【発明の詳細な説明】
急速に放出し且つ味を隠蔽する医薬剤形
技術分野
本発明は、急速に放出し且つ味を隠蔽する医薬剤形、及びその製法に関する。
更に詳しくは、本発明は、消化管における改善された薬物放出特性を有し苦みを
感じることなく経口投与することのできる医薬剤形に関する。
背景技術
経口的に投与される苦みのある多くの薬物は、いくつかの面で不利である。例
えば、不快な味の薬物は、飲み込むのを困難にするか又は患者が薬物服用を避け
るようになり、それにより患者の低服薬遵守に帰する。従って、味を隠蔽する技
術が、非常に重要であると考えられ、多くの研究者により開発されている。味の
隠蔽は、通常、有効成分を有する粒子上に味を隠蔽する層を形成することにより
達成される。しかしながら、味を隠蔽する層は、薬物放出プロフィールを悪くす
ることがある。従って、処方物設計は、良好な味隠蔽特性および良好な薬物放出
特性を有する経口剤形を提供するのが困難である。
ヨーロッパ特許出願ＥＰ０４０９２５４は、不快な味が隠蔽された急速放出経
口粒子製剤を開示している。経口粒子製剤は、中核および中核を被覆するフィル
ム層を含み、中核は、少なくとも不快な味を有する薬物および水で膨潤する薬剤
を含有し、フィルム層は、少なくともエチルセルロースおよび水溶性物質を含有
する。しかしながら、この技術は、通常、良好な薬物放出特性を得るために最終
製品の加熱（例えば、６０−７５℃で１０−２０時間）を必要とする。熱処理は
、このような高い温度で分解または溶解するかもしれない熱感受性薬物には好ま
しくない。更に、この技術における有効隠蔽時間は、２０秒以上であると述べら
れている。このような時間では、義歯を有するような患者にとって完全な隠蔽効
果を提供するのに十分ではない。また、前述の技術は、十分な隠蔽効果を提供す
るための、人体に有害であるアセトンおよび塩素溶媒（例えば、塩化メチレン）
の使用を回避することができない。
特開昭６３−２５８８０９は、苦みのある有効成分を有する中核粒子上に１か
ら１０重量％の外層を形成し、外層上に３から１０重量％の唾液に不溶性の層を
形成することにより調製した細かい顆粒剤を開示している。しかしながら、この
技術は、中性およびアルカリ性のｐＨの媒体中で急速な放出特性を有する細かい
顆粒剤を提供することができない。これは、外層を構成するポリマーが、媒体の
ｐＨに強く依存する溶解度を有し、中性およびアルカリ性のｐＨの媒体中で溶解
および崩壊することができないからである。
よって、改善された薬物放出特性および味隠蔽特性を有する経口剤形が提供さ
れるとしたら望ましいことである。
発明の簡単な開示
本発明は、微結晶セルロースの量が、中核の全重量に基づき少なくとも２６．
０重量パーセントである、薬学的に有効な成分、低置換ヒドロキシプロピルセル
ロースおよび微結晶セルロースを含有する中核；中核上に形成され水溶性ポリマ
ーを含有する内側被覆層;ならびに内側被覆層上に形成され唾液に不溶性のポリ
マーを含有する外側被覆層を含む、急速に放出し且つ味を隠蔽する医薬剤形（ま
たは製剤）を提供する。本発明の剤形において、中核、内側被覆層および外側被
覆層は、好ましくは、剤形の全重量に基づき、それぞれ、４９．９から９５．１
、０．１から４５．３および４．８から５０．０重量パーセントの量で含まれる
。剤形は、更に、外側被覆層上に形成されたショ糖被覆層を含んでも良い。中核
は、好ましくは、球形であり、８０から４００マイクロメートル、更に好ましく
は１００から３００マイクロメートルの平均粒子直径を有する。
適切な内側被覆層は、７０．０から１００重量パーセントのヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースのような水溶性ポリマー、および３０．０重量パーセントま
での（１）アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマー、（２）アクリル
酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸トリメチルアンモニオエチルコポ
リマーのような水に不溶性のポリマーを含む。適切な外側被覆層は、７０．０か
ら１００重量パーセントの（３）メタクリル酸ブチル／（２−ジメチルアミノエ
チル）メタクリル酸塩／メタクリル酸メチルコポリマーのような唾液に不溶性の
ポリマー、および３０．０重量パーセントまでの水溶性または水に不溶性のコ
ポリマーを含む。
本発明によれば、改善された薬物放出特性および味隠蔽特性（例えば、５０秒
を超える）を有する経口剤形を提供することができる。
また、本発明は、薬学的に有効な成分、低置換ヒドロキシプロピルセルロース
および微結晶セルロースを含有する中核材料を混合し、混合した中核材料を湿式
攪拌顆粒化、乾燥処理及びふるい処理にこの順序で供して中核粒子を得；水溶性
ポリマーを含有する水溶液を噴霧することにより中核粒子上に内側被覆層を形成
し;そして次に唾液に不溶性のポリマーを含有する水溶液を噴霧することにより
内側被覆層上に外側被覆層を形成することを含む、上述したような剤形を調製す
る方法も提供する。この方法は、人体に有害な溶媒（例えば、アセトンならびに
塩化メチレン、クロロホルムおよび塩化メチルのような塩素溶媒）の非存在下で
行うことができる。従って、この方法は、安全および生態学を考慮すると有利で
ある。
発明の詳細な説明
本発明において、経口剤形は、少なくとも三層、即ち、薬学的に有効な成分、
低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび微結晶セルロースを含有する中核（
中核粒子とも称する）;水溶性ポリマーを含有する内側被覆層;ならびに唾液に不
溶性のポリマーを含有する外側被覆層を含む。
苦みのないものも用いることができるが、通常、本発明に用いる有効成分は、
苦みを有する。本発明に有用な有効成分としては、例えば、フルコナゾールのよ
うな抗真菌剤、アセトアミノフェンおよびアセチルサリチル酸のような鎮痛剤、
ジフェンヒドラミン、コハク酸ドキシラミンおよびメクリジンのような抗ヒスタ
ミン剤、プソイドエフェドリン塩酸塩のような充血除去薬、シルデナフィル（si
ldenafil）のような抗性交不能症薬、アジスロマイシン、エリスロマイシンおよ
びセフォロスポリン（cepholosporin）のような抗生物質、トシル酸スルタミシ
リンおよびアモキシシリン三水和物のようなペニシリン剤、スルバクタムナトリ
ウムのような酵素阻害剤、ニフェジピン、メシル酸ドキサゾシンおよびベシル酸
アムロジピンのような抗高血圧薬、グリピジドのような抗糖尿病薬、ピルブテロ
ール塩酸塩およびテオフィリンのような気管支拡張薬、ピロキシカムおよび
テニダプのような抗炎症薬、セルトラリン塩酸塩のような抗うつ薬、炭酸カルシ
ウムおよび酸化マグネシウムのような酸中和剤、セチリジンのような非沈静の抗
ヒスタミン剤、ならびにジギトキシンおよびジゴキシンのような強心薬が挙げら
れる。
本明細書で用いる場合、"微結晶セルロース"は、アルファセルロースを処理す
ることにより調製した、精製した部分的に解重合したセルロースを意味する。微
結晶セルロースの例としては、アビセル（Avicel）TM(旭化成工業により製造さ
れた)、セオラス(Ceolus)TM(旭化成工業により製造された)、ビバセル(Vivacel)
より製造された)、およびエムコセル(Emcocel)TM(エドワードメンデル社(Edward
Mendell Co.Inc)により製造された)の商標名で市販されているものがある。好
適な微結晶セルロースとしては、アビセルTMＰＨ−１０１、ＰＨ−１０２、ＰＨ
−３０１およびＰＨ−３０２（旭化成工業により製造された）の商標名で市販さ
れているもの並びにこれらのセルロースの２種以上の混合物が挙げられる。最も
好ましいものは、アビセルTMＰＨ−１０１である。
本明細書で用いる場合、"低置換ヒドロキシプロピルセルロース"は、乾燥ベー
スで少なくとも５．０％で多くとも１６．０％のヒドロキシプロポキシ基を含む
セルロースの低置換ポリ（ヒドロキシプロピル）エーテルを意味する。低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロースの例としては、ＬＨ−３１（信越株式会社により製
造された）の商標名で市販されているものが挙げられる。
所望であれば、他の添加物を、上述の中核材料に加えても良い。このような添
加物としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはヒドロキシプロピ
ルセルロースのような結合剤、グルコン酸カルシウム、酸化マグネシウムのよう
なマスキング剤ならびにタルクおよびステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤
が挙げられる。
本発明に用いる中核粒子は、好ましくは球形であり、８０から４００マイクロ
メートル、更に好ましくは１００から３００マイクロメートルの平均粒子直径を
有する。好ましくは、中核は、０．８５から１．０、更に好ましくは０．９から
１．０の真球度を有しても良い。本発明に用いる球状中核粒子は、次の内層およ
び外層の被覆における被覆効率を改善することができるという点で有利である。
本発明に用いる適切な中核（中核粒子とも称する）は、中核材料の全重量に基
づく重量パーセントで、０．１から７３．５、更に好ましくは２０．０から４０
．０重量パーセントの有効成分；２６．０から９９．４、更に好ましくは２８．
０から８０．０、最も好ましくは３０．０から６０．０重量パーセントの微結晶
セルロース；および０．５から３４．０、更に好ましくは３．０から３０．０重
量パーセントの低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含んでいる。これらの成
分比を有する中核粒子の使用は、良好な薬物放出プロフィールを与えることがで
きる。微結晶セルロースの量が、上述の水準の外側にある場合、その結果できた
中核粒子の真球度が減少し、被覆効率の減少に帰することがある。
本発明において、内側被覆層は、上述の中核粒子上に形成される。内側被覆層
形成の目的は、中核表面の平滑化およびクエン酸シルデナフィルのような有効成
分の酸性溶液（約ｐＨ３．８５）からの外側被覆層の容易な分離である。適切な
内側被覆層は、７０．０から１００重量パーセントの水溶性ポリマー、および３
０．０重量パーセントまでの水に不溶性のポリマーを含む。
本明細書で用いる場合、"水溶性ポリマー"とは、水に１０ｍｇ／ｍｌを超す溶
解度を有する、製薬用途用の従来のポリマーを意味する。適切な水溶性ポリマー
としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールが挙げられる。
本発明に用いる最も好ましい水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースおよびヒドロキシプロピルセルロースである。本明細書で用いる場合、"
水に不溶性のポリマー"とは、水に多くて１０ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する、製
薬用途用の従来のポリマーを意味する。適切な水に不溶性のポリマーとしては、
例えば、エチルセルロース、メタクリル酸塩コポリマーならびにアクリル酸エチ
ル／メタクリル酸メチルコポリマーおよびアクリル酸エチル／メタクリル酸メチ
ル／メタクリル酸トリメチルアンモニオエチルコポリマーのようなメタクリル酸
アミノアルキルコポリマーが挙げられる。商業的に入手可能な水に不溶性のポリ
マーを用いても良い。このような水に不溶性のポリマーとしては、アクアコート
（Aquacoat）（旭化成工業により製造された）、ユードラギットＮＥり製造された）の商標名で市販されているものがある。
所望であれば、内側被覆材料に他の添加物を加えても良い。このような添加物
としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクのような滑沢剤が挙
げられる。
次いで、外側被覆層を、上述の内層上に形成する。外側被覆層は、主として、
患者が被覆薬物を口の中に含んでいる時に有効成分が放出されるのを防いで味を
隠蔽する作用を有する。適切な外側被覆層は、外側被覆層の全重量に基づく重量
パーセントで、７０．０から１００重量パーセントの唾液に不溶性のポリマーお
よび３０．０重量パーセントまでの水溶性または水に不溶性のポリマーを含んで
いる。本明細書で用いる場合、"唾液に不溶性のポリマー"とは、中性のｐＨ(６
．０−７．５）で１０ｍｇ／ｍl未満および酸性のｐＨ（１．２−５．０）で１
０ｍｇ／ｍｌを超える溶解度を有する、製薬用途用の従来の合成ポリマーを意味
する。唾液に不溶性の適切なポリマーとしては、例えば、メタクリル酸ブチル／
（２−ジメチルアミノエチル）メタクリル酸塩／メタクリル酸メチルコポリマー
およびジエチルアミノ酢酸ポリビニルアセタールのようなメタクリル酸アミノア
ルキルコポリマーが挙げられる。商業的に入手可能なポリマーを用いても良い。
このようなポリマーとしては、ユードラギットＥ（ロームファルマにより製造さ
れた）の商標名およびＡＥＡ（三共）（三共により製造された）の商標名で市販
されているものがある。外側被覆材料として用いるのに好適な水溶性ポリマーと
しては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピ
ルセルロースが挙げられる。内側被覆材料として用いるのに好適な水に不溶性の
ポリマーとしては、例えば、エチルセルロースおよびユードラギットＲＳが挙げ
られる。
本発明の経口剤形において、中核、内側被覆層および外側被覆層は、剤形の全
重量に基づき、それぞれ、４９．９から９５．１（更に好ましくは６０．０から
８７．０）、０．１から４５．３（更に好ましくは４．０から３１．０、最も好
ましくは４．０から１０．０）および４．８から５０．０（更に好ましくは９．
０から３６．０）重量パーセントの量で含まれても良い。成分比は、用いる有効
成分の種類、用いるポリマーの種類、所望の薬物放出プロフィール等に依存して
決定することができる。通常、その結果できた上記の成分比を有する被覆薬物は
、良好な薬物放出プロフィールおよび味隠蔽効果を示すことができる。
上述の経口剤形を調製する方法を、下記に述べる。
初めに、中核または中核粒子は、薬学的に有効な成分、低置換ヒドロキシプロ
ピルセルロースおよび微結晶セルロースを含有する中核材料を混合し、混合した
中核材料を湿式攪拌顆粒化、乾燥処理及びふるい処理にこの順序で供することに
より調製することができる。本発明に用いることのできる中核粒子の製法は、特
開平０６−５６７００に十分に述べられている。例えば、クエン酸シルデナフィ
ルのような有効成分の粉末を、造粒機の容器内で微結晶セルロース、Ｌ−ＨＰＣ
および、マスキング剤（例えば、グルコン酸カルシウム）、結合剤（例えば、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤（例えば、タルク）のような他の
添加物と混合する。次いで、当業者等に公知の湿式攪拌顆粒化法により、室温で
水を加えた後、混合物を１０から６０分間顆粒化する。顆粒化した中核粒子を、
流動層乾燥器で乾燥し篩にかけて実質的に球状の中核粒子を得ることができる。
好ましくは、中核粒子を分別して８０から４００、好ましくは１００から３００
マイクロメートルの平均粒子サイズを有する細かな粒子を得ることができる。
次いで、このように調製した中核粒子を、水溶性ポリマーを含有する水溶液を
噴霧することにより中核粒子上に内側被覆層を被覆し;そして次に唾液に不溶性
のポリマーを含有する水溶液を噴霧することにより内側被覆層上に外側被覆層を
被覆することができる。
中核粒子は、遠心流動造粒機（例えば、フロイント社（Freund，Inc）により
製造されたＣＦ−３６０の商標名のＣＦ−造粒機）中で、水溶性ポリマー、水に
不溶性のポリマー、水および、タルクのような他の添加物から成る水溶液を噴霧
することにより被覆することができる。被覆条件は、用いる造粒機の種類、成分
の種類、成分比等に依存して決定することができる。上記のＣＦ−造粒機を用い
る場合、好適な条件は、３０から７０℃のスリット空気温度；２００から３５０
ｌ／分のスリット空気速度；１００から２００ｒｐｍの回転速度；２から７ｇ／
分の噴霧速度；および２から４ｋｇ／ｃｍ2の噴霧空気圧であっても良い。噴霧
後、粒子を、例えば、流動層乾燥器または箱形乾燥器で乾燥させることができる
。
更に、中核粒子は、遠心流動造粒機（例えば、フロイント社により製造された
ＣＦ−３６０の商標名のＣＦ−造粒機）中で、唾液に不溶性のポリマー、エタノ
ール、水および、タルクのような他の添加物から成る水性エタノール性溶液（例
えば、８０％ＥｔＯＨ）を噴霧することにより被覆することができる。被覆条件
は、用いる造粒機の種類、成分の種類、成分比等に依存して決定することができ
る。上述と同様の条件を用いることができる。噴霧後、粒子を、例えば、流動層
乾燥器で乾燥し、次いで、オブンで硬化して本発明の三層中核粒子を得ることが
できる。
更に、良好な味覚および口腔感覚を達成するために、このように調製した三層
粒子の外側被覆層の上にショ糖被覆層を形成しても良い。公知の被覆法を用いて
このようなショ糖被覆層を形成することができる。例えば、合理的な条件下で水
に溶解したショ糖およびＤ−マンニトールから成る溶液を噴霧することにより三
層粒子に供給することができる。キサンタンガム（天然原料から得られるポリサ
ッカライド）を加えて良好な口腔感覚を提供することができる。ショ糖被覆層の
量は、中核、内側および外側被覆層から成る被覆粒子の全重量に基づき１５．０
から２７０．０重量パーセントの範囲であっても良い。本発明の薬理学的剤形は
、細かな顆粒剤、錠剤、ＰＯＳ（経口懸濁剤用散剤）、カプセル剤等の形態で用
いることができる。
実施例及び比較例
以下の実施および比較例を参照にして本発明を更に詳細に説明する。
（用いた材料）
以下の材料を実施および比較例に用いた。中核材料：
有効成分：クエン酸シルデナフィル
Ｌ−ＨＰＣ：低置換ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−３１；信越）
ＭＣＣ：微結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１、旭化成工業）
ＨＰＭＣ：結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ
−５Ｅ、信越）
グルコン酸カルシウム（富田製薬）。内側被覆層：
水溶性ポリマー：
ＨＰＭＣ：ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｅ、信越
）
水に不溶性のポリマー:メタクルル酸塩コポリマー（ユードラギットＮＥ３０
Ｄ、ロームファルマ）外側被覆層：
唾液に不溶性のポリマー:ユードラギットＥ１００の商標名のメタクリル酸ア
ミノアルキルコポリマー（ロームファルマ）。
必要な場合、タルクおよびステアリン酸マグネシウムのような他の医薬品添加
物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースならびにエチルセルロースを加える。
実施例１
（１）中核粒子の製造：
有効成分（クエン酸シルデナフィル、２１０．６６ｇ）を、造粒機の容器内で
微結晶セルロース（３００ｇ）、Ｌ−ＨＰＣ（９７．２ｇ）、グルコン酸カルシ
ウム（６４．８ｇ）および結合剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース
２９１０（７．２ｇ）と混合した。用いた成分の量の比率を表１に示す。次いで
、水（６９９．０ｇ）の添加後、室温で３０分間湿式攪拌顆粒化法（縦形造粒機
、ＶＧ−０５．パウレックス(Powrex)）により、混合物を顆粒化した(羽根の回
転数２００ｒｐｍ;クロススクリュ一回転数３６００ｒｐｍ)。顆粒化した中核を
、流動層乾燥器（ＦＢＤ）（マルチプレックス(Multiplex)、ＭＰ−０１、パウ
レックス、日本）で乾燥し、篩にかけて１７７−２９７マイクロメートルの平均
直径を有する中核粒子を得た。
遠心流動造粒機（ＣＦ−造粒機、ＣＦ−３６０、フロイント社）を用いること
により、分別した細かな中核粒子（１７７−２９７ｍｍ）を三層（内層、外層、
ショ糖層）で被覆した。
（２）内層の被覆：
遠心流動造粒機（ＣＦ−造粒機、ＣＦ−３６０、フロイント）中で、ＴＣ−５
Ｅ（３０．２ｇ）、ユードラギットＮＥ３０Ｄ（２０．１ｇ）および３７８．２
ｇの水から成る被覆溶液を噴霧することにより、上記の工程（１）で調製した中
核粒子（３６０．０ｇ）を被覆した。タルクおよびステアリン酸マグネシウムを
加えて各粒子の静電凝集を防いだ。用いた成分の量の比率を表１に示す。用いた
条件は、以下の通りであった：スリット空気温度、７０℃;スリット空気速度、
２５０ｌ／分；回転速度、１５０ｒｐｍ；噴霧速度、３．４ｇ／分；および噴霧
空気圧、３．０ｋｇ／ｃｍ2。噴霧後、粒子を、流動層乾燥器（マルチプレック
ス、ＭＰ−０１、パウレックス）で２５分間乾燥した（入り口、８０℃；出口５
０℃）。
（３）外層の被覆：
９５０．２ｇの水性エタノール性溶液（８０％ＥｔＯＨ）に溶解したユードラ
ギットＥ１００（６６．５ｇ）を、ＣＦ−造粒機を用いた内層被覆粒子（１９０
．０ｇ）上の被覆に供した（スリット空気温度、３４℃；スリット空気速度、３
００ｌ／分；回転速度、１４０ｒｐｍ；噴霧速度、５．０ｇ／分）。外層の被覆
水準を、表１に示した通りに調整した。噴霧後、粒子を、ＦＢＤに移し、保護作
用を増すように上述したものと同じ条件でオブン硬化して三層製品を得た。
（４）ショ糖層の被覆：
いくつかの実施例および比較例において、上記工程（３）で調製したような三
層製品上に更なるショ糖被覆層を形成した。更に詳しくは、ＣＦ−造粒機内で、
水（１３８．０ｇ）に溶解したショ糖（１７０．５ｇ）およびＤ-マンニトール
（５５．０ｇ）から成る溶液を噴霧することにより、被覆粒子（１３７．８ｇ）
に供して味覚調整のためのショ糖層を形成する。用いた条件は、スリット空気温
度が５０℃であることを除いては保護被覆時のものと同じであった。アスパルテ
ーム（１１．５ｇ）を加えて細かな粒子に甘味を提供した。天然原料から得られ
るポリサッカライドであるキサンタンガム（０．４ｇ）は、良好な口腔感覚のた
めに有用である。噴霧中、二酸化チタン（７．７ｇ）および着香料（０．４ｇ）
を粉末状態で供給した。ＦＢＤ（出口空気：６７℃）内での乾燥および篩い分け
（＜５００ｍｍ）後、ショ糖層被覆製品を得た。用いた各成分の量は、表１（ａ
）に示す通りである。
実施例２から５および比較例
各成分の量を、表１（ａ）から１（ｃ）に示した通りに変えたことを除いては
実施例１に示したものと同じ方法で、経口剤形を調製した。 実験
（１）苦み試験：
５人のパネリストが、上記手法により調製した１ｇの三または四層の製品を１
分間口の中に含み、苦みを感じるまでの時間を測定した。平均時間（秒で）を、
評価に用いた。望ましい隠蔽時間は、５０秒以上である。結果を表２に示す。
（２）薬物放出試験：
日本の厚生大臣（ＭＨＷ）により公布された指針により、それぞれ３種の媒体
（ｐＨ１．２、４．０および６．５）中で溶解試験を行った。更に、ｐＨ５．０
、５．５、６．０の媒体中での溶解試験も、低および非胃液酸度のヒトのインビ
ボでの溶解を予想するために調査した。粒子からの放出実験を、３７℃で９００
ｍｌの媒体中で日本薬局方（ＪＰ）のパドル法により実施した。媒体を１００ｒ
ｐｍで常に攪拌しながら、上記手法で調製した三または四層製品を拡散させた。
この研究に用いた媒体は、第一液（崩壊試験液、日本薬局方１３、ｐＨ１．２）
、０．１Ｍの酢酸バッファー（ｐＨ４．０）および０．０５Ｍの燐酸バッファー
（ｐＨ５．５、６．０、６．５）であった。薬物放出特性を、各媒体への薬物の
導入の５、１０および１５分後に放出された薬物の量として評価した。結果を表
２に示す。 表２に示すように、本発明の経口剤形（実施例１から５）は、良好な味隠蔽特
性および良好な薬物放出プロフィールを有することが確認された。
更に詳しくは、パネリスト達が苦みを感じるまでの時間は、全実施例において
５０秒を越えることが示された。更に、本発明の経口剤形は、ｐＨ１．２からｐ
Ｈ５．５（胃液）の範囲内の媒体内で素早い放出開始プロフィールを有すること
が見出された。３０人の対象者の空腹時の胃のｐＨ値は、２未満から５．５まで
変化することが報告された。また、１．２から５．５の範囲のｐＨ値の媒体にお
ける本発明の製品の放出プロフィールが、低および非酸度のヒトの場合でさえも
満足の行くものであることが確認された。
更に、健常人は、約６．５のｐＨ値の唾液を有しており、従って、ｐＨ６．５
の媒体における投薬して２．５分攪拌後の少量の薬物放出は、好ましい。本発明
の製品のｐＨ６．５での放出プロフィールは、Ｓ字状放出パターン、即ち、数分
間の時間的ずれの後の素早い放出プロフィールを示した。これは、老齢の患者の
いくらかは、約６．５のｐＨ値の胃液を有することから、良好な薬物放出プロフ
ィールである。この場合、薬物は、好ましくは、２０分攪拌後３０％を超える量
で放出されるのがよい。２０分における望ましい溶解度は、ｐＨ６．５でのシル
デナフィルの溶解度が低いことから、７５％（ｐＨ１．２、４．０、５．５、６
．０）よりもむしろ３０％（ｐＨ６．５）である。比較例で調製した製品は、わ
ずか５．４の薬物放出パーセンテージしか示さなかったが、本発明の全ての製品
は、ｐＨ６．５で２０分攪拌後、３０％を超える薬物放出パーセンテージを示し
た。
まとめると、本発明の経口剤形は、良好な薬物放出特性および良好な味隠蔽特
性を有することが実証された。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Pharmaceutical dosage forms that release rapidly and mask taste Technical field The present invention relates to a fast-release and taste-masking pharmaceutical dosage form, and to a process for its preparation. More particularly, the present invention relates to a pharmaceutical dosage form having improved drug release properties in the gastrointestinal tract and which can be administered orally without bitterness. Background art Many bitter drugs administered orally are disadvantageous in several respects. For example, an unpleasant taste drug may make it difficult to swallow or the patient may avoid taking the drug, thereby resulting in the patient's low compliance. Therefore, the technique of masking the taste is considered very important and has been developed by many researchers. Taste concealment is usually achieved by forming a taste concealing layer on the particles having the active ingredient. However, taste-masking layers can impair the drug release profile. Therefore, formulation design has difficulty providing oral dosage forms with good taste masking properties and good drug release properties. European Patent Application EP 0 409 254 discloses a fast-release oral particle formulation in which the unpleasant taste is masked. The oral particle formulation comprises a core and a film layer covering the core, the core containing at least a drug having an unpleasant taste and a water-swellable drug, and the film layer containing at least ethylcellulose and a water-soluble substance. However, this technique usually requires heating of the final product (eg, 10-20 hours at 60-75 ° C.) to obtain good drug release characteristics. Heat treatment is not preferred for thermosensitive drugs that may decompose or dissolve at such high temperatures. Further, the effective concealment time in this technique is stated to be 20 seconds or more. Such a time is not enough to provide a complete concealing effect for patients having dentures. Also, the techniques described above do not avoid the use of acetone and chlorine solvents (eg, methylene chloride) that are harmful to the human body to provide a sufficient masking effect. JP-A-63-258809 is prepared by forming an outer layer of 1 to 10% by weight on core particles having a bitter active ingredient and forming a layer insoluble in saliva of 3 to 10% by weight on the outer layer. Disclosed fine granules. However, this technique fails to provide fine granules with rapid release characteristics in media at neutral and alkaline pH. This is because the polymer making up the outer layer has a solubility that is strongly dependent on the pH of the medium and cannot be dissolved and disintegrated in neutral and alkaline pH media. Thus, it would be desirable to provide an oral dosage form with improved drug release and taste masking properties. Brief Disclosure of the Invention The present invention provides that the amount of microcrystalline cellulose is at least 26.70% based on the total weight of the core. A core comprising the pharmaceutically active ingredient, low substituted hydroxypropylcellulose and microcrystalline cellulose, which is 0 weight percent; an inner coating layer formed on the core and containing a water-soluble polymer; and formed on the inner coating layer. Provide a rapidly releasing and taste masking pharmaceutical dosage form (or formulation) comprising an outer coating layer containing a saliva insoluble polymer. In the dosage form of the present invention, the core, inner coating layer and outer coating layer are preferably 49.9 to 95.1, 0.1 to 45.3 and 4.8, respectively, based on the total weight of the dosage form. To 50.0 weight percent. The dosage form may further comprise a sucrose coating layer formed on the outer coating layer. The core is preferably spherical and has an average particle diameter of 80 to 400 micrometers, more preferably 100 to 300 micrometers. Suitable inner coatings include 70.0 to 100 weight percent of a water-soluble polymer such as hydroxypropyl methylcellulose, and up to 30.0 weight percent of (1) an ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer, (2) acrylic acid Includes water-insoluble polymers such as ethyl / methyl methacrylate / trimethylammonioethyl methacrylate copolymer. A suitable outer coating layer is 70.0 to 100 weight percent of (3) a saliva-insoluble polymer such as butyl methacrylate / (2-dimethylaminoethyl) methacrylate / methyl methacrylate copolymer, and 30.0%. Contains up to weight percent of water-soluble or water-insoluble copolymers. In accordance with the present invention, oral dosage forms having improved drug release and taste masking properties (eg, greater than 50 seconds) can be provided. The present invention also provides a method of mixing a core material containing a pharmaceutically active ingredient, low-substituted hydroxypropylcellulose and microcrystalline cellulose, and subjecting the mixed core material to wet stirring granulation, drying and sieving in this order. Forming an inner coating layer on the core particles by spraying an aqueous solution containing a water-soluble polymer; and then forming an inner coating layer on the core particles by spraying an aqueous solution containing a polymer insoluble in saliva. Also provided is a method of preparing a dosage form as described above, comprising forming an outer coating layer thereon. This method can be performed in the absence of a solvent harmful to the human body (for example, acetone and chlorine solvents such as methylene chloride, chloroform and methyl chloride). Therefore, this method is advantageous considering safety and ecology. Detailed description of the invention In the present invention, the oral dosage form comprises at least three layers: a core containing pharmaceutically active ingredients, low-substituted hydroxypropylcellulose and microcrystalline cellulose (also referred to as core particles); an inner coating containing a water-soluble polymer. And an outer coating layer containing a saliva-insoluble polymer. Although those having no bitterness can be used, the active ingredient used in the present invention usually has bitterness. Active ingredients useful in the present invention include, for example, antifungals such as fluconazole, analgesics such as acetaminophen and acetylsalicylic acid, antihistamines such as diphenhydramine, doxylamine succinate and meclizine, pseudoephedrine hydrochloride and the like. Decongestants, anti-incompetence drugs such as silldenafil, antibiotics such as azithromycin, erythromycin and cepholosporin, penicillins such as sultamicillin and amoxicillin trihydrate, sulbactam sodium Enzyme inhibitors, antihypertensives such as nifedipine, doxazosin mesylate and amlodipine besylate, antidiabetic drugs such as glipizide, trachea such as pyrbuterol hydrochloride and theophylline Adilators, anti-inflammatory drugs such as piroxicam and tenidap, antidepressants such as sertraline hydrochloride, acid neutralizing agents such as calcium carbonate and magnesium oxide, non-sedating antihistamines such as cetirizine, and digitoxin and digoxin Such as inotropic drugs. As used herein, "microcrystalline cellulose" refers to purified, partially depolymerized cellulose prepared by treating alpha cellulose. Avicel is an example of microcrystalline cellulose. TM (Manufactured by Asahi Kasei Kogyo), Ceolus TM (Manufactured by Asahi Kasei Kogyo), Vivacel Manufactured by) and Emcocel TM Some are sold under the trade name (manufactured by Edward Mendell Co. Inc.). Avicel is a preferred microcrystalline cellulose. TM Commercially available under the trade names PH-101, PH-102, PH-301 and PH-302 (manufactured by Asahi Kasei Kogyo) and mixtures of two or more of these celluloses. Most preferred is Avicel TM PH-101. As used herein, "low-substituted hydroxypropylcellulose" means a low-substituted poly (hydroxypropyl) ether of cellulose containing at least 5.0% and at most 16.0% hydroxypropoxy groups on a dry basis. . Examples of low-substituted hydroxypropylcellulose include those marketed under the trade name LH-31 (manufactured by Shin-Etsu Co., Ltd.). If desired, other additives may be added to the core materials described above. Such additives include binders such as hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylcellulose, masking agents such as calcium gluconate, magnesium oxide and lubricants such as talc and magnesium stearate. The core particles used in the present invention are preferably spherical and have an average particle diameter of 80 to 400 micrometers, more preferably 100 to 300 micrometers. Preferably, the core may have a sphericity of 0.85 to 1.0, more preferably 0.9 to 1.0. The spherical core particles used in the present invention are advantageous in that the coating efficiency in the subsequent coating of the inner layer and the outer layer can be improved. Suitable cores (also referred to as core particles) for use in the present invention are from 0.1 to 73.5, more preferably from 20.0 to 40, .5 in weight percent based on the total weight of the core material. 0% by weight of active ingredient; 26.0 to 99.4, more preferably 28. 0 to 80.0, most preferably 30.0 to 60.0 weight percent of microcrystalline cellulose; and 0.5 to 34.0, more preferably 3.0 to 30.0 weight percent of low substituted hydroxypropyl cellulose. Contains. The use of core particles having these component ratios can provide a good drug release profile. If the amount of microcrystalline cellulose is outside the above-mentioned level, the resulting core particles may have reduced sphericity, which may result in reduced coating efficiency. In the present invention, the inner coating layer is formed on the core particles described above. The purpose of the inner coating formation is to smooth the core surface and to easily separate the outer coating from acidic solutions (about pH 3.85) of the active ingredient, such as sildenafil citrate. Suitable inner coating layers include 70.0 to 100 weight percent of a water-soluble polymer, and up to 30.0 weight percent of a water-insoluble polymer. As used herein, "water soluble polymer" means a conventional polymer for pharmaceutical use that has a solubility in water of more than 10 mg / ml. Suitable water-soluble polymers include, for example, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol. The most preferred water-soluble polymers for use in the present invention are hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose. As used herein, “water-insoluble polymer” means a conventional polymer for pharmaceutical use, having a solubility in water of at most 10 mg / ml. Suitable water-insoluble polymers include, for example, ethyl cellulose, methacrylate copolymers and aminoalkyl methacrylates such as ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer and ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethyl ammonium methacrylate copolymer. And copolymers. Commercially available water-insoluble polymers may be used. Such water-insoluble polymers include Aquacoat (manufactured by Asahi Kasei Corporation), Eudragit NE (Produced). If desired, other additives may be added to the inner coating material. Such additives include, for example, lubricants such as magnesium stearate or talc. Next, an outer coating layer is formed on the inner layer described above. The outer coating layer mainly has the effect of masking the taste by preventing the active ingredient from being released when the patient contains the coated drug in the mouth. Suitable outer coating layers include from 70.0 to 100 weight percent saliva-insoluble polymer and up to 30.0 weight percent water-soluble or water-insoluble polymer, by weight based on the total weight of the outer coating layer. In. As used herein, "saliva insoluble polymer" means less than 10 mg / ml at neutral pH (6.0-7.5) and 1 at acidic pH (1.2-5.0). Means a conventional synthetic polymer for pharmaceutical use, having a solubility of more than 0 mg / ml. Suitable polymers which are insoluble in saliva include, for example, butyl methacrylate / (2-dimethylaminoethyl) methacrylate / methyl methacrylate copolymer and aminoalkyl methacrylate copolymers such as diethylaminoacetate polyvinyl acetal. Commercially available polymers may be used. Such polymers are commercially available under the trade names Eudragit E (manufactured by Rohm Pharma) and AEA (manufactured by Sankyo). Suitable water-soluble polymers for use as the outer coating material include, for example, hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose. Suitable water-insoluble polymers for use as the inner coating material include, for example, ethyl cellulose and Eudragit RS. In the oral dosage form of the present invention, the core, inner and outer coating layers are 49.9 to 95.1 (more preferably 60.0 to 87.0), 0, respectively, based on the total weight of the dosage form. 0.1 to 45.3 (more preferably 4.0 to 31.0, most preferably 4.0 to 10.0) and 4.8 to 50.0 (more preferably 9.0 to 36.0) weight May be included in percentage amounts. Component ratios can be determined depending on the type of active ingredient used, the type of polymer used, the desired drug release profile, and the like. Usually, the resulting coated drug having the above component ratio can exhibit a good drug release profile and a taste masking effect. The method of preparing the above oral dosage form is described below. First, the core or core particles are prepared by mixing a pharmaceutically active ingredient, a core material containing low-substituted hydroxypropylcellulose and microcrystalline cellulose, and subjecting the mixed core material to wet stirring granulation, drying and sieving. It can be prepared by providing in this order. The method for producing core particles that can be used in the present invention is fully described in JP-A-06-56700. For example, a powder of an active ingredient such as sildenafil citrate is placed in a granulator container with microcrystalline cellulose, L-HPC and a masking agent (eg, calcium gluconate), a binder (eg, hydroxypropylmethylcellulose), Mix with other additives such as a lubricant (eg, talc). Next, water is added at room temperature by a wet stirring granulation method known to those skilled in the art, and the mixture is granulated for 10 to 60 minutes. The granulated core particles can be dried in a fluid bed dryer and sieved to obtain substantially spherical core particles. Preferably, the core particles can be fractionated to obtain fine particles having an average particle size of 80 to 400, preferably 100 to 300 micrometers. The core particles thus prepared are then coated with an inner coating layer on the core particles by spraying an aqueous solution containing a water-soluble polymer; and then spraying an aqueous solution containing a polymer insoluble in saliva. Allows the outer coating layer to be coated on the inner coating layer. The core particles are prepared in a centrifugal flow granulator (e.g., CF-granulator under the trade name CF-360 manufactured by Freund, Inc.) in a water-soluble polymer, a water-insoluble polymer, a water-soluble polymer. And it can be coated by spraying an aqueous solution of other additives such as talc. The coating conditions can be determined depending on the type of granulator to be used, the type of components, the component ratio, and the like. When using the CF-granulator described above, suitable conditions are: slit air temperature of 30 to 70 ° C .; slit air speed of 200 to 350 l / min; rotation speed of 100 to 200 rpm; atomization of 2 to 7 g / min. Speed; and 2 to 4 kg / cm Two Spray air pressure. After spraying, the particles can be dried, for example, in a fluid bed dryer or a box dryer. In addition, the core particles are collected in a centrifugal flow granulator (e.g., CF-granulator under the brand name CF-360 manufactured by Freund), such as saliva-insoluble polymers, ethanol, water, and talc. Coatings can be applied by spraying with an aqueous ethanolic solution (eg, 80% EtOH) consisting of other additives. The coating conditions can be determined depending on the type of granulator to be used, the type of components, the component ratio, and the like. The same conditions as described above can be used. After spraying, the particles can be dried, for example, in a fluid bed dryer, and then cured with an oven to provide the three-layer core particles of the present invention. Furthermore, a sucrose coating layer may be formed on the outer coating layer of the thus prepared three-layer particles in order to achieve good taste and oral sensation. Such a sucrose coating layer can be formed using a known coating method. For example, the tri-layer particles can be supplied by spraying a solution consisting of sucrose and D-mannitol dissolved in water under reasonable conditions. Xanthan gum (a polysaccharide obtained from natural sources) can be added to provide good oral sensation. The amount of the sucrose coating layer may range from 15.0 to 270.0 weight percent based on the total weight of the coated particles consisting of the core, inner and outer coating layers. The pharmacological dosage form of the present invention can be used in the form of fine granules, tablets, POS (powder for oral suspension), capsules and the like. Examples and comparative examples The present invention will be described in more detail with reference to the following Examples and Comparative Examples. (Materials Used) The following materials were used in Examples and Comparative Examples. Core material: Active ingredient: Sildenafil citrate L-HPC: Low-substituted hydroxypropylcellulose (LH-31; Shin-Etsu) MCC: Microcrystalline cellulose (Avicel PH101, Asahi Kasei Kogyo) HPMC: Hydroxypropyl methylcellulose 2910 (TC-5E, Shin-Etsu) as a binder Calcium gluconate (Tomita Pharmaceutical). Inner coating layer: Water-soluble polymer: HPMC: hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5E, Shin-Etsu) Water-insoluble polymer: methacrylate copolymer (Eudragit NE30 D, Rohm Pharma) Outer coating: Saliva-insoluble polymer: aminoalkyl methacrylate copolymer under the trade name Eudragit E100 (Rohm Pharma). If necessary, other excipients such as talc and magnesium stearate, hydroxypropyl methylcellulose and ethylcellulose are added. Example 1 (1) Production of core particles: The active ingredient (sildenafil citrate, 210.66 g) was charged in a container of a granulator with microcrystalline cellulose (300 g), L-HPC (97.2 g), and calcium gluconate (64.g). 8g) and hydroxypropyl methylcellulose 2910 (7.2 g) as binder. Table 1 shows the ratio of the amounts of the components used. Next, after the addition of water (699.0 g), the mixture was granulated by a wet stirring granulation method (vertical granulator, VG-05. Powrex) at room temperature for 30 minutes (rotational speed of blades: 200 rpm). ; Cross screw rotation speed 3600 rpm). The granulated core is dried in a fluid bed dryer (FBD) (Multiplex, MP-01, Pourex, Japan) and sieved to obtain core particles having an average diameter of 177-297 micrometers. . By using a centrifugal flow granulator (CF-granulator, CF-360, Freund), the separated fine core particles (177-297 mm) were coated with three layers (inner layer, outer layer, and sucrose layer). . (2) Inner layer coating: TC-5E (30.2 g), Eudragit NE30D (20.1 g) and 378.2 in a centrifugal flow granulator (CF-granulator, CF-360, Freund). The core particles (360.0 g) prepared in step (1) above were coated by spraying a coating solution consisting of g of water. Talc and magnesium stearate were added to prevent electrostatic aggregation of each particle. Table 1 shows the ratio of the amounts of the components used. The conditions used were as follows: slit air temperature, 70 ° C .; slit air speed, 250 l / min; rotation speed, 150 rpm; spray speed, 3.4 g / min; and spray air pressure, 3.0 kg / cm. Two . After spraying, the particles were dried in a fluid bed drier (multiplex, MP-01, Pourex) for 25 minutes (inlet, 80 ° C; outlet 50 ° C). (3) Coating of outer layer: Eudragit E100 (66.5 g) dissolved in 950.2 g of aqueous ethanolic solution (80% EtOH) was applied to inner layer coated particles (190.0 g) using a CF-granulator. (Slit air temperature, 34 ° C .; slit air speed, 300 l / min; rotation speed, 140 rpm; spray speed, 5.0 g / min). The coating level of the outer layer was adjusted as shown in Table 1. After spraying, the particles were transferred to an FBD and oven-cured under the same conditions as described above to increase protection, resulting in a three-layer product. (4) Coating of sucrose layer: In some examples and comparative examples, a further sucrose coating layer was formed on the three-layer product as prepared in step (3) above. More specifically, the coated particles (137.g) are sprayed in a CF-granulator by spraying a solution consisting of sucrose (170.5g) and D-mannitol (55.0g) dissolved in water (138.0g). 8g) to form a sucrose layer for taste control. The conditions used were the same as for the protective coating, except that the slit air temperature was 50 ° C. Aspartame (11.5 g) was added to provide sweetness to the fine particles. Xanthan gum (0.4 g), a polysaccharide obtained from natural sources, is useful for good oral sensation. During spraying, titanium dioxide (7.7 g) and flavor (0.4 g) were supplied in powder form. After drying in an FBD (outlet air: 67 ° C.) and sieving (<500 mm), a sucrose layer coated product was obtained. The amounts of the components used are as shown in Table 1 (a). Examples 2 to 5 and Comparative Example Oral dosage forms were prepared in the same manner as described in Example 1, except that the amounts of each component were changed as shown in Tables 1 (a) to 1 (c). Experiment (1) Bitterness test: Five panelists contained 1 g of three or four layers of the product prepared by the above method in their mouth for one minute, and measured the time until they felt bitter. The average time (in seconds) was used for evaluation. Desirable concealment time is 50 seconds or more. Table 2 shows the results. (2) Drug release test: According to the guidelines promulgated by the Japanese Ministry of Health and Welfare (MHW), dissolution tests were performed in three types of media (pH 1.2, 4.0 and 6.5), respectively. In addition, dissolution studies in media at pH 5.0, 5.5, 6.0 were also investigated to predict in vivo dissolution of low and non-gastric acidity humans in vivo. The release experiment from the particles was performed by the paddle method of the Japanese Pharmacopoeia (JP) in a medium of 900 ml at 37 ° C. While constantly stirring the medium at 100 rpm, the three or four layer product prepared in the manner described above was allowed to diffuse. The medium used in this study was the first solution (disintegration test solution, Japanese Pharmacopoeia 13, pH 1.2), 0.1 M acetate buffer (pH 4.0), and 0.05 M phosphate buffer (pH 5.5, 6). 0.0, 6.5). Drug release characteristics were evaluated as the amount of drug released 5, 10, and 15 minutes after introduction of drug into each vehicle. Table 2 shows the results. As shown in Table 2, it was confirmed that the oral dosage forms of the present invention (Examples 1 to 5) had good taste masking properties and a good drug release profile. More specifically, it was shown that the time until panelists felt bitter exceeded 50 seconds in all examples. In addition, the oral dosage form of the present invention was found to have a rapid onset profile in media ranging from pH 1.2 to pH 5.5 (gastric juice). The fasting stomach pH values of 30 subjects were reported to vary from less than 2 to 5.5. It has also been found that the release profiles of the products according to the invention in media with pH values in the range from 1.2 to 5.5 are satisfactory, even in low and non-acidic humans. In addition, healthy individuals have saliva at a pH value of about 6.5, and therefore a small amount of drug release after 2.5 minutes of dosing in a medium of pH 6.5 is preferred. The release profile of the product of the invention at pH 6.5 showed a sigmoidal release pattern, ie a rapid release profile after a time lag of several minutes. This is a good drug release profile because some of the elderly patients have gastric juice at a pH value of about 6.5. In this case, the drug is preferably released in an amount exceeding 30% after stirring for 20 minutes. The desired solubility at 20 minutes is 30% (pH 6.5) rather than 75% (pH 1.2, 4.0, 5.5, 6.0) due to the low solubility of sildenafil at pH 6.5. is there. The products prepared in the comparative examples showed only a drug release percentage of 5.4, but all the products of the invention showed a drug release percentage of more than 30% after stirring for 20 minutes at pH 6.5. In summary, the oral dosage form of the present invention has been demonstrated to have good drug release properties and good taste masking properties.
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】平成１１年１月２１日（１９９９．１．２１）
【補正内容】
請求の範囲
１． 急速に放出し且つ味を隠蔽する医薬剤形であって、微結晶セルロースの
量が中核の全重量に基づき少なくとも２６．０重量パーセントである、薬学的に
有効な成分、乾燥ベースで少なくとも５．０％で多くとも１６．０％のヒドロキ
シプロポキシ基を含む低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および微結晶セル
ロースを含有する中核：中核上に形成され水溶性ポリマーを含有する内側被覆層
;ならびに内側被覆層上に形成され唾液に不溶性のポリマーを含有する外側被覆
層を含み、中核、内側被覆層および外側被覆層が、剤形の全重量に基づき、それ
ぞれ、６０．０から８７．０、４．０から３１．０および９．０から３６．０重
量パーセントの量で含まれる、前記医薬剤形。
２．中核、内側および外側被覆層から成る被覆粒子の全重量に基づき、１５．
０から２７０．０重量パーセントの量で外側被覆層上に形成されたショ糖被覆層
により更に被覆されている、請求項１に記載の剤形。
３． 中核が、球形であり、８０から４００マイクロメートルの平均粒子直径
を有する、請求項１に記載の剤形。
４． 中核材料の全重量に基づく重量パーセントで、中核が、０．１から７３
．５重量パーセントの有効成分、２６．０から９９．４重量パーセントの微結晶
セルロースおよび０．５から３４．０重量パーセントの低置換ヒドロキシプロピ
ルセルロースを含む、請求項１に記載の剤形。
５． 中核が、中核材料の全重量に基づく重量パーセントで、２０．０から４
０．０重量パーセントの有効成分、３０．０から６０．０重量パーセントの微結
晶セルロースおよび３．０から３０．０重量パーセントの低置換ヒドロキシプロ
ピルセルロースを含む、請求項１に記載の剤形。
６． 内側被覆層が、内側被覆層の全重量に基づく重量パーセントで、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースから選ばれ
る７０．０から１００重量パーセントの水溶性ポリマー;ならびにエチルセル
ロース、メタクリル酸塩コポリマーおよびメタクリル酸アミノアルキルコポリマ
ーから選ばれる３０．０重量パーセントまでの水に不溶性のポリマーを含む、請
求項１に記載の剤形。
７． 外側被覆層が、外側被覆層の全重量に基づく重量パーセントで、ジエチ
ルアミノ酢酸ポリビニルアセタールおよびメタクリル酸ブチル／（２−ジメチル
アミノエチル）メタクリル酸塩／メタクリル酸メチルコポリマーから選ばれる７
０．０から１００重量パーセントの唾液に不溶性のポリマー;ならびにヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロー
ス、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸トリメチルアンモニ
オエチルコポリマーから選ばれる３０重量パーセントまでの水溶性または水に不
溶性のポリマーを含む、請求項１に記載の剤形。
８． 請求項１の剤形の製法であって、薬学的に有効な成分、低置換ヒドロキ
シプロピルセルロースおよび微結晶セルロースを含有する中核材料を混合し、混
合した中核材料を湿式攪拌顆粒化、乾燥処理及びふるい処理にこの順序で供して
中核粒子を得;水溶性ポリマーを含有する水溶液を噴霧することにより中核粒子
上に内側被覆層を形成し；そして次に唾液に不溶性のポリマーを含有する水溶液
を噴霧することにより内側被覆層上に外側被覆層を形成することを含む、前記製
法。
９． 人体に有害な溶媒の非存在下で行う、請求項８に記載の方法。[Procedure of Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Date of Submission] January 21, 1999 (1999.1.21) [Details of Amendment] Claims 1. Pharmaceutically active ingredient, rapid release and taste masking pharmaceutical dosage form, wherein the amount of microcrystalline cellulose is at least 26.0 weight percent based on the total weight of the core, at least 5. A low-substituted hydroxypropylcellulose containing 0% and at most 16.0% hydroxypropoxy groups, and a core containing microcrystalline cellulose: an inner coating layer formed on the core and containing a water-soluble polymer; and on the inner coating layer And an outer coating layer containing a saliva-insoluble polymer formed therein, wherein the core, inner coating layer and outer coating layer are from 60.0 to 87.0, 4.0 to 4.0, respectively, based on the total weight of the dosage form. Such a pharmaceutical dosage form, which is comprised of 31.0 and 9.0 to 36.0 weight percent. 2. 14. based on the total weight of the coated particles consisting of the core, inner and outer coating layers; The dosage form of claim 1, further coated with a sucrose coating layer formed on the outer coating layer in an amount of 0 to 270.0 weight percent. 3. The dosage form of claim 1, wherein the core is spherical and has an average particle diameter of 80 to 400 micrometers. 4. The core has a weight percent, based on the total weight of the core material, of from 0.1 to 73. The dosage form according to claim 1, comprising 5% by weight of the active ingredient, 26.0 to 99.4% by weight of microcrystalline cellulose and 0.5 to 34.0% by weight of low substituted hydroxypropyl cellulose. 5. The core is 20.0 to 40.0 weight percent active ingredient, 30.0 to 60.0 weight percent microcrystalline cellulose and 3.0 to 30.0 weight percent, by weight based on the total weight of the core material. The dosage form of claim 1, comprising a percentage of low substituted hydroxypropyl cellulose. 6. 70.0 to 100% by weight of a water-soluble polymer selected from hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose, in weight percent based on the total weight of the inner coating layer; and ethylcellulose, methacrylate copolymer and aminomethacrylate. The dosage form of claim 1, comprising up to 30.0 weight percent of a water-insoluble polymer selected from an alkyl copolymer. 7. The outer coating layer is, in weight percent based on the total weight of the outer coating layer, from 70.0 to 100 selected from polyvinyl acetal diethylaminoacetate and butyl methacrylate / (2-dimethylaminoethyl) methacrylate / methyl methacrylate copolymer. Weight percent saliva insoluble polymer; and up to 30 weight percent water soluble or water insoluble selected from hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonioethyl methacrylate copolymer. The dosage form according to claim 1, comprising a polymer. 8. The method of claim 1, wherein the pharmaceutically active ingredient, a low-substituted hydroxypropylcellulose and a core material containing microcrystalline cellulose are mixed, and the mixed core material is wet-stirred and granulated, dried, and dried. Subject to sieving in this order to obtain the core particles; form an inner coating layer on the core particles by spraying an aqueous solution containing a water-soluble polymer; and then spraying an aqueous solution containing a polymer insoluble in saliva Forming the outer coating layer on the inner coating layer by performing the method. 9. The method according to claim 8, which is performed in the absence of a solvent harmful to the human body.
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ
，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ
，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ
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，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，
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ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ────────────────────────────────────────────────── ───
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