Verfahren zur Herstellung von Piperazinverbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-(2-OR-2-Ph- thyl)- N'-Ar-piperazinen der Formel I
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worin Ph ein unsubstituiertes Phenylradikal bedeutet, R für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen steht, Rt Wasserstoff oder Methyl bedeutet und Ar für Phenyl, Niederalkyl-phenyl, Niederalkoxy-phenyl, Halogenphenyl oder Pyridyl steht, oder ihren Säureadditionssalzen.
Die Alkoxygruppe OR in 2-Stellung des Äthylrestes der obigen Formel weist 1-7, vorzugsweise 14 Kohlenstoffatome auf und steht in erster Linie für Methoxy oder Äthoxy, aber auch für n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, n-Hexyloyx oder n-Heptyloxy.
Das Symbol Ar bedeutet in erster Linie einen unsubstituierten Phenylrest oder einen durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy oder n-Butyloxy, oder Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom substituierten Phenylrest.
Die Gruppe Ar kann auch für Pyridyl, z. B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl, stehen.
Die genannten Verbindungen weisen antiinflammatorische, aber auch antihypertensive, adrenolytische, diuretische und saliuretische Wirkungen auf und können entsprechend als antiinflammatorische Mittel oder als gefässerweiternde Mittel bei peripheren Gefässkrankheiten, wie Reynaud'sche Krankheit oder Causalgia, verwendet werden. Die neuen Substanzen sind auch Antagonisten von Verbindungen, welche einen starken Effekt auf das Gewebe ausüben, wie z. B. das Norepinephrin. Ferner können sie als diagnostische Mittel zur Kontrolle der Nebennierenfunktion verwendet werden, da sie bei den normal funktionierenden Nebennieren die Ausscheidung von blutdrucksteigernden Substanzen, wie Epinephrin oder Norepinephrin, unterdrücken. Die neuen Verbindungen können überdies als hypotensive, diuretische oder saliuretische Mittel eingesetzt werden.
Besonders wertvolle Verbindungen sind diejenigen der Formel II
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worin R Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, bedeutet, das Radikal Rt für Wasserstoff oder Methyl steht, die Gruppe Rb Wasserstoff, Niederalkyl, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder Halogen, vorzugsweise mit einem Atomgewicht von 19 bis 80, bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
Besonders starke antiinflammatorische Eigenschaften zeigen die Verbindungen der Formel III
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worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, Rt für Wasserstoff oder Methyl steht und R'b Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor bedeutet, und ihre Säureadditionssalze, insbesondere die Verbindungen der Formel IV
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worin R Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, bedeutet, und ihre Säureadditionssalze, vorzugsweise das 1-(2-Sithoxy- 2-phenyl-äthyl)-4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin der Formel V
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und seine Säureadditionssalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-(2-OR-2-Ph-Sithyl)-N'-Ar-äthylendi- amin der Formel
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worin Ph, R, Ri und Ar die vorher angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Diester des Äthylenglykols der Formel VII Y-CII2-CH2-Y VII worin Y eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, umsetzt. Wenn erwünscht, können erhaltene Säureadditionssalze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden.
In den Verbindungen der Formel VII steht Y in erster Linie für eine mit starken anorganischen Säuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, z. B. Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. Bevorzugte Ausgangsstoffe sind die Verbindungen der Formel VIII Hal-CH-CH2-Hal VIII worin Hal für ein Halogenatom, insbesondere mit einem Atomgewicht von 35-80, vorzugsweise Chlor, aber auch Brom, steht.
Dieses Verfahren wird z. B. in an sich bekannter Weise durchgeführt. Man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, z. B. eines tÇberschus- ses am N-(2-OR-2-Ph-Äthyl)-N'-Ar-äthylendiamin, worin R, Ph und Ar die vorher angegebene Bedeutung haben. Die letztgenannten Ausgangsstoffe können durch Umsetzung von überschüssigem N-Ar-Äthylendiamin, das der Formel VI entspricht, mit einem Mol eines reaktionsfähigen Esters eines 2-OR-2-Ph-Athanols hergestellt werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen kann der Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Säureadditionssalze erhalten werden. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauscher. Anderseits kann die erhaltene freie Base mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet werden, z. B.
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Per chlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, pcAmino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindung dienen, indem man die freien Verbindungen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freien Verbindungen freimacht.
Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Säureadditionssalze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Säureadditionssalze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können als Racemate oder Racematgemische vorliegen, welche nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden können.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangs stoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Die Temperaturen sind im folgenden Beispiel in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Ein Gemisch von 5,0 g N-(2-Äthoxy-2-phenyl äthyl)-N'-(2-methoxy-phenyl)-äthylen-diamin und 3,0 g Äthylenbromid in 40 ml n-Butanol, welches eine Spur Wasser enthält, wird in Gegenwart von überschüssigem Natriumcarbonat unter Rühren 17 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Di äthyl äther aufgenommen. und filtriert. Das Filtrat wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält das 1-(2-Äthoxy-2-phenyl-äthyl)-4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin bei 179-180 /0, 0 mm. Sein Dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol und Acetonitril bei 215-217 .
Das verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden.
Ein Gemisch von 69,0 g 2-(2-Methoxy-phenyl) äthylendiamin und 9,2 g 2-. 2ithoxy-2-phenyl-äffiylchlorid in 250 ml äthanol wird 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Man lässt das Reaktionsgemisch abkühlen, filtriert und dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in wässrigem Natriumhydroxyd aufgenommen und mit Benzol extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das gewünschte N(2-Äthoxy-2-pheny1-äthyl)-N'-(2-methoxy-phenyI) äthylendiamin, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Die folgenden Verbindungen werden auch gemäss dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt: 1-(2-Sithoxy-2-phenyl-äthyl)-4-phenyl-piperazin (Kochpunkt 177-180"/0,35 mm), dessen Dihydrochlorid bei 225-228 schmilzt;
4-(2-Chlor-phenyl)-1-(2-äthoxy-2-phenyl-äthyl)-piperazin (Kochpunkt 200-2050/0,55 mm), dessen Hydrochlorid, nach Umkristallisation aus Essigester, bei 200-203 schmilzt;
1-(2-Äthoxy-2-phenyl-äthyl)-3 -methyl-4-phenyl-pi- perazin (destilliert bei 165-180 /0, 5 mm), dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 230-235 schmilzt 4-(3-Methyl-phenyl)-1-(2-äthoxy-2-phenyl piperazin (destilliert bei 185-1900/0,2mm), dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 197-199 schmilzt 1(2-Äthoxy-2-phe'nyl-äthyl)-4-(2-pyridyl)-pipera- zin (destilliert bei 185-190"/0,5 mm), dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol und Diäthyl äther, bei 125-130" schmilzt.
Process for the preparation of piperazine compounds
The present invention relates to a process for the preparation of N- (2-OR-2-phthyl) - N'-ar-piperazines of the formula I.
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where Ph is an unsubstituted phenyl radical, R is alkyl with 1-7 carbon atoms, Rt is hydrogen or methyl and Ar is phenyl, lower alkylphenyl, lower alkoxyphenyl, halophenyl or pyridyl, or their acid addition salts.
The alkoxy group OR in the 2-position of the ethyl radical of the above formula has 1-7, preferably 14 carbon atoms and is primarily methoxy or ethoxy, but also n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy , tert-butyloxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, n-hexyloyx or n-heptyloxy.
The symbol Ar means primarily an unsubstituted phenyl radical or one by lower alkyl, e.g. B. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or tert-butyl, lower alkoxy, e.g. B. methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy or n-butyloxy, or halogen, e.g. B. fluorine, chlorine or bromine substituted phenyl radical.
The group Ar can also represent pyridyl, e.g. B. 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl stand.
The compounds mentioned have anti-inflammatory, but also antihypertensive, adrenolytic, diuretic and saliuretic effects and can accordingly be used as anti-inflammatory agents or as vasodilators in peripheral vascular diseases such as Reynaud's disease or causalgia. The new substances are also antagonists of compounds which have a strong effect on the tissue, such as e.g. B. the norepinephrine. They can also be used as diagnostic agents for controlling adrenal function, since they suppress the excretion of substances that increase blood pressure, such as epinephrine or norepinephrine, in the normally functioning adrenal glands. The new compounds can also be used as hypotensive, diuretic or saliuretic agents.
Particularly valuable compounds are those of the formula II
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where R is alkyl with 1-7 carbon atoms, preferably with 1-4 carbon atoms, the radical Rt is hydrogen or methyl, the group Rb is hydrogen, lower alkyl, preferably with 1-4 carbon atoms, lower alkoxy, preferably with 1-4 carbon atoms, or halogen, preferably having an atomic weight of 19 to 80, and their acid addition salts.
The compounds of the formula III show particularly strong anti-inflammatory properties
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where R has the meaning given above, Rt is hydrogen or methyl and R'b is hydrogen, methyl, methoxy or chlorine, and their acid addition salts, in particular the compounds of the formula IV
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wherein R is alkyl with 1-7 carbon atoms, preferably with 1-4 carbon atoms, and their acid addition salts, preferably 1- (2-sithoxy-2-phenyl-ethyl) -4- (2-methoxyphenyl) -piperazine Formula V
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and its acid addition salts.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that an N- (2-OR-2-Ph-sithyl) -N'-ar-ethylenediamine of the formula
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in which Ph, R, Ri and Ar have the meaning given above, with a reactive diester of ethylene glycol of the formula VII Y-CII2-CH2-Y VII in which Y is a reactive esterified hydroxyl group, is reacted. If desired, obtained acid addition salts can be converted into the free compounds or obtained free compounds can be converted into their acid addition salts.
In the compounds of the formula VII, Y is primarily a with strong inorganic acids, especially hydrohalic acids such as hydrochloric or hydrobromic acid, also sulfuric acid, or a strong organic sulfonic acid, e.g. B. methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, esterified hydroxyl group. Preferred starting materials are the compounds of the formula VIII Hal-CH-CH2-Hal VIII in which Hal represents a halogen atom, in particular with an atomic weight of 35-80, preferably chlorine, but also bromine.
This method is z. B. carried out in a known manner. It is preferably carried out in the presence of a basic agent, e.g. B. an excess of N- (2-OR-2-Ph-ethyl) -N'-Ar-ethylenediamine, where R, Ph and Ar have the meaning given above. The last-mentioned starting materials can be prepared by reacting excess N-Ar-ethylenediamine, which corresponds to formula VI, with one mole of a reactive ester of a 2-OR-2-Ph-ethanol.
Depending on the process conditions and starting materials, the end product can be obtained in free form or in the form of its acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral, acidic or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui- or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. B. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free base obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts it is possible in particular to use therapeutically useful acids, e.g. B.
Hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, malic, tartaric, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid ; Phenylacetic, benzoic, pc-amino-benzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-amino-salicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acids or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates, can also be used to purify the free compound obtained by converting the free compounds into salts, separating them and in turn frees the free compounds from the salts.
As a result of the close relationship between the new compounds in free form and in the form of their acid addition salts, in the preceding and in the following the free compounds are to be understood, appropriately and appropriately, also to mean the corresponding acid addition salts.
The new compounds can be present as racemates or mixtures of racemates, which can be resolved by methods known per se.
In the process of the present invention, those starting materials are preferably used which lead to the compounds described at the beginning as being particularly valuable.
The new compounds can be used as remedies, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations can be used, which these compounds together with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carriers, which for enteral, z. B. oral or parenteral administration are suitable.
In the following example, the temperatures are given in degrees Celsius.
example
A mixture of 5.0 g of N- (2-ethoxy-2-phenyl ethyl) -N '- (2-methoxy-phenyl) -ethylene-diamine and 3.0 g of ethylene bromide in 40 ml of n-butanol, which is a trace Contains water, is refluxed for 17 hours in the presence of excess sodium carbonate with stirring. The reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is taken up in diethyl ether. and filtered. The filtrate is washed twice with water, dried and evaporated, and the residue is distilled. The 1- (2-ethoxy-2-phenyl-ethyl) -4- (2-methoxyphenyl) piperazine is obtained at 179-180 / 0.0 mm. Its dihydrochloride melts after recrystallization from ethanol and acetonitrile at 215-217.
The starting material used can be produced as follows.
A mixture of 69.0 g of 2- (2-methoxyphenyl) ethylenediamine and 9.2 g of 2-. 2ithoxy-2-phenyl-affiyl chloride in 250 ml of ethanol is refluxed for 24 hours. The reaction mixture is allowed to cool, filtered and the solution is evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in aqueous sodium hydroxide and extracted with benzene. The organic extract is dried and evaporated under reduced pressure. The desired N (2-ethoxy-2-pheny1-ethyl) -N '- (2-methoxy-phenyI) ethylenediamine is obtained, which is used without further purification.
The following compounds are also prepared according to the previously described procedure: 1- (2-Sithoxy-2-phenyl-ethyl) -4-phenyl-piperazine (boiling point 177-180 "/ 0.35 mm), its dihydrochloride at 225-228 melts;
4- (2-chloro-phenyl) -1- (2-ethoxy-2-phenyl-ethyl) piperazine (boiling point 200-2050 / 0.55 mm), the hydrochloride of which, after recrystallization from ethyl acetate, melts at 200-203 ;
1- (2-Ethoxy-2-phenyl-ethyl) -3-methyl-4-phenyl-piperazine (distilled at 165-180 / 0.5 mm), its dihydrochloride, after recrystallization from ethanol, at 230-235 melts 4- (3-methyl-phenyl) -1- (2-ethoxy-2-phenyl piperazine (distilled at 185-1900 / 0.2mm), its dihydrochloride, after recrystallization from ethanol, melts at 197-199 1 (2 Ethoxy-2-phe'nyl-ethyl) -4- (2-pyridyl) -piperazine (distilled at 185-190 "/ 0.5 mm), its dihydrochloride, after recrystallization from ethanol and diethyl ether, at 125 -130 "melts.