CN101543568A - 一种穿山龙总皂苷元缓释微丸及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种穿山龙总皂苷元缓释微丸及该缓释微丸的制备方法和应用，属中药领域。该缓释微丸由丸芯和包衣层组成，其中丸芯是由穿山龙总皂苷元和药用辅料制成，其比例分别为丸芯重的5％～80％和20％～95％；包衣层的重量为丸芯重的1～20％。该制剂在治疗痛风、风湿、肿瘤、高脂血症、糖尿病、冠心病、心绞痛或抑郁病等病症中有明显的疗效。

Description

一种穿山龙总皂苷元缓释微丸及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种穿山龙总皂苷元缓释微丸及该缓释微丸的制备方法和应用，属中药领域。

背景技术

穿山龙为薯蓣科薯蓣属植物穿龙薯蓣Dioscorea nipponica Makino的干燥根茎，具有祛风除湿、舒筋活络、止咳平喘祛痰之功效，主治关节炎腰腿疼痛、肢体麻木、大关节病、跌扑损伤、慢性支气管炎等。穿山龙中主要成分为甾体皂苷类成分，总皂苷提取物对冠心病、动脉粥样硬化、高血脂、哮喘、炎症及肿瘤有很好的疗效。穿山龙中主要含有薯蓣皂苷、纤细皂苷等几十种甾体皂苷类成分，薯蓣皂苷元(diosgenin，Dio)是其中一种甾体皂苷元，也称为薯蓣皂甙元或薯蓣皂素，它是由薯蓣皂苷(dioscin)经水解反应脱去糖基后的产物(黄亚辉、盛孝邦的文章“薯蓣皂甙元的研究进展”，发表于2005年10月的《中国野生植物资源》第24卷第5期第20页)。

缓释微丸技术可以将药物成分以较小的单元被控释膜衣包裹起来，再制成临床所需的其他固体剂型，即可获得较为理想的体内释药速率。该技术具有如下优点：药物在胃肠道表面分布的面积大，减少胃肠道刺激的同时提高了生物利用度；很少受消化道输送食物节律的影响；可将几种不同释药规律的小单元组成成多单元系统以获得理想的释药速率，取得预期的血药浓度；药物释放动力学可以得到较准确的预测而且重现性好。

穿山龙中含有大量皂苷类成分，其皂苷和皂苷元在医药领域的应用正引起重视。由于受到传统中药制剂技术的影响，目前的穿山龙有效成分的制剂还停留于比较落后的状态，而以适宜的技术将具有特殊疗效的中药成分制成最宜发挥药效的制剂，却正在引起中药制药领域的广泛关注，代表了中药现代制剂的新发展方向。将穿山龙总皂苷元制成缓释微丸剂，不仅可以为广大患者提供安全、高效的中药制剂，更为中药有效成分的制剂现代化提供极其有益的参考。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种以穿山龙总皂苷元为活性成分的缓释微丸。

第二目的是提供该缓释微丸的制备方法。

本发明目的第一目的是这样实现的：

发明人提供一种穿山龙总皂苷元缓释微丸，它由丸芯和包衣层组成，其中丸芯是由穿山龙总皂苷元和药用辅料制成，其比例分别为丸芯重的5％～80％和20％～95％；包衣层的重量为丸芯重的1～20％。

穿山龙总皂苷元是按现有技术从穿山龙药材中提取得到穿山龙总皂苷，对该有效部位进行水解，使其中的苷类物质脱去糖基，生成更具生物活性的苷元。发明人经研究证实，苷类物质经水解后所得苷元没有了糖基，其亲脂性大大增强，因而苷元较苷更易透过肠粘膜被吸收；同时，药物的分子越小也越容易被吸收，苷水解掉所带的糖分子变成苷元后，分子变得更小，也会更易吸收。另外，以苷元直接作为药用物质，克服了以往苷类物质在体内运行时间长、转化效率低、转化结果不确定等因素，大大提高了药物的生物利用率，节约了药物资源。

药用辅料是指制备微丸过程中所用的辅料，如：微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖、环糊精、EudragitRS，EudragitRL等。

包衣层是本发明的重点，缓释微丸具有血药浓度平稳、毒副作用小、服用次数少、可以和流质一起服用、价格相对低廉等特点，而这些优点是通过包衣层来达到其缓释目的的。包衣层由缓释包衣材料、增塑剂、致孔剂组成，其中缓释包衣材料占60～90％；含增塑剂占5～35％；含致孔剂占0.1～10％。其中所述缓释包衣材料可以是丙烯酸树脂水分散体、乙基纤维素水分散体、乙基纤维素粉末、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素一种或二种以上的混合物；增塑剂可以是邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、二丁基癸二酸酯、甘油、丙二醇、聚乙二醇中的一种或二种以上的混合物；致孔剂可以是乳糖、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、甘露醇中的一种或二种以上的混合物。

在包衣过程中，为了使包衣层能更加顺利，可能用到的其他一些辅料如滑石粉、十二烷基磺酸钠、二甲基硅油等，应视为本发明的延伸，应受到本发明的保护。

本发明的第二目的是提供上述穿山龙总皂苷元缓释微丸的制备方法。具体的步骤分为以下2步：

(1)含药微丸的制备，以下两种方法均可

a.将药用辅料混合均匀，加入粘合剂，用造粒机(或包衣锅)起母并滚丸至所需的目数，烘干，制得光滑圆球空白微丸，将空白微丸置于流化床(或包衣锅)中，穿山龙总皂苷元与高分子膜衣材料以水或水与乙醇混合液，包覆于圆球空白丸芯的外层制成含药微丸。

b.将药用辅料与药物混合均匀，加入粘合剂，用造粒机(或包衣锅)起母并滚丸至所需的目数，烘干，制得光滑圆球型含药微丸。

(2)缓释层的包衣

将含药微丸置于流化床(或包衣锅)中，将缓释包衣材料、致孔剂、增塑剂以水或水与乙醇混合液配制成溶液或混悬液，喷涂于含药微丸的外层制成缓释微丸，使其增重需要的范围。

将所得缓释微丸干燥后可以装入胶囊中或压成片剂，制成缓释制剂。

有益效果

本发明的穿山龙总皂苷元缓释微丸除了具有普通微丸的特点外，还具有以下优点：

(1)可以根据丸芯不同的表面积，来调整载药量的大小，以达到所需的药物释放速率；也可以通过调整聚合物的混合比例及喷涂用量达到所需的溶出速率；或者可以用不同释放速率的含药微丸混合一起，以达到所需的释放度。在处方工艺的设计上具有灵活多变的优点。

(2)由于圆球形微丸的流动性较好，在包覆药物与聚合物的过程中，可以获得较高的产率及重现性，易于产业化。

具体实施方式

下面列举实施例，进一步说明本发明，各实施例仅用于说明本发明，并不限制本发明：

实施例1

取穿山龙3kg，粉碎，加60％乙醇回流提取三次，每次1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，余水液加于D101大孔吸附树脂柱上，分别用水、70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，回收乙醇，余水液加硫酸使含酸量达2mol/L，加热水解3小时，加氧化钙调节pH至中性，滤过，滤液备用；滤渣再以70％乙醇提取，回收乙醇，与前水液合并，浓缩，减压干燥，得到穿山龙总皂苷元146g。

实施例2

取穿山龙4kg，粉碎，加10倍量水煎煮3次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩，70％乙醇沉淀，回收乙醇，水液用正丁醇萃取3次，回收正丁醇液，余水液115℃灭菌15-20min，大肠杆菌菌种用无菌水配制成每毫升含10⁸个分生孢子的悬浮液，以孢子悬液的形式按V/W为3-10％的比例接入培养基，于26-30℃，摇床转速140-220rpm的条件下震荡，培养时间72-96h；终止发酵后，过滤，滤饼用5倍量80％乙醇回流提取2次，每次30分钟，合并滤液，减压回收乙醇，剩余水液过D101大孔树脂柱，分别用水、70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩，干燥，得到穿山龙总皂苷元165g。

实施例3

取穿山龙4kg，粉碎，加60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，余水液过D101大孔树脂柱，分别用水、65％乙醇洗脱，收集65％乙醇洗脱液，回收乙醇，水液加盐酸300ml，加热水解4小时，水解液加氢氧化钠中和，过AB-8大孔树脂柱，分别用水、65％乙醇洗脱，收集65％乙醇洗脱液，回收乙醇，喷雾干燥，得到穿山龙总皂苷元176g。

实施例4

首先制备40-60目的母核，以微晶纤维素150g、乳糖100g为辅料。工艺参数如下：主机转速200rpm，鼓风流量为25L/min，喷气流量为25L/min，喷气压力为0.4mPa，喷浆泵转速为50rpm，2％的HPMC为粘合剂，喷浆时间为40min，抛光时间为15min，抛光过程中维持喷浆速度7rpm，出锅后50℃烘干，筛分取40-60目颗粒作为母核。然后制备穿山龙总皂苷元缓释微丸，称取40-60目母核100g，置离心包衣造粒机的料室内，将实施例1所得穿山龙总皂苷元与微晶纤维素50g和乳糖20g混合，过100目筛，然后放入固体加料斗内，按下列参数开动离心包衣造粒机，机转速300rpm，抛光时间为10min，其余参数同起模。待物料加完后出锅，50℃烘干，即得含药微丸，含药微丸粒径控制在14-26目。称取18-24目穿山龙总皂苷元含药微丸300g，置离心包衣造粒机内。另取乙基纤维素水分散体100g，甘露醇10g，丙二醇10g，加滑石粉10g，十二烷基磺酸钠1g，加水至600ml，搅拌均匀作包衣液。喷浆泵转速15rpm，其它参数同起模，包衣结束后，40℃老化24小时即可。最后，将上述包衣含药微丸测定含量后，装入普通胶囊即得。

实施例5

首先制备40-60目的母核，以微晶纤维素、淀粉为辅料，操作同实施例4。然后制备穿山龙总皂苷元缓释微丸，将试验例2所得穿山龙总皂苷元溶于60％乙醇300ml中，在500ml丙酮中加入滑石粉10g、柠檬酸三乙醋20g、二甲基硅油5g，搅拌均匀后与穿山龙总皂苷元的60％乙醇液混合，搅拌过夜即得载药液，将40-60目的母核200g投入流化床中30℃预热2-3min，调整流化风量为80m³/h使丸芯处于良好的流化状态，调节进口温度为40℃，出口温度为35℃，以10ml/min的喷雾速率将载药液喷入流化室直至喷完，调整进口温度为60℃，热处理20min后即得含药微丸。取邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素50g、邻苯二甲酸醋酸纤维素50g的包衣材料，溶于1000mL丙酮中，搅拌，待溶解后加入滑石粉10g、柠檬酸三乙醋20g和二甲基硅油5g混匀。将30-60目的含药微丸400g投入流化床中30℃预热5min，调整沸腾风量为80m³/h使含药微丸处于良好的流化状态，调节最佳的进口温度为35℃，出口温度为30℃，以15ml/min按一定喷雾速率将包衣液喷入流化室，调整进口温度为60℃，热处理24小时后取出筛分，取18-32目即得含药包衣微丸，装入普通胶囊即得。

实施例6

将试验例3穿山龙总皂苷元与淀粉200g、乳糖50g，过100目筛混匀，加适量水制成软材，制粒，滚圆机内滚圆，取出微丸于50℃干燥3-4h，筛分后，取18-24目的含药微丸进行包衣。缓释包衣材料为丙烯酸树脂水分散体100g、邻苯二甲酸二乙酯5g、柠檬酸三乙酯5g、甘油三醋酸酯5g、乳糖2g、羟丙甲纤维素3g、滑石粉5g、二甲基硅油5g组成。包衣时可以在离心造粒机或流化床内进行。操作同试验例5，将制得的含药包衣微丸，压片，即得。

Claims (8)

1、一种穿山龙总皂苷元缓释微丸，它由丸芯和包衣层组成，其特征在于丸芯是由穿山龙总皂苷元和药用辅料制成，其比例分别为丸芯重的5％～80％和20％～95％；包衣层的重量为丸心重的1～20％。

2、根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于所述的穿山龙总皂苷元是由穿山龙总皂苷水解而来。

3、根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于所述药用辅料为微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖、环糊精、Eudragit RS，Eudragit RL中一种或二种以上的混合物。

4、根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于所述包衣层是由如下重量比的物质制成：缓释包衣材料60～90％，增塑剂5～35％，致孔剂0.1～10％。

5、根据权利要求4所述的缓释微丸，其特征在于所述缓释包衣材料可以是丙烯酸树脂水分散体、乙基纤维素水分散体、乙基纤维素粉末、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素中的任一种或二种以上的混合物；增塑剂可以是邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、二丁基癸二酸酯、甘油、丙二醇、聚乙二醇中的任一种或二种以上的混合物；致孔剂可以是乳糖、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、甘露醇中的任一种或二种以上的混合物。

6、制备权利要求1至5中任一所述缓释微丸的方法，包括制备丸芯和包衣步骤，其特征在于制备丸芯的方法可以是以下任一种：

a.将药用辅料混合均匀，加入粘合剂，用造粒机起模并滚丸至所需的目数，烘干，制得光滑圆球空白微丸，将空白微丸置于流化床中，穿山龙总皂苷元与高分子膜衣材料以水或水与乙醇混合液，包覆于圆球空白丸芯的外层制成含药微丸；

b.将药用辅料与药物混合均匀，加入粘合剂，用造粒机起模并滚丸至所需的目数，烘干，制得光滑圆球型含药微丸。

7、根据权利要求6所述的缓释微丸制备方法，其特征在于包衣方法为：将含药微丸置于流化床中，将缓释包衣材料、致孔剂、增塑剂以水或水与乙醇混合液配制成溶液或混悬液，喷涂于含药微丸的外层制成缓释微丸，使其增重需要的范围，干燥，即得。

8、权利要求1至5中任一所述穿山龙总皂苷元缓释微丸在制备用于治疗痛风、风湿、肿瘤、高脂血症、糖尿病、冠心病、心绞痛或抑郁病的药物中的应用。