ES2207846T3 - Derivados de triazolo (4,5-d)pirimidinicos como agentes antitromboticos. - Google Patents
Derivados de triazolo (4,5-d)pirimidinicos como agentes antitromboticos.Info
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Abstract
La invención describes nuevos compuestos de triazol {[}4,5-d{]}pirimidina de fórmula (I), su uso como medicamentos, composiciones que los contienen y procedimientos para su preparación.
Description
Derivados de
triazolo[4,5-d]pirimidínicos como
agentes antitrombóticos.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos
triazolo[4,5-d]pirimidínicos, su uso
como medicamentos, composiciones que los contienen, y
procedimientos para su preparación.
La adhesión y agregación plaquetarias son sucesos
iniciadores en la trombosis arterial. Aunque el proceso de la
adhesión plaquetaria a la superficie subendotelial puede tener un
papel importante que jugar en la reparación de las paredes de los
vasos dañados, la agregación plaquetaria que esto inicia puede
precipitar la oclusión trombótica aguda de lechos vasculares
vitales, conduciendo a sucesos con una elevada morbilidad, tales
como infarto de miocardio o angina inestable. El éxito de las
intervenciones usadas para prevenir o aliviar estos estados, tales
como trombolisis y angioplasia, también está comprometido por la
oclusión o reoclusión mediadas por plaquetas.
Un número de vías convergentes conducen a la
agregación plaquetaria. Cualquiera que sea el estímulo inicial, el
suceso final habitual es una reticulación de las plaquetas por la
unión de fibrógeno a un sitio de unión a membrana, la glicoproteína
IIb/IIIa (GPIIb/IIIa). La elevada eficacia antiplaquetaria de los
anticuerpos o antagonistas por la GPIIb/IIIa se explica por su
interferencia con este suceso final habitual. Sin embargo, esta
eficacia también puede explicar los problemas hemorrágicos que se
han observado con esta clase de agente. La trombina puede producir
agregación plaquetaria de forma en gran medida independiente de
otras vías, pero es improbable que estén presentes cantidades
sustanciales de trombina sin activación previa de las plaquetas por
otros mecanismos. Los inhibidores de la trombina, tales como
hirudina, son agentes antitrombóticos altamente efectivos, pero
nuevamente pueden producir una hemorragia excesiva debido a que
funcionan tanto como agentes antiplaquetarios como anticoagulantes
(The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, p.
1624-1630; The Global Use of Strategies to Open
Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIa Investigators (1994)
Circulation 90, p. 1631-1637; Neuhaus K.L. et. al.
(1994) Circulation 90, p. 1638-1642).
Se ha encontrado que ADP actúa como un mediador
clave de la trombosis. El papel crucial del ADP se apoya en el
hecho de que otros agentes, tales como adrenalina y
5-hidroxitriptamina (5HT, serotonina), sólo
producirán agregación en presencia de ADP. La eficacia
antitrombótica limitada de la aspirina puede reflejar el hecho de
que bloquea sólo una fuente de ADP, que es la que se libera de una
manera dependiente de tromboxano tras la adhesión plaquetaria
(véase, por ejemplo, Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994),
Br. Med. J. 308, p. 81-106; Antiplatelet Trialists'
Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, p. 159-168).
La aspirina no tiene efecto sobre la agregación producida por otras
fuentes de ADP, tales como células dañadas o ADP liberado en
condiciones de flujo turbulento de sangre. La agregación
plaquetaria inducida por ADP está mediada por el subtipo de
receptor P_{2T} localizado únicamente en la membrana de las
plaquetas. Recientemente, se ha demostrado que los antagonistas en
este receptor ofrecen mejoras significativas con respecto a otros
agentes trombóticos. En consecuencia, existe una necesidad de
hallar antagonistas de P_{2T} como agentes antitrombóticos.
Se ha encontrado ahora que una serie de derivados
de triazolo[4,5-d]pirimidinas son
antagonistas de receptores de P_{2T}. En un primer aspecto, la
invención proporciona por lo tanto un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
R^{1} es un alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8} o
un grupo fenilo, estando cada grupo opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, OR^{8},
NR^{9}R^{10}, SR^{11} o alquilo C_{1-6} (él
mismo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de
halógeno);
R^{2} es alquilo C_{1-8}
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
de halógeno, OR^{8}, NR^{9}R^{10}, SR^{11}, cicloalquilo
C_{3-8}, arilo (opcionalmente sustituido con uno o
más grupos alquilo y/o átomos de halógeno), o alquilo
C_{1-6}; o R^{2} es un grupo cicloalquilo
C_{3-8} opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de halógeno, OR^{8},
NR^{9}R^{10}, SR^{11}, alquilo C_{1-6} o
fenilo (que puede estar condensado con un anillo saturado de 5 ó 6
miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno, no teniendo el
mencionado anillo saturado de 5 ó 6 miembros ningún otro
sustituyente), estando los dos últimos grupos opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno,
NO_{2}, C(O)R^{8}, OR^{8}, SR^{11},
NR^{12}R^{13}, fenilo o alquilo C_{1-6},
estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con
OR^{8}, NR^{9}R^{10} o uno o más átomos de halógeno;
uno de R^{3} y R^{4} es hidroxi y el otro es
hidrógeno, hidroxi o NR^{9}R^{10};
R es un grupo
(CR^{5}R^{6})_{m}OR^{7} en el que m es 0 ó 1, R^{5}
y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o fenilo, estando los dos últimos grupos
opcionalmente sustituidos con halógeno, y R^{7} es hidrógeno,
alquilo C_{1-6} o
\hbox{(CR ^{5} R ^{6} ) _{n} R ^{14} } en el que
R^{5} y R^{6} son como se definen anteriormente, n es 1 a 3 y
R^{14} es OR^{15}, NR^{16}R^{17} o CONR^{16}R^{17};
o R es un grupo alquilo C_{1-4}
o alquenilo C_{2-4}, cada uno de los cuales está
sustituido con uno o más grupos seleccionados de =S, =NR^{20} o
OR^{21} y opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados de halógeno, alquilo C_{1-4},
fenilo, SR^{21}, NO_{2} o NR^{22}R^{23} (en los que
R^{21}, R^{22} y R^{23} son independientemente hidrógeno,
alquilo C_{1-4} o fenilo; R^{20} es OR^{24} o
NR^{25}R^{26}, en la que R^{24} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o fenilo, y R^{25} y R^{26} son
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4},
arilo, acilo C_{1-6}, arilsulfonilo o
arilcarbonilo);
R^{8} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con halógeno o
R^{8} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de halógeno, NO_{2},
C(O)R^{6}, OR^{6}, SR^{9},
NR^{10}R^{11};
R^{9}, R^{10} y R^{11} son
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{12} y R^{13} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, acilo,
alquilsulfonilo opcionalmente sustituido con halógeno, o
fenilsulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4}; y
R^{15}, R^{16} y R^{17} son
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables
del mismo.
Los grupos alquilo, bien solos o como parte de
otro grupo, pueden ser de cadena lineal o ramificada. Los
compuestos de la fórmula (I) son capaces de existir en formas
estereoisómeras, que incluyen enantiómeros, y la invención se
extiende a cada una de estas formas estereoisómeras y a las mezclas
de los mismos que incluyen racematos. La invención también se
extiende a algunas formas tautómeras y sus mezclas.
Preferiblemente, el compuesto de la fórmula (I)
tiene la siguiente estereoquímica:
R^{1} es convenientemente un grupo alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-8} o fenilo, estando cada grupo opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno,
OR^{8}, NR^{9}R^{10}, SR^{11} o alquilo
C_{1-6} (a su vez opcionalmente sustituido con
uno o más átomos de halógeno). Preferiblemente, R^{1} es alquilo
C_{1-4} o fenilo, cada uno de los cuales puede
estar sustituido con trifluorometilo. Más preferiblemente, R^{1}
es propilo, butilo, trifluorometilfenilo o
3,3,3,-trifluoropropilo.
R^{2} es convenientemente alquilo
C_{1-8} opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de halógeno, OR^{8}, NR^{9}R^{10},
SR^{11}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo
(opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo y/o átomos
de halógeno), o alquilo C_{1-6}; o R^{2} es un
grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno,
OR^{8}, NR^{9}R^{10}, SR^{11}, alquilo
C_{1-6} o fenilo, estando los dos últimos grupos
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
de halógeno, NO_{2}, C(O)R^{8}, OR^{8},
SR^{11}, NR^{12}R^{13}, un anillo saturado de 5 ó 6 miembros
condensado que contiene uno o dos átomos de oxígeno, fenilo o
alquilo C_{1-6}, estando los dos últimos grupos
opcionalmente sustituidos con OR^{8}, NR^{9}R^{10} o uno o
más átomos de halógeno. Los grupos arilo incluyen grupos fenilo y
naftilo. Los grupos acilo incluyen un (alquilo
C_{1-6})C(O), tal como acetilo y
1-oxopropilo. Preferiblemente, R^{2} es alquilo
C_{1-6} o un grupo cicloalquilo
C_{3-8} opcionalmente sustituido con fenilo. Más
preferiblemente, R^{2} es butilo o ciclopropilo opcionalmente
sustituido con fenilo, estando a su vez el propio grupo fenilo
opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, alquilo
C_{3-8}, alcoxi, fenoxi o fenilo.
Adecuadamente, uno de R^{3} y R^{4} es
hidroxi y el otro es hidrógeno, hidroxi o NR^{9}R^{10}.
Preferiblemente, R^{3} y R^{4} son ambos hidroxi.
Adecuadamente, R es un grupo
(CR^{5}R^{6})_{m}OR^{7} en el que m es 0 ó 1, R^{5}
y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o fenilo, estando los dos últimos grupos
opcionalmente sustituidos con halógeno, y R^{7} es hidrógeno,
alquilo C_{1-6} o
(CR^{5}R^{6})_{n}R^{14} en el que R^{5} y R^{6}
son como se definen anteriormente, n es 1 a 3 y R^{14} es COOH,
OR^{15}, NR^{16}R^{17} o CONR^{16}R^{17}; o R es un grupo
alquilo C_{1-4} o alquenilo
C_{2-4}, cada uno de los cuales está sustituido
con uno o más grupos seleccionados de =S, =O, =NR^{20} o OR^{21}
y opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de
halógeno, alquilo C_{1-4}, fenilo, SR^{21},
NO_{2} o NR^{22}R^{23} (en la que R^{21}, R^{22} y
R^{23} son independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o fenilo; R^{20} es OR^{24} o
NR^{25}R^{26}, en la que R^{24} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o fenilo, y R^{25} y R^{26} son
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4},
arilo, acilo C_{1-6}, arilsulfonilo o
arilcarbonilo).
Los grupos R preferidos incluyen OH, CH_{2}OH,
CH_{2}CH_{2}OH, OCH_{2}CH_{2}OH,
CH_{2}OCH_{2}C(CH_{3})_{2}OH y
OCH_{2}C(CH_{3})_{2}OH.
Los compuestos de la invención particularmente
preferidos incluyen aquéllos ejemplificados aquí tanto como bases
libres como sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Según la invención, se proporciona además un
procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I)
que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II):
en la que R, R^{1}, R^{3} y R^{4} son como
se definen en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los
mismos, o R^{3} y R^{4} forman juntos un enlace, y L es un grupo
saliente, con un compuesto de fórmula
(III):
(III)R^{2}NH_{2}
en la que R^{2} es como se define en la fórmula
(I), o es un derivado protegido del mismo,
o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV):
en la que R^{1} y R^{2} son como se definen
en la fórmula (I), o son derivados protegidos de los mismos, y
P^{1} y P^{2} son grupos protectores o hidrógeno, con un agente
reactivo adecuado para introducir un sustituyente R, o, para
compuestos en los que m es
0:
(c) hidroxilar un compuesto de fórmula (V):
en la que R^{1}, R^{2} y R^{7} son como se
definen en la fórmula (I), o son derivados protegidos de los
mismos, y opcionalmente después de (a), (b) o (c), y en cualquier
orden:
\bullet convertir uno o más grupos funcionales
en otros grupos funcionales
\bullet eliminar cualesquiera grupos
protectores
\bullet formar una sal o solvato
farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula (II) se pueden hacer
reaccionar con aminas de la fórmula (III) en presencia de una base,
tal como una amina orgánica terciaria, en un disolvente inerte, tal
como diclorometano, a temperatura ambiente o elevada. Otras bases
adecuadas incluyen bases inorgánicas, tales como carbonato
potásico.
Cuando uno o ambos de R^{3} y R^{4} son
hidroxi, pueden estar protegidos como grupos OP^{1} y OP^{2},
en los que P^{1} y P^{2} son grupos protectores. Ejemplos de
grupos protectores adecuados en los compuestos de las fórmulas (II)
y (IV) son alquilo C_{1-6} (preferiblemente
metilo), bencilo, (alquilo
C_{1-6})_{3}Si (preferiblemente
t-butildimetilsililo), y un grupo (alquilo
C_{1-6})C(O), tal como acetilo.
Cuando los dos R^{3} y R^{4} son hidroxi, preferiblemente los
dos grupos P^{1} y P^{2} junto con los átomos a los que se unen
forman un anillo alquilideno, tal como un anillo metilideno o
isopropilideno. Alternativamente, P^{1} y P^{2} pueden formar un
anillo alcoximetilideno, tal como etoximetilideno.
Los grupos protectores se pueden añadir y
eliminar usando condiciones de reacción conocidas. El uso de los
grupos protectores está descrito completamente en "Protective
Groups in Organic Chemistry", editado por J W F McOmie, Plenum
Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª
edición, T W Greene & P G M Wutz,
Wiley-Interscience (1991).
Los grupos protectores de éster se pueden
eliminar mediante hidrólisis básica, por ejemplo usando un
hidróxido de metal, preferiblemente un hidróxido de metal alcalino,
tal como hidróxido de sodio o hidróxido de litio, o hidróxido de
amonio cuaternario, en un disolvente, tal como etanol acuoso o
tetrahidrofurano acuoso, a una temperatura de 10º a 100ºC,
preferiblemente la temperatura es de alrededor de la temperatura
ambiente; o por hidrólisis ácida, usando un ácido mineral, tal como
HCl, o un ácido orgánico fuerte, tal como ácido tricloroacético, en
un disolvente tal como 1,4-dioxano acuoso.
Los grupos protectores trialquilsililo pueden ser
eliminados por el uso de, por ejemplo, una fuente de ion fluoruro,
por ejemplo, fluoruro de
tetra-n-butilamonio o fluoruro de
hidrógeno.
Cuando uno o ambos de P^{1} y P^{2} son
alquilo C_{1-6}, la desprotección puede lograrse
usando tribromuro de boro.
Los grupos bencilo se pueden eliminar mediante
hidrogenolisis usando un catalizador de metal de transición, por
ejemplo paladio en carbón, en una atmósfera de hidrógeno, a una
presión de 1 a 5 bar, en un disolvente, tal como ácido acético.
Un compuesto de la fórmula (II) se puede preparar
mediante la diazotación de un compuesto de la fórmula (VI):
en la que R y R^{1} son como se definen en la
fórmula (I), y L es como se define anteriormente, y R^{3} y
R^{4} son como se definen en la fórmula (I) o son derivados
protegidos de los mismos, o R^{3} y R^{4} forman juntos un
enlace, con un nitrito metálico, por ejemplo un nitrito de metal
alcalino, especialmente nitrito sódico en un ácido acuoso diluido,
por ejemplo HCl 2M, o con un nitrito de alquilo
C_{1-6} en un disolvente inerte, a una
temperatura de -20 a 100ºC; las condiciones preferidas
son nitrito isoamílico en acetonitrilo a
80ºC.
Un compuesto de la fórmula (VI), en la que R es
CH_{2}OH, y R^{3} y R^{4} son hidroxilo, o sus derivados
protegidos, L es como se define anteriormente, se puede preparar
reduciendo un compuesto de la fórmula (VII):
en la que R^{1}, L, P^{1} y P^{2} son como
se definen anteriormente. La reducción del grupo nitro se puede
llevar a cabo, por ejemplo, usando hidrogenación con un catalizador
de metal de transición a una temperatura alrededor de la
temperatura ambiente, por ejemplo paladio de carbón en una
atmósfera de hidrógeno, preferiblemente a una presión de 1 a 5
atmósferas, en un disolvente, por ejemplo etanol, o usando hierro
en un disolvente ácido, tal como ácido acético, a una temperatura
de alrededor de
100ºC.
La reducción de la lactama se puede llevar a cabo
usando hidruros metálicos complejos, tal como hidruro de litio y
aluminio, en un disolvente tal como éter, o preferiblemente usando
borohidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como metanol.
Un compuesto de la fórmula (VII) se puede
preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII):
en la que L y R^{1} son como se define
anteriormente y L^{1} es un grupo saliente, por ejemplo un átomo
halógeno, en el que L y L^{1} son preferiblemente los mismos, con
un compuesto de la fórmula
(IX):
en la que P^{1} y P^{2} son como se definen
anteriormente, en presencia de una base tal como
(alquilo-C_{1-6})M o MH en
la que M es un ion metálico, por ejemplo
n-butil-litio, en un disolvente
inerte, tal como tetrahidrofurano (THF), a una temperatura de
-10 a 100ºC. Preferiblemente, el hidruro de sodio se usa
en THF a temperatura ambiente. Preferiblemente, el compuesto de la
fórmula (IX) tiene la siguiente estereoquímica, de tal forma que
las reacciones anteriores dan un compuesto de la fórmula
(Ia):
Uno o más grupos funcionales se pueden convertir
en grupos funcionales adicionales usando la química estándar. Por
ejemplo, un compuesto en el que R^{7} es hidrógeno se puede
convertir en un compuesto en el que R^{7} es CH_{2}COOH
tratando un compuesto de la fórmula (X):
(X)R^{18}OCOCH=N_{2}
en la que R^{18} es alquilo
C_{1-6} en presencia de acetato de rodio, seguido
de la hidrólisis del éster resultante. Un compuesto en el que
R^{7} es hidrógeno se puede convertir en un compuesto en el que
R^{7} es (CH_{2})_{n}R^{14} mediante el tratamiento
con una base seguido de L(CH_{2})_{n}R^{14}, en
la que L es un grupo saliente y R^{14} es como se define
anteriormente o una versión protegida del mismo. El grupo SR^{1}
se puede interconvertir por oxidación del azufre, por ejemplo
usando oxone^{TM} o MCBPA, seguido de un tratamiento con un
compuesto R^{1'}-SM en el que R^{1'} es un
grupo R^{1} diferente y M es un metal tal como
sodio.
Los compuestos de la fórmula (IV) se pueden hacer
reaccionar con un agente reactivo adecuado para introducir el grupo
R usando la química convencional. Por ejemplo, los compuestos de la
fórmula (IV) se pueden hacer reaccionar con Zn/H_{2}SO_{4} para
dar un compuesto de la fórmula (I) en la que R es COCH_{2}OH; con
HI para dar un compuesto de la fórmula (I) en la que R es
COCH_{3}; o con BF_{3}/R'OH (por ejemplo, metanol) para dar un
compuesto de la fórmula (I) en el que R es COCH_{2}OR', o con luz
seguido de un agente reductor (por ejemplo,
DIBAL-H) para dar un compuesto de la fórmula (I) en
la que R es CH_{2}CH_{2}OH.
Los compuestos de la fórmula (IV) se pueden
preparar a partir de los compuestos de la fórmula (XI):
en la que R^{1}, R^{2}, P^{1} y P^{2} son
como se definen anteriormente, por tratamiento con un agente
activante, tal como cloruro de acilo, seguido de diazometano. Los
compuestos de la fórmula (XI) se pueden preparar a partir de los
compuestos de la fórmula (VII), como se define anteriormente, por
reducción del grupo nitro seguido de hidrólisis. La hidrólisis se
puede realizar usando un ácido mineral, tal como HCl, o un ácido
orgánico fuerte tal como ácido trifluoroacético. Preferiblemente,
la reducción e hidrólisis se llevan a cabo simultáneamente usando
hierro en un disolvente alcohólico, por ejemplo, etanol, que
contiene un haluro alcalino-térreo, tal como cloruro
de calcio, a una temperatura de alrededor de
80ºC.
Los compuestos de la fórmula (VI) también se
pueden preparar tratando un compuesto de la fórmula (XII)
en la que R^{3} y R^{4} son como se definen
en la fórmula (I), o son sus derivados protegidos, o R^{3} y
R^{4} forman juntos un enlace, con un compuesto de la fórmula
(VIII) como se define anteriormente, seguido de la reducción del
grupo nitro. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte,
tal como diclorometano o 1,4-dioxano, en presencia
de una base no nucleófila, tal como
N,N-diisopropilamina, a una temperatura de alrededor
de -20ºC a alrededor de 150ºC, preferiblemente a
temperatura
ambiente.
Preferiblemente, el compuesto de la fórmula (XII)
tiene la siguiente estereoquímica, de tal forma que las reacciones
anteriores dan un compuesto de la fórmula (Ia) como se define
anteriormente
Los compuestos de la fórmula (VI), en los que
R^{3} y R^{4} forman un enlace y L es SR^{1}, se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XIII):
en la que los grupos R^{1} son como se definen
en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula
(XIV):
en la que R^{5} es como se define en la fórmula
(I). La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un complejo
de metal de transición adecuado, preferiblemente
tetraquistrifenilfosfina paladio
(0).
Los compuestos de la fórmula (XIII) se pueden
preparar a partir de los compuestos de la fórmula (XV):
haciéndolos reaccionar con un compuesto R^{1}X
en el que R^{1} es como se define en la fórmula (I) y X es un
grupo saliente tal como halo, seguido de
ciclación.
Las aminas R^{2}NH_{2} se pueden preparar
usando procedimientos descritos en H Nishiyama et al, Bull. Chem.
Soc., Jpn., 1995, 68, 1247, P. Newman, Optical Resolution
Procedures for Chemical Compounds, Vol. 1, Amines and Related
Compounds; Optical Resolution and Information Centre: Manhattan
College, Riverdale, NY, 1978, p. 120, J. Vallgarda et al, J. Chem.
Soc. Perkin 1, 1994, 461. Ciertas aminas R^{2}NH_{2} son
compuestos nuevos, y forman un aspecto adicional de la
invención.
Todos los nuevos intermedios forman un aspecto
adicional de la invención.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) se
pueden formar haciendo reaccionar el ácido libre, o una sal del
mismo, o la base libre, o una sal o un derivado de la misma, con
uno o más equivalentes de la base apropiada (por ejemplo, hidróxido
de amonio opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-6}, o un hidróxido de metal alcalino o
alcalino-térreo) o ácido (por ejemplo, un ácido
halohídrico (especialmente HCl), sulfúrico, oxálico o fosfórico). La
reacción se puede llevar a cabo en un disolvente o medio en el que
la sal sea insoluble, o en un disolvente en el que la sal sea
soluble, por ejemplo, agua, etanol, THF o éter dietílico, que se
puede eliminar a vacío, o por liofilización. La reacción también
puede ser un proceso metatético, o se puede llevar a cabo en una
resina de intercambio iónico. Se prefieren las sales no tóxicas,
fisiológicamente aceptables, aunque pueden ser útiles otras sales,
por ejemplo, para aislar o purificar el producto.
Los compuestos de la invención actúan como
antagonistas de receptores de P_{2T}. En consecuencia, los
compuestos son útiles en terapia, especialmente en terapia
auxiliar, particularmente están indicados para uso como: inhibidores
de la activación, agregación y desgranulación plaquetaria,
promotores de la disgregación plaquetaria, agentes antitrombóticos
o en el tratamiento o profilaxis de angina inestable, angioplastia
coronaria (PTCA), infarto de miocardio, peritrombolisis,
complicaciones trombóticas arteriales primarias de aterosclerosis,
tales como apoplejía trombótica o embólica, ataques isquémicos
transitorios, enfermedad vascular periférica, infarto de miocardio
con o sin trombolisis, complicaciones arteriales debidas a
intervenciones en enfermedad aterosclerótica, tales como
angioplastia, endarterectomía, colocación de un Stent, cirugía de
injerto coronario e injerto vascular, complicaciones trombóticas de
daño quirúrgico o mecánico tales como recuperación de tejidos tras
trauma accidental o quirúrgico, cirugía reconstructora incluyendo
labios de la piel y del músculo, estados con un componente
trombótico/consumo plaquetario difuso tal como coagulación
intravascular diseminada, púrpura trombocitopénica trombótica,
síndrome urémico hemolítico, complicaciones trombóticas de la
septicemia, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, síndrome
antifosfolípido, trombocitopenia inducida por heparina y
pre-eclampsia/eclampsia, o trombosis venosa tal como
trombosis de venas profundas, enfermedad venooclusiva, estados
hematológicos tales como enfermedad mieloproliferativa, incluyendo
trombocitemia, anemia falciforme; o en la prevención de la
activación plaquetaria in vivo inducida mecánicamente, tal
como derivación (bypass) cardiopulmonar y oxigenación de la
membrana extracorpórea (prevención de microtromboembolias),
activación plaquetaria in vitro inducida mecánicamente, tal
como uso en la conservación de productos derivados de la sangre,
por ejemplo, concentrados de plaquetas, u oclusión de la derivación
tal como en diálisis renal y plasmaféresis, trombosis como
consecuencia de daño/inflamación vascular tal como vasculitis,
arteritis, glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria del intestino
y rechazo de injerto de órganos, estados tales como migraña,
fenómeno de Raynaud, estados en los que las plaquetas pueden
contribuir al proceso subyacente de enfermedad inflamatoria en la
pared vascular, tal como formación/progresión ateromatosa de placas,
estenosis/restenosis, y en otros estados inflamatorios, tales como
asma, en los que están implicados las plaquetas y factores
derivados de las plaquetas, en el proceso de la enfermedad
inmunológica.
Según la invención, se proporciona además el uso
de un compuesto según la invención en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de los trastornos anteriores. En
particular, los compuestos de la invención son útiles para tratar
infarto de miocardio, apoplejía trombótica, ataques isquémicos
transitorios, enfermedad vascular periférica y angina, especialmente
angina inestable. La invención también proporciona un método de
tratamiento de los trastornos anteriores, que comprende administrar
a un paciente que sufre tal trastorno una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto según la invención.
Los compuestos se pueden administrar tópicamente,
por ejemplo al pulmón y/o a las vías respiratorias, en forma de
disoluciones, suspensiones, aerosoles de HFA y formulaciones de
polvo seco; o sistémicamente, por ejemplo, mediante administración
oral en forma de comprimidos, pastillas, cápsulas, jarabes, polvos
o gránulos, o mediante administración parenteral en forma de
disoluciones o suspensiones parenterales estériles, mediante
administración subcutánea, o mediante administración rectal en
forma de supositorios, o transdérmicamente.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar por sí solos o como una composición farmacéutica que
comprende al compuesto de la invención en combinación con un
diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Se
prefieren particularmente las composiciones que no contienen
material capaz de provocar una reacción adversa, por ejemplo,
alérgica.
Las formulaciones de polvo seco y aerosoles de
HFA a presión, de los compuestos de la invención, se pueden
administrar oralmente o mediante inhalación nasal. Para la
inhalación, el compuesto deseablemente se divide finamente. Los
compuestos de la invención también se pueden administrar por medio
de un inhalador de polvo seco. El inhalador puede ser un inhalador
de dosis única o de múltiples dosis, y puede ser un inhalador de
polvo seco accionado por la respiración.
Una posibilidad es mezclar el compuesto finamente
dividido con una sustancia vehículo, por ejemplo, un mono-, di-
o polisacárido, un alcohol de azúcar u otro poliol. Los
vehículos adecuados incluyen azúcares y almidón. Como alternativa,
el compuesto finamente dividido se puede revestir con otra
sustancia. La mezcla de polvo se puede dispensar también en
cápsulas de gelatina dura, conteniendo cada una la dosis deseada
del compuesto activo.
Otra posibilidad es procesar el polvo finamente
dividido en esferas que se rompen durante el proceso de inhalación.
Este polvo en esferas se puede rellenar en un depósito de fármaco
de un inhalador de múltiples dosis, por ejemplo el conocido como
Turbuhaler® en el que una unidad de dosificación mide la dosis
deseada que entonces es inhalada por el paciente. Con este sistema
el compuesto activo, con o sin una sustancia vehículo, se
suministra al paciente.
La composición farmacéutica que comprende el
compuesto de la invención puede estar convenientemente en
comprimidos, pastillas, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos para
la administración oral; en disoluciones y suspensiones estériles
parenterales o subcutáneas para administración parenteral, o
supositorios para administración rectal.
Para la administración oral, el compuesto activo
se puede mezclar con un adyuvante o un vehículo, por ejemplo
lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones tales como almidón
de patata, almidón de maíz o amilopectina, derivados de celulosa,
un aglutinante tal como gelatina o polivinilpirrolidona, y un
lubricante tal como estearato de magnesio, estearato de calcio,
polietilenglicol, ceras, parafina, y similares, y entonces se
comprime en comprimidos. Si se requieren comprimidos revestidos,
los núcleos, preparados como se describe anteriormente, se pueden
revestir con una disolución de azúcar concentrada que puede
contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de
titanio, y similares. Como alternativa, el comprimido se puede
revestir con un polímero adecuado disuelto en un disolvente orgánico
fácilmente volátil o un disolvente acuoso.
Para la preparación de cápsulas de gelatina
blanda, el compuesto se puede mezclar con, por ejemplo, un aceite
vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden
contener gránulos del compuesto usando los excipientes
anteriormente mencionados para comprimidos, por ejemplo, lactosa,
sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, derivados de celulosa o
gelatina. También se pueden rellenar formulaciones líquidas o
semisólidas del fármaco en cápsulas de gelatina dura.
Las preparaciones líquidas para aplicación oral
pueden estar en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo,
disoluciones que contienen el compuesto, siendo el resto azúcar y
una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol.
Opcionalmente, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes
colorantes, agentes aromatizantes, sacarina y carboximetilcelulosa
como un agente espesante, u otros excipientes conocidos por los
expertos en la técnica.
La invención se ilustra mediante los siguientes
Ejemplos. En los Ejemplos, los espectros de RMN se midieron en un
espectrómetro Varian Unity Inova 300 o 400, y los espectros de
masas MS se midieron según lo siguiente: los espectros EI se
obtuvieron en un espectrómetro VG 70-250S o Finnigan
Mat Incos-XL, los espectros FAB se obtuvieron en un
espectrómetro VG70-250SEQ, los espectros ESI y APCI
se obtuvieron en un espectrómetro Finnigan Mat SSQ7000 o un
Micromass Platform. Las separaciones mediante HPLC preparativa se
realizaron generalmente usando una columna Novapak®, Bondapak® o
Hypersil®, empaquetada con sílice de fase inversa
BDSC-18. La cromatografía ultrarrápida (indicada en
los Ejemplos como (SiO_{2})) se llevó a cabo usando sílice Fisher
Matrix, 35-70 \mum. Para ejemplos que mostraron
la presencia de rotámeros en los espectros de RMN protónica, sólo
se dan los desplazamientos químicos del rotámero principal.
Para compuestos preparados mediante síntesis
paralela, los productos se recogieron en etanol (500 \mul) y se
analizaron usando un aparato de HPLC analítica (HP1 100), frente a
una curva de calibración estándar, a fin de estimar la
concentración del producto. El etanol se evaporó, y el residuo se
recogió en un volumen apropiado de DMSO, basado en el análisis de
HPLC, para producir una disolución de concentración 5mM para el
ensayo biológico.
Se añadió
N,N-diisopropiletilamina (21 ml) a una disolución de
[3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-cloro-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol
(preparado como se describe en el documento WO 9703084) (55 g) y
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R-trans)-2-fenil-ciclopropanamina,
(1:1) (preparado como se describe por L.A. Mitscher et al., J. Med.
Chem. 1986, 29, 2044) (11,3 g) en diclorometano (500 ml). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas,
entonces se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se
purificó (SiO_{2}, acetato de etilo:diclorometano 3:7 como
eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (19 g).
MS (APCI) 497 (M+H^{+}, 100%)
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas
una disolución del producto de la etapa (a) (18,5 g) en metanol (1
l) y HCl 2N (150 ml), y se concentró a vacío. Se añadió agua (500
ml), el producto se recogió por filtración y se secó (16,7 g).
MS (APCI) 457 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,33
(1H, d), 7,30-7,16 (5H, m), 5,01 (2H, m), 4,72 (2H,
m), 4,43 (1H, m), 3,87 (1H, d), 3,48 (2H,m), 3,20 (1H, m), 2,95 y
2,85 (2H, 2x m), 2,26 (1H, m), 2,12(2H, m), 1,85 (1H, m),
1,49 (3H, m), 1,33 (1H, m), 0,82 (3H,t).
Se calentó a reflujo una disolución de
[3aR(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-cloro-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol
(0,5 g) y ciclopropanamina (0,3 ml) en 1,4-dioxano
(20 ml). La fuente de calor se retiró, y la mezcla de reacción se
agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró, y el residuo se
purificó (SiO_{2}, acetato de etilo:isohexano 1:1 como eluyente)
para dar el compuesto del subtítulo
\hbox{(0,4 g).}
MS (APCI) 421 (M+H^{+}, 100%)
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas
una disolución del producto de la etapa (a) (0,12 g) en ácido
trifluoroacético (4 ml)/agua (1 ml), se vertió en bicarbonato de
sodio acuoso diluido, y se extrajo con diclorometano. Se concentró
y se purificó el extracto (SiO_{2}, acetato de etilo como
eluyente) para dar el compuesto del título (0,10 g).
MS (APCI) 381 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,00
(1H, s), 5,00 (2H, m), 4,70 (2H, m), 4,45-4,40 (1H,
m), 3,90 (1H, br s), 3,50-3,40 (2H, m),
3,10-3,00 (3H, m), 2,25-2,20 (1H,
m), 2,19-2,16 (1H, m), 1,90-1,80
(1H, m), 1,80-1,60 (2H, m), 1,00 (3H, t),
0,90-0,60 (4H, m).
El compuesto del título se preparó a partir de
[3aR(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-(butilamino)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol
(preparado como se describe en WO 9703084) según el método del
Ejemplo 2, etapa (b).
MS (FAB) 397 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 6,25
(1H, m), 5,15 (1H, s), 5,00 (1H, m), 4,45 (1H, m), 4,25 (1H, s),
3,90-3,60 (4H, m), 3,10 (2H, m), 2,94 (1H, s), 2,75
(1H, m), 2,45 (1H, m), 2,20 (1H, m) 2,05 (1H, m), 1,78 (2H, m),
1,65 (2H, m), 1,46 (2H, m), 1,07 (3H, t), 1,00 (3H, t).
Se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (1,0 g) a una disolución de
[3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-(butilamino)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol
(0,88 g) en diclorometano (100 ml), y la disolución resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La disolución
resultante se lavó con disolución de metabisulfito de sodio acuoso
(3 x 10 ml), entonces se secó y se concentró. La purificación
(SiO_{2}, acetato de etilo como eluyente) dio el compuesto del
subtítulo (0,3 g).
MS (APCI) 469 (M+H^{+}, 100%)
b)
[3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-(butilamino)-5-[[4-(trifluorometil)fenil]tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol
Se añadió 4-(trifluorometil)tiofenol (0,18
g) a una suspensión de hidruro de sodio (60%, 40 mg) en THF (l0
ml). Después de 30 minutos, se añadió gota a gota una disolución
del producto de la etapa (a) (0,23 g) en THF (l0 ml), y la reacción
se agitó durante 45 minutos. Se añadió lentamente la mezcla de
reacción a una disolución de cloruro de sodio (10 ml) que contiene
ácido acético (1 ml), y entonces la disolución se extrajo con
acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se secó y se concentró, y
el residuo se purificó (SiO_{2}, éter dietílico a éter
dietílico:etanol 9:1 como eluyente) para dar el compuesto del
subtítulo.
MS (APCI) 539 (M+H^{+}, 100%)
Preparado según el método del Ejemplo 2, etapa
(b), usando el producto de la etapa (b).
MS (APCI) 469 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,08
(1H, m), 7,88-7,78 (4H, dd),
5,00-4,91 (2H, m), 4,71-4,64 (2H,
m), 4,36-4,30 (1H, m), 3,80-3,75
(1H, m), 3,42-3,17 (1H, m),
3,29-3,15 (2H, m), 2,52-2,08 (3H,
m), 1,80-1,70 (1H, m), 1,37-1,32
(2H, m), 1,17-1,07 (2H, m), 0,77 (3H, t).
Ejemplo de referencia
5
Se trató una disolución de
[3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-cloro-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol
(0,7 g) y acetato de rodio (0,39 g) en diclorometano (20 ml) con
una disolución de diazoacetato de etilo (0,21 ml) en diclorometano
(10 ml) durante 3 horas. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 60 horas, se concentró y se purificó
(SiO_{2}, isohexano:acetato de etilo 3:1 como eluyente). El
intermedio resultante se recogió en 1,4-dioxano (10
ml), se añadió n-butilamina (0,2 ml), la disolución
se agitó durante 18 horas, y entonces se concentró. La purificación
(SiO_{2}, diclorometano a diclorometano: acetato de etilo 8:2
como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (0,2 g).
MS (FAB) 523 (M+H^{+}, 100%)
Preparado según el método del Ejemplo 2, etapa
b), usando el producto de la etapa a).
MS (FAB) 483 (M+H^{+}, 100%)
Se agitó durante 18 horas una mezcla del producto
de la etapa (c) (96 mg) e hidróxido de litio monohidratado (8,5 mg)
en tetrahidrofurano (10 ml), y entonces se concentró. La
purificación (SiO_{2}, gradiente de elución de diclorometano a
acetato de etilo hasta acetato de etilo:metanol 9:1) dio el
compuesto del título (0,04 g).
MS (FAB) 455 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
12,60 (1H, m), 8,97 (1H, m), 4,99 (2H, m), 4,82 (1H, m), 4,42 (2H,
m), 4,04 (2H, m), 3,92 (2H, m), 3,60-3,51 (1H, m),
3,50-3,40 (3H, m), 3,10-3,00 (2H,
t), 2,30-2,20 (2H, m), 1,88 (1H, m), 1,67 (2H, m),
1,55 (4H, m), 1,33 (2H, m), 1,07-0,83 (6H, m).
Ejemplo de referencia
6
Se añadió polvo de hierro (10,0 g) a una
disolución agitada de
[3aS-(3a\alpha,4\beta,7\beta,7a\alpha)]-5-[6-cloro-5-nitro-2-(propiltio)-pirimidin-4-il]-tetrahidro-4,7-metano-2,2-dimetil-1,3-dioxolo[4,5-c]piridin-6(3aH)-ona
(preparada como se describe en el documento WO 9703084) (10,0 g) y
cloruro de calcio en etanol (140 ml). La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 10 minutos, entonces se filtró a través
de celita, lavando varias veces con etanol caliente. El filtrado se
concentró para dar el compuesto del subtítulo(9,3 g).
MS (FAB) 405, 403 (M+H^{+}), 405 (100%).
Se añadió nitrito de isoamilo (6,02 ml) a una
disolución del producto de la etapa a) (9,28 g) en acetonitrilo (80
ml), y la disolución se calentó a 70ºC durante 1 hora. La mezcla de
reacción enfriada se concentró y se purificó (SiO_{2}, acetato de
etilo:isohexano 2:1 como eluyente) para dar el compuesto del
subtítulo (7,9 g).
MS (FAB) 416, 414 (M+H^{+}), 414 (100%).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
a), usando el producto de la etapa b).
MS (APCI) 511 (M+H^{+}, 100%).
Se añadió cloroformiato de isobutilo (0,38 ml) a
una disolución enfriada en hielo del producto de la etapa c) (0,50
g) y N-metilmorfolina (0,11 ml) en tetrahidrofurano
(20 ml). La disolución se agitó entonces a temperatura ambiente
durante 90 minutos antes de añadirla a una disolución de diazometano
(1,0 g) en éter (100 ml). La disolución se agitó durante 30
minutos, entonces se concentró y se purificó la diazocetona
(SiO_{2}, isohexano:éter dietílico 1:1 como eluyente). La
diazocetona (0,25 g) se recogió en 1,4-dioxano (10
ml) / ácido sulfúrico 2N (10 ml), entonces se calentó a 40ºC
durante 2 horas. La mezcla de reacción se extrajo en acetato de
etilo, y los extractos se lavaron con agua, entonces se secaron y
se concentraron. La purificación (HPLC, columna C18 Novapak®,
gradiente de elución de acetato de amonio acuoso al 0,1%:
acetonitrilo, 70:30 a 0:100 durante 15 minutos) dio el compuesto del
título
\hbox{(0,09 g).}
MS (APCI) 485 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,36
(1H, d), 7,31-7,15 (5H, m), 5,24 (2H, t), 5,13 (1H,
t), 5,01 (1H, m), 4,33 (1H, m), 4,23 (2H, m), 4,13 (1H, m), 3,18
(2H, m), 2,96-2,94 (1H, m),
2,96-2,84 (1H, m), 2,30 (2H, m), 2,13 (1H, m), 1,49
(3H, m), 1,34 (1H, m), 0,81 (3H, t).
Ejemplo de referencia
7
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 1, etapa a), usando el producto del Ejemplo 6,
etapa b), y butilamina.
MS (APCI) 411 (M+H^{+}, 100%).
Preparado según el método del Ejemplo 6, etapa
d), usando el producto de la etapa a).
MS (APCI) 425 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,00
(1H, t), 5,26 (1H, t), 5,24 (1H, t), 5,14 (1H, t), 5,03 (1H, m),
4,38 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,13 (1H, m), 3,51 (2H, m), 3,15 (1H,
m), 3,09 (1H, m), 2,30 (2H, m), 1,73 (1H, m), 1,61 (2H, m), 1,38
(2H, m), 1,09 (3H, t), 0,91 (3H, t).
\newpage
Ejemplo de referencia
8
Se añadió cloroformiato de isobutilo (2,54 ml) a
una disolución enfriada en hielo del producto de Ejemplo 6, etapa
c) (2,00 g) y N-metilmorfolina (0,52 ml) en
tetrahidrofurano (50 ml). La disolución se agitó a temperatura
ambiente durante 90 minutos antes de añadirla a una disolución de
diazometano (4,0 g) en éter (200 ml). La mezcla de reacción se
agitó entonces durante 30 minutos, y se concentró. La diazocetona
bruta (2,05 g) se disolvió en cloroformo (50 ml), se añadió HI
acuoso al 47% (25 ml), y la disolución se agitó a temperatura
ambiente durante 10 minutos antes de añadir disolución de
tiosulfato de sodio saturada (100 ml). La mezcla de reacción se
extrajo con diclorometano, y los extractos se lavaron con agua, se
secaron y se concentraron. El residuo se recogió en metanol (300
ml), se filtró, y el filtrado se concentró hasta ¼ del volumen antes
de añadir ácido trifluoroacético:agua (1:1) (50 ml). Después de 2
horas, la mezcla se concentró, y el residuo se purificó (SiO_{2},
acetato de etilo:diclorometano 1:3 como eluyente, seguido de HPLC,
columna C18 Novapak®, acetato de amonio acuoso al
0,1%:acetonitrilo, gradiente de elución 60:40 a 0:100 durante 15
minutos) para dar el compuesto del título (0,11 g).
MS (APCI) 469 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,35
(1H, d), 7,31-7,15 (5H, m), 5,21 (2H, m), 4,99 (1H,
m), 4,27 (1H, m), 4,17 (1H, m), 3,21 (1H, m), 3,10 (1H, m),
2,95-2,83 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,13
(1H, m), 1,50 (3H, m), 1,33 (1H, m), 0,81 (3H, t).
Ejemplo de referencia
9
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 8, usando el producto del Ejemplo 7, etapa
a).
MS (APCI) 409 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 8,98
(1H, t), 5,22 (2H, m), 5,00 (1H, q), 4,27 (1H, m), 4,19 (1H, m),
3,48 (2H, m), 3,13 (3H, m), 2,32 (2H, m), 2,23 (3H, s), 1,71 (2H,
m), 1,63 (2H, m), 0,98 (3H, m), 0,91 (3H, t).
Se añadió bromuro de metilmagnesio (disolución 3M
en éter dietílico, 4 ml) a una disolución del producto del Ejemplo
8 (0,15 g) en tetrahidrofurano, y la disolución se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos antes de añadir hielo/agua
(3 ml), seguido de ácido clorhídrico 1N (1 ml). La mezcla de
reacción se extrajo en acetato de etilo, y los extractos se lavaron
con agua, se secaron y se concentraron. La purificación (HPLC,
columna C18 Novapak®, acetato de amonio acuoso al
0,1%:acetonitrilo, gradiente de elución 70:30 a 0:100 durante 15
minutos) dio el compuesto del título (0,13 g).
MS (APCI) 485 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,34
(1H, d), 7,31-7,15 (5H, m), 4,90 (2H, m), 4,57 (1H,
m), 4,35 (3H, m), 3,93 (1H, m), 3,22 (1H, m),
2,97-2,51 (2H, m), 2,07 (3H, m), 1,95 (1H, s), 1,51
(3H, m), 1,33 (1H, m), 1,31 (3H, s), 1,18 (3H, s), 0,80 (3H,
t).
Se añadió cloroformiato de isobutilo (2,54 ml) a
una disolución enfriada en hielo del producto de Ejemplo 6, etapa
c) (2,00 g), y N-metilmorfolina (0,52 ml) en
tetrahidrofurano (50 ml). La disolución se agitó a temperatura
ambiente durante 90 minutos, y entonces se añadió a una disolución
de diazometano (4,0 g) en éter (200 ml). La disolución se agitó
durante 30 minutos, y entonces se concentró. La diazocetona bruta
(1,50 g) se recogió en metanol (100 ml), se enfrió en hielo/agua, y
se irradió con una lámpara de mercurio de 400 vatios durante 10
minutos. La disolución se concentró y se purificó (HPLC, columna C18
Novapak®, acetato de amonio acuoso al 0,1%:acetonitrilo, gradiente
de elución 40:60 a 0:100 durante 15 minutos) para dar el compuesto
del subtítulo (0,39 g).
MS (APCI) 539 (M+H^{+}, 100%).
Se añadió DIBAL-H® (disolución
1,5 M en tolueno, 2 ml) a una disolución enfriada en hielo del
producto de la etapa a) (0,35 g) en tolueno (20 ml), y la
disolución se agitó a esta temperatura durante 30 minutos antes de
añadir acetato de etilo (2 ml). La disolución se concentró, y el
residuo se recogió en ácido trifluoroacético (15 ml)/agua (15 ml),
y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró,
y el residuo se recogió en metanol (10 ml), y se añadió disolución
de carbonato de potasio acuosa al 10% (5 ml). Después de 30
minutos, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se
lavó con agua, se secó y se concentró. La purificación (HPLC,
columna C18 Novapak®, acetato de amonio acuoso al
0,1%:acetonitrilo, gradiente de elución 60:40 a 0:100 durante 15
minutos) dio el compuesto del título (0,21 g).
MS (APCI) 471 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,33
(1H, d), 7,31-7,15 (5H, m), 5,00 (1H, d), 4,96 (1H,
m), 4,77 (1H, d), 4,51 (1H, t), 4,39 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,45
(2H, m), 3,18 (1H, m), 2,87 (2H, m), 2,37 (1H, m), 2,13 (1H, m),
2,03 (1H, m), 1,75 (2H, m), 1,51 (4H, m), 1,34 (1H, m), 0,83 (3H,
t).
A una disolución de
4,6-dicloro-5-nitro-2-propil-tiopirimidina
(preparada como se describe en el documento WO 9703084) (4,00 g) y
trietilamina (2,00 ml) en tetrahidrofurano seco (THF) (100 ml) se
añadió una disolución de
[1S-cis]-4-amino-2-ciclopenten-1-ol
(preparado como se describe por S. F. Martin et al., Tetrahedron
Lett., 1992, 33, 3583) (1,48 g) en THF/1,4-dioxano
2:1 (150 ml) gota a gota durante 1 hora. La mezcla de reacción se
filtró, se concentró y se purificó (SiO_{2}, acetato de
etilo:isohexano 1:4 a 1:1 como eluyente) para dar el compuesto del
subtítulo (3,18 g).
MS (APCI) 313
(M-H_{2}O+H^{+}, 100%)
Se añadió polvo de hierro (2,30 g) a una
disolución agitada del producto de la etapa (a) (2,61 g) en ácido
acético (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas, se concentró hasta la mitad de su volumen,
se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica
se secó y se concentró para dar el compuesto del subtítulo (2,28
g).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,03
(1H, d), 5,93-5,90 (1H, m),
5,85-5,82 (1H, m), 5,05 (1H, d),
4,91-4,85 (2H, m), 4,66-4,60 (1H,
m), 2,94 (2H, t), 2,77-2,68 (1H, m),
1,69-1,57 (2H, sextete), 1,48-1,42
(1H, quintete), 0,94 (3H, t).
Preparado según el método del Ejemplo 6, etapa
b), usando el producto de la etapa b).
MS (APCI) 312 (M+H^{+}), 224 (100%)
Se agitó durante 10 minutos una disolución de
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R-trans)-2-fenil-ciclopropanamina
(1:1) (preparado como se describe por L.A. Mitscher et al., J. Med.
Chem. 1986, 29, 2044) (1,92 g) en NaOH 1N acuoso (50 ml), y se
extrajo con diclorometano. El extracto se secó, se evaporó, y el
residuo se disolvió en metanol (30 ml). A esto se añadió
2,4-dimetoxibenzaldehído (1,12 g), y se ajustó el pH
hasta 5 con ácido acético. Se añadió cianoborohidruro de sodio
(0,46 g). La mezcla se agitó toda la noche, se basificó con NaOH 2N
y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó, se evaporó
y se purificó (SiO_{2}, metanol:diclorometano:amoníaco 0,880
2:98:0,1 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (1,10
g).
NMR \deltaH (CDCl_{3})
7,23-6,97 (6H, m), 6,49-6,41 (2H,
m), 3,73 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,66 (2H, s),
2,21-2,16 (1H, m), 1,82-1,76 (1H,
m), 1,01-0,87 (2H, m).
Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora
una disolución del producto de la etapa (c) (0,73 g), el producto
de la etapa (d) (0,73 g) y N,N-diisopropiletilamina
(815 \mul) en 1,4-dioxano (25 ml). La mezcla de
reacción se concentró, y se purificó el residuo (SiO_{2}, acetato
de etilo:hexano 1:2 como eluyente) para dar el compuesto del
subtítulo (1,18 g).
MS (APCI) 559 (M+H^{+}, 100%)
A una disolución del producto de la etapa (e)
(0,50 g) en acetona (10 ml) y agua (7 ml) se añadió N-óxido de
N-metilmorfolina (0,38 g) seguido de tetraóxido de
osmio (390 \mul, disolución al 2,5% en t-butanol).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, entonces
se trató con hidrosulfito de sodio (0,90 g). La suspensión se
filtró a través de celita, y el producto se purificó (SiO_{2},
acetato de etilo:hexano 1:1 como eluyente) para dar el compuesto del
subtítulo (0,22 g).
MS (APCI) 593 (M+H^{+}, 100%)
Preparado según el método del Ejemplo 2, etapa
b), usando el producto de la etapa f). La purificación (HPLC,
columna C18 Novapak®, acetato de amonio acuoso al
0,1%:acetonitrilo, 60:40) dio el compuesto del título (0,12 g).
MS (APCI) 443 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,29
(2H, m), 7,16 (3H, m), 5,11-4,91 (3H, m), 4,97 (1H,
q), 4,67 (1H, m), 3,93 (1H, br s), 3,78 (1H, m), 3,22 (1H,
quintete), 2,95-2,81 (2H, m), 2,58 (1H, m), 2,13
(1H, m), 1,91 (1H, m), 1,51 (3H, m), 1,31 (1H, m), 0,81 (3H,
t).
Ejemplo de referencia
13
A una disolución del producto del Ejemplo 1,
etapa (e), (1,20 g) en tolueno (10 ml) se añadió NaOH acuoso (5N,
10 ml) seguido de bromuro de tetrabutilamonio (0,10 g), y la mezcla
se agitó durante 30 minutos. Se añadieron dimetilsulfóxido (670
\mul) y bromoacetato de terc-butilo (3,47 ml), y
la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La fase orgánica se
lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se
purificó (SiO_{2}, acetato de etilo:hexano 15:85 a 3:7 como
eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (0,96 g).
MS (APCI) 673 (M+H^{+}, 100%)
Éster 1,1-dimetiletílico del
ácido
2-[[[1S-[1\alpha,2\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirimidin-3-il]-2-hidroxi-ciclopentil]oxi]acético
Una disolución del producto de la etapa (a) (1,08
g) en tetrahidrofurano (15 ml) a 0ºC se trató con complejo de borano
y tetrahidrofurano (disolución 1M en tetrahidrofurano, 8,02 ml) gota
a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 16 horas. Se
añadió metanol, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente, y
entonces se concentró. El residuo se disolvió en diglima (10 ml), y
entonces se trató con N-óxido de trimetilamina (0,48 g). La mezcla
de reacción se calentó a 130ºC durante 2 horas, entonces se diluyó
con acetato de etilo y se lavó con salmuera, HCl 1N y bicarbonato de
sodio acuoso, se secó y se concentró. La purificación (SiO_{2},
acetato de etilo:hexano 3:7 como eluyente) dio los dos
productos:
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,27-7,11 (5H, m), 6,98 (1H, d), 6,54 (1H, d), 6,39
(1H, m), 5,23 (2H, br m), 5,03 (1H, d), 4,80 (3H, m), 4,20 (1H, m),
3,95 (2H, s), 3,71 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,00-2,90
(3H, m), 2,65 (1H, m), 2,38 (1H, br m), 2,30-2,10
(2H, m), 1,95 (1H, m), 1,60 (2H, sextete), 1,45 (1H, m), 1,43 (9H,
s), 0,90 (3H, t).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,27-7,11 (5H, m), 6,98 (1H, d), 6,54 (1H, d),
6,40-6,36 (1H, m), 5,27 (2H, m), 4,89 (1H, d), 4,25
(1H, m), 4,04 (2H, s), 3,88 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,65 (3H, s),
3,00-2,90 (3H, m), 2,67 (1H, m), 2,37 (1H, m),
2,30-2,1 (2H, m), 1,61 (2H, sextete), 1,44 (1H, m),
1,43 (9H, s), 0,91 (3H, t).
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 2, etapa (b), usando el producto de la etapa
(b)(i).
MS (APCI) 485 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,31-7,15 (5H, m), 4,78-4,68 (2H,
m), 4,17 (1H, m), 3,90 (2H, s), 3,20 (1H, m),
2,97-2,81 (2H, m), 2,65-2,52 (1H,
m), 2,25-2,11 (3H, m), 1,92-1,85
(1H, m), 1,55-1,45 (3H, m), 1,34 (1H, m), 0,81 (3H,
t).
Ejemplo de referencia
14
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 2, etapa (b), usando el producto de la etapa
(b)(ii).
MS (APCI) 485 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,31-7,16 (5H, m), 5,21 (1H, quintete), 4,28 (1H,
m), 4,03-3,92 (2H, m), 3,82 (1H, m), 3,19 (1H, m),
2,96-2,83 (2H, m), 2,64 (1H, m), 2,41 (1H, m),
2,16-2,08 (3H, m), 1,54-1,47 (3H,
m), 1,33 (1H, m), 0,82 (3H, t).
Ejemplo de referencia
15
Se agitó durante 72 horas una mezcla de
4,5-diamino-2,6-dimercaptopirimidina
(25 g), hidróxido de potasio (36,9 g) y yoduro de propilo (62,9 ml)
en agua (7l0 ml). El producto se recogió por filtración, se lavó
con agua, y se secó. El material se recogió en agua (710 ml)/ácido
acético glacial (710 ml), se enfrió hasta 5ºC, y se añadió una
disolución de nitrito de sodio (9,38 g) en agua (109 ml),
manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. Se dejó que la mezcla
alcanzara la temperatura ambiente, y el producto se recogió por
filtración, se lavó con agua y se secó (28,9 g).
MS (EI) 269 (M^{+})
A una disolución del producto de la etapa (a)
(3,7 g),
(1S-cis)-4-acetoxi-2-ciclopenten-1-ol
(2,0 g) y trietilamina (6 ml) en THF (100 ml) a 60ºC, se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (2,0 g), como
una suspensión en THF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a
60ºC durante 4,5 horas, y se purificó (SiO_{2}, acetato de
etilo:hexano 1:3 como eluyente) para dar el producto como una
mezcla isómera 2:1.
MS (APCI) 352 (M+H^{+}, 100%)
Una mezcla del producto de la etapa (b) (2,0 g),
4-metilmorfolina-N-óxido (1,27 g) y
tetróxido de osmio (2,5% de disolución en
terc-butanol, 2,9 ml) en acetona (110 ml) y agua
(25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió
hidrosulfito de sodio (2,0 g) y la mezcla se agitó durante 1 hora
después de filtrarse a través de celita, lavándose con acetato de
etilo. Los filtrados combinados se concentraron y el residuo se
disolvió en acetona (75 ml). Se añadieron ácido tósico (1,08 g) y
1,1-dimetoxipropano (6 ml) y la mezcla se agitó
durante 1 hora. La disolución se concentró y el residuo se fraccionó
entre diclorometano y agua. La fase orgánica se secó y se
concentró, y el residuo se purificó (SiO_{2}, acetato de
etilo:hexano 1:4 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo
(1,08 g).
MS (APCI) 426 (M+H^{+}, 100%)
A una disolución del producto de la etapa (c)
(0,36 g) en THF (10 ml) a 0ºC se añadió hidruro de sodio (60% en
aceite, 37 mg). La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos y se
añadió bromoacetato de terc-butilo (0,14 ml). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se
purificó (SiO_{2}, acetato de etilo:hexano 1:10 como eluyente)
para dar el compuesto del subtítulo (0,16 g).
MS (APCI) 482 (M+H^{+}, 100%)
Una mezcla del producto de la etapa (d) (0,15 g)
y n-butilamina (5 ml) en
1,4-dioxano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora, se concentró y se purificó (SiO_{2}, acetato de
etilo:hexano 1:5 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo
(0,14 g).
MS (APCI) 537 (M+H^{+}, 100%)
El producto se preparó según el método del
Ejemplo 2, etapa (b), usando el producto de la etapa (e).
MS (ESI) 441 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,01
(1H, t), 4,94 (1H, q), 4,53 (1H, m), 4,04 (2H, m), 4,00 (1H, m),
3,85 (1H, m), 3,50 (2H, q), 3,08 (2H, m), 2,64 (1H, m), 2,08 (1H,
m), 1,65 (4H, m), 1,34 (2H, m), 0,99 (3H, t), 0,91 (3H, t).
A una disolución del producto del Ejemplo 15
(0,21 g) en N,N-dimetilformamida (25 ml) se añadió
una disolución de amoníaco en acetonitrilo (5 ml) y
hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidino-fosfonio
(0,35 g). La mezcla se agitó durante 10 minutos y se añadió
N,N-diisopropiletilamina (300 \mul). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se
concentró y se purificó (sílice C18 Sep-pak®,
gradiente de elución agua a acetonitrilo, seguido por HPLC, columna
C18 Nova-pak®, ácido trifluoroacético acuoso al
0,1%:acetonitrilo 50:50) para dar el compuesto del título (0,09
g).
MS (APCI) 440 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 8,99
(1H, t), 7,33 (1H, br s), 7,18 (1H, br s),
5,20-5,10 (2H, br s), 4,95 (1H, q),
4,57-4,53 (1H, m), 4,04-4,02 (1H,
m), 3,88 (2H, s), 3,81-3,79 (1H, m), 3,49 (2H, q),
3,11-3,06 (2H, m), 2,70-2,60 y
2,15-2,01 (1H, m), 1,70 (2H, sextete), 1,63 (2H,
quintete), 1,34 (2H, sextete), 0,99 (3H, t), 0,91 (3H, t).
Preparado según el método del Ejemplo 4, etapa
(a), usando el producto del Ejemplo 12.
MS (APCI) 475 (M+H^{+}, 100%)
Se añadió tiometóxido de sodio (0,11 g) a una
disolución del producto de la etapa a) (0,34 g) in THF (20 ml) y la
reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se
concentró y el residuo se purificó (SiO_{2}, acetato de etilo
como eluyente) para dar el compuesto del título (0,20 g).
MS (APCI) 415 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,36
(1H, d), 7,31-7,16 (5H, m),
5,11-5,10 (1H, m), 5,04-5,01 (1H,
m), 4,97 (1H, d), 4,94-4,93 (1H, m),
4,68-4,63 (1H, m), 3,94-3,92 (1H,
m), 3,79 (1H, s), 3,21-3,18 (1H, m),
2,62-2,57 (1H, m), 2,32 (3H, s),
2,15-2,11 (1H, m), 2,14-2,10 (2H,
m), 1,94-1,87 (1H, m), 1,51-1,47
(1H, m), 1,36-1,32 (1H, m)
Preparado según el método del Ejemplo 4, etapa
(b), usando el producto del Ejemplo 17, etapa (a).
MS (APCI) 443 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,38
(1H, d), 7,31-7,16 (5H, m), 5,11 (1H, d),
5,04-4,96 (1H, m), 4,93-4,91 (1H,
m), 4,67-4,63 (1H, m), 3,94-3,92
(1H, m), 3,79 (1H, s), 3,61 (1H, sept) 3,20-3,16
(1H, m), 2,62-2,57 (1H, m),
2,11-2,07 (1H, m), 1,93-1,89 (1H,
m), 1,60-1,54 (1H, m), 1,38-1,30
(1H, m), 1,13 (3H, d), 1,07 (3H, d)
A una suspensión de éter lavado con hidruro de
sodio (60% de dispersión en aceite; 0,31 g) en THF (30 ml) se le
añadió éster bis-(1,1-dimetiletílico) del ácido
imidodicarbónico (1,84 g). La mezcla se agitó a 40ºC durante 1 hora.
A la mezcla, a temperatura ambiente, se añadió después
(1S-cis)-4-acetoxi-2-ciclopenten-1-ol
(0,5 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,185
g). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas y después se
purificó (SiO_{2}, acetato de etilo:hexano 1:9 como eluyente)
para dar el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (0,9
g).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 1,43
(18H, s), 1,61 (1H, ddd, J=12,3, 7,7, 6,4 Hz), 2,54 (1H, dt,
J=12,6, 7,4 Hz), 4,51-4,57 (1H, m), 4,86 (1H, tq,
J=8,0, 1,8 Hz), 4,91 (1H, d, J=5,4 Hz), 5,71-5,77
(2H, m).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 12, etapa (f), usando el producto de la
\hbox{etapa (a).}
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 1,44
(18H, s), 1,46-1,60 (1H, m),
1,97-2,05 (1H, m), 3,55-3,58 (1H,
m), 3,66-3,73 (1H, m), 4,11-4,21
(2H, m), 4,54 (1H, d, J=4,8 Hz), 4,56 (1H, d, J=5,9 Hz), 4,82 (1H,
d, J=4,6 Hz)
Una mezcla del producto de la etapa (b) (0,68 g),
metanol (10 ml) y ácido clorhídrico (2M; 5 ml) se agitó durante 24
horas y después se concentró a presión reducida. Al residuo se le
añadió THF (10 ml) y N,N-diisopropiletilamina (1,78
ml) seguido de
4,6-dicloro-5-nitro-2-(propiltio)pirimidina
(preparada como se describe en el documento WO 9703084) (0,82 g).
La mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas y después se enfrió
y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
(SiO_{2}, acetato de etilo:hexano 7:3 como eluyente) para dar el
compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (0,47 g).
MS (APCI) 365/367 (M+H^{+}, 100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 12, etapa (b), usando el producto de la
\hbox{etapa (c).}
MS (APCI) 335/337 (M+H^{+}, 100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 12, etapa (c), usando el producto de la
\hbox{etapa (d).}
MS (APCI) 346/348 (M+H^{+}), 318 (100%)
Una mezcla de ácido
3-(4-fluorofenil)-2-propenoico
(3,0 g) y cloruro de tionilo (5,0 ml) se agitó a 70ºC durante 1
hora, y la mezcla de reacción se concentró después a presión
reducida. El residuo se sometió a destilación azeotrópica dos veces
con diclorometano y se disolvió después en tolueno (10 ml). A una
suspensión de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite; 0,99 g)
en tolueno (40 ml) se le añadió una disolución de
2,2-dióxido de [3aS-(3a\alpha ,6\alpha
,7a\beta)]-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-bencisotiazol
(3,89 g) en tolueno (40 ml), y la mezcla se agitó durante 30
minutos. A la mezcla de reacción se añadió entonces la disolución
descrita anteriormente, y la suspensión resultante se agitó durante
16 horas. Se añadió agua (200 ml), y los recogidos orgánicos y
acuosos se extrajeron en diclorometano (3x100 ml). Los orgánicos se
combinaron, se secaron y se concentraron. La recristalización
(etanol) dio el compuesto del subtítulo como agujas incoloras (5,92
g).
MS (APCI) 364 (M+H^{+}, 100%)
Una disolución de diazometano (2,9 g) en éter
(150 ml) (preparada como se describe en el libro de texto de Vogel
de Química Orgánica Práctica, quinta edición, Longman Scientific
and Technical, p. 432) se añadió a una disolución del producto de
la etapa f) (5,90 g) y acetato de paladio(II) (18 mg) en
diclorometano (350 ml) a 0ºC, y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 5 horas. Se añadió ácido acético (5 ml) y la mezcla de
reacción se lavó entonces con disolución de bicarbonato de sodio
saturado (200 ml), y los orgánicos se filtraron a través de un
tapón de sílice. Tras la concentración a vacío, el residuo se
recristalizó (etanol) para dar el compuesto del subtítulo como
agujas incoloras (3,81 g).
MS (APCI) 378 (M+H^{+}, 100%)
Una suspensión del producto de la etapa g) (3,74
g) e hidróxido de litio monohidratado (4,11 g) en tetrahidrofurano
(100 ml) y agua (3 ml) se agitó a 50ºC durante 24 horas. La mezcla
de reacción se concentró a vacío, y el residuo se disolvió en agua
(100 ml), se acidificó con HCl 2N y se extrajo en diclorometano
(3x75 ml).
Los orgánicos se secaron y se concentraron. La
purificación (SiO_{2}, isohexano:éter dietílico 2:1 como
eluyente) dio el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro
(1,78 g).
MS (APCI) 179 (M-H^{+},
100%)
A una disolución del producto de la etapa h) (2,6
g) y trietilamina (2,7 ml) en acetona/agua (10:1, 33 ml) a 0ºC se
añadió cloroformiato de etilo (2,0 ml) durante unos 5 minutos. La
disolución se mantuvo a 0ºC durante 0,5 horas antes de la adición
de azida de sodio (1,52 g) en agua (6 ml). Tras una hora adicional,
se añadió agua (350 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con
tolueno (3x100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se
secaron, después se calentaron a reflujo durante 2 horas detrás de
una pantalla protectora de estallidos. Tras enfriar la disolución,
se añadió HCl 6N (50 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante
3 horas. Se añadió agua (150 ml) y la fase acuosa se basificó con
NaOH 2N (acuoso), después se extrajo en diclorometano (3x100 ml).
La fase orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto del
subtítulo como un aceite incoloro (1,31 g).
NMR \deltaH (CDCl_{3})
0,88-0,95 (1H, m), 0,99-1,06 (1H,
m), 1,81-1,87 (1H, m), 2,47-2,52
(1H, m), 6,90-7,00 (4H, m).
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 12, etapa (e), usando los productos de la etapa
(e) y de la etapa (i).
MS (APCI) 461 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 0,99
(3H, t, J=7,2 Hz), 1,29-2,15 (6H, m),
2,55-2,63 (1H, m), 2,81-3,15 (2H,
m), 3,14-3,33 (1H, m), 3,78 (1H, br s), 3,93 (1H,
br s), 4,66 (1H, br s), 4,92-5,12 (4H, m),
7,11-7,26 (4H, m), 9,33 (1H, d, J=4,2 Hz)
A una disolución de dímero
dicloro(p-cimen)rutenio (II) (250 mg)
y
2,6-bis[(4S)isopropil-2-oxazolin-2-il]piridina
(240 mg) en diclorometano (150 ml) a temperatura ambiente se añadió
4-vinilanisol (25 g). A esta disolución se añadió
diazoacetato de etilo (5,0 g) más de 6 horas. La disolución se
mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas y después se diluyó
con i-hexano (200 ml) y se hizo pasar a través de
un tapón de sílice (50 g) con otros 250 ml de
i-hexano/diclorometano 1:1. El filtrado se
concentró, y el residuo se disolvió en metanol (100 ml), y se
añadió LiOH (4 g) en agua (10 ml), la mezcla se puso después a
reflujo durante 4 h. La disolución resultante se concentró para dar
un sólido incoloro que se lavó con éter/i-hexano
1:1 (100 ml). El sólido se trituró después con HCl 2N y el
precipitado se recogió para dar el compuesto del subtítulo (5,06
g).
MS (APCI) 191 (M-H^{+},
100%)
La amina se preparó según el método del Ejemplo
19, etapa i), usando el producto de la etapa a). La amina se
disolvió en etanol (5 ml) y se añadió una disolución de ácido
L-tartárico (0,75 g) en etanol (5 ml). Tras 20
minutos el sólido se recogió y recristalizó (isopropanol/agua 3:1)
dando el compuesto del título como agujas incoloras. P.f.
192-3ºC.
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,05
(2H, d), 6,85 (2H, d), 3,91 (2H, s), 3,71 (3H, s),
2,70-2,60 (1H, m), 2,15-2,07 (1H,
m), 1,22-1,08 (1H, m), 1,03 (1H, dd)
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 12, etapa (e), usando los productos de la etapa
(b) y el producto del Ejemplo 19, etapa (e).
MS (APCI) 473 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 0,83
(3H, t, J=7,2 Hz), 1,20-2,25 (6H, m),
2,50-2,60 (1H, m), 2,81-3,04 (2H,
m), 3,06-3,17 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,73 (1H, br
s), 3,91-3,98 (1H, m), 4,60-4,70
(1H, m), 4,90-5,13 (4H, m), 6,86 (2H, d, J=8,7 Hz),
7,14 (2H, d, J=8,7 Hz), 9,30 (1H, d, J=4,2 Hz)
Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa
a), usando
4-metil-1-etenil-benceno.
MS (APCI) 175 (M-H^{+},
100%)
Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa
b), usando el producto de la etapa a).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,08
(2H, d), 7,00 (2H, d), 3,98 (2H, s), 2,75-65 (1H,
m), 2,50 (3H, s), 2,30-2,20 (1H, m),
1,30-1,22 (1H, m), 1,09 (1H, dd)
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 1, etapa (a), usando los productos de la etapa
(b) y del Ejemplo 19, etapa (e).
MS (APCI) 457 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 0,99
(3H, t, J=7,2 Hz), 1,30-1,40 (1H, m),
1,45-1,54 (1H, m), 1,50 y 1,70 (2H, sex, J=7,2 Hz),
1,87-1,94 (1H, m), 2,07-2,12 (1H,
m), 2,27 (3H, s), 2,54-2,61 (1H, m),
2,83-2,99 (2H, m), 3,15-3,17 (1H,
m), 3,78 (1H, br s), 3,93 (1H, br s), 4,66-4,67 (1H,
m), 4,91-5,11 (4H, m), 7,09 (4H, br s), 9,35 (1H,
br s)
Se añadió cloruro de oxalilo (4,00 ml) a una
disolución de ácido
(S)-\alpha-metoxifenilacético
(2,00 g) en diclorometano (100 ml)/DMF (10 ml). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después
se concentró, y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con
diclorometano (3x10 ml). El aceite resultante se recogió en
diclorometano (4 ml) y se trató con una disolución de
2-(4-clorofenil)ciclopropilamina (preparada
como se describe por C Kaiser et al J. Med. Pharm. Bul., 1962, 5,
1243) (1,86 g) en piridina (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos y después se repartió entre
diclorometano (500 ml) y agua (500 ml). La fase orgánica se secó y
se concentró, y el residuo se purificó (SiO_{2}, isohexano:acetato
de etilo:ácido acético 66:33:1) para dar
[1S-[1\alpha(R*),2\beta]]-N-[2-(4-clorofenil)ciclopropil]-2-metoxi-2-fenil-acetamida
(1,23 g)
MS (APCI, ionización negativa) 314
(M-H^{+}, 100%).
La elución posterior de la columna dio
[1R-[1\alpha(S*),2\beta]]-N-[2-(4-clorofenil)ciclopropil]-2-metoxi-2-fenil-acetamida
(1,40 g).
MS (APCI, ionización negativa) 314
(M-H^{+}, 100%).
Una disolución de
[1R-[1\alpha(S*),2\beta]]-N-[2-(4-clorofenil)ciclopropil]-2-metoxi-2-fenil-acetamida
(1,10 g) (preparada como se describe en la etapa (a)) en
1,4-dioxano (20 ml) que contiene HCl 5M (acuoso) (40
ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. La reacción se concentró
y el residuo se repartió entre agua y éter dietílico. La fase
acuosa se trató con disolución de hidróxido de sodio acuosa 2M (100
ml) y después se extrajo con éter dietílico (2x100 ml). La fase
orgánica se concentró para dar el compuesto del subtítulo (0,55 g).
Rotación óptica -138,3º (c=0,2, metanol).
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 12, etapa (e), usando los productos de la etapa
(b) y del Ejemplo 19, etapa (e).
MS (APCI) 477/479 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 0,99
(3H, t, J=7,2 Hz), 1,30-1,40 (1H, m), 1,48 y 1,68
(2H, sex, J=7,2 Hz), 1,52-1,60 (1H, m),
1,87-1,94 (1H, m), 2,10-2,15 (1H,
m), 2,50-2,60 (1H, m), 2,76-3,15
(2H, m), 3,13-3,21 (1H, m), 3,73 (1H, br s), 3,93
(1H, br s), 4,60-4,68 (1H, m),
4,89-5,11 (4H, m), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33
(2H, d, J=8,4 Hz), 9,35 (1H, br s)
A una disolución del producto del Ejemplo 12,
etapa (f) (4,50 g), en acetona (100 ml), se añadieron
2,2-dimetoxipropano (12,60 ml) y ácido
p-toluenosulfónico (2,34 g), y la mezcla de
reacción se agitó durante 1 hora. La purificación (SiO_{2},
acetato de etilo:isohexano 2:7 como eluyente) dio el compuesto del
subtítulo (4,34 g).
MS (APCI) 633 (M+H^{+}, 100%)
A una disolución del producto de la etapa (a)
(0,40 g) en tolueno (3,00 ml) se añadieron NaOH 5M (3,00 ml) y
bromuro de tetrabutilamonio (31 mg). La mezcla de reacción se agitó
durante 30 minutos, después se añadieron dimetilsulfóxido (0,18 ml)
y 2-bromoacetato de
1,1-dimetiletilo, y la agitación continuó durante 4
horas. La capa de tolueno se separó y se concentró. La purificación
(SiO_{2}, acetato de etilo:isohexano 1:3 como eluyente) dio el
compuesto del subtítulo (0,41 g).
MS (APCI) 747 (M+H^{+}, 100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 2, etapa (b).
MS (APCI) 501 (M+H^{+}, 100%)
Preparado según el método del Ejemplo 16 usando
el producto de la etapa (c).
La purificación (HPLC, columna C18 Novapak®, 0,1%
de acetato de amonio acuoso:acetonitrilo, 63:37) dio el compuesto
del título (0,04 g).
MS (APCI) 501 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,35
(1H, d), 7,33-7,16 (7H, m), 5,2 (2H, br m),
5,00-4,90 (1H, q), 4,55 (1H, m), 4,05 (1H, br s),
3,85 (2H, s), 3,80 (1H, m), 3,20 (1H, br m), 3,15 (1H, m),
3,00-2,90 (1H, m), 1,91 (1H, m), 1,51 (3H, m), 1,31
(1H, m), 0,81 (3H, t).
El producto del Ejemplo 19, etapa (b) (17,37 g),
en HCl 6M (100 ml) y metanol (500 ml) se agitó durante 18 horas. La
mezcla se evaporó y después sometió a destilación azeotrópica con
tolueno (4 x 200 ml) para dar un polvo incoloro (8,67 g). Este
sólido se suspendió en acetona (250 ml) que contiene
2,2-dimetoxipropano (25 ml) y HCl concentrado (0,2
ml), y se calentó entonces a reflujo durante 2 horas. La mezcla se
enfrió, se evaporó y se sometió a destilación azeotrópica con
tolueno (3 x 200 ml). El residuo se disolvió en ácido acético
acuoso al 20% y se agitó durante 2 horas. La mezcla se evaporó y se
sometió a destilación azeotrópica con tolueno (4 x 200 ml) para dar
el compuesto del subtítulo (10,1 g).
MS (APCI) 174 (M+H^{+}, 100%)
Una disolución del producto de la etapa (a) (10,0
g) y N,N-diisopropiletilamina (35 ml) en THF (600
ml) se agitó durante 1 hora. La mezcla se filtró y la disolución se
añadió durante más de 1 hora a una disolución de
4,6-dicloro-5-nitro-2-(propiltio)-pirimidina
(preparada como se describe en el documento WO 9703084) (25,57 g)
en THF (1000 ml), y se agitó durante 2 horas adicionales. El
volumen del disolvente se redujo a vacío y se añadió acetato de
etilo (1000 ml). La mezcla se lavó con agua y las capas orgánicas
se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron y se purificaron (SiO_{2},
isohexano-acetato de etilo como eluyente) para dar
el compuesto del subtítulo (14,22 g).
MS (APCI) 405 (M+H^{+}, 100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 12, etapa (b), usando el producto de la
\hbox{etapa (b).}
MS (APCI) 375 (M+H^{+}, 100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 12, etapa (c), usando el producto de la
\hbox{etapa (c).}
MS (APCI) 386 (M+H^{+}, 100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (i), usando ácido
(1R-trans)-2-(3-metoxifenil)-ciclopropanocarboxílico
(preparado como se describe por Vallgaarda et al. J. Chem. Soc.,
Perkin Trans.1, 1994, 461-70). El producto se
recogió en HCl 2N, y se liofilizó para dar la sal de
hidrocloruro.
MS (APCI) 164 (M+H^{+}).
A una suspensión del producto de la etapa (d)
(0,40 g) y de la etapa (e) (0,28 g) en diclorometano (20 ml) se
añadió N,N-diisopropiletilamina (0,89 ml), la
disolución resultante se agitó entonces a temperatura ambiente
durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo
se recogió en metanol (45 ml)/HCl 2N (5 ml), esta disolución se
agitó después a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de
reacción se concentró y el residuo se repartió entre agua (50 ml) y
diclorometano (50 ml), los orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron, y se concentraron. El producto se purificó (HPLC,
columna C18 Novapak®, 0,1% de acetato de amonio acuoso:acetonitrilo,
50:50) para dar el compuesto del título (0,44 g).
MS (APCI) 473 (M+H, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,39
(1H, d, J=4,0 Hz), 7,23-6,81 (4H, m),
5,17-4,97 (4H, m), 4,74-4,69 (1H,
m), 4,00 (1H, br s), 3,84 (1H, br s), 3,79 (3H, br s),
3,29-3,26 (1H, m), 3,06-2,87 (2H,
m), 2,69-2,61 (1H, m), 2,19-2,14
(1H, m), 2,00-1,94 (1H, m),
1,76-1,51 (3H, m), 1,42-1,29 (1H,
m), 0,87 y 1,05 (3H, t, J=7,6 Hz).
Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa
a), usando
1-etenil-3-metil-benceno.
MS (APCI) 175 (M-H^{+},
100%)
Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa
b), usando el producto de la etapa a).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,17
(1H, t), 6,98 (1H, d), 6,93-6,89 (2H, m), 3,93 (2H,
s), 2,70-2,66 (1H, m), 2,27 (3H, s),
2,13-2,08 (1H, m), 1,24-1,19 (1H,
m), 1,19-1,09 (1H, m)
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 24, etapa (f), usando los productos de la etapa
(b) y del Ejemplo 24, etapa (d).
MS (APCI) 457 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,33
(1H, s), 7,19-7,14 (1H, m),
7,04-6,96 (3H, m), 5,12-5,10 (1H,
m), 5,03-4,97 (1H, m), 4,94-4,92
(1H, m), 4,92-4,90 (1H, m),
4,69-4,64 (1H, m), 3,94-3,92 (1H,
m), 3,78 (1H, s), 3,20-3,17 (1H, m),
2,97-2,85 (2H, m), 2,62-2,58 (1H,
m), 2,29 (3H, s), 2,05-2,10 (1H, m),
1,97-1,83 (1H, m), 1,54-1,47 (2H,
m), 0,84-0,79 (3H, t).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (f), usando ácido
3-(3-clorofenil)-2-propenoico.
MS (APCI) 382/380 (M+H^{+}), 153 (100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (g), usando el producto de la
\hbox{etapa (a).}
MS (APCI) 396/394 (M+H^{+}), 411 (100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (h), usando el producto de la
\hbox{etapa (b).}
MS (APCI) 195/197 (M-H^{+}),
195 (100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 20, etapa (b), usando el producto de la
\hbox{etapa (c).}
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
1,13-1,23 (2H, m), 2,10-2,20 (1H,
m), 2,70-2,74 (1H, m), 3,95 (2H, s),
7,08-7,32 (4H, m)
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 24, etapa (f), usando los productos de la etapa
(d) y del Ejemplo 24, etapa (d).
MS (APCI) 477/479 (M+H^{+}), 477 (100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,33-7,15 (4H, m), 5,00-4,93 (1H,
m), 4,68-4,65 (1H, m), 3,94 (1H, br s), 3,79 (1H,
br s), 3,20 (1H, br s), 2,97-2,79 (2H, m),
2,64-2,56 (1H, m), 2,26-2,13 (1H,
m), 1,92-1,88 (1H, m), 1,70-1,40
(4H, m), 0,98 (3H, t, J=7,2 Hz).
Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa
(a), usando 3-nitroestireno.
MS (APCI) 206 (M-H^{+},
100%)
Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa
(b), usando el producto de la etapa (a).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
8,06-7,98 (2H, m), 7,62-7,53 (2H,
m), 4,00 (2H, s), 2,84-2,77 (1H, m),
2,41-2,34 (1H, m), 1,41-32 (1H, m),
1,32-1,23 (1H, m).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(a), usando el producto de la etapa (b) y del Ejemplo 24, etapa
(b).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(b), usando el producto de la etapa (c). p.f.
112-4ºC.
MS (APCI) 488 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,43
(1H, d), 8,08-8,01 (2H, m),
7,70-7,56 (1H, m), 5,13-4,87 (4H,
m), 4,69-4,60 (1H, m), 3,97-3,76
(2H, m), 3,31-3,04 (1H, m),
2,93-2,77 (2H, m), 2,54-2,51 (1H,
m), 2,38-2,28 (1H, m) 1,97-1,88 (2H,
m), 1,63-1,38 (3H, m), 0,76 (3H, t).
Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa
(a), usando
1-etenil-4-fenoxi-benceno.
Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa
b), usando el producto de la etapa a).
Preparado según el método del Ejemplo 24, etapa
(f), usando el producto de la etapa (b) y el producto del Ejemplo
24, etapa (d).
MS (APCI) 534 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,35
(1H, d), 7,41-7,35 (2H, m),
7,25-7,22 (2H, m), 7,14-7,09 (1H,
m), 6,99-6,94 (4H, m), 5,12-5,11
(1H, m), 5,04-5,01 (1H, m),
4,94-4,91 (2H, m), 4,67-4,64 (1H,
m), 3,94-3,92 (1H, m), 3,80 (1H, s),
3,20-3,17 (1H, m), 2,99-2,87 (2H,
s), 2,62-2,57 (1H, m), 2,19-2,10
(1H, m), 1,99-1,90 (1H, m),
1,56-1,49 (2H, m), 1,32-1,30 (1H,
m), 0,85 (3H, t).
Una suspensión de bromuro de
trifenilmetilfosfonio (25,23 g) y terc-butóxido de
potasio (disolución 1M en tetrahidrofurano) (75,67 ml) se agitó a
0ºC durante 0,5 h. Se añadió una disolución de
3-fenoxi-benzaldehído (10,0 g) en
THF (10 ml) a la mezcla, y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 4 h. Se añadió una disolución de cloruro de amonio, y la
mezcla se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos se
combinaron, se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. La
purificación (SiO_{2}, isohexano:acetato de etilo 4:1 como
eluyente) dio el compuesto del subtítulo (7,12 g).
NMR \deltaH (CDCl_{3})
7,78-7,65 (1H, m), 7,58-7,41 (1H,
m), 7,36-7,26 (3H, m), 7,16-7,06
(2H, m), 7,04-7,00 (2H, m),
6,92-6,88 (1H, m), 6,72-6,62 (1H,
m), 5,75 (1H, d), 5,27 (1H, m).
Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa
a), usando el producto de la etapa (a).
MS (APCI) 253 (M-H^{+},
100%)
Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa
b), usando el producto de la etapa b).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,42-7,36 (2H, m), 7,31-7,25 (1H,
m), 7,16-7,11 (1H, m), 7,00-6,96
(2H, m), 6,90-6,88 (1H, m),
6,81-6,77 (2H, m), 3,94 (2H, s),
2,71-2,66 (1H, m), 2,14-2,11 (1H,
m), 1,26-1,20 (1H, m), 1,15-1,11
(1H, m).
Preparado según el método del Ejemplo 24, etapa
(f), usando el producto de la etapa (c) y el producto del Ejemplo
24, etapa (d).
MS (APCI) 534 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,35
(1H, d), 7,41-7,36 (2H, m),
7,32-7,27 (1H, t), 7,15-7,10 (1H,
m), 7,01-6,95 (3H, m), 6,90 (1H, m),
6,82-6,79 (1H, m), 5,12-5,10 (1H,
m), 5,03-5,01 (1H, m), 4,93-4,91
(2H, m), 4,68-4,64 (1H, m),
3,94-3,92 (1H, m), 3,78 (1H, s), 3,20 (1H, m),
2,97-2,85 (2H, m), 2,61-2,57 (1H,
m), 2,18-2,13 (1H, m), 1,96-1,92
(1H, m), 1,55-1,47 (2H, m),
1,35-1,32 (1H, m), 0,83 (3H, t).
Una suspensión de 5% de paladio en carbón (40 mg)
y el producto del Ejemplo 27, etapa (d) (114 mg) en etanol (10 ml)
se agitó en dos atmósferas de presión de hidrógeno durante 20
horas. La mezcla se filtró y se purificó (SiO_{2},
isohexano:acetona, 1:1 como eluyente) para dar el compuesto del
título (71 mg).
p.f. 105-7ºC
MS (APCI) 458 (M+H^{+}, 100%).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,27
(1H, d), 6,91 (1H, t), 6,39-6,29 (3H, m),
5,16-5,07 (1H, m), 5,06-4,88 (5H,
m), 4,70-4,59 (1H, m), 3,95-3,90
(1H, m), 3,84-3,75 (1H, m),
3,21-2,83 (3H, m), 2,64-2,53 (1H,
m), 2,02-1,87 (2H, m), 1,72-1,11
(4H, m), 0,86 (3H, t).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 12, etapa (d), usando butilamina.
NMR \deltaH (CDCl_{3}) 0,90 (3H, t, J=7,2
Hz), 1,33 (2H, sextete, J=7,2 Hz), 1,48 (2H, m), 2,57 (2H, m), 3,71
(2H, m), 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,41-6,46 (2H,
m), 7,12 (1H, d, J=8,1 Hz).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 12, etapa (e), usando los productos de la etapa
(a) y del Ejemplo 12, etapa c).
MS (APCI) 499 (M+H^{+}, 100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 15, etapa (c) usando el producto de la etapa
(b).
MS (APCI) 573 (M+H^{+}, 100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 13, etapa (a), usando el producto de la etapa
(c) y
2-(3-bromopropoxi)-2H-tetrahidropirano,
excepto que la reacción se llevó a cabo durante 18 horas a
temperatura de reflujo.
MS (APCI) 715 (M+H^{+}, 100%)
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 2, etapa (b), usando el producto de la etapa
(d).
MS (APCI) 441 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 0,91
(3H, t, J=7,5 Hz), 0,99 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,34 (2H, sextete, J=7,2
Hz), 1,58-1,74 (6H, m), 2,02 (1H, m), 2,62 (1H, m),
3,08 (2H, m), 3,44-3,56 (6H, m), 3,70 (1H, m), 3,91
(1H, m), 4,40 (1H, t, J=5,1 Hz), 4,54-4,59 (1H, m),
4,95 (1H, q, J=9,0 Hz), 5,03 (1H, d, J=3,9 Hz), 5,10 (1H, d, J=6,3
Hz), 8,97 y 8,60 (1H, t, J=5,4 Hz).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 31, etapa (d), usando el producto del Ejemplo
23, etapa (a), y
2-(2-bromoetoxi)-2H-tetrahidropirano
(preparado según el método de K. F. Bernady et al. J. Org. Chem.,
1979, 44, 1438.)
MS (APCI) 761 (M+H^{+}, 100%)
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 2, etapa (b), usando el producto de la etapa
(a).
MS (APCI) 487 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (DMSO-d_{6}) 9,36
(1H, d, 4,0 Hz), 7,31-7,27 (2H, m),
7,20-7,16 (3H, m), 5,13 (1H, d, J=6,4 Hz), 5,06
(1H, d, J=4,0 Hz), 4,97 (1H, q, J=9,2 Hz),
4,63-4,55 (2H, m), 3,94 (1H, br), 3,75 (1H, m),
3,52-3,47 (4H, m), 3,21 (1H, m),
2,96-2,93 (1H, m), 2,85-2,82 (1H,
m), 2,58-2,70 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,03 (1H, m),
1,54-1,46 (3H, m), 1,36-1,31 (1H,
m), 0,80 (3H, t, J=7,6 Hz).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
a), usando el producto del Ejemplo 20, etapa (b).
MS (APCI) 527 (M+H^{+}, 100%).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
b), usando el producto de la etapa a).
MS (APCI) 487 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,28
(1H, d), 7,14 (4H, d), 6,85 (2H, d), 5,00-4,95 (2H,
m), 4,75-4,68 (2H, m), 4,47-4,40
(1H, m), 3,88 (1H, q), 3,73 (3H, s), 3,50-3,40 (2H,
m), 3,13-2,80 (3H, m), 2,27-2,02
(3H, m), 1,90-1,77 (1H, m),
1,60-1,40 (3H, m), 1,28-1,20 (1H,
m), 0,85 (3H, t).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
a), usando el producto del Ejemplo 22, etapa b), y
1,4-dioxano como disolvente.
MS (APCI) 531 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (CDCl_{3})
7,31-7,13 (4H, m), 5,28-5,15 (2H,
m), 4,72-4,69 (1H, m), 3,82-3,65
(2H, t), 3,06-3,01 (2H, m),
2,62-2,45 (2H, m), 2,45-2,28 (1H,
m), 2,21-2,07 (1H, m), 2,01-2,00
(1H, m), 1,68-1,60 (1H, m), 1,58 (3H, s),
1,40-1,35 (2H, m), 1,33 (3H, s), 0,94 (3H, t).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
b), usando el producto de la etapa b).
MS (APCI) 491 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,33
(1H, d), 7,35-7,21 (4H, dd),
5,00-4,95 (2H, m), 4,73-4,70 (2H,
m), 4,43-4,40 (1H, m),
3,88-3,87(1H, m), 3,45 (2H, m),
3,15-3,05 (1H, m), 3,00-2,80 (2H,
m), 2,27-2,00 (1H, m), 2,17-2,00
(2H, m), 1,90-1,80 (1H, m),
1,60-1,40 (4H, m), 1,40-1,30 (1H,
m), 0,82 (3H, t).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
a), usando el producto del Ejemplo 26, etapa d), y
1,4-dioxano como disolvente.
MS (APCI) 531 (M+H^{+}, 100%).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
b), usando el producto de la etapa a).
MS (APCI) 491 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,34
(1H, d), 7,28-7,10 (4H, m),
5,05-4,93 (2H, m), 4,78-4,71 (2H,
m), 4,48-4,40 (1H, m), 3,86-3,80
(1H, m), 4,50-4,40 (2H, m),
3,24-3,18 (1H, m), 3,00-2,80 (2H,
m), 2,34-2,21 (1H, m), 2,20-2,00
(2H, m), 1,90-1,80 (1H, m),
1,60-1,38 (4H, m), 0,82 (3H, t).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
a), usando el producto del Ejemplo 12, etapa d).
MS (APCI) 647 (M+H^{+}, 100%).
Se añadió hidruro de sodio (31 mg, 60% en aceite)
a una disolución del producto de la etapa (a) (0,26 g) y yoduro de
metilo (0,15 ml) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml),
y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Se añadió agua y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo, y los extractos se lavaron
con agua, se secaron, se concentraron y se purificaron (SiO_{2},
isohexano etilo:acetona, 4:1 como eluyente) para dar el compuesto
del subtítulo (0,12 g).
MS (APCI) 661 (M+H^{+}, 100%).
Preparado según el método del Ejemplo 2, etapa
b), usando el producto de la etapa b). p.f.
149-150ºC.
MS (APCI) 471 (M+H^{+}, 100%).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,33
(1H, d), 7,20 (5H, m), 5,02 (1H, m), 4,81 (1H, m), 4,41 (1H, m),
3,85 (1H, m), 3,40 (2H, m), 3,28 (3H, m), 3,20 (1H, m), 2,90 (2H,
m), 2,25 (2H, m), 2,13 (1H, m), 1,86 (2H, m), 1,52 (2H, m),
1,49-1,32 (2H, m), 0,83 (3H, t, J=7 Hz).
Preparado según el método del Ejemplo 4, etapa
(a), usando el producto del Ejemplo 1, etapa (b).
MS (APCI) 489 (M+H^{+}, 100%)
Preparado según el método del Ejemplo 17, etapa
(b), usando el producto de la etapa (a).
MS (APCI) 429 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,33
(1H, d), 7,31-7,15 (5H, m),
5,03-4,97 (2H, m), 4,74-4,71 (2H,
m), 4,47-4,40 (1H, m), 3,91-3,878
(1H, m), 3,51-3,46 (2H, m),
3,19-3,18 (1H, m), 2,33 (3H, s),
2,29-2,24 (1H, m), 2,14-2,10 (2H,
m), 1,92-1,80 (1H, m), 1,51-1,47
(1H, m), 1,35-1,32 (1H, m).
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 4, etapa b), usando el producto del Ejemplo 37,
etapa a), y 1-metiletanotiol.
MS (APCI) 457 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,35
(1H, s), 7,26-7,19 (5H, m),
5,00-4,97 (2H, m), 4,72 (2H, s), 4,41 (1H, s), 3,87
(1H, s), 3,60-3,64 (1H, m), 3,47 (2H, s), 3,17 (1H,
s), 2,23-2,27 (1H, m), 2,09 (2H, s),
1,83-1,85 (1H, m), 1,53-1,55 (1H,
m), 1,23-1,36 (1H, m), 1,15 (3H, d), 1,09
(3H,d)
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 4, etapa (b), usando el producto del Ejemplo 37,
etapa (a), y
2-propeno-1-tiol.
MS (APCI) 455 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,00
(1H, s), 7,30-7,16 (5H, m),
5,95-5,80 (1H, m), 5,22 (1H, d),
5,04-4,98 (2H, m), 4,67 (1H, d),
4,47-4,38 (3H, m), 3,91 (1H, q),
3,75-3,65 (2H, m), 3,55-3,48 (2H,
m), 2,30-2,12 (3H, m), 1,93-1,86
(1H, m), 1,50-1,45 (1H, m),
1,34-1,28 (1H, m).
Preparado según el método del Ejemplo 4, etapa
(b), usando el producto del Ejemplo 37, etapa (a), y
p-tiocresol.
MS (APCI) 505 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,28
(1H, d), 7,48-7,44 (2H, m),
7,32-7,11 (7H, m), 4,94-4,88 (2H,
m), 4,64-4,60 (2H, m), 4,32-4,27
(1H, m), 3,30-3,20 (2H, m),
3,13-3,10 (1H, m), 2,34 (3H, s),
2,22-2,15 (2H, m), 2,02-1,98 (1H,
m), 1,70-1,60 (1H, m), 1,42-1,38
(1H, m), 1,20-1,15 (1H, m).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
a), usando el producto del Ejemplo 21, etapa b), y
1,4-dioxano como un disolvente.
MS (APCI) 511 (M+H^{+}, 100%).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
b), usando el producto de la etapa a).
MS (APCI) 471 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,30
(1H, d), 7,09 (4H, s), 5,03-4,92 (2H, m), 4,71 (2H,
s), 4,42-4,36 (1H, m), 3,84 (1H, s),
3,56-3,41 (2H, m), 3,20-3,10 (1H,
m), 3,00-2,80 (2H, m), 2,27 (3H,s),
2,25-2,20 (1H, m), 2,15-2,05 (2H,
m), 1,89-1,81 (1H, m),1,60-1,40
(3H, m), 1,28 (1H, dd), 0,84 (3H, t).
Se añadió borohidruro de sodio (0,50 g) a una
disolución del producto del Ejemplo 8 (2,10 g) en metanol (100 ml).
La mezcla se agitó durante 1 hora y después se vertió en agua (300
ml). La mezcla se extrajo con éter dietílico, se lavó con agua, se
secó y se concentró. La purificación (HPLC, Chiralpak AD,
isohexano:etanol, 8:2 como eluyente) dio el compuesto del título
(0,16 g). La estereoquímica del alcohol secundario se determina por
el método de B Trost et al J. Org. Chem., 1986, 51, 2370.
MS (APCI) 471 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,31
(1H, d), 7,31-7,15 (5H, m), 4,91 (2H, m), 4,62 (1H,
d), 4,57 (1H, d), 4,37 (1H, m), 3,84 (1H, m), 3,74 (1H, m), 3,18
(1H, m), 2,96-2,81 (2H, m), 2,11 (3H, m), 1,96 (1H,
m), 1,54 (3H, m), 1,35 (1H, m), 1,01 (3H, d),0,79 (3H, t).
Preparado según el método del Ejemplo 42, la
elución posterior (HPLC, Chiralpak AD, isohexano:etanol, 8:2) dio
el compuesto del título (0,18 g). La estereoquímica del alcohol
secundario se determina por el método de B Trost et al J. Org.
Chem., 1986, 51, 2370.
MS (APCI) 471 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,33
(1H, d), 7,30-7,16 (5H, m), 4,95 (2H, m), 4,68 (1H,
m), 4,62 (1H, d), 4,37 (1H, m), 4,02 (1H, m), 3,62 (1H, m), 3,21
(1H, m), 2,96-2,82 (2H, m), 2,13 (2H, m), 1,89 (2H,
m), 1,48 (3H, m), 1,33 (1H, m), 1,15 (3H, d), 0,82 (3H, t).
Preparado según el método del Ejemplo 4, etapa
(b), usando el producto del Ejemplo 37, etapa (a), y etanotiol.
MS (APCI) 483 (M+H^{+}, 100%)
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(b), usando el producto de la etapa (a).
MS (APCI) 443 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,34
(1H, d), 7,31-7,15 (5H, m),
5,01-4,97 (2H, m), 4,73-4,70 (2H,
m), 4,45-4,41 (1H, m), 3,88 (1H, q),
3,51-3,45 (2H, m), 3,21-3,17 (1H,
m), 2,90-2,86 (2H, m), 2,28-2,23
(1H, m), 2,11-2,08 (2H, m),
1,90-1,82 (1H, m), 1,54-1,51 (1H,
m), 1,35-1,30 (1H, m), 1,09 (3H, t).
Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa
(a), usando
1-etenil-4-feni-benceno.
NMR \deltaH (CDCl_{3})
7,50-7,30 (7H, m), 7,19 (2H, d),
2,70-2,60 (1H, m), 1,99-1,93 (1H,
m), 1,75-1,68 (1H, m), 1,47-1,41
(1H, m).
Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa
(b), usando el producto de la etapa (a).
MS (APCI) 210 (M+H^{+}, 100%).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(a), usando el producto de la etapa (b) y
1,4-dioxano como un disolvente.
MS (APCI) 573 (M+H^{+}, 100%).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(b), usando el producto de la etapa (c).
MS (APCI) 433 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,38
(1H, d), 7,64 (2H, d), 7,59 (2H, d), 7,46 (2H, t), 7,33 (1H, t),
7,27 (2H, d), 5,10-5,00 (2H, m), 4,78 (2H, s),
4,47-4,40 (1H, m), 3,92-3,83 (1H,
m), 3,50-3,40 (2H, m), 3,27-3,20
(1H, m), 3,00-2,80 (2H, m),
2,35-2,04 (3H, m), 1,89-1,80 (1H,
m), 1,70-1,39 (4H, m), 0,79 (3H, t).
Preparado según el método del Ejemplo 4, etapa
(b), usando el producto del Ejemplo 4, etapa (a), y
ciclopentanotiol, seguido del método del Ejemplo 2, etapa (b)
p. f. 187-8ºC
MS (APCI) 437 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 8,96
(1H, t), 4,98-4,96 (2H, dd),
4,73-4,69 (2H, m), 4,46-4,39 (1H,
m), 3,90-3,85 (1H, m), 3,47 (1H, br s),
3,52-3,43 (4H, m), 2,25-1,28 (17H,
m), 0,91 (3H, t).
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 4, etapa (b), usando el producto del Ejemplo 37,
etapa (a), y 4-(trifluorometil)tiofenol.
p.f. 100-102ºC
MS (APCI) 559 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,44
(1H, d), 7,83 (2H, d), 7,61 (2H, d), 7,29-7,08 (5H,
m), 4,90 (2H, m), 4,62 (2H, m), 4,32 (1H, m), 3,75 (1H, m),
3,39-3,27 (2H, m), 3,06 (1H, m), 2,21 (2H, m), 2,01
(1H, m), 1,72 (1H, m), 1,40 (1H, m), 1,19 (1H, m).
Una disolución de
[3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-cloro-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol
(0,50 g) en acetonitrilo (20 ml) se agitó con resina de intercambio
iónico Dowex® 50WX8-200 (forma H^{+}) (0,49 g) a
60ºC durante 7 horas, y después a temperatura ambiente durante toda
la noche. La resina se eliminó por filtración, y el filtrado se
concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía
(SiO_{2}, acetato de etilo como eluyente) para dar el compuesto
del subtítulo como un sólido incoloro
\hbox{(0,31
g).}
MS (APCI) 360 (M+H^{+}, 100%).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(a), usando los productos de la etapa (a) y del Ejemplo 28, etapa
(b), y acetonitrilo como disolvente.
MS (APCI) 549 (M+H^{+}, 100%).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,33
(1H, d), 7,42-7,34 (2H, m),
7,27-7,17 (2H, m), 7,12 (1H, t),
7,01-6,92 (4H, m), 5,06-4,95 (2H,
m), 4,75-4,68 (2H, m), 4,48-4,38
(1H, m), 3,91-3,85 (1H, m),
3,56-3,40 (2H, m), 3,21-3,13 (1H,
m), 3,05-2,83 (2H, m), 2,32-2,19
(1H, m), 2,18-2,03 (2H, m),
1,91-1,79 (1H, m), 1,61-1,46 (3H,
m), 1,36-1,26 (1H, m), 0,85 (3H, t).
Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa
(a), usando
2-cloro-1-etenil-benceno.
MS (APCI) 195 (M-H, 100%)
Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa
(b), usando el producto de la etapa a).
MS (APCI) 166 (M+H^{+}, 100%)
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(a), usando el producto de la etapa (b), y
1,4-dioxano como disolvente.
MS (APCI) 531 (M+H^{+}, 100%).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(b), usando el producto de la etapa (c).
MS (APCI) 471 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,38
(1H, d), 7,43 (1H, d), 7,30-7,22 (3H, m),
5,03-4,95 (2H, m), 4,75-4,70 (2H,
m), 4,45-4,38 (1H, m), 3,91-3,82
(1H, m), 3,52-3,40 (2H, m),
3,00-2,80 (2H, m), 2,60-2,40 (3H,
m), 2,13-2,02 (1H, m), 1,93-1,81
(1H, m), 1,70-1,35 (4H, m), 0,80 (3H, t).
Se añadieron hidruro de sodio (35 mg, 60% de
dispersión en aceite) y
(2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano
(0,2 ml) a una disolución del producto del Ejemplo 36, etapa (b)
(333 mg) en tolueno (3 ml), y la mezcla de reacción se calentó a
65ºC durante 6 h y después a 100ºC durante 16 horas. Posteriormente
se añadieron hidruro de sodio (35 mg) y silano (0,2 ml), y la
mezcla se calentó durante 6 horas. Se añadió disolución de cloruro
de amonio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos se secaron, se concentraron y se purificaron
(SiO_{2}, gasolina:éter 2:1 y gasolina:acetato de etilo 4:1 como
eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (77 mg).
NMR \deltaH (CDCl_{3})
7,27-7,12 (6H, m), 6,40-6,28 (2H,
m), 5,37-5,17 (3H, m), 3,79 (1H, m),
3,78-3,73 (5H, m), 3,6-3,51 (7H, m),
3,1-2,95 (2H, m), 2,6-2,1 (2H, m),
1,68-1,61 (2H, m), 1,59-1,57 (6H,
m), 1,48-1,41 (1H, m), 1,30-1,21
(5H, m), 0,94 (3H, t), 0,86 (9H, s), 0,06 (6H, s).
Preparado según el método del Ejemplo 2, etapa
(b), usando el producto de la etapa (a). La purificación (HPLC,
columna C18 Novapak®, 0,1% de acetato de amonio
acuoso:acetonitrilo, elución isocrática MeCN 35% durante más de 30
minutos) dio el compuesto del título (33 mg).
MS (APCI) 501 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,35
(1H, s), 7,38-7,05 (5H, m),
5,09-4,92 (2H, m), 4,81 (1H, d),
4,63-4,54 (1H, m), 4,47-4,38 (1H,
m), 3,90-3,84 (1H, m), 3,6-3,3 (8H,
m), 3,24-3,16 (1H, m), 3,01-2,79
(2H, m), 2,35-2,08 (3H, m),
1,90-1,78 (1H, m), 1,56-1,44 (2H,
m), 1,37-1,27 (1H, m), 0,80 (3H, t).
Ejemplo de referencia
51
Una disolución del producto del Ejemplo 36, etapa
(a), (1,39 g) en ácido trifluoroacético (1,5 ml)/metanol (15 ml) se
agitó durante dos días. Se añadió acetato de etilo, y la mezcla se
concentró. Se añadió hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron,
se concentraron y se purificaron (SiO_{2}, gasolina:acetona 1:1
como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (1,11 g).
MS (APCI) 607 (M+H^{+}, 100%)
Se agitó durante 18 horas una disolución del
producto de la etapa (a) (1,11 g), imidazol (417 mg) y
terc-butilclorodifenilsilano (0,75 ml) en DMF seca
(4 ml). Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos orgánicos se secaron, se concentraron y se
purificaron (SiO_{2}, gasolina:acetona 3:1 como eluyente) para
dar el compuesto del subtítulo (1,16 g).
NMR \deltaH (CDCl_{3})
7,70-7,04 (16H, m), 6,44-6,30 (2H,
m), 5,83-5,63 (2H, m), 5,45-5,31
(1H, m), 5,04-4,78 (1H, m),
4,50-4,40 (1H, m), 4,32-4,27 (1H,
m), 3,86-3,52 (8H, m), 3,13-2,63
(4H, m), 2,53-2,17 (3H, m),
1,79-1,40 (4H, m), 1,01 (9H, s), 0,97 (3H, t).
Se añadió hidruro de sodio (65,3 mg) a una
disolución del diol de la etapa (b) (1,23 g) y yoduro de metilo
(0,13 ml) en DMF (4 ml), y la mezcla se agitó durante 4 h. Se
añadió una disolución de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo
con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron, se
concentraron y se purificaron (SiO_{2}, gasolina:acetona 4:1 y
gasolina:acetato de etilo 2:1 como eluyentes) para dar el compuesto
del subtítulo (676 mg) como una mezcla 1:2,5 con el compuesto
regioisómero
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[N-(2,4-dimetoxifenilmetil)-(2-fenilciclopropil)amino]]-5-propiltio-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-[[[(1,1-dimetiletil)-difenilsilil]oxi]metil]-2-metoxiciclopentanol.
NMR \deltaH (CDCl_{3})
7,5-7,0 (16H, m), 6,43-6,31 (2H, m),
5,84-4,60 (4H, m), 4,35-4,27 (1H,
m), 3,82-3,12 (11H, m), 3,15-2,85
(2H, m), 2,64-2,58 (1H, m),
2,53-1,97 (2H, m), 1,77-1,22 (5H,
m), 1,01 (9H, s), 0,97 (3H, t).
Se agitó durante 20 horas una disolución de la
mezcla de los compuestos de la etapa (c) (676 mg) en ácido
trifluoroacético-agua (9:1) (3 ml). El disolvente se
eliminó a vacío y el residuo se disolvió en THF (1 ml), y se trató
con fluoruro de tetrabutilamonio en THF (2 ml, disolución 1M) y se
agitó durante 4 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el
residuo se purificó (SiO_{2}, gasolina:acetona 2:1,
diclorometano:metanol 29:1 y gasolina:acetato de etilo 1:2 como
eluyentes) para dar dos fracciones:
Fracción 1, 161 mg,
[1R-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1R*,2S*)]]-3-hidroxi-2-metoxi-4-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propil-
tio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentanometanol.
tio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentanometanol.
Fraction 2, 330 mg,
[1R-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1R*,2S*)]]-2-hidroxi-3-metoxi-4-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-propiltio-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentanometanol;
purificándose posteriormente en el Ejemplo 52.
La purificación posterior de la fracción 1 (HPLC,
columna C18 Novapak®, 0,1% de acetato de amonio
acuoso:acetonitrilo, elución isocrática MeCN 45% durante más de 40
minutos) dio el compuesto del título (58,9 mg).
MS (APCI) 471 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,33
(1H, bs), 7,34-7,13 (5H, m),
5,10-4,69 (3H, m), 4,60-4,49 (1H,
m), 3,68-2,79 (6H, m), 3,37 (3H, s),
2,32-2,07 (3H, m), 1,92-1,80 (1H,
m), 1,60-1,47 (3H, m), 1,38-1,28
(1H, m), 0,80 (3H, t).
Ejemplo de referencia
52
La purificación de la fracción 2 del Ejemplo 51
(HPLC, columna C18 Novapak®, 0,1% de acetato de amonio
acuoso:acetonitrilo, elución isocrática MeCN 45% durante más de 40
minutos) dio el compuesto del título (133,5 mg).
MS (APCI) 471 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,35
(1H, s), 7,34-7,13 (5H, m), 5,14 (1H, q), 4,79 (1H,
s), 4,23-4,05 (2H, m), 3,57-3,25
(5H, m), 3,25-3,18 (1H, m),
3,04-2,79 (2H, m), 2,37-2,06 (3H,
m), 1,92-1,80 (1H, m), 1,60-1,47
(3H, m), 1,38-1,28 (1H, m), 0,83 (3H, t).
Una disolución del producto del Ejemplo 1, etapa
(a),(1,6 g) en dimetilsulfóxido (15 ml) se trató con piridina (0,25
g) seguido de ácido trifluoroacético (0,18 g). A esta mezcla se le
añadió 1,3-diciclohexilcarbodiimida (1,99 g). Tras
agitación durante 5 horas, la mezcla de reacción se trató con
(trifenilfosforaniliden)acetato de metilo (1,72 g), y después
se agitó durante otras 18 horas. La mezcla se vertió en acetato de
etilo (300 ml) y se trató con ácido oxálico (1,59 g). Tras
agitación durante 30 minutos, la mezcla se filtró y la disolución
de acetato de etilo se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y
después con salmuera acuosa diluida, antes de ser secada y
concentrada. La purificación (SiO_{2}, acetato de etilo:isohexano
1:4 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (1,5 g).
MS (APCI) 551 (M+H^{+}, 100%)
Preparado según el método del Ejemplo 2, etapa
(b), usando el producto de la etapa (a).
MS (APCI) 511 (M+H^{+}, 100%)
Una disolución del producto de la etapa (b) (0,7
g) en tetrahidrofurano (25 ml) a -78ºC se trató con
DIBAL-H® (disolución 1,5 M en tolueno, 8,2 ml). La
mezcla se agitó después a 0ºC durante 1 hora antes de ser
paralizada con metanol (1 ml), y después se vertió en hidróxido de
sodio acuoso diluido (50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de
etilo (200 ml), el extracto se secó y se concentró. La purificación
(SiO_{2}, acetato de etilo como eluyente) dio el compuesto del
título (0,2 g).
MS (APCI) 483 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,34
(1H, d), 7,31-7,15 (5H, m),
5,80-5,70 (1H, m), 5,66-5,58 (1H,
m), 5,09 (1H, d), 4,98 (1H, q), 4,88 (1H, d), 4,67 (1H, t), 4,33
(1H, q), 3,93 (2H, t), 3,84 (1H, q), 3,22-3,18 (1H,
m), 3,00-2,80 (2H, m), 2,65-2,60
(1H, m), 2,42-2,38 (1H, m),
2,15-2,10 (1H, m), 2,00-1,85 (1H,
m), 1,55-1,47 (3H, m), 1,35-1,30
(1H, m), 0,85-0,80 (3H, m).
Se calentó a 70ºC durante 4 horas una disolución
del producto del Ejemplo 53, etapa (c), (0,2 g) y
triisopropilbencenosulfonilhidrazida (0,3 g) en tetrahidrofurano
(10 ml). La mezcla se purificó (SiO_{2}, acetato de etilo como
eluyente) para dar el compuesto del título (0,13 g).
MS (APCI) 485 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,32
(1H, d), 7,31-7,15 (5H, m),
5,00-4,95 (2H, m), 4,71 (1H, d),
4,42-4,36 (2H, m), 3,73 (1H, q), 3,41 (2H, q),
3,20-3,17 (1H, m), 2,97-2,83 (2H,
m), 2,37-2,33 (1H, m), 2,13-2,11
(1H, m), 1,95-1,85 (1H, m),
1,77-1,31 (9H, m), 0,83 (3H, t).
Ejemplo de referencia
55
Se añadió eterato de trifluoruro de boro (1,0 ml)
a una disolución de diazocetona, preparada como se describe en el
Ejemplo 8 (0,60 g) en metanol (50 ml), y la disolución se calentó a
50ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo en acetato de
etilo y los extractos se lavaron con agua, y después se secaron y
se concentraron. La purificación (SiO_{2}, acetato de
etilo:diclorometano 2:3 como eluyente) dio el compuesto del título
(0,16 g).
MS (APCI) 499 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,36
(1H, d), 7,31-7,16 (5H, m), 5,25 (2H, m), 4,99 (1H,
m), 4,30 (1H, m), 4,24 (2H, m), 4,13 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,19
(1H, m), 3,13 (1H, m), 2,96-2,83 (2H, m), 2,35 (2H,
m), 2,14 (1H, m), 1,51 (3H, m), 1,34 (1H, m), 0,81 (3H, t).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(a),usando hidrocloruro de
(trans)-2-(3,4-metilendioxifenil)-ciclopropanamina.
MS (APCI) 541 (M+H^{+}, 100%).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(b), usando el producto de la etapa a).
MS (APCI) 501 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,28
(1H, d), 6,84-6,80 (2H, m),
6,71-6,69 (1H, m), 5,96 (2H, s),
5,01-4,97 (2H, m), 4,73-4,71 (2H,
m), 4,44-4,40 (1H, m), 3,87 (1H, q),
3,51-3,44 (2H, m), 3,10-3,07 (1H,
m), 3,00-2,90 (2H, m), 2,27-2,23
(1H, m), 2,08-2,05(2H, m),
1,86-1,83 (1H, m), 1,59-1,53 (2H,
m), 1,45-1,42 (1H, m), 1,29-1,24
(1H, m), 0,86 (3H, t),
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(a), usando el producto del Ejemplo 24, etapa (e).
MS (APCI) 527 (M+H^{+}, 100%).
Una disolución del producto de la etapa (b) (0,29
g) en ácido acético acuoso al 80% (10 ml) se calentó a 80º durante
1 hora. La disolución se concentró a vacío y se purificó por
cromatografía (SiO_{2}, metanol:diclorometano, 5:95 como
eluyente) para dar el producto bruto. La purificación posterior
(HPLC, columna C18 Novapak®, acetato de amonio acuoso al
0,1%:acetonitrilo, elución isocrática MeCN 45% durante 15 minutos)
dio el compuesto del título como un sólido incoloro (0,19 g).
MS (APCI) 487 (M+H^{+}, 100%).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,32
(1H, d), 7,19 (1H, t), 6,78-6,72 (3H, m),
5,04-4,95 (2H, m), 4,75-4,69 (2H,
m), 4,47-4,38 (1H, m), 3,91-3,84
(1H, m), 3,75 (3H, s), 3,55-3,41 (2H, m),
3,24-3,17 (1H, m), 3,01-2,92 (1H,
m), 2,90-2,81 (1H, m), 2,31-2,19
(1H, m), 2,14-2,04 (2H, m),
1,90-1,79 (1H, m), 1,59-1,45 (3H,
m), 1,37-1,30 (1H, m), 0,83 (3H, t).
Una disolución de la base libre del producto del
Ejemplo 20, etapa (b), (300 mg) en ácido bromhídrico acuoso al 47%
(9 ml) se calentó a 100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se
concentró y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con
tolueno (3 x 30 ml). El residuo se recogió entonces en etanol (30
ml) y el producto se precipitó por adición lenta de éter (100 ml)
para dar el compuesto del subtítulo (290 mg).
NMR \deltaH (D_{2}O) 6,98 (2H, m), 6,74 (2H,
m), 2,68 (1H, m), 2,25 (1H, m), 1,25 (1H, m), 1,14 (1H, m).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(a), usando el producto de la etapa (a) y tetrahidrofurano como
disolvente.
MS (APCI) 513 (M+H^{+}, 100%).
Preparado según el método del Ejemplo 57, etapa
(b),usando el producto de la etapa (b).
MS (APCI) 473 (M+H^{+}, 100%).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,25
(1H, d), 7,05 (2H, dd), 6,69 (2H, dd), 6,62 (4H, m), 5,00 (1H, m),
4,41 (1H, m), 3,87 (1H, m), 3,45 (2H, m), 3,05 (1H, m), 2,95 (2H,
m), 2,27 (1H, m), 2,06 (2H, m), 1,86 (1H, m), 1,54 (2H, m), 1,39
(1H, m), 1,20 (1H, m), 0,87 (3H, t).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(a), usando el producto del Ejemplo 25, etapa (b).
MS (APCI) 511 (M+H^{+}, 100%).
Preparado según el método del Ejemplo 57, etapa
(b), usando el producto de la etapa (a).
MS (APCI) 471 (M+H^{+}, 100%).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,31
(1H, d), 7,17 (1H, t), 7,07-6,93 (3H, m),
5,06-4,94 (2H, m), 4,76-4,68 (2H,
m), 4,48-4,38 (1H, m), 3,91-3,81
(1H, m), 3,56-3,40 (2H, m),
3,21-3,13 (1H, m), 3,03-2,81 (2H,
m), 2,29 (3H, s), 2,27-2,18 (1H, m),
2,16-2,02 (2H, m), 1,92-1,78 (1H,
m), 1,60-1,43 (3H, m), 1,37-1,26
(1H, m), 0,84 (3H, t).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(a), usando el producto del Ejemplo 29, etapa (c).
MS (APCI) 589 (M+H^{+}, 100%).
Preparado según el método del Ejemplo 57, etapa
(b), usando el producto de la etapa (a).
MS (APCI) 549 (M+H^{+}, 100%).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,32
(1H, d), 7,41-7,38 (2H, m), 7,30 (1H, t),
7,01-6,96 (3H, m), 6,95 (1H, s), 6,80 (1H, dd),
5,01-4,96 (2H, m), 4,73-4,70 (2H,
m), 4,45-4,38 (1H, m), 3,51-3,45
(2H, m), 3,20-3,18 (1H, m),
3,03-2,81 (2H, m), 2,31-2,22 (1H,
m), 2,15-2,06 (2H, m), 1,89-1,91
(1H, m), 1,56-1,49 (3H, m),
1,33-1,30 (1H, m), 0,84 (3H, t).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(a), usando el producto del Ejemplo 19, etapa (i).
MS (APCI) 515 (M+H^{+}, 100%).
Preparado según el método del Ejemplo 57, etapa
(b), usando el producto de la etapa (a).
MS (APCI) 475 (M+H^{+}, 100%).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,33
(1H, d), 7,29-7,17 (2H, m),
7,17-7,07 (2H, m), 5,05-4,95 (2H,
m), 4,76-4,68 (2H, m), 4,48-4,38
(1H, m), 3,92-3,84 (1H, m),
3,55-3,41 (2H, m), 3,18-3,05 (1H,
m), 3,01-2,81 (2H, m), 2,31-2,19
(1H, m), 2,18-2,04 (2H, m),
1,91-1,79 (1H, m), 1,58-1,46 (3H,
m), 1,36-1,28 (1H, m), 0,83 (3H, t).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(a), usando el producto del Ejemplo 27, etapa (b).
MS (APCI) 542 (M+H^{+}, 100%).
Preparado según el método del Ejemplo 57, etapa
(b), usando el producto de la etapa (a).
MS (APCI) 502 (M+H^{+}, 100%).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
8,10-8,00 (2H, m), 7,71-7,55 (2H,
m), 5,06-4,92 (2H, m), 4,82-4,64
(2H, br), 4,47-4,37 (1H, m),
3,91-3,83 (1H, m), 3,55-3,41 (2H,
m), 3,28-3,20 (1H, m), 2,97-2,72
(2H, m), 2,37-2,17 (2H, m),
2,16-2,03 (1H, m), 1,92-1,77 (1H,
m), 1,74-1,60 (1H, m), 1,59-1,39
(3H, m), 0,78 (3H, t).
Preparado por el método del Ejemplo 30, usando el
producto del Ejemplo 62.
MS (APCI) 472 (M+H^{+}, 100%).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 6,91
(1H, t), 6,42-6,29 (3H, m),
5,07-4,86 (1H, m), 4,49-4,38 (1H,
m), 3,91-3,85 (1H, m), 3,56-3,40
(2H, m), 3,23-3,15 (1H, m),
3,14-2,84 (2H, m), 2,32-2,18 (1H,
m), 2,17-2,05 (1H, m), 2,05-1,96
(1H, m), 1,91-1,78 (1H, m),
1,64-1,50 (2H, m), 1,46-1,36 (1H,
m), 1,25-1,13 (1H, m), 0,87 (3H, t).
A una disolución de
3,5-dimetoxibenzaldehído (12,5 g) en piridina (20
ml) se añadió ácido malónico (8,61 g) y piperidina (1 ml). La
disolución resultante se calentó a 100ºC durante 16 horas, se
enfrió a temperatura ambiente, se vertió en hielo y se acidificó
usando HCl concentrado. El precipitado resultante se recogió, se
extrajo en una disolución de bicarbonato de sodio y se lavó con
isohexano. La fase acuosa se acidificó usando HCl concentrado para
producir un precipitado blanco que se separó por filtración, se
lavó con agua y se secó para dar el compuesto del subtítulo
\hbox{(11,07 g).}
MS (APCI) 207 (M-H^{+},
100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (f), usando el producto de la
\hbox{etapa (a).}
MS (APCI) 406 (M+H^{+}, 100%).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (g), usando el producto de la
\hbox{etapa (b).}
MS (APCI) 418 (M-H^{+},
100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (h), usando el producto de la
\hbox{etapa (c).}
MS (APCI) 221 (M-H^{+},
100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 20, etapa (b), usando el producto de la
\hbox{etapa (d).}
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
6,32-6,31 (1H, m), 6,26-6,25 (2H,
m), 3,92 (2H, s), 3,71 (6H, s), 2,73-2,66 (2H, m),
2,10-2,03 (1H, m), 1,23-1,08 (2H,
m).
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 24, etapa (f), usando los productos de la etapa
(e) y del Ejemplo 24, etapa (d).
MS (APCI) 503 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
6,35-6,30 (3H, m), 5,10 (1H, bs),
5,00-4,91 (3H, m), 4,67-4,63 (1H,
m), 3,93 (1H, s), 3,78-3,77 (1H, m), 3,73 (6H, s),
3,22-3,17 (1H, m), 3,01-2,84 (2H,
m), 2,62-2,61 (1H, m), 2,08-2,05
(1H, m), 1,91-1,87 (1H, m),
1,53-1,46 (2H, m), 1,35-1,32 (1H,
m), 0,85-0,80 (3H, s).
A una disolución del producto del Ejemplo 23,
etapa (b) (1,15 g) en tetrahidrofurano (25 ml) a 0ºC se le añadió
bromuro de metilmagnesio (0,45 ml, disolución 3M en THF). La
reacción se agitó durante 1 hora y después se paralizó con
disolución de cloruro de amonio al 10%, y la mezcla de reacción se
repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó,
se secó y se concentró. La purificación (SiO_{2}, acetato de
etilo:hexano 1:3 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo
(0,80 g).
MS (APCI) 705 (M+H^{+}, 100%)
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 2, etapa (b), usando el producto de la etapa
(a).
MS (APCI) 705 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,35
(1H, t, J=4,5 Hz), 7,31-7,27 (2H, m),
7,21-7,15 (3H, m), 5,13 (1H, d, J=6,3 Hz), 5,05 (1H,
d, J=3,9 Hz), 4,98 (1H, q, J=9,0 Hz), 4,63-4,56
(1H, m), 3,94 (1H, s), 3,74 (1H, s), 3,27 (1H, d, J=8,7 Hz), 3,21
(1H, d, J=9,0 Hz), 3,21 (1H, m), 2,97-2,81 (2H, m),
2,63 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,04 (1H, m), 1,52 (2H, m), 1,48 (1H,
m), 1,34 (1H, m), 1,10 (3H, s), 1,09 (3H, s), 0,81 (3H, t, J=7,5
Hz)
Preparado según el método del Ejemplo 29, etapa
(a), usando
4-(1-metiletoxi)-benzaldehído.
MS (EI) 162 (M^{+}, 100%)
Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa
(a), del producto de la etapa (a).
MS (APCI) 219 (M-H^{+},
100%).
Preparado según el método del Ejemplo 19, etapa
i), usando el producto de la etapa (b).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,00
(2H, d), 6,76 (2H, d), 4,51 (1H, sept), 2,30-2,25
(1H, m), 1,67-1,61 (1H, m), 1,21 (6H, d),
0,85-0,75 (2H, m).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(a), usando el producto de la etapa (c).
MS (APCI) 219 (M+H^{+}, 100%).
Preparado según el método del Ejemplo 57, etapa
(b), usando el producto de la etapa (d).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,28
(1H, d), 7,11 (2H, d), 6,83 (2H, m), 5,01-4,97 (2H,
m), 4,74-4,70 (2H, m), 4,55 (1H, sept),
4,46-4,39 (1H, m), 3,89-3,85 (1H,
m), 3,51-3,45 (2H, m), 3,14-3,07
(1H, m), 3,03-2,82 (2H, m),
2,30-2,20 (1H, m), 2,09-2,06 (2H,
m), 1,89-1,79 (1H, m), 1,59-1,49
(1H, m), 1,47-1,41 (1H, m), 1,24 (7H, m), 0,99 (3H,
t).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 31, etapa (d), usando el producto del Ejemplo
23, etapa (a), y
2-(3-bromopropoxi)-2H-tetrahidropirano.
MS (APCI) 775 (M+H^{+}, 100%)
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 2, etapa (b), usando el producto de la etapa
(a).
MS (APCI) 501 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,34
(1H, d, J=4,0 Hz), 7,32-7,25 (2H, m),
7,22-7,15 (3H, m), 5,11 (1H, d, J=3,3 Hz), 5,04 (1H,
d, J=3,8 Hz), 4,97 (1H, q, J=9,1 Hz), 4,62-4,52
(1H, m), 4,40 (1H, t, 5,2 Hz), 3,95-3,92 (1H, m),
3,75-3,66 (1H, m), 3,59-3,41 (4H,
m), 3,25-3,14 (1H, m), 3,13-2,78
(2H, m), 2,70-2,55 (1H, m),
2,30-1,95 (2H, m), 1,73-1,61 (2H,
m), 1,57-1,28 (4H, m), 0,82 (3H, t, J=7,5 Hz).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (f), usando ácido
3-(3,4-difluorofenil)-2-propenoico.
MS (APCI) 382 (M+H^{+}, 100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (g), usando el producto de la
\hbox{etapa (a).}
MS (APCI) 396 (M+H^{+}, 100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (h), usando el producto de la
\hbox{etapa (b).}
NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,68 (1H, dd, J=10,0,
J=8,5 Hz), 7,46-7,31 (2H, m),
3,12-3,03 (1H, m), 2,37 (1H, dt, J=8,5, J=4,4 Hz),
2,17 (1H, dt, J=9,2, J=4,8 Hz), 1,86 (1H, ddd, J=8,5, J=6,9, J=5,2
Hz).
El compuesto del subtítuulo se preparó según el
métod del Ejemplo 20, etapa (b), usando el producto de la
\hbox{etapa (c).}
MS (APCI) 170 (M+H^{+}, 100%)
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 24, etapa (f), usando los productos de la etapa
(d) y del Ejemplo 24, etapa (d).
MS (APCI) 479 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,36
(1H, d, J=4,2 Hz), 7,40-7,22 (2H, m),
7,10-7,00 (1H, m), 5,13-4,90 (4H,
m), 4,68-4,60 (1H, m), 3,97-3,90
(1H, m), 3,82-3,76 (1H, m),
3,20-2,80 (3H, m), 2,62-2,50 (1H,
m), 2,32-2,04 (1H, m), 1,96-1,83
(1H, m), 1,75-1,36 (4H, m), 0,82 (3H, t, J=7,5
Hz).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(a), usando el producto del Ejemplo 68, etapa (d).
MS (APCI) 533 (M+H^{+}, 100%).
Preparado según el método del Ejemplo 57, etapa
(b), usando el producto de la etapa (a).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,36
(1H, d), 7,39-7,27 (2H, m),
7,10-7,05 (1H, m), 5,05-4,95 (2H,
m), 4,74-4,71 (2H, m), 4,46-4,39
(1H, m), 3,90-3,86 (1H, m),
3,53-3,41 (2H, m), 3,18-3,12 (1H,
m), 3,00-2,81 (2H, m), 2,31-2,21
(1H, m), 2,16-2,06 (2H, m),
1,90-1,79 (1H, m), 1,58-1,46 (3H,
m), 1,41-1,34 (1H, m), 0,83 (3H, t).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (f), usando ácido
3-(3,5-difluorofenil)-2-propenoico.
MS (APCI) 382 (M+H^{+}, 100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (g), usando el producto de la
\hbox{etapa (a).}
MS (APCI) 396 (M+H^{+}, 100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (h), usando el producto de la
\hbox{etapa (b).}
MS (APCI) 197 (M-H^{+},
100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 20, etapa (b), usando el producto de la
\hbox{etapa (c).}
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,00-6,84 (3H, m), 3,98 (2H, s),
2,75-2,69 (1H, m), 2,16-2,10 (1H,
m), 1,28-1,15 (2H, m).
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 24, etapa (f), usando los productos de la etapa
(d) y del Ejemplo 24, etapa (d).
MS (APCI) 479 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,38
(1H, d, J=4,2 Hz), 7,01-6,95 (3H, m),
5,11-4,91 (4H, m), 4,68-4,64 (1H,
m), 3,94-3,91 (1H, m), 3,77 (1H, bs),
3,20-2,80 (3H, m), 2,65-2,55 (1H,
m), 2,20-2,10 (1H, m), 1,95-1,85
(1H, m), 1,63-1,43 (4H, m), 0,81 (3H, t, J=7,5
Hz).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (f), usando ácido
3-(3,5-difluorofenil)-2-propenoico.
MS (APCI) 422 (M+H^{+}, 100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (g), usando el producto de la
\hbox{etapa (a).}
MS (APCI) 436 (M+H^{+}, 100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (h), usando el producto de la
\hbox{etapa (b).}
MS (APCI) 237 (M-H^{+},
100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 20, etapa (b), usando el producto de la
\hbox{etapa (c).}
MS (APCI) 210 (M-H^{+},
100%)
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 24, etapa (f), usando los productos de la etapa
(d) y del Ejemplo 24, etapa (d).
MS (APCI) 519 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,37
(1H, d, J=4,2 Hz), 7,70-7,18 (9H, m),
5,12-4,91 (4H, m), 4,67-4,64 (1H,
m), 3,94-3,93 (1H, m), 3,78 (1H, bs),
3,28-2,80 (3H, m), 2,62-2,50 (1H,
m), 2,25-2,15 (1H, m), 1,95-1,85
(1H, m), 1,59-1,41 (4H, m), 0,75 (3H, t, J=7,5
Hz).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(a), usando el producto del Ejemplo 71, etapa (d).
MS (APCI) 573 (M+H^{+}, 100%).
Preparado según el método del Ejemplo 57, etapa
(b), usando el producto de la etapa (a).
MS (APCI) 533 (M+H^{+}, 100%).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,35
(1H, d), 7,68 (2H, dd), 7,49-7,44 (4H, m),
7,41-7,33 (2H, m), 7,19 (1H, d), 6,80 (1H, dd),
5,05-4,95 (2H, m), 4,74-4,71 (2H,
m), 4,46-4,39 (1H, m), 3,90-3,87
(1H, m), 3,51-3,45 (2H, m),
3,27-3,20 (1H, m), 3,00-2,77 (2H,
m), 2,30-2,17 (2H, m), 2,12-2,04
(1H, m), 1,90-1,79 (1H, m),
1,60-1,53 (1H, m), 1,50-1,41 (3H,
m), 0,77 (3H, t).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 2, etapa (b), usando el producto del Ejemplo 13,
etapa (a).
MS (APCI) 467 (M+H^{+}, 100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 16, usando el producto de la etapa (a) y
etilamina acuosa al 40%.
MS (APCI) 494 (M+H^{+}, 100%).
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 12, etapa (f), usando el producto de la etapa
(b).
MS (APCI) 528 (M+H^{+}, 100%).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,36
(1H, m), 7,75-7,68 (1H, m),
7,31-7,26 (2H, m), 7,21-7,15 (3H,
m), 5,23-5,18 (2H, m), 5,00-4,92
(1H, m), 4,60-4,53 (1H, m),
4,05-4,01 (1H, m), 3,93-3,78 (3H,
m), 3,24-3,08 (3H, m), 2,98-2,90
(1H, m), 2,87-2,79 (1H, m),
2,69-2,61 (1H, m), 2,30-2,06 (2H,
m), 1,72-1,29 (4H, m), 1,04 (3H, t, J=7,1 Hz), 0,80
(3H, t, J=7,2 Hz).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 64, etapa (a), usando
(3-metoxi-4-metil)benzaldehído.
MS (APCI) 191 (M-H^{+},
100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (f), usando el producto de la etapa
(a).
MS (APCI) 390 (M+H^{+}, 100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (g), usando el producto de la etapa
(b).
MS (APCI) 404 (M+H^{+}, 100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (h), usando el producto de la etapa
(c).
NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,04 (1H, d, J=7,3
Hz), 6,60 (1H, s), 6,59 (1H, d, J=7,3 Hz), 3,82 (3H, s),
2,63-2,55 (1H, m), 2,18 (3H, s), 1,89 (1H, ddd,
J=9,2, J=5,2, J=4,2 Hz), 1,64 (1H, dt, J=9,4, J=4,6 Hz), 1,40 (1H,
ddd, J=11,3, J=6,7, J=4,6 Hz).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 20, etapa (b), usando el producto de la etapa
(d).
MS (APCI) 178 (M+H^{+}, 100%)
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 24, etapa (f), usando los productos de la etapa
(e) y del Ejemplo 24, etapa (d).
MS (APCI) 487 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6} DMSO) 9,31 (1H, d, J=4,2
Hz), 7,03 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,77 (1H, m), 6,64 (1H, dd, J=7,7,
J=1,2 Hz), 5,12-4,89 (4H, m),
4,70-4,62 (1H, m), 3,97-3,89 (1H,
m), 3,80 (3H, s), 3,81-3,76 (1H, m),
3,22-2,80 (3H, m), 2,64-2,53 (1H,
m), 2,10 (3H, s), 2,27-2,06 (1H, m),
1,96-1,87 (1H, m), 1,73-1,27 (4H,
m), 0,82 (3H, t, J=7,5 Hz).
Preparado según el método del Ejemplo 19, etapa
(f), usando cloruro de
(E)-3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-propenoilo
(preparado por el método de K. Venkataraman et al., Tetrahedron
Lett., 1979, 32, 3037).
MS (APCI) 389 (M+H^{+}, 100%)
Preparado según el método del Ejemplo 19, etapa
(g), usando el producto de la etapa (a).
MS (APCI) 403 (M+H^{+}, 100%)
Preparado según el método del Ejemplo 19, etapa
(h), usando el producto de la etapa (b).
MS (APCI) 206 (M+H^{+}, 100%)
Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa
(b), usando el producto de la etapa (c).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 6,95
(2H, d), 6,64 (2H, d), 3,91 (2H, s), 2,84 (6H, s),
2,61-2,56 (1H, m), 2,12-2,05 (1H,
m), 1,21-1,14 (1H, m), 1,06-0,98
(1H, m).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(a), usando el producto de la etapa (d).
MS (APCI) 540 (M+H^{+}, 100%)
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(b), usando el producto de la etapa (e).
MS (APCI) 500 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,25
(1H, d), 7,04 (2H, d), 6,67 (2H, d), 5,01-4,96 (2H,
m), 4,73-4,70 (2H, m), 4,46-4,41
(1H, m), 3,88 (1H, q), 3,51-3,44 (2H, m),
3,10-2,90 (3H, m), 2,85 (6H, s),
2,27-2,23 (1H, m), 2,08-2,01 (2H,
m), 1,87-1,82 (1H, m), 1,60-1,53
(2H, m), 1,40-1,37 (1H, m),
1,21-1,18 (1H, m), 0,86 (3H, t).
Preparado según el método del Ejemplo 19, etapa
(f), usando ácido
(E)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-propenoico.
MS (APCI) 394 (M+H^{+}, 100%)
Preparado según el método del Ejemplo 19, etapa
(g), usando el producto de la etapa (a).
MS (APCI) 408 (M+H^{+}, 100%)
Preparado según el método del Ejemplo 19, etapa
(h), usando el producto de la etapa (b).
NMR \deltaH (CDCl_{3})
6,91-6,81 (3H, m), 3,87 (3H, s),
2,58-2,51 (1H, m), 1,86-1,80 (1H,
m), 1,66-1,60 (1H, m), 1,37-1,25
(1H, m).
Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa
(b), usando el producto de la etapa (c).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,08-6,91 (3H, m), 3,93 (2H, s), 3,79 (3H, s),
2,67-2,62 (1H, m), 2,14-2,08 (1H,
m), 1,23-1,17 (1H, m), 1,11-1,05
(1H, m).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(a), usando el producto de la etapa (d).
MS (APCI) 545 (M+H^{+}, 100%)
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(b), usando el producto de la etapa (e).
MS (APCI) 505 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,30
(1H, d), 7,11-6,98 (3H, m),
5,04-4,97 (2H, m), 4,73-4,70 (2H,
m), 4,46-4,39 (1H, m), 3,89-3,86
(1H, m), 3,81 (3H, s), 3,51-3,45 (2H, m),
3,11-3,09 (1H, m), 3,00-2,85 (2H,
m), 2,27-2,20 (1H, m), 2,09-2,06
(2H, m), 1,90-1,83 (1H, m),
1,57-1,47 (3H, m), 1,33-1,27 (1H,
m), 0,84 (3H, t).
Preparado según el método del Ejemplo 19, etapa
(f), usando ácido
(E)-3-(4-metoxi-3-metilfenil)-2-propenoico.
MS (APCI) 390 (M+H^{+}, 100%)
Preparado según el método del Ejemplo 19, etapa
(g), usando el producto de la etapa (a).
MS (APCI) 404 (M+H^{+}, 100%)
Preparado según el método del Ejemplo 19, etapa
(h), usando el producto de la etapa (b).
NMR \deltaH (CDCl_{3})
6,94-6,89 (2H, m), 6,74 (1H, d), 3,81 (3H, s),
2,57-2,51 (1H, m), 2,19 (3H, s),
1,85-1,79 (1H, m), 1,63-1,57 (1H,
m), 1,38-1,32 (1H, m).
Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa
(b), usando el producto de la etapa (c).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
6,93-6,90 (2H, m), 6,83-6,80 (1H,
m), 3,92 (2H, s), 3,74 (3H, s), 2,64-2,59 (1H, m),
2,13-2,07 (4H, m), 1,22-1,16 (1H,
m), 1,08-1,01 (1H, m).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(a), usando el producto de la etapa (d).
MS (APCI) 541 (M+H^{+}, 100%)
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(b), usando el producto de la etapa (e).
MS (APCI) 501 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,27
(1H, d), 7,04-6,98 (2H, m), 6,83 (1H, d),
5,01-4,97 (2H, m), 4,73-4,71 (2H,
m), 4,46-4,42 (1H, m), 3,88 (1H, q), 3,75 (3H, s),
3,51-3,45 (2H, m), 3,09-3,06 (1H,
m), 3,02-2,99 (1H, m), 2,91-2,88
(1H, m), 2,27-2,24 (1H, m), 2,14 (3H, s),
2,13-2,03 (2H, m), 1,90-1,81 (1H,
m), 1,59-1,53 (2H, m), 1,43-1,41
(1H, m), 1,25-1,22 (1H, m), 0,85 (3H, t).
Preparado según el método del Ejemplo 19, etapa
(f), usando ácido
(E)-3-(3,4-diclorofenil)-2-propenoico.
p.f. 198-200ºC
MS (APCI) 414 (M+H^{+}, 100%)
Preparado según el método del Ejemplo 19, etapa
(g), usando el producto de la etapa (a).
p.f. 162-163ºC
MS (APCI) 429 (M+H^{+}, 100%)
Preparado según el método del Ejemplo 19, etapa
(h), usando el producto de la etapa (b).
NMR \deltaH (CDCl_{3})
7,40-7,30 (2H, m), 7,20 (1H, d),
6,96-6,93 (1H, dd), 2,57-2,51 (1H,
m), 1,92-1,85 (1H, m), 1,71-1,65
(1H, m), 1,41-1,34 (1H, m).
Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa
(b), usando el producto de la etapa (c).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,53-7,51 (1H, d), 7,41-7,40 (1H,
d), 7,14-7,11 (1H, dd), 3,77 (2H, s),
2,73-2,68 (1H, m), 2,16-2,10 (1H,
m), 1,27-1,14 (2H, m).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(a), usando el producto de la etapa (d).
MS (APCI) 565 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (CDCl_{3})
7,40-7,33 (2H, m), 7,20-7,01 (1H,
m), 5,21-5,15 (2H, m), 4,73-4,70
(1H, m), 3,80-3,75 (2H, m),
3,20-3,00(3H, m), 2,61-2,34
(4H, m), 2,21-2,09 (1H, m),
2,03-1,93 (1H, m), 1,75-1,61 (1H,
m), 1,58 (3H, s), 1,45-1,35 (2H, m), 1,28 (3H, s),
1,05-0,82 (4H, m).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(b), usando el producto de la etapa (e).
MS (APCI) 526 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
9,38-9,36 (1H, d), 7,55-7,52 (2H,
m), 7,22-7,19 (1H, dd), 5,01-4,70
(2H, m), 4,72-4,70 (2H, m),
4,42-4,40 (1H, m), 3,90-3,85 (1H,
m), 3,50-3,40 (2H, m), 3,20-3,16
(1H, m), 3,02-2,70 (2H, m),
2,71-2,43 (1H, m), 2,14-2,09 (1H,
m), 2,18-2,03 (1H, m), 1,90-1,81
(1H, m), 1,90-1,41 (4H, m), 0,80 (3H, t).
A una disolución del producto del Ejemplo 23
(0,50 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió diborano (10 ml,
disolución 1M en THF). La reacción se puso a reflujo durante 1
hora, se enfrió y se añadió metanol (5 ml). El disolvente se evaporó
y el residuo se disolvió en metanol (25 ml)/ácido clorhídrico
concentrado (0,50 ml), y después se calentó a reflujo durante 1
hora. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó (HPLC,
columna C18 Nova-pak®, ácido trifluoroacético
acuoso al 0,1%:metanol 50:50) para dar el compuesto del título (198
mg).
MS (APCI) 486 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,37
(1H, d, J=4,2 Hz), 7,83 (3H, s), 7,29 (2H, m), 7,16 (3H, m), 4,96
(1H, q, J=8,7 Hz), 4,57-4,53 (1H, m), 4,00 (1H, m),
3,66 (2H, m), 3,21 (1H, m), 3,03 (2H, m), 3,01-3,92
(2H, m), 2,82 (1H, m), 2,10 (1H, m), 2,05 (1H, m),
1,55-1,44 (3H, m), 1,32 (1H, q, J=7,8 Hz), 0,80 (3H,
t, J=7,5 Hz).
Preparado según el método del Ejemplo 64, etapa
(a), usando
3,4-dimetil-benzaldehído.
MS (APCI) 175 (M-H^{+},
100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (f), usando el producto de la
\hbox{etapa (a).}
MS (APCI) 374 (M+H^{+}, 100%).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (g), usando el producto de la
\hbox{etapa (b).}
MS (APCI) 388 (M-H^{+},
100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (h), usando el producto de la
\hbox{etapa (c).}
MS (APCI) 189 (M-H^{+},
100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 20, etapa (b), usando el producto de la
\hbox{etapa (d).}
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,03-7,01 (1H, m), 6,88 (1H, s),
6,84-6,81 (1H, m), 3,92 (2H, s),
2,67-2,61 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2,16 (3H, s),
2,13-2,06 (1H, m), 1,24-1,17 (1H,
m), 1,10-1,03 (1H, m).
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 1, etapa (a), usando los productos de la etapa
(e), seguido del método del Ejemplo 1 etapa (b).
MS (APCI) 485 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
9,29-9,28 (1H, d), 7,04-7,01 (2H,
m), 6,91-6,88 (1H, m), 5,01 (2H, m),
4,73-4,70 (2H, m), 4,43-4,41 (1H,
m), 3,88-3,86 (1H, m), 3,51-3,45
(2H, m), 3,13-3,11 (1H, m),
2,98-2,85 (2H, m), 2,26-2,21 (1H,
m), 2,20 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,08-2,04 (2H, m),
1,91-1,82 (1H, m), 1,53-1,42 (2H,
m), 1,27-1,23 (1H, m), 0,85-0,80
(3H, s).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 1, etapa (a), usando el producto del Ejemplo 24,
etapa (d), y el producto del Ejemplo 80, etapa (e).
MS (APCI) 511 (M+H^{+}, 100%)
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 1, etapa (b), usando el producto de la etapa
(a).
P.f. 175-176ºC
MS (APCI) 471 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,29
(1H, d), 7,03-6,87 (3H, m), 5,09 (1H, d), 5,02 (1H,
d), 4,95 (1H, d), 4,90 (1H, d), 4,68 (1H, m), 3,93 (1H, m), 3,77
(1H, m), 3,13 (1H, m), 3,01-2,81 (2H, m), 2,61 (1H,
m), 2,19 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,06 (1H, m), 1,90 (1H, m),
1,52-1,42 (2H, m,), 1,43 (1H, m), 1,26 (1H, m), 0,81
(3H, t).
Preparado por el método del Ejemplo 4, etapa (a),
usando el producto del Ejemplo 2, etapa (a).
MS (APCI) 453 (M+H^{+}, 100%)
Preparado por el método del Ejemplo 4, etapa (b),
usando el producto de la etapa (a).
MS (APCI) 523 (M+H^{+}, 100%)
Preparado por el método del Ejemplo 1, etapa (b),
usando el producto de la etapa (b).
MS (APCI) 483 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,23
(1H, d), 7,90 (2H, d), 7,70 (2H, d), 4,95-4,90 (2H,
m), 4,67-4,60 (2H, m), 4,32-4,30
(1H, m), 3,72-3,70 (1H, m), 3,32 (2H, m),
2,81-2,79 (1H, m), 2,22-2,16 (1H,
m), 2,05-2,00 (1H, m), 1,80-1,60
(1H, m), 1,00-0,60 (2H, m).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (f), usando ácido
3-(3,5-diclorofenil)-2-propenoico.
MS (APCI) 414/416/418 (M+H^{+}), 153 (100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (g), usando el producto de la
\hbox{etapa (a).}
MS (APCI) 428/430/432 (M+H^{+}), 364 (100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (h), usando el producto de la
\hbox{etapa (b).}
NMR \deltaH (CDCl_{3})
1,26-1,42 (1H, m), 1,65-1,72 (1H,
m), 1,89-1,95 (1H, m), 2,51-2,58
(1H, m), 6,99 (2H, d, J=1,8 Hz), 7,22 (1H, t, J=1,8 Hz)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 20, etapa (b), usando el producto de la
\hbox{etapa ( d).}
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
1,19-1,29 (2H, m), 2,13-2,20 (1H,
m), 2,71-2,81 (1H, m), 4,00 (2H, s), 7,22 (2H, d,
J=1,8 Hz), 7,40 (1H, t, J=1,8 Hz)
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 24, etapa (f), usando los productos de la etapa
(d) y del Ejemplo 24, etapa (d).
MS (APCI) 511/513/515 (M+H^{+}), 511 (100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,39
(1H, d, J=4,2 Hz), 7,40 (1H, t, J=1,8 Hz), 7,30 (2H, d, J=1,8 Hz),
5,11-4,91 (4H, m), 4,68-4,62 (1H,
m), 3,93 (1H, br s), 3,78 (1H, br s), 3,20 (1H, br s),
2,99-2,78 (2H, m), 2,64-2,54 (1H,
m), 2,17-2,10 (1H, m), 1,95-1,85
(1H, m), 1,62-1,45 (4H, m), 0,81 (3H, t, J=7,2
Hz).
Una disolución del ácido del Ejemplo 27, etapa
(a) (1,72 g), azida de difenilfosforilo (2,1 ml) y trietilamina
(1,4 ml) en terc-butanol (15 ml) y tolueno (35 ml)
se calentó a 85ºC durante 5 horas. Se añadió agua, y la mezcla se
extrajo con éter. Las capas orgánicas se secaron, se evaporaron y se
purificaron (SiO_{2}, gasolina:éter 1:1 como eluyente) para dar
el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (1,91 g).
NMR \deltaH (CDCl_{3}) 8,03 (1H, d),
7,98-7,95 (1H, m), 7,55-7,50 (1H,
m), 7,43 (1H, t), 4,83 (1H, s), 2,78-2,75 (1H, m),
2,21-2,12 (1H, m), 1,46 (9H, s),
1,29-1,23 (2H, m).
Una suspensión de platino en carbón (5%, 374 mg)
y el producto de la etapa (a) (1,90 g) en etanol (40 ml) se agitó
en una presión de 1,1 atmósferas de hidrógeno durante 4 horas. La
mezcla se filtró y se purificó (SiO_{2}, isohexano:éter, 1:3 como
eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (1,60 g).
NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,04 (1H, t),
6,53-6,45 (3H, m), 4,81 (1H, s), 3,61 (2H, s),
2,72-2,70 (1H, m), 1,98-1,91 (1H,
m), 1,46 (9H, s), 1,19-1,06 (2H, m).
Una disolución del producto de la etapa (b) (592
mg), cloruro de metanosulfonilo (0,225 ml) y piridina (0,35 ml) en
diclorometano (5 ml) se agitó durante 3 horas. Se añadió agua, y la
mezcla se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se
secaron, se evaporaron y se purificaron (SiO_{2}, isohexano:éter,
1:3 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (724 mg).
MS (APCI) 325 (M-H^{-},
100%)
Una disolución del producto de la etapa (c) (722
mg) en ácido trifluoroacético (3 ml) se agitó durante 3 horas. El
disolvente se eliminó a vacío y el residuo se basificó con
disolución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de
etilo. Las capas orgánicas se secaron y se evaporaron. La amina
resultante se disolvió en etanol (10 ml) y se añadió una disolución
de ácido L-tartárico (332 mg) en etanol (20 ml). El
disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del subtítulo
(867 mg).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,30-6,81 (4H, m), 4,05 (2H, s), 2,97 (3H, s),
2,74-2,70 (1H, m), 2,23-2,18 (1H,
m), 1,34-1,27 (1H, m), 1,17-1,05
(1H, m).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 1, etapa (a), usando los productos de la etapa
(b) y del Ejemplo 24, etapa (d).
MS (APCI) 576 (M+H^{+}, 100%).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(b), usando el producto de la etapa (e).
p.f. 170-2ºC.
MS (APCI) 536 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,67
(1H, s), 9,34 (1H, d), 7,25 (1H, t), 7,06-6,98 (2H,
m), 6,92 (1H, d), 5,11 (1H, d), 5,04-4,98 (1H, m),
4,94-4,91 (2H, m), 4,68-4,61 (1H,
m), 3,95-3,90 (1H, m), 3,80-3,75
(1H, m), 3,24-3,20 (1H, m), 2,98 (3H, s),
2,97-2,85 (2H, m), 2,62-2,57 (1H,
m), 2,18-2,06 (1H, m), 1,97-1,87
(1H, m), 1,54-1,22 (4H, m), 0,82 (3H, t).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (f), usando ácido
3-(3,4-dimetoxifenil)-2-propenoico.
MS (APCI) (M+H^{+}), 153 (100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (g), usando el producto de la etapa
(a).
MS (APCI) 420 (M+H^{+}, 100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (h), usando el producto de la etapa
(b).
NMR \deltaH (CDCl_{3})
1,34-1,41 (1H, m), 1,60-1,66 (1H,
m), 1,83-1,88 (1H, m), 2,54-2,61
(1H, m), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,65-6,67 (2H,
m), 6,79 (1H, d, J=8,7 Hz)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 20, etapa (b), usando el producto de la etapa
(c).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
1,03-1,22 (2H, m), 2,08-2,14 (1H,
m), 2,63-2,68 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,74 (3H, s),
3,91 (2H, s), 6,23 (1H, dd, J=8,1 Hz, J'=1,8 Hz), 6,70 (1H, d,
J=1,8 Hz), 6,84 (1H, d, J=8,1 Hz)
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 24, etapa (f), usando los productos de la etapa
(d) y del Ejemplo 24, etapa (d).
MS (APCI) 503 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,28
(1H, d, J=4,5 Hz), 6,86 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,81 (1H, d, J=2,1 Hz),
6,70 (1H, dd, J=8,4 Hz, J'=2,1 Hz), 5,10-4,90 (4H,
m), 4,68-4,64 (1H, m), 3,93 (1H, s), 3,76 (3H, s),
3,74 (1H, s), 3,71 (3H, s), 3,13-3,10 (1H, m),
3,05-2,82 (2H, m), 2,65-2,55 (1H,
m), 2,10-2,00 (1H, m), 1,95-1,85
(1H, m), 1,56-1,27 (4H, m), 0,82 (3H, t, J=7,2
Hz).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 1, etapa (a), usando los productos del Ejemplo
24, etapa (d), y del Ejemplo 77, etapa (d).
MS (APCI) 527 (M+H^{+}, 100%)
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 1, etapa (b), usando el producto de la etapa
(a).
P.f. 135-136ºC
MS (APCI) 487 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,28
(1H, d), 7,01-6,80 (3H, m), 5,09 (1H, d), 5,01 (1H,
d), 4,98 (1H, d), 4,90 (1H, d), 4,66 (1H, m), 3,91 (1H, m), 3,76
(1H, m), 3,73 (3H, s), 3,06 (1H, m) 3,01-2,81 (2H,
m), 2,58 (1H, m), 2,12 (3H, s), 2,02 (1H, m) 1,88 (1H, m),
1,56-1,49 (2H, m), 1,42 (1H, m), 1,23 (1H, m) 0,80
(3H, t).
Una disolución del producto del Ejemplo 84, etapa
(b) (582 mg), anhídrido acético (0,27 ml) y piridina (0,35 ml) en
diclorometano (5 ml) se agitó durante 18 horas. Se añadió agua, y
la mezcla se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se
secaron, se evaporaron y se purificaron (SiO_{2},
isohexano:acetona, 2:1 como eluyente) para dar el compuesto del
subtítulo (703 mg).
MS (APCI) 325 (M-H^{+},
100%)
Una disolución del producto de la etapa (a) (703
mg) en ácido trifluoroacético (3 ml) se agitó durante 3 horas. El
disolvente se eliminó a vacío y el residuo se basificó con
disolución de bicarbonato de sodio y después con acetato de etilo.
Las capas orgánicas se secaron y se evaporaron. La amina se disolvió
en etanol (10 ml) y se añadió una disolución de ácido
L-tartárico (349 mg) en etanol (25 ml). El
disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del subtítulo
(828 mg).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,45-7,05 (3H, m), 6,82 (1H, d), 4,19 (2H, s),
2,77-2,71 (1H, m), 2,30-2,23 (1H,
m), 2,03 (3H, s), 1,39-1,31 (1H, m),
1,18-1,08 (1H, m).
Preparado según el método del Ejemplo 12, etapa
(e), usando el producto de la etapa (b).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(b), usando el producto de la etapa (c). p.f.
147-8ºC.
MS (APCI) 500 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,87
(1H, s), 9,35 (1H, d), 7,41-7,34 (2H, m), 7,18 (1H,
t), 6,84 (1H, d), 5,13-4,91 (4H, m),
4,66-4,61 (1H, m), 3,93-3,91 (1H,
m), 3,82-3,75 (1H, m), 3,23-2,78
(4H, m), 2,62-2,51 (1H, m),
2,17-2,08 (1H, m), 2,02 (3H, s),
1,97-1,85 (1H, m), 1,72-1,61 (1H,
m), 1,57-1,09 (3H, m), 0,80 (3H, t).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 1, etapa (a), usando los productos del Ejemplo
24, etapa (d), y del Ejemplo 78, etapa (d).
MS (APCI) 551 (M+H^{+}, 100%)
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(b), usando el producto de la etapa (a). p.f.
140-2ºC.
MS (APCI) 511 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,4
(1H, d), 7,54-7,50 (2H, m), 7,18 (1H, dd),
5,13-4,91 (4H, m), 4,68-4,60 (1H,
m), 3,94-3,90 (1H, m), 3,78-3,75
(1H, m), 3,18-3,02 (1H, m),
2,91-2,76 (2H, m), 2,62-2,51 (1H,
m), 2,17-2,06 (1H, m), 1,94-1,84
(1H, m), 1,71-1,37 (3H, m), 0,79 (3H, t).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 64, etapa (a), usando
(4-cloro-3-metil)benzaldehído
(preparado según el documento WO 9603387).
MS (APCI) 191 (M-H^{+},
100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (f), usando el producto de la etapa
(a).
MS (APCI) 392 (M-H^{+},
100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (g), usando el producto de la
\hbox{etapa (b).}
NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,22 (1H, d, J=8,1
Hz), 7,07 (1H, d, J=1,9 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,1, J=2,1 Hz), 3,92
(1H, dd, J=7,5, J=5,0 Hz), 3,51 (1H, d, J=13,8 Hz), 3,44 (1H, d,
J=13,8 Hz), 2,33 (3H, s), 2,57-2,47 (2H, m),
2,20-2,02 (2H, m), 1,98-1,82 (3H,
m), 1,79-1,73 (1H, m), 1,44-1,29
(3H, m), 1,20 (3H, s), 0,98 (3H, s).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (h), usando el producto de la
\hbox{etapa (c).}
NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,24 (1H, d, J=8,3
Hz), 6,97 (1H, d, J=1,5 Hz), 6,86 (1H, dd, J=8,1, J=1,9 Hz), 2,54
(1H, ddd, J=10,6, J=6,7, J=4,2 Hz), 2,34 (3H, s), 1,86 (1H, ddd,
J=9,2, J=5,2, J=4,2 Hz), 1,65 (1H, dt, J=9,2, J=4,8 Hz), 1,37 (1H,
ddd, J=11,3, J=6,7, J=4,8 Hz).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 20, etapa (b), usando el producto de la
\hbox{etapa (d).}
MS (APCI) 182/184 (M+H^{+}), 182 (100%)
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 24, etapa (f), usando los productos de la etapa
(e) y del Ejemplo 24, etapa (d).
MS (APCI) 491/493 (M+H^{+}), 491 (100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,35
(1H, d, J=3,9 Hz), 7,30 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,22 (1H, d, J=2,1 Hz),
7,04 (1H, dd, J=8,1, J=2,1 Hz), 5,11 (1H, d, J=4,2 Hz), 5,02 (1H,
d, J=6,6 Hz), 4,95 (1H, q, J=8,7 Hz), 4,92 (1H, d, J=4,2 Hz),
4,69-4,64 (1H, m), 3,97-3,90 (1H,
m), 3,81-3,75 (1H, m), 3,20-2,79
(3H, m), 2,62-2,50 (1H, m), 2,31 (3H, s),
2,26-2,03 (1H, m), 1,97-1,83 (1H,
m), 1,75-1,33 (4H, m), 0,80 (3H, t, J=7,5 Hz).
Preparado según el método del Ejemplo 20, etapa
(a), usando éster etílico del ácido
2-(fenilmetil)ciclopropano-carboxílico.
MS (APCI) 175 (M-H^{+},
100%)
Preparado según el método del Ejemplo 19, etapa
(i), usando el producto de la etapa (a).
NMR \deltaH (CDCl_{3})
7,33-7,17 (5H, m), 2,55 (2H, d),
2,53-2,18 (1H, m), 1,03-0,96 (1H,
m), 0,60-0,54 (1H, m), 0,45 (1H, m).
Preparado según el método del Ejemplo 24, etapa
(f), usando el producto de la etapa (b) y el producto del Ejemplo
24, etapa (d).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
9,10-9,08 (1H, m), 7,35-7,27 (4H,
m), 7,21-7,17 (1H, m), 5,11-5,10
(1H, m), 5,03-5,01 (1H, m),
4,97-4,91 (2H, m), 4,69-4,64 (1H,
m), 3,94 (1H, s), 3,79 (1H, s), 3,20-3,06 (3H, m),
2,78-2,76 (1H, m), 2,60-2,52 (2H,
m), 1,97-1,92 (1H, m), 1,76-1,66
(2H, m), 1,37-1,32 (1H, m), 0,99 (3H, t),
0,78-0,76 (1H, m).
MS (APCI) 457 (M+H^{+}, 100%)
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(a), usando el producto del Ejemplo 89, etapa (e).
MS (APCI) 545, 547 (M+H^{+}), 545 (100%).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(b), usando el producto de la etapa (a).
MS (APCI) 505, 507 (M+H^{+}), 505 (100%).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,33
(1H, d), 7,31-7,02 (3H, m), 5,00 (1H, q), 4,42 (1H,
q), 3,89-3,86 (1H, m), 3,53-3,42
(2H, m), 3,16-3,12 (1H, m),
2,98-2,82 (2H, m), 2,31 (3H, s),
2,27-2,20 (1H, m), 2,10-2,06 (2H,
m), 1,89-1,79 (1H, m), 1,54-1,45
(3H, m), 1,37-1,31 (1H, m), 0,82 (3H, t).
Una mezcla del producto del Ejemplo 84, etapa (b)
(520 mg), formaldehído acuoso al 37% (0,47 ml), ácido acético (0,1
ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (2,26 g) en
1,2-dicloroetano (10 ml) se agitó durante 3,5 horas.
Se añadió disolución de bicarbonato de sodio, y la mezcla se
extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se secaron, se
evaporaron y se purificaron (SiO_{2}, gasolina:éter, 1:1 como
eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (431 mg).
NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,13 (1H, t), 6,56
(1H, dd), 6,49-6,46 (2H, m), 4,80 (1H, s), 3,92
(6H, s), 2,79-2,76 (1H, m),
2,02-1,96 (1H, m), 1,46 (9H, s),
1,21-1,09 (2H, m).
Una disolución del producto de la etapa (a) (417
mg) en ácido trifluoroacético (3 ml) se agitó durante 3 horas. El
disolvente se eliminó a vacío, el residuo se basificó con
disolución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de
etilo. Las capas orgánicas se secaron, se evaporaron y se
purificaron (SiO_{2}, diclorometano:etanol:amoníaco, 150:8:1 como
eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (198 mg).
NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,12 (1H, t), 6,55
(1H, dd), 6,46-6,44 (1H, m), 6,35 (1H, dd), 2,93
(6H, s), 2,60-2,52 (1H, m),
1,86-1,80 (1H, m), 1,72 (2H, s),
1,04-0,94 (2H, m).
Preparado según el método del Ejemplo 24, etapa
(f), usando el producto de la etapa (b).
MS (APCI) 526 (M+H^{+}, 100%)
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(b), usando el producto de la etapa (c).
p.f. 187-8ºC.
MS (APCI) 486 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
9,29-9,25 (1H, m), 7,07 (1H, dd),
6,55-6,52 (2H, m), 6,64 (1H, d), 5,10 (1H, d),
5,02-5,00 (1H, m), 4,96-4,92 (1H,
m), 4,90 (1H, d), 4,68-4,62 (1H, m),
3,94-3,91 (1H, m), 3,79-3,75 (1H,
m), 3,25-2,92 (2H, m), 2,87 (6H, s),
2,62-2,53 (1H, m), 2,10-2,03 (1H,
m), 1,96-1,88 (1H, m), 1,53-1,25
(4H, m), 0,82 (3H, t).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 1, etapa (a), usando los productos del Ejemplo
24, etapa (d), y del Ejemplo 76, etapa (d).
MS (APCI) 531 (M+H^{+}, 100%)
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(b), usando el producto de la etapa (a).
p.f. 156-7ºC.
MS (APCI) 491 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,32
(1H, d), 7,10-6,94 (3H, m), 5,11 (1H, d), 5,03 (1H,
d), 4,93 (1H, d), 4,90 (1H, d), 4,69-4,63 (1H, m),
3,96-3,90 (1H, m), 3,81 (3H, s),
3,79-3,75 (1H, m), 3,14-3,08 (1H,
m), 3,01-2,82 (2H, m), 2,63-2,54
(1H, m), 2,10-2,03 (1H, m),
1,96-1,87 (1H, m), 1,57-1,45 (3H,
m), 1,34-1,27 (1H, m), 0,83 (3H, t).
Preparado según el método del Ejemplo 64, etapa
(a), usando
3,5-dimetil-benzaldehído.
MS (APCI) 175 (M-H^{+},
100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (f), uusando el producto de la etap
(a).
MS (APCI) 374 (M+H^{+}, 100%).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (g), usando el producto de la etapa
(b).
MS (APCI) 388 (M-H^{+},
100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (h), usando el producto de la etapa
(c).
MS (APCI) 189 (M-H^{+},
100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 20, etapa (b), usando el producto de la etapa
(d).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 6,80
(1H, s), 6,70 (2H, s), 3,90 (2H, s), 2,66-2,61 (1H,
m), 2,06-1,99 (1H, m), 1,20-1,13
(1H, m), 1,11-1,04 (1H, m).
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 24, etapa (f), usando los productos de la etapa
(e) y del Ejemplo 24, etapa (d).
MS (APCI) 471 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6},DMSO) 9,31 (1H, d), 6,81
(3H, s), 5,12-5,11 (1H, m),
5,04-5,00 (1H, m), 4,94-4,91 (1H,
m), 4,67-4,63 (1H, m), 3,95-3,92
(1H, m), 3,78-3,76 (1H, m),
3,21-3,14 (1H, m), 2,99-2,84 (2H,
m), 2,60-2,57 (1H, m), 2,24 (6H, s),
2,05-2,03 (1H, m), 1,92-1,91 (1H,
m), 1,56-1,45 (2H, m), 1,32-1,27
(2H, m), 0,83 (3H, t).
Preparado según el método del Ejemplo 64, etapa
(a), usando
3-cloro-4-metoxi-benzaldehído.
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,83
(1H, d), 7,68-7,64 (1H, m),
7,55-7,49 (1H, m), 7,19-7,17 (1H,
m), 6,50-6,46 (1H, d), 3,90 (3H, s).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (f), usando el producto de la
\hbox{etapa (a).}
MS (APCI) 408 (M-H^{+},
100%).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (g), usando el producto de la
\hbox{etapa (b).}
MS (APCI) 424 (M+H^{+}, 100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (h), usando el producto de la
\hbox{etapa (c).}
NMR \deltaH (CDCl_{3}) 7,13 (1H, d),
7,02-6,99 (1H, m), 6,85 (1H, d), 3,88 (3H, s).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 20, etapa (b), usando el producto de la
\hbox{etapa (d).}
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,20-7,19 (1H, m), 7,09-7,05 (2H,
m), 3,91 (2H, s), 2,66-2,61 (1H, m),
2,10-2,04 (1H, m), 1,19-1,05 (2H,
m).
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 24, etapa (f), usando los productos de la etapa
(e) y del Ejemplo 24, etapa (d).
MS (APCI) 505 (M-H^{+},
100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,33
(1H, d), 7,32-7,31 (1H, m),
7,14-7,12 (1H, m), 7,07-7,05 (1H,
m), 5,17-5,15 (1H, m), 5,05-5,04
(1H, m), 4,94-4,93 (2H, m),
4,66-4,64 (1H, m), 3,94-3,93 (1H,
m), 3,83 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,29-3,27 (1H, m),
3,12-2,78 (2H, m), 2,63-2,53 (1H,
m), 2,09-2,04 (1H, m), 1,95-1,88
(1H, m), 1,56-1,46 (2H, m),
1,36-1,29 (1H, m), 0,84-0,81 (3H,
t).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(a), usando el producto del Ejemplo 95, etapa (e).
MS (APCI) 561/563 (M+H^{+}), 561 (100%).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(b), usando el producto de la etapa (a).
MS (APCI) 521/523 (M+H^{+}), 521 (100%).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,31
(1H, d), 7,33-7,05 (3H, m), 5,00 (1H, q),
4,44-4,41 (1H, m), 3,90-3,86 (1H,
m), 3,83 (3H, s), 3,54-3,43 (2H, m),
3,11-3,07 (1H, m), 3,03-2,84 (2H,
m), 2,31-2,21 (1H, m), 2,07-2,00
(2H, m), 1,90-1,80 (1H, m),
1,58-1,48 (3H, m), 1,33-1,24 (1H,
m), 0,84 (3H, t)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 1, etapa (a), usando el producto del Ejemplo 84,
etapa (d).
MS (APCI) 590 (M+H^{+}, 100%).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 1, etapa (b), usando el producto de la etapa
(a).
MS (APCI) 550 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,62
(1H, s), 9,32 (1H, d), 7,25 (1H, t), 7,05-6,91 (3H,
m), 5,01-4,95 (2H, m), 4,74-4,70
(2H, m), 4,43-4,40 (1H, m), 3,87 (1H, q),
3,49-3,43 (2H, m), 3,22-3,19 (1H,
m), 2,98 (3H, s), 2,95-2,86 (2H, m),
2,27-2,23 (1H, m), 2,13-2,08 (2H,
m), 1,90-1,80 (1H, m), 1,55-1,48
(3H, m), 1,29-1,26 (1H, m), 0,83 (3H, t).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(a), usando el producto del Ejemplo 64, etapa (e), seguido del
método del Ejemplo 1, etapa (b).
MS (APCI) (M+H^{+}), 517 (100%)
NMR \deltaH (d_{6},DMSO) 9,31 (1H, d),
6,35-6,30 (3H, s), 4,98-4,96 (2H,
m), 4,72-4,70 (2H, m), 4,45-4,40
(1H, m), 3,90-3,87 (1H, m), 3,73 (6H, m),
3,49-3,47 (2H, m), 3,22-3,18 (1H,
m), 3,05-2,80 (2H, m), 2,30-2,20
(1H, s), 2,10-2,03 (2H, m),
1,92-1,81 (1H, m), 1,60-1,40 (2H,
m), 1,40-1,30 (2H, m), 0,84 (3H, t).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (f), usando ácido
3-(3-fluorofenil)-2-propenoico.
MS (APCI) (M+H^{+}), 364 (100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (g), usando el producto de la etapa
(a).
MS (APCI) 378 (M+H^{+}, 100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (h), usando el producto de la etapa
(b).
NMR \deltaH (CDCl_{3})
1,36-1,43 (1H, m), 1,65-1,71 (1H,
m), 1,88-1,94 (1H, m), 2,56-2,63
(1H, m), 6,79 (1H, d, J=9,9 Hz), 6,88-6,94 (2H, m),
7,21-7,29 (1H, m).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 20, etapa (b), usando el producto de la etapa
(c).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
1,12-1,28 (2H, m), 2,12-2,18 (1H,
m), 2,69-2,74 (1H, m), 3,95 (2H, s),
6,92-7,02 (3H, m), 7,27-7,34 (1H,
m)
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 24, etapa (f), usando los productos de la etapa
(d) y del Ejemplo 24, etapa (d).
MS (APCI) 461 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,37
(1H, d, J=4,2 Hz), 7,36-7,28 (1H, m),
7,06-6,96 (3H, m), 5,10-4,91 (4H,
m), 4,69-4,63 (1H, m), 3,97-3,91
(1H, m), 3,79 (1H, s), 3,25-3,19 (1H, m),
2,99-2,78 (2H, m), 2,65-2,55 (1H,
m), 2,18-2,11 (1H, m), 1,96-1,87
(1H, m), 1,61-1,35 (4H, m), 0,81 (3H, t, J=7,2
Hz).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(a), usando los productos del Ejemplo 87, etapa (b), seguido del
método del Ejemplo 1, etapa (b).
MS (APCI) 528 (M+H^{+}, 100%).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,86
(1H, s), 9,32 (1H, d), 7,41-7,36 (2H, m),
7,22-7,16 (1H, m), 6,87-6,85 (1H,
m), 5,01-4,95 (2H, m), 4,71-4,45
(2H, m), 4,43-4,39 (1H, m),
3,88-3,85 (1H, m), 3,51-3,45 (2H,
m), 3,21-3,18 (1H, m), 2,97-2,83
(2H, m), 2,27-2,05 (3H, m), 2,05 (3H, t),
1,89-1,79 (1H, m), 1,55-1,50 (3H,
m), 1,48-1,26 (1H, m), 0,83 (3H, t).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(a), usando el producto del Ejemplo 83, etapa (d).
MS (APCI) 565 (M+H^{+}, 100%).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(b), usando el producto de la etapa (a). La purificación (HPLC,
columna C18 Symmetry®, acetato de amonio acuoso al
0,1%:acetonitrilo, elución isocrática MeCN 50% durante más de 30
minutos) dio el compuesto del título (98 mg).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,39
(1H, d), 7,40 (1H, s), 7,31 (2H, d) 7,23 (1H, s),
5,04-4,97 (2H, m), 4,74-4,70 (2H,
m), 4,39 (1H, m), 3,89-3,85 (1H, m),
3,51-3,45 (2H, m), 3,19-3,10 (1H,
m), 2,93-2,80 (2H, m), 2,30-2,20
(1H, m), 2,10-2,06 (2H, m),
1,89-1,79 (1H, m), 1,67-1,49 (1H,
m), 1,58 (1H, m), 0,84 (3H, t).
Una disolución del producto del Ejemplo 6, etapa
(b), (1,40 g) y amoníaco en 1,4-dioxano (0,5 M, 60
ml) se agitó a 50ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se
evaporó hasta sequedad, el residuo se trituró con agua y el
compuesto del subtítulo se aisló mediante filtración (1,20 g).
MS (APCI) 395 (M+H^{+}, 100%).
Se añadió cloroformiato de isobutilo (0,33 ml) a
una disolución helada del producto de la etapa a) (0,50 g) y
N-metilmorfolina (0,26 ml) en tetrahidrofurano (10
ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 60
minutos, y después se añadió a una disolución de diazometano (1,0 g)
en éter (100 ml). La disolución se agitó durante 60 minutos y
después se concentró. La diazocetona bruta (0,50 g) se recogió en
metanol (20 ml) y se añadió en porciones óxido de plata(I)
(250 mg) a 60ºC.. La mezcla se calentó durante 3 horas, se diluyó
con cloroformo (100 ml) y después se agitó vigorosamente con
amoníaco acuoso 0,88 (50 ml) y agua (50 ml) durante 20 minutos. La
mezcla se extrajo en cloroformo, y los extractos se lavaron con
agua y después se secaron y se concentraron. La purificación
(SiO_{2}, éter:isohexano 2:1 como eluyente) dio el compuesto del
subtítulo (0,50 g).
MS (APCI) 423 (M+H^{+}, 100%).
Se añadió DIBAL-H® (disolución
1,5 M en tolueno, 5 ml) a una disolución helada del producto de la
etapa b) (0,20 g) en tolueno (10 ml), y la disolución se agitó a
esta temperatura durante 30 minutos antes de añadir agua (2 ml). El
producto se extrajo en éter, la disolución se filtró a través de una
almohadilla de celita, se secó y se concentró (175 mg). La espuma
resultante (175 mg) se recogió en bromoformo (5 ml)/nitrito de
isoamilo (1 ml), y después se calentó a 85ºC durante 40 minutos. La
disolución se concentró y se purificó (SiO_{2}, éter:isohexano
2:1 como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (0,15 g).
MS (APCI) 400 (M+H^{+}-57,
100%).
El producto de la etapa c) (2,5 x 10^{-6}
moles) en 1,4-dioxano (90 \mul) y
N,N-diisopropiletilamina (1,0 x l0^{-5} moles) en
1,4-dioxano (100 \mul) se añadieron a cada una de
las sales aminas enumeradas abajo (5,0 x 10^{-6} moles). Las
mezclas de reacción se calentaron a 60ºC durante 4 horas antes de
añadir tampón de ftalato (pH 4, 400 \mul), y extraer con acetato
de etilo (4 x 200 \mul). Los extractos se concentraron y los
residuos se recogieron en ácido acético al 80% (150 \mul), y
después se calentaron a 80ºC durante 30 minutos. Las mezclas de
reacción se concentraron y después se sometieron a destilación
azeotrópica con etanol (2 x 200 \mul) para dar los compuestos del
título.
Se usaron las siguientes aminas (preparaciones
descritas previamente en el experimento):
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1S-trans)-N-3-[(2-aminociclopropil)fenil]-metanosulfonamida,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R,trans)-2-(4-fenoxifenil)ciclopropanamina,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R,trans)-2-(2-fenoxifenil)ciclopropanamina,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R,trans)-2-(3-fenoxifenil)ciclopropanamina,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R,trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropanamina,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R-trans)-2-[(1,1'-bifenil)-2-il]ciclopropanamina,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R-trans)-2-[(1,1'-bifenil)-3-il]ciclopropanamina,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R,trans)-2-(3,5-diclorofenil)ciclopropanamina,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R,trans)-2-(3,4-diclorofenil)ciclopropanamina,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R,trans)-2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopropanamina,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R,trans)-2-(3,4-dimetoxifenil)ciclopropanamina,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1S-trans)-N-4-[(2-aminociclopropil)fenil]-acetamida,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R,trans)-2-(3-cloro-4-metilfenil)ciclopropanamina,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R,trans)-2-(4-cloro-3-metilfenil)ciclopropanamina,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R,trans)-2-(4-fluoro-3-metilfenil)ciclopropanamina,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R,trans)-2-(3-nitrofenil)ciclopropanamina,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R,trans)-2-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclopropanamina,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R,trans)-2-(3-metoxi-4-metilfenil)ciclopropanamina,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R,trans)-2-(4-N,N-dimetilfenil)ciclopropanamina,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R,trans)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanamina,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R,trans)-2-(3,5-difluorofenil)ciclopropanamina,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R,trans)-2-(3-clorofenil)ciclopropanamina,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R,trans)-2-(4-clorofenil)ciclopropanamina,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R,trans)-2-(4-metoxifenil)ciclopropanamina,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R,trans)-2-(2-metoxifenil)ciclopropanamina,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R,trans)-2-(3-metoxifenil)ciclopropanamina,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R,trans)-2-(3,5-dimetilfenil)ciclopropanamina,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R,trans)-2-(4-fluorofenil)ciclopropanamina,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R,trans)-2-(3-fluorofenil)ciclopropanamina,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R,trans)-2-(2-metilfenil)ciclopropanamina,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R,trans)-2-(3-metilfenil)ciclopropanamina,
(1:1)
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R,trans)-2-(4-metilfenil)ciclopropanamina,
(1:1)
Se obtuvieron los siguientes productos:
a)
[1R-[1\alpha(1S*,2R*),2\beta,3\beta,4\alpha]]-N-[3-[2-[[3-[2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxietil)-ciclopentil]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]ciclopropil]fenil]-metanosulfonamida
MS (APCI) 564 (M+H^{+}, 100%)
b)
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(4-fenoxifenil)ciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol
MS (APCI) 563 (M+H^{+}, 100%)
c)
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(3-fenoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol
MS (APCI) 563 (M+H^{+}, 100%)
d)
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-bromofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol
MS (APCI) 551, 549 (M+H^{+}, 100%)
e)
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-[(1,1'-bifenil)-2-il]ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol
MS (APCI) 547 (M+H^{+}, 100%)
f)
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-[(1,1'-bifenil)-3-il]ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol
MS (APCI) 547 (M+H^{+}, 100%)
g)
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,5-diclorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol
MS (APCI) 539, 541, 543 (M+H^{+}, 100%)
h)
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,4-diclorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol
MS (APCI) 539, 541, 543 (M+H^{+}, 100%)
i)
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol
MS (APCI) 537, 535 (M+H^{+}, 100%)
j)
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,4-dimetoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol
MS (APCI) 531 (M+H^{+}, 100%)
k)
[1R-[1\alpha(1S*,2R*),2\beta,3\beta,4\alpha]]-N-[3-[2-[[3-[2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxietil)-ciclopentil]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]ciclopropil]fenil]-acetamida
MS (APCI) 528 (M+H^{+}, 100%)
l)
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-cloro-4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,33-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol
MS (APCI) 521, 519 (M+H^{+}, 100%)
m)
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-cloro-4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol
MS (APCI) 521, 519 (M+H^{+}, 100%)
n)
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-fluoro-3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol
MS (APCI) 519 (M+H^{+}, 100%)
o)
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(3-nitrofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,
3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol
3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol
MS (APCI) 516 (M+H^{+}, 100%)
p)
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propil-
tio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol
tio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol
MS (APCI) 515 (M+H^{+}, 100%)
q)
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(3-metoxi-4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propil-
tio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol
tio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol
MS (APCI) 515 (M+H^{+}, 100%)
r)
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-N,N-dimetilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol
MS (APCI) 514 (M+H^{+}, 100%)
s)
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol
MS (APCI) 507 (M+H^{+}, 100%)
t)
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,5-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol
MS (APCI) 507 (M+H^{+}, 100%)
u)
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-clorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol
MS (APCI) 507, 505 (M+H^{+}, 100%)
v)
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol
MS (APCI) 507, 505 (M+H^{+}, 100%)
w)
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(2-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol
MS (APCI) 501 (M+H^{+}, 100%)
x)
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol
MS (APCI) 501 (M+H^{+}, 100%)
y)
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(3-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol
MS (APCI) 501 (M+H^{+}, 100%)
z)
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,5-dimetilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol
MS (APCI) 499 (M+H^{+}, 100%)
\newpage
aa)
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-fluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol
MS (APCI) 489 (M+H^{+}, 100%)
bb)
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-fluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol
MS (APCI) 489 (M+H^{+}, 100%)
cc)
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(2-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol
MS (APCI) 485 (M+H^{+}, 100%)
dd)
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol
MS (APCI) 485 (M+H^{+}, 100%)
ee)
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol
MS (APCI) 485 (M+H^{+}, 100%)
ff)
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-(ciclopropilamino)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol
MS (APCI) 461 (M+H^{+}, 100%)
Una disolución de
[3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1S*,2R*),6a\alpha]]-6-[7-cloro-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol
(0,7 g) y acetato de rodio (0,39 g) en diclorometano (20 ml) se
trató con una disolución de diazoacetato de etilo (0,21 ml) en
diclorometano (10 ml) durante más de 3 horas. La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas, se concentró y se
purificó (SiO_{2}, isohexano:acetato de etilo 3:1 como eluyente).
El intermedio resultante se recogió en THF (10 ml),
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(1R-trans)-2-fenil-ciclopropanamina,
(1:1) (0,2 g), y se añadió N,N-diisopropiletilamina
(0,2 ml), y la disolución se agitó durante 18 horas, y después se
concentró. La purificación (SiO_{2}, éter:isohexano 2:1 como
eluyente) dio el compuesto del subtítulo (0,23 g).
MS (APCI) 583 (M+H^{+}), 545 (100%).
Preparado según el método del Ejemplo 10, usando
el producto de la etapa a). La purificación (HPLC, columna C18
Symmetry®, acetato de amonio acuoso al 0,1%:acetonitrilo, elución
isocrática MeCN 30% durante más de 30 minutos) dio el compuesto del
título (115 mg).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,32
(1H, d), 7,31-7,15 (5H, m),
5,00-4,98 (2H, m) 4,78 (1H, d),
4,46-4,44 (1H, m), 4,29 (1H, s),
3,89-3,86 (1H, m), 3,51-3,48 (2H,
m), 3,18-3,17 (3H, m), 2,96-2,84
(2H, m), 2,27-2,26 (1H, m),
2,21-2,13 (1H, m), 2,13-2,11 (1H,
m), 1,88-1,86 (1H, m), 1,50-1,48
(3H, m), 1,32-1,31 (1H, m), 1,09 (6H, s), 0,81 (3H,
t).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 64, etapa (a), usando
(3-cloro-4-metil)benzaldehído
(preparado según el método de S.O. Nwaukwa et al, Tetrahedron Lett.,
1982, 23, 3131).
MS (APCI) 191 (M-H^{+},
100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (f), usando el producto de la
\hbox{etapa (a).}
MS (APCI) 394/392 (M-H^{+}) 392
(100%)
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (g), usando el producto de la
\hbox{etapa (b).}
p.f. 154-156ºC
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 19, etapa (h), usando el producto de la
\hbox{etapa (c).}
MS (APCI) 209 (M-H^{+},
100%).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 20, etapa (b), usando el producto de la etapa
(d).
MS (APCI) 182 (M+H^{+}, 100%).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 1, etapa a), usando el producto de la etapa
(e).
MS (APCI) 547, 545 (M+H^{+}), 545 (100%).
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 57, etapa b), usando el producto de la etapa
(f).
MS (APCI) 507, 505 (M+H^{+}), 505 (100%).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,32
(1H, d), 7,29-7,21 (2H, m),
7,08-7,01 (1H, m), 5,04-4,95 (2H,
m), 4,74-4,71 (2H, m), 4,46-4,39
(1H, m), 3,90-3,86 (1H, m),
3,55-3,43 (2H, m), 3,17-3,09 (1H,
m), 3,00-2,80 (2H, m), 2,29 (3H, s),
2,26-2,20 (1H, m), 2,12-2,05 (2H,
m), 1,89-1,79 (1H, m), 1,57-1,45
(3H, m), 1,39-1,32 (1H, m), 0,84 (3H, t).
El compuesto del título se preparó a partir de
(1R-trans)-fenilciclopropanamina
según el método descrito en el documento de EE.UU. nº 3.487.154.
p.f. 211-2ºC
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 8,71
(3H, s), 7,72 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,33 (2H, s),
2,94-2,82 (1H, m), 2,47-2,42 (1H,
m), 1,55-1,47 (1H, m), 1,28 (1H, q).
Preparado según el método del Ejemplo 24, etapa
(f), usando el producto de la etapa (a) y el producto del Ejemplo
24, etapa (d).
MS (APCI) 562 (M+H^{+}, 100%)
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
(b), usando el producto de la etapa (b).
p.f. 200-1ºC.
MS (APCI) 522 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,40
(1H, d), 7,78 (2H, d), 7,52 (2H, d), 5,76 (2H, s),
5,18-4,88 (4H, m), 4,71-4,60 (1H,
m), 3,98-3,87 (1H, m), 3,81-3,75
(1H, m), 3,29-3,22 (1H, m),
2,97-2,79 (2H, m), 2,65-2,51 (1H,
m), 2,25-2,18 (1H, m), 1,96-1,85
(1H, m), 1,75-1,40 (3H, m), 0,81 (3H, t).
Preparado según el método del Ejemplo 4, etapa
(a), usando el producto del Ejemplo 1, etapa (b).
MS (APCI) 489 (M+H^{+}, 100%)
Preparado según el método del Ejemplo 4, etapa
(b), usando el producto de la etapa (a) y butanotiol.
MS (APCI) 471 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,32
(1H, d), 7,33-7,15 (5H, m),
5,01-4,96 (2H, m), 4,73-4,69 (2H,
m), 4,45-4,42 (1H, m), 3,87 (1H, q),
3,49-3,44 (2H, m), 3,22-3,19 (1H,
m), 3,00-2,85 (2H, m), 2,30-2,20
(1H, m), 2,17-2,08 (2H, m),
1,90-1,80 (1H, m), 1,53-1,44 (3H,
m), 1,33-1,20 (3H, m), 0,81 (3H, t).
Preparado según el método del Ejemplo 4, etapa
(b), usando el producto del Ejemplo 107, etapa (a), y
pentanotiol.
MS (APCI) 485 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,33
(1H, d), 7,31-7,16 (5H, m),
5,03-4,97 (2H, m), 4,72-4,70 (2H,
m), 4,45-4,40 (1H, m), 3,88-3,86
(1H, m), 3,49-3,45 (2H, m),
3,21-3,19 (1H, m), 3,00-2,94 (1H,
m), 2,89-2,82 (1H, m), 2,33-2,22
(1H, m), 2,14-2,09 (2H, m),
1,87-1,79 (1H, m), 1,53-1,31 (5H,
m), 1,21-1,19 (3H, m), 0,81 (3H, t).
Una disolución del producto del Ejemplo 107,
etapa (a) (0,4 g) en DMSO (10 ml) se trató con hidrato de
hidrosulfuro de sodio (0,4 g), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en salmuera acuosa
(150 ml) que contiene ácido acético (2 ml), y se extrajo con acetato
de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron y se concentraron para dar el compuesto del subtítulo (0,3
g).
MS (APCI) 415 (M+H^{+}, 100%)
Una disolución del producto de la etapa (a) (168
mg) en DMF (5 ml) se trató con
N,N-diisopropiletilamina (58 mg) seguido de bromuro
de propargilo (58 mg). La mezcla se calentó a 60ºC durante 1 hora,
y después se vertió en salmuera acuosa (100 ml), y se extrajo con
acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera
acuosa adicional (3 x 100 ml), se secó y se concentró, y el residuo
se purificó (SiO_{2}, cloroformo:metanol 95:5 como eluyente) para
dar el compuesto del título (40 mg).
MS (APCI) 453 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,44
(1H, d), 7,31-7,16 (5H, m),
5,00-4,95 (2H, m), 4,71-4,70 (2H,
m), 4,44 (1H, q), 3,94-3,71 (3H, m),
3,54-3,44 (2H, m), 3,23-3,18 (1H,
m), 3,05-3,01 (1H, m), 2,30-2,27
(1H, m), 2,20-2,09 (2H, m),
1,93-1,85 (1H, m), 1,52-1,47 (1H,
m), 1,37-1,30 (1H, m).
Preparado por el método del Ejemplo 1, etapa (a),
usando el producto del Ejemplo 94, etapa (e).
MS (APCI) 525 (M+H^{+}, 100%).
Preparado por el método del Ejemplo 57, etapa
(b), usando el producto de la etapa (a).
MS (APCI) 485 (M+H^{+}, 100%).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,29
(1H, d), 6,85-6,73 (3H, m),
5,06-4,94 (2H, m), 4,75-4,68 (2H,
m), 4,48-4,39 (1H, m), 3,91-3,85
(1H, m), 3,56-3,41 (2H, m),
3,19-3,11 (1H, m), 3,05-2,82 (2H,
m), 2,32-2,16 (7H, m), 2,13-2,00
(2H, m), 1,92-1,78 (1H, m),
1,61-1,41 (3H, m), 1,37-1,22 (1H,
m), 0,90-0,80 (3H, t).
Se añadió DIBAL-H® (disolución
1,5 M en tolueno, 20 ml) a una disolución helada del producto del
Ejemplo 11, etapa a) (2,00 g) en tolueno (30 ml) y la disolución se
agitó a esa temperatura durante 30 minutos antes de la adición de
acetato de etilo (2 ml). La disolución se lavó con agua y se
concentró. El residuo (1,8 g) se recogió en etanol y se enfrió a
4ºC antes de la adición de ácido
3-cloroperoxibenzoico (50-55%, 2,5
g), y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18
horas. La disolución se lavó con disolución de metabisulfito de
sodio acuoso (3 x 10 ml) y después se secó y se concentró. La
purificación (SiO_{2}, éter:isohexano, 80:20, como eluyente) dio
el compuesto del subtítulo (1,8 g).
MS (APCI) 543 (M+H^{+}, 100%)
Preparado por el método del Ejemplo 4, etapa b),
usando el producto de la etapa a) y metanotiolato de sodio
comercialmente disponible, y luego se desprotegió usando el método
del Ejemplo 1, etapa (b). La purificación (HPLC, columna C18
Novapak®, acetato de amonio acuoso al 0,1%:acetonitrilo, elución
isocrática MeCN 30% durante más de 30 minutos) dio el compuesto del
título (110 mg).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,31-7,15 (5H, m), 5,01-4,99 (1H, m)
4,40-4,35 (1H, m), 3,76-3,72 (1H,
m), 3,47-3,40 (2H, m), 3,18-3,13
(1H, m), 2,37-2,30 (4H, m),
2,16-2,10 (1H, m), 2,05-2,00 (1H,
m), 1,75-1,65 (2H, m), 1,56-1,49
(2H, m), 1,35-1,32 (1H, m).
Preparado por el método del Ejemplo 4, etapa (b),
usando el producto del Ejemplo 110, etapa a), y butanotiol, y
después se desprotegió usando el método del Ejemplo 1, etapa (b).
La purificación (HPLC, columna C18 Novapak®, acetato de amonio
acuoso al 0,1%:acetonitrilo, elución isocrática MeCN 45% durante más
de 30 minutos) dio el compuesto del título (210 mg).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,33
(1H, d), 7,31-7,15 (5H, m),
5,01-4,94 (2H, m) 4,77 (1H, d),
4,49-4,39 (1H, m), 3,80-3,75 (1H,
m), 3,50-3,48 (2H, m), 3,19-3,10
(1H, m), 3,00-2,85 (2H, m),
2,38-2,29 (1H, m), 2,18-2,13 (1H,
m), 2,05-2,00 (1H, m), 1,79-1,64
(2H, m), 1,51-1,38 (4H, m),
1,35-1,21 (3H, t).
Se añadió gota a gota
(1S-cis)-4-azido-2-ciclopenten-1-ol
(3,4 g) (preparado como se describe por D. R. Deardorff et al., J.
Org. Chem, 1989, 54, 2759) en tetrahidrofurano (60 ml) a una
suspensión de hidruro de sodio (1,1 g de suspensión al 60% en
aceite) en tetrahidrofurano (60 ml) a 0ºC. Al término de la
adición, la mezcla se puso a calentar a temperatura ambiente,
añadiéndose en gotitas a una disolución de bromoacetato de
terc-butilo (10,1 ml) en tetrahidrofurano (60 ml) a
0ºC. Se añadió agua (200 ml) y el producto se extrajo en acetato de
etilo (200 ml), después se secó y se concentró. La purificación
(SiO_{2}, acetato de etilo:isohexano, 10:90, como eluyente) dio el
compuesto del subtítulo (3,6 g).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO)
6,21-6,18 (1H, m), 6,02-5,99 (1H,
m), 4,49-4,44 (1H, m), 4,33-4,22
(1H, m), 4,03 (2H, s), 2,72-2,64 (1H, m),
1,63-1,55 (1H, m), 1,43 (9H, s).
A una disolución del producto de la etapa (a)
(3,5 g) en tetrahidrofurano (250 ml) y agua (25 ml) se añadió
trifenilfosfina (4,3 g), y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante tres días. Los disolventes se
evaporaron y las trazas de agua se eliminaron por evaporación a
partir de tolueno. Se añadió gota a gota una disolución de la amina
resultante (3,0 g) en tetrahidrofurano (100 ml) durante más de una
hora a una disolución de
4,6-dicloro-5-nitro-2-(propiltio)-pirimidina
(preparada como se describe en el documento WO 9703084) (3,7 g). La
mezcla de reacción se agitó durante una hora y los disolventes se
evaporaron, y el producto se redisolvió en acetato de etilo (500
ml), después se lavó con agua (200 ml). Los orgánicos se separaron,
se secaron y se evaporaron. La purificación (SiO_{2}, acetato de
etilo:isohexano 5:95 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo
(2,5 g).
MS (APCI) 445/447 (M+H), 445 (100%).
Preparado según el método del Ejemplo 12, etapa
b), usando el producto de la etapa b).
MS (APCI) 415/417 (M+H), 415 (100%).
Preparado según el método del Ejemplo 6, etapa
b), usando el producto de la etapa c).
MS (APCI) 426/428 (M+H), 426 (100%).
Preparado según el método del Ejemplo 1, etapa
a), usando el producto de la etapa d) y disolución de amoníaco
"880".
MS (APCI) 407 (M+H^{+}, 100%).
Preparado según el método del Ejemplo 15, etapa
c), usando el producto de la etapa e).
MS (APCI) 481 (M+H^{+}, 100%).
Se añadió DIBAL-H® (disolución
1,5 M en tolueno, (4 ml)) a una disolución helada del producto de
la etapa f) (0,30 g) en tolueno (9 ml). La disolución se agitó a
esa temperatura durante 30 minutos antes de la adición de acetato de
etilo (2 ml) y agua (5 ml). La mezcla de reacción se filtró a
través de una almohadilla de Kieselguhr, se lavó con salmuera, se
secó y se evaporó. El producto se redisolvió en bromoformo (5 ml),
y se añadió nitrito de isoamilo (2 ml). La mezcla de reacción se
calentó a 80ºC durante treinta minutos, se enfrió y el disolvente
se evaporó. La purificación (SiO_{2}, acetato de etilo:isohexano
3:7 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (0,11 g).
MS (APCI) 474/476 (M+H), 474 (100%).
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 1, etapa b), usando el producto de la etapa
g).
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,35
(1H, s), 7,33 (1H, d), 7,22 (1H, d), 5,15 (2H, m), 4,95 (1H, q),
4,61 (1H, m), 4,57-4,54 (1H, m),
3,96-3,91 (1H, m), 3,77-3,74 (1H,
m), 3,56-3,44 (4H, m), 3,15-3,19
(1H, m), 2,96-2,79 (2H, m),
2,67-2,59 (1H, m) 2,15-2,10 (1H,
m), 2,06-1,99 (1H, m), 1,58-1,53
(1H, m), 1,51-1,44 (2H, m),
1,39-1,32 (1H, m), 0,80 (3H, t).
MS (APCI) 521/523 (M+H), 521 (100%).
El compuesto del subtítulo se preparó según el
método del Ejemplo 6, etapa (b), usando
[3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha]-6-[[5-amino-6-cloro-2-[(3,3,3-trifluoropropil)tio]-4-pirimidinil]-amino]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-metanol
(preparado como se describe en el documento WO 9703084), seguido
del método del Ejemplo 1, etapa (a).
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 1, etapa (b), usando el producto de la etapa
a).
MS (APCI) 511 (M+H^{+}, 100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,43
(1H, d), 7,32-7,27 (2H, m),
7,21-7,16 (3H, m), 5,01-4,95 (2H,
m), 4,72-4,70 (2H, m), 4,44-4,41
(1H, m), 3,88-3,84 (1H, m),
3,50-3,44 (2H, m), 3,25-3,11 (3H,
m), 2,75-2,70 (1H, m), 2,28-2,19
(2H, m), 2,15-2,05 (1H, m),
1,85-1,78 (1H, m), 1,49-1,46 (1H,
m), 1,36-1,10 (2H, m).
Preparado según el método del Ejemplo 24, etapa
(f), usando los productos del Ejemplo 24, etapa (d), y del Ejemplo
104, etapa (e).
MS (APCI) 493/49 1 (M+H^{+}), 491 (100%)
NMR \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,85
(1H, d), 7,28 (2H, d), 7,26 (1H, d), 7,06 (1H, dd), 5,11 (1H, d),
5,02 (1H, d), 4,96 (1H, q), 4,92 (1H, d), 4,69-4,62
(1H, m), 3,96-3,89 (1H, m),
3,82-3,75 (1H, m), 3,19-2,79 (3H,
m), 2,64-2,52 (1H, m), 2,29 (3H, s),
2,25-2,05 (1H, m), 1,95-1,86 (1H,
m), 1,73-1,31 (4H, m), 0,80 (3H, t).
La preparación para el ensayo de la actividad del
agonista/antagonista del receptor de P_{2T} en plaquetas humanas
lavadas, para los compuestos de la invención, se llevó a cabo según
lo siguiente.
Se dividió por igual entre 3 tubos sangre venosa
humana (100 ml), conteniendo cada tubo citrato de trisodio al 3,2%
(4 ml) como anticoagulante. Los tubos se centrifugaron durante 15
minutos a 240G para obtener un plasma enriquecido en plaquetas
(PRP) al que se añadieron 300 ng/ml de prostaciclina para
estabilizar las plaquetas durante el procedimiento de lavado. Se
obtuvo un PRP libre de glóbulos rojos mediante centrifugación
durante 10 minutos a 125G seguido de una centrifugación adicional
durante 15 minutos a 640G. Se descartó el sobrenadante, y el pelete
de plaquetas se resuspendió en disolución modificada de Tyrode,
libre de calcio (10 ml) (CFT), composición: NaCl 137 mM, NaHCO_{3}
11,9 mM, NaH_{2}PO_{4}0,4 mM, KCl 2,7 mM, MgCl_{2}1,1 mM,
dextrosa 5,6 mM, gasificada con 95% O_{2}/5% CO_{2} y mantenida
a 37ºC. Tras adición de otros 300 ng/ml de PGI_{2}, la suspensión
reunida secentrífugo una vez más durante 15 minutos a 640G. Se
descartó el sobrenadante, y las plaquetas se resuspendieron
inicialmente en 10 ml de CFT con más CFT añadido para ajustar el
recuento plaquetario final hasta 2x10^{5}/ml. Esta suspensión
final se almacenó en una jeringuilla de 60 ml a 3ºC sin aire. Para
permitir la recuperación de la función normal debida a la
inhibición por PGI_{2}, las plaquetas se usaron en estudios de
agregación no antes de 2 horas tras la resuspensión final.
En todos los estudios, se añadieron alícuotas de
3 ml de suspensión de plaquetas a los tubos que contienen
disolución de CaCl_{2} (60 \mul de disolución 50 mM con una
concentración final de 1 mM). Se añadieron fibrinógeno humano
(Sigma, F 4883) y 8-sulfofenilteofilina
(8-SPT, que se usó para bloquear cualquier
actividad agonista de P_{1} de los compuestos), para dar
concentraciones finales de 0,2 mg/ml (60 \mul de disolución 10
mg/ml de proteína coagulable en disolución salina) y 300 nM (10
\mul de disolución 15 mM en glucosa al 6%), respectivamente. Se
añadieron las plaquetas, o el tampón, según sea apropiado, en un
volumen de 150 \mul a los pocillos individuales de una placa de 96
pocillos. Todas las medidas se realizaron por triplicado en
plaquetas procedentes de cada donante.
Se analizó la potencia agonista/antagonista según
lo siguiente.
Las respuestas de la agregación en placas de 96
pocillos se midieron usando el cambio en la absorbancia dada por el
lector de placas a 660 nm. Se usó tanto un Bio-Tec
Ceres 900C o un Dynatech MRX como el lector de placas.
La absorbancia de cada pocillo en la placa se
leyó a 660 nm para establecer una cifra de línea base. Se añadió
disolución salina o la disolución apropiada del compuesto de ensayo
a cada pocillo en un volumen de 10 \mul para dar una
concentración final de 0, 0,01, 0,1, 1, 10 o 100 mM. La placa se
agitó entonces durante 5 min. en un agitador orbital en el ajuste
10, y la absorbancia se leyó a 660 nm. La agregación en este punto
fue una indicación de actividad agonista del compuesto de ensayo.
Entonces se añadió disolución salina o ADP (30 mM; 10 \mul de 450
mM) a cada pocillo, y la placa se agitó durante otros 5 min. antes
de leer la absorbancia nuevamente a 660 nm.
La potencia antagonista se estimó como un % de
inhibición de la respuesta a ADP del control para obtener una
IC_{50}. Los compuestos ejemplificados tienen valores de
pIC_{50} de más de 5,0.
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la
cual:
R^{1} es un alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8} o
un grupo fenilo, estando cada grupo opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, OR^{8},
NR^{9}R^{10}, SR^{11} o alquilo C_{1-6} (él
mismo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de
halógeno);
R^{2} es alquilo C_{1-8}
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
de halógeno, OR^{8}, NR^{9}R^{10}, SR^{11}, cicloalquilo
C_{3-8}, arilo (opcionalmente sustituido con uno o
más grupos alquilo y/o átomos de halógeno), o alquilo
C_{1-6}; o R^{2} es un grupo cicloalquilo
C_{3-8} opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de halógeno, OR^{8},
NR^{9}R^{10}, SR^{11}, alquilo C_{1-6} o
fenilo (que puede estar condensado con un anillo saturado de 5 ó 6
miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno, no teniendo el
mencionado anillo saturado de 5 ó 6 miembros ningún otro
sustituyente), estando los dos últimos grupos opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno,
NO_{2}, C(O)R^{8}, OR^{8}, SR^{11},
NR^{12}R^{13}, fenilo o alquilo C_{1-6},
estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con
OR^{8}, NR^{9}R^{10} o uno o más átomos de halógeno;
uno de R^{3} y R^{4} es hidroxi y el otro es
hidrógeno, hidroxi o NR^{9}R^{10};
R es un grupo
(CR^{5}R^{6})_{m}OR^{7} en el que m es 0 ó 1, R^{5}
y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o fenilo, estando los dos últimos grupos
opcionalmente sustituidos con halógeno, y R^{7} es hidrógeno,
alquilo C_{1-6} o
\hbox{(CR ^{5} R ^{6} ) _{n} R ^{14} } en el que
R^{5} y R^{6} son como se definen anteriormente, n es 1 a 3 y
R^{14} es OR^{15}, NR^{16}R^{17} o CONR^{16}R^{17};o R es un grupo alquilo C_{1-4}
o alquenilo C_{2-4}, cada uno de los cuales está
sustituido con uno o más grupos seleccionados de =S, =NR^{20} o
OR^{21} y opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados de halógeno, alquilo C_{1-4},
fenilo, SR^{21}, NO_{2} o NR^{22}R^{23} (en los que
R^{21}, R^{22} y R^{23} son independientemente hidrógeno,
alquilo C_{1-4} o fenilo; R^{20} es OR^{24} o
NR^{25}R^{26}, en la que R^{24} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o fenilo, y R^{25} y R^{26} son
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4},
arilo, acilo C_{1-6}, arilsulfonilo o
arilcarbonilo);
R^{8} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con halógeno, o
R^{8} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de halógeno, NO_{2},
C(O)R^{6}, OR^{6}, SR^{9},
NR^{10}R^{11};
R^{9}, R^{10} y R^{11} son
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{12} y R^{13} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, acilo, alquilsulfonilo
opcionalmente sustituido con halógeno, o fenilsulfonilo
opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4}; y
R^{15}, R^{16} y R^{17} son
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable.
2. Un compuesto de fórmula (I), que tiene la
siguiente estereoquímica:
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que R^{1} es alquilo C_{1-4} o fenilo
sustituido con trifluorometilo.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el cual R^{2} es butilo o ciclopropilo
opcionalmente sustituido con fenilo, estando a su vez el grupo
fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno,
alquilo C_{3-8}, fenoxi o fenilo.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{3} y R^{4}son ambos
hidroxi.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{5} y R^{6} son ambos
hidrógeno.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R es OH, CH_{2}OH,
CH_{2}CH_{2}OH, OCH_{2}CH_{2}OH,
CH_{2}OCH_{2}C(CH_{3})_{2}OH y
OCH_{2}C(CH_{3})_{2}OH.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es:
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-(1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta)]-5-[7-[(ciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-3-(hidroxi-
metil)-ciclopentano-1,2-diol,
metil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-(1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta)]-5-[7-(butilamino)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-3-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-(1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta)]-5-[7-(butilamino)-5-[[4-(trifluorometil)fenil]tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-3-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
2-[[[1S-(1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha)]-4-[7-(butilamino)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2,3-dihidroxiciclopentil]oxi]acetamida,
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[[5-(metiltio)-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[5-[(metiletil)tio]-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-fluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
\newpage
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-clorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
2-[[[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-2,3-dihidroxi-4-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentil]oxi]-acetamida,
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-clorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-nitrofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
[1S-[(1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-fenoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-fenoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
[1S-[1a,2b,3b,4a(1S*,2R*)]-4-[7-[[2-(3-aminofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
[1S-(1a,2a,3b,5b)]-3-[7-(butilamino)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(3-hidroxipropoxi)-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1a,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietoxi)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1a,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1a,2a,3b(1S*,2R*),5b]]-5-[7-[[(2-(4-clorofenil)ciclopropil)]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-3-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1S*,2R*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-clorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(metoximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[5-(metiltio)-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-[(1-metiletil)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(prop-2-eniltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[5-(4-metilfeniltio)-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,(R*),5\beta(1S*,2R*)]]-3-(1-hidroxietil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,(S*),5\beta(1S*,2R*)]]-3-(1-hidroxietil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[5-(etiltio)-7-[[2-fenilciclopropil]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-[(1,1'-bifenil)-4-il]ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta)]-3-[7-(butilamino)-5-(ciclopentiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-[4-(trifluorometil)-feniltio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(4-fenoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1S*,2R*),5\beta]]-3-[7-[[2-(2-clorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietoximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta(E),5\beta(1S*,2R*)]]-3-(3-hidroxi-prop-1-enil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(3-hidroxipropil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-(1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta)]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[(trans)-2-(3,4-metilendioxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(3-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(4-hidroxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(3-fenoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-fluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(3-nitrofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(3-aminofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-dimetoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-[(2-hidroxi-2,2-dimetil)etoxi]-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-[4-(1-metiletiloxi)fenil]ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(3-hidroxipropoxi)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1S*,2R*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-[[1,1'-bifenil]-3-il]ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-[1,1'-bifenil]-3-il]ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,
N-etil-[[[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-2,3-dihidroxi-4-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentil]oxi]-acetamida,
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-metoxi-4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimindin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-N,N-dimetilaminofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-hidroximetil-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,4-diclorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-3-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,
1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]-3-[(2-amino)etoxi]-5-[7-(2-fenilciclopropil)amino]-5-propiltio-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta)]-3-[7-[[2-(3,4-dimetilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-dimetilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
[1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta)]-3-[7-(ciclopropilamino)-5-[[4-(trifluorometil)fenil]tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-diclorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
[1R-[1\alpha(1S*,2R*),2\beta,3\beta,4\alpha]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-trihidroxi-ciclopentil)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]ciclopropil]fenil]-metanosulfonamida,
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-dimetoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
[1R-[1\alpha(1S*,2R*),2\beta,3\beta,4\alpha]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-trihidroxi-ciclopentil)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]ciclopropil]fenil]-acetamida,
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[(2-(3,4-diclorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-cloro-3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(trans)]]-4-[7-[[2-(fenilmetil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-cloro-3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-dimetilaminofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-dimetilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha(1S*,2R*),2\beta,3\beta,4\alpha]]-N-[3-[[2-[3-[2,3-dihidroxi-4-(hidroximetil)ciclopentil]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]ciclopropil]fenil]-metanosulfonamida,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,5-dimetoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-fluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
[1R-[1\alpha(1S*,2R*),2\beta,3\beta,4\alpha]]-N-[[3-[2-[3-(2,3-dihidroxi-4-hidroximetilciclopentil)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]ciclopropil]fenil]-acetamida,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,5-diclorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha(1S*,2R*),2\beta,3\beta,4\alpha]]-N-[3-[2-[[3-[2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxietil)-ciclopentil]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]ciclopropil]fenil]-metanosulfonamida,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(4-fenoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(3-fenoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-bromofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-[(1,1'-bifenil)-2-il]ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-[(1,1'-bifenil)-3-il]ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,5-diclorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,4-diclorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,4-dimetoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha(1S*,2R*),2\beta,3\beta,4\alpha]]-N-[3-[2-[[3-[2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxietil)-ciclopentil]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]ciclopropil]fenil]-acetamida,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-cloro-4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-cloro-4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-fluoro-3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(3-nitrofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(4-metoxi-3-metifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(3-metoxi-4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-N,N-dimetilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,5-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-clorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(2-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(4-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(3-metoxifenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3,5-dimetilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-fluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-fluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(2-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(3-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-[[2-(4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[7-(ciclopropilamino)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxi-2-metilpropoximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(3-cloro-4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha(1S*,2R*),2\beta,3\beta,4\alpha]]-4-[2-[[3-(2,3,4-trihidroxiciclopentil)-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]ciclopropil]fenilsulfonamida,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[5-(butiltio)-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[5-(pentiltio)-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-(prop-2-iniltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[[2-(3,5-dimetilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(2-hidroxietil)-5-[5-(metiltio)-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[5-(butiltio)-7-[(2-fenilciclopropil)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietil-ciclopentano-1,2-diol,
[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*),5\beta]]-3-[7-[[2-(4-clorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-[(2-hidroxi)etoxi]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta,5\beta(1S*,2R*)]]-3-(hidroximetil)-5-[7-[(2-fenilciclopropil)amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropil)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2-diol,
[1S-[1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-cloro-4-metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-ciclopentano-1,2,3-triol,
o sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en
combinación con un diluyente, adyuvante o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, para uso en terapia.
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, para su uso en el tratamiento o prevención
de infarto de miocardio, ataque trombótico, ataques isquémicos
transitorios, enfermedad vascular periférica y angina.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, para su uso en el tratamiento o prevención
de angina.
13. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I), que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II):
en el que R, R^{1}, R^{3} y R^{4} son como
se definen en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los
mismos, y L es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula
(III):
(III)R^{2}NH_{2}
en la que R^{2} es como se define en la fórmula
(I) o es un derivado protegido del mismo,
o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV):
en el que R^{1} y R^{2}son como se define en
la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, y P^{1}
y P^{2} son grupos protectores o hidrógeno, con un agente
reactivo adecuado para introducir un sustituyente R, o, para
compuestos en los que m es
0:
(c) hidroxilar un compuesto de fórmula (V):
en el que R^{1}, R^{2} y R^{7} son como se
definen en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los
mismos,
y opcionalmente después de (a), (b) o (c), y en
cualquier orden:
\bullet convertir uno o más grupos funcionales
en grupos funcionales adicionales,
\bullet eliminar cualquiera de los grupos
protectores,
\bullet formar una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable.
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