DE69818668T2

DE69818668T2 - TRIAZOLO[4,5-d]PYRIMIDIN-DERIVATE ALS ANTITHROMBOTISCHE MITTEL

Info

Publication number: DE69818668T2
Application number: DE69818668T
Authority: DE
Inventors: Simon Loughborough GUILE; Anthony Loughborough INGALL; Brian Loughborough SPRINGTHORPE; Paul Loughborough WILLIS
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1997-07-22
Filing date: 1998-07-15
Publication date: 2004-08-12
Anticipated expiration: 2018-07-16
Also published as: AR017014A1; MY123196A; NZ502381A; SK284199B6; PL338516A1; AR077553A2; NO315854B1; BR9810802B1; JP2001510842A; ATE251161T1; CA2296665C; NO20000312L; CZ302629B6; KR100535837B1; HUP0004333A3; CA2296665A1; RU2225407C2; KR20010022083A; PT996621E; IL133959A0

Description

Die vorliegende Erfindung stellt neue Triazolo[4,5-d]pyrimidinverbindungen, ihre Verwendung als Arzneimittel, diese Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung bereit.
Thrombozytenadhäsion und -aggregation sind einleitende Ereignisse bei arterieller Thrombose. Die Adhäsion von Thrombozyten an die sub-endotheliale Oberfläche mag eine wichtige Rolle bei der Reparatur geschädigter Gefäßwände spielen, die diesen Vorgang einleitende Thrombozytenaggregation kann jedoch eine akute thrombotische Verstopfung vitaler Gefäßbahnen verursachen, was zu Ereignissen mit hoher Morbidität wie Herzinfarkt und instabiler Angina führt. Darüber hinaus wird der Erfolg von Eingriffen zur Verhinderung bzw. Linderung dieser Zustände, wie beispielsweise Thrombolyse und Angioplastie, durch Thrombozyten vermittelte Okklusion bzw. Reokklusion behindert.
Zur Thrombozytenaggregation kommt es auf einer Reihe von konvergierenden Pfaden. Dabei ist das abschließende gemeinsame Ereignis, unabhängig von dem ursprünglichen Anlaß, eine Quervernetzung von Thrombozyten durch Bindung von Fibrinogen an eine Membranbindungsstelle, das Glycoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa). Die hohe Antithrombozytenwirkung von Antikörpern bzw. Antagonisten für GPIIb/IIIa erklärt sich dadurch, daß sie dieses abschließende gemeinsame Ereignis stören. Die Blutungsprobleme, die mit dieser Klasse von Wirkstoffen beobachtet wurden, können jedoch gleichfalls durch diese Wirkung erklärt werden. Thrombin kann eine Thrombozytenaggregation mehr oder weniger unabhängig von anderen Pfaden bewirken, jedoch ist es unwahrscheinlich, daß größere Mengen an Thrombin vorliegen, ohne daß die Thrombozyten zuvor durch andere Mechanismen aktiviert wurden. Thrombininhibitoren wie Hirudin sind hochwirksame Antithrombosemittel, können jedoch ebenfalls zu übermäßigen Blutungen führen, da sie sowohl als Anti-Thrombozytenmittel als auch als Antikoagulantien wirken (The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, S. 1624–1630; The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIa Investigators (1994) Circulation 90, S. 1631–1637; Neuhaus K. L. et al. (1994) Circulation 90, S. 1638– 1642).
Es wurde gefunden, daß ADP als einer der Hauptmediatoren bei Thrombose wirkt. Daß ADP eine entscheidende Rolle spielt, wird dadurch belegt, daß andere Mittel wie beispielsweise Adrenalin und 5-Hydroxytryptamin (5HT, Serotonin) nur in Gegenwart von ADP eine Aggregation bewirken. Die begrenzte antithrombotische Wirksamkeit von Aspirin könnte darauf zurückzuführen sein, daß es lediglich eine ADP-Quelle blockiert, nämlich das in thromboxanabhängiger Weise nach der Thrombozytenadhäsion freigesetzte ADP (siehe beispielsweise Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, S. 81–106; Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, S. 159–168). Aspirin hat keine Wirkung auf eine durch andere ADP-Quellen, wie geschädigte Zellen oder ADP, das unter Bedingungen eines turbulenten Blutstroms freigesetzt wird, verursachte Aggregation. Die ADP-induzierte Thrombozytenaggregation wird durch den P_2T-Rezeptorsubtyp vermittelt, der lediglich auf der Thrombozytenmembran vorkommt. Vor kurzem wurde gezeigt, daß Antagonisten für diesen Rezeptor gegenüber anderen Antithrombosemitteln beträchtliche Vorteile bieten. Dementsprechend besteht ein Bedarf für P_2T-Antagonisten als Antithrombosemittel.
Es wurde nun gefunden, daß eine Reihe von Triazolo[4,5-d]pyrimidinderivaten P_2T-Rezeptorantagonisten sind. Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung werden daher Verbindungen der Formel (I):
wobei:
R¹ für eine C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_2-6-Alkinyl-, C_3-8-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe steht, wobei die Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, OR⁸, NR⁹R¹⁰, SR¹¹ oder C_1-6-Alkyl (das selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist) substituiert sind;
R² für C_1-8-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, OR⁸, NR⁹R¹⁰, SR¹¹, C_3-8-Cycloalkyl, Aryl (gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Alkylgruppen und/oder Halogenatome) oder C_1-6-Alkyl, steht; oder R² für eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, OR⁸, NR⁹R¹⁰ SR¹¹ C_1-6-Alkyl oder Phenyl (das mit einem 5- oder 6gliedrigen gesättigten Ring mit einem oder zwei Sauerstoffatomen kondensiert sein kann, wobei der 5- bzw. 6gliedrige gesättigte Ring keine weiteren Substituenten trägt), wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, NO₂, C(O)R⁸, OR⁸, SR¹¹, NR¹²R¹³, Phenyl oder C_1-6-Alkyl substituiert sind, wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch OR⁸, NR⁹R¹⁰ oder ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind, steht;
einer der Reste R³ und R⁴ für Hydroxy und der andere für Wasserstoff, Hydroxy oder NR⁹R¹⁰ steht;
R für eine Gruppe (CR⁵R⁶)_m OR⁷ steht, wobei m für 0 oder 1 steht, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Phenyl stehen, wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind, und R⁷ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder (CR⁵R⁶)_nR¹⁴ steht, wobei R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind, n für 1 bis 3 steht und R¹⁴ für OR¹⁵ NR¹⁶R¹⁷ oder CONR¹⁶R¹⁷ steht;
oder R für eine C_1-4-Alkyl- oder C_2-4-Alkenylgruppe steht, die jeweils durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus =S, =NR²⁰ oder OR²¹ substituiert sind und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl, Phenyl, SR²¹, NO₂ oder NR²²R²³ (wobei R²¹, R²² und R²³ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Phenyl stehen; R²⁰ für OR²⁴ oder NR²⁵R²⁶ steht, wobei R²⁴ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Phenyl steht und R²⁵ und R²⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Aryl, C_1-6-Acyl, Arylsulfonyl oder Arylcarbonyl stehen) substituiert sind;
R⁸ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, steht, oder R⁸ für Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, NO₂, C(O)R⁶, OR⁶, SR⁹, NR¹⁰R¹¹ steht;
R⁹, R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl stehen;
R¹² und R¹³ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Acyl, Alkylsulfonyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, oder Phenylsulfonyl, gegebenenfalls substituiert durch C_1-4-Alkyl, stehen; und
R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl stehen;
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate bereitgestellt.
Alkylgruppen, alleine oder als Teil einer anderen Gruppe, können geradkettig oder verzweigt sein. Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen einschließlich Enantiomeren vorkommen, und die Erfindung erstreckt sich auf alle diese stereoisomeren Formen und deren Mischungen einschließlich Racematen. Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf alle tautomeren Formen und deren Mischungen.
Vorzugsweise hat die Verbindung der Formel (I) die folgende Stereochemie:
R¹ steht geeigneterweise für C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2- ₆-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl oder eine Phenylgruppe, wobei die Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, OR⁸, NR⁹R¹⁰, SR¹¹ oder C_1-6-Alkyl (das seinerseits gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist) substituiert sind. Vorzugsweise steht R¹ für C_1-4-Alkyl oder Phenyl, die jeweils durch Trifluormethyl substituiert sein können. Besonders bevorzugt steht R¹ für Propyl, Butyl, Trifluormethylphenyl oder 3,3,3-Trifluorpropyl.
R² steht geeigneterweise für C_1-8-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, OR⁸, NR⁹R¹⁰, SR¹¹, C₃ _-8-Cycloalkyl, Aryl (gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Alkylgruppen und/oder Halogenatome) oder C_1-6-Alkyl substituiert ist, ; oder R² steht für eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, OR⁸, NR⁹R¹⁰, SR¹¹, C_1-6-Alkyl oder Phenyl, wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, NO₂, C(O)R⁸, OR⁸, SR¹¹, NR¹²R¹³, einem kondensierten 5- oder 6gliedrigen gesättigten Ring mit einem oder zwei Sauerstoffatomen, Phenyl oder C_1-6-Alkyl substituiert sind, wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch OR⁸, NR⁹R¹⁰ oder ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind. Arylgruppen schließen Phenyl- und Naphthylgruppen ein. Acylgruppen schließen C(O)C₁ _-6-Alkyl wie Acetyl und 1-Oxopropyl ein. R² steht vorzugsweise für C_1-6-Alkyl oder eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl. Besonders bevorzugt steht R² für Butyl oder Cyclopropyl, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl, wobei die Phenylgruppe selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen-, C_3- ₈-Alkyl-, Alkoxy-, Phenoxy- oder Phenylgruppen substituiert ist.
Geeigneterweise steht einer der Reste R³ und R⁴ für Hydroxy und der andere für Wasserstoff, Hydroxy oder NR⁹R¹⁰. Vorzugsweise stehen R³ und R⁴ beide für Hydroxy.
Geeigneterweise steht R für eine Gruppe (CR⁵R⁶)_mOR⁷, wobei m für 0 oder 1 steht, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Phenyl stehen, wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind, und R⁷ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder (CR⁵R⁶)_nR¹⁴ steht, wobei R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind, n für 1 oder 3 steht und R¹⁴ für COOH, OR¹⁵, NR¹⁶R¹⁷ oder CONR¹⁶R¹⁷ steht; oder R für eine C_1-4-Alkyl- oder C_2-4-Alkenylgruppe steht, die jeweils durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus =S, =O, =NR²⁰ oder OR²¹ substituiert sind und gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl, Phenyl, SR²¹, NO₂ oder NR²²R²³ substituiert sind (wobei R²¹, R²² und R²³ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁ _-4-Alkyl oder Phenyl stehen; R²⁰ für OR²⁴ oder NR²⁵R²⁶ steht, wobei R²⁴ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Phenyl steht und R²⁵ und R²⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Aryl, C₁ _-6-Acyl, Arylsulfonyl oder Arylcarbonyl stehen).
Zu den bevorzugten R-Gruppen zählen OH, CH₂OH, CH₂CH₂OH, OCH₂CH₂OH, CH₂OCH₂C(CH₃)₂OH und OCH₂C(CH₃)₂OH.
Zu den am meisten bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen gehören die hier in den Beispielen aufgeführten, sowohl in Form der freien Base als auch als pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon.
Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereitgestellt, bei dem man:

(a) eine Verbindung der Formel (II):
wobei R, R¹, R³ und R⁴ wie in Formel (I) definiert sind oder geschützte Derivate davon sind oder R³ und R⁴ zusammenen eine Bindung bilden, und L für eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (III) R²NH₂ (III)wobei R² wie in Formel (I) definiert ist oder ein geschütztes Derivat davon ist, umsetzt, oder
(b) eine Verbindung der Formel (IV):
in welcher R¹ und R² wie in Formel (I) definiert sind oder geschützte Derivate davon sind und P¹ und P² für Schutzgruppen oder Wasserstoff stehen, mit einem für die Einführung eines Substituenten R geeigneten Reagens umsetzt, oder, bei Verbindungen, in denen m für 0 steht:
(c) eine Verbindung der Formel (V):
wobei R¹, R² und R⁷ wie in Formel (I) definiert sind oder geschützte Derivate davon sind, hydroxyliert,

– eine oder mehrere funktionelle Gruppen in andere funktionelle Gruppen umwandelt
– gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt
– ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat bildet.

Verbindungen der Formel (II) können mit Aminen der Formel (III) in Gegenwart einer Base wie eines tertiären organischen Amins in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur umgesetz werden. Andere geeignete Basen schließen beispielsweise anorganische Basen wie Kaliumcarbonat ein.
Stehen einer oder beide der Reste R³ und R⁴ für Hydroxy, so können sie als OP¹- und OP²-Gruppen geschützt werden, wobei P¹ und P² für Schutzgruppen stehen. Geeignete Schutzgruppen in Verbindungen der Formel (II) und (IV) sind beispielsweise C_1-6-Alkyl (vorzugsweise Methyl), Benzyl, (C_1-6-Alkyl)₃Si (vorzugsweise t-Butyldimethylsilyl) und eine C(O)C₁ _-6-Alkylgruppe wie Acetyl. Stehen beide Reste R³ und R⁴ für Hydroxy, so bilden die beiden Gruppen P¹ und P² zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, vorzugsweise einen Alkylidenring wie einen Methyliden- oder Isopropylidenring. Alternativ dazu können P¹ und P² einen Alkoxymethylidenring wie Ethoxymethyliden bilden.
Schutzgruppen können unter Anwendung bekannter Reaktionsbedingungen eingeführt und abgespalten werden. Die Anwendung von Schutzgruppen ist ausführlich in "Protective Groups in Organic Chemistry", herausgegeben von J W F McOmie, Plenum Press (1973), und "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991), beschrieben.
Esterschutzgruppen lassen sich durch basische Hydrolyse beispielsweise unter Verwendung eines Metallhydroxids, vorzugsweise eines Alkalihydroxids wie Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid oder eines quarternären Ammoniumhydroxids in einem Lösungsmittel wie wäßrigem Ethanol oder wäßrigem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 10ºC bis 100ºC, vorzugsweise einer Temperatur um Raumtemperatur; oder durch saure Hydrolyse mit einer Mineralsäure wie HCl oder einer starken organischen Säure wie Trichloressigsäure in einem Lösungsmittel wie wäßrigem 1,4-Dioxan, abspalten.
Trialkylsilylschutzgruppen können beispielsweise mit einer Fluoridionenquelle, zum Beispiel mit Tetra-n-butylammoniumfluorid oder Fluorwasserstoff abgespalten werden.
Stehen einer oder beide der Reste P¹ und P² für C_1-6-Alkyl, so kann das Entschützen mit Bortribromid erfolgen.
Benzylgruppen lassen sich durch Hydrogenolyse mit einem Übergangsmetallkatalysator, beispielsweise Palladium-auf-Aktivkohle, unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 1 bis 5 bar in einem Lösungsmittel wie Essigsäure entfernen.
Verbindungen der Formel (II) lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (VI):
in welcher R und R¹ wie in Formul (I) definiert sind und L wie oben definiert ist und R³ und R⁴ wie in Formel (I) definiert sind oder geschützte Derivate davon sind oder R³ und R⁴ zusammen eine Bindung bilden, mit einem Metallnitrit, beispielsweise einem Alkalinitrit, insbesondere Natriumnitrit in verdünnter wäßriger Säure, beispielsweise 2 M HCl, oder mit einem C_1-6-Alkylnitrit in einem inerten Lösungsmittel, bei einer Temperatur von –20ºC bis 100ºC diazotiert; bevorzugte Bedingungen sind Isoamylnitrit in Acetonitril bei 80ºC.
Verbindungen der Formel (VI), in denen R für CH₂OH steht, R³ und R⁴ für Hydroxyl oder geschützte Derivate davon stehen und L wie oben definiert ist, lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (VII):
in welcher R¹, L, P¹ und P² wie oben definiert sind, reduziert. Die Reduktion der Nitrogruppe kann beispielsweise durch Hydrieren mit einem Übergangsmetallkatalysator bei einer Temperatur um Raumtemperatur, beispielsweise Palladium-auf-Aktivkohle unter einer Wasserstoffatmosphäre, vorzugsweise bei einem Druck von 1 bis 5 Atmosphären, in einem Lösungsmittel wie z. B. Ethanol oder mit Eisen in einem sauren Lösungsmittel wie Essigsäure bei einer Temperatur um 100ºC erfolgen.
Die Reduktion des Laktams kann mit komplexen Metallhydriden wie Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel wie Ether oder vorzugsweise mit Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (VII) lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII):
in welcher L und R¹ wie oben definiert sind und L¹ für eine Abgangsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, steht, wobei L und L¹ vorzugsweise gleich sind, mit einer Verbindung der Formel (IX):
in welcher P¹ und P² wie oben definiert sind, in Gegenwart einer Base wie C_1-6-Alkyl-M oder MH, wobei M für ein Metallion steht, beispielsweise n-Butyllithium, in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) bei einer Temperatur von –10ºC bis 100ºC darstellen. Vorzugsweise verwendet man Natriumhydrid in THF bei Raumtemperatur. Vorzugsweise hat die Verbindung der Formel (IX) die folgende Stereochemie, so daß die obigen Umsetzungen eine Verbindung der Formel (Ia) liefern:
Es ist möglich, eine oder mehrere funktionelle Gruppen unter Anwendung von Standardchemie in weitere funktionelle Gruppen umzuwandeln. Eine Verbindung, in der R⁷ für Wasserstoff steht, kann beispielsweise durch Behandlung mit einer Verbindung der Formel (X): R¹⁸OCOCH=N₂ (X)in welcher R¹⁸ für C_1-6-Alkyl steht, in Gegenwart von Rhodiumacetat und anschließende Hydrolyse des so erhaltenen Esters in eine Verbindung umgewandelt werden, in welcher R⁷ für CH₂COOH steht. Verbindungen, in denen R⁷ für Wasserstoff steht, können durch Behandlung mit Base und anschließend mit L(CH₂)_nR¹⁴, wobei L für eine Abgangsgruppe steht und R¹⁴ wie oben definiert ist oder eine geschützte Version davon ist, in eine Verbindung umgewandelt werden, in welcher R⁷ für (CH₂)_nR¹⁴ steht. Die Gruppe SR¹ läßt sich durch Oxidation des Schwefels umwandeln, beispielsweise mit Oxone^TM oder MCBPA, gefolgt von der Behandlung mit einer Verbindung R^1'-SM, wobei R¹' für eine andere Gruppe R¹ und M für ein Metall wie Natrium steht.
Verbindungen der Formel (IV) können zur Einführung der R-Gruppe mit einem geeigneten Reagens unter Anwendung herkömmlicher Chemie umgesetzt werden. So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel (IV) mit Zn/H₂SO₄ umsetzen, wodurch man eine Verbindung der Formel (I) erhält, in welcher R für COCH₂OH steht; mit HI umsetzen, wodurch man eine Verbindung der Formel (I) erhält, in welcher R für COCH₃ steht, oder mit BF₃/R'OH (beispielsweise Methanol) umsetzen, wodurch man eine Verbindung der Formel (I) erhält, in welcher R für COCH₂OR' steht, oder mit Licht und anschließend einem Reduktionsmittel (beispielsweise DIBAL-H) umsetzen, wodurch man eine Verbindung der Formel (I) erhält, in welcher R für CH₂CH₂OH steht.
Verbindungen der Formel (IV) lassen sich aus Verbindungen der Formel (XI):
in welcher R¹, R², P¹ und P² wie oben definiert sind, durch Behandeln mit einem Aktivierungsmittel wie einem Acylchlorid und anschließend mit Diazomethan darstellen. Verbindungen der Formel (XI) können aus wie oben definierten Verbindungen der Formel (VII) durch Reduktion der Nitrogruppe und anschließende Hydrolyse dargestellt werden. Die Hydrolyse kann mit einer Mineralsäure wie HCl oder einer starken organischen Säure wie Trifluoressigsäure vorgenommen werden. Vorzugsweise führt man Reduktion und Hydrolyse gleichzeitig durch, indem man Eisen in einem alkoholischen Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, das ein Erdalkalihalogenid wie Calciumchlorid enthält, bei einer Temperatur von etwa 80ºC verwendet.
Verbindungen der Formel (VI) lassen sich auch darstellen, indem man Verbindungen der Formel (XII):
in welcher R³ und R⁴ wie in Formel (I) definiert sind oder geschützte Derivate davon sind oder R³ und R⁴ zusammen eine Bindung bilden, mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel (VIII) umsetzt und dann die Nitrogruppe reduziert. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder 1,4-Dioxan in Gegenwart einer nicht-nukleophilen Base wie N,N-Diisopropylamin bei einer Temperatur von etwa –20ºC bis etwa 150ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Vorzugsweise hat die Verbindung der Formel (XII) die folgende Stereochemie, so daß die obigen Umsetzungen eine wie oben definierte Verbindung der Formel (Ia) liefern.
Verbindungen der Formel (VI), in welchen R³ und R⁴ eine Bindung bilden und L für SR¹ steht, lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIII):
in welcher die R¹-Gruppen wie in Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XIV):
in welcher R⁵ wie in Formel (I) definiert ist, darstellen. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetallkomplexes, vorzugsweise Palladium(0)tetrakistriphenylphosphin, vorgenommen werden.
Verbindungen der Formel (XIII) können aus Verbindungen der Formel (XV) dargestellt werden:
indem man mit einer Verbindung R¹X, in welcher R¹ wie in Formel (I) definiert ist und X für eine Abgangsgruppe wie Halogen steht, umsetzt und anschließend cyclisiert.
Die Amine R²NH₂ lassen sich unter Anwendung von in H Nishiyama et al, Bull. Chem. Soc., Jpn., 1995, 68, 1247, P. Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Band. 1, Amines and Related Compounds; Optical Resolution and Information Centre: Manhattan College, Riverdale, NY, 1978, S. 120, J. Vallgarda et al, J. Chem. Soc. Perkin 1, 1994, 461 beschriebenen Vorschriften darstellen. Bestimmte Amine R²NH₂ sind neue Verbindungen und bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
Alle neuen Zwischenprodukte bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
Salze von Verbindungen der Formel (I) lassen sich darstellen, indem man die freie Säure oder ein Salz davon oder die freie Base oder ein Salz bzw. ein Derivat davon mit einem oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Base (beispielsweise gegebenenfalls durch C_1-6-Alkyl substituiertes Ammoniumhydroxyid oder ein Alkali- oder Erdalkalihydroxyid) bzw. Säure (beispielsweise eine Halogenwasserstoffsäure (insbesondere HCl), Schwefelsäure, Oxalsäure oder Phosphorsäure) umsetzt. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel bzw. Medium durchgeführt werden, in dem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel, in dem das Salz löslich ist, z. B. Wasser, Ethanol, THF oder Diethylether, welches im Vakuum abgezogen werden kann, oder durch Gefriertrocknung. Bei der Umsetzung kann es sich auch um ein metathetisches Verfahren handeln, oder die Umsetzung wird an einem Ionenaustauscherharz durchgeführt. Nichttoxische physiologisch unbedenkliche Salze sind bevorzugt, jedoch können auch andere Salze ihren Nutzen haben, z. B. bei der Isolierung bzw. Reinigung des Produktes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als P_2T-Rezeptorantagonisten. Dementsprechend eignen sich die Verbindungen zur Verwendung in der Therapie, vor allem der Kombinationstherapie, wobei sie insbesondere zur Verwendung als: Inhibitoren der Thrombozytenaktivierung, -aggregation und -degranulation, Promoter der Thrombozyten disaggregation, Antithrombosemittel oder zur Behandlung bzw. Prophylaxe von instabiler Angina, Koronarangioplastie (PTCA), Herzinfarkt, Perithrombolyse, primären arteriellen thrombotischen Komplikationen einer Arteriosklerose wie z. B. thrombotischem oder embolischem Schlaganfall, transitorischer ischämischer Attacken peripherer Gefäßkrankheit, Herzinfarkt mit oder ohne Thrombolyse, arteriellen Komplikationen aufgrund von Eingriffen bei arteriosklerotischen Erkrankungen wie z. B. Angioplastie, Endarterektomie, Stent-Plazierung, Transplantationen von Herz- und anderen Gefäßen, thrombotischen Komplikationen chirurgischer oder mechanischer Schädigungen wie Gewebebergung nach Trauma als Folge eines Unfalls oder eines chirurgischen Eingriffs, rekonstruktiven operativen Eingriffen einschließlich Haut und Muskellappen, Zuständen mit einer diffusen Komponente, bei der es zu einem thrombotischen/Thrombozytenverzehr kommt, wie z. B. disseminierter intravaskulärer Koagulation, thrombotischer thrombozytopenischer Purpura, hämolytischem urämischem Syndrom, thrombotischen Komplikationen bei Septikämie, Adult Respiratory Distress Syndrome, Anti-Phospholipid-Syndrom, Heparin-induzierter Thrombozytopenie und Prä-Eklamsie/Eklamsie oder Venenthrombose wie Tiefvenenthrombose, venookklusiver Krankheit, hämatologischen Zuständen wie myeloproliferative Krankheit, einschließlich Thrombozythämie, Sichelzellenkrankheit; oder zur Prävention von mechanisch induzierter Thrombozytenaktivierung in vivo, wie kardiopulmonärem Bypass und extrakorporaler Membranoxygenation (Prävention von Mikrothromboembolismus), mechanisch induzierter Thrombozytenaktivierung in vitro, wie die Verwendung zur Konservierung von Blutprodukten, z. B. Thrombozytenkonzentraten, oder Shunt-Verstopfung wie bei Nierendialyse und Plasmapherese, Thrombose als Sekundärerscheinung nach Gefäßschäden/-entzündung wie Vaskulitis, Arteritis, Glomerulonephritis, entzündlicher Darmerkrankung und Organtransplantatabstoßung, Zuständen wie Migräne, Raynaudsche Gangrän, Zuständen, bei denen Thrombozyten zum zugrundeliegenden Entzündungskrankheitsprozeß in der Gefäßwand beitragen können, wie Bildung/Ausbreitung von atheromatösen Plaques, Stenose/Restenose und anderen entzündlichen Zuständen wie Asthma, bei denen Thrombozyten und von Thrombozyten abgeleitete Faktoren im immunologischen Krankheitsprozeß impliziert sind, indiziert sind.
Gemäß der Erfindung wird weiterhin die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der obigen Erkrankungen bereitgestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere nützlich bei der Behandlung von Herzinfarkt, thrombotischem Schlaganfall, transitorischer ischämischer Anfälle Attacken, peripherer Gefäßkrankheit und Angina, insbesondere instabiler Angina. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung der obigen Erkrankungen, bei dem man einem an einer solchen Erkrankung leidenden Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht.
Die Verbindungen können topisch, z. B. an die Lunge und/oder die Atemwege, in Form von Lösungen, Suspensionen, HFA-Aerosolen und Trockenpulverformulierungen, oder systemisch, z. B. durch orale Verabreichung in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, als Sirup, als Pulver oder als Granulat, oder parenteral als sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, subkutan, rektal als Zäpfchen oder transdermal verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für sich alleine oder als eine die erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel, Adjuvans oder Trägerstoff enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden. Besonders bevorzugt sind Zusammensetzungen, die keine Materialien enthalten, die eine Nebenwirkung, z. B. eine allergische Reaktion, auslösen können.
Trockenpulverformulierungen und unter Druck stehende HFA-Aerosole von erfindungsgemäßen Verbindungen können durch orale oder nasale Inhalation verabreicht werden. Zur Inhalation ist die Verbindung zweckmäßigerweise feinteilig. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mittels eines Trockenpulverinhalationsgerätes verabreicht werden. Bei dem Inhalationsgerät kann es sich um ein Einzeldosis- oder Mehrfachdosisinhalationsgerät, z. B. ein durch Einatmen aktiviertes Trockenpulverinhalationsgerät, handeln.
Eine Möglichkeit besteht darin, die feinteilige Verbindung mit einem Trägerstoff, z. B. einem Mono-, Di- oder Polysaccharid, einem Zuckeralkohol oder einem anderen Polyol zu mischen. Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise Zucker und Stärke. Alternativ dazu kann man die feinteilige Verbindung mit einer anderen Substanz beschichten. Es ist weiterhin möglich, die Pulvermischung in Hartgelatinekapseln abzufüllen, die jeweils die gewünschte Wirkstoffdosis enthalten.
Eine weitere Möglichkeit besteht darin, das feinteilige Pulver zu kleinen Kügelchen zu verarbeiten, die während des Inhalationsvorgangs zerfallen. Man kann dieses sphäronisierte Pulver in das Arzneimittelreservoir eines Mehrfachdosisinhalationsgeräts, z. B. des als Turbohaler^® bekannten Geräts, füllen, wobei eine Dosierungsvorrichtung die gewünschte Dosis abmißt, die dann vom Patienten inhaliert wird. Mit diesem System wird dem Patienten der Wirkstoff mit oder ohne Trägerstoff verabreicht.
Bei der die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung kann es sich zweckmäßigerweise um Tabletten, Pillen, Kapseln, Sirupe, Pulver oder Granulate zur oralen Verabreichung, um sterile parenterale oder subkutane Lösungen, um Suspensionen zur parenteralen Verabreichung oder um Zäpfchen zur rektalen Verabreichung handeln.
Zur oralen Verabreichung kann man die Wirkstoffe mit einem Adjuvans oder einem Trägerstoff, z. B. Laktose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Zellulosederivaten, einem Bindemittel wie Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon und einem Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyethylenglycol, Wachsen, Paraffinen und dergleichen vermischen und dann zu Tabletten verpressen. Benötigt man überzogene Tabletten, so kann man die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talk, Titandioxid und dergleichen enthalten kann, beschichten. Alternativ dazu kann man die Tablette mit einem geeigneten, in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem wäßrigen Lösungsmittel gelösten Polymer beschichten.
Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln kann man die Verbindung z. B. mit einem Pflanzenöl oder Polyethylenglycol mischen. Hartgelatinekapseln können ein Granulat der Verbindung enthalten, wobei man entweder die oben genannten Träger für Tabletten, z. B. Laktose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Zellulosederivate oder Gelatine verwendet. Hartgelatinekapseln können auch mit Flüssigkeiten oder Halbfeststoffen des Arzneistoffs gefüllt werden.
Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können in Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, beispielsweise als Lösungen, die die Verbindung enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch aus Ethanol, Wasser, Glyzerin und Propylenglycol besteht. Derartige flüssige Zubereitungen können gegebenenfalls Farbmittel, Geschmacksverbesserer, Saccharin und Carboxymethylzellulose als Verdickungsmittel oder andere dem Fachmann bekannte Hilfsstoffe enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die NMR-Spektren in den Beispielen wurden auf einem Varian Unity Inova 300- oder 400-Spektrometer aufgenommen, und die MS-Spektren wurden wie folgt gemessen: EI-Spektren wurden auf einem VG 70-250S- oder einem Finnigan Mat Incos-XL-Spektrometer aufgenommen, FAB- Spektren wurden auf einem VG70-520SEQ Spektrometer aufgenommen, ESI und APCI-Spektren wurden auf einem Finnigan Mat SSQ7000- oder Micromass Platform-Spektrometer aufgenommen. Präparative HPLC-Trennungen wurden im allgemeinen unter Verwendung von Novapak^®-, Bondapak^®- oder Hypersil^®-Säulen, die mit BDSC-18-Umkehrphasenkieselgel gepackt waren, durchgeführt. Flash-Chromatographie (in den Beispielen als (SiO₂) angegeben) wurde mit Matrix-Kieselgel von Fisher, 35– 70 μm, durchgeführt. Bei Beispielen, deren Protonen-NMR-Spektrum das Vorliegen von Rotameren zeigen, sind jeweils nur die chemischen Verschiebungen für das Hauptrotamer angegeben.
Bei durch Parallelsynthese dargestellten Verbindungen wurden die Produkte in Ethanol (500 μl) aufgenommen und mit einem analytischen HPLC-Gerät (HP1100) gegen eine Standard-Eichkurve analysiert, um die Konzentration des Produkts abzuschätzen. Das Ethanol wurde abgedampft und der Rückstand wurde in einem gemäß der HPLC-Analyse geeigneten Volumen an DMSO aufgenommen, so daß man eine 5 mM Lösung für die biologischen Untersuchungen erhielt.
Beispiel 1
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
N,N-Diisopropylethylamin (21 ml) wurde zu einer Lösung von [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-Chlor-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo(4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol (hergestellt wie in WO 9703084 beschrieben) (55 g) und (1R-trans)-2-Phenylcyclopropanamin:[R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1) (hergestellt wie von L. A. Mitscher et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 2044, beschrieben) (11,3 g) in Dichlormethan (500 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aufgereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester : Dichlormethan 3 : 7 als Laufmittel), was die im Untertitel genannte Verbindung (19 g) lieferte.
MS (APCI) 497 (M + H⁺, 100%).
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Eine Lösung des Produkts aus Schritt (a) (18,5 g) in Methanol (1 l) und 2 N HCl (150 ml) wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingengt. Wasser (500 ml) wurde zugesetzt, und das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet (16,7 g).
MS (APCI) 457 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,30–7,16 (5H, m), 5,01 (2H, m), 4,72 (2H, m), 4,43 (1H, m), 3,87 (1H, d), 3,48 (2H, m), 3,20 (1H, m), 2,95 und 2,85 (2H, 2x m), 2,26 (1H, m), 2,12 (2H, m), 1,85 (1H, m), 1,49 (3H, m), 1,33 (1H, m), 0,82 (3H, t).
Beispiel 2
[1R-[1α,2α,3β,5β)]-3-[7-[(Cyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
a) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-[(Cyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Eine Lösung von [[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-Chlor-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol (0,5 g) und Cyclopropanamin (0,3 ml) in 1,4-Dioxan (20 ml) wurde auf Rückfluß erhitzt. Die Hitzequelle wurde entfernt, und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde aufgereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester : Isohexan 1 : 1 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (0,4 g) erhielt.
MS (APCI) 421 (M + H⁺, 100%).
b) [1R-[1α,2α,3β,5β)]-3-[7-[(Cyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
Eine Lösung des Produkts aus Schritt (a) (0,12 g) in Trifluoressigsäure (4 ml)/Wasser (1 ml) wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, in verdünnte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde eingeengt und aufgereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester als Laufmittel), was die Titelverbindung (0,10 g) lieferte.
MS (APCI) 381 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,00 (1H, s), 5,00 (2H, m), 4,70 (2H, m), 4,45–4,40 (1H, m), 3,90 (1H, br s), 3,50–3,40 (2H, m), 3,10–3,00 (3H, m), 2,25–2,20 (1H, m), 2,19–2,16 (1H, m), 1,90–1,80 (1H, m), 1,80–1,60 (2H, m), 1,00 (3H, t), 0,90–0,60 (4H, m).
Beispiel 3
[1R-[1α,2α,3β,5β)]-3-[7-[(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
Die Titelverbindung wurde aus [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,-3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol (hergestellt wie in WO 9703084 beschrieben) gemäß der Vorschrift von Beispiel 2, Schritt (b), dargestellt.
MS (FAB) 397 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 6,25 (1H, m), 5,15 (1H, s), 5,00 (1H, m), 4,45 (1H, m), 4,25 (1H, s), 3,90–3,60 (4H, m), 3,10 (2H, m), 2,94 (1H, s), 2,75 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,78 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,46 (2H, m), 1,07 (3H, t), 1,00 (3H, t).
Beispiel 4
[1R-[1α,2α,3β,5β)]-3-[7-(Butylamino)-5-[[4-(trifluormethyl)phenyl]thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
a) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-(Butylamino)-5-(propylsulfonyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
3-Chlorperoxybenzoesäure (1,0 g) wurde zu einer Lösung von [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol (0,88 g) in Dichlormethan (100 ml) gegeben, und die so erhaltene Lösung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit einer wäßrigen Natriummetabisulfitlösung (3 × 10 ml) gewaschen und dann getrocknet und eingeengt. Aufreinigung (SiO₂, Essigsäureethylester als Laufmittel) lieferte die im Untertitel genannte Verbindung (0,3 g).
MS (APCI) 469 (M + H⁺, 100%)
b) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-(Butylamino)-5-[[4-(trifluormethyl)phenyl]thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
4-(Trifluormethyl)thiophenol (0,18 g) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (60%, 40 mg) in THF (10 ml) gegeben. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung des Produkts aus Schritt (a) (0,23 g) in THF (10 ml) zugetropft, und der Ansatz wurde 45 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde langsam zu einer Kochsalzlösung (10 ml), die Essigsäure (1 ml) enthielt, gegeben, und die Lösung wurde dann mit Essigsäureethylester (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt und der Rückstand wurde aufgereinigt (SiO₂, Diethylether bis Diethylether : Ethanol 9 : 1 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt.
MS (APCI) 539 (M + H⁺, 100%)
c) [1R-[1a,2α,3β,5β)]-3-[7-(Butylamino)-5-[[4-(trifluormethyl)phenyl]thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 2, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b).
MS (APCI) 469 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,08 (1H, m), 7,88–7,78 (4H, dd), 5,00– 4,91 (2H, m), 4,71–4,64 (2H, m), 4,36–4,30 (1H, m), 3,80–3,75 (1H, m), 3,42–3,17 (1H, m), 3,29–3,15 (2H, m), 2,52–2,08 (3H, m), 1,80–1,70 (1H, m), 1,37–1,32 (2H, m), 1,17–1,07 (2H, m), 0,77 (3H,t).
Vergleichsbeispiel 5
2-[[[1R-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyclopentyl]methoxy]essigsäure
a) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[6-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methoxy]essigsäureethylester
Eine Lösung von [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-Chlor-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol (0,7 g) und Rhodiumacetat (0,39 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde 3 Stunden lang mit einer Lösung von Diazoessigsäureethylester (0,21 ml) in Dichlormethan (10 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 60 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und aufgereinigt (SiO₂, Isohexan : Essigsäureethylester 3 : 1 als Laufmittel). Das so erhaltene Zwischenprodukt wurde in 1,4-Dioxan (10 ml) aufgenommen und mit n-Butylamin (0,2 ml) versetzt, und die Lösung wurde 18 Stunden lang gerührt und dann eingeengt. Durch Aufreinigung (SiO₂, Dichlormethan bis Dichlormethan : Essigsäureethylester 8 : 2 als Laufmittel) erhielt man die im Untertitel genannte Verbindung (0,2 g).
MS (FAB) 523 (M + H⁺, 100%)
b) 2-[[[1R-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyclopentyl]methoxy]essigsäureethylester
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 2, Schritt b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt a).
MS (FAB) 483 (M + H⁺, 100%)
c) 2-[[[1R-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyclopentyl]methoxy]essigsäure
Eine Mischung des Produkts aus Schritt (c) (96 mg) und Lithiumhydroxid-monohydrat (8,5 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 18 Stunden lang gerührt und dann eingeengt. Durch Aufreinigung (SiO₂, Dichlormethan bis Essigsäureethylester bis Essigsäureethylester : Methanol 9 : 1 Gradientenelution) erhielt man die Titelverbindung (0,04 g).
MS (FAB) 455 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 12,60 (1H, m), 8,97 (1H, m), 4,99 (2H, m), 4,82 (1H, m), 4,42 (2H, m), 4,04 (2H, m), 3,92 (2H, m), 3,60–3,51 (1H, m), 3,50–3,40 (3H, m), 3,10–3,00 (2H, t), 2,30–2,20 (2H, m), 1,88 (1H, m), 1,67 (2H, m), 1,55 (4H, m), 1,33 (2H, m), 1,07–0,83 (6H, m).
Vergleichsbeispiel 6
1-[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-Dihydroxy-4-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentyl]-2-hydroxyethanon
a) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[[5-Amino-6-chlor-2-(propylthio)-4-pyrimidinyl]amino]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carbonsäure
Eisenpulver (10,0 g) wurde zu einer gerührten Lösung von [3aS-(3aα,4β,7β,7aα)]-5-[6-Chlor-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidin-4-yl]tetrahydro-4,7-methano-2,2-dimethyl-1,3-dioxolo[4,5-c]pyridin-6(3aH)-on (hergestellt wie in WO 9703084 beschrieben) (10,0 g) und Calciumchlorid in Ethanol (140 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und dann über Celite abfiltriert, wobei mehrmals mit heißem Ethanol gewaschen wurde. Das Filtrat wurde eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (9,3 g) erhielt.
MS (FAB) 405, 403 (M + H⁺), 405 (100%).
b) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-Chlor-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carbonsäure
Isoamylnitrit (6,02 ml) wurde zu einer Lösung des Produkts aus Schritt a) (9,28 g) in Acetonitril (80 ml) gegeben, und die Lösung wurde 1 Stunde lang auf 70ºC erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde eingeengt und aufgereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester : Isohexan 2 : 1 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt (7,9 g).
MS (FAB) 416, 414 (M + H⁺), 414 (100%).
c) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carbonsäure
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt a), unter Verwendung des Produkts aus Schritt b).
MS (APCI) 511 (M + H⁺, 100%).
d)1-[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-Dihydroxy-4-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentyl]-2-hydroxyethanon
Chlorameisensäureisobutylester (0,38 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung des Produkts aus Schritt c) (0,50 g) und N-Methylmorpholin (0,11 ml) in Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben. Die Lösung wurde dann 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zu einer Lösung von Diazomethan (1,0 g) in Ether (100 ml) gegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt und dann eingeengt, und das Diazoketon wurde aufgereinigt (SiO₂, Isohexan : Diethylether 1 : 1 als Laufmittel). Das Diazoketon (0,25 g) wurde in 1,4-Dioxan (10 ml)/Schwefelsäure 2 N (10 ml) aufgenommen und dann 2 Stunden lang auf 40ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Essigsäureethylester extrahiert, und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und dann getrocknet und eingeengt. Durch Aufreinigung (HPLC, Novapak^® C18-Säule, 0,1%ige wäßrige Ammoniumacetatlösung : Acetonitril, Gradientenelution 70 : 30 bis 0 : 100 über 15 Minuten) erhielt man die Titelverbindung (0,09 g).
MS (APCI) 485 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,36 (1H, d), 7,31–7,15 (5H, m), 5,24 (2H, t), 5,13 (1H, t), 5,01 (1H, m), 4,33 (1H, m), 4,23 (2H, m), 4,13 (1H, m), 3,18 (2H, m), 2,96–2,94 (1H, m), 2,96–2,84 (1H, m), 2,30 (2H, m), 2,13 (1H, m), 1,49 (3H, m), 1,34 (1H, m), 0,81 (3H,t).
Vergleichsbeispiel 7
1-[[1S-[1α,2β,3β,4α]]-4-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyclopentyl]-2-hydroxyethanon
a) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt a), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 6, Schritt b), und Butylamin dargestellt. MS (APCI) 411 (M + H⁺, 100%).
b) 1-[[1S-[1α,2β,3β,4α]]-4-[7-(Hutylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyclopentyl]-2-hydroxyethanon
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 6, Schritt d), unter Verwendung des Produkts aus Schritt a).
MS (APCI) 425 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,00 (1H, t), 5,26 (1H, t), 5,24 (1H, t), 5,14 (1H, t), 5,03 (1H, m), 4,38 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,13 (1H, m), 3,51 (2H, m), 3,15 (1H, m), 3,09 (1H, m), 2,30 (2H, m), 1,73 (1H, m), 1,61 (2H, m), 1,38 (2H, m), 1,09 (3H, t), 0,91 (3H, t).
Vergleichsbeispiel 8
1-[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-Dihydroxy-4-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentyl]ethanon
Chlorameisensäureisobutylester (2,54 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung des Produkts aus Beispiel 6, Schritt c) (2,00 g) und N-Methylmorpholin (0,52 ml) in Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben. Die Lösung wurde 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zu einer Lösung von Diazomethan (4,0 g) in Ether (200 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 30 Minuten lang gerührt und eingeengt. Das rohe Diazoketon (2,05 g) wurde in Chloroform (50 ml) gelöst und mit 47%iger wäßriger HI (25 ml) versetzt, und die Lösung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit einer gesättigten Natriumthiosulfatlösung (100 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (300 ml) aufgenommen und filtriert, und das Filtrat wurde auf ¼ seines ursprünglichen Volumens eingeengt und anschließend mit Trifluoressigsäure : Wasser (1 : 1) (50 ml) versetzt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung eingeengt und der Rückstand aufgereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester : Dichlormethan 1 : 3 als Laufmittel, dann HPLC, Novapak^® C18-Säule, 0,1%ige wäßrige Ammoniumacetatlösung : Acetonitril, Gradientenelution 60 : 40 bis 0 : 100 über 15 Minuten), was die Titelverbindung (0,11 g) lieferte.
MS (APCI) 469 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,35 (1H, d), 7,31–7,15 (5H, m), 5,21 (2H, m), 4,99 (1H, m), 4,27 (1H, m) , 4,17 (1H, m), 3,21 (1H, m), 3,10 (1H, m), 2,95–2,83 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,13 (1H, m), 1,50 (3H, m), 1,33 (1H, m), 0,81 (3H, t).
Vergleichsbeispiel 9
1-[[1S-[1α,2β,3β,4α]-4-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo(4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyclopentyl]ethanon
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 8 unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 7, Schritt a), dargestellt.
MS (APCI) 409 (M + H⁺, 100)
NMR δH (d₆-DMSO) 8,98 (1H, t), 5,22 (2H, m), 5,00 (1H, q), 4,27 (1H, m), 4,19, (1H, m), 3,48 (2H, m), 3,13 (3H, m), 2,32 (2H, m), 2,23 (3H, s), 1,71 (2H, m), 1,63 (2H, m), 0,98 (3H, m), 0,91 (3H, t).
Beispiel 10
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Methylmagnesiumbromid (3 M Lösung in Diethylether, 4 ml) wurde zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 8 (0,15 g) in Tetrahydrofuran gegeben, und die Lösung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Eis/Wasser (3 ml) und anschließend mit 1 N Salzsäure (1 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Durch Aufreinigung (HPLC, Novapak^®, C18-Säule, 0,1%ige wäßrige Ammoniumacetatlösung : Acetonitril, Gradientenelution 70 : 30 bis 0 : 100 über 15 Minuten) erhielt man die Titelverbindung (0,13 g).
MS (APCI) 485 (M + H⁺, 100)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,34 (1H, d), 7,31–7,15 (5H, m), 4,90 (2H, m), 4,57 (1H, m) , 4,35 (3H, m), 3,93 (1H, m), 3,22 (1H, m), 2,97–2,51 (2H, m), 2,07 (3H, m), 1,95 (1H, s), 1,51 (3H, m), 1,33 (1H, m), 1,31 (3H, s), 1,18 (3H, s), 0,80 (3H, t).
Beispiel 11
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) [1R-[1α,2β,3β,4α(1R*,2S*)]]-2,3-Dihydroxy-4-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentanessigsäureethylester
Chlorameisensäureisobutylester (2,54 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung des Produkts aus Beispiel 6, Schritt c) (2,00 g) und N-Methylmorpholin (0,52 ml) in Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben. Die Lösung wurde 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zu einer Lösung von Diazomethan (4,0 g) in Ether (200 ml) gegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt und dann eingeengt. Das rohe Diazoketon (1,50 g) wurde in Methanol (100 ml) aufgenommen, mit Eis/Wasser gekühlt und 10 Minuten lang mit einer 400 W-Quecksilberlampe bestrahlt. Die Lösung wurde eingeengt und aufgereinigt (HPLC, Novapak^® C18-Säule, 0,1%ige wäßrige Ammoniumacetatlösung : Acetonitril, Gradientenelution 40 : 60 bis 0 : 100 über 15 Minuten), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (0,39 g) erhielt.
MS (APCI) 539 (M + H⁺, 100%).
b)[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
DIBAL-H^® (1,5 M Lösung in Toluol, 2 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung des Produkts aus Schritt a) (0,35 g) in Toluol (20 ml) gegeben, und die Lösung wurde 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt und anschließend mit Essigsäureethylester (2 ml) versetzt. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Trifluoressigsäure (15 ml)/Wasser (15 ml) aufgenommen und 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Methanol (10 ml) aufgenommen und mit einer 10%igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung (5 ml) versetzt. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester extrahiert und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Durch Aufreinigung (HPLC, Novapak^® C18-Säule, 0,1%ige wäßrige Ammoniumacetatlösung : Acetonitril, Gradientenelution 60 : 40 bis 0 : 100 über 15 Minuten) erhielt man das Titelprodukt (0,21 g).
MS (APCI) 471 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,31–7,15 (5H, m), 5,00 (1H, d), 4,96 (1H, m), 4,77 (1H, d), 4,51 (1H, t), 4,39 (1H, m), 3 ,76 (1H, m), 3,45 (2H, m), 3,18 (1H, m), 2,87 (2H, m), 2,37 (1H, m), 2,13 (1H,m), 2,03 (1H, m), 1,75 (2H, m), 1,51 (4H, m), 1,34 (1H, m), 0,83 (3H, t).
Beispiel 12
[1S-1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a)(1S-cis)-4-[[6-Chlor-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopenten-1-ol
Zu einer Lösung von 4,6-Dichlor-5-nitro-2-propylthiopyrimidin (hergestellt wie in WO 9703084 beschrieben) (4,00 g) und Triethylamin (2,00 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (100 ml) wurde im Verlauf von 1 Stunde eine Lösung von [1S-cis]-4-Amino-2-cyclopenten-1-ol (hergestellt wie von S. F. Martin et al., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 3583, beschrieben) (1,48 g) in THF/1,4-Dioxan 2 : 1 (150 ml) getropft. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, eingeengt und aufgereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester : Isohexan 1 : 4 bis 1 : 1 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (3,18 g) erhielt.
MS (APCI) 313 (M – H₂O + H⁺, 100%)
b) (1S-cis)-4-[[5-Amino-6-chlor-2-(propylthio)-pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopenten-l-ol
Eisenpulver (2,30 g) wurde zu einer gerührten Lösung des Produkts aus Schritt (a) (2,61 g) in Essigsäure (100 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt, mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (2,28 g) erhielt.
NMR δH (d₆-DMSO) 7,03 (1H, d), 5,93–5,90 (1H, m), 5,85– 5,82 (1H, m), 5,05 (1H, d), 4,91–4,85 (2H, m), 4,66– 4,60 (1H, m), 2,94 (2H, t), 2,77–2,68 (1H, m), 1,69– 1,57 (2H, Sextett), 1,48–1,42 (1H, Quintett), 0,94 (3H, t).
c)(1S-cis)-4-[7-Chlor-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-cyclopenten-1-ol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 6, Schritt b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt b).
MS (APCI) 312 (M + H⁺), 224 (100%)
d)(1R-trans)-N-[(2,4-Dimethoxyphenyl)methyl]-2-phenylcyclopropanamin
Eine Lösung von (1R-trans)-2-Phenylcyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1) (hergestellt wie von L. A. Mitscher et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 2044, beschrieben) (1,92 g) in 1 N Natronlauge (50 ml) wurde 10 Minuten lang gerührt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und einge dampft, und der Rückstand wurde in Methanol (30 ml) gelöst. Hierzu wurde 2,4-Dimethoxybenzaldehyd (1,12 g) gegeben, und der pH-Wert wurde mit Essigsäure auf 5 eingestellt. Natriumcyanoborhydrid (0,46 g) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, mit 2 N NaOH basisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, eingedampft und aufgereinigt (SiO₂, Methanol : Dichlormethan : 0,880 Ammoniak 2 : 98 : 0,1 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (1,10 g) erhielt.
NMR δH (CDCl₃) 7,23–6,97 (6H, m), 6,49–6,41 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,66 (2H, s), 2,21–2,16 (1H, m), 1,82–1,76 (1H, m), 1,01–0,87 (2H, m).
a)[1S-[1α,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[N-[2,4-Dimethoxyphenyl)methyl]-(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-cyclopenten-1-ol
Eine Lösung des Produkts aus Schritt (c) (0,73 g), des Produkts aus Schritt (d) (0,73 g) und N,N-Diisopropylethylamin (815 μl) in 1,4-Dioxan (25 ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde aufgereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester : Hexan 1 : 2 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (1,18 g) erhielt.
MS (APCI) 559 (M + H⁺, 100%)
f)[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-Dimethoxyphenyl)methyl]-(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Zu einer Lösung des Produkts aus Schritt (e) (0,50 g) in Aceton (10 ml) und Wasser (7 ml) wurde N-Methylmorpholin-N-oxid (0,38 g) und anschließend Osmiumtetroxid (390 μl, 2,5%ige Lösung in t-Butanol) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Natriumhydrogensulfit (0,90 g) versetzt. Die Suspension wurde über Celite abfiltriert und das Produkt wurde aufgereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester : Hexan 1 : 1 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt (0,22 g).
MS (APCI) 593 (M + H⁺, 100%)
g)[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[-2(Phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 2, Schritt b) unter Verwendung des Produkts aus Schritt f). Durch Aufreinigung (HPLC, Novapak^® C18-Säule, 0,1%ige wäßrige Ammoniumacetatlösung : Acetonitril 60 : 40) erhielt man die Titelverbindung (0,12 g).
MS (APCI) 443 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 7,29 (2H, m), 7,16 (3H, m), 5,11–4,91 (3H, m), 4,97 (1H, q), 4,67 (1H, m), 3,93 (1H, br s), 3,78 (1H, m), 3,22 (1H, Quintett), 2,95–2,81 (2H, m), 2,58 (1H, m), 2,13 (1H, m), 1,91 (1H, m), 1,51 (3H, m), 1,31 (1H, m), 0,81 (3H, t).
Vergleichsbeispiel 13
2-[[[1S-[1α,3β,4α(1S*,2R*)]]-3-Hydroxy-4-[-7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentyl]oxy]essigsäure, Hemiammoniumsalz
a) 2-[[[1S-[1α,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-Dimethoxyphenyl)methyl]-(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-cyclopentenyl]oxy]essigsäure-1,1-dimethylethylester
Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 1 Schritt (e) (1,20 g) in Toluol (10 ml) wurde Natronlauge (5 N, 10 ml) und anschließend Tetrabutylammoniumbromid (0,10 g) gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Dimethylsulfoxid (670 μl) und Bromessigsäuretert.-butylester (3,47 ml) wurden zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aufgereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester : Hexan 15 : 85 bis 3 : 7 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt (0,96 g).
MS (APCI) 673 (M + H⁺, 100%)
b) 2-[[[1S-[1α,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-Dimethoxyphenyl)methyl]-(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-3-hydroxycyclopentyl]oxy]essigsäure-1,1-dimethylethylester und 2-[[[1S-[1α,2β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-Dimethoxyphenyl)methyl]-(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-hydroxy-cyclopentyl]oxy]essigsäure-1,1-dimethylethylester
Zu einer Lösung des Produkts aus Schritt (a) (1,08 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde bei 0ºC Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 8,02 ml) getropft. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang bei 0ºC gerührt. Methanol wurde zugesetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in Diethylenglykoldimethylether (10 ml) gelöst und dann mit Trimethylamin-N-oxid (0,48 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang auf 130ºC erhitzt und dann mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Kochsalzlösung, 1 N HCl und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Durch Aufreinigung (SiO₂, Essigsäureethylester : Hexan 3 : 7 als Laufmittel) erhielt man zwei Produkte:
i) 2-[[[1S-[1α,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-Dimethoxyphenyl)methyl]-(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-3-hydroxycyclopentyl]oxy]essigsäure-1,1-dimethylethylester (0,33 g).
NMR δH (d₆-DMSO) 7,27–7,11 (5H, m), 6,98 (1H, d), 6,54 (1H, d), 6,39 (1H, m), 5,23 (2H, br m), 5,03 (1H, d), 4, 80 (3H, m), 4,20 (1H, m), 3,95 (2H, s), 3,71 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,00–2,90 (3H, m), 2,65 (1H, m), 2,38 (1H, br m), 2,30–2,10 (2H, m), 1,95 (1H, m), 1,60 (2H, Sextett), 1,45 (1H, m), 1,43 (9H, s), 0,90 (3H, t).
ii) 2-[[[1S-[1α,2β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-Dimethoxyphenyl)methyl]-(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-hydroxycyclopentyl]oxy]essigsäure-1,1-dimethylethylester (0,21 g).
NMR δH (d₆-DMSO) 7,27–7,11 (5H, m), 6,98 (1H, d), 6,54 (1H, d), 6,40–6,36 (1H, m), 5,27 (2H, m), 4,89 (1H, d), 4,25 (1H, m), 4,04 (2H, s), 3,88 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,00-2,90 (3H, m), 2,67 (1H, m), 2,37 (1H, m), 2,30–2,10 (2H, m), 1,61 (2H, Sextett), 1,44 (1H, m), 1,43 (9H, s), 0,91 (3H, t).
e) 2-[[[1S-[1α,3β,4α(1S*,2R*)]]-3-Hydroxy-4-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentyl]oxy]essigsäure, Hemiammoniumsalz
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 2, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b)(i) dargestellt.
MS (APCI ) 485 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 7,31–7,15 (5H, m), 4,78–4,68 (2H, m), 4,17 (1H, m), 3,90 (2H, s), 3,20 (1H, m), 2,97–2,81 (2H, m), 2,65–2,52 (1H, m), 2,25–2,11 (3H, m), 1,92– 1,85 (1H, m), 1,55–1,45 (3H, m), 1,34 (1H, m), 0,81 (3H, t).
Vergleichsbeispiel 14
2-[[[1S-[1α,2β,4α(1S*,2R*)]]-2-Hydroxy-4-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentyl]oxy]essigsäure, Hemiammoniumsalz
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 2, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b)(ii) dargestellt.
MS (APCI) 485 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 7,31–7,16 (5H, m), 5,21 (1H, Quintett), 4,28 (1H, m), 4,03–3,92 (2H, m), 3,82 (1H, m), 3,19 (1H, m), 2,96–2,83 (2H, m), 2,64 (1H, m), 2,41 (1H, m), 2,16–2,08 (3H, m), 1,54–1,47 (3H, m), 1,33 (1H, m), 0, 82 (3H, t).
Vergleichsbeispiel 15
2-[[[1S-[1α,2β,3β,4α]-4-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyclopentyl]oxy]essigsäure
a) 5,7-Bis(propylthio)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin
Eine Mischung von 4,5-Diamino-2,6-dimercaptopyrimidin (25 g), Kaliumhydroxid (36,9 g) und Propyliodid (62,9 ml) in Wasser (710 ml) wurde 72 Stunden lang gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Material wurde in Wasser (710 ml)/Eisessig (710 ml) aufgenommen, auf 5ºC abgekühlt und mit einer Lösung von Natriumnitrit (9,38 g) in Wasser (109 ml) versetzt, wobei die Temperatur auf unter 5ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (28,9 g).
MS (EI) 269 (M⁺)
b) Mischung von (1S-cis)-4-[5,7-Bis(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-cyclopentyn-1-ol und (1S-cis)-4-[5,7-Bis(propylthio)-2H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-2-yl]-2-cyclopenten-1-ol
Zu einer Lösung des Produkts aus Schritt (a) (3,7 g), (1S-cis)-4-Acetoxy-2-cyclopenten-1-ol (2,0 g) und Triethylamin (6 ml) in THF (100 ml) wurde bei 60ºC Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (2,0 g) als Suspension in THF (50 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4,5 Stunden lang bei 60ºC gerührt und aufgereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester : Hexan 1 : 3 als Laufmittel), wodurch man das Produkt als eine isomere 2 : 1-Mischung erhielt.
MS (APCI) 352 (M + H⁺, 100%)
c) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[5,7-Bis(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol
Eine Mischung des Produkts aus Schritt (b) (2,0 g), 4-Methylmorpholin-N-oxid (1,27 g) und Osmiumtetroxid (2,5%ige Lösung in tert.-Butanol, 2,9 ml) in Aceton (110 ml) und Wasser (25 ml) wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Natriumhydrogensulfit (2,0 g) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, dann über Celite abfiltriert und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden eingeengt und der Rückstand wurde in Aceton (75 ml) gelöst. Toluolsulfonsäure (1,08 g) und 1,1-Dimethoxypropan (6 ml) wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt und der Rückstand wurde aufgereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester : Hexan 1 : 4 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (1,08 g) erhielt.
MS (APCI) 426 (M + H⁺, 100%)
d) 2-[[[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[5,7-Bis(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]oxy]essigsäure-1,1-dimethylethylester
Zu einer Lösung des Produkts aus Schritt (c) (0,36 g) in THF (10 ml) wurde bei 0ºC Natriumhydrid (60% in Öl, 37 mg) gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei 0ºC gerührt und mit Bromessigsäure-tert.-butylester (0,14 ml) versetzt. Die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und aufgereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester : Hexan 1 : 10 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (0,16 g) erhielt.
MS (APCI) 482 (M + H⁺, 100%)
e) 2-[[[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]oxy]essigsäure-1,1-dimethylethylester
Eine Mischung des Produkts aus Schritt (d) (0,15 g) und n-Butylamin (5 ml) in 1,4-Dioxan (10 ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und aufgereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester : Hexan 1 : 5 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt (0,14 g).
MS (APCI) 537 (M + H⁺, 100%)
f) 2-[[[1S-[1α,2β,3β,4α]-4-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyclopentyl]oxy]essigsäure
Das Produkt wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 2, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (e) hergestellt.
MS (ESI) 441 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,01 (1H, t), 4,94 (1H, q), 4,53 (1H, m), 4,04 (2H, m), 4,00 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,50 (2H, q), 3,08 (2H, m), 2,64 (1H, m), 2,08 (1H, m), 1,65 (4H, m), 1,34 (2H, m), 0,99 (3H, t), 0,91 (3H, t).
Beispiel 16
2-[[[1S-(1α,2β,3β,4α)-4-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyclopentyl]oxy]acetamid
Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 15 (0,21 g) in N,N-Dimethylformamid (25 ml) wurde eine Lösung von Ammoniak in Acetonitril (5 ml) und Brom-tris-pyrrolidinophosphonium-hexafluorphosphat (0,35 g) gegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt und mit N,N-Diisopropylethylamin (300 μl) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und aufgereinigt (Sep-pak^® C18 Kieselgel, Gradientenelution Wasser bis Acetonitril, anschließend HPLC, Nova-pak^® C18-Säule, 0,1%ige wäßrige Trifluoressigsäure : Acetonitril 50 : 50), wodurch man die Titelverbindung (0,09 g) erhielt.
MS (APCI) 440 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 8,99 (1H, t), 7,33 (1H, br s), 7,18 (1H, br s), 5,20–5,10 (2H, br s), 4,95 (1H, q), 4,57– 4,53 (1H, m), 4,04–4,02 (1H, m), 3,88 (2H, s), 3,81– 3,79 (1H, m), 3,49 (2H, q), 3,11–3,06 (2H, m), 2,70– 2,60 und 2,15–2,01 (1H, m), 1,70 (2H, Sextett), 1,63 (2H, Quintett), 1,34 (2H, Sextett), 0,99 (3H, t), 0,91 (3H, t).
Beispiel 17
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[[5-(Methylthio)-7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a) [1S-[1α,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-4-[-7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylsulfonyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 4, Schritt (a), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 12.
MS (APCI) 475 (M + H⁺, 100%)
b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[[5-(Methylthio)-7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Natriumthiomethanolat (0,11 g) wurde zu einer Lösung des Produkts aus Schritt a) (0,34 g) in THF (20 ml) gegeben, und der Ansatz wurde 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde aufgereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester als Laufmittel), wodurch man die im Titel genannte Verbindung (0,20 g) erhielt.
MS (APCI) 415 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,36 (1H, d), 7,31–7,16 (5H, m), 5,11– 5,10 (1H, m), 5,04–5,01 (1H, m), 4,97 (1H, d), 4,94– 4,93 (1H, m), 4,68–4,63 (1H, m), 3,94–3,92 (1H, m), 3,79 (1H, s), 3,21–3,18 (1H, m), 2,62–2,57 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,15–2,11 (1H, m), 2,14-2,10 (2H, m), 1,94–1,87 (1H, m), 1,51–1,47 (1H, m), 1,36–1,32 (1H, m).
Beispiel 18
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[[5-(Methylethyl)thio)-7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 4, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 17, Schritt (a).
MS (APCI) 443 (M + H⁺, 100)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,38 (1H, d), 7,31–7,16 (5H, m), 5,11 (1H, d), 5,04–4,96 (1H, m), 4,93–4,91 (1H, m), 4,67– 4,63 (1H, m), 3,94–3,92 (1H, m), 3,79 (1H, s), 3,61 (1H, sept), 3,20–3,16 (1H, m), 2,62–2,57 (1H, m), 2,11– 2,07 (1H, m), 1,93–1,89 (1H, m), 1,60–1,54 (1H, m), 1,38–1,30 (1H, m), 1,13 (3H, d), 1,07 (3H, d).
Beispiel 19
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a) (1R-cis)-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-2-cyclopentenylimidodicarbonat
Eine Suspension von mit Ether gewaschenem Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl; 0,31 g) in THF (30 ml) wurde mit Imidodicarbonsäurebis-(1,1-dimethylethyl)ester (1,84 g) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 40ºC gerührt. Die Mischung wurde dann bei Raumtemperatur mit (1S-cis)-4-Acetoxy-2-cyclopenten-1-ol (0,5 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,185 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang gerührt und dann aufgereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester : Hexan 1 : 9 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen farblosen Feststoff (0,9 g) erhielt.
NMR δH (d₆-DMSO) 1,43 (18H, s), 1,61 (1H, ddd, J = 12,3, 7,7, 6,4 Hz), 2,54 (1H, dt, J = 12,6, 7,4 Hz), 4,51–4,57 (1H, m), 4,86 (1H, tq, J = 8,0, 1,8 Hz), 4,91 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,71–5,77 (2H, m).
b) [1R-[1α,2β,3β,4α]-2,3,4-Trihydroxycyclopentenylimidodicarbonsäurebis-(1,1-dimethylethyl)ester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 12, Schritt (f), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a) dargestellt.
NMR δH (d₆-DMSO) 1,44 (18H, s), 1,46–1,60 (1H, m), 1,97– 2,05 (1H, m), 3,55–3,58 (1H, m), 3,66–3,73 (1H, m), 4,11–4,21 (2H, m), 4,54 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,56 (1H, d, J = 5,9 Hz), 4,82 (1H, d, J = 4,6 Hz)
c) [1S-[1α,2β,3β,4α]-4-[[6-Chlor-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopentan-1,2,3-triol
Eine Mischung des Produkts aus Schritt (b) (0,68 g), Methanol (10 ml) und Salzsäure (2 M; 5 ml) wurde 24 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit THF (10 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (1,78 ml) und dann mit 4,6-Dichlor-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidin (hergestellt wie in WO 9703084 beschrieben) (0,82 g) versetzt. Die Mischung wurde 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aufgereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester : Hexan 7 : 3 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als gelben Feststoff (0,47 g) erhielt.
MS (APCI) 365/367 (M + H⁺, 100%)
d) [1S-[1α,2β,3β,4α]-4-[[5-Amino-6-chlor-2-(propylthio)pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopentan-1,2,3-triol
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 12, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c) dargestellt.
MS (APCI) 335/337 (M + H⁺, 100%)
e) [1S-[1α,2β,3β,4α]-4-[7-Chlor-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 12, Schritt (c), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (d) dargestellt.
MS (APCI) 346/348 (M + H⁺, 100%), 318 (100%)
f) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(4-Fluorphenyl)-1-oxo-2-propenyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Eine Mischung von 3-(4-Fluorphenyl)-2-propensäure (3,0 g) und Thionylchlorid (5,0 ml) wurde 1 Stunde lang bei 70ºC gerührt, und die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal azeotrop mit Dichlormethan destilliert und dann in Toluol (10 ml) gelöst. Eine Suspension von Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl; 0,99 g) in Toluol (40 ml) wurde mit einer Lösung von [3aS-(3aα,6α,7aβ]-Hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid (3,89 g) in Toluol (40 ml) versetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit der oben beschriebenen Lösung versetzt, und die so erhaltene Suspension wurde 16 Stunden lang gerührt. Wasser (200 ml) wurde zugegeben, die organische Phase wurde gesammelt und die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet und eingeengt. Durch Umkristallisieren (Ethanol) erhielt man die im Untertitel genannte Verbindung als farblose Nadeln (5,92 g).
MS (APCI) 364 (M + H⁺, 100%)
g) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-1-[[2-(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]carbonyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Eine Lösung von Diazomethan (2,9 g) in Ether (150 ml) (hergestellt wie in Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5. Auflage, Longman Scientific and Technical, S. 432 beschrieben) wurde bei 0ºC zu einer Lösung des Produkts aus Schritt f) (5,90 g) und Palladium(II)-acetat (18 mg) in Dichlormethan (350 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden lang bei 0ºC gerührt. Essigsäure (5 ml) wurde zugegeben, die Reaktionsmischung wurde dann mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) gewaschen und die organische Phase wurde durch eine Schicht Kieselgel filtriert. Nach Einengen im Vakuum wurde der Rückstand umkristallisiert (Ethanol), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als farblose Nadeln (3,81 g) erhielt.
MS (APCI) 378 (M + H⁺, 100%)
h) (1R-trans)-2-(4-Fluorphenyl)cyclopropancarbonsäure
Eine Suspension des Produkts aus Schritt g) (3,74 g) und Lithiumhydroxid-monohydrat (4,11 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) und Wasser (3 ml) wurde 24 Stunden lang bei 50ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) gelöst, mit 2 N HCl angesäuert und mit Dichlormethan (3 × 75 ml) extrahiert.
Die organischen Extrakte wurde getrocknet und eingeengt. Durch Aufreinigung (SiO₂, Isohexan : Diethylether 2 : 1 als Laufmittel) erhielt man die im Untertitel genannte Verbindung als einen farblosen Feststoff (1,78 g)
MS (APCI) 179 (M – H⁺, 100%)
i) (1R-trans)-2-(4-Fluorphenyl)cyclopropanamin
Zu einer Lösung des Produkts aus Schritt h) (2,6 g) und Triethylamin (2,7 ml) in Aceton/Wasser (10 : 1,33 ml) wurde bei 0ºC im Verlauf von 5 Minuten Chlorameisensäureethylester (2,0 ml) gegeben. Die Lösung wurde 0,5 Stunden lang bei 0ºC gehalten und dann mit Natriumazid (1,52 g) in Wasser (6 ml) versetzt. Nach einer weiteren Stunde wurde Wasser (350 ml) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde mit Toluol (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und getrocknet und dann 2 Stunden lang hinter einem Schutzschirm auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung wurde 6 N HCl (50 ml) zugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Wasser (150 ml) wurde zugesetzt, und die wäßrige Phase wurde mit 2 N NaOH (wäßr.) basisch gestellt und dann mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als ein farbloses Öl (1,31 g) erhielt.
NMR δH (CDCl₃) 0,88–0,95 (1H, m), 0,99–1,06 (1H, m), 1,81–1,87 (1H, m), 2,47–2,52 (1H, m), 6,90–7,00 (4H, m)
j) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 12, Schritt (e), unter Verwendung der Produkte aus Schritt (e) und Schritt (i) dargestellt.
MS (APCI) 461 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 0,99 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,29-2,15 (6H, m), 2,55–2,63 (1H, m), 2,81–3,15 (2H, m), 3,14–3,33 (1H, m), 3,78 (1H, br s), 3,93 (1H, br s), 4,66 (1H, br s), 4,92–5,12 (4H, m), 7,11–7,26 (4H, m), 9,33 (1H, d, J = 4,2 Hz).
Beispiel 20
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Methoxyphenyl)cycloprapyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a) [1R-(trans)]-2-(4-Methoxyphenyl)cyclopropancarbonsäure
Zu einer Lösung von Dichlor(p-cymen)ruthenium(II)-Dimer (250 mg) und 2,6-Bis[(4S)isopropyl-2-oxazolin-2-yl]pyridin (240 mg) in Dichlormethan (150 ml) wurde bei Raumtemperatur 4-Vinylanisol (25 g) gegeben. Diese Lösung wurde über 6 Stunden mit Diazoessigsäureethylester (5,0 g) versetzt. Die Lösung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten und dann mit Isohexan (200 ml) verdünnt und mit weiteren 250 ml Isohexan/Dichlormethan 1 : 1 durch eine Schicht Kieselgel (50 g) gegeben. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Methanol (100 ml) gelöst und mit LiOH (4 g) in Wasser (10 ml) versetzt, und die Mischung wurde dann 4 h unter Rückfluß erhitzt. Die so erhaltene Lösung wurde eingeengt, wodurch man einen farblosen Feststoff erhielt, der mit Ether/Isohexan 1 : 1 (100 ml) gewaschen wurde. Der Feststoff wurde mit 2 N HCl verrieben und der Niederschlag wurde gesammelt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (5,06 g) erhielt.
MS (APCI) 191 (M – H⁺, 100%)
b) (1R-(trans)]-2-(4-Methoxyphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
Das Amin wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt i) unter Verwendung des Produkts aus Schritt a) hergestellt. Das Amin wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und mit einer Lösung von L-Weinsäure (0,75 g) in Ethanol (5 ml) versetzt. Nach 20 Minuten wurde der Feststoff gesammelt und umkristallisiert (Isopropanol/Wasser 3 : 1), was die im Untertitel genannte Verbindung als farblose Nadeln lieferte. Schmp. 192– 3ºC.
NMR δH (d₆-DMSO) 7,05 (2H, d), 6,85 (2H, d), 3,91 (2H, s), 3,71 (3H, s), 2,70–2,60 (1H, m), 2,15–2,07 (1H, m), 1,22–1,08 (1H, m), 1,03 (1H, dd)
c) [1S-[1a,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 12, Schritt (e), unter Verwendung der Produkte aus Schritt (b) und des Produkts aus Beispiel 19, Schritt (e) dargestellt.
MS (APCI) 473 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 0,83 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,20–2,25 (6H, m), 2,50–2,60 (1H, m), 2,81–3,04 (2H, m), 3,06–3,17 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,73 (1H, br s), 3,91–3,98 (1H, m), 4,60–4,70 (1H, m), 4,90–5,13 (4H, m), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,7 Hz), 9,30 (1H, d, J = 4,2 Hz)
Beispiel 21
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a) (1R-trans)-2-(4-Methylphenyl)cyclopropancarbonsäure
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt a), unter Verwendung von 4-Methyl-1-ethenylbenzol.
MS (APCI) 175 (M – H⁺, 100%)
b) (1R-trans)-2-(4-Methylphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*, R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt a).
NMR δH (d₆-DMSO) 7,08 (2H, d), 7,00 (2H, d), 3,98 (2H, s), 2,75–65 (1H, m), 2,50 (3H, s), 2,30–2,20 (1H, m), 1,30–1,22 (1H, m), 1,09 (1H, dd)
c) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung der Produkte aus Schritt (b) und Beispiel 19, Schritt (e), dargestellt.
MS (APCI) 457 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 0,99 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,30–1,40 (1H, m), 1,45–1,54 (1H, m), 1,50 und 1,70 (2H, sex, J = 7,2 Hz), 1,87–1,94 (1H, m), 2,07–2,12 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,54–2,61 (1H, m), 2,83–2,99 (2H, m), 3,15–3,17 (1H, m), 3,78 (1H, br s), 3,93 (1H, br s), 4,66–4,67 (1H, m), 4,91–5,11 (4H, m), 7,09 (4H, br s), 9,35 (1H, br s).
Beispiel 22
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Chlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a) [1R-[1α(S*),2β]]-N-[2-(4-Chlorphenyl)cyclopropyl]-2-methoxy-2-pheaylacetamid und [1S-[1α(R*),2β]]-N-[2-(4-Chlorphenyl)cyclopropyl]-2-methoxy-2-phenylacetamid
Oxalylchlorid (4,00 ml) wurde zu einer Lösung von (S)-α-Methoxyphenylessigsäure (2,00 g) in Dichlormethan (100 ml)/DMF (10 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt, und der Rückstand wurde azeotrop mit Dichlormethan (3 × 10 ml) destilliert. Das so erhaltene Öl wurde in Dichlormethan (4 ml) aufgenommen und mit einer Lösung von 2-(4-Chlorphenyl)cyclopropylamin (hergestellt wie von C Kaiser et al., J. Med. Pharm. Bul., 1962, 5, 1243, beschrieben) (1,86 g) in Pyridin (8 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann zwischen Dichlormethan (500 ml) und Wasser (500 ml) verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt und der Rückstand wurde aufgereinigt (SiO₂, Isohexan : Essigsäureethylester : Essigsäure 66 : 33 : 1), wodurch man [1S-[1α(R*),2β]]-N-[2-(4-Chlorphenyl)cyclopropyl]-2-methoxy-2-phenylacetamid (1,23 g) erhielt.
MS (APCI, negative Ionisierung) 314 (M – H⁺, 100%)
Durch weiteres Eluieren der Säule erhielt man [1R-[1α(S*),2β]]-N-[2-(4-Chlorphenyl)cyclopropyl]-2-methoxy-2-phenylacetamid (1,40 g).
MS (APCI, negative Ionisierung) 314 (M – H⁺, 100%).
b) (1R-trans)-2-(4-Chlorphenyl)cyclopropanamin
Eine Lösung von [1R-[1α(S*),2β]]-N-[2-(4-Chlorphenyl)cyclopropyl]-2-methoxy-2-phenylacetamid (1,10 g) (hergestellt wie in Schritt (a) beschrieben) in 1,4-Dioxan (20 ml) mit 5 M HCl (wäßr.) (40 ml) wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wurde eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Diethylether verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit einer 2 M Natronlauge (100 ml) behandelt und dann mit Diethylether (2 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (0,55 g) erhielt.
Optische Drehung –138,3º (c = 0,2, Methanol).
c) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Chlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 12, Schritt (e), unter Verwendung der Produkte aus Schritt (b) und Beispiel 19, Schritt (e), dargestellt.
MS (APCI) 477/479 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 0, 99 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,30-1,40 (1H, m), 1,48 und 1,68 (2H, sex, J = 7,2 Hz), 1,52–1,60 (1H, m), 1,87–1,94 (1H, m), 2,10–2,15 (1H, m), 2,50–2,60 (1H, m), 2,76–3,15 (2H, m), 3,13–3,21 (1H, m), 3,73 (1H, br s), 3,93 (1H, br s), 4,60–4,68 (1H, m), 4,89– 5,11 (4H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,35 (1H, br s).
Beispiel 23
2-[[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-Dihydroxy-4-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentyl]oxy]acetamid
a) [3aR-(3aα,4α,6α,(1R*,2S*),6aα)]]-6-[7-[N-[(2,4-Dimethoxyphenyl)methyl-(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol
Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 12, Schritt (f) (4,50 g) in Aceton (100 ml) wurden 2,2-Dimethoxypropan (12,60 ml) und p-Toluolsulfonsäure (2,34 g) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Durch Aufreinigung (SiO₂, Essigsäureethylester : Isohexan 2 : 7 als Laufmittel) erhielt man die im Untertitel genannte Verbindung (4,34 g).
MS (APCI) 633 (M + H⁺, 100%)
b) 2-[[[3aR-(3α,4α,6α,6aα(1R*,2S*)]]-6-[7-[N-[(2,4-Dimethoxyphenyl)methyl-(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4h-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]oxy]essigsäure-1,1-dimethylethylester
Zu einer Lösung des Produkts aus Schritt (a) (0,40 g) in Toluol (3,00 ml) wurden 5 M NaOH (3,00 ml) und Tetrabutylammoniumbromid (31 mg) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt und dann mit Dimethylsulfoxid (0,18 ml) und 2-Bromessigsäure-1,1-dimethylethylester versetzt und weitere 4 Stunden lang gerührt. Die Toluolphase wurde abgetrennt und eingeengt. Durch Aufreinigung (SiO₂, Essigsäureethylester : Isohexan 1 : 3 als Laufmittel) erhielt man die im Untertitel genannte Verbindung (0,41 g)
MS (APCI) 747 (M + H⁺, 100%)
c) 2-[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-Dihydroxy-4-[6-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-ylcyclopent-1-yl]oxy]essigsäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 2, Schritt (b) dargestellt.
MS (APCI) 501 (M + H⁺, 100%)
d) 2-[[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-Dihydroxy-4-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentyl]oxy]acetamid
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 16 unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c). Durch Aufreinigung (HPLC, Novapak^® C18-Säule, 0,1%ige wäßrige Ammoniumacetatlösung : Acetonitril, 63 : 37) erhielt man die Titelverbindung (0,04 g).
MS (APCI) 501 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,35 (1H, d), 7,33–7,16 (7H, m), 5,20 (2H, br m), 5,00–4,90 (1H, q), 4,55 (1H, m), 4,05 (1H, br s), 3,85 (2H, s), 3,80 (1H, m), 3,20 (1H, br m), 3,15 (1H, m), 3,00–2,90 (1H, m), 1,91 (1H, m), 1,51 (3H, m), 1,31 (1H, m), 0,81 (3H, t).
Beispiel 24
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-Aminotetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol-hydrochlorid
Das Produkt aus Beispiel 19, Schritt (b) (17,37 g) in 6 M HCl (100 ml) und Methanol (500 ml) wurde 18 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und dann azeotrop mit Toluol (4 × 200 ml) destilliert, wodurch man ein farbloses Pulver (8,67 g) erhielt. Dieser Feststoff wurde in Aceton (250 ml), das 2,2-Dimethoxypropan (25 ml) und konzentrierte HCl (0,2 ml) enthielt, suspendiert und dann 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, eingedampft und azeotrop mit Toluol (3 × 200 ml) destilliert. Der Rückstand wurde in 20%iger wäßriger Essigsäure gelöst und 2 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und azeotrop mit Toluol (4 × 200 ml) destilliert, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (10,1 g) erhielt.
MS (APCI) 174 (M + H⁺, 100%)
b) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[[6-Chlor-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidin-4-yl]amino]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol
Eine Lösung des Produkts aus Schritt (a) (10,0 g) und N,N-Diisopropylethylamin (35 ml) in THF (600 ml) wurde 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde filtriert und die Lösung wurde im Verlauf von 1 Stunde zu einer Lösung von 4,6-Dichlor-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidin (hergestellt wie in WO 9703084 beschrieben) (25,57 g) in THF (1000 ml) gegeben und weitere 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittelvolumen wurde im Vakuum eingeengt, und Essigsäureethylester (1000 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen und die organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄), eingedampft und aufgereinigt (SiO₂, Isohexan-Essigsäureethylester als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (14,22 g) erhielt.
MS (APCI) 405 (M + H⁺, 100%)
c)[3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[[5-Amino-6-chlor-2-propylthiopyrimidin-4-yl]amino]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 12, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b) dargestellt.
MS (APCI) 375 (M + H⁺, 100%)
d) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-Chlor-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 12, Schritt (c), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c) dargestellt.
MS (APCI) 386 (M + H⁺, 100%)
e) (1R-trans)-2-(3-Methoxyphenyl)cyclopropanamin-hydrochlorid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (i) unter Verwendung von (1R-trans)-2-(3-Methoxyphenyl)cyclopropancarbonsäure (hergestellt wie von Vallgaarda et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1994, 461–70, beschrieben) dargestellt. Das Produkt wurde in 2 N HCl aufgenommen und gefriergetrocknet, wodurch man das Hydrochloridsalz erhielt.
MS (APCI) 164 (M + H⁺).
f)[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Eine Suspension der Produkte aus Schritt (d) (0,40 g) und Schritt (e) (0,28 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (0,89 ml) versetzt, und die so erhaltene Lösung wurde dann 7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Methanol (45 ml)/2 N HCl (5 ml) aufgenommen, und diese Lösung wurde dann 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Wasser (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) verteilt, und die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde aufgereinigt (HPLC, Novapak^® C18-Säule, 0,1%ige wäßrige Ammoniumacetatlösung : Acetonitril, 50 : 50), wodurch man die Titelverbindung (0,44 g) erhielt.
MS (APCI) 473 (M + H, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,39 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,23–6,81 (4H, m), 5,17–4,97 (4H, m), 4,74–4,69 (1H, m), 4,00 (1H, br s), 3,84 (1H, br s), 3,79 (3H, br s), 3,29–3,26 (1H, m), 3,06–2,87 (2H, m), 2,69–2,61 (1H, m), 2,19–2,14 (1H, m), 2,00–1,94 (1H, m), 1,76–1,51 (3H, m), 1,42– 1,29 (1H, m), 0,87 und 1,05 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Beispiel 25
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a) (1R-trans)-2-(3-Methylphenyl)cyclopropancarbonsäure
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt a), unter Verwendung von 1-Ethenyl-3-methylbenzol
MS (APCI) 175 (M – H⁺, 100%)
b) (1R-trans)-2-(3-Methylphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt a).
NMR δH (d₆-DMSO) 7,17 (1H, t), 6,98 (1H, d), 6,93–6,89 (2H, m), 3,93 (2H, s), 2,70–2,66 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,13–2,08 (1H, m), 1,24–1,19 (1H, m), 1,19–1,09 (1H, m)
c)[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 24, Schritt (f), unter Verwendung der Produkte aus Schritt (b) und Beispiel 24, Schritt (d), dargestellt.
MS (APCI) 457 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,33 (1H, s), 7,19–7,14 (1H, m), 7,04– 6,96 (3H, m), 5,12–5,10 (1H, m), 5,03–4,97 (1H, m), 4,94–4,92 (1H, m), 4,92–4,90 (1H, m), 4,69–4,64 (1H, m), 3,94–3,92 (1H, m), 3,78 (1H, s), 3,20–3,17 (1H, m), 2,97–2,85 (2H, m), 2,62–2,58 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,05–2,10 (1H, m), 1,97–1,83 (1H, m), 1,54–1,47 (2H, m), 0,84–0,79 (3H, t).
Beispiel 26
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Chlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(3-Chlorphenyl)-1-oxo-2-propenyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (f), unter Verwendung von 3-(3-Chlorphenyl)-2-propensäure dargestellt.
MS (APCI) 382/380 (M + H⁺), 153 (100%)
b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]-1-[[2-(3-Chlorphenyl)cyclopropyl]carbonyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (g), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a) dargestellt.
MS (APCI) 396/394 (M + H⁺), 411 (100%)
c) (1R-trans)-2-(3-Chlorphenyl)cyclopropancarbonsäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (h), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b) dargestellt.
MS (APCI) 195/197 (M – H⁺), 195 (100%)
d) [1R-trans]-2-(3-Chlorphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c) dargestellt.
NMR δH (d₆-DMSO) 1,13–1,23 (2H, m), 2,10–2,20 (1H, m), 2,70–2,74 (1H, m), 3,95 (2H, s), 7,08–7,32 (4H, m).
e) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-chlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 24, Schritt (f), unter Verwendung der Produkte aus Schritt (d) und Beispiel 24, Schritt (d), dargestellt.
MS (APCI) 477/479 (M + H⁺), 477 (100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 7,33–7,15 (4H, m), 5,00–4,93 (1H, m), 4,68–4,65 (1H, m), 3,94 (1H, br s), 3,79 (1H, br s), 3,20 (1H, br s), 2,97–2,79 (2H, m), 2,64–2,56 (1H, m), 2,26–2,13 (1H, m), 1,92–1,88 (1H, m), 1,70–1,40 (4H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,2 Hz),
Beispiel 27
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Nitrophenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a) (1R-trans)-2-(3-Nitrophenyl)cyclopropancarbonsäure
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt (a), unter Verwendung von 3-Nitrostyrol.
MS (APCI) 206 (M – H⁺, 100%)
b) (1R-trans)-2-(3-Nitrophenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a).
NMR δH (d₆-DMSO) 8,06–7,98 (2H, m), 7,62–7,53 (2H, m), 4,00 (2H, s), 2,84–2,77 (1H, m), 2,41–2,34 (1H, m), 1,41–32 (1H, m), 1,32–1,23 (1H, m).
c) [3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*),6aa]]-6-[7-[2-[(3-Nitrophenyl]cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopentan-1,3-dioxol-4-ol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b) und Beispiel 24, Schritt (b).
d) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Nitrophenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c).
Schmp. 112–4ºC.
MS (APCI) 488 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,43 (1H, d), 8,08–8,01 (2H, m), 7,70– 7,56 (1H, m), 5,13–4,87 (4H, m), 4,69–4,60 (1H, m), 3,97–3,76 (2H, m), 3,31–3,04 (1H, m), 2,93–2,77 (2H, m), 2,54–2,51 (1H, m), 2,38–2,28 (1H, m), 1,97–1,88 (2H, m), 1,63–1.38 (3H, m), 0,76 (3H, t).
Beispiel 28
[1S-[(1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Phenoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a) (1R-trans)-2-(4-Phenoxyphenyl)cyclopropancarbonsäure
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt (a), unter Verwendung von 1-Ethenyl-4-phenoxybenzol.
b) (1R-trans)-2-(4-Phenoxyphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a).
c) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]-4-[7-[[2-(4-Phenoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 24, Schritt (f), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b) und des Produkts aus Beispiel 24, Schritt (d).
MS (APCI) 534 (M – H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,35 (1H, d), 7,41–7,35 (2H, m), 7,25– 7,22 (2H, m), 7,14–7,09 (1H, m), 6,99–6,94 (4H, m), 5,12–5,11 (1H, m), 5,04–5,01 (1H, m), 4,94–4,91 (2H, m), 4,67–4,64 (1H, m), 3,94–3,92 (1H, m), 3,80 (1H, s), 3,20–3,17 (1H, m), 2,99–2,87 (2H, s), 2,62–2,57 (1H, m), 2,19–2,10 (1H, m), 1,99–1,90 (1H, m), 1,56–1,49 (2H, m), 1,32–1,30 (1H, m), 0,85 (3H, t).
Beispiel 29
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Phenoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a) 1-Ethenyl-3-phenoxybenzol
Eine Suspension von Triphenylmethylphosphoniumbromid (25,23 g) und Kalium-tert.-butanolat (1 M Lösung in Tetrahydrofuran) (75,67 ml) wurde 0,5 h bei 0ºC gerührt. Die Mischung wurde mit einer Lösung von 3-Phenoxybenzaldehyd (10,0 g) in THF (10 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 4 h bei 0ºC gerührt. Ammoniumchloridlösung wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Durch Aufreinigung (SiO₂, Isohexan : Essigsäureethylester 4 : 1 als Laufmittel) erhielt man die im Untertitel genannte Verbindung (7,12 g)
NMR δH (CDCl₃) 7,78–7,65 (1H, m), 7,58–7,41 (1H, m), 7,36–7,26 (3H, m), 7,16–7,06 (2H, m), 7,04–7,00 (2H, m), 6,92–6,88 (1H, m), 6,72–6,62 (1H, m), 5,75 (1H, d), 5,27 (1H, m).
b) (1R-trans)-2-(3-Phenoxyphenyl)cyclopropancarbonsäure
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt a), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a).
MS (APCI) 253 (M – H⁺, 100%)
c) (1R-trans)-2-(3-Phenoxyphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt b).
NMR δH (d₆-DMSO) 7,42–7,36 (2H, m), 7,31–7,25 (1H, m), 7,16–7,11 (1H, m), 7,00–6,96 (2H, m), 6,90–6,88 (1H, m), 6,81–6,77 (2H, m), 3,94 (2H, s), 2,71–2,66 (1H, m), 2,14–2,11 (1H, m), 1,26–1,20 (1H, m), 1,15–1,11 (1H, m).
d) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Phenoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 24, Schritt (f), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c) und des Produkts aus Beispiel 24, Schritt (d).
MS (APCI) 534 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,35 (1H, d), 7,41–7,36 (2H, m), 7,32– 7,27 (1H, t), 7,15–7,10 (1H, m), 7,01–6,95 (3H, m), 6,90 (1H, m), 6,82–6,79 (1H, m), 5,12–5,10 (1H, m), 5,03–5,01 (1H, m), 4,93–4,91 (2H, m), 4,68–4,64 (1H, m), 3,94–3,92 (1H, m), 3,78 (1H, s), 3,20 (1H, m), 2,97–2,85 (2H, m), 2,61–2,57 (1H, m), 2,18–2,13 (1H, m), 1,96–1,92 (1H, m), 1,55–1,47 (2H, m), 1,35–1,32 (1H, m), 0,83 (3H, t).
Beispiel 30
[1S-[1α,2α,3β,4α(1S*,2R*)]-4-[7-[[2-(3-Aminophenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Eine Suspension von 5% Palladium-auf-Aktivkohle (40 mg) und des Produkts aus Beispiel 27, Schritt (d) (114 mg) in Ethanol (10 ml) wurde 20 Stunden lang unter einem Wasserstoffdruck von zwei Atmosphären gerührt. Die Mischung wurde filtriert und aufgereinigt (SiO₂, Isohexan : Aceton, 1 : 1 als Laufmittel), wodurch man die Titelverbindung (71 mg) erhielt.
Schmp. 105–7ºC
MS (APCI) 458 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,27 (1H, d), 6,91 (1H, t), 6,39–6,29 (3H, m), 5,16–5,07 (1H, m), 5,06–4,88 (5H, m), 4,70– 4,59 (1H, m), 3,95–3,90 (1H, m), 3,84–3,75 (1H, m), 3,21–2,83 (3H, m), 2,64–2,53 (1H, m), 2,02–1,87 (2H, m), 1,72–1,11 (4H, m), 0,86 (3H, t).
Beispiel 31
[1S-[1α,2α,3β,5β)]-3-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(3-hydroxypropoxy)cyclopentan-1,2-diol.
a) N-Butyl-(2,4-dimethoxyphenyl)methanamin
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 12, Schritt (d), unter Verwendung von Butylamin dargestellt.
NMR δH (CDCl₃) 0,90 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,33 (2H, Sextett, J = 7,2 Hz), 1,48 (2H, m), 2,57 (2H, m), 3,71 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,41–6,46 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,1 Hz).
b) (1S-cis)-4-[7-[N-Butyl-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-cyclopenten-1-ol
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 12, Schritt (e), unter Verwendung der Produkte aus Schritt (a) und Beispiel 12, Schritt c), dargestellt.
MS (APCI) 499 (M + H⁺, 100%)
c) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-[N-Butyl-[(2,4-Dimethoxyphenyl)methyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 15, Schritt (c), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b) dargestellt.
MS (APCI) 573 (M + H⁺, 100%)
d) [3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-N-Butyl-N-[2,4-(dimethoxyphenyl)methyl]-3-[[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propyl]oxy]-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolot4,5-d]pyrimidin-7-amin
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 13, Schritt (a) unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c) und 2-(3-Brompropoxy)-2H-tetrahydropyran dargestellt, wobei man die Umsetzung allerdings 18 Stunden lang bei Rückflußtemperatur ablaufen ließ.
MS (APCI) 715 (M + H⁺, 100%)
e) [1S-[1α,2α,3β,5β)]-3-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(3-hydroxypropoxy)cyclopenten-1,2-diol
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 2, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (d) dargestellt.
MS (APCI) 441 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 0,91 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,99 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,34 (2H, Sextett, J = 7,2 Hz), 1,58-1,74 (6H, m), 2,02 (1H, m), 2,62 (1H, m), 3,08 (2H, m), 3,44–3,56 (6H, m), 3,70 (1H, m), 3,91 (1H, m), 4,40 (1H, t, J = 5,1 Hz), 4,54–4,59 (1H, m), 4,95 (1H, q, J = 9,0 Hz), 5,03 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,10 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,97 und 8,60 (1H, t, J = 5,4 Hz).
Beispiel 32
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethoxy)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) N-[2,4-Dimethoxyphenyl)methyl]-N-(2-phenylcyclopropyl)-3-[[3aS-[3aα,4α(1S*,2R*),6α,6aα]]-[[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]ethyl]oxy]-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 31, Schritt (d), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 23, Schritt (a), und 2-(2-Bromethoxy)-2H-tetrahydropyran (hergestellt nach der Vorschrift von K. F. Bernady et. al., J. Org. Chem., 1979, 44, 1438) dargestellt.
MS (APCI) 761 (M + H⁺, 100%)
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethoxy)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 2, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a) dargestellt.
MS (APCI) 487 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (DMSO-d₆) 9,36 (1H, d, 4,0 Hz), 7,31–7,27 (2H, m), 7,20–7,16 (3H, m), 5,13 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,06 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,97 (1H, q, J = 9,2 Hz), 4,63–4,55 (2H, m), 3,94 (1H, br), 3,75 (1H, m), 3,52–3,47 (4H, m), 3,21 (1H, m), 2,96–2,93 (1H, m), 2,85–2,82 (1H, m), 2,58–2,70 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,03 (1H, m), 1,54– 1,46 (3H, m), 1,36–1,31 (1H, m), 0,80 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Beispiel 33
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(4-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) [3aR-(3aα,4α,6α(-1R*,2S*),6aα]-Tetrahydro-6-[7-[[2-(4-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt a), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 20, Schritt (b).
MS (APCI) 527 (M + H⁺, 100%)
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(4-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt a).
MS (APCI) 487 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,28 (1H, d), 7,14 (4H, d), 6,85 (2H, d), 5,00–4,95 (2H, m), 4,75–4,68 (2H, m), 4,47–4,40 (1H, m), 3,88 (1H, q), 3,73 (3H, s), 3,50–3,40 (2H, m), 3,13–2,80 (3H, m), 2,27–2,02 (3H, m), 1,90–1,77 (1H, m), 1,60–1,40 (3H, m), 1,28–1,20 (1H, m), 0,85 (3H, t).
Beispiel 34
[1R-[1a,2a,3b(1R*,2S*),5b]]-3-[7-[[2-(4-Chlorphenyl)cyclopropyl)]amino-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
a) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-6-[7-[[2-(4-Chlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt a), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 22, Schritt b), und 1,4-Dioxan als Lösungsmittel.
MS (APCI) 531 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (CDC1₃) 7,31–7,13 (4H, m), 5,28–5,15 (2H, m), 4,72–4,69 (1H, m), 3,82–3,65 (2H, t), 3,06–3,01 (2H, m), 2,62–2,45 (2H, m), 2,45–2,28 (1H, m), 2,21–2,07 (1H, m), 2,01–2,00 (1H, m), 1,68–1,60 (1H, m), 1,58 (3H, s), 1,40–1,35 (2H, m), 1,33 (3H, s), 0,94 (3H, t).
b) [1R-[1a,2a,3b(1R*,2S*),5b]]-3-[7-[[(2-(4-Chlorphenyl)cyclopropyl)]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt b).
MS (APCI) 491 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,35–7,21 (4H, dd), 5,00– 4,95 (2H, m), 4,73–4,70 (2H, m), 4,43–4,40 (1H, m), 3,88–3,87 (1H, m), 3,45 (2H, m), 3,15–3,05 (1H, m), 3,00–2,80 (2H, m), 2,27–2,00 (1H, m), 2,17–2,00 (2H, m), 1,90–1,80 (1H, m), 1,60–1,40 (4H, m), 1,40–1,30 (1H, m), 0,82 (3H, t).
Beispiel 35
[1R-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(3-Chlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
a) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-6-[7-[[2-(3-Chlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt a), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 26, Schritt d), und 1,4-Dioxan als Lösungsmittel.
MS (APCI) 531 (M + H⁺, 100%).
b) [1R-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(3-Chlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt a).
MS (APCI) 491 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,34 (1H, d), 7,28–7,10 (4H, m), 5,05– 4,93 (2H, m), 4,78–4,71 (2H, m), 4,48–4,40 (1H, m), 3,86–3,80 (1H, m), 4,50–4,40 (2H, m), 3,24–3,18 (1H, m), 3,00–2,80 (2H, m), 2,34–2,21 (1H, m), 2,20–2,00 (2H, m), 1,90–1,80 (1H, m), 1,60–1,38 (4H, m), 0,82 (3H, t).
Beispiel 36
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Methoxymethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-6-[7-[(2,4-Dimethoxyphenyl)methyl-(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt a), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 12, Schritt d).
MS (APCI) 647 (M + H⁺, 100%).
b) [3aS-[3aa,4a(1S*,2R*),6a,6aa]]-N-[(2,4-Dimethoxyphenyl)methyl]-3-[6-(methoxymethyl)-2,2-dimethyltetrahydro-4H-cyclopenta-1,3-dioxolan-4-yl]-N-(2-phenylcyclopropyl)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin
Natriumhydrid (31 mg, 60% in Öl) wurde zu einer Lösung des Produkts aus Schritt (a) (0,26 g) und Methyliodid (0,15 ml) in N,N-Dimethylformamid (1,5 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Wasser wurde zugesetzt, die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und aufgereinigt (SiO₂, Ethyl Isohexan : Aceton, 4 : 1 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (0,12 g) erhielt.
MS (APCI) 661 (M + H⁺, 100%).
c) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Methoxymethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 2, Schritt b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt b).
Schmp. 149–150ºC
MS (APCI) 471 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,20 (5H, m), 5,02 (1H, m), 4,81 (1H, m), 4,41 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,40 (2H, m), 3,28 (3H, m), 3,20 (1H, m), 2,90 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,13 (1H, m), 1,86 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,49–1,32 (2H, m), 0,83 (3H, t, J = 7 Hz).
Beispiel 37
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[5-(methylthio)-7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylsulfonyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 4, Schritt (a), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 1, Schritt (b).
MS (APCI) 489 (M + H⁺, 100%)
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[5-(methylthio)-7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 17, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a).
MS (APCI) 429 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,31–7,15 (5H, m), 5,03– 4,97 (2H, m), 4,74–4,71 (2H, m), 4,47–4,40 (1H, m), 3,91–3,878 (1H, m), 3,51–3,46 (2H, m), 3,19–3,18 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,29–2,24 (1H, m), 2,14–2,10 (2H, m), 1,92–1,80 (1H, m), 1,51–1,47 (1H, m), 1,35–1,32 (1H, m).
Beispiel 38
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-[(1-methylethyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 4, Schritt b), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 37, Schritt a), und 1-Methylethanthiol dargestellt.
MS (APCI) 457 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,35 (1H, s), 7,26–7,19 (5H, m), 5,00– 4,97 (2H, m), 4,72 (2H, s), 4,41 (1H, s), 3,87 (1H, s), 3,60–3,64 (1H, m), 3,47 (2H, s), 3,17 (1H, s), 2,23– 2,27 (1H, m), 2,09 (2H, s), 1,83–1,85 (1H, m), 1,53– 1,55 (1H, m), 1,23–1,36 (1H, m), 1,15 (3H, d), 1,09 (3H, d).
Beispiel 39
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(prop-2-enylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(prop-2-enylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 4, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 37, Schritt (a), und 2-Propen-1-thiol dargestellt.
MS (APCI) 455 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,00 (1H, s), 7,30–7,16 (5H, m), 5,95– 5,80 (1H, m), 5,22 (1H, d), 5,04–4,98 (2H, m), 4,67 (1H, d), 4,47–4,38 (3H, m), 3,91 (1H, q), 3,75–3,65 (2H, m), 3,55–3,48 (2H, m), 2,30–2,12 (3H, m), 1,93– 1,86 (1H, m), 1,50–1,45 (1H, m), 1,34–1,28 (1H, m).
Beispiel 40
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[5-(4-methylphenylthio)-7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 4, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 37, Schritt (a), und p-Thiokresol.
MS (APCI) 505 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,28 (1H, d), 7,48–7,44 (2H, m), 7,32– 7,11 (7H, m), 4,94–4,88 (2H, m), 4,64–4,60 (2H, m), 4,32–4,27 (1H, m), 3,30–3,20 (2H, m), 3,13–3,10 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,22–2,15 (2H, m), 2,02–1,98 (1H, m), 1,70–1,60 (1H, m), 1,42–1,38 (1H, m), 1,20–1,15 (1H, m).
Beispiel 41
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(4-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolol4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6-[7-[[2-(4-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt a), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 21, Schritt b), und 1,4-Dioxan als Lösungsmittel.
MS (APCI) 511 (M + H⁺, 100%).
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(4-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt a).
MS (APCI) 471 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,30 (1H, d), 7,09 (4H, s), 5,03–4,92 (2H, m), 4,71 (2H, s), 4,42–4,36 (1H, m), 3,84 (1H, s), 3,56–3,41 (2H, m), 3,20–3,10 (1H, m), 3,00–2,80 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,25–2,20 (1H, m), 2,15–2,05 (2H, m), 1,89–1,81 (1H, m), 1,60–1,40 (3H, m), 1,28 (1H, dd), 0,84 (3H, t).
Beispiel 42
[1S-[1α,2α,3β,(R*),5β(1S*,2R*)]]-3-(1-Hydroxyethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Natriumborhydrid (0,50 g) wurde zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 8 (2,10 g) in Methanol (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und dann in Wasser (300 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Durch Aufreinigung (HPLC, Chiralpak AD, Isohexan : Ethanol, 8 : 2 als Laufmittel) erhielt man die Titelverbindung (0,16 g). Die Stereochemie des sekundären Alkohols wurde gemäß der Methode von B. Trost et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 2370, bestimmt.
MS (APCI) 471 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,31 (1H, d), 7,31–7,15 (5H, m), 4,91 (2H, m), 4,62 (1H, d), 4,57 (1H, d), 4,37 (1H, m), 3,84 (1H, m), 3,74 (1H, m), 3,18 (1H, m), 2,96–2,81 (2H, m), 2,11 (3H, m), 1,96 (1H, m), 1,54 (3H, m), 1,35 (1H, m), 1,01 (3H, d), 0,79 (3H, t).
Beispie1 43
[1S-[1α,2α,3β,(S*),5β(1S*,2R*)]]-3-(1-Hydroxyethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 42, weitere Elution (HPLC, Chiralpak AD, Isohexan : Ethanol, 8 : 2) lieferte die Titelverbindung (0,18 g). Die Stereochemie des sekundären Alkohols wurde gemäß der Methode von B. Trost et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 2370, bestimmt.
MS (APCI) 471 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,30–7,16 (5H, m), 4,95 (2H, m), 4,68 (1H, m), 4,62 (1H, d), 4,37 (1H, m), 4,02 (1H, m), 3,62 (1H, m), 3,21 (1H, m), 2,96–2,82 (2H, m), 2,13 (2H, m), 1,89 (2H, m), 1,48 (3H, m), 1,33 (1H, m), 1,15 (3H, d), 0,82 (3H, t).
Beispiel 44
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[5-(Ethylthio)-7-[[2-phenylcyclopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
a) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-6-[5-(Ethylthio)-7-[[2-phenylcyclopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 4, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 37, Schritt (a) und Ethanthiol.
MS (APCI) 483 (M + H⁺, 100%)
b) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[5-(Ethylthio)-7-[[2-phenylcyclopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a).
MS (APCI) 443 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,34 (1H, d), 7,31–7,15 (5H, m), 5,01– 4,97 (2H, m), 4,73–4,70 (2H, m), 4,45–4,41 (1H, m), 3,88 (1H, q), 3,51–3,45 (2H, m), 3,21–3,17 (1H, m), 2,90–2,86 (2H, m), 2,28–2,23 (1H, m), 2,11–2,08 (2H, m), 1,90–1,82 (1H, m), 1,54–1,51 (1H, m), 1,35–1,30 (1H, m), 1,09 (3H, t).
Beispiel 45
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
a) (1R-trans)-2-[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]cyclopropancarbonsäure
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt (a), unter Verwendung von 1-Ethenyl-4-phenylbenzol.
NMR δH (CDCl₃) 7,50–7,30 (7H, m), 7,19 (2H, d), 2,70– 2,60 (1H, m), 1,99–1,93 (1H, m), 1,75–1,68 (1H, m), 1,47–1,41 (1H, m).
b) (1R-trans)-2-[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a).
MS (APCI) 210 (M + H⁺, 100%)
c) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-6-[7-[[2-[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b) und 1,4-Dioxan als Lösungsmittel.
MS (APCI) 573 (M + H⁺, 100%)
d) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (C).
MS (APCI) 433 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,38 (1H, d), 7,64 (2H, d), 7,59 (2H, d), 7,46 (2H, t), 7,33 (1H, t), 7,27 (2H, d), 5,10–5,00 (2H, m), 4,78 (2H, s), 4,47–4,40 (1H, m), 3,92–3,83 (1H, m), 3,50–3,40 (2H, m), 3,27–3,20 (1H, m), 3,00– 2,80 (2H, m), 2,35–2,04 (3H, m), 1,89–1,80 (1H, m), 1,70–1,39 (4H, m), 0,79 (3H, t).
Beispiel 46
[1R-[1α,2α,3β,5β)]-3-[7-(Butylamino)-5-(cyclopentylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 4, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 4, Schritt (a), und Cyclopentanthiol, gefolgt von der Vorschrift von Beispiel 2, Schritt (b).
Schmp. 187–8ºC
MS (APCI) 437 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 8,96 (1H, t), 4,98–4,96 (2H, dd), 4,73– 4,69 (2H, m), 4,46–4,39 (1H, m), 3,90–3,85 (1H, m), 3,47 (1H, br s), 3,52–3,43 (4H, m), 2,25–1,28 (17H, m), 0,91 (3H, t).
Beispiel 47
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-[4-(trifluormethyl)phenylthio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 4, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 37, Schritt (a), und 4-(Trifluormethyl)thiophenol dargestellt.
Schmp. 100–102ºC
MS (APCI) 559 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,44 (1H, d), 7,83 (2H, d), 7,61 (2H, d), 7,29–7,08 (5H, m), 4,90 (2H, m), 4,62 (2H, m), 4,32 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,39–3,27 (2H, m), 3,06 (1H, m), 2,21 (2H, m), 2,01 (1H, m), 1,72 (1H, m), 1,40 (1H, m), 1,19 (1H, m).
Beispiel 48
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(4-phenoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) [1R-[1α,2α,3β,5β)]-3-[7-Chlor-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
Eine Lösung von [3aR-(3aα,4α,6α,6aα]-6-[7-Chlor-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol (0,50 g) in Acetonitril (20 ml) wurde mit Dowex^® 50WX8-200 (H⁺-Form) Ionenaustauscherharz (0,49 g) 7 Stunden lang bei 60ºC und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch aufgereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen farblosen Feststoff (0,31 g) erhielt.
MS (APCI) 360 (M + H⁺, 100%).
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(4-phenoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung der Produkte aus Schritt (a) und Beispiel 28, Schritt (b), und Acetonitril als Lösungsmittel.
MS (APCI) 549 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,42–7,34 (2H, m), 7,27– 7,17 (2H, m), 7,12 (1H, t), 7,01–6,92 (4H, m), 5,06– 4,95 (2H, m), 4,75–4,68 (2H, m), 4,48–4,38 (1H, m), 3,91–3,85 (1H, m), 3,56–3,40 (2H, m), 3,21–3,13 (1H, m), 3,05–2,83 (2H, m), 2,32–2,19 (1H, m), 2,18–2,03 (2H, m), 1,91–1,79 (1H, m), 1,61–1,46 (3H, m), 1,36– 1,26 (1H, m), 0,85 (3H, t).
Beispiel 49
[1R-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(2-Chlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
a) (1R-trans)-2-(2-Chlorphenyl)cyclopropancarbonsäure
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt (a), unter Verwendung von 2-Chlor-1-ethenylbenzol.
MS (APCI) 195 (M – H, 100%)
b) (1R-trans)-2-(2-Chlorphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt (b) unter Verwendung des Produkts aus Schritt a).
MS (APCI) 166 (M + H⁺, 100%)
c) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-6-[7-[[2-(2-Chlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b) und 1,4-Dioxan als Lösungsmittel.
MS (APCI) 531 (M + H⁺, 100%).
d) [1R-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(2-Chlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c).
MS (APCI) 471 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,38 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,30–7,22 (3H, m), 5,03–4,95 (2H, m), 4,75–4,70 (2H, m), 4,45– 4,38 (1H, m), 3,91–3,82 (1H, m), 3,52–3,40 (2H, m), 3,00–2,80 (2H, m), 2,60–2,40 (3H, m), 2,13–2,02 (1H, m), 1,93–1,81 (1H, m), 1,70–1,35 (4H, m), 0,80 (3H, t).
Beispiel 50
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxyethoxymethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-N-[(2,4-Dimethoxyphenyl)methyl]-3-[6-[[2-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethoxymethyl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]-N-(2-phenylcyclopropyl)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin
Natriumhydrid (35 mg, 60%ige Dispersion in Öl) und (2-Bromethoxy)-tert.-butyldimethylsilan (0,2 ml) wurden zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 36, Schritt (b) (333 mg) in Toluol (3 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 6 h auf 65ºC und dann 16 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Weiteres Natriumhydrid (35 mg) und Silan (0,2 ml) wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 6 Stunden lang erhitzt. Ammoniumchloridlösung wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, eingeengt und aufgereinigt (SiO₂, Benzin : Ether 2 : 1 und Benzin : Essigsäureethylester 4 : 1 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (77 mg) erhielt.
NMR δH (CDCl₃) 7,27–7,12 (6H, m), 6,40–6,28 (2H, m), 5,37–5,17 (3H, m), 3,79 (1H, m), 3,78–3,73 (5H, m), 3,6–3,51 (7H, m), 3,1–2,95 (2H, m), 2,6–2,1 (2H, m), 1,68–1,61 (2H, m), 1,59–1,57 (6H, m), 1,48–1,41 (1H, m), 1,30–1,21 (5H, m), 0,94 (3H, t), 0,86 (9H, s), 0,06 (6H, s).
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxyethoxymethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-l,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 2, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a). Durch Aufreinigung (HPLC, Novapak^® C18-Säule, 0,1%ige wäßrige Ammoniumacetatlösung : Acetonitril, isokratische Elution 35% MeCN über 30 Minuten) erhielt man die Titelverbindung (33 mg).
MS (APCI) 501 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,35 (1H, s), 7,38–7,05 (5H, m), 5,09– 4,92 (2H, m), 4,81 (1H, d), 4,63–4,54 (1H, m), 4,47– 4,38 (1H, m), 3,90–3,84 (1H, m), 3,6–3,3 (8H, m), 3,24– 3,16 (1H, m), 3,01–2,79 (2H, m), 2,35–2,08 (3H, m), 1,90–1,78 (1H, m), 1,56–1,44 (2H, m), 1,37–1,27 (1H, m), 0,80 (3H, t).
Vergleichsbeispiel 51
[1R-[1α,2β,3β,4α(1R*,2S*)]]-3-Hydroxy-2-methoxy-4-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentanmethanol
(a) [1R-[1a,2a,3b(1R*,2S*),5b]]-3-[7-[N-(2,4-Dimethoxyphenylmethyl)-(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 36, Schritt (a) (1,39 g) in Trifluoressigsäure (1,5 ml)/Methanol (15 ml) wurde zwei Tage lang gerührt. Essigsäureethylester wurde zugegeben, und die Mischung wurde eingeengt. Es wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, eingeengt und aufgereinigt (SiO₂, Benzin : Aceton 1 : 1 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (1,11 g) erhielt.
MS (APCI) 607 (M + H⁺, 100%)
(b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-5-[7-[N-(2,4-Dimethoxyphenylmethyl)-[(2-phenylcyclopropyl)amino]]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-3-[[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]methyl]cyclopentan-1,2-diol
Eine Lösung des Produkts aus Schritt (a) (1,11 g), Imidazol (417 mg) und tert.-Butylchlordiphenylsilan (0,75 ml) in trockenem DMF (4 ml) wurde 18 Stunden lang gerührt. Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, eingeengt und aufgereinigt (SiO₂, Benzin : Aceton 3 : 1 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (1,16 g) erhielt.
NMR δH (CDCl₃) 7,70–7,04 (16H, m), 6,44–6,30 (2H, m), 5,83–5,63 (2H, m), 5,45–5,31 (1H, m), 5,04–4,78 (1H, m), 4,50–4,40 (1H, m), 4,32–4,27 (1H, m), 3,86–3,52 (8H, m), 3,13–2,63 (4H, m), 2,53–2,17 (3H, m), 1,79– 1,40 (4H, m), 1,01 (9H, s), 0,97 (3H, t).
(c) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-5-[7-[N-(2,4-Dimethoxyphenylmethyl)-[(2-phenylcyclopropyl)amino]]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-3-[[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]methyl]-2-methoxycyclopentanol
Natriumhydrid (65,3 mg) wurde zu einer Lösung des Diols aus Schritt (b) (1,23 g) und Methyliodid (0,13 ml) in DMF (4 ml) gegeben, und die Mischung wurde 4 h gerührt. Eine Lösung von Ammoniumchlorid wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, eingeengt und auf gereinigt (SiO₂, Benzin : Aceton 4 : 1 und Benzin : Essigsäureethylester 2 : 1 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (676 mg) als eine 1 : 2,5-Mischung mit der regioisomeren Verbindung [1R-[1α,2α,3β,5β(1R*,2S*)]]-3-[7-[N-(2,4-Dimethoxyphenylmethyl)-(2-phenylcyclopropyl)amino]]-5-propylthio-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-[[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]methyl]-2-methoxycyclopentanol erhielt.
NMR δH (CDCl₃) 7,5–7,0 (16H, m), 6,43–6,31 (2H, m), 5,84–4,60 (4H, m), 4,35–4,27 (1H, m), 3,82–3,12 (11H, m), 3,15–2,85 (1H, m), 2,64–2,58 (1H, m), 2,53–1,97 (2H, m), 1,77–1,22 (5H, m), 1,01 (9H, s), 0,97 (3H, t).
(d) [1R-[1α,2β,3β,4α(1R*,2S*)]]-3-Hydroxy-2-methoxy-4-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentanmethanol
Eine Lösung der Verbindungsmischung aus Schritt (c) (676 mg) in Trifluoressigsäure-Wasser (9 : 1) (3 ml) wurde 20 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde in THF (1 ml) gelöst und mit Tetrabutylammoniumfluorid in THF (2 ml, 1 M Lösung) versetzt und 4 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde aufgereinigt (SiO₂, Benzin : Aceton 2 : 1, Dichlormethan : Methanol 29 : 1 und Benzin : Essigsäureethylester 1 : 2 als Laufmittel), wodurch man zwei Fraktionen erhielt:
Fraktion 1, 161 mg, [1R-[1α,2β,3β,4α(1R*,2S*)]]-3-Hydroxy-2-methoxy-4-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentanmethanol.
Fraktion 2, 330 mg, [1R-[1α,2β,3β,4α(1R*,2S*)]]-2-Hydroxy-3-methoxy-4-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)cyclopentanmethanol; weiter aufgereinigt in Beispiel 52.
Durch weitere Aufreinigung von Fraktion 1 (HPLC, Novapak^® C18-Säule, 0,1%ige wäßrige Ammoniumacetatlösung : Acetonitril, isokratische Elution 45% MeCN über 40 Minuten) erhielt man die Titelverbindung (58,9 mg).
MS (APCI) 471 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,33 (1H, bs), 7,34–7,13 (5H, m), 5,10– 4,69 (3H, m), 4,60–4,49 (1H, m), 3,68–2,79 (6H, m), 3,37 (3H, s), 2,32–2,07 (3H, m), 1,92–1,80 (1H, m), 1,60–1,47 (3H, m), 1,38–1,28 (1H, m), 0,80 (3H, t).
Vergleichsbeispiel 52
[1R-[1α,2β,3β,4α(1R*,2S*)]]-2-Hydroxy-3-methoxy-4-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentanmethanol
Durch Aufreinigung von Fraktion 2 aus Beispiel 51 (HPLC, Novapak^® C18-Säule, 0,1%ige wäßrige Ammoniumacetatlösung : Acetonitril, isokratische Elution 45% MeCN über 40 Minuten) erhielt man die Titelverbindung (133,5 mg).
MS (APCI) 471 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,35 (1H, s), 7,34–7,13 (5H, m), 5,14 (1H, q), 4,79 (1H, s), 4,23–4,05 (2H, m), 3,57–3,25 (5H, m), 3,25–3,18 (1H, m), 3,04–2,79 (2H, m), 2,37– 2,06 (3H, m), 1,92–1,80 (1H, m), 1,60–1,47 (3H, m), 1,38–1,28 (1H, m), 0,83 (3H, t).
Beispiel 53
[1S-[1α,2α,3β(E),5β(1S*,2R*)]]-3-(3-Hydroxyprop-1-enyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) 3-[([3aR-[3aα,4α(E),6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[(Cyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]-2-propensäuremethylester
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 1, Schritt (a) (1,6 g) in Dimethylsulfoxid (15 ml) wurde mit Pyridin (0,25 g) und anschließend mit Trifluoressigsäure (0,18 g) versetzt. In diese Mischung wurde 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (1,99 g) gegeben. Nach 5 Stunden Rühren wurde die Reaktionsmischung mit Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (1,72 g) versetzt und dann weitere 18 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde in Essigsäureethylester (300 ml) gegossen und mit Oxalsäure (1,59 g) versetzt. Nach 30 Minuten Rühren wurde die Mischung filtriert und die Essigsäureethylesterlösung wurde mit verdünnter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit verdünnter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und anschließend getrocknet und eingeengt. Durch Aufreinigung (SiO₂, Essigsäureethylester : Isohexan 1 : 4 als Laufmittel) erhielt man die im Untertitel genannte Verbindung (1,5 g).
MS (APCI) 551 (M + H⁺, 100%)
b) 3-[[1R-[1α(E),2β,3β,4α(1R*,2S*)]]-2,3-Dihydroxy-4-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentyl]-2-propensäuremethylester
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 2, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a).
MS (APCI) 511 (M + H⁺, 100%)
c) [1S-[1α,2α,3β(E),5β(1S*,2R*)]]-3-(3-Hydroxyprop-1-enyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Eine Lösung des Produkts aus Schritt (b) (0,7 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde bei –78ºC mit DIBAL-H^® (1,5 M Lösung in Toluol, 8,2 ml) versetzt. Die Mischung wurde dann 1 Stunde lang bei 0ºC gerührt, mit Methanol (1 ml) gequencht und anschließend in verdünn Natronlauge (50 ml) gegossen. Diese Mischung wurde mit Essigsäureethylester (200 ml) extrahiert, und der Extrakt wurde getrocknet und eingeengt. Durch Aufreinigung (SiO₂, Essigsäureethylester als Laufmittel) erhielt man die Titelverbindung (0,2 g).
MS (APCI) 483 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,34 (1H, d), 7,31–7,15 (5H, m), 5,80– 5,70 (1H, m), 5,66–5,58 (1H, m), 5,09 (1H, d), 4,98 (1H, q), 4,88 (1H, d), 4,67 (1H, t), 4,33 (1H, q), 3,93 (2H, t), 3,84 (1H, q), 3,22–3,18 (1H, m), 3,00–2,80 (2H, m), 2,65–2,60 (1H, m), 2,42–2,38 (1H, m), 2,15– 2,10 (1H, m), 2,00–1,85 (1H, m), 1,55–1,47 (3H, m), 1,35–1,30 (1H, m), 0,85–0,80 (3H, m).
Beispiel 54
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(3-Hydroxypropyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 53, Schritt (c) (0,2 g) und Triisopropylbenzolsulfonylhydrazin (0,3 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 4 Stunden lang auf 70ºC erhitzt. Die Mischung wurde dann aufgereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester als Laufmittel), wodurch man die Titelverbindung (0,13 g) erhielt.
MS (APCI) 485 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,32 (1H, d), 7,31–7,15 (5H, m), 5,00– 4,95 (2H, m), 4,71 (1H, d), 4,42–4,36 (2H, m), 3,73 (1H, q), 3,41 (2H, q), 3,20–3,17 (1H, m), 2,97–2,83 (2H, m), 2,37–2,33 (1H, m), 2,13–2,11 (1H, m), 1,95– 1,85 (1H, m), 1,77–1,31 (9H, m), 0,83 (3H, t).
Vergleichsbeispiel 55
1-[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-Dihydroxy-4-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentyl]-2-methoxyethanon
Bortrifluorid-Etherat (1,0 ml) wurde zu einer Lösung von Diazoketon, hergestellt wie in Beispiel 8 (0,60 g) beschrieben, in Methanol (50 ml) gegeben und die Lösung wurde 1 Stunde lang auf 50ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und dann getrocknet und eingeengt. Durch Aufreinigung (SiO₂, Essigsäureethylester : Dichlormethan 2 : 3 als Laufmittel) erhielt man die Titelverbindung (0,16 g).
MS (APCI) 499 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,36 (1H, d), 7,31–7,16 (5H, m), 5,25 (2H, m), 4,99 (1H, m), 4,30 (1H, m), 4,24 (2H, m), 4,13 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,19 (1H, m), 3,13 (1H, m), 2,96–2,83 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,14 (1H, m), 1,51 (3H, m), 1,34 (1H, m), 0,81 (3H, t).
Beispiel 56
[1S-(1α,2α,3β,5β)]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[(trans)-2-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) [3aR-[3aα,4α,6α,6aα]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6-[7-[[(trans)-2-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung von (trans)-2-(3,4-Methylendioxyphenyl)cyclopropanamin-hydrochlorid.
MS (APCI) 541 (M + H⁺, 100%).
b) [1S-[1α,2α,3β,5β)]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[(trans)-2-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt a).
MS (APCI) 501 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,28 (1H, d), 6,84–6,80 (2H, m), 6,71– 6,69 (1H, m), 5,96 (2H, s), 5,01–4,97 (2H, m), 4,73– 4,71 (2H, m), 4,44–4,40 (1H, m), 3,87 (1H, q), 3,51– 3,44 (2H, m), 3,10–3,07 (1H, m), 3,00–2,90 (2H, m), 2,27–2,23 (1H, m), 2,08–2,05 (2H, m), 1,86–1,83 (1H, m), 1,59–1,53 (2H, m), 1,45–1,42 (1H, m), 1,29–1,24 (1H, m), 0,86 (3H, t).
Beispiel 57
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(3-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-Tetrahydro-6-[7-[[2-(3-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimethyl-4Hcyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 24, Schritt (e).
MS (APCI) 527 (M + H⁺, 100%).
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(3-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Eine Lösung des Produkts aus Schritt (b) (0,29 g) in 80%iger wäßriger Essigsäure (10 ml) wurde 1 Stunde lang auf 80° erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und chromatographisch aufgereinigt (SiO₂, Methanol : Dichlormethan, 5 : 95 als Laufmittel), was das Rohprodukt ergab. Durch weiteres Aufreinigen (HPLC, Novapak^® C18-Säule, 0,1%ige wäßrige Ammoniumacetatlösung : Acetonitril, isokratische Elution 45% MeCN über 15 Minuten) erhielt man die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (0,19 g).
MS (APCI) 487 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,32 (1H, d), 7,19 (1H, t), 6,78–6,72 (3H, m), 5,04–4,95 (2H, m), 4,75–4,69 (2H, m), 4,47– 4,38 (1H, m), 3,91–3,84 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,55– 3,41 (2H, m), 3,24–3,17 (1H, m), 3,01–2,92 (1H, m), 2,90–2,81 (1H, m), 2,31–2,19 (1H, m), 2,14–2,04 (2H, m), 1,90–1,79 (1H, m), 1,59–1,45 (3H, m), 1,37–1,30 (1H, m), 0,83 (3H, t).
Beispiel 58
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(4-hydroxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) (1R-trans)-2-(4-Hydroxyphenyl)cyclopropanamin-hydrobromid
Eine Lösung der freien Base des Produkts aus Beispiel 20, Schritt (b) (300 mg) in 47%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure (9 ml) wurde 2 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol (3 × 30 ml) destilliert. Der Rückstand wurde dann in Ethanol (30 ml) aufgenommen und das Produkt wurde durch langsame Zugabe von Ether (100 ml) ausgefällt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (290 mg) erhielt.
NMR δH (D₂O) 6,98 (2H, m), 6,74 (2H, m), 2,68 (1H, m), 2,25 (1H, m), 1,25 (1H, m), 1,14 (1H, m).
b) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-Tetrahydro-6-[7-[[2-(4-hydroxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a) und Tetrahydrofuran als Lösungsmittel.
MS (APCI) 513 (M + H⁺, 100%).
c) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(4-hydroxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 57, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b).
MS (APCI) 473 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,25 (1H, d), 7,05 (2H, dd), 6,69 (2H, dd), 6,62 (4H, m), 5,00 (1H, m), 4,41 (1H, m), 3,87 (1H, m), 3,45 (2H, m), 3,05 (1H, m), 2,95 (2H, m), 2,27 (1H, m), 2,06 (2H, m), 1,86 (1H, m), 1,54 (2H, m), 1,39 (1H, m), 1,20 (1H, m), 0,87 (3H, t).
Beispiel 59
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(3-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-Tetrahydro-6-[7-[[2-(3-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 25, Schritt (b).
MS (APCI) 511 (M + H⁺, 100%).
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(3-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolot,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 57, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a).
MS (APCI) 471 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,31 (1H, d), 7,17 (1H, t), 7,07–6,93 (3H, m), 5,06–4,94 (2H, m), 4,76–4,68 (2H, m), 4,48– 4,38 (1H, m), 3,91–3,81 (1H, m), 3,56–3,40 (2H, m), 3,21–3,13 (1H, m), 3,03–2,81 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,27–2,18 (1H, m), 2,16–2,02 (2H, m), 1,92–1,78 (1H, m), 1,60–1,43 (3H, m), 1,37–1,26 (1H, m), 0,84 (3H, t).
Beispiel 60
[1S-[1a,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(3-phenoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6-[7-[[2-(3-phenoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[9,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 29, Schritt (c).
MS (APCI) 589 (M + H⁺, 100%).
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(3-phenoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 57, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a).
MS (APCI) 549 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,32 (1H, d), 7,41–7,38 (2H, m), 7,30 (1H, t), 7,01–6,96 (3H, m), 6,95 (1H, s), 6,80 (1H, dd), 5,01–4,96 (2H, m), 4,73–4,70 (2H, m), 4,45–4,38 (1H, m), 3,51–3,45 (2H, m), 3,20–3,18 (1H, m), 3,03– 2,81 (2H, m), 2,31–2,22 (1H, m), 2,15–2,06 (2H, m), 1,89–1,91 (1H, m), 1,56–1,49 (3H, m), 1,33–1,30 (1H, m), 0,84 (3H, t).
Beispiel 61
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-6-[7-[[2-(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 19, Schritt (i).
MS (APCI) 515 (M + H⁺, 100%).
b) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 57, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a).
MS (APCI) 475 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,29–7,17 (2H, m), 7,17– 7,07 (2H, m), 5,05–4,95 (2H, m), 4,76–4,68 (2H, m), 4,48–4,38 (1H, m), 3,92–3,84 (1H, m), 3,55–3,41 (2H, m), 3,18–3,05 (1H, m), 3,01–2,81 (2H, m), 2,31–2,19 (1H, m), 2,18–2,04 (2H, m), 1,91–1,79 (1H, m), 1,58– 1,46 (3H, m), 1,36–1,28 (1H, m), 0,83 (3H, t).
Beispiel 62
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(3-nitrophenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6-[7-[[2-(3-nitrophenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 27, Schritt (b).
MS (APCI) 542 (M + H⁺, 100%).
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(3-nitrophenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 57, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a).
MS (APCI) 502 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 8,10–8,00 (2H, m), 7,71–7,55 (2H, m), 5,06–4,92 (2H, m), 4,82–4,64 (2H, br), 4,47–4,37 (1H, m), 3,91–3,83 (1H, m), 3,55–3,41 (2H, m), 3,28–3,20 (1H, m), 2,97–2,72 (2H, m), 2,37–2,17 (2H, m), 2,16– 2,03 (1H, m), 1,92–1,77 (1H, m), 1,74–1,60 (1H, m), 1,59–1,39 (3H, m), 0,78 (3H, t).
Beispiel 63
[1R-[1α,2α,3β,5β(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(3-Aminophenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt nach der Vorschrift von Beispiel 30, unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 62.
MS (APCI) 472 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 6,91 (1H, t), 6,42–6,29 (3H, m), 5,07– 4,86 (1H, m), 4,49–4,38 (1H, m), 3,91–3,85 (1H, m), 3,56–3,40 (2H, m), 3,23–3,15 (1H, m), 3,14–2,84 (2H, m), 2,32–2,18 (1H, m), 2,17–2,05 (1H, m), 2,05–1,96 (1H, m), 1,91–1,78 (1H, m), 1,64–1,50 (2H, m), 1,46– 1,36 (1H, m), 1,25–1,13 (1H, m), 0,87 (3H, t).
Beispiel 64
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a) 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-propensäure
Zu einer Lösung von 3,5-Dimethoxybenzaldehyd (12,5 g) in Pyridin (20 ml) wurden Malonsäure (8,61 g) und Piperidin (1 ml) gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde 16 Stunden lang auf 100°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, auf Eis gegossen und mit konz. HCl angesäuert. Der so erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, in Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert und mit Isohexan gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit konz. HCl angesäuert, wodurch man einen weißen Niederschlag erhielt, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, was die im Untertitel genannte Verbindung (11,07 g) ergab.
MS (APCI) 207 (M – H⁺, 100%).
b) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1-oxo-2-propenyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (f), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a) dargestellt.
MS (APCI) 406 (M + H⁺ 100%).
c)[3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-1-[[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)cyclopropyl]carbonyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (g), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b) dargestellt.
MS (APCI) 418 (M – H⁺, 100%).
d) (1R-trans)-2-(3,5-Dimethoxyphenyl)cyclopropancarbonsäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (h), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c) dargestellt.
MS (APCI) 221 (M – H⁺, 100%).
e) [1R-trans]-2-(3,5-Dimethoxyphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (d) dargestellt.
NMR δH (d₆-DMSO) 6,32–6,31 (1H, m), 6,26–6,25 (2H, m), 3,92 (2H, s), 3,71 (6H, s), 2,73–2,66 (2H, m), 2,10– 2,03 (1H, m), 1,23–1,08 (2H, m).
f) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 24, Schritt (f), unter Verwendung der Produkte aus Schritt (e) und Beispiel 24, Schritt (d), dargestellt.
MS (APCI) 503 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 6,35–6,30 (3H, m), 5,10 (1H, bs), 5,00– 4,91 (3H, m), 4,67–4,63 (1H, m), 3,93 (1H, s), 3,78– 3,77 (1H, m), 3,73 (6H, s), 3,22–3,17 (1H, m), 3,01– 2,84 (2H, m), 2,62–2,61 (1H, m), 2,08–2,05 (1H, m), 1,91–1,87 (1H, m), 1,53–1,46 (2H, m), 1,35–1,32 (1H, m), 0,85–0,80 (3H, s).
Beispiel 65
[1S-[1a,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]-3-[(2-Hydroxy-2,2-dimethyl)ethoxy]-5-[7-[(2-(phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) 2-[[[3aR-[3aα,4α(1R*,2S*),6α,6aα]]-6-[7-[N-[(2,4-Dimethoxyphenyl)methyl]-2-(phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]oxy]-1,1-dimethylethanol
Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 23, Schritt (b) (1,15 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde bei 0°C Methylmagnesiumbromid (0,45 ml, Lösung 3 M in THF) gegeben. Der Ansatz wurde 1 Stunde lang gerührt und dann mit einer 10%igen Ammoniumchloridlösung gequencht, und die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Durch Aufreinigung (SiO₂, Essigsäureethylester : Hexan 1 : 3 als Laufmittel) erhielt man die im Untertitel genannte Verbindung (0,80 g).
MS (APCI) 705 (M + H⁺, 100%).
b) [1S-[1a,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]-3-[(2-Hydroxy-2,2-dimethyl)ethoxy]-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 2, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a) dargestellt.
MS (APCI) 705 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,35 (1H, t, J = 4,5 Hz), 7,31–7,27 (2H, m), 7,21–7,15 (3H, m), 5,13 (1H, d, J = 6,3 Hz), 5,05 (1H, d, J = 3,9 Hz), 4,98 (1H, q, J = 9,0 Hz), 4,63–4,56 (1H, m), 3,94 (1H, s), 3,74 (1H, s), 3,27 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,21 (1H, d, J = 9,0 Hz), 3,21 (1H, m), 2,97–2,81 (2H, m), 2,63 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,04 (1H, m), 1,52 (2H, m), 1,48 (1H, m), 1,34 (1H, m), 1,10 (3H, s), 1,09 (3H, s), 0,81 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Beispiel 66
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-[4-(1-methylethyloxy)phenyl]cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) 1-Ethenyl-4-(1-methylethoxy)benzol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 29, Schritt (a), unter Verwendung von 4-(1-Methylethoxy)benzaldehyd.
MS (EI) 162 (M⁺, 100%).
b) (1R-trans)-2-[4-(1-Methylethoxy)phenyl]cyclopropancarbonsäure
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt a), des Produkts aus Schritt (a).
MS (APCI) 219 (M – H⁺, 100%).
c) (1R-trans)-2-[4-(1-Methylethoxy)phenyl]cyclopropanamin
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt i), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b).
NMR δH (d₆-DMSO) 7,00 (2H, d), 6,76 (2H, d), 4,51 (1H, sept), 2,30–2,25 (1H, m), 1,67–1,61 (1H, m), 1,21 (6H, d), 0,85–0,75 (2H, m).
d) [3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*),6aa]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6-[7-[[2-[4-(1-methylethoxy)phenyl]cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c).
MS (APCI) 219 (M + H⁺, 100%).
e) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-[4-(1-methylethyloxy)phenyl]cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 57, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (d).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,28 (1H, d), 7,11 (2H, d), 6,83 (2H, m), 5,01–4,97 (2H, m), 4,74–4,70 (2H, m), 4,55 (1H, sept), 4,46–4,39 (1H, m), 3,89–3,85 (1H, m), 3,51–3,45 (2H, m), 3,14–3,07 (1H, m), 3,03–2,82 (2H, m), 2,30– 2,20 (1H, m), 2,09–2,06 (2H, m), 1,89–1,79 (1H, m), 1,59–1,49 (1H, m), 1,47–1,41 (1H, m), 1,24 (7H, m), 0,99 (3H, t).
Beispiel 67
[1S-[1a,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]-3-(3-Hydroxypropoxy)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) [3aS-[3aα,4α(1S*,2R*),6α,6aα]]-N-[2,4-(Dimethoxyphenyl)methyl]-3-[2,2-dimethyl-6-[[[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propyl]oxy]-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]-N-(2-phenylcyclopropyl)-5-propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 31, Schritt (d), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 23, Schritt (a), und 2-(3-Brompropoxy)-2H-tetrahydropyran dargestellt.
MS (APCI) 775 (M + H⁺, 100%).
b) [1S-[1a,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]-3-(3-Hydroxypropoxy)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 2, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a) dargestellt.
MS (APCI) 501 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,34 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,32–7,25 (2H, m), 7,22–7,15 (3H, m), 5,11 (1H, d, J = 3,3 Hz), 5,04 (1H, d, J = 3,8 Hz), 4,97 (1H, q, J = 9,1 Hz), 4,62–4,52 (1H, m), 4,40 (1H, t, 5,2 Hz), 3,95–3,92 (1H, m), 3,75– 3,66 (1H, m), 3,59–3,41 (4H, m), 3,25–3,14 (1H, m), 3,13–2,78 (2H, m), 2,70–2,55 (1H, m), 2,30–1,95 (2H, m), 1,73–1,61 (2H, m), 1,57–1,28 (4H, m), 0,82 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Beispiel 68
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(3,4-Difluorphenyl)-1-oxo-2-propenyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (f), unter Verwendung von 3-(3,4-Difluorphenyl)-2-propensäure dargestellt.
MS (APCI) 382 (M + H⁺, 100%).
b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-1-[[2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]carbonyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (g), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a) dargestellt.
MS (APCI) 396 (M + H⁺, 100%).
c) (1R-trans)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropancarbonsäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (h), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b) dargestellt.
NMR δH (CDCl₃) 7,68 (1H, dd, J = 10,0, J = 8,5 Hz), 7,46– 7,31 (2H, m), 3,12–3,03 (1H, m), 2,37 (1H, dt, J = 8,5, J = 4,4 Hz), 2,17 (1H, dt, J = 9,2, J = 4,8 Hz), 1,86 (1H, ddd, J = 8,5, J = 6,9, J = 5,2 Hz).
d) (1R-trans)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c) dargestellt.
MS (APCI) 170 (M + H⁺, 100%).
e) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 24, Schritt (f), unter Verwendung der Produkte aus Schritt (d) und Beispiel 24, Schritt (d) dargestellt.
MS (APCI) 479 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,36 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,40–7,22 (2H, m), 7,10–7,00 (1H, m), 5,13–4,90 (4H, m), 4,68–4,60 (1H, m), 3,97–3,90 (1H, m), 3,82–3,76 (1H, m), 3,20– 2,80 (3H, m), 2,62–2,50 (1H, m), 2,32–2,04 (1H, m), 1,96–1,83 (1H, m), 1,75–1,36 (4H, m), 0,82 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Beispiel 69
[1R-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-6-[7-[[2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 68, Schritt (d).
MS (APCI) 533 (M + H⁺, 100%).
b) [1R-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 57, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,36 (1H, d), 7,39–7,27 (2H, m), 7,10– 7,05 (1H, m), 5,05–4,95 (2H, m), 4,74–4,71 (2H, m), 4,46–4,39 (1H, m), 3,90–3,86 (1H, m), 3,53–3,41 (2H, m), 3,18–3,12 (1H, m), 3,00–2,81 (2H, m), 2,31–2,21 (1H, m), 2,16–2,06 (2H, m), 1,90–1,79 (1H, m), 1,58– 1,46 (3H, m), 1,41–1,34 (1H, m), 0,83 (3H, t).
Beispiel 70
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(3,5-Difluorphenyl)-1-oxo-2-propenyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (f), unter Verwendung von 3-(3,5-Difluorphenyl)-2-propensäure dargestellt.
MS (APCI) 382 (M + H⁺, 100%).
b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-1-[[2-(3,5-Difluorphenyl)cyclopropyl]carbonyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (g), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a) dargestellt.
MS (APCI) 396 (M + H⁺, 100%).
c) (1R-trans)-2-(3,5-Difluorphenyl)cyclopropancarbonsäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (h), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b) dargestellt.
MS (APCI) 197 (M – H⁺, 100%).
d) [1R-(trans)]-2-(3,5-Difluorphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c) dargestellt.
NMR δH (d₆-DMSO) 7,00–6,84 (3H, m), 3,98 (2H, s), 2,75– 2,69 (1H, m), 2,16–2,10 (1H, m), 1,28–1,15 (2H, m).
e) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 24, Schritt (f), unter Verwendung der Produkte aus Schritt (d) und Beispiel 24, Schritt (d), dargestellt.
MS (APCI) 479 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,38 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,01–6,95 (3H, m), 5,11–4,91 (4H, m), 4,68–4,64 (1H, m), 3,94–3,91 (1H, m), 3,77 (1H, bs), 3,20–2,80 (3H, m), 2,65–2,55 (1H, m), 2,20–2,10 (1H, m), 1,95–1,85 (1H, m), 1,63– 1,43 (4H, m), 0,81 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Beispiel 71
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-[[1,1'-Biphenyl]-3-yl]cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-[[1,1'-Biphenyl]-3-yl]-1-oxo-2-propenyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (f), unter Verwendung von 3-(3,5-Difluorphenyl)-2-propensäure dargestellt.
MS (APCI) 422 (M + H⁺, 100%).
b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-1-[[2-[[1,1'-Biphenyl)-3-yl]cyclopropyl]carbonyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (g), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a) dargestellt.
MS (APCI) 436 (M + H⁺, 100%).
c) (1R-trans)-2-[[1,1'-Biphenyl]-3-yl]cyclopropancarbonsäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (h), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b) dargestellt.
MS (APCI) 237 (M – H⁺, 100%).
d) [1R-(trans)]-2-[[1,1'-Biphenyl]-3-yl]cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c) dargestellt.
MS (APCI) 210 (M – H⁺, 100%.
e) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-[[1,1'-Biphenyl]-3-yl]cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 24, Schritt (f), unter Verwendung der Produkte aus Schritt (d) und Beispiel 24, Schritt (d), dargestellt.
MS (APCI) 519 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,37 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,70–7,18 (9H, m), 5,12–4,91 (4H, m), 4,67–4,64 (1H, m), 3,94–3,93 (1H, m), 3,78 (1H, bs), 3,28–2,80 (3H, m), 2,62–2,50 (1H, m), 2,25–2,15 (1H, m), 1,95–1,85 (1H, m), 1,59– 1,41 (4H, m), 0,75 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Beispiel 72
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-[1,1'-Biphenyl]-3-yl]cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazo-1o[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-6-[7-[[2-[1,1'-Biphenyl]-3-yl]cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 71, Schritt (d).
MS (APCI) 573 (M + H⁺, 100%).
b) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-[[1,1'-Biphenyl]-3-yl]cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 57, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a).
MS (APCI) 533 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,35 (1H, d), 7,68 (2H, dd), 7,49–7,44 (4H, m), 7,41–7,33 (2H, m), 7,19 (1H, d), 6,80 (1H, dd), 5,05–4,95 (2H, m), 4,74–4,71 (2H, m), 4,46–4,39 (1H, m), 3,90–3,87 (1H, m), 3,51–3,45 (2H, m), 3,27– 3,20 (1H, m), 3,00–2,77 (2H, m), 2,30–2,17 (2H, m), 2,12–2,04 (1H, m), 1,90–1,79 (1H, m), 1,60–1,53 (1H, m), 1,50–1,41 (3H, m), 0,77 (3H, t).
Beis piel 73
N-Ethyl-[[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-dihydroxy-4-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentyl]oxy]acetamid
a) [1S-[1α,4α(1S*,2R*)]]-2-[[4-[7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-cyclopentenyl]oxy]essigsäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 2, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 13, Schritt (a), dargestellt.
MS (APCI) 467 (M + H⁺, 100%).
b) N-Ethyl-2-[[[1S-[1α,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentyl]oxy]acetamid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 16 unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a) und 40%igem wäßrigem Ethylamin dargestellt.
MS (APCI) 494 (M + H⁺, 100%).
c) N-Ethyl-[[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-dihydroxy-4-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentyl]oxy]acetamid
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 12, Schritt (f), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b) dargestellt.
MS (APCI) 528 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,36 (1H, m), 7,75–7,68 (1H, m), 7,31– 7,26 (2H, m), 7,21–7,15 (3H, m), 5,23–5,18 (2H, m), 5,00–4,92 (1H, m), 4,60–4,53 (1H, m), 4,05–4,01 (1H, m), 3,93–3,78 (3H, m), 3,24–3,08 (3H, m), 2,98–2,90 (1H, m), 2,87–2,79 (1H, m), 2,69–2,61 (1H, m), 2,30– 2,06 (2H, m), 1,72–1,29 (4H, m), 1,04 (3H, t, J = 7,1 Hz), 0,80 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Beispiel 74
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Methoxy-4-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a) 3-(3-Methoxy-4-methylphenyl)-2-propensäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 64, Schritt (a), unter Verwendung von (3-Methoxy-4-methyl)benzaldehyd dargestellt.
MS (APCI) 191 (M – H⁺, 100%).
b) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-Hexahydro-l-[3-(3-methoxy-4-methylphenyl)-1-oxo-2-propenyl]-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (f), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a) dargestellt.
MS (APCI) 390 (M + H⁺, 100%).
c) [3aS-(1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-Hexahydro-1-[[2-(3-methoxy-4-methylphenyl)cyclopropyl]carbonyl]-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (g), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b) dargestellt.
MS (APCI) 404 (M + H⁺, 100%).
d) (1R-trans)-2-(3-Methoxy-4-methylphenyl)cyclopropancarbonsäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (h), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c) dargestellt.
NMR δH (CDCl₃) 7,04 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,60 (1H, s), 6,59 (1H, d, J = 7,3 Hz), 3,82 (3H, s), 2,63–2,55 (1H, m), 2,18 (3H, s), 1,89 (1H, ddd, J = 9,2, J = 5,2, J = 4,2 Hz), 1,64 (1H, dt, J = 9,4, J = 4,6 Hz), 1,40 (1H, ddd, J = 11,3, J = 6,7, J = 4,6 Hz).
e) [1R-(trans)]-2-(3-Methoxy-4-methylphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (d) dargestellt.
MS (APCI) 178 (M + H⁺, 100%).
f) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Methoxy-4-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 24, Schritt (f), unter Verwendung der Produkte aus Schritt (e) und Beispiel 24, Schritt (d), dargestellt.
MS (APCI) 487 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,31 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,77 (1H, m), 6,64 (1H, dd, J = 7,7, J = 1,2 Hz), 5,12–4,89 (4H, m), 4,70–4,62 (1H, m), 3,97–3,89 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,81–3,76 (1H, m), 3,22–2,80 (3H, m), 2,64–2,53 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,27–2,06 (1H, m), 1,96–1,87 (1H, m), 1,73–1,27 (4H, m), 0,82 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Beispiel 75
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyclopentan-1,2-diol
a) [3aS-[1(E),3aα,6a,7aβ]]-1-[3-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-1-oxo-2-propenyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (f), unter Verwendung von (E)-3-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-2-propenoylchlorid (hergestellt gemäß der Vorschrift von K. Venkataraman et al., Tetrahedron Lett., 1979, 32, 3037).
MS (APCI) 389 (M + H⁺, 100%).
b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-1-[[2-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)cyclopropyl]carbonyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (g), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a).
MS (APCI) 403 (M + H⁺, 100%).
c) (1R-trans)-2-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)cyclopropancarbonsäure
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (h), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b).
MS (APCI) 206 (M + H⁺, 100%).
d) (1R-trans)-2-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c).
NMR δH (d₆-DMSO) 6,95 (2H, d), 6,64 (2H, d), 3,91 (2H, s), 2,84 (6H, s), 2,61–2,56 (1H, m), 2,12–2,05 (1H, m), 1,21–1,14 (1H, m), 1,06–0,98 (1H, m).
e) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-6-[7-[[2-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (d).
MS (APCI) 540 (M + H⁺, 100%).
f) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (e).
MS (APCI) 500 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,25 (1H, d), 7,04 (2H, d), 6,67 (2H, d), 5,01–4,96 (2H, m), 4,73–4,70 (2H, m), 4,46–4,41 (1H, m), 3,88 (1H, q), 3,51–3,44 (2H, m), 3,10–2,90 (3H, m), 2,85 (6H, s), 2,27–2,23 (1H, m), 2,08–2,01 (2H, m), 1,87–1,82 (1H, m), 1,60–1,53 (2H, m), 1,40– 1,37 (1H, m), 1,21–1,18 (1H, m), 0,86 (3H, t).
Beispiel 76
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
a) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-1-oxo-2-propny1]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (f), unter Verwendung von (E)-3-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-propensäure.
MS (APCI) 394 (M + H⁺, 100%).
b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-1-[[2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)cyclopropyl]carbonyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (g), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a).
MS (APCI) 408 (M + H⁺, 100%).
c) (1R-trans)-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)cyclopropancarbonsäure
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (h), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b).
NMR δH (CDCl₃) 6,91–6,81 (3H, m), 3,87 (3H, s), 2,58– 2,51 (1H, m), 1,86–1,80 (1H, m), 1,66–1,60 (1H, m), 1,37–1,25 (1H, m).
d) [1R-(trans)]-2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c).
NMR δH (d₆-DMSO) 7,08–6,91 (3H, m), 3,93 (2H, s), 3,79 (3H, s), 2,67–2,62 (1H, m), 2,14–2,08 (1H, m), 1,23– 1,17 (1H, m), 1,11–1,05 (1H, m).
e) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-6-[7-[[2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (d).
MS (APCI) 545 (M + H⁺, 100%).
f) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (e).
MS (APCI) 505 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,30 (1H, d), 7,11–6,98 (3H, m), 5,04– 4,97 (2H, m), 4,73–4,70 (2H, m), 4,46–4,39 (1H, m), 3,89–3,86 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,51–3,45 (2H, m), 3,11–3,09 (1H, m), 3,00–2,85 (2H, m), 2,27–2,20 (1H, m), 2,09–2,06 (2H, m), 1,90–1,83 (1H, m), 1,57–1,47 (3H, m), 1,33–1,27 (1H, m), 0,84 (3H, t).
Beispiel 77
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(4-methoxy-3-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl] cyclopentan-1,2-diol
a) [3aS-[1(E),3aα,6α,7αβ]]-1-[3-(4-Methoxy-3-methylphenyl)-1-oxo-2-propenyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (f), unter Verwendung von (E)-3-(4-Methoxy-3-methylphenyl)-2-propensäure.
MS (APCI) 390 (M + H⁺, 100%).
b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-1-[[2-(4-Methoxy-3-methylphenyl)cyclopropyl]carbonyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (g), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a).
MS (APCI) 404 (M + H⁺, 100%).
c) (1R-trans)-2-(4-Methoxy-3-methylphenyl)cyclopropancarbonsäure
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (h), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b).
NMR δH (CDCl₃) 6,94–6,89 (2H, m), 6,74 (1H, d), 3,81 (3H, s), 2,57–2,51 (1H, m), 2,19 (3H, s), 1,85–1,79 (1H, m), 1,63–1,57 (1H, m), 1,38–1,32 (1H, m).
d) (1R-trans)-2-(4-Methoxy-3-methylphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c)
NMR δH (d₆-DMSO) 6,93–6,90 (2H, m), 6,83–6,80 (1H, m), 3,92 (2H, s), 3,74 (3H, s), 2,64–2,59 (1H, m), 2,13– 2,07 (4H, m), 1,22–1,16 (1H, m), 1,08–1,01 (1H, m).
e) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[[2-(4-Methoxy-3-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (d).
MS (APCI) 541 (M + H⁺, 100%).
f) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(4-methoxy-3-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl] cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (e).
MS (APCI) 501 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,27 (1H, d), 7,04–6,98 (2H, m), 6,83 (1H, d), 5,01–4,97 (2H, m), 4,73–4,71 (2H, m), 4,46– 4,42 (1H, m), 3,88 (1H, q), 3,75 (3H, s), 3,51–3,45 (2H, m), 3,09–3,06 (1H, m), 3,02–2,99 (1H, m), 2,91– 2,88 (1H, m), 2,27–2,24 (1H, m), 2,14 (3H, s), 2,13– 2,03 (2H, m), 1,90–1,81 (1H, m), 1,59–1,53 (2H, m), 1,43–1,41 (1H, m), 1,25–1,22 (1H, m), 0,85 (3H, t).
Beispiel 78
[1R-[1a,2a,3b(1R*,2S*),5b]]-3-[7-[[2-(3,4-Dichlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
a) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-1-oxo-2-propenyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (f), unter Verwendung von (E)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-2-propensäure.
Schmp. 198–200°C
MS (APCI) 414 (M + H⁺, 100%).
b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-1-[[2-(3,4-Dichlorphenyl)cyclopropyl]carbonyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (g), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a).
Schmp. 162–163°C
MS (APCI) 429 (M + H⁺, 100%).
c) (1R-trans)-2-(3,4-Dichlorphenyl)cyclopropancarbonsäure
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (h), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b).
NMR δH (CDC1₃) 7,40–7,30 (2H, m), 7,20 (1H, d), 6,96– 6,93 (1H, dd), 2,57–2,51 (1H, m), 1,92–1,85 (1H, m), 1,71–1,65 (1H, m), 1,41–1,34 (1H, m).
d) (1R-trans)-2-(3,4-Dichlorphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c).
NMR δH (d₆-DMSO) 7,53–7,51 (1H, d), 7,41–7,40 (1H, d), 7,14–7,11 (1H, dd), 3,77 (2H, s), 2,73–2,68 (1H, m), 2,16–2,10 (1H, m), 1,27–1,14 (2H, m).
e) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-6-[7-[[2-(3,4-Dichlorphenyl)cyclopropyl]amino]tetrahydro-2,2-dimethyl-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (d).
MS (APCI) 565 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (CDCl₃) 7,40–7,33 (2H, m), 7,20–7,01 (1H, m), 5,21–5,15 (2H, m), 4,73–4,70 (1H, m), 3,80–3,75 (2H, m), 3,20–3,00 (3H, m), 2,61–2,34 (4H, m), 2,21–2,09 (1H, m), 2,03–1,93 (1H, m), 1,75–1,61 (1H, m), 1,58 (3H, s), 1,45–1,35 (2H, m), 1,28 (3H, s), 1,05–0,82 (4H, m).
f) [1R-[1a,2a,3b(1R*,2S*),5b]]-3-[7-[[2-(3,4-Dichlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (e).
MS (APCI) 526 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,38–9,36 (1H, d), 7,55–7,52 (2H, m), 7,22–7,19 (1H, dd), 5,01–4,70 (2H, m), 4,72–4,70 (2H, m), 4,42–4,40 (1H, m), 3,90–3,85 (1H, m), 3,50–3,40 (2H, m), 3,20–3,16 (1H, m), 3,02–2,70 (2H, m), 2,71– 2,43 (1H, m), 2,14–2,09 (1H, m), 2,18–2,03 (1H, m), 1,90–1,81 (1H, m), 1,90–1,41 (4H, m), 0,80 (3H, t).
Beispiel 79 1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]-3-[(2-Amino)ethoxy]-5-[7-(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-propylthio-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 23 (0,50 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Diboran (10 ml, 1 M Lösung in THF) gegeben. Der Ansatz wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit Methanol (5 ml) versetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Methanol (25 ml)/konz. Salzsäure (0,50 ml) gelöst und dann 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde aufgereinigt (HPLC, Nova-pak^® C18-Säule, 0,1%ige wäßrige Trifluoressigsäure : Methanol 50 : 50), wodurch man die Titelverbindung (198 mg) erhielt.
MS (APCI) 486 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,37 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,83 (3H, s), 7,29 (2H, m), 7,16 (3H, m), 4,96 (1H, q, J = 8,7 Hz), 4,57–4,53 (1H, m), 4,00 (1H, m), 3,66 (2H, m), 3,21 (1H, m), 3,03 (2H, m), 3,01–3,92 (2H, m), 2,82 (1H, m), 2,10 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,55–1,44 (3H, m), 1,32 (1H, q, J = 7,8 Hz), 0,80 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Beispiel 80
[1R-(1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-Dimethylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
a) 3-(3,4-Dimethylphenyl)prop-2-ansäure
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 64, Schritt (a), unter Verwendung von 3,4-Dimethylbenzaldehyd.
MS (APCI) 175 (M – H⁺, 100%).
b) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(3,4-Dimethylphenyl)-1-oxo-2-propenyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (f), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a) dargestellt.
MS (APCI) 374 (M + H⁺, 100%).
c) [3aS-[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]-1-[[2-(3,4-Dimethylphenyl)cyclopropyl]carbonyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (g), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b) dargestellt.
MS (APCI) 388 (M – H⁺, 100%).
d) (1R-trans)-2-(3,4-Dimethylphenyl)cyclopropancarbonsäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (h), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c) dargestellt.
MS (APCI) 189 (M – H⁺, 100%).
e) (1R-trans)-2-(3,4-Dimethylphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (d) dargestellt.
NMR δH (d₆-DMSO) 7,03–7,01 (1H, m), 6,88 (1H, s), 6,84– 6,81 (1H, m), 3,92 (2H, s), 2,67–2,61 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,13–2,06 (1H, m), 1,24–1,17 (1H, m), 1,10–1,03 (1H, m).
f) [1R-(1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]-3-[7-[[2-(3,4-Dimethylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung der Produkte aus Schritt (e), gefolgt von der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (b), dargestellt.
MS (APCI) 485 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,29–9,28 (1H, d), 7,04–7,01 (2H, m), 6,91–6,88 (1H, m), 5,01 (2H, m), 4,73–4,70 (2H, m), 4,43–4,41 (1H, m), 3,88–3,86 (1H, m), 3,51–3,45 (2H, m), 3,13–3,11 (1H, m), 2,98–2,85 (2H, m), 2,26–2,21 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,08–2,04 (2H, m), 1,91–1,82 (1H, m), 1,53–1,42 (2H, m), 1,27–1,23 (1H, m), 0,85–0,80 (3H, s).
Beispiel 81
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-Dimethylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[2-[(3,4-Dimethylphenyl)cyclopropyl]amino] -5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazoso[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 24, Schritt (d), und des Produkts aus Beispiel 80, Schritt (e), dargestellt.
MS (APCI) 511 (M + H⁺, 100%).
b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-Dimethylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a) dargestellt.
Schmp. 175–176°C
MS (APCI) 471 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,29 (1H, d), 7,03–6,87 (3H, m), 5,09 (1H, d), 5,02 (1H, d), 4,95 (1H, d), 4,90 (1H, d), 4,68 (1H, m), 3,93 (1H, m), 3,77 (1H, m), 3,13 (1H, m), 3,01–2,81 (2H, m), 2,61 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,06 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,52–1,42 (2H, m), 1,43 (1H, m), 1,26 (1H, m), 0,81 (3H, t).
Beispiel 82
[1R-(1α,2α,3β,5β)]-3-[7-(Cyclopropylamino)-5-[[4-(trifluormethyl)phenyl]thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
a) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-(Cyclopropylamino)-5-(propylsulfonyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Dargestellt nach der Vorschrift von Beispiel 4, Schritt (a), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 2, Schritt (a).
MS (APCI) 453 (M + H⁺, 100%).
b) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-(Cyclopropylamino)-5-[[4-(trifluormethyl)phenyl]thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Dargestellt nach der Vorschrift von Beispiel 4, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a).
MS (APCI) 523 (M + H⁺, 100%).
c) [1R-(1α,2α,3β,5β)]-3-[7-(Cyclopropylamino)-5-[[4-(trifluormethyl)phenyl]thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt nach der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b).
MS (APCI) 483 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,23 (1H, d), 7,90 (2H, d), 7,70 (2H, d), 4,95–4,90 (2H, m), 4,67–4,60 (2H, m), 4,32–4,30 (1H, m), 3,72–3,70 (1H, m), 3,32 (2H, m), 2,81–2,79 (1H, m), 2,22–2,16 (1H, m), 2,05–2,00 (1H, m), 1,80– 1,60 (1H, m), 1,00–0,60 (2H, m).
Beispiel 83
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-,5-Dichlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(3,5-Dichlorphenyl)-1-oxo-2-propenyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (f), unter Verwendung von 3-(3,5-Dichlorphenyl)-2-propensäure dargestellt.
MS (APCI) 414/416/418 (M + H⁺), 153 (100%).
b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]-1-[[2-(3,5-Dichlorphenyl)cyclopropyl]carbonyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (g), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a) dargestellt.
MS (APCI) 428/430/432 (M + H⁺), 364 (100%).
c) (1R-trans)-2-(3,5-Dichlorphenyl)cyclopropancarbonsäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (h), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b) dargestellt.
NMR δH (CDCl₃) 1,26–1,42 (1H, m), 1,65–1,72 (1H, m), 1,89–1,95 (1H, m), 2,51–2,58 (1H, m), 6,99 (2H, d, J = 1,8 Hz), 7,22 (1H, t, J = 1,8 Hz).
d) (1R-trans)-2-(3,5-Dichlorphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c) dargestellt.
NMR δH (d₆-DMSO) 1,19–1,29 (2H, m), 2,13–2,20 (1H, m), 2,71–2,81 (1H, m), 4,00 (2H, s), 7,22 (2H, d, J = 1,8 Hz), 7,40 (1H, t, J = 1,8 Hz).
e) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-Dichlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Die Tilelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 24, Schritt (f), unter Verwendung der Produkte aus Schritt (d) und Beispiel 24, Schritt (d), dargestellt.
MS (APCI) 511/513/515 (M + H⁺), 511 (100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,39 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,40 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 1,8 Hz), 5,11–4,91 (4H, m), 4,68–4,62 (1H, m), 3,93 (1H, br s), 3,78 (1H, br s), 3,20 (1H, br s), 2,99–2,78 (2H, m), 2,64–2,54 (1H, m), 2,17–2,10 (1H, m), 1,95–1,85 (1H, m), 1,62–1,45 (4H, m), 0,81 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Beispiel 84
[1R-[(1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-Trihydroxycyclopentyl)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyclopropyl]phenyl]methansulfonamid
a) (1R-trans)-N-[2-(3-Nitrophenyl)cyclopropyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
Eine Lösung der Säure aus Beispiel 27 Schritt (a) (1,72 g), Diphenylphosphorylazid (2,1 ml) und Triethylamin (1,4 ml) in tert.-Butanol (15 ml) und Toluol (35 ml) wurde 5 Stunden lang auf 85°C erhitzt. Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet, eingedampft und aufgereinigt (SiO₂, Benzin : Ether 1 : 1 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen farblosen Feststoff (1,91 g) erhielt.
NMR δH (CDCl₃) 8,03 (1H, d), 7,98–7,95 (1H, m), 7,55– 7,50 (1H, m), 7,43 (1H, t), 4,83 (1H, s), 2,78–2,75 (1H, m), 2,21–2,12 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,29–1,23 (2H, m).
b) (1R-trans)-N-[2-(3-Aminophenyl)cyclopropyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
Eine Suspension von Platin-auf-Aktivkohle (5%, 374 mg) und des Produkts aus Schritt (a) (1,90 g) in Ethanol (40 ml) wurde 4 Stunden lang unter einem Wasserstoffdruck von 1,1 Atmosphären gerührt. Die Mischung wurde filtriert und aufgereinigt (SiO₂, Isohexan : Ether, 1 : 3 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (1,60 g) erhielt.
NMR δH (CDCl₃) 7,04 (1H, t), 6,53–6,45 (3H, m), 4,81 (1H, s), 3,61 (2H, s), 2,72–2,70 (1H, m), 1,98–1,91 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,19–1,06 (2H, m).
c) (1R-trans)-N-[2-[3-[(Methylsulfonyl)amino]phenyl]cyclopropyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
Eine Lösung des Produkts aus Schritt (b) (592 mg), Methansulfonsäurechlorid (0,225 ml) und Pyridin (0,35 ml) in Dichlormethan (5 ml) wurde 3 Stunden lang gerührt. Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet, eingedampft und aufgereinigt (SiO₂, Isohexan : Ether, 1 : 3 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (724 mg) erhielt.
MS (APCI) 325 (M – H^–, 100%).
d) (1S-trans)-N-3-[(2-Aminocyclopropyl)phenyl]methansulfonamid : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
Eine Lösung des Produkts aus Schritt (c) (722 mg) in Trifluoressigsäure (3 ml) wurde 3 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Amin wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und mit einer Lösung von L-Weinsäure (332 mg) in Ethanol (20 ml) versetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (867 mg) erhielt.
NMR δH (d₆-DMSO) 7,30–6,81 (4H, m), 4,05 (2H, s), 2,97 (3H, s), 2,74–2,70 (1H, m), 2,23–2,18 (1H, m), 1,34– 1,27 (1H, m), 1,17–1,05 (1H, m).
e) [3aS-[3aα,4α(1R*,2S*),6α,6aα]-N-[3-[2-[[3-(2,2-Dimethyl-6-hydroxytetrahydro-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyclopropyl]phenyl]methansulfonamid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung der Produkte aus Schritt (b) und Beispiel 24, Schritt (d), dargestellt.
MS (APCI) 576 (M + H⁺, 100%).
f) [1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-Trihydroxycyclopentyl)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyclopropyl]phenyl]methansulfonamid
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (e).
Schmp. 170–2°C.
MS (APCI) 536 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,67 (1H, s), 9,34 (1H, d), 7,25 (1H, t), 7,06–6,98 (2H, m), 6,92 (1H, d), 5,11 (1H, d), 5,04–4,98 (1H, m), 4,94–4,91 (2H, m), 4,68–4,61 (1H, m), 3,95–3,90 (1H, m), 3,80–3,75 (1H, m), 3,24–3,20 (1H, m), 2,98 (3H, s), 2,97–2,85 (2H, m), 2,62–2,57 (1H, m), 2,18–2,06 (1H, m), 1,97–1,87 (1H, m), 1,54– 1,22 (4H, m), 0,82 (3H, t).
Beispiel 85
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-oxo-2-propenyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (f), unter Verwendung von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-propensäure dargestellt.
MS (APCI) 153 (M + H⁺, 100%).
b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]-1-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)cyclopropyl]carbonyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (g), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a) dargestellt.
MS (APCI) 420 (M + H⁺, 100%).
c) (1R-trans)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)cyclopropancarbonsäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (h), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b) dargestellt.
NMR δH (CDCl₃) 1,34–1,41 (1H, m), 1,60–1,66 (1H, m), 1,83–1,88 (1H, m), 2,54–2,61 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,65–6,67 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,7 Hz).
d) (1R-trans)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c) dargestellt.
NMR δH (d₆-DMSO) 1,03–1,22 (2H, m), 2,08–2,14 (1H, m), 2,63–2,68 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,91 (2H, s), 6,23 (1H, dd, J = 8,1 Hz, J' = 1,8 Hz), 6,70 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,1 Hz).
e) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 24, Schritt (f), unter Verwendung der Produkte aus Schritt (d) und Beispiel 24, Schritt (d), dargestellt.
MS (APCI) 503 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,28 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J' = 2,1 Hz), 5,10–4,90 (4H, m), 4,68–4,64 (1H, m), 3,93 (1H, s), 3,76 (3H, s), 3,74 (1H, s), 3,71 (3H, s), 2,13–3,10 (1H, m), 3,05–2,82 (2H, m), 2,65–2,55 (1H, m), 2,10–2,00 (1H, m), 1,95–1,85 (1H, m), 1,56–1,27 (4H, m), 0,82 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Beispiel 86
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-(7-[[2-(4-Methoxy-3-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-Tetrahydro-6-[7-[2-[(4-methoxy-3-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol
Die im Untertitel genannte Verbindung. wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung der Produkte aus Beispiel 24, Schritt (d), und Beispiel 77, Schritt (d), dargestellt.
MS (APCI) 527 (M + H⁺, 100%).
b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Methoxy-3-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a) dargestellt.
Schmp. 135–136°C
MS (APCI) 487 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,28 (1H, d), 7,01–6,80 (3H, m), 5,09 (1H, d) , 5,01 (1H, d), 4,98 (1H, d), 4,90 (1H, d), 4,66 (1H, m), 3,91 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,06 (1H, m), 3,01–2,81 (2H, m), 2,58 (1H, m), 2,12 (3H, s), 2,02 (1H, m), 1,88 (1H, m), 1,56–1,49 (2H, m), 1,42 (1H, m), 1,23 (1H, m), 0,80 (3H, t).
Beispiel 87
[1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-Trihydroxycyclopentyl)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyclopropyl]phenyl]acetamid
a) (1R-trans)-N-[2-(3-Acetamidophenyl)cyclopropyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 84, Schritt (b) (582 mg), Essigsäureanhydrid (0,27 ml) und Pyridin (0,35 ml) in Dichlormethan (5 ml) wurde 18 Stunden lang gerührt. Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet, eingedampft und auf gereinigt (SiO₂, Isohexan : Aceton, 2 : 1 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (703 mg) erhielt.
MS (APCI) 325 (M – H⁺, 100%).
b) (1S-trans)-N-4-[(2-Aminocyclopropyl]phenyl]acetamid : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
Eine Lösung des Produkts aus Schritt (a) (703 mg) in Trifluoressigsäure (3 ml) wurde 3 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gestellt, dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft. Das Amin wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und mit einer Lösung von L-Weinsäure (349 mg) in Ethanol (25 ml) versetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (828 mg) erhielt.
NMR δH (d₆-DMSO) 7,45–7,05 (3H, m), 6,82 (1H, d), 4,19 (2H, s), 2,77–2,71 (1H, m), 2,30–2,23 (1H, m), 2,03 (3H, s), 1,39–1,31 (1H, m), 1,18–1,08 (1H, m).
c) [3aS-[3aα,4α(iR*,2S*),6α,6aα]-N-[3-[2-[[3-(2,2-Dimethyl-6-hydroxy-tetrahydro-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyclopropyl]phenyl]acetamid
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 12, Schritt (e) unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b).
d) [1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-Trihydroxycyclopentyl)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyclopropyl]phenyl]acetamid
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c).
Schmp. 147–8°C.
MS (APCI) 500 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,87 (1H, s), 9,35 (1H, d), 7,41–7,34 (2H, m), 7,18 (1H, t), 6,84 (1H, d), 5,13–4,91 (4H, m), 4,66–4,61 (1H, m), 3,93–3,91 (1H, m), 3,82–3,75 (1H, m), 3,23–2,78 (4H, m), 2,62–2,51 (1H, m), 2,17–2,08 (1H, m), 2,02 (3H, s), 1,97–1,85 (1H, m), 1,72–1,61 (1H, m), 1,57–1,09 (3H, m), 0,80 (3H, t).
Beispiel 88
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[(2-(3,4-Dichlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[2-[(3,4-Dichlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ol
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung der Produkte aus Beispiel 24, Schritt (d), und Beispiel 78, Schritt (d), dargestellt.
MS (APCI) 551 (M + H⁺, 100%).
b) 1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[(2-(3,4-Dichlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a).
Schmp. 140–2°C
MS (APCI) 511 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,4 (1H, d), 7,54–7,50 (2H, m), 7,18 (1H, dd), 5,13–4,91 (4H, m), 4,68–4,60 (1H, m), 3,94– 3,90 (1H, m), 3,78–3,75 (1H, m), 3,18–3,02 (1H, m), 2,91–2,76 (2H, m), 2,62–2,51 (1H, m), 2,17–2,06 (1H, m), 1,94–1,84 (1H, m), 1,71–1,37 (3H, m), 0,79 (3H, t).
Beispiel 89
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Chlor-3-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a) 3-(4-Chlor-3-methylphenyl)-2-propensäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 64, Schritt (a), unter Verwendung von (4-Chlor-3-methyl)benzaldehyd (hergestellt gemäß WO 9603387) dargestellt.
MS (APCI) 191 (M – H⁺, 100%).
b) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(4-Chlor-3-methylphenyl)-1-oxo-2-propoenyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (f), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a) dargestellt.
MS (APCI) 392 (M – H⁺, 100%).
c) [3aS-[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]-1-[[2-(4-Chlor-3-methylphenyl)cyclopropyl]carbonyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (g), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b) dargestellt.
NMR δH (CDCl₃) 7,22 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,07 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,1, J = 2,1 Hz), 3,92 (1H, dd, J = 7,5, J = 5,0 Hz), 3,51 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,44 (1H, d, J = 13,8 Hz), 2,33 (3H, s), 2,57–2,47 (2H, m), 2,20–2,02 (2H, m), 1,98–1,82 (3H, m), 1,79–1,73 (1H, m), 1,44–1,29 (3H, m), 1,20 (3H, s), 0,98 (3H, s).
d) (1R-trans)-2-(4-Chlor-3-methylphenyl)cyclopropancarbonsäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (h), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c) dargestellt.
NMR δH (CDCl₃) 7,24 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,97 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 8,1, J = 1,9 Hz), 2,54 (1H, ddd, J = 10,6, J = 6,7, J = 4,2 Hz), 2,34 (3H, s), 1,86 (1H, ddd, J = 9,2, J = 5,2, J = 4,2 Hz), 1,65 (1H, dt, J = 9,2, J = 4,8 Hz), 1,37 (1H, ddd, J = 11,3, J = 6,7, J = 4,8 Hz).
e) (1R-trans)-2-(4-Chlor-3-methylphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (d) dargestellt.
MS (APCI) 182/184 (M + H⁺), 182 (100%).
f) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Chlor-3-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 24, Schritt (f), unter Verwendung der Produkte aus Schritt (e) und Beispiel 24, Schritt (d), dargestellt.
MS (APCI) 491/493 (M + H⁺), 491 (100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,35 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,1, J = 2,1 Hz), 5,11 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,02 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,95 (1H, q, J = 8,7 Hz), 4,92 (1H, d, J = 4,2 Hz), 4,69–4,64 (1H, m), 3,97–3,90 (1H, m), 3,81–3,75 (1H, m), 3,20–2,79 (3H, m), 2,62–2,50 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,26–2,03 (1H, m), 1,97–1,83 (1H, m), 1,75–1,33 (4H, m), 0,80 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Beispiel 90
[1S-[1α,2β,3β,4α(trans)]]-4-[7-[[2-(Phenylmethyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a) (trans)-2-(Phenylmethyl)cyclopropancarbonsäure
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt (a), unter Verwendung von 2-(Phenylmethyl)cyclopropancarbonsäureethylester.
MS (APCI) 175 (M – H⁺, 100%).
b) (trans)-2-(3-Phenylmethyl)cyclopropanamin
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (i), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a).
NMR δH (CDCl₃) 7,33–7,17 (5H, m), 2,55 (2H, d), 2,53– 2,18 (1H, m), 1,03–0,96 (1H, m), 0,60–0,54 (1H, m), 0,45 (1H, m).
c) [1S-[1α,2β,3β,4a(trans)]]-4-[7-[[2-(Phenylmethyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 24, Schritt (f), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b) und des Produkts aus Beispiel 24, Schritt (d).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,10–9,08 (1H, m), 7,35–7,27 (4H, m), 7,21–7,17 (1H, m), 5,11–5,10 (1H, m), 5,03–5,01 (1H, m), 4,97-4,91 (2H, m), 4,69–4,64 (1H, m), 3,94 (1H, s), 3,79 (1H, s), 3,20–3,06 (3H, m), 2,78–2,76 (1H, m), 2,60–2,52 (2H, m), 1,97–1,92 (1H, m), 1,76–1,66 (2H, m), 1,37–1,32 (1H, m), 0,99 (3H, t), 0,78–0,76 (1H, m).
MS (APCI) 457 (M + H⁺, 100%).
Beispiel 91
[1R-[1α,2α,3β(iR*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-Chlor-3-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-6-[7-[[2-(4-Chlor-3-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 89, Schritt (e).
MS (APCI) 545, 547 (M + H⁺), 545 (100%).
b) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-Chlor-3-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazoloI4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a).
MS (APCI) 505, 507 (M + H⁺), 505 (100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,31–7,02 (3H, m), 5,00 (1H, q), 4,42 (1H, q), 3,89–3,86 (1H, m), 3,53–3,42 (2H, m), 3,16–3,12 (1H, m), 2,98–2,82 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,27–2,20 (1H, m), 2,10–2,06 (2H, m), 1,89– 1,79 (1H, m), 1,54–1,45 (3H, m), 1,37–1,31 (1H, m), 0,82 (3H, t).
Beispiel 92
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Dimethylaminophenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a) (1R-trans)-N-[2-(3-Dimethylaminophenyl)cyclopropylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester
Eine Mischung des Produkts aus Beispiel 84, Schritt (b) (520 mg), 37%igem wäßrigem Formaldehyd (0,47 ml), Essigsäure (0,1 ml) und Natriumtriacetoxyborhydrid (2,26 g) in 1,2-Dichlorethan (10 ml) wurde 3,5 Stunden lang gerührt. Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet, eingedampft und aufgereinigt (SiO₂, Benzin : Ether, 1 : 1 als Laufmittel), wodurch man das im Untertitel genannte Produkt (431 mg) erhielt.
NMR δH (CDCl₃) 7,13 (1H, t), 6,56 (1H, dd), 6,49–6,46 (2H, m), 4,80 (1H, s), 3,92 (6H, s), 2,79–2,76 (1H, m), 2,02–1,96 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,21–1,09 (2H, m).
b) (1R-trans)-2-(3-Dimethylamino)cyclopropanamin
Eine Lösung des Produkts aus Schritt (a) (417 mg) in Trifluoressigsäure (3 ml) wurde 3 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet, eingedampft und aufgereinigt (SiO₂, Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak, 150 : 8 : 1 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt (198 mg).
NMR δH (CDCl₃) 7,12 (1H, t), 6,55 (1H, dd), 6,46–6,44 (1H, m), 6,35 (1H, dd), 2,93 (6H, s), 2,60–2,52 (1H, m), 1,86–1,80 (1H, m), 1,72 (2H, s), 1,04–0,94 (2H, m).
c) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[[2-(3-Dimethylaminophenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,3-dioxol-4-ol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 24, Schritt (f), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b).
MS (APCI) 526 (M + H⁺, 100%).
d) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Dimethylaminophenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c).
Schmp. 187–8°C.
MS (APCI) 486 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,29–9,25 (1H, m), 7,07 (1H, dd), 6,55– 6,52 (2H, m), 6,64 (1H, d), 5,10 (1H, d), 5,02–5,00 (1H, m), 4,96–4,92 (1H, m), 4,90 (1H, d), 4,68–4,62 (1H, m), 3,94–3,91 (1H, m), 3,79–3,75 (1H, m), 3,25– 2,92 (2H, m), 2,87 (6H, s), 2,62–2,53 (1H, m), 2,10– 2,03 (1H, m), 1,96–1,88 (1H, m), 1,53–1,25 (4H, m), 0,82 (3H, t).
Beispiel 93
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[[2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopentan-1,3-dioxol-4-ol
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung der Produkte aus Beispiel 24, Schritt (d), und Beispiel 76, Schritt (d), dargestellt.
MS (APCI) 531 (M + H⁺, 100%).
b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a).
Schmp. 156–7°C.
MS (APCI) 491 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,32 (1H, d), 7,10–6,94 (3H, m), 5,11 (1H, d), 5,03 (1H, d), 4,93 (1H, d), 4,90 (1H, d), 4,69–4,63 (1H, m), 3,96–3,90 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,79–3,75 (1H, m), 3,14–3,08 (1H, m), 3,01–2,82 (2H, m), 2,63–2,54 (1H, m), 2,10–2,03 (1H, m), 1,96–1,87 (1H, m), 1,57–1,45 (3H, m), 1,34–1,27 (1H, m), 0,83 (3H, t).
Beispiel 94
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-Dimethylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a) 3-(3,5-Dimethylphenyl)-prop-2-ensäure
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 64, Schritt (a), unter Verwendung von 3,5-Dimethylbenzaldehyd.
MS (APCI) 175 (M – H⁺, 100%).
b) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(3,5-Dimethylphenyl)-1-oxo-2-propenyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (f), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a) dargestellt.
MS (APCI) 374 (M + H⁺, 100%).
c) [3aS-[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]-1-[[2-(3,5-Dimethylphenyl)cyclopropyl]carbonyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (g), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b) dargestellt.
MS (APCI) 388 (M – H⁺, 100%).
d) (1R-trans)-2-(3,5-Dimethylphenyl)cyclopropancarbonsäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (h), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c) dargestellt.
MS (APCI) 189 (M – H⁺, 100%).
e) (1R-trans)-2-(3,5-Dimethylphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (d) dargestellt.
NMR δH (d₆-DMSO) 6,80 (1H, s), 6,70 (2H, s), 3,90 (2H, s), 2,66–2,61 (1H, m), 2,06–1,99 (1H, m), 1,20–1,13 (1H, m), 1,11–1,04 (1H, m).
f) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-Dimethylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 24, Schritt (f), unter Verwendung der Produkte aus Schritt (e) und Beispiel 24, Schritt (d), dargestellt.
MS (APCI) 471 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,31 (1H, d), 6,81 (3H, s), 5,12–5,11 (1H, m), 5,04–5,00 (1H, m), 4,94–4,91 (1H, m), 4,67– 4,63 (1H, m), 3,95–3,92 (1H, m), 3,78–3,76 (1H, m), 3,21–3,14 (1H, m), 2,99–2,84 (2H, m), 2,60–2,57 (1H, m), 2,24 (6H, s), 2,05–2,03 (1H, m), 1,92–1,91 (1H, m), 1,56–1,45 (2H, m), 1,32–1,27 (2H, m), 0,83 (3H, t).
Beispiel 95
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a) 3-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)prop-2-ansäure
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 64, Schritt (a), unter Verwendung von 3-Chlor-4-methoxybenzaldehyd.
NMR δH (d₆-DMSO) 7,83 (1H, d), 7,68–7,64 (1H, m), 7,55– 7,49 (1H, m), 7,19–7,17 (1H, m), 6,50–6,46 (1H, d), 3,90 (3H, s).
b) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-1-oxo-2-proponyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (f), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a) dargestellt.
MS (APCI) 408 (M – H⁺, 100%).
c) [3aS-[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]-1-[[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)cyclopropyl]carbonyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (g), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b) dargestellt.
MS (APCI) 424 (M + H⁺, 100%).
d) (1R-trans)-2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)cyclopropancarbonsäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (h), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c) dargestellt.
NMR δH (CDCl₃) 7,13 (1H, d), 7,02–6,99 (1H, m), 6,85 (1H, d), 3,88 (3H, s).
e) (1R-trans)-2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (d) dargestellt.
NMR δH (d₆-DMSO) 7,20–7,19 (1H, m), 7,09–7,05 (2H, m), 3,91 (2H, s), 2,66–2,61 (1H, m), 2,10–2,04 (1H, m), 1,19–1,05 (2H, m).
f) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 24, Schritt (f), unter Verwendung der Produkte aus Schritt (e) und Beispiel 24, Schritt (d), dargestellt.
MS (APCI) 505 (M – H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,32–7,31 (1H, m), 7,14– 7,12 (1H, m), 7,07–7,05 (1H, m), 5,17–5,15 (1H, m), 5,05–5,04 (1H, m), 4,94–4,93 (2H, m), 4,66–4,64 (1H, m), 3,94–3,93 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,29–3,27 (1H, m), 3,12–2,78 (2H, m), 2,63–2,53 (1H, m), 2,09–2,04 (1H, m), 1,95–1,88 (1H, m), 1,56–1,46 (2H, m), 1,36–1,29 (1H, m), 0,84–0,81 (3H, t).
Beispiel 96
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-6-[7-[[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 95, Schritt (e).
MS (APCI) 561/563 (M + H⁺), 561 (100%).
b) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a).
MS (APCI) 521/523 (M + H⁺), 521 (100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,31 (1H, d), 7,33–7,05 (3H, m), 5,00 (1H, q), 4,44–4,41 (1H, m), 3,90–3,86 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,54–3,43 (2H, m), 3,11–3,07 (1H, m), 3,03– 2,84 (2H, m), 2,31–2,21 (1H, m), 2,07–2,00 (2H, m), 1,90–1,80 (1H, m), 1,58–1,48 (3H, m), 1,33–1,24 (1H, m), 0,84 (3H, t).
Beispiel 97
[1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[3-[[2-[3-[2,3-Dihydroxy-4-(hydroxymethyl)cyclopentyl]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyclopropyl]phenyl]methansulfonamid
a) [3aS-(3aα,4α(1R*,2S*),6α,6aα]-N-[3-[2-[3-[Tetrahydro-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-ylamino]cyclopropyl]phenyl]methansulfonamid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 84, Schritt (d), dargestellt.
MS (APCI) 590 (M + H⁺, 100%).
b) [1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[3-[[2-[3-[2,3-Dihydroxy-4-(hydroxymethyl)cyclopentyl]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyclopropyl]phenyl]methansulfonamid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a), dargestellt.
MS (APCI) 550 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,62 (1H, s), 9,32 (1H, d), 7,25 (1H, t), 7,05–6,91 (3H, m), 5,01–4,95 (2H, m), 4,74–4,70 (2H, m), 4,43–4,40 (1H, m), 3,87 (1H, q), 3,49–3,43 (2H, m), 3,22–3,19 (1H, m), 2,98 (3H, s), 2,95–2,86 (2H, m), 2,27–2,23 (1H, m), 2,13–2,08 (2H, m), 1,90– 1,80 (1H, m), 1,55–1,48 (3H, m), 1,29–1,26 (1H, m), 0,83 (3H, t).
Beispiel 98
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 64, Schritt (e), gefolgt von der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (b).
MS (APCI) (M + H⁺), 517 (100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,31 (1H, d), 6,35–6,30 (3H, s), 4,98– 4,96 (2H, m), 4,72–4,70 (2H, m), 4,45–4,40 (1H, m), 3,90–3,87 (1H, m), 3,73 (6H, m), 3,49–3,47 (2H, m), 3,22–3,18 (1H, m), 3,05–2,80 (2H, m), 2,30–2,20 (1H, s), 2,10–2,03 (2H, m), 1,92–1,81 (1H, m), 1,60–1,40 (2H, m), 1,40–1,30 (2H, m), 0,84 (3H, t).
Beispiel 99
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
a) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(3-Fluorphenyl)-1-oxo-2-propenyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (f), unter Verwendung von 3-(3-Fluorphenyl)-2-propensäure dargestellt.
MS (APCI) (M + H⁺), 364 (100%).
b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]-1-[[2-(3-Fluorphenyl)cyclopropyl]carbonyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Die im Untertitel genannte Verbindung, wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (g), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a) dargestellt.
MS (APCI) 378 (M + H⁺, 100%).
c) (1R-trans)-2-(3-Fluorphenyl)cyclopropancarbonsäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (h) unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b) dargestellt.
NMR δH (CDCl₃) 1,36–1,43 (1H, m), 1,65–1,71 (1H, m), 1,88–1,94 (1H, m), 2,56–2,63 (1H, m), 6,79 (1H, d, J = 9,9 Hz), 6,88–6,94 (2H, m), 7,21–7,29 (1H, m).
d) (1R-trans)-2-(3-Fluorphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c) dargestellt.
NMR δH (d₆-DMSO) 1,12–1,28 (2H, m), 2,12–2,18 (1H, m), 2,69–2,74 (1H, m), 3,95 (2H, s), 6,92–7,02 (3H, m), 7,27–7,34 (1H, m).
e) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 24, Schritt (f), unter Verwendung der Produkte aus Schritt (d) und Beispiel 24, Schritt (d), dargestellt.
MS (APCI) 461 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,37 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,36–7,28 (1H, m), 7,06–6,96 (3H, m), 5,10–4,91 (4H, m), 4,69–4,63 (1H, m), 3,97–3,91 (1H, m), 3,79 (1H, s), 3,25–3,19 (1H, m), 2,99–2,78 (2H, m), 2,65–2,55 (1H, m), 2,18– 2,11 (1H, m), 1,96–1,87 (1H, m), 1,61–1,35 (4H, m), 0,81 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Beispiel 100
[1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[[3-[2-[3-(2,3-Dihydroxy-4-hydroxymethylcyclopentyl)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyclopropyl]phenyl]acetamid
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung der Produkte aus Beispiel 87, Schritt (b), gefolgt von der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (b).
MS (APCI) 528 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,86 (1H, s), 9,32 (1H, d), 7,41–7,36 (2H, m), 7,22–7,16 (1H, m), 6,87–6,85 (1H, m), 5,01– 4,95 (2H, m), 4,71–4,45 (2H, m), 4,43–4,39 (1H, m), 3,88– 3,85 (1H, m), 3,51–3,45 (2H, m), 3,213,18 (1H, m), 2,97–2,83 (2H, m), 2,27–2,05 (3H, m), 2,05 (3H, t), 1,89–1,79 (1H, m), 1,55–1,50 (3H, m), 1,48–1,26 (1H, m), 0,83 (3H, t).
Beispiel 101
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,5-Dichlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-6-[7-[(2-(3,5-Dichlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 83, Schritt (d).
MS (APCI) 565 (M + H⁺, 100%).
b) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,5-Dichlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a). Durch Aufreinigung (HPLC, Symmetry^® C18-Säule, 0,1%ige wäßrige Ammoniumacetatlösung : Acetonitril, isokratische Elution 50% MeCN über 30 Minuten) erhielt man die Titelverbindung (98 mg).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,39 (1H, d), 7,40 (1H, s), 7,31 (2H, d), 7,23 (1H, s), 5,04–4,97 (2H, m), 4,74–4,70 (2H, m), 4,39 (1H, m), 3,89–3,85 (1H, m), 3,51–3,45 (2H, m), 3,19–3,10 (1H, m), 2,93–2,80 (2H, m), 2,30–2,20 (1H, m), 2,10–2,06 (2H, m), 1,89–1,79 (1H, m), 1,67–1,49 (1H, m), 1,58 (1H, m), 0,84 (3H, t).
Beispiel 102
Modifikationen der 7-Stellung von [1S-(1α,2α,3β,5β)]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-Amino-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carbonsäure
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 6, Schritt (b) (1,40 g) und Ammoniak in 1,4-Dioxan (0,5 M, 60 ml) wurde bei 50°C 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde mit Wasser verrieben und die im Untertitel genannte Verbindung wurde abfiltriert (1,20 g).
MS (APCI) 395 (M + H⁺, 100%).
b) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-Amino-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-essigsäuremethylester
Chlorameisensäureisobutylester (0,33 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung des Produkts aus Schritt a) (0,50 g) und N-Methylmorpholin (0,26 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben. Die Lösung wurde 60 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zu einer Lösung von Diazomethan (1,0 g) in Ether (100 ml) gegeben. Die Lösung wurde 60 Minuten lang gerührt und dann eingeengt. Das rohe Diazoketon (0,50 g) wurde in Methanol (20 ml) aufgenommen und bei 60°C portionsweise mit Silber(I)-oxid (250 mg) versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang erhitzt, mit Chloroform (100 ml) verdünnt und dann 20 Minuten lang kräftig mit 0,88 wäßrigem Ammoniak (50 ml) und Wasser (50 ml) geschüttelt. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und dann getrocknet und eingeengt. Durch Aufreinigung (SiO₂, Ether : Isohexan 2 : 1 als Laufmittel) erhielt man die im Untertitel genannte Verbindung (0,50 g)
MS (APCI) 423 (M + H⁺, 100%).
c) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-Brom-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ethanol
DIBAL-H^® (1,5 M Lösung in Toluol, 5 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung des Produkts aus Schritt (b) (0,20 g) in Toluol (10 ml) gegeben, und die Lösung wurde 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt und dann mit Wasser (2 ml) versetzt. Das Produkt wurde mit Ether extrahiert und die Lösung wurde durch eine Schicht Celite filtriert, getrocknet und eingeengt (175 mg). Der so erhaltene Schaum (175 mg) wurde in Bromoform (5 ml)/Isoamylnitrit (1 ml) aufgenommen und dann 40 Minuten lang auf 85°C erhitzt. Die Lösung wurde eingeengt und aufgereinigt (SiO₂, Ether : Isohexan 2 : 1 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (0,15 g) erhielt.
MS (APCI) 400 (M + H⁺ – 57, 100%).
d) Modifikationen der 7-Stellung von [1S-(1α,2α,3β,5β)]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Das Produkt aus Schritt c) (2,5 × 10^–6 mol) in 1,4-Dioxan (90 μl) und N,N-Diisopropylethylamin (1,0 × 10^–5 mol) in 1,4-Dioxan (100 μl) wurde zu jedem der unten aufgeführten Aminsalze (5,0 × 10^–6 mol) gegeben. Die Reaktionsmischungen wurden 4 Stunden lang auf 60°C erhitzt und dann mit Phthalatpuffer (pH 4, 400 μl) versetzt und mit Essigsäureethylester (4 × 200 μl) extrahiert. Die Extrakte wurden eingeengt und die Rückstände wurden in 80%iger Essigsäure (150 μl) aufgenommen und dann 30 Minuten lang auf 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischungen wurden eingeengt und dann azeotrop mit Ethanol (2 × 200 μl) destilliert, wodurch man die Titelverbidungen erhielt.
Es wurden die folgenden Amine verwendet (Darstellung oben im experimentellen Teil beschrieben):
(1S-trans)-N-3-[(2-Aminocyclopropyl)phenyl]methansulfonamid : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
(1R,trans)-2-(4-Phenoxyphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
(1R,trans)-2-(2-Phenoxyphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
(1R,trans)-2-(3-Phenoxyphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
(1R,trans)-2-(4-Bromphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
(1R-trans)-2-[(1,1'-Biphenyl)-2-yl]cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
(1R-trans)-2-[(1,1'-Biphenyl)-3-yl]cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1:1)
(1R,trans)-2-(3,5-Dichlorphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
(1R,trans)-2-(3,4-Dichlorphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
(1R,trans)-2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
(1R,trans)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
(1S-trans)-N-4-[(2-Aminocyclopropyl)phenyl]acetamid : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
(1R,trans)-2-(3-Chlor-4-methylphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
(1R,trans)-2-(4-Chlor-3-methylphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
(1R,trans)-2-(4-Fluor-3-methylphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
(1R, trans)-2-(3-Nitrophenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
(1R,trans)-2-(4-Methoxy-3-methylphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
(1R,trans)-2-(3-Methoxy-4-methylphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
(1R,trans)-2-(4-N,N-Dimethylphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
(1R,trans)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
(1R,trans)-2-(3,5-Difluorphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
(1R,trans)-2-(3-Chlorphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
(1R,trans)-2-(4-Chlorphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
(1R,trans)-2-(4-Methoxyphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
(1R,trans)-2-(2-Methoxyphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
(1R,trans)-2-(3-Methoxyphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
(1R,trans)-2-(3,5-Dimethylphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
(1R,trans)-2-(4-Fluorphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
(1R,trans)-2-(3-Fluorphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
(1R,trans)-2-(2-Methylphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
(1R,trans)-2-(3-Methylphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
(1R,trans)-2-(4-Methylphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1).
Man erhielt die folgenden Produkte:
a) [1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[3-[2-[[3-(2,3-Dihydroxy-4-(2-hydroxyethyl)cyclopentyl]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyclopropyl]phenyl]methansulfonamid
MS (APCI) 564 (M + H⁺, 100%).
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(4-phenoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
MS (APCI) 563 (M + H⁺, 100%).
e) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(3-phenoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
MS (APCI) 563 (M + H⁺, 100%).
d) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-Bromphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol
MS (APCI) 551, 549 (M + H⁺, 100%).
e) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-[(1,1'-Biphenyl)-2-y1]cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol
MS (APCI) 547 (M + H⁺, 100%).
f) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-[(1,1'-Biphenyl)-3-yl]cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol
MS (APCI) 547 (M + H+, 100%).
g) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,5-Dichlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol
MS (APCI) 539, 541, 543 (M + H⁺, 100%).
h) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-Dichlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol
MS (APCI) 539, 541, 543 (M + H⁺, 100%).
i) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol
MS (APCI) 537, 535 (M + H⁺, 100%).
j) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol
MS (APCI) 531 (M + H⁺, 100%).
k) [1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[3-[2-[[3-[2,3-Dihydroxy-4-(2-hydroxyethyl)cyclopentyl]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyclopropyl]phenyl]acetamid
MS (APCI) 528 (M + H⁺, 100%).
l) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-Chlor-4-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol
MS (APCI) 521, 519 (M + H⁺, 100%).
m) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-4-Chlor-4-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol
MS (APCI) 521, 519 (M + H⁺, 100%).
n) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-Fluor-3-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol
MS (APCI) 519 (M + H⁺, 100%).
o) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(3-nitrophenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
MS (APCI) 516 (M + H⁺, 100%).
p) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(4-methoxy-3-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
MS (APCI) 515 (M + H⁺, 100$).
q) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(3-methoxy-4-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopantan-1,2-diol
MS (APCI) 515 (M + H⁺, 100%).
r) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-N,N-Dimethylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol
MS (APCI) 514 (M + H⁺, 100%).
s) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol
MS (APCI) 507 (M + H⁺, 100%).
t) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,5-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol
MS (APCI) 507 (M + H⁺, 100%).
u) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-Chlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol
MS (APCI) 507, 505 (M + H⁺, 100%).
v) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(4-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
MS (APCI) 507, 505 (M + H⁺, 100%).
w) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(2-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
MS (APCI) 501 (M + H⁺, 100%).
x) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(4-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
MS (APCI) 501 (M + H⁺, 100%).
y) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(3-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
MS (APCI) 501 (M + H⁺, 100%).
z) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,5-Dimethylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol
MS (APCI) 499 (M + H⁺, 100%.
aa) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol
MS (APCI) 489 (M + H⁺, 100%).
bb) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol
MS (APCI) 489 (M + H⁺, 100%).
cc) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(2-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
MS (APCI) 485 (M + H⁺, 100%).
dd) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(3-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
MS (APCI) 485 (M + H⁺, 100%).
ee) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(4-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
MS (APCI) 485 (M + H⁺, 100%).
ff) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-(cyclopropylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
MS (APCI) 461 (M + H⁺, 100%).
Beispiel 103
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxy-2-methylpropoxymethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) [3aR- [3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-2-[6-[7-[(2-Phenylcyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methoxy]essigsäureethylester
Eine Lösung von [3aR-[3aα,4α,6α(1S*,2R*),6aα]]-6-[7-Chlor-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-Methanol (0,7 g) und Rhodiumacetat (0,39 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde im Verlauf von 3 Stunden mit einer Lösung von Diazoessigsäureethylester (0,21 ml) in Dichlormethan (10 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 60 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und aufgereinigt (SiO₂, Isohexan : Essigsäureethylester 3 : 1 als Laufmittel). Das so erhaltene Zwischenprodukt wurde in THF (10 ml) aufgenommen, (1R-trans)-2-Phenyl-cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1) (0,2 g) und N,N-Diisopropylethylamin (0,2 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde 18 Stunden lang gerührt und dann eingeengt. Durch Aufreinigung (SiO₂, Ether : Isohexan 2 : 1 als Laufmittel) erhielt man die im Untertitel genannte Verbindung (0,23 g).
MS (APCI) 583 (M + H⁺), 545 (100%).
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxy-2-methylpropoxymethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 10 unter Verwendung des Produkts aus Schritt a). Durch Aufreinigung (HPLC, Symmetry^® C18-Säule, 0,1%ige wäßrige Ammoniumacetatlösung : Acetonitril, isokratische Elution 30% MeCN über 30 Minuten) erhielt man die Titelverbindung (115 mg).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,32 (1H, d), 7,31–7,15 (5H, m), 5,00– 4,98 (2H, m), 4,78 (1H, d), 4,46–4,44 (1H, m), 4,29 (1H, s), 3,89–3,86 (1H, m), 3,51–3,48 (2H, m), 3,18– 3,17 (3H, m), 2,96–2,84 (2H, m), 2,27–2,26 (1H, m), 2,21–2,13 (1H, m), 2,13–2,11 (1H, m), 1,88–1,86 (1H, m), 1,50–1,48 (3H, m), 1,32–1,31 (1H, m), 1,09 (6H, s), 0,81 (3H, t).
Beispiel 104
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-Chlor-4-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
a) 3-(3-Chlor-4-methylphenyl)-2-propensäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 64, Schritt (a), unter Verwendung von (3-Chlor-4-methyl)benzaldehyd (hergestellt gemäß der Vorschrift von S. O. Nwaukwa et al., Tetrahedron Lett., 1982, 23, 3131) dargestellt.
MS (APCI) 191 (M – H⁺, 100%).
b) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(3-Chlor-4-methylphenyl)-1-oxo-2-proponyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (f), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a) dargestellt.
MS (APCI) 394/392 (M – H⁺) 392 (100%).
c) [3aS-[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]-1-[[2-(3-Chlor-4-methylphenyl)cyclopropyl]carbonyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (g), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b) dargestellt.
Schmp. 154–156°C.
d) (1R-trans)-2-(3-Chlor-4-methylphenyl)cyclopropancarbonsäure
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 19, Schritt (h), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c) dargestellt.
MS (APCI) 209 (M – H⁺, 100%).
e) (1R-trans)-2-(3-Chlor-4-methylphenyl)cyclopropanamin : [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1 : 1)
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 20, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (d) dargestellt.
MS (APCI) 182 (M + H⁺, 100%).
f) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-6-[7-[[2-(3-Chlor-4-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (e) dargestellt.
MS (APCI) 547, 545 (M + H⁺), 545 (100%).
g) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-Chlor-4-rnethylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazoloI4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 57, Schritt b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (f) dargestellt.
MS (APCI) 507, 505 (M + H⁺), 505 (100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,32 (1H, d), 7,29–7,21 (2H, m), 7,08– 7,01 (1H, m), 5,04–4,95 (2H, m), 4,74–4,71 (2H, m), 4,46–4,39 (1H, m), 3,90–3,86 (1H, m), 3,55–3,43 (2H, m), 3,17–3,09 (1H, m), 3,00–2,80 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,26–2,20 (1H, m), 2,12–2,05 (2H, m), 1,89–1,79 (1H, m), 1,57–1,45 (3H, m), 1,39–1,32 (1H, m), 0,84 (3H, t).
Beispiel 105
[1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-4-[2-[[3-(2,3,4-Trihydroxycyclopentyl)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyclopropyl]phenylsulfonamid
a) (1S-trans)-4-(2-Aminocyclopropyl)phenylsulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde aus (1R-trans)-Phenylcyclopropanamin gemäß der in US 3487154 beschriebenen Vorschrift dargestellt.
Schmp. 211–2°C
NMR δH (d₆-DMSO) 8,71 (3H, s), 7,72 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,33 (2H, s), 2,94–2,82 (1H, m), 2,47–2,42 (1H, m), 1,55–1,47 (1H, m), 1,28 (1H, q).
b) [3aS-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-4-[2-[[3-(2,2-Dimethyl-6-hydroxy-tetrahydro-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyclopropyl]phenylsulfonamid
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 24, Schritt (f), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a) und des Produkts aus Beispiel 24, Schritt (d).
MS (APCI) 562 (M + H⁺, 100%).
c) [1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-4-[2-[[3-(2,3,4-Trihydroxycyclopentyl)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyclopropyl]phenylsulfonamid
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b).
Schmp. 200–1°C
MS (APCI) 522 (M + H⁺, 100%)
NMR δH (d₆-DMSO) 9,40 (1H, d), 7,78 (2H, d), 7,52 (2H, d), 5,76 (2H, s), 5,18–4,88 (4H, m), 4,71–4,60 (1H, m), 3,98–3,87 (1H, m), 3,81–3,75 (1H, m), 3,29–3,22 (1H, m), 2,97–2,79 (2H, m), 2,65–2,51 (1H, m), 2,25–2,18 (1H, m), 1,96–1,85 (1H, m), 1,75–1,40 (3H, m), 0,81 (3H, t).
Beispiel 106
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[5-(Butylthio)-7-((2-phenylcyclopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
a) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylsulfonyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 4, Schritt (a), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 1, Schritt (b).
MS (APCI) 489 (M + H⁺, 100%).
b) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[5-(Butylthio)-7-[(2-phenylcyclopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 4, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a) und Butanthiol.
MS (APCI) 471 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,32 (1H, d), 7,33–7,15 (5H, m), 5,01– 4,96 (2H, m), 4,73–4,69 (2H, m), 4,45–4,42 (1H, m), 3,87 (1H, q), 3,49–3,44 (2H, m), 3,22–3,19 (1H, m), 3,00–2,85 (2H, m), 2,30–2,20 (1H, m), 2,17–2,08 (2H, m), 1,90–1,80 (1H, m), 1,53–1,44 (3H, m), 1,33–1,20 (3H, m), 0,81 (3H, t).
Beispiel 107
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[5-(pentylthio)-7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 4, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 107, Schritt (a), und Pentanthiol.
MS (APCI) 485 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,31–7,16 (5H, m), 5,03– 4,97 (2H, m), 4,72–4,70 (2H, m), 4,45–4,40 (1H, m), 3,88– 3,86 (1H, m), 3,49–3,45 (2H, m), 3,21–3,19 (1H, m), 3,00–2,94 (1H, m), 2,89–2,82 (1H, m), 2,33–2,22 (1H, m), 2,14–2,09 (2H, m), 1,87–1,79 (1H, m), 1,53–1,31 (5H, m), 1,21–1,19 (3H, m), 0,81 (3H, t).
Beispiel 108
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(prop-2-inylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[5-(mercapto)-7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 107, Schritt (a) (0,4 g) in DMSO (10 ml) wurde mit Natriumhydrogensulfid-hydrat (0,4 g) versetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in wäßrige Kochsalzlösung (150 ml) mit Essigsäure (2 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (0,3 g) erhielt.
MS (APCI) 415 (M + H⁺, 100%).
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(prop-2-inylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Eine Lösung des Produkts aus Schritt (a) (168 mg) in DMF (5 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (58 mg) und anschließend mit Propargylbromid (58 mg) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang auf 60°C erhitzt und dann in wäßrige Kochsalzlösung (100 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde weiter mit wäßriger Kochsalzlösung (3 × 100 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wurde aufgereinigt (SiO₂, Chloroform : Methanol 95 : 5 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (40 mg) erhielt.
MS (APCI) 453 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,44 (1H, d), 7,31–7,16 (5H, m), 5,00– 4,95 (2H, m), 4,71–4,70 (2H, m), 4,44 (1H, q), 3,94– 3,71 (3H, m), 3,54–3,44 (2H, m), 3,23–3,18 (1H, m), 3,05–3,01 (1H, m), 2,30–2,27 (1H, m), 2,20–2,09 (2H, m), 1,93–1,85 (1H, m), 1,52–1,47 (1H, m), 1,37–1,30 (1H, m).
Beispiel 109
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(3,5-dimethylphenyl)cyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6-[7-[[2-(3,5-dimethylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Dargestellt nach der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 94, Schritt (e).
MS (APCI) 525 (M + H⁺, 100%).
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(3,5-dimethylphenyl)cyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt nach der Vorschrift von Beispiel 57, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a).
MS (APCI) 485 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,29 (1H, d), 6,85–6,73 (3H, m), 5,06– 4,94 (2H, m), 4,75–4,68 (2H, m), 4,48–4,39 (1H, m), 3,91– 3,85 (1H, m), 3,56–3,41 (2H, m), 3,19–3,11 (1H, m), 3,05–2,82 (2H, m), 2,32–2,16 (7H, m), 2,13–2,00 (2H, m), 1,92–1,78 (1H, m), 1,61–1,41 (3H, m), 1,37–1,22 (1H, m), 0,90–0,80 (3H, t).
Beispiel 110
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[5-(methylthio)-7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-6-[7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylsulfonyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-ethanol
DIBAL-H^® (1,5 M Lösung in Toluol, 20 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung des Produkts von Beispiel 11, Schritt a) (2,00 g) in Toluol (30 ml) gegeben, und die Lösung wurde bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerührt und dann mit Essigsäureethylester (2 ml) versetzt. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand (1,8 g) wurde in Ethanol aufgenommen und auf 4°C abgekühlt, worauf mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (50–55%, 2,5 g) versetzt und 18 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren gelassen wurde. Die Lösung wurde mit wäßriger Natriummetabisulfitlösung (3 × 10 ml) gewaschen und dann getrocknet und eingeengt. Durch Aufreinigung (SiO₂, Ether : Isohexan, 80 : 20, als Laufmittel) erhielt man die im Untertitel genannte Verbindung (1,8 g).
MS (APCI) 543 (M + H⁺, 100%).
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[5-(methylthio)-7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Dargestellt nach der Vorschrift von Beispiel 4, Schritt b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt a) und von im Handel erhältlichen Natriummethanthiolat, dann unter Anwendung der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (b), entschützt. Durch Aufreinigung (HPLC, Novapak^® C18-Säule, 0,1%ige wäßrige Ammoniumacetatlösung : Acetonitril, isokratische Elution 30% MeCN über 30 Minuten) erhielt man die Titelverbindung (110 mg).
NMR δH (d₆-DMSO) 7,31–7,15 (5H, m), 5,01–4,99 (1H, m), 4,40–4,35 (1H, m), 3,76–3,72 (1H, m), 3,47–3,40 (2H, m), 3,18–3,13 (1H, m), 2,37–2,30 (4H, m), 2,16–2,10 (1H, m), 2,05–2,00 (1H, m), 1,75–1,65 (2H, m), 1,56– 1,49 (2H, m), 1,35–1,32 (1H, m).
Beispiel 111
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[5-(Butylthio)-7-[(2-phenylcyclopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethylcyclopentan-1,2-diol
Dargestellt nach der Vorschrift von Beispiel 4, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 110, Schritt a), und Butanthiol, dann entschützt unter Anwendung der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (b). Durch Aufreinigung (HPLC, Novapak^® C18-Säule, 0,1%ige wäßrige Ammoniumacetatlösung : Acetonitril, isokratische Elution 45% MeCN über 30 Minuten) erhielt man die Titelverbindung (210 mg).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,31–7,15 (5H, m), 5,01– 4,94 (2H, m), 4,77 (1H, d), 4,49–4,39 (1H, m), 3,80– 3,75 (1H, m), 3,50–3,48 (2H, m), 3,19–3,10 (1H, m), 3,00–2,85 (2H, m), 2,38–2,29 (1H, m), 2,18–2,13 (1H, m), 2,05–2,00 (1H, m), 1,79–1,64 (2H, m), 1,51–1,38 (4H, m), 1,35–1,21 (3H, t).
Beispiel 112
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-Chlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-[(2-hydroxy)ethoxy]cyclopentan-1,2-diol
a) 2-[[(1S-cis)-4-Azido-2-cyclopenten-1-yl]oxy]essigsäure-1,1-dimethylethylester
(1S-cis)-4-Azido-2-cyclopenten-1-ol (3,4 g) (hergestellt wie von D. R. Deardorff et al., J. Org. Chem, 1989, 54, 2759, beschrieben) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde bei 0°C zu einer Suspension von Natriumhydrid (1,1 g einer 60%igen Suspension in Öl) in Tetrahydrofuran (60 ml) getropft. Nach Ende der Zugabe wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann bei 0°C zu einer Lösung von Bromessigsäuretert.-butylester (10,1 ml) in Tetrahydrofuran (60 ml) gegeben. Wasser (200 ml) wurde zugesetzt und das Produkt wurde mit Essigsäureethylester (200 ml) extrahiert, und der Extrakt wurde dann getrocknet und eingeengt. Durch Aufreinigung (SiO₂, Essigsäureethylester : Isohexan, 10 : 90, als Laufmittel) erhielt man die im Untertitel genannte Verbindung (3,6 g).
NMR δH (d₆-DMSO) 6,21–6,18 (1H, m), 6,02–5,99 (1H, m), 4,49–4,44 (1H, m), 4,33–4,22 (1H, m), 4,03 (2H, s), 2,72–2,64 (1H, m), 1,63–1,55 (1H, m), 1,43 (9H, s).
b) 2-[[[(1S-cis)-4-[6-Chlor-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopenten-1-yl]oxy]essigsäure-1,1-dimethylethylester
Zu einer Lösung des Produkts aus Schritt (a) (3,5 g) in Tetrahydrofuran (250 ml)/Wasser (25 ml) wurde Triphenylphosphin (4,3 g) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und Spuren von Wasser wurden durch Abdampfen mit Toluol entfernt. Eine Lösung des so erhaltenen Amins (3,0 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde im Verlauf von einer Stunde zu einer Lösung von 4,6-Dichlor-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidin (hergestellt wie in WO 9703084 beschrieben) (3,7 g) getropft. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang gerührt, die Lösungsmittel wurden abgedampft und das Produkt wurde wieder in Essigsäureethylester (500 ml) gelöst und dann mit Wasser (200 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Aufreinigung (SiO₂, Essigsäureethylester : Isohexan 5 : 95 als Laufmittel) erhielt man die im Untertitel genannte Verbindung (2,5 g).
MS (APCI) 445/447 (M + H), 445 (100%).
c) 2-[[[(1S-cis)-4-[5-Amino-6-chlor-2-(propylthio)pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopenten-1-yl]oxy]essigsäure-1,1-dimethylethylester
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 12, Schritt b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt b).
MS (APCI) 415/417 (M + H), 415 (100%).
d) 2-[(1S-cis)-4-[7-Chlor-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-cyclopenten-1-yl]oxy]essigsäure-1,1-dimethylethylester
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 6, Schritt b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt c).
MS (APCI) 426/428 (M + H), 426 (100%).
e) 2-[(1S-cis)-4-[7-Amino-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-cyclopenten-1-yl]oxy]essigsäure-1,1-dimethylethylester
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt a), unter Verwendung des Produkts aus Schritt d) und „880"-Ammoniaklösung.
MS (APCI) 407 (M + H⁺, 100%).
f) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-[7-Amino-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]oxy]essigsäure-1,1-dimethylethylester
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 15, Schritt c), unter Verwendung des Produkts aus Schritt e).
MS (APCI) 481 (M + H⁺, 100%).
g) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-[7-Brom-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]oxy]ethanol
DIBAL-H^® (1,5 M Lösung in Toluol, (4 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung des Produkts aus Schritt f) (0,30 g) in Toluol (9 ml) gegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt und dann mit Essigsäureethylester (2 ml) und Wasser (5 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über eine Schicht Kieselguhr filtriert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde wieder in Bromoform (5 ml) gelöst und mit Isoamylnitrit (2 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang auf 80°C erhitzt und abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Durch Aufreinigung (SiO₂, Essigsäureethylester : Isohexan 3 : 7 als Laufmittel) erhielt man die im Untertitel genannte Verbindung (0,11 B)
MS (APCI) 474/476 (M + H), 474 (100%).
h) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-Chlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-[(2-hydroxy)ethoxy]cyclopentan-1,2-diol
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt g) dargestellt.
NMR δH (d₆-DMSO) 9,35 (1H, s), 7,33 (1H, d), 7,22 (1H, d), 5,15 (2H, m), 4,95 (1H, q), 4,61 (1H, m), 4,57–4,54 (1H, m), 3,96–3,91 (1H, m), 3,77–3,74 (1H, m), 3,65– 3,44 (4H, m), 3,15–3,19 (1H, m), 2,96–2,79 (2H, m), 2,67–2,59 (1H, m), 2,15–2,10 (1H, m), 2,06–1,99 (1H, m), 1,58–1,53 (1H, m), 1,51–1,44 (2H, m), 1,39–1,32 (1H, m), 0,80 (3H, t).
MS (APCI) 521/523 (M + H), 521 (100%).
Beispiel 113
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 6, Schritt (b), unter Verwendung von [3aR-[3aα,4α,6α,6aα]-6-[[5-Amino-6-chlor-2-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-4-pyrimidinyl]amino]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol (hergestellt wie in WO 9703084 beschrieben), gefolgt von der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (a), dargestellt.
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt a) dargestellt.
MS (APCI) 511 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,43 (1H, d), 7,32–7,27 (2H, m), 7,21– 7,16 (3H, m), 5,01–4,95 (2H, m), 4,72–4,70 (2H, m), 4,44–4,41 (1H, m), 3,88–3,84 (1H, m), 3,50–3,44 (2H, m), 3,25–3,11 (3H, m), 2,75–2,70 (1H, m), 2,28–2,19 (2H, m), 2,15–2,05 (1H, m), 1,85–1,78 (1H, m), 1,49– 1,46 (1H, m), 1,36–1,10 (2H, m).
Beispiel 114
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Chlor-4-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol
Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 24, Schritt (f), unter Verwendung der Produkte aus Beispiel 24, Schritt (d), und Beispiel 104, Schritt (e).
MS (APCI) 493/491 (M + H⁺), 491 (100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,85 (1H, d), 7,28 (2H, d), 7,26 (1H, d), 7,06 (1H, dd), 5,11 (1H, d), 5,02 (1H, q), 4,96 (1H, q), 4,92 (1H, d), 4,69–4,62 (1H, m), 3,96–3,89 (1H, m), 3,82–3,75 (1H, m), 3,19–2,79 (3H, m), 2,64–2,52 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,25–2,05 (1H, m), 1,95–1,86 (1H, m), 1,73–1,31 (4H, m), 0,80 (3H, t).
Pharmakologische Daten
Die Darstellung für den Assay der erfindungsgemäßen Verbindungen auf P_2T-Rezeptor-Agonist/Antagonist-Wirkung in gewaschenen Human-Thrombozyten wurde wie folgt durchgeführt.
Venöses Humanblut (100 ml) wurde zu gleichen Teilen auf 3 Röhrchen verteilt, die jeweils 4 ml 3,2%iges Trinatriumcitrat als Anti-Coagulans enthielten. Die Röhrchen wurden 15 Minuten lang bei 240 G zentrifugiert, was ein thrombozytenreiches Plasma (PRP) ergab, dem 300 ng/ml Prostacyclin zugesetzt wurden, um die Thrombozyten während des Waschvorgangs zu stabilisieren. Erythrozytenfreies PRP wurde durch 10 Minuten Zentrifugieren bei 125 G und anschließendes 15minütiges Zentrifugieren bei 640 G erhalten. Der Überstand wurde verworfen und das Thrombozytenpellet in 10 ml modifizierter kalziumfreier Tyrode-Lösung [CFT, Zusammensetzung: 137 mM NaCl, 11,9 mM NaHCO₃, 0,4 mM NaHP₂O₄, 2,7 mM KCl, 1,1 mM MgCl₂, 5,6 mM Dextrose] resuspendiert, mit 95% O₂/5% CO₂ begast und bei 37°C gehalten. Nach dem Zusatz von weiteren 300 ng/ml PGI₂ wurde die gepoolte Suspension noch einmal 15 Minuten bei 640 G zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und die Thrombozyten wurden zunächst in 10 ml CFT resuspendiert, wonach die schließliche Thrombozytenzahl mit weiterem CFT auf 2 × 10⁵/ml eingestellt wurde. Diese schließlich erhaltene Suspension wurde unter Luftausschluß bei 3°C in einer 60-ml-Spritze gelagert. Zur Erholung von der PGI₂-Inhibierung ihrer normalen Funktion wurden Thrombozyten erst 2 Stunden nach der letzten Resuspendierung für Aggregationsstudien verwendet.
Bei allen Studien wurden 3-ml-Aliquots Thrombozytensuspension in Röhrchen mit CaCl₂-Lösung (60 μl einer 50 mM Lösung mit einer Endkonzentration von 1 mM) gegeben. Humanfibrinogen (Sigma, F4883) und 8-Sulfophenyltheophyllin (8 SPT, zur Blockierung jeglicher P₁-Agonist-Wirkung von Verbindungen) wurden zu Endkonzentrationen von 0,2 mg/ml (60 μl einer 10 mg/ml Lösung von koagulierbarem Protein in Kochsalzlösung) bzw. 300 nM (10 μl einer 15 mM Lösung in 6% Glukose) zugesetzt. Anschließend wurden Thrombozyten bzw. Puffer in einem Volumen von 150 μl in die einzelnen Vertiefungen einer Platte mit 96 Vertiefungen gegeben. Alle Messungen der Thrombozyten der einzelnen Spender wurden jeweils dreimal durchgeführt.
Die Agonist/Antagonist-Wirkungsstärke wurde wie folgt bewertet.
Die Aggregationsreaktionen in den Platten mit 96 Vertiefungen wurden über die mit einem Plattenlesegerät bei 660 nm bestimmten Änderungen in der Extinktion gemessen. Bei dem verwendeten Plattenlesegerät handelte es sich entweder um ein Bio-Tec Ceres 900C- oder ein Dynatech MRX-Gerät.
Zur Bestimmung eines Baseline-Wertes wurde die Extinktion der einzelnen Vertiefungen in der Platte bei 660 nm gelesen. Den einzelnen Vertiefungen wurde dann Kochsalzlösung bzw. die entsprechende Lösung von Testverbindung in einem Volumen von 10 μl zu einer Endkonzentration von 0, 0,01, 0,1, 1, 10 bzw. 100 mM zugesetzt. Die Platte wurde dann 5 Minuten lang auf einem Rotationsschüttler bei Einstellung 10 geschüttelt, und die Extinktion bei 660 nm wurde abgelesen. Eine Aggregation zu diesem Zeitpunkt deutete auf eine Agonistenwirkung der Testverbindung hin. Dann wurde Kochsalzlösung bzw. ADP (30 mM; 10 μl von 450 mM) in die einzelnen Vertiefungen gegeben, und die Platte wurde vor dem Ablesen der Extinktion wiederum bei 660 nm weitere 5 Minuten lang geschüttelt.
Die Agonistenwirkstärke wurde als prozentuale Inhibierung der ADP-Kontrollreaktion abgeschätzt, wodurch man einen IC₅₀-Wert erhielt. Erfindungsgemäße Verbindungen haben pIC₅₀-Werte von über 5,0.

Claims

Verbindungen der Formel (I)
wobei: R¹ für eine C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_2-6-Alkinyl-, C_3-8-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe steht, wobei die Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, OR⁸, NR⁹R¹⁰, SR¹¹ oder C_1-6-Alkyl (das selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist) substituiert sind; R² für C_1-8-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, OR⁸, NR⁹R¹⁰, SR¹¹, C_3-8-Cycloalkyl, Aryl (gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Alkylgruppen und/oder Halogenatome) oder C_1-6-Alkyl, steht; oder R² für eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, OR⁸, NR⁹R¹⁰, SR¹¹, C_1-6-Alkyl oder Phenyl (das mit einem 5- oder 6gliedrigen gesättigten Ring mit einem oder zwei Sauerstoffatomen kondensiert sein kann, wobei der 5- bzw. 6gliedrige gesättigte Ring keine weiteren Substituenten trägt), wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, NO₂, C(O)R⁸, OR⁸, SR¹¹, NR¹²R¹³, Phenyl oder C_1-6-Alkyl substituiert sind, wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch OR⁸, NR⁹R¹⁰ oder ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind, steht; einer der Reste R³ und R⁴ für Hydroxy und der andere für Wasserstoff, Hydroxy oder NR⁹R¹⁰ steht; R für eine Gruppe (CR⁵R⁶)_m OR⁷ steht, wobei m für 0 oder 1 steht, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Phenyl stehen, wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind, und R⁷ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder (CR⁵R⁶)_nR¹⁴ steht, wobei R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind, n für 1 bis 3 steht und R¹⁴ für OR¹⁵, NR¹⁶R¹⁷ oder CONR¹⁶R¹⁷ steht; oder R für eine C_1-4-Alkyl- oder C_2-4-Alkenylgruppe steht, die jeweils durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus =S, =NR²⁰ oder OR²¹ substituiert sind und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl, Phenyl, SR²¹, NO₂ oder NR²²R²³ (wobei R²¹, R²² und R²³ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Phenyl stehen; R²⁰ für OR²⁴ oder NR²⁵R²⁶ steht, wobei R²⁴ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Phenyl steht und R²⁵ und R²⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Aryl, C_1-6-Acyl, Arylsulfonyl oder Arylcarbonyl stehen) substituiert sind; R⁸ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, steht, oder R⁸ für Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, NO₂, C(O)R⁶, OR⁶, SR⁹, NR¹⁰R¹¹, steht; R⁹, R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl stehen; R¹² und R¹³ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Acyl, Alkylsulfonyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, oder Phenylsulfonyl, gegebenenfalls substituiert durch C_1-4-Alkyl, stehen; und R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl stehen; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate.
Verbindungen der Formel (I) mit der folgenden Stereochemie:
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R¹ für C_1-4-Alkyl oder Phenyl, substituiert durch Trifluormethyl, steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R² für Butyl oder Cyclopropyl, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl, wobei die Phenylgruppe selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen-, C_3-8-Alkyl-, Phenoxy- oder Phenylgruppen substituiert ist, steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R³ und R⁴ beide für Hydroxy stehen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R⁵ und R⁶ beide für Wasserstoff stehen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R für OH, CH₂OH, CH₂CH₂OH, OCH₂CH₂OH, CH₂OCH₂C(CH₃)₂OH und OCH₂C(CH₃)₂OH steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen es sich um: [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-(1α,2α,3β,5β)]-5-[7-[(Cyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-3-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1S-(1α,2α,3β,5β)]-5-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-3-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1S-(1α,2α,3β,5β)]-5-[7-(Butylamino)-5-[[4-(trifluormethyl)phenyl]thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-3-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, 2-[[[1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyclopentyl]oxy]acetamid, [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[[5-(Methylthio)-7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[5- [(Methylethyl)thio]-7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Chlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, 2-[[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-Dihydroxy-4- [7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentyl]oxy]acetamid, [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, [1S-[(1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Chlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Nitrophenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, [1S-[(1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Phenoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Phenoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, [1S-[1a,2b,3b,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Aminophenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, [1S-[1a,2a,3b,5b)]-3-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d)pyrimidin-3-yl]-5-(3-hydroxypropoxy)cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1a,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethoxy)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1a,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(4-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1R-[1a,2a,3b(1S*,2R*),5b]]-5-[7-[[(2-(4-Chlorphenyl)cyclopropyl)]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-3-(hydroxmethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1R-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(3-Chlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Methoxymethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[5-(methylthio)-7-[(2-phenylcyclopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl]amino]-5-[(1-methylethyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl]amino]-5-(prop-2-enylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[5-(4-methylphenylthio)-7-[(2-phenylcyclopropylamino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(4-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,(R*),5β(1S*,2R*)]]-3-(1-Hydroxyethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,(S*),5β(1S*,2R*)]]-3-(1-Hydroxyethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[5-(Ethylthio)-7-[[2-phenylcyclopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo(4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1R-[1α,2α,3β,(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1R-[1α,2α,3β,5β)]-3-[7-(Butylamino)-5-(cyclopentylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl]amino]-5-[4-(trifluormethyl)phenylthio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-y1]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(4-phenoxyphenyl]cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1R-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(2-Chlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethoxymethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β(E),5β(1S*,2R*)]]-3-(3-Hydroxyprop-1-enyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(3-Hydroxypropyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-(1α,2α,3β,5β)]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[(trans)-2-(3,4-methylendioxyphenyl]cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(3-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(4-hydroxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(3-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(3-phenoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1R-[1α,2α,3β(1S*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(3-nitrophenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1R-[1α,2α,3β,5β(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(3-Aminophenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-[(2-Hydroxy-2,2-dimethyl)ethoxy]-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5- d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-[4-(1-methylethyloxy)phenyl]cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(3-Hydroxypropoxy)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, [1R-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-[[1,1'-Biphenyl]-3-yl]cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-[[1,1'-Biphenyl]-3-yl]cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol, N-Ethyl-[[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-dihydroxy-4-[7-[(2-phenylcyclopropyl]amino]-5-(pro pylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentyl]oxy]acetamid, [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Methoxy-4-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyclopentan-1,2-diol, [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(4-methoxy-3-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-Dichlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-3-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol, 1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]-3-[(2-Amino)ethoxy]-5-[7-(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-propylthio-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1R-(1α,2α,3β(1R*,2S*),5β)]-3-[7-[[2-(3,4-Dimethylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol, (1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-Di methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, [1R-[1α,2α,3β,5β)]-3-[7-(Cyclopropylamino)-5-[[4-(trifluormethyl)phenyl]thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-Dichlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, [1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-Trihydroxycyclopentyl)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyclopropyl]phenyl]methansulfonamid, [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Methoxy-3-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, [1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-Trihydroxycyclopentyl)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyclopropyl]phenyl]acetamid, [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[(2-(3,4-Dichlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Chlor-3-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, [1S-[1α,2β,3β,4α(trans)]]-4-[7-[[2-(Phenylmethyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-Chlor-3-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Dimethylaminophenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-Dimethylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-y1]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[3-[[2-[3-[2,3-Dihydroxy-4-(hydroxymethyl)cyclopentyl]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyclopropyl]phenyl]methansulfonamid, [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, [1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[[3-[2-[3-(2,3-Dihydroxy-4-hydroxymethylcyclopentyl)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyclopropyl]phenyl]acetamid, [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[(2-(3,5-Dichlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[3-[2-[[3-[2,3-Dihydroxy-4-(2-hydroxyethyl)cyclopentyl]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyclopropyl]phenyl]methansulfonamid, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(4-phenoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-([2-(3-phenoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-Bromphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-[(1,1'-Biphenyl)-2-yl]cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-[(1,1'-Biphenyl)-3-yl]cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,5-Dichlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-Dichlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1R-(1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[3-[2-[[3-(2,3-Dihydroxy-4-(2-hydroxyethyl)cyclopentyl)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyclopropyl]phenyl]acetamid, [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-Chlor-4-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-Chlor-4-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-Fluor-3-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(3-nitrophenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(4-methoxy-3-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(3-methoxy-4-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-N,N-Dimethylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,5-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-Chlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(4-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(2-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(4-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(3-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,5-Dimethylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(2-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(3-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(4-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-(cyclopropylamino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydrox-2-methylpropoxymethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-Chlor-4-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-4-[2-[[3-(2,3,4-Trihydroxycyclopentyl)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyclopropyl]phenylsulfonamid, [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[5-(Butylthio)-7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[5-(pentylthio)-7-((2-phenylcyclopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(prop-2-inylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(3,5-dimethylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[5-(methylthio)-7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[5-(Butylthio)-7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyclopentan-1,2-diol, [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-Chlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-[(2-hydroxy)ethoxy]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol, [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Chlor-4-methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2,3-triol, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel, Adjuvans oder Trägerstoff.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung in der Therapie.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung bei der Behandlung bzw. Prävention von Herzinfarkt, thrombotischem Schlaganfall, transienten ischämischen Anfällen, peripherer Gefäßkrankheit und Angina.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung bei der Behandlung bzw. Prävention von Angina.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei dem man: (a) eine Verbindung der Formel (II):
wobei R, R¹, R³ und R⁴ wie in Formel (I) definiert sind oder geschützte Derivate davon sind, und L für eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (III): R²NH₂ (III)wobei R² wie in Formel (I) definiert ist oder ein geschütztes Derivat davon ist, umsetzt, oder (b) eine Verbindung der Formel (IV):
in welcher R¹ und R² wie in Formel (I) definiert sind oder geschützte Derivate davon sind und P¹ und P² für Schutzgruppen oder Wasserstoff stehen, mit einem für die Einführung eines Substituenten R geeigneten Reagens umsetzt, oder, bei Verbindungen, in denen m für 0 steht: (c) eine Verbindung der Formel (V):
wobei R¹, R² und R⁷ wie in Formel (I) definiert sind oder geschützte Derivate davon sind, hydroxyliert, und im Anschluß an (a), (b) oder (c) gegebenenfalls in beliebiger Reihenfolge: – eine oder mehrere funktionelle Gruppen in andere funktionelle Gruppen umwandelt – gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt – ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat bildet.