CN102167818B - 聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物、其制备方法及水凝胶 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物，包含式(I)结构所示的A嵌段和式(II)结构所示的B嵌段：所述聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物为AB嵌段构型的嵌段共聚物，其中，A嵌段的数均分子量为550～10000，B嵌段的数均分子量为800～20000，B嵌段占所述嵌段共聚物的重量百分数为25％～75％。本发明还提供了一种聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物的制备方法和聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物水凝胶。与现有技术相比，本发明提供的嵌段共聚物中含有丙炔基，从而能够扩大嵌段共聚物的应用范围。
Description
技术领域
本发明属于聚(L-谷氨酸)衍生物技术领域，尤其涉及一种聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物、其制备方法以及水凝胶。
背景技术
刺激敏感性水凝胶是一种由亲水性高分子组成的三维网络，能够感知外界环境，如温度、pH值、离子强度、生物分子、化学物质、光电和磁场等的微小变化，并通过自身体积的膨胀和收缩或发生溶胶-凝胶转变等来响应外界的刺激，在药物控制释放、物质分离提纯、生物活性物质包埋和组织工程培养等方面具有广泛的应用前景。
可注射性水凝胶是一种刺激敏感性水凝胶，在注射到人体内部之前，其为高分子水溶液，在注射到人体内部后，由于温度变化、pH变化、化学反应或光引发反应等，高分子水溶液在注射点形成水凝胶。其中，温敏性可注射性水凝胶具有应用条件温和，无需使用有机溶剂，有利于维持生物活性物质的活性等优点，是药物释放载体和生物医用材料的研究热点之一。在低于人体体温时，温敏性可注射性水凝胶以溶液状态存在，与药物、多肽、蛋白质、细胞等生物活性物质较易混合；当注入到人体内部后，由于温度的变化，溶液迅速发生体积相变，形成水凝胶；在形成水凝胶的过程中，其中的药物或生物活性物质被包埋在水凝胶内部，然后通过扩散或者水凝胶自身降解缓慢释放，从而达到长效缓释的目的。温敏性可注射性水凝胶也可以作为体内原位组织培养的支架材料，由于注射前为低粘度溶液，因此适合于任意形状的创口，而且注射过程中不会造成新的创口。
现有技术公开了多种温敏性可注射性水凝胶，如聚乙二醇和聚(L-乳酸)的嵌段共聚物水凝胶(Nature，Vol.388，p.860-862(1997))，在温度变化时可以实现溶胶和凝胶的可逆变化，也具有生物降解性，但其降解产物为乳酸等小分子化合物，局部过高浓度的乳酸等小分子化合物会引发注射部位炎症等。聚氧化乙烯-聚氧化丙烯的共聚物(也称泊洛沙姆，Poloxamer)和聚丙氨酸形成的嵌段共聚物在浓度为4wt％～10wt％时，也可形成可注射性水凝胶(Macromolecules，Vol.41，p.8204-8209(2008))，这种水凝胶降解后的产物为 氨基酸，对人体没有任何伤害。但是，聚氧化乙烯-聚氧化丙烯的共聚物和聚丙氨酸形成的嵌段共聚物中，聚丙氨酸上没有可修饰的功能基团，不利于该水凝胶的进一步应用。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物、其制备方法以及水凝胶，本发明提供的聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物可形成温敏性可注射性水凝胶，不仅具有良好的生物相容性、温度敏感性和生物降解性，而且具有可修饰的功能基团，应用范围较广。
本发明提供了一种聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物，包含式(I)结构所示的A嵌段和式(II)结构所示的B嵌段：
所述聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物为AB嵌段构型的嵌段共聚物，其中，A嵌段的数均分子量为550～10000，B嵌段的数均分子量为800～20000，B嵌段占所述嵌段共聚物的重量百分数为25％～75％。
本发明还提供了一种聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物，包含式(III)结构所示的A嵌段和式(II)结构所示的B嵌段：
所述聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物为BAB嵌段构型的嵌段共聚物，其中，A嵌段的数均分子量为550～10000，B嵌段的数均分子量为800～20000，B嵌段占所述嵌段共聚物的重量百分数为25％～75％。
本发明提供了一种聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
端氨基化的聚乙二醇或端氨基化的聚乙二醇单甲醚与γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐在有机溶剂中发生聚合反应，得到聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物；
所述端氨基化的聚乙二醇单甲醚具有式(IV)结构，数均分子量为550～10000：
所述端氨基化的聚乙二醇具有式(V)结构，数均分子量为550～10000：
所述端氨基化的聚乙二醇或端氨基化的聚乙二醇单甲醚与γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐的摩尔比为1∶5～120。
优选的，所述聚合反应的温度为20℃～40℃。
优选的，所述聚合反应的时间为24h～72h。
优选的，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或三氯甲烷。
优选的，在进行聚合反应之前，将端氨基化的聚乙二醇或端氨基化的聚乙二醇单甲醚与无水甲苯共沸1h～3h。
优选的，所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐按照以下方法制备：
L-谷氨酸和丙炔醇在浓硫酸的作用下发生反应，得到γ-丙炔基-L-谷氨酸酯；
所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯与双(三氯甲基)碳酸酯在40℃～60℃下发生反应，得到γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐。
本发明还提供了一种聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物水凝胶，包括：聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物和溶剂，所述聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物为权利要求1或权利要求2所述的聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物，所述溶剂为水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液或体液。
优选的，所述聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物的质量为所述聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物和溶剂总质量的2％～30％。
与现有技术相比，本发明以端氨基化的聚乙二醇或端氨基化的聚乙二醇单甲醚为亲水嵌段、聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)为疏水嵌段制备得到AB嵌段构型或者BAB嵌段构型的嵌段共聚物，所述嵌段共聚物中的聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)的侧链上连接有丙炔基，丙炔基能够与含有叠氮基团的单糖、多糖、抗体、生物素、细胞黏附肽、药物或者端基为叠氮基团的聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)等物质反应，从而扩大嵌段共聚物的应用范围。
将本发明提供的聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物与水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液或体液等混合后，即可得到可注射性的水凝胶，该水凝胶在较低温度下为粘度较低的水溶液，当被注射到体内时，由于体温高于环境温度，因此能够形成水凝胶，用作体内药物释放的载体或者用作体内原位组织培养的支架材料。由于所述聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物中含有可修饰基团，以单糖、多糖、药物或者生物活性分子对所述嵌段共聚物进行修饰后得到的水凝胶用作药物载体或组织工程支架时具有更好的生物相容性和更持久的生物活性分子释放能力，从而提高材料的应用性能。另外，本发明提供的水凝胶具有良好的生物相容性和生物降解性，其降解周期约为10周～15周，降解产物为氨基酸和聚乙二醇，可通过肾脏直接排出体外，对人体无害。
附图说明
图1为本发明实施例4提供的嵌段共聚物的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例17提供的不同浓度的嵌段共聚物水溶液随温度变化的相图；
图3为本发明实施例18提供的不同浓度的嵌段共聚物水溶液随温度变化的相图；
图4为本发明实施例19提供的不同浓度的嵌段共聚物水溶液随温度变化的相图；
图5为本发明实施例20提供的不同浓度的嵌段共聚物水溶液随温度变化的相图；
图6为本发明实施例21提供的不同浓度的嵌段共聚物水溶液随温度变化的相图；
图7为本发明实施例22提供的不同浓度的嵌段共聚物水溶液随温度变化的相图。
具体实施方式
本发明提供了一种聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物，包含式(I)结构所示的A嵌段和式(II)结构所示的B嵌段：
所述聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物为AB嵌段构型的嵌段共聚物，其中，A嵌段的数均分子量为550～10000，优选为1000～8000，更优选为1500～5000，B嵌段的数均分子量为800～20000，优选为1000～15000，更优选为1500～13000，B嵌段占所述嵌段共聚物的重量百分数为25％～75％，优选为 30％～70％，更优选为35％～65％。
本发明还提供了一种聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物，包含式(III)结构所示的A嵌段和式(II)结构所示的B嵌段：
所述聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物为BAB嵌段构型的嵌段共聚物，其中，A嵌段的数均分子量为550～10000，优选为1000～8000，更优选为1500～5000，B嵌段的数均分子量为800～20000，优选为1000～15000，更优选为1500～13000，B嵌段占所述嵌段共聚物的重量百分数为25％～75％，优选为30％～70％，更优选35％～65％。
本发明还提供了一种聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
端氨基化的聚乙二醇或端氨基化的聚乙二醇单甲醚与γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐在有机溶剂中发生聚合反应，得到聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物；
所述端氨基化的聚乙二醇单甲醚具有式(IV)结构，数均分子量为550～10000：
所述端氨基化的聚乙二醇具有式(V)结构，数均分子量为550～10000：
所述端氨基化的聚乙二醇或端氨基化的聚乙二醇单甲醚与γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐的摩尔比为1∶5～120。
端氨基化的聚乙二醇单甲醚与γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐在有机溶剂中发生聚合反应，生成上文所述的AB嵌段构型的嵌段共聚物；端氨基化的聚乙二醇与γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐在有机溶剂中发生聚合反应，生成上文所述的BAB嵌段构型的嵌段共聚物。
所述端氨基化的聚乙二醇单甲醚或端氨基化的聚乙二醇优选按照以下方法制备：
将亲水聚合物、三乙胺和甲基磺酰氯搅拌反应，得到甲基磺酸酯，所述亲水聚合物为聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇；
将所述甲基磺酸酯与氯化铵溶解于氨水中，反应后得到具有式(IV)结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚或具有式(V)结构的端氨基化的聚乙二醇。
首先将聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇与甲苯共沸除水，然后用二氯甲烷溶解，在0℃、无水条件下加入三乙胺，并滴加甲基磺酰氯，滴加完毕后，0℃反应2h，升温至25℃、搅拌条件下反应24h，反应结束后滤去沉淀物，滤液用乙醚沉降，过滤、洗涤、25℃真空干燥24h后，得到甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯或甲基磺酸聚乙二醇酯；其中，所述聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇的质量与所述二氯甲烷的体积比为1g∶10mL，所述聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇的羟基、三乙胺与甲基磺酰氯的摩尔比为1∶5∶20，所述聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇的数均分子量优选为550～10000，更优选为1000～8000，最优选为1500～5000。
将所述甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯或甲基磺酸聚乙二醇酯和氯化铵溶于氨水中，在25℃下反应72h，反应结束后，用二氯甲烷萃取反应产物，然后用质量浓度为4％的氯化钠水溶液洗涤，洗涤结束后用无水硫酸钠干燥，充分干燥后滤去硫酸钠，将产物浓缩后用乙醚沉降、过滤、洗涤、25℃真空干燥24h，得到具有式(III)结构或式(IV)结构的端氨基亲水聚合物。所述甲基磺酸酯的质量、氯化铵的质量与所述氨水的体积的比例优选为1g∶0.5～3g∶40～60mL，更优选为1g∶0.8g～2g∶45～55mL。
按照本发明，所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐优选按照以下步骤制备：
L-谷氨酸和丙炔醇在浓硫酸的作用下发生反应，得到γ-丙炔基-L-谷氨酸酯；
所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯与双(三氯甲基)碳酸酯在40℃～60℃下发生反应，得到γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐。
首先将L-谷氨酸和丙炔醇优选在-5℃～5℃，更优选在0℃时混合，搅拌条件下滴加浓硫酸，浓硫酸滴加完毕后，升温至20℃～30℃反应10h～30h，反应结束后，用碳酸氢钠将反应混合液中和，经过过滤、洗涤、重结晶、冻干后得到γ-丙炔基-L-谷氨酸酯。其中，所述L-谷氨酸和丙炔醇的摩尔比优选为1∶1～6，更优选为1∶2～5，最优选为1∶3～4；所述L-谷氨酸与所述浓硫酸的摩尔比优选为1∶0.8～3，更优选为1∶1～2.5，最优选为1∶1.2～2；所述碳酸氢钠与所述浓硫酸的摩尔比优选为2∶1。
将所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯与双(三氯甲基)碳酸酯在无水、20℃～30℃条件下混合，加入四氢呋喃，升温至40℃～60℃反应1h～3h，反应结束后，将反应混合物在过量石油醚中沉降，将产物分离，经过洗涤、重结晶、干燥后得到γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐。其中，所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯与双(三氯甲基)碳酸酯的摩尔比优选为1∶0.3～1，更优选为1∶0.5～0.8。
按照本发明，所述端氨基化的聚乙二醇或端氨基化的聚乙二醇单甲醚与γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐在有机溶剂中发生聚合反应具体包括以下步骤：
将端氨基化的聚乙二醇或端氨基化的聚乙二醇单甲醚溶解于有机溶剂中，得到第一溶液；
将γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐溶解于有机溶剂中，得到第二溶液；
在氮气气氛下，将所述第一溶液和所述第二溶液混合，搅拌的条件下进行聚合反应，得到嵌段共聚物。
所述有机溶剂可以为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、三氯甲烷等，优选为N，N-二甲基甲酰胺。所述聚合反应的温度优选为20℃～40℃，更优选为25℃～35℃；所述聚合反应的时间优选为24h～72h，更优选为30h～70h。
本发明对所述第一溶液和第二溶液的浓度没有特殊限制，只要满足端氨基化的聚乙二醇或端氨基化的聚乙二醇单甲醚与γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐的摩尔比为1∶5～120即可，所述摩尔比优选为1∶10～100，更优选为1∶15～90。
反应结束后，按照本领域技术人员熟知的减压抽干的方法将得到的反应混合液中的有机溶剂抽干，然后用氯仿将得到的固体溶解，再在石油醚或乙 醚进行沉降，依次经过抽滤、洗涤、真空干燥后，得到聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段聚合物。
本发明提供的聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物中的聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)的侧链上连接有丙炔基，丙炔基能够与含有叠氮基团的单糖、多糖、抗体、生物素、细胞黏附肽、药物或者端基为叠氮基团的聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)等物质反应，从而扩大嵌段共聚物的应用范围。
本发明还提供了一种聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物水凝胶，包括：聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物和溶剂，所述聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物为上文所述的AB嵌段构型的聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物或BAB嵌段构型的聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物，所述溶剂为水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液或体液。
该水凝胶为温敏性水凝胶，在较低温度时，其为水溶液，该水溶液粘度较低；当温度升高至人体温度附近时，水溶液即可转变成凝胶。因此，该水凝胶可作为可注射性水凝胶应用。
在所述水凝胶中，所述聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物的质量优选为所述聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物和溶剂总质量的2％～30％，更优选为4％～20％，最优选为5％～15％。
将本发明提供的聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物与水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液或体液等混合后，即可得到可注射性的水凝胶，该水凝胶在较低温度下为粘度较低的水溶液，当被注射到体内时，由于体温高于环境温度，因此能够形成水凝胶，用作体内药物释放的载体或者用作体内原位组织培养的支架材料。由于所述聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物中含有可修饰基团，以单糖、多糖、药物或者生物活性分子对所述嵌段共聚物进行修饰后得到的水凝胶用作药物载体或组织工程支架时具有更好的生物相容性和更持久的生物活性分子释放能力，从而提高材料的应用性能。另外，本发明提供的水凝胶具有良好的生物相容性和生物降解性，其降解周期约为10周～15周，降解产物为氨基酸和聚乙二醇，可通过肾脏直接排出体外，对人体无害。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的聚(γ-丙炔基-L- 谷氨酸酯)嵌段共聚物、其制备方法以及聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物水凝胶进行详细描述。
实施例1
向干燥的反应瓶内加入2.2g、数均分子量为550的端氨基化的聚乙二醇单甲醚，与60mL无水甲苯在130℃下共沸除水2h后，减压抽干剩余的甲苯；将得到的固体溶解于20mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第一溶液；将4.22gγ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐溶解于40mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第二溶液；在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，在室温、氮气保护条件下搅拌反应24h；反应结束后，减压抽干N，N-二甲基甲酰胺，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚乙二醇单甲醚-聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物。
对所述嵌段共聚物进行核磁共振分析，由核磁共振氢谱图可知，所述嵌段共聚物的产率为71％，其中，聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为835，占嵌段共聚物总重量的60.3％。
实施例2
向干燥的反应瓶内加入2.2g、数均分子量为550的端氨基化的聚乙二醇，与60mL无水甲苯在130℃下共沸除水2h后，减压抽干剩余的甲苯；将得到的固体溶解于20mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第一溶液；将6.7gγ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐溶解于50mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第二溶液；在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，在室温、氮气保护条件下搅拌反应48h；反应结束后，减压抽干N，N-二甲基甲酰胺，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)-聚乙二醇-聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物。
对所述嵌段共聚物进行核磁共振分析，由核磁共振氢谱图可知，所述嵌段共聚物的产率为73％，其中，聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为1002，占嵌段共聚物总重量的64.6％。
实施例3
向干燥的反应瓶内加入2g、数均分子量为2000的端氨基化的聚乙二醇单甲醚，与60mL无水甲苯在130℃下共沸除水2h后，减压抽干剩余的甲苯；将得到的固体溶解于20mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第一溶液；将 1.266gγ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐溶解于10mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第二溶液；在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，在室温、氮气保护条件下搅拌反应72h；反应结束后，减压抽干N，N-二甲基甲酰胺，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚乙二醇单甲醚-聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物。
对所述嵌段共聚物进行核磁共振分析，由核磁共振氢谱图可知，所述嵌段共聚物的产率为75％，其中，聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为835，占嵌段共聚物总重量的29.5％。
实施例4
向干燥的反应瓶内加入2g、数均分子量为2000的端氨基化的聚乙二醇单甲醚，与60mL无水甲苯在130℃下共沸除水2h后，减压抽干剩余的甲苯；将得到的固体溶解于20mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第一溶液；将1.9gγ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐溶解于17mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第二溶液；在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，在室温、氮气保护条件下搅拌反应72h；反应结束后，减压抽干N，N-二甲基甲酰胺，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚乙二醇单甲醚-聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物。
对所述嵌段共聚物进行核磁共振分析，结果参见图1，图1为本发明实施例4提供的嵌段共聚物的核磁共振氢谱图，由图1可知，端氨基化的聚乙二醇单甲醚与γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐发生了反应，生成了嵌段共聚物。所述嵌段共聚物的产率为82％，其中，聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为1336，占嵌段共聚物总重量的40.0％。
实施例5
向干燥的反应瓶内加入2g、数均分子量为2000的端氨基化的聚乙二醇单甲醚，与60mL无水甲苯在130℃下共沸除水2h后，减压抽干剩余的甲苯；将得到的固体溶解于20mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第一溶液；将2.53gγ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐溶解于20mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第二溶液；在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，在室温、氮气保护条件下搅拌反应72h；反应结束后，减压抽干N，N-二甲基甲酰胺，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到 聚乙二醇单甲醚-聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物。
对所述嵌段共聚物进行核磁共振分析，由核磁共振氢谱图可知，所述嵌段共聚物的产率为75％，其中，聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为1670，占嵌段共聚物总重量的45.5％。
实施例6
向干燥的反应瓶内加入2g、数均分子量为2000的端氨基化的聚乙二醇单甲醚，与60mL无水甲苯在130℃下共沸除水2h后，减压抽干剩余的甲苯；将得到的固体溶解于20mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第一溶液；将2.75gγ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐溶解于25mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第二溶液；在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，在室温、氮气保护条件下搅拌反应72h；反应结束后，减压抽干N，N-二甲基甲酰胺，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚乙二醇单甲醚-聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物。
对所述嵌段共聚物进行核磁共振分析，由核磁共振氢谱图可知，所述嵌段共聚物的产率为80％，其中，聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为2004，占嵌段共聚物总重量的50.0％。
实施例7
向干燥的反应瓶内加入2g、数均分子量为2000的端氨基化的聚乙二醇单甲醚，与60mL无水甲苯在130℃下共沸除水2h后，减压抽干剩余的甲苯；将得到的固体溶解于20mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第一溶液；将3.58gγ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐溶解于30mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第二溶液；在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，在室温、氮气保护条件下搅拌反应72h；反应结束后，减压抽干N，N-二甲基甲酰胺，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚乙二醇单甲醚-聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物。
对所述嵌段共聚物进行核磁共振分析，由核磁共振氢谱图可知，所述嵌段共聚物的产率为79％，其中，聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为2505，占嵌段共聚物总重量的55.6％。
实施例8
向干燥的反应瓶内加入5g、数均分子量为5000的端氨基化的聚乙二醇单 甲醚，与100mL无水甲苯在130℃下共沸除水2h后，减压抽干剩余的甲苯；将得到的固体溶解于50mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第一溶液；将2.74gγ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐溶解于30mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第二溶液；在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，在室温、氮气保护条件下搅拌反应72h；反应结束后，减压抽干N，N-二甲基甲酰胺，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚乙二醇单甲醚-聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物。
对所述嵌段共聚物进行核磁共振分析，由核磁共振氢谱图可知，所述嵌段共聚物的产率为82％，其中，聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为1670，占嵌段共聚物总重量的25.0％。
实施例9
向干燥的反应瓶内加入5g、数均分子量为5000的端氨基化的聚乙二醇单甲醚，与100mL无水甲苯在130℃下共沸除水2h后，减压抽干剩余的甲苯；将得到的固体溶解于50mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第一溶液；将5.27gγ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐溶解于50mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第二溶液；在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，在室温、氮气保护条件下搅拌反应72h；反应结束后，减压抽干N，N-二甲基甲酰胺，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚乙二醇单甲醚-聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物。
对所述嵌段共聚物进行核磁共振分析，由核磁共振氢谱图可知，所述嵌段共聚物的产率为78％，其中，聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为3340，占嵌段共聚物总重量的40.1％。
实施例10
向干燥的反应瓶内加入5g、数均分子量为5000的端氨基化的聚乙二醇单甲醚，与100mL无水甲苯在130℃下共沸除水2h后，减压抽干剩余的甲苯；将得到的固体溶解于50mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第一溶液；将9.5gγ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐溶解于100mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第二溶液；在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，在室温、氮气保护条件下搅拌反应72h；反应结束后，减压抽干N，N-二甲基甲酰胺，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到 聚乙二醇单甲醚-聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物。
对所述嵌段共聚物进行核磁共振分析，由核磁共振氢谱图可知，所述嵌段共聚物的产率为68％，其中，聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为6680，占嵌段共聚物总重量的57.2％。
实施例11
向干燥的反应瓶内加入2g、数均分子量为2000的端氨基化的聚乙二醇，与60mL无水甲苯在130℃下共沸除水2h后，减压抽干剩余的甲苯；将得到的固体溶解于50mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第一溶液；将2.32gγ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐溶解于30mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第二溶液；在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，在室温、氮气保护条件下搅拌反应72h；反应结束后，减压抽干N，N-二甲基甲酰胺，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)-聚乙二醇-聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物。
对所述嵌段共聚物进行核磁共振分析，由核磁共振氢谱图可知，所述嵌段共聚物的产率为70％，其中，聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为1670，占嵌段共聚物总重量的45.5％。
实施例12
向干燥的反应瓶内加入2g、数均分子量为2000的端氨基化的聚乙二醇，与60mL无水甲苯在130℃下共沸除水2h后，减压抽干剩余的甲苯；将得到的固体溶解于50mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第一溶液；将3.8gγ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐溶解于40mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第二溶液；在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，在室温、氮气保护条件下搅拌反应72h；反应结束后，减压抽干N，N-二甲基甲酰胺，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)-聚乙二醇-聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物。
对所述嵌段共聚物进行核磁共振分析，由核磁共振氢谱图可知，所述嵌段共聚物的产率为65％，其中，聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为2672，占嵌段共聚物总重量的57.2％。
实施例13
向干燥的反应瓶内加入5g、数均分子量为5000的端氨基化的聚乙二醇， 与100mL无水甲苯在130℃下共沸除水2h后，减压抽干剩余的甲苯；将得到的固体溶解于50mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第一溶液；将4.85gγ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐溶解于40mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第二溶液；在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，在室温、氮气保护条件下搅拌反应72h；反应结束后，减压抽干N，N-二甲基甲酰胺，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)-聚乙二醇-聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物。
对所述嵌段共聚物进行核磁共振分析，由核磁共振氢谱图可知，所述嵌段共聚物的产率为77％，其中，聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为3340，占嵌段共聚物总重量的40.0％。
实施例14
向干燥的反应瓶内加入5g、数均分子量为5000的端氨基化的聚乙二醇，与100mL无水甲苯在130℃下共沸除水2h后，减压抽干剩余的甲苯；将得到的固体溶解于50mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第一溶液；将8.86gγ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐溶解于85mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第二溶液；在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，在室温、氮气保护条件下搅拌反应72h；反应结束后，减压抽干N，N-二甲基甲酰胺，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)-聚乙二醇-聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物。
对所述嵌段共聚物进行核磁共振分析，由核磁共振氢谱图可知，所述嵌段共聚物的产率为68％，其中，聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为6680，占嵌段共聚物总重量的57.2％。
实施例15
向干燥的反应瓶内加入5g、数均分子量为10000的端氨基化的聚乙二醇单甲醚，与100mL无水甲苯在130℃下共沸除水2h后，减压抽干剩余的甲苯；将得到的固体溶解于50mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第一溶液；将6.54gγ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐溶解于65mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第二溶液；在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，在室温、氮气保护条件下搅拌反应72h；反应结束后，减压抽干N，N-二甲基甲酰胺，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到 聚乙二醇单甲醚-聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物。
对所述嵌段共聚物进行核磁共振分析，由核磁共振氢谱图可知，所述嵌段共聚物的产率为75％，其中，聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为10020，占嵌段共聚物总重量的50.1％。
实施例16
向干燥的反应瓶内加入5g、数均分子量为10000的端氨基化的聚乙二醇，与100mL无水甲苯在130℃下共沸除水2h后，减压抽干剩余的甲苯；将得到的固体溶解于50mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第一溶液；将12.97gγ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐溶解于100mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，得到第二溶液；在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，在室温、氮气保护条件下搅拌反应72h；反应结束后，减压抽干N，N-二甲基甲酰胺，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)-聚乙二醇-聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物。
对所述嵌段共聚物进行核磁共振分析，由核磁共振氢谱图可知，所述嵌段共聚物的产率为80％，其中，聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为20040，占嵌段共聚物总重量的66.7％。
实施例17
将实施例5制备的嵌段共聚物配制成质量浓度为5％～15％的水溶液，采用小管倒置法观察其在5℃～80℃的粘度变化，以小管倒置时，30s内不发生流动为凝胶化。每个温度下平衡10min，升温速率为2℃/min，结果参见图2，图2为本发明实施例17提供的不同浓度的嵌段共聚物水溶液随温度变化的相图，在图2中，直线下方的区域代表溶液，直线上方的区域代表凝胶，该凝胶化过程是可逆的。由图2可知，当嵌段共聚物水溶液浓度为8％～16％时，其由水溶液形成水凝胶的温度为30℃～40℃，即可在体温下形成水凝胶，因此可用作可注射性水凝胶，作为药物载体或者支架材料应用。
实施例18
将实施例6制备的嵌段共聚物配制成质量浓度为5％～15％的水溶液，采用小管倒置法观察其在5℃～80℃的粘度变化，以小管倒置时，30s内不发生流动为凝胶化。每个温度下平衡10min，升温速率为2℃/min，结果参见图3，图3为本发明实施例18提供的不同浓度的嵌段共聚物水溶液随温度变化的相 图。由图3可知，该嵌段共聚物水溶液可发生凝胶化，且该凝胶化过程是可逆的；由于该嵌段共聚物水溶液形成凝胶的温度在人体体温附近，因此可用作可注射性水凝胶，作为药物载体或者支架材料应用。
实施例19
将实施例7制备的嵌段共聚物配制成质量浓度为5％～15％的水溶液，采用小管倒置法观察其在5℃～80℃的粘度变化，以小管倒置时，30s内不发生流动为凝胶化。每个温度下平衡10min，升温速率为2℃/min，结果参见图4，图4为本发明实施例19提供的不同浓度的嵌段共聚物水溶液随温度变化的相图。由图4可知，该嵌段共聚物水溶液可发生凝胶化，且该凝胶化过程是可逆的；由于该嵌段共聚物水溶液形成凝胶的温度在人体体温附近，因此可用作可注射性水凝胶，作为药物载体或者支架材料应用。
实施例20
将实施例9制备的嵌段共聚物配制成质量浓度为5％～20％的水溶液，采用小管倒置法观察其在5℃～80℃的粘度变化，以小管倒置时，30s内不发生流动为凝胶化。每个温度下平衡10min，升温速率为2℃/min，结果参见图5，图5为本发明实施例20提供的不同浓度的嵌段共聚物水溶液随温度变化的相图。由图5可知，当嵌段共聚物水溶液浓度为10％～20％时，其由水溶液形成水凝胶的温度为25℃～45℃，即可在体温下形成水凝胶，因此可用作可注射性水凝胶，作为药物载体或者支架材料应用。
实施例21
将实施例12制备的嵌段共聚物配制成质量浓度为2％～12％的水溶液，采用小管倒置法观察其在5℃～80℃的粘度变化，以小管倒置时，30s内不发生流动为凝胶化。每个温度下平衡10min，升温速率为2℃/min，结果参见图6，图6为本发明实施例21提供的不同浓度的嵌段共聚物水溶液随温度变化的相图。由图6可知，该嵌段共聚物水溶液可发生凝胶化，且该凝胶化过程是可逆的；由于该嵌段共聚物水溶液形成凝胶的温度在人体体温附近，因此可用作可注射性水凝胶，作为药物载体或者支架材料应用。
实施例22
将实施例13制备的嵌段共聚物配制成质量浓度为2％～12％的水溶液，采用小管倒置法观察其在5℃～80℃的粘度变化，以小管倒置时，30s内不发生 流动为凝胶化。每个温度下平衡10min，升温速率为2℃/min，结果参见图7，图7为本发明实施例22提供的不同浓度的嵌段共聚物水溶液随温度变化的相图。由图7可知，该嵌段共聚物水溶液可发生凝胶化，且该凝胶化过程是可逆的；由于该嵌段共聚物水溶液形成凝胶的温度在人体体温附近，因此可用作可注射性水凝胶，作为药物载体或者支架材料应用。
实施例23
将实施例4制备的嵌段共聚物配制成质量浓度为12％的水溶液，将0.5mL水溶液在37℃的恒温振荡箱中放置10min，形成水凝胶；将蛋白酶K溶解于pH值为7.4的磷酸盐(PBS)缓冲溶液中，配制成蛋白酶K浓度为5单位/mL的含酶PBS溶液；将3mL所述PBS溶液加入到上述水凝胶中，得到待测溶液；每次取2.5mL待测溶液，用液氮速冻后冻干，然后向所述待测溶液中补加等量的含酶PBS溶液。采用称重法和凝胶渗透色谱法(GPC)对每次冻干得到的样品进行分析，结果表明，所述嵌段共聚物的降解周期为12周，降解产物为聚乙二醇和L-谷氨酸。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物，包含式（I）结构所示的A嵌段和式（II）结构所示的B嵌段：
所述聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物为AB嵌段构型的嵌段共聚物，其中，A嵌段的数均分子量为550~10000，B嵌段的数均分子量为800~20000，B嵌段占所述嵌段共聚物的重量百分数为25%~75%。
2.聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物，包含式（III）结构所示的A嵌段和式（II）结构所示的B嵌段：
所述聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物为BAB嵌段构型的嵌段共聚物，其中，A嵌段的数均分子量为550~10000，B嵌段的数均分子量为800~20000，B嵌段占所述嵌段共聚物的重量百分数为25%~75%。
3.一种聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
端氨基化的聚乙二醇或端氨基化的聚乙二醇单甲醚与γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐在有机溶剂中发生聚合反应，得到聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物；所述聚合反应的温度为20℃~40℃；所述聚合反应的时间为24h~72h；所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或三氯甲烷；在进行聚合反应之前，将端氨基化的聚乙二醇或端氨基化的聚乙二醇单甲醚与无水甲苯共沸1h~3h；
所述端氨基化的聚乙二醇单甲醚具有式（IV）结构，数均分子量为550~10000：
所述端氨基化的聚乙二醇具有式（V）结构，数均分子量为550~10000：
所述端氨基化的聚乙二醇或端氨基化的聚乙二醇单甲醚与γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐的摩尔比为1:5~120。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐按照以下方法制备：
L-谷氨酸和丙炔醇在浓硫酸的作用下发生反应，得到γ-丙炔基-L-谷氨酸酯；
所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯与双（三氯甲基）碳酸酯在40℃~60℃下发生反应，得到γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐。
5.聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物水凝胶，其特征在于，包括：聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物和溶剂，所述聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物为权利要求1或权利要求2所述的聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物，所述溶剂为水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液或体液。
6.根据权利要求5所述的水凝胶，其特征在于，所述聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物的质量为所述聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物和溶剂总质量的2%~30%。
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