HRP980005A2 - Rapidly disintegrating and taste-masking pharmaceutical dosage form - Google Patents
Rapidly disintegrating and taste-masking pharmaceutical dosage formInfo
- Publication number
- HRP980005A2 HRP980005A2 HRPCT/IB97/00003A HRP980005A HRP980005A2 HR P980005 A2 HRP980005 A2 HR P980005A2 HR P980005 A HRP980005 A HR P980005A HR P980005 A2 HRP980005 A2 HR P980005A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- coating layer
- dosage form
- core
- cellulose
- polymer
- Prior art date
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims description 22
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 44
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims description 36
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 26
- 239000007771 core particle Substances 0.000 claims description 23
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 20
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 19
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 17
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 17
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 17
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 13
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 12
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 12
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims description 11
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- -1 acetal diethylaminoacetate Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 4
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 claims description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 16
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 14
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 12
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 4
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 4
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 4
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 235000019633 pungent taste Nutrition 0.000 description 4
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 description 4
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 2
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 2
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 2
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229940059096 powder for oral suspension Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- KBAUFVUYFNWQFM-UHFFFAOYSA-N Doxylamine succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 KBAUFVUYFNWQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- NKZMPZCWBSWAOX-IBTYICNHSA-M Sulbactam sodium Chemical compound [Na+].O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C([O-])=O)N2C(=O)C[C@H]21 NKZMPZCWBSWAOX-IBTYICNHSA-M 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000019606 astringent taste Nutrition 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 1
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960000220 doxazosin mesylate Drugs 0.000 description 1
- VJECBOKJABCYMF-UHFFFAOYSA-N doxazosin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 VJECBOKJABCYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005008 doxylamine succinate Drugs 0.000 description 1
- 238000007923 drug release testing Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920003168 pharmaceutical polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 229960003447 pseudoephedrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N pseudoephedrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960000614 sulbactam sodium Drugs 0.000 description 1
- OPYGFNJSCUDTBT-PMLPCWDUSA-N sultamicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(=O)OCOC(=O)[C@H]2C(S(=O)(=O)[C@H]3N2C(C3)=O)(C)C)(C)C)=CC=CC=C1 OPYGFNJSCUDTBT-PMLPCWDUSA-N 0.000 description 1
- 229960001636 sultamicillin tosylate Drugs 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Description
Oblast tehnike
Ovaj izum se odnosi na brzo oslobađajući i sa maskiranim ukusom farmaceutski dozni oblik, te na postupak za njegovo dobivanje. Još specifičnije, ovaj izum se odnosi na farmaceutski dozni oblik koji može biti primijenjen oralno bez oporog ukusa, sa poboljšanim osobinama oslobađanja lijeka u gastrointestinalnom traktu.
Stanje tehnike
Opor ukus mnogih lijekova koji se oralno primjenjuju neprikladan je sa više aspekata. Na primjer, neprijatan ukus lijekova može izazvati teškoće u gutanju, ili izazvati pojavu da pacijenti izbjegavaju uzimanje njihovih medikacija, što će dovesti do niske prihvatljivosti od strane pacijenata. Stoga se tehnologije za maskiranje ukusa smatraju vrlo značajnim i razvijane su od strane mnogih istraživača. Maskiranje ukusa obično se postiže pomoću formiranja sloja koji maskira ukus na čestici koja ima aktivni sastojak. Međutim, sloj koji maskira ukus može uvjetovati nastajanje slabo oslobađajućih profila lijeka. Tako, teško je osigurati formulacijski dizajn za oralne dozne oblike koji imaju dobre osobine maskiranja ukusa i dobre osobine oslobađanja lijeka.
Evropska patentna prijava br. EP 0409254 opisuje farmaceutski preparat u obliku oralne čestice sa brzim oslobađanjem sa maskiranim neprijatnim ukusom. Farmaceutski oralni preparat u obliku čestice obuhvaća jezgru i sloj filma koji prekriva jezgru, to jest, jezgru koja sadrži barem lijek koji ima neprijatan ukus i agens koji bubri u vodi, te sloj filma koji sadrži barem etilcelulozu i supstancu koja je topljiva u vodi. Međutim, ova tehnologija obično zahtjeva zagrijavanje konačnog proizvoda (na primjer na 60-75 °C, tokom 10-12 sati) radi postizanja dobrih osobina oslobađanja lijeka. Tretman zagrijavanja međutim nije poželjan za lijekove osjetljive na toplinu koji se mogu razložiti ili se mogu istopiti na tako visokoj temperaturi. Dalje, u ovoj tehnologiji, efektivno vrijeme maskiranja iznosi nešto iznad 20 sekundi. Takav vremenski period nije dovoljan da osigura potpun efekt maskiranja za neke pacijente, takve kao što su pacijenti sa umjetnim zubima. Također, prethodna tehnologija ne može izbjeći korištenje acetona i klorne otopine (na primjer metilen klorida), koji su štetni za ljudski organizam, radi postizanja dovoljnog maskirajućeg efekta.
Japanska patentna prijava Laid-Open Publication br. S63-258809 opisuje fine granule dobivene pomoću formiranja 1 do 10 mas.% ("masenih postotaka")vanjskog sloja na jezgrenoj čestici koja ima aktivni sastojak oporog ukusa i formiranja 3 do 10 mas.% sloja koji se ne topi u pljuvački na vanjskom sloju. Međutim, ova tehnologija ne može osigurati dobivanje finih granula koje imaju osobine brzog oslobađanja u neutralnoj i alkalnoj pH sredini. Ovo je zbog toga što polimer koji gradi vanjski sloj ima topljivost jako zavisnu od pH sredine, i ne može se otopiti i raskinuti u neutralnoj i alkalnoj pH sredini.
Stoga, poželjno je imati oralni dozni oblik koji ima poboljšane osobine oslobađanja lijeka i poboljšane osobine maskiranje ukusa.
Kratki opis izuma
Opisani izum osigurava brzo oslobađajući farmaceutski dozni oblik (ili farmaceutski preparat) sa maskiranim ukusom koji obuhvaća jezgru koja sadrži farmaceutski aktivan sastojak, nisko-supstituiranu hidroksipropil celulozu i mikrokristalnu celulozu, količina mikrokristalne celuloze je bar 26,0 mas. % bazirano na ukupnoj masi jezgre; unutrašnji prevlačeći sloj koji je formiran na jezgri i koji sadrži polimer koji je topljiv u vodi; i vanjski prevlačeći sloj koji je formiran na unutrašnjem prevlačećem sloju i koji sadrži polimer koji nije topljiv u pljuvački. U doznom obliku ovog izuma, jezgra, unutrašnji prevlačeći sloj i vanjski prevlačeći sloj su poželjno sadržani u količini od 49,9 do 95,1, od 0,1 do 45,3 i od 4,8 do 50,0 mas. %, respektivno, bazirano na ukupnoj masi doznog oblika. Dozni oblik može dalje obuhvatiti sloj koji sadrži šećer formiran na vanjskom prevlačećem sloju. Jezgra je poželjno u sfernom obliku i ima prosječno čestice promjera od 80 do 400 mikrometara, poželjnije 100 do 300 mikrometara.
Prikladan unutrašnji prevlačeći sloj obuhvaća 70,0 do 100 mas. % polimera koji je topljiv u vodi, takav kao što je hidroksipropilmetil celuloza i do 30,0 mas. % polimera koji nije topljiv u vodi, takav kao što je: (1) etil akrilat/metil metakrilat kopolimer; (2) etil akrilat/metil metakrilat/trimetilaminoetil metakrilat kopolimer. Prikladni vanjski prevlačeći sloj obuhvaća od 70,0 do 100 mas. % polimera koji nije topljiv u pljuvački, takav kao što je: (3) butil metakrilat/(2-dimetilaminoetil)metakrilat/metil metakrilat kopolimer i do 30,0 mas. % kopolimera koji je topljiv u vodi ili kopolimera koji nije topljiv u vodi.
Prema opisanom izumu, oralni dozni oblici koji imaju poboljšane karakteristike oslobađanja lijeka i poboljšane osobine maskiranja ukusa (na primjer, više od 30 sekundi) mogu biti osigurani.
Opisani izum također osigurava postupak za dobivanje doznog oblika kao što je spomenuto naprijed, koji obuhvaća miješanje materijala jezgre koja obuhvaća farmaceutski aktivni sastojak, nisko-supstituiranu hidroksipropil celulozu i mikrokristalnu celulozu i podvrgavanje tako izmiješanog materijala jezgre vlažnoj granulaciji miješanjem, tretman sušenja i tretman prosijavanja po ovom redoslijedu radi dobivanja čestica jezgre; formiranje unutrašnjeg prevlačećeg sloja na jezgrenim česticama pomoću zaprskavanja sa vodenom otopinom koja sadrži polimer koji je topljiv u vodi i tada formiranje vanjskog prevlačećeg sloja na unutrašnjem prevlačećem sloju pomoću zaprskavanja sa vodenom otopinom koja sadrži polimer koji nije topljiv u pljuvački. Ovaj se postupak može izvesti u odsustvu otopine koja je štetna po ljudski organizam (na primjer, aceton i klorna otopina, takva kao što je metilen klorid, kloroform i metil klorid). Stoga je ovaj postupak prikladan sa stanovišta sigurnosti i ekologije.
Detaljni opis izuma
U opisanom izumu, oralni dozni oblik obuhvaća bar tri sloja, to jest, jezgru (također označenu kao jezgrena čestica) koje sadrži farmaceutski aktivni sastojak, nisko-supstituiranu hidroksipropil celulozu i mikrokristalnu celulozu; unutrašnji prevlačeći sloj koji sadrži polimer koji je topljiv u vodi; i vanjski prevlačeći sloj koji sadrži polimer koji nije topljiv u pljuvački.
Aktivni sastojci koji se obično koriste u ovom izumu imaju opor ukus, mada se također mogu koristiti i oni koji nemaju opor ukus. Aktivni sastojci koji se mogu koristiti u ovom izumu uključuju, na primjer, antifungalne agense, takve kao što je flukonazol; agense za ublaživanje bola, takve kao što su acetaminofen i acetilsalicilna kiselina; antihistaminike, takve kao što su difenhidramin; doksilamin sukcinat i meklizin, agense koji djeluju protiv zakrečavanja, takve kao što je pseudoefedrin hidroklorid; agense protiv impotencije, takve kao što je sildenafil; antibiotike, takve kao što su azitromicin, eritromicin i cefolosporin,;peniciline, takve kao što su sultamicilin tozilat i amoksicilin trihidrat; enzimske inhibitore, takve kao što je natrij sulbaktam; antihipertenzive, takve kao što su nifedipin, doksazosin mezilat i amlodipin bezilat; antidiabetike, takve kao što je glipizid; bronhodilatore, takve kao što su pirbuterol hidroklorid i teofilin; anti-inflamatorne agense, takve kao što su piroksikam i tenidap; anti-depersante, takve kao što je sertaralin hidroklorid; antacide, takve kao što su kalcij karbonat i magnezij oksid; ne-sedativne antihistamine, takve kao što je cetirizin; i kardiotonike, takve kao što su digitoksin i digoksin.
Kako je korišteno ovdje, "mikrokrsitalna celuloza" označava pročišćenu, djelomično depolimeriziranu celulozu koja je dobivena pomoću tretiranja �-celuloze. Primjeri mikrokristalne celuloze su oni koji se prodaju pod trgovačkim imenom AvicelTM (koji proizvodi Asahi Chemical Industry), CeolusTM (koji proizvodi Asahi Chemical Industry), VivacelTM (koji proizvodi J. Rettenmaier & Sohne GmnH) i EmcocelTM (koji proizvodi Edward Mendell Co. Inc.). Poželjne mikrokristalne celuloze uključuje one koje se prodaju pod trgovačkim imenom AvicelTM PH-101, PH-102, PH-301 i PH-302 (koje proizvodi Asahi Chemical Industry) i smjese dvije ili više ovih celuloza. Najpoželjnije je to AvicelTM PH-101.
Kako je korišteno ovdje, "nisko-supstituirana hidroksipropil celuloza" označava nisko-supstituiran poli (hidroksipropil) etar celuloze, koji ne sadrži manje od 5,0 % i ne više od 16,0 % hidroksipropoksi grupa na suhoj bazi. Primjeri nisko-supstituirane hidroksipropil celuloze uključuju onu koja se prodaje pod trgovačkim imenom LH-31 (koju proizvodi Shin-Etsu Co. Ltd.).
Ako se želi, naprijed spomenutim materijalima jezgri mogu se dodati i drugi aditivi. Takvi aditivi uključuju vezivo, takvo kao što je hidroksipropil metil celuloza ili hidroksipropil celuloza, agens za maskiranje, takav kao što su kalcij glukonat, magnezij oksid i mazivo, takvo kao što su talk i magnezij stearat.
Jezgrene čestice korištene u ovom izumu poželjno su u sfernom obliku i imaju prosječno čestice promjera od 80 do 400 mikrometara, još poželjnije od 100 do 300 mikrometara. Poželjno, jezgre mogu imati sferičnost od 0,85 do 1,0, još poželjnije od 0,9 do 1,0. Za sferne jezgrene čestice koje su korištene u ovom izumu, najprikladnije su one čija efikasnost prevlačenja može biti poboljšana u uzastopnim prevlakama unutrašnjeg sloja i vanjskog sloja.
Prikladne jezgre (također označene sa "jezgrene čestice") koje su korištene u opisanom izumu obuhvaćaju od 0,1 do 73,5, poželjnije od 20,0 do 40,0 mas. % aktivnog sastojka; od 26,0 do 99,4, još poželjnije od 28,0 do 80,0 i najpoželjnije od 30,0 do 60,0 mas. % mikrokristalne celuloze; i 0,5 do 34,0, još poželjnije od 3,0 do 30,0 mas. % nisko-supstituirane hidroksipropil celuloze, mas. % su bazirani na ukupnoj masi jezgrenog materijala. Korištenje jezgrenih čestica sa ovim odnosima komponenata može osigurati dobre profile oslobađanja lijeka. Kada je količina mikrokristalne celuloze izvan naprijed spomenutog nivoa, sferičnost dobivenih jezgrenih čestica može biti niža što dovodi i do niže efikasnosti prevlačenja.
U opisanom izumu, unutrašnji prevlačeći sloj formira se na naprijed spomenutim jezgrenim česticama. Svrha formiranja unutrašnjeg prevlačećeg sloja je ravnanje površine jezgre i lako odvajanje vanjskog prevlačećeg sloja od kisele otopine aktivnog sastojka, takvog kao što je sildenafil citrat (oko pH 3,85). Prikladni unutrašnji prevlačeći sloj obuhvaća od 70,0 do 100 mas. % polimera koji je topljiv u vodi i do 30,0 mas. % polimera koji nije topljiv u vodi.
Kako je korišteno ovdje, termin "polimer koji je topljiv u vodi" označava uobičajeni polimer za farmaceutske svrhe, koji ima topljivost veću od 10 mg/ml u vodi. Polimeri koji su topljivi u vodi uključuju, na primjer, hidroksipropilmetil celulozu, hidroksipropil celulozu, polivinil pirolidor i polivinil alkohol. Najpoželjniji polimeri topljivi u vodi koji su korišteni u ovom izumu su hidroksipropilmetil celuloza i hidroksipropil celuloza. Kako je korišteno ovdje, termin "polimer koji je netopljiv u vodi" označava uobičajeni polimer za farmaceutske svrhe koji ima topljivost ne veću od 10 mg/ml u vodi. Poželjni polimeri koji nisu topljivi u vodi uključuju, na primjer, etilcelulozu, metakrilat, kopolimere i aminoalkil metakrilat kopolimere, takve kao što su etil akrilat/metil metakrilat kopolimer i etil akrilat/metil metakrilat/trimetilaminoetil metakrilat kopolimer. Mogu se koristiti komercijalno dostupni polimeri koji nisu topljivi u vodi. Takvi polimeri koji nisu topljivi u vodi su oni koji se prodaju pod trgovačkim imenom Aquacoat (koje proizvodi Asahi Chemical Industry), Eudragit NE i Eudragit RS (koje proizvodi Rohm Pharma).
Ako se želi, materijalima unutrašnje prevlake mogu se dodati i drugi aditivi. Takvi aditivi uključuju, na primjer, mazivo, takvo kao što je magnezij stearat ili talk.
Tada se na naprijed spomenutom unutrašnjem sloju formira vanjski prevlačeći sloj. Vanjski prevlačeći sloj uglavnom posjeduje efekt maskiranja ukusa radi sprečavanja aktivnog sastojka, biti će oslobođen dok pacijent drži prevučen lijek u svojim ustima. Prikladni vanjski prevlačeći sloj obuhvaća od 70,0 do 100 mas. % polimera koji nije topljiv u pljuvački i do 30,0 mas. % polimera koji je topljiv u vodi ili polimera koji nije topljiv u vodi, mas. % su bazirani na ukupnoj masi vanjskog prevlačećeg sloja. Kako je korišteno ovdje "polimer koji je topljiv u pljuvački" označava sintetički polimer za farmaceutske svrhe koji ima topljivost manju od 10 mg/ml u neutralnom pH (6,0-7,5) i veću od 10 mg/ml u kiselom pH (1,2-5,0). Prikladni polimeri netopljivi u pljuvački uključuju, na primjer, aminoalkil metakrilat kopolimere, takve kao butil metakrilat/(2-dimetilaminoetil)metakrilat/metil metakrilat kopolimer i polivinilacetal dietilaminoacetat. Mogu se koristiti komercijalno dostupni polimeri. Takvi polimeri su oni koji se prodaju pod trgovačkim imenom Eudradit E (koje proizvodi Rohm Pharma) i pod trgovačkim imenom AEA (Sankyo) (koji proizvodi Sankyo). Prikladni polimeri netopljivi u vodi koji se koriste kao materijali za vanjsku prevlaku uključuju, na primjer, hidroksipropilmetil celulozu i hidroksipropil celulozu. Prikladni polimeri koji nisu topljivi u vodi i koji se koriste kao materijali za unutrašnju prevlaku uključuju, na primjer, etilcelulozu i Eudragit RS.
U oralnim doznim oblicima opisanog izuma, jezgra, unutrašnji prevlačeći sloj i vanjski prevlačeći sloj mogu biti sadržani u količini od 49,9 do 95,1 (poželjnije od 60,0 do 87,0), od 0,1 do 45,3 (još poželjnije od 4,0 do 31,0, najpoželjnije od 4,0 do 10,0) i od 4,8 do 50,0 (još poželjnije od 9,0 do 36,0) mas. %, respektivno, bazirano na ukupnoj masi doznog oblika. Odnos komponenata može biti određen zavisno od vrste aktivnog sastojka koji se koristi i od vrste polimera koji se koristi i slično. Općenito, dobiveni prevučeni lijekovi sa gornjim odnosom komponenata mogu davati dobre profile oslobađanja lijeka i dobre efekte maskiranja ukusa.
Postupak za dobivanje naprijed spomenutih oralnih doznih oblika biti će opisan ovdje niže.
Prvo, jezgra ili jezgrene čestice mogu se dobiti pomoću miješanja materijala jezgre koji obuhvaća aktivni sastojak, nisko-supstituiranu hidroksipropil celulozu i mikrokristalnu celulozu i podvrgavanja izmiješanih materijala jezgre vlažnoj granulaciji miješanjem, tretmanu sušenja i tretmanu prosijavanja, po ovom redoslijedu. Postupci za dobivanje jezgrenih čestica, koji se mogu koristiti u ovom izumu dobro su opisani u Kokai H06-56700. Na primjer, prah aktivnog sastojka, takvog kao što je sildenafil citrat, izmiješa se sa mikrokristalnom celulozom, L-HPC-om i drugim aditivima, takvim kao što su agens za maskiranje (na primjer, kalcij glukonat), vezivo (na primjer, hidroksipropil metil celuloza) i mazivo (na primjer, talk), u posudi granulatora. Tada se smjesa granulira tokom 10 do 60 minuta, poslije dodavanja vode na sobnoj temperaturi pomoću metode vlažnog granuliranja miješanjem koja je poznata stručnjaku u ovaj oblasti. Granulirane jezgrene čestice mogu biti osušene sa sušilicom sa fluidiziranim slojem i prosijane, radi dobivanja uglavnom sfernih jezgrenih čestica. Poželjno, jezgrene čestice mogu biti frakcionirane radi dobivanja finih čestica koje imaju prosječnu veličinu čestica od 80 do 400, poželjno od 100 do 300 mikrometara.
Tako dobivene jezgrene čestice mogu se prevući sa unutrašnjim prevlačećem slojem pomoću zaprskavanja jezgrenih čestica sa vodenom otopinom koja sadrži polimer koji je topljiv u vodi, i tada se mogu prevući sa vanjskim prevlačećim slojem preko unutrašnjeg prevlačećeg sloja pomoću zaprskavanja sa vodenom otopinom koja sadrži polimer koji nije topljiv u pljuvački.
Jezgrene čestice mogu biti prevučene pomoću zaprskavanja sa vodenom otopinom koja je sastavljena od polimera koji je topljiv u vodi, polimera koji nije topljiv u vodi, vode i drugih aditiva, takvih kao što je talk u centrifugalnom fluidizirajućem granulatoru (na primjer, CF-Granulator poznat pod trgovačkim imenom CF-360 koji proizvodi Freund Inc.). Uvjeti prevlačenja mogu biti određeni zavisno od vrste granulatora koji se koristi, vrste sastojaka, odnosa komponenata i slično.
Prikladni uvjeti, kada se koristi gornji CF-Granulator, mogu biti zračna struja na temperaturi od 30 do 70 °C, brzina toka zraka 200 do 350 l/min, brzina rotiranja od 100 do 200 okretaja u minuti, brzina raspršivanja (zaprskavanja) od 2 do 7 g/min i tlak zraka raspršivanja od 2 do 4 kg/cm2. Poslije zaprskavanja, čestice mogu biti osušene, na primjer, pomoću sušilice sa fluidiziranim slojem ili sušilice sa policama.
Dalje, jezgrene čestice mogu biti prevučene pomoću zaprskavanja sa vodenom etanolnom otopinom (na primjer 80 % EtOH) sastavljenim od polimera koji nije topljiv u pljuvački, etanola, vode i drugih aditiva, takvih kao što je talk u centrifugalnom fluidizirajućem granulatoru (na primjer, CF-Granulator poznat pod trgovačkim imenom CF-360 koji proizvodi Freund Inc.). Uvjeti prevlačenja mogu biti određeni zavisno od vrste granulatora koji se koristi, vrste sastojaka, odnosa komponenata i slično. Mogu se koristiti uvjeti slični onima koji su opisani naprijed. Poslije ovog zaprskavanja, čestice mogu biti osušene sa, na primjer, pomoću sušilice sa fluidiziranim slojem i tada mogu biti vulkanizirane u peći radi dobivanja troslojnih jezgrenih čestica ovog izuma.
Dodatno, radi postizanja dobrog ukusa i osjećaja u ustima, na vanjskom prevlačećem sloju tako dobivenih troslojnih čestica može biti formiran prevlačeći sloj od šećera. Poznati postupak prevlačenja može se koristiti za formiranje takvog sloja koji sadrži šećer. Na primjer, troslojne čestice mogu biti tretirane pomoću raspršivanja otopine sastavljene od saharoze i D-manitola otopljenog u vodi pod prikladnim uvjetima. Ksantan guma (polisaharid nastao iz prirodnog izvora) može se dodati radi osiguravanja dobrog osjećaja u ustima. Količina šećera u sloju prevlake može biti u oblasti od 15,0 do 270,0 mas. % bazirano na ukupnoj masi prevučene čestice koja je sastavljena od jezgre, unutrašnjeg prevlačećeg sloja i vanjskog prevlačećeg sloja. Farmakološki dozni oblici ovog izuma mogu se koristiti u obliku finih granula, tableta, POS-a (prah za oralnu suspenziju), kapsula ili slično.
Primjeri i usporedni primjer
Opisani izum biti će opisan sa više detalja sa obzirom na slijedeće radne primjere i usporedni primjer.
Korišteni materijali
Slijedeći materijali su korišteni u radnim primjerima i usporednom primjeru.
Materijal jezgre:
Aktivni sastojak: Sildenafil citrat
L-HPC: Nisko-supstituirana hidroksipropil celuloza (LH-31, Shin-Etsu)
MCC: Mikrokristalna celuloza (Avicel PH 101, Asahi Chemical Industry)
HPMC: Hidroksipropil metil celuloza 2910 kao vezivo (TC-5E, Shin-Etsu)
Kalcij glukonat (Tomita Pharmaceuticals)
Unutrašnji prevlačeći sloj:
Polimer otopljen u vodi:
HPMC: hidroksipropil metil celuloza 2910 kao vezivo (TC-5E, Shin-Etsu)
Polimer koji nije topljiv u vodi: metakrilat koplimer (Eudragit NE30D, Rohm Pharma)
Vanjski prevlačeći sloj:
Polimer koji nije topljiv u pljuvački: aminoalkil metakrilat kopolimer poznat pod trgovačkim imenom
Eudragit E 100, (Rohm Pharma).
Kada je potrebno, dodaju se drugi ekscipijenti takvi kao što su talk i magnezij stearat, hidroksipropil metil celuloza i etil celuloza.
Primjer 1
(1) Proizvodnja jezgrenih čestica:
Aktivni sastojak (sildenafil citrat, 210,66 g) izmiješa se sa mikrokristalnom celulozom (300 g), L-HPC-om (97,2 g), kalcij glukonatom (64,8 g) i hidroksipropil metil celulozom 2910 (7,2 g) kao vezivom u posudi granulatora. Količinski odnos komponenata koje su korištene dat je u tablici 1. Tada se smjesa granulira pomoću postupka vlažnog granuliranja miješanjem (Vertical Granulator, VG-05, Powrex) tokom 30 minuta poslije dodavanja vode (699,0 g) na sobnoj temperaturi (brzina lopatica 200 okretaja u minuti; periferna propelerna brzina 3600 okretaja u minuti). Granulirane jezgre se osuše sa sušilicom sa fluidiziranim slojem (FBD) (Multiplez, Mp-01, Powrex, Japan) i prosijavaju se radi dobivanja jezgrenih čestica koje imaju prosječan promjer od 177-297 mikrometara.
Frakcionirane jezgrene fine čestice (177-297 mm) prevuku se sa tri sloja (unutrašnji sloj, vanjski sloj, šećerni sloj) uz korištenje centrifugalnog fluidizirajućeg granulatora (CF-Granulator, CF-360, Freund).
(2) Prevlačenje unutrašnjim slojem
Jezgrene čestice (360,0 g) koje su dobivene u gornjem stupnju (1) prevlače se pomoću zaprskavanja sa otopinom prevlake koja sadrži TC-5E(30,2 g), Eudragit NE30D(20,1 g) i 378,2 g vode u centrifugalnom fluidizirajućem granulatoru (CF-Granulator, CF-360, Freund). Dodaju se talk i magnezij steart radi sprečavanja elektrsotatičke agregacije svake čestice. Korišteni su slijedeći uvjeti: temperatura snopa zraka 70 °C, brzina snopa zraka 250 l/min, brzina rotiranja 150 okretaja u minuti, brzina raspršivanja (zaprskavanja) 3,4 mg/min i tlak zraka za raspršivanje 3,0 kg/cm2. Poslije raspršivanja, čestice su osušene sa sušilicom sa fluidiziranim slojem (Multiplex MP-01, Powrex) tokom 20 minuta (ulaz 80 °C, izlaz 50 °C).
(3) Prevlačenje vanjskog sloja
Eudragit E100 (66,5 g) koji je otopljen u 950,2 g vodene etanolne otopine (80 % EtOH) primjeni se radi prevlačenja na čestice prevučene unutrašnjim slojem (190,0 g) sa CF-Granulatorom (temperatura snopa zraka 34 °C, brzina snopa zraka 300 l/min, brzina rotiranja 140 okretaja u minuti; brzina raspršivanja 5,0 g/min). Nivo prevlačenja vanjskog sloja podesi se kao što je naznačeno u tablici 1. Poslije zaprskavanja, čestice se prenesu u FBD i vulkaniziraju u peći pri istim uvjetima, kao što je opisano naprijed radi povećanja efekta zaštite radi dobivanja troslojnog proizvoda.
(4) Prevlačenje slojem šećera
U nekim primjerima i usporednim primjerima, formira se dodatni sloj šećerne prevlake na troslojnim proizvodima dobivenim u stupnju (3) naprijed. Još specifičnije, prevučene čestice (137 g) tretiraju se pomoću raspršivanja otopine sastavljene od saharoze (170,5 g) i D-manitola (55,0 g) koja je otopljena u vodi (138,0 g) u CF-Granulatoru radi formiranja šećernog sloja u cilju podešavanja ukusa. Uvjeti koji su korišteni isti su kao oni korišteni pri formiranju zaštitne prevlake, osim što je temperatura snopa traka 50 °C. Radi osiguravanja slatkog ukusa za fine čestice dodaje se Aspartam (911,5 g). Ksantan guma (0,4 g) koja je polisaharid nastao iz prirodnog izvora, primjenjiva je za dobar osjećaj u ustima. Tokom raspršivanja titan dioksid 97,7 g) i aromatični agens (0,4 g) primjenjuju se u praškastom obliku. Poslije sušenja u FBD (temperatura izlaznog zraka: 67 °C) i prosijavanja (<500 mm), dobiva se proizvod prevučen slojem šećera. Količina svakog korištenog sastojka naznačena je u tablici 1(a).
Primjeri 2 do 5 i usporedni primjer
Oralni dozni oblici dobivaju se na isti način kao što je naznačeno u primjeru 1 osim što je promijenjena količina svakog sastojka kao što je prikazano u tablicama 1(a) do 1(c).
Tablica 1(a)
[image]
Tablica 1(b)
[image]
Tablica 1(c)
[image]
EKSPERIMENTI
(1) Testiranje oporosti
Pet (5) učesnika u testiranju držalo je po jedan gram tro- ili četvoro- slojnog proizvoda dobivenog prema gornjim procedurama u svojim ustima tokom jedne minute i mjeren je vremenski period sve do njihovog osjećaja oporosti. Za procjenu korišteno je prosječno vrijeme (u sekundama). Poželjni maskirajući vremenski period je iznad 50 sekundi. Rezultati su naznačeni u tablici 2.
(2) Testiranje oslobađanja lijeka
Prema uputstvu koje je objavilo Minister of Health i Welfare (MHW) u Japanu. testiranje otapanja vršeno je u sve tri sredine (pH 1,2, 4,0 i 6,5). Također je izvršeno dalje testiranje otapanja u sredinama gdje je pH 5,0, 5,5 i 6,0, radi predviđanja in vivo otapanja kod osoba sa nižom i bez želučane kiselosti. Eksperimenti oslobađanja iz čestica vršeni su pomoću postupka sa propelerom prema Japanskoj farmakopeji (JP) u 900 ml sredine na 37 °C. Tro- ili četvoro- slojni proizvodi koji su dobiveni u gornjim procedurama dispergirani su u sredinu uz konstantno miješanje pri 100 okretaja u minuti. Sredina koja je korištena u ovom proučavanju bila je prvi fluid (dizinteigracijski fluid za testiranje, Japanese Pharmacopoeia 13, pH 1,2), 0,1 M acetatni spremnik (pH 4,0) i 0,05 M fosfatni spremnik (pH 5,5, 6,0, 6,5). Osobine oslobađanja lijeka određivane su kao količina lijeka oslobođena poslije 5, 10 i 15 minuta od uvođenja lijekova u svaku sredinu. Rezultati su naznačeni u tablici 2.
Tablica 2
[image]
Kao što je pokazano u tablici 2, potvrđeno je da oralni dozni oblici ovog izuma (primjeri 1 do 5) imaju dobre osobine maskiranja ukusa i dobre profile oslobađanja lijeka.
Još specifičnije, za vremenski period do osjećaja oporosti kod učesnika testiranja, pokazano je da je duži od 50 sekundi u svim primjerima. Dalje, nađeno je da oralni dozni oblici ovog izuma imaju brzo uspostavljajuće profile oslobađanja lijeka u sredinama u oblasti pH od 1,2 do 5,5 (želučani sok). Navedeno je da pH vrijednosti praznog želuca kod trideset subjekata varira od 2 do 5,5. Također je potvrđeno da su profili oslobađanja proizvoda ovog izuma, u sredini pH vrijednosti koja varira od 1,2 do 5,5 bili zadovoljavajući čak u slučaju osoba sa nižom ili bez kiselosti.
Dalje, normalne osobe imaju pljuvačku čija je pH vrijednost oko 6,5 i tako mala količina oslobođenog lijeka poslije 2,5 minute miješanja od primjene u sredini sa pH 6,5 je poželjna. Profili oslobađanja na pH 6,5 proizvoda ovog izuma pokazali su sigmoidalni način oslobađanja, to jest, profil brzog oslobađanja poslije vremena zastoja tokom nekoliko minuta. Ovo je dobar profil oslobađanja lijeka pošto stariji pacijenti imaju želučani sok sa pH vrijednošću od oko 6,5. U ovom slučaju, poželjno je da lijek bude oslobođen u količini iznad 30 % poslije 20 minuta miješanja. Željena vrijednost topljenja na 20 minuta je 30 % (pH 6,5), radije nego 75% (pH 1,2, 4,0, 5,5, 6,0), pošto je topljivost sildenafila na pH 6,5 niska. Svi proizvodi ovog izuma pokazali su postotak oslobađanja lijeka, na pH 6,5 poslije 20 minuta miješanja veći od 30%, dok je proizvod dobiven u usporednom primjeru pokazao postotak oslobađanja lijeka na ovom pH samo 5,4.
Konačno, jasno je da oralni dozni oblici ovog izuma imaju dobre osobine oslobađanja lijeka i dobre osobine maskiranja ukusa.
Claims (11)
1. Brzo oslobađajući dozni oblik sa maskiranim ukusom, naznačen time što obuhvaća jezgru koja sadrži farmaceutski aktivan sastojak, nisko-supstituiranu hidroksipropil celulozu i mikrokristalnu celulozu, količina mikrokrsitalne celuloze je bar 26,0 mas. % bazirano na ukupnoj masi jezgre; unutrašnji prevlačeći sloj formiran na jezgri i koji sadrži polimer koji je topljiv u vodi; i vanjski prevlačeći sloj koji je formiran na unutrašnjem prevlačećem sloju koji sadrži polimer koji nije topljiv u pljuvački.
2. Dozni oblik prema zahtjevu 1, naznačen time što su kod jezgre unutrašnji prevlačeći sloj i vanjski prevlačeći sloj sadržani u količini od 49,9 do 95,1 od 0,1 do 45,3 i od 4,8 do 50,0 mas. %, respektivno, bazirano na ukupnoj masi doznog oblika.
3. Dozni oblik prema zahtjevu 1, naznačen time što su kod jezgre unutrašnji prevlačeći sloj i vanjski prevlačeći sloj sadržani u količini od 60,0 do 87,0 od 4,0 do 31,0 i od 9,0 do 36,0 mas. %, respektivno, bazirano na ukupnoj masi doznog oblika.
4. Dozni oblik prema zahtjevu 1, naznačen time što je još prevučen i sa šećernim prevlačećim slojem koji je formiran na vanjskom prevlačećem sloju u količini od 15,0 do 270,0 mas. % bazirano na ukupnoj masi prevučene čestice koja je sastavljena od jezgre, unutrašnjeg prevlačećeg sloja i vanjskog prevlačećeg sloja.
5. Dozni oblik prema zahtjevu 1, naznačen time je jezgra sfernog oblika i ima prosječno promjer čestice od 80 do 400 mikrometara.
6. Dozni oblik prema zahtjevu 1, naznačen time što jezgra obuhvaća od 0,1 do 73,5 mas. % aktivnog sastojka, 26,0 do 99,4 mas. % mikrokristalne celuloze i 0,5 do 34,0 mas. % nisko-supstituirane hidroksipropil celuloze, mas. % je baziran na ukupnoj masi materijala jezgre.
7. Dozni oblik prema zahtjevu 1, naznačen time što jezgra obuhvaća od 20,0 do 40,0 mas. % aktivnog sastojka, 30,0 do 60,0 mas. % mikrokristalne celuloze i 3,0 do 30,0 mas. % nisko-supstituirane hidroksipropil celuloze, mas. % je baziran na ukupnoj masi materijala jezgra.
8. Dozni oblik prema zahtjevu 1, naznačen time što unutrašnji prevlačeći sloj obuhvaća 70,0 do 100 mas. % polimera koji je topljiv u vodi koji je odabran između hidroksipropilmetil celuloze i hidroksipropil celuloze i 30,0 mas. % polimera koji nije topljiv u vodi, koji je odabran između etilceluloze, metakrilatnog kopolimera i aminoalkil metakriltanog kopolimera, mas. % je baziran na ukupnoj masi unutrašnjeg prevlačećeg sloja.
9. Dozni oblik prema zahtjevu 1, naznačen time što vanjski prevlačeći sloj obuhvaća 70,0 do 100 mas. % polimera koji nije topljiv u pljuvački, koji je odabran između polivinilacetal dietilaminoacetata i butil metakrilat/(2-dimetil aminoetil) metakrilat/metil metakrilat kopolimera i do 30,0 mas. % polimera, koji nije topljiv u vodi koji je odabran između hidroksipropilmetil celuloze, hidroksipropil celuloze, etil celuloze, etil akrilat/metil metakrilat / trimetil aminoetil metakrilatnog kopolimera, mas. % je baziran na ukupnoj masi unutrašnjeg prevlačećeg sloja.
10. Postupak za dobivanje doznog oblika prema zahtjevu 1, naznačen time što obuhvaća miješanje materijala jezgre koja sadrži farmaceutski aktivni sastojak, nisko-supstituiranu hidroksipropil celulozu i mikrokristalnu celulozu i podvrgavanje izmiješanog materijala jezgre vlažnoj granulaciji miješanjem, tretman sušenja i tretman prosijavanja po istom poretku radi dobivanja jezgrenih čestica; formiranje unutrašnjeg prevlačećeg sloja na jezgrenim česticama pomoću zaprskavanja sa vodenom otopinom koja sadrži polimer koji je topljiv u vodi; i tada formiranje vanjskog prevlačećeg sloja na unutrašnjem prevlačećem sloju pomoću zaprskavanja sa vodenom otopinom koja sadrži polimer netopljiv u pljuvački.
11. Postupak prema zahtjevu 10, naznačen time što se izvodi u odsustvu otopine koja je štetna po ljudski organizam.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IB9700003 | 1997-01-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP980005A2 true HRP980005A2 (en) | 1998-10-31 |
Family
ID=11004515
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRPCT/IB97/00003A HRP980005A2 (en) | 1997-01-06 | 1998-01-05 | Rapidly disintegrating and taste-masking pharmaceutical dosage form |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0941075B1 (hr) |
| JP (1) | JP3350059B2 (hr) |
| KR (1) | KR20000069899A (hr) |
| CN (1) | CN1244119A (hr) |
| AP (1) | AP802A (hr) |
| AR (1) | AR008553A1 (hr) |
| AT (1) | ATE238776T1 (hr) |
| AU (1) | AU715867B2 (hr) |
| BG (1) | BG103541A (hr) |
| BR (1) | BR9714253A (hr) |
| CA (1) | CA2277017C (hr) |
| CO (1) | CO4650099A1 (hr) |
| DE (1) | DE69721559T2 (hr) |
| DK (1) | DK0941075T3 (hr) |
| EA (1) | EA199900521A1 (hr) |
| ES (1) | ES2192265T3 (hr) |
| HN (1) | HN1997000151A (hr) |
| HR (1) | HRP980005A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0002744A3 (hr) |
| ID (1) | ID21806A (hr) |
| IL (1) | IL130582A0 (hr) |
| IS (1) | IS5095A (hr) |
| MA (1) | MA26464A1 (hr) |
| NO (1) | NO993315D0 (hr) |
| NZ (1) | NZ336251A (hr) |
| OA (1) | OA11072A (hr) |
| PA (1) | PA8443301A1 (hr) |
| PE (1) | PE27999A1 (hr) |
| PL (1) | PL334439A1 (hr) |
| SK (1) | SK89599A3 (hr) |
| TN (1) | TNSN98002A1 (hr) |
| TR (1) | TR199901564T2 (hr) |
| UY (1) | UY24835A1 (hr) |
| WO (1) | WO1998030209A1 (hr) |
| YU (1) | YU31599A (hr) |
| ZA (1) | ZA9829B (hr) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6200591B1 (en) | 1998-06-25 | 2001-03-13 | Anwar A. Hussain | Method of administration of sildenafil to produce instantaneous response for the treatment of erectile dysfunction |
| DE19834506A1 (de) * | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Hexal Ag | Transmucosales therapeutisches System zur Anwendung von Sildenafil |
| DE19834507A1 (de) * | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Hexal Ag | Pharmazeutische, wasserlösliche Tablettenformulierung zur Anwendung von Sildenafil |
| UA67802C2 (uk) * | 1998-10-23 | 2004-07-15 | Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. | Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції |
| EP1133282A4 (en) * | 1998-11-25 | 2006-03-29 | Cima Labs Inc | TASTE-MAKING DELIVERY SYSTEM WITH FAST RELEASE |
| FR2795962B1 (fr) * | 1999-07-08 | 2003-05-09 | Prographarm Laboratoires | Procede de fabrication de granules enrobes a gout masque et liberation immediate du principe actif |
| US7501409B2 (en) | 2000-09-06 | 2009-03-10 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Preparations for oral administration |
| GB0102342D0 (en) * | 2001-01-30 | 2001-03-14 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| AR034813A1 (es) * | 2001-07-20 | 2004-03-17 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas y uso de las mismas |
| SE0202365D0 (sv) * | 2002-08-05 | 2002-08-05 | Pharmacia Ab | New formulation and use thereof |
| US8039482B2 (en) | 2004-03-25 | 2011-10-18 | Astellas Pharma Inc. | Composition of solifenacin or salt thereof for use in solid formulation |
| BG66010B1 (bg) * | 2004-12-08 | 2010-10-29 | "Софарма" Ад | Лекарствена форма на силденафил |
| EP2098225B8 (en) * | 2005-01-06 | 2011-06-22 | Cima Labs Inc. | Taste masking system for non-plasticizing drugs |
| US7815939B2 (en) | 2005-07-20 | 2010-10-19 | Astellas Pharma Inc. | Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating dosage forms |
| JPWO2007010930A1 (ja) * | 2005-07-20 | 2009-01-29 | アステラス製薬株式会社 | 口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子及びその製造方法 |
| JP2007031407A (ja) | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 低置換度セルロースエーテル含有コーティング用組成物及び不快な味が隠蔽されたフィルムコーティング製剤 |
| US20070098746A1 (en) * | 2005-11-02 | 2007-05-03 | Nichols William M | Multi-layered coating technology for taste masking |
| JP4602949B2 (ja) * | 2006-08-02 | 2010-12-22 | 和光堂株式会社 | 被覆粒子含有組成物及びその製造方法 |
| JPWO2008059881A1 (ja) * | 2006-11-14 | 2010-03-04 | サンスター株式会社 | 水溶性物質で表面処理された結晶セルロースを含む口腔用組成物 |
| JP5777273B2 (ja) * | 2008-07-10 | 2015-09-09 | 大正製薬株式会社 | 不快な呈味を有する薬物を含有する製剤粒子 |
| US20100136110A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-06-03 | Astellas Pharma Inc. | Granular pharmaceutical composition for oral administration |
| WO2010067140A1 (es) | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Siegfried Rhein S.A. De C.V. | Composicion de liberacion pulsatil de sildenafil y proceso para prepararla |
| DE102009016584A1 (de) | 2009-04-06 | 2010-10-07 | Ratiopharm Gmbh | Schmelztablette, enthaltend ein Sildenafil-Salz |
| EP2524689B1 (en) * | 2009-12-28 | 2016-10-05 | Nipro Corporation | Method for producing donepezil tablets |
| JP5226732B2 (ja) * | 2010-05-20 | 2013-07-03 | エスエス製薬株式会社 | 催眠用圧縮成型製剤 |
| TWI462739B (zh) * | 2010-11-02 | 2014-12-01 | Univ Kaohsiung Medical | Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途 |
| GB201119985D0 (en) * | 2011-11-19 | 2012-01-04 | Diurnal Ltd | Treatment of adrenal insufficiency |
| CN103271940B (zh) * | 2013-05-03 | 2014-03-12 | 湖北新济药业有限公司 | 复方金属离子补充剂及其制备方法 |
| WO2017146052A1 (ja) * | 2016-02-23 | 2017-08-31 | ニプロ株式会社 | 医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤、医薬組成物粒子の製造方法 |
| EP3845219A4 (en) * | 2018-08-28 | 2022-06-08 | Towa Pharmaceutical Co., Ltd. | ACTIVE PARTICLE |
| CN113559070B (zh) * | 2021-08-18 | 2022-12-06 | 广州中冠动物药业有限公司 | 一种适用于宠物咳嗽的药物制备方法 |
| CN116139088B (zh) * | 2023-01-31 | 2024-04-16 | 南京海纳医药科技股份有限公司 | 一种含有枸橼酸西地那非的干混悬剂及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63258809A (ja) * | 1987-04-16 | 1988-10-26 | Towa Yakuhin Kk | 医薬活性成分の放出性にすぐれ、かつ苦味を隠蔽した細粒剤 |
| EP0458751A1 (en) * | 1990-05-25 | 1991-11-27 | Warner-Lambert Company | Delivery system for cyclic amino acids with improved taste, texture and compressibility |
| JP2576927B2 (ja) * | 1992-05-15 | 1997-01-29 | ファイザー製薬株式会社 | 細粒核 |
| JP3350054B2 (ja) * | 1994-07-08 | 2002-11-25 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 複数単位の錠剤化された剤形▲ｉ▼ |
-
1997
- 1997-11-20 AU AU48808/97A patent/AU715867B2/en not_active Ceased
- 1997-11-20 ID IDW990633A patent/ID21806A/id unknown
- 1997-11-20 PL PL97334439A patent/PL334439A1/xx unknown
- 1997-11-20 HU HU0002744A patent/HUP0002744A3/hu unknown
- 1997-11-20 SK SK895-99A patent/SK89599A3/sk unknown
- 1997-11-20 NZ NZ336251A patent/NZ336251A/xx unknown
- 1997-11-20 BR BR9714253-0A patent/BR9714253A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-11-20 TR TR1999/01564T patent/TR199901564T2/xx unknown
- 1997-11-20 JP JP53068398A patent/JP3350059B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-20 WO PCT/IB1997/001471 patent/WO1998030209A1/en active IP Right Grant
- 1997-11-20 EA EA199900521A patent/EA199900521A1/ru unknown
- 1997-11-20 ES ES97911402T patent/ES2192265T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-20 YU YU31599A patent/YU31599A/sh unknown
- 1997-11-20 CN CN97181252A patent/CN1244119A/zh active Pending
- 1997-11-20 IL IL13058297A patent/IL130582A0/xx unknown
- 1997-11-20 AT AT97911402T patent/ATE238776T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 EP EP97911402A patent/EP0941075B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-20 DK DK97911402T patent/DK0941075T3/da active
- 1997-11-20 KR KR1019997006093A patent/KR20000069899A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-11-20 DE DE69721559T patent/DE69721559T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-20 CA CA002277017A patent/CA2277017C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 HN HN1997000151A patent/HN1997000151A/es unknown
- 1997-12-18 CO CO97073877A patent/CO4650099A1/es unknown
- 1997-12-19 PA PA19978443301A patent/PA8443301A1/es unknown
- 1997-12-30 PE PE1997001188A patent/PE27999A1/es not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-01-02 UY UY24835A patent/UY24835A1/es unknown
- 1998-01-05 TN TNTNSN98002A patent/TNSN98002A1/fr unknown
- 1998-01-05 HR HRPCT/IB97/00003A patent/HRP980005A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-01-05 AR ARP980100030A patent/AR008553A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-01-05 MA MA24919A patent/MA26464A1/fr unknown
- 1998-01-05 ZA ZA9829A patent/ZA9829B/xx unknown
- 1998-01-06 AP APAP/P/1998/001173A patent/AP802A/en active
-
1999
- 1999-06-25 IS IS5095A patent/IS5095A/is unknown
- 1999-06-30 BG BG103541A patent/BG103541A/xx unknown
- 1999-07-02 OA OA9900150A patent/OA11072A/en unknown
- 1999-07-05 NO NO993315A patent/NO993315D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6221402B1 (en) | Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form | |
| AP802A (en) | Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form. | |
| US11452689B2 (en) | Taste-masked pharmaceutical compositions | |
| AU2005307052B2 (en) | Taste-masked multiparticulate pharmaceutical compositions comprising a drug-containing core particle and a solvent-coacervated membrane | |
| JP5808670B2 (ja) | 弱塩基性薬物を含む組成物及び徐放性剤形 | |
| JP5604304B2 (ja) | 口腔内崩壊性固形製剤 | |
| EP1802285B1 (en) | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers | |
| JP5346021B2 (ja) | ラモトリジンの口腔内崩壊錠組成物 | |
| US8747895B2 (en) | Orally disintegrating tablets of atomoxetine | |
| JP5854476B2 (ja) | 圧縮性コーティングで被覆された医薬組成物及び錠剤並びに製造方法 | |
| JP2009543791A (ja) | 即放性形態および徐放性形態のトラマドールを有するマルチパーティキュレート処方物 | |
| KR101436516B1 (ko) | 코팅된 펠렛을 함유하는 현탁정 및 이의 제조방법 | |
| WO2004024128A2 (en) | Modified release ketoprofen dosage form | |
| CZ235799A3 (cs) | Farmaceutická dávkovači forma s rychlým uvolňováním a maskující chuť a způsob její výroby | |
| ZA200506028B (en) | Composition comprising a mixture of active principles, and method of preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20010105 Year of fee payment: 4 |
|
| ODBC | Application rejected |