CN102711737A - 品质提高的口服制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于提供：与利用现有技术制备的含有具有不愉快的味道的药物成分的口服制剂相比，可以减少类似物质的产生等品质优异的含有具有不愉快的味道的药物成分的口服制剂。在制备含有具有不愉快的味道的药物成分的口服制剂时，通过在制备过程中的特定阶段添加包衣剂和具有羧甲基的崩解剂，可以解决所述课题。

Description

品质提高的口服制剂
技术领域
本发明涉及一种口服制剂及其制备方法，所述口服制剂抑制药物成分所引起的类似物质的产生，减轻药物成分所产生的苦味等不愉快的味道，控制药物成分的溶出行为，并且还减轻磨损度。
背景技术
在口服制剂中所含的药物成分中，由于时间的流逝和光等的影响而发生分解反应等，存在着损失其一部分药物成分的问题。另外，在口服制剂中所含的药物成分中，由于药物成分具有苦味，所以存在着服用者在服药时感到苦痛的问题。而且，在口服制剂、尤其是固体制剂中存在着以下问题：存在着成形后由于来自外部的冲击等而缺失固体制剂的一部分等磨损性高的口服制剂。由此，难以适应制剂现场中的自动分包机，产生制剂效率显著降低等问题。
作为存在上述问题的药物成分之一，可以列举多奈哌齐。多奈哌齐是阿尔茨海默型痴呆的治疗药，具有下述(化学式1)的结构式。
[化学式1]
。
含有盐酸多奈哌齐作为药物成分的片剂(以下称作含盐酸多奈哌齐的片剂)已经公开在非专利文献1中。但是，非专利文献1中记载的含盐酸多奈哌齐的片剂存在着以下问题：长期保存时对光不稳定的药物成分即盐酸多奈哌齐发生损失。另外，非专利文献1中记载的含盐酸多奈哌齐的片剂还存在着磨损性高的问题。
另外，专利文献1中公开了：含有具有不愉快的味道的碱性药物和阴离子性高分子物质的口服药物组合物，作为具有不愉快的味道的碱性药物的一种，记载着盐酸多奈哌齐。在专利文献1中，作为发明的效果，记载着可以隐蔽盐酸多奈哌齐所具有的苦味或麻木等不愉快的味道。
但是，关于专利文献1中公开的盐酸多奈哌齐口服药物组合物是否具有可以隐蔽不愉快的味道以外的发明效果则没有任何记载。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平11-228450号；
非专利文献
非专利文献1：Aricept (注册商标) D片 附录文书。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于：提供与利用现有技术制备的含盐酸多奈哌齐的片剂相比品质优异的含盐酸多奈哌齐的口服制剂。
具体而言，例如对非专利文献1中记载的含盐酸多奈哌齐的片剂进行30万勒克斯·小时的光照射时，片剂中的多奈哌齐类似物质增加至约0.73重量%，但是发现了可以通过低成本且简易的方法抑制该多奈哌齐类似物质的增加的新的含盐酸多奈哌齐的口服制剂的制备方法，由此可以提供经过更长期间盐酸多奈哌齐的含量也不会降低、且对患者安全的含盐酸多奈哌齐的口服制剂等。
解决课题的方法
本发明的要旨如下。
(1) 通过下述步骤1～6得到的、含有具有不愉快的味道的药物的口服制剂：
步骤1．得到含有具有不愉快的味道的药物和第一添加剂的混合物；
步骤2．将粘合剂溶解或悬浮于制粒液制备用溶剂中，得到制粒液；
步骤3．向上述混合物中添加上述制粒液，利用搅拌制粒装置进行制粒，得到制粒物；
步骤4．将包衣剂、润滑剂和/或低粘度的粘合剂溶解或悬浮于喷雾液制备用溶剂中，得到喷雾液；
步骤5．向上述制粒物喷洒上述喷雾液，包覆制粒物，而得到包覆制粒物；
步骤6．向上述包覆制粒物中混合第二添加剂和具有羧甲基的崩解剂并进行压片。
(2) (1)所述的口服制剂，其中，具有不愉快的味道的药物含有选自盐酸多奈哌齐、酒石酸唑吡坦的一种药物。
(3) (1)所述的口服制剂，其中，具有不愉快的味道的药物为盐酸多奈哌齐。
(4) (1)所述的口服制剂，其中，第一添加剂为赋形剂。
(5) (1)所述的口服制剂，其中，包衣剂为丙烯酸聚合物系包衣剂。
(6) (1)所述的口服制剂，其中，包衣剂为Eudragit NE。
(7) (1)所述的口服制剂，其中，具有羧甲基的崩解剂为羧甲纤维素、羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基乙基纤维素。
(8) 下述步骤1～6所示的、含有具有不愉快的味道的药物的口服制剂的制备方法：
步骤1．得到含有具有不愉快的味道的药物和第一添加剂的混合物；
步骤2．将粘合剂溶解或悬浮于制粒液制备用溶剂中，得到制粒液；
步骤3．向上述混合物中添加上述制粒液，利用搅拌制粒装置进行制粒，得到制粒物；
步骤4．将包衣剂、润滑剂和/或低粘度的粘合剂溶解或悬浮于喷雾液制备用溶剂中，得到喷雾液；
步骤5．向上述制粒物喷洒上述喷雾液，包覆制粒物，而得到包覆制粒物；
步骤6．向上述包覆制粒物中混合第二添加剂和具有羧甲基的崩解剂并进行压片。
以下，详细说明本发明。
本发明中的多奈哌齐是指上述(化学式1)所表示的化合物。多奈哌齐通过抑制乙酰胆碱酯酶来抑制脑内的乙酰胆碱的分解。通过该效果，显示出防止脑内的胆碱动作性神经系统的活动降低的药理效果，被用作阿尔茨海默型痴呆症治疗药。
本发明的口服制剂中可以使用的具有不愉快的味道的药物可以列举：服用时苦味等强、服用困难的药物。
具体可以列举：盐酸多奈哌齐、酒石酸唑吡坦、利培酮、苯磺酸氨氯地平等。
本发明中最优选的具有不愉快的味道的药物为盐酸多奈哌齐。
本发明的口服制剂中可以使用的第一添加剂可以列举：赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、可塑剂、抗氧剂、抗静电剂、pH调节剂、助流剂、表面活性剂和着色剂等。
本发明的口服制剂中可以使用的第二添加剂可以列举：赋形剂、润滑剂、崩解剂、抗氧剂、抗静电剂、pH调节剂、助流剂、表面活性剂和着色剂等。
本发明的口服制剂中可以使用的赋形剂可以列举：糖醇类、糖类、淀粉或其衍生物等。
作为本发明的口服制剂中可以使用的糖醇类，具体可以列举：甘露糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、麦芽糖醇和山梨糖醇。更优选为甘露糖醇、木糖醇，最优选为甘露糖醇。
作为本发明的口服制剂中可以使用的糖类，具体可以列举：乳糖、蔗糖、白糖、海藻糖、果糖、葡萄糖等的水合物或无水合物等。更优选为乳糖、蔗糖，最优选为乳糖。
作为本发明的口服制剂中可以使用的淀粉或其衍生物，具体可以列举：玉米淀粉或马铃薯淀粉等。
作为本发明的口服制剂中可以使用的粘合剂，具体可以列举：海藻酸钠、乙基纤维素、卡拉胶、明胶、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、琼脂、共聚维酮、纯化虫胶、糊精、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙基纤维素、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、羟丙基甲基纤维素、部分α化淀粉、普鲁兰糖、果胶、聚乙烯醇聚乙二醇接枝共聚物、聚维酮、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S和甲基纤维素等。
作为制备本发明的制粒液时优选使用的粘合剂，可以列举：羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇。
作为本发明中使用的润滑剂，可以列举如：滑石粉、氧化钛、甘油、甘油脂肪酸酯、小麦淀粉、蔗糖脂肪酸酯、十八烷醇、硬脂酸及其盐、鲸蜡醇、明胶、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇类、聚山梨醇酯类、聚乙二醇类、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠等。
作为制备本发明的喷雾液时优选使用的润滑剂，可以列举：硬脂酸镁、滑石粉和氧化钛。
作为本发明中使用的崩解剂，可以列举如：玉米淀粉、淀粉、结晶纤维素、硬脂酸及其盐、滑石粉、交联聚维酮和纤维素或其衍生物等。
作为本发明中优选使用的崩解剂，可以列举：结晶纤维素和玉米淀粉。
作为本发明中使用的可塑剂，可以列举如：三醋精、枸橼酸三乙酯、聚丙二醇、聚乙二醇、甘油、聚山梨醇酯80、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸等。
作为本发明中使用的抗氧剂，可以列举如：生育酚、抗坏血酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、依地酸钠、异抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、干燥亚硫酸钠、枸橼酸水合物、二丁基羟基甲苯、大豆磷脂、天然维生素E、生育酚、焦亚硫酸钠、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯等。
作为本发明中使用的抗静电剂，可以列举如：含水二氧化硅、轻质无水硅、滑石粉等。
作为本发明中使用的pH调节剂，可以列举如：枸橼酸及其盐、磷酸及其盐、碳酸及其盐、酒石酸及其盐、富马酸及其盐、乙酸及其盐、氨基酸及其盐、琥珀酸及其盐、和乳酸及其盐等。
作为本发明中使用的助流剂，可以列举如：轻质硅酸酐、含水二氧化硅、氧化钛、滑石粉、硬脂酸及其盐和重质硅酸酐等。
作为本发明中优选使用的助流剂，可以列举：轻质硅酸酐、氧化钛、滑石粉。
作为本发明中使用的表面活性剂，可以列举如：磷脂、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、蔗糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯类、磷酸氢钠类和磷酸氢钾类等。
作为本发明中使用的着色剂，可以列举如：三氧化二铁、黄色三氧化二铁、焦油系色素、螯合铝、氧化钛和滑石粉等。
作为本发明中优选使用的着色剂，可以列举：氧化钛、滑石粉、三氧化二铁、焦油系色素。
作为本发明的口服制剂中可以使用的制粒液制备用溶剂，可以列举：水、乙醇、异丙醇等。
作为本发明的口服制剂中可以使用的包衣剂，具体可以列举：丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、乙基纤维素、羧基乙烯基聚合物、甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等。
本发明中优选使用的包衣剂为：Eudragit NE 30D、Eudragit L等丙烯酸聚合物系包衣剂。
作为本发明的口服制剂中可以使用的低粘度的粘合剂，具体可以列举：海藻酸钠、乙基纤维素、卡拉胶、明胶、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、琼脂、共聚维酮、纯化虫胶、糊精、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙基纤维素、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、羟丙基甲基纤维素、部分α化淀粉、普鲁兰糖、果胶、聚乙烯醇聚乙二醇接枝共聚物、聚维酮、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S和甲基纤维素等。
作为本发明中优选使用的低粘度的粘合剂，可以列举：甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。
作为本发明的口服制剂中可以使用的具有羧甲基的崩解剂，具体可以列举：羧甲纤维素、羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基乙基纤维素。
本发明中优选使用的具有羧甲基的崩解剂为：羧甲纤维素、交联羧甲纤维素钠，羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠。
作为本发明的口服制剂中可以使用的喷雾液制备用溶剂，可以列举：水、乙醇等。
作为本发明中的口服制剂，具体可以列举：片剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂等。本发明中最优选使用的口服制剂为片剂。
本发明中的搅拌制粒可以通过通常已知的搅拌制粒装置来进行。作为通常已知的搅拌制粒装置，可以列举如：立式制粒机、高速混合器等。
通过本发明提供的片剂的压片方法只要发挥其发明效果即可，没有特别限定。作为本发明中的压片方法，例如有干式间接压缩法、湿式间接压缩法、干式直接压缩法等。
通过本发明提供的片剂例如使用单发片剂机或旋转式压片机等进行成型。压片时的压力通常为4～20kN/cm2。对本发明的固体制剂的形状没有特别限定，具体可以列举：圆形、囊片形、环形、椭圆形等形状和层合片、有核片等。另外，根据需要，有时还会附上具有识别性的文字、记号、标记、以及分割用的割线等。
通过本发明可以减少的多奈哌齐类似物质可以如下进行评价。
由利用HPLC法得到的色谱图算出除主峰和来自添加剂的峰之外的峰的面积值之和，通过用主峰的值除以该值而得到的值作为类似物质量，进行比较、评价。更具体而言，通过利用(比较例7)段落中记载的试验方法进行比较、评价。
发明效果
根据本发明，可以得到在进行长时间的光照射时与现有的含盐酸多奈哌齐的片剂相比可以减少片剂中多奈哌齐类似物质的产生的含盐酸多奈哌齐的片剂。
根据本发明，还可以减少感官试验中含盐酸多奈哌齐的片剂服用后由盐酸多奈哌齐产生的苦味等不愉快的味道。
根据本发明，还可以得到与现有的含盐酸多奈哌齐的片剂相比可以控制刚刚服用含盐酸多奈哌齐的片剂后盐酸多奈哌齐的溶出行为的含盐酸多奈哌齐的片剂。
根据本发明，还可以得到与现有的含盐酸多奈哌齐的片剂相比磨损度降低的含盐酸多奈哌齐的片剂。
根据本发明，还可以得到片剂中的空隙率降低的含盐酸多奈哌齐的片剂。
具体实施方式
以下，公开用于实施发明的最佳方式。
实施例
实施例1：
将65重量份盐酸多奈哌齐和110重量份D-甘露糖醇混合得到混合物，之后将该混合物投入搅拌制粒装置(VG-05、(株)Powrex制)中，再添加由2重量份羟丙基甲基纤维素和20重量份纯净水制成的制粒液，得到制粒物。使用流化床干燥机(Multiplex MP-01、(株)Powrex制)将该制粒物干燥，再使用POWER MILL进行粉碎、整粒。向上述干燥后的制粒物喷洒由150重量份Eudragit NE30D、25重量份滑石粉、25重量份氧化钛、10重量份甲基纤维素和200重量份纯净水制成的喷雾液，得到包覆制粒物。向制备的20重量份该包覆制粒物中添加、混合2重量份轻质硅酸酐、10重量份羧甲纤维素、2重量份硬脂酸镁、10重量份玉米淀粉、5重量份结晶纤维素和101重量份D-甘露糖醇，使用旋转压片机(VIRGO、菊水制作所制)进行压片。
实施例2：
向实施例1中制备的20重量份包覆制粒物中添加、混合2重量份轻质硅酸酐、10重量份羧甲纤维素钙、2重量份硬脂酸镁、10重量份玉米淀粉、5重量份结晶纤维素和101重量份D-甘露糖醇，使用旋转压片机(VIRGO、菊水制作所制)进行压片。
实施例3：
向实施例1中制备的20重量份包覆制粒物中添加、混合10重量份羧甲基淀粉钠、2重量份轻质硅酸酐、2重量份硬脂酸镁、10重量份玉米淀粉、5重量份结晶纤维素和101重量份D-甘露糖醇，使用旋转压片机(VIRGO、菊水制作所制)进行压片。
实施例4：
将65重量份盐酸多奈哌齐和110重量份D-甘露糖醇混合得到混合物，之后将该混合物投入搅拌制粒装置(高速混合器FS-02、(株)深江制作所制)中，再添加由2重量份羟丙基纤维素和20重量份纯净水制成的制粒液，得到制粒物。使用流化床干燥机(Multiplex MP-01、(株)Powrex制)将该制粒物干燥，再使用POWER MILL进行粉碎、整粒。向上述干燥后的制粒物喷洒由150重量份Eudragit NE30D、50重量份氧化钛、10重量份羟丙基甲基纤维素和200重量份纯净水制成的喷雾液，得到包覆制粒物。向制备的20重量份该包覆制粒物中添加、混合2重量份轻质硅酸酐、10重量份羧甲纤维素、2重量份硬脂酸镁、10重量份玉米淀粉、5重量份结晶纤维素和101重量份D-甘露糖醇，使用旋转压片机(VIRGO、菊水制作所制)进行压片。
实施例5：
将50重量份酒石酸唑吡坦和50重量份乳糖水合物混合得到混合物，之后将该混合物投入搅拌制粒装置(VG-05、(株)Powrex制)中，再添加由2重量份甲基纤维素和20重量份纯净水制成的制粒液，得到制粒物。使用流化床干燥机(Multiplex MP-01、(株)Powrex制)将该制粒物干燥，再使用POWER MILL进行粉碎、整粒。向上述干燥后的制粒物喷洒由150重量份Eudragit L30D55、50重量份氧化钛、5重量份枸橼酸三乙酯和200重量份纯净水制成的喷雾液，得到包覆制粒物。向制备的30重量份该包覆制粒物中添加、混合30重量份交联羧甲纤维素钠、2重量份硬脂酸镁和90重量份D-甘露糖醇，使用旋转压片机(VIRGO、菊水制作所制)进行压片。
比较例1：
向实施例1中制备的20重量份包覆制粒物中添加、混合10重量份交联聚维酮、2重量份轻质硅酸酐、2重量份硬脂酸镁、10重量份玉米淀粉、5重量份结晶纤维素和101重量份D-甘露糖醇，使用旋转压片机(VIRGO、菊水制作所制)进行压片。
比较例2：
向实施例1中制备的20重量份包覆制粒物中添加、混合10重量份结晶纤维素、2重量份硬脂酸镁和118重量份D-甘露糖醇，使用旋转压片机(VIRGO、菊水制作所制)进行压片。
比较例3：
向实施例1中制备的20重量份包覆制粒物中添加、混合2重量份硬脂酸镁和128重量份F-Melt型C，使用旋转压片机(VIRGO、菊水制作所制)进行压片。
比较例4：
将65重量份盐酸多奈哌齐和110重量份D-甘露糖醇混合得到混合物，之后将该混合物投入流化床制粒装置(Multiplex MP-01、(株)Powrex制)中，再添加由3重量份羟丙基纤维素和50重量份纯净水制成的制粒液，得到制粒物。接下来，使用POWER MILL将该制粒物粉碎、整粒。向粉碎、整粒后的制粒物喷洒由150重量份Eudragit NE30D、50重量份滑石粉和200重量份纯净水制成的喷雾液，得到包覆制粒物。向制备的20重量份该包覆制粒物中添加、混合2重量份轻质硅酸酐、10重量份羧甲纤维素、2重量份硬脂酸镁、10重量份玉米淀粉、5重量份结晶纤维素和101重量份D-甘露糖醇，使用旋转压片机(VIRGO、菊水制作所制)进行压片。
比较例5：
向实施例5中制备的20重量份干燥后的制粒物中添加、混合30重量份羧甲纤维素钠、2重量份硬脂酸镁和98重量份D-甘露糖醇，使用旋转压片机(VIRGO、菊水制作所制)进行压片。
比较例6：
向实施例4中制备的30重量份干燥后的制粒物中添加、混合30重量份羧甲纤维素、5重量份硬脂酸镁和155重量份D-甘露糖醇，使用旋转压片机(VIRGO、菊水制作所制)进行压片。
比较例7：
使用Aricept (注册商标)的10mg D片(制造销售：Eisai株式会社)。
试验例1：在光照射条件下长期保存的类似物质含有率测定试验
将实施例1～4和比较例7中得到的含盐酸多奈哌齐的口服制剂分别放入光稳定性试验室(LTB-180C型，Nagano Science制)中，在D65灯下以1000勒克斯/小时的照度累计照射30万勒克斯·小时，之后将各检体溶解于流动层中使用的溶液中，使盐酸多奈哌齐的浓度达到1mg/mL。流动相使用1-癸磺酸水溶液：乙腈：高氯酸以1300：700：1的比例混合制备的溶液。使用试验仪器(高效液相色谱仪：LC-20A、(株)岛津制作所制)，检测器使用UV检测器，放入试样的柱(Mightsil ODS RP-18 GP 150-4.6)的温度保持在40℃，在柱的试样注入量为10μL、流速为1.3mL/分钟条件下，通过测定波长271nm求出类似物质的峰与盐酸多奈哌齐的峰的面积比，进行类似物质的定量。试验结果见表1。
[表1]
。
由该结果可知：与现有的含盐酸多奈哌齐的片剂相比，本发明的含盐酸多奈哌齐的片剂的类似物质的含有率下降。
试验例2：口服制剂的感官试验
将片剂用健康成人男子(年龄27岁、身高175cm、体重65kg)口腔内的唾液溶解，评价直至完全溶解的味道。进行两次试验，两次的综合评价结果见表2。
－：完全感觉不到不愉快的味道或苦味；
±：稍微感觉到不愉快的味道或苦味；
＋：感觉到不愉快的味道或苦味；
++：强烈感觉到不愉快的味道或苦味。
[表2]
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
由该结果可知：在本发明的口服制剂中，作为药物成分的盐酸多奈哌齐或酒石酸唑吡坦所产生的苦味等不愉快的味道减轻。
试验例3：口服制剂的溶出试验
利用注射筒正倒立法比较实施例1～3和比较例1～3中制备的3个片剂的药物成分的溶出率(%)。需要说明的是，溶出率为试验开始30秒后的测定值，结果见表3。
本说明书中的“注射筒正倒立法”采用中村等人的模仿口腔内的简易溶出试验法(注射筒正倒立法)。利用该方法可以测定药物的溶出量，并将其与感觉到药物的苦味的阈值进行比较，可以进行苦味的遮蔽评价(参考文献：中村康彦等 粒子設計と製剤技術、121-128(1993))。本说明书的注射筒正倒立法如下实施。(关于含有盐酸多奈哌齐的颗粒的试验)
准备塑料制的10mL的注射筒(Nipro公司制)，该注射筒在顶端安装有开孔径为0.22μm～0.45μm的尺寸为25mm的滤器(Pall公司制 Ekicrodisc)，并用热塑性薄膜(PARAFILM(注册商标)M)塞住滤器顶端的出液口以防止漏液。向该10mL玻璃注射筒中装入相当于15mg盐酸多奈哌齐的量的片剂，再加入10mL保持在37±1℃的水。与此同时安装活塞，以3秒/次的频率使注射筒正倒立30秒共计10次，之后取下封口膜，使用滤器进行过滤，舍去5mL初滤液后回收剩余的滤液，测定盐酸多奈哌齐量。
盐酸多奈哌齐量的测定可以如下进行。
以回收的滤液作为试验用液。另外精密量取约150mg在105℃下减压干燥2小时的盐酸多奈哌齐标准品，加入本试验的溶出中使用的水，进行超声波照射使其溶解，再加入水，准确地定容至100mL，作为标准溶液。检测器使用紫外可见吸光光度计(U-3300、日立制作所(株))，将4mL的该标准溶液和试验溶液装入10mm×10mm的石英池中，在测定波长271nm处测定吸光度。利用检测的盐酸多奈哌齐的数值，由以下所示的式(1)求出简易溶出试验(注射筒正倒立法)中的溶出量。得到的试验结果见表3。
Figure DEST_PATH_IMAGE008
Ws：盐酸多奈哌齐标准品的量(mg)；
At：试验溶液的吸光度；
As：标准溶液的吸光度。
[表3]
Figure DEST_PATH_IMAGE010
。
由该结果可知：本发明的含盐酸多奈哌齐的片剂可以控制刚刚服用后的盐酸多奈哌齐的溶出行为。
试验例4：口服制剂的磨损度的测定试验
对于实施例1、4、5和比较例7中得到的含盐酸多奈哌齐的口服制剂，按照片剂的磨损度试验方法(日本药局方15修改)实施试验，比较磨损度(%)，结果见表4。
[表4]
Figure DEST_PATH_IMAGE012
。
由该结果可知：与现有的口服制剂相比，本发明的口服制剂的磨损度下降。
试验例5：口服制剂的空隙率的确认试验
实施例4和比较例4中分别得到的制粒物和包覆制粒物的放大图见附图1～图4。
由该结果可知：本发明的含盐酸多奈哌齐的片剂的空隙率下降。
产业实用性
根据本发明，可以提供从各方面考虑与现有的含有不愉快的味道的口服制剂相比品质提高的新的口服制剂。由此，可以提供对给药患者而言安全性更高的含有不愉快的味道的口服制剂。

Claims (8)

1. 含有具有不愉快的味道的药物的口服制剂，该口服制剂是通过下述步骤1～6得到的：
步骤1：得到含有具有不愉快的味道的药物和第一添加剂的混合物；
步骤2：将粘合剂溶解或悬浮于制粒液制备用溶剂中，得到制粒液；
步骤3：向上述混合物中添加上述制粒液，利用搅拌制粒装置进行制粒，得到制粒物；
步骤4：将包衣剂、润滑剂和/或低粘度的粘合剂溶解或悬浮于喷雾液制备用溶剂中，得到喷雾液；
步骤5：向上述制粒物喷洒上述喷雾液，包覆制粒物，以得到包覆制粒物；
步骤6：向上述包覆制粒物中混合第二添加剂和具有羧甲基的崩解剂并进行压片。
2. 权利要求1所述的口服制剂，其中，具有不愉快的味道的药物含有选自盐酸多奈哌齐、酒石酸唑吡坦、利培酮、苯磺酸氨氯地平的一种药物。
3. 权利要求1所述的口服制剂，其中，具有不愉快的味道的药物为盐酸多奈哌齐。
4. 权利要求1所述的口服制剂，其中，第一添加剂为赋形剂。
5. 权利要求1所述的口服制剂，其中，包衣剂为丙烯酸聚合物系包衣剂。
6. 权利要求1所述的口服制剂，其中，包衣剂为Eudragit NE。
7. 权利要求1所述的口服制剂，其中，具有羧甲基的崩解剂为羧甲纤维素、羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基乙基纤维素。
8. 含有具有不愉快的味道的药物的口服制剂的制备方法，该制备方法由下述步骤1～6来表示：
步骤1：得到含有具有不愉快的味道的药物和第一添加剂的混合物；
步骤2：将粘合剂溶解或悬浮于制粒液制备用溶剂中，得到制粒液；
步骤3：向上述混合物中添加上述制粒液，利用搅拌制粒装置进行制粒，得到制粒物；
步骤4：将包衣剂、润滑剂和/或低粘度的粘合剂溶解或悬浮于喷雾液制备用溶剂中，得到喷雾液；
步骤5：向上述制粒物喷洒上述喷雾液，包覆制粒物，而得到包覆制粒物；
步骤6：向上述包覆制粒物中混合第二添加剂和具有羧甲基的崩解剂并进行压片。
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