KR20120090092A - 모노아민 재흡수 억제제로서의 다이페닐 아제핀 유도체 - Google Patents

모노아민 재흡수 억제제로서의 다이페닐 아제핀 유도체 Download PDF

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KR20120090092A
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00036

상기 식에서,
m, n, X1, X2, Y1, Y2, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 상기 화합물의 약학 조성물, 사용 방법 및 제조 방법이 제공된다.

Description

모노아민 재흡수 억제제로서의 다이페닐 아제핀 유도체{DIPHENYL AZEPINE DERIVATIVES AS MONOAMINE REUPTAKE INHIBITORS}
본 발명은 다이페닐 아제판, 다이아제판 및 옥사제판 화합물, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 화합물은 모노아민 재흡수 억제제와 관련된 질병의 치료에 유용하다.
모노아민 결핍은 오랫동안 우울증, 불안증 및 다른 장애와 연관되어 왔다(예컨대, 문헌[Charney et al., J. Clin . Psychiatry (1998) 59, 1-14], [Delgado et al., J. Clin . Psychiatry (2000) 67, 7-11], [Resser et al., Depress . Anxiety (2000) 12 (Suppl 1) 2-19] 및 [Hirschfeld et al., J. Clin . Psychiatry (2000) 61, 4-6] 참조). 특히, 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 및 노르에피네프린은 기분 조절에서 중요한 역할을 하는 중요한 조절성 신경전달물질로서 인식된다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 예컨대 플루옥세틴, 세트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 시탈로프람 및 에시탈로프람은 우울증 장애에 대한 치료제로서 제공되어 왔다(문헌[Masand et al., Harv . Rev . Psychiatry (1999) 7, 69-84]). 노르아드레날린 또는 노르에피네프린 재흡수 억제제, 예컨대 레복세틴, 아토목세틴, 데시프라민 및 노르트립틸린은 우울증, 주의력 결핍 및 과다활동 장애에 대한 효과적인 치료제로서 제공되어 왔다(문헌[Scates et al., Ann . Pharmacother . (2000) 34, 1302-1312] 및 [Tatsumi et al., Eur . J. Pharmacol . (1997) 340, 249-258]).
세로토닌 및 노르에피네프린 신경전달의 향상은, 세로토닌 또는 노르에피네프린 신경전달 중 하나만을 향상시키는 것에 비해, 우울증 및 불안의 약학요법에서 상승적인 것으로 인식된다(문헌[Thase et al., Br . J. Psychiatry (2001) 178, 234, 241] 및 [Tran et al., J. Clin . Psychopharmacology (2003) 23, 78-86]). 세로토닌 및 노르에피네프린 모두의 이중 재흡수 억제제, 예컨대 둘록세틴, 밀나시프란 및 벤라팍신은 우울증 및 불안의 치료를 위해 현재 개발중이다(문헌[Mallinckrodt et al., J. Clin . Psychiatry (2003) 5(1) 19-28] 및 [Bymaster et al., Expert Opin . Investig . Drugs (2003) 12(4) 531-543]). 또한, 세로토닌 및 노르에피네프린의 이중 재흡수 억제제는 정신분열증 및 다른 정신병, 운동이상증, 약물 중독, 인지 장애, 알츠하이머병, 강박 행동, 주의력 결핍 장애, 공황 발작, 사회 공포증, 섭식 장애, 예컨대 비만, 거식증, 과식증 및 폭식증(bulimia), "과식증(binge-eating)", 스트레스, 고혈당증, 고지혈증, 비인슐린 의존형 당뇨병, 발작 장애, 예컨대 간질에 대한 잠재적인 치료, 및 뇌졸중, 뇌 외상, 뇌 경색, 두부 손상 및 출혈로부터 발생되는 신경계 손상과 관련된 상태의 치료를 제공한다. 또한, 세로토닌 및 노르에피네프린의 이중 재흡수 억제제는 요로 장애 및 질병 상태, 및 통증 및 염증에 대한 잠재적인 치료를 제공한다.
보다 최근에는, 노르에피네프린, 세로토닌 및 도파민의 재흡수를 억제하는 "삼중 재흡수" 억제제("넓은-범위의 항우울제")가 우울증 및 다른 중추 신경계(CNS) 징후의 치료에 유용한 것으로서 인식되어 왔다(문헌[Beer et al., J. Clinical Pharmacology (2004) 44:1360-1367] 및 [Skolnick et al., Eur J Pharmacol. (2003) Feb 14;461(2-3):99-104]).
또한, 모노아민 재흡수 억제제는 통증 치료에서 사용된다. 세로토닌은 말초 신경계에서의 통증 과정에 관여하고, 염증 및 신경 손상에서 말초 감작 및 통각 과민증의 원인이라고 알려져 있다(문헌[Sommer et al., Molecular Neurobiology (2004) 30(2), 117-125]). 세로토닌-노르에피네트린 재흡수 억제제 둘록세틴은 동물 모델에서 통증의 치료에 효과적이라고 밝혀졌다(문헌[Iyengar et al., J. Pharm . Exper . Therapeutics (20040, 311, 576-584]).
따라서, 세로토닌 재흡수 억제제, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 도파민 재흡수 억제제로서 효과적이고/이거나 세로토닌, 노르에피네프린 및/또는 도파민의 이중 재흡수 억제제, 또는 노르에피네프린, 세로토닌 및 도파민의 삼중 재흡수 억제제로서 효과적인 화합물뿐만 아니라 상기 화합물의 제조 방법, 및 우울증, 불안증, 비뇨생식, 통증 및 다른 장애의 치료에서 상기 화합물을 사용하는 방법에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명은 이러한 필요성을 만족시킨다.
본 발명의 하나의 양태는 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
m 및 n은 각각 독립적으로, 0 내지 3이고;
X1 및 X2 중 하나는 NH이고, 다른 하나는 CH2이고;
X1이 NH인 경우 Y1은 O 또는 CH2이고, X2가 CH2인 경우 Y1은 CH2이고;
Y1이 CH2인 경우 Y2는 N 또는 CH이고, Y1이 O인 경우 Y2는 CH이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 할로-C1 -6 알킬이다.
또한, 본 발명은 상기 언급된 화합물의 약학 조성물, 사용 방법, 및 제조 방법을 제공한다.
정의
달리 지시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 포함하여 본원에서 사용되는 하기의 용어는 다음과 같이 주어진 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 단수형은 문맥상 명확하게 달리 지시되지 않는 한 복수형을 포함함을 주목한다.
용어 "작용제"는, 예컨대 문헌[Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed." in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985]에 정의된 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 향상시키는 화합물을 지칭한다. "충분한 작용제"는 충분한 반응을 보이지만, "부분적 작용제"는 총 수용체 개체군이 차지하더라도 충분한 활성을 보이지 않는다. "역작용제"는 동일한 수용체 결합 부위에 결합하지만 작용제와 반대 효과를 보인다.
용어 "길항제"는, 예컨대 문헌[Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed." in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985]에 정의된 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 감소시키거나 억제하는 화합물을 지칭한다. 특히, 길항제는 작용제의 효과를 약화시키는 화합물을 지칭한다. "경쟁적 길항제"는 길항제로서 동일한 부위에 결합하지만 이를 활성화시키지 않아 길항제의 작용을 방지한다. "비-경쟁적 길항제"는 수용체 상의 알로스테릭(allosteric)(비-작용제) 부위에 결합하여 수용체의 활성을 억제한다. "가역적 길항제"는 수용체에 비-공유결합적으로 결합하여 "세척"될 수 있다. "비가역적 길항제"는 수용체에 공유결합적으로 결합하고, 경쟁적 리간드 또는 세척에 의해 대체될 수 없다.
용어 "조절제"는 표적과 상호 작용하는 분자를 지칭한다. 상기 상호 작용은, 예컨대 작용제 활성, 길항제 활성 또는 역작용제 활성을 포함한다.
용어 "반최대 억제 농도(IC50)"는 시험관 내에서 생물학적 과정이 50% 억제되는 데 필요한 특정 화합물을 농도를 지칭한다. IC50 값은 pIC50 값(-log IC50)으로 대수적으로 전환될 수 있고, 높은 값은 지수적으로 더 큰 효과가 있음을 나타낸다. IC50 값은 절대값이나 실험 조건, 예컨대 사용되는 농도에 따라 달라진다. IC50 값은 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 식(문헌[Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099])을 사용하여 절대 억제 상수(Ki)로 전환될 수 있다.
용어 "억제 상수(Ki)"는 특정 억제제의 수용체에 대한 절대적 결합 친화도를 지칭한다. 이는 경쟁적 결합 어세이를 사용하여 측정하고, 경쟁적 리간드(예컨대, 방사성 리간드)가 존재하지 않을 경우 특정 억제제가 수용체의 50%를 차지하는 경우 농도와 같다. Ki 값은 pKi 값(-log Ki)으로 대수적으로 전환될 수 있고, 높은 값은 지수적으로 더 큰 효과가 있음을 나타낸다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지며, 단지 탄소 및 수소 원자로 이루어진 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 기, 즉 C1 -6 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는, 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함한다. "분지형 알킬"은 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸을 의미한다. C1-C6알킬 기의 예는, 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, n-헥실을 포함한다. 특히 메틸이다.
"알콕시"는 화학식 -OR의 잔기를 의미하되, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 잔기이다. "C1 -6 알콕시"는 화학식 -OR 잔기를 의미하되, R은 본원에 정의된 바와 같은 C1 -6 알킬 잔기이다. 예로는, 비제한적으로 메톡시(OMe), 에톡시, 이소프로폭시, 3급-부톡시 등을 포함한다. 특히 OMe이다.
서로 호환적으로 사용될 수 있는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 치환체 플루오로, 클로로, 브롬, 또는 요오도를 지칭한다.
본원에 정의된 바와 같이, "할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 대체되는 알킬을 의미한다. 본원에 정의된 바와 같이, "할로-C1-C6 알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐, 특히 F로 대체되는 C1-C6 알킬을 의미한다. 이의 예는, 비제한적으로 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예컨대, -CF3) 등을 포함한다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미를 갖는 기, 즉, 치환 반응 조건하에서 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는, 비제한적으로 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설폰일옥시, 예컨대 메탄설폰일옥시, 에탄설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시 및 티엔일옥시, 다이할로포스피노일옥시, 임의적으로 치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함한다.
"임의적인" 또는 "임의적으로"는 이어서 기술되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만 발생할 필요는 없는 것을 의미하고, 기재 내용이 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다.
"질병" 및 "질병 상태"는 임의의 질병, 상태, 증상, 장애 또는 징후를 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 이와 관련하여 기술된 반응 조건하에 불활성인 용매를 의미하며, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아마이드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 3급-부탄올, 다이옥산, 피리딘 등을 포함한다. 달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안정하고, 비독성이고, 생물학적으로 바람직하지 않거나, 달리 바람직하지 않은 것이 아닌, 약학 조성물의 제조에 유용함을 의미하며, 수의학적으로 허용되는 것뿐만 아니라 인간 약학 용도로 허용되는 것을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에 기술된 바와 같은 약학적으로 허용되고, 모 화합물의 바람직한 약리학적인 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은,
무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산을 사용하여 형성되거나, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠퍼설폰산, 시트르산,
에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 무콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등을 사용하여 형성된 산 부가 염; 또는
모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나, 또는 유기 또는 무기 염기와 배위되는 경우에 형성되는 염을 포함한다. 허용되는 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등을 포함한다. 허용되는 무기 염기는 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 카보네이트 및 나트륨 하이드록사이드를 포함한다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다. 특히 염산이다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 대상물은 동일한 산 부가 염의, 본원에 정의된 바와 같은, 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
"보호기"는 합성 화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미인 보호받지 못하는 다른 반응 부위에서 화학 반응이 선택적으로 수행될 수 있도록, 다작용성 화합물내의 하나의 반응 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 방법은 반응물 내에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호기에 의존한다. 예컨대, 용어 "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 합성 과정 동안 바람직하지 못한 반응에 대해 질소 원자를 보호하도록 의도된 유기 기를 지칭한다. 예시적인 질소 원자 보호기는, 비제한적으로 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카본일(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카본일, p-나이트로벤질옥시카본일, 3급-부톡시카본일(BOC) 등을 포함한다. 당업자는 제거의 용이함 및 후속 반응에 저항하기 위한 능력을 위한 기를 선택하는 방법을 알 것이다.
"용매화물"은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 고정된 몰 비의 용매 분자를 결정질 고체 상태로 포획하는 경향이 있어서, 이로 인해 용매화물을 형성한다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우, 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자가 물이 이의 분자 상태를 H2O로서 유지하여 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있도록 하는 하나의 물질과 조합함으로써 형성된다.
"대상"은 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은 비제한적으로 인간; 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 실험용 동물, 예컨대 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니아 피그 등을 비롯한 포유동물 부류의 임의의 구성원을 의미한다. 비-포유동물의 예는, 비제한적으로 새 등을 포함한다. 용어 "대상"은 특성 연령 또는 성별을 의미하지는 않는다. 특히 인간이다.
세로토닌 및 노르에피네프린 및/또는 도파민 신경전달과 관련된 "질병 상태"는 우울증 및 불안, 및 정신분열증 및 다른 정신병, 운동이상증, 약물 중독, 인지 장애, 알츠하이머병, 주의력 결핍 장애, 예컨대 ADHD, 강박반응성 거동, 공황 발작, 사회공포증, 섭식 장애, 예컨대 비만, 식욕부진, 폭식증 및 "과식증", 스트레스, 고혈당증, 고지질혈증, 비인슐린 의존성 당뇨병, 발작 장애, 예컨대 간질을 포함하고, 뇌졸중, 뇌 외상, 뇌경색, 두부 손상 및 출혈로부터 야기된 신경계 손상과 관련된 상태, 및 요로의 장애 및 질병 상태를 포함한다. 또한, 세로토닌 및 노르에피네프린 및/또는 도파민 신경전달과 관련된 "질병 상태"는 개체의 염증성 증상을 포함한다. 본 발명의 화합물은, 비제한적으로 류마티스 관절염, 척추 관절염, 통풍성 관절염, 골관절염, 전신 홍반성 낭창, 및 소아 관절염, 골관절염, 통풍성 관절염, 및 다른 관절염 증상을 포함하는 관절염을 치료하는 데 유용할 것이다.
본원에 사용된 "우울증"은 비제한적으로 주요 우울증, 장기 우울증, 기분저하증을 포함하고, 슬픔, 절망, 낙담, "우울함", 침울의 감정, 자존심 저하, 죄책 및 자책, 인간 상호 접촉으로부터의 위축의 감정을 특징으로 하는 우울한 기분의 정신 상태, 및 신체 증상, 예컨대 섭식 및 수면 장애를 포함한다.
본원에 사용된 "불안"은, 비제한적으로 비현실적이고, 상상되거나 과장된 위험 또는 해로움 대한 정신생리학적 반응, 및 신체적으로 수반되는 상황, 예컨대 증가된 심장박동수, 변경된 호흡수, 발한, 진전, 약함 및 피로, 임박한 위험, 무기력, 염려 및 긴장의 감정과 관련된, 즐겁지 않거나 바람직하지 않은 감정적인 상태를 포함한다.
"치료 효과량"은, 질병 상태를 치료하기 위해 대상에게 투여되는 경우, 질병 상태에 대한 이러한 치료 효과를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료되는 질병 상태, 치료되는 질병의 중증도, 대상의 연령 및 상대적인 건강, 투여의 경로 및 형태, 주치의 또는 수의사의 판단, 및 다른 인자에 따라 변할 것이다.
용어 "상기 정의된 것" 및 "본원에 정의된 것" 및 "본원에 기재된 바와 같은"은, 변수를 지칭하는 경우, 그 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라, 존재하는 경우, 바람직한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 정의를 참조로서 포함한다.
질병 상태의 "치료" 또는 "치료하는"은,
(i) 질병 상태를 예방하는 것, 즉, 질병 상태에 노출되거나 걸리기 쉬울 수 있지만, 아직 질병 상태의 증상을 경험하거나 나타내지 않은 대상 내에서, 질병 상태의 임상적은 증상이 발병하지 않도록 하는 것;
(ii) 질병 상태를 억제하는 것, 즉, 질병 상태 또는 이의 임상적인 증상의 발병을 정지시키는 것; 또는
(iii) 질병 상태를 경감시키는 것, 즉, 질병 상태 또는 이의 임상 증상의 일시적이거나 영구적인 퇴행을 야기하는 것을 포함한다.
용어 "처리하는", "접촉시키는" 및 "반응시키는"은 화학 반응을 지칭하는 경우 적절한 조건하에 2개 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하여 지시되고/되거나 바람직한 생성물을 제조하는 것을 의미한다. 지시되고/되거나 바람직한 생성물을 제조하는 반응이 필수적으로 초기에 첨가된 2개의 시약의 조합으로부터 직접적으로 유래 하지 않는 것, 즉, 혼합물에서 제조되고 궁극적으로 지시되고/되거나 바람직한 생성물을 형성을 야기하는 하나 이상의 중간체가 있을 수 있는 것이 인정되어야 한다.
용어 "키랄 중심"은 4개의 동일하지 않은 치환체에 결합된 탄소 원자를 지칭한다. 용어 "키랄"은 거울상과 중첩가능하지 않는 능력을 지칭하나, 용어 "비키랄"은 거울상과 중첩가능한 실시양태를 지칭한다. 키랄 분자는 광학적 활성, 즉, 이들은 평면 편광의 판을 회전시키는 능력을 가진다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세메이트, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체 라세메이트 또는 부분입체 이성질체 라세메이트의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 키랄 중심이 화학적 구조에 존재하는 경우, 이는 키랄 중심과 관련된 모든 입체 이성질체가 본 발명에 포괄된다.
용어 "부분입체 이성질체"는 키랄성의 2개 이상의 중심을 갖고, 이의 분자가 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다.
용어 "거울상 이성질체"는 서로 중첩가능하지 않은 거울상의 2개의 입체 이성질체를 지칭한다.
용어 "다형체" 또는 "다형 형태"는 결정 구조를 지칭하며, 화합물은 상이한 결정 패킹 배열에서 결정화될 수 있다. 상이한 다형제는 결정 격자에서 분자의 상이한 배열 또는 형태를 가지지만, 모두 동일한 기본적 구성 요소를 공유한다.
용어 "라세메이트" 또는 "라세미 혼합물"은 광학적 활성을 제외한 2개의 거울상 이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
본원에 사용된 입체 화학적 정의 및 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]를 따른다. 광학적 활성 화합물의 기재 시에, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S가 사용되어 키랄 중심에 대한 분자의 절대적 배열을 지칭한다. 키랄 중심에 부착된 치환체는 칸, 인골드 및 프리로그(Cahn, Ingold and Prelog)의 순위 결정 규칙(문헌[Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511])에 따라 랭크된다. 접두사 D 및 L 또는 (+) 및 (-)가 사용되어 화합물에 의한 평면 편광의 회전의 표시를 표기하며, (-) 또는 L가 표기된 화합물은 좌선성이다. (+) 또는 D의 접두어를 갖는 화합물은 우선성이다.
용어 "입체 이성질체"는 동일한 분자 연결성 및 결합 다중성을 가지나 공간 내에서 원자의 배열이 상이한 화합물을 지칭한다.
명명법 및 구조
일반적으로, 본원에 사용된 명명은 체계적인 IUPAC 명명의 생성을 위한 오토놈(AUTONOM™) v.4.0, 즉, 베일슈타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 전산화 시스템에 기초한다. 본원에 도시된 화학 구조는 이시스(ISIS®) 버전 2.2를 사용하여 작성된다. 본원의 구조 내의 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자 상에 나타나는 임의의 개방 원자가는 수소 원자의 존재를 나타낸다.
키랄 탄소가 화학식에 존재하는 경우, 이는 키랄 탄소와 관련된 모든 입체이성질체가 이 구조에 의해 포괄된다.
본원에 기재된 모든 특허 및 공개문헌은 그 전문이 본원에 참고로 인용된다.
본 발명의 화합물
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
m 및 n은 각각 독립적으로, 0 내지 3이고;
X1 및 X2 중 하나는 NH이고, 다른 하나는 CH2이고;
X1이 NH인 경우 Y1은 O 또는 CH2이고, X2가 CH2인 경우 Y1은 CH2이고;
Y1이 CH2인 경우 Y2는 N 또는 CH이고, Y1이 O인 경우 Y2는 CH이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 할로-C1 -6 알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X1은 NH이고, X2는 CH2이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X1은 CH2이고, X2는 NH이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X1은 NH이고, Y1은 O이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X1은 NH이고, Y1은 CH2이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X1은 CH2이고, Y1은 CH2이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y1은 CH2이고, Y2는 N이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y1은 CH2이고, Y2는 CH이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y1은 O이고, Y2는 CH이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X1은 NH이고, X2 및 Y1은 CH2이고, Y2는 CH이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X2는 NH이고, X1 및 Y1은 CH2이고, Y2는 CH이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X1은 NH이고, X2 및 Y1은 CH2이고, Y2는 CH이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X1은 NH이고, Y1은 O이고, X1은 CH2이고, Y2는 CH이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X1은 NH이고, X2 및 Y1은 CH2이고, X2는 N이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X2는 NH이고, X1 및 Y1은 CH2이고, X2는 N이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, n은 0 또는 1이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, n은 0이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 각각 독립적으로, 할로 또는 메톡시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 각각 독립적으로, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로 또는 트라이플루오로메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 각각 독립적으로, 플루오로, 클로로 또는 메톡시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 각각 독립적으로, 할로 또는 메톡시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 각각 독립적으로, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로 또는 트라이플루오로메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 각각 독립적으로, 플루오로, 클로로 또는 메톡시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R1은 할로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R1은 메톡시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, n은 1이고, R2는 할로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, n은 1이고, R2는 메톡시이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 보다 구체적으로 하기 화학식 II의 화합물일 수 있다:
[화학식 II]
Figure pct00003
상기 식에서,
m, n, X1, X2, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 보다 구체적으로 하기 화학식 III의 화합물일 수 있다:
[화학식 III]
Figure pct00004
상기 식에서,
m, n, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 보다 구체적으로 하기 화학식 IV의 화합물일 수 있다:
[화학식 IV]
Figure pct00005
상기 식에서,
m, n, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 보다 구체적으로 하기 화학식 V의 화합물일 수 있다:
[화학식 V]
Figure pct00006
상기 식에서,
m, n, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 보다 구체적으로 하기 화학식 VI의 화합물일 수 있다:
[화학식 VI]
Figure pct00007
상기 식에서,
m, n, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 보다 구체적으로 하기 화학식 VII의 화합물일 수 있다:
[화학식 VII]
Figure pct00008
상기 식에서,
m, n, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 보다 구체적으로 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물일 수 있다:
[화학식 IIIa]
Figure pct00009
[화학식 IIIb]
Figure pct00010
상기 식에서,
m, n, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 보다 구체적으로 하기 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물일 수 있다.
[화학식 IVa]
Figure pct00011
[화학식 IVb]
Figure pct00012
상기 식에서,
m, n, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 보다 구체적으로 하기 화학식 Va 또는 Vb의 화합물일 수 있다.
[화학식 Va]
Figure pct00013
[화학식 Vb]
Figure pct00014
상기 식에서,
m, n, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기와 같다:
[화학식 I]
Figure pct00015
상기 식에서,
m 및 n은 각각 독립적으로, 0 내지 3이고;
X1 및 X2 중 하나는 NH이고, 다른 하나는 CH2이고;
X1이 NH인 경우 Y1은 O 또는 CH2이고, X2가 CH2인 경우 Y1은 CH2이고;
Y1이 CH2인 경우 Y2는 N 또는 CH이고, Y1이 O인 경우 Y2는 CH이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 할로-C1 -6 알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, X1은 NH이고, X2는 CH2이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, X1은 CH2이고, X2는 NH이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, Y1은 O이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, Y1은 CH2이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, Y2는 N이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, Y2는 CH이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, m은 1이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R1은 할로 또는 C1 -6 알콕시이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R1은 Cl, F 또는 OMe이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R1은 Cl이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R1은 F이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R1은 OMe이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, m은 0이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, n은 1이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R2는 할로 또는 C1 -6 알콕시이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R2는 F 또는 OMe이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R2는 F이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R2는 OMe이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, n은 0이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 화학식 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(3S,4S)-3,4-다이페닐-아제판 하이드로클로라이드,
(4S,5R)-4-(2-메톡시-페닐)-5-페닐-아제판 하이드로클로라이드,
(4S,5R)-4,5-다이페닐-아제판 하이드로클로라이드,
(4S,5S)-4,5-다이페닐-아제판,
(6S,7R)-6,7-다이페닐-[1,4]옥사제판,
(6S,7R)-7-(2-플루오로-페닐)-6-페닐-[1,4]옥사제판,
(6S,7R)-7-(2-메톡시-페닐)-6-페닐-[1,4]옥사제판,
(6S,7R)-7-(4-플루오로-페닐)-6-페닐-[1,4]옥사제판,
(6S,7R)-7-(4-메톡시-페닐)-6-페닐-[1,4]옥사제판,
(6S,7S)-6,7-다이페닐-[1,4]옥사제판 하이드로클로라이드,
1,2-다이페닐-[1,4]다이아제판,
1,7-다이페닐-[1,4]다이아제판,
2-(2-클로로-페닐)-1-페닐-[1,4]다이아제판,
2-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-[1,4]다이아제판,
2-(2-메톡시-페닐)-1-페닐-[1,4]다이아제판,
2-(4-클로로-페닐)-1-페닐-[1,4]다이아제판,
2-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-[1,4]다이아제판,
2-(4-메톡시-페닐)-1-페닐-[1,4]다이아제판,
7-(2-클로로-페닐)-1-페닐-[1,4]다이아제판,
7-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-[1,4]다이아제판,
7-(2-메톡시-페닐)-1-페닐-[1,4]다이아제판,
7-(4-클로로-페닐)-1-페닐-[1,4]다이아제판,
7-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-[1,4]다이아제판, 및
7-(4-메톡시-페닐)-1-페닐-[1,4]다이아제판.
본 발명의 특정 실시양태는 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 우울증, 불안 또는 둘 다를 치료 및/또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 우울증, 불안 또는 둘 다를 치료 및/또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 우울증, 불안 또는 둘 다의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 대상에 투여함으로써 불안, 우울증 및/또는 둘 다를 치료하는 방법이다.
본 발명의 방법에 따른 대표적인 화합물이 SERT, NET 및 DAT 친화도와 함께 표 1에 도시된다.
[표 1]
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
합성
본 발명의 화합물은 하기 제시되고 기술되는 예시적인 합성 반응식에 도시된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
이러한 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약은 상업적인 공급자, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 시판중이거나, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis], [Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15], [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals] 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 설명된 과정에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 단지 예시적인 일부 방법일 뿐이고, 본원에 포함된 개시내용을 참조하여 이러한 합성 반응식에 대한 다양한 변형이 행해질 수 있고, 당업자에게 제시될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 통상적인 기술, 예컨대 비제한적으로 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 통상적인 수단, 예컨대 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 사용하여 특징화될 수 있다.
달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 바람직하게는 약 -78 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 편리하게는 약 실온(또는 주위 온도), 예컨대 약 20℃의 반응 온도 및 대기압에서 불활성 대기하에 수행된다.
하기 반응식 A는 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 하나의 합성 과정을 예시하며, 이때 m, n, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다:
반응식 A
Figure pct00021
반응식 A의 단계 1에서, 다이페닐 에탄온 화합물 a를 메틸 비닐 케톤으로 처리한 후 일반적으로 문헌[J. Heterocyclic Chem ., 33, 1631, 1996]의 절차에 따라 다이페닐 사이클로헥센온 화합물 b를 수득한다. 화합물 b를 단계 2에서 하이드록실아민과 반응시켜 상응하는 옥심 화합물 c를 수득한다. 이어서, 다인산(PPA)의 존재 하에 옥심 c를 단계 3에서 베크만(Beckmann) 전위시켜 다이페닐 아제핀온 화합물 d를 수득한다. 단계 4에서, 다이페닐 아제핀온 화합물 d를 수소화시켜 상응하는 다이페닐 아제판온 화합물 e를 수득한다. 단계 5에서, 아제판온 e의 카본일 기를 환원시켜 다이페닐 아제판 f를 수득하고, 이는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 화합물은 반응식 B의 절차에 따라 제조될 수 있으며, 이때 m, n, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
반응식 B
Figure pct00022
반응식 B의 단계 1에서, 페닐 사이클로헥산온 화합물 g를 산화시켜 상응하는 페닐 사이클로헥센온 h를 수득한다. 단계 2에서, 페닐 사이클로헥센온 화합물 h를페닐 리튬 시약 i로 처리하여 다이페닐 사이클로헥산온 j를 수득한다. 이어서, 다이페닐 사이클로헥산온 j를 단계 3에서 하이드록실아민과 반응시켜 상응하는 옥심 k를 수득한다. 이어서, 다인산의 존재 하에 단계 4에서 베크만 전위를 수행하여 다이페닐 아제판온 m1 및 m2를 수득한다. 이어서, 단계 5에서 다이페닐 아제판온 m1 및 m2를 환원시켜 다이페닐 아제판 n1 및 n2를 수득하고, 이는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다.
반응식 A 및 B의 절차상의 많은 변형이 가능하고, 이는 본 발명의 범위 내에 있다고 간주된다. 옥심 c 및 k의 이성질체를 혼합물로서 PPA로 처리할 수 있거나, 단리시켜 각각 PPA로 처리한다. 아제핀온 m1 및 m2를 각각 단리시키고, 단계 5에서 각각 환원시킬 수 있다. 다르게는, 아제핀온 m1 및 m2를 혼합물로서 함께 환원시켜 아제판 n1 및 n2의 혼합물을 수득할 수 있고, 이는 크로마토그래피로 분리된다. 본 발명의 화합물의 제조에 대한 상세한 방법은 하기 실시예 부분에 기재된다.
유용성
본 발명의 화합물은 세로토닌 신경전달, 노르에피네프린 신경전달 및/또는 도파민 신경전달과 관련된 질병 또는 상태의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 질병 및 상태는 우울증 및 불안 장애, 및 정신분열증 및 다른 정신병, 운동이상증, 약물 중독, 인지 장애, 알츠하이머병, 주의력 결핍 장애, 예컨대 ADHD, 강박반응성 거동, 공황 발작, 사회공포증, 섭식 장애, 예컨대 비만, 식욕부진, 폭식증 및 "과식증", 스트레스, 고혈당증, 고지질혈증, 비인슐린 의존 당뇨병, 발작 장애, 예컨대 간질을 포함하고, 뇌졸중, 뇌 외상, 뇌경색, 두부 손상 및 출혈로부터 야기된 신경학적 손상과 관련된 상태를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 요로 장애 및 질병 상태, 예컨대 복압 요실금, 절박 요실금, 양성 전립선 비대증(BPH), 전립선염, 배뇨근 과다반사, 출구부 폐색, 빈뇨, 야뇨증, 절박뇨, 과민성 방광, 골반 과민증, 요도염, 전립선 통증, 방광염, 특발성 방광 과민증의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 생체 내에서 항염증 및/또는 진통 특성을 가지고, 이에 따라, 광범위하게 다양한 원인으로부터의 통증 증상, 예컨대 비제한적으로 신경성 통증, 염증성 통중, 외과적 통증, 내장 통증, 치통, 월경전 통증, 중추성 통증, 화상에 기인한 통증, 편두통 또는 군발두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스성 감염, 기생충 감염 또는 세균성 감염, 외상후 손상(골절 및 스포츠 손상을 포함함), 및 기능성 대장 장애, 예컨대 과민성 대장 증후군과 연관된 통증과 관련된 질병 상태의 치료에 있어서 유용성을 발견할 것으로 기대된다.
또한, 본 발명의 화합물은, 비제한적으로 류마티스 관절염, 척추 관절염, 통풍성 관절염, 골관절염, 전신 홍반성 낭창, 소아 관절염, 골관절염, 통풍성 관절염, 및 다른 관절염 증상을 포함하는 관절염의 치료에 유용하다.
투여 및 약학 조성물
본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의적으로 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 시약의 투여를 위해 허용되는 임의의 투여 방식에 의해 치료 효과량으로 투여될 것이다. 적합한 투여량은 치료될 질병의 중증도, 대상의 연령 및 상대적인 건강, 사용된 화합물의 효능, 투여의 경로 및 형태, 투여가 지향하는 징후, 포함된 전문의의 선호 및 경험과 같은 수많은 인자에 따라, 전형적으로 1일 당 1 내지 500mg, 바람직하게는 1일 당 1 내지 100mg, 가장 바람직하게는 1일 당 1 내지 30mg의 범위이다. 상기 질병을 치료하는 당업자는 과도한 실험 및 개인적인 지식 및 본원의 기재 내용에 의지하지 않고, 소정의 질병을 위한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확정할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물을 경구(협측 및 설하를 포함함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질 또는 비경구(근육 내, 동맥 내, 경막 내, 피하 및 정맥 내를 포함함) 투여에 적합한 약학 제형, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태를 포함하는 약학 제형으로서 투여할 수 있다. 투여의 바람직한 방식은 일반적으로 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 복용법을 사용하는 경구 투여이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여형의 형태로 위치될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 주성분이 있거나 없이, 통상적인 비율인 통상적인 성분으로 구성될 수 있고, 단위 투여 형태는 사용되는 목적 일일 투여 범위와 같은 정도의 활성 성분의 임의의 적합한 효과량을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르, 또는 경구 사용을 위한 충전된 캡슐; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌제의 형태; 또는 비경구 사용을 위한 멸균 주사용 용액의 형태로서 사용될 수 있다. 따라서, 정제 당 약 1mg, 또는 더욱 광범위하게 약 0.01 내지 약 100mg의 활성 성분을 함유하는 제형이 적합한 대표적인 단위 투여 형태이다.
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 샤쉐(cachet), 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화제 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율인 필수적인 결합 용량을 가지고, 바람직한 형태 및 크기로 압축된 담체와 혼합된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는, 비제한적으로 마그네슘 카본에이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토오즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 용어 "제제"는 담체를 갖거나 갖지 않는 활성 성분이 캡슐 내에서 담체에 의해 둘러쌓이는 캡슐을 제공하도록, 이와 결합된 담체로서 캡슐화제를 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하도록 의도된다. 유사하게, 샤쉐 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 샤쉐 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 액체 형태 제제, 예컨대 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액, 또는 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제를 포함한다. 유화액은 용액, 예컨대 프로필렌 글리콜 수용액중에서 제조될 수 있거나, 유화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 물 중에 활성 성분을 용해하고, 적합한 착색제, 향료, 가용화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 및 다른 널리 공지된 현탁제와 함께 미분된 활성 성분을 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함하고, 활성 성분 외에, 착색제, 향료, 가용화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예컨대, 주사, 예견대 일시 주사 또는 지속 주입에 의함)를 위해 제형화될 수 있고, 앰플, 사전-충전된 주사기, 작은 부피 주입액인 단위 투여 형태, 또는 첨가된 보존제를 갖는 다중-투여 용기로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글리콜인 용액 중의 현탁액, 용액, 또는 유화액의 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예컨대, 올리브유) 및 주사용 유기 에스터(예컨대, 에틸 올리에이트)를 포함하고, 제형화제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 가용화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리, 또는 적합한 비히클, 예컨대 발열원-제거 멸균수와 함께 사용하기 전에 구성을 위한 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션, 또는 경피 패치로서 표피에 국소 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예컨대 적합한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가와 함께, 수성 또는 유성 기제를 사용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제를 사용하여 제형화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 수도 있을 것이다. 구강 내로의 국소 투여에 적합한 제형은 향미 기제, 통상적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스 내에 활성 시약을 포함하는 로젠지; 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아 내에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체 내에 활성 성분을 포함하는 구강세정액을 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물이 먼저 용융되고, 활성 성분이, 예컨대 교반에 의해 균일하게 분산된다. 이어서, 용융된 균일한 혼합물이 편리하게 사이징된 주형에 부어지고, 냉각되고, 고체화된다.
본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분 외에, 당업계에 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 질좌제, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 비말이 적절하다.
대상 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액이 통상적인 수단, 예컨대, 점적기, 피펫 또는 분무기를 사용 비강에 직접 적용된다. 제형은 단일-투여 또는 다중-투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 경우, 이는 적절하게, 소정의 부피의 용액 또는 현탁액을 투여하는 환자에 의해 달성될 수 있다. 분무기의 경우, 이는, 예컨대 계량하고 분무하는 분무 펌프에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비강 내 투여를 비롯한, 특히 기도로의 에어로졸 투여를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 예컨대 약 5㎛ 이하의 작은 입자 크기를 가진다. 이러한 입자 크기는 당업계에 공지된 수단, 예컨대 마이크로화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적합한 분사제, 예컨대, 클로로플루오로카본(CFC), 예컨대, 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체와 함께 기밀구조의 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 편리하게는 레시틴과 같은 계면활성제를 포함할 수 있다. 약물의 투여량은 계량된 밸브에 의해 조절될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 무수 분말, 예컨대 적합한 분말 기제, 예컨대 락토오즈, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)내의 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예컨대 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지, 또는 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 발포 팩으로 존재할 수 있다.
필요한 경우, 제형은 활성 성분의 서방형 또는 제어된 방출 투여를 위해 변형된 장용 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 서방이 필수적이거나, 치료 요법과의 환자의 적응이 중요한 경우에 유리하다. 경피 전달 시스템 내의 화합물은 종종 피부-접착성 고체 지지체에 부착된다. 상응하는 화합물은 또한 침투 강화제, 예컨대 아존(Azone: 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 서방형 전달 시스템은 외과 수술 또는 주사에 의해 피하 층에 피하 삽입된다. 피하 이식은 화합물을 지용성 막, 예컨대 실리콘 고무, 또는 생물분해성 중합체, 예컨대 폴리락트 산 내에 캡슐화시킨다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형으로 세분된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제, 별개의 양의 제제, 예컨대 포장된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플내의 분말을 함유하는 패키지일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 샤쉐, 또는 로젠지 자체일 수 있고, 이들이 포장된 형태 내에 적절한 수로 존재할 수 있다.
다른 적합한 약학적인 담체 및 이의 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형이 하기 기술된다.
실시예
하기 제조 및 실시예는 당업자가 본 발명을 더욱 명확하게 이해하고 실시하는 것을 가능하게 한다. 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되고, 단지 이의 예시적이고 대표적인 예로서 간주되어야 한다. 하기 약어가 실시예에서 사용될 수 있다.
약어
AcOH 아세트산
BQ 벤조퀴논
(BOC)2O 다이-3급-부틸 다이카보네이트
t-BuLi 3급-부틸리튬
t-BuOH 3급-부틸 알콜
m-CPBA 3-클로로퍼옥시벤조산
DCM 다이클로로메탄/메틸렌 클로라이드
DEA 다이에틸아민
DIPEA 다이이소프로필에틸아민
DMF N,N-다이메틸포름아마이드
Dppf 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센
EDC 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드
EtOAc 에틸 아세테이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HOBt 1-하이드록시벤조트라이아졸
LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드
MeOH 메탄올
MsCl 메탄설폰일 클로라이드
MVK 메틸 비닐 케톤
Pd/C 활성탄 상의 팔라듐
PPA 다인산
TEA 트라이에틸아민
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TMAF 테트라메틸암모늄 플루오라이드
TMSCl 트라이메틸실릴 클로라이드
실시예 1
(±)-4-(2- 메톡시 - 페닐 )-5- 페닐 - 아제판
본 실시예에 사용된 합성 과정은 하기 반응식 C에 도시된다.
반응식 C
Figure pct00023
단계 1 4-(2- 메톡시 - 페닐 )-3- 페닐 - 사이클로헥스 -2- 엔온
THF (26 mL) 중의 2-(2-메톡시-페닐)-1-페닐-에탄온(2.5 g, 11.1 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -30℃에서, 5분에 걸쳐 EtOH(1.3 mL) 중의 KOH(0.207 g)의 용액, 이어서 8분에 걸쳐 메틸비닐케톤(0.95 mL, 11.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 교반하고, 점진적으로 실온으로 가온하였다. 이어서 빙수에 붓고, EtOAc 및 Et2O로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc)를 통해 정제하여 4-(2-메톡시-페닐)-3-페닐-사이클로헥스-2-엔온(0.784 g, 26% 수율)을 수득하였다.
(M+H = 278)
H1-NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.18-2.27 (m, 1H), 2.32-2.45 (m, 3H), 3.91(s, 3H), 4.74 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.76-6.83 (dt, 1H, J = 1.13, 7.54 Hz), 6.89-6.95 (dd, 1H, J = 1.13, 8.29 Hz), 7.00-7.05 (dd, 1H, J = 1.88, 7.54 Hz), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 3H), 7.42-7.47 (m, 2H).
단계 2 4-(2- 메톡시 - 페닐 )-3- 페닐 - 사이클로헥스 -2- 엔온 옥심
따뜻한 EtOH 중의 4-(2-메톡시-페닐)-3-페닐-사이클로헥스-2-엔온(1.29 g, 4.64 mmol)의 교반 용액에 피리딘(1.7 mL), 이어서 물(13 mL) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(435 mg, 6.26 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1시간 동안 교반 및 가열한 후 빙수에 부어 냉각 및 켄칭하였다. 혼합물을 DCM로 추출하고, 유기 추출물을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 조질 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc)를 통해 정제하여 4-(2-메톡시-페닐)-3-페닐-사이클로헥스-2-엔온 옥심(1.15 g, 85% 수율)을 수득하였다.
(M+H = 294)
H1-NMR (CDCl3) δ(ppm) 옥심 A: 2.07 (m, 3H), 2.93 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.62 (m, 1H), 6.75-6.82 (dt, 1H, J = 1.13, 7.35 Hz), 6.88-6.93 (m, 2H), 7.00-7.04 (dd, 1H, J = 1.70, 7.54 Hz), 7.15-7.25 (m, 4H), 7.38-7.42 (m, 2H).
단계 3 5-(2- 메톡시 - 페닐 )-4- 페닐 -1,5,6,7- 테트라하이드로 - 아제핀 -2-온
자일렌(1.46 mL) 중의 다인산(0.73 g, 2.06 mmol)의 교반 용액에 4-(2-메톡시-페닐)-3-페닐-사이클로헥스-2-엔온 옥심(400 mg, 1.37 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 138℃에서 6시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하고, 물을 첨가함으로써 켄칭하였다. 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 유기 추출물을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 5-(2-메톡시-페닐)-4-페닐-1,5,6,7-테트라하이드로-아제핀-2-온 (300 mg, 50% 수율)을 수득하였다.
(M+H = 294)
H1-NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.13-2.47 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.87 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.74-6.83 (m, 2H), 7.00-7.18 (m, 3H), 7.18-7.22 (m, 3H), 7.33 (m, 2H).
단계 4 (±)-5-(2- 메톡시 - 페닐 )-4- 페닐 - 아제판 -2-온
EtOH(8 mL) 중의 5-(2-메톡시-페닐)-4-페닐-1,5,6,7-테트라하이드로-아제핀-2-온(250 mg, 0.853 mmol)의 용액에 Pd/C(10%, 33 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기(3.45 Bar) 하에 파르(Parr) 기구에서 교반하였다. 24시간 후 보다 많은 Pd/C(10%, 33 mg)를 첨가하고, 혼합물을 동일한 조건에서 추가 24시간 동안 수소화 시켰다. 이어서, 촉매를 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과함으로써 제거하고, 여액을 진공에서 증발시켰다. 조질 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH)를 통해 정제하여 (±)-5-(2-메톡시-페닐)-4-페닐-아제판-2-온(210 mg, 71% 수율)을 수득하였다.
(M+H = 296)
H1-NMR (CDCl3) δ(ppm): 1.72-1.82 (m, 1H), 2.27-2.43 (m, 1H), 2.85-2.95 (m, 1H), 3.04-3.12 (dd, 1H, J = 3.58, 14.51 Hz), 3.38-3.55 (m, 3H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.87 (m, 1H), 6.28 (dd, 1H, J = 1.51, 7.54 Hz), 6.55 (dt, 1H, J = 1.13, 7.54 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 1.13, 7.16 Hz), 6.87-7.00 (m, 2H), 7.03-7.11 (m, 4H).
단계 5 (±)-4-(2- 메톡시 - 페닐 )-5- 페닐 - 아제판
THF(1.7 mL) 중의 (±)-5-(2-메톡시-페닐)-4-페닐-아제판-2-온(126 mg, 0.43 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 THF(0.7 mL) 중의 LiAlH4(37 mg, 0.92 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후 Na2SO4ㆍ10H2O를 첨가함으로써 켄칭하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 고체 잔류물을 셀라이트 패드를 통해 여과함으로써 제거하였다. 여액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH) 를 통해 정제하여 (±)-4-(2-메톡시-페닐)-5-페닐-아제판(60.3 mg, 50% 수율)을 수득하였다. 이 생성물을 THF(0.3 mL)에 용해시키고, HCl(Et2O 중의 2M, 0.215 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 증발시켜 하이드로클로라이드 염을 수득하였다.
(M+H = 282)
H1-NMR (CD3OD) δ(ppm): 1.99 (m, 1H), 2.07-2.20 (m, 1H), 2.40-2.59 (m, 2H), 3.08-3.28 (m, 2H), 3.41-3.57 (m, 6H), 3.82-3.62 (m, 1H), 6.46 (dt, 1H, J = 1.13, 7.54 Hz), 6.55-6.62 (m, 2H), 6.70-6.77 (m, 2H), 6.82-6.92 (m, 4H).
실시예 2
(±)-3,4- 다이페닐 - 아제판 하이드로클로라이드 및 (±)-4,5- 다이페닐 - 아제판
이 실시예에 사용된 합성 절차가 반응식 D에 도시된다.
반응식 D
Figure pct00024
단계 1 4- 페닐 - 사이클로헥스 -2- 엔온
BuLi(헥산 중의 2.5 M, 26.4 mL)을 질소 분위기 하에 -78℃에서 헥산(18 mL) 중의 다이이소프로필아민(9.3 mL, 66 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 10분 동안 교반한 후 THF(120 mL) 중의 TMSCl(75.8 mL, 600 mmol)의 용액, 이어서 THF(120 mL) 중의 4-페닐-사이클로헥산온(10 g)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 후 TEA(120 mL)를 첨가하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3을 첨가함으로써 켄칭한 후 석유 에터로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 물 및 5% 수성 시트르산 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 생성 고체를 질소 분위기 하에 아세토니트릴(240 mL) 중의 Pd(OAc)2(6.74 g, 30 mmol) 및 p-벤조퀴논(3.24 g, 30 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과함으로써 제거하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산/DCM)를 통해 정제하여 4-페닐-사이클로헥스-2-엔온(5.51 g, 56% 수율)을 수득하였다.
(M+H = 173)
H1-NMR (CDCl3) δ(ppm): 1.98-2.13 (m, 1H), 2.31-2.58 (m, 3H), 2.40-2.59 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 6.17 (dd, 1H, J = 2.45, 10.17 Hz), 7.00 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 3H).
단계 2 (±)-(3R,4R)-3,4- 다이페닐 - 사이클로헥산온
Et2O(60 mL) 중의 Cu(CN)(804 mg, 9 mmol)의 현탁액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 페닐 리튬(Bu2O 중의 2M, 9.6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 가온하고, 10분 동안 교반한 후 다시 -78℃에서 30분 동안 냉각하였다. Et2O(60 mL) 중의 4-페닐-사이클로헥스-2-엔온(1.03 g, 6 mmol)의 용액, 이어서 BF3ㆍEt2O(0.75 mL, 6 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후 포화 수성 NH4Cl에 부어 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 조질 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc)를 통해 정제하여 (±)-(3R,4R)-3,4-다이페닐-사이클로헥산온 (408 mg, 27% 수율)을 수득하였다.
(M+H = 251)
H1-NMR (CDCl3) δ(ppm): 1.98-2.17 (m, 1H), 2.24-2.36 (m, 1H), 2.53-2.80 (m, 4H), 3.14-3.28 (m, 2H), 6.97-7.17 (m, 10H).
단계 3 (±)-(3R,4R)-3,4- 다이페닐 - 사이클로헥산온 옥심
가온된 EtOH(6 mL) 중의 (±)-(3R,4R)-3,4-다이페닐-사이클로헥산온(407 mg, 1.62 mmol)의 용액에 피리딘(0.63 mL), 이어서 물(4 mL) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(69.5 mg, 2.19 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하고, 빙수에 부어 켄칭하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 조질 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 (±)-3,4-다이페닐-사이클로헥산온 옥심(240 mg, 54% 수율)을 수득하였다.
(M+H = 266)
H1-NMR (CD3OD) δ(ppm) 옥심 A: 1.69-1.86 (m, 1H), 1.97-2.14 (m, 2H), 2.45-2.61 (m, 2H), 2.95-3.17 (m, 2H), 3.49-3.19 (m, 1H), 6.96-7.12 (m, 10H).
단계 4 (±)-(5R,6R)-5,6- 다이페닐 - 아제판 -2-온 및 (±)-(4R,5R)-4,5- 다이페닐 - 아제판 -2-온
자일렌(1.0 mL) 중의 다인산(0.26 g)의 교반 용액에 자일렌(1.0 mL) 중의 (±)-3,4-다이페닐-사이클로헥산온 옥심(85 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 유기 추출물을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. (±)-5,6-다이페닐-아제판-2-온 및 (±)-4,5-다이페닐-아제판-2-온의 생성 조질 혼합물(105 mg)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 5 (±)-(3R,4R)-3,4- 다이페닐 - 아제판 하이드로클로라이드 및 (±)-4,5-다 이 페닐- 아제판
THF(2.5 mL) 중의 (±)-5,6-다이페닐-아제판-2-온 및 (±)-4,5-다이페닐-아제판-2-온(105 mg, 0.566 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 THF(1 mL) 중의 LiAlH4(86.3 mg, 2.26 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 가열 환류 및 교반한 후 실온으로 냉각하고, Na2SO4ㆍ10H2O를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 고체 잔류물을 셀라이트 패드를 통해 여과함으로써 제거하였다. 여액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH)를 통해 정제하여 (±)-(3R,4R)-3,4-다이페닐-아제판(42 mg) 및 (±)-(4R,5R)-4,5-다이페닐-아제판(8 mg)을 분리 분획으로서 수득하였다. 유리 염기 아민을 Et2O에 용해시키고, HCl(Et2O 중의 1M, 1당량)을 첨가하였다. 생성 하이드로클로라이드 염을 여과함으로써 회수하고, 진공에서 건조시켰다.
H1-NMR (CD3OD) δ(ppm) (±)-(3R,4R)-3,4-다이페닐-아제판 하이드로클로라이드: 2.01-2.28 (m, 4H), 3.00-3.14 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 3H), 3.59-3.72 (m, 1H), 6.98-7.18 (m, 10H).
H1-NMR (CD3OD) δ(ppm) (±)-(4R,5R)-4,5-다이페닐-아제판:하이드로클로라이드: 1.84-1.95 (m, 2H), 1.98-2.12 (m, 2H), 2.88-2.94 (m, 2H), 2.97-3.17 (m, 4H), 6.81-6.98 (m, 10H).
실시예 3
(±)-(4S,5R)-4,5- 다이페닐 - 아제판
반응식 C
Figure pct00025
THF(1.4 mL) 중의 (4S,5R)-4,5-다이페닐-아제판-2-온(문헌[J. Heterocyclic Chem., 33, 1631, 1996]에 기재된 방법에 따라 제조됨, 96.7 mg, 0.345 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 THF(0.7 mL) 중의 LiAlH4(31.4 mg, 0.785 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, Na2SO4ㆍ10H2O을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 고체 잔류물을 여과하고, THF 및 EtOAc로 세척하였다. 모액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH)를 통해 정제하여 목적하는 아민(48.3 mg, 53% 수율)을 수득하였다. 생성물을 THF(0.3 mL)에 용해시키고, HCl(Et2O 중의 2M, 0.171 mmol)을 첨가하였다. 하이드로클로라이드 염을 부수고, 후속적으로 여과하고, 진공에서 건조시켜 (±)-(4S,5R)-4,5-다이페닐-아제판을 연황색 고체로 수득하였다.
(M+H = 252)
H1-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 2.00-2.11 (m, 1H), 3.07-3.20 (m, 1H), 3.32-3.49 (m, 2H), 6.75-6.86 (m, 2H), 6.96-7.09 (m, 3H).
실시예 4
제형
다양한 경로로 전달하기 위해 약학 제제를 하기 표에 제시된 바와 같이 제형화하였다. 하기 표에 사용된 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 의미한다.
경구 투여를 위한 조성물
Figure pct00026
성분을 혼합하고 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐에 분배하였고, 하나의 캡슐은 약 총 일일 투여량이다.
경구 투여를 위한 조성물
Figure pct00027
성분을 합치고, 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화하였다. 이어서, 제형을 건조시키고, 적절한 정제 기계를 사용하여 정제(약 20mg의 활성 화합물을 함유함)를 형성시켰다.
경구 투여를 위한 조성물
Figure pct00028
성분을 혼합하여 경구 투여를 위한 현탁액을 형성시켰다.
비경구 제형
Figure pct00029
활성 성분을 일부분의 주사용 물에 용해시켰다. 이어서, 충분량의 나트륨 클로라이드를 교반하면서 첨가하여 용액이 등장성이 되도록 하였다. 잔량의 주사용 물을 용액에 보충하고, 0.2㎛ 막 여과기를 통해 여과하고, 멸균 조건하에 포장하였다.
좌제 제형
Figure pct00030
성분을 함께 용융하고, 증기욕 상에서 혼합하고, 2.5g의 총 중량을 함유하도록 주형에 부었다.
국소 제형
Figure pct00031
물을 제외한 모든 성분을 조합하고, 약 60℃까지 교반하면서 가열하였다. 킨 후, 물을 첨가하여 약 100g이 되도록 하였다.
비강 분무 제형
약 0.025 내지 0.5%의 활성 화합물을 함유하는 수개의 수성 현탁액을 비강 분무 제형으로서 제조하였다. 제형은 불활성 성분, 예컨대 미세결정질 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 덱스트로오스 등을 임의적으로 함유하였다. 염산을 첨가하여 pH를 조정할 수 있다. 비강 분무 제형은 회 당 약 50 내지 100㎕의 제형을 전형적으로 전달하는 비강 분무 계량된 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여 일정은 매 4 내지 12시간에 2 내지 4회 분무이다.
실시예 5
섬광 근접 분석법( SPA )을 사용한, 인간 세로토닌 수송체 ( hSERT ) 길항제의 선별
[3H]-시탈로프람과의 경쟁에 의해 hSERT 수송체에서의 리간드의 친화도를 측정하는데 본 실시예의 선별 분석법을 사용하였다.
섬광 근접 분석법(SPA)은 광 방출을 자극하는 비드의 섬광체에 아주 근접한 범위 내에 방사성 리간드를 위치시킴으로써 수행된다. 이러한 분석법에서, 수용체-함유 막은 SPA 비드에 미리 커플링되고, 수송체로의 적절한 방사성 리간드의 결합이 측정되었다. 광 방출은 결합된 방사성 리간드의 양에 비례하였다. 결합되지 않은 방사성 리간드는 섬광체에 좀 떨어져 근접한 결과로서 아무런 신호를 생성하지 않는다(에너지 전이의 결핍).
재조합 hSERT를 안정적으로 발현하는 HEK-293 세포(문헌[Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258])를 매질(10% FBS, 300㎍/㎖ G418 및 2mM L-글루탐산을 갖는 DMEM 고 글루코즈)을 사용하여 유지시키고, 37℃에서 5% CO2를 사용하여 배양하였다. 세포를 1 내지 2분 동안 PBS를 사용하여 배양 플라스크로부터 방출시켰다. 이어서, 세포를 5분 동안 1000g's로 원심분리한 후 막 제조에 사용하기 전에 PBS에 재현탁시켰다.
50mM 트리스(TRIS)의 막 제조 완충제(pH 7.4)를 사용하여 세포 막을 제조하였다. 세포 막을 단일 큐브(총 7.5x109세포)로부터 제조하였다. 세포를 폴리트론(Polytron; 4초 파열 동안 매질을 설정함)을 사용하여 균질화하였다. 이어서, 균질 현탁액을 15분 동안 48,000xg로 원심분리한 후, 상청액을 제거하고 폐기하고, 펠렛을 새로운 완충제를 사용하여 재현탁시켰다. 제 2 원심분리 후, 펠렛을 다시 균질화시켜 분석하는 동안 측정된 최종 부피를 갖도록 하였다. 전형적으로, 막 부분은 3mg/㎖(중량:부피)로 분취되고, -80℃에서 저장되었다.
섬광 근접 분석법 IC50/Ki 측정을 위해, 50mM 트리스-HCl 및 300mM NaCl 완충제(pH 7.4)를 사용하였다. 본 발명의 화합물을 일련의 희석 프로토콜을 사용하는 베크만 바이오멕(Beckman Biomek) 2000을 통해 10mM으로부터 0.1nM FAC(10점 곡선, 전체 로그/반 로그 희석)까지 희석하였다. 이어서, 시험 화합물을 전달하고(20㎕/웰), [3H]-시탈로프람 방사성 리간드를 50㎕/웰에 첨가하였다. 막 및 비드를 10㎍:0.7mg의 비로 제조하고, 0.7mg PVT-WGA 아머샴 비드(Amersham bead: Cat# RPQ0282V)를 각각의 웰에 첨가하였다. 130㎕의 막:비드 혼합물을 분석 플레이트에 첨가하였다. 혼합물을 실온에 1시간 동안 방치한 후, 일반적인 섬광 근접 분석법 계수 프로토콜 설정인 패커드 탑카운트(Packard TopCount) LCS상에서 계수하였다(에너지 범위: 낮음, 효율 모드: 보통, 영역 A: 1.50 내지 35.00, 영역 B: 1.50 내지 256.00, 계수 시간(분): 0.40, 배경 공제: 없음, 반감기 보정: 없음, 켄치 지시기: tSIS, 플레이트맵 블랭크 공제: 없음, 혼선 감소: 끔).
시험된 각각의 화합물에 대해 억제율(%)을 계산하였다[(최대 농도에서의 분 당 화합물 계수(CPM)-비특이적 CPM)/총 CPM*100]. 50% 억제율을 생성하는 농도(IC50)를, 하기 수학식 I을 사용하여, 액티비티 베이스/엑스엘피트(Activity Base/Xlfit)를 갖는 반복적인 비선형 곡선 피팅 기술을 사용하여 측정하였다:
[수학식 I]
Figure pct00032
상기 식에서,
"최대"는 총 결합이고;
"최소"는 비특이적 결합이고;
x는 시험된 화합물의 농도(M)이고;
n은 힐 기울기(Hill slope)이다.
각각의 화합물의 억제 해리 상수(Ki)를 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff)의 방법에 따라 측정한 후, Ki의 음성 로그값(pKi)으로 전환하였다.
상기 절차를 사용함으로써, 본 발명의 화합물이 인간 세로토닌 수송체에 대한 친화도를 갖는 것임이 밝혀졌다. pKi 값은 표 1에 도시된다.
실시예 6
섬광 근접 분석법( SPA )을 사용한, 인간 노르에피네프린 수송체(hNET)에서 활성인 화합물의 선별
[3H]-니소세틴과의 경쟁에 의해 hNET 수송체에 대한 리간드의 친화도를 측정하는데 본 분석법을 사용하였다. 상기 실시예의 hSERT 분석법에서와 같이, 수용체-함유 막을 SPA 비드에 미리 커플링시키고, 적절한 방사성 리간드의 수송체에 대한 결합을 측정하였다. 광 방출은 결합된 방사성 리간드의 양에 비례하고, 결합되지 않은 방사성 리간드는 아무런 신호도 생성하지 않았다.
재조합 hNET(클론: HEK-hNET 2)를 안정적으로 발현하는 HEK-293 세포(문헌[Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258])를 매질(10% FBS, 300㎍/㎖ G418 및 2mM L-글루타민을 갖는 DMEM 고 글루코오스)을 사용하여 유지시키고, 37℃에서 5% CO2로 배양하였다. 세포를 1 내지 2분 동안 PBS를 사용하여 배양 플라스크로부터 방출시켰다. 이어서, 세포를 5분 동안 1000g's로 원심분리시키고, 막 제조에 사용하기 전에 PBS에 재현탁시켰다.
50mM 트리스(pH 7.4)의 막 제조 완충제를 사용하여 세포 막을 제조하였다. 단일 큐브(총 7.5x109 세포)로부터 세포 막을 제조하였다. 폴리트론(4초 파열 동안 매질을 설정함)을 사용하여 세포를 균질화하였다. 이어서, 균질 현탁액을 15분 동안 48,000xg로 원심분리한 후, 상청액을 제거하고 폐기하고, 펠렛을 새로운 완충제로 재현탁시켰다. 제 2 원심분리 후, 펠렛을 다시 균질화시켜 분석하는 동안 측정된 최종 부피를 갖도록 하였다. 전형적으로, 막 부분은 3 내지 6mg/㎖(중량:부피)로 분취되고, -80℃에서 저장되었다.
섬광 근접 분석법 IC50/Ki 측정을 위해, [3H]-니속세틴 방사성 리간드(아머샴 Cat# TRK942 또는 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) Cat# NET1084, 특이적 활성: 70 내지 87Ci/mmol, 저장 농도: 1.22e-5M, 최종 농도: 8.25e-9M), 및 50mM 트리스-HCl 및 300mM NaCl 완충제(pH 7.4)를 사용하였다. 본 발명의 화합물을 일련의 희석 프로토콜을 사용하는 베크만 바이오멕 2000을 통해 10mM으로부터 0.1nM FAC(10점 곡선, 전체 로그/반 로그 희석)까지 희석하였다. 이어서, 시험 화합물을 전달하고(20㎕/웰), 방사성 리간드를 50㎕/웰에 첨가하였다. 막 및 비드를 10㎍:0.7mg의 비로 제조하고, 0.7mg PVT-WGA 아머샴 비드(Cat# RPQ0282V)를 각각의 웰에 첨가하였다. 130㎕의 막:비드 혼합물을 분석 플레이트에 첨가하였다. 혼합물을 실온에 1시간 동안 방치한 후, 일반적인 섬광 근접 분석법 계수 프로토콜 설정인 패커드 탑카운트 LCS상에서 계수하였다(에너지 범위: 낮음, 효율 모드: 보통, 영역 A: 1.50 내지 35.00, 영역 B: 1.50 내지 256.00, 계수 시간(분): 0.40, 배경 공제: 없음, 반감기 보정: 없음, 켄치 지시기: tSIS, 플레이트맵 블랭크 공제: 없음, 혼선 감소: 끔).
시험된 각각의 화합물에 대해 억제율(%)을 계산하였다[(최대 농도에서의 화합물 CPM-비특이적 CPM)/총 CPM*100]. 50% 억제율을 생성하는 농도(IC50)를, 하기 수학식 I을 사용하여, 액티비티 베이스/엑스엘피트를 갖는 반복적인 비선형 곡선 피팅 기술을 사용하여 측정하였다:
[수학식 I]
Figure pct00033
상기 식에서,
"최대"는 총 결합이고;
"최소"는 비특이적 결합이고;
x는 시험된 화합물의 농도(M)이고;
n은 힐 기울기이다.
각각의 화합물의 억제 해리 상수(Ki)를 쳉-프루소프의 방법에 따라 측정한 후, Ki의 음성 로그값(pKi)으로 전환하였다.
상기 절차를 사용함으로써, 본 발명의 화합물이 인간 노르에피네프린 수송체에 대한 친화도를 갖는 것임이 밝혀졌다. pKi 값은 표 1에 도시된다.
실시예 7
섬광 근접 분석법( SPA )을 사용한, 인간 도파민 수송체에서 활성인 화합물의 선별
[3H]-바녹세린과의 경쟁에 의해 도파민 수송체에 대한 리간드의 친화도를 측정하는데 본 분석법을 사용하였다.
재조합 hDAT를 안정적으로 발현하는 HEK-293 세포(문헌[Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258])를 매질(10% FBS, 300㎍/㎖ G418 및 2mM L-글루타민을 갖는 DMEM 고 글루코오스)을 사용하여 유지시키고, 37℃에서 5% CO2로 배양하였다. 세포를 백색의 불투명한 셀-택(Cell-Tak) 코팅된 96 웰 플레이트 상에 (PBS 중) 웰 당 약 30,000 세포를 위치시킴으로써 실험 전에 4시간 동안 평판 배양하였다. 여분의 완충제를 ELx405 플레이트 세척기를 사용하여 세포 플레이트로부터 제거하였다.
섬광 근접 분석법 IC50/Ki 측정을 위해, [3H]-바녹세린(GBR 12909) 방사성 리간드(특이적 활성: 약 59Ci/mmol, 저장 농도, 400nM), 및 50mM 트리스-HCl 및 300mM NaCl 완충제(pH 7.4)를 사용하였다. 본 발명의 화합물을 10점 희석 프로토콜을 사용하는 베크만 바이오멕 2000을 통해 10mM으로부터 0.1nM FAC(10점 곡선, 전체 로그/반로그 희석)까지 희석하였다. 혼합물을 실온에 30분 동안 방치한 후, 일반적인 SPA 계수 프로토콜 설정인 패커드 탑카운트 LCS상에서 계수하였다(계수 시간(분): 0.40, 배경 공제: 없음, 반감기 보정: 없음, 켄치 지시기: tSIS, 플레이트맵 블랭크 공제: 없음, 혼선 감소: 끔).
시험된 각각의 화합물에 대해 억제율(%)을 계산하였다[(최대 농도에서의 화합물 CPM-비특이적 CPM)/총 CPM*100]. 50% 억제율을 생성하는 농도(IC50)를, 하기 수학식 I을 사용하여, 액티비티 베이스/엑스엘피트를 갖는 반복적인 비선형 곡선 피팅 기술을 사용하여 측정하였다:
[수학식 I]
Figure pct00034
상기 식에서,
"최대"는 총 결합이고;
"최소"는 비특이적 결합이고;
x는 시험된 화합물의 농도(M)이고;
n은 힐 기울기이다.
각각의 화합물의 억제 해리 상수(Ki)를 쳉-프루소프의 방법에 따라 측정한 후, Ki의 음성 로그값(pKi)으로 전환하였다.
상기 절차를 사용함으로써, 본 발명의 화합물이 인간 도파민 수송체에 대한 친화도를 갖는 것임이 밝혀졌다.
본 발명을 이의 특정 양태를 참조하여 기술하였지만, 본 발명의 진정한 사상 및 범위를 벗어남이 없이 다양한 변화가 수행될 수 있고, 등가물이 치환될 수 있음을 당업자는 이해하여야 한다. 또한, 특정 상황, 물질, 물질의 조성, 방법, 공정 단계를 본 발명의 객관적인 사상 및 범위에 적용하기 위하여 많은 변형이 수행될 수 있다. 이러한 모든 변형은 본원에 첨부된 특허청구범위 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00035

    상기 식에서,
    m 및 n은 각각 독립적으로, 0 내지 3이고;
    X1 및 X2 중 하나는 NH이고, 다른 하나는 CH2이고;
    X1이 NH인 경우 Y1은 O 또는 CH2이고, X2가 CH2인 경우 Y1은 CH2이고;
    Y1이 CH2인 경우 Y2는 N 또는 CH이고, Y1이 O인 경우 Y2는 CH이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 할로-C1 -6 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X1이 NH이고, X2가 CH2인, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X1이 CH2이고, X2가 NH인, 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Y1이 O인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y1이 CH2인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y2가 N인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y2가 CH인, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 Cl, F 또는 OMe인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0인, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1인, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 F 또는 OMe인, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0인, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (3S,4S)-3,4-다이페닐-아제판 하이드로클로라이드,
    (4S,5R)-4-(2-메톡시-페닐)-5-페닐-아제판 하이드로클로라이드,
    (4S,5R)-4,5-다이페닐-아제판 하이드로클로라이드,
    (4S,5S)-4,5-다이페닐-아제판,
    (6S,7R)-6,7-다이페닐-[1,4]옥사제판,
    (6S,7R)-7-(2-플루오로-페닐)-6-페닐-[1,4]옥사제판,
    (6S,7R)-7-(2-메톡시-페닐)-6-페닐-[1,4]옥사제판,
    (6S,7R)-7-(4-플루오로-페닐)-6-페닐-[1,4]옥사제판,
    (6S,7R)-7-(4-메톡시-페닐)-6-페닐-[1,4]옥사제판,
    (6S,7S)-6,7-다이페닐-[1,4]옥사제판 하이드로클로라이드,
    1,2-다이페닐-[1,4]다이아제판,
    1,7-다이페닐-[1,4]다이아제판,
    2-(2-클로로-페닐)-1-페닐-[1,4]다이아제판,
    2-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-[1,4]다이아제판,
    2-(2-메톡시-페닐)-1-페닐-[1,4]다이아제판,
    2-(4-클로로-페닐)-1-페닐-[1,4]다이아제판,
    2-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-[1,4]다이아제판,
    2-(4-메톡시-페닐)-1-페닐-[1,4]다이아제판,
    7-(2-클로로-페닐)-1-페닐-[1,4]다이아제판,
    7-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-[1,4]다이아제판,
    7-(2-메톡시-페닐)-1-페닐-[1,4]다이아제판,
    7-(4-클로로-페닐)-1-페닐-[1,4]다이아제판,
    7-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-[1,4]다이아제판, 및
    7-(4-메톡시-페닐)-1-페닐-[1,4]다이아제판.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    우울증, 불안 또는 둘 다를 치료 및/또는 예방하기 위한, 화합물.
  17. 우울증, 불안 또는 둘 다를 치료 및/또는 예방하기 위한, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 우울증, 불안 또는 둘 다의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  19. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
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