Verfahren zur Herstellung von Piperazinverbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N- (2-OR-2-Ph-Athyl)-N'-Ar- piperazinen der Formel I
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worin Ph ein Halogenphenyl-oder Trifluormethylphenylradikal bedeutet, R für Niederalkyl steht, Ri Wasserstoff oder Methyl bedeutet und Ar für Phenyl, Niederalkylphenyl, Niederalkoxyphenyl, Halogenphenyl oder Pyridyl steht, oder ihren Säureadditionssalzen.
Der Halogensubstituent im Radikal Ph ist z. B.
Fluor, Chlor oder Brom.
Die Niederalkoxygruppe OR in 2-Stellung des Äthylrestes der obigen Formel weist 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome auf und steht in erster Linie für Methoxy oder Athoxy, aber auch für n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert.- Butyloxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, n-Hexyloxy oder n-Heptyloxy.
Das Symbol Ar bedeutet in erster Linie einen unsubstituierten Phenylrest oder einen durch Niederalkyl, z. B.
Methyl, Athyl, n-Propyl, Isopropyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Athoxy, n-Propyloxy, Iso propyloxy oder n-Butyloxy, oder Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom substituierten Phenylrest. Die Gruppe Ar kann auch für Pyridyl, z. B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl, stehen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen vor allem antiinflammatorische, aber auch antihypertensive, adrenolytische, diuretische und saliuretische Wirkungen auf und können entsprechend als antiinflammatorische Mittel oder als gefässerweiternde Mittel bei peripheren Gefässkrankheiten, wie Reynaud'sche Krankheit oder Causalgia, verwendet werden. Die neuen Substanzen sind auch Antagonisten von Verbindungen, welche einen starken Effekt auf das Gewebe ausüben, wie z.
B. das Norepinephrin. Ferner können sie als diagno stische Mittel zur Kontrolle der Nebennierenfunktion verwendet werden, da sie bei den normal funktionierenden Nebennieren die Ausscheidung von blutdrucksteigernden Substanzen, wie Epinephrin oder Norepinephrin, unterdrücken. Die neuen Verbindungen können überdies als hypotensive, diuretische oder saliuretische Mittel eingesetzt werden.
Besonders wertvolle Verbindungen sind diejenigen der Formel II
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worin R Niederalkyl, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoff- atomen, bedeutet, das Radikal R, für Wasserstoff oder Methyl steht, Ra ein Halogenatom, vorzugsweise mit einem Atomgewicht von 19 bis 80, bedeutet, und die Gruppe R"für Wasserstoff, Niederalkyl, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder Halogen, vorzugsweise mit einem Atomgewicht von 19 bis 80, steht, und ihre Säureadditionssalze.
Besonders starke antiinflammatorische Eigenschaften zeigen die Verbindungen der Formel III
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worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, Rta Halogen, insbesondere Chlor bedeutet, R, für Wasserstoff oder Methyl steht und R'b Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor bedeutet, und ihre Säureadditionssalze, insbesondere das 1- [2- (4-Chlor-phenyl)-2-äthoxyäthyl]-4- (2- methoxy-phenyl)-piperazin und seine Säureadditions- salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-Ar-Piperazin der Formel IV
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worin Ar und Ri die vorher angegebene Bedeutung haben, oder seine Salze mit einem reaktionsfähigen Ester eines 2-OR-2-Ph-Athanols der Formel V
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worin R und Ph die vorher angegebene Bedeutung haben und Y eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, umsetzt. Wenn erwünscht, können erhaltene Säureadditionssalze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden.
Salze der als Ausgangsstoff verwendeten Piperazinverbindung der Formel IV sind vornehmlich Metallsalze, wie Alkalimetall-, z. B. Lithium-, Natrium-oder Kaliumsalze. Diese Salze können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So wird z. B. die N-Ar Piperazinverbindung, worin Ar die vorher angegebene Bedeutung hat, in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch aufgelöst und die Lösung mit einem Alkalimetall, z. B. Natrium, mit einem Alkalimetallhydrid oder-amid, wie Lithium-, Natrium-, Kaliumhydrid oder-amid, mit einem Alkalimetallcarbonat, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einem Alkalimetall-niederalkanolat, wenn erwünscht, unter Kühlen oder Erhitzen und/oder in einer Inertgas Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff, behandelt.
Man kann aber auch ein Metallsalz-bildendes Reagens zum Gemisch der zwei Ausgangsstoffe oder vorzugsweise zu deren Lösung umsetzen, wobei das Salz im Reaktionsgemisch entsteht.
Reaktionsfähige Ester eines 2-OR-2-Ph-Athanols, worin R und Ph die vorher angegebene Bedeutung haben, sind in erster Linie Ester von starken anorganischen Säuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-oder Bromwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure, oder einer starken organischen Sulfon- säure, z. B. Methan-sulfonsäure oder p-Toluol-sulfon- säure. Bevorzugte Ausgangsstoff sind die 2-OR-2-Ph Athyl-halogenide der Formel VI
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worin Ph und R die vorher angegebene Bedeutung haben und Hal für ein Halogenatom, insbesondere mit einem Atomgewicht von 35 bis 80, insbesondere Chlor, aber auch Brom, steht.
Die Reaktion kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Wird die freie Piperazinverbindung der Formel IV verwendet, so kann die sich bildende Säure mit einem tJberschuss an der genannten P'perazinver- bindung oder mit einem anderen basischen Mittel, wie Natriumacetat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, neutralisiert werden. Das basische Kondensationsmittel kann auch zum Ge-misch der beiden Ausgangsstoffe zugesetzt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels (z.
B. eines bei der Herstellung der Metallverbindung verwendeten Lösungs- mittels), wenn erwünscht, unter Kühlung oder vorzugsweise Erhitzen, in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmo- sphäre, oder in einem geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So werden z. B. die 2-OR-2-Ph-Äthyl-halogenide, worin R und Ph die vorher angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung des Magnesium-Grignard-Reagens eines Ph Halogenids, z. B.-Bromids, mit einem 1-Niederalkoxy äthylen-1, 2-dihalogenid, z. B.-dichlorid, hergestellt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen kann der Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Säureadditionssalze erhalten werden. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui-oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionen austauschern. Anderseits kann die erhaltene freie Base mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden.
Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können insbe- sondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet werden, z. B. HaloQenwasserstoffsäuren, Schwefelsure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Prop- ion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorb. n-, Malein-, Hydroxymalein-oder Brenz traubensäure ;
Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, b-Hydroxy-benzoe-, Salicyl-oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, ithylensulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindung dienen, indem man die freie Verbindung in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freie Verbindung freimacht.
Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Säure- additionssalze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Säureadditionssalze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können als Racemate oder Racematgemische vorliegen, welche nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden können.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit phar mazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für die enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Beispiel 1 E : n Gemisch von 10, 05 g 1- (2-Methoxy-phenyl)- prperazin und 11, 5 g 2- (4-Chlor-phenyl)-2-äthoxy-äthyl- chlorid in 200 ml Butanol wird am Rückfluss 24 Stunden in Gegenwart von 40, 0 g Natriumcarbonat unter R hren gekocht. Das anorganische Material wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält das 1-12-(4-Chlor-phenyl)-2-äth- oxy-Ïthyl]-4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin der Formel
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bei 190-200 /0, 3 mm.
Eine Lösung der freien Base in Athanol wird mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Athanol behandelt und mit Diäthyläther verdünnt. Das erhaltene 1- [2- (4-Chlor-phenyl)-2-äthoxy-äthyl]-4- (2-methoxyphenyl)-p-perazin-dihydrochlorid schmilzt, nach Umkri stallisation aus Isoropanol, bei 229-231 .
Das als Ausgangsstoff verwendete 2- (4-Chlor-phen- yl)-2-äthoxy-äthylchlorid wird wie folgt hergestellt : ( Zu einem Gemisch von 8, 16 g Magnesium in 75 ml Diäthyläther wird ein kloiner Teil von insgesamt 76, 4 g 4-Chlor-brombenzol in Diäthyläther zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird am R ckfluss gekocht und mit dem Hauptteil des 4-Chlor-brombenzols in DiÏthylÏther (die Gesamtmenge des Athers beträgt ungefähr 200 ml) behandelt. Man kocht das Reaktionsgemisch am Rückfluss bis alles Magnesium reagiert hat, kühlt dann ab und setzt in einer Stunde 48, 0 g 1,2-Dichlor-diÏthylÏther unter Kühlung zu, Das Reaktionsgemisch wird dann 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, eine Stunde am Rückfluss gekocht und über Nacht stehengelassen.
Dann wird es auf ein Gemisch von Chlorwasserstoffsäure und Eis gegossen. Das organische Material wird mit Diäthyl- äther extrahiert, die organische Lösung rasch mit 20"/o- iger wässriger Natriumhydroxydlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das ge wünschte 2-(4-Chlor-phenyl)-2-äthoxy-äthylchlorid erhält man durch Destillation bei 122-140 /12 mm.
Beisp el 2
Ein Genrsch von 16, 0 g 2- (4-Chlorphenyl)-2-äth- oxy-äthylchlorid und 11, 8 g 1-Phenyl-piperazin in 200 ml n-Butanol wird am Rückfluss 24 Stunden in Gegenwart von 40, 0 g Natriumcarbonat gekocht. Das anorganische Material wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand destill'ert. Man erhält das 1- [2- (4-Chlor- phenyl)-2-äthoxy-äthyl]-4-phenyl-piperazin der Formel
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bei 90-91 /0, 3 mm. Das Produkt wird in sein Dihydrochlorid umgewandelt, welches, nach Umkristallisation aus Acetonitril bei 203-205 schmilzt.
D : e folgenden Verbindungen werden auch gemäss dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt : 1-, [2-Athoxy-2- (3-trifluor-methyl-phenyl)-Ïthyl]-4 phenyl-p ! perazin (Kochpunkt 128-140 /0, 35 mm), dessen Dihydrochlorid bei 182-185 schmilzt ; 1-[2-(3, 4-Dichlor-phenyl)-2-äthoxy-äthyll-4-(2-meth- oxy-phenyl)-piperazin (destilliert bei 210-220 /
0, 7 mm), dessen Dihydrochlorid, nach Umkristalli sation aus ¯thanol und Diäthyläther, bei 221-225 schmilzt ;
4- (2-Chlor-phenyl)-l- [2- (4-chlor-phenyl)-2-äthoxy- äthyl]-piperazin (destilliert bei 185-190 /0, 2 mm), dessen Hydrochlorid, nach Umkristallisation aus
Athanol, bei 240-244 schmilzt ; 1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-2-Ïthoxy-Ïthyl]-4-phenyl piperazin (destilliert bei 210-220 /0, 7 mm), dessen
Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Athanol und Diäthyläther, bei 211-213 schmilzt ; 1-, [2- (3-Chlor-phenyl)-2-äthoxy-äthyl]-4- (2-methoxy- phenyl)-piperazin (destilliert bei 170-190 /0, 7 mm), dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus ¯thanol und Diäthyläther, bei 213-217 schmilzt ;
1-[2-(3-Chlor-phenyl)-2-Ïthoxy-Ïthyl]-4-phenyl piperazin (destilliert bei 180-200 /0, 7 mm), dessen
Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Athanol und Diäthyläther, bei 192-193 schmilzt ; und das 1-[2-Athoxy-2-(4-fluor-phenyl)-äthyl]-4-(3-methyl- phenyl)-piperazin (destilliert bei 160-165 /0, 8 mm), dessen Hydrochlorid, nach Umkristallisation aus lithanol und Diäthyläther, bei 193-196 schmilzt.
Beispel 3 En Gemisch von 10, 0 g 2-Athoxy-2- (4-fluor-phen- yl)-äthylchlorid und 8, 9 g 2-Methyl-l-phenyl-piperazin in 200 ml Butanol, welches einige Tropfen Wasser und 10, 0 g Natriumcarbonat enthält, wird am Rückfluss 72 Stunden gekocht. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Ather aufgenommen. Das unlösliche Material wird abfiltriert, das Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Das gewünschte 1-[2-¯thoxy-2-(4-fluor phenyl)-äthyl]-3-methyl-4-phenyl-piperazin der Formel
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wird durch Destillation bei 170-175 /0, 6 mm erhalten und durch Behandlung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Athanol in sein Dihydrochlorid überge fiihrt. Nach Umkristallisation aus ¯thanol und Diäthyl- äther schmilzt das Salz bei 228-232 .
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Das Grignard-Reagens wird durch Behandlung von einem Gemisch von 8, 16 g Magnesiumspänen in 275 ml Ather mit 70 g 4-Brom-flourbenzol hergestellt. Das Reagens wird unter Kühlung eine Stunde gerührt und dann werden 48 g 1, 2-Dichloräthyl-äthyläther tropfenweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe der letztgenannten Verbindung wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann eine Stunde am Rückfluss gekocht und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen. Das wässrige Gemisch wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die organische Lösung wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand destilliert.
Man erhält bei 110-115 /12 mm das 2-Sithoxy-2-(4- fluor-phenyl)-äthylchlorid.
Process for the preparation of piperazine compounds
The present invention relates to a process for the preparation of N- (2-OR-2-Ph-ethyl) -N'-arpiperazines of the formula I.
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where Ph is a halophenyl or trifluoromethylphenyl radical, R is lower alkyl, Ri is hydrogen or methyl and Ar is phenyl, lower alkylphenyl, lower alkoxyphenyl, halophenyl or pyridyl, or their acid addition salts.
The halogen substituent in the radical Ph is e.g. B.
Fluorine, chlorine or bromine.
The lower alkoxy group OR in the 2-position of the ethyl radical of the above formula has 1-7, preferably 1-4 carbon atoms and is primarily methoxy or ethoxy, but also n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec. -Butyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, n-hexyloxy or n-heptyloxy.
The symbol Ar means primarily an unsubstituted phenyl radical or one by lower alkyl, e.g. B.
Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or tert-butyl, lower alkoxy, e.g. B. methoxy, ethoxy, n-propyloxy, iso propyloxy or n-butyloxy, or halogen, e.g. B. fluorine, chlorine or bromine substituted phenyl radical. The group Ar can also represent pyridyl, e.g. B. 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl stand.
The compounds of the present invention have above all anti-inflammatory, but also antihypertensive, adrenolytic, diuretic and saliuretic effects and can accordingly be used as anti-inflammatory agents or as vasodilators in peripheral vascular diseases such as Reynaud's disease or causalgia. The new substances are also antagonists of compounds which have a strong effect on the tissue, such as e.g.
B. the norepinephrine. Furthermore, they can be used as a diagnostic means to control the adrenal function, since they suppress the excretion of substances that increase blood pressure such as epinephrine or norepinephrine in the normally functioning adrenal glands. The new compounds can also be used as hypotensive, diuretic or saliuretic agents.
Particularly valuable compounds are those of the formula II
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where R is lower alkyl, preferably with 1-4 carbon atoms, the radical R is hydrogen or methyl, Ra is a halogen atom, preferably with an atomic weight of 19 to 80, and the group R "is hydrogen, lower alkyl, preferably having 1-4 carbon atoms, lower alkoxy, preferably having 1-4 carbon atoms, or halogen, preferably having an atomic weight of 19 to 80, and their acid addition salts.
The compounds of the formula III show particularly strong anti-inflammatory properties
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where R has the meaning given above, Rta is halogen, in particular chlorine, R, is hydrogen or methyl and R'b is hydrogen, methyl, methoxy or chlorine, and their acid addition salts, in particular 1- [2- (4-chlorine phenyl) -2-ethoxyethyl] -4- (2-methoxyphenyl) piperazine and its acid addition salts.
The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that an N-Ar-piperazine of the formula IV
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wherein Ar and Ri have the meaning given above, or its salts with a reactive ester of a 2-OR-2-Ph-ethanol of the formula V
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where R and Ph have the meaning given above and Y is a reactive esterified hydroxyl group. If desired, obtained acid addition salts can be converted into the free compounds or obtained free compounds can be converted into their acid addition salts.
Salts of the piperazine compound of the formula IV used as starting material are mainly metal salts, such as alkali metal, e.g. B. lithium, sodium or potassium salts. These salts can be prepared by methods known per se. So z. B. the N-Ar piperazine compound, wherein Ar has the meaning given above, dissolved in a suitable solvent or solvent mixture and the solution with an alkali metal, e.g. B. sodium, with an alkali metal hydride or amide, such as lithium, sodium, potassium hydride or amide, with an alkali metal carbonate, e.g. B. sodium carbonate or potassium carbonate, or with an alkali metal lower alkoxide, if desired, with cooling or heating and / or in an inert gas atmosphere, e.g. B. treated under nitrogen.
However, it is also possible to convert a metal salt-forming reagent to the mixture of the two starting materials or, preferably, to their solution, the salt being formed in the reaction mixture.
Reactive esters of a 2-OR-2-Ph-ethanol, in which R and Ph have the meaning given above, are primarily esters of strong inorganic acids, in particular hydrohalic acids such as hydrochloric or hydrobromic acid, also sulfuric acid, or a strong organic sulfone - acid, e.g. B. methane sulfonic acid or p-toluene sulfonic acid. Preferred starting materials are the 2-OR-2-Ph ethyl halides of the formula VI
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where Ph and R have the meaning given above and Hal stands for a halogen atom, in particular with an atomic weight of 35 to 80, in particular chlorine, but also bromine.
The reaction can be carried out in a manner known per se. If the free piperazine compound of the formula IV is used, the acid which forms can be neutralized with an excess of the said perazine compound or with another basic agent, such as sodium acetate, sodium carbonate or potassium carbonate. The basic condensation agent can also be added to the mixture of the two starting materials. The reaction is preferably carried out in the presence of a diluent (e.g.
B. a solvent used in the production of the metal compound), if desired, carried out with cooling or preferably heating, in an inert gas, such as nitrogen atmosphere, or in a closed vessel.
The starting materials are known or can be prepared by methods known per se. So z. B. the 2-OR-2-Ph-ethyl halides, where R and Ph have the meaning given above, by reacting the magnesium Grignard reagent of a Ph halide, e.g. B. bromide, with a 1-Niederalkoxy ethylene-1, 2-dihalide, z. B. dichloride.
Depending on the process conditions and starting materials, the end product can be obtained in free form or in the form of its acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral, acidic or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui- or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. B. exchange with basic agents such as alkalis or ions. On the other hand, the free base obtained can form salts with organic or inorganic acids.
For the preparation of acid addition salts, in particular therapeutically useful acids can be used, eg. B. hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, vinegar, propionic, amber, glycol, milk, apple, wine, lemon and ascorbic acid. n-, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid;
Phenylacetic, benzoic, p-amino-benzoic, anthranil, b-hydroxy-benzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acids or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compound, such as. B. the picrates, can also be used to purify the free compound obtained by converting the free compound into salts, separating them and in turn liberating the free compound from the salts.
As a result of the close relationship between the new compound in free form and in the form of its acid addition salts, in the preceding and in the following the free compound is to be understood, meaningfully and appropriately, also to mean the corresponding acid addition salts.
The new compounds can be present as racemates or mixtures of racemates, which can be resolved by methods known per se.
In the process of the present invention it is preferred to use those starting materials which lead to the compounds described at the beginning as being particularly valuable.
The new compounds can be used as remedies, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations can be used, which these compounds together with phar pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid excipients, which for enteral, z. B. oral or parenteral administration are suitable.
Example 1 E: n mixture of 10.05 g of 1- (2-methoxyphenyl) - prperazine and 11.5 g of 2- (4-chlorophenyl) -2-ethoxy-ethyl chloride in 200 ml of butanol is on Refluxed for 24 hours in the presence of 40.0 g of sodium carbonate, boiled with stirring. The inorganic material is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness and the residue is distilled. 1-12- (4-chloro-phenyl) -2-ethoxy-ethyl] -4- (2-methoxyphenyl) piperazine of the formula is obtained
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at 190-200 / 0.3 mm.
A solution of the free base in ethanol is treated with a saturated solution of hydrogen chloride in ethanol and diluted with diethyl ether. The 1- [2- (4-chloro-phenyl) -2-ethoxy-ethyl] -4- (2-methoxyphenyl) -p-perazine dihydrochloride obtained melts, after recrystallization from isoropanol, at 229-231.
The 2- (4-chloro-phenyl) -2-ethoxy-ethyl chloride used as starting material is prepared as follows: (To a mixture of 8.16 g of magnesium in 75 ml of diethyl ether, a total of 76.4 g is added 4-chloro-bromobenzene in diethyl ether is added. The reaction mixture is refluxed and treated with most of the 4-chloro-bromobenzene in diethyl ether (the total amount of ether is about 200 ml). The reaction mixture is refluxed until all of the magnesium reacts has, then cools and adds 48.0 g of 1,2-dichloro-diethyl ether with cooling in one hour. The reaction mixture is then stirred for 30 minutes at room temperature, refluxed for one hour and left to stand overnight.
Then it is poured onto a mixture of hydrochloric acid and ice. The organic material is extracted with diethyl ether, the organic solution quickly washed with 20% aqueous sodium hydroxide solution and twice with water, dried and evaporated. The desired 2- (4-chloro-phenyl) -2-ethoxy- Ethyl chloride is obtained by distillation at 122-140 / 12 mm.
Example 2
A quantity of 16.0 g of 2- (4-chlorophenyl) -2-ethoxy-ethyl chloride and 11.8 g of 1-phenyl-piperazine in 200 ml of n-butanol is refluxed for 24 hours in the presence of 40.0 g Boiled sodium carbonate. The inorganic material is filtered off, the filtrate is evaporated and the residue is distilled. The 1- [2- (4-chlorophenyl) -2-ethoxy-ethyl] -4-phenyl-piperazine of the formula is obtained
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at 90-91 / 0.3 mm. The product is converted into its dihydrochloride which, after recrystallization from acetonitrile, melts at 203-205.
The following compounds are also prepared according to the process described above: 1-, [2-Ethoxy-2- (3-trifluoro-methyl-phenyl) -Ïthyl] -4 phenyl-p! perazine (boiling point 128-140 / 0.35 mm), the dihydrochloride of which melts at 182-185; 1- [2- (3, 4-dichlorophenyl) -2-ethoxy-ethyll-4- (2-methoxy-phenyl) -piperazine (distilled at 210-220 /
0.7 mm), the dihydrochloride of which, after recrystallization from ethanol and diethyl ether, melts at 221-225;
4- (2-chloro-phenyl) -1- [2- (4-chloro-phenyl) -2-ethoxy-ethyl] -piperazine (distilled at 185-190 / 0.2 mm), its hydrochloride, after recrystallization
Ethanol, melting at 240-244; 1- [2- (3,4-dichloro-phenyl) -2-Ïthoxy-Ïthyl] -4-phenyl piperazine (distilled at 210-220 / 0.7 mm), its
Dihydrochloride, after recrystallization from ethanol and diethyl ether, melts at 211-213; 1-, [2- (3-chloro-phenyl) -2-ethoxy-ethyl] -4- (2-methoxyphenyl) piperazine (distilled at 170-190 / 0.7 mm), its dihydrochloride, after recrystallization from ethanol and diethyl ether, melts at 213-217;
1- [2- (3-chloro-phenyl) -2-Ïthoxy-Ïthyl] -4-phenyl piperazine (distilled at 180-200 / 0.7 mm), its
Dihydrochloride, after recrystallization from ethanol and diethyl ether, melts at 192-193; and 1- [2-ethoxy-2- (4-fluoro-phenyl) -ethyl] -4- (3-methyl-phenyl) -piperazine (distilled at 160-165 / 0.8 mm), its hydrochloride, after Recrystallization from lithanol and diethyl ether, melting at 193-196.
Example 3 En mixture of 10.0 g of 2-ethoxy-2- (4-fluorophenyl) ethyl chloride and 8.9 g of 2-methyl-1-phenyl-piperazine in 200 ml of butanol, which a few drops of water and Contains 10.0 g of sodium carbonate, is refluxed for 72 hours. The reaction mixture is filtered, the filtrate is evaporated under reduced pressure and the residue is taken up in ether. The insoluble material is filtered off, the filtrate is washed with water, dried and evaporated under reduced pressure.
The desired 1- [2-¯thoxy-2- (4-fluoro phenyl) ethyl] -3-methyl-4-phenyl-piperazine of the formula
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is obtained by distillation at 170-175 / 0.6 mm and converted into its dihydrochloride by treatment with a solution of hydrogen chloride in ethanol. After recrystallization from ethanol and diethyl ether, the salt melts at 228-232.
The raw material is produced as follows:
The Grignard reagent is prepared by treating a mixture of 8.16 g of magnesium turnings in 275 ml of ether with 70 g of 4-bromo-fluorobenzene. The reagent is stirred for one hour with cooling and then 48 g of 1,2-dichloroethyl-ethyl ether are added dropwise. After the addition of the last-mentioned compound has ended, the reaction mixture is stirred for 30 minutes at room temperature, then refluxed for one hour and left to stand overnight at room temperature. Then the reaction mixture is poured onto ice. The aqueous mixture is acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ether. The organic solution is dried, evaporated and the residue is distilled.
At 110-115 / 12 mm, 2-sithoxy-2- (4-fluorophenyl) ethyl chloride is obtained.