NO810548L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme piperidinokinazoliner - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme piperidinokinazoliner

Info

Publication number
NO810548L
NO810548L NO810548A NO810548A NO810548L NO 810548 L NO810548 L NO 810548L NO 810548 A NO810548 A NO 810548A NO 810548 A NO810548 A NO 810548A NO 810548 L NO810548 L NO 810548L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
formula
group
cyano
dimethoxyquinazoline
Prior art date
Application number
NO810548A
Other languages
English (en)
Inventor
Erki Juhani Honkanen
Maija Marjaana Hietava
Pekka Juhani Kairisalo
Pentti Tapio Nore
Heikki Olavi Karppanen
Asko Tuomo Ilari Paakkari
Original Assignee
Orion Yhtymae Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Yhtymae Oy filed Critical Orion Yhtymae Oy
Publication of NO810548L publication Critical patent/NO810548L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår nye, terapeutisk virksomme, substituerte 2-piperidino-4-amino-6,7-dimethoxykinazoliner med den generelle formel:
hvor R er alkyl med 1-5 carbonatomer, cycloalkyl med 3-7 carbonatomer, benzyl, alkoxy med 1-5 carbonatomer, benzyloxy
12 1 2
eller en gruppe -NR R , i hvilken R eller R er hydrogen eller rettkjedet alkyl inneholdende 4-5 carbonatomer eller R og R 2 sammen med et nitrogena tom danner en cyklisk aniinogruppe inneholdende 3-7 carbonatomer, hvilken gruppe kan være substituert med en eller to lavere alkylgrupper.
De nye forbindelser har blodtrykksenkende virkning.
Det er kjent at visse estere og amider av piperidin-carboxylsyre nedsetter blodtrykket (A.P. Swain & S.K. Naegele, J. Am. Chem. Soc. 79 (1957) 52050; J. Biel et al., ibid 79
(1957) 6181; J. Sam et al., ibid 81 (1959) 710). På den annen
side er det kjent at også 4-amino-6,7-dimethoxykinazolin nedsetter blodtrykket (H.-J. Hess, Clinical Symp. Proceed., San Francisco, mai 16-17, 1974). 4-Amino-6,7-dimethoxykinazolin forekommer også som en strukturkomponent i 2-(4-(2-furoyl)-piperazin-l-yl)-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin eller prazosin, som er et velkjent middel mot høyt blodtrykk.
Som eksempler på kjente forbindelser av denne type kan nevnes 2-(4-benzoyl)-piperidino-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin og 2-(4-(2-thienoyl)-piperidino)-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin som er beskrevet i franske patentskrifter nr. 2 350 101 og 2 389 621, og 2-(2-diethylamino-carbonylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin, 2-(4-n-butylaminocarbonylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin og 2-(4-morfolinocarbonyl-piperidino)-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin, som er kjent fra britisk patentsøknad nr. 2 021 108.
Den viktigste bivirkning av prazosin er første-dose- fenomenet, som består i en akutt reaksjon som kjennetegnes ved svimmelhet, skjelvninger og enkelte ganger bevisstløshet i tidsrom som.kan variere fra noen få minutter og opp til mer enn 1 time (I. Cavero og A.G. Roach: The pharmacology of prazosin, a novel antihypertensive agent. Life Sciences 27, 1525-1540, 1980) . Det sterke innledende fall i blodtrykket iakttas også ved dyreforsøk.
Den store fordel som knytter seg til de nye forbindelser, sammenlignet med prazosin, er fraværet av noe sterkt, innledende fall i blodtrykket, idet der skjer en gradvis og langvarig nedsettelse av blodtrykket. Noe første-dose-fenomen kan således
ikke ventes ved bruk av de nye forbindelser.
De nye forbindelser av formel I fremstilles ved at:
a) et 2-substituert 4,5-dimethoxyanilin med formelen II:
hvor Z er cyano eller amidino, omsettes med et acylpiperidin-derivat med formelen III:
hvor Z' er cyano eller amidino, eller
b) et 4-amino-6,7-dimethoxy-2-kinazolinyf-halogenid med formelen IV:
hvor X er klor eller brom, og hvis aminogruppe eventuelt beskyttes, omsettes med et acylpiperidin med formelen V:
og en eventuell beskyttende gruppe fjernes, eller
c) et S-alkyl-N-cyano-N'-(3,4-dimethoxyfenyl)-isothio-urea med formelen VI
hvor R' er lavere alkyl, omsettes med et acylpiperidin med formelen V, eller d) et alkyl-N-(2-cyano-4,5-dimethoxyfenyl)-acylpiperidino-thioformamidat-derivat med formelen VII hvor R' er lavere alkyl, omsettes med ammoniakk, ammonium-halogenid, urea eller ureahydrohalogenid, eller e) (for fremstilling av de forbindelser av formel I hvor R er gruppen -NR 1 R 2) et 2-(acylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin med formelen VIII:
hvor COR 3 er en aktivert carboxylgruppe såsom en estergruppe, en blandet anhydridgruppe eller en syrehålogenidgruppe, omsettes med et amin med formelen IX:
Om ønskes, kan sluttproduktet overføres til et i farma-søytisk henseende aksepterbart salt, såsom hydrokloridet.
De nye forbindelser omfatter også de optisk aktive
2- eller 3-acylpiperidiner. Spaltningen kan foretas enten på utgangsmaterialene av formel V, på mellomprpduktene som fremstilles ut fra disse, eller på sluttproduktene av formel I.
Reaksjonen i henhold til fremgangsmåtealternativ a) utføres fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, i et polart apro-tisk oppløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, dimethylacetamid eller dimethylsulfoxyd, og i nærvær av en basisk katalysator, såsom et alkalimetallalkoxyd, -amid, -hydrid eller -alkyl.
Blant forbindelsene av formel II er 2-amino-4,5-benzonitril
en kjent forbindelse. Den tilsvarende 2-amidino-forbindelse fåes ut fra denne ved behandling med hydroxylamin og påfølgende katalytisk hydrogenering. Forbindelser av formel III hvor Z'
er en cyanogruppe, fåes ut fra de tilsvarende acylpiperidiner ved hjelp av cyanogenbromid. Forbindelser i hvilke Z' er en amidinogruppe, fåes ut fra de tilsvarende methyl-acylpiperidino-thioformamidater ved hjelp av ammoniakk,.
Reaksjonen i henhold til fremgangsmåtealternativ b) ut-føres fortrinnsvis ved forhøyet temperatur og i et inert opp-løsningsmiddel, såsom isoamylalkohol. Halogenider av formel IV, som anvendes som utgangsmaterialer, kan fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i US patentskrift nr. 3 511 836. Amino-gruppen kan beskyttes på konvensjonell måte, f.eks. som fore-slått i finsk patentsøknad nr. 771 741.
Piperidiner av formel V hvor R er ethoxy eller amino,
kan lett skaffes tilveie. Forbindelser hvor R er en annen alkoxy-. gruppe, benzyloxy eller en gruppe -NR 1 R 2 fåes på konvensjonell måte ut fra ethylesteren.
Piperidiner av formel V hvor R er alkyl, cycloalkyl
eller benzyl, fåes ved omsetning av N-benzyl-piperidin-
carbonitril med alkyl-, cycloalkyl- eller benzyl-lithium eller -magnesiumhalogenid og fjerning av N-benzylgruppen ved katalytisk hydrogenering. N-benzyl-piperidincarbonitril fåes ved omsetning av carbamoylpiperidin med benzylklorid og deretter med acetanhydrid, thionylklorid eller difosforpentoxyd.
Reaksjonen i henhold til fremgangsmåtealtemativ c) ut-føres fortrinnsvis ved forhøyet temperatur og i et inert opp-løsningsmiddel, såsom diglycoldimethy.Lcthcr . U tgangsiua tcriolcnc av formel VI kan fremstilles ved omsetning av 3,4-dimethoxyanilin med dimethylesteren av cyanamid-dithiocarboxylsyre.
Reaksjonen i henhold til fremgangsmåtealternativ d) ut-føres fortrinnsvis ved forhøyet temperatur og i et polart opp-løsningsmiddel, såsom formamid. Forbindelsene av formel VII er nye, og de kan med fordel fremstilles etter den fremgangsmåte
som er beskrevet i finsk patentsøknad nr. 800 482. Ved denne fremgangsmåte omsettes 2-amino-4,5-dimethoxybenzonitril med thiofosgen, hvorved der dannes 2-isothiocyanato-4,5-dimethoxy-benzonitril, som omsettes med acylperidin av formel V. Der-
etter foretas alkylering med alkyljodid, hvorved forbindelsen av formel VII fåes.
Reaksjonen i henhold til fremgangsmåtealternativ e) ut-føres ved forhøyet temperatur og i et inert oppløsningsmiddel eller, om mulig, ved anvendelse av reaktanten av formel IX
som oppløsningsmiddel. Forbindelsene av formel VIII er nye, og de kan med fordel fremstilles etter fremgangsmåtealternativ d).
Spesielt fremgangsmåten ifølge alternativ d) har vist
seg å være gunstig. Den er også velegnet for fremstilling av forbindelsene av formel I i industriell målestokk. Samtlige trinn av denne syntese, som starter med 2-amino-4,5-dimethoxy-benzonitril, kan utføres i den samme reaktor, uten isolering av mellomproduktene. Når ammoniumklorid eller ureahydroklorid anvendes som reagens i det siste trinn, fåes produktet direkte som hydrokloridet, som i de fleste tilfeller er den foretrukne farmasøytiske form av produktet. Mer forurensninger dannes dersom hydrokloridet utfelles med saltsyre fra oppløsningen av den tilsvarende frie base. Bortskaffelse av disse forurensninger kan volde temmelig mye besvær.
Virkningen av forbindelsene ved intravenøs administrering ble undersøkt på Wistar hannrotter som veide 240 - 290 g, og som var blitt bedøvet med urethan (1,5 g/kg intraperitonealt). En varmepute, som reguleres ved hjelp av en termostat forbundet med en tykktarm-thermistorsonde , ble anbragt under■rottene for
å holde kroppstemperaturen på 38°C. Det ble innsatt en kanyle med et polyethylenrør i spiserøret, og rottene'1 ble tillatt å puste spontant. En kanyle ble innsatt i en lårvene for intra-venøs injeksjon av preparater. Blodtrykket ble målt fra lår-ar terien, som ble forbundet med en trykkomformer (MP-15, Micron Instruments, Inc.). Trykksignalene ble forsterket ved hjelp
av et trykkondisjoneringsapparat (HP 8805D). Det midlere arterietrykk ble registrert på kurvepapir ved hjelp av en skriver.
Virkningen av legemidlene ved oral administrering på spontan hypertensjon hos rotter som var ved bevisshet, ble undersøkt under anvendelse av et blodtrykkregistreringsapparat (modell nr. 8002e, W+W Electronics Inc., Basel). Spontant hypertensive rotter av stammen Okamoto-aoki ble benyttet. Blodtrykket ble målt indirekte ved hjelp av en halemansjettmetode. Etter at rottene i 30 minutter var blitt holdt i et varme-kammer ved 36°C for å muliggjøre måling av pulsbølgene, ble rottene anbragt i en plexiglassylinder, og seks på hverandre følgende målinger av det systoliske arterietrykk ble foretatt på hver rotte. Den aritmetiske middelverdi av disse avlesninger ble tatt som det systoliske blodtrykk.
Virkningen av de nye forbindelser ble sammenlignet med virkningen av prazosin og med virkningen av to forbindelser beskrevet i britisk utlegningsskrift nr. 2 021 108, nemlig 2-(4-diethylaminocarbonylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxy-kinazolin (sammenligniirgsforbindelseA) og 2-(4-morfolino-carbonylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin (sammen-.ligningsforbindelse B).
Den blodtrykknedsettende virkning av de nye forbindelser, ved intravenøs (i.v.) såvel som ved oral (p.o) administrering er angitt i den nedenstående tabell. En dose på 0,1 pmol/kg ble injisert intravenøst, og den maksimale nedsettelse av blodtrykket (i mmHg) ble målt. En dose på 0,5 pmol/rotte ble administrert.oralt, og nedsettelsen av blodtrykket ble målt 1,
2 og 5 timer etter administreringen.
TABELL
Blodtrykksenkende virkning på rotter av forbindelsene av formel X
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1 2-(3-pyrrolidinocarbonylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin
Til en oppløsning av 1,78 g (0,01 mol) 2-amino-4,5-dimethoxybenzonitril og 2,07 g (0,01 mol) l-cyano-3-pyrrolidino-'carbonylpiperidin i 25 ml tørt dimethylacetamid ble det tilsatt 0,5 g (0,02 mol) natriumhydrid. Oppløsningen ble oppvarmet i en nitrogenatmosfære i 5 timer ved 80°C. Etter avkjøling ble det tilsatt 50 ml vann, og produktet ble ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket flere ganger med vann, oppløs-ningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble krystallisert fra en blanding av ethanol og vann (80:20) . Det ble erholdt 1,2 g 2-(3-pyrrolidinocarbonylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin. Smeltepunkt 134 - 136°C. Utbytte: 30%.
Eksempel 2 2-(4-pyrrolidinocarbonylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin- hydroklorid
En oppløsning av 2,4 g (0,01 mol) 2-klor-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin og 1,82 g (0,01 mol) 4-pyrrolidinocarbonyl-piperidin i 30 ml isoamylalkohol ble kokt med tilbakeløps-kjøling i 18 timer. Etter avkjøling ble det utfelte produkt frafiltrert, vasket med ether og tørket. Det ble erholdt 1,0 g 2-(4-pyrrolidinocarbonylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxy-kinazolin-hydroklorid. Smeltepunkt 201 - 203°C. Utbytte: 24%.
Eksempel 3 2-(4-pyrrolidinocarbonylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin- hydroklorid
En oppløsning av 1,0 g (0,004 mol) S-methyl-N-cyano-N1 -
(3,4-dimethoxyfenyl)-isothiourea og 0,78 g (0,004 mol) 4-pyrrolidinocarbonylpiperidin i 15 ml diglycoldimethylether ble kokt med tilbakeløpskjøling i 5 timer. Etter avkjøling ble det tilsatt vann, og oppløsningen ble ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann og tørket. En etheropp-løsning av hydrogenklorid ble tilsatt ekstrakten, hvorved produktet utkrystalliserte. Ved omkrystallisering fra en blanding av vann og ethanol (80:20) ble det erholdt 0,35 g 2-(4-pyrrolidinocarbonylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxy-kinazolin-hydroklorid. Smeltepunkt 201 - 203°C. Utbytte: 21%.
Eksempel 4 2-(4-ethoxycarbonylpiperidino)-4-amino-6,7-di-methoxykinazolin- hydroklorid
En blanding.av 39,1 g (0,1 mol) methyl-N-(2-cyano-4,5-dimethoxyfenyl)-(4-ethoxycarbohylpiperidino)-thioformamidat og . g (3 mol) ammoniumklorid (alternativt: 3 mol ureahydroklorid) i 4 00 ml formamid ble oppvarmet ved 120°C under om-røring i 24 timer i en nitrogenstrøm, hvoretter den ble av-kjølt og 400 ml vann ble tilsatt. Det utfelte produkt ble frafiltrert, vasket med kaldt vann og aceton og tørket. Det ble erholdt 20,0 g 2-(4-ethoxycarbonylpiperidino)-4-amino-6,7- dimethoxykinazolin-hydroklorid. Smeltepunkt 260 - 265°C. Utbytte: 50%.
Eksempel. 5 2-(4-pyrrolidinocarbonylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin
En oppløsning av 3,6 g (0,01 mol) 2-(4-ethoxycarbonyl)-piperidino-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin i 10 ml pyrrolidin ble kokt i 42 timer med tilbakeløpskjøling. Oppløsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble krystallisert fra en blanding av ethanol og vann (80:20) . Det ble erholdt 3,6 g 2-(4-pyrrolidinocarbonylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin. Smeltepunkt 312 - 314°C. Utbytte: 94%.
Eksempel 6 2-(3-pyrrolidinocarbonylpiperidino)-4-amino-6,7-d imethoxykinazolin
En blanding av 41,6 g (0,1 mol) methyl-N-(2-cyano-4,5-dimethoxyfenyl)-(3-pyrrolidinocarbonylpiperidino)-thioformamidat og 160 g ammoniumklorid i 400 ml formamid ble oppvarmet i 24 timer ved 120°C i en nitrogenstrøm, hvoretter 400 ml vann ble tilsatt og blandingen ble gjort basisk med konsentrert ammoniakk og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann,- og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra en blanding av ethanol og vann (80:20). Det ble erholdt 30,8 g 2-(3-pyrro-lidnocarbonylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin. Smeltepunkt 134 - 136°C. Utbytte: 80%.
Eksempel 7 2-(4-pyrrolidinocarbonylpiperidino)-4-amino-6,7-d imethoxykinazolin- hydroklorid
Ved å anvende 41,6 g methyl-N-(2-cyano-4,5-dimethoxy-fenyl)-(4-pyrrolidonocarbonylpiperidino)-thioformamidat som utgangsmateriale og ved å gå frem på samme måte som beskrevet i eksempel 4 ble det erholdt 35,8 g 2-(4-pyrrolidinocarbonyl-piperidino) -4-amino-6 , 7-dimethoxykinazolin-hydroklorid Smeltepunkt 201 - 203°C. Utbytte: 85%.
Eksempel 8 2~(4-neopentyloxycarbonylpiperidino)-4-amino-6,7-d imethoxykinazolin- hydroklorid Ved anvendelse av 4 3,3 g methyl-N-(2-cyano-4,5-dimethoxy-fenyl)-(4-neopentyloxycarbonylpiperidino)-thioformamidat som utgangsmateriale og ved å- gå frem på den i eksempel 4 beskrevne måte fikk man 16,0 g 2-(4-neopentyloxycarbonylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin-hydroklorid. Smeltepunkt 269 - 272°C. Utbytte: 37%.
Eksempel 9 2-(4-piperidinocarbonylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin '
Ved anvendelse av 43 g methyl-N-(2-cyano-4,5-dimethoxy-fenyl)-(4-piperidinocarbonylpiperidino)-thioformamidat som utgangsmateriale og ved å gå frem som beskrevet i eksempel 6 ble 24 g 2-(4-piperidinocarbonylpiperidino)-4-amino-6,7-di-methoxykinazolin erholdt. Smeltepunkt 125 - 128°C. Utbytte: 61%.
Eksempel 10 (+)-2-(3-ethoxycarbonylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin
Ved anvendelse av 39,1 g (+)-methyl-N-(2-cyano-4,5-dimethoxyfenyl)-(3-ethoxycarbonylpiperidino)-thioformamidat som utgangsmateriale og ved å gå frem på samme måte som i eksempel 6 ble 24,0 g (+)-2-(3-ethoxycarbonylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin erholdt. Smeltepunkt 227 - 230°C, [a]£° +94,2°, utbytte 67%.
Eksempel 11 (-)-2-(3-ethoxycarbonylpiperidino)-4-amino-6,7-d imeth oxykinazolin
Ved anvendelse av 39,1 g (-)-methyl-N-(2-cyano-4,5-dimethoxyfeny1)-(3-ethoxycarbonylpiperidino)-thioformamidat som utgangsmateriale og ved å gå frem som beskrevet i eksempel 6 ble 25,0 g (-)-2-(3-ethoxycarbonylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin erholdt. Smeltepunkt 227 - 229°C,
20
[a] -96, (0,2 N HC1, c = 5 g/100 ml), utbytte 69%.
Eksempel 12 2- (4-(1-azetidinyl)-carbonylpiperidino)-4-amino-. 6, 7- dimethoxykinazolin
Ved anvendelse av 2-(4-ethoxycarbonyl)-piperidino-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin og azetidin som utgangsmateriale og ved å gå frem på samme måte som i eksempel 5 ble 2-(4-(l-azetidinyl)-carbonylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin erholdt. Smeltepunkt 238 - 244°C. Utbytte: 80%.
Eksempel 13 2-(4-carbamoylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxy-kinazolin- hydroklorid
En blanding av 180 g (0,5 mol) methyl-N-(2-cyano-4,5-dimethoxyfenyl)-(4-carbamoylpiperidino)-thioformamidat og 780 g ammoniumklorid i 2600 ml formamid ble oppvarmet ved 120°C under omrøring i 24 timer i en nitrogenstrøm. Etter avkjøling ble 1300 ml vann tilsatt, hvoretter det utfelte produkt ble frafiltrert, vasket med vann og aceton og tørket- Det ble erholdt 130 g 2-(4-carbamoylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxy-kinazolin-hydroklorid. Smeltepunkt 273 - 276°C. Utbytte: 80%.
Eksempel 14 2- (4-^tert-butylcarbamoy lpiperidino) -4-amino-6 , 7-dime thoxykinazolin- hydroklorid
En blanding av 1,3 g (0,003 mol) methyl-N-(2-cyano-4,5-dimethoxyfenyl)-(4-tert-butylcarbamoylpiperidino)-thioformamidat og 39 g ammoniumklorid i 10 ml formamid ble oppvarmet under omrøring i 24 timer i en nitrogenstrøm. Etter avkjøling ble det tilsatt vann og konsentrert ammoniakk inntil pH-verdien var 9,0. Oppløsningen ble ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann og inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i ethanol, og gassformig hydrogenklorid ble tilsatt for å utfelle hydrokloridet. Det ble erholdt 0,4 g 2-(4-tert-butylcarbamoylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxy-kinazolin-hydroklorid. Smeltepunkt 129 - 132°C. Utbytte: 31%.
Eksempel 15 2-(4-(2-methylpiperidino)-carbonylpiperidino)-4- amino- 6, 7- dimethoxykinazolin- hydroklorid
En blanding av 44,5 g (0,1 mol) methyl-N-(2-cyano-4,5-dimethoxyfenyl)-4-(2-methylpiperidino)-carbonylpiperidino)-thioformamidat og 160 g ammoniumklorid i 50 0 ml formamid ble oppvarmet i 24 timer ved 120°C. Produktet ble isolert som beskrevet i eksempel 6. Det ble erholdt 29,4 g 2-(4 -(2-methyl-piperidino) -carbonylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxy-kinazolin-hydroklorid. Smeltepunkt 140 - 143°C. Utbytte: 71%.
Eksempel 16 2-(4-(azacyclohept-l-yl-carbonyl)-piperidino)-4-amino- 6, 7- dimethoxykinazolin- hydroklorid
En blanding av 89 g (0,2 mol) methyl-N-(2-cyano-4,5-dimethoxyfenyl)-(4-(azacyclohept-l-yl-carbonyl)-piperidino)- thioformamidat og 300 g ammoniumklorid i 1000 ml formamid ble oppvarmet i 24 timer ved 120°C. Produktet ble isolert som beskrevet i eksempel 6. Det ble erholdt 45,5 g 2-(4-(aza-cyclohept-l-yl-carbonyl) -piperidino)-4-amino-6,7-dimethoxy-kinazolin-hydroklorid. Smeltepunkt 234 - 235°C. Utbytte: 55%.
Eksempel 17 2-(4-(azacyclooct-l-yl-carbonyl)-piperidino)-4- amino- 6, 7- dimethoxykinazolin- hydroklorid
Ved anvendelse av 22,95 g (0,05 mol) methyl-N-(2-cyano-4,5-dimethoxyfenyl)-(4-(azacyclooct-l-yl-carbonyl)-piperidino)-thioformamidat som utgangsmateriale og ved å gå frem som beskrevet i eksempel. 6 ble 12,8 g 2-(4-(azacyclooct-l-yl-carbonyl)-piperidino)-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin-hydroklorid erholdt. Smeltepunkt 237 - 239°C. Utbytte: 60%.
Eksempel 18 (+)-2-(3-pyrrolidinocarbonylpiperidino)-4-amino-6, 7- dimethoxykinazolin- hydroklorid
Ved anvendelse av 2,2 g (0,0053 mol) (+)-methyl-N-(2-cyano-4,5-dimethoxyfenyl)-(3-pyrrolidinocarbonylpiperidino) - thioformamidat og ved å gå frem som i eksempel 6 ble 1,8 g (+)-2-(3-pyrrolidinocarbonylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxy-kinazolin-hydroklorid erholdt. Smeltepunkt 184 - 188°C,
ct^° +3 -0,5, utbytte 81%.
Eksempel 19 (-)-2-(3-pyrrolidinocarbonylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin- hydroklorid
Ved anvendelse av 2,5 g (0,006 mol) (-)-methyl-N-(2-cyano-4,5-dimethoxyfenyl)-(3-pyrrolidinocarbonylpiperidino)-thioformamidat som utgangsmateriale og ved å gå frem som i eksempel 6 ble 2,1 g (-)-2-(3-pyrrolidinocarbonylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin-hydrokl orid erholdt. Smeltepunkt 182 - 188°C, a^° -4 + 0,5, utbytte 83%.
Eksempel 20 2-(4-(2,5-dimethylpyrrolidinocarbonyl)-piperidino)-4- amino- 6, 7- dimethoxykinazolin- hydroklorid
Ved anvendelse av 3,8 g (0,006 mol) methyl-N-(2-cyano-4,5-dimethoxyfenyl)-(4-(2,5-dimethylpyrrolidinocarbonyl)-piperidino)-thioformamidat som utgangsmateriale og ved å gå frem som i eksempel 6 ble 0,50 g 2-(4-(2,5-dimethylpyrrolidinocarbo- nyl)-piperidino)-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin-hydroklorid erholdt. Smeltepunkt 248 - 252°C, utbytte: 19%.
Eksenpel 21 2-(4-(2,6-dimethylpiperidinocarbonyl)-piperidino)-4- amino- 6, 7- dimethoxykinazolin- hydroklorid
Ved anvendelse av 3,7 g (0,008 mol) methyl-N-(2-cyano-4,5-dimethoxyfenyl)-(4 -(2,6-dimethylpiperidinocarbonyl)-piperi-dino)-thioformamidat og ved å gå frem som i eksempel 6 ble 0,6 g 2-(4-(2,6-dimethylpiperidinocarbonyl)-piperidino)-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin-hydroklorid erholdt. Smeltepunkt 270 - 274°C, utbytte 16%.
Eksempel 22 .2-(4-acetylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxy-kinazolin- hydroklorid
Ved anvendelse av 10,0 g (0,028 mol) methyl-N-(2-cyano-4,5-dimethoxyfenyl)-(4-acetylpiperidino)-thioformamidat som utgangsmateriale og ved å gå frem som i eksempel 6 ble 2,3 g 2-(4-acetylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin-hydroklorid erholdt. Smeltepunkt 140 - 142°C, utbytte 22%.
Eksempel- 2 3 2-(4-propionylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxyT
kinazolin- hydroklorid
Ved anvendelse 5,6 g (0,015 mol) methyl-N-(2-cyano-4,5-dimethoxyfenyl)-(4-propionylpiperidino)-thioformamidat som utgangsmateriale og ved å gå frem som i eksempel 6 ble 1,9 g 2-(4-propionylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin-hydroklorid erholdt. Smeltepunkt 167 - 170°C, utbytte 32%.
Eksempel 2 4 2-(4-valeroylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxy-kinazolin- hydroklorid
Ved anvendelse av 9,2 g (0,0023 mol) methyl-N-(2-cyano-4,5-dimethoxyfenyl)-(4-n-valeroylpiperidino)-thioformamidat som utgangsmateriale og ved å gå frem som i eksempel 6 ble 4,7 g•2-(4-n-valeroylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxykina-zolin-hydroklorid erholdt. Smeltepunkt 196 - 199°C, utbytte 50%.
Eksempel 25 2-(4-cyclohexylcarbonylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin- hydroklorid
Ved anvendelse av 9,50 g (0,022 mol) methyl-N-(2-cyano-4,5-dimethoxyfenyl)-(4-cyclohexylcarbonylpiperidino)-thioformamidat som utgangsmateriale og ved å gå frem som i eksempel 6 ble 3,7 g 2-(4-cyclohexylcarbonylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin-hydroklorid erholdt. Smeltepunkt 290 - 293°C, utbytte 38%.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av substituerte 2-piperidino-4-amino-6,7-dimethoxykinazoliner med den generelle formel
hvor R er alkyl med 1-5 carbonatomer, cycloalkyl med 3-7 carbonatomer, benzyl, alkoxy med 1-5 carbonatomer, benzyloxy eller en gruppe -NR 1R 2 , i hvilken R 1 eller R 2 er hydrogen eller rettkjedet alkyl inneholdende 4-5 carbonatomer eller R <1> og R 2 sammen med et. nitrogenatom danner en cyklisk aminogruppe inneholdende 3-7 carbonatomer, hvilken gruppe kan være substituert med én eller to lavere alkylgrupper, samt de optisk aktive isomere av disse forbindelser og deres i farmasøytisk henseende aksepterbare salter, karakterisert ved at:a) et 2-substituert 4,5-dimethoxyanilin med formelen II:
hvor Z er cyano.eller amidino, omsettes med et acylpiperidin-derivat med formelen III:
hvor Z <*> er cyano eller amidino, ellerb) et 4-amino-6,7-dimethoxy-2-kinazolinyl-halogenid med formelen IV:
hvor X er klor eller brom, og hvis aminogruppe eventuelt beskyttes, omsettes med et acylpiperidin med formelen V:
og en eventuell beskyttende gruppe fjernes,, eller c) et S-alkyl-N-cyano-N'-(3,4-dimethoxyfenyl)-isothio- urea med formelen VI
hvor R <1> er lavere alkyl, omsettes med et acylpiperidin med formelen V, ellerd) et alkyl-N-(2-cyano-4,5-dimethoxyfenyl)-acylpiperidino-thioformamidat-derivat med formelen VII
hvor R' er lavere alkyl, omsettes med ammoniakk, ammonium-halogenid, urea eller ureahydrohalogenid, eller e) (for fremstilling av de forbindelser av formel I hvor R er gruppen -NR 1 R 2) et 2-(acylpiperidino)-4-amino-6,7-dimethoxykinazolin med formelen VIII:
hvor COR 3 er en aktivert carboxylgruppe såsom en estergruppe, en blandet anhydridgruppe eller en syrehålogenidgruppe, omsettes med et amin med formelen IX:
1 2 hvor R og R er som ovenfor angitt, og at det erholdte produkt, dersom dette er en racemisk blanding, eventuelt spaltes i de optisk aktive isomerer, og/eller produktet, dersom dette foreligger i form av et salt, eventuelt overføres til den frie base, eller produktet overføres til et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at der fremstilles forbindelser hvor R er en alkoxygruppe med 3-5 carbonatomer.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at der fremstilles forbindelser hvor R er en aminogruppe.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at der fremstilles forbindelser hvor R er en cyklisk aminogruppe som kan være substituert med én eller to lavere alkylgrupper.
NO810548A 1980-02-19 1981-02-18 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme piperidinokinazoliner NO810548L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI800481A FI800481A (fi) 1980-02-19 1980-02-19 Foerfarande foer framstaellning av substituerade acylpiperidiner

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO810548L true NO810548L (no) 1981-08-20

Family

ID=8513260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO810548A NO810548L (no) 1980-02-19 1981-02-18 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme piperidinokinazoliner

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0034471A1 (no)
JP (1) JPS56131578A (no)
AR (1) AR228051A1 (no)
AU (1) AU6739681A (no)
BG (1) BG35041A3 (no)
DD (1) DD158775A5 (no)
DK (1) DK71681A (no)
ES (1) ES499558A0 (no)
FI (1) FI800481A (no)
GR (1) GR66282B (no)
IL (1) IL62113A0 (no)
IN (1) IN152325B (no)
NO (1) NO810548L (no)
NZ (1) NZ196229A (no)
PL (1) PL229760A1 (no)
PT (1) PT72510B (no)
SU (1) SU1042616A3 (no)
YU (1) YU34181A (no)
ZA (1) ZA81902B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES515338A0 (es) * 1981-09-09 1983-11-01 Orion Yhtymae Oy "metodo para la preparacion de piperidinilquinazolidinas substituidas".
CA2077252C (en) * 1992-08-31 2001-04-10 Khashayar Karimian Methods of making ureas and guanidines, and intermediates therefor
AU2009315761A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinazoline derivatives as NK3 receptor antagonists
TWI771327B (zh) * 2016-10-05 2022-07-21 英商使命醫療公司 新穎化合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2321890A1 (fr) * 1975-08-26 1977-03-25 Synthelabo Nouveaux derives de la quinazoline, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment

Also Published As

Publication number Publication date
DD158775A5 (de) 1983-02-02
IN152325B (no) 1983-12-17
BG35041A3 (en) 1984-01-16
AU6739681A (en) 1981-08-27
ES8301963A1 (es) 1982-12-16
DK71681A (da) 1981-08-20
YU34181A (en) 1983-10-31
JPS56131578A (en) 1981-10-15
EP0034471A1 (en) 1981-08-26
PT72510A (en) 1981-03-01
FI800481A (fi) 1981-08-20
AR228051A1 (es) 1983-01-14
ES499558A0 (es) 1982-12-16
ZA81902B (en) 1982-02-24
SU1042616A3 (ru) 1983-09-15
GR66282B (no) 1981-02-20
PT72510B (en) 1983-02-01
PL229760A1 (no) 1982-04-13
IL62113A0 (en) 1981-03-31
NZ196229A (en) 1983-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2292488T3 (es) Derivados de la urea, como agentes antiinflamatorios.
KR0142417B1 (ko) 3급알킬작용성화된피레라진유도체
AU2007315982B2 (en) Process for preparing indol- 5 -oxy- quinazoline derivatives and intermediates
US3978045A (en) N2 -dansyl-L-arginine derivatives, and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
NO144262B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme n-substituerte benzamidderivater
JPH06293753A (ja) ２−〔４−〔（４，４−ジアルキル−２、６−ピペリジン ジオン−１−イル）ブチル〕−１−ピペラジニル〕ピリミジン含有組成物
JPH0625227A (ja) 環状イミノ誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法
WO1999028297A1 (de) Substituierte indole mit thrombin-hemmender wirkung
JPH10511374A (ja) ピペラジン誘導体、これらの化合物を含む医薬品、それらの使用及びそれらの調製方法
SE449360B (sv) Alkylendiaminderivat, forfarande for dess framstellning samt farmaceutisk komposition innehallande denna
CA2098158A1 (en) Biphenyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US4166117A (en) 1-(Aralkyl)-4-(4-oxo[3H]quinazolin-3-yl)piperidines
NO820047L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyreamider
NO151322B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2(5-metyl-4-imidazolyl-metyltio)etylamino-(no2-heterocyklisk gruppe) forbindelser
JP3007203B2 (ja) ピペラジン誘導体
JP5306189B2 (ja) アリールおよびヘテロアリール−エチル−アシルグアニジン誘導体、これらの調製、および治療におけるこれらの適用
JPS596868B2 (ja) 新規イソキノリン誘導体の製造方法
NO810548L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme piperidinokinazoliner
US4692531A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
NO753733L (no)
CN102584741A (zh) 酰胺类化合物及其制备方法、组合物和用途
US4242347A (en) Hypotensive indolylalkylpiperidyl guanidines and isoureas
JPH0215067A (ja) イソキノリンスルホンアミド誘導体
CA1285945C (en) N-¬¬¬1-(2)naphthylenemethyl or quinol-6-ylmethyl)-4- piperidinyl|amino|-carbonyl|-6-quinolinecarboxamide compounds
DE69402471T2 (de) 1,2-Diacylierte Hydrazin-Derivate und ihre Verwendung als Zelladhäsion-Inhibitoren