CN113559070B - 一种适用于宠物咳嗽的药物制备方法 - Google Patents

Abstract

一种适用于宠物咳嗽的缓释药物制备方法包括中药浸膏芯制备、缓释包衣层制备、速释包衣层制备，其中中药浸膏芯制备是由麻黄、杏仁、石膏、甘草、前胡、款冬花、枳壳、陈皮、黄芩9种中药，先制备得到中药浸膏粉，再向中药浸膏粉中加入甘露醇、PVP‑k30的无水乙醇溶液进行制粒而得；所述缓释包衣层制备是由微晶纤维素、醋酸纤维素、甘露醇、聚乙二醇400和乙醇溶液为原料，经包衣制得，所述速释包衣层制备是由盐酸氨溴索、氯雷他定、甘露醇和乙醇溶液为原料，经包衣制得。本发明产品实现了中药成分的有效缓释，药效可持续12h，即可减少服用次数，西药成分实现了快速释放，15min即可完全释放，对咳嗽症状达到快速起效的作用。

Description

一种适用于宠物咳嗽的药物制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种适用于宠物咳嗽的药物制备方法。

背景技术

国民经济快速发展，伴随着宠物数量的增长，围绕宠物经济产生了一系列诸如宠物食品、宠物医药、宠物美容等行业，中国的宠物产业正在不断前行，加强对宠物食品、宠物药品的研发，培育宠物市场，开辟宠物食品、药品的沟通、交易渠道，提供宠物必需的食品与药品，在强大的经济增长背后，国内宠物市场也出现了空前的繁荣。中国是目前世界唯一完整保留独特的传统医药理论体系的国家，中成宠物药是我国传统兽医学的重要组成部分，已有两千多年的应用历史，中成宠物药具有平衡阴阳、祛邪扶正、标本兼治的特点。

宠物当前疫病流行特点多呈现非典型病毒病、细菌病、混合感染、继发感染的情况，西药因其独特的起效快，作用明确的优点，在市场流通过程使用频率相对较高，而中成药存在毒副作用小，机体依从性好的优点，因此通过将中药和西药结合形成复合药物，综合中药和西药的优点互补，减少使用计量的同时提高药效，是当代药学研发人员的目标。但是，中药与西药同时服用，由于中药成分复杂，可能会增强西药的毒副作用，因此，如果想要将中药和西药成分组合，通过合理调配，形成高效药剂来治疗宠物咳嗽，面临的重要问题就是中药和西药同服时会造成药效降低或者中毒等症状。

另一方面，单纯中药还存在起效慢，服用次数较多，服药时间较长的缺点，因此，将西药成分制成速释颗粒，将中药制成缓释颗粒，可弥补服用次数多，服药时间长的缺点，但是由于中药成分复杂，制备缓释颗粒过程中，浸膏颗粒之间容易吸潮粘粘结块，同时，制成之后的缓释颗粒遇水后，浸膏表面容易相互粘粘形成糊状或形成外湿内干状态的硬芯，导致颗粒无法正常崩解，有效成分无法正常释放，使得药物有效性下降；另一方面，将中药成分制成缓释颗粒，缓释效果不理想，也是急需解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种适用于宠物咳嗽的药物制备方法，该药物是将中药和西药有效结合，西药制成速释机制，中药制成缓释机制，不同的释放机制使得西药与中药具有不同的释放时间，西药快速释放，可迅速起效，第一时间控制症状，中药缓慢释放，延长药效，中西药结合，使得本发明药物服用后既能达到快速起效的作用，又具有缓释、延长药效的作用。

本发明目的通过如下技术方案实现：

一种适用于宠物咳嗽的缓释药物制备方法，其特征在于，所述药物制备方法包括中药浸膏芯制备、缓释包衣层制备、速释包衣层制备，其中中药浸膏芯制备是由麻黄、杏仁、石膏、甘草、前胡、款冬花、枳壳、陈皮、黄芩9种中药，先制备得到中药浸膏粉，再向中药浸膏粉中加入甘露醇、PVP-k30的无水乙醇溶液进行制粒而得；所述缓释包衣层制备是由微晶纤维素、醋酸纤维素、甘露醇、聚乙二醇400和乙醇溶液为原料，经包衣制得，所述速释包衣层制备是由盐酸氨溴索、氯雷他定、甘露醇和乙醇溶液为原料，经包衣制得。

进一步，所述中药浸膏粉是按如下方法制得的，按重量组分计取麻黄10～15份、杏仁10～15份、石膏30～50份、甘草5～8份、前胡10～12份、款冬花10～12份、枳壳8～12份、陈皮12～16份、黄芩10～12份，将上述药材混合粉碎，过40～50目筛，收集混合粉末，置于回流提取罐中，加入体积分数为60～70％的乙醇溶液，设置温度为70～80℃，进行回流提取2次，每次2小时，第一次乙醇加入量为混合粉末总质量的12～15倍，第二次乙醇加入量为混合粉末总质量的10～12倍，提取结束，合并两次提取液，过滤，收集滤液，再将滤液进行浓缩、纯化、干燥、粉碎即得中药浸膏粉。

进一步，所述浓缩是将滤液置于真空浓缩罐中，设置真空度为-0.05～-0.08MPa，温度为60～70℃进行浓缩，浓缩至相对密度为1.18～1.20(60℃)，得到清膏；所述纯化是取上述制得的清膏，加入清膏质量15～20倍的水，搅拌均匀，静置24～36小时，过滤，收集滤液，再次将滤液置于真空浓缩罐中，设置真空度为-0.05～-0.08MPa，温度为80～90℃进行浓缩，浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的稠膏，备用；所述干燥是将上述制得的稠膏置于真空干燥箱中，设置真空度为-0.05～-0.08MPa，温度为60～70℃，干燥30～36小时，取出，得到干膏；所述粉碎是将制得的干膏，置于万能粉碎机中，以60～80目筛网进行粉碎，粉碎结束后收集干膏粉，即得中药浸膏粉。

上述制备的中药浸膏粉，由于其成分复杂，制备过程容易粘粘结块，另一方面，后续制备的中药浸膏颗粒在使用过程中，遇水时，浸膏粉吸水后表面会容易相互粘粘，从而在表面形成致密糊状，导致后续水分无法浸入中药浸膏粉内部，形成外湿内干的状态，内部有效成分无法正常释放的问题；为了解决上述问题，所述制粒是取中药浸膏粉置于湿法制粒机中，加入30～60μm的甘露醇，在15～20rpm下搅拌混合1～2h得浸膏混合粉末，在继续搅拌下加入质量分数为5～7％的PVP-k30无水乙醇溶液，搅拌混合均匀后制得软材，然后将软材置于摇摆制粒机中，以20～30目筛网制粒，即得中药浸膏粉湿颗粒，然后将中药浸膏粉湿颗粒置于鼓风干燥箱中，设置温度50～60℃，干燥15～18小时，取出，得到中药浸膏芯；所述中药浸膏粉、甘露醇、质量分数为5～7％的PVP-k30无水乙醇溶液的质量比为1:1.5～2.0：0.2～0.3。

上述特定提取、纯化方式，使得中药浸膏粉主要含有脂溶性成分，从而使得中药浸膏粉吸潮结块的能力相较于常规提取方式得到水溶性成分的浸膏粉弱，同时配合特定粒径的甘露醇以及甘露醇的加入方式，甘露醇作为制粒过程中的填充剂、稀释剂，一方面可以使得中药浸膏粉不会粘粘结块，另一方面，特定粒径的甘露醇和甘露醇的加入方式，使得甘露醇可包覆在中药浸膏粉表面，隔离中药浸膏粉粉体之间的接触，达到抗粘作用，同时遇水时由于甘露醇的易溶性质，使得水分顺利进入浸膏粉内部，使得内部的有效成分顺利释放，另外，甘露醇遇水溶解还存在吸热作用，当颗粒遇到水时候，包裹在浸膏表面的甘露醇最先溶解，从而溶解吸热的过程抑制中药浸膏粉因表面温度升高而变得粘稠，进一步辅助抗粘。PVP-k30在造粒过程中还作为甘露醇和中药浸膏粉之间的粘合剂，促进甘露醇在中药浸膏粉表面包覆牢固。

甘露醇由于其水溶性特别好，所以具有一定的造孔功能，但是在制备缓释包衣浆过程中，若控制不好，制备的缓释包衣层会出现花斑或包衣层厚度不均匀的情况，同时也可能出现甘露醇在包衣层中分布均匀性差，形成的孔洞分布不均匀性或造孔的孔径不均匀，甚至有的孔洞无法贯通包衣层，水分无法进入包衣内部，最终导致中药有效成分释放的均匀性差，缓释效果不稳定，为了解决这一问题，所述缓释包衣层是先进行缓释包衣浆的制备，然后再经缓释包衣制得，具体来讲所述缓释包衣浆是按重量组分计，分别称取微晶纤维素22～25份、醋酸纤维素29～33份在16～20rpm下搅拌15～20min，混合结束后，粉碎成粒径为80～150μm的混合粉末；另取聚乙二醇400 6～10份和体积分数为60％～70％的乙醇溶液按照质量比为1:10～12混合制成聚乙二醇400的乙醇溶液，另取体积分数为70～90％的乙醇溶液在16～20rpm下边搅拌边加入聚乙二醇400的乙醇溶液，持续搅拌15～18min，保持搅拌下加入上述制得的混合粉末，持续搅拌80～100min，保持搅拌下加入4～7份甘露醇，即完成缓释包衣浆的制备；所述体积分数为70～90％的乙醇溶液和混合粉末的质量比为1～4：6；所述甘露醇粒径为30～60μm。

进一步，所述缓释包衣是将上述制得的中药浸膏芯置于全自动包衣机中，设定包衣锅主机转速为3～5rpm，包衣浆喷枪距离缓释颗粒120～150mm，热风温度为100～120℃，排风转速为40～60％，出口温度达到45～50℃时，喷入上述制得的缓释包衣浆，调节蠕动泵转速为20～30rpm，供液流量为60～90g/min进行包衣，包衣结束后干燥至包衣后的颗粒水分为1～3％，得中药缓释颗粒，包衣占中药缓释颗粒总重的5～7％。甘露醇和聚乙二醇遇水溶解在缓释包衣层上形成不同的孔洞结构，而微晶纤维素膨胀作用扩大孔洞结构，使得水分与孔洞充分接触，并进入内部溶解中药浸膏粉芯，通过多种不同的孔洞结构缓慢释放，调控了缓释速率，形成稳定缓释。其次，聚乙二醇400在制备缓释包衣层过程中作为增塑剂，促进醋酸纤维素有效成膜，并在微晶纤维素的氢键作用下，缓释包衣膜在中药浸膏分芯部包覆牢固不脱落；在药物缓释过程中，聚乙二醇400溶解后随水分进入中药浸膏粉芯部，作为水溶性载体，降低药物团聚、粘粘成糊状，促进中药浸膏中的有效成分稳定释放，进一步解决了中药成分遇水会呈外湿内干状的问题。我们通过在制备包衣浆时，通过不同浓度的乙醇溶液，促进聚乙二醇400在包衣浆中充分分散，调节包衣浆中的水分含量，使得在包衣温度下缓释包衣层实现初步快速干燥，使得缓释包衣浆可迅速分布于颗粒表面，保证包衣层薄膜的厚薄均匀性，其次，最后在包衣浆基本成型后加入甘露醇，促进甘露醇均匀分布并贯穿与整个包衣浆中，使其在缓释过程中溶解形成通孔、且成孔均匀。

进一步，所述速释包衣层是先将西药成分制成速释包衣浆，然后再将速释包衣浆喷于上述制得的中药缓释颗粒而制得，具体来讲，所述速释包衣浆是取体积分数为60％～70％的乙醇溶液，在搅拌条件下，依次加入重量份计的甘露醇15～19份、盐酸氨溴索6～9份、氯雷他定3～5份，然后继续搅拌1～2小时，即得速释包衣浆，备用；另取上述制得的中药缓释颗粒置于包衣机中，设定包衣机主机转速为3～5rpm，包衣浆喷枪距中药缓释颗粒120～150mm，热风温度为100～110℃，排风转速为40～60％，等到出口温度为40～45℃时，喷入上述制得的速释包衣浆，设定蠕动泵转速为16～20rpm，供液流量保持在60～80g/min进行包衣，包衣结束后干燥至包衣后的颗粒水分为3～5％，即得一种用于宠物咳嗽的缓释药物，所述盐酸氨溴索、氯雷他定和甘露醇总质量与体积分数60％～70％的乙醇溶液质量比为1:10～15，所述速释包衣占复合型缓释药剂总重的8～10％。

由于甘露醇的六元醇结构，大量醇羟基使其极易溶于水，当本发明中速释包衣层接触到水后，由于甘露醇存在，可使得速释包衣层迅速崩解脱落至水中，加快盐酸氨溴索和氯雷他定的崩解溶出，而另一方面，速释层脱落至溶液中后，甘露醇中的醇羟基电子会向氯雷他定结构中的乙酰胺偏移，从而进一步提高氯雷他定溶解速度。

在防止中药成分遇水粘粘、形成外湿内干状态抑制药物有效释放过程中，甘露醇作为填充剂、稀释剂，配合PVP的无水乙醇溶液进行抗粘处理，再通过缓释包衣中的聚乙二醇400随水分进入中药浸膏粉芯部内部，作为水溶性载体，防止药物团聚粘粘成糊状，促进药物稳定溶出。在缓释过程中，通过聚乙二醇400增塑、成膜，促进醋酸纤维度形成稳定的包衣，并在微晶纤维素的氢键作用下在中药浸膏粉芯部表面包覆牢固，遇水后甘露醇和聚乙二醇400溶解形成多种不同结构的孔洞，在微晶纤维素的膨胀作用下，孔洞扩大，促进内部中药浸膏粉芯部与水分充分接触，溶出的有效成分通过甘露醇造孔的孔道缓释调控，形成稳定缓释；盐酸氨溴索和氯雷他定西药成分与甘露醇形成速释包衣层，在甘露醇的助溶作用下，盐酸氨溴索和氯雷他定快速释放，发挥其药效，而在缓释包衣的缓释作用下，中药成分缓慢释放出来，拉开了中药和西药的作用时间差，降低了中西药同服的副作用。

本发明具有如下技术效果：

本发明一种用于宠物咳嗽的缓释药物实现了中药成分的有效缓释和西药成分的快速释放，隔开了中西药成分释放起效的时间差，降低了中药和西药同服时产生的药效抑制及毒副作用，减少药剂的服用次数和用量。本发明产品实现了中药成分的有效缓释，药效可持续12h，即可减少服用次数，西药成分实现了快速释放，15min即可完全释放，对咳嗽症状达到快速起效的作用。通过中药和西药复合，不同的作用机理，协同快速缓解了咳嗽、痰多等症状，同时保证服用后血药浓度稳定在安全浓度范围内，本发明为颗粒剂，可与动物饲料任意混合，便于动物服用，同时，本发明颗粒外层含有大量甘露醇，甘露醇具有甜味，适口性好，比较适合动物服用。

附图说明

图1：本发明制备的缓释药剂结构示意图；图中1为中药浸膏粉颗粒芯部分、2芯部表面甘露醇穿插致孔、3为速释层中甘露醇和聚乙二醇400致孔，4为西药速释层。

图2：本发明实施例1、实施例2、实施例3以及对比试验1所制得的样品盐酸氨溴索释放曲线图。

图3：本发明实施例1、实施例2、实施例3以及对比试验1所制得的样品氯雷他定释放曲线图。

图4：本发明实施例1、实施例2、实施例3以及对比试验2、对比试验3所制得的样品盐酸麻黄碱释放曲线图。

图5：本发明实施例1、实施例2、实施例3以及对比试验2、对比试验3所制得的样品黄芩苷释放曲线图。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。

实施例1

一种适用于宠物咳嗽的缓释药物制备方法，是按如下步骤制得：

1.中药浸膏芯制备：

(1)中药浸膏粉制备：

按重量组分计取麻黄12份、杏仁12份、石膏40份、甘草7份、前胡11份、款冬花11份、枳壳10份、陈皮15份、黄芩11份，将上述药材混合粉碎，过48目筛，收集混合粉末，置于回流提取罐中，加入体积分数为65％的乙醇溶液，设置温度为75℃，进行回流提取2次，每次2小时，第一次乙醇加入量为混合粉末总质量的13倍，第二次乙醇加入量为混合粉末总质量的10倍，提取结束，合并两次提取液，过滤，收集滤液，备用。

(2)浓缩、干燥、粉碎：

取收集的滤液置于真空浓缩罐中，设置真空度为-0.07MPa，温度为65℃进行浓缩，浓缩至相对密度为1.19(60℃)，得到清膏；所述纯化是取上述制得的清膏，加入清膏质量18倍的水，搅拌均匀，静置30小时，过滤，收集滤液，再次将滤液置于真空浓缩罐中，设置真空度为-0.07MPa，温度为85℃进行浓缩，浓缩至相对密度为1.28(60℃)的稠膏，备用；所述干燥是将上述制得的稠膏置于真空干燥箱中，设置真空度为-0.07MPa，温度为65℃，干燥32小时，取出，得到干膏；所述粉碎是将制得的干膏，置于万能粉碎机中，以80目筛网进行粉碎，粉碎结束后收集干膏粉，即得中药浸膏粉。

(3)制粒：

取中药浸膏粉置于湿法制粒机中，加入30～60μm的甘露醇，在20rpm下搅拌混合1.5h得浸膏混合粉末，在继续搅拌下加入质量分数为6％的PVP-k30无水乙醇溶液，搅拌混合均匀后制得软材，然后将软材置于摇摆制粒机中，以24目筛网制粒，即得中药浸膏粉湿颗粒，然后将中药浸膏粉湿颗粒置于鼓风干燥箱中，设置温度55℃，干燥16小时，取出，得到中药浸膏芯，过20目筛，收集中药浸膏芯，中药浸膏芯未发生粘粘；所述中药浸膏粉、甘露醇、质量分数为6％的PVP-k30无水乙醇溶液的质量比为1:1.8：0.2。

2.缓释包衣层的制备：

(1)缓释包衣浆的制备：

称取微晶纤维素23份、醋酸纤维素30份在20rpm下搅拌18min，混合结束后，粉碎成粒径为80～150μm的混合粉末；另取聚乙二醇400 8份和体积分数为65％的乙醇溶液按照质量比为1:11混合制成聚乙二醇400的乙醇溶液，另取体积分数为80％的乙醇溶液在20rpm下边搅拌边加入聚乙二醇400的乙醇溶液，持续搅拌17min，保持搅拌下加入上述制得的混合粉末，持续搅拌90min，保持搅拌下加入5份甘露醇，即完成缓释包衣浆的制备；所述体积分数为80％的乙醇溶液和混合粉末的质量比为2：6；所述甘露醇粒径为30～60μm。

(2)缓释包衣：

将上述制得的中药浸膏芯置于全自动包衣机中，设定包衣锅主机转速为4rpm，包衣浆喷枪距离缓释颗粒130mm，热风温度为110℃，排风转速为40～60％，出口温度达到47℃时，喷入上述制得的缓释包衣浆，调节蠕动泵转速为28rpm，供液流量为80g/min进行包衣，包衣结束后干燥至包衣后的颗粒水分为2.31％，得中药缓释颗粒，包衣占中药缓释颗粒总重的6.3％。

3.速释包衣层的制备：

取体积分数为65％的乙醇溶液，在搅拌条件下，依次加入重量份计的甘露醇18份、盐酸氨溴索7份、氯雷他定4份，然后继续搅拌1.5小时，即得速释包衣浆，备用；另取上述制得的中药缓释颗粒置于包衣机中，设定包衣机主机转速为4rpm，包衣浆喷枪距中药缓释颗粒130mm，热风温度为105℃，排风转速为40～60％，等到出口温度为43℃时，喷入上述制得的速释包衣浆，设定蠕动泵转速为18rpm，供液流量保持在70g/min进行包衣，包衣结束后干燥至包衣后的颗粒水分为3.81％，即得一种用于宠物咳嗽的缓释药物；所述盐酸氨溴索、氯雷他定和甘露醇总质量与体积分数65％的乙醇溶液质量比为1:12，所述速释包衣占复合型缓释药剂总重的9％。

实施例2

一种适用于宠物咳嗽的缓释药物制备方法，是按如下步骤制得：

1.中药浸膏芯制备：

(1)中药浸膏粉制备：

按重量组分计取麻黄10份、杏仁10份、石膏30份、甘草5份、前胡10份、款冬花10份、枳壳8份、陈皮12份、黄芩10份，将上述药材混合粉碎，过40目筛，收集混合粉末，置于回流提取罐中，加入体积分数为60％的乙醇溶液，设置温度为70℃，进行回流提取2次，每次2小时，第一次乙醇加入量为混合粉末总质量的12倍，第二次乙醇加入量为混合粉末总质量的10倍，提取结束，合并两次提取液，过滤，收集滤液，备用。

(2)浓缩、干燥、粉碎：

取收集的滤液置于真空浓缩罐中，设置真空度为-0.05MPa，温度为60℃进行浓缩，浓缩至相对密度为1.18(60℃)，得到清膏；所述纯化是取上述制得的清膏，加入清膏质量15倍的水，搅拌均匀，静置24小时，过滤，收集滤液，再次将滤液置于真空浓缩罐中，设置真空度为-0.05MPa，温度为80℃进行浓缩，浓缩至相对密度为1.25(60℃)的稠膏，备用；所述干燥是将上述制得的稠膏置于真空干燥箱中，设置真空度为-0.05MPa，温度为60℃，干燥30小时，取出，得到干膏；所述粉碎是将制得的干膏，置于万能粉碎机中，以60目筛网进行粉碎，粉碎结束后收集干膏粉，即得中药浸膏粉。

(3)制粒：

取中药浸膏粉置于湿法制粒机中，加入30～60μm的甘露醇，在15rpm下搅拌混合1h得浸膏混合粉末，在继续搅拌下加入质量分数为5％的PVP-k30无水乙醇溶液，搅拌混合均匀后制得软材，然后将软材置于摇摆制粒机中，以20目筛网制粒，即得中药浸膏粉湿颗粒，然后将中药浸膏粉湿颗粒置于鼓风干燥箱中，设置温度50℃，干燥18小时，取出，得到中药浸膏芯，过20目筛，收集中药浸膏芯，中药浸膏芯未发生粘粘；所述中药浸膏粉、甘露醇、质量分数为5％的PVP-k30无水乙醇溶液的质量比为1:1.8：0.2。

2.缓释包衣层的制备：

(1)缓释包衣浆的制备：

称取微晶纤维素22份、醋酸纤维素29份在16rpm下搅拌15min，混合结束后，粉碎成粒径为80μm的混合粉末；另取聚乙二醇400 6份和体积分数为60％的乙醇溶液按照质量比为1:10混合制成聚乙二醇400的乙醇溶液，另取体积分数为70％的乙醇溶液在16rpm下边搅拌边加入聚乙二醇400的乙醇溶液，持续搅拌15min，保持搅拌下加入上述制得的混合粉末，持续搅拌80min，保持搅拌下加入4份甘露醇，即完成缓释包衣浆的制备；所述体积分数为70％的乙醇溶液和混合粉末的质量比为1：6；所述甘露醇粒径为30～60μm。

(2)缓释包衣：

将上述制得的中药浸膏芯置于全自动包衣机中，设定包衣锅主机转速为3rpm，包衣浆喷枪距离缓释颗粒120mm，热风温度为100℃，排风转速为40～60％，出口温度达到45℃时，喷入上述制得的缓释包衣浆，调节蠕动泵转速为20rpm，供液流量为60g/min进行包衣，包衣结束后干燥至包衣后的颗粒水分为1.31％，得中药缓释颗粒，包衣占中药缓释颗粒总重的5％。

3.速释包衣层的制备：

取体积分数为70％的乙醇溶液，在搅拌条件下，依次加入重量份计的甘露醇19份、盐酸氨溴索9份、氯雷他定5份，然后继续搅拌2小时，即得速释包衣浆，备用；另取上述制得的中药缓释颗粒置于包衣机中，设定包衣机主机转速为5rpm，包衣浆喷枪距中药缓释颗粒150mm，热风温度为110℃，排风转速为40～60％，等到出口温度为40℃时，喷入上述制得的速释包衣浆，设定蠕动泵转速为16rpm，供液流量保持在60g/min进行包衣，包衣结束后干燥至包衣后的颗粒水分为3.27％，即得一种用于宠物咳嗽的缓释药物；所述盐酸氨溴索、氯雷他定和甘露醇总质量与体积分数60％的乙醇溶液质量比为1:10，所述速释包衣占复合型缓释药剂总重的8％。

实施例3

一种适用于宠物咳嗽的缓释药物制备方法，是按如下步骤制得：

1.中药浸膏芯制备：

(1)中药浸膏粉制备：

按重量组分计取麻黄15份、杏仁15份、石膏50份、甘草8份、前胡12份、款冬花12份、枳壳12份、陈皮16份、黄芩12份，将上述药材混合粉碎，过50目筛，收集混合粉末，置于回流提取罐中，加入体积分数为70％的乙醇溶液，设置温度为80℃，进行回流提取2次，每次2小时，第一次乙醇加入量为混合粉末总质量的15倍，第二次乙醇加入量为混合粉末总质量的12倍，提取结束，合并两次提取液，过滤，收集滤液，备用。

(2)浓缩、干燥、粉碎：

取收集的滤液置于真空浓缩罐中，设置真空度为-0.08MPa，温度为70℃进行浓缩，浓缩至相对密度为1.20(60℃)，得到清膏；所述纯化是取上述制得的清膏，加入清膏质量20倍的水，搅拌均匀，静置36小时，过滤，收集滤液，再次将滤液置于真空浓缩罐中，设置真空度为-0.08MPa，温度为90℃进行浓缩，浓缩至相对密度为1.30(60℃)的稠膏，备用；所述干燥是将上述制得的稠膏置于真空干燥箱中，设置真空度为-0.08MPa，温度为70℃，干燥36小时，取出，得到干膏；所述粉碎是将制得的干膏，置于万能粉碎机中，以80目筛网进行粉碎，粉碎结束后收集干膏粉，即得中药浸膏粉。

(3)制粒：

取中药浸膏粉置于湿法制粒机中，加入30～60μm的甘露醇，在20rpm下搅拌混合2h得浸膏混合粉末，在继续搅拌下加入质量分数为7％的PVP-k30无水乙醇溶液，搅拌混合均匀后制得软材，然后将软材置于摇摆制粒机中，以30目筛网制粒，即得中药浸膏粉湿颗粒，然后将中药浸膏粉湿颗粒置于鼓风干燥箱中，设置温度60℃，干燥18小时，取出，得到中药浸膏芯，过20目筛，收集中药浸膏芯，中药浸膏芯未发生粘粘；所述中药浸膏粉、甘露醇、质量分数为7％的PVP-k30无水乙醇溶液的质量比为1:2.0：0.3。

2.缓释包衣层的制备：

(1)缓释包衣浆的制备：

称取微晶纤维素25份、醋酸纤维素33份在20rpm下搅拌20min，混合结束后，粉碎成粒径为150μm的混合粉末；另取聚乙二醇400 10份和体积分数为70％的乙醇溶液按照质量比为1:12混合制成聚乙二醇400的乙醇溶液，另取体积分数为90％的乙醇溶液在20rpm下边搅拌边加入聚乙二醇400的乙醇溶液，持续搅拌18min，保持搅拌下加入上述制得的混合粉末，持续搅拌100min，保持搅拌下加入7份甘露醇，即完成缓释包衣浆的制备；所述体积分数为90％的乙醇溶液和混合粉末的质量比为4：6；所述甘露醇粒径为30～60μm。

(2)缓释包衣：

将上述制得的中药浸膏芯置于全自动包衣机中，设定包衣锅主机转速为5rpm，包衣浆喷枪距离缓释颗粒150mm，热风温度为120℃，排风转速为60％，出口温度达到50℃时，喷入上述制得的缓释包衣浆，调节蠕动泵转速为30rpm，供液流量为90g/min进行包衣，包衣结束后干燥至包衣后的颗粒水分为2.83％，得中药缓释颗粒，包衣占中药缓释颗粒总重的7％。

3.速释包衣层的制备：

取体积分数为70％的乙醇溶液，在搅拌条件下，依次加入重量份计的甘露醇19份、盐酸氨溴索9份、氯雷他定5份，然后继续搅拌2小时，即得速释包衣浆，备用；另取上述制得的中药缓释颗粒置于包衣机中，设定包衣机主机转速为5rpm，包衣浆喷枪距中药缓释颗粒150mm，热风温度为110℃，排风转速为40～60％，等到出口温度为45℃时，喷入上述制得的速释包衣浆，设定蠕动泵转速为20rpm，供液流量保持在80g/min进行包衣，包衣结束后干燥至包衣后的颗粒水分为4.81％，即得一种用于宠物咳嗽的缓释药物；所述盐酸氨溴索、氯雷他定和甘露醇总质量与体积分数70％的乙醇溶液质量比为1:15，所述速释包衣占复合型缓释药剂总重的10％。

实施例4

盐酸氨溴索、氯雷他定实施例1、实施例2、实施例3和对比试验1释放度对比测定：

对比试验1的制备：按照试验1的步骤，依次制备中药浸膏粉芯部、缓释包衣层、速释包衣层，其中不同处为制备速释包衣浆时，不添加甘露醇所制得的样品。

测定方法：按照《中国药典》2015年版释放测试方法第一法进行测定，以0.01mol/L盐酸溶液作为溶出介质，溶出介质体积为900mL，转速为100r/min，分别于5min、10min、15min、20min、30min取样5ml，检测盐酸氨溴索和氯雷他定的释放度，试验结果见下表：

结论：由上表可知，本发明速释包衣中盐酸氨溴索在15min内达到完全释放，属于快速溶出范畴，而氯雷他定在15min均可实现溶出度大于85％，也满足快速释放范畴，实现了西药成分的快速溶出。而对比试验1速释包衣中不含有甘露醇后，速释包衣中盐酸氨溴索15min内可达到全部释放，甘露醇的缺少，对盐酸氨溴索的溶出没有影响，那是因为，盐酸氨溴索本身水溶性很好导致的，而氯雷他定在15min内无法实现完全释放，不能起到快速起效的作用，且由于西药成分不能快速释放发挥药效，中药成分和西药的释放无法拉开时间差距，导致最终药效受到影响，同时还会对服用者造成毒副作用。

实施例5

实施例1、实施例2、实施例3、对比试验2、对比试验3中成分盐酸麻黄碱、黄芩苷释放度对比测定：

对比试验样品制备：

对比试验2的制备：按实施例1的配方和制备方法进行制备，只是在制备缓释包衣层时，将聚乙二醇400更换为聚乙烯醇，用量同聚乙二醇400，制得的样品为对比试验2样品。

对比试验3的制备：按实施例1的配方和制备方法进行制备，只是在制备中药浸膏粉芯部时，不添加甘露醇，制得的样品对比试验3样品。

测定方法：参照《中国药典》2015年版释放度测定方法第一法进行测定，以0.01mol/L盐酸为溶出介质，取本发明实施例1、实施例2、实施例3、对比试验1、对比试验2产品10g置于溶出介质900mL中，转速100r/min，分别于1h、2h、4h、6h、8h、12h取样5ml，检测盐酸麻黄碱和黄芩苷的释放度，检测结果如下表：

本发明产品中盐酸麻黄碱和黄芩苷的缓释度

由上表可知，本发明实施例1、2、3均能达到起到缓释效果，释放时间长达12小时，释放结束之后，取出释放结束后的颗粒，手捏发现，未发现外湿内干的情况，表明本发明颗粒能缓慢释放，且不会粘粘成团；而通过对比试验2释放数据可知，释放约6小时，即释放完全，缓释作用较弱，无法做到每天只服用一次的效果，而取出释放完后的颗粒观察可知，也未发现颗粒外湿内干的情况，颗粒未见粘粘成团；而通过对比试验3可知，释放12小时候，盐酸麻黄碱仅释放了1.17mg，黄芩苷仅释放了9.08mg，12小时内颗粒并未释放完全，取出对比试验3颗粒，观察可知，颗粒出现粘粘成团的情况，且部分颗粒内部还存在干的粉末，因此，本发明一种用于宠物咳嗽的缓释药物相较于对比试验2、3样品具有明显的缓释能力。

Claims (1)

1.一种适用于宠物咳嗽的缓释药物制备方法，其特征在于，所述缓释药物制备方法包括中药浸膏芯制备、缓释包衣层制备、速释包衣层制备；

中药浸膏芯制备：按重量组分计取麻黄10~15份、杏仁10~15份、石膏30~50份、甘草5~8份、前胡10~12份、款冬花10~12份、枳壳8~12份、陈皮12~16份、黄芩10~12份，将上述药材混合粉碎，过40~50目筛，收集混合粉末，置于回流提取罐中，加入体积分数为60~70%的乙醇溶液，设置温度为70~80℃，进行回流提取2次，每次2小时，第一次乙醇加入量为混合粉末总质量的12~15倍，第二次乙醇加入量为混合粉末总质量的10~12倍，提取结束，合并两次提取液，过滤，收集滤液，再将滤液进行浓缩、纯化、干燥、粉碎即得中药浸膏粉；所述浓缩是将滤液置于真空浓缩罐中，设置真空度为-0.05~-0.08MPa，温度为60~70℃进行浓缩，浓缩至相对密度为60℃时1.18~1.20，得到清膏，所述纯化是取上述制得的清膏，加入清膏质量15~20倍的水，搅拌均匀，静置24~36小时，过滤，收集滤液，再次将滤液置于真空浓缩罐中，设置真空度为-0.05~-0.08MPa，温度为80~90℃进行浓缩，浓缩至相对密度为60℃时1.25~1.30的稠膏，备用；所述干燥是将上述制得的稠膏置于真空干燥箱中，设置真空度为-0.05~-0.08MPa，温度为60~70℃，干燥30~36小时，取出，得到干膏，将制得的干膏；所述粉碎是将制得的干膏置于万能粉碎机中，以60~80目筛网进行粉碎，粉碎结束后收集干膏粉得到中药浸膏粉；再进行制粒：取上述制得的中药浸膏粉置于湿法制粒机中，加入30~60μm的甘露醇，在15~20rpm下搅拌混合1~2h得浸膏混合粉末，在继续搅拌下加入质量分数为5~7%的PVP-k30无水乙醇溶液，搅拌混合均匀后制得软材，然后将软材置于摇摆制粒机中，以20~30目筛网制粒，即得中药浸膏粉湿颗粒，然后将中药浸膏粉湿颗粒置于鼓风干燥箱中，设置温度50~60℃，干燥15~18小时，取出，得到中药浸膏芯；所述中药浸膏粉、甘露醇、质量分数为5~7%的PVP-k30无水乙醇溶液的质量比为1:1.5~2.0：0.2~0.3；

缓释包衣层制备：先进行缓释包衣浆的制备，然后再经缓释包衣制得；所述缓释包衣浆是按重量组分计，分别称取微晶纤维素22~25份、醋酸纤维素29~33份在16~20rpm下搅拌15~20min，混合结束后，粉碎成粒径为80~150μm的混合粉末；另取聚乙二醇400 6~10份和体积分数为60%~70%的乙醇溶液按照质量比为1:10~12混合制成聚乙二醇400的乙醇溶液，另取体积分数为70~90%的乙醇溶液在16~20rpm下边搅拌边加入聚乙二醇400的乙醇溶液，持续搅拌15~18min，保持搅拌下加入上述制得的混合粉末，持续搅拌80~100min，保持搅拌下加入4~7份甘露醇，即完成缓释包衣浆的制备，所述体积分数为70~90%的乙醇溶液和混合粉末的质量比为1~4：6；所述甘露醇粒径为30~60μm；将上述制得的中药浸膏芯置于全自动包衣机中，设定包衣锅主机转速为3~5rpm，包衣浆喷枪距离缓释颗粒120~150mm，热风温度为100~120℃，排风转速为40~60%，出口温度达到45~50℃时，喷入上述制得的缓释包衣浆，调节蠕动泵转速为20~30rpm，供液流量为60~90g/min进行包衣，包衣结束后干燥至包衣后的颗粒水分为1~3%，得中药缓释颗粒，包衣占中药缓释颗粒总重的5~7%；

速释包衣层制备：是先将西药成分制成速释包衣浆，然后再将速释包衣浆喷于上述制得的中药缓释颗粒而制得；所述速释包衣浆是取体积分数为60%~70%的乙醇溶液，在搅拌条件下，依次加入重量份计的甘露醇15~19份、盐酸氨溴索6~9份、氯雷他定3~5份，然后继续搅拌1~2小时，即得速释包衣浆，备用；另取上述制得的中药缓释颗粒置于包衣机中，设定包衣机主机转速为3~5rpm，包衣浆喷枪距中药缓释颗粒120~150mm，热风温度为100~110℃，排风转速为40~60%，等到出口温度为40~45℃时，喷入上述制得的速释包衣浆，设定蠕动泵转速为16~20rpm，供液流量保持在60~80g/min进行包衣，包衣结束后干燥至包衣后的颗粒水分为3~5%，即得一种用于宠物咳嗽的缓释药物，所述盐酸氨溴索、氯雷他定和甘露醇总质量与体积分数60%~70%的乙醇溶液质量比为1:10~15，所述速释包衣占复合型缓释药剂总重的8~10%。

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