TWI332839B - Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof - Google Patents

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TWI332839B TW098116881A TW98116881A TWI332839B TW I332839 B TWI332839 B TW I332839B TW 098116881 A TW098116881 A TW 098116881A TW 98116881 A TW98116881 A TW 98116881A TW I332839 B TWI332839 B TW I332839B
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Description

1332839 六、發明說明 . 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於經改良的阿立唑，其具有低的收濕性及製 造此改良型式的方法。 【先前技術】 阿立唑爲7·{4-〔4-(253·二氯苯基）-1-脈嗪基〕-丁 氧基} -3，4-二氫喹諾酮或7- {4-〔4- (2,3-二氯苯基）-1-哌 嗪基〕-丁氧基} ·3,4-二氫-2 ( 1H) ·喹琳酮，係一種可用於 精神分裂症治療的非典型抗精神病劑（U.S. 4,734,4 1 6和 U.S.5,006,528 )。精神分裂症係一種常見的精神病，其之特 徵在於：幻想，幻覺和來自其他所有方面的廣泛的戒斷徵候 群。精神分裂症之徵候典型上在16和25歲之間發生並且影 響全球百分之一的人。精神分裂症比起下列病症更加普遍： 阿滋海默氏病、多發性硬化、胰島素依賴型糖尿病及肌營養 不良。在早期的診斷及治療可以導致顯著改良的復原及成果 。此外，早期治療性介入可以避開昂貴的住院治療。 依據日本未審查專利公告第191256/1 990號之實施例1 ，無水阿立唑結晶係利用下列方式予以製造：使7- ( 4-溴丁 氧基）-3,4-二氫喹諾酮與1-(2,3-二氯苯基哌嗪）起反應， 以乙醇使所得到的未精製的無水阿立唑再次結晶。同樣地， 依據第四屆日韓分離技術座談會之進行（ 1 996年10月6-8 曰），在8〇°C下以加熱阿立唑水合物的方式製造無水阿立 唑結晶。然而，上述的方法所得到的無水阿立唑結晶具有顯 著的收濕性的不利之處。 -5- 1332839 上述的這些結晶的收濕性使得它們難以掌握，因爲昂貴 且沈重的測量必須被採取以便確保該晶體在加工及調製期間 不會暴露於濕氣之下。暴露於濕氣之下，該無水形式可以含 帶水並且轉變爲水合物。以上結果呈現出數個不利之處。首 先’無水阿立唑水合物具有以無水阿立唑較差的生物利用性 及較差的溶解性之不利之處。其次，一批至一批的阿立唑水 合物對無水阿立唑的份量上的變化無法滿足由藥物調節機構 製定的規格。第三，碾磨可能造成藥物（傳統的無水阿立唑 )附著在製造設備上，這可能進一步地造成加工延遲，操作 者困難提高，成本增加，保養費用提高及產率下降。第四， 除了在這些收濕性無水結晶的加工期間的濕氣進入所造成的 問題之外，在貯存及處理期間的濕氣吸收的可能性會對阿立 唑的溶解性有不利的影響。所以，產物的儲存壽命會顯著地 減少和/或包裝成本會顯著地增加。吾人有下列的高度的需 求：找出擁有低收濕性的阿立唑的型式，該低收濕性型式可 以促進藥學上的加工及製造阿立唑藥物的劑量單位所需的調 製操作，該阿立唑藥物具有改良的儲存壽命，合宜的溶解度及 合適的生物利用度。 同樣地，第四屆日韓分離技術座談會之進行（1 996年 1 0月6-8日）聲明以下列型式存在的無水阿立唑結晶：I型 結晶，Π型結晶；無水阿立唑I型結晶可以利用下列方式予 以製造：從阿立唑之乙醇溶液中再次結晶、或將阿立唑水合 物在80°C下加熱：無水阿立唑Π型結晶可以利用下列方式 予以製造：將無水阿立唑之I型結晶在130至140°C下加熱 1 5小時。 -6- 1332839 如同前述的方法，具有高純度的無水阿立唑II型結晶 不可以在工業的規格上以良好的重現性被輕易地製造。 【發明內容】 本發明提供具有減低的收濕性的阿立唑型式，其爲較可 以藥學加工及調製的。本發明者業已發現：這種減低的收濕 性的阿立唑爲本發明中被定義爲無水的阿立唑結晶B。一種 製造這種無水結晶的特定方法也已經被發現，該方法還包含 本發明之另一個觀點。尤其，吾人業已發現本發明的一部份 可製造具有所需的藥學性質及使用最有效率的程序的無水的 結晶B在本說明書中所定義的水合物a可擔任中間物。吾 人也發現加工的特定次序必須被實施來製造水合物A。吾人 發現水合物A的製造需要碾磨，該水合物a在本說明書中 被定義成傳統水合物。接著，水合物A可以透過如本說明書 中所定義的適當的加熱被改變成無水的結晶B。令人意外地 ’如果該傳統水合物先被加熱，接著被碾磨的話，則嚴重的 集聚作用開始使該加工成爲在商業上不適合的。 本發明之目的係提供新穎的無水阿立唑結晶。 此外’本發明之另一個目的係提供無水阿立唑結晶，即 使在含有無水阿立唑的藥學組成物被長期儲存時，該阿立唑 結晶既不會輕易地較變成水合物也不會實質地使原始的溶解 度降低。 本發明之進一步的目的係提供製造方法，該製造方法可 以得到在工業規格上高純度的有良好重現性的無水阿立唑結 曰曰〇 1332839 本發明者業已實施硏究工作，該硏究工作企圖達到前述 的目的。在硏究的進行中，本發明者業已發現：在眾人熟悉 的無水阿立唑在特定溫度下被加熱時，所需的無水阿立唑結 晶可以被得到。再者，本發明者業已發現所需的無水阿立唑 結晶可以使用專一溶劑使廣爲人知的無水阿立唑再次結晶予 以得到。此外，本發明者業已發現所需的無水阿立唑結晶可 以利用下列方式予以得到：使廣爲人知的無水阿立唑在專一 溶劑中懸浮，將所得到的懸浮體加熱。 本發明在這些發現及知識的基礎上被完成。 發明詳述 本發明之第一個方面之第一個體現係提供阿立唑之水合 物A，其中前述的水合物具有一種粉末X射線繞射光譜，該 光譜係與在圖3中所展示的粉末X射線繞射光譜實質地相同 〇 本發明之第一個方面之另一個體現係提供阿立唑之水合 物A，其中前述的水合物具有粉末X射線繞射具特徵的尖峰 在 20=12.6。、15.4。、17.3。' 18.0。' 18.6。、22.5。和 24.8。之 位置。 本發明之第一個方面之另一個體現係提供阿立唑之水合 物A，其中前述的水合物在IR( KBr )光譜上具有特定的紅 外線吸收光譜帶在 2951 ' 2822、16 92' 1577、1447、1378 、1187' 963 和 784cm·1 之位置。 本發明之第一個方面之另一個體現係提供阿立唑之水合 物A，其中前述的水合物具有1 H-NMR光譜，該光譜係與在 -8- 1332839 圖2中所展示的1H-NMR光譜（DMSO-d6，TMS )實質地相 同。 本發明之第一個方面之另一個體現係提供阿立唑之水合 物A，其中前述的水合物具有 W-NMR光譜（DMSO-d6， TMS )，其在下列位置有具特徵的尖峰：l_5 5- 1.63ppm ( m ’ 2H ) ’ 1.68-1 · 78ppm ( m，2H ) ，2 · 3 5-2 ·46ppm ( m，4Η )’ 2 · 4 8 - 2.5 6ppm ( m，4H + DMS0 ) ，2.78ppm ( t，J = 7.4Hz ’ 2H ) ，2.97ppm ( brt，J = 4.6Hz，4H ) ，3.92ppm ( t， J = 6.3Hz ’ 2H ) ，6.43ppm ( d ’ J = 2.4Hz，1H ) ，6.49ppm ( dd ’ J = 8.4Hz * J = 2.4Hz，1H ) ，7.04ppm ( d，J = 8.1Hz > 1H )，7.1 1-7.1 7ppm ( m，1H ) ，7.28-7.32ppm ( m，2H )和 lO.OOppm ( s > 1 H ) ° 本發明之第一個方面之另一個體現係提供阿立唑之水合 物A，其中前述的水合物一種吸熱曲線，該曲線係與在圖1 中所展示的熱解重量/差示熱分析（加熱速率5 t /min)吸 熱曲線實質地相同。 本發明之第一個方面之另一個體現係提供阿立唑之水合 物A，其中前述的水合物具有5 Ομιη以下的平均粒徑。 本發明之第一個方面之另一個體現係提供阿立唑之水合 物Α，其中前述的水合物具有4 0μπι以下的平均粒徑。 本發明之第一個方面之另一個體現係提供阿立唑之水合 物Α，其中前述的水合物具有35 μιη以下的平均粒徑》 本發明之第一個方面之另一個體現係提供阿立唑之水合 物Α，其中前述的水合物具有3 Ομιη以下的平均粒徑。 本發明之第一個方面之另一個體現係提供阿立唑之水合 -9- 1332839 物A，其中前述的水合物具有25 μπι以下的平均粒徑。 本發明之第一個方面之另一個體現係提供阿立唑之水合 物Α，其中前述的水合物具有20μιη以下的平均粒徑。 本發明之第一個方面之另一個體現係提供阿立唑之水合 物Α，其中前述的水合物具有40至ΙΟμιη的平均粒徑。 本發明之第一個方面之另一個體現係提供阿立唑之水合 物Α，其中前述的水合物具有36至14μιη的平均粒徑。 本發明之第二個方面係提供一種製造水合物Α之方法， 其中前述的方法包含碾磨傳統水合物的步驟。 本發明之第二個方面之第一個體現係提供一種製造水合 物A之方法，該方法包含碾磨傳統水合物的步驟，其中前述 的碾磨係利用碾磨機予以實施。 本發明之第二個方面之另一個體現係提供一種製造水合 物A之方法，該方法包含碾磨傳統水合物之步驟，其中前述 的碾磨機係一種磨粉機，栓式碾磨機，噴注碾磨機，或球磨 物。 本發明之第二個方面之另一個體現係提供一種製造水合 物A之方法，該方法包含碾磨傳統水合物之步驟，其中前述 的碾磨機係一種磨粉機。 本發明之第二個方面之另一個體現係提供一種製造水合 物A之方法，該方法包含碾磨傳統水合物之步驟，其中前述 的碾磨機係一種磨粉機，其使用下列條件：主軸旋轉速度 500 0- 1 500 0rpm，進料旋轉速度10-30rpm和篩孔大小l-5mm 〇 本發明之第三個方面各個體現係提供依據在本說明書中 -10- 1332839 所描述的體現中的一個以上所定義的水合物A，其中該水合 物A係由在本說明書中所描述的方法予以製造。 本發明之第四個方面係提供低收濕性的阿立唑藥物。 本發明之第四個方面之第一個體現係提供低收濕性的阿 立唑藥物，其中該低收濕性係在將該藥物置於保持在溫度 6 〇 °C及濕度水平1 〇 〇 %的乾燥器中2 4小時之後的水份含量在 0.5%以下。 本發明之第四個方面之另一個體現係提供低收濕性的阿 立唑藥物，其中該低收濕性係在將該藥物置於保持在溫度 6〇°C及濕度水平100%的乾燥器中24小時之後的水份含量在 0.4%以下。 本發明之第四個方面之另一個體現係提供低收濕性的阿 立唑藥物，其中該低收濕性係在將該藥物置於保持在溫度 6〇°C及濕度水平100%的乾燥器中24小時之後的水份含量在 0.2 5 %以下。 本發明之第四個方面之另一個體現係提供低收濕性的阿 立唑藥物，其中該低收濕性係在將該藥物置於保持在溫度 6〇°C及濕度水平100%的乾燥器中24小時之後的水份含量在 Ο · 1 5 %以下。 本發明之第四個方面之另一個體現係提供低收濕性的阿 立唑藥物，其中該低收濕性係在將該藥物置於保持在溫度 6〇°C及濕度水平100%的乾燥器中24小時之後的水份含量在 0· 1 0%以下。 本發明之第四個方面之另一個體現係提供低收濕性的阿 立唑藥物，其中該低收濕性係在將該藥物置於保持在溫度 •11- 丄332839 60°c及濕度水平100%的乾燥器4ι 24小時之後的水份含量在 〇 · 0 5 %以下。 本發明之第四個方面之另一個體現係提供低收濕性的阿 立唑藥物，其中該低收濕性係在將該藥物置於保持在溫度 6〇°C及濕度水平100%的乾燥器中24小時之後的水份含量在 〇. 0 4 %以下。 本發明之第四個方面之另一個體現係提供低收濕性的阿 立唑藥物，其中該阿立唑藥物係如在本說明書中所定義的無 水阿立唑結晶B。 本發明之第四個方面之另一個體現係提供低收濕性的阿 立唑藥物，其中該阿立唑藥物具有一種粉末X射線繞射光譜 ’該光譜係與在圖5中所展示的粉末X射線繞射光譜實質地 相同。 本發明之第四個方面之另一個體現係提供低收濕性的阿 立唑藥物，其中該阿立唑藥物具有一種粉末X射線繞射光譜 ，該藥物上在下列位置有具特徵的尖峰：20 =11.0°、16.6° 、1 9.3°、20.3°和 22. Γ。 本發明之第四個方面之另一個體現係提供低收濕性的阿 立唑藥物，其中該阿立唑藥物在IR(KBr)光譜上的下列位 置具有特定的紅外線吸收帶：2 945、2812、1678、1627、 1448、1 3 77 ' 1173、960 和 本發明之第四個方面之另一個體現係提供低收濕性的阿 立唑藥物，其中該阿立唑藥物具有一種1 H-NMR光譜，該光 譜係與在圖4中所展示的1H-NMR光譜（DMSO-d6，TMS ) 實質地相同。 -12- 1332839 本發明之第四個方面之另一個體現係提供收濕性的阿立 唑藥物，其中該阿立唑藥物具有一種1H-NMR光譜（DMSO-d6，TMS )，該藥物在下列位置有具特徵的尖峰：1.55-1.63ppm ( m，2Η ) ，1.68-1.78ppm ( m，2H ) ，2.35- 2.46ppm ( m，4H ) ’ 2.48-2.56ppm ( m，4H + DMS0 ) ’ 2.78ppm ( t，J = 7.4Hz，2H ) ，2.97ppm ( brt，J = 4.6Hz，4H )，3.92ppm ( t，J = 6.3Hz，2H ) > 6.43ppm ( d，J = 2.4Hz， 1H ) ，6.49ppm ( dd > J = 8.4 Hz，J = 2 _ 4 H z，1 H ) ，7.04ppm ( d，J = 8.1 Hz，1H ) ，7. 1 1-7.17ppm ( m， 1H ) > 7.28- 7.32ppm(m，2H )和 10.00ppm(s，1H )。 本發明之第四個方面之另一個體現係提供低收濕性的阿 立唑藥物，其中該阿立唑藥物在熱解重量/差示熱分析（加 熱速率5 °C /min)中在141.5 °C附近展現一個吸熱尖峰。 本發明之第四個方面之另一個體現係提供低收濕性的阿 立唑藥物，其中該阿立唑藥物在差示掃描量解法（加熱速率 5°C /min)中在140.7t：附近展現一個吸熱尖峰》 本發明之第四個方面之另一個體現係提供低收濕性的阿 立唑藥物，其中該阿立唑藥物係無水阿立唑結晶B並且在適 度地貯存長時間時不會實質地轉變成阿立唑之水合型式。舉 例而言，該無水阿立唑結晶B可以在相對濕度（RH ) 60%及 25°C之下被貯藏至少一年。 本發明之第四個方面之另一個體現係提供低收濕性的阿 立唑藥物，其中該阿立唑藥物係無水阿立唑結晶B並且在適 度地貯存長時間時不會實質地轉變成阿立唑之水合型式。舉 例而言，該無水阿立唑結晶B可以在相對濕度（RH ) 60%及 -13- 1332839 25 °C之下被貯藏至少4年。 “ 本發明之第四個方面之另—個體現係提供低收濕性的阿 立唑藥物，其中該阿立唑藥物係無水阿立唑結晶B並且在相 對濕度（RH) 75%及40°C之下被適當地貯藏至少0.5年時不 會實質地轉變成阿立唑之水合型式。 本發明之第四個方面之另一個體現係提供低收濕性的阿 立唑藥物，其中該阿立唑藥物在調和物（如藥錠及其他的固 體藥劑調和物（包括快速熔化調和物））需要小的粒徑時具 有50μιη以下的平均粒徑。 本發明之第四個方面之另一個體現係提供低收濕性的阿 立唑藥物，其中該阿立唑藥物在調和物（如藥錠及其他的固 體藥劑調和物（包括快速熔化調和物））需要小的粒徑時具 有40μιη以下的平均粒徑。 本發明之第四個方面之另一個體現係提供低收濕性的阿 立唑藥物，其中該阿立唑藥物在調和物（如藥錠及其他的固 體藥劑調和物（包括快速熔化調和物））需要小的粒徑時具 有30μιη以下的平均粒徑》 本發明之第五個方面係提供一種製造無水阿立唑結晶Β 之方法。 本發明之第五個方面之第一個體現係提供一種製造無水 阿立唑結晶Β之方法，其中該方法包含將阿立唑水合物A 加熱。 本發明之第五個方面之第一個體現係提供一種製造無水 阿立唑結晶B之方法，其中該方法包含將阿立唑水合物A 在90-1 25°C之下加熱約3-50小時。 -14- 1332839 本發明之第五個方面之另一個體現係提供一種製造無水 阿立唑結晶B之方法，其中該方法包含將阿立唑水合物A 在l〇〇°C之下加熱約18小時。 本發明之第五個方面之另一個體現係提供一種製造無水 阿立唑結晶B之方法，其中該方法包含將阿立唑水合物A 在l〇〇°C之下加熱約24小時。 本發明之第五個方面之另一個體現係提供一種製造無水 阿立唑結晶B之方法，其中該方法包含將阿立唑水合物A 在120°C之下加熱約3小時。 本發明之第五個方面之另一個體現係提供一種製造無水 阿立唑結晶B之方法，其中該方法包含將阿立唑水合物A 在100°C之下加熱約18小時，接著在120°C之下加熱約3小 時。 本發明之第六個方面係提供依據本說明書中所描述的體 現中的一個以上所定義的無水阿立唑結晶B，並且該結晶B 係利用如在本說明書中所提供的方法予以製造。 本發明之第七個方面係提供與一種以上的藥學上可接受 的載體調製的無水阿立唑結晶B。 本發明之其他的體現可包含在本說明書中所揭露的體現 和/或觀點之中的二種以上的適當綜合物。 本發明之其他的體現及觀點依據下面所提供的描述將顯 而易見。 本發明之另一個方面包含發現在阿立唑水合物（如在本 說明書中所定義的傳統水合物）被碾磨時，從轉變成阿立唑 水合物（如在本說明書中所定義的水合物A)，其具有不同 -15- 1332839 的粉末χ射線繞射光譜（有不同的尖峰強度）。此外，吾人 發現：水合物A喪失123.5 °C的尖銳的脫水作用吸熱尖峰， 該尖峰將在解熱重量/差示熱分析中的未磨碎的傳統水合物 加以特徵化。所以，在將傳統水合物磨碎之後該傳統水合物 轉變成水合物A，並且該傳統水合物展現介於60°C和120°C 之間的逐漸的脫水作用吸熱尖峰（在7PC附近有弱的尖峰 )° 本發明之另一個方面包含發現在被加熱至90-1 25°C的特 定溫度達3-50小時時，此新式阿立唑水合物逐漸地脫水避 免了聚集現象（被認爲係起因於傳統阿立唑水合物的快速脫 水），由將該新式阿立哇水合物加熱至特定溫度所得到的無 水阿立唑結晶係具有所需的性質的無水阿立唑結晶。 水合物A之鑑定 在本說明書中所使用的“水合物A”之顆粒具有在下面的 (1 ) - ( 5 )中所提示的物理化學性質： (1 )該水合物A具有一種吸熱曲線，該曲線係與在圖 1中所展示的熱解重量/差示熱分析（加熱速率5°C/min) 吸熱曲線實質地相同。詳言之，吾人可藉由在71 °C附近的 小尖峰及在60°C至12(TC附近的逐漸的吸熱尖峰的出現將該 光譜加以鑑定。 (2)該水合物A具有一種1 H-NMR光譜，該光譜係與 在圖2中所展示的1H-NMR光譜（DMSO-d6，TMS)實質地 相同。詳言之，該水合物A在下列位置有具特徵的尖峰： -16- 1332839 1.55- 1.63ppm ( m，2H ) ，Γ.68- 1.78ppm ( m，2H ) ，2.35- 2.46ppm ( m，4H ) ，2.48-2.56ppm ( m，4H + DMS0 ) ’
• 2.78ppm ( t，J = 7.4Hz » 2H) ，2.97ppm ( brt，J = 4.6Hz，4H • ) ’ 3.92ppm ( t，J = 6.3 Hz > 2H ) ，6.43ppm ( d > J = 2.4Hz > • 1 H ) ’ 6.49ppm ( dd > J = 8.4 Hz，J = 2 · 4 Hz，1 H ) ，7.04ppm ( : d，J = 8.1Hz，1H ) ，7.1 l-7.17ppm ( m，1H ) ，7.28- 7.32ppm ( m，2H )和 lO.OOppm ( s，1H )。 (3)該水合物A具有一種粉末X射線繞射光譜，該光 譜係與在圖3中所展示的粉末X射線繞射光譜實質地相同。 詳言之，該水合物A在下列位置有具特徵的尖峰：20 = 12.6。、 15.4。、 17.3。、 18.0。、 18.6。、 22.5。和 24.8。。 (4 )該水合物A在IR ( KBr )光譜上的下列位置有清 楚的紅外線吸收帶：2951、2822、1692、1577、1447、1378 、1187、963 和 784cm·1 ° • (5)該水合物A具有50μιη以下的平均粒徑。 ' 製造水合物Α之方法 水合物A係利用將傳統水合物磨碎的方式予以製造。傳 統碾磨法可被用來將傳統水合物加以磨碎。舉例言之，傳統 水合物可以在碾磨機中被磨碎。一種被廣泛使用的碾磨機可 以被使用，例如：磨粉機、栓式碾磨機、噴注式碾磨機或球 磨機。在這些之中，吾人偏好霧化機。 -17- 1332839 關於在使用磨粉機時的特定碾磨條件，吾人可以使用下 列條件：主軸旋轉速度5000- 1 5000rpm，進料旋轉速度10-3 0rpm，和篩孔大小l-5mm。 碾磨得到的阿立唑水合物A之平均粒徑在常態上應爲 50μιη以下，以30μιη以下爲宜。平均粒徑可以利用在後文 中所描述的粒徑量測法予以確定。 無水阿立唑結晶Β之鑑定 在本說明書中所使用的本發明之“無水阿立唑結晶Β”具 有在下面的（6) - (12)中所示的物理化學性質。 (6) 該結晶Β具有一種1 H-NMR光譜，該光譜係與在 圖4中所展示的1H-NMR光譜（DMSO-d6，TMS)實質地相 同。詳言之，該結晶B在下列位置有有具特徵的尖峰： 1 · 5 5 - 1.6 3 ppm ( m，2H ) ，1.68- 1.78ppm ( m，2H ) ，2.35- 2 -46ppm ( m ’ 4H ) ，2.48-2.56ppm ( m，4H + DMSO )， 2-78ppm ( t，J = 7.4Hz，2H ) > 2.97ppm ( brt ’ J = 4.6Hz > 4 H )’ 3.92ppm ( t > J = 6.3Hz> 2H) ，6.43ppm ( d，J = 2.4Hz， 1H) > 6.49ppm ( dd，J = 8.4 Hz 1 J = 2.4Hz，1 H ) > 7.0 4ppm ( d，J = 8_lHz，1H ) > 7.11-7.17ppm ( m > 1H ) ，7.28-7-32ppm ( m，2H )和 lO.OOppm ( s，1H) ° (7) 該結晶B具有一種粉末X射線繞射光譜，該光譜_ 係與在圖5中所展示的粉末X射線繞射光譜實質地相同。詳 言之，該結晶B在下列位置有具特徵的尖峰：2 Θ =1 1.〇。、 -18- 1332839 16.6°、19.3°、20.3 和 22.Γ。* (8) 該結晶B在IR(KBr)光譜上的下列位置有清楚 的紅外線吸收帶：2945、2812、1678、1627、1448、1377、 1173、960 和 779cnT、 (9) 該結晶B在熱解重量/差示熱分析（加熱流率5 °C/min)中的14.5°C附近展現一個吸熱尖峰。 (10) 該結晶B在熱解重量/差示熱分析（加熱流率5 °C /min )中的140.7 °C附近展現一個吸熱尖峰。 (1 1 )本發明之無水阿立唑結晶B具有低的收濕性。舉 例言之’本發明之無水阿立唑結晶B在乾燥器（設定在60 °C及100%濕度）中24小時之後保持〇.4%以下的水含量。 爲人熟悉的量測水含量的方法可以被使用，只要該方法係在 量測結晶的水含量時常使用的方法。例如，吾人可以使用 Karl Fischer 法。 (12)在調和物（如藥錠和其他的藥劑調和物（包括快 速熔化調和物））需要小的粒徑時，該平均粒徑宜爲50μιη 以下。 製造無水阿立唑結晶Β之方法 在需要小粒徑（小於50μπι )的調和物之場合中，碾磨 -19- 1332839 對製造上來說是必須的。然而，’在大量的具有大粒徑的傳統 無水阿立唑或酐結晶B被磨碎時，在碾磨機中被磨碎的物質 彼此黏著。於是，不利之處在於難以以工業規模來製造具有 小粒徑的阿立唑軒結晶B。 在該情況之下，本發明者業已發現：該傳統水合物可以 輕易被磨碎，具有小粒徑的無水阿立唑B可以利用將被磨碎 的水合物A和熱的方式以良好操作性地高產率予以得到。 本發明之無水阿立唑結晶B係利用在90-1 25 °C下將前 述的阿立唑水合物A加熱的方式予以製造，加熱時間通常是 大約3-50小時，但不可以無條件地被指定，因爲加熱時間 隨加熱溫度之不同而不同。加熱時間和加熱溫度成反比關係 ，所以加熱溫度較低者其加熱時間較長，加熱溫度較高者其 加熱時間較短。詳言之，如果阿立唑水合物A之加熱溫度爲 1 〇〇°C，則加熱時間在常態上應爲1 8小時以上或以24小時 左右爲宜。如果阿立唑水合物A之加熱溫度爲I20t，易言 之’加熱時間可以爲3小時左右。本發明之無水阿立唑結晶 B確信可以利用下列方式予以製造：在1 〇 〇乞下將阿立唑水 合物A加熱1 8小時左右，接著在1 2 0 °C下加熱3小時左右 。若加熱時間被進一步延長的話也可以得到本發明之無水阿 立唑結晶B，只是這可能不經濟。 在調和物不需要小粒徑時，例如在藥物被製造以用於可 注射的或口服的溶液調和物時，無水阿立唑結晶B也可以下 面的方法予以製得。 本發明者也發現：將傳統阿立唑水合物或傳統無水阿立 唑結晶加熱至特定的溫度可以無水阿立唑結晶，但是這個方 -20- 1332839 法無法得到適合於在固體口Μ藥劑調和物的調製場合中的商 業用途的無水阿立唑結晶Β。 此外，本發明之無水阿立唑結晶Β係利用下列方式予以 製造：在90-125 °C下將傳統無水阿立唑結晶加熱。加熱時間 一般係3-50小時左右，但不可以無條件地被指定，因爲加 熱時間隨加熱溫度之不同而不同。加熱時間和加熱溫度成反 比關係，所以加熱溫度較低者其加熱時間較長，加熱溫度較 高者其加熱時間較短。 詳言之’如果無水阿立唑結晶之加熱溫度爲丨〇 〇 °C，則 加熱時間可以是4小時左右，如果加熱溫度爲12〇〇c，則加 熱時間可以是3時左右。 除了上述的阿立唑水合物A和無水阿立唑結晶β之外 ’本發明還提供如下述的無水阿立唑結晶C至G。 1.本發明係關於無水阿立哩結晶（在下文中被稱爲“無 水阿1L嗤C型結晶”）’彼具有如下的物理化學性質（1)至 (5)： (1) —種吸熱曲線’該曲線係與在圖8中所展示的熱 解重量/差示熱分析（加熱速率：5 t： /min)吸熱曲線實質 地相同； (2) —種iH-NMR光譜，該光譜係與在圖9中所展示 的1H-NMR光譜（DMSO-d6，TMS)實質地相同； (3) —種粉末X射線繞射光譜’該光譜係與在圖1〇中 所展示的粉末X射線繞射光譜實質地相同； (4) —種IR光譜，該光譜係與在圖u中所展示的iR (KBr)實質地相同； -21- 1332839 (5) —種固體13C-NMR光譜，該光譜係與在圖12中 所展示的固體13c-nmr光譜實質地相同。 2·本發明係關於無水阿立唑結晶（在下文中被稱爲“無 水阿立唑D型結晶”），彼具有如下的物理化學性質（6 )至 (10): (6) —種吸熱曲線，該曲線係與在圖13中所展示的熱 解重量/差示熱分析（加熱速率：5 °C /min)吸熱曲線實質 地相同； (7) —種1H-NMR光譜，該光譜係與在圖14中所展示 的1H-NMR光譜（DMSO-d6，TMS)實質地相同； (8) —種粉末X射線繞射光譜，該光譜係與在圖15中 所展示的粉末X射線繞射光譜實質地相同； (9) —種IR光譜，該光譜係與在圖16中所展示的IR (K B r )實質地相同； (10) —種固體13C-NMR光譜，該光譜係與在圖17中 所展示的固體13C-NMR光譜實質地相同。 3·本發明係關於無水阿立唑結晶（在下文中被稱爲“無 水阿立唑E型結晶”），彼具有如下的物理化學性質（1 1 ) 至（14): (11) —種吸熱曲線，該曲線係與在圖18中所展示的 熱解重量/差示熱分析（加熱速率：5t /min )吸熱曲線實 質地相同； (12 )—種iH_NMR光譜，該光譜係與在圖中所展 -22- 1332839 示的1H-NMR光譜（DMSO-d6，TMS)實質地相同； (13) —種粉末χ射線繞射光譜，該光譜係與在圖20 中所展示的粉末X射線繞射光譜實質地相同： (14) —種IR光譜，該光譜係與在圖21中所展示的 IR ( KBr)光譜實質地相同。 4. 本發明係關於無水阿立唑結晶（在下文中被稱爲“無 水阿立唑F型結晶”），彼具有如下的物理化學性質（1 5 ) 至（18): (15) —種吸熱曲線，該曲線係與在圖22中所展示的 熱解重量/差示熱分析（加熱速率：5 t /min )吸熱曲線實 質地相同； (16) —種1H-NMR光譜，該光譜係與在圖23中所展 示的1H-NMR光譜（DMSO-d6，TMS)實質地相同； (17) —種粉末X射線繞射光譜，該光譜係與在圖24 中所展示的粉末X射線繞射光譜實質地相同； (18) —種IR光譜，該光譜係與在圖25中所展示的 IR ( KBr)光譜實質地相同。 5. 本發明係關於一種製造在第1項中被描述的無水阿立 唑結晶的方法，該方法之特徵在於：在140°C以上150°C以 下的溫度下加熱無水阿立唑結晶。 6. 本發明係關於一種製造在第2項中被描述的無水阿立 唑結晶的方法，該方法之特徵在於：以甲苯使無水阿立唑再 -23- 1332839 次晶析。 7·本發明係關於一種製造在第3項中被描述的無水阿立 唑結晶的方法，該方法之特徵在於：將無水阿立唑結晶加熱 ’使無水阿立唑結晶溶於乙腈中，使溶液冷卻。 8·本發明係關於一種製造在第4項中被描述的無水阿立 哩結晶的方法’該方法之特徵在於：加熱無水阿立唑結晶之 丙酮懸浮液。 9.本發明係關於一種藥學組成物，彼含有至少一種的選 自下列基團之中的無水阿立哩結晶：在第1項中所描述的無 水阿1L哩結晶’在第2項中所描述的無水阿立唑結晶，在第 3項中所描述的無水阿立唑結晶，在第4項中所描述的無水 阿立哩結晶在第1 0項中所描述的無水阿立唑結晶，以及藥 學上可接受的載體。 -24- 1332839 (21) —種粉末X射線‘繞射光譜，該光譜係與在圖28 中所展示的粉末X射線繞射光譜實質地相同： (22) —種IR光譜，該光譜係與在圖29中所展示的 IR ( KBr )光譜實質地相同； 11·本發明係關於一種製造在第10項中被描述的無水阿 立哩結晶的方法，該方法之特徵在於：將玻璃態的無水阿立 唑放置在密封的容器中，在室溫下保存至少2週。 12. 本發明係關於一種製造顆粒的方法，該方法之特徵 在於：將傳統無水阿立唑結晶或無水阿立唑結晶B、C、D、 E、F或G加以濕式製粒，在70至1 〇〇°C下將所得到的顆粒 加以乾燥，篩析，接著在70至1 00。(：下將篩析過的顆粒加 以乾燥。 13. 本發明係關於一種製造藥學上的固體口服製劑的方 法，該方法之特徵在於：在70至100°C下將含有傳統無水 阿立唑結晶或無水阿立唑結晶B、C、D、E、F或G，以及 一種以上的藥學上可接受的載體的藥學上的固體口服製劑加 以乾燥。 14. 本發明係關於一種藥學上的固體口服製劑，彼包含 無水阿立唑結晶B、C、D、E、F或G以及一種以上的藥學 上可接受的載體，其中該藥學上的固體口服製劑具有至少一 種的選自下列基團之中的溶解速率：在pH 4.5下在30分鐘 -25- 1332839 後爲60%以上，在pH 4.5下在’60分鐘後爲70%以上，以及 在pH 5.0下在60分鐘後爲55%以上。 15. 本發明係關於一種藥學上的固體口服製劑，彼具有 至少一種的選自下列基團之中的溶解速率：在pH 4.5下在 3〇分鐘後爲60%以上，在pH 4.5下在60分鐘後爲70%以上 ，在pH5.0下在60分鐘後爲55%以上。 16. 本發明係關於一種藥學上的固體口服製劑，該製劑 係利用下列方式予以製得：將傳統無水阿立唑結晶加以濕式 製粒，在70至1 00 °C下將所得到的顆粒加以乾燥，篩析， 接著在70至100°C下將篩析過的顆粒加以乾燥，該藥學上 的固體口服製劑具有至少一種的選自下列基團之中的溶解速 率：在pH 4.5下在30分鐘後爲60%以上，在pH 4.5下在 60分鐘後爲70%以上，在pH 5.0下在60分鐘後爲55%以上 17.本發明係關於一種藥學上的固體口服製劑，該製劑 係利用下列方式予以製得：在70至1001下將含有傳統無 水阿立唑結晶及一種以上的藥學上可接受的載體的藥學上的 固體口服製劑加以乾燥，該藥學上的固體口服製劑具有至少 一種的選自下列基團之中的溶解速率：在pH 4.5下在30分 鐘後爲60%以上，在pH 4.5下在60分鐘後爲70%以上，在 pH 5.0下在60分鐘後爲55%以上。 -26- 1332839 18. 本發明係關於一種製造顆粒的方法，該方法之特徵 在於：將傳統阿立唑水合物結晶製成顆粒，在70到lOOt 下將所得到的顆粒乾燥，篩析，接著在70至100°C下將篩 析過的顆粒加以乾燥。 19. 本發明係關於一種製造藥學上的固體口服製劑的方 法’該方法之特徵在於：在70至10(TC下將含有傳統阿立 唑水合物結晶及一種以上的藥學上可接受的載體的藥學上的 固體口服製劑加以乾燥。 20. 本發明係關於一種藥學上的固體口服製劑，彼可以 利用下列方式予以製得：將傳統阿立唑水合物結晶加以濕式 製粒，在70至100°C下將所得到的顆粒加以乾燥，篩析， 接著在70至100°C下將篩析過的顆粒加以乾燥，該藥學上 的固體口服製劑具有至少一種的選自下列基團之中的溶解速 率：在pH 4.5下在30分鐘後爲60%以上，在pH 4.5下在 60分鐘後爲70%以上，在pH 5.0下在60分鐘後爲55%以上
21.本發明係關於一種藥學上的固體口服製劑’彼可以 利用下列方式予以製得：在7〇至1〇〇°C下將含有傳統阿立 唑水合物結晶及一種以上的藥學上可接受的載體的藥學固體 口服製劑加以乾燥，該藥學上的固體口服製劑具有至少一種 的選自下列基團之中的溶解速率：在PH 4.5下在30分鐘後 爲60%以上，在pH 4.5下在60分鐘後爲70%以上’在pH -27- 1332839 5.0下在6 0分鐘後爲5 5 %以上β. 本發明之無水阿立唑C至F型結晶與下列相當：在jp_ 2001-348276中所揭露的無水阿立唑111至vi型結晶。 無水阿立唑C型結晶 本發明之無水阿立哇C型結晶具有如下的物理化學性質 (1 )至（5): (1) 種吸熱曲線’該曲線係與在圖8中所展示的熱 解重量/差示熱分析（加熱速率：5°c/min)吸熱曲線實質 地相同，較特別地，彼在1 5 0 · 2。(：附近有吸熱尖峰； (2 )—種1H-NMR光譜，該光譜係與在圖9中所展示 的1H-NMR光譜（DMSO-d6，TMS)實質地相同。詳言之， 彼在下列位置有具特徵的尖峰：1 .5 5- 1.63ppm ( m，2H )， 1.68* 1.78ppm ( m > 2H) > 2.3 5-2.46ppm ( m > 4H ) > 2.48- 2.56ppm ( m，4H + DMS0 ) ，2.78ppm ( t > J = 7.4Hz，2H)， 2.97ppm ( brt，J = 4.6Hz，4H ) ，3.92ppm ( t，J = 6.3Hz，2H )’ 6.43ppm ( d > J = 2.4Hz ’ 1H ) > 6.49ppm ( dd，J = 8.4Hz > J = 2.4Hz > 1H ) ，7_04ppm ( d，J = 8.1Hz，1H ) > 7.11-7.17ppm ( m，1H) ，7.28-7.32ppm ( m，2H)和 lO.OOppm (s，1H )。 (3) —種粉末X射線繞射光譜，該光譜係與在圖10中 所展示的粉末X射線繞射光譜實質地相同。詳言之，彼在下 列位置有具特徵的尖峰：2 0 =12.6°、13.7°、15.4°、18. Γ、 19.0°、20.6°、23.5°和 26.4°。
(4) —種IR光譜，該光譜係與在圖11中所展示的IR -28- 1332839 (KBr)光譜實質地相同。詳言之，彼在下列位置有清楚的 紅外線吸收帶：2939、2804、1 680、1 3 75 和 780cm·1。 (5)—種固體i3C-NMr光譜，該光譜係與在圖u中 所展示的固體13C-NMR光譜實質地相同，詳言之，彼在下 列位置有具特徵的尖峰：32.8ppm、60.8ppm、74.8ppm、 104.9ppm、152.2ppm、159.9ppm 和 175.2ppm。 製造無水阿立唑C型結晶的方法 本發明之無水阿立唑C型結晶可利用下列方式予以製造 :在140°C以下150°C以下的溫度下加熱無水阿立唑。 被當作原料使用的無水阿立唑可以是：傳統無水阿立唑 結晶，例如無水阿立哩I型結晶，無水阿立哩Π型結晶等， 這些酐類或許是經提純的產物或粗製物。或者，下面的在本 發明中被製造的結晶可以被當作無水阿立哩之原料使用之無 水阿立唑B型結晶，無水阿立唑D型結晶，無水阿立唑e 型結晶，無水阿立哩F型結晶，無水阿立哩g型結晶。這 些無水阿立唑可以單獨地被使用或可以至少2種的酐的綜合 的型式被使用。 加熱溫度一般係在140°C以下150°C以下（偏好在142· 14 8 °C )’加熱時間一般係在1 5分鐘至3小時（偏好3 0分 鐘至1小時）。 當在上述的溫度下加熱無水阿立哩時，無水阿立哩C型 結晶被生成。 所以’所得到的無水阿立唑C型結晶可以眾所周知的方 法予以單離及提純。例如’在以上述的溫度加熱無水阿立哗 -29- 1332839 ，冷卻至室溫之後，可以得到無水阿立唑c型結晶（純度 100% )。 無水阿立唑D型結晶 本發明之無水阿立唑D型結晶具有如下的物理化學性質 (6)至（10): (6) —種吸熱曲線，該曲線係與在圖13中所展示的熱 解重量/差示熱分析（加熱速率：5 °C /min)吸熱曲線實質 地相同；較特別地，彼在136.8°C和141.6°C附近有吸熱尖峰 » (7) —種1H-NMR光譜，該光譜係與在圖14中所展示 的 W-NMR光譜（DMSO-d6，TMS)實質地相同《詳言之， 彼在下列位置有具特徵的尖峰：1.55-1.63ppm ( m，2H )， 1.6 8-1 · 7 8ppm ( m，2H ) ，2.3 5-2 _46ppm ( m，4Η ) > 2.48- 2.56ppm ( m，4H + DMSO ) ’ 2.78ppm ( t > J= 7.4Hz > 2 H )， 2.97ppm ( brt，J = 4.6Hz，4H ) > 3.92ppm ( t - J = 6.3Hz » 2H )，6.43ppm ( d ’ J = 2_4Hz，1H) ’ 6.49ppm ( dd » J = 8.4Hz > J = 2.4Hz > 1H ) ，7.04ppm ( d，J = 8· 1 Hz，i h ) » 7.11- 7.17ppm ( m，1H) ’ 7.28-7.32ppm ( m，2H)和 i〇.〇〇ppm (s，1H )。 (8) —種粉末X射線繞射光譜’該光譜係與在圖15中 所展示的粉末X射線繞射光譜實質地相同。詳言之，彼在下 列位置有具特徵的尖峰：2Θ=8·7°、11_6°、16.3。、nr、 18.6° 、 20.3。 ' 23.4。和 25.0。。
(9) 一種IR光譜，該光譜係與在圖16中所展示的IR -30- 1332839 (KBr)光譜實質地相同。詳言之，彼在下列位置有清楚的 紅外線吸收帶：2946，1681，1 3 75，1 273，1175 和 862CHT1 〇 (10)—種固體13C-NMR光譜，該光譜係與在圖17中 所展示的固體13C-NMR光譜實質地相同，詳言之，彼在下 列位置有具特徵的尖峰：32.1 ppm、62.2 ppm、66.6ppm、 104.1ppm、152.4ppm、158.4ppm 和 174.1ppm。 製造無水阿立唑D型結晶的方法 本發明之無水阿立唑D型結晶可利用下列方式予以製造 :使無水阿立唑從甲苯中晶析。詳言之，將無水阿立唑加至 甲苯中，加熱’溶解’接著使所得到的溶液冷卻。藉由上述 的方法，本發明之無水阿立唑D型結晶在甲苯中以結晶型態 析出。 可當作原料使用的無水阿立唑可以是如下的化合物：傳 統無水阿立唑，例如無水阿立唑I型結晶，無水阿立嗤π型 結晶等’這些酐類或許是經提純的產物或粗製物。或者，下 面的在本發明中被製造的結晶可以被當作無水阿立唑的原料 使用：無水阿立唑Β型結晶，無水阿立唑C型結晶，無水 阿立唑Ε型結晶’無水阿立唑f型結晶，無水阿立唑〇型 結晶。這些無水阿立唑可以被單獨地使用或可以至少2種結 晶綜合的型式被使用。 當由加熱及溶解所製得的溶液被冷卻時’無水阿立哗D 型結晶可以被當成種晶被加至該溶液中。此外，使該由加熱 和溶解所製得的溶液逐漸冷卻可以得到種晶。在種晶的存在 -31- 1332839 下，無水阿立唑D型結晶可被析出。 依據眾所熟悉的方法可以將析出的無水阿立唑D型結晶 加以單離和提純。藉由這類方法，無水阿立唑D型結晶（具 有100%純度）可以被製得。 無水阿立唑E型結晶 本發明之無水阿立唑E型結晶具有如下的物理化學性質 (11 )至（14): (11) 一種吸熱曲線，該曲線係與在圖18中所展示的 熱解重量/差示熱分析（加熱速率：5 °C /min )吸熱曲線實 質地相同，詳言之，彼在146.5°C附近有吸熱尖峰； (12) —種1Η-N MR光譜，該光譜係與在圖19中所展 示的1H-NMR光譜（DMSO-d6，TMS)實質地相同。詳言之 ，彼在下列位置有具特徵的尖峰：1.55-1 _63ppm ( m , 2H ) ’ 1.68-1.78ppm ( m，2H ) ，2.3 5-2.4 6ppm ( m，4 Η )， 2.48-2.56ppm ( m，4H + DMSO ) ，2.78ppm ( t > j = 7 4Hz » 2H ) ，2.97ppm ( brt，J = 4.6Hz ’ 4H ) ，3.92ppm ( t， J = 6.3Hz > 2H ) ’ 6.43ppm ( d ’ J = 2.4Hz ’ 1H ) > 6.49ppm ( dd，J = 8.4Hz > J = 2.4Hz，1H ) ，7.04ppm ( d，J = g iHz，1H )-7.11-7.1 7ppm ( m > 1 H ) ’ 7.2 8· 7· 3 2ppm ( m , 2H )和 1 0. OOppm ( s > 1 H ) 0 (13) —種粉末X射線繞射光譜，該光譜係與在圖2〇 中所展示的粉末X射線繞射光譜實質地相同。詳言之，彼在 下列位置有具特徵的尖峰：20=8.0°、13.7。、14.6。、17_6。、 22.5°和 24.0。。 -32- 1332839 (14) 一種IR光譜，該光譜係與在圖2ι中所展示的 IR ( KBr )實質地相同。詳言之，彼在下列位置有清楚的紅 外線吸收帶：2943、2817、1 686、1 3 77、1 202、969 和 774CHT1 ° 製造無水阿立唑E型結晶的方法 本發明之無水阿立唑E型結晶可利用下列方式予以製造 :使無水阿立哩從乙腈中晶析。詳言之，將眾所周知的無水 阿立唑加至乙腈中，加熱，溶解，接著使所得到的溶液冷卻 。依據這樣的方法’本發明之無水阿立唑E型結晶在乙腈中 被析出。 當傳統無水阿立唑被加至乙腈中時，除了無水阿立唑E 型結晶之外的無水阿立唑I型結晶，無水阿立唑π型結晶及 無水阿立唑D型結晶被析出。在7〇°C下從乙腈溶液中被析 出的片狀結晶係I型，II型及D型結晶，而E型結晶係以針 狀析出。當在這些結晶析出之後將該乙腈溶液再次加熱（在 7 5 °C以上加熱）時’該片狀結晶（I型、丨〗型及〇型結晶） 快速溶解’相反地’針狀的E型結晶不溶解。此外，當乙腈 溶液被再次冷卻時’在先前沈澱的針狀的E型結晶（種晶） 附近有針狀結晶（E型結晶）更進一步地析出。所以，無水 阿立唑E型結晶可在乙腈溶液中沈澱。 被當作原料使用的無水阿立唑類可以是如下的化合物： 傳統無水阿立唑，例如無水阿立唑I型結晶及無水阿立唑j j 型結晶等之中的任何一種，這些酐類或許是經提純的產物或 粗製物。或者，下面的化合物可以被當作無水阿立唑的原料 -33- 1332839 :無水阿立唑B型結晶，無水·阿立唑C型結晶，無水阿立 唑D型結晶，無水阿立唑F型結晶，無水阿立唑G型結晶 。這些無水阿立唑類可以被單獨地使用或以至少二種結晶綜 合的型式被使用。 當由加熱（.加熱及溶解）所得到的乙腈溶液被冷卻時， 阿立唑E型結晶可以充作種晶被加至該乙腈溶液中。再者， 使該由加熱所得到的乙腈溶液逐漸地冷卻可以得到種晶。 依照眾所熟悉的方法可以將析出的無水阿立唑E型結晶 加以單離及提純。藉由這些方法，無水阿立唑E型結晶（具 有100%純度）可以被製得。 無水阿立唑F型結晶 本發明之無水阿立唑F型結晶具有如下的物理化學性質 (15)至（18): (1 5 ) —種吸熱曲線，該曲線係與在圖22中所展示的 熱解重量/差示熱分析（加熱速率：5 °C /min )吸熱曲線實 質地相同，詳言之，彼在137.5 °C及149.8 °C附近有吸熱尖峰 * (16)—種1H-NMR光譜，該光譜係與在圖23中所展 示的1H-NMR光譜（DMSO-cU，TMS )實質地相同。詳言之 ’使在下列位置有具特徵的尖峰：1.55- 1.6 3ppm ( m，2H ) ’ 1.68- 1.78ppm ( m，2H ) ，2 · 3 5-2.46ppm ( m，4H )， 2.48-2.56ppm ( m，4H + DMSO ) ，2.78ppm ( t，J = 7.4Hz， 2H ) ’ 2.97ppm ( brt，J = 4.6Hz，4H ) ，3,92ppm ( t， J = 6.3Hz，2H) ’ 6.43ppm ( d，J = 2_4Hz，1H ) ，6.49ppm ( -34- 1332839
dd ’ J = 8 ·4Ηζ，J = 2.4Hz，1H ) ， 7.04ppm ( d，J = 8.1Hz，1H )’ 7.1 1-7· 1 7ppm ( m，1 H ) ，7 · 2 8 - 7.3 2ppm ( m，2 H )和 lO.OOppm ( s » 1H ) ° (17) —種粉末X射線繞射光譜，該光譜係與在圖24 中所展示的粉末X射線繞射光譜實質地相同。詳言之，彼在 下列位置有具特徵的尖峰：20=11.3°、13.3°、15.4°、22.8。 、25.2°和 26.9。。 (18) —種IR光譜，該光譜係與在圖25中所展示的 IR ( KBr )光譜實質地相同。詳言之，彼在下列位置有清楚 的紅外線吸收帶：2940、2815、1679、1383、1273、1177、 1 03 5、963 和 790cm·1。 製造無水阿立唑F型結晶的方法 本發明之無水阿立唑F型結晶可利用下列方式予以製造 :使無水阿立唑懸浮於丙酮中，將所得到的丙酮懸浮液加熱 〇 被當成原料使用的無水阿立唑類可以是如下的化合物： 傳統無水阿立唑，例如無水阿立唑I型結晶及無水阿立唑II 型結晶等之中的任何一種，這些酐類或許是經提純的產物或 粗製物。另外’下面的在本發明中被製造的結晶可以被當成 無水阿立唑的原料使用：無水阿立哩B型、C型、D型、E 型、或G型結晶。這些無水阿立唑類可以被單獨地使用或以 至少二種結晶綜合的型式被使用。 丙酮懸浮液之加熱溫度一般是在丙嗣的沸點附近，加熱 時間一般是5至10小時。當丙嗣懸浮液在丙酮之沸點附近 -35- 1332839 被加熱時，無水阿立唑F型結晶生成，以加熱過濾的方式使 結晶單離。依照眾所熟悉的方法進行結晶的單離。藉由這類 方法，無水阿立唑F型結晶（具有100%純度）被製得。 無水阿立唑G型結晶 本發明之無水阿立唑G型結晶具有如下的物理化學性質 (19)至（22): (19) —種吸熱曲線，該曲線係與在圖26中所展示的 熱解重量/差示熱分析（加熱速率：5 °C /min )吸熱曲線實 質地相同，較特別地，彼在1 4 1.0 °C附近有一個吸熱尖峰’ 在122.7t附近有一個放熱尖峰； (20) —種1H-NMR光譜，該光譜係與在圖27中所展 示的1H-NMR光譜（DMSO-d6，TMS)實質地相同。詳言之 ，彼在下列位置有具特徵的尖峰：1.5 5- 1.63ppm ( m，2H) ，1.68- 1.78ppm ( m，2H ) ，2.3 5-2.46ppm ( m，4H )， 2.48-2.56ppm ( m，4H + DMSO ) ’ 2 · 7 8ppm ( t ’ J = 7.4Hz， 2H ) ，2.97ppm ( brt，J = 4.6Hz，4H ) ，3.92ppm ( t > J = 6.3Hz，2H ) ，6.43ppm ( d > J = 2.4Hz，1H) ' 6.49ppm ( dd，J = 8.4Hz > J = 2.4Hz，1H ) ，6.49ppm ( dd，J = 8.4Hz， J = 2.4Hz，1H ) ，7.04ppm ( d，J = 8.1 Hz，1H) ，7.11- 7.17ppm ( m > 1H ) ，7.28-7.32ppm ( m » 2H )和 10. 〇〇ppm (s，1H )。 (21) —種粉末X射線繞射光譜，該光譜係與在圖28 中所展示的粉末X射線繞射光譜實質地相同。詳言之’彼在 下列位置有具特徵的尖峰：20=10.1。、12.8。、15.2°、17.0° •36- 1332839 、17.5°、 19.1。、 20.1。、 21·2;、 22.4。、 23.3。、 24.5。和 25.8。 ο (22)―種IR光譜，該光譜係與在圖29中所展示的 IR ( KBr )實質地相同。詳言之，彼在下列位置有清楚的紅 外線吸收帶：2942、2813、1670、1625、1377、1195、962 和 7 8 7cnT1。 製造無水阿立唑G型結晶的方法 本發明之無水阿立唑G型結晶可以利用下列方式予以製 造：將玻璃態的無水阿立唑放置於密封的容器內，在室溫下 靜置至少2週（偏好2週至6個月）。再者，充當起始物的 玻璃態的無水阿立唑可利用下列方式予以製得：在1 7〇°C附 近將無水阿立唑加熱及溶化，接著使其冷卻至室溫。 被當作原料使用的無水阿立唑可以是眾所熟悉的無水阿 立唑結晶’例如：無水阿立唑I、II型結晶等之中的任何一 種’這些酐類或許是經提純的產物或粗製物。另外，在本發 明中被製得的下列結晶可以被當成無水阿立唑之原料使用： 無水阿立唑B、C、D、E或F型結晶。這些無水阿立唑類可 被單獨地使用或以至少二種結晶綜合的型式被使用。 以眾所熟悉的方法可以將所得到的無水阿立唑G型結晶 加以單離和提純。例如，依照上述的方法使玻璃態的無水阿 立唑靜置，無水阿立唑G型結晶（具有100%純度）被製得 〇
即使被長期貯存，下列結晶不會輕易地轉變爲水合物也 不會實質地降低原有的溶解度：本發明之無水阿立唑C'E -37- 1332839 、E、F、G型結晶。 本發明提供製造無水阿立唑結晶（具有高純度）的方法 ’該方法可以應用於工業規模上（有良好的重現性）^ 本發明提供藥學組成物，彼含有無水阿立唑結晶，即使 被長期貯存’該結晶之溶解度也不會下降，並且該結晶之安 定性可以極佳地保持。 製造本發明之無水阿立唑結晶B至G用的原料的無水 阿立唑結晶可利用下面的方法a或b予以製造。 “方法a” ：製造粗製的阿立唑結晶的方法 以眾所熟悉的方法，例如在曰本未審查的專利公告 1 9 1 256/1 990號之實施例1中所描述的方法製造傳統無水阿 立唑結晶。 使7- ( 4-溴丁氧基）-3,4-二氫喹諾酮（47g)，碘化鈉 (3 5g )與乙腈（600ml )之懸測液回流30分鐘。將1-( 2,3-二氯苯基）哌嗪（40g )及三乙胺（33ml )加入，使整 個溶液回流3小時。俟以蒸發方式使溶劑去除之後，使所得 到的殘渣溶於三氯甲烷中，以水洗濯，接著以無水硫酸鎂加 以乾燥。以蒸發方式使溶劑去除，使所得到的殘渣從乙醇中 晶析2次，得到7- { 4-〔 4- ( 2,3-二氯苯基）-1-哌嗪〕-丁 氧基} -3,4-二氫唾諾酮（57.1g)。
無色的片狀結晶 熔點：1 3 9.0 - 1 3 9.5 °C “方法b” ：製造傳統無水阿立唑的方法 -38- 1332839 方法b被描述於第4 ή日韓分離技術座談會的進行（ 1996年10月6-8日）中。 此外’本發明：無水阿立唑結晶B可利用下列方式予以 製造：在90-125 °C下將傳統阿立唑水合物加熱。加熱時間一 般是約莫3-50小時，但不可以無條件地被指定，因爲加熱 時間隨加熱溫度不同而不同。加熱時間和加熱溫度係反比的 關係’所以加熱溫度愈低加熱時間愈長，加熱溫度愈高加熱 時間愈短。詳言之，無水阿立唑水合物的加熱溫度爲100°C 的話，則加熱時間可以是24小時左右，而如果加熱溫度爲 1 20°C的話，則加熱時間可以是3小時左右。 製造本發明之無水阿立唑結晶B用的原料的阿立唑水合 物係利用下面的方法C予以製造。 “方法c”：製造傳統水合物的方法 阿立唑水合物可利用下列方式被輕易製得：使由方法a 所得到的無水阿立唑結晶溶於含水的溶劑中，加熱，接著使 所得到的溶液冷卻。使用這個方法，阿立唑水合物在含水的 溶劑中以結晶型式沈澱。 含水的有機溶劑經常被用來當作含水的溶劑。有機溶劑 應爲可與水溶混的有機溶劑’例如醇（如甲醇、乙醇、丙醇 或異丙醇）’酮（如丙酮）、醚（如四氫呋喃），、二甲基 甲醯胺、或以上化合物的混合物’而以乙醇爲宜。在含水溶 劑中的水的份量可以是溶劑的10_5%(體積比）’偏好接近 20% (體積化）。 -39- 1332839 醫藥組成物 本發明之醫藥組成物含有無水阿立唑結晶b、c、d、e 、？和G，藥學上可接受的載體或載體之綜合物。 藥學上可接受的載體包括一般在藥物中被使用的稀釋劑 及賦形劑，例如塡料、補充劑、黏合劑、增濕劑、崩解劑、 界面活性劑和潤滑劑。 本發明之醫藥組成物可以被調製成普通的藥用製劑，例 如：藥錠、快速熔化的藥錠、藥九、藥粉、液體、懸浮體、 乳膠、顆粒、膠囊、栓劑或注射劑（液體、懸浮體等）。 當藥錠調和物被使用時，在技藝中爲人熟悉的許多載體 可以被使用。實例包括：乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、木 糖醇、甘露糖醇、赤蘚醇、山梨糖醇、尿素、澱粉、碳酸耗 、高嶺土、結晶型纖維素、矽酸及其他賦形劑類；水、乙醇 、丙醇、簡單型糖漿、液態葡萄糖、液態澱粉、明膠溶液、 羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鈣、聚乙烯吡咯烷 酮及其他的黏合劑類；乾澱粉、藻朊酸鈉、瓊脂粉、昆布粉 、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、十 二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、澱粉、乳糖及其他崩解劑 類；蔗糖、硬脂精、椰子脂、氫化油及其他崩解抑制劑類； 季銨鹽、十二烷基硫酸鈉及其他吸收促住劑類；甘油、澱粉 及其他保濕劑類：澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠態矽酸 及其他吸附劑類；精製滑石、硬脂酸酯、硼酸粉、聚乙二醇 及其他潤滑劑類等。若有需要的話，藥錠也可以被調製成有 普通被覆的藥錠’例如糖衣錠、明膠衣錠、腸衣錠及膜衣錠 、以及雙層錠及多層錠。 -40- 1332839 當藥九調和物被使用時’在技術中爲人熟悉的許多載體 可以被使用。實例包括：葡萄糖、乳糖、澱粉、椰子脂、硬 化植物油、高嶺土、滑石及其他賦形劑類；阿拉伯樹膠粉、 黃蓍膠粉、明膠、乙醇及其他黏合劑類；以及昆布粉、瓊脂 粉及其他崩解劑類等。 當栓劑調和物被使用時，在技藝中爲人熟悉的許多載體 可以被使用。實例包括：聚乙二醇、椰子脂、高級醇、高級 醇的酯類、明膠半合成甘油酯等。 膠囊係依照如下的普通的方法予以製造：將無水阿立唑 結晶和各種以上述的載體加以混合，將混合物裝入硬質明膠 膠囊，軟質明膠膠囊，羥丙基甲基纖維素膠囊（HPMC膠囊 )等中。 此外’著色劑、防腐劑、香料、調味劑、甜味劑等以及 其他藥物可被包括在醫藥組成物中。 在製造粒狀的藥學上的固體口服製劑的場合中，該製劑 可以利用下列方式予以製造：將製粒用拼料的混合粉末加以 濕式製粒’該拼料包含無水阿立唑結晶（傳統無水阿立唑結 晶或選自下列基團之中的無水阿立唑結晶：無水阿立唑B、 C、D、E、F和G型結晶）及在技藝中眾所皆知的前述的各 種載體（如賦形劑、崩解劑、崩解劑抑制劑、濕潤劑、吸附 加速劑、吸附劑、潤滑劑、著色劑等（對這些藥劑之實例而 言’可參考先前所提及的藥劑），該濕式製粒係將液體（一 般爲水或含黏合劑的含水的溶液）加入前述粉末混合物中。 至於濕式製粒法’彼包括各種方法，例如：流體化床製粒法 ’捏和式製粒法’擠出式製粒法，旋轉式製粒法等可以被提 -41- 1332839 及。在這些方法之中。在實施流體化床製粒法的場合中，含 有各種載體的製粒用拼料與進入的空氣被混合，接著在連續 地使製粒用拚料流體化時，液體被噴灑來製粒。在實施捏和 式製粒法的場合中，利用攪拌方式將含有各種載體的製粒用 拼料加以混合，接著在連續地將製粒用拼料攪拌的場合中， 將液體加入來製粒。在製粒之後，若有需要，使用適當的篩 或適當的篩尺寸的碾磨機將所得到的顆粒加以篩析得到所需 的尺寸。當製造顆粒時除一般的乾燥之外，由這樣的方法所 得到的顆粒被再次乾燥。至於乾燥方法，如下的各種方法可 以被利用：例如使用流體化床乾燥器，風扇式乾燥器，真空 乾燥器等。通常，在傳統條件不可以實施乾燥法（例如使用 流體化床乾燥器），乾燥法係以空氣流率 0.5m3/min至 5 Om3/min，入口空氣溫度70至100 °C實施10分鐘至1小時 。俟乾燥後，將顆粒加以篩析，接著加以乾燥。在使用流體 化床乾燥器或風扇式乾燥器等的場合中，乾燥的條件如下： 空氣流率0.5m3/min至50m3/min，入口空氣溫度70至100 °C，進行1至6小時。在使用真空乾燥器的場合中，乾燥的 條件如下：在其空度〇-l〇t〇rr左右的減壓下，夾套溫度70 至100°C，進行1至6小時。 所製造的顆粒可被當成藥學上的固體口服製劑使用，其 有需要，顆粒可以被製成藥錠的型式。再者，利用常用的方 式被乾燥顆粒被製成藥錠，接著被再次乾燥。 即使被長期貯存，所製得的藥學上的固體口服製劑（含 有阿立唑結晶）幾乎不會變成水合物，所以可以提供該藥學 上的固體口服製劑，其之溶解速率幾乎不會降低（溶解速率 -42- 1332839 爲使藥物濃度保持最大（Cmax)的速率：在pH 4.5下在30 分鐘後得到的溶解速率在60%以上，在PH 4.5下在60分鐘 後得到溶解率在70%以上，或在pH 5.0下在60分鐘後得到 溶解速率在55%以上）。 另一種藥學固體口服製劑可以利用下列方式予以製造： 以類似上述的方法之方法將傳統阿立唑水合物結晶製粒，在 類似的條件下以常用的方式加以乾燥，接著再次乾燥。另外 ，將以常用的方式乾燥的顆粒製成藥錠，接著將藥錠再次乾 燥，而藥學固體口服製劑之溶解速率未下降（溶解速率爲使 藥物濃度保持最大（Cm ax)的速率：在ρΗ4·5下在30分鐘 後爲60%以上，在ρΗ4·5下在60分鐘後爲70%以上，或在 ρΗ5·0下在60分鐘後爲55%以上）。吾人可以了解如下的 事實：在藥學固體口服製劑中所含有的傳統無水阿立唑結晶 或阿立唑水合物結晶被乾燥二次變成無水阿立唑“Β型結晶，’ 〇 在本發明之藥學組成物中應包括的無水阿立唑結晶Β， C，D，E，F和G的份量可以自適合被尋找來治療的指示的 廣泛的範圍之中被選出。通常，無水阿立唑結晶Β係以下面 的型式存在：約卜70wt%，尤其約1-3 0wt%(根據藥學組成 物的重量）。 本發明之藥學組成物之投服方法可被調整以適合：藥物 產物的調和物，患者的年齡，性別及其他的病症（包括病症 的劇烈）。在藥錠、藥九、液體、懸浮體'乳膠、顆粒及膠 囊的情況下，所用的是口服。在注射的情況下，本發明之藥 學組成物可單獨地被靜脈注射或與常用的補充物（如葡萄糖 -43- 1332839 或胺基酸）混合’也可以被單瘛地肌內投服，皮內投服，皮 下投服或腹膜內投服（若必須的話）。在栓劑的情況下，所 用的是直腸內投服。 本發明之藥學組成物之劑量之選擇係取決於：用途、患 者之年齡、性別和其他的病症、病症的劇烈等，但通常無水 阿立哩結晶之份量可以是約莫O.l-lOmg/kg體重/日。身爲投 服之單位的製劑應該在單位劑量中含有約Ι-lOOmg的無水阿 立唑結晶B (較偏好卜30mg)。 本發明之藥學組成物即使被長期貯存也極度地安定，在 溶解度上不會實質地下降。 本發明之藥學組成物在中樞神經系統疾病（如精神分裂 症）之預防及治療方面係有效的，並且在下列病症的治療方 面也有效：有認知減損的頑固性（抗藥性、慢性）精神分裂 症及無認知減損的頑固性（抗藥性、慢性）精神分裂症，焦 慮症（包括輕微焦慮）、躁狂症（包括雙相性情感障礙急性 躁狂症及急性躁狂症）、雙相性情感障礙，抑鬱症（包括雙 相性情感障礙抑鬱症）、自閉症、唐氏徵候群、過動徵候群 (ADHD ) '阿茲海默氏病、帕金森氏病及其他的神經變性 病、恐慌、強迫症（OCD )、睡眠病、性機能障礙、酒精及 藥物依賴性、嘔吐、暈動病、肥胖病、偏頭痛（migraine ) 及認知減損。 分析法 (1 ) W-NMR光譜係在將TMS當作標準使用的DMSO- d6中予以量測。 -44- 1332839 (2 )粉末X射線繞射 使用Rigaku Danki RAD-2B繞射光度計，在室溫下使用 經Cu Ka填充的玻管（35kV 20mA)充當X射線來源以下列 設備量測粉末X射線繞射圖譜：廣角測角計，Γ散射縫隙， 0.15mm光折射縫隙，石墨次級單色器和閃爍計數器。數據 收集係以下列方式予以執行：在掃描速度5 Vmin，掃描間隔 0.02°，掃描範圍3°至40°之下的20連續掃描模式。 (3 ) IR光譜係利用KBr法予以量測。 (4) 熱解重量/差示熱分析 熱解重量/差示熱分析係使用下列設備予以實施： Seiko SSC 5200控制單元及TG/DTA 220同時型差示熱分析/ 熱解重量分析量測單元。將5-10mg的樣本放置於開放的鋁 盤中，在乾燥氮氣氛下以5°C /min的加熱速率從20°C加熱至 200°C。α-氯化鋁被當成標準物使用。 (5) 差不掃描量熱法 熱解重量/差示熱分析係使用下列設備予以實施： Seiko SSC 5200控制單元及DSC 220差示掃描量熱計。將 5-10mg的樣本放置於蜷曲的鋁盤中，在乾燥的氮氣氛下以5 °C/min的加熱速率從20°C加熱至200°C。α-氯化鋁被當成 標準物使用。 -45- 1332839 (6 )粒徑測量 . 使待量測的顆粒（0 · 1 g )懸浮於0 · 5 g大豆卵磷脂之 20ml正己烷溶液中，粒徑係使用尺寸分佈計（Microtrack HRA，Microtrack Co.)予以測量。 (7 )收濕性試驗方法 在稱瓶（直徑5cm)中將lg樣本精確地稱重，覆蓋以 紙抹布（kimwipe )，靜置於60 °C /1 〇〇%RH環境（水/乾燥 器）中。經過24小時後，將稱瓶移走，移到室溫及約 30%RH的環境（經氯化鎂六水合物飽和的水溶液/乾燥器） 中，靜置24小時，樣本的水含量係以Karl Fischer法予以 測量。 (8 )固體13C-NMR光譜測定法 固體13C-NMR光譜係在如下的條件下予以測量。 測量裝置：CMX-3 60 固態 NMR 分光計（由 Chemagnetic Inc.製造) 電腦：SPARC Station 2 (由 SUN Microsystem Inc.製造 ) OS，軟體：Solalis 1 .1.1 Rev. B (註冊商標：UNIX ) ’
Spinsight Ver. 2.5° 所測得的脈衝之名稱：在CP/MAS法之中的TOSS法（ TOSS係一種裝置的程式名稱）。 所測得的脈衝之寬度：90°脈衝在CP之條件下被使用。 測量用樣本玻管：由氧化鉻製成的試驗玻管，彼具有 -46- 1332839 7.5mm的外徑及〇.8ml的容量。 旋轉：425 0Hz (每秒的旋轉圈數 接觸時間：1毫秒。 等待時間：20秒。 積分次數：512次。 測量的溫度：試驗玻管外部的溫度約25 °C ) 外部標準：六甲苯之甲基（（5 17.3)被當成外部標準使 用。 本發明係以下面的參考例，實施例，樣本實施例及調和 物實施例被更詳細地解說》 參考例1 將7_(4-氯代丁氧基）-3,4-二氫基喹諾酮（19.4§)及 卜（2,3 -二氯代苯基）哌啶1鹽酸鹽（16.2g)加入碳酸鉀（ 8.3 9g )之水（140ml )溶液中，攪拌3小時。俟反應之後， 使混合物冷卻，將沈源的結晶過濾出。使過濾出的結晶溶解 於乙酸乙酯（3 50ml )中，在回流情況下將水/醋酸乙酯共沸 混合物（約210ml)去除。使剩下的溶液冷卻，將沈澱的結 晶過濾出。在60°C下將所得到的結晶乾燥1 4小時得到未加 工的阿立唑（20.4g，74.2%)。 依照在日本未審查的專利公告191256/1990號中所描述 的方法使所得到的未加工的阿立哩（3〇g)從乙醇（ 450ml) 中晶析’在8(TC下將所得到的結晶乾燥40小時，得到無水 阿11¾結晶。產量爲29.4g (98.0%)。 追些無水阿立唑結晶之熔點（mp)爲140 °C，彼與在日 -47- 1332839 本未審查的專利公告191256/1纟90號中所描述的無水阿立唑 結晶之溶點相符。 當這些無水阿立唑結晶被置於乾燥器（濕度1 00%，溫 度60°c )中24小時時，這些無水阿立唑展現3.28%的收濕 性（見下表1 )。 參考例2 依照在第四屆日韓分離技術座談會中所發表的方法將在 參考例1中所得到的中間物阿立唑（693 0g )加熱使其溶於 乙醇（水含量20% ) ( 13 8L )中，逐漸地冷卻成室溫（2〜 3小時），接著冷藏至0°C。將沈澱的結晶過濾出，得到朝 濕的阿立唑水合物（約7200g )。 在80°C下將所得到的潮濕的阿立唑水合物結晶乾燥30 小時，得到傳統無水阿立唑結晶（6480g，93.5% )。這些無 水阿立唑結晶之熔點（mp )爲1 39.5 °C。這些結晶被Karl Fischer法確定爲無水的，水份佔〇·〇3%。 當被置於乾燥器（濕度100%，溫度60°C )中24小時 時，這些無水阿立唑結晶展現1.78%的收濕性（見下表1) 參考例3 在50°C下將在參考例2中所得到的中間物潮濕的阿立 唑水合物（820g )乾燥2小時，得到阿立唑水合物結晶（ 780g)。依照Karl Fischer法這些結晶有3.82%的水份含量 。在圖6中所展示的熱解重量/差示熱分析圖譜在75.0, -48- 1332839 123.5和140.5°C有吸熱尖峰、因爲在接近70°C附近開始脫 水之故，沒有清楚的熔點（mp)。 在圖7中所展示的阿立唑水合物之粉末X射線繞射光譜 在下列位置有具特徵的尖峰：20=12.6°、15.10°、17.4°、 18_2。、18.7。、24.8。和27.5。。 這個阿立唑水合物之粉末X射線繞射光譜係與在第四屆 曰韓分離技術座談會中所發表的阿立唑水合物之粉末X射線 繞射光譜相同。 參考例4 製造含有在參考例2中所得到的無水阿立唑I型結晶之 1 5 mg藥錠。 將無水阿立唑I型結晶（525g)、乳糖（l，995g)，玉 米粉（ 3 50g)和微晶型纖維素（ 3 50g)裝入流體化床製粒乾 燥器（Flow coater FLO-5，由 FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.製造）中，以入口空氣溫度70°C及空氣流率3m3/min 使這些製粒用拼料流體化混合約3分鐘。再者，在相同的條 件下使製粒用拼料連續地流體化，將含水的溶液（約l，400g )加以噴灑，得到濕的顆粒。以溫度80°C的進入空氣使該 濕顆粒乾燥約15分鐘。所得到的乾顆粒含有4.3 %的水。（ 產率99%)。將乾顆粒通過71 Ομπι的篩網加以篩析。 將硬脂酸鎂（約1 wt% )加入經篩析的顆粒之中，混合 ，接著將顆粒送入製錠機中（旋轉式單一型壓錠機12HUK :由 KIKUSHI SEISAKUSHO CO., LTD.製造），得到藥錠 ，每片重量爲95mg。 -49- 1332839 藥鍊的含水量係依照容積猶定法（Karl-Fischer法）或 電子式計量滴定法予以量測，該容積滴定法被描述於在曰本 藥典中的含水量測量法中。 含水量測量法： 預先將樣本（〇.1至〇.5g)(對藥錠而言，使用1片藥 錠）稱重，使用含水量測量儀器測量含水量。 容積滴定法： 自動化含水量測量儀器 型式：KF-06 (由 MITSUBISHI CHEMIC A L C Ο RP.製造 電子式計量滴定法： 自動化微含水量測量儀器 型式：AQ-7F (由 HIRANUMA SANGYO CO.，LTD.製造 自動化水蒸發儀器 型式：LE-20S (由 HIRANUMA SANGYO CO·，LTD.製 加熱溫度：165±10°C 氮氣流率：約150ml/min。 參考例5 -50- 1332839 製造含有無水阿立唑BM結晶之15mg藥錠。 將無水阿立唑B型結晶（4,500g)，乳糖（17，100g) ，玉米粉（ 3,000g)及微晶型纖維素（ 3,000g)裝入流體化 床製粒乾燥器中（NEW-MARUMERIZER型式：NQ-500，由 FUJI PAUDAL CO.，LTD.製造），以進入空氣溫度70°C及空 氣流率10-1 5m3/min使這些製粒用拼料流體化混合物3分鐘 。再者，在相同的條件下使製粒用拼料連續地流體化，將 5%羥丙基纖維素之水溶液（約12,000g )加以噴灑，得到濕 的顆粒。以溫度85t的進入的空氣使該濕顆粒乾燥約28分 鐘。所得到的乾顆粒含有3.8的水（依照參考例4之方法測 得）。（產率96%)。將乾顆粒通過850μιη的篩網加以篩 析。 將硬脂酸鎂（約1 wt% )加入經篩析的顆粒之中，混合 ，接著將顆粒送入製錠中（旋轉式單一型壓錠機1 2HUK : 由 KIKUSHI SEISAKUSHO CO.，LTD.製造），得到藥錬，每 片重量爲95mg。 【實施方式】 實施例1 使用樣本碾磨機（小型磨粉機）將在參考例3中所得到 的阿立唑水合物結晶（500.3g)磨碎。使用如下的條件：主 軸旋轉速率爲l2,〇〇〇rpm’進料旋轉速率爲ihpm，以及 l.Omra鲱骨篩。磨粉完成花了 3分鐘，得到阿立唑水合物a 粉末(474.6g * 949.9%) » 所得到的阿立唑水合物A (粉末）之平均粒徑爲2〇_ -51- 1332839 2 5μιη。熔點（mp)未被確定，·因爲在7〇〇c左右觀察到脫水 作用開始。
上面所得到的阿立唑水合物A (粉末）展現一種1!!-NMR ( DMSO-d6 ’ TMS )光譜，該光譜係與在圖2中所展示 的1 H-NMR光譜實質地相同。詳言之，彼在下列位置有具特 徵的尖峰：1.55-1.63ppm (m，2H) > 1.68- 1.78ppm ( m - 2H )，2.35-2.46ppm ( m，4H ) ，2.48-2.56ppm ( m， 4H + DMS0) ’ 2.78ppm ( t，J = 7.4Hz，2H)，2.97ppm ( brt ，J = 4.6Hz，4H) ’ 3.92ppm ( t，J = 6.3Hz，2H ) ，6.43ppm (d，J = 2.4Hz，1H ) ，6.49ppm ( dd，J = 8.4Hz，J = 2.4Hz > 1H) ’ 7.04ppm ( d ’ J = 8.1Hz，1H ) ，7.1 1 - 7.1 7ppm ( m， 1H)，7.28-7.3 2ppm ( m，2H )和 10.OOppm ( s，1H )。 所得到的阿立唑水合物A (粉末）具有一種粉末X射線 繞射光譜，該光譜係與在圖3中所展示的粉末X射線繞射光 譜實質地相同。詳言之，彼在下列位置有具特徵的尖峰： 20=12.6。、 15.4。、 17.3。、 18.0。、 18.6。、 22.5。和 24·8。。本 圖譜係與在圖7中所展示的未磨碎的阿立唑水合物之粉末X 射線繞射光譜不同。 在IR ( KBr )光譜中所得到的阿立唑水合物A (粉末） 在下列位置有紅外線吸收帶：295 1、2822、1 692、1 577、 1447 、 1378 、 1187 、 963 和 784cm·1 。 在圖〗中所展示的阿立唑水合物A (粉末）在熱解重量 /差示熱分析中在71.3 °C處有一個弱的尖峰，以及在60-120 °C之間有一個寬的吸熱尖峰（對應於一個水分子的觀察 到的重量喪失），彼的未磨碎的阿立唑水合物之吸熱曲線明 -52- 1332839 顯地不同（見圖6)。 實施例2 使用熱空氣乾燥器在l〇〇°C下將在實施例1中所得到的 阿立唑水合物A (粉末）（4 5 0 g )加以乾燥24小時，得到 無水阿立唑結晶B ( 4 2 7 g，9 8 · 7 % )。 這些無水阿立唑結晶B之熔點（mp)爲139.7 °C。 所得到的無水阿立唑結晶B具有一種1 H-NMR光譜（（ DMSO-d6 · TMS)，該光譜係與在圖4中所展示的W-NMR 光譜實質地相同。詳言之，彼在下列位置有具特徵的尖峰： 1.5 5 - 1.63ppm ( m ’ 2H)，1.68- 1.78ppm ( m，2H)，2.35-2.46ppm ( m > 4H ) ，2 · 4 8 - 2.5 6ppm ( m，4H + DM S 0 )， 2.78ppm ( t，J = 7.4Hz，2H)，2.97ppm ( brt，J = 4.6Hz，4H )’ 3.9 2 p p m ( t ’ J = 6.3Hz > 2H) ’ 6.43ppm ( d > J = 2.4 H z ' 1H) ，6.49ppm ( dd，J = 8.4Hz ’ J = 2_4Hz，1H) ，7.04ppm ( d > J = 8.1Hz - 1H ) > 7.1 1-7. 17ppm ( m - 1H ) . 7.28- 7 · 3 2 p p m ( m ’ 2 H )和 1 〇 · 〇 〇 p p m ( s，1 H )。 所得到的無水阿立唑結晶B具有一種粉末X射線繞射 光譜’該光譜係與在圖5中所展示的粉末X射線繞射光譜實 質地相同。詳Θ之’彼在下列位置有具特徵的尖峰：20 = 11.0。、16.6。、19.3。、20.3。和 22.Γ。 在IR ( K B r )光譜中所得到的無水阿立唑結晶b在下列 位置有可注思的紅外線吸收帶：2945、2812、1678、1627、 1448 、 1377 、 1173 、 960 和 779cm-1 。 所得到的無水阿立唑結晶B在熱解重量/差示熱分析中 -53- 1332839 在141.5°C左右展現一個吸熱尖'峰。 所得到的無水阿立唑結晶B在差示掃描量熱法中在 140.7°C左右展現一個吸熱尖峰。 即使所得到的無水阿立唑結晶B在乾燥器（濕度1 〇 〇 % ，溫度60°C )中置留24小時，該結晶也不會展現0.4%以上 的收濕性（見下表1 )。 實施例3 在100°C熱空氣乾燥器中將在實施例1中所得到的阿立 唑水合物A (粉末）（44.29kg)加熱乾燥18小時，接著在 120 °C下加熱3小時，得到無水阿立唑結晶b ( 42.46kg， 9 9.3%)。 所得到的無水阿立唑結晶B之物理化學性質係與在實施 例2中所得到的無水阿立唑結晶B之物理化學性質相同。 即使在乾燥器（濕度100%，溫度60 °C )中留置24小 時，所得到的無水阿立唑結晶B也不會展現0.4%以上的收 濕性（見下表1 )。 實施例4 在100°C熱空氣乾燥器中將在實施例丨中所得到的阿立 唑水合物A (粉末）（40.67kg )加熱乾燥1 8小時，接著在 120°C下加熱3小時，得到無水阿立唑結晶b ( 3 8.95kg， 9 9.6%)。 所得到的無水阿立唑結晶B之物理化學性質係與在實施 例2中所得到的無水阿立唑結晶b之物理化學性質相同》 -54- 1332839 即使在乾燥器（濕度100%，溫度60°c )中留置24小 時’所得到的無水阿立唑結晶B也不會展現0.4%以上的收 濕性（見下表1 )。 實施例5-10可用於可注射型或可口服型溶液調和物， 但不可用於固體藥劑調和物，因爲彼係利用加熱傳統酐或傳 統水合物的方式予以製得（不加熱水合物）。 實施例5 使用與實施例2相同的方法在100°C下將在參考例1中 所得到的收濕性無水阿立唑結晶加熱5 0小時。所得到的無 水阿立唑結晶B之物理化學性質係與在實施例2中所得到的 無水阿立唑結晶B之物理化學性質相同。 即使在乾燥器（濕度100%，溫度60。(：）中留置24小 時’所得到的無水阿立唑結晶B也不會展現〇. 4 %以上的收 濕性（見下表1)。 實施例6 使用與實施例2相同的方法在1201：下將在參考例1中 所得到的收濕性無水阿立唑結晶加熱3小時。所得到的無水 阿立唑結晶B之物理化學性質係與在實施例2中所得到的無 水阿立唑結晶B之物理化學性質相同。 即使在乾燥器（濕度100%，溫度601 )中留置24小 時，所得到的無水阿立唑結晶B也不會展現〇.4%以上的收 濕性（見下表1 )。 -55- 1332839 實施例7 使用與實施例2相同的方法在100°C下將在參考例2中 所得到的無水阿立唑結晶加熱5 0小時。所得到的無水阿立 唑結晶B之物理化學性質係與在實施例2中所得到的無水阿 立唑結晶B之物理化學性質相同。 即使在乾燥器（濕度100%，溫度60°C )中留置24小 時，所得到的無水阿立唑結晶B也不會展現0.4%以上的收 濕性（見下表1 )。 實施例8 使用與實施例2相同的方法在1201下將在參考例2中 所得到的無水阿立唑結晶加熱3小時。所得到的無水阿立唑 結晶B之物理化學性質係與在實施例2中所得到的無水阿立 唑結晶B之物理化學性質相同。 即使在乾燥器（濕度100%，溫度601 )中留置24小 時’所得到的無水阿立唑結晶B也不會展現0.4%以上的收 濕性（見下表1 )。 實施例9 使用與實施例2相同的方法在1〇〇乞下將在參考例3中 所得到的無水阿立唑結晶加熱5 0小時。所得到的無水阿立 哩結晶B之物理化學性質係與在實施例2中所得到的無水阿 立唑結晶B之物理化學性質相同。 即使在乾燥器（濕度1 〇 〇 %，溫度6 0 〇c )中留置2 4小 時’所得到的無水阿立唑結晶B也不會展現0.4%以上的收 -56- 1332839 濕性（見下表1 )。 實施例1 〇 使用與實施例2相同的方法在120°C下將在參考例3中 所得到的無水阿立唑結晶加熱3小時。所得到的無水阿立唑 結晶B之物理化學性質係與在實施例2中所得到的無水阿立 唑結晶B相同。 即使在乾燥器（濕度100%，溫度60°C )中留置24小 時，所得到的無水阿立唑結晶B也不會展現0 · 4 %以上的收 濕性（見下表1 )。 實施例1 1 (無水阿立唑C型結晶的製造） 在約145°c ( ±3°c )下加熱在參考例2中所得到的無水 阿立唑I型結晶（lOOmg )。吾人觀察到一個現象，即一旦 結晶熔化’又會再次結晶。接著，得到無水阿立唑C型結晶 (lOOmg ’ 100°/。）。結晶的熔點爲15〇〇c。該結晶爲無色稜 柱結晶。 所得到的無水阿立唑C型結晶具有一種吸熱曲線，該曲 線係與在圖8中所示的熱解重量/差示熱分析（加熱速率： 5°C /min)吸熱曲線實質地相同。詳言之，彼在15〇 2〇c附近 有吸熱曲線。 所得到的無水阿立唑C型結晶展現—種1 H-NMR光譜（ (DMSO-d6’ TMS)，該光譜係與在圖9中所示的Ih-NMR 光譜（DMSO-iU ’ TMS )實質地相同。詳言之，彼在下列位 置有具特徵的尖峰：1.55- 1.63ppm ( m，2H ) ，1.68- -57- 1332839 1.78ppm ( m ’ 2H ) ，2.35-2.46ppm ( m，4H ) , 2.48- 2.56ppm ( m，4H + DMS0 ) ，2.78ppm ( t，J = 7 4Hz，2H )，
2.97ppm ( brt，J = 4.6Hz，4H)，3.92ppm ( t，J = 6.3Hz，2H )，6.43ppm ( d ’ J = 2.4Hz，1H ) ，6·49ppm ( dd，J= 8.4Hz ，J = 2.4Hz，1H ) ，7.04ppm ( d，J=8.1 Hz，1H ) » 7.11- 7-17ppm ( m，1H)，7.28-7.32ppm ( m，2H)和 1〇·〇〇ρριη (s，1H)。 所得到的無水阿立唑C型結晶有一種粉末x射線繞射 光譜’該光譜係與在圖10中所示的粉末X射線繞射光譜實 質地相同。詳言之’彼在下列位置有具特徵的尖峰：20 =12_6。、 13.7。、 15.4。、 18.1。、 19.0。、 20.6。、 23.5。和 26.4。。 所得到的無水阿立唑C型結晶有一種IR光譜，該光譜 係與在圖1 1中所示的IR ( KBr )光譜實質地相同。詳言之 ’彼在下列位置具特徵的紅外線吸收帶：2939、2804、1680 、1 3 75 和 780cm-1。 所得到的無水阿立唑C型結晶有一種固體13c-nmr光 譜，該光譜係與在圖2中所示的固體13 C-NMR光譜實質地 相同。詳言之，彼在下列位置有具特徵的尖峰：3 2.8ppm、 6 0.8 p p m、7 4.9 pp m、1 04.9ppm、1 5 2.2 p p m、159.9ppm 和 1 75 2ppm ° 依據上述的熱解重量/差示熱分析（加熱速率：5 °C /min)及粉末X射線繞射光譜的吸熱曲線上的數據，吾人確 定無水阿立唑C型結晶的形成。 即使所得到的無水阿立唑C型結晶在乾燥器（濕度 100%，溫度60°C )中置留24小時，彼也不會展現0.4%以 -58- 1332839 上的收濕性（見下表1)。 實施例1 2 (無水阿立唑D型結晶之製造） 將在參考例2中所得到的無水阿立唑I型結晶加入甲苯 (2 00ml )中’在74 °C下加熱溶解。俟確定完全溶解之後， 使甲苯溶液冷卻至7。(：，過濾收集沈澱的結晶。將結晶加以 空氣乾燥’得到無水阿立唑D型結晶（17 9g，89 5%)。 所得到的無水阿立唑D型結晶具有一種吸熱曲線，該曲 線係與在圖13中所示的熱解重量/差示熱分析（加熱速率 :5°C/min)吸熱曲線實質地相同。詳言之，彼在ι 3 6 8它和 141_6°C附近有吸熱尖峰。 所得到的無水阿立唑D型結晶展現一種1 H-NMR光譜（ (DMSO-de 1 TMS )，該光譜係與在圖1 4中所示的1 H-NMR 光譜（DMSO-de ’ TMS )實質地相同。詳言之，彼在下列位 置有具特徵的尖峰：1.55-1_63?0111(111，2}1)，1_68-1.78ppm ( m，2H ) ，2.35-2.46ppm ( m > 4H ) ，2.48-
2_56ppm ( m ’ 4H + DMSO ) ，2.78ppm ( t，J = 7.4Hz > 2H )， 2.97ppm ( brt ’ J = 4.6Hz，4H) ，3.92ppm ( t，J = 6_3Hz，2H )> 6.43ppm ( d，J = 2.4Hz，1H ) ，6.49ppm ( dd，J = 8.4Hz ，J-2.4Hz，1H) . 7. 〇 4 p p m ( d，J = 8.1Hz，1H ) ，7.11-7.17ppm ( m，1H) ，7 28-7.32ppm ( m，2H)和 lO.OOppm (s，1 H )。 所得到的無水阿立唑D型結晶有一種粉末X射線繞射 光譜’該光譜係與在圖15中所示的粉末X射線繞射光譜實 質地相同。詳言之，彼在下列位置有具特徵的尖峰：20 -59- 1332839 =8·7 、 11.6°、 16.3。、 17.7。、 18.6。、 20.3。、 23.4。和 25.0。。 所得到的無水阿立唑D型結晶有一種IR光譜，該光譜 係與在圖16中所示的iR(KBr)光譜實質地相同。詳言之 ’彼在下列位置具特徵的紅外線吸收帶：2946、1681、1375 ' 1 273、1 1 75 和 862cm·1。 所得到的無水阿立唑D型結晶有一種固體13C-NMR光 譜’該光譜係與在圖17中所示的固體13C-N MR光譜實質地 相同。詳言之’彼在下列位置有具特徵的尖峰：32.lppm、 62.2ppm、66.6ppm、l〇4.1ppm、152.4ppm、158.5ppm 和 1 74 · 1 ppm。 依據上述的熱解重量/差示熱分析（加熱速率：5 °C /min)及粉末X射線繞射光譜的吸熱曲線上的數據，吾人確 定無水阿立唑D型結晶的形成。 即使所得到的無水阿立唑C型結晶在乾燥器（濕度 100% ’溫度60°C )中置留24小時，彼也不會展現0.4%以 上的收濕性（見下表1)。 實施例13 (無水阿立唑D型結晶之製造） 將在參考例2中所得到的無水阿立唑！型結晶（1 2 0 0 g )加入甲苯（18L )中’加熱。使甲苯溶液冷卻至40°c，將 在實施例1 2中所得到的無水阿立唑〇型結晶（3 6g )加入當 作種晶’接著使溶液冷卻至1〇 °C，靜置。過濾收集沈澱的 結晶，在6 0 °C下乾燥1 8小時，得到無水阿立唑d型結晶（ 純度100°/。）（ l，〇73g ’ 86.8%)。該結晶爲無色片狀結晶。 所得到的無水阿立唑D型結晶具有一種吸熱曲線，該曲 -60- 1332839 線係與在圖13中所示的熱解重量/差示熱分析（加熱速率 :5 °C /min)吸熱曲線實質地相同。詳言之，彼在136.8。(：和 141.6°C附近有吸熱尖峰。 所得到的無水阿立唑D型結晶展現一種1H-NMR光譜（ (DMSO-d6，TMS) ’該光譜係與在圖14中所示的1H-NMR 光譜（DMSO-d6，TMS )實質地相同。詳言之，彼在下列位 置有具特徵的尖峰：1 .55-1 _63ppm ( m，2H ) > 1.68- 1 · 7 8ppm ( m，2 Η ) ’ 2.3 5-2 46ppm ( m，4H ) ，2.48- 2_56ppm ( m，4H + DMS0) ’ 2.78ppm ( t ’ J = 7.4Hz，2H )， 2.97ppm ( brt，J = 4.6Hz，4H ) > 3.92ppm ( t，J = 6.3Hz，2H )，6.43 ppm ( d 5 J = 2.4Hz，1H ) ’ 6.49ppm ( dd ’ J = 8.4Hz ，J = 2.4Hz，1H ) ，7.04ppm ( d，J = 8.1Hz，1H ) ，7.11- 7.17ppm ( m，1H) ，7.28-7.32ppm ( m，2H)和 lO.OOppm (s，1 H )。 所得到的無水阿立唑D型結晶有一種粉末X射線繞射 光譜，該光譜係與在圖1 5中所示的粉末X射線繞射光譜實 質地相同。詳言之，彼在下列位置有具特徵的尖峰：20 =8.7。、 11.6。、 16.3。' 17.7。、 18.6。、 20.3。、 23.4。和 25.0。。 所得到的無水阿立唑D型結晶有一種IR光譜，該光譜 係與在圖17中所示的IR ( KBr)光譜實質地相同。詳言之 ，彼在下列位置具特徵的紅外線吸收帶：2946、168 1、1 375 、1 273、1 1 75 和 862cm-1 ° 所得到的無水阿立唑D型結晶有一種固體13C-NMR光 譜，該光譜係與在圖17中所示的固體13C-NMR光譜實質地 相同。詳言之，彼在下列位置有具特徵的尖峰：3 2.1 ppm、 •61- 1332839 62.2ppm、6 6.6ppm、1 04.1 ppm、15 2.4ppm、158.5ppm 和 1 74 · 1 ppm 〇 依據上述的熱解重量/差示熱分析（加熱速率：5 °C /min)及粉末X射線繞射光譜的吸熱曲線上的數據，吾人確 定無水阿立唑D型結晶的形成。 即使所得到的無水阿立唑C型結晶在乾燥器（濕度 100%，溫度60°C )中置留24小時，彼也不會展現0.4%以 上的收濕性（見下表1 )。 實施例14 (無水阿立唑E型結晶之製造） 將在參考例2中所得到的無水阿立唑I型結晶（4 〇 g ) 加入乙腈（100ml)中，在80艺加熱使其熔解。花1〇分鐘 使乙腈溶液冷卻至7 0 °C左右’保持約3 0分鐘使種晶沈澱。 接著’徐徐使溫度上升至7 5 °C，保持1小時使種晶成長。 接者’化約4天使溶液冷卻至1 0 °C ’過濾收集沈澱的結晶 。將所得到的結晶加以空氣乾燥—整夜，得到無水阿立唑E 型結晶（純度100%) ( 3 7.28g，93.2%)。這些結晶之熔點 爲145°C ’結晶爲無色針狀結晶。 所得到的無水阿立唑E型結晶具有一種吸熱曲線，該曲 線係與在圖18中所示的熱解重量/差示熱分析（加熱速率 :5°C/min)吸熱曲線實質地相同。詳言之，彼在146 5乞附 近有吸熱尖峰。 所得到的無水阿立唑E型結晶展現—種Ih_nmr光譜（ (DMS〇-d6’ TMS)，該光譜係與在圖14中所示的1h nmr 光譜（DMSH TMS)實質地相同。詳言之，彼在下列位 -62- 1332839 置有具特徵的尖峰：1.55-1.63ppm ( m，2H ) - 1.68-1.78ppm ( m > 2H ) ’ 2.3 5-2.46ppm ( m，4H ) ’ 2.48-2.56ppm ( m * 4H + DMS0 ) ’ 2·78ppm ( t，J = 7·4Hz，2H )， 2.97ppm ( brt » J = 4.6Hz > 4H ) ，3.92ppm ( t，J = 6.3Hz，2H )，6.43ppm ( d，J = 2.4Hz > 1H ) ，6.49ppm ( dd，J = 8.4Hz ，J = 2-4Hz ’ 1H) ，7.04ppm ( d，J = 8.1Hz，1H ) > 7.11- 7 · 1 7 p p m ( m ’ 1 H ) ’ 7.2 8 - 7.3 2 p p m ( m，2 H )和 1 0.0 0 p p m (s，1H )。 所得到的無水阿立唑E型結晶有一種粉末X射線繞射 光譜，該光譜係與在圖20中所示的粉末X射線繞射光譜實 質地相同。詳言之，被在下列位置有具特徵的尖峰：20 =8.0。、 13.7。、 14.6。、 17.6。、 22.5。和 24.0。。 所得到的無水阿立唑E型結晶有一種IR光譜，該光譜 係與在圖21中所示的IR(KBr)光譜實質地相同。詳言之 ，彼在下列位置具特徵的紅外線吸收帶：2943、2817、1686 、1377、 1202 、 969 和 774cm·1 〇 依據上述的在熱解重量/差示熱分析（加熱速率：5 °C /min)及粉末X射線繞射光譜的吸熱曲線上的數據，吾人確 定無水阿立唑E型結晶的形成。 即使所得到的無水阿立唑E型結晶在乾燥器（濕度 100%，溫度6〇°C )中置留24小時，彼也不會展現0.4%以 上的收濕性（見下表1)。 實施例1 5 (無水阿立唑F型結晶之製造） 將在參考例2中所得到的無水阿立唑I型結晶（i 4〇g ) -63- 1332839 懸浮於丙酮（980ml )中，攪拌使其持續回流7.5小時。接 著，在熱條件下將該懸浮液過濾，將所析出的結晶在室溫下 加以空氣乾燥16小時，得到無水阿立唑F型結晶（純度 100%) ( 86.1 9g，6 1.6%)。這些結晶爲無色稜狀結晶。 所得到的無水阿立唑F型結晶具有一種吸熱曲線，該曲 線係與在圖22中所示的熱解重量/差示熱分析（加熱速率 :5°C/min)吸熱曲線實質地相同。詳言之，彼在137.5°C及 149.8°C附近有放熱尖峰》 所得到的無水阿立唑F型結晶展現一種1 H-NMR光譜（ (DMSO-d6 > TMS )，該光譜係與在圖23中所示的1H-NMR 光譜（DMSO-d6 ’ TMS)實質地相同。詳言之，彼在下列位 置有具特徵的尖峰：1.55- 1.63ppm ( m，2H ) « 1.68-1.78ppm ( m，2H ) ，2.35-2.46ppm ( m，4H ) ’ 2.48-2.56ppm ( m，4H + DMSO ) ，2.78ppm ( t，J = 7.4Hz，2H ), 2.97ppm ( brt，J = 4.6Hz，4H ) ，3.92ppm ( t，J = 6.3Hz > 2H )’ 6.43ppm ( d > J = 2.4Hz，1H ) > 6.49ppm ( dd，J = 8.4 H z ，J = 2.4Hz，1H) ’ 7.04ppm ( d，J = 8.1Hz，1H ) > 7.11-7.17ppm ( m，1H) ，7.28-7.32ppm ( m，2H)和 10.00ppm (s，1H )。 所得到的無水阿立唑F型結晶有一種粉末X射線繞射 光譜’該光譜係與在圖24中所示的粉末X射線繞射光譜實 質地相同。詳言之，彼在下列位置有具特徵的尖峰： =11.3。、 13.3。、 15.4。 、 22.8。、 25.2。和 26.9。。 所得到的無水阿立唑F型結晶有一種IR光譜，該光譜 係與在圖25中所示的ir ( KBr )光譜實質地相同。詳言之 -64- 1332839 ’彼在下列位置具特徵的紅外線吸收帶：2940、2815、1679 、1383 、 1273 、 1177 、 1035 、 963 和 790cm·1 。 依據上述的在熱解重量/差示熱分析（加熱速率：5°C /min )及粉末X射線繞射光譜的吸熱曲線上的數據，吾人確 定無水阿立唑F型結晶的形成。 即使所得到的無水阿立唑F型結晶在乾燥器（濕度 100% ’溫度60°C )中置留24小時，彼也不會展現0.4%以 上的收濕性（見下表1 )。 表1 樣本 初始的水份含量（％) 24小時後的水份含量（％ ) 參考例1 0.04 3.28 參考例2 0.04 1.78 實施例2 0.04 0.04 實施例3 0.02 0.02 實施例4 0.02 0.02 實施例5 0.04 0.04 實施例6 0.04 0.04 實施例7 0.04 0.03 實施例8 0.04 0.03 實施例9 0.03 0.01 實施例10 0.05 0.05 實施例11 0.03 0.03 實施例12 0.04 0.03 實施例13 0.04 0.03 實施例14 0.06 0.09 實施例15 0.04 0.04 實施例16 a)將在參考例2中所得到的無水阿立唑1型結晶（1〇§ -65- 1332839
)裝入不銹鋼圓盤（直徑：8 0mm )中，加熱至170 °C左右使 其完全熔化。在熔化的液體冷卻時，該液體固化成淡棕色清 澄固體，將固體從不銹鋼圓盤剝下，得到玻璃態無水阿立唑 (9.8g，98% ) »所得到的玻璃態產物之特徵在於在粉末X 射線繞射光譜中觀察不到顯著的尖峰。（參考圖31)。 依據在圖31中所示的熱解重量/差示熱分析（加熱速 率：5°C/min)，吾人在86.5°C附近觀察到無水阿立唑B型 結晶的放熱尖峰。而在140.0°C附近觀察到無水阿立唑B型 結晶熔化的吸熱尖峰。 (b)在將在實施例16-a)中所得到的玻璃態無水阿立 唑裝入密封容器中，在室溫下靜置約6個月，得到顏色從淡 棕色變成白色的無水阿立唑G型結晶（25g，100%)。熔點 :138 至 139〇C。 無水阿立唑G型結晶有一種吸熱曲線，該曲線係與在圖 26中所示的熱解重量/差示熱分析（加熱速率：/min) 吸熱曲線實質地相同，較特別地，彼在1 4 1 · 0 t附近有一個 吸熱尖峰’在122.7 °C附近有一個放熱尖峰。 所得到的無水阿立唑G型結晶有一種1 H-NMR光譜，該 光譜係與在圖27中所示的1H-NMR光譜（DMSO-d6，TMS )實質地相同。詳言之，彼在下列位置有具特徵的尖峰： 1 .5 5- 1.63ppm ( m，2H )，1.68- 1 .78ppm ( m，2H ) > 2.35- 2.46ppm ( m ’ 4H ) ，2.48-2_56ppm ( m，4H + DMSO )，
2.78ppm ( t，J = 7.4Hz，2H ) ，2.97ppm ( brt，J = 4.6Hz，4H )> 3.92ppm ( t * J = 6.3Hz > 2H )，6.43ppm ( d，J = 2.4Hz， 1H) ’ 6.49ppm ( dd，J = 8.4Hz , J = 2.4Hz，1H )，7.04ppm ( -66- 1332839 d ’ J = 8 · 1 Hz ’ 1 Η ) ’ 7 1 1 - 7 · 1 7ppm ( m，1 H ) > 7.28- 7.32pprn ( m 1 2H )和 1 〇. OOppm ( s，1 H )。 所得到的無水阿立唑G型結晶有一種粉末X射線繞射 光譜，該光譜係與在圖28中所示的粉末X射線繞射光譜實 質地相同。詳言之，彼在下列位置有具特徵的尖峰： 5 1 0. r、1 2 · 8 °、1 5 · 2 °、1 7.0。、1 7.5。、1 9.1。、20.1。、2 1 ·2。、 22.4。 、 23.3。 、 24.5 和 25.8。。 所得到的無水阿立唑G型結晶有一種IR光譜，該光譜 係與在圖29中所示的IR ( KBr)光譜實質地相同。詳言之 ，彼在下列清楚具特徵的紅外線吸收帶：2942、28 13、1670 、1625、1377 ' 1195、962 和和 787cm·1。 實施例1 7 a)含有無水阿立唑B型結晶之30mg藥錠的製造（額 外的乾燥） 將無水阿立唑B型結晶（l,5 00g)，乳糖（5,700g)， 玉米粉（l，000g)及微晶型纖維素（l，〇〇〇g)裝入流體化床 製粒乾燥器（Flow Coater Model FLO-5M;由 FROINT SANGYO KABUSHIKI KAISHA製造）中，以入口空氣溫度 60°C，空氣流率3-4m3/min的條件將製粒用拼料流體化混合 的3分鐘。再者，在相同條件下使製粒用拼料持續流體化， 噴灑以5%羥丙基纖維素之水溶液（約4,000g)，製得潮濕 的顆粒。在入口空氣溫度85°C下將該濕顆粒乾燥約20分鐘 。所得到的乾顆粒含有3.8%的水（以如參考例4的方法量 測）。 - -67- 1332839 b )使用磨粉機（FIORE F-0 :由 TOKUJU CORPORATION製造）將在實施例"-a )中所得到的乾顆粒 (4 k g )舖析。 將篩析過的顆粒（3kg)裝入流體化床製粒乾燥器（ Flow Coater Model F0L-5M ；由 FREUND IND U S TRIAL C Ο .， LTD製造）中，在入口空氣85°C，空氣流率2m3/min下將 製粒用拼料乾燥2小時。所得到的乾顆粒含有3.6 %的水（ 以如參考例4的方法量測）❶ 將約1 wt%的硬脂酸鎂加入篩析過的顆粒中，混合，將 混合物送入製錠機（旋轉式單壓錠機，VIRGO:由KIKUSHI SEISAKUSHO CO.，LTD.製造）中，得到藥錠（每片重 1 90mg)。 c)將在實施例17-a)中所得到的乾顆粒（3kg)裝入真 空乾燥器（真空顆粒乾燥器；VG-50 :由 KIKUSUI SEISAKUSHO CO.，LTD.製造）中’在夾套溫度70。。及真空 度5t〇rr的減壓下乾燥丨小時。所得到的乾顆粒含有3 1%的 水（以如參考例4的方法量測）。將乾顆粒通過85 Ομιη的 篩網加以篩析。 將硬脂酸鎂（約1 wt% )加入篩析過的顆粒中，混合， 接著將混合物送入製錠機（旋轉式單臂壓錠機，VIRGO :由 1<：110；81118£1310；3110(：0.，1^0.製造）中，得至!1藥錠每片重 1 90mg ° 實施例1 8 a)含有無水阿立唑B型結晶之30mg藥錠的製造 -68- 1332839 將無水阿立唑B型結晶（4,5 00g)，乳糖（17,100g) ，玉米粉（3,000g )和微晶型纖維素（3,000g )裝入流體化 床製粒乾燥器（NEW-MARUMERIZER，NQ-500,由 FUJI PAUDAL CO.，LTD.製造）中，以入口空氣溫度7〇°C，空氣 流率10-15 m3/min的條件將製粒用拼料流體化混合的3分鐘 。再者，在相同條件下使製粒用拼料持續流體化，噴灑以 5%羥丙基纖維素之水溶液（約1 2,000g)，得到潮濕的顆粒 。在入口空氣溫度85°C下將該濕顆粒乾燥約30分鐘。所得 到的乾顆粒（產率96%)含有3.6%的水（以如參考例4的 方法量測）。將該乾顆粒通過磨粉機（FIORE F-0 :由 TOKUJU CORPORATION 製造）加以篩析。 將硬脂酸鎂（約1 wt% )加入篩析過的顆粒中，混合， 將混合物送入製錠機（旋轉式單一型壓錠機，VIRGO :由 KIKUSHI SEISAKUSHO CO.，LTD.製造）中，得到藥錠（每 片重 1 90mg )。 b) 將在實施例18-a)中所得到的藥錠（5kg)裝入風扇 式乾燥器（AQUA COATER AQC-48T，由 FREUND INDUSTRIAL CO_, LTD.製造）中，入口空氣溫度90。(：，空 氣流率2m3/min下乾燥6小時。所得到的乾顆粒含有3.3% 的水（以如參考例4的方法量測）。
c) 將在實施例18-a)中所得到的乾藥錠（3kg)裝入真 空乾燥器（真空顆粒乾燥器；VG-50 :由 KIKUSHI SEISAKUSHO CO.，LTD.製造）中，在夾套溫度8〇。(：及真空 度5torr的減壓下乾燥4小時。所得到的乾藥錠含有2 7%的 水（以如參考例4的方法量測）。 -69- 1332839 實施例1 9 a)以類似實施例18-a)的方法製造藥錠（含有在參考 例2中所得到的無水阿立唑I型結晶），該藥錠每片亀 1 90mg ° b )以類似實施例18-b)的方法乾燥藥錠’除了以下不 问以外·空氣入口溫度10 〇 °C，乾燥1小時。 e )以類似實施例18-c)的方法乾燥藥錠，除了以下不 同以外：空氣入口溫度100°C，乾燥3小時。 實施例20 以類似實施例18-a)的方法製造藥錬，該藥錠每片重 19 0mg，其含有無水阿立唑C型結晶。 實施例2 1 以類似實施例18-a)的方法製造藥錠，該藥錠每片重 190mg，其含有無水阿立唑D型結晶。 實施例22 a)將在參考例3中所得到的無水阿立唑水合物結晶（ 156g) ’乳糖（570g) ’玉米粉（i〇0g)及微晶型纖維素（ l〇〇g )裝入流體化床製粒乾燥器（NEW-MARUMERIZER: NQ-160,由 FUJI PAWDAL CO·，LTD.製造）中，以入 口空氣 溫度60°C ’空氣流率1 .〇-1 _5m3/min及旋轉盤旋轉速度 4 0 0 rp m的條件將製粒用拼料流體化混合的3分鐘。再者， -70- 1332839 在相同條件下使製粒用拼料持續流體化，噴灑以4%羥丙基 纖維素之水溶液（約500g )，得到濕的顆粒。在入口空氣 溫度85 °C下加以乾燥，直到產物的溫度達46°c。將所得到 的乾顆粒以85 Ομιη篩網加以篩析。乾顆粒含有4.37%的水（ 以如參考例4的方法量測）。
b)將在實施例22-a)中所得到的乾顆粒（ 200g)裝入 流體化床乾燥器（多工型，MP-01 :由 POWREX CORPORATION製造）中，在入口空氣溫度85 〇C，空氣流率 0_5m3/min下乾燥2小時。乾顆粒含有3.50%的水（以如參 考例4的方法量測）。 c )將在實施例2：2-a)中所得到的乾顆粒（100g)裝入 真空乾燥器（真空顆粒乾燥器；LCV-232，由TABAI CO., LTD.製造）中，在盤溫度80°C，真空度約76mmHg下乾燥 2小時。將乾顆粒進一步乾燥6小時。乾顆粒含有3. 17%的 水（產物已被乾燥2小時：以如參考例4之方法製造）。進 一步乾燥的顆粒含有2.8 8%的水（產物已被乾燥6小時：以 如參考例4之方法量測）。 d) 將硬脂酸鎂（約lwt%)加入在實施例22-b)中所得 到的篩析過的顆粒中，混合，將混合物送入製錠機（單一型 壓錠機 2B :由 KIKUSUI SEISAKUSHO CO·，LTD.製造）中 打成錠，每片藥錠重191 rag。 e) 將硬脂酸鎂（約lwt%)加入在實施例22-c)中所得 到的篩析過的顆粒中，混合’將混合物送入製錠機（單一型 壓錠機 2B :由 KIKUSHI SEISAKUSHO CO·，LTD.製造）中 打成錠，每片藥錠重191 mg。 -71- 1332839 溶解試驗
將每一錠先前所得到的藥學上的固體口服製劑分別暴露 在25°C /60%RH下6個月’在40°C /75%RH下1週，以下面 的方法量測製劑之溶解速率。在暴露6 0分鐘後所得到的溶 解速率被展示於表2和3之中。在60分鐘後的溶解速率（ 使用暴露在40°C /75%RH下2週的藥錠）被展示於表4和5 之中。在60分鐘後的溶解速率（使用暴露在40°C 75%RH 下1週的藥錠）被展示於表6之中。
溶解試驗設備：USP 模型：NTR-6100 (由 TOYAMA SANGYO CO.，LTD.製 造） 模型：DT-610 (由 JASCO CORPORATION 製造） a) 15mg藥錠溶解試驗的方法 —片藥錠（含有15m無水阿立唑或水合物）係利用下 列方式予以測試：使用900ml的醋酸緩衝溶液（pH 5.0)( 註解1)充當試驗溶液，依據USP (美國藥典）的方式以 lOOrpm使槳狀物旋轉（註解2)。 在試驗開始後1〇，20，30，45和60分鐘所得到的試驗 溶液分別被命名爲T1 0，T20，T30，T45和T60。 易言之，將約莫〇.〇5g的無水阿立唑標準樣本精確地稱 重，將樣本溶於乙醇（95% )中，精確地得到50ml的乙醇 溶液。精確地取20ml的乙醇溶液，將鹽酸試劑溶液（ 0.01mol/L)加入製造l〇〇〇ml的標準溶液（註解3 )。 -72- 1332839 使用直徑10至20μηι的微孔濾網分別過濾試驗溶液和 標準溶液，接著將濾液分別注入被安裝流動水槽（長度 10mm )的分光計中以量測波長249mm的吸光度及波長 325nm的吸光度及確定在吸光度之間的差異（分別被命名爲 Atl 0，At20，At30，At45，At60 和 AS )。 待量測之後，將T 1 0，T2 0，T3 0和T45之試驗溶液分 別放回試驗容器中。再者，將類似的方法用其他的5個試驗 溶液樣本中。 指定份量的阿立唑之溶解速率（％)=阿立唑標準樣本 之份量（mg) xAtxAsx9/5x20/C 其中，
At : AtlO，At20，At30A，t45 或 At60
As :標準溶液 C:阿立唑之指定的份量（mg) (註解1)將水加入醋酸（ 1 00 ) ( 1.97g)及醋酸鈉三 水合物（9.15g)中製得 l〇〇〇ml 溶液（O.lin〇l/L)。 (註解2)槳式法 (註解3)將水加入O.lmoi/L鹽酸（i〇〇ml)中（註解 4 )，製造1 000ml溶液。 (註解4)將水加入鹽酸（〇·9ιη1)中，製造1000m丨溶 液0 b) 30mg藥錠溶解試驗之方法 一片藥錠（含有30mg無水阿立唑或水合物）係利用下 列方式予以測試：使用900ml的醋酸緩衝溶液（pH4.5)( -73- 1332839 註解5)充當試驗溶液，依據USP (美國藥典）的方法以 75rpm使獎葉旋轉（註解6)。 在試驗開始後1〇 ’ 20 ’ 30，45和60分鐘所得到的試驗 溶液分別被命名爲T10，T20’ T30，T45和T60。 易言之，將約莫〇.〇5g的阿立唑標準樣本精確地稱重， 以乙醇（95% )使其溶解，精確地得到50ml的乙醇溶液。 精確地取2 0ml的乙醇溶液，將鹽酸試劑溶液（0.01 ml/L ) 加入製造l〇〇〇ml的標準溶液（註解7)。 分別使用直徑1〇至20μπι的微孔濾網過濾試驗溶液和 標準溶液，接著將濾液分別注入被安裝流動小槽（長度 10mm )的分光計中以量測波長249nm的吸光度及波長 3 25nm的吸光度，在吸光度之間的差異分別被命名爲At 10 ，At20，At30，At45，At60 和 As。 俟量測之後，將τ 1 0，T2 0，T3 0和T4 5之試驗溶液分 別放回試驗容器中。再者，將類似的方法用於其他的5個試 驗溶液樣本中。
指定份量的阿立唑之溶解速率（％)=阿立唑標準樣本 之份量（mg) xAtxAsx9/5x20/C 其中，
At : AtlO ， At20 ， At30 ， At45 或 At60
As =標準溶液 C :阿立唑之指定的份量（mg) (註解5)將水加入醋酸（100) (1.91g)及醋酸鈉三 水合物（2.99g )中製得 1 000ml 溶液（〇_〇5mol/L )。 (註解6)槳式法 1332839 (註解7)將水加入O.lmol/L鹽酸（100ml)中（註解 8 )，製造1 000ml溶液。 (註解8)將水加入鹽酸（0.9ml)中，製造1 000ml溶 液。 表2 使用的樣本 暴露於 25〇C/60%RH 暴露於 40°C/75%RH 最初 6個月後 最終 1週後 參考例4之藥錠（Umg) 83.4% 44.3% 83.4% 44.1% 參考例5之藥錠（15mg) 90.1% 61.9% 90.1% 65.2% 表3 使用的樣本 暴露於 25°C/60%RH 暴露於 40°C/75%RH 最初 6個月後 最終 1週後 實施例18-a)之藥錠（30mg) 96.7% 77.1% 96.7% 75.9% 實施例17-b)之藥錠（30mg) 96.5% 93.6% 95.0% 92.2% 實施例17-c)之藥錠（30mg) 97.0% 96.3% 94.7% 94.8% 實施例18-b)之藥錠（3〇mg) 97.2% 95.3% 97.2% 97.8% 實施例18-c)之藥錠（30mg) 97.8% 96.3% 97.8% 96.9% 表4 使用的樣本 最初 2週後 實施例19-a)之藥錠（30mg) 89.8% 66.9% 實施例19-b)之藥錠（30mg) — 79.8% 實施例19-c)之藥淀（30mg) — 85.9% 表5 使用的樣本 最初 2週後 實施例18-a)之藥錠（3Omg) 94.8% 94.7% 實施例20之藥錠（30mg) 93.7% 93.1% 實施例21之藥錠（30mg) 94.8% 90.9% -75- 1332839 表6 使用的樣本 最初 1週後 實施例22-d)之藥錠（30mg) 96.5% 84.5% 實施例22-e)之藥錠 (30mg)(已乾燥2小時） 92.% 74.4% 實施例22-〇之藥錠 (30mg)(已乾燥6小時） 96.2% 83.4% (註解）：在表5中的溶解試驗係以在上面提及的“b) 3 〇mg藥錠溶解試驗之方法”之類似的方法予以實施，除了以 下之不同以外：使用900ml醋酸緩衝溶液（pH 4.0)充當試 驗溶液，以50rpm的速度使槳葉旋轉。 吾人可以從在表2中所示的數據清楚地看到，與含有傳 統無水阿立唑結晶之15mg藥錠（參考例4)相比較，含有 無水阿立哗B型結晶之15mg藥錠（參考例5)擁有使藥物 濃度保持最大（Cmax)的溶解速度，藥錠之條件爲：在PH 5·〇下在60分鐘後，甚至在被暴露於25°C /6 0%RH下6個月 後和被暴露於40。(： /75 %RH下1週後。 吾人可以從在表3中所示的數據清楚地看到，即使由二 次乾燥的無水阿立唑B型結晶製得的30mg藥錠（實施例 l7_b)及17-c))和由進一步乾燥的含有無水阿立唑B型結 晶之藥學上的固體口服製劑製得的3 0mg藥錠（實施例18-b )及18-c))被暴露於25°C/60%RH下6個月或被暴露於 4()°C /75%RH下1週，在pH 4.5下試驗60分鐘後所得到的 藥錠的溶解速率未實質地下降。 吾人可以從在表4中所示的數據清楚地看到，當含有傳 •76- 1332839 統無水阿立唑結晶之30mg藥錠（實施例19-a)及19-b)和 19-c))被進一步乾燥及暴露於40°C/75%RH下2週時，在 4.5下試驗60分鐘後所得到的藥錠的溶解速率係使藥物濃度 維持最大（Cmax)的溶解速率。 吾人可以從在表5中所示的數據清楚地看到，當含有無 水阿立唑B型結晶之30mg藥錠（實施例18-a))，含有無 水阿立唑C型結晶之30mg藥錠（實施例20)和含有無水阿 立唑D型結晶之30mg藥錠（實施例21)被暴露於4〇。〇 /75%RH下2週時，在pH 4.0下試驗60分鐘後所得到的溶 解速率未實質地下降。 吾人可以從在表6中所示的數據清楚地看到，當由二次 乾燥的傳統阿立唑水合物顆粒製成的30mg藥錠（實施例 22-d)及22-e))被暴露於40°C/75%RH下1週時，在pii 4.5下試驗60分鐘後所得到溶解速率係使藥物濃度維持最大; (Cmax )的溶解速率。 樣本製劑1 無水阿立唑結晶B 5 m g 澱粉 1 3 1 mg 硬脂酸鎂 4mg 乳糖___60mg 總重 200mg 含有上面的一顆藥錠中的拼料之藥錠係利用精於藥劑調 製的技藝之人士所熟悉的調製法予以製造。 -77- 1332839 樣本製劑2 5mg 1 3 1 mg 4mg 6 Omg 200mg 無水阿立唑C型結晶 澱粉 硬脂酸鎂 乳糖_____ 總重 依照吊用的方法’含有上述的在一顆藥錠中的拼料的藥 錠被製造。 樣本製劑3 無水阿立唑D型結晶 澱粉 硬脂酸鎂 乳糖 1 3 1 mg 4mg 6〇mg 總重 20〇mg 依照常用的方法， 含有上述的在一顆藥錠中的拚料的 錠被製造。 樣本製劑4 無水阿立唑E型結晶 5mg 澱粉 1 3 1 mg 硬脂酸鎂 4mg 乳糖 6 0 m e 總重 2〇〇mg -78- 1332839 依照常用的方法’含有上述的在一頼藥錠中的拼料的藥 錠被製造。 5mg 1 3 1 mg 4mg 60mg 200mg 樣本製劑5 無水阿立唑F型結晶 澱粉 硬脂酸鎂 乳糖 ' --- 總重 依照常用的方法，含有上述的在一顆藥錠中的拼料的藥 錠被製造。 樣本製劑6 5mg 1 3 1 m g 4mg 6 Omg 200mg
無水阿立唑D型結曰曰曰 澱粉 硬脂酸鎂 乳糖 總重 依照常用的方法，含有上述的在一顆藥錠中的拼料的藥 錠被製造。 調和物的實施例 -79- 1332839 下面的實施例使用阿立唑藥劑，該藥劑係利用下列方式 予以製得：將傳統阿立唑水合物加以磨粉和搗碎’將所得到 的粉末加熱，得到無水型式（無水阿立唑結晶B) ° 調和物實施例1 快速熔化型藥錠係以下面的方式予以製造： 內顆粒化： 拼料 重量百分率w/w 在每片藥錠中的重量（mg) 木糖醇（300)西力梭 26 52 Avicel® PH 102 12 24 矽酸鈣 43.35 86.7 科波芙酮 (Crospovidone ) 3 6 非晶形矽膠 2 4 阿司巴甜 2 4 野櫻桃香料 0.15 0.3 酒石酸 2 4 阿速芬K (Acesulfamek ) 2 4 硬脂酸鎂 0.25 0.5 總重 92.75 185.5 除了硬脂酸鎂以外的拼料在商業的V型摻和器中以幾何 比例各被摻和5分鐘直到全部的拼料都被加入。接著將硬脂 酸鎂加入，將混合物摻和3分鐘。在裝有孔口的商業的沖壓 機中以30-35kgf/cm2的壓力將經摻和的調和物壓緊成條狀物 出來。將該條狀物通過30號（600微米）篩網製成約150 至400微米的適當的顆粒。 •80- 1332839 外顆粒化拼料: 拼料 重量百分率w/w 在每片藥錠中的雷量〔mg) 內顆粒拼料 92.75 185.5 Avicel® PH 102 3 6 科波芙酮（Crospovidone) 4 8 硬脂酸鎂 0.25 0.5 總重 100 200 ® 將內顆粒化拼料放置於摻和器中，將Avicel® pH 200 和科波芙酮（crospovidone )加入，摻和5分鐘。接著將硬 脂酸鎂加入，將混合物摻和3分鐘，得到最終摻和物。所壓 製的藥錠有下列特性：破碎力2.3KP ( 3.5SCU )，在5ml水 中在1 0秒內崩解。最終摻和調和物證實極佳的流動性並且 沒有其他問題（如粉碎，覆蓋和黏著）。吾人業已發現：將 Avicel® pH 102用於內顆粒化及將Avicel® pH200用於外顆 粒化拼料可提高所得到的藥錠的品質。 調和物實施例2 - 含有2種等級的矽酸鈣之綜合物的快速熔化型藥錠係以 下面的方式予以製造： -81- 1332839 內顆粒化= 拼料 重量百分率w/w 在每片藥錠中的重量（mg) 木糖醇（300)西力梭 26 52 Avicel® PH 102 12 24 矽酸鈣（α三斜晶） 33.35 66.7 琥伯梭600NF (非晶形矽酸鈣） 10 20 科波芙酮（Crospovidone) 3 6 非晶形矽膠 2 4 阿司巴甜 2 4 野櫻桃香料 0.15 0.3 酒石酸 2 4 阿速芬K 2 4 硬脂酸鎂 0.25 0.5 總重 92.75 185.5 除了硬脂酸鎂以外的拼料在商業的V型摻和器中以幾何 比例各摻和5分鐘直到全部的拼料都被加入。將硬脂酸鎂加 入，將混合物摻和3分鐘。依照調和物實施例1之方法將經 摻和的調和物壓緊及篩析成安定的顆粒。 外顆粒化拼料： 拼料 重量百分率w/w 在每片藥錬中的重量（mg) 內顆粒化拼料 92.75 185.5 Avicel® PH 102 3 6 科波芙酮（Crospovidone) 4 8 硬脂酸鎂 0.25 0.5 總重 100 200 將內顆粒化拼料放置於摻和器中，將Avicel® pH 200 和科波芙酮（crospovidone)加入，摻和5分鐘。接著將硬 -82- 1332839 脂酸鎂加入’將混合物摻和3分鐘，得到最終摻和物。所壓 製的藥錠有下列特性：破碎力2.0kP(3.1SCU)，在5ml水 . 中在1 0秒內崩解。 ' 調和物實施例3 - 含有阿立唑（一種抗精神分裂藥）之快速熔化型藥錠係 以下面的方式予以製造： 內顆粒化= 拼料 重量百分率w/w 在每片藥錠中的重量（mg) 阿立唑 15 30 木糖醇（300)西力梭 25 50 Avicel® PH 102 6 12 矽酸鈣 37 74 科波芙酮（Crospovidone) 3 6 非晶形矽膠 2 4 阿司巴甜 2 4 野櫻桃香料 0.15 0.3 酒石酸 2 4 阿速芬K 2 4 硬脂酸鎂 0.25 0.5 總重 94.4 188.8 將除了硬脂酸鎂以外的拼料在商業的V型摻和器中以幾 何比例各被摻和5分鐘直到全部的拼料都被加入。將硬脂酸 鎂加入，將混合物摻和3分鐘。依照調和物實施例1之方法 將經摻和的調和物壓緊及篩析成安定的顆粒。 外顆粒化拼料： •83- 1332839 拚料 重量百分率w/w 在每片藥旋中的重量（mg) 內顆粒化拼料 94.4 188.8 Avicel® PH 102 1.1 2.2 科波芙酮（Crospovidone) 4 8 硬脂酸鎂 0.5 1 總重 100 200 將內顆粒化拼料放置於摻和器中，將Avicel® pH 200 和科波芙酮（crospovidone)加入，摻和5分鐘。接著將硬 脂酸鎂加入，將混合物摻和3分鐘，得到最終摻和物。所壓 製的藥錠有下列特性：破碎力2.0kP ( 3.1SCU)，在5ml水 中在1 〇秒內崩解。 調和物實施例4 含有阿立唑之快速熔化型藥錠係以下面的方式予以製造 內顆粒化： 拼料 重量百分率w/w 在每片藥錠中的重量（mg) 阿立唑 0.5 1 木糖醇（300)西力梭 27 54 Avicel® PH 102 12 24 矽酸鈣 42 84 科波芙酮（Crospovidone) 3 6 非晶形矽膠 2 4 阿司巴甜 2 4 野櫻桃香料 0.15 0.3 酒石酸 2 4 阿速芬K 2 4 硬脂瞧 0.25 0.5 總重 92.9 185.8 •84- 1332839 將除了硬脂酸鎂以外的拼料在商業的v型摻和器中以幾 何比例各被摻和5分鐘直到全部的拼料都被加入。將硬脂酸 鎂加入，將混合物摻和3分鐘。依照調和物實施例1之方法 將經摻和的調和物壓緊及篩析成安定的顆粒。 外顆粒化拼料： 拼料 重量百分率w/w 在每片藥錠中的重量（mg) 內顆粒化拼料 92.9 185.8 Avicel® PH 102 2.6 5.2 科波芙酮 (Crospovidone) 4 8 硬脂酸鎂 0.5 1 總重 100 200 將內顆粒化拼料放置於摻和器中，將Avicel® pH 200 和科波芙酮（crospovidone )加入，摻和5分鐘。接著將硬 脂酸鎂加入，將混合物摻和3分鐘，得到最終摻和物。所壓 製的藥錠有下列特性：破碎力2.3kP(3.5SCU)，在5ml水 中在1 0秒內崩解。 【圖式簡單說明】 圖1係一種在實施例1中所得到的阿立唑水合物A的熱 解重量/差示熱分析圖。 圖2展示在實施例1中所得到的阿立唑水合物a的1 H-NMR 光譜（DMSO-d6，TMS)。 圖3係一種在實施例1中所得到的阿立唑水合物a之粉 -85- 1332839 末x射線繞射圖譜。 圖4展示在實施例2中所得到的無水阿立哩結晶b之 W-NMR 光譜（DMSO-d6，TMS)。 圖5係一種在實施例2中所得到的無水阿立哗結晶b之 粉末X射線繞射圖譜。 圖6係一種在參考例3中所得到的阿立哩水合物之熱解 重量/差示熱分析圖。 圖7係一種在參考例3中所得到的阿立唑水合物之粉末 X射線繞射圖譜。 圖8係一種在實施例Π中所得到的無水阿立唑之c型 結晶之熱解重量/差示熱分析吸熱曲線。 圖9展示一種在實施例Π中所得到的無水阿立唑之c 型結晶之1H-NMR 光譜（DMSO-d6，TMS)。 圖10展示一種在實施例11中所得到的無水阿立唑之C 型結晶之粉末X射線繞射光譜。 圖11展示一種在實施例11中所得到的無水阿立唑之C 型結晶之IR光譜。 圖1 2展示一種在實施例Π中所得到的無水阿立唑之C 型結晶之固體13c-nmr光譜。 圖1 3展示一種在實施例1 2或實施例1 3中所得到的無 水阿立唑之D型結晶之解熱重量/差示熱分析吸熱曲線。 圖1 4展示一種在實施例1 2或實施例1 3中所得到的無 水阿立挫之D型結晶之1H-NMR光譜（DMSO-d6，TMS)。 圖15展示一種在實施例12或實施例13中所得到的無 水阿立唑之D型結晶之粉末X射線繞射光譜。 -86- 1332839 圖16展示一種在實施例12或實施例π中所得到的無 水阿立唑之D型結晶之IR光譜。 圖1 7展示一種在實施例1 2或實施例1 3中所得到的無 水阿立唑之D型結晶之13C-NMR光譜。 圖18展示一種在實施例14中所得到的無水阿立哩之e 埋結晶之解熱重量/差示熱分析吸熱曲線。 圖19展示一種在實施例14中所得到的無水阿立哩之e 製結晶之1H-NMR 光譜（DMSO-d6，TMS )。 圖20展示一種在實施例14中所得到的無水阿立哩之e 型結晶之粉末X射線繞射光譜。 圖21展示一種在實施例14中所得到的無水阿立哩之e 型結晶之IR光譜。 圖22展示一種在實施例1 5中所得到的無水阿立哗之ρ 型結晶之解熱重量/差示熱分析吸熱曲線。 圖2 3展示一種在實施例1 5中所得到的無水阿立哩之ρ 裂結晶之1H-NMR 光譜（DMSO-d6，TMS )。 圖24展示一種在實施例1 5中所得到的無水阿立哩之ρ 型結晶之粉末X射線繞射光譜。 圖25展示一種在實施例15中所得到的無水阿立哩之f 裂結晶之IR光譜。 圖26展示一種在實施例1 6-b )中所得到的無水阿立哩 之G型結晶之解熱重量/差示熱分析吸熱曲線。 圖27展示一種在實施例16-b)中所得到的無水阿立嗤 之G型結晶之1H-NMR光譜（DMSO-d6，TMS)。 圖28展示一種在實施例16_b)中所得到的無水阿立哩 -87- 1332839 之G型結晶之粉末χ射線繞射光譜。 圖29展示一種在實施例16-b)中所得到的無水阿立哩 之G型結晶之IR光譜。 圖30展示一種在實施例16-a)中所得到的無水阿立哩 之玻璃型態之解熱重量/差示熱分析吸熱曲線。 圖31展示一種在實施例16-a)中所得到的無水阿立哩 之玻璃型態之粉末X射線繞射光譜。
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Claims (1)

1332839 七 申請專利範圍 第98 1 1 6 8 8 1號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國99年8月17曰修正 1. 一種藥學固體口服製劑，其係以一方法製造，該 方法之特徵在於：將傳統無水阿立唑結晶及一種以上的藥 學上可接受的載體（如黏合劑、賦形劑、崩解劑、崩解抑 制劑、濕潤劑、吸附加速劑、吸附劑、潤滑劑、著色劑） 加以溼式製粒，在70至1 00 °C下將所得到的顆粒乾燥， 篩析，接著在70至100 °C下將經篩析的顆粒再乾燥，其 中該藥學固體口服製劑具有至少一種的選自下列的溶解速 率：在pH 4_5下在30分鐘後爲60%以上，在PH 4.5下在 60分鐘後爲70%以上，在pH 5.0下在60分鐘後爲55%以 上，其中該藥學固體口服製劑中活性成份之量爲1至70% 重量（以該藥學固體口服製劑之重量爲基準）。 2- 一種藥學固體口服製劑，其係以一方法製造，該 方法之特徵在於：在70至100 °C下將含有傳統無水阿立 唑結晶及一種以上的藥學上可接受的載體（如黏合劑、賦 形劑、崩解劑、崩解抑制劑、濕潤劑、吸附加速劑、吸附 劑、潤滑劑、著色劑）之藥學固體口服製劑加以乾燥，其 中該藥學固體口服製劑具有至少一種的選自下列的溶解速 率：在pH 4.5下在30分鐘後爲60%以上，在PH 4.5下在 60分鐘後爲70%以上，在pH 5·0下在60分鐘後爲55 %以 上，其中該藥學固體口服製劑中活性成份之量爲1至70% 1332839 重量（以該藥學固體口服製劑之重量爲基準）。 3.—種藥學固體口服製劑，其係以一方法製造，該 方法之特徵在於：將傳統阿立唑水合物結晶及一種以上的 藥學上可接受的載體（如黏合劑、賦形劑、崩解劑、崩解 抑制劑、濕潤劑、吸附加速劑、吸附劑 '潤滑劑、著色劑 )加以溼式製粒，在70至1 00 °C下將所得到的顆粒乾燥 ，篩析，接著在70至100 °C下將經篩析的顆粒再乾燥， 其中該藥學固體口服製劑具有至少一種的選自下列的溶解 速率：在pH 4.5下在30分鐘後爲60%以上，在PH 4.5下 在6 0分鐘後爲7 0 %以上，在p Η 5.0下在6 0分鐘後爲5 5 % 以上，其中該藥學固體口服製劑中活性成份之量爲1至 70%重量（以該藥學固體口服製劑之重量爲基準）。 4· 一種藥學固體口服製劑，其係以一方法製造，該 方法之特徵在於：在70至100 °C下將含有傳統阿立唑水 合物結晶及一種以上的藥學上可接受的載體（如黏合劑、 賦形劑、崩解劑、崩解抑制劑、濕潤劑 '吸附加速劑、吸 附劑、潤滑劑、著色劑）之藥學固體口服製劑加以乾燥， 其中該藥學固體口服製劑具有至少一種的選自下列的溶解 速率：在pH 4.5下在30分鐘後爲60%以上，在pH 4.5下 在6〇分鐘後爲70%以上，在pH 5.0下在60分鐘後爲55% 以上’其中該藥學固體口服製劑中活性成份之量爲1至 70%重量（以該藥學固體口服製劑之重量爲基準）。 5· —種製造顆粒之方法，該方法之特徵在於：將傳 統無水阿立唑結晶加以溼式製粒，在70至1 00。C下將所 -2- 1332839 得到的顆粒乾燥，篩析，接著在70至1 00。(：下將經篩析 的顆粒再乾燥。 6. —種製造藥學固體口服製劑之方法，該方法之特 徵在於：在70至100 °C下將含有傳統無水阿立唑結晶及 一種以上的藥學上可接受的載體之藥學固體口服製劑加以 乾燥。 7. 一種製造顆粒之方法，該方法之特徵在於：將傳 統阿立唑水合物結晶加以溼式製粒，在7 0至1 0 0。C下將 所得到的顆粒乾燥，篩析，接著在70至1 00 °C下將經篩 析的顆粒再乾燥。 8. 一種製造藥學固體口服製劑之方法，該方法之特 徵在於：在70至100 °c下將含有傳統阿立唑水合物結晶 及一種以上的藥學上可接受的載體之藥學固體口服製劑加 以乾燥。
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