KR20070032951A - 고분자 커플링제 및 그로부터 제조된 약제학적 활성 고분자 - Google Patents

고분자 커플링제 및 그로부터 제조된 약제학적 활성 고분자 Download PDF

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폴 제이. 상테르
프랑크 제이. 라롱드
메이 리
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인터페이스 바이얼로직스 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명은 일반식 (I)의 약제학적 활성 고분자 화합물을 제공하는데,
Y - [Yn - LINK B - X]m - LINK B (I)
여기서 (i) X는 일반식 (II)의 생물학적 커플링제와 커플링되는데
Bio - LINK A - Bio (II)
여기서 Bio는 가수분해성 공유결합을 통해 LINK A에 연결되는 생물학적 활성제 단편 또는 그의 전구체이고; 또한 LINK A는 상기 Bio 단편 각각에 연결된 2000 미만의 이론적 분자량의 커플링된 중앙의 가요성 선형 제 1 분절이며;
(ii) Y는 LINK B-OLIGO인데; 여기서
(a) LINK B는 하나의 OLIGO를 다른 OLIGO에 연결하고 OLIGO를 X 또는 그의 전구체에 연결하는 커플링된 제 2 분절이고; 및
(b) OLIGO는 5000 미만의 분자량을 갖고 100 미만의 단량체 반복 유닛을 포함하는 짧은 길이의 고분자이며;
(iii) m은 1 내지 40이고; 및
(iv) n은 2 내지 50 사이으로부터 선택된다. 상기 화합물은 생체재료로서 유용한데, 특히 생체내(In vivo)에서 항균 활성을 제공한다. 또한 약제학적 활성 고분자 화합물의 제조의 중간체로서 유용한 생물학적 커플링제를 제공한다.
Figure 112006092389966-PCT00006
커플링제, 약제학적 활성 고분자, 생체 단위체, 핵자기 공명 스펙트럼

Description

고분자 커플링제 및 그로부터 제조된 약제학적 활성 고분자{POLYMERIC COUPLING AGENTS AND PHARMACEUTICALLY-ACTIVE POLYMER MADE THEREFROM}
본 발명은 중간체 같은 고분자 커플링제, 그로부터 제조된 약제학적 활성 고분자, 상기 고분자를 포함하는 조성물 및 그로부터 제조된 성형품(shaped articles)과 관계한다.
광범위한 많은 의학적 상태, 예를 들어 약물주입 및 혈액투석 접근(haemodialysis access)에서 이식가능한 의료 장치들이 일반적으로 활용되어 왔다. 그러나, 의료 장치 이식은 종종 감염 (1), 염증 (2), 과다형성(hyperplasia) (3), 응고 (4)의 위험성이 따른다. 따라서 그러한 재료들이 증진된 생체적합성을 제공하도록 디자인하는 것이 중요하다. 생체적합성은 특정 응용에서 적절한 숙주반응(host response)을 수행하는 재료의 능력으로 정의된다. 숙주는 상기 생체 재료(biomaterial)가 위치되어 혈액, 뼈, 연골, 심장, 뇌 등이 됨에 따라 달라질 환경에 관계한다. 임의의 특정 그룹의 고분자들이 갖는 이익과 관계된 유일한 생체 재료이나, 상기 재료들은 일단 생체의료용 장치 내로 삽입되면, 의도되는 특정 응 용과 연관된 중요한 생체적합성 문제(issue)를 충족시키려는 그들의 불능(inabulity) 때문에 작용 자체가 본래적으로 제한될 수 있다. 예를 들어 하나의 재료가 혈소판과 관련하여 특정한 항응고제 특성을 갖는 반면, 응고 연쇄반응의 중요한 특성을 다룰 수도 없고, 박테리아의 전이증식(colonization)에 저항할 수도 없다. 다른 재료는 항균 기능을 보일 수 있으나 장기간 응용에 있어서는 생물학적으로 안정할 수 없다. 생체의료용 장치에 다기능 특성을 결합시키는 것은 종종 복잡해지며 거의 항상 하나의 고분자 특성 또는 생물학적 기능이 다른 것을 억제하는 종종 복잡하고 고비용의 처리를 요하지만, 장치들과 접촉하는 모든 혈액 및 조직은 향상된 생체적합성 특성의 이득을 얻을 수 있다. 가장 단순한 장치에서의 응고, 독성, 염증, 감염, 면역 반응은 죽음을 초래하거나 또는 환자에게 비가역적 손상을 입힐 수도 있다. 대부분의 혈액 및 조직 물질 상호작용은 생물학적 환경과 상기 의료 장치 사이의 계면에서 일어나기 때문에, 고분자 재료의 외분자층(outer molecular layer) (고작해야 서브마이크론층(sub-micron layer))의 구성(make-up)은 계면에서의 생물학적 상호작용과 관계된다. 이것은 벌크 고분자의 부식으로 지속적으로 새로운 표면이 노출되어 상기 표면에서 생체적합가능한 부분(moiety)이 지속적으로 생성되어야 할 경우 생분해성 고분자 시스템에서 특히 문제된다.
고분자 코팅물질을 함유하는 생체활성제는 의료 장치 표면의 생체적합성을 향상시키기 위하여 개발되어 왔다. Patnaik 등 (5)은 상기 의료 장치에 생체활성 물질을 코팅하기 위해 헤파린 (항응고제)과 같은 생체활성제를 친수성, 아이소사이아네트/아민 종결 스페이서(isocyanate/amine-terminated spacer)를 통해 고분자 기질에 부착하는 방법을 개시한다. 상기 연구자는 상기 스페이서 그룹이 약 100 내지 10,000 달톤(dalton)의 분자량을 갖는 경우 생체활성제의 활성이 수득된다는 것을 발견하였다. 그러나 가장 바람직한 경우는 4000 달톤일 때이다. 불행하게도, 그러한 재료는 헤파린이 표면에 제한되어 고분자 사슬의 벌크 구조를 형성하지 못하기 때문에, 생분해되지 않고 새로운 조직 통합(integration)과 교환하는 기질에서만 적용가능하다.
생체재료 디자인의 다른 실시예는 감염 조절과 관계한다. 지난 10년 동안, 의료 장치 감염과 연관된 문제를 해결하기 위한 시도의 일환으로 수많은 방법들이 이용되어 왔다. 그 하나의 접근이 박테리아 부착을 감소시키기 위해 더욱 생체적합한 이식가능 장치를 제공하는 것이다. 만성 정맥 접근(chronic venous access) (6) 및 복막투석 (7)과 연관된 출구측 감염(exit site intection)을 방지하기 위해 은코팅 도관이 사용되어 왔다. 그러나, 오랜 기간의 연구에도 출구측 감염의 횟수 및 경중도(severity)의 현저한 감소를 입증하는데 실패하였다. 게다가, 은에 대한 박테리아 내성이 시간에 따라 나타날 수 있고 그와 함께 다중 항생제 내성 (8)의 위험을 전파한다.
박테리아 부착이 매우 복잡한 과정이기 때문에, 소극적 접근(passive approach)만으로 박테리아 부착을 완전하게 방지하는 것은 어렵다. 국소 조절 약물전달(local controlled drug delivery)이 필요하다. 후자 접근에 있어서의 장점은 1) 유사한 국소 약물 농도를 수득하는데 충분한 전신 용량(systemic dose)으로부터 경험하게 되는 전신 독성(systemic toxicity) 또는 부작용 없이 고농도의 지 속적인 국소 약물 농도가 수득될 수 있다는 점 ; 2) 고농도의 국소 약물 농도는, 전신으로 사용될 경우 급속하게 대사되거나(metabolize) 또는 불안정한 약제에 대해서도 수득될 수 있다는 점; 3) 몇몇의 위치-특정 전달(site-specific delivery)의 형태들은 동맥벽으로부터의 유출을 방지함으로써 또는 연장된 작용기간을 갖는 부형제 또는 약제를 사용함으로써 국소 약물 작용을 수립하고 이를 유지할 잠재력을 가진다는 점; 4) 그것은 스마트한(smart) 약물전달시스템을 디자인하는 잠재력을 제공하는데, 이는 감염 정도에 따른 방출개시 및/또는 방출 속도의 조절이 가능하다는 점을 포함한다.
생체활성제 방출 코팅제(bioactive agent release coating)를 수득하기 위해 복합체 형태 내에 약물 및 고분자를 함유하는 조성물을 수득하는 방법들이 공지되어 있다. 예를 들어, Chudzik 등 (9)은 생체활성제 (예컨대, 약물) 및 두 고분자, 예를 들어 폴리(부틸 메타아크릴레이트) 및 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트)를 함유하는 코팅 복합체를 제형화하였다. 상기의 제형으로부터 형성된 코팅은 중요한 약물 방출뿐만 아니라 좋은 내구성 및 가요성을 제공하였고, 약물의 전달 및/또는 스텐트(stent) 및 도관 등의 사용의 과정에서 심각한 굴곡(flexion) 및/또는 팽창(expansion)을 견뎌내는 장치와 함께 사용하는 경우 특히 적용될 수 있다. 이러한 접근들은 고농도의 약물 농도에서 국소적으로 전달되는 이점이 있으나, 오랜 시간에 걸쳐 약물의 방출이 지속적으로 그리고 조절되는 상태를 유지하는데 불안정할 수 있다. Ragheb 등 (l0)은 고분자 코팅물질로부터 생체활성제의 방출을 조절하는 방법을 발견하였다. 여기서, 고분자의 두 개의 코팅층이 의료 장치에 적용되 었다. 상기 장치의 제 1 층은 파릴렌(parylene) 유도체와 같은 흡수성 재료이다. 약물 또는 생체활성제는 이 층의 일부에 증착된다. 상기 약물 및 제 1 층 위의 제 2 생체적합성 고분자 층은 다공성임에 틀림없다. 상기 고분자는 기상 증착(vapor deposition) 또는 플라즈마 증착(plasma deposition)에 의해 도포된다. 약물 방출 메카니즘은 전체적으로 공극 크기에 의해 조절되기 때문에, 요구되는 방출 모델(release model)을 충족시키기 위해 공극 크기 분포를 적절하게 하는 것이 종종 기술 과제가 된다. 게다가, 이러한 타입의 시스템은 제조 비용을 증가시키는다중 처리 단계들을 요구하고 QA/QC 단계들에 대한 필요성을 증대한다.
상기의 참고문헌들에 개시된 종래의 확산 조절 전달 시스템(diffusion-controlled delivery system)에 더하여, 타겟 전달(target delivery)을 향상시킴으로써 및 전달 속도의 조절 파라미터를 변화시킴으로써 약물의 효능을 변경할 수 있는 더욱 정교한 몇몇의 정위치(in situ) 약물전달 고분자들이 존재한다. 이들은 생분해성 하이드로겔 (11), 고분자 리포좀 (12), 생체흡수성 고분자 (13) 및 고분자 약물들 (14-16)을 포함한다. 고분자 약물은 상기 고분자 사슬에 펜던트기로서 공유적으로 부착되거나 심지어 고분자 백본(polymer backbone)에 함입된(incorporated) 제약학적 약제를 포함한다. 예를 들어, Nathan 등 (17)은 페니실린 V 및 세프라딘을 펜던트(pendant) 항생제로서 폴리우레탄에 접합시켰다(conjugate). 그들의 작용은 가수분해적으로 불안정한 펜던트 약물이 쪼개져 에스 . 아우레우스(S. aureus), 이. 파에칼리스(E. faecalis) 및 에스. 파이오제네스(S. pyogenes)에 대한 항균 활성을 나타냄을 보였다.
Ghosh 등 (18)은 활성 비닐 분자에 펜던트 방식으로 날리딕스산, 퀴놀론계 항생제를 결합시켰다. 이러한 비닐기들은 중합되어 각각의 모노머가 펜던트 항생제를 갖는 고분자를 생성할 수 있다. 그러나, 그러한 펜던트기를 갖는 것은 상기 고분자의 물리적 구조를 현저하게 변경시킬 것이다. 보다 우수한 방법은 상기 고분자의 선형 백본 부분 내에 약물을 갖게 하는 것이다. 생체 내(in-vivo) 가수분해 연구에서 처음 100 시간에 걸쳐 약물 부분의 50%가 방출된 것으로 기록되었다. 이러한 퀴놀론계 약물이 요로 감염의 치료에서 그람 음성 박테리아(gram negative bactera)에 대해 효과적이라는 것이 나타났으나, 후자 (예컨대, 시프로플록사신, 노플록사신 및 다른 것들)의 화학적 개질(chemical modification)은 더욱 넓은 활성 스펙트럼을 가진다. 만노실화 덱스트란(mannosylated dextran)에 대한 노플록사신의 접합에 관한 연구가 최근 보고되어 왔다. 이것은 세포에 의한 약물의 흡수를 증가시키기 위한 노력의 일환으로, 미생물에 대해 더욱 빠르게 접근한다 (19). 이 연구는 노플록사신이 효소 배지에 의해 약물/고분자 접합체로부터 방출될 수 있다는 것과 생체 내(in vivo) 연구에서, 상기 약물/고분자 접합체가 간에 기생하는 결핵균에 효과적이라는 것을 밝혀내었다 (20). 이러한 시스템에서, 노플록사신은 리소좀 효소인 카텝신 B(cathepsin B)에 의해 절단되는 아미노산 서열에 펜던트 부착된다.
Santerre (13a)는 고분자에 추가될 경우 상기 고분자의 벌크 성질은 그대로 둔 채 표면이 생체활성 성질을 갖도록 변환하는 신규 물질의 합성 및 사용에 대해 개시하였다. 응용들은 생체의료 분야로 집중된다. 이러한 물질은 공기/고분자 계 면으로의 플루오르기의 유입하는 과정 동안 벌크 고분자의 표면에 전달되는 펜던트 약물을 함유한 올리고머 플루오르화 첨가제(oligomer fluorinated additive)이다. 이러한 물질은 상기 표면에 항미생물제, 항응고제 및 소염제를 포함하는 많은 배열의 약물을 전달할 수 있다. 그러나 개질은 표면에 제한된다. 이것은 고분자의 생체침식 과정을 통해 지속적인 활성을 요구할 수 있는 생분해성 고분자에 제한된다.
Santerre 및 Mittleman (14)은 고분자들에 대한 코-모노머 중 하나로서 약리학적 활성제를 사용하는 고분자 재료의 합성을 교시한다. 여기서, 1,6-다이아이소사이아네이토헥세인(diisocynatohaxane) 및/또는 1,12-다이아이소사이아네이토도도케인(diisocynatododecane) 모노머 또는 그 올리고머 분자들은 항생제, 시프로플록사신과 반응하여 약물 고분자를 형성한다. 상기 약리학적 활성 화합물은 개선된 소염, 항균, 항생 및/또는 항진균(anti-fungal)의 장기 활성을 제공한다. 그러나, 아이소사이아네이트기에 대한 카복실산기 및 시프로플록사신의 제 2 아민기의 반응성이 상이하기 때문에, 반응 속도를 산출하는 것은 어렵다. 게다가, 제형(formulation)은 약물 구성요소와 고분자 사슬의 수소 결합 부분 사이의 강한 반데르발스(van der Waals) 상호작용을 최소화하기 위해 선택적이어야 하는데, 그 이유는 약물의 효과적인 방출을 지연시키기 때문이다. 그러므로, 후자 시스템에서의 개선은 이론에 얽매이지 않고, 고분자의 가수분해 동안 약물의 덜 제한된 접근을 확실하게 하는 약물 및 약제로 구성된 생체 단위체(biomonomers)일 뿐만 아니라 아이소사이아네이트기 또는 다른 단량체 시약과의 반응에서 더욱 단일한 화학적 기능 을 제공하는 것이다.
문헌들(PUBLICATIONS)
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(13a) 2002년 6월 7일에 출원된 미국특허출원 # 10/162,084호, Santerre, Paul J.
(14) 미국특허 제 5,798,115호 - Santerre, Paul J. 및 Mittleman, Marc W. Aug.
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[발명의 요약]
상술한 약물 고분자 또는 복합체에 사용되는 고분자의 합성을 위해 특별히 고안된, 상업용 단위체로서 작용할 수 있는 약물의 허용가능성이 제한되기 때문에, 종래의 약물 전구체 합성 방법이 필요하다. 상용하는 상업용 약물들이 고유적으로 제공하는 화학적 기능에 의존하는 것보다, 가수분해성 타입의 고분자 합성에 있어 유사한 다중 작용기 및 바람직하게는 유사한 이중 작용기를 갖는 단위체를 제공하는 것이 더욱 우수한 방안이다. 본 발명은 후술하는 특징들을 동시에 갖는 일군(group)의 신규한 다이아민 또는 다이올 단위체를 나타낸다: 1) 그들은 가수분해성 결합을 통해 생물학적, 의약적 또는 생체적합성 요소들과 함께 결합하기 위해 온화한 조건(mild condition) 하에서 합성된다; 2) 그들은 폴리에스터, 폴리아마이드, 폴리우레탄, 폴리설폰아마이드 및 많은 다른 종래의 단계 성장 고분자(step growth polymer)들의 연속적인 중합에 사용될 수 있는 반응성기(reactive group) (이중 작용 또는 그 이상) (아민 (2차 또는 1차) 및 하이드록실을 포함하는)를 선택적으로 포함한다; 3) 그들은 생물학적, 의약적 또는 생체적합성 요소들로 구성되는 한정된 분해 산물을 방출하는 가수분해성기(hydrolysable group)를 선택적으로 포함한다; 4) 그들의 분자량은 4000이나 되는 의약적 또는 생체적합성 시약의 분자 량에 따라 달라질 수 있으나 전형적으로 상기 분자들의 분자량은 그 분자들이 고분자 내에 함입되었을 때 분자 분절(segment)의 좋은 운동성을 갖고, 반응 중합 용액에서의 반응성을 좋게 하기 위해 2000 미만이 되는 것이 바람직할 것이다.; 5) 그들은 약물 고분자 백본 사이의 강한 반 데르 발스 또는 수소 결합으로 인한 가수분해 반응에서의 약한 반응성을 가진 작용기 (실드(shielded) 에스터, 설폰아마이드, 아마이드 및 안하이드라이드와 같은)를 포함하는 중요한 생물학적, 의약적 또는 생체적합성 시약의 도입을 증진시키는 방법을 제공한다. 6) 이러한 분자들은 유사한 작용기를 가질 것이므로, 종래의 단계 성장 중합반응에서의 일관되고 더욱 예측가능한 반응성을 제공할 것이다. 본 발명은 생체 단위체에 대한 유일한 합성 경로를 개시하고, 고분자 합성에서의 그들의 사용에 대한 실시예를 제공하며, 또한 생체의료부터 환경 관련 산물에 이르는 범위를 갖는 생분해성 재료로서의 응용을 위한 상기 고분자의 처리 방법을 정의한다.
본 발명의 목적은 단계 성장 고분자 합성에서의 좋은 반응성을 갖는 생체 단위체 전구체로서 예를 들어 소염, 항균, 항생 및/또는 항진균 의약품을 포함하는 생물학적 커플링제/생체 단위체의 합성 경로를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 생물학적 커플링 화합물/단위체를 포함하는 생물학적 고분자에 약제학적 활성 성질들을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 고분자 화합물을 단독으로 또는 약제학적 활성 성질을 갖는 성형품을 제공하기 위해 상용성이 있는 고분자 생체재료 또는 고분자 복합체 생체재료와 함께 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 감염 방지, 소염 성질을 제공하기 위해 체액 및 조직 접촉 장치를 포함하는 의료 장치로서 생체의료 분야, 또는 생명공학 분야에서의 사용을 위한 상기 성형품을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 고분자 화합물을 코팅제로서 단독으로 또는 감염 방지, 소염, 항균제, 항응고, 항산화, 항증식 기능 개선을 위해, 생체의료 분야에서의 상기 의료 장치로서의 사용을 위한 베이스(base) 폴리우레탄, 폴리실리콘, 폴리에스터, 폴리에터설폰, 폴리카보네이트, 폴리올레핀 또는 폴리아마이드와 함께 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 생체 단위체, 상기 생체 단위체를 포함하는 고분자, 상기 혼합물 및 상기 성형품의 제조 방법을 제공하는 것이다.
일반적으로 본 발명은 일반적으로 온화한 조건하에서 트라이에틸렌 글라이콜 또는 임의의 종류의 선형 다이올 또는 다이아민으로 제한되지 않는 가요성 다이올 또는 다이아민의 양측에 생물학적 제제 또는 의약품 또는 생체적합성 구성요소들을 공유적으로 결합하는 고유의 합성 경로를 제공하는 것이다. 생체활성제는 카보다이이미드-매개 반응(carbodiimide-mediated reaction)을 사용하여 가요성 다이올 또는 다이아민에 접합될 수 있는 카복실산, 설포네이트기 또는 포스페이트기와 같은 반응성기를 처리해야 한다. 커플링 반응에 사용되는 생체활성제는 커플링제/단위체를 함유하는 폴리에스터, 폴리아마이드, 폴리우레탄, 폴리설폰아마이드 및 많은 다른 종래의 단계 성장 고분자 의약품의 연속적인 중합에 이후에 사용될 수 있는 반응성 다중 작용기 및 바람직하게는 이중 작용기 (아민 (2차 또는 1차) 및 하 이드록실을 포함하는)를 선택적으로 포함해야 한다.
본 발명의 하나의 양상은 2000 미만의 이론적 분자량(theoretical molecular weight)의 방향족 고리를 만드는 것과 같은 사슬의 동적 운동으로 제한되는 것은 아닌 가요성, 선형 또는 지방족 (포화된) 분절을 포함하는 중앙부 및 가수분해성 결합을 갖는 생물학적 커플링제 (생체 단위체)를 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(III)의 생물학적 커플링제를 제공하는데
PBio-LINK A-PBio (III)
여기서 PBio는 가수분해성 공유결합을 통해 LINK A에 연결되고 단계 성장 중합을 허용하는 하나 이상의 작용기를 갖는 생물학적 활성제 단편(fragment) 또는 그의 전구체다; 또한 LINK A는 상기 PBio 단편 각각에 연결된 2000 미만의 이론적 분자량의 커플링된 중앙의 가요성 선형 제 1 분절이다.
본 명세서 및 청구항의 용어 "생체 단위체(biomonomers)"란 단계 성장 중합을 위한 작용기의 사용을 통해 화학식 (I)의 화합물의 합성에 사용되는 화학식 (III)의 화합물을 의미한다.
단계 성장 중합에서 PBio 단편 각각은 단일 작용기로 제한되는 것이 가장 바람직하다.
따라서, 다른 양상에서 본 발명은 일반식 (I)의 약제학적 활성 고분자 화합물을 제공하는데,
Y - [Yn - LINK B - X]m - LINK B (I)
여기서 (i) X는 일반식 (II)의 생물학적 커플링제와 커플링되는데
Bio - LINK A - Bio (II)
여기서 Bio는 가수분해성 공유결합을 통해 LINK A에 연결되는 생물학적 활성제 단편 또는 그의 전구체이고; 또한 LINK A는 상기 Bio 단편 각각에 연결된 2000 미만의 이론적 분자량의 커플링된 중앙의 가요성 선형 제 1 분절이며;
(ii) Y는 LINK B-OLIGO인데; 여기서
(a) LINK B는 하나의 OLIGO를 다른 OLIGO에 연결하고 OLIGO를 X 또는 그의 전구체에 연결하는 커플링된 제 2 분절이고; 및
(b) OLIGO는 5000 미만의 분자량을 갖고 100 미만의 단량체 반복 유닛을 포함하는 짧은 길이의 고분자이며;
(iii) m은 1 내지 40이고; 및
(iv) n은 2 내지 50 사이으로부터 선택된다.
본 발명 다른 양상에서, 상기 생체 단위체로부터 만들어진 백본을 갖는 약제학적 활성 고분자 재료를 제공한다. 그러한 고분자는 5000 미만의 이론적 분자량의 올리고머 분절 및 선택적인 연결 분절, 본원에서 [oligo]로 표시된 올리고머 분절에 공유결합된 [link B] 및 상기 생체 단위체를 포함한다.
용어 "올리고머 분절(oligomeric segment)"이란 상대적으로 짧은 길이의 반복 유닛 또는 유닛들을 의미하는데, 일반적으로 약 50 미만의 단량체 및 10,000 미만, 그러나 바람직하게는 5000 미만의 분자량을 갖는다. 바람직하게, [oligo]는 폴리우레탄, 폴리유레아, 폴리아마이드, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리카보네이트, 폴 리에스터, 폴리락톤, 폴리실리콘, 폴리에터설폰, 폴리올레핀, 폴리비닐, 폴리펩티드, 폴리사카라이드; 및 에터 및 그의 아민 연결 분절로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
용어 "LINK A 분자(LINK A molecule)"란 상기 생체 단위체에서 생체활성제와 함께 공유적으로 결합하는 분자를 의미한다. 전형적으로, LINK A 분자들은 60 내지 2000 및 바람직하게는 60 내지 700의 분자량 범위를 갖고, 다중 기능성 그러나 바람직하게는 이중 기능성이 있어서 두 생체활성제의 커플링을 허용한다. 바람직하게 상기 LINK A 분자들은 다이올, 다이아민 및/또는 아민 및 하이드록실기 양자를 함유하는 화합물로부터 선택된 전구체 단량체의 그룹에서 합성되며, 수 용해성이 있거나 또는 없다. 전형적인 LINK A 전구체의 예들을 표 1에 나타내었으나 그들이 이 표로 제한되는 것은 아니다.
-에틸렌 글라이콜 -뷰테인 다이올 -헥세인 다이올 -헥사메틸렌 다이올 -l,5 펜테인다이올 -2,2-다이메틸-l,3 프로페인다이올 -1,4-사이클로헥세인 다이올 -1,4-사이클로헥세인다이메탄올 -트라이(에틸렌 글라이콜) -폴리(에틸렌 글라이콜), Mn: 100-2000 -폴리(에틸렌 옥사이드) 다이아민, Mn: 100-2000 -리신 에스터(Lysine ester) -실리콘 다이올 및 다이아민 -폴리에터 다이올 및 다이아민 -카보네이트 다이올 및 다이아민 -다이하이드록시 비닐 유도체 -다이하이드록시 다이페닐설폰 -에틸렌 다이아민 -헥사메틸렌 다이아민 -l,2-다이아미노-2 메틸프로페인 -3,3,-다이아미노-N-메틸다이프로필아민 -1,4 다이아미노뷰테인 -1,7 다이아미노헵테인 -1,8 다이아미노옥테인
용어 "LINK B 분자(LINK B molecule)"란 올리고 유닛과 함께 공유적으로 결합하여 중앙부 내에서 제 2 커플링 분절을 형성하는 분자를 의미한다. 전형적으로, LINK B 분자들은 60 내지 2000 및 바람직하게는 60 내지 700의 분자량 범위를 갖고, 이중 기능성이 있어서 두 올리고 유닛과 커플링된다. 바람직하게 상기 LINK B 분자들은 다이아민, 다이아이소사이아네이트, 다이설폰산, 다이카복실산, 다이애시드 클로라이드(diacid chloride) 및 다이알데하이드로부터 합성된다. 올리고 분자들의 말단(terminal) 하이드록실, 아민 또는 카복실산은 다이아민과 반응하여 올리고-아마이드를 형성할 수 있고; 다이아이소사이아네이트와 반응하여 올리고-우레탄, 올리고-유레아, 올리고-아마이드를 형성할 수 있으며; 다이설폰산과 반응하여 올리고-설포네이트, 올리고-설폰아마이드를 형성할 수 있고; 다이카복실산과 반응하여 올리고-에스터, 올리고-아마이드를 형성할 수 있으며; 다이애시드 클로라이드와 반응하여 올리고-에스터, 올리고-아마이드를 형성할 수 있고; 다이알데하이드와 반응하여 올리고-아세탈, 올리고-이민을 형성할 수 있다.
용어 "약제학적 또는 생물학적 활성제(pharmaceutical or biologically active agents)", 또는 그의 전구체란 가수분해성 공유결합을 통해 LINK A 분절과 커플링될 수 있는 분자를 의미한다. 상기 분자들은 몇몇의 특정한 및 의도한 약제학적 또는 생물학적 작용을 가져야 한다. 전형적으로 [Bio] 유닛은 의약품에 대하여 40 내지 2000 범위의 분자량을 갖지만 생체의약품에 대해서는 분자들의 구조에 따라 더욱 높을 수 있다. 바람직하게, 상기 Bio 유닛은 소염, 항산화, 항응고, 항균 (플루오로퀴놀론을 포함하는), 세포 수용체 리간드 및 생체-부착 분자, 특히 올리고-펩티드 및 올리고-사카라이드, DNA에 대한 올리고 핵산 서열 및 유전자 서열 본딩, 및 세포막 미믹(mimic)을 공급하는 인지질 헤드 그룹(head groups)의 그룹으로부터 선택된다. 상기 Bio 구성요소는 하이드록실, 아민, 카복실산 또는 설폰산으로부터 선택된 이중 작용기를 포함해야 하는데 그 결과 Link A 분자와의 커플링 이후에, 상기 생체 단위체는 올리고머 분절의 2차 그룹(secondary group)과 반응하여 LINK B 연결(linkage)을 형성할 수 있다. 상기 2차 그룹은 LINK A와 1차 그룹(primary group)의 반응 동안 보호될 수 있다.
Figure 112006092389966-PCT00001
Figure 112006092389966-PCT00002
본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같이 두 개 이상의 작용기를 가지나 그 중 하나의 작용기는 다이아이소사이아네이트와 반응하여 올리고-우레탄, 올리고-유레아, 올리고-아마이드를 형성하며; 다이설폰산과 반응하여 올리고-설포네이트, 올리고-설폰아마이드를 형성하고; 다이카복실산과 반응하여 올리고-에스터, 올리고-아마이드를 형성하며; 다이애시드 클로라이드와 반응하여 올리고-에스터, 올리고-아마이드를 형성하고; 및 다이알데하이드와 반응하여 올리고-아세탈, 올리고-이민을 형성하는데 있어서 약한 반응성을 갖는 약리학적 활성 성분을 생체 내(in vivo) 공급하기 위해 생체반응하는 그 약리학적 활성 화합물에 대해 특정한 가치가 있다. 그러한 약리학적 약제들은 항생제 플루오로퀴논 계열 항생제, 또는 상기 표 2에 열거된 항응고제, 소염제 또는 항증식 약제들을 포함할 것이다.
본 발명은 약리학적 활성 단편이 미국특허 제 4,670,444호에 개시된 항균제 7-아미노-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4- 다이하이드로퀴놀린 및 나프티리딘-3-카복실산으로부터 형성되는데 특히 유용하다. 이러한 종류의 화합물 중 가장 바람직한 항균 성분은 각각 일반명이 시프로플록사신 및 노플록사신인 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-다이하이드로-4-옥소-7-피페라진-퀴놀린-3-카복실산 및 1-에틸-6-플루오로-1,4-다이하이드로-4-옥소-7-피페라진-퀴놀린-3-카복실산이다. 이러한 종류의 다른 것들은 스파플록사신 및 트로바플록사신이다.
이론에 의해 얽매이지 않고, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 LINK A는 본 발명에 따른 생물학적 활성 고분자에서 바람직한 "생체간 거리(inter-bio distance)"를 허용하는데, 생체간 거리는 생체 내(in vivo) 가수분해를 촉진하여 생물학적 활성 성분을 방출한다. LINK A는 사슬 길이 변화에 의해, 가능하다면 사슬 길이의 변화로부터 기인한 입체적 변화 및 형태적 변화로 인한 다양한 가수분해 속도를 제공한다.
두 생물학적 실체(entity)들 사이에 LINK A 사슬 길이의 변화는 없고 LINK B 사슬 길이를 갖는 선행 기술 화합물은 가수분해 속도에서 이러한 유익한 변화를 제공할 수 없다.
본 발명은 약리학적 활성 단편이 소염제, 예를 들어 일반명이 옥사세프롤인 (2S,3S)-l-아세틸-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 및 일반명이 에녹솔론인 (2S4aS,6aS,6bR,8aR,1OS,12aS,12bR,14bR)-10-하이드록시-2,4a,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-13-옥소-1,2,3,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-아이코사하이드로-피센(picene)-2-카복실산으로부터 형성되는데 특히 유용하다.
본 발명은 약리학적 활성 단편이 항혈전제, 예를 들어 일반명이 티로피반인 (S)-2-(뷰테인-1-설폰일아미노)-3-[4-(4-피페리딘-4-일-부톡시)페닐]-프로피온산 및 일반명이 포트라피반인 [(S)-7-([4,4']바이피페리딘일-1-카보닐)-4-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][l,4]다이아제핀-2-일]-아세트산으로부터 형성되는데 특히 유용하다.
본 발명은 약리학적 활성 단편이 항신생물제(anti-neuplastic), 예를 들어 일반명이 아시비신(Acivicin)인 (αS, 5S)-α-아미노-3-클로로-2-아이속사졸아세틱-5-아세트산 및 일반명이 알케렌(Alkeren)인 4-[비스(2-클로로에틸)아미노-]-L-페닐알라닌으로부터 형성되는데 특히 유용하다.
올리고머 고분자 분절은 바람직하게 10,000 미만; 더욱 바람직하게 5000 미만의 분자량을 갖는다.
본 명세서에서의 용어 "이론적 분자량(thoeretical molecular weight)"은 임의의 주어진 생체활성 고분자를 형성하는데 유용한 시약의 반응에서 기인한 절대 분자량을 의미한다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 공지된 바와 같이, 절대 분자량의 실제적인 측정은 겔 침투 크로마토그래피(gel permeation chromatography) 방법을 사용하는 고분자의 분자량 분석에서의 물리적 제한에 의해 복잡해 진다. 그러므로, 폴리스타이렌 균등물 분자량은 겔 침투 크로마토그래피 측정으로 측정된다. 많은 약제학적 활성 화합물이 UV 영역에 있는 빛을 흡수하기 때문에, 상기 겔 침투 크로마토그래피 기술 역시 고분자 사슬에 커플링된 약제학적 활성 화합물의 분포를 검출하는 방법을 제공한다.
본 발명의 실무에 사용된 고분자 재료는 사슬의 폴리스타이렌 균등물 분자량이 2x103 내지 1x1O6, 바람직하게는 2x103 내지 2x1O5 범위에 있다.
다른 양상에서, 본 발명은 생체 단위체만을 포함하는 고분자 조성물 또는 상술한 바와 같이, 바람직하게는 성형품의 형태의 생체 단위체를 포함하는 고분자와 함께 베이스 고분자 조성물을 제공한다.
앞에서 언급한 본 발명에 따른 생체활성 고분자와 함께 사용하는 베이스 고분자의 전형적인 예들은, 폴리우레탄, 폴리설폰, 폴리카보네이트, 폴리에스터, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스타이렌, 폴리실리콘, 폴리(아클릴로나이트릴-부타다이엔스타이렌), 폴리아마이드, 폴리부타다이엔, 폴리아이소프렌, 폴리메틸메타아크릴레이트, 폴리비닐아세테이트, 폴리아클릴로나이트릴, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌 테레프타헤이트(terephtahate), 셀룰로스 및 다른 폴리사카라이드를 포함한다. 바람직한 고분자들은 폴리아마이드, 폴리우레탄, 폴리실리콘, 폴리설폰, 폴리올레핀, 폴리에스터, 폴리비닐 유도체, 폴리펩티드 유도체 및 폴리사카라이드 유도체를 포함한다. 더욱 바람직하게, 생분해성 베이스 고분자의 경우에서 이들은 분절된 폴리우레탄, 폴리에스터, 폴리카보네이트, 폴리사카라이드 또는 폴리아마이드를 포함한다.
상기 생체 단위체를 포함하는 고분자, 또는 본 발명에 따른 혼합된 조성물은 물품을 덮는 표면으로서 사용될 수 있거나 또는 가장 바람직하게, 상기 고분자 또는 혼합물은 1) 자기지지형(self-supporting) 구조체, 2) 필름; 또는 3) 섬유, 바람직하게 직물 또는 편물로의 형성이 가능한 타입이다. 상기 조성물은 상기 물품, 바람직하게 생체의료용 장치 또는 일반적인 생체기술 사용 장치의 전부 또는 일부에 표면을 포함할 수 있다. 전자(the former)의 경우에서, 응용은 심장 보조 장치, 조직 공학용 고분자 스캐폴드(tissue engineering polymeric scaffold) 및 관련 장치, 심장 대체 장치(cardiac replacement device), 심장 중격 패치(cardiac septal patches), 방사대동맥 풍선(intra aortic balloons), 경피(percutane) 심장 보조 장치, 체외 순환, A-V 누관(A-V fistual), 투석 요소 (튜빙(tubing), 필터, 막 등), 성분채집술 유닛(aphoresis unit), 막 산소공급기(membrane oxygenator), 심장 우회(by-pass) 구성요소 (튜빙, 필터 등), 심장막주머니(pericardial sac), 콘택트 렌즈, 인공 와우(cochlear ear implant), 봉합(suture), 재봉 링(sewing ring), 캐뉼러(cannulas), 피임제, 주사기, o-링(o-rings), 방광, 음경 삽입물, 약물전달시스템, 배액관, 박동조율기 납 절연체(pacemaker lead insulators), 심장판막(heart valves), 혈액백(blood bags), 이식성 와이어용 코팅제(coatings for implantable wires), 도관, 혈관 스텐트, 혈관성형술 풍선(angioplasty balloons) 및 장치, 붕대, 심장 마사지 컵(heart massage cups), 기관내 튜브(tracheal tubes), 유방 삽입물 코팅제, 인공관, 머리얼굴(craniofacial) 및 턱얼굴(maxillofacial) 재건 응용, 인대, 자궁관을 포함한다. 후자(the latter)의 응용은 친환경 제품 (쓰레기 봉투, 병, 용기, 저장 백(bag) 및 장치를 포함하나 이로 제한되지는 않는), 곤충, 생물학적 활성 오염물질, 박테리아 약제 및 바이러스 약제의 제거의 조절을 포함하여 다양한 생물학적 시스템을 조절하고, 음료 및 음식의 영양 가치의 향상을 포함하여 건강 관련 인자를 증진시키기 위해 시약을 환경으로 방출할 수 있는 제품 또는 생물학적 시스템 (사람, 동물 및 다른 것들을 포함하여)에 도포되는 다양한 연고 및 크림에 사용되는 생체흡수성(bioresorbable) 고분자의 합성을 포함한다.
바람직한 양상에서, 본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같이, 분절된 폴리우레탄, 폴리에스터, 폴리카보네이트, 폴리사카라이드, 폴리아마이드 또는 폴리실리콘과 함께 상기 생체 단위체를 포함하는 상용성이 있는 고분자가 혼합된 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 생체 단위체를 포함하는 고분자는 고유의 항응고, 소염, 항증식, 항산화, 항균 포텐셜(potential), 세포 수용체 리간드, 예를 들어 펩티드 리간드 및 생체-부착 분자, 예를 들어 올리고사카라이드, DNA에 대한 올리고 핵산 및 유전자 서열 본딩, 또는 생체활성 요소의 전구체 중 어느 하나를 갖는 생체화학적 기능을 포함하는 고분자의 백본에 고분자 분절, 예를 들어 [oligo] 분절 및 상기 생체 단위체를 포함하는 방식으로 합성된다.
생체 내(in vivo)에서 생성된 약리학적 활성은, 예를 들어 소염, 항균, 항균, 항증식, 항진균 활성이나 본 발명이 그러한 생물학적 활성으로 제한되는 것은 아니다.
생체 단위체의 합성
생성물 D의 생물학적 커플링제/생체 단위체를 제조하는 신규한 절차에 대해 스킴(Scheme) A에 개시하였고, 여기서 R은 노플록사신 및 시프로플록사신 각각에 대해서 CH2CH3 또는 사이클로프로필이다. 전형적으로, Link A 분자들은 60 내지 2000 및 바람직하게 60 내지 700 범위의 분자량을 갖고, 적어도 두 [Bio] 유닛의 커플링을 허용하는 이중 기능성을 갖추어야 한다. 상기 [Bio] 유닛은 분자량 2000 미만이나 분자의 구조에 따라 그 이상일 수 있다. 바람직한 [Bio] 구성요소들은 후술하는 카테고리 및 예들을 포함하나 그들로 제한되는 것은 아니다: 소염: 비스테로이드계 옥사세프롤, 스테로이드계 에녹솔론; 항혈전: 티로피반, 로트라피반; 항응고: 헤파린; 항증식: 아시비신 및 알케렌; 항균: 노플록사신, 시프로플록사신, 스파플록사신 및 트로바플록사신과 같은 플루오로퀴놀론 및 다른 플루오로퀴놀론.
스킴 A는 화학식 (I)의 생성물 D의 화합물을 제조하는 일반적인 합성 과정을 제공한다.
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단계 A에서, 노플록사신 또는 시프로플록사신 (염산염의 형태로)과 같은 약제학적 활성 약물은 트라이에틸렌 아민의 존재하에 트라이틸 할라이드와 같은 보호기와 반응하여 트라이틸기로 보호되는 아민 및 카복실산기 양자를 중간체에 제공한다. 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자들은 본 명세서의 실시예에서 예시된 바와 같은 다른 보호기들을 사용할 수 있다.
적당한 트라이틸 할라이드는 클로로폼과 같은 적당한 용매에서 노플록사신 또는 시프로플록사신 염산염과 반응된다. 선택된 보호기 및 생체 단위체를 형성하는 약제의 용해도에 따라 많은 다른 용매들이 필요할 수 있다. 적당한 트라이틸 할라이드는 트라이틸클로라이드 및 트라이틸브로마이드를 포함한다. 바람직한 트라이틸 할라이드는 트라이틸클로라이드이다. 트라이틸 할라이드의 양은 노플록사신/시프로플록사신의 2 내지 4 몰당량(molar equivalent), 바람직한 양은 2.2 몰당량이다. 부산물로 생성된 자유 HCL을 소기(scavenge)하기 위해 트라이에틸아민이 첨가된다. 약간 초과된 양의 트라이에틸아민은 이어지는 선택적인 가수분해 단계에서 N-트라이에틸아민기의 탈보호를 방지할 것이다. 시프로플록사신의 경우에서, 2 내지 4배의 초과 몰양의 트라이에틸 렌 아민이 반응 혼합물에 첨가된다. 바람직한 양은 3배이다. 상기 반응 혼합물은 0 내지 60 ℃의 온도에서 2 내지 24시간 동안 교반된다. 바람직한 교반 시간은 4시간이고 바람직한 온도는 25 ℃이다. 균일 용액이 수득된다. 이 단계에 이어서, 생성물 A는 다음 단계의 제자리(in-situ) 반응을 위해 반응 용액에 남겨진다. 처리하는 동안 생성물 A는 분리되지 않는다.
단계 B에서, 트라이틸기로 보호되는 아민 및 카복실산기 양자를 포함한 노플록사신/시프로플록사신과 같은 단계 A의 반응 생성물이 선택적으로 탈보호되어 자유 카복실산 및 N-트라이에틸아민기를 포함하는 생성물 B를 수득한다.
예를 들어, 단계 B에서, 많은 양의 메탄올이 단계 A의 반응 혼합물 내로 첨가된다. 메탄올의 부피는 단계 A에서 사용된 용매 부피와 균등 내지 두 배이다. 바람직한 부피는 용매 부피의 1.5배이다. 상기 반응 혼합물은 25 내지 60 ℃의 오도 범위에서 1 내지 24시간 동안 교반된다. 바람직한 교반 시간은 2시간이고 바람직한 온도는 50 ℃이다. 선택적으로 탈보호된 플루오로퀴놀론 물질이 반응 용액으로부터 침전된다. 상기 반응 혼합물이 상온으로 냉각된 이후에 생성물 B는 여과를 통해 반응 지역(reaction zone)으로부터 회수된다. 생성물 B는 표준 재결정화 방법(standard recrystallization method)에 의해 CHCl3/메탄올 (9:1)로부터 더욱 정제된다.
단계 C에서, 상기 정제된 아민-보호된(amine-protected) 플루오로퀴놀론은 가요성 및/또는 수용성 중앙부를 포함하는 다이올 또는 다이아민 (이러한 예로는, 트라이에틸렌 글라이콜이 사용된다)의 양측에 커플링된다.
예를 들어, 상기 정제된 아민-보호된 플루오로퀴놀론 (생성물 B)은 촉매로서 적당한 커플링제 본 명세서에서 EDAC로 표시되는 l-에틸-3-(3-다이메틸아미노-프로필)카보다이이미드와 같은 적당한 커플링제 및 촉매로서 본 명세서에서 DMAP로 표시되는 4-(다이메틸아미노)피린딘과 같은 적정한 베이스의 존재 하에서 트라이(에틸렌 글라이콜)에 커플링된다. 다른 커플링 시약들은 CMC(l-사이클로헥실-3-(2-모폴리노에틸)카보다이이미드), DCC(N,N'-다이사이클로헥실-카보다이이미드), DIC(다이아이소프로필 카보다이이미드) 등과 같은 다양한 카보다이이미드를 포함할 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 다이올의 양은 생성물 B의 0.3 내지 0.5 몰당량이다. 바람직한 다이올의 양은 생성물 B의 0.475 몰당량이다. 커플링제 EDAC의 양은 생성물 B의 몰당량의 2 내지 10배이다. 바람직한 EDAC의 양은 8배 몰당량이다. 베이스 DMAP의 양은 생성물 B의 0.1 내지 동일 몰 양이다. 바람직한 양은 0.5 몰당량이다. 상기 반응은 질소, 아르곤과 같은 비활성 대기(noble atmosphere) 하에서 다이클로로메테인과 같은 적당한 용매 내에서 수행된다. 다른 용매제들은 생성물 B와의 용해도 특성 및 시약과의 잠재적인 반응성(potential reactivity)에 따라 적절해질 수 있다. 상기 반응물들은 전형적으로 0 내지 50 ℃의 온도에서 24시간 내지 2주 동안 함께 교반된다. 바람직한 교반 시간은 1주이고 바람직한 온도는 25 ℃이다.
상기 반응이 종결된 이후, 용매는 회전식 증류기(rotary evaporator)에 의해 제거된다. 잔기(residue)는 몇 배의 물로 세척되어 EDAC와 같은 가용성 시약을 제거한다. 그리고 나서 상기 고형들이 클로로폼 내에서 용해된다. 스킴 1에서의 생성물 C는 추출 용매로서 클로로폼을 사용하는 표준 추출 방법(standard extractive method)에 의해 상기 용액으로부터 회수된다. 생성물 C는 클로로폼/메탄올/암모니아 하이드록사이드 수용액 (9.2:0.6:0.2)으로 구성된 전개제(developer)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피(column chromatography)에 의해 분리된다. 생성물 C는 재결정화 기술을 통해 클로로폼 및 메탄올로부터 더욱 정제된다.
단계 D에서, 상기 정제된 생성물 C의 N-트라이에틸아민기가 탈보호되어 대응하는 바람직한 약제학적 커플링제/생체 단위체가 수득된다.
예를 들어, 적절한 생성물 C는 다이클로로메테인과 같은 적당한 유기 용매 내에서 트라이플루오로아세트산과 같은 소량의 약산의 존재 하에 소량의 물과 반응된다. 물의 양은 1% 내지 10% 부피 백분율(volume percentage)이고 바람직한 양은 1%이다. 트라이플루오로아세트산의 양은 1%와 10% 사이의 부피 퍼센트(volume percent)이고, 바람직하게 그 양은 약 2%이다. 상기 반응 혼합물은 0 내지 50 ℃의 온도 범위 내에서 2 내지 24시간의 주기에 걸쳐 교반된다. 바람직한 온도는 25 ℃이고 바람직한 시간은 4시간이다. 생성물 D는 반응 용액으로부터 침전되어 여과에 의해 수집된다. 상기 생성물은 CHCl3로 세척함으로써 더욱 정제된다.
고분자 합성에서의 생체 단위체의 사용
상기 약제학적 활성 고분자는 본 발명이 속하는 기술분야에 공지된 종래의 단계적 중합(stepwise spolymerization) 방식으로 합성된다. 다기능 LINK B 분자와 다기능 올리고 분자가 반응하여 예비 중합체를 형성한다. 상기 예비 중합체 사슬은 상기 생체 단위체로 연장되어 생체 단위체를 포함하는 고분자를 수득한다. 에틸렌 다이아민, 뷰테인 다이올, 에틸렌 글라이콜 및 다른 것들과 같은 비생물학적 증량제(Non-biological extender)도 사용될 수 있다. 생체 단위체를 포함하는 선형 고분자의 형성을 돕고자, Link B 분자는 바람직하게 사실상 이중 기능적일 수 있으나, 그로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 생체의료 및 생명공학 응용용 Link B 분자들은 다이아이소사이아네이트이다: 예를 들어, 2,4 톨루엔 다이아이소사이아네이트; 2,6 톨루엔 다이아이소사이아네이트; 메틸렌 비스(p-페닐)다이아이소사이아네이트; 리신 다이아이소사이아네이토 에스터; 1,6 헥세인 다이아이소사이아네이트; 1,12 도데케인 다이아이소사이아네이트; 비스-메틸렌 다이(사이클로헥실 아이소사이아네이트); 트라이메틸-1,6 다이아이소사이아네이토헥세인, 다이카복실산, 다이-애시드 클로라이드, 다이설폰일 클로라이드 또는 다른 것들. 상기 생체 단위체를 포함하는 선형 고분자의 형성을 돕고자, 올리고 구성요소는 바람직하게 이중 기능적이나 그로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 올리고 구성요소들은 아래의 말단 다이아민 및 다이올 시약이다: 예를 들어, 폴리카보네이트, 폴리실록세인, 폴리다이메틸실록세인; 폴리에틸렌-부틸렌 공중합체; 폴리부타다이엔; 폴리카프로락톤, 폴리락트산 및 다른 폴리에스터를 포함하는 폴리에스터; 폴리우레탄/설폰 공중합체; 폴리우레탄; 올리고펩티드 (폴리알라닌, 폴리글리신 또는 아미노산의 공중합체) 및 폴리유레아를 포함하는 폴리아마이드; 폴리알킬렌 옥사이드 및 특히 폴리프로필렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리테트라메틸렌 옥사이드. [oligo] 그룹의 분자량은 10,000 미만이지만 바람직하게는 5000 미만이다. 예비 중합체의 생체활성 고분자로의 합성은 바람직한 시약의 조합에 의한 종래의 우레탄/유레아 반응에 의해 수행될 수 있는데 상기 예비 중합체를 linkB 분자로 엔드-캡(end-cap)하기 위해 초과량의 linkB 분자들을 사용하지는 않는다. 원하는 사슬 길이의 예비 중합체가 완성되는 경우, 상기 생체 단위체를 추가하여 최종적인 생체활성 고분자를 제공하는 예비 중합체 사슬을 연장한다. 대안으로 상기 생체 단위체는 올리고 그룹으로서 포접(inclusion)을 위해 치환될 수 있다.
생체활성 고분자는 상이한 구성요소 및 화학량론(stoichiometry)로 합성될 수 있다. 합성에 앞서, 상기 LINK B 분자들은, 바람직하게 남은 습기를 제거하기 위해 진공 증류된다(vacuum distilled). 상기 생체 단위체는 건조되어 모든 습기가 제거된다. 올리고 구성요소들은 남은 습기 및 저분자량 유기물을 제거하기 위해 오버나이트(overnight) 탈기된다.
실제적인 경우 반응물이 용매 없이 반응될 수 있지만, 최종 제품의 특성에 대한 우수한 조절을 위해서, 상기 반응물의 화학적 성질과 적합가능한 유기 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 전형적인 유기 용매들은, 예를 들어 다이메틸아세트아마이드, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 에터, 클로로폼, 다이메틸설프옥사이드 및 다이메틸폼아마이드를 포함한다. 바람직한 반응 용매는 다이메틸설프옥사이드 (DMSO, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wis.)이다.
올리고 전구체 다이올과 몇몇 다이아이소사이아네이트, 예를 들어 DDI 및 THDI의 낮은 반응 활성을 고려할 때, 합성에 있어 촉매가 필요하다. 전형적인 촉매는 우레탄 화학의 합성에서 사용된 것과 유사하고, 다이부틸틴 다이라우레이트, 스태너스 옥토에이트(stannous octoate), N,N’다이에틸사이클로헥실아민, N-메틸모폴린, 1,4 다이아조 (2,2,2) 바이사이클로-옥테인 및 Zr 테트라키스 (2,4-펜테인다이오네이토(pentanedionato)) 복합체와 같은 지르코늄 복합체를 포함한다.
예비 중합체 제조의 제 1 단계에서, 예를 들어 Link B 분자들은 생체 활성 고분자의 예비 중합체를 제공하기 위해 올리고 구성요소 및, 선택적으로 촉매가 첨가된다. 반응 혼합물은 60 ℃의 온도에서 적당한 시간 주기 동안 교반되는데, 이는 반응 구성요소 및 화학량론에 따라 달라진다. 대안적인 온도 범위는 25 내지 110 ℃ 사이일 수 있다. 이어서, 상기 생체 단위체가 예비 중합체에 첨가되고, 일반적으로 상기 혼합물은 오버나이트 반응된다. 상기 반응은 메탄올로 종결되고 생성물은 에터 또는 증류수와 에터 또는 다른 적당한 용매와의 혼합물 내에서 침전된다. 상기 침전물은 아세톤과 같은 적당한 용매에서 용해되고 에터 또는 증류수와 에터의 혼합물 내에서 다시 침전된다. 임의의 남아있는 촉매 화합물을 제거하기 위해 이러한 과정이 3회 반복된다. 세척 이후에, 상기 생성물은 4O ℃ 진공 하에서 건조된다.
대안으로, 생체 단위체는 후술하는 바와 같은 종래 반응을 사용하여 폴리아마이드를 제조하는데 사용될 수 있다.
제품의 제조
약품의 제조에서 생체 단위체를 포함하는 약제학적 고분자들은 단독으로 또는 적당량의 베이스 고분자와 함께 사용된다. 블렌드(blend) 내에서 혼합되는 경우, 적당한 고분자는 폴리우레탄, 폴리에스터 또는 다른 베이스 고분자를 포함할 수 있다. 제품은 1) 컴파운딩한 후 제품의 압출 성형 또는 사출 성형; 2) 베이스 고분자와 생체활성 고분자를 양자와 상용성이 있는 용매 내로 공-용해(co-dissolving)한 후 몰드(mold)에서 물품을 캐스팅(cast) 하거나 또는 섬유로부터 방적(spinning)하기; 3) 생체활성 고분자 용액이 도포된 폴리우레탄 또는 다른 고분자들과 공통되는 상용성이 있는 용매 내에서 약품의 표면을 생체활성 고분자의 용액 또는 블렌드로 적시기(wetting); 또는 4) 경화성 폴리우레탄, 예를 들어 베니어와 같은 2액형 경화계(2 part curing system)와 함께 형성될 수 있다. 상기의 모든 과정은 생체 단위체 그룹을 포함하는 순수 고분자 또는 상기 고분자와 상용 생체의료 고분자의 블렌드에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 분자내 약제학적 성질 또는 생물학적 성질을 보유하는 범위의 신규한 고분자 재료를 합성하는 능력을 제공한다. 상기 고분자가 단독으로 또는 예를 들어 폴리우레탄과 혼합물을 이루어 사용되는 경우, 생체활성 고분자는 생물학적 활성에 대한 생명공학 분야에서 또는 특정 의료 장치에서의 사용에 대하여 세포 기능 및 조절, 조직 통합, 전활성(pro-active) 혈액 적합성 및 특히 항응고/혈소판 기능, 생체안정성 기능, 항균 기능 및 소염 기능을 증진하는 우수한 약제학적 기능을 갖는 복합물을 제공한다.
이러한 재료들의 응용은 생물체(biological body) (사람 또는 동물) 내에서 또는 그와 접촉하여 생분해될 때 생물학적 제제, 의약품 또는 생체적합성 재료의 방출을 요구하는 의료 장치 제품에 사용된 생체적합성 고분자의 합성을 포함한다. 이것은 필름 (캐스팅 또는 열에 의한 생성), 섬유 (용매 또는 용융 방사(spun)) 형태의 제품의 제조 방법을 포함하는데, 이는 임의의 형태의 압출 제품의 복합재 (임의의 형태의 세라믹, 금속 또는 다른 고분자와 조합된 고분자), 사출 성형품, 압축 성형품으로 형성된다. 그러한 제품들은 다음을 포함하지만 그들로 제한되는 것은 아니다: 심장 보조 장치, 조직 공학용 고분자 스캐폴드 및 관련 장치, 심장 대체 장치, 심장 중격 패치, 방사대동맥 풍선, 경피 심장 보조 장치, 체외 순환, A-V 누관, 투석 구성요소 (튜빙, 필터, 막 등), 성분채집술 유닛, 막 산소공급기, 심장 우회 구성요소 (튜빙, 필터 등), 심장막주머니, 콘택트 렌즈, 인공 와우, 봉합, 재봉 링, 캐뉼러, 피임제, 주사기, o-링, 방광, 음경 삽입물, 약물전달시스템, 배액관, 박동조율기 납 절연체, 심장판막, 혈액백, 이식성 와이어용 코팅제, 도관, 혈관 스텐트, 혈관성형술 풍선 및 장치, 붕대, 심장 마사지 컵, 기관내 튜브, 유방 삽입물 코팅제, 인공관, 머리얼굴 및 턱얼굴 재건 응용, 인대, 자궁관.
다른 비의료적 응용들은 친환경 제품 (쓰레기 봉투, 병, 용기, 저장 백(bag) 및 장치를 포함하나 이로 제한되지는 않는), 곤충, 생물학적 활성 오염물질, 박테리아 약제 및 바이러스 약제의 제거의 조절을 포함하여 다양한 생물학적 시스템을 조절하고, 음료 및 음식의 영양 가치의 향상을 포함하여 건강 관련 인자를 증진시키기 위해 시약을 환경으로 방출할 수 있는 제품 또는 생물학적 시스템 (사람, 동물 및 다른 것들을 포함하여)에 도포되는 다양한 연고 및 크림에 사용되는 생체흡수성 고분자의 합성을 포함한다. 이러한 예들에서, 다음의 두문자어(acronym)들이 사용되었다.
NORF(노플록사신)
CIPRO(시프로플록사신)
OC(옥사세프롤)
POC(보호(Protected) 옥사세프롤)
TF(티로피반)
PTF(보호 티로피반)
AK(알케렌)
PAK(보호 알케렌)
AF(암페낙)
AV(아시비신)
BF(브롬페낙)
TEG(트라이에틸렌 글라이콜)
HDL(1,6-헥세인다이올)
HDA(1,6-헥세인다이아민)
TrCl(트라이틸클로라이드)
DMAP(4-(다이메틸아미노)피린딘)
EDAC(l-에틸-3-(3-다이메틸아미노-프로필)카보다이이미드)
TEA(트라이에틸렌 아민)
TFA(트라이플루오로아세트산)
THDI(트라이메틸-1,6 다이아이소사이아네이토헥세인)
PCL(폴리카프로락톤 다이올)
AC(아디포일 클로라이드)
THDI/PCL/TEG(분절된 폴리우레탄)
DBTL(다이부틸틴 다이라우레이트)
DCM(다이클로로메테인)
DMF(다이메틸폼아마이드)
TLC(박막 크로마토그래피:thin layer chromatography)
CC(칼럼 크로마토그래피)
여기서 적절한 모든 아이소사이아네이트 반응에서 DBTL(다이부틸틴 다이라우레이트)이 촉매로 작용한다.
핵자기 공명은 생체 단위체의 구조를 파악하는데 사용되었다.
질량 분광법(Mass spectroscopy)은 합성된 생체 단위체의 분자 질량을 측정하는데 사용되었다.
겔 침투 크로마토그래피는 약물 고분자 내에 있는 [Bio] 부분의 분포를 정의하고 상기 고분자의 상대적인 분자량을 측정하는데 사용되었다.
약물 고분자 코팅제의 표면에 위치한 주석(tin) 잔기의 특징들은 90도(degree)에서 X선 광전자 분광법(X-ray photoelectron spectroscopy)을 사용하여 (화학적 조성물을 측정하여) 입증된다. 후자(latter)가 독성이 있기 때문에 주석 잔기들의 제거가 생물학적 응용에서 중요하다.
상이한 항균 고분자 제형에 대한 분해 속도를 측정하고 효율적인 주기를 산출하기 위하여 항생제 방출 및 생분해의 시험관내(in vitro) 평가가 수행된다. 이러한 연구에서 상기 고분자는 효소와 함께 배양되고 상기 용액이 회수되어 분해 산물이 분리된다. pH 7 인산염 완충용액(phosphate buffered saline solution)에서 단구 대식세포와 관련된 가수분해 효소, 특히 콜레스테롤 에스터레이즈, 및 호중구 (일래스테이즈(elastase))는 10주 시간 프레임에 걸쳐 시험관내(in vitro) 검정에서 사용될 수 있다. 질량 분석법과 결합되어 고성능 액체 크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatography : HPLC)를 사용하여 분해 산물이 특징지워질 수 있다.
최소 저해 농도(Minimum inhibitory concentration: MIC) 분석은 피. 아애루 지노사(P. aeruginosa)에 대한 약물 고분자 생분해 연구로부터 수득한 배양 용액의 항균 활성을 평가하는데 사용되었다. 각각의 배양의 탁도(turbidity)가 기록되어 약물 고분자의 분해 용액의 저해 성질이 평가된다.
약물 고분자가 의료 장치 분야의 표준 방법인 γ-방사선 살균 (방사선량: 25 Kgy)에 의해 살균된 이후에 멸균 안정성(sterilization stability)이 측정되었다. 그들이 방사되기 전후 및 1주 내지 4주의 시간 주기 이후에 이러한 샘플들에 대하여 GPC 측정이 수행되었다.
조절의 생체적합성 및 포유류 세포를 포함한 약물 고분자를 측정하기 위해 약물 고분자의 생체적합성 연구도 수행되었다. 이러한 연구에서, HeLa 세포는 폴리우레탄 고분자 필름 위에 직접 37 ℃에서 24시간 동안 배양된다. 세포 생존성(viability)은 석시네이트 탈수소효소에 대하여 염색함으로써 측정된다.
생체 내(in vivo) 동물 연구는 생체활성 고분자가 전부 또는 일부 형성된 본 발명에 따른 기질, 장치 또는 약품에 대하여 수행된다. 생체활성 고분자 또는 비생체활성 대조군 고분자를 포함하는 약품이 피. 아애루지노사 박테리아 접종된 수컷 쥐의 복막염에 이식되었다. 1주 후에 상기 약품이 외식(explant)되었다. 항균 고분자의 효능이 측정되었다.
본 발명에 대한 이해를 돕고자, 첨부 도면을 참고로 바람직한 구현예들이 단지 실시예로서만 개시될 것이다:
도 1은 생체 단위체 (커플링제) NORF-TEG-NORF의 양성자 핵자기 공명 스펙트럼이다.
도 2는 생체 단위체 NOF-TEG-NORF의 탄소 핵자기 공명 스펙트럼이다.
도 3은 생체 단위체 NORF-TEG-NORF의 양성 전기분무 질량 스펙트럼(positive electrospray mass spectum)이다.
도 4는 생체 단위체 CIPRO-TEG-CIPRO의 양성자 핵자기 공명 스펙트럼이다.
도 5는 생체 단위체 CIPRO-TEG-CIPRO의 탄소 핵자기 공명 스펙트럼이다.
도 6은 생체 단위체 CIPRO-TEG-CIPRO의 양성 전기분무 질량 스펙트럼이다.
도 7은 POC의 양성자 핵자기 공명 스펙트럼이다.
도 8은 POC의 탄소 핵자기 공명 스펙트럼이다.
도 9는 POC의 양성 전기분무 질량 스펙트럼이다.
도 10은 생체 단위체 POC-TEG-POC의 양성자 핵자기 공명 스펙트럼이다.
도 11은 생체 단위체 POC-TEG-POC의 탄소 핵자기 공명 스펙트럼이다.
도 12는 POC-TEG-POC의 양성 전기분무 질량 스펙트럼이다.
도 13은 PAK의 양성자 핵자기 공명 스펙트럼이다.
도 14는 PAK의 탄소 핵자기 공명 스펙트럼이다.
도 15는 PAK의 양성 전기분무 질량 스펙트럼이다.
도 16은 생체 단위체 PAK-TEG-PAK의 양성자 핵자기 공명 스펙트럼이다.
도 17은 생체 단위체 PAK-TEG-PAK의 양성자 핵자기 공명 스펙트럼이다.
도 18은 생체 단위체 PAK-TEG-PAK의 양성 전기분무 질량 스펙트럼이다.
도 19는 THDI/PCL/NORF의 겔 침투 크로마토그래피 분석이다.
도 20은 THDI/PCL/CIPRO의 겔 침투 크로마토그래피 분석이다.
도 21은 포유류 세포의 대조군 고분자 및 약물 고분자의 세포독성 시험(cytotoxicity test)이다.
도 22는 콜레스테롤 에스터레이즈(cholesterol esterase)의 존재 및 부재에서의 NF 고분자로부터 방출된 노플록사신의 그래프이다; 및
도 23은 이식된 쿠폰(Implanted Coupons)으로부터의 박테리아 수(Bacteria Counts)의 그래프이다.
후술하는 실시예들은 본 발명에 따른 생체 단위체 및 생체 반응적인(bioresponsive) 약리학적 활성 고분자를 설명한다.
실시예 1:
NORF-TEG-NORF 및 CIPRO-TEG-CIPRO는 본 발명에 따른 생체 단위체를 포함하는 항균 약물의 예시들이다. 상기 예시는 단일 약물 또는 조합된 약물의 용도를 보인다. 이러한 반응의 합성 조건들은 후술하는 바와 같다.
단계 A에서, NORF(1.3g, 4 mmol) / 또는 CIPRO 염산염 (4 mmol)을 상온에서 4시간 동안 40 ml의 CHCl3에서 CIPRO의 경우에서 트라이틸클로라이드 (2.7g, 8.8 mmol) 및 TEA(0.6ml, 8 mmol) (Aldrich, 99%)/ 또는 12 mmol의 TEA와 반응시켰다. 투명한 용액(clear solution)을 수득하였다.
단계 B에서, 40 ml의 메탄올을 상기 투명한 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃까지 가열하고 1시간 동안 교반하였다; 침전물이 용액에 나타났다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각시킨 이후, 침전물들을 여과하여 수집하였다. 상기 침전물을 CHCl3/메탄올로부터 더욱 정제하였다. 3.4 mmol의 생성물 B를 수득하였다. 수율(Yield)은 보통 85% 이상이었다.
단계 C에서, 생성물 B (20 mmol), TEG (1.44g, 9.5 mmol), DMAP (1.24g, lOmmol)를 100 ml DCM에서 용해하였다. 그리고 나서 EDAC (31g, 160 mmol)를 상기 반응 시스템에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온의 질소 대기하에서 1주 동안 교반하였다. 반응이 종결된 이후, 회전식 증류기에 의해 DCM을 제거하였다. 잔기들을 몇 배의 탈이온수(de-ionized water)로 세척하여 유레아의 부산물과 같은 가용성 시약을 제거하였다. 그리고 나서 상기 고형물을 클로로폼에서 용해하고 탈이온수로 다시 세척하였다. 상기 반응의 조생성물(crude product)을 상기 용액으로부터 추출을 통해 회수하였다. 생성물 C를 클로로폼/메탄올/암모니아 하이드록사이드 수용액 (9.2:0.6:0.2)의 전개제를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 분리하였다. 생성물 C를 클로로폼 및 메탄올로부터 재결정화 기술로 더욱 정제하였다. 생 성물 C는 85%의 수율로 수득될 수 있다.
단계 D에서, 정제된 생성물 C (5.4g, 4.4 mmol)를 1 부피 퍼센트의 물과 1 부피 퍼센트의 트라이플루오로아세트산을 함유하는 클로로폼에서 용해하였다. 상기 반응 용액을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응에서 생성된 희색 침전물을 여과에 의해 수집하고 클로로폼으로 세척하여 정제하였다. 세척한 이후에 생성물 D, 예를 들어 상기 생체 단위체를 진공 오븐(vacuum oven)에서 24시간 동안 40 ℃의 온도에서 건조하였다. 순수한 생성물 D, 예를 들어 상기 생체 단위체는 95%의 수율로 수득될 수 있다.
NORF-TEG-NORF의 1H NMR: (400 MHz, DMSO). δ: 9.33 (bs, 2H, NH), 8.52 (s, 2H, H2, ar), 7.66 (d, 2Η, J = 13.6 Hz, H5, ar), 7.01 (d, 2Η, J = 7.2 Hz, H8, ar), 4.33 (q, 4Η, J = 6.8 Hz, N-CH2-CH3), 4.26 (t, 4H, J = 4.8 Hz, CO2CH2), 3.71 (t, 4Η, J = 4.8 Hz, CO2CH2CH2), 3.48-3.28 (m, 16Η, 피페라진), 1.33 (t, 6H, J = 6.8 Hz, NCH2CH3). [도 1]
NMR NORF-TEG-NORF의 13C : (400 MHz, DMSO). δ: 171.9, 164.7, 159.3, 159.0, 153.8, 151.4, 149.0, 143.4, 143.3, 136.4, 123.4, 122.0, 119.0, 116.0, 112.4, 109.4, 106.6, 70.4, 68.9, 63.6, 48.6, 47.1, 43.1, 43.0, 14.6. [도 2]
NORF-TEG-NORF의 ES-MS (m/z, %) (양성 모드(Positive mode)): C38H46F2N6O8에 대한 계산치: 752 amu, 측정치 753, 377 (M+2H)+. [도 3]
CIPRO-TEG-CIPRO의 1H NMR: (400 MHz, DMSO). δ: 9.16 (bs, 2H, NH-R), 8.30 (s, 2Η, H2, ar), 7.49 (d, 2H, J = 13.2 Hz, H5, ar), 7.34 (d, 2H, J = 7.6 Hz, H8, ar), 4.25 (t, 4H, J = 5.2 Hz, N-CH(CH2)2); 3.73 (t, 4Η, J = 4.4 Hz, CO2CH2), 3.46-3.30 (m, 16Η, 피페라진), 1.22 (q, 4H, J = 6.4 Hz, CH(CH2 CH2)), 1.07 (m, 4H, CH(CH2CH2)). [도 4]
CIPRO-TEG-CIPRO의 13C NMR: (400 MHz, DMSO). δ: 171.9, 164.1, 158.7, 153.9, 151.5, 148.4, 143.0, 142.9, 138.1, 122.6, 122.5, 111.9, 111.7, 109.2, 107.0, 79.6, 70.5, 70.4, 68.9, 63.7, 47.0, 43.2, 35.3, 7.9. [도 5]
CIPRO-TEG-CIPRO의 ES-MS (m/z, %) (양성 모드): C40H46F2N6O8에 대한 계산치: 776 amu, 측정치 777 (M+1H)+; 387 (M+2H)+. [도 6]
실시예 2:
CIPRO-HDL-CIPRO는 본 발명에 따른 생체 단위체의 예시이고 친수성 Link A 분자 대신 소수성 Link A 분자의 도입이라는 점에서 실시예 1과 상이하다. 이 반응을 위한 합성 조건들은 후술하는 바와 같다.
CIPRO의 아민기를 선택적으로 보호하는 반응 조건들은 실시예 1에서의 단계 A 및 B와 같다.
단계 C에서, 생성물 B (20 mmol), HDL (9.5 mmol), DMAP (1.24g, lOmmol)를 100 ml DCM에서 용해하였다. 그리고 나서 EDAC (3 Ig, 160 mmol)를 반응 시스템에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온의 질소 대기하에서 1주 동안 교반하였다. 반응이 종결된 이후, 회전식 증류기에 의해 DCM을 제거하였다. 잔기들을 몇 배의 탈이온수로 세척하여 유레아의 부산물과 같은 가용성 시약을 제거하였다. 그리고 나서 상기 고형물을 클로로폼에서 용해하고 탈이온수로 다시 세척하였다. 상기 반응의 조생성물을 상기 용액으로부터 추출을 통해 회수하였다. 생성물 C를 클로로폼/메탄올/암모니아 하이드록사이드 수용액 (9.2:0.6:0.2)의 전개제를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 분리하였다. 생성물 C를 클로로폼 및 메탄올로부터 재결정화 기술로 더욱 정제하였다.
단계 D에서, 정제된 생성물 C (4 mmol)를 1 부피 퍼센트의 물과 1 부피 퍼센트의 트라이플루오로아세트산을 함유하는 클로로폼에서 용해하였다. 상기 반응 용액을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응에서 생성된 흰색 침전물을 여과에 의해 수집하고 클로로폼으로 세척하여 정제하였다. 세척한 이후에 생성물 D, 예를 들어 상기 생체 단위체를 진공 오븐에서 24시간 동안 40 ℃의 온도에서 건조하였다.
실시예 3 :
NORF-HDA-NORF는 본 발명에 따른 생체 단위체의 예시이고 상기 생체 단위체에서 아마이드를 생성하는데 에스터 결합 대신 다이아민이 사용된다는 점에서 실시예 1과 상이하다. 이 반응을 위한 합성 조건들은 후술하는 바와 같다.
NORF의 아민기를 선택적으로 보호하는 반응 조건들은 실시예 1에서의 단계 A 및 B와 같다.
단계 C에서, 생성물 B (20 mmol), HDA (9.5 mmol), DMAP (1.24g, lO mmol)를 100 ml DCM에서 용해하였다. 그리고 나서 EDAC (31g, 160 mmol)를 반응 시스템에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온의 질소 대기하에서 1주 동안 교반하였다.
반응이 종결된 이후, 회전식 증류기에 의해 DCM을 제거하였다. 잔기들을 몇 배의 탈이온수로 세척하여 유레아의 부산물과 같은 가용성 시약을 제거하였다. 그리고 나서 상기 고형물을 클로로폼에서 용해하고 탈이온수로 다시 세척하였다. 상기 반응의 조생성물을 상기 용액으로부터 추출을 통해 회수하였다. 생성물 C를 클로로폼/메탄올/암모니아 하이드록사이드 수용액 (9.2:0.6:0.2)의 전개제를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 분리하였다. 생성물 C를 클로로폼 및 메탄올로부터 재결정화 기술로 더욱 정제하였다.
단계 D에서, 정제된 생성물 C (4 mmol)를 1 부피 퍼센트의 물과 1 부피 퍼센트의 트라이플루오로아세트산을 함유하는 클로로폼에서 용해하였다. 상기 반응 용액을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응에서 생성된 희색 침전물을 여과에 의해 수집하고 클로로폼으로 세척하여 정제하였다. 세척한 이후에 생성물 D, 예를 들어 상기 생체 단위체를 진공 오븐에서 24시간 동안 40 ℃의 온도에서 건조 하였다.
실시예 4:
OC-TEG-OC은 본 발명의 생체 단위체를 포함하는 소염 약물의 예시이다. 상기 생체 단위체는 옥사세프롤(OC)을 사용하여 합성되는데, 카복실산을 TEG의 하이드록실과 반응시킨 후 남은 상기 하이드록실을 중합 반응에서 사용하는 방법으로 이루어진다. 이 반응을 위한 합성 조건들은 후술하는 바와 같다.
단계 A에서, OC (11.55 mmol)를 베이스를 첨가하는 동안 0 ℃에서, 이후에는 주위 온도(ambient temperature)에서 오버나이트 동안 4 ml의 아세토나이트릴에서 t-뷰틸다이메틸실일 클로라이드 (28.87 mmol) 및 l,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (30.03 mmol)과 반응시켰다. 반응이 진행되는 동안 생성된 침전물을 여과하였다.
단계 B에서, 상기 여과액을 물 (10 ml)로 처리하고 n-펜테인 (2 x 5 ml)으로 추출하였다. 수성 부분에 대한 용매를 감압 대기 하에서 제거하였다. 잔기들을 메탄올 (10 mL), 테트라하이드로퓨란 (5 mL), 물 (5 mL)에서 용해한 후 2N 수성 수산화나트륨 (8mL)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 1.5시간 동안 교반하였고, 1N HCl로 pH = 3으로 조정하였으며, 농축하고 여과하였다. 수득한 침전물을 물로부터 재결정하여 순수한 생성물 B (2.79 g, 84%)를 산출하였다.
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 4.87 (bs, 1H, CO2H), 4.61 (dd, 1H, J = 8.0 Hz , 6.4 Hz, CHCO2H), 4.48 (p, 1H, J = 4.4 Hz, CHOSi), 3.67 (dd, 1H, J = 10.4 Hz, 4.8 Hz, CHHN), 3.36 (dd, 1H, J = 10.4 Hz, 6.0 Hz, CHHN), 2.36 (dt, 2Η, J =13.2 Hz, 5.2 Hz, 2H, CH2CHCO2H), 2.12 (s, 3H, COCH3), 0.86 (s, 9H, C(CH3)3), 0.08 (s, 3Η, SiCH3), 0.07 (s, 3H, SiCH3). [도 7]
13C NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 172.7, 172.3, 70.0, 58.3, 56.2, 37.1, 25.6, 22.2, 17.9, -4.8, -5.0. [도 8]
ES-MS (m/z, %) (음성 모드(Negative mode)): C13H25NO4Si에 대한 계산치: 287 amu, 측정치 286.1. [도 9]
단계 C에서, 생성물 B (3.48 mmol), TEG (1.58 mmol), DMAP (0.16 mmol)를 DCM (5 ml)에서 용해하였다. 그리고 나서 EDAC (3.95 mmol)를 0 ℃까지 냉각된 반응 용액에 첨가하였다. 상기 결과 용액을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하여 냉각 상태를 제거하였고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 5일 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압하에서 제거하였다. 물 (20 mL) 및 상기 시스템을 펜테인 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 황산나트륨을 사용하여 건조한 상기 조합된 펜테인을 여과하였고, 상기 용매를 감압하에서 제거하였다. 이 과정을 통해 0.74 g (67%)의 원하는 생성물을 제조하였다.
H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 4.87 (m, 2H, CHCO2), 4.26 (m, 2Η, CHOSi), 4.05 (m, 2Η, CHHN), 3.74-3.31 (m, 4H), 3.31 (m, 2H, CHHN), 2.13 (m, 4H, CH2CHCO2), 2.12 (S, 6H, COCH3), 2.0 (m, 4Η), 1.18 (m, 4H), 0.81 (s, 18H, C(CH3)3), -0.003 (s, 6Η, SiCH3), -0.03 (s, 6Η, SiCH3). [도 10]
C NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 172.3, 171.O, 72.5, 70.6, 70.4, 64.0, 60.3, 57.5, 57.3, 55.9, 54.3, 52.1, 40.4, 38.3, 34.0, 26.6, 22.1, 20.9, 17.8, 14.1, -4.8, -5.0. [도 11]
ES-MS (m/z, %) (양성 모드): C32H60N2O10Si2에 대한 산출 질량 : 688 amu, 측정치 689.3. [도 12]
단계 D에서, 정제된 생성물 C (0.7 mmol)를 THF (5ml)에서 용해하였다. 상기 결과 용액을 0 ℃까지 냉각시킨 후 테트라 n-부틸 암모늄 플루오라이드 (x ml, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 결과 용액을 0 ℃에서 5분 동안 교반한 후에 아이스 욕조(ice bath)를 제거하였고 주위 온도에서 추가적으로 40분 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 대기에서 제거하였고 상기 잔기들을 물로 처리하여 침전물이 생긴 상기 용액의 pH를 3으로 조절하였다. 상기 침전물을 여과하여 원하는 생성물을 제조하였다.
실시예 5:
TF-TEG-TF는 본 발명에 따른 생체 단위체를 포함하는 항혈전 약물의 예시이다. 상기 생체 단위체를 티로피반(TF)을 사용하여 합성하는데, 카복실산을 TEG의 하이드록실과 반응시킨 후 남은 상기 아민을 중합 반응에서 사용하는 방법으로 이 루어진다. 이 반응을 위한 합성 조건들은 후술하는 바와 같다.
단계 A에서, TF (4 mmol)를 상온에서 4시간 동안 40 ml의 CHCl3에서 트라이틸클로라이드 (8.8 mmol) 및 TEA (8 mmol) (Aldrich, 99%)와 반응시켰다. 투명한 용액을 수득하였다.
단계 B에서, 40 ml의 메탄올을 상기 투명한 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃까지 가열하고 1시간 동안 교반하여, 많은 침전물을 생성하였다. 상기 반응 혼합물을 상온까지 냉각한 이후, 침전물을 여과하여 수집하였다. CHCl3/메탄올로부터 더욱 정제하였다. 3.4 mmol의 생성물 B를 수득하였다.
단계 C에서, 생성물 B (20 mmol), TEG (9.5 mmol), DMAP (1.24g, lO mmol)를 100 ml DCM에서 용해하였다. EDAC (31g, 160 mmol)를 반응 시스템에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온의 질소 대기하에서 1주 동안 교반하였다. 반응이 종결된 이후, 회전식 증류기에 의해 DCM을 제거하였다. 잔기들을 몇 배의 탈이온수로 세척하여 유레아의 부산물과 같은 가용성 시약을 제거하였다. 그리고 나서 상기 고형물을 클로로폼에서 용해하고 탈이온수로 다시 세척하였다. 상기 반응의 조생성물을 상기 용액으로부터 추출을 통해 회수하였다. 생성물 C를 클로로폼/메탄올/암모니아 하이드록사이드 수용액 (9.2:0.6:0.2)의 전개제를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 분리하였다. 생성물 C를 클로로폼 및 메탄올로부터 재결정화 기술로 더욱 정제하였다.
단계 D에서, 정제된 생성물 C (4 mmol)를 1 부피 퍼센트의 물과 1 부피 퍼센 트의 트라이플루오로아세트산을 함유하는 클로로폼에서 용해하였다. 상기 반응 용액을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응에서 생성된 희색 침전물을 여과에 의해 수집하고 클로로폼으로 세척하여 정제하였다. 세척한 이후에 생성물 D, 예를 들어 상기 생체 단위체를 진공 오븐에서 24시간 동안 40 ℃의 온도에서 건조하였다.
실시예 6:
AK-TEG-AK는 본 발명에 따른 생체 단위체를 포함하는 항증식 약물의 예시이다. 상기 생체 단위체를 알케렌 (AK)을 사용하여 합성하는데, 카복실산을 TEG의 하이드록실과 반응시킨 후 남은 상기 아민을 중합 반응에서 사용하는 방법으로 이루어진다. 이 반응을 위한 합성 조건들은 후술하는 바와 같다.
단계 A에서, AK (0.32 mmol)를 THF (4 ml)에서 다이-터트-부틸 카보네이트 (0.5 mmol) 및 TEA(0.32 mmol) (Aldrich, 99%)와 반응시켰다. 상기 서스펜션을 0 ℃까지 냉각시킨 후 무수물을 첨가하였다. 다이메틸폼아마이드 (0.9 ml)를 첨가하여 반응 혼합물을 균질화하였다. 상기 용액을 0 ℃에서 2시간, 그 후 주위 온도에서 오버나이트 교반하였다. 그리고 나서 상기 용액을 감압하에서 증발시켰고 수득한 황색 유성 잔기를 소듐 바이카보네이트의 5% 수용액 (3ml)에서 재용해하였다. 상기 용액을 석유에터 ( 3 x 3 ml)로 세척하였고 및 상기 수상(aqueous phase)을 1N 염산 용액으로 pH 3까지 산성화하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 3 ml)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과한 후에 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔기들을 헥세인, 에틸 아세테이트 및 아세트산 (20:10:1)의 혼합물 (3 ml)에서 용해하였다. 이어서 실리카 칼럼(silica column) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 이 과정으로 115 g (86%)의 원하는 생성물 (Rf = 0.49)을 제조하였다.
H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 11.02 (bs, 1H, CO2H), 7.08 (d, 2H, J= 5.4 Hz, Ar-H), 6.64 (d, 2H, J = 5.4 Hz, Ar-H), 4.97 (d, 1H, J = 5 Hz, NH), 4.57 (m, 1H, CHCO2H), 3.72-3.59 (m, 8H, CH2CH2Cl), 3.12-2.98 (m, 2H, CH2CH), 1.42 (s, 9H, C(CH3)3). [도 13]
13C NMR: (400 MHz, CDCl3) δ:177.3, 176.6, 155.4, 144.9, 130.7, 112.3, 80.2, 54.4, 53.6, 40.3, 28.3, 20.8. [도 14]
ES-MS (m/z, %) (양성 모드): C18H26Cl2N2O4에 대한 계산치: 404 amu, 측정치 405.1. [도 15]
단계 C에서, 생성물 B (0.20 mmol), TEG (0.09 mmol), DMAP (0.009 mmol)를 DCM (2ml)에 용해하였다. 0 ℃에 있는 상기 교반 용액에 다이클로로메테인 (1 ml)에 있는 EDC-HCl (0.22 mmol)을 10분에 걸쳐 드롭와이즈(dropwise)로 첨가하였다. 결과 용액을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하여 냉각 상태를 제거하였고, 상기 혼합물 을 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 박막 크로마토그래피로 반응의 진행을 모니터(monitor)하였다. 출발 물질(starting material)이 완전히 사라지자마자, 상기 반응 용매를 감압 대기하에서 제거하였다. 생성물을 클로로폼: 메탄올 (9: 1)로 용출하는(elute) 칼럼 크로마토그래피 (Rf = 0.93)로 정제하였다. 이 과정으로 0.8 g (73%)의 원하는 생성물을 제조하였다.
H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.03 (d, 4H, J = 5.4 Hz, Ar-H), 6.64 (d, 4H, J = 5.4 Hz, Ar-H), 4.98 (d, 2Η, J = 5.0 Hz, NH), 4.55 (m, 2Η, CHCO2H), 4.28 (m, 4H, CO2CH2), 3.72-3.59 (m, 24Η, CH2CH2Cl, OCH2CH2OCH2), 3.06-2.95 (m, 4Η, CH2CH), 1.42 (s, 18H, C(CH3)3). [도 16]
C NMR: (400, MHz, CDCl3) δ:177.3, 171.9, 155.0, 144.6, 130.7, 112.5, 79.8, 70.6, 69.0, 64.3, 54.4, 53.7, 40.2, 37.1, 28.3. [도 17]
ES-MS (m/z, %) (양성 모드): C42H62Cl4N4O10에 대한 계산치: 922 amu, 측정치 923.2. [도 18]
단계 D에서, 정제된 생성물 C (2 mmol)를 1 부피 퍼센트의 물과 1 부피 퍼센트의 트라이플루오로아세트산을 함유하는 클로로폼에서 용해하였다. 상기 반응 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응에서 생성된 희색 침전물을 여과에 의해 수집하고 클로로폼으로 세척하여 정제하였다. 세척한 이후에 생성물 D, 예를 들어 상기 생체 단위체를 진공 오븐에서 24시간 동안 40 ℃의 온도에서 건조하였다.
실시예 7:
THDI/PCL/NORF는 본 발명에 따른 약물의 15%를 포함하는 약제학적 활성 폴리우레탄의 예시이다. 이 반응을 위한 합성 조건들은 후술하는 바와 같다.
1.5 grams의 PCL을 0.06 ml의 촉매, 다이부틸틴 다이라우레이트의 존재하에서 0.27 grams의 THDI와 반응시켰으며, 이 반응은 다이메틸설프옥사이드(DMSO) (10 mL)가 있는 질소 대기에서 1시간 동안 수행된 것이다. 상기 반응을 60 내지 70 ℃로 유지하였다. 0.32 grams의 NORF-TEG-NORF를 5 ml DMSO에 용해한 후 반응 시스템에 첨가하였다. 상기 반응을 60 내지 70 ℃로 5시간 동안 유지한 후 상온에서 오버나이트 유지하였다. 반응을 최종적으로 1 ml의 메탄올로 종결지었다. 최종 약물 고분자를 에터/물 (50 v/v%)의 혼합물에서 침전시켰다. 그리고 나서 상기 침전 고분자를 아세톤에서 용해하고 에터에서 다시 용해하였다. 이 세척 과정을 3회 반복한다.
노플록사신은 280nm의 UV 범위에서 검출 가능한 강한 흡광도를 가진 약물 고분자 중 유일한 구성요소이다. 그러므로, 그 존재는 UV 검출기를 사용하여 검출될 수 있다. 도 5는 범용 굴절률 검출기(universal refractive index detector)를 사용하여 약물 고분자에 대한 UV 크로마토그램(chromatogram)을 그의 범용 겔 침투 크로마토그래피(GPC) 커브와 수퍼-임포즈(super-impose)한다. 시프로플록사신 고 분자에 대한 유사한 데이터를 도 6에 도시하였다. 후자는 모든 분자들의 존재를 검출하는데 이는 존재하는 물질의 질량에 대한 의존성을 가지기 때문이고, 이 재료들은 특정 시간에 GPC 칼럼 외부로 용출한다. 그러므로, 이들 두 신호를 비교하여 노플록사신의 분포가 실제 분자량 사슬의 분포와 동일함을 알 수 있는데, 이는 저분자량 사슬 대 고분자량 사슬 또는 그 역(vice-versa)의 관계에 대한 노플록사신/시프로플록사신의 커플링이 편중되지 않음을 의미하고; 노플록사신/시프로플록사신의 커플링이 단일함을 의미한다.
실시예 8:
AC/CIPRO는 본 발명에 따른 항균 약물 시프로플록사신을 포함하는 약제학적 활성 폴리아마이드의 예시이다. 폴리우레탄이 아니라는 점과 단계 성장 중합의 범위에 있는 생체 단위체의 다용도라는 점에서 실시예 1과 상이하다. 이 합성 조건들은 통상적인 폴리아마이드 계면 축중합 반응으로, 후술하는 바와 같다:
물 30 ml에 3.88 g (5 mmol)의 CIPRO-TEG-CIPRO 및 1.06 g (10 mmol)의 탄산나트륨의 용액을 아이스 욕조에서 15분 동안 냉각한 후 교반 막대(stir bar)를 포함하는 150 ml 플라스크에 수상(water phase)으로서 첨가하였다. 20 ml의 메틸렌 클로라이드에 0.915 g의 아디포일 클로라이드 (AC, 5mmol)를 포함하는 유기 용액을 강한 세기로 교반되는 상기 수상 안으로 천천히 첨가하였다. 상기 유기 용액은 이전에 아이스 욕조에서 15분 동안 냉각된 것이다. 유기상(organic phase)의 첨가 직후, 5 ml의 메틸렌 클로라이드를 추가적으로 사용하여 원래의 산 염화물 용기를 세척하고 상기 용매를 반응 플라스크로 옮겼다. 상기 중합 매체를 최대 속도로 5분 동안 추가적으로 교반하였다. 상기 결과 고분자를 여과를 통해 수집하였다. 그리고 나서 상기 고분자를 최소 3회 동안 물로 세척하였다. 이후 아세톤으로 2회 세척하였다. 상기 생성물을 40 ℃에서 24시간 동안 진공 건조하였다(vacuum-dried).
실시예 9:
감마선 조사(Gamma irradiation)는 고분자계 의료 장치 (21)를 살균하는 대중적이고 잘 성립된 방법이다. 그러나 이 기술은 처리되는 재료에서의 심각한 변경을 초래할 수 있는 것으로 알려져 있다. 고에너지 방사선(high-energy radiation)은 고분자 분자에서 이온화 및 여기(excitation)를 초래한다. 조사된(irradiated) 고분자의 안정화 처리로 물리적 및 화학적 가교 또는 사슬 절단되는데, 이는 조사 직후, 또는 심지어 수일, 수주 이후 동안에 발생한다. 이러한 실시예에서, NF 및 CP 고분자는 10%의 클로로폼과 같은 적당한 용매에서 용해된다. 필름을 테플론 몰드(Teflon mold)와 같은 적당한 홀더에서 캐스트하여 건조를 위해 60℃ 공기 유동 오븐(air flowing oven)에 위치시켰다. 상기 건조된 필름을 감마선으로 살균하였다. 선량(dose)은 미리-선택된(pre-selected) 불임 확신 레벨(sterility assurance level) (22)에 이를 가능성이 있어야 한다. 멸균 선량(sterilization dose)을 선택하는데 두 접근 중 하나를 취해야 한다: (a) 1)오염균수(bioburden) 정보, 또는 2) 증분 투여(incremental dosing)에 의해 수득된 정 보를 이용하는 멸균 선량의 선택; (b) 이러한 선량의 적절성에 대한 입증이 끝난 후의 25 Kgy의 멸균 선량의 선택. 각각의 샘플은 감마선에 의해 멸균되는 12개 필름 (N=3)을 가졌다. 결과적인 화학적 변화들은 후술하는 바와 같이 상이한 시점에서 검출될 수 있다: a) 비멸균(No sterile) (3); b)조사(irradiation) 직후 (3); c) 조사 후 2주 (3); d)조사 후 1개월 (3). 감마선 멸균 이후에, 상기 필름을 GPC로 분석하여 방사선 전후 고분자 사슬의 수평균 분자량(Mn), 무게평균 분자량(Mw), 및 다분산성 (Mw/Mn)의 변화를 검출한다. 상기 결과를 표 3에 나타내었다. 방사선 멸균 이후에 약물 고분자에 있어서 명백한 물리적 및 화학적 변화가 일어나지 않았음을 알려준다.
Figure 112006092389966-PCT00004
실시예 10:
이번 실시예는 직접 접촉 방법(direct contact method)을 사용하여 포유류 세포주에서의 비생체활성 대조군 고분자, NF 및 CP 고분자의 시험관내(in vitro) 세포독성을 보여준다. 이러한 방법에서, 대조군 또는 약물 고분자를 각각 1 mg/ml, 3 mg/ml 및 5 mg/ml를 포함하는 1 ml의 고분자 DMSO 용액을 페트리 접시(Petri dish)에서 한천(agar) 위에 세팅된 각각의 밀리포어(Millipore) 0.45μm 필터에 넣는다. 그리고 나서 이 접시들을 37 ℃에서 5% CO2의 습윤 대기(humidified atmosphere)에서 24시간 동안 배양한다. 상기 용매가 한천으로 확산된 이후에, 이 필터들과 그 위에 놓여진 고분자들을 응고된 한천을 포함하는 새로운 페트리 접시로 옮긴다. 헬라세포(HeLa cells)를 이들 필터 상에 도입(seed)한다. 이러한 접시들을 37 ℃에서 5% CO2의 습윤 대기에서 24시간 동안 배양한다. 세포들을 석시닉 탈수소효소 염색 버퍼(succinic hydorogenase staining buffer)로 염색한다. 필터 상의 염색된 부위는 재료의 세포독성을 보여준다. 도 7은 상이한 양의 대조군, NF 및 CP 고분자가 장착된 필터 상에 도입된 염색된 세포들의 스캔 사진(scanned picture)이다. 각각의 필터에는 염색되지 않은 부위가 없다. 상기 결과는 대조군 고분자 및 생체활성 고분자가 포유류 세포와의 우수한 생체적합성을 보유한다는 것을 보여준다.
실시예 11:
가수분해 효소가 물질을 분해하고, 바람직하게는 약물을 방출하는 능력을 평가하는데 NF 고분자를 사용하였다. NF 고분자를 작은 유리 실린더로 코팅한 이후, 가수분해 효소 (예를 들어 콜레스테롤 에스터레이즈)의 존재 및 부재 하에서 10주까지 37 ℃에서 배양하였다. 매주 간격을 두고 배양 용액을 NF 고분자에서 제거하고 새로운 효소 용액을 첨가하였다. 고압액체 크로마토그래피(high pressure liquid chromatography : HPLC)로 상기 배양 용액을 분석하였다. 순수 노플록사신의 표준 용액을 HPLC 시스템을 거쳐 이 시스템의 교정 곡선(calibration curve)을 수득하였다. 교정 곡선과 배양 용액의 약물 피크 영역(drug peak area)을 비교하여 상기 배양된 용액의 노플록사신 농도를 산출하였다. 도 8은 콜레스테롤 에스터레이즈의 존재 및 부재에서 NF 고분자로부터 방출된 노플록사신을 도시한다. CE가 존재하는 경우, 10주에서 명백한 노플록사신의 방출이 있다. 그러나 CE가 부재인 경우, 처음 6주에서만 약간의 약물 방출이 있고 이 양은 실험을 통해 효소 배양된 샘플의 그것보다 양이 작다.
HPLC로 분석된 동일한 NF 고분자 배양 용액은 생물학적 분석을 사용하여 항균 활성 측면에서도 평가된다. A 매크로-희석(macro-dilution) 최소 저해 농도 (MIC) 분석을 이용하여 장치-관련(device-related) 감염과 종종 연관된 병원균, 슈도모나스 아애루지노사(Pseudomonas aeruginosa)의 성장을 저해하는 항균제 (노플록사신)의 농도를 산출하였다. 이러한 유기체 및 노플록사신에 대한 MIC는 0.8 mu g/mL로 산출되었다. 효소 처리 NF 고분자 및 버퍼 대조군 처리 NF 고분자 양자의 배양 용액을, 배양 시간 및 치료의 기능으로서 노플록사신의 농도를 측정하기 위해 고안된 생물학적 분석 매트릭스(biological assay matrix)에서 사용하였다. 그 데이터를 표 4에 나타내었다. 2주 후 버퍼 (대조군) 배양 용액에 노출된 NF 고분자에서는 항균 활성이 검출되지 않았다. 그러나, 효소-처리된(enzyme-treated) NF 고분자는 임상적으로 중요한 농도(clinically significant level) (>MIC 농도)의 항생제를 10주 배양기간에 걸쳐 방출하였다. 이러한 생물학적 분석 데이터는 상술한 HPLC 데이터와 상당한 연관성을 보여준다. 이 실험의 결과는 항생제는 효소 활성하에서 NF 고분자로부터 방출되고, 상기 항생제는 임상적으로 중요한 박테리아에 대한 항균 활성을 가진다는 것을 입증한다. 또한, 항생제의 임상적으로 중요한 농도 (예컨대, MIC 농도)가 확장된 주기의 시간, 10주에 걸쳐 방출된다.
Figure 112006092389966-PCT00005
실시예 13:
1x2 cm2 단위의 대조군 고분자 및 CP 고분자로 만들어지는 형성된 쿠폰(formed coupon) 상에서 생체 내(in vivo) 동물 연구를 수행하였다. 상기 쿠폰을 수컷 쥐의 복막강(peritoneal cavity)에 이식하였다. 1주 후에 상기 쿠폰을 체외 이식하였다. 본 발명에 따른 실험 조건들은 후술하는 바와 같다:
이식의 경우, 5마리의 수컷 스프래그-돌리(Sprague-Dawley) 쥐 (250 내지 300 g)를 모든 실험군으로 이용하였다. 쥐들을 마취시킨 후, 복부에 2 cm 개복술 자국(laparotomy incision)을 내었다. 장막(omentum) 및 도대(gubernaculum) 조직들은 상기 쿠폰을 싸는(envelop) 경향이 있기 때문에 절제(resect)하였다. 그리고 나서 대조군 쿠폰 또는 CP 쿠폰 (1x2 cm2)을 복강(abdominal cavity) 내에 이식하였다. 상기 상처를 2개 층으로 덮었다. 1주 후 (쥐들을 매일 모니터하였다), 쿠폰을 쥐들로부터 체외이식하였다. 유착(adhesion), 고름집(abscess), 염증 및 피막형성(encapsulation)을 포함하여 총체적으로 관찰하였다. CP 고분자 쿠폰에서는 어떠한 유착, 고름집 및 염증을 발견하지 못하였으나, 이식된 대조군 고분자 쿠폰에서는 유착, 고름집 및 염증이 명백하였다. 쿠폰을 멸균 외과용 기구로 제거하였다. 복막강으로부터 세균검사용 분비물을 면봉(swab)으로 취했다. 쿠폰을 PBS 버퍼로 세척하여 비유착 세포(non-adherent cell)를 제거하였고 이후 박테리아 배양을 위해 멸균 튜브에 위치시켰다. 대조군 및 CP 쿠폰 배양으로부터 수득한 박테리아 수를 도 9에 도시하였다. 명백하게, CP 쿠폰은 항균 효과를 보이는데, 현저하게 낮은 집락형성단위(colony forming unit : CFUs)를 수득하였다.
실시예 12:
후술하는 방법 1, 2, 3을 사용하여 생체활성 고분자를 고분자에 통합하는 생체의료 물품의 예시는, 예를 들어 전체적으로 또는 일부분이 폴리우레탄 구성요소로 만들어진 후술하는 물품들이다: 심장 보조 장치, 조직 공학용 고분자 스캐폴드 및 관련 장치, 심장 대체 장치, 심장 중격 패치, 방사대동맥 풍선, 경피 심장 보조 장치, 체외 순환, A-V 누관, 투석 구성요소 (튜빙, 필터, 막 등), 성분채집술 유닛, 막 산소공급기, 심장 우회 구성요소 (튜빙, 필터 등), 심장막주머니, 콘택트 렌즈, 인공 와우, 봉합, 재봉 링, 캐뉼러, 피임제, 주사기, o-링, 방광, 음경 삽입물, 약물전달시스템, 배액관, 박동조율기 납 절연체, 심장판막, 혈액백, 이식성 와이어용 코팅제, 도관, 혈관 스텐트, 혈관성형술 풍선 및 장치, 붕대, 심장 마사지 컵, 기관내 튜브, 유방 삽입물 코팅제, 인공관, 머리얼굴 및 턱얼굴 재건 응용, 인대, 자궁관, 바이오센서 및 생체진단용 기질(bio-diagnostic substrates).
상기 방법 1)로 제조된 비생체의료 물품들은, 예를 들어 압출 건강 관리 제품, 생물반응기 촉매작용 베드(bio-reactor catalysis bed) 또는 친화 크로마토그래피 칼럼 충전물, 또는 바이오센서 및 생체진단용 기질을 포함한다.
방법 2)로 예시되는 비의료적 응용은 수질정화용 섬유막을 포함한다.
방법 3)으로 예시되는 타입의 비의료적 응용은 무균 표면을 위한 생물학적 기능을 가진 바니시(varnish)를 포함한다.
본 명세서에서 본 발명의 특정 바람직한 구현예들에 대해 개시하고 설명하였으나, 본 발명이 그들 특정한 구현예들로 제한되지 않는다고 이해된다. 본 발명은 개시되고 설명되었던 특정 구현예들 및 특징들의 기능적 또는 기계적 균등물인 모든 구현예들을 포함한다.

Claims (35)

  1. 일반식 (I)의 약제학적 활성 고분자 화합물(pharmaceutically-active polymeric compound)로서
    Y - [Yn - LINK B - X]m - LINK B (I),
    여기서 (i) X는 일반식 (II)의 생물학적 커플링제(biological coupling agent)와 커플링되는데
    Bio - LINK A - Bio (II),
    여기서 Bio는 가수분해성 공유결합을 통해 LINK A에 연결되는 생물학적 활성제 단편 또는 그의 전구체이고; 및
    LINK A는 상기 Bio 단편 각각에 연결된 2000 미만의 이론적 분자량의 커플링된 중앙의 가요성 선형 제 1 분절이며;
    (ii) Y는 LINK B-OLIGO인데; 여기서
    (a) LINK B는 하나의 OLIGO를 다른 OLIGO에 연결하고 OLIGO를 X 또는 그의 전구체에 연결하는 커플링된 제 2 분절이고; 및
    (b) OLIGO는 5000 미만의 분자량을 갖고 100 미만의 단량체 반복 유닛을 포함하는 짧은 길이의 고분자이며;
    (iii) m은 1 내지 40이고; 및
    (iv) n은 2 내지 50 사이으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 약제학적 활성 고분자 화합물.
  2. 제 1항에 있어서, LINK A는 카보실릭 에스터, 아마이드 또는 설폰아마이드 결합에 의해 Bio와 연결되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, LINK A는 그 자신 내에 폴리알킬, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리아마이드, 폴리에스터, 폴리비닐, 폴리카보네이트, 폴리안하이드라이드 또는 폴리실록세인을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, LINK A는 60 내지 700의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, Yn은 15000 미만의 이론적 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, Yn은 10,000 미만의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, Yn은 500 미만의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, LINK B는 60 내지 2000의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, LINK B는 60 내지 700의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, LINK B는 우레탄, 에스터, 유레아, 설폰아마이드, 카보네이트, 안하이드라이드 또는 아마이드를 통해 다른 분절(segment)과 연결되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상이한 생물학적 활성을 가진 두 개 이상의 Bio 단편 또는 그의 전구체를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Bio는 4000 미만의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 Bio는 2000 미만의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Bio는 항응고제, 소염제, 항증식제, 항균제, 항혈전제 및 그의 가수분해성 전구체 단편으로부터 선택된 생물학적 활성 실체(entity)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 두 개 이상의 상기 Bio 실체 및 상기 그의 가수분해성 전구체 단편 양자 모두를 갖거나 또는 그 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 16항에 있어서, 상기 Bio는 항생제 또는 그의 가수분해성 전구체 단편인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 14항에 있어서, 상기 항균제는 시프로플록사신 및 노플록사신으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 14항에 있어서, 상기 소염제는 암페낙, 아시클로페낙, 옥사세프롤 및 에녹솔론으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 14항에 있어서, 상기 항혈전제는 브로모페낙, 티로피반 및 로트라피반으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 14항에 있어서, 상기 항증식제는 아시비신 및 알케렌으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 일반식(III)의 생물학적 커플링제로서
    PBio-LINK A-PBio (III),
    여기서 PBio는 가수분해성 공유결합을 통해 LINK A에 연결되고 단계 성장 중합(step growth polymerization)을 허용하는 적어도 하나의 작용기를 갖는 생물학적 활성제 단편 또는 그의 전구체이고; 및
    LINK A는 상기 PBio 단편 각각에 연결된 2000 미만의 이론적 분자량의 커플링된 중앙의 가요성 선형 제 1 분절인 것을 특징으로 하는 커플링제.
  22. 제 21항에 있어서, LINK A는 카보실릭 에스터, 아마이드 또는 설폰아마이드 결합에 의해 Bio와 연결되는 것을 특징으로 하는 커플링제.
  23. 제 21항 또는 제 22항에 있어서, LINK A는 60 내지 700의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 커플링제.
  24. 제 21항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Bio는 항응고제, 소염제, 항증식제, 항균제, 항혈전제 및 그의 가수분해성 전구체 단편으로부터 선택된 생물학적 활성 실체인 것을 특징으로 하는 커플링제.
  25. 제 24항에 있어서, 상기 항균제는 시프로플록사신 및 노플록사신으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 커플링제.
  26. 제 24항에 있어서, 상기 소염제는 암페낙, 아시클로페낙, 옥사세프롤 및 에녹솔론으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 커플링제.
  27. 제 24항에 있어서, 상기 항혈전제는 브로모페낙, 티로피반 및 로트라피반으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 커플링제.
  28. 제 24항에 있어서, 상기 항증식제는 아시비신 및 알케렌으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 커플링제.
  29. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항의 약제학적 활성 고분자 화합물 및 상용성이 있는 베이스 고분자를 포함하는 약제학적 활성 고분자 조성물.
  30. 제 29항에 있어서, 상기 베이스 고분자는 폴리우레탄, 폴리설폰, 폴리카보네이트, 폴리에스터, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스타이렌, 폴리실리콘, 폴리(아클릴로나이트릴- 부타다이엔스타이렌), 폴리부타다이엔, 폴리아이소프렌, 폴리메틸메타아크릴레이트, 폴리아민, 폴리비닐아세테이트, 폴리아클릴로나이트릴, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 테레프탈레이트, 셀룰로스 및 다른 폴리사카라이드로 구성된 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제 29항 또는 제 30항에 있어서, 상기 베이스 고분자는 분절된 폴리우레탄, 폴리에스터, 폴리카보네이트, 폴리사카라이드 또는 폴리아마이드 또는 폴리실리콘인 것을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제 29항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 성형품(shaped article)의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 성형품은 이식성 의료 장치, 자기지지형 필름(self-supporting film) 또는 섬유의 형태인 것을 특징으로 하는 성형품.
  34. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 성형품의 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제 34항에 있어서, 상기 성형품은 이식성 의료 장치, 자기지지형 필름 또는 섬유인 것을 특징으로 하는 성형품.
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