KR20220097447A - 클로파지민의 조성물, 이를 포함하는 조합물, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 용도 및 치료 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 클로파지민이 건조 분말의 형태로 제공되는, 치료적 유효 용량의 클로파지민을 포함하는 흡입용 약학 조성물, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 폐 흡입용 에어로졸의 형태의 클로파지민을 포함하는 약학 조합물을 제공한다. 본 발명에 의해 제공되는 조합물 및 조성물은 마이코박테리아 및 다른 그람-양성 박테리아에 의해 유발되는 폐 감염, 및 폐 진균 감염의 치료 및/또는 예방에서 사용될 수 있다.

Description

클로파지민의 조성물, 이를 포함하는 조합물, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 용도 및 치료 방법
본 발명은 2019 년 11 월 6 일에 출원한 미국 가출원 번호 62/931,437 의 우선권을 주장하며, 그 내용은 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 클로파지민이 건조 분말의 형태로 제공되는, 치료적 유효 용량의 클로파지민을 포함하는 흡입용 약학 조성물; 이의 제조 방법; 및 이를 포함하는 용도 및 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 폐 흡입용 에어로졸의 형태의 클로파지민을 포함하는 약학 조합물을 제공한다.
본 발명에 의해 제공되는 조합물 및 조성물은 마이코박테리아 및 다른 그람-양성 박테리아에 의해 유발되는 폐 감염, 및 폐 진균 감염의 치료 및/또는 예방에서 사용될 수 있다.
클로파지민은 항-마이코박테리아 및 항-염증 활성을 갖는 극소수성 리미노페나진 항생제 (Log P = 7.66) 이며, 1957 년에 최초로 기술되었다. 이의 구조식은 하기와 같다:
Figure pct00001
.
클로파지민이 항균 효과를 발휘하는 정확한 메커니즘은 알려져 있지 않다. 그러나, 이는 마이코박테리아 DNA 에 우선적으로 결합함으로써, DNA 복제 및 세포 성장을 억제하는 것으로 알려져 있다. 다른 제안된 작용 메커니즘은 막 손상/불안정화, 막-불안정화 리소인지질의 생성, 포타슘 수송의 간섭 및/또는 세포내 산화환원 사이클링을 포함한다. 다중-약물 내성 균주를 포함하여, 생체 외에서 마이코박테리움 투버쿨로시스 (마이코박테리움 투버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis)) (MTB) 에 대해 인상적으로 활성을 보였지만, 최근까지 클로파지민은 일반적으로 폐 결핵의 치료에서 효과적이지 않은 것으로 간주되었다 (예를 들어, Cholo M et al., J Antimicrob Chemother, 2012 Feb, 67(2):290-8 참조).
클로파지민은 마이코박테리움 레프라에 (Mycobacterium leprae) 에 의해 유발되는 한센병의 치료를 위해 세계 보건 기구 (World Health Organization) 에 의해 권고되는 3 가지 주요 약물 중 하나이며, 최근 약물 내성 결핵 및 비결핵성 마이코박테리아 (NTM) 에 의해 유발되는 감염과 같은 다른 마이코박테리아 감염의 치료에 점점 더 많이 사용되고 있다.
클로파지민은 물 중에서 실질적으로 불용성이며, 높은 막 투과성을 나타내기 때문에, 생물약제학적 분류 체계 (Biopharmaceutics Classification System) (BCS) 클래스 II 약물로서 분류되었다.
약물의 불충분한 경구 흡수 및 불충분한 생체 이용률과 관련된 과제를 해결하기 위해서, 경구 투약 형태를 최적화하는데 미세화, 나노화, 초임계 유체 재결정화, 액체로의 분무 동결 건조, 고체 분산액 및 용액과 같은 다양한 전략이 적용되었다.
BCS 클래스 II 약물로서 분류되는 클로파지민은 일반적으로 경구 생체 이용률의 개선을 위한 고체 분산액으로의 제형화에 대해 이상적인 후보인 것으로 간주된다 (예를 들어, Bhusnure et al. IJRPC 2014, 4(4), 906-918 참조).
이에 따라, 이의 친유성으로 인해, 클로파지민은 일반적으로 경구 흡수를 개선하기 위해 오일-왁스 베이스 중의 미세결정질 현탁액으로서 투여된다. 경구 투여 후 인간에서의 흡수는 상당히 다양하다 (45-62%) 클로파지민의 부작용은 용량 관련된 것이며 피부, 눈, 위장관 및 QT 신장에 주로 영향을 준다. 부작용은 피부 및 결막의 적갈색 변색의 발생을 포함하고, 중지시 점진적으로 되돌아간다. 이들은 만성 전신 축적의 결과이다.
마이코박테리움은 악티노박테리아 (Actinobacteria) 속이며 그의 고유한 속, 마이코박테리아세아에 (Mycobacteriaceae) 를 갖는다. 마이코박테리아는 특징적인 막대형 형상과 왁스성 외피를 갖는다.
이와 같이, 마이코박테리아는 3 개 군으로 나뉠 수 있다:
ㆍ 마이코박테리움 투버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 복합체 - 결핵의 원인 병원체
ㆍ 마이코박테리움 레프라에 (Mycobacterium leprae) - 한센병의 원인 병원체
ㆍ 마이코박테리움 압세수스 복합체 (Mycobacterium abscessus complex) (MABSC), 마이코박테리움 아비움 복합체 (Mycobacterium avium complex) (MAC) 를 포함하는, M. 투버쿨로시스 (M. tuberculosis) 또는 M. 레프라에 (M. leprae) 가 아닌 모든 다른 마이코박테리아를 포함하는 비결핵성 마이코박테리아 (NTM).
결핵 (TB) 은 마이코박테리움 투버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 복합체 박테리아에 의해 유발되는 감염성 질환이다. 인간에서 가장 오래된 문서화된 감염원 중 하나로서, TB 는 전세계적으로 사망률 및 발병률의 중요한 원인으로 남아 있으며, 2015 년에 1040 만 명의 새로운 TB 감염 사례가 추정되었고, 활동성 TB 질환으로 140 만 명이 사망하였다 (예를 들어, 세계 보건 기구 (WHO) Global Tuberculosis Report 2016 참조). 높은 유병률 및 사망률 외에도, 다중-약물 내성 결핵 (MOR-TB) 의 발생율은 증가하는 관심사이며, 2015 년에 580,000 명의 환자가 약물-내성 TB 감염을 나타냈다. 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV) 와 같은 동반 발병률은 치료를 복잡하게 하며, 2015 년에 120 만 명의 TB 사례의 원인이 되었다.
다중-약물 내성 (MOR) 감염을 치료하기 위해, WHO 는 제 2 선 항-TB 약물의 9 내지 12 개월 치료 양생법을 시행할 것을 권고하고 있다. 9 내지 12 개월 방글라데시 양생법과 같은 이들 양생법은, MOR-TB 를 가티플록사신, 에탐부톨, 피라진아미드 및 클로파지민의 조합물로 치료하여, 87.9% 의 환자에서 재발없는 치료를 유도하였다 (예를 들어, Sotgiu, G, et al., "Applicability of the shorter 'Bangladesh regimen' in high multidrug-resistant tuberculosis settings", International Journal of Infectious Diseases (2017) 56 190-193 참조).
단축된 TB 치료를 조사하는 다른 연구는, 클로파지민이 경구 투여 2 주 후에 임상적 이점을 갖지 않았다는 것을 입증하였다 (예를 들어, Oiacon, A.H., et al., "Bactericidal Activity of Pyrazinamide and Clofazimine Alone and in Combinations with Pretomanid and Bedaquiline", American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (2015), 191 (8), 943-953 참조). 활성의 결여는, 순환 혈청 단백질에 높은 친화력으로 결합하는 것이 이론화되었기 때문에, 약물의 낮은 생체 이용률에 기인하였다. 클로파지민이 MOR-TB, 및 광범위-약물 내성 TB (XOR-TB) 의 치료에 효과적이라는 것이 경험적으로 입증되었다는 사실에도 불구하고, 전신 투여 후의 이의 불충분한 생체 이용률은 단기간 치료요법 동안에 이의 생물학적 활성을 제한하는 것으로 보인다 (예를 들어, Swanson, R.V., et al., "Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Clofazimine in a Mouse Model of Tuberculosis", Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2015), 59 (6), 3042-3051 참조).
흡입된 항생제에 의한 폐 감염의 치료가 전신 전달과 비교하여 폐에서 더 높은 약물 농도 및 감소된 부작용을 초래한다는 것이 알려져 있으며 (예를 들어, Touw, O.J., et al., "Inhalation of antibiotics in cystic fibrosis", European Respiratory Journal (1995), 8, 1594-1604 참조), 이것이 증가된 생물학적 활성 및 효능을 초래한다 (예를 들어, Hickey, A.J., "Inhaled drug treatment for tuberculosis: Past progress and future prospects", Journal of Controlled Release, (2016), 240, 127-134 참조). 생체내 마우스 모델은, 클로파지민의 에어로졸화된 투여가 치료 개시 후 28 일 만에 클로파지민의 경구 투여에 비해서, TB-감염 모델에서 바실러스 청소율의 유의한 개선을 나타낸다는 것을 입증하였다 (예를 들어, Verma, R.K., et al., "Inhaled microparticles containing clofazimine are efficacious in treatment of experimental Tuberculosis in Mice", Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2013), 57 (2), 1050-1052 참조). 단기간에 걸친 이러한 개선된 효능은, 폐에서의 감염 부위에 클로파지민이 직접 전달되어, 결핵 육아종 내의 폐 대식세포에서 보다 높은 클로파지민 농도를 초래하기 때문일 수 있다.
따라서, MOR TB 또는 XOR-TB 감염을 갖는 환자에서 클로파지민의 에어로졸화된 투여의 사용은 환자 치료 결과를 추가로 개선시켜야 하며, 현재의 치료 양생법의 지속 기간을 단축시킬 수 있다.
이전에 비정형 또는 편재성 마이코박테리아라고 명명했던 비결핵성 마이코박테리아 (NTM) 의 군은 150 종 이상을 함유한다. NTM 은 자연에서 보편적으로 발견할 수 있으며, 광범위한 다양성을 보여준다. 이들은 토양, 땅 및 식수에서 뿐만 아니라, 저온 살균 우유 또는 치즈와 같은 식품에서 검출될 수 있다. 일반적으로, NTM 은 병원성이 덜한 것으로 간주된다. 그럼에도 불구하고, 이들은 인간, 특히 면역력이 약한 사람이나 또는 이전에 폐 질환으로 고통받은 사람에게서 심각한 질병을 유발할 수 있다. 현재, NTM 은 이들의 성장 속도에 따라서 분류되며, 느리게 성장하는 (SGM) 및 빠르게 성장하는 (RGM) 마이코박테리아로 구분된다.
느리게 성장하는 마이코박테리움 아비움 복합체 (Mycobacterium avium complex) (MAC) 는, 가장 중요하고 가장 빈번한 병원성 NTM 에 속하는 마이코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium), 마이코박테리움 키마에라 (Mycobacterium chimaera) 및 마이코박테리움 인트라셀룰라레 (Mycobacterium intracellulare) 의 종을 포함한다. 마이코박테리움 칸사시이 (Mycobacterium kansasii), 마이코박테리움 말모엔스 (Mycobaceterium malmoense), 마이코박테리움 제노피 (Mycobacterium xenopi), 마이코박테리움 시미아에 (Mycobacterium. simiae), 마이코박테리움 압세수스 (Mycobacterium abscessus), 마이코박테리움 고르도나에 (Mycobacterium gordonae), 마이코박테리움 포르투이툼 (Mycobacterium fortuitum) 및 마이코박테리움 켈로나에 (Mycobacterium chelonae) 와 마찬가지로, 이들은 주로 폐 감염을 유발한다. 마이코박테리움 마리눔 (Mycobacterium marinum) 은 아쿠아리움 육아종과 같은 피부 및 연조직 감염의 원인이 된다.
특히, RGM 은 심각한, 생명을 위협하는 만성 폐 질환을 유발하며, 확산성 및 종종 치명성 감염의 원인이 된다. 감염은 전형적으로 오염된 물질, 및 카테터, 비-멸균 수술 절차 또는 이물질의 주사 및 이식을 비롯한 침습적 절차에 의해 유발된다. 샤워 헤드 및 자쿠지에의 노출은 또한 감염에 대한 위험으로서 보고되었다. NTM 은 전형적으로 만성 폐 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 낭포성 섬유증 (CF) 을 앓고 있는 환자, 및 다른 면역 저하 환자에서 기회적 감염 (opportunistic infection) 을 유발한다.
최근, 아종 마이코박테리움 압세수스 (Mycobacterium abscessus) 아종 압세수스 (M. a. abscessus), 마이코박테리움 압세수스 볼레티이 (Mycobacterium abcessus bolletii) 및 마이코박테리움 압세수스 마실리엔스 (Mycobacterium abscessus massiliense) 를 포함하는 빠르게 성장하는 (RGM) 마이코박테리움 압세수스 (Mycobacterium abscessus) 군 균주 (마이코박테리움 압세수스 복합체 (Mycobacterium abscessus complex), MABSC) 는 중요한 인간 병원체로서 출현하였고, 임의의 다른 RGM 보다 상당히 더 높은 치사율과 관련된다.
CF 환자에서의 마이코박테리움 압세수스 (Mycobacterium abscessus) 감염은 특히 문제가 되는데, 이것이 높아진 폐 파괴를 초래하고 종종 60-66% 만큼 높은 실패율로 치료하는 것이 불가능하기 때문이다 (예를 들어, Obregon-Henao A et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, November 2015, Vol 59, No 11, p. 6904-6912; Qvist,T., Pressler,T., Hoiby,N. and Katzenstein,TL., "Shifting paradigms of nontuberculous mycobacteria in cystic fibrosis", Respiratory Research (2014), 15(1):pp.41-47 참조).
NTM 으로의 인간 감염은 인간 후천성 면역 결핍 증후군 대유행의 출현과 보다 많은 관련이 있다. 마이코박테리움 아비움 복합체 (Mycobacterium avium complex) (MAC) 로부터의 마이코박테리아는 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV) 로 감염된 환자에서 기회적 감염의 주요 원인으로서 확인되었다.
여러 종의 NTM 은 생물막을 형성하는 것으로 알려져 있다. 생물막은 인간 면역 메커니즘에 대한 안정성과 내성을 제공하는 세포외 매트릭스에 내장된 박테리아의 마이크로콜로니이다. 최근, 일부 종의 NTM 은 소독제 및 항균제에 대한 내성을 향상시키는 생물막을 형성하는 것으로 나타났다. 생물막 조립은 가역적 부착, 비가역적 부착, 박테리아 응집, 조직 및 신호전달을 통한 생물막 형성, 및 최종 분산을 포함하는 여러 단계를 통해 진행된다. 이 과정 동안, 박테리아는 다당류, 지질 및 핵산과 같은 세포외 중합체 물질 (EPS) 을 함유하는 매트릭스를 발생시켜 복잡한 3 차원 구조를 형성한다 (예를 들어, Sousa S. et al., International Journal of Mycobacteriology 4 (2015), 36-43 참조). 특히, 마이코박테리아 EPS 는 마이코박테리아가 엑소다당류를 생성하지 않으므로, 다른 생물막과 성질이 상이하다 (예를 들어, Zambrano MM, Kolter R. Mycobacterial biofilms: a greasy way to hold it together. Cell. 2005 참조). 마이코박테리아 생물막은 종 마다 상이하지만, 미콜산, 글리코펩티도리피드, 미콜릴-디아실글리세롤, 리포올리고당, 리포펩티드, 및 세포외 DNA 를 함유할 수 있다 (Overview and original research from: Rose SJ, Babrak LM, Bermudez LE (2015) Mycobacterium avium Possesses Extracellular DNA that Contributes to Biofilm Formation, Structural Integrity, and Tolerance to Antibiotics. PLoS ONE). 생물막의 조립은 항균제에 대한 내성을 향상시키는 것으로 알려져 있다 (예를 들어, Faria S. et al., Journal of Pathogens, Vol 2015, Article ID 809014 참조).
폐 전달을 위한 항-TB 약물 건조 분말 미세입자의 흡입 뿐만 아니라 (Cholo Met al., J Antimicrob Chemother. 2012 Feb; 67(2):290-8 and Fourie B. and Nettey 0., 2015 Inhalation Magazine, Verma 2013 Antimicrob Agents Chemother) NTM 폐 감염의 치료를 위한 신규한 접근방식으로서 제트 분무기에 의해 분무된 에어로졸화된 리포좀 아미카신/흡입된 아미카신 용액의 전달이 제안된 바 있다 (Rose S. et al, 2014, PLoS ONE, Volume 9, Issue 9, e108703, and Olivier K. et al, Ann Am Thorac Soc Vol 11, No 1, pp. 30-35).
비경구 아미노글리코시드, 티게사이클린 및 기타 유망한 경구 항생제, 예컨대 리네졸리드, 델라마니드, 및 베다퀼린으로의 초기 치료, 및 선택된 경우에서의 수술 개입에 따른 흡입된 아미카신을 이용한 다중 조합 양생법은 NTM 폐 질환의 치료에서 유망한 결과를 나타내었다 (Lu Ryu et al., Tuberc Respir Dis 2016;79:74-84). 그러나, NTM 감염, 특히 NTM 폐 질환의 증가하는 발병률과 유병률 및 제한된 치료 옵션은 클로파지민과 같은 현재 사용되고 있는 항생제의 생체 이용률을 향상시키는 신규한 투약 형태/약학 제형의 개발을 필요로 한다. 흡입은 경구 및 비경구 치료요법에 비해서 효능을 향상시키고, 악영향을 감소시킬 수 있다.
클로파지민과 아미카신의 조합물은 마이코박테리움 압세수스 (Mycobacterium abscessus) 및 마이코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium) 모두에 대해 시험관내에서 상승작용적으로 작용하는 것으로 나타났다 (예를 들어, van lngen, J., et al., "In Vitro Synergy between Clofazimine and Amikacin in Treatment of Nontuberculous Mycobacterial Disease", Antimicrobial Agents and Chemotherapy 56 (12), 6324-6327 (2012) 참조). 또한, 마이코박테리움 투버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 에 대하여 사용된 클로파지민 및 베다퀼린의 조합물과의 상승작용이 나타났다 (예를 들어, Cokol, M. et al., "Efficient Measurement and factorization of high-order drug interactions in Mycobacterium tuberculosis", Sciences Advances 2017:3:e170881, 11 October 2017 참조).
비결핵성 박테리아 마이코박테리움 압세수스 (Mycobacterium abscessus) 에 대하여 클로파지민/베다퀼린 조합물에 대한 상승작용이 또한 나타났다 (Ruth, M.M. et al., "A Bedaquiline/Clofazimine Combination Regimen Might Add Activity to the Treatment of Clinically Relevant Non-Tuberculous Mycobacteria", Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2019), doi.org/10.1093/jac/dky526).
진균 병원체는 인간 사망의 주요 원인으로서 부각되었다. 현재의 추정은, 침습성 진균 감염으로 인한 사망이 결핵과 같은 보다 충분히 공지된 감염성 질환과 동등하다는 것을 제안한다. 칸디다 알비칸스 (Candida albicans), 크립토코쿠스 네오포르만스 (Cryptococus neoformans) 및 아스페르길루스 푸미가투스 (Aspergilus fumigatus) 는 가장 널리 퍼져 있는 인간의 진균 병원체를 나타낸다. 이들 종들 각각은 불량한 진단 및 제한된 치료 옵션으로 인해 용인할 수 없을 정도로 높은 사망률로 매년 수십만 명의 감염을 유발한다. 클로파지민은 여러 진균에 대한 조합제로서 효능을 나타내는 것으로 나타났다 (예를 들어, Robbins, N., et al., "An Antifungal Combination Matrix Identifies a Rich Pool of Adjuvant Molecules that Enhance Drug Activity against Diverse Fungal Pathogens", Cell Reports 13, 1481-1492, November 17, 2015 참조). 진균은 또한 낭포성 섬유증에서 공생균, 이주종 및/또는 병원체로서 역할한다 (예를 들어, Chotirmall, S.H. and McElvaney, N.G., "Fungi in the cystic fibrosis lung: Bystanders or pathogens?", The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 52 (2014), 161-173 참조).
발명의 개요
본 발명의 한 양태에 따르면, 폐 마이코박테리아 감염은 경구 흡입을 통해 폐로 직접 전달되는 클로파지민으로 치료된다. 환자에게 전달된 용량은 상응하는 경구 용량보다 더 낮다.
본 발명의 한 양태는 10 내지 20 mg 의 클로파지민을 환자의 폐에 전달하는 것이다. 클로파지민은 순수 약물, 또는 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 염의 형태일 수 있다.
에어로졸을 통해 상기 양의 약물을 환자에게 전달하는데 사용될 수 있는 다수의 구현예가 존재한다. 한 구현예는 건조 분말 흡입기이다.
당업자는 설명은 약간 다르지만 10 mg 내지 20 mg 의 클로파지민을 폐에 전달하는 동일한 치료 효과를 갖는 많은 구현예를 구상할 수 있다.
1. 클로파지민의 대안적 형태: 분말은 클로파지민의 약학적으로 허용가능한 유도체, 다형체 또는 염으로 제조될 수 있다.
2. 대안적인 흡입기의 사용: 제형은 다른 캡슐 기반 장치, 블리스터 스트립 흡입기, 저장소 흡입기, 일회용 흡입기 및 재사용가능 흡입기를 포함하는 임의의 건조 분말 흡입기와 함께 사용하기 위해 조정될 수 있다.
3. 대안적인 입자 크기: 각각의 흡입기는 공기 흐름에 대해 상이한 저항성을 가지며, 더 높은 저항 흡입기는 더 낮은 흡입 유량을 초래한다. 더 높은 저항성 (더 낮은 흡입 유량) 을 갖는 흡입기의 선택은 효과적인 폐 전달을 위해 더 큰 입자 크기 (최대 10 μm) 의 사용을 가능하게 한다.
4. 대안적인 제형 성분: 수많은 등급의 락토오스가 크기 및 기하학적 구조가 상이한 흡입 제형에서 사용 가능하다. 작은 락토오스 입자는 또한 분산을 돕기 위해 사전-블렌딩될 수 있다. 락토오스는 생리학적으로 허용가능한 약리학적으로 불활성인 고체 담체로 대체될 수 있다. 에어로졸 분산을 돕기 위해 인지질, 염, 계면활성제 또는 중합체와 같은 추가적인 부형제가 첨가될 수 있다.
5. 대안적인 제형 형태: 대안적으로, 클로파지민 및 부형제는 용매(들) 에 용해되고 분무 건조될 수 있다.
적절한 흡입기에 의한 본 발명의 조성물의 에어로졸화는 하부 폐 (즉, 중추 및 하부 말초 폐의 기관지, 세기관지, 및 폐포) 로의 에어로졸화된 클로파지민의 상당히 증가된 전달을 제공함으로써, 치료 효능을 실질적으로 향상시킨다.
또한, 흡입 장치는 바람직하게는 하부 폐에서의 균질한 침착을 위한 최적의 입자 크기 분포를 갖는 에어로졸의 국소화된 폐 전달을 위해 추가로 조정되어야 한다.
따라서, 본 발명은 폐포 및 세기관지로의 전달을 용이하게 하는 크기의 에어로졸 입자를 갖는 에어로졸을 제공한다. 폐포 및 세기관지를 표적화하기 위한 적합한 공기역학적 입자 크기는 1 내지 5 μm 이다. 이보다 큰 입자는 상부 폐, 즉, 기관지 및 기관에서, 및 입 및 목, 즉, 구인두 부위에서 선택적으로 침착된다. 따라서, 흡입 장치는 약 1 내지 약 5 μm 의 범위, 및 바람직하게는 약 1 내지 약 3 μm 의 범위의 질량 중앙 공기역학적 직경 (mass median aerodynamic diameter) (MMAD) 을 갖는 에어로졸을 생성하도록 조정된다. 추가 구현예에서, 입자 크기 분포는 좁으며, 약 2.5 미만의 기하 표준 편차 (geometric standard deviation) (GSD) 를 갖는다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 클로파지민의 폐 에어로졸 투여에 의해, 활성제의 보다 낮은 (즉, 보다 깊은) 폐 침착이 달성될 수 있고, 이에 의해 매우 소수성인 BCS 클래스 II 작용제의 생체이용률을 상당히 증가시키고, 이는 감소된 전신 부작용과 결합된 상당히 증가된 치료 효능을 초래한다는 예상치 못한 발견을 기반으로 한다.
또 다른 양태에서, 이러한 발견은 마이코박테리아 및 그람-양성 박테리아에 의해 유발된 감염, 특히 NTM 에 의한 폐 감염, 예컨대 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 면역 저하 환자 예컨대 HIV 환자에서의 기회적 감염에 대한 개선된 항생제 치료요법의 제공을 유도한다.
또한, 본 발명은 그람-양성 박테리아에 의한 폐 감염, 특히 폐의 TB 및 NTM 감염에 대한 확립된 경구 치료 양생법의 전신 부작용을 극복할 뿐만 아니라 클로파지민으로의 치료의 용량 및 지속기간을 감소시키는 것을 목적으로 한다.
당업자에 의해 본 출원은 또한 본원에 개시된 개별적인 특성의 각각의 및 임의의 조합을 개시하는 것으로 이해된다.
정의
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며 생물학적으로 또는 다르게는 바람직하지 않은 염을 지칭한다. 많은 경우, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 히드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 나프토산, 올레산, 팔미트산, 파모산 (엠보산), 스테아르산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루코헵톤산, 글루쿠론산, 락트산, 락토비온산, 타르타르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 소듐, 포타슘, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함하며; 암모늄, 포타슘, 소듐, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 치환된 아민 예컨대 자연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 특히 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 히스티딘, 아르기닌, 리신, 베네타민, N-메틸-글루카민 및 에탄올아민을 포함한다. 다른 산은 도데실황산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산 및 사카린을 포함한다.
본 발명에 따르면, 유기 염기 외에, 메탄술폰산, 말레산, 이소니코틴산, 니코틴산, 말론산 및 살리실산 염, 및 특히 클로파지민 메실레이트의 사용이 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 유도체" 는 예를 들어 US 9,540,336 에서 개시된 화합물을 의미하며, US 9,540,336 의 개시물은 본원에 그 전체가 참조로 포함된다. 또한, 유도체는 [Lu,Y., Zhen,M., Wang,B., Fu,L., Zhao,W., Li,P., Xu,J., Zhu,H., Jin,H., Yin,D., Huang,H., Upton,AM. and Ma,Z., "Clofazimine Analogs with Efficacy against experimental Tuberculosis and reduced Potential for Accumulation" Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2011), 55(11):pp.5185-5193] 에서 기재된 바와 같이 의미한다. 또한, 용어 화합물의 "약학적으로 허용가능한 유도체" 는 예를 들어 상기 화합물의 전구약물이다. 일반적으로, 전구약물은 투여시에 화합물의 활성 형태를 제공할 수 있는 화합물의 유도체이다. 이러한 유도체는 예를 들어 카르복실 기의 에스테르 또는 아미드, 히드록실 기의 카르복실 에스테르, 또는 히드록실 기의 포스페이트 에스테르일 수 있다.
"환자" 는 본원에 기재된 바와 같은 예방 및 또는 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간을 의미한다.
"치료적 유효량", "치료적 유효 용량", 또는 "약학적 유효량" 은 치료 효과를 갖는, 본 발명에서 개시된 바와 같은 클로파지민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체의 양을 의미한다. 치료에 유용한 클로파지민의 용량은 치료적 유효량이다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같은 치료적 유효량은 임상 시험 결과 및/또는 모델 동물 감염 연구에 의해 판단되는 바와 같은 원하는 치료 효과를 생성하는 클로파지민의 양을 의미한다.
클로파지민의 양 및 일일 용량은 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있으며, 관련된 특정 미생물 균주와 같은 여러 요인에 따라 가변적일 것이다. 이 양은 또한 환자의 신장, 체중, 성별, 연령 및 병력에 따라 좌우될 수 있다. 예방적 치료의 경우, 치료적 유효량은 미생물 감염을 예방하는데 효과적일 수 있는 양이다.
"치료 효과" 는 감염의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시키며, 감염을 치유하는 것을 포함한다. "치유" 는 통상적인 측정에 의한 검출의 역치 이하의 지점까지, 감염에 관련된 생존가능 미생물의 과도한 구성원을 전체적으로 또는 실질적으로 제거하는 것을 포함하여, 활성 감염의 증상을 제거하는 것을 의미한다. 그러나, 치유가 이루어진 후에도 감염의 특정한 장기적 또는 영구적 영향 (예컨대 과도한 조직 손상) 이 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 "치료 효과" 는 인간 임상 결과 또는 동물 연구에 의해 측정되는 바와 같은 숙주에서의 박테리아 로딩의 통계적으로 유의한 감소, 저항성의 발현, 또는 감염 증상의 개선으로서 정의된다.
본원에서 사용되는 "치료하다", "치료", 또는 "치료하는" 은 예방 및/또는 치료 목적을 위해 약학 조성물/조합물을 투여하는 것을 지칭한다.
용어 "예방적 치료" 또는 "예방" 은 아직 감염되지 않았으나 특정 감염에 취약하거나 그렇지 않으면 특정 감염의 위험에 처한 환자를 치료하는 것을 지칭한다. 용어 "치료적 치료" 는 이미 감염을 앓고 있는 환자에게 치료를 투여하는 것을 지칭한다. 따라서 바람직한 구현예에서, 치료는 치료적 유효량의 클로파지민을 포유동물에게 (치료 또는 예방 목적을 위해) 투여하는 것이다.
본원에서 달리 명시하지 않는 한, 용어 "흡입" 은 폐 흡입을 지칭하는 것을 의미한다.
본원에서 달리 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "감염" 은 폐 감염을 지칭하는 것을 의미한다.
달리 명시하지 않는 한, 화합물의 순도를 지칭하는데 사용될 때 용어 "실질적으로" 는 95% 이상 순도의 화합물의 순도를 나타낸다.
달리 명시하지 않는 한, 용어 "적절한 입자 크기" 는 조성물, 또는 환자에게 투여시 원하는 치료 효과를 제공하는 조성물에서의 클로파지민의 입자 크기를 지칭한다.
달리 명시하지 않는 한, 용어 "적절한 농도" 는 약학적으로 허용가능한 조성물 또는 조합물을 제공하는 조성물 또는 조합물에서의 성분의 농도를 지칭한다.
약학 조성물 및 조합물
클로파지민은 적어도 4 가지의 다형체 형태로 존재하는 것으로 나타났다 (예를 들어, Bannigan, et al., "Investigation into the Solid and Solution Properties of Known and Novel Polymorphs of the Antimicrobial Molecule Clofazimine", Cryst. Growth Des. 2016, 16 (12), pp. 7240-7250 참조). 클로파지민은 삼사정계 (triclinic) 형태 FI, 단사정계 (monoclinic) 형태 FII 및 사방정계 (orthorhombic) 형태 FIII 로 존재할 수 있다. 추가의 형태 FIV 는 또한 고온에서만 확인될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 구현예에서 하기를 포함하는 약학 조성물이 제공되며:
(a) 치료적 유효 용량의 클로파지민;
여기서, 클로파지민은 건조 분말 중 입자의 형태로 제공되고,
클로파지민의 입자는 5 μm 미만의 중앙 크기 및 6 μm 미만의 D90, 바람직하게는 2 μm 미만의 중앙 크기 및 3 μm 미만의 D90 을 가지며, 클로파지민은 삼사정계 형태 FI, 단사정계 형태 FII 및 사방정계 형태 FIII 및 이러한 형태의 혼합물에서 선택되는 다형체 형태(들) 로 제공된다. 바람직한 구현예에서, 클로파지민은 실질적으로 사방정계 형태 FIII 으로 제공된다.
또 다른 구현예에서, 생물막의 분산 및/또는 파괴를 위한 작용제, 점액용해 및/또는 점액활성 작용제, 및/또는 메타퍼요오데이트, 소듐 도데실 술페이트, 소듐 바이카르보네이트, 트로메타민, 은 나노 입자, 비스무트 티올, 에틸렌 디아민 테트라아세트산, 젠타마이신 로딩된 포스파티딜콜린-장식 금 나노입자, 킬레이터, 시스-2-데센산, D-아미노산, D-거울상이성질체 펩티드, 갈륨 메조포르피린 IX, 갈륨 프로토포르피린 IX, 커큐민, 파툴린, 페니실린산, 바이칼레인, 나린제닌, 우르솔릭산, 아시아트산, 코로솔산, 지방산, 숙주 방어 펩티드 및 항균 펩티드에서 선택되는 생물막 형성을 감소시키는 작용제와 조합으로 사용하기 위한 본원에 기재된 조성물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조성물이 제공된다. 또 다른 구현예에서, 사용을 위한 조성물은 베다퀼린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체, 세폭시틴, 아미카신, 클라리스로마이신, 피라진아미드, 리팜핀, 목시플록사신, 레보플록사신 및 파라-아미노 살리실레이트, 및 이의 혼합물에서 선택되는 작용제의 투여 전에, 동시에 또는 이후에 투여된다.
또 다른 구현예에서, 생물막의 분산 및/또는 파괴를 위한 작용제, 점액용해 및/또는 점액활성 작용제, 및/또는 메타퍼요오데이트, 소듐 도데실 술페이트, 소듐 바이카르보네이트, 트로메타민, 은 나노 입자, 비스무트 티올, 에틸렌 디아민 테트라아세트산, 젠타마이신 로딩된 포스파티딜콜린-장식 금 나노입자, 킬레이터, 시스-2-데센산, D-아미노산, D-거울상이성질체 펩티드, 갈륨 메조포르피린 IX, 갈륨 프로토포르피린 IX, 커큐민, 파툴린, 페니실린산, 바이칼레인, 나린제닌, 우르솔릭산, 아시아트산, 코로솔산, 지방산, 숙주 방어 펩티드 및 항균 펩티드에서 선택되는 생물막 형성을 감소시키는 작용제와 조합으로 사용하기 위한 본원에 기재된 조성물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조합물이 제공된다. 또 다른 구현예에서, 사용을 위한 조합물은 베다퀼린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체, 세폭시틴, 아미카신, 클라리스로마이신, 피라진아미드, 리팜핀, 목시플록사신, 레보플록사신 및 파라-아미노 살리실레이트, 및 이의 혼합물에서 선택되는 작용제의 투여 전에, 동시에 또는 이후에 본 발명의 조성물을 투여하는데 사용된다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 베다퀼린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체 및 아미카신, 및 이의 혼합물에서 선택되는 작용제의 투여 전에, 동시에 또는 이후에 투여된다. 추가 구현예에서, 조성물은 베다퀼린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체의 투여 전에, 동시에 또는 이후에 투여된다.
또 다른 구현예에서, 마이코박테리아 또는 다른 그람-양성 박테리아에 의해 유발된 폐 감염의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조성물이 제공된다. 추가 구현예에서, 감염은 비결핵성 마이코박테리아 및 마이코박테리움 투버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 복합체, 및 이의 조합에서 선택되는 마이코박테리움 속의 종류에 의해 유발된다. 추가 구현예에서, 비결핵성 마이코박테리아는 마이코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium), 마이코박테리움 인트라셀룰라레 (Mycobacterium intracellulare), 마이코박테리움 압세수스 (Mycobacterium abscessus) 및 마이코박테리움 레프라에 (Mycobacterium leprae), 및 이의 조합에서 선택된다. 또 다른 구현예에서, 감염은 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 또는 후천성 면역 결핍 증후군을 앓고 있는 환자에서의 MAC 폐 질환 및 비결핵성 감염에서 선택되는 기회적 감염이다. 또 다른 구현예에서, 감염은 낭포성 섬유증을 앓고 있는 환자에서의 기회적 비결핵성 마이코박테리아 감염이다. 또 다른 구현예에서, 사용을 위한 조성물은 베다퀼린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체, 세폭시틴, 아미카신, 클라리스로마이신, 피라진아미드, 리팜핀, 목시플록사신, 레보플록사신 및 파라-아미노 살리실레이트, 및 이의 혼합물에서 선택되는 작용제의 투여 전에, 동시에 또는 이후에 본 발명의 조성물을 투여하는데 사용된다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 베다퀼린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체 및 아미카신, 및 이의 혼합물에서 선택되는 작용제의 투여 전에, 동시에 또는 이후에 투여된다. 추가 구현예에서, 조성물은 베다퀼린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체의 투여 전에, 동시에 또는 이후에 투여된다.
또 다른 구현예에서 마이코박테리아 또는 다른 그람-양성 박테리아에 의해 유발되는 폐 감염의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 조합물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조합물이 제공된다. 추가 구현예에서, 감염은 비결핵성 마이코박테리아 및 마이코박테리움 투버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 복합체, 및 이의 조합에서 선택되는 마이코박테리움 속의 종류에 의해 유발된다. 추가 구현예에서, 비결핵성 마이코박테리아는 마이코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium), 마이코박테리움 인트라셀룰라레 (Mycobacterium intracellulare), 마이코박테리움 압세수스 (Mycobacterium abscessus) 및 마이코박테리움 레프라에 (Mycobacterium leprae), 및 이의 조합에서 선택된다. 또 다른 구현예에서, 감염은 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 또는 후천성 면역 결핍 증후군을 앓고 있는 환자에서의 MAC 폐 질환 및 비결핵성 감염에서 선택되는 기회적 감염이다. 또 다른 구현예에서, 감염은 낭포성 섬유증을 앓고 있는 환자에서의 기회적 비결핵성 마이코박테리아 감염이다. 또 다른 구현예에서, 사용을 위한 조합물은 베다퀼린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체, 세폭시틴, 아미카신, 클라리스로마이신, 피라진아미드, 리팜핀, 목시플록사신, 레보플록사신 및 파라-아미노 살리실레이트, 및 이의 혼합물에서 선택되는 작용제의 투여 전에, 동시에 또는 이후에 본 발명의 조성물을 투여하는데 사용된다. 또 다른 구현예에서, 사용을 위한 조합물은 베다퀼린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체 및 아미카신, 및 이의 혼합물에서 선택되는 작용제의 투여 전에, 동시에 또는 이후에 본 발명의 조성물을 투여하는데 사용된다. 또 다른 구현예에서, 사용을 위한 조합물은 베다퀼린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체의 투여 전에, 동시에 또는 이후에 본 발명의 조성물을 투여하는데 사용된다.
또 다른 구현예에서, 마이코박테리아 또는 다른 그람-양성 박테리아에 의해 유발된 폐 감염을 치료 또는 예방할 때 항생제 활성을 제공하는데 사용하기 위한 시스템이 제공되며, 시스템은:
1) (a) 치료적 유효 용량의 클로파지민을 포함하는, 에어로졸화된 약학 조합물; 및
2) 건조 분말 흡입기
를 포함하고,
여기서 클로파지민은 건조 분말의 형태로 존재하며,
시스템에 의해 생성된 에어로졸 입자는 1 내지 5 μm 의 질량 중앙 공기역학적 직경을 갖는다.
추가 구현예에서, 폐 진균 감염 또는 클로스트리듐 디피실레 (clostridium difficile), 또는 이의 조합의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 본원에 기재된 조성물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조성물이 제공된다.
또 다른 구현예에서, 폐 진균 감염의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 본원에 기재된 조성물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조성물이 제공된다. 추가 구현예에서, 폐 진균 감염은 칸디다 알비칸스 (Candida albicans) 또는 아스페르길루스 푸미가투스 (Aspergilus fumigatus), 또는 이의 조합이다.
추가 구현예에서, 폐 진균 감염 또는 클로스트리듐 디피실레 (clostridium difficile), 또는 이의 조합의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 본원에 기재된 조합물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조합물이 제공된다. 폐 진균 감염의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 본원에 기재된 조합물 구현예 중 어느 하나에 따른 약학 조합물이 제공된다. 추가 구현예에서, 폐 진균 감염은 칸디다 알비칸스 (Candida albicans) 또는 아스페르길루스 푸미가투스 (Aspergilus fumigatus), 또는 이의 조합이다.
또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 조성물 구현예 중 어느 하나에 따른 조성물을 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서의 폐 감염의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 또 다른 구현예에서, 감염은 비결핵성 마이코박테리아 및 마이코박테리움 투버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 복합체, 및 이의 조합에서 선택되는 마이코박테리움 속의 종류에 의해 유발된다. 추가 구현예에서, 비결핵성 마이코박테리움은 마이코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium), 마이코박테리움 인트라셀룰라레 (Mycobacterium intracellulare), 마이코박테리움 압세수스 (Mycobacterium abscessus) 및 마이코박테리움 레프라에 (Mycobacterium leprae), 및 이의 조합에서 선택된다. 추가 구현예에서, 감염은 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 후천성 면역 결핍 증후군을 앓고 있는 환자에서의, MAC 폐 질환 및 비결핵성 감염에서 선택되는 기회적 감염이다. 또 다른 구현예에서, 감염은 낭포성 섬유증을 앓고 있는 환자에서의 기회적 비결핵성 마이코박테리아 감염이다.
추가 구현예에서, 베다퀼린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체, 세폭시틴, 아미카신, 클라리스로마이신, 피라진아미드, 리팜핀, 목시플록사신, 레보플록사신 및 파라-아미노 살리실레이트, 및 이의 혼합물에서 선택되는 작용제의 투여 전에, 동시에 또는 이후에 본원에 기재된 조성물 구현예 중 어느 하나에 따른 조성물을 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서의 마이코박테리아 또는 다른 그람-양성 박테리아에 의해 유발되는 폐 감염의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 또 다른 구현예에서, 작용제는 베다퀼린 또는 아미카신이다. 추가 구현예에서, 작용제는 베다퀼린이다.
입자 크기 및 분포
에어로졸화된 치료요법의 치료 효과는 침착되는 용량 및 그의 분포에 따라 좌우된다. 에어로졸 입자 크기는 침작되는 용량 및 폐에서의 약물 에어로졸의 분포를 정의하는데 있어서 중요한 변수 중 하나이다.
일반적으로, 흡입된 에어로졸 입자는 다음의 2 가지 메커니즘 중 하나에 의해 침착된다: 통상 더 큰 에어로졸 입자에 대해 우세한 충돌, 및 더 작은 에어로졸 입자에 대해 일반적인 침강. 충돌은, 흠입된 에어로졸 입자의 운동량이 충분히 커서 입자가 공기 흐름을 따르지 않고 생리학적 표면과 만날 때 발생한다. 반대로, 침강은 흡입된 공기 스트림과 함께 이동한 매우 작은 에어로졸 입자가 중력 침강의 결과로서 생리학적 표면과 만날 때, 하부 폐에서 주로 발생한다.
폐 약물 전달은 입 및 목구멍을 통한 에어로졸의 흡입에 의해 달성될 수 있다. 약 5 μm 초과의 공기역학적 직경을 갖는 에어로졸 입자는 일반적으로 폐에 도달하지 않고; 대신에, 이들은 목구멍의 뒤쪽에 충격을 주는 경향이 있으며 삼켜지고 경구적으로 흡수될 수 있다. 약 3 내지 약 5 μm 의 직경을 갖는 에어로졸 입자는 상부 내지 중간부 폐 부위 (전도 기도) 에 도달하기에 충분히 작으나, 폐포에 도달하기에는 지나치게 크다. 더 작은 에어로졸 입자, 즉 약 0.5 내지 약 3 μm 의 입자는 폐포 부위에 도달할 수 있다. 약 0.5 μm 미만의 직경을 갖는 에어로졸 입자는 평상시 호흡 동안에 내쉬어지는 경향이 있으나, 또한 호흡 유지에 의해 폐포 부위에 침착될 수 있다.
폐 약물 전달에 사용되는 에어로졸은 광범위한 에어로졸 입자 크기로 이루어지며, 따라서 통계적 설명이 사용된다. 폐 약물 전달에 사용되는 에어로졸은 전형적으로 이들의 질량 중앙 직경 (MMD) 에 의해 설명되는데, 즉, 질량의 절반은 MMD 보다 더 큰 에어로졸 입자에 함유되고, 질량의 절반은 MMD 보다 더 작은 에어로졸 입자에 함유된다. 균일한 밀도를 갖는 입자의 경우, 부피 중앙 직영 (VMD) 이 MMD 와 상호교환가능하게 사용될 수 있다. VMD 및 MMD 의 결정은 레이저 회절에 의해 이루어진다. 분포의 폭은 기하 표준 편차 (GSD) 에 의해 설명된다. 그러나, 호흡기에서의 에어로졸 입자의 침착은 입자의 공기역학적 직경에 의해 보다 정확하게 설명되며, 따라서 질량 중앙 공기역학적 직경이 전형적으로 사용된다. MMAD 결정은 관성 충돌 또는 비행 시간 측정에 의해 이루어진다.
그럼에도 불구하고, 설명의 목적으로, 에어로졸 입자의 에어로졸 입자 크기는 Jolyon Mitchell, Mark Nagel "Particle Size Analysis of Aerosols from Medicinal Inhalers", KONA Powder and Particle Journal (2004), Volume 22, p. 32-65 에서 또한 개시된 US 약전위 (Pharmacopeial Convention) In Process Revision <601> Aerosols, Nasal Sprays, Metered-Dose Inhalers, and Dry Powder Inhalers, Pharmacopeial Forum (2003), Volume Number 29, p. 1176-1210 US 에 따라 차세대 임팩터 (Next Generation Impactor) (NGI) 를 사용하여 실온에서 측정하여 결정된 바와 같이 MMAD 로서 주어질 것이다.
본 발명에 따르면, 에어로졸의 입자 크기는 감염 위치에서의 클로파지민의 침착을 최대화하고 내성을 최대화하도록 최적화된다. 에어로졸 입자 크기는 질량 중앙 공기역학적 직경 (MMAD) 으로 표현될 수 있다. 큰 입자 (예를 들어, MMAD > 5 μm) 는 기도에서의 굴곡부를 탐색하기에 지나치게 크기 때문에, 외흉부 및 상부 기도에서 침착되는 경향이 있다.
불내성 (예를 들어, 기침 및 기관지 경련) 은 큰 입자의 기도 침착으로부터 발생할 수 있다.
따라서 바람직한 구현예에 따르면, 에어로졸의 MMAD 는 약 5 μm 미만, 바람직하게는 약 1 내지 5 μm, 보다 바람직하게는 3 μm 미만 (< 3 μm) 이어야 한다.
그러나, 유도 호흡 운동을 사용하여 더 큰 입자가 외흉부 및 상부 기도를 통과하고 평상시 호흡 동안보다 폐에 더 깊숙히 통과할 수 있게 하여, 에어로졸의 중앙 및 하부 폐 침착이 증가할 것이다. 유도된 호흡 운동은 100 ml/분만큼 느릴 수 있다. 따라서, 유도 호흡 운동과 함께 사용할 때, 바람직한 에어로졸의 MMAD 는 약 10 μm 미만이어야 한다.
치료 및/또는 예방에서의 용도
본 발명에 따른 약학 조성물 및 약학 조합물 (에어로졸, 에어로졸화된 제형) 및 시스템은 마이코박테리아 또는 다른 클로파지민 민감성 박테리아, 예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) (메티실린-내성 및 반코마이신 중간체 내성 균주 포함), 스타필로코쿠스 뉴모니아에 (Streptococcus pneumoniae) 및 엔테로코수스 종 (Enterococcus spp.) 에 의해 유발되는 폐 감염의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위해 의도된다. 본 발명의 약학 조성물 및 약학 조합물은 또한 폐 진균 감염의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
클로파지민의 투여량
본 발명에 따라 투여되는 클로파지민의 일일 폐 용량 (즉, 폐에 침착되는 용량) 은 M. 압세수스 (M. abscessus) 감염의 경우 약 10-20 mg 이다.
투여 빈도에 따라, 1 일 1 회 또는 2 회, 일일 폐 용량이 그에 따라 분할될 것이다.
본 발명에 따르면, 클로파지민은 약 10 내지 20 mg 의 최종 일일 폐 용량으로 일일 1 회 또는 2 회 투여된다.
상기 양이 클로파지민 유리 염기에 관한 것임은 당업자에게 명백할 것이며, 그에 따라 유도체 및 염에 대한 투약량은 각각의 화합물 및 균주의 MIC 를 기반으로 조정되어야 할 것이다.
따라서, 본 발명의 제 1 양태에서, 적절한 입자 크기의 클로파지민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체, 및 생리학적으로 허용가능한 약리학적 불활성 부형제, 또는 적절한 입자 크기(들) 의 생리학적으로 허용가능한 약리학적 불활성 부형제의 혼합물을 포함하는, 건조 분말 흡입용 약학 조성물이 제공된다.
제 2 양태에서, 적절한 입자 크기의 클로파지민, 및 생리학적으로 허용가능한 약리학적 불활성 고체 담체를 포함하는 건조 분말 흡입용 약학 조성물이 제공되며, 상기 고체 담체는 생리학적으로 허용가능한 약리학적 불활성 부형제, 또는 적절한 입자 크기(들) 의 생리학적으로 허용가능한 약리학적 불활성 부형제의 혼합물을 포함한다.
제 3 양태에서, 제 2 양태에 따른 약학 조성물이 제공되며, 여기서 클로파지민은 삼사정계 형태 FI, 단사정계 형태 FII 및 사방정계 형태 FIII 및 이러한 형태의 혼합물에서 선택되는 다형체 형태(들) 로 제공된다.
본 발명의 제 4 양태에서, 제 3 양태에 따른 약학 조성물이 제공되며, 여기서 클로파지민은 실질적으로 사방정계 형태 FIII 으로 제공된다.
제 5 양태에서, 제 1 내지 제 4 양태 중 어느 하나에 따른 약학 조성물이 제공되며, 여기서 고체 담체는 글루코오스, 아라비노오스, 말토오스, 사카로오스, 덱스트로오스 및 락토오스 및 이의 조합에서 선택된다.
제 6 양태에서, 제 1 내지 제 5 양태 중 어느 하나에 따른 약학 조성물이 제공되며, 여기서 고체 담체는 50 내지 500 μm 의 질량 중앙 직경을 갖는 거친 입자의 형태로 제공된다.
제 7 양태에서, 제 1 내지 제 6 양태 중 어느 하나에 따른 조성물이 제공되며, 여기서 클로파지민은 5 μm 미만의 질량 중앙 공기역학적 직경을 갖는 미분 입자의 형태로 제공된다.
제 8 양태에서, 제 7 양태에 따른 조성물이 제공되며, 여기서 클로파지민은 1 μm 내지 3 μm 의 질량 중앙 공기역학적 직경을 갖는 미분 입자의 형태로 제공된다.
제 9 양태에서, 제 1 내지 제 4 양태 중 어느 하나에 따른 조성물이 제공되며, 여기서 입자는 균질한 조성의 것이고 입자는 클로파지민 및 부형제(들) 를 둘 모두 포함한다.
제 10 양태에서, 제 9 양태에 다른 조성물이 제공되며, 여기서 입자는 5 μm 미만의 질량 중앙 공기역학적 직경을 갖는다.
제 11 양태에서, 제 9 또는 제 10 양태에 따른 조성물이 제공되며, 여기서 입자는 1 μm 내지 3 μm 의 질량 중앙 공기역학적 직경을 갖는다.
제 12 양태에서, 제 1 내지 제 11 양태 중 어느 하나에 따른 조성물이 제공되며, 여기서 부형제는 인지질 또는 인지질의 조합을 포함한다.
제 13 양태에서, 제 1 내지 제 11 양태 중 어느 하나에 따른 조성물이 제공되며, 여기서 부형제는 염을 포함한다.
제 14 양태에서, 제 1 내지 제 11 양태 중 어느 하나에 따른 조성물이 제공되며, 여기서 부형제는 아미노산 또는 아미노산의 조합을 포함한다.
제 15 양태에서, 제 1 내지 제 11 양태 중 어느 하나에 따른 조성물이 제공되며, 여기서 부형제는 당 또는 당의 조합을 포함한다.
제 16 양태에서, 건조 분말 흡입 장치, 제 1 내지 제 15 양태 중 어느 하나에 따른 건조 분말 조성물, 및 흡입에 의해 환자의 기도 내로 흡입가능 건조 분말 조성물을 도입하기 위한 수단을 포함하는, 약학 조합물이 제공된다.
제 17 양태에서, 제 16 양태에 따른 약학 조합물이 제공되며, 여기서 건조 분말 흡입 장치는 단일 용량, 또는 다용량 흡입기이다.
제 18 양태에서, 제 16 양태에 따른 약학 조합물이 제공되며, 여기서 건조 분말 흡입 장치는 사전-계량되거나 장치-계량된다.
제 19 양태에서, 마이코박테리아 또는 다른 그람-양성 박테리아에 의해 유발되는 폐 감염의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 제 1 내지 제 15 양태 중 어느 하나에 따른 약학 조성물이 제공된다.
제 20 양태에서, 마이코박테리아 또는 다른 그람-양성 박테리아에 의해 유발되는 폐 감염의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 제 6 내지 제 18 양태 중 어느 하나에 따른 약학 조합물이 제공된다.
제 21 양태에서, 제 19 양태에 따른 사용을 위한 약학 조성물이 제공되며, 여기서 감염은 비결핵성 마이코박테리아 및 마이코박테리움 투버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 복합체, 및 이의 조합에서 선택되는 마이코박테리움 속의 종류에 의해 유발된다.
제 22 양태에서, 제 20 양태에 따른 사용을 위한 약학 조합물이 제공되며, 여기서 감염은 비결핵성 마이코박테리아 및 마이코박테리움 투버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 복합체, 및 이의 조합에서 선택되는 마이코박테리움 속의 종류에 의해 유발된다.
제 23 양태에서, 제 21 양태에 따른 약학 조성물이 제공되며, 여기서 비결핵성 마이코박테리아는 마이코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium), 마이코박테리움 인트라셀룰라레 (Mycobacterium intracellulare), 마이코박테리움 압세수스 (Mycobacterium abscessus) 및 마이코박테리움 레프라에 (Mycobacterium leprae), 및 이의 조합에서 선택된다.
제 24 양태에서, 제 22 양태에 따른 사용을 위한 약학 조합물이 제공되며, 여기서 비결핵성 마이코박테리아는 마이코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium), 마이코박테리움 인트라셀룰라레 (Mycobacterium intracellulare), 마이코박테리움 압세수스 (Mycobacterium abscessus) 및 마이코박테리움 레프라에 (Mycobacterium leprae), 및 이의 조합에서 선택된다.
제 25 양태에서, 제 21 양태에 따른 사용을 위한 약학 조성물이 제공되며, 여기서 감염은 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 후천성 면역 결핍 증후군을 앓고 있는 환자에서의, MAC 폐 질환 및 비결핵성 감염에서 선택되는 기회적 감염이다.
제 26 양태에서, 제 22 양태에 따른 사용을 위한 약학 조합물이 제공되며, 여기서 감염은 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 후천성 면역 결핍 증후군을 앓고 있는 환자에서의, MAC 폐 질환 및 비결핵성 감염에서 선택되는 기회적 감염이다.
제 27 양태에서, 제 25 양태에 따른 약학 조성물이 제공되며, 여기서 감염은 낭포성 섬유증을 앓는 환자에서의 기회적 비결핵성 마이코박테리아 감염이다.
제 28 양태에서, 제 26 양태에 따른 약학 조합물이 제공되며, 여기서 감염은 낭포성 섬유증을 앓고 있는 환자에서의 기회적 비결핵성 마이코박테리아 감염이다.
제 29 양태에서, 마이코박테리아 또는 다른 그람-양성 박테리아에 의해 유발되는 폐 감염을 치료 또는 예방할 때 항생제 활성을 제공하는데 사용하기 위한 시스템으로서, 시스템은 하기를 포함하고:
1) 하기를 포함하는 건조 분말 약학 제형:
a) 치료적 유효 용량의 클로파지민,
b) 당, 아미노산 및 인지질, 및 이의 조합에서 선택되는 하나 이상의 부형제,
2) 캡슐 또는 블리스터 패키지에서 선택되는 제형을 위한 용기, 및
3) 건조 분말 흡입기,
여기서 클로파지민은 건조 분말의 형태로 존재하며, 클로파지민 함유 입자는 1 내지 5 μm 의 질량 중앙 직경을 갖는다.
제 30 양태에서, 제 19, 제 21, 제 23, 제 25 또는 제 27 양태 중 어느 하나에 따른 약학 조성물이 제공되며, 여기서 조성물은 베다퀼린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체, 세폭시틴, 아미카신, 클라리스로마이신, 피라진아미드, 리팜핀, 목시플록사신, 레보플록사신 및 파라-아미노 살리실레이트, 및 이의 혼합물에서 선택되는 작용제의 투여 전에, 동시에 또는 이후에 투여된다.
제 31 양태에서, 제 20, 제 22, 제 24, 제 25 또는 제 28 양태 중 어느 하나에 따른 약학 조합물이 제공되며, 여기서 약학 조합물은 베다퀼린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체, 세폭시틴, 아미카신, 클라리스로마이신, 피라진아미드, 리팜핀, 목시플록사신, 레보플록사신 및 파라-아미노 살리실레이트, 및 이의 혼합물에서 선택되는 작용제의 투여 전에, 동시에 또는 이후에 투여하는데 사용된다.
제 32 양태에서, 제 30 양태에 따른 약학 조성물이 제공되며, 여기서 작용제는 베다퀼린이다.
제 33 양태에서, 제 31 양태에 따른 약학 조합물이 제공되며, 여기서 작용제는 베다퀼린이다.
제 34 양태에서, 제 30 양태에 따른 약학 조성물이 제공되며, 여기서 작용제는 아미카신이다.
제 35 양태에서, 제 30 양태에 따른 약학 조합물이 제공되며, 여기서 작용제는 아미카신이다.
제 36 양태에서, 제 1 내지 제 15 양태 중 어느 하나에 따른 조성물을 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서의 마이코박테리아 또는 다른 그람-양성 박테리아에 의해 유발되는 폐 감염의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
제 37 양태에서, 제 36 양태에 따른 치료 또는 예방 방법이 제공되며, 여기서 감염은 비결핵성 마이코박테리아 및 마이코박테리움 투버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 복합체, 및 이의 조합에서 선택되는 마이코박테리움 속의 종류에 의해 유발된다.
제 38 양태에서, 제 37 양태에 따른 치료 또는 예방 방법이 제공되며, 여기서 비결핵성 마이코박테리움은 마이코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium), 마이코박테리움 인트라셀룰라레 (Mycobacterium intracellulare), 마이코박테리움 압세수스 (Mycobacterium abscessus) 및 마이코박테리움 레프라에 (Mycobacterium leprae), 및 이의 조합에서 선택된다.
제 39 양태에서, 제 36 양태에 따른 치료 또는 예방 방법이 제공되며, 여기서 감염은 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 후천성 면역 결핍 증후군을 앓고 있는 환자에서의, MAC 폐 질환 및 비결핵성 감염에서 선택되는 기회적 감염이다.
제 40 양태에서, 제 39 양태에 따른 치료 또는 예방 방법이 제공되며, 여기서 감염은 낭포성 섬유증을 앓고 있는 환자에서의 기회적 비결핵성 마이코박테리아 감염이다.
제 41 양태에서, 베다퀼린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체, 세폭시틴, 아미카신, 클라리스로마이신, 피라진아미드, 리팜핀, 목시플록사신, 레보플록사신 및 파라-아미노 살리실레이트, 및 이의 혼합물에서 선택되는 작용제의 투여 전에, 동시에 또는 이후에, 제 1 내지 제 15 양태 중 어느 하나에 따른 조성물을 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서의 마이코박테리아 또는 다른 그람-양성 박테리아에 의해 유발되는 폐 감염의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
제 42 양태에서, 제 41 양태에 따른 치료 또는 예방 방법이 제공되며, 여기서 작용제는 베다퀼린 또는 아미카신이다.
제 43 양태에서, 제 42 양태에 따른 치료 또는 예방 방법이 제공되며, 여기서 작용제는 베다퀼린이다.
실시예 1: 에어로라이저 DPI
본 발명의 한 구현예는 에어로라이저 (Aerolizer) DPI, 캡슐에 저장된 약물을 갖는 흡입기를 사용한다. 클로파지민을 제트 밀을 통해 2 μm 미만의 MMD 를 갖는 입자로 미분화한 다음, 더 큰 락토오스 입자 (50 μm 초과의 MMD) 와 배합하여, 제형을 형성한다. 제형은 대략 30 중량% 클로파지민이다. 대략 250 mg 의 제형 (75 mg 클로파지민) 을 캡슐에 충전한다. 용량의 13% 내지 28% 가 폐에 침착될 것이며, 따라서 이 구현예는 9.75 mg 내지 21 mg 의 클로파지민을 폐에 전달할 것이다.

Claims (43)

  1. 적절한 입자 크기의 클로파지민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체, 및 생리학적으로 허용가능한 약리학적 불활성 부형제, 또는 적절한 입자 크기(들) 의 생리학적으로 허용가능한 약리학적 불활성 부형제의 혼합물을 포함하는, 건조 분말 흡입용 약학 조성물.
  2. 적절한 입자 크기의 클로파지민, 및 생리학적으로 허용가능한 약리학적 불활성 고체 담체를 포함하는 건조 분말 흡입용 약학 조성물로서, 고체 담체가 생리학적으로 허용가능한 약리학적 불활성 부형제, 또는 적절한 입자 크기(들) 의 생리학적으로 허용가능한 약리학적 불활성 부형제의 혼합물을 포함하는 것인 약학 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 클로파지민이 삼사정계 형태 FI, 단사정계 형태 FII 및 사방정계 형태 FIII 및 이러한 형태의 혼합물에서 선택되는 다형체 형태(들) 로 제공되는 것인 약학 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 클로파지민이 실질적으로 사방정계 형태 FIII 으로 제공되는 것인 약학 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 담체가 글루코오스, 아라비노오스, 말토오스, 사카로오스, 덱스트로오스 및 락토오스 및 이의 조합에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 담체가 50 내지 500 μm 의 질량 중앙 직경을 갖는 거친 입자의 형태로 제공되는 것인 약학 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 클로파지민이 5 μm 미만의 질량 중앙 공기역학적 직경 (mass median aerodynamic diameter) 을 갖는 미분 입자의 형태로 제공되는 것인 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 클로파지민이 1 μm 내지 3 μm 의 질량 중앙 공기역학적 직경을 갖는 미분 입자의 형태로 제공되는 것인 약학 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 입자가 균질한 조성의 것이며 입자가 클로파지민 및 부형제(들) 를 둘 모두 포함하는 것인 약학 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 입자가 5 μm 미만의 질량 중앙 공기역학적 직경을 갖는 것인 약학 조성물.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 입자가 1 μm 내지 3 μm 의 질량 중앙 공기역학적 직경을 갖는 것인 약학 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제가 인지질 또는 인지질의 조합을 포함하는 것인 약학 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제가 염을 포함하는 것인 약학 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제가 아미노산 또는 아미노산의 조합을 포함하는 것인 약학 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제가 당 또는 당의 조합을 포함하는 것인 약학 조성물.
  16. 건조 분말 흡입 장치, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 건조 분말 조성물, 및 흡입에 의해 환자의 기도 내로 흡입가능 건조 분말 조성물을 도입하기 위한 수단을 포함하는, 약학 조합물.
  17. 제 16 항에 있어서, 건조 분말 흡입 장치가 단일 용량 또는 다용량 흡입기인 약학 조합물.
  18. 제 16 항에 있어서, 건조 분말 흡입 장치가 사전-계량되거나 장치-계량되는 것인 약학 조합물.
  19. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 마이코박테리아 또는 다른 그람-양성 박테리아에 의해 유발되는 폐 감염의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 약학 조성물.
  20. 제 16 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 마이코박테리아 또는 다른 그람-양성 박테리아에 의해 유발되는 폐 감염의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 약학 조합물.
  21. 제 19 항에 있어서, 감염이 비결핵성 마이코박테리아 및 마이코박테리움 투버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 복합체, 및 이의 조합에서 선택되는 마이코박테리움 속의 종류에 의해 유발되는 것인 약학 조성물.
  22. 제 20 항에 있어서, 감염이 비결핵성 마이코박테리아 및 마이코박테리움 투버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 복합체, 및 이의 조합에서 선택되는 마이코박테리움 속의 종류에 의해 유발되는 것인 약학 조합물.
  23. 제 21 항에 있어서, 비결핵성 마이코박테리아가 마이코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium), 마이코박테리움 인트라셀룰라레 (Mycobacterium intracellulare), 마이코박테리움 압세수스 (Mycobacterium abscessus) 및 마이코박테리움 레프라에 (Mycobacterium leprae), 및 이의 조합에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  24. 제 22 항에 있어서, 비결핵성 마이코박테리아가 마이코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium), 마이코박테리움 인트라셀룰라레 (Mycobacterium intracellulare), 마이코박테리움 압세수스 (Mycobacterium abscessus) 및 마이코박테리움 레프라에 (Mycobacterium leprae), 및 이의 조합에서 선택되는 것인 약학 조합물.
  25. 제 21 항에 있어서, 감염이 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 후천성 면역 결핍 증후군을 앓고 있는 환자에서의, MAC 폐 질환 및 비결핵성 감염에서 선택되는 기회적 감염인 약학 조성물.
  26. 제 22 항에 있어서, 감염이 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 후천성 면역 결핍 증후군을 앓고 있는 환자에서의, MAC 폐 질환 및 비결핵성 감염에서 선택되는 기회적 감염인 약학 조합물.
  27. 제 25 항에 있어서, 감염이 낭포성 섬유증을 앓는 환자에서의 기회적 비결핵성 마이코박테리아 감염인 약학 조성물.
  28. 제 26 항에 있어서, 감염이 낭포성 섬유증을 앓는 환자에서의 기회적 비결핵성 마이코박테리아 감염인 약학 조합물.
  29. 마이코박테리아 또는 다른 그람-양성 박테리아에 의해 유발되는 폐 감염을 치료 또는 예방할 때 항생제 활성을 제공하는데 사용하기 위한 시스템으로서, 시스템이 하기를 포함하고:
    1) 하기를 포함하는 건조 분말 약학 제형:
    a) 치료적 유효 용량의 클로파지민,
    b) 당, 아미노산 및 인지질, 및 이의 조합에서 선택되는 하나 이상의 부형제,
    2) 캡슐 또는 블리스터 패키지에서 선택되는 제형을 위한 용기, 및
    3) 건조 분말 흡입기,
    클로파지민이 건조 분말의 형태로 존재하며, 클로파지민 함유 입자가 1 내지 5 μm 의 질량 중앙 직경을 갖는 것인 시스템.
  30. 제 19 항, 제 21 항, 제 23 항, 제 25 항 또는 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 베다퀼린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체, 세폭시틴, 아미카신, 클라리스로마이신, 피라진아미드, 리팜핀, 목시플록사신, 레보플록사신 및 파라-아미노 살리실레이트, 및 이의 혼합물에서 선택되는 작용제의 투여 전에, 동시에 또는 이후에 투여되는 약학 조성물.
  31. 제 20 항, 제 22 항, 제 24 항, 제 25 항 또는 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 베다퀼린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체, 세폭시틴, 아미카신, 클라리스로마이신, 피라진아미드, 리팜핀, 목시플록사신, 레보플록사신 및 파라-아미노 살리실레이트, 및 이의 혼합물에서 선택되는 작용제의 투여 전에, 동시에 또는 이후에 투여하는데 사용되는 약학 조합물.
  32. 제 30 항에 있어서, 작용제가 베다퀼린인 약학 조성물.
  33. 제 31 항에 있어서, 작용제가 베다퀼린인 약학 조합물.
  34. 제 30 항에 있어서, 작용제가 아미카신인 약학 조성물.
  35. 제 31 항에 있어서, 작용제가 아미카신인 약학 조합물.
  36. 제 1 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서의 마이코박테리아 또는 다른 그람-양성 박테리아에 의해 유발되는 폐 감염의 치료 또는 예방 방법.
  37. 제 36 항에 있어서, 감염이 비결핵성 마이코박테리아 및 마이코박테리움 투버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 복합체, 및 이의 조합에서 선택되는 마이코박테리움 속의 종류에 의해 유발되는 것인 치료 또는 예방 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, 비결핵성 마이코박테리움이 마이코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium), 마이코박테리움 인트라셀룰라레 (Mycobacterium intracellulare), 마이코박테리움 압세수스 (Mycobacterium abscessus) 및 마이코박테리움 레프라에 (Mycobacterium leprae), 및 이의 조합에서 선택되는 것인 치료 또는 예방 방법.
  39. 제 36 항에 있어서, 감염이 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 후천성 면역 결핍 증후군을 앓고 있는 환자에서의, MAC 폐 질환 및 비결핵성 감염에서 선택되는 기회적 감염인 치료 또는 예방 방법.
  40. 제 39 항에 있어서, 감염이 낭포성 섬유증을 앓고 있는 환자에서의 기회적 비결핵성 마이코박테리아 감염인 치료 또는 예방 방법.
  41. 베다퀼린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체, 세폭시틴, 아미카신, 클라리스로마이신, 피라진아미드, 리팜핀, 목시플록사신, 레보플록사신 및 파라-아미노 살리실레이트, 및 이의 혼합물에서 선택되는 작용제의 투여 전에, 동시에 또는 이후에, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서의 마이코박테리아 또는 다른 그람-양성 박테리아에 의해 유발되는 폐 감염의 치료 또는 예방 방법.
  42. 제 41 항에 있어서, 작용제가 베다퀼린 또는 아미카신인 치료 또는 예방 방법.
  43. 제 42 항에 있어서, 작용제가 베다퀼린인 치료 또는 예방 방법.
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