DE1141286B

DE1141286B - Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten

Info

Publication number: DE1141286B
Application number: DESCH22823A
Authority: DE
Inventors: Margaret H Sherlock; Nathan Sperber
Original assignee: Scherico Ltd
Current assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1956-08-09
Filing date: 1957-09-20
Publication date: 1962-12-20
Also published as: FR1187023A; GB866791A; GB861779A; CH356132A; CH356133A

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

Sch 22823 IVd/12 ρ

A N M E L DETAG : 20. SEPTEMBER 1957

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 20. DEZEMBER 1962

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung einer neuen Gruppe von Phenthiazinverbindungen mit wichtigen therapeutischen Eigenschaften. Die neuen Verbindungen wirken insbesondere beruhigend und dienen zur Behebung von Angstzuständen.

Die neuen Verbindungen, die gemäß der Erfindung hergestellt werden, entsprechen der allgemeinen Formel I (vgl. Formelschema I) und umfassen deren Additionssalze mit nichttoxischen Säuren. In Formel I bedeutet Y einen Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, R' einen niedrigmolekularen Alkylrest, Z Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Alkylreste und R einen ungesättigten niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Acyloxyalkyl- oderCarbamoyloxyalkylrest. Typische Beispiele für R' sind der Methyl-, Äthyl- und Propylrest. R kann beispielsweise den 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2 - (2' - Hydroxyäthoxy) - äthyl -, 2 - Acetoxyäthyl -, 2-Carbamoyloxyäthylrest bedeuten. Der Rest Y umfaßt beispielsweise

— CH₂CH₂ —, — CH₂CH₂CH₂ —, CH(CH₃)CH₂ —, — CH₂CH₂CH₂CH₂ —.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß nach an sich üblichen Methoden dadurch hergestellt, daß man

a) ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel

Λ	Λ	O
%}	U-	-C-R'

/^s\

H

worin R' die obige Bedeutung hat, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel

worin Z die obige Bedeutung hat, R" die Bedeutung von R hat oder eine in R umwandelbare Gruppe bedeutet und W ein Halogenatom oder einen Sulfonsäureesterrest bedeutet, umsetzt oder

W —Y —N H N —R"

Verfahren zur Herstellung von
Phenthiazinderivaten

Anmelder:
Scherico Limited, Luzern (Schweiz)

Vertreter: Dr.-Ing. A. v. Kreisler,

Dr.-Ing. K. Schönwald und Dr.-Ing. Th. Meyer,

Patentanwälte, Köln 1, Deichmannhaus

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 21. September 1956 (Nr. 611 359)

Margaret H. Sherlock, Bloomfield, N. J., und

Nathan Sperber, North Caldwell, N. J. (V. St. A.), sind als Erfinder genannt worden

b) ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel

\A

C-R'

N Y-W

in der R', Y und W die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel

H-N H N-R"

worin R" und Z die obige Bedeutung haben, umsetzt und, falls R" die Bedeutung einer in den Rest R umwandelbaren Gruppe hat, in den erhaltenen Verbindungen nach an sich bekannten Verfahren die Gruppe R" in den Rest R umwandelt und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Phenthiazinverbindungen in an sich bekannter Weise in die Salze überführt.

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Vorzugsweise wird hierbei die Reaktion A (vgl. Formelschema I) verwendet. Nach Reaktion A wird ein Alkanoylphenthiazin (II), beispielsweise 3-Acetylphenthiazin, mit einem a-Brom-w-chloralkan, beispielsweise l-Brom-3-chlorpropan (III), umgesetzt, wobei die Ausgangssubstanz ein 3-ACyI-IO-(O)-ChIOralkyl)-phenthiazin (IV) anfällt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, wie den Amiden von Natrium, Kalium oder Lithium, in flüssigem Ammoniak oder *° in Gegenwart eines Alkalicarbonate in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, durchgeführt. Die Ausgangssubstanz IV wird mit einem substituierten Piperazin (V) umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel I anfällt. Obgleich die Um- >5 Setzung von V mit IV wie vorstehend beschrieben, d. h. zum Beispiel in flüssigem Ammoniak mit Natriumamid durchgeführt werden kann, wird vorzugsweise hier ein Überschuß der Piperazinbase zur Aufnahme des bei der Umsetzung entstehenden Chlor-Wasserstoffs verwendet. In der vorstehenden Reaktionsfolge wird eine Piperazinausgangssubstanz, beispielsweise 1 -(2'-Äthoxyäthyl)-2,5-dimethyl-piperazin, verwendet, die bereits den Substituenten R

(-CH₂-CH₂-OC₂H₅) enthält.

Wahlweise kann entsprechend Reaktion B (vgl. Formelschema I) der Substituent R auch nach der Kondensation des Phenthiazinderivates IV mit der 3D Piperazinverbindung V eingeführt werden. So ergibt die Reaktion von Verbindung IV mit einem Überschuß an N-Carbäthoxypiperazin VI das Umsetzungsprodukt VII. Die Carbäthoxygruppe von Verbindung VII wird mit Alkali oder Säure hydrolysiert und die hierbei anfallende sekundäre Aminogruppe weiter zu einer Verbindung I, worin R — CH₂CH₂OH bedeutet, umgesetzt.

Die vorstehenden Reaktionen beziehen sich alle auf die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin ein Piperazin mit einem Phenthiazinyl-alkylhalogenid umgesetzt wird. Das umgekehrte Verfahren, bei dem eine am Stickstoff unsubstituierte 3-Alkanoyl-phenthiazinverbindung mit einem N-(co-Halogenalkyl)-piperazin VIII oder einer äquivalenten Verbindung umgesetzt wird, ergibt ebenfalls Verbindungen der Formel I, wie aus der Gleichung C ersichtlich ist. Nach Reaktion C wird ein 3-Alkanoyl-phenthiazin II mit einem ω-halogenierten Alkylpiperazin VIII, vorzugsweise in flüssigem Ammoniak als Lösungsmittel, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels wie Natriumamid umgesetzt, wobei das entsprechende Produkt der Formel I anfällt. Obgleich die Reaktion auch ohne Katalysator durchgeführt werden kann, wird vorzugsweise unter den angegebenen Reaktionsbedingungen gearbeitet, um eine schnellere Umsetzung und eine höhere Ausbeute zu erzielen. So bewirkt beispielsweise der Zusatz von 1 Mol 3-Acetyl-phenthiazin zu einer äquivalenten Menge Natriumamid in &, flüssigem Ammoniak die Bildung von N-Natrium-3-acetyl-phenthiazin. Die Umsetzung des Natriumderivates mit einem Piperazino-alkylhalogenid, z. B. mit N-(2-Äthoxyäthyl)-N'-(3-chlorpropyl)-piperazin auf übliche Weise, ergibt nach der Aufarbeitung entsprechend den vorstehenden Angaben 3-Acetyl-10- !y-[4'-(ß'-äthoxyäthyl)-piperazino]-ii-propyl! phenthiazin. In dieser Gleichung ist die Verbindung VIII wegen der leichteren Herstellung und Handhabung vorzugsweise ein Chlorid. Es können aber auch andere, für diese Umsetzung geeignete funktionelle Gruppen, wie Bromide oder Toluolsulfonsäurereste, verwendet werden.

Verbindungen der Formel I, in denen R beispielsweise den 2-Hydroxyäthylrest bedeutet, können auch in verhältnismäßig einfacher Weise in die Äther oder Ester umgewandelt werden (vgl. GleichungD, Formelschema II). Die Hydroxygruppe des Substituenten R, einer Verbindung der Formel I, worin R

-CH₂-CH₂-OH

bedeutet, wird in üblicher Weise durch Halogen ersetzt, z. B. durch Umsetzen mit Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid. So erhält man das 3-Acyl-lO- icu-[4'-(/f-chloräthyl)-piperazino]-alkyl; phenthiazin IX. Durch Umsetzen von IX mit einem Metallalkoholat, hier Natriumäthylat, wird das zugehörige 3 -Acyl-10- {γ- [A'- (/?'-äthoxyäthyl)-piperazino]-alkyl }-phenthiazin

(1,R = - CH₂ — CH₂ — OC₂H₅)

erhalten. Durch Ersetzen des Natriumalkoholats in Reaktion D durch Derivate eines Polyoxyalkohols, z.B. durch das Mononatriumderivat von Äthylenglykol oder Propylenglykol, werden die entsprechenden Hydroxyalkoxyderivate erhalten. Die Herstellung der Esterderivate erfolgt auf übliche Weise und ist in den Beispielen in einzelnen speziellen Ausführungsformen erläutert.

Die neuen Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel I weisen wichtige physiologische Eigenschaften auf, auf Grund deren sie zur chemopsychotherapeutischen Verwendung geeignet sind. Sie sind durch ihre beruhigende Wirkung gekennzeichnet und eignen sich deshalb insbesondere zur Behandlung von neuropsychiatrischen Patienten.

Durch ihre beruhigende Wirkung auf solche nervenkranken Patienten wird deren Ruhelosigkeit und Überaktivität gemildert und so ihr Appetit und Schlaf gebessert. Außerdem eignen sich diese Verbindungen auch zur Behebung von Angst, Spannungen und Beklemmungen, die durch die verschiedensten Ursachen, wie Frauenleiden, Hautkrankheiten, Belastung durch Umwelteinflüsse, Spannungen vor der Menstruation, Menstrualkoliken und Erscheinungen der Wechseljahre, hervorgerufen werden.

Des weiteren können die neuen Verbindungen als Antibrechmittel bei der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen verwendet werden. Die genaue Wirkungsweise der Verbindungen ist hierbei nicht bekannt, es wird aber angenommen, daß sie auf das zentrale Nervensystem und die Medulla dämpfend wirken, hierbei das Brechzentrum hemmen und so ein Erbrechen verhindern oder beenden.

Diese Wirkungen auf das zentrale Nervensystem zeigen sich besonders bei den neuen Verbindungen der genannten allgemeinen Formel, worin R den 2-Hydroxyäthylrest bedeutet und Y eine Alkylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen ist. Durch Erhöhen der Kohlenstoffatome von Y auf i erhält man Verbindungen, die brauchbare antimikrobische Eigenschaften aufweisen.

Im Gegensatz zu den meisten klinisch verwendeten neuropsychiatrischen Drogen zeigen die L "vorzugten, erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen nur wenig unerwünschte Nebenwirkungen, wie trockenen

Mund, Pupillenerweiterung, Abfall des Blutdruckes oder Tachycardie. Infolgedessen können sie verhältnismäßig sicher in Verbindung mit Barbituraten vor Operationen zur Beruhigung verwendet werden.

Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I größtenteils in wäßrigen Medien nahezu unlöslich sind, werden sie vorzugsweise in Form löslicher, nichttoxischer Additionssalze, z. B. als Dihydrochloride, Dimaleinate, Ditartrate, Dicitrate verwendet.

Die neuen Verbindungen sind dem bekannten 3 - Chlor-10- [γ- (dimethylamino) -propyl] -phenthiazin bei ihrer Wirkung auf die Fortbewegungs- und Reaktionsfähigkeit von Mäusen überlegen. Die Mäuse sprechen schon auf ein Zehntel der Dosis an dem erfindungsgemäß herstellbaren 3-Acetyl-10- {γ- [4'-(/3'-hydroxyäthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin-dimaleinat an. Die LD50- und ED50-Werte sind bei der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindung wesentlich günstiger. Schließlich ist die antiemetische Wirksamkeit der neuen Verbindungen bei oraler Verabreichung etwa dreißigmal so groß wie die der angeführten bekannten Verbindung.

Beispiel 1

3-Acetyl-10-{r[4'-(jS'~hydroxyäthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin

Die erforderliche Ausgangssubstanz, das 3-Acetyl-10-(y-chlor-n-propyl)-phenthiazin, wird wie folgt hergestellt:

Zu einer Suspension von Natriumamid (aus 3 g Natrium) in 300 ecm flüssigem Ammoniak werden 30 g 3-Acetyl-phenthiazin zugegeben. Nach 1 stündigem Rühren werden 19 g l-Brom-3-chlorpropan zugegeben. Der Ammoniak wird verdampft und der Rückstand mit 200 ecm Wasser verdünnt. Die Mischung wird mit Äther extrahiert und die Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand besteht aus rohem 3-Acetyl-10-(7-chlor-n-propyl)-phenthiazin in Form eines viskosen Öls und wird ohne weitere Reinigung für die nächste Verfahrensstufe verwendet.

Eine Mischung von 14 g N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin und 15 g rohem 3-Acetyl-10-(y-chlorn-propyl)-phenthiazin wird 18 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Diese Mischung wird mit 200 ecm Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird anschließend mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Säurelösung wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und das sich abtrennende Öl mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden getrocknet und zu einem Rückstand konzentriert, der aus der freien Base dieses Beispiels besteht.

Die rohe Base wird durch Vermischen mit Maleinsäure in Äthylacetat, Abfiltrieren des ausgefällten Salzes und Umkristallisieren aus Methanol gereinigt, wobei das dimaleinsaure Salz anfällt, Schmelzpunkt 167 bis 168,5°C.

Durch Einsetzen von l-Brom-4-chlorbutan für das bei der Herstellung der Ausgangssubstanz verwendete l-Brom-3-chlorpropan wird durch analoge Reaktion das 3-Acetyl-10-{<5-[4'-(jS'-hydroxyäthyl)-piperazino]-n-butyl}-phenthiazin erhalten, das nach dem beschriebenen Verfahren durch Überführung in das dimaleinsaure Salz gereinigt wird.

Beispiel 2

3-Propionyl-lO-, y-[4'-(jö'-hydroxyäthyl)-

piperazino]-n-propyl}-phenthiazin
5

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wird aus 3-Propionyl-10-(y-chlor-n-propyl)-phenthiazin und N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin die rohe Base gewonnen, die durch Umwandlung in das dimalcinsaure Salz gereinigt wird. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Methanol 165 bis 167 ⁰C.

Beispiel 3

3-Acetyl-10-{y-[4'-(/3'-(^"-hydroxyäthoxy)-äthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin

Das erforderliche Zwischenprodukt 3-Acetyl-10- :y-[4'-(/?'-chloräthyI)-piperazino]-n-propyl -phenthiazin wird wie folgt hergestellt:

Zu einer Lösung von 21 g 3-Acetyl-10-;-/-[4'-(/S'-hydroxyäthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin des Beispiels 1 in 250 ecm wasserfreiem Benzol werden 9 g gereinigtes Thionylchlorid in 25 ecm Benzol unter Kühlen im Eisbad zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und mit verdünnter Natriumhydroxydlösung bei einer Temperatur unter 5°C basisch gemacht. Die Benzolschicht wird abgetrennt, die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert, danach die Benzol- und Ätherschichten vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne gedampft. Die Substanz ist hinreichend rein, um bei der folgenden Reaktion verwendet zu werden.

Das rohe 3-Acetyl-10-{y-[4'-(^'-chloräthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin in 50 ecm wasserfreiem Benzol wird unter Rühren zu einer Lösung von 1,15 g Natrium in 80 g Äthylenglykol gegeben. Die Reaktionsmischung wird auf dem Dampfbad 2 Stunden erhitzt, wobei das Benzol abdestilliert, und danach 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung mit 100 ecm Wasser behandelt, mit Benzol extrahiert, worauf die Benzolschicht mit verdünnter Salzsäure extrahiert wird. Die Säureschicht wird mit verdünntem Natriumhydroxyd basisch gemacht und das dabei anfallende Öl mit Äther und Benzol extrahiert und die vereinigten Äther- und Benzolschichten getrocknet und eingeengt. Das rohe Öl wird in Äthylacetat gelöst und ein Überschuß an Maleinsäure in Äthylacetat zugegeben. Das maleinsäure Salz kristallisiert als weißer Feststoff und wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt. Es schmilzt bei 165⁰C.

Wahlweise kann die Verbindung dieses Beispiels auch durch Reaktion von N-(2-Hydroxyäthoxyäthyl)-piperazin mit 3-Acetyl-10-(y-chlor-n-propyl)-phenthiazin nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Beispiel 4

3-Acetyl-10-{/S-[4'-(^'-hydroxyäthyl)-piperazino]-äthyl}-phenthiazin

Die erforderliche Ausgangssubstanz, das 3-Acetyl-10-(/J-chloräthyl)-phenthiazin, wird aus 3-Acctylphenthiazin und 2-Chloräthyl-p-toluolsulfonat in flüssigem Ammoniak unter Verwendung von Natriumamid als Kondensationsmittel nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt.

Das rohe 3-Acetyl-10-(jS-chloräthyl)-phenthiazin wird mit überschüssigem N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin nach dem bereits beschriebenen Verfahren umgesetzt und hierbei die freie Base dieses Beispiels erhalten (Kp.₀,₅ 271 bis 274⁰C).

Beispiel 5

3-Acetyl-10-{y-[4'-((5-hydroxy-n-butyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin

Diese Verbindung wird durch Kondensation von 16 g rohem S-Acetyl-lO-fy-chlor-n-propyO-phenthiazin und 20 g N-(4-Hydroxy-n-butyl)-piperazin nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt. Das Rohprodukt dieses Beispiels wird durch Behandeln mit äthanolischer ChlorwasserstofFlösung unter Bildung des Dihydrochlorids gereinigt. Die freie Base hat den Kp.0,25 252 bis 258° C.

Beispiel 6

3-Acetyl-10-{y-[2',5'-dimethyl-4'-(|S^/-hydroxyäthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin

Beispiel 9

Die erforderliche Ausgangssubstanz, das N-(2'-Hydroxyäthyl)-2,5-dimethyl-piperazin (hergestellt aus 2,5-Dimethylpiperazin und Äthylenoxyd [Kp.10 132 bis 136⁰C]) wird in einer Menge von 30 g mit 15 g rohem 3-Acetyl-10-(y-chlor-n-propyi)-phenthiazin nach dem Verfahren des Beispiels 1 kondensiert. Die isolierte rohe Base dieses Beispiels wird in das Dihydrochlorid umgewandelt. Die Base hat den Kp.i262bis265°C.

Beispiel 7

3-Acetyl-10-{y-[4M/S'-acetoxyäthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin

Eine Mischung von 10 g der Base des Beispiels 1. 50 ecm Essigsäureanhydrid und 5 g pulverförmigem Natriumacetat wird unter Rühren 16 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wird in 500 ecm Eiswasser gegossen, mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und das sich abtrennende Öl mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden getrocknet, eingeengt und der Rückstand, der aus der freien Base dieses Beispiels besteht, in das Dihydrochlorid umgewandelt. Die Base hat den Kp.0,5 284 bis 288° C.

Beispiel 8

äthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin

Die freie Base dieses Beispiels wird durch Einsetzen von Chlorameisensäuredimethylamid für den Chlorameisensäureäthylester des Beispiels 8 erhalten. Sie hat den Kp.0,5 302 bis 305⁰C.

Beispiel 10

S-Propionyl-lO-iy-^'-i/i'-hydroxy-n-propyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin

24 g 3-Propionyl-phenthiazin werden zu einer Suspension von Natriumamid (aus 2,5 g Natrium) in 300 ecm flüssigem Ammoniak gegeben. Nach etwa 10 Minuten langem Rühren werden 18 g l-Brom-3-chlorpropan tropfenweise zugegeben und der Ammoniak verdampfen gelassen. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser zersetzt, das Öl mit Äther extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das rohe, als Ausgangssubstanz dienende 3-Propionyl-10-(y-chlorn-propyl)-phenthiazin wird mit 35 g N-Carbäthoxypiperazin auf dem Dampfbad 16 Stunden erhitzt. Die Mischung wird mit Wasser zersetzt, das Öl mit Äther extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das rohe 3-Propionyl-lO- !y-[4'-carbäthoxy-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin wird in 600 ecm absolutem Alkohol gelöst, der 30 g Kaliumhydroxyd enthält, und anschließend 16 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Das Äthanol wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser behandelt und das Öl mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt.

Eine Lösung von 37 g des wie vorstehend erhaltenen rohen 3-Propionyl-10-(y-piperazino-n-propyl)-phenthiazins in 200 ecm Methanol wird mit 20 g Propylenoxyd unter Abkühlen behandelt. Nach Kochen am Rückflußkühler für 6 Stunden wird das Methanol im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser behandelt und das Öl mit Äther extrahiert und getrocknet. Durch Einengen der ätherischen Extrakte wird die Verbindung dieses Beispiels erhalten. Die Base hat den Kp.0,5 252 bis 256⁰C..

3-Acetyl-10-{y-[4'-(/f-äthoxycarboxyäthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin

Eine Mischung aus 1,3 g feinverteiltem Natrium, 20 g der Base des Beispiels 1 und 150 ecm Toluol wird 2 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Die Reaktionsmischung wird im Eisbad gekühlt und 7 g Chlorameisensäureäthylester tropfenweise zugegeben. Die Mischung wird am Rückflußkühler 6 Stunden unter Rühren gekocht, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Die Toluolschicht wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der rohe Rückstand wird in Äthylacetat in sein dimaleinsaures Salz umgewandelt. Die Base hat den Kp.0,5 283 bis 286°C.

Beispiel 11

3-Acetyl-lO-{M4MjS'-hydroxyäthyl)-piperazino]-n-butyl}-phenthiazin

Die erforderliche Ausgangssubstanz, das 3-Acetyl-10-(4'-chlor-n-.butyl)-phenthiazin wird nach dem analogen Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung von l-Brom-4-chlorbutan an Stelle von l-Brom-3-chlorpropan hergestellt.

Durch Kondensieren der wie vorstehend erhaltenen Butyl-Ausgangssubstanz mit N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin wird die freie Base dieses Beispiels erhalten. Kp.0,5 272 bis 275⁰C.

Beispiel 12

3-Butyryl-10-{H4'-(|S'-hydroxyäthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin

Die erforderliche Ausgangssubstanz, das 3-Butyrylphenthiazin, wird wie folgt hergestellt:

Zu einer abgekühlten und gerührten Mischung von 93 g 10-Acetyl-phenthiazin, 205 g pulverförmigem Aluminiumchlorid und 1350 ecm Schwefelkohlen-

Stoff werden tropfenweise 67 g Buttersäureanhydrid zugegeben. Die Mischung wird gerührt und 7 Stunden am Rückflußkühler gekocht, abgekühlt und der Schwefelkohlenstoff abdekantiert. Der Rückstand wird mit Eis und konzentrierter Salzsäure behandelt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit verdünnter Säure, \Vasser und einer Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Ätherlösung wird getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt, der aus 3-Butyryl-lO-acetyl-phenthiazin besteht. Der Rückstand wird durch einstündiges Kochen am Rückflußkühler mit 33 g Kaliumhydroxyd in 400 ecm absolutem Alkohol hydrolysiert. Nach dem Abkühlen kristallisiert 3-Butyryl-phenthiazin in Form hellorangefarbener Kristalle aus, die durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gereinigt werden.

Durch Umsetzen von 3-Butyryl-phenthiazin mit 1 - Brom - 3 - chlorpropan und anschließend mit N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin nach dem Verfahren des Beispiels 1 wird die Verbindung dieses Beispiels ao erhalten. Die Base hat den Kp.0,5 284 bis 288⁰C.

Beispiel 13

3-Acetyl-10-{y-[4'-((3'-carbamoyloxyäthyl)-

piperazino]-n-propyl}-phenthiazin

Zu einer Lösung von 41 g der Verbindung des Beispiels 1 in 150 ecm trockenem Pyridin werden unter Rühren 17,2 g Chlorkohlensäurephenylester zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 25 und 3O⁰C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt und das Öl mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand aus rohem Phenoxycarboxyäthylderivat eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ecm wasserfreiem Äther gelöst und tropfenweise zu 600 ecm flüssigem Ammoniak in eine isolierte Flasche gegeben. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden gerührt, der Ammoniak verdampft und Wasser zugegeben. Das Öl wird mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte mit einer verdünnten Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das rohe Endprodukt dieses Beispiels wird durch Umkristallisieren gereinigt und in das Dihydrochlorid umgewandelt. Das Dimaleinat der Base schmilzt bei 159 bis 160⁰C.

Beispiel 14

3-Acetyl-10-{a-methyl-j8-<4^/-(/?'-hydroxyäthyl)-piperazino) -äthyl}-phenthiazin

Die erforderliche Ausgangssubstanz, das 3-Acetyl-10-(a-methyl-ß-hydroxy-äthyl)-phenthiazin wird wie folgt hergestellt:

48,2 g 3-Acetyl-phenthiazin werden zu einer Suspension von Natriumamid (aus 4,6 g Natrium) in 200 ecm Toluol gegeben. Die Mischung wird gerührt und 3 Stunden am Rückflußkühler gekocht, auf 6O⁰C abgekühlt und danach 23,2 g 1,2-Propylenoxyd tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler gekocht, abgekühlt und mit Wasser zersetzt. Die Toluolschicht wird-abgetrennt, im Vakuum eingeengt und das Rückstaiitfsöl fraktioniert, wobei die Fraktion mit dem Kp.0,5 210 bis 220⁰C aufgefangen wird.

Die Hydroxylgruppe wird durch tropfenweise Zugabe von 50 g Phosphortribromid zu einer Lösung von 29 g der Isopropanolausgangssubstanz in 60 ecm Chloroform durch ein Bromatom ersetzt. Die entstehende gelbe Lösung wird 3 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei sich ein gelbliches Öl abscheidet. Die Mischung wird gekühlt und mit Natriumbisulfit gerührt und anschließend die orangefarbene Mischung filtriert. Das Filtrat wird über Calciumchlorid getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit Natriumbisulfitlösung gewaschen. Das Natriumbisulfit wird mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformextrakte über Calciumchlorid getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei als Rückstand die rohe Bromausgangssubstanz anfällt. Diese wird mit N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 kondensiert, wobei die Verbindung dieses Beispiels anfällt. Die freie Base hat den Kp.o,25 242bis245°C.

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Beispiel 15

3-Acetyl-10-{y-f4'-(^-hydroxyäthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin

Die erforderliche Ausgangssubstanz, das 3-Acetyl-10-(y-toluolsulfonyloxy-n-propyl)-phenthiazin, wird wie folgt hergestellt:

Eine Mischung von 12 g 3-Acetyl-phenthiazin, 25 g 3-Brom-n-propanol und 15 g Kaliumcarbonat wird 2 Stunden auf 150⁰C erhitzt. Man fügt Chloroform zu der Reaktionsmischung und filtriert die anorganischen Salze ab. Das Filtrat wird zu einem Rückstand eingeengt, aus dem man durch Destillation 3-Acetyl- 10-(y-hydroxy-n-propyl)-phenthiazin (Kp.x 225 bis 228⁰C) erhält. Man versetzt 22g davon, gelöst in 200 ml Chloroform und 8 g Pyridin, mit 20 g p-Toluolsulfonylchlorid und läßt bei einer Temperatur unterhalb 20⁰C stehen. Das Pyridinhydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der im wesentlichen aus der gewünschten Ausgangssubstanz besteht und ohne weitere Reinigung für das folgende Verfahren eingesetzt wird.

Man erhitzt eine Mischung von 35 g 3-Acetyl-10 - (γ - toluolsulfonyloxy- η - propyl) -phenthiazin und 30 g N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin unter Rühren 16 Stunden auf dem Dampfbad, zersetzt die Mischung mit Wasser, extrahiert das Öl mit Chloroform und die Chloroformschicht anschließend mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure. Die saure Schicht wird abgetrennt, mit verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden getrocknet und zu einem im wesentlichen aus der freien Base dieses Beispiels bestehenden Rückstand eingeengt. Die freie Base wird durch Vermischen mit Maleinsäure in Äthylacetat, Abfiltrieren des ausfallenden Salzes und Umkristallisieren aus Methanol gereinigt, wobei man das bei 167 bis 168,5° C schmelzende Dimaleinat gewinnt.

Beispiel 16

3-Acetyl-10-{y-[4'-dS-hydroxyäthyl)-piperazino]-n-propyl; -phenthiazin

Die erforderliche Ausgangssubstanz, das N-(/?-Hydroxyäthyl)-N'-(y-chlor-propyl)-piperazin, wird durch

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2stündiges Erhitzen einer Lösung von 16 g 1-Brom-3-chlorpropan und 25 g N-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazin in 200 ml Benzol auf Rückflußtemperatur, Abkühlenlassen der Reaktionsmischung, Abfiltrieren des gebildeten N-(,S-Hydroxyäthyl)-piperazin-hydrobromids und Eindampfen des Filtrats im Vakuum hergestellt.

Der so erhaltene Rückstand wird mit 15g 3-Acetylphenthiazin und 12 g Kaliumcarbonat 2 Stunden auf 150° C erhitzt. Dann fügt man Chloroform zur Reaktionsmischung, filtnert die Salze ab, dampft das Filtrat ein und gewinnt aus dem Rückstand durch Destillation das gewünschte Produkt, dessen Dimaleinat (aus Methanol) bei 168° C schmilzt.

Die Herstellung der Ausgangssubstanzen wird nicht beansprucht.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel

R'

Y-N H N —R

worin Y einen Alkylenrest von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, R' einen niedrigmolekularen Alkylrest, Z Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Alkylreste und R einen ungesättigten niedrigmolekularen Alkylrest oder eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Acyloxyalkyl- oder Carbamoyloxyalkylrest bedeutet, da durch gekennzeichnet, daß man nach an sich üblichen Methoden

a) ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel

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C-R'

Piperazinderivat der allgemeinen Formel
Z

W —Y —N H N-R"

worin Z die obige Bedeutung hat, R" die Bedeutung von R hat oder eine in R umwandelbare Gruppe bedeutet und W ein Halogenatom oder einen Sulfonsäureesterrest bedeutet, umsetzt oder
b) ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel

C-R'

in der R', Y und W die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel

H —N H N-R"

worin R' die obige Bedeutung hat, mit einem worin R" und Z die obige Bedeutung haben, umsetzt und, falls R" die Bedeutung einer in den Rest R umwandelbaren Gruppe hat, in den erhaltenen Verbindungen nach an sich bekannten Verfahren die Gruppe R" in den Rest R umwandelt und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Phenthiazinverbindungen in an sich bekannter Weise in die Salze überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschriften Nr. 910 301, 922 467; schweizerische Patentschrift Nr. 298 685;
britische Patentschrift Nr. 666 457;
USA.-Patentschrift Nr. 2 694 705;
Industrie chimique beige, 19 (1954), S. 1176 bis 1196.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

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