Verfahren zur Herstellung von Diaza-cycloalkanverbindungen
Gegenstand der vorliegendenErfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Ar-N'- (Ph-Oxy-al- kyl)-diaza-cycloalkanen, worin Ar einen gogebenenfalls substituierten Phenylrest oder einen monocyclisch-hete- rocyclischen Rest aromatischen Charakters bedeutet, Ph für einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest steht und worin der Alkylrest 3-7 Kohlenstoffatome aufweist und das Sauerstoff-vom Stickstoffatom durch 3-5 Kohlenstoffatome und die zwei Stickstoffatome des Diaza-cycloalkanringes durch je 2 oder 3 Kohlenstoffatome getrennt sind, oder ihren Säureadditionssal- zen,
insbesondere von Verbindungen der Formel
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worin Ph und Ar die vorher angegebene Bedeutung haben, die Gruppe der Formel-(CnH2n)-für einen Alkylenrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen steht, welcher das Sauerstoff-vom Stickstoffatom durch 3-5 Kohlenstoffatome trennt, jede der Gruppen Zl und Z2 einen Alkylenrest mit 2-7 Kohlenstoffatomen bedeutet, welcher die zwei Stickstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome trennt, oder ihren Säureadditionssalzen.
Das Symbol Ph steht für einen unsubstituierten Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten. Die Substituenten sind z. B. Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy oder n-Butyloxy, Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, oder Trifluormethyl. Die Gruppe Ph steht insbesondere für Phenyl, tNiederalkyl)-phenyl, (ntederaLkoxy)-phenyl, Haloge4- phenyl oder (Trifluormethyl)-phenyl.
Der Alkylrest des Ph-Oxy-alkyl-Substituenten, worin Ph die vorher angegebene Bedeutung hat, d. h. die Gruppe- (C"H2")- in der oben angegebenen Formel, ist ein Alkylenrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen, welcher das Sauerstoff-vom Stickstoffatom durch 3-5 Kohlenstoffatome trennt. Diese Alkylenradikale sind vorzugsweisegeradkettig, d. h. 1, 3-Propylen, 1, 4-Butylen oder 1, 5-Pentylen, sie können aber auch verzweigt sein, z. B. 1, 3-Butylen, 1-Methyl-1, 3-butylen, 1, 4-Pentylen, 2, 4-Pentylen, 1, 3-Pentylen, 1, 5-Hexylen, 1, 5-Heptylen oder 2, 6-Heptylen.
Jede der Gruppen Zt und Z2 bedeutet einen Alky- lenrest mit 2-7, vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffato- men, welcher die zwei Stickstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome trennt. Diese Alkylenradikale sind vor allem 1, 2-Äthylen, auch 1, 2-Propylen oder 1, 3-Propylen, aber auch 1, 2-Butylen, 2, 3-Butylen, 1, 2-Isobutylen, 1, 2-Pentylen, 2, 3-Pentylen, 1, 2-Isopentylen, 1, 2-Hexylen, 3, 4-Hexylen, 3-Methyl-1, 2-isopentylen oder 1, 2-Heptylen.
Das Symbol Ar bedeutet in erster Linie einen unsubstituierten Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten. Die Substituenten sind z. B. die gleichen wie oben, wie Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl. Die Gruppe Ar steht in erster Linie für Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)-phenyl, (Halogen)-phenyl oder (Trifluormethyl)-phenyl. Das Symbol Ar steht auch für einen einkernigen, heterocyclischen Rest aromatischen Charakters, insbesondere für einen Pyridylrest, z. B. den 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-oder 4-Pyridylrest, oder einen (Niederalkyl)-pyridylrest, oder einen Furyl-, z. B.
2-Furyl-, oder Thienyl-, z. B. 2-Thienylrest.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen antiinflammatorische, antihypertensive, tranquili- sierende und sedative Wirkungen auf, besitzen aber auch adrenolytische, antihistaminische oder antifibrilla- torische Eigenschaften und könnenentsprechend als antiinflammatorische Mittel oder als hypotensive Mittel oder als tranquilisierende oder sedative Mittel, oder als gefässerweitemde Mittel bei peripheren Gefässkrank- heiten, wie Reynaud'sche Krankheit oder Causalgia, verwendet werden. Die neuen Substanzen sind auch Antagonisten von Verbindungen, welche einen starken Effekt auf das Gewebe ausüben, wie z.
B. das Norepinephrin. Ferner können sie als diagnostische Mittel zur Kontrolle der Nebennierenfunktion verwendet werden, da sie bei den normal funktionierenden Nebennieren die Ausscheidung von blutdrucksteigernden Substanzen, wie Epinephrin oder Norepinephrin, unterdrük- ken, oder als antihistaminische Mittel eingesetzt werden. Die neuen Verbindungen können überdies als antifibrillatorische Mittel zur Behandlung von neuroge- nen oder cardiogenen Auricular-oder Ventricular-Fi- brillationen verwendet werden.
Besonders wertvolle Verbindungen sind diejenigen der Formel
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worin m 3 oder 4 bedeutet, das Radikal Rut fur Wasserstoff oder Methyl steht und jede der Gruppen Ra und R,, Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet, oder ihre Säureaddi- tionssalze.
Besonders wertvoll, insbesondere als hypotensive und adrenolytische Mittel, sind die Verbindungen der Formel
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worin m die vorher angegebene Bedeutung hat und jede der Gruppen Ra und Ri, Wasserstoff, Niederalkyl, insbesondere Methyl, Niederalkoxy, insbesondere Methoxy oder Halogen, vorzugsweise Chlor bedeutet, insbesondere das 4- (2-Methyl-phenyl)-1- (4-phenoxy-butyl)-piperazin, 1- [4- (2-Methyl-phenoxy)-butyl]-4-phenyl-piperazin, 1- [4- (3-Methyl-phenoxy)-butyl]-4-phen, yl-piperazin, 1- [3- (4-Methoxy-phenoxy)-propyl]-4- (3-methy-l-phenyl)- piperazin, 1- [4- (4-Methyl-phenoxy)-butyl]-4-phenyl-piperazin, )-piperazin, l- [3- (4-Methoxy-phenoxy)-propyl]-4- (2-methyl-phenyl) piperazin, 4- (2-Methyl-phenyl)-1- (3-phenoxy-propyl)-piperazin,
4- (4-Methoxy-phenyl)-1- (3-phenoxy-propyl)-piperazin, 4- (4-Chlor-phenyl)-1- (4-phenoxy-butyl)-piperazin, 4- (2-Chlor-phenyl)-1- [3- (4-methoxy-phenoxy)-propyl]- piperazin und das 1- [3- (3-Methoxy-phenoxy)-propyll-4- (4-methyl-phenyl)- piperazin, oder ihre Säureadditionssalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-Ar-N'-(Ph-Oxy-alkyl)-alkylendiamin, worin Ar, Alkyl und Ph die vorher angegebene Bedeutung haben, das Sauerstoff-vom Stickstoffatom durch 3-5 Kohlenstoffatome getrennt ist und die zwei Stickstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome getrennt sind, insbesondere eine Verbindung der Formel
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worin Z, und die Gruppe der Formel-(CnH2n)-die vorher angegebene Bedeutung haben, mit einem reak tionsfähigen Diester eines Alkandiols, worin die zwei Hydroxylgruppen durch zwei oder drei Kohlenstoffatome getrennt sind,
insbesondere mit einer Verbindung der Formel Y-Z2-Y worin Z2 die vorher angegebene Bedeutung hat, und Y eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, umsetzt.
In der oben angegebenen Formel bedeutet Y in erster Linie ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom oder Bromatom, ferner eine Sulfonyloxygruppe, z. B. Methansulfonyloxy-oder p-Toluol-sulfonyloxy- gruppe.
Dieses Verfahren wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, z. B. eines Überschusses am N-Ar-N'-(Ph-Oxy-alkyl)-alkylendiamin, worin Ar, Alkyl und Ph die vorher angegebenen Bedeutung haben.
Die letztgenannten Ausgangsstoffe können durch Umsetzung von überschüssigem N-Ar-Alkylendiamin, worin die zwei Stickstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome getrennt sind, mit einem Mol eines reak tionsfähigen Esters eines entsprechenden Ph-Oxy-alkanols hergestellt werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen kann der Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Säureadditionssalze erhalten werden. So können bei- spielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui-oder Polyhydrate davon, erhalten werden, Die Säureaddi- tionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannber Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauscher. Anderseits kann die erhaltene freie Base mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden.
Zur Herstellung von Säureadditionssalzen kön- nen insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet werden, y. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Per chlorsäure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Amei- sen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure ;
Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-ben zoe-, Salicyl-oder p-Amino-salicylsäure. Embonsäure, Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure ; Meth- ionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindung dienen, indem man die freie Verbindung in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freie Verbindung freimacht.
Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Säuread- ditionssalze sind im Vorausgegangenen und nachfol- gend unter der freien Verbindung sinn-und zweckmäs- sig gegebenenfalls auch die entsprechenden Säureadditionssalze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können als Racemate oder Racematgemische vorliegen, welche nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden können.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschil- derten Verbindungen führen.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorgani- schen, festen, halbfesten oder flussigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Die Temperaturen sind im folgenden Beispiel in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Ein Gemisch von 9, 4 g N- (4-Phenoxy-butyl)- N'-phenyl-äthyldiamin, 5, 9 g Äthylenbromid, 70 ml n-Butanol, welches eine Spur Wasser enthält, und 10 g Natriumcarbonat wird 17 Stunden unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Das heisse Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand destilliert und das. 1-(4-PhenW oxy-butyl)-4-phenyl-piperazin bei 176-176 /0, 05 mm Hg gesammelt. Das Produkt wird in sein Dihydrochlo r, id durch Umsetzung der äthanolischen Lösung der freien Base mit Chlorwasserstoff in Äthanol und Ver dünnung des Reaktionsgemisches mit Äther hergestellt.
Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. F. 206 .
Die folgenden Verbindungen werden gemäss dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt : 4-(2-Methyl-phenyl)-1-(4-phenoxy-butyl)-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 183 schmilzt ; 4-(3-Chlor-phenyl)-l-(4-phonoxy-butyl)-pipe]'azin, dessen Dihydrochlordi, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 178-180 schmilzt ; 4-(3-Methoxy-phenyl)-1-(4-phenoxy-butyl)-pipera- zin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 192-193 schmilzt ;
4-Phenyl-1-(3-phenoxy-propyl)-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 206-208 schmilzt ; l- [3- (2-Chlor-phenoxy)-propyl]-4- (3-methyI-phe- nyl)-piperazin, dessen dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 178-180 schmilzt ;
1-[3-(4-Methoxy-phenoxy)-propyl]-4-(3-methyl phenyl)-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 190-191'schmilzt ; 1- [4- (2-Methyl-phenoxy)-butyl]-4-phenyl-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 205-08 , schmilzt ;
1- [4- (4-Methyl-phenoxy) butyl]-4-phenyl-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 210-212 schmilzt ;
4- (4-Methyl-phenyl)-1- (4-phenoxy-butyl)-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 219-220 schmilzt ;
4- (2-Methyl-phenyl)-1- (3-phenoxy-prpyl)-piperazin, dessen Hydrochlorid, nach Umkristallisation aus Athanol, bei 210-213 schmilzt ; 4-(2-Methyl-phenyl)-l-[4-(2-methyl-phenoxy)-bu- tyl]-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 167-168 schmilzt ;
Process for the preparation of diaza-cycloalkane compounds
The present invention relates to a process for the preparation of N-Ar-N'- (Ph-oxy-alkyl) -diaza-cycloalkanes, where Ar is an optionally substituted phenyl radical or a monocyclic-heterocyclic radical of aromatic character, Ph for an optionally substituted phenyl radical and in which the alkyl radical has 3-7 carbon atoms and the oxygen atom is separated from the nitrogen atom by 3-5 carbon atoms and the two nitrogen atoms of the diaza-cycloalkane ring are separated by 2 or 3 carbon atoms each, or their acid addition salts,
in particular of compounds of the formula
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wherein Ph and Ar have the meaning given above, the group of the formula - (CnH2n) - stands for an alkylene radical with 3-7 carbon atoms, which separates the oxygen from the nitrogen atom by 3-5 carbon atoms, each of the groups Zl and Z2 is an alkylene radical with 2-7 carbon atoms, which separates the two nitrogen atoms by 2 or 3 carbon atoms, or their acid addition salts.
The symbol Ph stands for an unsubstituted phenyl radical or a substituted phenyl radical with one or more, identical or different substituents. The substituents are e.g. B. lower alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl, lower alkoxy such as methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy or n-butyloxy, halogen, e.g. B. fluorine, chlorine or bromine, or trifluoromethyl. The group Ph stands in particular for phenyl, t-lower alkyl) -phenyl, (ntederaLkoxy) -phenyl, haloge4-phenyl or (trifluoromethyl) -phenyl.
The alkyl radical of the Ph-oxy-alkyl substituent in which Ph has the meaning given above, d. H. the group - (C "H2") - in the formula given above, is an alkylene radical with 3-7 carbon atoms, which separates the oxygen from the nitrogen atom by 3-5 carbon atoms. These alkylene radicals are preferably straight chain; H. 1, 3-propylene, 1, 4-butylene or 1, 5-pentylene, but they can also be branched, e.g. B. 1,3-butylene, 1-methyl-1,3-butylene, 1,4-pentylene, 2,4-pentylene, 1,3-pentylene, 1,5-hexylene, 1,5-heptylene or 2, 6-heptylene.
Each of the groups Zt and Z2 denotes an alkylene radical having 2-7, preferably 2 or 3 carbon atoms, which separates the two nitrogen atoms by 2 or 3 carbon atoms. These alkylene radicals are primarily 1,2-ethylene, also 1,2-propylene or 1,3-propylene, but also 1,2-butylene, 2,3-butylene, 1,2-isobutylene, 1,2-pentylene, 2,3-pentylene, 1,2-isopentylene, 1,2-hexylene, 3,4-hexylene, 3-methyl-1,2-isopentylene or 1,2-heptylene.
The symbol Ar means primarily an unsubstituted phenyl radical or a substituted phenyl radical with one or more, identical or different substituents. The substituents are e.g. B. the same as above, such as lower alkyl, lower alkoxy, halogen or trifluoromethyl. The group Ar stands primarily for phenyl, (lower alkyl) phenyl, (lower alkoxy) phenyl, (halogen) phenyl or (trifluoromethyl) phenyl. The symbol Ar also stands for a mononuclear, heterocyclic radical of aromatic character, in particular for a pyridyl radical, e.g. B. the 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl radical, or a (lower alkyl) pyridyl radical, or a furyl, z. B.
2-furyl, or thienyl, e.g. B. 2-thienyl radical.
The compounds of the present invention have antiinflammatory, antihypertensive, tranquilizing and sedative effects, but also have adrenolytic, antihistaminic or antifibrillation properties and can accordingly be used as antiinflammatory agents or as hypotensive agents or as tranquilizing or sedative agents, or as vasodilating agents peripheral vascular diseases, such as Reynaud's disease or causalgia, can be used. The new substances are also antagonists of compounds which have a strong effect on the tissue, such as e.g.
B. the norepinephrine. Furthermore, they can be used as diagnostic agents for controlling the adrenal function, since they suppress the excretion of substances that increase blood pressure, such as epinephrine or norepinephrine, in the normally functioning adrenal glands, or are used as antihistaminic agents. The new compounds can also be used as antifibrillatory agents for the treatment of neurogenic or cardiogenic auricular or ventricular fibrillation.
Particularly valuable compounds are those of the formula
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where m is 3 or 4, the radical rut is hydrogen or methyl and each of the groups Ra and R 1 is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen or trifluoromethyl, or their acid addition salts.
The compounds of the formula are particularly valuable, especially as hypotensive and adrenolytic agents
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wherein m has the meaning given above and each of the groups Ra and Ri, hydrogen, lower alkyl, in particular methyl, lower alkoxy, in particular methoxy or halogen, preferably chlorine, in particular 4- (2-methylphenyl) -1- (4- phenoxy-butyl) -piperazine, 1- [4- (2-methyl-phenoxy) -butyl] -4-phenyl-piperazine, 1- [4- (3-methyl-phenoxy) -butyl] -4-phen, yl -piperazine, 1- [3- (4-methoxyphenoxy) propyl] -4- (3-methy-1-phenyl) -piperazine, 1- [4- (4-methyl-phenoxy) -butyl] -4 -phenyl-piperazine,) -piperazine, 1- [3- (4-methoxyphenoxy) -propyl] -4- (2-methyl-phenyl) piperazine, 4- (2-methyl-phenyl) -1- (3 -phenoxy-propyl) -piperazine,
4- (4-methoxyphenyl) -1- (3-phenoxypropyl) -piperazine, 4- (4-chloro-phenyl) -1- (4-phenox-butyl) -piperazine, 4- (2-chloro -phenyl) -1- [3- (4-methoxyphenoxy) -propyl] - piperazine and 1- [3- (3-methoxyphenoxy) propyll-4- (4-methyl-phenyl) piperazine, or their acid addition salts.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that an N-Ar-N '- (Ph-oxy-alkyl) -alkylenediamine, in which Ar, alkyl and Ph have the meanings given above, the oxygen atom from the nitrogen atom 3-5 carbon atoms separated and the two nitrogen atoms separated by 2 or 3 carbon atoms, especially a compound of the formula
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wherein Z, and the group of the formula - (CnH2n) - have the meaning given above, with a reactive diester of an alkanediol, in which the two hydroxyl groups are separated by two or three carbon atoms,
in particular with a compound of the formula Y-Z2-Y in which Z2 has the meaning given above and Y is a reactive esterified hydroxyl group.
In the formula given above, Y is primarily a halogen atom, in particular a chlorine atom or bromine atom, also a sulfonyloxy group, e.g. B. methanesulfonyloxy or p-toluene-sulfonyloxy group.
This process is carried out in a manner known per se. It is preferably carried out in the presence of a basic agent, e.g. B. an excess of N-Ar-N '- (Ph-oxy-alkyl) -alkylenediamine, wherein Ar, alkyl and Ph have the meanings given above.
The last-mentioned starting materials can be prepared by reacting excess N-Ar-alkylenediamine, in which the two nitrogen atoms are separated by 2 or 3 carbon atoms, with one mole of a reactive ester of a corresponding Ph-oxyalkanol.
Depending on the process conditions and starting materials, the end product can be obtained in free form or in the form of its acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral, acidic or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui- or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se , e.g. B. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free base obtained can form salts with organic or inorganic acids.
For the preparation of acid addition salts, therapeutically useful acids in particular can be used, y. B. hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, amber, glycol, milk, apple, wine, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymaleinic or pyruvic acid;
Phenylacetic, benzoic, p-amino-benzoic, anthranil, p-hydroxy-benzoic, salicylic or p-amino-salicylic acid. Emboxylic acid, methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxyethanesulfonic, ethylene sulfonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acids or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compound, such as. B. the picrates, can also be used to purify the free compound obtained by converting the free compound into salts, separating them and in turn liberating the free compound from the salts.
As a result of the close relationship between the new compound in free form and in the form of its acid addition salts, in the preceding and in the following the free compound is to be understood meaningfully and expediently, if appropriate, also to mean the corresponding acid addition salts.
The new compounds can be present as racemates or mixtures of racemates, which can be resolved by methods known per se.
In the process of the present invention it is preferred to use those starting materials which lead to the compounds described at the beginning as being particularly valuable.
The new compounds can be used as remedies, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations can be used, which these compounds together with pharmaceutical, organic or inorganic, solid, semi-solid or liquid carrier substances which are used for enteral, z. B. oral or parenteral administration are suitable.
In the following example, the temperatures are given in degrees Celsius.
example
A mixture of 9.4 g of N- (4-phenoxy-butyl) - N'-phenyl-ethyl diamine, 5.9 g of ethylene bromide, 70 ml of n-butanol, which contains a trace of water, and 10 g of sodium carbonate is added for 17 hours Stir refluxed. The hot reaction mixture is filtered, the filtrate is evaporated under reduced pressure, the residue is distilled and the 1- (4-PhenW oxy-butyl) -4-phenyl-piperazine is collected at 176-176 / 0.05 mm Hg. The product is produced in its dihydrochloride by reacting the ethanolic solution of the free base with hydrogen chloride in ethanol and diluting the reaction mixture with ether.
The precipitate obtained is filtered off and recrystallized from ethanol. F. 206.
The following compounds are prepared according to the method described above: 4- (2-methyl-phenyl) -1- (4-phenoxy-butyl) piperazine, the dihydrochloride of which, after recrystallization from ethanol, melts at 183; 4- (3-chloro-phenyl) -l- (4-phonoxy-butyl) -pipe] 'azine, the dihydrochloride of which, after recrystallization from ethanol, melts at 178-180; 4- (3-Methoxy-phenyl) -1- (4-phenoxy-butyl) -piperazine, the dihydrochloride of which, after recrystallization from ethanol, melts at 192-193;
4-phenyl-1- (3-phenoxypropyl) piperazine, the dihydrochloride of which, after recrystallization from ethanol, melts at 206-208; 1- [3- (2-chloro-phenoxy) -propyl] -4- (3-methyl-phenyl) -piperazine, the dihydrochloride of which, after recrystallization from ethanol, melts at 178-180;
1- [3- (4-Methoxyphenoxy) propyl] -4- (3-methylphenyl) piperazine, the dihydrochloride of which, after recrystallization from ethanol, melts at 190-191 '; 1- [4- (2-methyl-phenoxy) -butyl] -4-phenyl-piperazine, the dihydrochloride of which, after recrystallization from ethanol, melts at 205-08;
1- [4- (4-methyl-phenoxy) butyl] -4-phenyl-piperazine, the dihydrochloride of which, after recrystallization from ethanol, melts at 210-212;
4- (4-methyl-phenyl) -1- (4-phenoxy-butyl) -piperazine, the dihydrochloride of which, after recrystallization from ethanol, melts at 219-220;
4- (2-methyl-phenyl) -1- (3-phenoxy-propyl) -piperazine, the hydrochloride of which, after recrystallization from ethanol, melts at 210-213; 4- (2-methylphenyl) -1- [4- (2-methylphenoxy) butyl] piperazine, the dihydrochloride of which, after recrystallization from ethanol, melts at 167-168;