시드, 또는 폴리테트라메틸렌 옥시드), 폴리에스테르, 폴리락톤, 폴리실리콘, 폴리에테르술폰, 폴리올레핀, 폴리비닐 유도체, 폴리펩티드, 폴리사카라이드, 폴리실록산, 폴리디메틸실록산, 폴리(에틸렌-코-부틸렌), 폴리이소부틸렌, 및 폴리부타디엔으로 이루어진 군으로부터 선택된 올리고머성 세그먼트 (예를 들어, L1 및 L2 중 어느 하나에서)를 포함한다. 화학식 (XV)의 일부 실시양태에서, 올리고플루오린화 첨가제는 화학식 (XV-A)의 화합물이다:
Figure pct00017
여기서 m1 및 m2 각각은 독립적으로 0 내지 50의 정수이다. 화학식 (XV-A)의 특정한 실시양태에서, m1은 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다 (예를 들어, m1은 6임). 화학식 (XV-A)의 일부 실시양태에서, m2는 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다 (예를 들어, m2는 6임).
화학식 (XV) 또는 (XV-A)의 특정 실시양태에서, X2는 FT이다. 다른 실시양태에서, X2는 CH3 또는 CH2CH3이다. 화학식 (XV) 또는 (XV-A)의 특정한 실시양태에서, X3은 FT이다. 다른 실시양태에서, 각각의 FT는 독립적으로 폴리플루오로오르가노 (예를 들어, 폴리플루오로아실, 예컨대 -(O)q-[C(=O)]r-(CH2)o(CF2)pCF3이고, 여기서 q는 0이고, r은 1이고; o는 0 내지 2이고; p는 0 내지 10임)이다. 화학식 (XV) 또는 (XV-A)의 특정 실시양태에서, n은 5 내지 40 (예를 들어, 5 내지 20, 예컨대 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10)의 정수이다. 화학식 (XV) 또는 (XV-A)의 일부 실시양태에서, 각각의 FT는 (CF2)5CF3을 포함한다. 본 발명의 혈관 이식편은 베이스 중합체 및 화학식 (XV)의 올리고플루오린화 첨가제를 함유하는 표면을 포함할 수 있다. 본 발명의 혈관 이식편은 베이스 중합체 및 화학식 (XV-A)의 올리고플루오린화 첨가제를 함유하는 표면을 포함할 수 있다.
화학식 (XVI)의 올리고플루오린화 첨가제는 (예를 들어, 50개 미만의 반복 단위 (예를 들어, 2 내지 40개의 단위, 2 내지 30개의 단위, 3 내지 20개의 단위, 또는 3 내지 10개의 단위)의) 올리고머성 링커인 세그먼트 L1을 포함할 수 있다. 화학식 (XVI)의 일부 실시양태에서, L2는 (예를 들어, 50개 미만의 반복 단위 (예를 들어, 2 내지 40개의 단위, 2 내지 30개의 단위, 3 내지 20개의 단위, 또는 3 내지 10개의 단위)의) 올리고머성 링커이다. 화학식 (XVI)의 특정한 실시양태에서, L1 및 L2 각각은 결합이다. 화학식 (XVI)의 특정 실시양태에서, 올리고플루오린화 첨가제는 폴리우레탄, 폴리우레아, 폴리아미드, 폴리알킬렌 옥시드 (예를 들어, 폴리프로필렌 옥시드, 폴리에틸렌 옥시드, 또는 폴리테트라메틸렌 옥시드), 폴리에스테르, 폴리락톤, 폴리실리콘, 폴리에테르술폰, 폴리올레핀, 폴리비닐 유도체, 폴리펩티드, 폴리사카라이드, 폴리실록산, 폴리디메틸실록산, 폴리(에틸렌-코-부틸렌), 폴리이소부틸렌, 또는 폴리부타디엔으로부터 선택된 올리고머성 세그먼트 (예를 들어, L1 및 L2 중 어느 하나에서)를 포함한다. 화학식 (XVI)의 일부 실시양태에서, 올리고플루오린화 첨가제는 화학식 (XVI-A)의 화합물이다:
Figure pct00018
여기서 m1 및 m2 각각은 독립적으로 0 내지 50의 정수이다. 화학식 (XV-A)의 특정한 실시양태에서, m1은 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다 (예를 들어, m1은 6임). 화학식 (XV-A)의 일부 실시양태에서, m2는 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다 (예를 들어, m2는 6임).
화학식 (XVI) 또는 (XVI-A)의 특정 실시양태에서, X2는 FT이다. 화학식 (XVI) 또는 (XVI-A)의 다른 실시양태에서, X2는 CH3 또는 CH2CH3이다. 화학식 (XVI) 또는 (XVI-A)의 특정한 실시양태에서, X3은 FT이다. 화학식 (XVI) 또는 (XVI-A)의 다른 실시양태에서, 각각의 FT는 독립적으로 폴리플루오로오르가노 (예를 들어, 폴리플루오로아실, 예컨대 -(O)q-[C(=O)]r-(CH2)o(CF2)pCF3이고, 여기서 q는 0이고, r은 1이고; o는 0 내지 2이고; p는 0 내지 10임)이다. 화학식 (XVI) 또는 (XVI-A)의 일부 실시양태에서, 각각의 FT는 (CF2)5CF3을 포함한다. 본 발명의 혈관 이식편은 베이스 중합체 및 화학식 (XVI)의 올리고플루오린화 첨가제를 함유하는 표면을 포함할 수 있다. 본 발명의 혈관 이식편은 베이스 중합체 및 화학식 (XVI-A)의 올리고플루오린화 첨가제를 함유하는 표면을 포함할 수 있다.
화학식 (XVII)의 일부 실시양태에서, m은 1이다. 화학식 (XVII)의 올리고플루오린화 첨가제는 화학식 (XVII-A)의 화합물일 수 있다:
Figure pct00019
화학식 (XVII)의 다른 실시양태에서, m은 0이다. 화학식 (XVII)의 올리고플루오린화 첨가제는 화학식 (XVII-B)의 화합물일 수 있다:
Figure pct00020
화학식 (XVII), (XVII-A), 또는 (XVII-B)의 특정한 실시양태에서, 각각의 B 는 2개의 말단 카르보닐을 가진 링커이다. 화학식 (XVII), (XVII-A), 또는 (XVII-B)의 특정 실시양태에서, 각각의 B는 결합이다. 화학식 (XVII), (XVII-A), 또는 (XVII-B)의 일부 실시양태에서, G와 B를 연결하는 결합은 옥시카르보닐 결합 (예를 들어, 에스테르에서의 옥시카르보닐 결합)이다. 화학식 (XVII), (XVII-A), 또는 (XVII-B)의 다른 실시양태에서, n은 1 또는 2이다.
화학식 (XVII)의 올리고플루오린화 첨가제는 화학식 (XVII-C)의 화합물일 수 있다:
Figure pct00021
화학식 (XVII), (XVII-A), (XVII-B), 또는 (XVII-C)에서, G는 폴리플루오로오르가노 기 (예를 들어, 폴리플루오로알킬)일 수 있다. 화학식 (XVII), (XVII-A), (XVII-B), 또는 (XVII-C)의 일부 실시양태에서, G는 FT이다 (예를 들어, 각각의 FT는 독립적으로 폴리플루오로오르가노 (예를 들어, 폴리플루오로아실, 예컨대 -(O)q-[C(=O)]r-(CH2)o(CF2)pCF3이고, 여기서 q는 0이고, r은 1이고; o는 0 내지 2이고; p는 0 내지 10임)임). 화학식 (XVII), (XVII-A), (XVII-B), 또는 (XVII-C)의 일부 실시양태에서, 각각의 FT는 (CF2)5CF3을 포함한다. 본 발명의 혈관 이식편은 베이스 중합체 및 화학식 (XVII)의 올리고플루오린화 첨가제를 함유하는 표면을 포함할 수 있다. 본 발명의 혈관 이식편은 베이스 중합체 및 화학식 (XVII-A)의 올리고플루오린화 첨가제를 함유하는 표면을 포함할 수 있다. 본 발명의 혈관 이식편은 베이스 중합체 및 화학식 (XVII-B)의 올리고플루오린화 첨가제를 함유하는 표면을 포함할 수 있다. 본 발명의 혈관 이식편은 베이스 중합체 및 화학식 (XVII-C)의 올리고플루오린화 첨가제를 함유하는 표면을 포함할 수 있다.
디이소시아네이트로부터 형성된 본 발명의 올리고플루오린화 첨가제 중 어느 한 첨가제의 경우, 디이소시아네이트는 3-이소시아네이토메틸-3,5,5-트리메틸-시클로헥실이소시아네이트; 4,4'-메틸렌 비스(시클로헥실 이소시아네이트) (HMDI); 2,2'-, 2,4'-, 및 4,4'-메틸렌 비스(페닐 이소시아네이트) (MDI); 톨루엔-2,4-디이소시아네이트; 방향족 지방족 이소시아네이트, 예컨대 1,2-, 1,3-, 및 1,4-크실렌 디이소시아네이트; 메타-테트라메틸크실렌 디이소시아네이트 (m-TMXDI); 파라-테트라메틸크실렌 디이소시아네이트 (p-TMXDI); 헥사메틸렌 디이소시아네이트 (HDI); 에틸렌 디이소시아네이트; 프로필렌-1,2-디이소시아네이트; 테트라메틸렌 디이소시아네이트; 테트라메틸렌-1,4-디이소시아네이트; 옥타메틸렌 디이소시아네이트; 데카메틸렌 디이소시아네이트; 2,2,4-트리메틸헥사메틸렌 디이소시아네이트; 2,4,4-트리메틸헥사메틸렌 디이소시아네이트; 도데칸-1,12-디이소시아네이트; 디시클로헥실메탄 디이소시아네이트; 시클로부탄-1,3-디이소시아네이트; 시클로헥산-1,2-디이소시아네이트; 시클로헥산-1,3-디이소시아네이트; 시클로헥산-1,4-디이소시아네이트; 메틸-시클로헥실렌 디이소시아네이트 (HTDI); 2,4-디메틸시클로헥산 디이소시아네이트; 2,6-디메틸시클로헥산 디이소시아네이트; 4,4'-디시클로헥실 디이소시아네이트; 2,4'-디시클로헥실 디이소시아네이트; 1,3,5-시클로헥산 트리이소시아네이트; 이소시아네이토메틸시클로헥산 이소시아네이트; 1-이소시아네이토-3,3,5-트리메틸-5-이소시아네이토메틸시클로헥산; 이소시아네이토에틸시클로헥산 이소시아네이트; 비스(이소시아네이토메틸)-시클로헥산; 4,4'-비스(이소시아네이토메틸) 디시클로헥산; 2,4'-비스(이소시아네이토메틸) 디시클로헥산; 이소포론디이소시아네이트 (IPDI); 2,4-헥사히드로톨루엔 디이소시아네이트; 2,6-헥사히드로톨루엔 디이소시아네이트; 3,3'-디메틸-4,4'-비페닐렌 디이소시아네이트 (TODI); 중합체성 MDI; 카르보디이미드-개질 액체 4,4'-디페닐메탄 디이소시아네이트; 파라-페닐렌 디이소시아네이트 (PPDI); 메타-페닐렌 디이소시아네이트 (MPDI); 나프틸렌-1,5-디이소시아네이트; 2,4'-, 4,4'-, 또는 2,2'-비페닐 디이소시아네이트; 폴리페닐 폴리메틸렌 폴리이소시아네이트 (PMDI); MDI와 PMDI의 혼합물; PMDI와 TDI의 혼합물; 본원에 기재된 임의의 이소시아네이트의 이량체화된 우레트디온, 예컨대 톨루엔 디이소시아네이트의 우레트디온, 헥사메틸렌 디이소시아네이트의 우레트디온, 또는 그의 혼합물; 또는 그의 치환된 또는 이성질체성 혼합물일 수 있다.
이소시아네이트 삼량체로부터 형성된 본 발명의 올리고플루오린화 첨가제 중 어느 한 첨가제의 경우, 이소시아네이트 삼량체는 헥사메틸렌 디이소시아네이트 (HDI) 뷰렛 또는 삼량체, 이소포론 디이소시아네이트 (IPDI) 삼량체, 헥사메틸렌 디이소시아네이트 (HDI) 삼량체; 2,2,4-트리메틸-1,6-헥산 디이소시아네이트 (TMDI) 삼량체; 본원에 기재된 임의의 이소시아네이트의 삼량체화된 이소시아누레이트, 예컨대 톨루엔 디이소시아네이트의 이소시아누레이트, 디페닐메탄 디이소시아네이트의 삼량체, 테트라메틸크실렌 디이소시아네이트의 삼량체, 또는 그의 혼합물; 본원에 기재된 임의의 이소시아네이트의 삼량체화된 뷰렛; 상기 디이소시아네이트로부터 유래된 개질 이소시아네이트; 또는 그의 치환된 또는 이성질체성 혼합물일 수 있다.
올리고플루오린화 첨가제는 100 Da 내지 1,500 Da의 이론적 분자량을 갖는 폴리플루오로오르가노 기인 기 FT를 포함할 수 있다. 예를 들어, FT는 CF3(CF2)r(CH2CH2)p- (여기서 p는 0 또는 1이고, r은 2-20임), 및 CF3(CF2)s(CH2CH2O)χ (여기서 χ는 0 내지 10이고 s는 1 내지 20임)일 수 있다. 대안적으로, FT는 CHmF(3-m)(CF2)rCH2CH2- 또는 CHmF(3-m)(CF2)s(CH2CH2O)χ-일 수 있고, 여기서 m은 0, 1, 2, 또는 3이고; χ는 0 내지 10의 정수이고; r은 2 내지 20의 정수이고; s는 1 내지 20의 정수이다. 특정 실시양태에서, FT는 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로-1-데칸올; 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로-1-옥탄올; 1H,1H,5H-퍼플루오로-1-펜탄올; 또는 1H,1H-퍼플루오로-1-부탄올, 또는 그의 혼합물이다. 특정한 실시양태에서, FT는 (CF3)(CF2)5CH2CH2O-, (CF3)(CF2)7CH2CH2O-, (CF3)(CF2)5CH2CH2O-, CHF2(CF2)3CH2O-, (CF3)(CF2)2CH2O-, 또는 (CF3)(CF2)5-이다. 또 다른 실시양태에서 폴리플루오로알킬 기는 (CF3)(CF2)5-이고, 예를 들어, 여기서 폴리플루오로알킬 기는 에스테르 기의 카르보닐에 결합된다. 특정 실시양태에서, 폴리플루오로오르가노는 -(O)q-[C(=O)]r-(CH2)o(CF2)pCF3이고, 여기서 q는 0이고 r은 1이거나, q는 1이고 r은 0이고; o는 0 내지 2이고; p는 0 내지 10이다.
일부 실시양태에서, 올리고플루오린화 첨가제는 화학식 (I)-(XVII) 중 어느 한 화학식에 의해 기재된 구조이다. 특정 실시양태에서, 올리고플루오린화 첨가제는 화합물 1-40 중 어느 한 화합물이다. 화합물 1-40의 이론적 구조는 도 1-30에 예시되어 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하려는 것이다. 실시예는 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
실시예
실시예 1. 올리고플루오린화 첨가제의 제조
본 발명의 혈관 이식편에서 사용되는 올리고플루오린화 첨가제는 매우 다양한 올리고플루오린화 첨가제를 형성시키기 위해 적절히 선택된 시약, 예컨대 디이소시아네이트/트리이소시아네이트, 디카르복실산, 디올, 및 플루오린화 알콜로부터 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 시약은 하기 언급된 구성요소 시약을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
디이소시아네이트
HMDI = 4,4'-메틸렌 비스(시클로헥실 이소시아네이트)
IPDI = 이소포론 디이소시아네이트
TMXDI = m-테트라메틸렌크실렌 디이소시아네이트
HDI = 헥사메틸렌 디이소시아네이트
트리이소시아네이트
데스모두르(Desmodur) N3200 또는 데스모두르 N-3200 = 헥사메틸렌 디이소시아네이트 (HDI) 뷰렛 삼량체
데스모두르 Z4470A 또는 데스모두르 Z-4470A = 이소포론 디이소시아네이트 (IPDI) 삼량체
데스모두르 N3300 = 헥사메틸렌 디이소시아네이트 (HDI) 삼량체
디올/폴리올
HLBH = 수소화-히드록실 종결된 폴리부타디엔,
PCN = 폴리(2,2-디메틸-1,3-프로필렌카르보네이트)디올
PHCN = 폴리(헥사메틸렌 카르보네이트)디올
PEB = 폴리(에틸렌-코-부틸렌)디올
LBHP = 히드록실 종결된 폴리부타디엔 폴리올
PEGA = 폴리(디에틸렌 글리콜)아디페이트
PTMO = 폴리(테트라메틸렌 옥시드)디올
PDP = 디에틸렌 글리콜-오르토 프탈산 무수물 폴리에스테르 폴리올
HHTPI = 수소화 히드록실 종결된 폴리이소프렌
C22 = 히드록실 종결된 폴리디메틸실록산 블록 공중합체
C25 (디올) = 히드록시-종결된 폴리디메틸실록산 (에틸렌 옥시드-PDMS-에틸렌 옥시드) 블록 공중합체
C10 (디올) = 히드록시-종결된 폴리디메틸실록산 (에틸렌 옥시드-PDMS-에틸렌 옥시드) 블록 공중합체
PLN = 폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리(프로필렌 글리콜))-블록-폴리(에틸렌 글리콜) 중합체 (PEO-PPO-PEO 플루로닉 중합체)
PLN8K = 폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리(프로필렌 글리콜))-블록-폴리(에틸렌 글리콜) 중합체 (PEO-PPO-PEO 플루로닉 중합체)
DDD = 1,12-도데칸디올
SPH = 1,6-헥산디올-오르토 프탈산 무수물 폴리에스테르 폴리올
SPN = 네오펜틸 글리콜-오르토 프탈산 무수물 폴리에스테르 폴리올
BPAE = 비스페놀 A 에톡실레이트 디올
YMer (디올) = 히드록시-종결된 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르
YMerOH(트리올) = 트리메틸올프로판 에톡실레이트
XMer (테트라올) = 펜타에리트리톨 에톡실레이트
플루오린화 말단-캡핑 기
C6-FOH = (CF3)(CF2)5CH2CH2OH (1H,1H,2H,2H 퍼플루오로옥탄올)
C8-FOH = 1H,1H,2H,2H 퍼플루오로옥탄올
C6-C8 FOH = (CF3)(CF2)7CH2CH2OH 및 (CF3)(CF2)5CH2CH2OH (C6-FOH와 C8-FOH의 혼합물; BAL-D로도 표시됨)
C10-FOH = 1H,1H,2H,2H 퍼플루오로데칸올
C8-C10 FOH = C8-FOH와 C10-FOH의 혼합물
C5-FOH = 1H,1H,5H-퍼플루오로-1-펜탄올
C4-FOH = 1H,1H-퍼플루오로부탄올
C3-FOH = (CF3)(CF2)2CH2OH (1H,1H 퍼플루오로부탄올)
비-주석 기재 촉매
Bi348 - 비스무트 카르복실레이트 유형 1
Bi221- 비스무트 카르복실레이트 유형 2
Bi601- 비스무트 카르복실레이트 유형 3
상기에 기재된 비스무트 촉매는 킹 인더스트리즈(King Industries) (코네티컷주 노르워크)로부터 구매할 수 있다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 비스무트 촉매를 사용하여 본원에 기재된 올리고플루오린화 첨가제를 합성할 수 있다. 또한, 폴리우레탄의 합성에서 유용한 주석-기재 촉매 (예를 들어, 디부틸틴 디라우레이트)를 본원에 기재된 올리고플루오린화 첨가제의 합성을 위한 비스무트-기재 촉매 대신에 사용할 수 있다.
화합물 1
화합물 1을 PPO 디올 (MW = 1000 Da), 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트 (HDI), 및 저비등 분획의 플루오로알콜 (BA-L)을 사용하여 합성하였다. 합성 조건은 다음과 같았다: 10 g의 PPO를 3.36 g의 HDI와 2 h 동안 반응시킨 다음에, 5 g의 BA-L (저비점 분획)을 반응물에 첨가하였다. 혼합물을 130 mL의 디메틸아세트아미드 중에서 42.5 mg의 촉매인, 디부틸틴 디라우레이트와 반응시키고, 예비중합체 단계의 반응 온도를 60-70℃ 내에서 유지하였다. 폴리스티렌 당량 중량 평균 분자량은 1.6+/-0.2×104 Da이고 그의 총 플루오린 함량은 18.87+/-2.38 중량%이었다. 화합물 1에 대한 열 전이는 시차 주사 열량측정법에 의해 검출가능하다. 대략 14℃ 및 85℃에서 2개의 고차 열 전이가 관찰되었다. 화합물 1의 이론적 화학 구조가 도 1a에 제시되어 있다.
화합물 2
합성에 사용되는 모든 유리 제품을 밤새 110℃의 오븐에서 건조시켰다. 교반 막대가 장착된 3-구 1000 mL 오븐 건조 플라스크에 175 g (72 mmol)의 수소화-히드록실 종결된 폴리부타디엔 (HLBH 폴리올, MW = 2000 Da)을 첨가하였다. 폴리올을 가진 플라스크를 밤새 탈기시킨 다음에, 건조 N2로 퍼지하였다. 1000 mL 눈금 실린더를 525 mL 무수 톨루엔으로 채우고, 고무 격막에 의해 밀봉하고 건조 N2로 퍼지하였다. 톨루엔을 더블-엣지드 니들을 통해 3-구 플라스크로 옮기고 폴리올을 격렬하게 교반하여 용매에 용해시켰다. 플라스크를 65-70℃에서 오일조에 배치하였다. 39.70 g (151 mmol)의 4,4'-메틸렌 비스(시클로헥실 이소시아네이트) (HMDI)를 교반 막대가 장착된 탈기된 250 mL 플라스크에 첨가하였다. 이 플라스크에 더블-엣지드 니들을 또한 사용하여 탈기된, N2 퍼지된 250 mL 격막-밀봉된 실린더로부터 150 mL의 무수 톨루엔을 첨가하고 혼합물을 교반하여 HMDI를 용매에 용해시켰다. 탈기된 50 mL 환저 플라스크에 8.75 g (디올을 기준으로 5.00% w/w)의 비스무트 카르복실레이트 촉매에 이어서 26 mL의 톨루엔을 첨가하여 촉매를 용해시켰다. HMDI 용액을 폴리올을 함유하는 1000 mL 플라스크로 옮겼다. 비스무트 촉매 용액 (20 mL)을 HMDI 첨가 직후에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 5 h 동안 교반하여 HMDI-HLBH 예비중합체를 생성시켰다.
또 다른 50 mL 환저 플라스크에 74.95 g (180 mmol)의 C8-C10 FOH (C8-FOH와 C10-FOH의 혼합물)를 첨가하고, 격막으로 캡핑하고, 탈기시킨 다음에 N2로 퍼지하였다. 이를 예비중합체를 함유하는 1000 mL 플라스크에 첨가하였다. 모든 첨가 및 옮김은 공기와의 임의의 접촉을 피하기 위해 건조 N2의 분위기에서 조심스럽게 수행하였다. 생성된 혼합물을 18 h 동안 45℃로 가열하여 말단-캡핑된 C8-C10 FOH를 가진 SMM (1)을 생성시켰다. SMM 용액을 주위 온도로 냉각시키고 유백색 용액을 형성시켰다. 유백색 용액을 MeOH (메탄올)에 침전시키고, 생성된 침전물을 MeOH로 반복 세척하여 가루 반죽 같은 점조도를 가진 백색 점성 물질을 형성시켰다. 이 점성, 반고체 물질을 THF/EDTA (에틸렌 디아민 테트라아세트산)에서 2회 세척하여 잔류 촉매를 제거한 후 THF/MeOH에서 2회 더 연속 세척하여 미반응 단량체, 저분자량 부산물, 및 촉매 잔류물을 제거하였다. SMM을 온도를 서서히 상승시키면서 10 h의 기간으로 40-120℃에서 플로우 오븐에서 먼저 건조시키고, 최종적으로 120℃ (24 h)에서 진공 하에 건조시키고, 건조기에 무색 고무상 반고체로서 보관하였다. 화합물 2의 이론적 화학 구조가 도 1b에 제시되어 있다.
화합물 3
180 g (74 mmol) 수소화-히드록실 종결된 폴리부타디엔 (HLBH 폴리올, MW = 2000 Da) 및 30.14 g (115 mmol)의 4,4'-메틸렌-비스(시클로헥실 이소시아네이트) (HMDI)를 사용하여 화합물 2에 대해 기재된 바와 같이 반응을 수행하여 예비중합체를 형성시켰다. 예비중합체를 40.48 g (111.18 mmol)의 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로-1-옥탄올 (C8-FOH)로 말단-캡핑하여 화합물 3을 무색 고무상 반고체로서 형성시켰다. 상기에 기재된 바와 같이, 비스무트 카르복실레이트 촉매의 존재 하에 커플링을 수행하고, 화합물 3을 화합물 2와 유사하게 세척하고 사용 전에 건조시켰다. 화합물 3의 이론적 화학 구조가 도 2a에 제시되어 있다.
화합물 4
10 g (4 mmol) 폴리(에틸렌-코-부틸렌 (PEB 폴리올, MW = 2500 Da) 및 2.20 g (8.4 mmol)의 4,4'-메틸렌-비스(시클로헥실 이소시아네이트) (HMDI)를 사용하여 화합물 3에 대해 기재된 바와 같이 반응을 수행하여 예비중합체를 형성시켰다. 예비중합체를 3.64 g (10 mmol)의 1H,1H, 2H, 2H-퍼플루오로-1-옥탄올 (C8-FOH)로 캡핑하여 화합물 4를 형성시켰다. 상기에 기재된 바와 같이, 비스무트 카르복실레이트 촉매의 존재 하에 커플링을 수행하고, 화합물 4를 화합물 2와 유사하게 세척하고 사용 전에 건조시켰다. 화합물 4의 이론적 화학 구조가 도 2b에 제시되어 있다.
화합물 5
용매를 톨루엔에서 DMAc로 변경한 것을 제외하고는, 화합물 4에 대해 기재된 바와 같이 반응을 수행하였다. 여기서 100 g (100 mmol) 폴리(2,2-디메틸-1,3-프로필렌카르보네이트) 디올 (PCN, MW = 1000 Da) 및 40.7 g (155 mmol)의 4,4'-메틸렌-비스(시클로헥실 이소시아네이트) (HMDI)를 사용하여 예비중합체를 형성시켰다. 예비중합체를 45.5 g (125 mmol)의 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로-1-옥탄올 (C8-FOH)로 말단-캡핑하여 화합물 5를 형성시켰다. 반응 후 후처리 및 후속 세척 절차는 다음과 같이 화합물 4 합성으로부터 변형시켰다. DMAc 중의 반응 혼합물로부터의 화합물 5를 증류수에 침전시키고 IPA/EDTA (이소프로판올/에틸렌 디아민 테트라아세트산) 용액에서 연속적으로 세척한 후에 IPA/헥산 중에서 또 다른 세척에 의해 미반응 단량체, 저분자량 부산물, 및 촉매 잔류물을 제거하여 화합물 5를 백색 무정형 분말로서 수득하였다. 상기에 기재된 바와 같이, 비스무트 카르복실레이트 촉매의 존재 하에 커플링을 수행하고, 사용 전에 진공 하에 건조시켰다. 화합물 5의 이론적 화학 구조가 도 3a에 제시되어 있다.
화합물 6
6.0 g (6.0 mmol) 폴리(2,2 디메틸-1,3-프로필렌카르보네이트) 디올 (MW = 1000 Da) 및 1.90 g (8.5 mmol)의 이소포론 디이소시아네이트 (IPDI)를 사용하여 화합물 5에 대해 기재된 바와 같이 반응을 수행하여 예비중합체를 형성시켰다. 예비중합체를 1.4 g (6.0 mmol)의 1H,1H,5H-퍼플루오로-1-펜탄올 (C5-FOH)로 말단-캡핑하여 화합물 6을 백색 무정형 고체로서 형성시켰다. 상기에 기재된 바와 같이, 비스무트 카르복실레이트 촉매의 존재 하에 커플링을 수행하고, 화합물 6을 화합물 5와 유사하게 세척하고 사용 전에 건조시켰다. 화합물 6의 이론적 화학 구조가 도 3b에 도시되어있다.
화합물 7
10.0 g (10.0 mmol) 폴리(2,2-디메틸-1,3-프로필렌카르보네이트) 디올 (MW = 1000 Da) 및 4.07 g (15.5 mmol)의 4,4'-메틸렌-비스(시클로헥실 이소시아네이트) (HMDI)를 사용하여 화합물 5에 대해 기재된 바와 같이 반응을 수행하여 예비중합체를 형성시켰다. 예비중합체를 2.5 g (12.5 mmol)의 1H,1H-퍼플루오로-1-부탄올 (C4-FOH)로 캡핑하여 화합물 7을 백색 무정형 고체로서 형성시켰다. 상기에 기재된 바와 같이, 비스무트 카르복실레이트 촉매의 존재 하에 커플링을 수행하고, 화합물 7을 화합물 5와 유사하게 세척하고 사용 전에 건조시켰다. 화합물 7의 이론적 화학 구조가 도 4a에 제시되어 있다.
화합물 8
180 g (84.8 mmol) 히드록실-종결된 폴리부타디엔 (LBHP 폴리올, MW = 2000 Da) 및 29.21 g (131.42 mmol)의 이소포론 디이소시아네이트 (IPDI)를 사용하여 화합물 5에 대해 기재된 바와 같이 반응을 수행하여 예비중합체를 형성시켰다. 예비중합체를 46.31 g (127.18 mmol)의 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로-1-옥탄올 (C8-FOH)로 캡핑하여 화합물 8을 회백색 불투명 점성 액체로서 형성시켰다. 상기에 기재된 바와 같이, 비스무트 카르복실레이트 촉매의 존재 하에 커플링을 수행하고, 화합물 8을 화합물 5와 유사하게 세척하고 사용 전에 건조시켰다. 화합물 8의 이론적 화학 구조가 도 4b에 제시되어 있다.
화합물 9
10 g (3.92 mmol) 폴리(디에틸렌 글리콜 아디페이트) (PEGA 폴리올, MW = 2500 Da) 및 1.59 g (6.08 mmol)의 4,4'-메틸렌-비스(시클로헥실 이소시아네이트) (HMDI)를 사용하여 화합물 5에 대해 기재된 바와 같이 반응을 수행하여 예비중합체를 형성시켰다. 예비중합체를 2.14 g (5.88 mmol)의 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로-1-옥탄올 (C8-FOH)로 캡핑하여 화합물 9를 회백색 불투명 점성 액체로서 형성시켰다. 상기에 기재된 바와 같이, 비스무트 카르복실레이트 촉매의 존재 하에 커플링을 수행하고, 화합물 9를 화합물 5와 유사하게 세척하고 사용전에 건조시켰다. 화합물 9의 이론적 화학 구조가 도 5a에 제시되어 있다.
화합물 10
10 g (5.06 mmol), 오르토 프탈레이트-디에틸렌 글리콜-기재 폴리에스테르 폴리올 (PDP 폴리올, MW = 2000 Da) 및 1.92 g (7.85 mmol)의 m-테트라메틸렌크실렌 디이소시아네이트 (TMXDI)를 사용하여 화합물 5에 대해 기재된 바와 같이 반응을 수행하여 예비중합체를 형성시켰다. 예비중합체를 2.76 g (7.59 mmol)의 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로-1-옥탄올 (C8-FOH)로 캡핑하여 화합물 10을 무색 고체로서 형성시켰다. 상기에 기재된 바와 같이, 비스무트 카르복실레이트 촉매의 존재 하에 커플링을 수행하고, 화합물 10을 화합물 5와 유사하게 세척하고 사용전에 건조시켰다. 화합물 10의 이론적 화학 구조가 도 5b에 제시되어 있다.
화합물 11
화합물 11을 PTMO 디올 (MW = 1000 Da), 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트 (HDI), 및 저비등 분획의 플루오로알콜 (BA-L)을 사용하여 합성하였다. 합성 조건은 다음과 같았다: 10 g의 PTMO를 3.36 g의 HDI와 2 h 동안 반응시킨 다음에, 9 g의 BA-L (저비점 분획)을 반응물에 첨가하였다. 혼합물을 70 mL의 디메틸-아세트아미드 (DMAc) 중에서 60 mL의 촉매인, 디부틸틴 디라우레이트와 반응시키고, 예비중합체 단계의 반응 온도를 60-70℃ 내에서 유지하였다. 폴리스티렌 당량 중량 평균 분자량은 3.0×104 Da이고 그의 총 플루오린 함량은 7.98 중량%이었다. 화합물 11의 이론적 화학 구조가 도 6a에 제시되어 있다.
화합물 12-26
화합물 15 및 화합물 17과 같은 본 발명의 표면 개질제는 반응식 1 및 2에 도시된 반응식에 따라 2-단계 수렴 방법에 의해 합성될 수 있다. 간단히 말해서, 폴리이소시아네이트 예컨대 데스모두르 N3200 또는 데스모두르 4470을 2 h 동안 25℃에서 촉매의 존재 하에 유기 용매 (예를 들어, 무수 THF 또는 디메틸 아세트아미드 (DMAc)) 중 표면-활성기 (예를 들어, 플루오로알콜)와 적가 반응시켰다. 플루오로알콜의 첨가 후, 50℃에서 1 h 동안 및 70℃에서 추가의 1 h 동안 교반을 계속하였다. 이들 단계는 부분 플루오린화 중간체의 형성을 야기한 다음에 이를 14 h의 기간에 걸쳐 70℃에서 폴리올 (예를 들어, 수소화-히드록실 종결된 폴리부타디엔, 또는 폴리(2,2-디메틸-1,3-프로필렌카르보네이트)디올)과 커플링시켜 SMM을 제공하였다. 반응이 수분에 민감하기 때문에, 이들을 불활성 N2 분위기 및 무수 조건 하에 수행하였다. 온도 프로파일을, 특별히 부분 플루오린화 동안에, 또한 조심스럽게 유지하여, 원하지 않는 부반응을 피하였다. 반응 생성물을 MeOH에 침전시키고 추가의 MeOH로 수회 세척하였다. 올리고플루오린화 첨가제를 고온 THF 또는 고온 IPA에 먼저 용해시킨 후에 올리고플루오린화 첨가제를 EDTA 용액과 반응시킨 후에, MeOH에 침전시킴으로써 촉매 잔류물을 제거하였다. 마지막으로, 올리고플루오린화 첨가제를 사용 전에 120-140℃에서 회전 증발기에서 건조시켰다. 화합물 15 및 17의 이론적 화학 구조가 각각 도 9 및 11에 제시되어 있다.
Figure pct00022
Figure pct00023
모든 유리 제품을 밤새 110℃의 오븐에서 건조시켰다. 교반 막대 및 환류 콘덴서가 장착된 3-구 5000 mL 반응기에 300 g (583 mmol)의 데스모두르 N3300을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 탈기시켰다. 수소화-히드록실 종결된 폴리부타디엔 (HLBH 폴리올 MW = 2000 Da)을 2000 mL 플라스크 내로 측정 공급하고 밤새 60℃에서 탈기시켰다. 비스무트 촉매 K-Kat 348 (비스무트 카르복실레이트; 킹 인더스트리즈로부터 입수 가능함)을 덜어내어 250 mL 플라스크 내로 측정 공급하고 주위 온도에서 밤새 탈기시켰다. 퍼플루오린화 알콜을 1000 mL 플라스크 내로 측정 공급하고 주위 온도에서 30분 동안 탈기시켰다. 탈기시킨 후, 모든 용기를 N2로 퍼지하였다.
이어서 300 mL의 THF (또는 DMAc)를 데스모두르 N3300 함유 용기에 첨가하고, 혼합물을 교반하여 폴리이소시아네이트를 용해시켰다. 유사하게, 622 mL의 THF를 HLBH 폴리올에 첨가하고, 혼합물을 교반하여 폴리올을 용해시켰다. 마찬가지로, 428 mL의 THF (또는 DMAC)를 퍼플루오린화 알콜에 첨가하고 혼합물을 교반하여 용해시켰다. 77 mL의 THF 또는 DMAC에 용해시킨 K-Kat 348의 경우에도 유사하였다. 모든 시약이 그의 각각의 용기에서 반드시 용해되도록 교반을 계속하였다.
K-Kat 용액의 절반을 퍼플루오린화 용액으로 옮기고 이를 5분 동안 교반하였다. 이 용액을 양의 N2 압력 하에 캐뉼라 (더블 엔디드 니들)를 통해 주위 (25℃) 온도에서 2 h의 기간에 걸쳐 데스모두르 N3300 용액을 함유하는 반응 용기에 적가하였다. 첨가 후, 온도를 1 h 동안 50℃ 및 또 다른 1 h 동안 70℃로 상승시켰다. 전체적으로 적절한 교반을 유지하였다. 나머지 K-Kat 348 촉매를 HLBH-2000 플라스크로 옮겼고; 교반하여 용해시킨 후, 이것을 N3300을 함유하는 반응기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 14 h 동안 밤새 반응시켜 4개의 플루오린화 말단기를 가진 화합물 16을 생성시켰다. 화합물 16의 이론적 화학 구조가 도 10에 제시되어 있다.
화합물 15-17에 대해 기재된 절차에 따라 제조될 수 있는 예시적인 올리고플루오린화 첨가제는 도 6b 및 도 11-20에 예시되어 있다.
에스테르-기재 올리고플루오린화 첨가제에 대한 일반적인 합성 설명
디올 예컨대 Ymer 디올, 히드록실 종결된 폴리디메틸실록산, 또는 폴리올 예컨대 트리메틸올프로판 에톡실레이트 또는 펜타에리트리톨 에톡실레이트를 24 h 동안 산 스캐빈저 예컨대 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재 하에 염소화된 유기 용매 예를 들어, 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드 중에서 40℃에서 표면-활성기 전구체 (예를 들어, 퍼플루오로헵타노일 클로라이드)와의 1-단계 반응으로 반응시킨다. 이 반응은 히드록실 기를 폴리플루오로오르가노 기로 말단-캡핑한다. 반응이 수분에 민감하기 때문에, 반응은 무수 용매를 사용하여 N2 분위기 하에 수행한다. 반응 후, 용매를 회전 증발시키고 생성물을 테트라히드로푸란 (THF)에 용해시키고 이는 생성물을 용해시키고 피리딘 염을 침전시키고 이를 여과 제거하고 여액을 추가로 회전 증발 건조시킨다. 이어서, 생성물을 최소한의 THF에 용해시키고 헥산에 침전시킴으로써 정제한다. 이를 3회 수행한 후, 최종 생성물을 다시 회전 증발시키고 최종적으로 밤새 60℃의 진공 오븐에서 건조시킨다.
화합물 27
합성에 사용되는 유리 제품을 밤새 110℃의 오븐에서 건조시켰다. 교반 막대가 장착된 2-구 1000 mL 오븐 건조 환저 플라스크에 85 g (24 mmol)의 C25-디올 (MW = 3500 Da)을 첨가하였다. 디올을 가진 플라스크를 온화하게 교반하면서 60℃에서 밤새 탈기시킨 다음에, 다음날 건조 N2로 퍼지하였다. 가열을 중지하였다. 1000 mL 눈금 실린더를 320 mL 무수 CHCl3으로 채우고, 고무 격막에 의해 밀봉하고 건조 N2로 퍼지하였다. CHCl3을 캐뉼라를 통해 2-구 플라스크로 옮기고 디올을 격렬하게 교반하여 용매에 용해시켰다. 무수 피리딘 (11.53 g, 146 mmol)을 플라스틱 시린지를 사용하여 C25-디올 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하여 모든 물질을 용해시켰다. 또 다른 오븐 건조 2-구 1000 mL 플라스크를 32.51 g (85 mmol)의 퍼플루오로헵타노일 클로라이드로 채웠다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉하고 5분 동안 탈기시킨 다음에, N2로 퍼지하였다. 이 때 235 mL의 무수 CHCl3을 캐뉼라를 통해 퍼플루오로헵타노일 클로라이드를 함유하는 1000 mL 2-구 플라스크에 첨가하였다. 실온에서 교반하여 산 클로라이드를 용해시켰다. 이 플라스크에 첨가 깔때기를 장착하고, CHCl3 중 C25-디올-피리딘 용액을 캐뉼라를 통해 첨가 깔때기로 옮겼다. 반응기를 통한 N2 흐름을 느리고 정상적인 속도로 조정하였다. 산 클로라이드 용액으로의 C25-디올-피리딘 용액의 연속 적가를 실온에서 시작하고 ~4 h의 기간에 걸쳐 계속하였다. 교반을 충분한 속도로 유지하여 시약의 양호한 혼합을 달성하였다. C25-디올-피리딘 용액의 첨가를 완료한 후, 첨가 깔때기를 공기 콘덴서로 대체하고, 2-구 플라스크를 열전대 장치가 장착된 가열기 상에 배치된 오일조에 함침시켰다. 온도를 40℃로 상승시키고, 이 온도에서 N2 하에 24 h 동안 반응을 계속하였다.
CHCl3을 회전 증발기에서 증발시키고 THF의 첨가 후 피리딘 염을 여과함으로써 생성물을 정제하였다. 이어서 조 생성물을 이소프로판올/헥산 혼합물에 2회 침전시켰다. 침전된 IPA/헥산으로부터의 오일을 다음과 같이 고온 헥산으로 추가로 세척하였다. 약 500 mL의 헥산을 교반 막대를 가진 1 L 비커 중 오일에 첨가하였다. 헥산을 비등 가열하면서 혼합물을 교반하였다. 가열을 중지하고, 혼합물을 5분 동안 냉각시켰다. 오일은 바닥에 침강되고 이 시점에서 헥산 최상부 층을 경사시켰다. 단리된 오일을 THF에 추가로 용해시키고, 환저 플라스크로 옮긴 다음에 용매를 회전 증발시켰다. 오일을 최종적으로 24 h 동안 40℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 정제된 생성물 (이- 및 일-치환 생성물의 혼합물)은 GPC (폴리스티렌 표준물을 기준으로 한 분자량), 플루오린에 대한 원소 분석, 19F NMR, 1H NMR, FTIR, 및 TGA에 의해 특성화되었다. 외관: 점성 오일. 중량 평균 분자량 (폴리스티렌 표준물을 사용) = 5791 g/mol. 다분산도: 2.85. 원소 분석: F: 7.15% (이론치: 10.53%). 19F NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ -80.78 (m, CF3), -118.43 (m, CF2), -121.85 (m, CF2), -122.62 (m, CF2), -126.14 (m, CF2). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ 0.0 (m, CH3Si), 0.3 (br m, CH2Si), 1.4 (br m, CH2), 3.30 (m, CH2's), 4.30 (m, CH2COO-). FTIR, 니트 (cm-1): 3392 (OH), 2868 (CH2), 1781 (O-C=O, 에스테르), 1241, 1212, 1141, 1087 (CF3, CF2,). 화합물 27의 이론적 화학 구조가 도 21a에 제시되어 있다.
화합물 29
합성에 사용되는 유리 제품을 밤새 110℃의 오븐에서 건조시켰다. 교반 막대가 장착된 2-구 100 mL 오븐 건조 환저 플라스크에 10 g (5 mmol)의 PDMS C22-디올 (C22 디올, MW = 3000 Da)을 첨가하였다. 디올을 가진 플라스크를 온화하게 교반하면서 60℃에서 밤새 탈기시킨 다음에, 다음날 건조 N2로 퍼지하였다. 가열을 중지하였다. 100 mL 눈금 실린더를 50 mL 무수 CHCl3으로 채우고, 고무 격막으로 밀봉하고, 건조 N2로 퍼지하였다. CHCl3을 캐뉼라를 통해 2-구 플라스크로 옮기고, 디올을 격렬하게 교반하여 용매에 용해시켰다. 이어서 무수 피리딘 (0.53 g, 7 mmol)을 플라스틱 시린지를 사용하여 C22-디올 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하여 모든 물질을 용해시켰다. 또 다른 오븐-건조 2-구 250 mL 플라스크를 3.19 g (8 mmol) 퍼플루오로헵타노일 클로라이드로 채웠다. 이어서 플라스크를 고무 격막으로 밀봉하고, 플라스크 내의 혼합물을 5분 동안 탈기시키고 N2로 퍼지하였다. 이어서, 22 mL의 무수 CHCl3을 눈금 실린더 및 캐뉼라를 사용하여 첨가하여 용매를 퍼플루오로헵타노일 클로라이드를 함유하는 250 mL 2-구 플라스크로 옮겼다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하여 산 클로라이드를 용해시켰다. 이어서 플라스크에 첨가 깔때기를 장착하고, CHCl3 중 C22-디올-피리딘 용액을 캐뉼라를 사용하여 첨가 깔때기로 옮겼다. 반응기를 통한 N2 흐름을 느리고 정상적인 속도로 조정하였다. 이어서 C22-디올-피리딘 용액을 ~4 h의 기간에 걸쳐 실온에서 산 클로라이드 용액에 연속적으로 적가하였다. 교반을 충분한 속도로 유지하여 시약의 양호한 혼합을 달성하였다. C22 디올의 첨가를 완료한 후, 첨가 깔때기를 공기 콘덴서로 대체하고, 2-구 플라스크를 열전대 장치가 장착된 가열기 상에 배치된 오일조에 함침시켰다. 온도를 50℃로 상승시키고, 이 온도에서 N2 하에 24 h 동안 반응 혼합물을 방치하였다.
이어서, 가열 및 교반을 중지하였다. 플라스크를 제거하고 그의 내용물을 환저 플라스크에 부었다. 휘발성 물질을 회전 증발에 의해 제거하였다. 농축시, 조밀한 침전물 (피리딘 염)이 형성되었다. THF를 첨가하여 생성물을 용해시키고, 침전된 피리딘 염은, 피리딘 염이 THF에 불용성이므로 조악한 와트만(Whatman) 여과지 (번호 4)를 사용하여 여과에 의해 제거하였다. 휘발성 물질을 회전 증발에 의해 제거하였다. 이어서 조 생성물을 100 mL의 CHCl3에 용해시키고 분별 깔때기에 부었다. 150 mL의 물 및 5 mL의 5 N HCl을 첨가하여 임의의 잔류 피리딘을 중화시켰다. 깔때기를 진탕시키고, 생성물을 CHCl3로 추출하였다. 이어서, 기저부 CHCl3 층 함유 생성물을 물, 5 mL의 5% (w/v) NaHCO3 용액으로 순차적으로 분별 깔때기에서 세척하여 임의의 잔류 HCl을 중화시키고, 증류수로 세척하였다. CHCl3 층을 분리하고 회전 증발에 의해 농축하여 조 생성물을 수득한 다음에, 이를 10 mL의 이소프로판올에 용해시켰다. 생성된 용액을 연속 교반하면서 1% (v/v) MeOH를 가진 200 mL의 DI 수를 함유하는 1 L 비커에 적가하였다. 생성물을 오일로서 분리해 내고, 이 때 용액을 빙조에서 20분 동안 유지하고, 최상부 수성 층을 경사시켰다. 오일을 THF에 용해시키고 200 mL 환저 플라스크로 옮겼다. 휘발성 물질을 최대 80℃ 및 4 mbar에서 회전 증발에 의해 제거하여 잔류 용매를 제거하였다. 생성된 생성물을 24 h 동안 60℃의 진공 오븐에서 건조시켜 정제된 생성물을 담황색, 투명 오일 (~64% 수율)로서 수득하였다. 정제된 생성물은 GPC (폴리스티렌 표준물을 기준으로 한 분자량), 및 원소 분석 (플루오린에 대한)에 의해 특성화되었다. 외관: 담황색 투명 오일. 중량 평균 분자량 (폴리스티렌 표준물을 사용) Mw = 5589 Da, 다분산도 PD = 1.15. 원소 분석 F: 12.86% (이론치: 13.12%). 화합물 29의 이론적 화학 구조가 도 도 22에 제시되어 있다.
화합물 30
합성에 사용되는 유리 제품을 밤새 110℃의 오븐에서 건조시켰다. 교반 막대가 장착된 2-구 250 mL 오븐 건조 환저 플라스크에 20 g (8.0 mmol)의 수소화-히드록실 종결된 폴리부타디엔 (HLBH 디올, MW = 2000 Da)을 첨가하였다. 디올을 가진 플라스크를 온화하게 교반하면서 60℃에서 밤새 탈기시킨 다음에, 다음날 건조 N2로 퍼지하였다. 이 때, 가열을 중지하였다. 200 mL 눈금 실린더를 104 mL 무수 CHCl3으로 채우고, 고무 격막에 의해 밀봉하고, 건조 N2로 퍼지하였다. CHCl3을 캐뉼라를 통해 2-구 플라스크로 옮기고, 디올을 격렬하게 교반하여 용매에 용해시켰다. 이 때, 무수 피리딘 (3.82 g, 48 mmol)을 플라스틱 시린지를 사용하여 HLBH 디올 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하여 모든 물질을 용해시켰다. 또 다른 오븐 건조 2-구 100 mL 플라스크를 트랜스-5-노르보르넨-2,3-디카르보닐 클로라이드 ("NCI"; 3.70 g, 17 mmol)로 채우고, 고무 격막으로 밀봉하고, 5분 동안 탈기시킨 다음에, N2로 퍼지하였다. 이 때, 52 mL의 무수 CHCl3을 눈금 실린더 및 캐뉼라를 사용하여 첨가하여 용매를 NCI를 함유하는 100 mL 2-구 플라스크로 옮겼다. 생성된 혼합물을 교반하여 NCI를 용해시켰다. 이어서 250 mL 2-구 플라스크에 첨가 깔때기를 장착하고, CHCl3 중 NCI의 용액을 캐뉼라를 사용하여 첨가 깔때기로 옮겼다. 반응기를 통한 N2 흐름을 느리고 정상적인 속도로 조정하였다. NCI의 용액을 ~1 h의 기간에 걸쳐 실온에서 HLBH-피리딘 용액에 연속적으로 적가하여 예비중합체를 형성시켰다. 교반을 충분한 속도로 유지하여 시약의 양호한 혼합을 달성하였다.
이와 동시에, 또 다른 오븐-건조 50 mL 플라스크를 캡스톤(Capstone)™ Al-62 퍼플루오린화 시약 (5.45 g, 15 mmol)으로 채웠다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉하고, 15분 동안 탈기시키고, N2로 퍼지하였다. 무수 CHCl3 (17 mL) 및 무수 피리딘 (1.9 g, 24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 모든 시약을 용해시켰다. 250 mL 2-구 플라스크로의 NCI 용액의 첨가를 완료한 후, 캡스톤™ Al-62 퍼플루오린화 시약 용액을 교반하면서 캐뉼라를 사용하여 이 플라스크에 첨가하였다. 첨가 깔때기를 공기 콘덴서로 대체하고, 250 mL 2-구 플라스크를 열전대 장치가 장착된 가열기 상에 배치된 오일조에 함침시켰다. 온도를 50℃로 상승시키고, 이 온도에서 N2 하에 24 h 동안 반응을 계속하였다.
반응 후, 가열 및 교반을 중지하였다. 반응 플라스크를 제거하고, 그의 내용물을 환저 플라스크에 부었다. CHCl3을 회전 증발에 의해 제거하였다. 농축시, 조밀한 침전물 (피리딘 염)이 형성되었다. THF를 첨가하여 생성물을 용해시키고, 침전된 피리딘 염은 조악한 와트만 여과지 (번호 4)를 사용하여 여과에 의해 제거하였다. 피리딘 염은 THF에 불용성이다. THF를 회전 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 100 mL의 CHCl3에 용해시키고 분별 깔때기에 부었다. 100 mL의 물을 첨가한 후, 5 mL의 5 N HCl을 첨가하여 임의의 잔류 피리딘을 중화시켰다. 깔때기를 진탕시키고, 생성물을 CHCl3로 추출하였다. 기저부 CHCl3 층 함유 생성물을 단리하고 물로 분별 깔때기에서 세척하였다 (5 mL의 5% NaHCO3 수용액을 첨가하여 임의의 잔류 HCl을 중화시켰음). 이어서 유기 층을 아무것도 첨가하지 않은 증류수로 한번 더 세척하였다. 단리된 CHCl3 층을 회전 증발에 의해 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 10 mL의 이소프로판올 (IPA)에 용해시킨 다음에, 연속 교반하면서 1% (v/v) MeOH를 함유하는 200 mL의 탈이온수를 함유하는 비커에 적가하였다. 생성물을 오일로서 분리해 냈다. 혼합물을 빙조에서 20분 동안 유지하고, 최상부 수층을 경사시켰다. 오일을 THF에 용해시키고 200 mL 환저 플라스크로 옮겼다. THF를 최대 온도 80℃ 및 4 mbar에서 회전 증발에 의해 제거하여 모든 잔류 용매를 제거하였다. 생성된 생성물을 24 h 동안 60℃의 진공 오븐에서 건조시켜 정제된 생성물을 점성 오일 (~55% 수율)로서 수득하였다. 정제된 생성물 (이- 및 일-치환 생성물의 혼합물)은 GPC, 플루오린에 대한 원소 분석, 및 Hi-Res TGA에 의해 특성화되었다. 외관: 담황색 점성 액체. 중량 평균 분자량 (폴리스티렌 표준물을 사용) = 12389 g/mol. 다분산도, PD: 1.43. 원소 분석: F: 10.6% (이론치: 14.08%). 화합물 30의 이론적 화학 구조가 도 23a에 제시되어 있다.
화합물 31
화합물 31을 화합물 30과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 합성에 사용되는 유리 제품을 밤새 110℃의 오븐에서 건조시켰다. 교반 막대가 장착된 2-구 250 mL 오븐 건조 환저 플라스크에 15 g (6.0 mmol)의 수소화-히드록실 종결된 폴리부타디엔 (HLBH 디올, MW = 2000 Da)을 첨가하였다. 디올을 가진 플라스크를 온화하게 교반하면서 60℃에서 밤새 탈기시킨 다음에, 다음날 건조 N2로 퍼지하였다. 이 때, 가열을 중지하였다. 100 mL 눈금 실린더를 12 mL 무수 CHCl3으로 채우고, 고무 격막에 의해 밀봉하고, 건조 N2로 퍼지하였다. CHCl3을 캐뉼라를 통해 2-구 플라스크로 옮기고, 디올을 격렬하게 교반하여 용매에 용해시켰다. 이 때, 무수 피리딘 (0.95 g, 12 mmol)을 플라스틱 시린지를 사용하여 HLBH 디올 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하여 모든 물질을 용해시켰다. 또 다른 오븐 건조 2-구 100 mL 플라스크를 테레프탈로일 클로라이드 (2.57 g, 13 mmol)로 채우고, 고무 격막으로 밀봉하고, 5분 동안 탈기시킨 다음에, N2로 퍼지하였다. 이 때, 85 mL의 무수 CHCl3을 눈금 실린더 및 캐뉼라를 사용하여 첨가하여 용매를 100 mL 2-구 플라스크로 옮겼다. 생성된 혼합물을 교반하여 테레프탈로일 클로라이드를 용해시켰다. 이어서 250 mL 2-구 플라스크에 첨가 깔때기를 장착하고, CHCl3 중 테레프탈로일 클로라이드의 용액을 캐뉼라를 사용하여 첨가 깔때기로 옮겼다. 반응기를 통한 N2 흐름을 느리고 정상적인 속도로 조정하였다. 테레프탈로일 클로라이드의 용액을 ~1 h의 기간에 걸쳐 실온에서 HLBH-피리딘 용액에 연속적으로 적가하여 예비중합체를 형성시켰다. 교반을 충분한 속도로 유지하여 시약의 양호한 혼합을 달성하였다.
이와 동시에, 또 다른 오븐-건조 50 mL 플라스크를 캡스톤™ Al-62 퍼플루오린화 시약 (5.45 g, 15 mmol)으로 채웠다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉하고, 15분 동안 탈기시키고, N2로 퍼지하였다. 무수 CHCl3 (12 mL) 및 무수 피리딘 (0.95 g, 12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 모든 시약을 용해시켰다. 250 mL 2-구 플라스크로의 테레프탈로일 클로라이드 용액의 첨가를 완료한 후, 캡스톤™ Al-62 퍼플루오린화 시약 용액을 교반하면서 이 플라스크에 첨가하였다. 첨가 깔때기를 공기 콘덴서로 대체하고, 250 mL 2-구 플라스크를 열전대 장치가 장착된 가열기 상에 배치된 오일조에 함침시켰다. 온도를 50℃로 상승시키고, 이 온도에서 N2 하에 24 h 동안 반응을 계속하였다.
반응 후, 가열 및 교반을 중지하였다. 반응 플라스크를 제거하고, 그의 내용물을 환저 플라스크에 부었다. CHCl3을 회전 증발에 의해 제거하였다. 농축시, 조밀한 침전물 (피리딘 염)이 형성되었다. THF를 첨가하여 생성물을 용해시키고, 침전된 피리딘 염은 조악한 와트만 여과지 (번호 4)를 사용하여 여과에 의해 제거하였다. 피리딘 염은 THF에 불용성이다. THF를 회전 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 100 mL의 CHCl3에 용해시키고 분별 깔때기에 부었다. 100 mL의 물을 첨가한 후, 5 mL의 5 N HCl을 첨가하여 임의의 잔류 피리딘을 중화시켰다. 깔때기를 진탕시키고, 생성물을 CHCl3로 추출하였다. 기저부 CHCl3 층 함유 생성물을 단리하고 물로 분별 깔때기에서 세척하였다 (5 mL의 5% NaHCO3 수용액을 첨가하여 임의의 잔류 HCl을 중화시켰음). 이어서 유기 층을 아무것도 첨가하지 않은 증류수로 한번 더 세척하였다. 단리된 CHCl3 층을 회전 증발에 의해 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 10 mL의 이소프로판올 (IPA)에 용해시킨 다음에, 연속 교반하면서 1% (v/v) MeOH를 함유하는 200 mL의 탈이온수를 함유하는 비커에 적가하였다. 생성물을 오일로서 분리해 냈다. 혼합물을 빙조에서 20분 동안 유지하고, 최상부 수층을 경사시켰다. 오일을 THF에 용해시키고 200 mL 환저 플라스크로 옮겼다. THF를 최대 온도 80℃ 및 4 mbar에서 회전 증발에 의해 제거하여 모든 잔류 용매를 제거하였다. 생성된 생성물을 24 h 동안 60℃의 진공 오븐에서 건조시켜 정제된 생성물을 점성 오일 (~87% 수율)로서 수득하였다. 정제된 생성물 (이- 및 일-치환 생성물의 혼합물)은 GPC, 플루오린에 대한 원소 분석, 및 Hi-Res TGA에 의해 특성화되었다. 외관: 회백색 점성 액체. 중량 평균 분자량 (폴리스티렌 표준물을 사용) = 10757 g/mol. 다분산도, PD: 1.33. 원소 분석: F: 11.29% (이론치: 14.21%). 화합물 31의 이론적 화학 구조가 도 23b에 제시되어 있다.
화합물 33
합성에 사용되는 유리 제품을 밤새 110℃의 오븐에서 건조시켰다. 교반 막대가 장착된 2-구 100 mL 오븐 건조 환저 플라스크에 10 g (5 mmol)의 수소화-히드록실 종결된 폴리이소프렌 (HHTPI 디올, MW = 2000 Da)을 첨가하였다. 디올을 가진 플라스크를 온화하게 교반하면서 60℃에서 밤새 탈기시킨 다음에, 다음날 건조 N2로 퍼지하였다. 이 때, 가열을 중지하였다. 100 mL 눈금 실린더를 50 mL 무수 CHCl3으로 채우고, 고무 격막에 의해 밀봉하고, 건조 N2로 퍼지하였다. CHCl3을 캐뉼라를 통해 2-구 플라스크로 옮기고, 디올을 격렬하게 교반하여 용매에 용해시켰다. 이 때, 과량의 무수 피리딘 (0.75 g, 9 mmol)을 플라스틱 시린지를 사용하여 HHTPI 디올 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하여 모든 물질을 용해시켰다. 또 다른 오븐 건조 2-구 250 mL 플라스크를 퍼플루오로헵타노일 클로라이드 (4.51 g, 12 mmol)로 채우고, 고무 격막으로 밀봉하고, 5분 동안 탈기시킨 다음에, N2로 퍼지하였다. 이 때, 22 mL의 무수 CHCl3을 눈금 실린더 및 캐뉼라를 사용하여 첨가하여 용매를 퍼플루오로헵타노일 클로라이드를 함유하는 250 mL 2-구 플라스크로 옮겼다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하여 산 클로라이드를 용해시켰다. 첨가 깔때기를 이 플라스크에 장착시키고, CHCl3 중 HHTPI-피리딘 용액을 첨가 깔때기에 첨가하였다. 반응기를 통한 N2 흐름을 느리고 정상적인 속도로 조정하였다. HHTPI-피리딘 용액을 ~4 h의 기간에 걸쳐 실온에서 산 클로라이드 용액에 연속적으로 적가하였다. 교반을 충분한 속도로 유지하여 시약의 양호한 혼합을 달성하였다. HHTPI 디올의 첨가를 완료한 후, 첨가 깔때기를 공기 콘덴서로 대체하고, 2-구 플라스크를 열전대 장치가 장착된 가열기 상에 오일조에 함침시켰다. 온도를 50℃로 상승시키고, 이 온도에서 N2 하에 24 h 동안 반응을 계속하였다.
반응 후, 가열 및 교반을 중지하였다. 반응 플라스크를 제거하고, 그의 내용물을 환저 플라스크에 부었다. CHCl3을 회전 증발에 의해 제거하였다. 농축시, 조밀한 침전물 (피리딘 염)이 형성되었다. THF를 첨가하여 생성물을 용해시키고, 침전된 피리딘 염은 조악한 와트만 여과지 (번호 4)를 사용하여 여과에 의해 제거하였다. 피리딘 염은 THF에 불용성이다. THF를 회전 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 100 mL의 CHCl3에 용해시키고 분별 깔때기에 부었다. 150 mL의 물을 첨가한 후, 5 mL의 5 N HCl을 첨가하여 임의의 잔류 피리딘을 중화시켰다. 깔때기를 진탕시키고, 생성물을 CHCl3로 추출하였다. 기저부 CHCl3 층 함유 생성물을 단리하고 물로 분별 깔때기에서 세척하였다 (5 mL의 5% NaHCO3 수용액을 첨가하여 임의의 잔류 HCl을 중화시켰음). 이어서 유기 층을 아무것도 첨가하지 않은 증류수로 한번 더 세척하였다. 단리된 CHCl3 층을 회전 증발에 의해 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 10 mL의 이소프로판올 (IPA)에 용해시키고, 연속 교반하면서 1% (v/v) MeOH를 함유하는 200 mL의 탈이온수를 함유하는 1L 비커에 적가하였다. 생성물을 오일로서 분리해 냈다. 혼합물을 빙조에서 20분 동안 유지하고, 최상부 수층을 경사시켰다. 오일을 THF에 용해시키고 200 mL 환저 플라스크로 옮겼다. THF를 최대 온도 80℃ 및 4 mbar에서 회전 증발에 의해 제거하여 모든 잔류 용매를 제거하였다. 생성된 생성물을 24 h 동안 60℃의 진공 오븐에서 건조시켜 정제된 생성물을 무색 점성 오일 (~99% 수율)로서 수득하였다. 정제된 생성물 (이- 및 일-치환 생성물의 혼합물)은 GPC, 플루오린에 대한 원소 분석, 및 Hi-Res TGA에 의해 특성화되었다. 외관: 무색 점성 액체. 중량 평균 분자량 (폴리스티렌 표준물을 사용) = 12622 g/mol. 다분산도, PD: 1.53. 원소 분석: F: 13.50% (이론치: 17.13%). 화합물 32의 이론적 화학 구조가 도 24a에 제시되어 있다.
화합물 33
합성에 사용되는 유리 제품을 밤새 110℃의 오븐에서 건조시켰다. 교반 막대가 장착된 2-구 1000 mL 오븐 건조 환저 플라스크에 100 g (40 mmol)의 수소화-히드록실 종결된 폴리부타디엔 (HLBH 디올, MW = 2000 Da)을 첨가하였다. 디올을 가진 플라스크를 온화하게 교반하면서 60℃에서 밤새 탈기시킨 다음에, 다음날 건조 N2로 퍼지하였다. 이 때, 가열을 중지하였다. 1000 mL 눈금 실린더를 415 mL 무수 CHCl3으로 채우고, 고무 격막에 의해 밀봉하고, 건조 N2로 퍼지하였다. CHCl3을 캐뉼라를 통해 2-구 플라스크로 옮기고, 디올을 격렬하게 교반하여 용매에 용해시켰다. 이제 과량의 무수 피리딘 (19.08 g, 241 mmol)을 플라스틱 시린지를 사용하여 HLBH 디올 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하여 모든 물질을 용해시켰다. 또 다른 오븐 건조 2-구 1000 mL 플라스크를 38.45 g, (101 mmol) 퍼플루오로헵타노일 클로라이드로 채우고, 고무 격막으로 밀봉하고, 5분 동안 탈기시킨 다음에, N2로 퍼지하였다. 이 때, 277 mL의 무수 CHCl3을 눈금 실린더 및 캐뉼라를 사용하여 첨가하여 용매를 퍼플루오로헵타노일 클로라이드를 함유하는 1000 mL 2-구 플라스크로 옮겼다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하여 산 클로라이드를 용해시켰다. 첨가 깔때기를 이 플라스크에 장착시키고, CHCl3 중 HLBH-피리딘 용액을 캐뉼라를 사용하여 첨가 깔때기에 첨가하였다. 반응기를 통한 N2 흐름을 느리고 정상적인 속도로 조정하였다. 산 클로라이드 용액으로의 HLBH-피리딘 용액의 연속 적가를 ~4 h의 기간에 걸쳐 실온에서 시작하였다. 교반을 충분한 속도로 유지하여 시약의 양호한 혼합을 달성하였다. HLBH의 첨가를 완료한 후, 첨가 깔때기를 공기 콘덴서로 대체하고, 2-구 플라스크를 열전대 장치가 장착된 가열기 상에 오일조에 함침시켰다. 온도를 50℃로 상승시키고, 이 온도에서 N2 하에 24 h 동안 반응을 계속하였다.
반응 후, 가열 및 교반을 중지하였다. 반응 플라스크를 제거하고, 그의 내용물을 환저 플라스크에 부었다. CHCl3을 회전 증발에 의해 제거하였다. 농축시, 조밀한 침전물 (피리딘 염)이 형성되었다. THF를 첨가하여 생성물을 용해시키고, 침전된 피리딘 염은 조악한 와트만 여과지 (번호 4)를 사용하여 여과에 의해 제거하였다. 피리딘 염은 THF에 불용성이다. THF를 회전 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 400 mL의 CHCl3에 용해시키고 분별 깔때기에 부었다. 500 mL의 물을 첨가한 후, 20 mL의 5 N HCl을 첨가하여 임의의 잔류 피리딘을 중화시켰다. 깔때기를 진탕시키고, 생성물을 CHCl3로 추출하였다. 기저부 CHCl3 층 함유 생성물을 단리하고, 물로 분별 깔때기에서 세척하였다 (20 mL의 5% NaHCO3 수용액을 첨가하여 임의의 잔류 HCl을 중화시켰음). 이어서 유기 층을 아무것도 첨가하지 않은 증류수로 한번 더 세척하였다. 단리된 CHCl3 층을 회전 증발에 의해 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 20 mL의 THF에 용해시킨 다음에, 연속 교반하면서 1% (v/v) MeOH를 함유하는 1200 mL의 탈이온수를 함유하는 4 L 비커에 적가하였다. 생성물을 오일로서 분리해 냈다. 혼합물을 빙조에서 20분 동안 유지하고, 최상부 헥산층을 경사시켰다. 오일을 THF에 용해시키고 500 mL 환저 플라스크로 옮겼다. THF를 최대 온도 80℃ 및 4 mbar에서 회전 증발에 의해 제거하여 모든 잔류 용매를 제거하였다. 생성된 생성물을 24 h 동안 60℃의 진공 오븐에서 건조시켜 정제된 생성물을 황색 점성 오일 (~80% 수율)로서 수득하였다. 정제된 생성물 (이- 및 일-치환 생성물의 혼합물)은 GPC, 플루오린에 대한 원소 분석 및 Hi-Res TGA에 의해 특성화되었다. 외관: 담황색 점성 액체. 중량 평균 분자량 (폴리스티렌 표준물을 사용) = 6099 g/mol. 다분산도, PD: 1.08. 원소 분석: F: 12.84% (이론치: 15.54%). 화합물 33의 이론적 화학 구조가 도 24b에 제시되어 있다.
화합물 34
합성에 사용되는 유리 제품을 밤새 110℃의 오븐에서 건조시켰다. 교반 막대가 장착된 2-구 1000 mL 오븐 건조 환저 플라스크에 65 g (63 mmol)의 YMer-디올 (MW = 1000 Da)을 첨가하였다. 디올을 가진 플라스크를 온화하게 교반하면서 60℃에서 밤새 탈기시킨 다음에, 다음날 건조 N2로 퍼지하였다. 이 때, 가열을 중지하였다. 1000 mL 눈금 실린더를 374 mL 무수 CHCl3으로 채우고, 고무 격막에 의해 밀봉하고, 건조 N2로 퍼지하였다. CHCl3을 캐뉼라를 통해 2-구 플라스크로 옮기고, 디올을 격렬하게 교반하여 용매에 용해시켰다. 과량의 무수 피리딘 (30 g, 375 mmol)을 플라스틱 시린지를 사용하여 YMer-디올 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하여 모든 물질을 용해시켰다. 또 다른 오븐 건조 2-구 1000 mL 플라스크를 59.82 g (156 mmol)의 퍼플루오로헵타노일 클로라이드로 채우고, 고무 격막으로 밀봉하고, 5분 동안 탈기시킨 다음에, N2로 퍼지하였다. 이 때 250 mL의 무수 CHCl3을 눈금 실린더 및 캐뉼라를 사용하여 첨가하여 용매를 퍼플루오로헵타노일 클로라이드를 함유하는 1000 mL 2-구 플라스크로 옮겼다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하여 산 클로라이드를 용해시켰다. 첨가 깔때기를 이 플라스크에 장착하고 캐뉼라를 사용하여 CHCl3 중 YMer-디올-피리딘 용액을 첨가 깔때기로 옮겼다. 반응기를 통한 N2 흐름을 느리고 정상적인 속도로 조정하였다. YMer-디올-피리딘 용액을 ~4 h의 기간에 걸쳐 실온에서 산 클로라이드 용액에 연속적으로 적가하였다. 교반을 충분한 속도로 유지하여 시약의 양호한 혼합을 달성하였다. YMer-디올-피리딘 용액의 첨가를 완료한 후, 첨가 깔때기를 공기 콘덴서로 대체하고, 2-구 플라스크를 열전대 장치가 장착된 가열기 상에 배치된 오일조에 함침시켰다. 온도를 40℃로 상승시키고, 이 온도에서 N2 하에 24 h 동안 반응을 계속하였다.
반응 후, 가열 및 교반을 중지하였다. 반응 플라스크를 제거하고, 내용물을 환저 플라스크에 부었다. CHCl3을 회전 증발에 의해 제거하였다. 농축시, 조밀한 침전물 (피리딘 염)이 형성되었다. THF를 첨가하여 생성물을 용해시켰다. 플라스크를 빙조에서 20분 동안 냉각시키고, 이 때, 침전된 피리딘 염을 조악한 와트만 여과지 (번호 4)를 사용하여 중력 여과에 의해 제거하였다. 피리딘 염은 THF에 불용성이다. THF를 회전 증발에 의해 제거하였다. 생성된 조 생성물을 최소량의 이소프로판올 (IPA)에 용해시키고, 이 용액을 교반 막대를 가진 비커에서 700 mL의 헥산에 첨가하였다. 오일이 분리되어 나왔다. 최상부 층을 경사시키고 200 mL의 헥산으로 1회 세척하였다. 이어서, 잔류물을 200 mL의 THF에 용해시키고 500 mL 환저 플라스크로 옮겼다. 최대 온도 75℃ 및 4 mbar 진공에서 용매를 회전 증발시켜 오일을 공급한 다음에, 이를 넓은 입구의 병으로 옮기고 진공 하에 60℃에서 24 h 동안 추가로 건조시켜 순수한 생성물을 수득하고 이는 실온에서 냉각시 회백색 왁스성 반고체로 응고되었다 (82% 수율). 정제된 생성물은 GPC (폴리스티렌 표준물을 기준으로 한 분자량), 플루오린에 대한 원소 분석, 19F NMR, 1H NMR, FTIR 및 TGA에 의해 특성화되었다. 외관: 왁스성 반고체. 중량 평균 분자량 (폴리스티렌 표준물을 사용) = 2498 g/mol. 다분산도: 1.04. 원소 분석: F: 27.79% (이론치: 28.54%). 19F NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ -81.3 (m, CF3), -118.88 (m, CF2), -122.37 (m, CF2), -123.28 (m, CF2), -126 (m, CF2). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ 0.83 (t, CH3CH2), 1.44 (q, CH2CH3), 3.34 (m, CH2), 3.51 (m, CH2), 3.54 (m, CH2), 4.30 (m, CH2COO-). FTIR, 니트 (cm-1): 2882 (CH2), 1783 (O-C=O, 에스테르), 1235, 1203, 1143, 1104 (CF3, CF2). 화합물 34의 이론적 화학 구조가 도 25에 제시되어 있다.
화합물 35
화합물 35을 화합물 34의 제조에 사용된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
합성에 사용되는 유리 제품을 밤새 110℃의 오븐에서 건조시켰다. 교반 막대가 장착된 2-구 1000 mL 오븐 건조 환저 플라스크에 60 g (59 mmol)의 YMerOH-트리올 (MW = 1014 Da)을 첨가하였다. 트리올을 가진 플라스크를 온화하게 교반하면서 60℃에서 밤새 탈기시킨 다음에, 다음날 건조 N2로 퍼지하였다. 가열을 중지하였다. 1000 mL 눈금 실린더를 435 mL 무수 CHCl3으로 채우고, 고무 격막으로 밀봉한 다음에, 건조 N2로 퍼지하였다. CHCl3 액체를 캐뉼라를 통해 2-구 플라스크로 옮기고, 트리올을 격렬하게 교반하여 용매에 용해시켰다. 과량의 무수 피리딘 (37 g, 473 mmol)을 플라스틱 시린지를 사용하여 YMer-트리올 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하여 모든 물질을 용해시켰다. 또 다른 오븐 건조 2-구 1000 mL 플라스크를 84.88 g (222 mmol)의 퍼플루오로헵타노일 클로라이드로 채우고, 고무 격막으로 밀봉하고, 5분 동안 탈기시킨 다음에, N2로 퍼지하였다. 290 mL의 무수 CHCl3을 눈금 실린더 및 캐뉼라를 사용하여 첨가하여 용매를 퍼플루오로헵타노일 클로라이드를 함유하는 1000 mL 2-구 플라스크로 옮겼다. 혼합물을 실온에서 교반하여 산 클로라이드를 용해시켰다. 첨가 깔때기를 이 플라스크에 장착시키고, CHCl3 중 YMerOH-트리올-피리딘 용액을 캐뉼라를 사용하여 첨가 깔때기로 옮겼다. 반응기를 통한 N2 흐름을 느리고 정상적인 속도로 조정하였다. YMerOH-트리올-피리딘 용액을 ~4 h의 기간에 걸쳐 실온에서 산 클로라이드 용액에 연속적으로 적가하였다. 교반을 충분한 속도로 유지하여 시약의 양호한 혼합을 달성하였다. YMer-트리올-피리딘 용액의 첨가를 완료한 후, 첨가 깔때기를 공기 콘덴서로 대체하고, 2-구 플라스크를 열전대 장치가 장착된 가열기 상에 배치된 오일조에 함침시켰다. 온도를 40℃로 상승시키고, 이 온도에서 N2 하에 24 h 동안 반응을 계속하였다.
생성된 생성물을 상기 기재된 화합물 7과 유사한 방식으로 정제하였다. 정제는 CHCl3의 회전 증발, THF의 첨가, 및 여과에 의한 피리딘 염의 분리를 수반하였다. 이어서, 생성물을 이소프로판올 (IPA)/헥산에 침전시키고, 화합물 7에 대해 상기 기재된 바와 같이 세척하고, 75℃ 및 4 mbar에서 건조시켰다. 최종 건조를 또한 24 h 동안 60℃에서 진공 하에 행하여 오일 (78% 수율)을 수득하였다. 정제된 생성물은 GPC (폴리스티렌 표준물을 기준으로 한 분자량), 플루오린에 대한 원소 분석, 19F NMR, 1H NMR, FTIR, 및 TGA에 의해 특성화되었다. 외관: 담황색, 점성 오일. 중량 평균 분자량 (폴리스티렌 표준물을 사용) = 2321 g/mol. 다분산도: 1.06. 원소 분석: F: 35.13% (이론치: 36.11%). 19F NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ -81.30 (m, CF3), -118.90 (m, CF2), -122.27 (m, CF2), -123.07 (m, CF2), -126.62 (m, CF2). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ 0.83 (t, CH3CH2), 1.44 (q, CH2CH3), 3.34 (m, CH2O), 3.41 (m, CH2's), 3.74 (m, CH2), 4.30 (m, CH2COO-). FTIR, 니트 (cm-1): 2870 (CH2), 1780 (O-C=O, 에스테르), 1235, 1202, 1141, 1103 (CF3, CF2). 화합물 35의 이론적 화학 구조가 도 26에 제시되어 있다.
화합물 36
화합물 36을 화합물 34의 제조에 사용된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
합성에 사용되는 유리 제품을 밤새 110℃의 오븐에서 건조시켰다. 교반 막대가 장착된 2-구 1000 mL 오븐 건조 환저 플라스크에 50 g (65 mmol)의 XMer-테트라올 (MW = 771 Da)을 첨가하였다. 테트라올을 가진 플라스크를 온화하게 교반하면서 60℃에서 밤새 탈기시킨 다음에, 다음날 건조 N2로 퍼지하였다. 가열을 중지하였다. 1000 mL 눈금 실린더를 400 mL 무수 CHCl3으로 채우고, 고무 격막으로 밀봉한 다음에, 건조 N2로 퍼지하였다. CHCl3을 캐뉼라를 통해 2-구 플라스크로 옮기고, 테트라올을 격렬하게 교반하여 용매에 용해시켰다. 과량의 무수 피리딘 (51.30 g, 649 mmol)을 플라스틱 시린지를 사용하여 XMer-테트라올 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하여 모든 물질을 용해시켰다. 또 다른 오븐 건조 2-구 1000 mL 플라스크를 111.63 g (292 mmol)의 퍼플루오로헵타노일 클로라이드로 채우고, 고무 격막으로 밀봉하고, 5분 동안 탈기시킨 다음에, N2로 퍼지하였다. 300 mL의 무수 CHCl3을 눈금 실린더 및 캐뉼라를 사용하여 첨가하여 용매를 퍼플루오로헵타노일 클로라이드를 함유하는 1000 mL 2-구 플라스크로 옮겼다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하여 산 클로라이드를 용해시켰다. 이 플라스크에 첨가 깔때기를 부착하고, CHCl3 중 XMer-테트라올-피리딘 용액을 캐뉼라를 통해 첨가 깔때기로 옮겼다. 반응기를 통한 N2 흐름을 느리고 정상적인 속도로 조정하였다. XMer-테트라올-피리딘 용액을 ~4 h의 기간에 걸쳐 실온에서 산 클로라이드 용액에 연속적으로 적가하였다. 교반을 충분한 속도로 유지하여 시약의 양호한 혼합을 달성하였다. XMer-테트라올-피리딘 용액의 첨가를 완료한 후, 첨가 깔때기를 공기 콘덴서로 대체하고, 2-구 플라스크를 열전대 장치가 장착된 가열기 상에 배치된 오일조에 함침시켰다. 온도를 40℃로 상승시키고, 이 온도에서 N2 하에 24 h 동안 반응을 계속하였다.
생성된 생성물을 상기 기재된 화합물 7과 유사한 방식으로 정제하였고, 여기서 CHCl3은 회전 증발, THF의 첨가, 및 THF 첨가 후 여과에 의한 피리딘 염의 분리에 의해 제거되었다. 이어서, 생성물을 이소프로판올 (IPA)/헥산에 침전시키고, 화합물 7에 대해 상기 기재된 바와 같이 세척하고, 75℃ 및 4 mbar에서 건조시켰다. 최종 건조를 또한 24 h 동안 60℃에서 진공 하에 행하여 오일 (81% 수율)을 수득하였다. 정제된 생성물은 GPC (폴리스티렌 표준물을 기준으로 한 분자량), 플루오린에 대한 원소 분석, 19F NMR, 1H NMR, FTIR, 및 TGA에 의해 특성화되었다. 외관: 담황색, 점성 오일. 중량 평균 분자량 (폴리스티렌 표준물을 사용) = 2410 g/mol. 다분산도: 1.04. 원소 분석: F: 44.07% (이론치: 45.85%). 19F NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ -81.37 (m, CF3), -118.89 (m, CF2), -122.27 (m, CF2), -123.06 (m, CF2), -26.64 (m, CF2). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ 3.36 (m, CH2's), 3.75 (m, CH2O), 4.39 (m, CH2O), 4.49 (m, CH2COO-). FTIR, 니트 (cm-1): 2870 (CH2), 1780 (O-C=O, 에스테르), 1235, 1202, 1141, 1103 (CF3, CF2). TGA: N2, 약 10% (w/w) 손실에서 = 327℃. 화합물 36의 이론적 화학 구조가 도 27에 제시되어 있다.
화합물 37 및 38
합성에 사용되는 유리 제품을 밤새 110℃의 오븐에서 건조시켰다. 25.04 g (9.7 mmol)의 페길화된 폴리디메틸실록산 디올 (C10-디올)을 250 mL 2-구 플라스크에서 칭량해 내고, 50℃로 가열하고, 교반하면서 밤새 탈기시켰다. 이어서, 디올을 N2로 퍼지하고 25 mL의 무수 THF에 용해시켰다. 생성된 혼합물에 THF 중 36 mg의 비스무트 카르복실레이트 촉매 (0.02 g/mL의 농도)에 이어서 THF 중 HMDI 디이소시아네이트 (5.34 g, 20.4 mmol)의 용액을 첨가하고, 이는 이전에 30분 동안 탈기시킨 후 N2 퍼지시켰다. 시린지를 사용하여 첨가를 수행하였다. 반응 용기에 공기 콘덴서를 장착하고, 혼합물을 4 h 동안 교반하면서 60℃에서 반응시켰다. 예비 중합체 반응이 진행되는 동안, 캡스톤 C6-FOH (플루오로알콜) (8.82 g, 24.2 mmol)를 별도의 플라스크에서 15분 동안 탈기시킨 다음에, N2로 퍼지하였다. 플루오로알콜을 THF에 용해시키고, THF 중 추가의 24 mg의 비스무트 카르복실레이트 촉매를 여기에 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 시린지를 통해 예비중합체 반응 용기에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 45℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 후, THF 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 조 잔류물을 클로로포름에 용해시켰다. 비스무트 촉매 잔류물을 EDTA 용액 (pH ~9)을 사용하여 추출하였다. EDTA를 함유하는 용액을 분별 깔때기에서 DI 수로 세척하고, 유기 층을 회전 증발기에서 농축시켜 생성물을 호박색 점성 액체로서 제공하였다. 최종 건조를 24 h 동안 60℃에서 진공 하에 수행하여 점성 오일 (74% 수율)을 수득하였다. 정제된 생성물은 GPC (폴리스티렌 표준물을 기준으로 한 분자량), 플루오린에 대한 원소 분석, 및 TGA에 의해 특성화되었다. 외관: 호박색, 점성 오일. 중량 평균 분자량 (폴리스티렌 표준물을 사용) = 13583 g/mol. 다분산도: 1.73. 원소 분석: F: 12.20% (이론치: 12.88%). TGA: N2, 약 <5% (w/w) 손실에서 = 231℃. 화합물 37의 이론적 화학 구조가 도 28a에 제시되어 있다.
화합물 38
화합물 38을 화합물 37의 제조에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 합성하였다. 따라서, 25.01 g (9.7 mmol)의 C10-디올을 비스무트 카르복실레이트 촉매의 존재 하에 THF 중 4.07 g (15.5 mmol)의 HMDI와 반응시켜 예비중합체를 형성시켰다. 이어서 예비중합체를 5.29 g (14.5 mmol) 캡스톤 C6-FOH (플루오로알콜)로 말단 캡핑하여 생성물을 점성 오일 (59% 수율)로서 수득하였다. 정제된 생성물은 GPC (폴리스티렌 표준물을 기준으로 한 분자량), 플루오린에 대한 원소 분석, 및 TGA에 의해 특성화되었다. 외관: 호박색, 점성 오일. 중량 평균 분자량 (폴리스티렌 표준물을 사용) = 19279 g/mol. 다분산도: 1.79. 원소 분석: F: 6.51% (이론치: 7.39%). TGA: N2, 약 <5% (w/w) 손실에서 = 244℃. 화합물 38의 이론적 화학 구조가 도 28b에 제시되어 있다.
화합물 39
화합물 39를 반응식 2에 따라 2-단계 수렴 방법에 의해 합성하였다. 간단히 말해서, 폴리이소시아네이트 데스모두르 4470 (11.45 g, 11 mmol)을 10분 동안 25℃에서 비스무트 카르복실레이트 촉매의 존재 하에 무수 THF 중 캡스톤 C6-FOH (7.65 g, 21 mmol)와 반응시켰다. 폴리이소시아네이트로의 플루오로알콜의 적가 후, 40℃에서 4 h 동안 교반을 계속하였다. 이들 단계는 부분 플루오린화 중간체의 형성을 야기한 다음에 이를 14 h의 기간에 걸쳐 70℃에서 PLN8K 디올 (40 g, 5 mmol)과 커플링시켜 화합물 39을 제공하였다. 반응이 수분에 민감하기 때문에, 이들을 불활성 분위기 (N2) 및 무수 조건 하에 수행하였다. 온도 프로파일을, 특별히 부분 플루오린화 동안에, 또한 조심스럽게 유지하여, 원하지 않는 부반응을 피하였다. 반응의 과정에 걸쳐, 반응 혼합물은 매우 점성이 되며, 국소 가열을 방지하기 위해 연속 교반을 유지하여야 한다.
반응 후, THF 용매를 회전 증발기 상에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 클로로포름에 용해시키고 EDTA 용액 (pH ~9.0)을 첨가함으로써 생성물을 정제하였다. 이어서, 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 촉매 잔류물을 수성 층으로 분리하였다. 유기 층을 농축시키고, 생성물을 이소프로판올에 용해시키고 헥산에 침전시켜 백색 덩어리 고체를 수득하고 이를 진공 하에 건조시켰다 (66% 수율). 정제된 생성물은 GPC (폴리스티렌 표준물을 기준으로 한 분자량), 플루오린에 대한 원소 분석, 및 TGA에 의해 특성화되었다. 외관: 백색 덩어리 고체. 중량 평균 분자량 (폴리스티렌 표준물을 사용) = 31806 g/mol. 다분산도: 1.32. 원소 분석: F: 3.6% (이론치: 8.0%). TGA: N2, 약 <5% (w/w) 손실에서 = 295℃. 화합물 39의 이론적 화학 구조가 도 29에 제시되어 있다.
화합물 40
화합물 40을 화합물 37의 제조에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 합성하였다. 따라서, 50.0 g (5.7 mmol)의 PLN8K 디올을 비스무트 카르복실레이트 촉매의 존재 하에 THF 중 4.5 g (17.1 mmol)의 HMDI와 반응시켰다. 이어서 예비중합체를 7.28 g (20 mmol) 캡스톤 C6-FOH (플루오로알콜)로 말단 캡핑하여 조 생성물을 수득하였다. 촉매 잔류물을 제거하기 위한 EDTA 세척은 유사하였다. 이소프로판올에 용해시키고 헥산으로 침전시킴으로써 최종 정제를 수행하여 백색 고체 (86% 수율)를 수득하였다. 정제된 생성물은 GPC (폴리스티렌 표준물을 기준으로 한 분자량), 플루오린에 대한 원소 분석, 및 TGA에 의해 특성화되었다. 외관: 백색 고체. 중량 평균 분자량 (폴리스티렌 표준물을 사용) = 9253 g/mol. 다분산도: 1.28. 원소 분석: F: 3.14% (이론치: 4.94%). TGA: N2, 약 <5% (w/w) 손실에서 = 303℃. 화합물 40의 이론적 화학 구조가 도 30에 제시되어 있다.
화합물 41
화합물 41을 화합물 27의 제조에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 합성하였다. 화합물 41의 이론적 화학 구조가, 중간 삼블록 공중합체가 C10-디올로부터 형성되는 것을 제외하고는, 도 21a에 제시되어 있다.
정제된 생성물은 GPC (폴리스티렌 표준물을 기준으로 한 분자량), 플루오린에 대한 원소 분석, 및 TGA에 의해 특성화되었다. 외관: 무색 점성 액체. 중량 평균 분자량 (폴리스티렌 표준물을 사용) = 5858 g/mol. 다분산도: 1.21. 원소 분석: F: 18.39% (이론치: 15.08%). TGA: N2, 약 <10% (w/w) 손실에서 = 310℃.
실시예 2. 개질된 표면을 갖는 혈관 이식편의 제조
전기방사
본 발명의 혈관 이식편은 튜브의 형태의 구조적 지지체를 코팅하기 위해 액체 혼합물로부터 전기 방사될 수 있다. 한 예에서, 액체 혼합물은, 예를 들어, 디메틸아세트아미드 (DMAc), 테트라히드로푸란 (THF), 이소프로필 알콜 (IPA), 및 올리고플루오린화 첨가제의 용액 (예를 들어, 화학식 (I)-(XVII) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 화합물 1-41 중 어느 한 화합물; 최종 코팅물 중 올리고플루오린화 첨가제의 목표 건조 중량 백분율은 0.05% (w/w) 내지 15% (w/w)임)을 적합한 베이스 중합체 (예를 들어, 비오네이트™, 엘라스트-에온™, 펠레탄® 2363-80AE 엘라스토머, 비오스판™, 또는 엘라스탄™)의 용액과 혼합함으로써 제조하였다. 전기방사는 고체 전이 상태로의 용매 또는 액체의 적절한 증발시 부직포 구조를 산출하는 미세한 스트림 또는 제트의 액체를 창출하였다. 미세한 스트림의 액체는 전기력에 이어서, 경화 절차, 예를 들어, 냉각, 화학적 경화 (예를 들어, 중합), 용매 증발을 사용함으로써 공간을 통해 소량의 중합체 용액을 끌어 당김으로써 생성되었다. 생성된 섬유는 적합하게 위치된 침전 장치에서 수집된 후 그로부터 스트립되었다. 침강 장치는 전형적으로 최종 제품의 원하는 기하학적 구조로 성형되며, 이는 혈관 이식편의 경우에 관상일 수 있다.
습식 방사
본 발명의 혈관 이식편은 시린지 펌프로 압출되는 베이스 중합체 (예를 들어, 비오네이트™, 엘라스트-에온™, 펠레탄® 2363-80AE 엘라스토머, 비오스판™, 또는 엘라스탄™)와 첨가제 (예를 들어, 화학식 (I)-(XVII) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 화합물 1-41 중 어느 한 화합물; 최종 코팅물 중 올리고플루오린화 첨가제의 목표 건조 중량 백분율은 0.05% (w/w) 내지 15% (w/w)임)의 혼합물의 습식 방사에 의해 형성될 수 있었다. 생성된 섬유는 섬유 수집 시스템을 사용하여 수집하였다.
실시예 3. 단백질 침착에 대한 BCA 검정
본 발명의 기준 혈관 이식편을 (예를 들어, 실시예 2에 기재된 바와 같이) 제조하고 다양한 농도의 단백질 용액에서 인큐베이션하였다. 이 검정에서 사용될 수 있는 단백질의 예는 피브리노겐, 알부민, 및 리소자임을 포함한다. 단백질의 농도는 전형적으로 1 mg/mL 내지 5 mg/mL의 범위에 속하였다. 인큐베이션 시간은 전형적으로 약 2 h 내지 약 3 h이었다. 인큐베이션을 완료한 후, 필름 샘플을 PBS로 헹구었다.　 이어서, 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어, 비신초닌산 (BCA) 검정 키트 (피어스(Pierce), 일리노이주 록포트)를 사용하여 샘플에 대한 단백질 부착을 정량할 수 있었다. 간단히 말해서, 샘플을 표면으로부터 단백질을 제거하기 위해 소듐 도데실 술페이트 (SDS) 용액에서 최대 약 24 h 동안 (필요한 경우 초음파처리) 인큐베이션하였다. 이어서 구리 이온의 환원 및 BCA와의 상호작용을 용이하게 하는 키트를 사용함으로써 작업 용액을 제조하였다. 샘플 단백질 용액을 작업 용액에 첨가하고, 샘플 용액으로부터의 단백질은 570 nm의 파장에서 분광광도계를 사용하여 정량화가능한 자주색 복합체를 형성하였다. 공지된 단백질 농도의 교정 곡선은 정량화를 위해 유사한 방식으로 준비하였다. 샘플 표면적을 기준으로 하여, 결과는 전형적으로 μg/cm2로서 보고된다.
실시예 4. 혈액에서의 침착에 대한 검정
본 발명의 기준 혈관 이식편 표면을 (예를 들어, 실시예 2에 기재된 바와 같이) 제조하고 순환 혈액 루프에서 0.75 내지 1 U/mL의 헤파린 농도를 가진 신선한 소의 혈액에 노출시켰다. 샘플 튜브 상에서 혈전증을 정량화하기 위해, 자가 혈소판을 실험 시작 전에 111In 옥시퀴놀린 (옥신)으로 방사성 표지하였다. 샘플은 회로 튜빙의 세그먼트 내부에 배치되거나, 세그먼트로서 부착될 수 있으며, 회로의 양쪽 단부 둘 다가 혈액 저장소에 배치되었다. 이어서, 혈액을 200 mL/분의 유량으로 순환시키고, 온도를 37℃로 유지하였다. 혈액 순환은 60 내지 120분 동안 유지하였다. 실험이 종결된 때, 샘플을 함유하는 튜브 섹션을 시험 회로로부터 분리하고 식염수로 온화하게 헹구었다. 튜빙으로부터 샘플을 제거하고 가시적 및 방사능 계수에 대해 추가로 분석하였다.
다른 실시양태
기재된 발명의 다양한 수정 및 변형은 본 발명의 범위 및 사상을 벗어나지 않으면서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이다. 비록 본 발명이 구체적 실시양태와 관련하여 기재되었긴 하지만, 청구된 바와 같은 본 발명은 이러한 구체적 실시양태에 과도하게 제한되어서는 안된다는 것을 이해하여야 한다. 실제로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명한 본 발명을 수행하기 위한 기재된 양식의 다양한 변형은 본 발명의 범위 이내에 있는 것으로 의도된다. 다른 실시양태는 청구범위 내에 있다.

Claims (9)

  1. 내부 표면 및 장축을 갖는 관상체를 포함하는 혈관 이식편으로서, 여기서 내부 표면은 폴리에틸렌 테레프탈레이트를 포함하는 베이스 중합체와 혼합된 올리고플루오린화 첨가제를 포함하고, 여기서 관상체는 동맥 또는 정맥에 대한 부착에 적합화된 제1 단부 및 제2 단부를 갖는 것인 혈관 이식편.
  2. 내부 표면 및 장축을 갖는 관상체를 포함하는 혈관 이식편으로서, 여기서 내부 표면은 폴리테트라플루오로에틸렌을 포함하는 베이스 중합체와 혼합된 올리고플루오린화 첨가제를 포함하고, 여기서 관상체는 동맥 또는 정맥에 대한 부착에 적합화된 제1 단부 및 제2 단부를 갖는 것인 혈관 이식편.
  3. 내부 표면 및 장축을 갖는 관상체를 포함하는 혈관 이식편으로서, 여기서 내부 표면은 폴리우레탄을 포함하는 베이스 중합체와 혼합된 올리고플루오린화 첨가제를 포함하고, 여기서 관상체는 동맥 또는 정맥에 대한 부착에 적합화된 제1 단부 및 제2 단부를 갖는 것인 혈관 이식편.
  4. 제3항에 있어서, 폴리우레탄이 폴리카르보네이트 우레탄, 폴리(디메틸실록산) 연질 세그먼트를 가진 폴리우레탄, 폴리테트라메틸렌 글리콜-기재 폴리우레탄 엘라스토머, 세그먼트화 폴리우레탄, 및 폴리에테르우레탄으로부터 선택되는 것인 혈관 이식편.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 내부 표면이 0.05% (w/w) 내지 15% (w/w)의 올리고플루오린화 첨가제를 포함하는 것인 혈관 이식편.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 올리고플루오린화 첨가제가 화학식 (I)-(XVII) 중 어느 한 화학식의 구조로부터 선택되는 것인 혈관 이식편.
  7. 제6항에 있어서, 올리고플루오린화 첨가제가 화합물 11, 화합물 22, 또는 화합물 39로부터 선택되는 것인 혈관 이식편.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관 이식편이 감소된 혈전형성성을 나타내는 것인 혈관 이식편.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 동맥 또는 정맥에 대한 부착에 적합화된 제1 단부 및 제2 단부가 앵커링 바브 또는 동맥 또는 정맥의 일부 상에 꿰매기에 적합한 물질을 포함하는 것인 혈관 이식편.
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