CZ2000233A3

CZ2000233A3 - Nové sloučeniny

Info

Publication number: CZ2000233A3
Application number: CZ2000233A
Authority: CZ
Inventors: Simon Guile; Anthony Ingall; Brian Springthorpe; Paul Willis
Original assignee: Astra Pharmaceuticals Ltd.
Priority date: 1997-07-22
Filing date: 1998-07-15
Publication date: 2000-07-12
Also published as: RU2225407C2; BR9810802B1; NZ502381A; CN1270590A; IS5354A; EP0996621A1; JP4187406B2; NO20000312L; HU230074B1; AR017014A1; PL200325B1; MY123196A; ATE251161T1; DK0996621T3; KR100535837B1; DE69818668D1; DE69818668T2; NO315854B1; CN1154650C; AR077553A2

Description

Nové sloučeniny

Oblast techniky

Vynález se týká nových triazolo[4,5-d]pyrimidinových sloučenin, jejich použiti jako léčiva, kompozic, které je obsahuji, a způsobů jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky

Adheze krevních destiček a jejich agregace jsou počáteční jevy arteriální trombózy. Ačkoliv proces adheze krevních destiček na subendoteliální povrch může mít důležitou roli při opravě poškozených cévních stěn, agregace krevních destiček, která tento proces zahajuje, může urychlit akutní trombotickou okluzi životně důležitých cévních řečišť, což vede k případům onemocnění s vysokou úmrtností, jako je infarkt myokardu a nestabilní angína. Úspěchu při zákrocích používaných k předcházení nebo k zmírnění těchto stavů, jako jsou trombolýza a angioplastika, je také dosaženo okluzi nebo reokluzí zprostředkovanou krevními destičkami.

K agregaci krevních destiček vede řada mechanismů. Ať je počáteční podnět jakýkoliv, obvyklým konečným výsledkem je zesíťování krevních destiček vázáním fibrinogenu na · vazebné místo membrány glykoproteinu Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa). Vysoká účinnost protilátek nebo antagonistů GPIIb/IIIa proti srážení krevních destiček je vysvětlována jejich působením na tento konečný obvyklý stav. Avšak toto působení může také vysvětlit problémy s krvácením, které byly pozorovány u této třídy látek. Trombin může vyvolat agregaci krevních destiček z velké části nezávisle na jiných mechanismech, ale je nepravděpodobné, že by byla přítomna významná množství trombinu bez dřívější aktivace krevních destiček za pomoci jiných mechanismů. Inhibitory trombinu, jako je hirudin, jsou vysoce účinná antitrombotická činidla, ale opět mohou vyvolávat nadměrné krváceni, neboť působí jako činidla jak proti krevním destičkám tak i proti koagulaci (The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, strany 1624 - 1630; The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO)

Ila Investigators (1994) Circulation 90, strany 1631 až 1637; Neuhaus K. L. a kol. (1994) Circulation 90, strany 1638 - 1642).

Bylo zjištěno, že ADP působí jako hlavní mediátor u trombózy. Tato klíčová role ADP je zdůrazněna faktem, že jiná činidla jako adrenalin a 5-hydroxytryptamin (5HT, serotonin) budou způsobovat agregaci pouze v přítomnosti ADP. Omezená antitrombotická účinnost aspirinu může svědčit o faktu, že blokuje pouze jeden zdroj ADP, který je uvolňován tromboxan-dependentním způsobem po adhezi krevních destiček (viz. například Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, strany 81 - 106; Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994),Br. Med. J. 308, strany 159 - 168). Aspirin nemá žádný vliv na agregaci způsobenou jinými zdroji ADP, jako jsou poškozené buňky nebo ADP uvolněné při turbulentním krevním toku. Agregace krevních destiček vyvolaná ADP je zprostředkována podtypem receptoru P₂t jednoznačně umístěným na membráně krevních destiček. Nedávno bylo zjištěno, že antagonisty u tohoto receptoru nabízí významné výhody oproti jiným antitrombotickým činidlům. Z tohoto důvodu je potřeba nalézt P_2T-antagonisty, které lze použít jako antitrombotická činidla.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že řada derivátů triazolo[4,5d]pyrimidinu jsou antagonisty P_2T-receptoru. V prvním aspektu tak vynález poskytuje sloučeninu vzorce (I)

• · · ·

7) kde:

íp π.

alkyl,- C₂ alkenyl_f λ 1 V(on\z1 '-'Z.-O ₂ —

Γ*~ rvlčlnall/vl ~0-0 '-'J' -χnebo fenylová skupina, přičemž každá skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, OR⁸, NR⁹R¹⁰, SR¹¹ nebo Ci_₆ alkylu (který- je sám případně substituován jedním nebo více atomy halogenu);

R² je Ci_8 alkyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, OR⁸, NR⁹R¹⁰, SR¹¹,

C₃-8 cykloalkylu, arylu (případně substituovanými jedním nebo více alkylovými skupinami 'a/nebo atomy halogenu) nebo Οι-s alkylu; nebo R² je C3-s cykloalkylová skupina případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, OR⁸, NR⁹R¹⁰, SR¹¹, Ci_6 alkylu nebo fenylu, přičemž,poslední dvě skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, N0₂, C(O)R⁸, OR⁸, SR¹¹, NR¹²R¹³, kondenzovaného 5- nebo 6- členného nasyceného kruhu obsahujícího jeden nebo dva atomy kyslíku, fenylu nebo Ci_₆ alkylu, přičemž posledně dvě jmenované skupiny jsou případně substituované OR⁸, NR⁹R¹⁰ nebo jedním nebo více atomy halogenu;

jedna ze skupin R³ a R⁴ je hydroxyskupna a druhá je vodík, hydroxyskupina nebo NR⁹R¹⁰;

R je skupina (CR⁵R⁶) m0R⁷, kde m je O nebo 1, R⁵ a R⁶ jsou nezávisle vodík, Ci_6 alkyl nebo fenyl, přičemž poslední dvě jmenované skupiny jsou případně substituované halogenem, a R⁷ je vodík, Ci_6 alkyl nebo (CR⁵R⁶)_nR¹⁴, kde R⁵ a R⁶ jsou definovány výše, n je 1 až 3 a R¹⁴ je COOH, OR¹⁵, NR¹⁶R¹⁷ nebo CONR¹⁶R¹⁷;

nebo R je Ci-₄ alkyl nebo C₂_₄ alkenylová skupina, přičemž obě jsou substituovány jednou nebo více skupinami vybranými z =S, =0, =NR²⁰ nebo OR²¹ a případně substituovány jednou nebo více skupinami vybranými z halogenu, Ci_4 alkylu, fenylu, SR²¹, N02 nebo NR²²R²³ (kde R²¹, R²² a R²³ jsou nezávisle vodík, Ci_4 alkyl nebo fenyl; R²⁰ je OR²⁴ nebo NR²⁵R²⁶, kde R²⁴ je vodík, Ci_4 alkyl nebo fenyl a R²⁵ a R²⁶jsou nezávisle vodík, Ci_₄ alkyl, aryl, Ci_₆ acyl, arylsulfonyl nebo arylkarbonyl);

R⁸ je vodík, C1-6 alkyl případně substituovaný halogenem nebo R⁸ je fenyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, N0₂, C(O)R⁶, OR⁶, SR⁹, NR^R¹¹;

R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle vodík nebo Ci-₆ alkyl;

R¹² a R¹³ jsou nezávisle vodík, Ci_₆ alkyl, acyl, alkylsulfonyl případně substituovaný halogenem nebo fenylsulfonyl případně substituovaný Ci_₄ alkylem; a R¹⁵, R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle vodík nebo~Ci-₆ alkyl; nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo její solváty.

Alkylová skupiny samotné nebo jako část jiné sloučeniny mohou mít přímý řetězec nebo rozvětvený řetězec. Sloučeniny vzorce (I) mohou existovat v stechiometrických formách zahrnujících enantiomery a vynález se týká všech těchto stereoisomerních forem a jejich směsí včetně • · racemátů. Vynález také zahrnuje jakékoli tautomerní formy a jejich směsi.

Výhodně má sloučenina vzorce (I) následující stereochemii:

(la)

Vhodně R¹ je Ci-₆ alkyl, C₂-₆ alkenyl, C₂-₆ alkenyl,

C₃-8 cykloalkyl nebo fenylová skupina, přičemž každá skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, OR⁸, NR⁹R^1Q, SR¹¹ nebo Ci_6 alkylu (který je sám případně substituován jedním nebo více atomy halogenu) . Výhodně je R¹ Ci-4 alkyl nebo fenyl substituovaný trifluormethylem. Zvláště výhodně je R¹ propyl, butyl, trifluormethylfenyl nebo 3,3,3-trifluorpropyl.

R² je vhodně Ci-8 alkyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, OR⁸, NR⁹R¹⁰, SR¹¹, C3-8 cykloalkylu, arylu (případně substituovanými jedním nebo více alkylovými skupinami a/nebo atomy halogenu) nebo Ci-₆ alkylu; nebo R² je C₃_₈ cykloalkylová skupina případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, OR⁸, NR⁹R¹⁰, SR¹¹,

C1-6 alkylu nebo fenylu, přičemž poslední dvě skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, NO₂, C(O)R⁸, OR⁸, SR¹¹, NR¹²R¹³, • ···· ·· · kondenzovaného 5- nebo 6- členného nasyceného kruhu obsahujícího jeden nebo dva atomy kyslíku, fenylu nebo Ci_€ alkylu, přičemž posledně dvě jmenované skupiny jsou případně substituované OR⁸, NR⁹R¹⁰ nebo jedním nebo více atomy halogenu. Arylové skupiny zahrnují fenylové a naftylové skupiny. Acylové skupiny zahrnují C(O)Ci-6 alkyl, jako je acetyl a 1-oxopropyl. Výhodně je R² je Ci-6 alkylová nebo C₃-8 cykloalkylová skupina, případně substituovaná fenylem. Výhodněji je R² butyl nebo cyklopropyl, které jsou případně substituované fenylem, přičemž fenylová skupina sama je případně substituovaná jedním nebo více halogeny, C3-8 alkylovými, alkoxy, fenoxy nebo fenylovými skupinami.

Vhodně je jedna ze skupin R³ a R⁴ hydroxyskupná a druhá je vodík, hydroxyskupina nebo NR⁹R¹⁰. Výhodně jsou R³ a R⁴obě hydroxyskupiny.

Vhodně R je skupina (CR⁵R⁶)mOR⁷, kde m je 0 nebo 1, R⁵ a R⁶ jsou nezávisle vodík, Ci-6 alkyl nebo fenyl, přičemž poslední dvě jmenované skupiny jsou případně substituované halogenem, a R⁷ je vodík, Ci_6 alkyl nebo (CR⁵R⁶)nR¹⁴, kde R⁵ a R⁶ jsou definovány výše, n je 1 až 3 a R¹⁴ je COOH, OR¹⁵, NR^1SR¹⁷ nebo CONR¹⁶R¹⁷; nebo R je Ci_₄ alkyl nebo ,C₂-4 alkenylová skupina, přičemž obě jsou substituovány jednou nebo více skupinami vybranými z =S, =0, =NR²⁰ nebo OR²¹ a případně substituovány jednou nebo více skupinami vybranými z halogenu, Ci_4 alkylu, fenylu, SR²¹, N02 nebo NR²²R²³ (kde R²¹, R²² a R²³ jsou nezávisle vodík, C1-4 alkyl nebo fenyl; R²⁰ je OR²⁴ nebo NR²⁵R²⁶, kde R²⁴ je vodík,

C1-4 alkyl nebo fenyl a R²⁵ a R²⁶ jsou nezávisle vodík,

C1-4 alkyl, aryl, Ci_₆ acyl, arylsulfonyl nebo arylkarbonyl) .

Výhodně skupiny R zahrnují OH, CH₂0H, CH₂CH₂OH, OCH₂CH₂OH, CH₂0CH₂C(CH3)20H a OCH₂C(CH₃) ₂oh.

Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují ty sloučeniny, které jsou uvedeny jako příklady jak ve formě ··· · ·· · • - 7 -

volných baží, tak ve formě farmaceuticky přijatelných solí a solvátů.

Podle vynálezu je dále poskytován způsob přípravy sloučeniny vzorce (I), který zahrnuje

a) reakci sloučeniny vzorce (II):

N—N

kde R, R¹, R³ a R⁴ jsou definovány stejně jako u vzorce (I) nebo jsou jejich chráněnými deriváty, nebo R³ a R⁴ spolu tvoří vazbu, a L je odstupující skupina, se sloučeninou vzorce (III):

R²NH₂ (III) kde R² je stejná, jako u vzorce (I) nebo je její chráněný derivát, nebo

b) reakci sloučeniny vzorce (IV):

·· · • · · ·

- 8 - ϊ ·· ·

NHR² • .· ·

(IV) ve které skupiny R¹ a R² jsou stejné, jako jsou definovány u vzorce -(I) nebo jsou jejich chráněnými deriváty a P¹ a P²jsou chrániči'skupiny nebo vodík, s vhodným reagentem k zavedení substituentu R, nebo pro sloučeninu, kde m je 0:

c) hydroxylaci sloučeniny vzorce (V) :

kde R¹, R² a R⁷ jsou stejné jako u vzorce (I) nebo jsou jejich chráněnými deriváty, a případně po a), b) nebo c) v jakémkoli pořadí:

- konverzi jedné nebo více funkčních skupin na jiné funkční skupiny

- odstranění kterékoli chránící skupiny

- tvorbu farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.

9 ·· ·· • · · 9 9 · · • 9 · 9 · ·· 9

999999· 99 ·

9 9 9 9 9 9

9 99 99

Sloučeniny vzorce (II) mohou být podrobeny reakci s aminy vzorce (III) v přítomnosti báze, jako je terciární organický amin, v inertním rozpouštdle, jako je dichlormethan, při pokojové nebo zvýšené teplotě. Jiné vhodné báze zahrnují anorganické báze, jako je uhličitan draselný.

Když jedna ze skupin R³ a R⁴ nebo obě představují hydroxyskupinu, mohou být chráněny skupinami OP¹ a OP², kde P¹ a P² jsou chránící skupiny. Příklady vhodných chránících skupin ve sloučeninách vzorce (II) a (IV) jsou Ci_₆ alkyl (výhodně methyl), benzyl, (Ci-6 alkyl) ₃Si (výhodně t-butyldimethylsilyl) a C(O)Ci_₆ alkylová skupina, jako je acetyl. Když jsou obě skupiny R³ a R⁴ hydroxyskupiny, výhodně dvě skupiny P¹ a P² spolu s atomy, ke kterým jsou připojeny, tvoří alkylidenový kruh, jako je methylidenový nebo isopropylidenový kruh. Alternativně mohou P¹ a P²tvořit alkoxymethylidenový kruh, jako je ethoxymethyliden.

Chrániči skupiny mohou být přidány a odstraněny za použití známých reakčních podmínek. Použití chránící skupin je podrobně popsáno v „Protective Groups in Organic Chemistry, vydané J. W. F. McOmie, Plenům Press (1973) a v „Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, T. W. Greene.& P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1991).

Esterové chrániči skupiny mohou být odstraněny hydrolýzou v zásaditém prostředí, například použitím hydroxidu kovu, výhodně hydroxidem alkalického kovu, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid lithný nebo kvarterní hydroxid amonný, v rozpouštědle, jako je vodný ethanol nebo vodný tetrahydrofuran, při teplotě od 10 do 100 °C, výhodně při teplotě přibližně pokojové; nebo kyselou hydrolýzou za použití anorganické kyseliny, jako je HC1, nebo silné organické kyseliny, jako je kyselina trichloroctová v rozpouštědle, jako je vodný 1,4-dioxan.

··· · ·· • ·

• ·

• · · · · · · ··

Trialkylsilylové chránící skupiny mohou být odstraněny za použití například zdroje fluoridových iontů, jako je například tetra-n-butylamoniumfluorid nebo fluorovodík.

Když jedna nebo obě ze skupin P¹ a P² představují Ci-6 alkyl, deprotekce může být provedena za použití bromidu boritého.

Benzylové skupiny mohou být odstraněny hydrogenolýzou za použití katalyzátoru na bázi přechodných kovů, například pallada na aktivním uhlí, ve vodíkové atmosféře, při tlaku od 1 do 5 bar, v rozpouštědle, jako je kyselina octová.

Sloučenina vzorce (II) může být připravena diazotací sloučeniny vzorce (VI):

NK

R

L

SR (VI) kde R a R¹ jsou definovány u vzorce (I) a L je definována výše a R³ a R⁴ jsou definovány u vzorce (I) nebo jsou jejich chráněnými deriváty, nebo R³ a R⁴ spolu tvoří vazbu, s dusitany kovu, například s dusitany alkalických kovů, zvláště s dusitanem sodným, ve zředěné vodné kyselině, například v 2 M HCI, nebo s dusitanem Ci_₆ alkylu v inertním rozpouštědle, při teplotě od -20 do 100 °C; výhodné podmínky zahrnují isoamylnitrit v acetonitrilu při 80 °C.

Sloučenina vzorce (VI), kde R je CH₂OH a kde R³ a R⁴jsou hydroxyl nebo jeho chráněné deriváty, L je definována výše, může být připravena redukcí sloučeniny vzorce (VII):

·· · ·*· · ·· «· · ·* • ··· «·· · • * « · * « · · * « 9 9 9999999 99 9 « · · · · · · • 99 9 9 9 99

(VII) kde R¹, L, P¹ a P² jsou definovány výše. Redukce nitroskupin může být provedena například hydrogenaci při teplotách kolem pokojové teploty na katalyzátorech na bázi přechodných kovů, například na palladiu na aktivním uhlí pod atmosférou vodíku, výhodně při tlaku 1 až 5 atmosfér, v rozpouštědle, například ethanolu, nebo použitím železa v kyselém rozpouštědle, jako je kyselina octová, při teplotě asi 100 °C.

Redukce laktamu může být provedena za použití komplexních hydridů kovů, jako je tetrahydridohlinitan lithný, v rozpouštědle, jako je ether, nebo výhodně použitím tetrahyďridoboritanu sodného ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol.

Sloučenina vzorce (VII) může být připravena reakcí sloučeniny (VIII):

···· • · • · • 9 ·

9 9 9

(VIII) kde skupiny L a R¹ jsou stejné, jako jsou definovány výše, a L¹ je odstupující skupina, například atom halogenu,

(IX) kde P¹ a P² jsou jsou definovány výše, v přítomnosti báze, jako je Ci-g-alkyl-M nebo MH, kde M je ion kovu, například n-butyllithium, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF) při teplotě asi -10 až 100 °C. Výhodné je použití hydridu sodného v THF při pokojové teplotě. Výhodně má sloučenina vzorce (IX) následující stereochemii takže výše uvedený sled reakcí poskytuje sloučeniny vzorce (Ia):

- 13 . C • · «· · 9 4 4

4 4 9 0 9 9 • · 4 · ·«·· • 44444«« 4 * 4 • · 4 4 4 4 4'

9 44 44

(IXa)

Jedna nebo více funkčních skupin může být převedena na jiné funkční skupiny za použití standardních chemických metod. Například sloučenina, kde R⁷ je vodík, může být ol micrm *í nn

U? U- \_S f r* r\r\vs '-zi'i2's-*v/wiA / sloučeninou vzorce (X):

R¹⁸OCOCH=N₂ (X) kde R¹⁸ je Ci-₆ alkyl, v přítomnosti rhodiumacetátu, následovanou hydrolýzou výsledného esteru. Sloučenina, kde R⁷ je vodík, může být převedena na sloučeninu, kde R⁷ je (CH2)nR¹⁴, reakcí s bází následovanou L(CH2)_nR¹⁴, kde L je odstupující skupina a R¹⁴ je definována výše, nebo představuje její chráněnou verzi. Skupina SR¹ může být přeměněna vnitřně oxidací síry, například použitím oxone™ nebo MCBPA, následovanou reakcí se sloučeninou R¹ -SM, kde R¹ je odlišná skupina R¹ a M je kov, jako je sodík.

Sloučeniny vzorce (IV) mohou být podrobeny reakci s vhodným reakčním činidlem k zavedení skupiny R za použití obvyklých chemických postupů. Například sloučenina vzorce (IV) může být podrobena reakci s Zn/H₂SO₄ za vzniku sloučeniny vzorce (I), kde R je COCH₂OH; s HI za vzniku sloučeniny vzorce (I), kde R je COCH₃; nebo s BF3/ROH (například methanolem) za vzniku sloučeniny vzorce (I), kde R je COCH₂OR^Z, nebo na světle a poté s redukčním činidlem • · ' 4 4

4 ♦ * ΐ · (například DIBAL-H) za vzniku sloučeniny vzorce (I), kde R je CH₂CH₂OH.

Sloučenina vzorce (IV) může být připravena ze sloučeniny vzorce (XI)

ve které R¹, R², P¹ a P² jsou definovány výše, reakcí s, aktivačním činidlem, jako je acylchlorid, následovanou diazomethanem. Sloučeniny vzorce (XI) mohou být připraveny ze sloučenin vzorce (VII), definovaných výše, redukcí nitroskupiny následovanou hydrolýzou. Hydrolýza může být provedena za použití minerální kyseliny, jako je HC1, nebo silné organické kyseliny, jako je kyselina 'trifluoroctová. Výhodně se redukce a hydrolýza provádí současně za použití železa v alkoholickém rozpouštědle, například ethanolu, které obsahuje halogenid kovu alkalické zeminy, jako je chlorid vápenatý, při·teplotě asi 80 °C.

Sloučeniny vzorce (VI) mohou být také připraveny reakcí sloučeniny vzorce (XII)

(XII) ·· 0 kde R³ a R⁴ jsou definovány u vzorce (I) nebo jsou jejich chráněnými deriváty nebo R³ a R⁴ spolu tvoři vazbu, se sloučeninou vzorce (VIII), definovanou výše, následovanou redukci nitroskupiny. Reakce je prováděna v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo 1,4 dioxan, v přítomnosti nenukleofilní báze, jako je

Ν,Ν-diisopropylamin, při teplotě asi -20 °C až asi 150 °C výhodně při teplotě okolí. Výhodně mají sloučeniny vzorce (XII) následující sterepchemii, takže výše uvedené reakce dávají výše definovanou sloučeninu (la) .

(Xlla)

Sloučeniny vzorce (VI), kde R³ a R⁴ tvoří vazbu a L j SR¹, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce (XIII)

ve které je skupina R¹ stejná, jako ve vzorci (I), sloučeninou vzorce (XIV):

se • ·· · • *··· ·

(XIV) ve které je skuipna R⁵ definována u vzorce (I). Reakce může být prováděna v přítomnosti vhodného komplexu přechodného kovu, výhodně tetrakistrifenylfosfinpalladia.

Sloučenina vzorce (XIII) může být připravena ze sloučeniny vzorce (XV):

(XV) i

reakcí se sloučeninou R¹X, kde R¹ je definována u vzorce (I) a X je odstupující skupina, jako je halogen, následovanou cyklizací. ^;

Aminy R²NH₂ mohou být připraveny použitím způsobů popsaných v H. Nishiyama a kol., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1995, 68, 1247, P. Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, sv. 1, Amines and Realated Compounds; Optical Resolution and Information Centre: Manhattan College, Riverdale, NY, 1978, str. 120, J. Vallgarda a kol., J. Chem. Soc. Perkin 1, 1994, 461.

Některé aminy R²NH₂ jsou nové a tvoří další aspekt tohoto vynýálezu.

Všechny nové meziprodukty představují další aspekt tohoto vynálezu.

Soli sloučenin vzorce (I) mohou být vytvořeny reakcí volné kyseliny nebo její soli, nebo volné zásady nebo její soli nebo jejího derivátu, s jedním nebo více ekvivalenty vhodné zásady (například hydroxidem amonným, popřípadě substituovaným Ci_₆-alkylem, nebo hydroxidem alkalického kovu či hydroxidem kovu alkalických zemin) nebo kyseliny (například halogenkyseliny (obzvláště HC1), kyseliny sírové, šťavelové nebo fosforečné). Reakce může být prováděna v rozpouštědle nebo prostředí, ve kterém je sůl nerozpustná nebo v rozpouštědle, ve kterém je sůl rozpustná, například ve vodě, ethanolu, THF nebo diethyletheru, přičemž rozpouštědlo může být odstraněno za vakua nebo lyofilizací. Reakce také může být výměnným procesem nebo může být prováděna na iontoměničové pryskyřici. Výhodné jsou netoxické fyziologicky přijatelné soli, přestože i jiné soli mohou být užitečné, například při izolaci nebo purifikaci produktu.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu působí jako antagonisty receptorů P_2T. Z toho vyplývá, že sloučeniny jsou vhodné pro použití v terapii, obzvláště při podpůrné léčbě; jsou zejména indikovány pro použití jako: inhibitory aktivace krevních destiček, agregace a degranulace, promotory dezagregace krevních destiček, antitrombotická činidla, nebo při léčbě nebo prevenci nestabilní angíny, koronární angioplastiky (PTCA),- infarktu myokardu, peritrombolýzy, primárních arteriálních trombotických' komplikací atherosklerózy, jako je trombotická nebo embolická mrtvice, přechodné ischemické záchvaty, periferní vaskulární choroba, infarkt myokardu s nebo bez trombolýzy, arteriálních komplikací z důvodů zákroku u atherosklerotické choroby, jako je angioplastika, endartherektomie, vkládání stentu, koronární a jiné vaskulární chirurgické zákroky se štěpem, trombotických * ·· ·» • · · 4j · 4 • * * · 4 9 9 4

4 9 9444 4, 4 · · · • · 9 9 4 4 4 ·· ·> #'«' 4'·· komplikací chirurgického nebo mechanického poškození, jako jsou náhrada tkání po úrazovém nebo chirurgickém traumatu, rekonstruktivní chirurgie zahrnující kožní a svalové transplantáty, stavů s difuzní trombotickou/destičkovou spotřebou komponent, jako je roztroušená intravaskulární koagulace, trombotická trombocytopaenická purpura, hemolytický uremický syndrom, trombotických komplikací způsobených septikémií, respiračního syndromu úzkosti u dospělých, antifosfolipidového syndromu, heparinem indukované trombocytopaenie a pre-eklampsie/eklampsie nebo venózní trombózy, jako je hlubokožilní trombóza, venookluzivní choroba, hematologických stavů, jako je myeloproliferační choroba, včetně trombocythémie, srpkovitosti; nebo k prevenci mechanicky indukované aktivace krevních destiček in vivo, jako je kardiopulmonární bypass a mimotělní membránová oxygenace (prevence mikrotromboembolismu), mechanicky indukovaná aktivaci krevních destiček in vitro, jako je užití při uchování krevních produktů, například koncentrátů krevních destiček, nebo zkratová okluze, jako u renální dialýzy a plasmaferézie, sekundární trombóze vedoucí k vaskulárnímu poškození/zánětům, jako je vaskulitida, arteritida, glomerulonefritida, zánětlivé střevní onemocnění a odhojení štěpu orgánu, stavů, jako je migréna, Raynaudův fenomén, stavů, u kterých krevní destičky mohou přispívat k doprovodným zánětlivým procesům vaskulární stěny, jako je tvorba/postup atheromatózního plaku, stenóza/restenóza, a jiných zánětlivých stavům, jako je astma, ve kterých krevní destičky a od nich odvozené faktory zasahují do imunologického průběhu nemoci.

Tento vynález dále poskytuje použití sloučenin zde uvedených k výrobě prostředku pro léčbu výše popsaných poruch. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou zejména užitečné pro léčbu infarktu myokardu, trombotické mrtvice, přechodných ischemických záchvatů, periferní vaskulární ··»· choroby a angíny, zejména nestabilní angíny. Tento vynález též poskytuje způsob léčby výše popsaných poruch, který zahrnuje podávání pacientovi trpícímu takovou poruchou terapeuticky účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu.

Sloučeniny mohou být podávány místně, například do plic a/nebo do dýchacích cest ve formě roztoků, suspenzí, HFA aerosolů a suchých práškovitých přípravků; nebo systémově orálním podáváním ve formě tabletek, pilulek, kapslí, sirupů, prášků nebo granulí, nebo parenterálním podáváním ve formě sterilních parenterálních roztoků nebo suspenzí, prostřednictvím subkutánního podávání, nebo rektálním podáváním ve formě čípků nebo transdermálně.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány samostatně nebo jako farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem, adjuvans nebo nosičem. Zvláště výhodné jsou kompozice neobsahující materiál schopný zapříčinit nepříznivý efekt, jako například alergickou reakci.

Suché praškovité přípravky a natlakované HFA aerosoly podle tohoto vynálezu mohou být podávány orální nebo nasální inhalací. Pro inhalaci je vhodné sloučeninu jemně rozptýlit. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také podávány prostřednictvím inhalátorů suchého prášku. Inhalátor muže být použit pro jednu či více dávek a může být uváděn v činnost pomocí dechu.

Jednou možností je smíchat jemně rozptýlenou sloučeninu s nosičem látky, jako například s mono-, dinebo polysacharidem, alkoholickým cukrem nebo jiným polyolem. Mezi vhodné nosiče patří cukry a škrob. Alternativně jemně rozptýlená sloučenina může být potažena jinou látkou. Práškovítá směs může také být dávkována do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá obsahuje požadovanou dávku aktivní sloučeniny.

φφφφ

Další možností je zpracovat jemně rozptýlený prášek do kuliček, které se rozpadnou během inhalační procedury.

Tento kuličkový prášek může být plněn do zásobníku léčiva multidávkovacího inhalátoru, jako je například Turbuhaler®, ve kterém dávkovači jednotka odměřuje požadovanou dávku, která je pak inhalována pacientem. Tímto systémem je aktivní složka s nosičem nebo bez nosiče látky dodávána pacientovi.

Farmaceutickou kompozicí obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu mohou výhodně být tablety, pilulky, kapsle, sirupy, prášky nebo granule pro orální podávání; sterilní parenterální nebo subkutánní roztoky, suspenze pro parenterální podávání nebo čípky pro rektální podávání.

Pro orální podávání může být smíchána aktivní složka s adjuvans nebo nosičem, například laktosou, sacharosou, sorbitolem, mannitolem, škroby, jako je bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulosy, pojivý, jako je želatina nebo polyvinylpyrrolidon, a mazivem, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý, polyethylenglykol, vosky a parafín a podobně, potom je slisována do tabletek. Za předpokladu, že jsou vyžadovány potažené tabletky, jádra, připravená jak je popsáno výše, mohou být potažena koncentrovaným cukerným roztokem, který může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, mastek, oxid titaničitý a podobně. Alternativně může být tableta potažena vhodným polymerem rozpuštěným buď v snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo ve vodném roztoku.

Pro přípravu měkkých želatinových kapslí může být sloučenina smíchána například s rostlinným olejem nebo polyethylenglykolem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule sloučeniny užívané buď s výše zmíněnými vehikuly pro tablety, jako například s laktosou, sacharosou, sorbitolem, mannitolem, škroby, deriváty celulosy nebo s želatinou. Také kapalné a polotuhé ··· · • » ·

9 9

- 21 kompozice léčiv mohou být plněny do tvrdých želatinových kapslí.

Kapalné přípravky pro orální aplikaci mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků obsahujících sloučeninu, u nichž jev rovnováze cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Popřípadě takové kapalné přípravky mohou obsahovat barviva, aromatizační prostředky, sacharin a karboxymethylcelulosu jako zahušťovadlo, nebo jiná vehikula, která jsou známa odborníkům v oboru.

Vynález bude dále ilustrován následujícími příklady provedení. V příkladech byla NMR spektra měřena spektrometry Varian Unity lnová 300 nebo 400 a MS spektra byla měřena následovně: El spektra byla získána na spektrometrech VG 70-250S nebo Finnigan Mat INCOS-XL. FAB spektra byla získána na spektrometru VGT70-250SEQ, ESI a APCI spektra byla získána na spektrometrech Finnigan Mat SSQ7000 nebo Micromass Platform. Preparativní HPLC separace byly obecně prováděny za použití kolon Novapak®, Bondapak® nebo Hypersil®, které byly naplněny oxidem křemičitým (silikou) BDSC-18 (reverzní fáze). Rychlá chromatografie (uvedená v příkladech jako SiO₂) byla prováděna za použití siliky Fischer Matrix (35 až 70 pm). U příkladů, které vykazují přítomnost rotamerů v protonovém NMR spektru jsou uvedeny pouze chemické posuny hlavního rotamerů.

U sloučenin připravených paralelními syntézami byly produkty převedeny do ethanolu (500 pl) a analyzovány za použití HPLC (přístroj HP1100), a za účelem zjištění koncentrace produktu byly porovnány se standardní kalibrační křivkou. Ethanol byl odpařen a zbytek byl převeden do vhodného objemu DMSO, na základě HPLC analýzy, čímž byl získán roztok o koncentraci 5 mM pro biologické testy.

• · · · · · · • · ♦ · · · · · • ······· · · ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 [lS-[la, 2α, 3β, 5β (1S*, 2R*) ]]-3-Hydroxymethyl-5-[7-[ (2fenylcyklopropyl) amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl)cyklopentan-l, 2-diol

a) [3aR-[3aa, 4a, 6a (IR*, 2S*) 6aa]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6-[7 [ (2-fenylcyklopropyl) amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-l, 3-dixol-4me thanol

K roztoku [3aR-(3aa, 4a, 6a, 6aa]-6-[7-chlor-5-propylthio3H-1,2, 3-triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dixol-4-methanolu (připraveného způsobem popsaným ve WO 9703084) (55 g) a (IR-trans)-2fenylcyklopropanaminu, [R- (R*, R*) ]-2,3-dihydroxybutendioatu (1 : 1) (připraveného způsobem popsaným v L. A. Mitscher a kol., J. Med, Ghem. 1986, 29, 2044) (11,3 g) v dichlormethanu byl' přidán N, N-diisopropylethylamin (21 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 3 hodiny, poté byla promyta vodou, vysušena a odpařena. Zbytek byl přečištěn (3ί0₂, ethylacetát : dichlormethan, : 7 jako eluční činidlo), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (19 g).

MS (APCI) 497 (M + H⁺, 100 %) .

b) [lS-[la, 2α, 3β, 5β (1S*, 2R*) ]]-3-Hydroxymethyl-5-[7-[ (2fenylcyklopropyl) amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-l, 2-diol

Roztok produktu z kroku a) (18,5 g) v methanolu (1 1) a 2 N HCl (150 ml) byl míchán při pokojové teplotě po dobu • · — WWW · « w « 9 999.9 99 9 • · 9 · · 9999 9 9 9 9 9 '· · · · · 9 9 9 · • 9 9 9· · 9 & 9 9 hodin a poté byl odpařen za vakua. Byla přidána voda (500 ml) a produkt byl oddělen filtrací a vysušen (16,7 g) . MS (APCI) 497 (M + H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (de-DMSO) 9,33 (1H, d) , 7,30 - 7,16 (5H, m) , 5,01

(2H,	m) ,	4,72	(2H, m),	4,43	(1H, m), 3,87	(1H, d) , 3,48
(2H,	m) ,	3,20	(1H, m),	2,95	a 2,85 (2H, 2x	. m), 2,26 (1H,
m) ,	2,12	(2H,	m) , 1,85	(1H,	m), 1,49 (3H,	m), 1,33 (1H, m) ,
0, 82	(3H,	t) .

Příklad 2 [IR- (Ια, 2a, 3β, 5β) ]-3-[7-[ (Cyklopropyl) amino]-5-propylthio-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5hydroxymethylcyklopentan-1, 2-diol

a) [3aR-(3aa, 4a, 6β, 63β) ]-6-[7-[ (Cyklopropyl) amino]-5propylthio-3H-l, 2, 3-triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-methanol

Roztok [3aR- (3aa, 4a, 6β, 63β) ]-6-[7-chlor-5-propylthio3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-72,2dimethyl-4H-cyklopenta-l, 3-dioxo 1-4-methanolu (0,5 g) a cyklopropanaminu (0,4 ml) v 1,4-dioxanu (20 ml) byl zahřát k varu pod zpětným chladičem. Zdroj tepla byl odstraněn a reakční směs byla míchána 1 hodinu. Směs byla odpařena zbytek byl přečištěn (SiO₂, ethylacetát : isohexan 1 : 1 jako eluční činidlo), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (0,4 gj .

MS (APCI) 421 (M + H⁺, 100 %) .

b) [IR- (Ια, 2a, 3β, 5β) ]-3-[7-[ (Cyklopropyl) amino]-5-propylthio3H-1, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-1,2-diol

Roztok produktu z kroku a) (0,12 g) ve směsi kyselina trifluoroctová (4 ml)/voda (1 ml) byla míchána při pokojové 'i.·.

« ·

teplotě 2 hodiny, dále byla nalita do zředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahována dichlormethanem. Extrakt byl odpařen a přečištěn (SiO₂, ethylacetát jako eluční činidlo), čímž byla získána titulní sloučenina (0,10 g) .

MS (APCI) 381 (M + H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,00 (1H, s) , 5,00 (2H, m) , 4,70 (2H, m) , 4,45-4,40 (1H, m), 3,90 (1H, br s), 3,50 - 3,40 (2H, m), 3,10 - 3,00 (3H, m), 2,25 - 2,20 (1H, m) , 2,19 - 2,16 (1H, m) , 1,90 - 1,80 (1H, m) , 1, 80 - 1, 60 (2H, m) , 1,00 (3H, t) , 0, 90 - 0, 60 (4H, m) .

Příklad 3 [IR- (Ια, 2a, 3β, 5β) ]-3-[7-Butylamino-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan1,2-diol

Titulní sloučenina byla připravena z [3aR- (3aa, 4α, 6β, 6ββ) ]-6—[7— (butylamino) -5-propylthio-3H1,2, 3-triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-methanolu (připraveného způsobem uvedeným ve WO 9703084) postupem uvedeným v příkladu 2, krok (b).

MS (FAB) 397 (M + H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d_s	-DMSO) 6,	25 (1H,	m) , 5,	15 (1H,	s) ,	5,00 (1H,	m),
4,45	(1H,	m), 4,25	(1H, s)	, 3,90	- 3,60	(4H,	m) , 3,10	(2H
m) , 2	,94 i	(1H s), 2	,75 (1H,	m) , 2,	,45 (1H,	nt),	2,20 (1H,	m).
2,05	(1H,	m) , 1,78	(2H, m)	, 1,65	(2H, m)	, 1,	46 (2H, m)	f
1,07	(3H,	t), 1,00	(3H, t)	•

Příklad 4 [IR- (Ια, 2a, 3β, 5β) ]-3-[7-Butylamino-5-[ (4trifluormethylfenyl) thio]-3H-l, 2, 3-triazolo[4,5-d]pyrimidin3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l, 2-diol

a) [3aR- (3aa, 4a, 6a, 6aa) ]-6-[7-Butylamino-5-propylsulfonyl3H-1,2, 3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-methanol

Kyselina 3-chlorperoxybenzoová (1,0 g) byla přidána k roztoku [3aR- (3aa, 4a, 6a, 6aa) ]-6-[7-butylamino-5propylthio-3H-l, 2, 3-triazol[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l, 3-dioxol-4methanolu (0,88 g) v dichlormethanu (100 ml) a výsledný roztok byl míchán při pokojové teplotě 18 hodin. Roztok byl promyt vodným roztokem disiřičitanu sodného (3 x 10 ml) a vysušen a odpařen. Přečištění (SiO₂, ethylacetát eluční činidlo) poskytlo sloučeninu uvedenou v podtitulu (0,3 g). MS (APCI) 469 (M + H⁺, 100 %) .

b) [3aR- (3aa, 4a, 6a, 6aa) ]-6-[7-Butylamino-5-[ (4trifluormethylfenyl) thio]-3H-l, 2,3-triazol[4,5-d]pyrimidin3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4methanol

K suspenzi hydridu sodného (60 %, 40 mg) v THF (10 ml) byl přidán 4-(trifluormethyl)thiofenol (0,18 g). Po 30 minutách byl přidán po kapkách produkt z kroku (a) (0,23 g) v THF (10 ml) a reakční směs byla míchána 45 minut. Reakční směs byla pomalu přidána do roztoku chloridu sodného (10 ml) obsahujícího kyselinu octovou (1 ml), poté byl roztok extrahován ethylacetátem (50 ml). Organická fáze byla vysušena a odpařena a zbytek byl přečištěn (Si0_2zdiethylether : ethanol 9 : 1 jako eluční činidlo), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu.

MS (APCZ) 539 (M + H⁺, 100 %) .

c) [IR- (Ια, 2a, 3β, 5β) ]—3—[7— (Butylamino) —5—[[4— (trifluormethyl) fenyl]thio]-3H-l, 2,3-triazol[4,5-d]pyrimidin3-yl]-5-hydroxymethyl-cyklopentan-l,2-diol /

444 44 4 44 44

4 4 4 4 4 4 4

4444 444· • · 4 4.4 44444 44 4

444 4444

44 4 44 44

Sloučenina byla připraveno postupem uvedeným v příkladu 2 krok (b) za použití produktu z korku (b) .

MS (APCI) 469 (M	+ H⁺	, 100	%) .
NMR δΗ (d₆-DMSO)	9, 08	(1H,	m) , 7,88- 7,78	(4H,	dd), 5,00-
4,91 (2H, m), 4,	71 -	4, 64	(2H, m), 4,36 -	4, 30	(1H, m),
3, 80 - 3, 75 (1H,	m),	3, 42	- 3, 17 (1H, m) ,	3,29	- 3,15 (2H,
m) , 2,52 - 2,08	(3H,	m) , 1	, 80 - 1, 70 (1H,	m) , 1	,37 - 1,32
(2H, m), 1,17 -	1, 07	(2H,	m), 0,77 (3H, t)	•

Příklad 5

2-[[[IR -(Ια,2β,3β,4a)]-4-[7-Butylamino-5-propvlthio-3H1,2, 3-triazol[4,5-d]pyrimidin-3-yl]- 2,3-dihydroxycyklopentyl]methoxy]octová kyselina

a) Ethylester kyseliny [3aR-(3aa,4aa,6a,6aa) ]-2-[6-[7(Butylamino)-5-propylthio-3H-l, 2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta1,3-dioxol-4-methoxy]octové

Roztok [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-chlor-5-propylthio3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4 methanol (0,7 g) a octan rhodia (0,39 g) v dichlormethanu (20 ml) byl podroben reakci s roztokem ethyldiazoacetátu (0,21 ml) v dichlormethanu (10 ml) po dobu 3 hodin. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 60 hodin, odpařena a přečištěna (SiO₂, isohexan : ethylacetát, 3 : 1 jako eluční činidlo). Výsledný meziprodukt byl uveden do 1,4-dioxanu (10.ml), byl přidán n-butylamin (0,2 ml) a roztok byl míchán 18 hodin a poté byl odpařen. Přečištění (SiO₂, dichlormethan až směs dichlormethan : ethylacetát 8 : 2 jako eluční činidlo) poskytlo sloučeninu uvedenou v podtitulu (0,2 g).

MS (FAB) 523 (M+H⁺, 100 %) .

• ·· · ·· · • · · · · · » • · · · · · · · • · ···· · · · · · • · · · · · · ·· · ·· ··

b) Ethylester kyseliny 2- [ [ [IR- (Ια,2β,3β,4a)]-4-[7butylamino-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin3-yl]-2,3-dihydroxy-cyklopentyl]methoxy]octové

Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 2 krok (b) za použití produktu z kroku a).

MS (FAB) 483 (M+H⁺, 100 %) .

d) Kyselina 2-[ [ [IR-(1 α, 2β, 3β, 4a) ]-4-[7-butylamino-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3dihydroxy-cvklopentyl]methoxy]octová

Směs produktu z kroku (c) (96 mg) a monohydrátu hydroxidu lithného (8,5 mg) v tetrahydrofuranu (10 ml), bylí míchána 18 hodin a poté odpařena. Přečištění (SiO₂, gradientová eluce dichlormethan až ethylacetát : methanol 9 : 1) dala titulní sloučeninu (0,04 g) .

MS (FAB) 455 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (d₆-DMSO) 12,60 (1H, m) , 8,97 (1H, m) , 4,99 (2H, m) , 4,82 (1H, m), 4,42 (2H, m) , 4,04 (2H, m) , 3,92 (2H, m) , 3,60 - 3,51 (1H, m) , 3, 50 - 3, 40 (3H, m) , 3,10 - 3,00 (2H, t) , 2,30 - 2,20 (2H, m) , 1,88 (1H, m) , 1,67 (2H, m) , 1,55 (4H, m), 1,33 (2H, m) , 1,07 - 0, 83 (6H, m).

Příklad 6 l-[ [1S-[1α,2β, 3β, 4a (1S*, 2R*) ] ]-2,3-Dihydroxy-4-[7-[ (2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H -1,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentyl]-2-hydroxyethanon

a) Kyselina [3aR-(3aa, 4a,6a,6aa) ]-6-[ [5-amino-6-chlor-2propylthio-4-pyrimidinyl]amino]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H -cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxylová

K míchanému roztoku [3aS-(3aa,4β,7β, 7aa)]-5-[6-chlor5-nitro-2-propylthiopyrimidin-4-yl]-tetrahydro-4,7-methano • ·* ·

- 28 ·'· · ·· ·· • · ♦ · · · · • · 9 · · · · t · • · * · «··· * · · · · • · · · · · · · • · ·· · ·· ·»

2,2-dimethyl-l,3-dioxolo[4,5-d]pyridin-6(3aH)-onu (připravenému způsobem popsaným ve WO 9703084) (10,0 g) bylo přidáno práškové železo (10,0 g) a chlorid vápenatý v ethanolu (140 ml). Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 10 minut a poté byla směs přefiltrována přes celit a promyta několikrát horkým ethanolem. Filtrát byl odpařen, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (9,3 g).

MS (FAB) 405, 403 (M+H⁺) , 405 (100 %).

b) Kyselina [3aR -(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-chlor-5-propylthio3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2, 2dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-karboxylová

Dusitan isoamylu (6,02 ml) byl přidán k roztoku produktu z kroku a) (9,28 g) v acetonitrilu (80 ml) a roztok byl zahříván na 70 °C po dobu 1 hodiny. Ochlazená reakční směs byla odpařena a přečištěna (SiO₂, ethylacetát : isohexan 2:1 jako eluční činidlo), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (7,9 g) .

MS (FAB) 416,414 (M+H⁺) , 414 (100 %) .

c) Kyselina [3aR - (3aa, 4α,6a, 6aa) ]-tetrahydro-2,2-dimethyl6- [7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pýrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4karboxylová

Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (a) za použití¹ produktu z kroku (b).

MS (APCI) 511 (M+H⁺, 100 %) .

d) l-[[1S-[Ια,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-2,3-Dihydroxy-4-[7-[(2fenylcyklopyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentyl]-2-ethanon

Isobutylchloroformat (0,38 ml) byl přidán k ledem chlazenému roztoku produktu z kroku (c) (0,50 g) a ·-·#» »· · • · ·

9 9 9 · 9 « ♦ ·

9 9

9 · 9

9Λ99 9 4

9 9

N-methylmorfolinu (0,11 ml) *v tetrahydrofuranu (20 ml). Roztok byl pak míchán při pokojové teplotě po dobu 90 minut před přidáním roztoku diazomethanu (1,0 g) v etheru (100 ml). Roztok byla míchána po dobu 30 minut, poté byl odpařen a diazoketon byl přečištěn (SiO₂, isohexan : diethylether, 1 : 1 jako eluční činidlo). Diazoketon (0,25 g) byl přidán ke směsi 1,4-dioxanu (10 ml)/2 N kyselina sírová (10 ml), poté byla směs zahřívána na 40 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem a extrakty byly promyty vodou a poté vysušeny a odpařeny. Přečištění (HPLC, kolona Novapak®C 18, 0,1 % vodný octan amonný : acetonitril, gradientova eluce gradientem 70 : 30 až 0 : 100 během 15 minut) poskytla titulní sloučeninu (0,09 g).

MS (APCI) 485 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (de-DMSO) 9,36 (1H, d) , 7,31 - 7,15 (5H, m) , 5,24 (2H, t), 5,13 (1H, t), 5,01 (1H, m), 4,33 (1H, m) , 4,23 (2H, m) , 4,13 (1H, m) , 3,18 (2H, m) , 2,96 - 2, 94 (1H, m) , 2,96 - 2, 84 (1H, m) , 2,30 (2H, m) , 2,13 (1H, m) , 1,49 (3H, m), 1,34 (1H, m), 0,81 (3H, t).

Příklad 7

1-[[ÍS-[Ια,2β,3β,4a]]-4-[7-Butylamino-5-propylthio-3H1,2, 3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-hydroxyethanon .a) Kyselina [3aR-(3aa, 4α,6α, 6aa) ]-6-[7-(butylamino)-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4karboxylová

Titulní sloučenina byla připravena způsobem podle příkladu 1, krok (a) za použití produktu z příkladu 6, krok (b) a butylaminu.

MS (APCI) 411 (M+H⁺, 100%).

• » • · φ

b) 1-[[1S-[Ια,2β,3β, 4α]]-4-[7-Butylamino-5-propylthio-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3dihydroxycyklopentyl]-2-hydroxyethanon

Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 6, krok (d) za použití produktu z kroku (a).

MS (APCI) 425 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (d₆	-DMS	0) 9,	00 (1	H,	t), 5,	26 (1	H, t	), 5,	24 (1	H, t),
5, 14	(1H,	t) ,	5,03	(1H,	m)	, 4,38	(1H,	m) ,	4,21	(1H,	m) ,
4,13	(1H,	m) ,	3, 51	(2H,	m)	, 3,15	(1H,	m) ,	3, 09	(1H,	m) ,
2,30	(2H,	m) ,	1,73	(1H,	m)	, 1,61	(2H,	m) ,	1,38	(2H,	m) ,
1,09	(3H,	t) ,	0, 91	(3H,	t)	•			t

Příklad 8 l-[ [IS-[1α,2β, 3β, 4a(lS*,2R*) ] ]-2, 3-Dihydroxy-4-[7-[ (2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H -1,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentyl]ethanon

Isobutylchloroformat (2,54 ml) byl přidán k ledem chlazenému roztoku produktu z příkladu 6, krok (c) (2,00 g) a N-methylmorfolinu (0,52 ml) v tetrahydrofuranu (50 ml). Roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 90 minut před přídavkem roztoku diazomethanu (4,0 g) v etheru (200 ml). Reakční směs byla pak míchána 30 minut a poté odpařena. Surový diazoketon (2,05 g) byl rozpuštěn v chloroformu (50 ml), byla přidána 47 % vodná HI (25 ml) a roztok byl míchán při pokojové teplotě 10 minut, poté byl přidán nasycený roztok thiosíranu sodného (100 ml). Reakční směs byla extrahována dichlormethanem a extrakty byly promyty vodou, vysušeny a odpařeny. Zbytek byl převeden do methanolu (300 ml), přefiltrovány a filtráty byly odpařeny na 1/4 objemu před přídavkem směsi kyselina trifluoroctová : voda (1 : 1) (50 ml). Po 2 hodinách byla směs odpařena a zbytek byl přečištěn (SiO₂, ethylacetat : dichlormethan, : 3 jako eluční činidlo, poté HPLC, kolona Novapak C 18, 0,1% vodný octan amonný : acetonitril, gradientově eluce 60 : 40 až 0 : 100 během 15 minut), čímž byla získána titulní sloučenina (0,11 g).

MS (APCI) 469 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,35 (1H, d) , 7,31 - 7,15 (5H, m) , 5,21

(2H,	m) , 4,99	(1H,	m) , 4,27	(1H,	m), 4,17	(1H,	m) , 3,21
(IH,	m) , 3,10	(1H,	m) , 2,95	- 2,	83 (2H, m)	, 2,	35 (2H, m) ,
2,22	(3H, s),	2,13	(1H, m) ,	1,50	(3H, m),	1,33	(1H, m) ,
0, 81	(3H, t) .

Příklad 9

1-[[1S—[Ια,2β,3β,4a]-4-[7-Butylamino-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3dihydroxycyklopentyl]ethanon

Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 8 za použití produktu z příkladu 7, krok (a).

MS (APCI) 409 (M+H⁺, 100 %)

NMR <	δΗ (dg-DMS	0) 8,	98 (1	H,	t), 5,	22 (2H,	m) , 5,	00 (1	H, '
4,27	(1H, m) ,	4,19	(1H,	m)	, 3,48	(2H, m)	, 3,13	(3H,	mj ,
2,32	(2H, m) ,	2,23	(3H,	s)	, 1,71	(2H, m)	, 1,63	(2H,	m) ,
0,98	(3H, m),	0, 91	(3H,	t)	•
Přík	lad 10

[1S-[Ια,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(1-Hydroxy-l-methylethyl)-5[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimid-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

Methylmagnesiumbromid (3 M roztok v diethyletheru, ml) byl přidán k roztoku produktu z příkladu 8 (0,15 g) v tetrahydrofuranu a roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 30 minut před přídavkem směsi led/voda (3 ml), následovaným 1 N kyselinou chlorovodíkovou (1 ml). Reakční směs byla extrahována v ethylacetátu a extrakty byly promyty vodou, vysušen a odpařen. Přečištění (HPLC, kolona • 9

Novapak® C 18, 0,1% vodný octan amonný : acetonitril, gradientova eluce 70 : 30 až 0 : 100 během 15 minut), čímž byla získána titulní sloučenina (0,13 g).

MS (APCI) 485 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (de-DMSO) 9,34 (1H, d) , 7,31 - 7,15 (5H, m) , 4,90 (2H, m), 4,57 (1H, m), 4,35 (3H, m), 3,93 (1H, m) , 3,22 (1H, m), 2,97 - 2,51 (2H, m) , 2,07 (3H, m) , 1,95 (1H, s) ,

1,51 (3H, m) , 1,33 (1H, m) , 1,31 (3H, s) , 1,18- (3H, s) ,

0, 80 (3H, t) .

Příklad 11 [1S-[Ια,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5— d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1, 2-diol

a) Ethylester kyseliny [IR-[Ια,2β,3β, 4a(IR*,2S*)]]-2,3dihydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentanoctové

Isobutylchloroformat (2,54 ml) byl přidán k ledem chlazenému roztoku produktu z příkladu 6, krok (c) (2,00 g) a N-methylmorfolinu (0,52 ml) v tetrahydrofuranu (50 ml). Roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 90 minut a poté přidán k roztoku diazomethanu (4,0 g) v etheru (200 ml). Roztok byl míchán po dobu 30 minut, poté byl odpařen. Surový diazoketon (1,50 g) byl převeden do methanolu (100 ml), ochlazen v lázni led/voda a ozařován 400 W rtuťovou výbojkou po dobu 10 minut. Roztok byl odpařen a přečištěn ((HPLC, kolona Novapak® C 18, 0,1% vodný octan amonný : acetonitril, gradientová eluce 40 : 60 až 0 : 100 během 15 minut), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (0,39 g).

MS (APCI) 539 (M+H⁺, 100 %) .

b) [1S-[Ια,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

K roztoku ledem chlazenému roztoku produktu z kroku (a) (0,35 g) v toluenu (20 ml) byl přidán DIBAL-H® (1,5 M roztok v toluenu, 2 ml) a roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 30 minut před přídavkem ethylacetátu (2 ml). Roztok byl odpařen a zbytek byl převeden do kyseliny směsi kyseliny trifluorooctové (15 ml)/vody (15 ml) a směs byla míchána 3 minut. Reakční směs byla odpařena a zbytek byl převeden do methanolu (10 ml) a byl přidán 10%'vodný roztok uhličitanu draselného (5 ml). Po 30 minutách byla reakční směs extrahována ethylacetátem a promyta vodou, vysušena a odpařen. Přečištění (HPLC, kolona Novapak® C 18, 0,1% vodný octan amonný : acetonitril, gradientově eluce 60 : 40 až 0 : 100 během 15 minut), čímž byla získána titulní sloučenina (0,21 g).

MS (APCI) 471 (M+H⁺, 100%)

NMR δΗ	(d₆-DMS<	0) 9,	33	(1H, d)	, 7,	31 -	7,15	(5H,	m) ,	5, 00
(1H, d)	, 4,96	(1H,	m)	, 4,77	(1H,	d) ,	4,51	(1H,	t) ,	4, 39
(1H, m)	, 3,76	(1H,	m)	, 3,45	(2H,	m) ,	3,18	(1H,	m) ,	2, 87
(2H, lít)	, 2,37	(1H,	m)	, 2,13	(1H,	m) ,	2,03	(1H,	m),	1,75
(2H, m)	, 1,51	(4H,	m)	, 1,34	(1H,	m) ,	0, 83	(3H,	t) .

Příklad· 12 [1S-[Ια,2β,3β,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[(2Fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol

a) (lS-cis)-4-[[6-Chlor-5-nitro-2-propylthio-pyrimidin-4yl]amino]-2-cyklopenten-l-ol

K roztoku 4,6-dichlor-5-nitro-2-propylthiopyrimidinu (připraveného způsobem uvedeným ve WO 9703084) (4,00 g) a • · · · triethylaminu (2,00 ml) v bezvodém tetrahydrofuranu. (THF) (100 ml) byl přidán po kapkách během 1 hodiny roztok [lS-cis]-4-amino-2-cyklopenten-l-olu (připraveného způsobem podle S. F. Martin a kol., Tetrahedron Lett., 1992, 33,

3583) (1,48 g) v THF/1,4-dioxanu 2 : 1 (150 ml). Reakční směs byla přefiltrována, odpařena a přečištěna (SiO₂, ethylacetát : isohexan 1:4 až 1:1 jako eluční činidlo) čímž byla připravena sloučenina uvedená v podtitulu (3,18 g) .

MS (APCI) 313 (M-H₂O+H⁺, 100 %)

b) (lS-cis)-4-[[5-Amino-6-chlor-2-propylthio-pyrimidin-4yl]amino]-2-cyklopenten-l-ol

K míchanému roztoku produktu z kroku (a) (2,61g) v kyselině octové (100 ml) bylo přidáno práškové železo (2,30 g). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 2 hodiny, odpařena na poloviční objem, zředěna ethylacetátem a promyta vodou. Organická fáze byla vysušena a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (2,28 g).

NMR δΗ (ds-DMSO) 7,03 '(1H, d) , 5, 93 - 5, 90 (1H, m) , 5,85 -

5, 82	(1H,	m) ,	5,05 (1H,	d) , 4,91 - 4, 85	(2H,	m) , 4,66 -
4, 60	(1H,	m) ,	2,94 (2H,	t), 2,77 - 2,68	(1H,	m), 1,69 -
1,57	(2H,	sex^-	tuplet), , 1,	,48 - 1,42 (1H,	quint'	uplet), 0,94
(3H,'	t) .

c) (lS-cis)-4-[7-Chlor-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d] pyrimidin-3-yl]-2-cyklopenten-l-ol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 6 krok (b) za použití produktu z kroku (b).

MS. (TIPCI) 312 (M+H⁺) , 224 (100 %)

d) (lR-trans)-N-[(2, 4-Dimethoxyfenyl)methyl]-2-fenylcyklopropanamin

Roztok (lR-trans)-2-fenylcyklopropanaminu, • · · · • ·

- 35 [R- (R*,R*) ] “2,3-dihydroxybutandioatu (1 : 1) (připraven způsobem podle L.A. Mitscher a kol., J. Med. Chem. 1986,

29, 2044) (1,92 g)- v 1 N vodném NaOH (50 ml) byl míchán po dobu 10 minut a dále byl extrahován dichlormethanem.

Extrakt byl vysušen, odpařen a zbytek byl rozpuštěn v methanolu (30 ml). K tomu byl přidán

2.4- dimethoxybenzaldehyd (1,12 g) a pH bylo upraveno na 5 kyselinou octovou. Byl přidán kyanoborohydrid sodný (0,46 g) . Směs byla míchána přes noc, alkalizována 2 N NaOH a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl vysušen, odpařen a přečištěn (SiO₂, methanol : dichlormethan: 0,880 amoniak 2 : 98 : 0,1 jako eluční činidlo), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (1,10 g).

NMR δΗ (CDC1₃) 7,23 - 6, 97 (6H, m) , 6,49 - 6,41 (2H, m) ,

3,73 (3H, s), 3,69 (3H, s) , 3,66 (2H, s) , 2,21 - 2,16 (1H, m) , 1,82 - 1,76 (1H, m) , 1,01 - 0,87 (2H, m) .

e) [1S-[la,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4Dimethoxyfenyl)methyl] - (2-fenylcyklopropyl) amino] -5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2cyklopenten-l-ol

Roztok produktu z kroku (c) (0,73 g), produktu z kroku (d) (0,73 g) a N,N-diisopropylethylaminu (815 μΐ) v

1.4- dioxanu (25 ml) byl míchán při pokojové teplotě po dobu hodiny. Reakční směs byla odpařena a zbytek byl přečištěn (SiO₂, ethylacetatát : hexan 1:2 jako eluční činidlo), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (1,18 g) .

MS (APCI) 559 (M+H⁺ ,100 %)

f) (1S-[Ια,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4Dimethoxyfenyl)methyl]-(2-fenylcyklopropyl)amino]-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol ···· • · 4

4

4 4

444«

K roztoku produktu z kroku (e) (0,50 g) v acetonu (10 ml) a vody (7 ml) byl přidán N-methylmorfolin-N-oxid (0,38 g) následovaný oxidem osmičelým (390 μΐ, 2,5% roztok v t-butanolu). Směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc, podrobena reakci s hydrogensiřičitanem sodným (0,90 g). Suspenze byla přefiltrována přes celit a produkt byl přečištěn (SiO₂, ethylacetát : hexan 1 : 1 jako eluční činidlo), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (0,22 g) .

MS (APCI) 593 (M+H⁺, 100 %)

g) [1S-[Ια,2β,3β,4a(lS*,2R*) ]]-4-[7-[2(Fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 2 krok (b) za použití produktu z kroku (f). Přečištění (HPLC, kolona Novapak® C 18, 0,1% vodný octan amonný : acetonitril (60 : 40) dalo titulní sloučeninu (0,12 g) .

MS (APCI) 443 (M+H⁺, 100 %)·

NMR δΗ (de-DMSO) 7,29 (2H, m) , 7,16 (3H, m) , 5,11 - 4,91

(3H, m) ,	4,97	(1H, q), 4,67	(1H, m), 3,93 (1H,	br s)	, 3,78
(1H, m),	3,22	(1H, quintet),	2,95 - 2,81 (2H,	m) , 2,	58 (1H,
m) , 2,13	(1H,	m) , 1,91 (1H,	m), 1,51 (3H ,m),	1,31 (	1H, m) ,
0,81 (3H,	t) .

Příklad 13

Semiamoniová sůl kyseliny 2-[[[1S—[1 α, 3β,4a(lS*,2R*)]]-3hydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H1,2, 3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentyl]oxy]octové

a) 1,1-Dimethylester kyseliny 2-[[[1S—[la,4a(1S*,2R*)]]-4[7-[N-[(2,4-dimethoxyfenyl)methyl]-(2• · · «· • · ···· ·· · fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-2-cyklopentenyl]oxy]octové

K roztoku produktu z příkladu 1 kroku (e) (1,20 g) v toluenu (10 ml) byl přidán vodný NaOH (5N, 10 ml) a poté tetrabutylammoniumbromide (0,10 g) a směs byla míchána 30 minut. K reakční směsi byl přidán dimethylsulfoxid (670 μΐ) a terč.butylbromacetát (3,47 ml) a reakční směs byla míchána 1 hodinu. Organická fáze byla promyta vodou a solankou, vysušena a odpařena. Zbytek byl přečištěn (S1O2, ethylacetát : hexan 15 : 85 až 3 : 7 jako eluční činidlo), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (0,96 g). MS (APCI) 673 (M+H⁺, 100 %)

b) 1,1-Dimethylester kyseliny 2-[[[1S-[Ια,3β,4a(1S*, 2R*)]]4-[7-[N-[(2,4-dimethoxyfenyl)methyl]-(2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3-triazolo[4, 5d]pyrimidin-3-yl]-3-hydroxycyklopentyl]oxy]octové a 1,1dimethylethylester kyseliny 2-[[[1S-[Ια,2β,4a(lS*,2R*)]]-4[7-[N-[ (2,4-dimethoxyfenyl)methyl]-(2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-2-hydroxycyklopentyl]oxy]octové

Roztok produktu z kroku (a) (1,08 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) při 0 °C byl podroben po kapkách reakci s boran-tetrahydrofuranovým komplexem (1 M roztok v tetrahydrofuranu, 8,02 ml). Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 16 hodin. Byl přidán methanol a směs byla míchána při pokojové teplotě a poté odpařena. Zbytek byl rozpuštěn v diglymu (10 ml), poté byl podroben reakci s trimethylamin-N-oxidem (0,48 g). Reakční směs byla zahřáta, na 130 °C po dobu 2 hodin, poté byla zředěna ethylacetátem a promyta solankou, 1 N HCI a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena a odpařena. Přečištění (SiO₂, ethylacetát : hexan 3 : 7 jako eluční činidlo) dalo dva produkty:

··· · ·· ·

·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ·· (i) 1,1-Dimethylethylester kyseliny 2-[[[1S[1α, 3β>, 4a (1S*, 2R*).] ] -4- [7- [N- [ (2,4-dimethoxyfenyl)methyl] (2-fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]-3-hydroxy-

cyklopentyl]oxy]octové	(0, 33	g) ·
NMR δΗ (dg-DMSO) 7,27 -	7,11	(5H,	m)	, 6,98	(1H, d)	, 6,	54
(1H, d),	6,39 (1H, m) ,	5,23	(2H,	br	m), 5,	03 (1H,	d) ,	4,80
(3H, m),	4,20 (1H, m),	3, 95	(2H,	s)	, 3,71	(3H, s)	, 3,	66
(3H, s),	3,00 - 2,90 (3	Ή, m)	, 2,	65	(1H, m)	, 2,38	(1H,	br
m) , 2, 30	- 2,10 (2H, m)	, 1,9	5 (1	H,	m), 1,6	Í0 (2H,

sextuplet), 1,45 (1H, m) , 1,43, (9H, s), 0,90 (3H, t) .

(ii) 1,1-Dimethylethylester kyseliny 2—[[[1S— [Ια,2β,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-dimethoxyfenyl)methyl](2-fenylcyklopropyl).amino] -5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-hydroxycyklopentyl]oxy]octové (0,21 g). ‘

NMR δΗ (d₆-DMSO) 7,27 - 7,11 (5H, m) , 6,98 (1H, d) , 6,54 (1H, d), 6,40 - 6,36 (1H, m) , 5,27 (2H, m) , 4,89 (1H, d) , 4,25 (1H, m), 4,04 (2H, s), 3,88 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3, 00 - 2,90 (3H, m) , 2,67 (1H, m) , 2,37 (1H, m), 2,30 - 2,10 (2H, m), 1,61 (2H, sextuplet), 1,44 (1H, m) , 1,43 (9H, s) , 0,91. (3H, t) .

c) Semiamoniová sůl kyseliny 2-[[[1S-[la, 3β,4a(lS*,2R*)]]3-hydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino)-5-propylthio-3H 1, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentyl]oxy]octové

Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným příkladu 2, krok (b) za použití produktu z kroku (b) (i).

MS (APCI) 485 (M+H⁺, 100 %)

NMR ÓH (de-DMSO) 7,31 - 7,15 (5H, m) , 4,78 - 4, 68 (2H, m) , 4,17 (1H, m) , 3,90 (2H, s) , 3,20 (1H, m) , 2,97 - 2, 81 (2H, ·« · ····

• · • · • · • ·

m) , 2, 65 - 2,52 (1H, m) , 2,25 - 2,11 (3H, m) , 1,92-1,85 (1H, m) , 1,55 - 1,45 (3H, m) , 1,34 (1H, m), 0,81 (3H, t) .

Příklad 14

Semiamoniová sůl kyseliny 2-[[[1S-[Ια,2β,4a(1S*,2R*)]]-2hydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H1, 2, 3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentyl]oxy]octové

Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným příkladu 2, krok (b) za použití produktu z kroku (b) (ii). MS (APCI) 485 (M+H⁺ ,100 %)

NMR δΗ (dg-DMSO) 7,31 - 7,16 (5H, m), 5,21 (1H, quintet), 4,28 (1H, m) , 4,03 - 3,92 (2H, m) , 3,82 (1H, m) ,, 3,19 (1H, m) , 2, 96 - 2,83 (2H, m) , 2,64 (1H, m) , 2,41 (1H, m) , 2,16 2,08 (3H, m), 1, 54 - 1, 47 (3H, m), 1,33 (1H, m) , 0,82 (3H,

t)

Příklad 15

Kyselina 2-[[[1S-(Ια, 2β,3β,4a)]-4-[7-butylamino-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2, 3dihydroxycyklopentyl]oxy]octová

a) 5,7 -Bispropylthio-lH-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin Směs 4,5-diamino-2,6-dimerkaptopyrimidinu (25 g) , hydroxidu draselného (36,9 g) a propyljodidu (62,9 ml) ve vodě (710 ml) byla míchána po dobu 72 hodin. Produkt byl shromážděn filtrací, promyt vodou a vysušen. Látka byla převedena do směsi voda (710 ml)/ledová kyselina octová (710 ml), ochlazen na 5 °C a byl přidán roztok dusitanu sodného (9,38 g) ve vodě (109 ml), a teplota byla udržována pod 5 °C. Směs byla ponechána dosáhnout pokojové teploty a produkt byl shromážděn filtrací, promyta vodou a vysušena (28,9 g).

MS (El) 269 (M⁺) ·· 9

b) Směs (IS-cis)-4-[5,7-bispropylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-cyklopenten-l-olu a (IS-cis)-4-[5,7-bispropylthio-2H-l, 2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-2-yl]-2-cyklopenten-l-olu

K roztoku produkutu z kroku (a) (3,7 g) , (lS-cis)-4acetoxy-2-cyklopenten-l-olu (2,0 g) a triethylaminu (6 ml) v THF (100 ml) při 60 °C bylo přidáno tetrakis(trifenylphosfin)palladium (2,0 g) ve formě suspenze v THF (50 ml). Reakční směs byla míchána při 60 °C po dobu 4,5 hodiny a dále byla přečištěna (SiO₂, ethylacétát : hexan 1 : 3 jako eluční činidlo), čímž byl získán produkt jako sm.es izomeru v poměru 2

MS (APCI) 352 (M+H⁺, 100

c) [3aR- (3aa, 4a, 6a, 6aa) ] -6- [5, 7-Bispropylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-ol

Směs produktu z kroku (b) (2,0 g), 4-methylmorfolin-Noxidu (1,27 g) a oxidu osmičelého (2,5% roztok v terč.butanolu, 2,9 ml) v acetonu (110 ml) a vodě (25 ml) byla míchána při pokojové teplotě po dobu 16 hdoin. Byl přidán siřičitan sodný (2,0 g) a směs byla míchána 1 hodinu, poté byla přefiltrována přes celit a poté promyta ethylacetátem. Spojené filtráty byly odpařeny a zbytek byl rozpuštěn v acetonu (75 ml). Byla přidána kyselina tosiová (1,08 g) a 1,1-dimethoxypropan (6 ml)a směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Roztok byl odpařen a zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze byla vysušena a odpařena a zbytek byl přečištěn (SiO₂, ethylacétát : hexan 1 : 4 jako eluční činidlo), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (1,08 g).

MS (APCI) 426 (M+H⁺ ,100 %)

d) 1,1-Dimethylester kyseliny 2-[ [ [3aR-(3aa, 4α, 6a, 6aa) ]-6[5,7-bispropylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3rdioxol-4yl]oxy]octové ' .

K roztoku produktu z kroku (c) (0,36 g) v THF (10 ml) při 0 °C byl přidán hydrid sodný (60 % v oleji, 37 mg).

Směs byla míchána při 0 °C po dobu 15 minut a dále byl přidán terč.butylbromacetát (0,14 ml). Směs byla míchána při pokojové teplotě 24 hodin a poté byla přečištěna (SiO₂, ethylacetát : hexan 1 : 10 jako eluční činidlo), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (0,16 g).

MS (APCI) 482 (M+H⁺, 100 %)

e) 1,1-Dimethylethylester kyseliny 2-[[[3aR(3aa, 4α,'βα, 6aa) ] -6- [7-butylamino-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-ďimethyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-yl]oxy]octové

Směs produktu z kroku (d) (0,15 g) a n-butylaminu (5 ml) v 1,4-dioxanu (10 ml) byla míchána při pokojové teplotě 1 hodinu, odpařena a přečištěna (Si0₂, ethylacetát : hexan 1 : 5 jako’ eluční činidlo), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (0,14 g).

MS (APCI) 537 (M+H⁺, 100 %)

f) Kyselina 2- [ [ [íS- (Ια, 2β, 3β, ,4a) ]-4- [7-butylamino-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2, 3dihydroxycyklopentyl]oxy]octová

Produkt byl připraven způsobem uvedeným v příkladu 2, krok (b) za použití produktu z kroku (e).

MS (ESI) 441 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,01 (1H, t) , 4,94 (1H, q) , 4,53 (1H, m) ,

4,04	(2H,	m) ,	4, 00	(1H,	m) ,	3, 85	(1H,	m) ,	3, 50	(2H,	q)>
3,08	(2H,	m),	2,64	(1H,	m) ,	2,08	(1H,	m) ,	1, 65	(4H,	m) ,
1,34	(2H,	m),	0,99	(3H,	t),	0, 91	(3H,	t) .

• · 4 · · • ·

• · 4 4 • · β · 4 • · 4 · « 4 4 • 4 4 4 4

4-4 4 4

Příklad 16

2-[[[1S-(Ια,2β,3β,4α)]-4-[7-(Butylamino)-5-propylthio-3H1, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3dihydroxycyklopentyl]oxy]acetamid

K rozto'ku produktu z příkladu 15 (0,21 g) v

N,N-dimethylformamidu (25 ml) byl přidán roztok amoniaku v acetonitrilu (5 ml) a bromo-trispyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfátu (0,35 g). Směs byla míchána 10 minut a byl přidán N,N-diisopropylethylamin (30 pl) . Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, byla odpařena a přečištěna (Sep-pak CIS silika, gradientova eluce vodou v acetonitrilu následovaná HPLC, kolona Nova-pak® C18, 0,1% vodná kyslina trifluoroctová : acetonitril 50 : 50), čímž byla získána titulní sloučenina (0,09 g).

MS (APCI) 440 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (d₆-DMSO) 8,99 (1H, t) , 7,33 (1H, br s) , 7,18 (1H, br s), 5,20 - 5,10 (2H, br s) , 4,95 (1H, qj , 4, 57 - 4,53 (1H, m) , 4,04 - 4,02 (1H, m) , 3,88 (2H, s) , 3,81 - 3,79 (1H, m) , 3,49 (2H, q), 3,11 - 3,06 (2H, m), 2,70 - 2,60 a 2,15 2,01 (1H, m), 1,70 (2H, sextet), 1,63 (2H, quintet), 1,34 (2H, sextet), 0,99 (3H, t), 0,91 (3H, t).

Příklad 17 [1S-[1α,2β,3β,4a(lS*,2R*)]]-4-[[5-Methylthio-7-(2fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol

a) [1S-[Ια,2β,3β,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[(2Fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylsulfonyl)-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 4, krok (a) za použití produktu z příkladu 12.

. · »· ·· . IJ* · · . · « » · · * « » « « f · · . ··.. „i, , ; .

4,9 ý.·

- 43MS (APCI) 475 (M+H⁺, 100 %)

b) [ÍS-[Ια,2β,3β,4a(lS*,2R*)]]-4-[[5-Methylthio-7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol

K roztoku produkut z kroku a) (0,34 g) v THF (20 ml) byl přidán thiomethoxid sodný (0,11 g) a reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla odpařena a zbytek byl přečištěn (SiO₂, ethylacetát jako eluční činidlo), čímž byla získána titulní sloučenina (0,20 g) . MS (APCI) 415 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (de-DMSO) 9,6 (1H, d) , 7,31 - 7,16 (5H, m) , 5,11 -

5,10	.(1H,	m)	, 5,04 -	5, 01	(1H,	m)	, 4,97	(1H, d)	, 4,94 -
4, 93	(1H,	m)	, 4,68 -	4, 63	(1H,	m)	, 3,94	- 3,92	(1H, m) ,
3,79	(1H,	s)	, 3,21 -	3,18	(1H,	m)	, 2,62	- 2,57	(1H, m),
2,32	(3H,	s)	, 2,15 -	2,11	(1H,	mj	, 2,14	- 2,10	<2H, m),
1,94	- i,	87	(1H, m),	1,51	- 1,	47	(1H, m)	, 1,36	- 1,32 (1H,

m) .

Příklad 18 [ÍS-[Ια,2β,3β,4a(is*,2R*)]]-4-(5-(Methylethyl)thio-7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4, 5-d]pyrimidin3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 4, krok (b) za použití produktu z příkladu 17, krok (a).

MS (APCI) 443 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,38 (1H, d) , 7,31 - 7,16 (5H, m) , 5,11 (1H, d) , 5, 04 - 4,96 (1H, m) , 4,93 - 4,91 (1H, m) , 4,67 4,63 (1H, m), 3, 94 - 3,92 (1H, m) , 3,79 (1H, s), 3,61 (1H, sept) 3,20 - 3,16 (1H, m) , 2,62 - 2,57 (1H, m) , 2,11 - 2,07 (1H, m) , 1,93 - 1, 89 (1H, m) , 1, 60 - 1,54 (1H, m) , 1,38 1,30-(1H, m), 1,13 (3H, d), 1,07 (3Ή, d).

S ,’ .:. :

<· ·

Příklad 19 [1S[Ια,2β,3β, 4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[ [2-(4Fluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol

a) (lR-cis)-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-2cyklopentenylimidodikarbonat

K suspenzi etherem promytého hydridu sodného (60% disperze v oleji; 0,31 g) v THF (30 ml) byl přidán bis(1,1-dimethylethyl)ester kyseliny imidodikarbonové (1,84 g). Směs byla míchána při 40 °C po dobu 1 hodiny. Ke směsi byl při pokojové teplotě přidán (IS-cis)-4-acetoxy-2cyklopenten-l-ol (0,5 g) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,185 g). Reakční směs byla míchána 24 hodin a poté byla přečištěna (SiO₂, ethylacetát : hexan, 1 : 9 jako eluční činidlo), čímž byla získana sloučenina uvedená v podtitulu jako bezbarvá pevná látka (0,9 g).

NMR δΗ (d₆-DMSO) 1,43 (18H, s) , 1,61 (1H, ddd, J = 12,3, 7,7, 6,4 Hz), 2,54 (1H, dt, J = 12,6, 7,4 Hz), 4,51 - 4,57 (1H, m) , 4,86 (1H, tq, J = 8,0, 1,8 Hz), 4,91 (1H, d, J = 5,4 Hz) , 5,71 - 5,77 (2H, m) .

b) Bis(1,1-dimethylethyl)ester kyseliny [IR-(Ια,2β,3β,4a)] 2,3,4-trihydroxy-cyklopentenylimidodikarbonové

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 12, krok (f) za použití produktu z kroku (a).

NMR δΗ (dg-DMSO) 1,44 (18H, s), 1,46 - 1, 60 (1H, m) , 1,97 2,05 (1H, m) , 3,55 - 3,58 (1H, m) , 3, 66 - 3,73 (1H, m) , 4,11 - 4,21 (2H, m), 4,54 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,56 (1H, d J = 5,9 Hz), 4,82 (1H, d, J = 4,6 Hz).

c) [1S-(Ια,2β,3β,4a)]-4-[[6-Chlor-5-nitro-2-propylthio- 45 pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyklopentan-l,2,3-triol

Směs produktu z kroku (bj (0,68 g) , methanolu (10 ml) a kyseliny chlorovodíkové (2 M, 5 ml) byla míchána 24 hodin a poté byla odpařena za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán THF (10 ml) a N,N-diisopropylethylamin (1,78 ml) a poté 4,6-dichlor-5-nitro-2-propylthiopyrimidin (připravený způsobem popsaným ve WO 9703084) (0, 82 g) . Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin, poté byla ochlazna a odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn (SiO₂, ethylacetát : hexan, 7 : 3 jako eluční činidlo), čímž- byla získána sloučenina uvedená v podtitulu jako zluta pevná latka (0,47 g).

MS (APCI) 365/367 (M+H⁺, 100 %)

d) [IS-(1 α,2β, 3β,4α)]-4-[[5-Amino-6-chlor-2-propylthiopyrimidin-4-yl] amino] cyklopentan-1, 2, 3-triol'

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 12, krok (b) za použití produktu z kroku (c) .

MS (APCI) 335/337 (M+H⁺, 100 %)

e) [IS- (1 α, 2β, 3β, 4a)]-4-[7-Chlor-5-propylthio-3H-l,2,3triazol[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 12, krok (c) za použití produktu z kroku (d).

MS (APCI) 346/348 (M+H⁺) , 318 (100 %)

f) [3aS-[1(E),3aa,6α,7ηβ]]-1-[3-(4-Fluorfenyl)-l-oxo-2propenyl]-hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1benzisothiazol-2,2-dioxid

Směs 3-(4-fluorofenyl)-2-propenové kyseliny (3,0 g) a thionylchloridu (5,0 ml) byla míchána při 70 °C po dobu 1 hodiny, reakční směs byla pak odpařena za sníženého tlaku.

Zbytek byl dvakrát azeotropován dichlormethanem a poté rozpuštěn v toluenu (10 ml). K suspenzi hydridu sodného (60% disperze v oleji; 0,99 g) v toluenu (40 ml) byl přidán roztok [3aS-(3aa,βα,7ββ)]-hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6methano-2,l-benzisothiazol-2,2-dioxidu (3,89 g) v toluenu (40 ml) a směs byla míchána po dobu 30 minut. K reakční směsi byl pak roztok popsaný výše a výsledná suspenze byla míchána 16 hodin. Byla přidá voda (200 ml) a organické látky byly shromážděny a vodné extrahovány do dichlormethanu (3 x 100 ml). Organické látky byly spojeny, vysušeny a odpařeny. Rekrystalizace (ethanol) dala sloučeninu uvedenou v podtitulu jako bezbarvé jehličky (5,92 g).

MS (APCI) 364 (M+H⁺, 100 %)

g) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-l-[[2-(4Fluorfenyl)cyklopropyl]carbonyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H3a,6-methano-2,l-benzisothiazol-2,2-dioxid

Roztok diazomethanu (2,9 g) v etheru (150 ml) (připraven způsobem uvedeným v „Vogel's textbook of practical organic chemistry, 5. vydání,

Longman Scientific and Technical, str. 432) byl přidán k roztoku produktu z kroku (f) (5,90 g) a octanu palladnatého (18 mg) v dichlormethanu (350 ml) při 0°C a reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 5 hodin. Byla přidána kyselina octová (5 ml) a reakční směs byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a organické látky byly přefiltrovány přes lože oxidu křemičitého. Po odpaření za vakua byl zbytek překrystalizován (ethanol), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu jako bezbarvé jehličky (3,81 g).

MS (APCI) 378 (M+H⁺, 100 %)

h) Kyselina (lR-trans)-2-(4fluorofenyl)cyklopropankarboxylová ··· ·

Suspenze produktu z kroku (g) (3,74 g) a monohydrátu hydroxidu lithného (4,11 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) a vodě (3 ml) byla míchána při 50 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs byla odpařena za vakua, zbytek byl rozpuštěn ve vodě (100 ml), okyselen 2 N HC1 a extrahován dichlormethanem (3 x 75 ml). Organické látky bylý vysušeny a odpařeny. Přečištění (SiO₂, isohexan : diethylether 2 : 1 jako eluční činidlo) dalo sloučeninu uvedenou v podtitulu jako bezbarvou pevnou látku ( 1,78 g).

MS (APCI) 179 (M-H⁺, 100 %)

i) (IR-trans)-2-(4-Fluorfenyl)cyklopropanamin

K roztoku produktu z kroku h) (2,6 g) a triethylaminu (2,7 ml) ve směsi acetonu/vodar (10 : 1, 33 ml) při 0 °C byl během 5 minut přidán ethylchloroformat (2,0 ml) během min. Roztok byl udržován při 0 °C po dobu 0,5 h před přídavkem azidu sodného (1,52 g) ve vodě (6 ml). Po další hodině byla přidána voda (350 ml)s reakční směs byla extrahována toluenem (3 x 100 ml). Organické extrakty byly spojeny a vysušeny, poté byly zahřívány k varu pod zpětným chladičem 2 hodiny za zástěnou. Po ochlazení byla přidána

N HC1 (50 ml) a směs byla zahřívána k varu pod zpěťným chladičem po dobu 3 hodin. Byla přidána voda (150 ml) a vodná fáze byla alkalizována 2 N NaOH (aq), poté byla extrahována do dichlormethanu (3 x 100 ml). Organická fáze byla vysušena a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu jako bezbrvý olej (1,31 g).

NMR δΗ (CDC1₃) 0, 88 - 0, 95 (1H, m) , 0, 99 - 1,06 (1H, m) , 1,81 - 1,87 (1H, m) , 2,47 - 2,52 (1H, m) , 6, 90 - 7,00 (4H, m) .

j) [lS-(la, 2β,3β,4α(1S*,2R*)]-4-[7-[[2-(4Fluorofenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol • · • ·

Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 12, krok (e) za použití produktu z kroku (e) a kroku (i).

MS (APCI) 461 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (dg-DMSO) 0,99 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,29 - 2,15 (6H, m) , 2,55 - 2, 63 (1H, m) , 2,81 - 3,15 (2H, m) , 3,14 - 3,33 (1H, m) , 3,78 (1H, br s) , 3,93 (1H, br s) , 4,66 (1H, br s) , 4,92 - 5,12 (4H, m) , 7,11 - 7,26 (4H, m) , 9,33 (1H, d,

J = 4,2 Hz) .

Příklad 20 [1S-[Ια,2β,3β, 4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4Methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-trioi

a) [IR-(trans)]-2-(4-Methoxyfenyl)cyklopropankarboxylová kyselina

K roztoku dimeru dichlor(p-cymen)ruthenia (II) (250 mg) a 2,6-bis[(4S)isopropyl-2-oxazolin-2-yl]pyridinu (240 mg) v dichlormethanu (150 ml) při pokojové teplotě byl přidán 4-vinylanisol (25 g). K tomuto roztoku byl během 6 hodin přidán ethyldiazoacetát (5,0 g). Roztok byl udržován při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, poté byl zředěn i-hexanem (200 ml) a přefiltrován přes lože siliky (50 g) s dalšími 250 ml směsi 1 : 1 i-hexan/dichlormethan. Filtrát byl odpařen a zbytek byl rozpuštěn v methanolu (100 ml) a byl přidán LiOH (4 g) ve vodě (10 ml), směs byla poté vařena pod zpětným chladičem 4 h. Výsledný roztok byl odpařen, čímž byla získána bezarvá pevná látka, která byla promyta směsí ether/i-hexan 1 : 1 (100 ml). Pevná látka byla triturována s 2 N HCl a sraženina byla shromážděna, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (5,06 g). MS (APCI) 191 (M-H⁺, 100 %)

b) [IR-(trans)]-2-(4-Methoxyfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1)

Amin byl připraven způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (i) za použití produktu z kroku (a). Amin byl rozpuštěn v ethanolu (5 ml) a byl přidán roztok kyseliny L-vinné (0,75 g) v ethanolu (5 ml). Po 20 minutách byla pevná látka shromážděna a rekrystalizována (isopropanol/voda 3 : 1), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu jako bezbarvé jehličky.

Teplota tání 192 až 193 °C.

NMR δΗ (dg-DMSO) 7,05 (2H, d) , 6,85 (2H, d), 3,91 (2H, s) , 3,71 (3H, s), 2,70 - 2, 60 (1K, m) , 2,15 - 2,07 (1H, m) 1,22 - 1,08 (1Ή, m) , 1,03 (1H, dd) .

c) [1S-[Ια,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2- (4Methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol

Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 12, krok (e) za použití produktu z kroku (b) a produktu z příkladu 19, krok (e).

MS (APCI) 473 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (dg-DMSO) 0,83 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,20 - 2,25 (6H, m) , 2,50 - 2,60 (1H, m) , 2,81 - 3,04 (2H, m) , 3,06 - 3,17 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,73 (1H, br s), 3,91 - 3,98 (1H, m) , 4,60 - 4,70 (1H, m) , 4,90 - 5,13 (4H,. m) , 6,86 (2H, d,

J = 8,7 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,7 Hz), 9,30 (1H, d, J = 4,2 Hz) .

Příklad 21 [1S-[Ια,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4Methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-tríol * ···· • · · ♦ · · « • »··· «I · • ě

a) Kyselina (lR-trans)-2-(4Methylfenyl)cyklopropankarboxylová

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 20, krok a) za použití 4-methyl-lethenylbenzenu.

MS (APCI) 175 (M-H⁺, 100 %)

b) (lR-trans) -2- (4-Methylfenyl) cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1)

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 20, krok b) za použití produktu z kroku (a).

NMR δΗ	(a6“DMSO) 7,	08 (2H, d)	. 7 nn í?ií.
2,75 -	65 (1H, m) ,	2,50 (3H,	s) , 2,30-
1,22 (	1H, m) ,' 1,09	(1H, dd).

d) , 3,98 (2H, s), 2,20 (1H, m) 1,30

c) [IS-[Ια,2β, 3β, 4 a (IS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4Methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol

Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (a), za použití produktů z kroku (b) a příkladu 19, krok (e).

MS (APCI) 457 (M+H⁺, 100 %)

NM	R δΗ	(de-DMSO)	0, 99	(3H, t, J = 7,2 Hz) ,	1,30	- 1,40 (1H,
m)	z 1,	45 - 1,54	(1H,	m) , 1,50 a 1,70 (2H,	sex,	J = 7,2Hz),
1,	87 -	1,94 (1H,	m) ,	2,07 - 2,12 (1H, m),	2,27	(3H, s),
2/	54 -	2,61 (1H,	m) ,	2, 83 - 2, 99 (2H, m) ,	3,15	- 3,17 (1H,
m)	Z 3,	78 (1H, br	s) ,	3,93 (1H, br s) ,4,66	- 4, 67 (1H, m) , '
4,	91 -	5,11 (4H,	m), '	7, 09 (4H, br s) , 9, 35	(1H,	br s)

Příklad 22 · [IS-[Ια,2β,3β,4a(IS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4Chlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol ··· ·* · ·· ·· • ··· · «·· * · · · · · « · '«I • · · ······· · « i· · · · · · 9 ·

a) [IR-[Ια(S*),2β]]-N-[2-(4-Chlorfenyl)cyklopropyl]-2methoxy-2-fenyl-acetamid a [ÍS-[la(R*),2β]]-N-[2-(4chlorfenyl)cyklopropyl]-2-methoxy-2-fenylacetamid

Oxalylchlorid (4,00 ml) byl přidán k roztoku kyseliny (S)-a-methoxyfenyloctové (2,00 g) v dichlormethanu (100 ml)/DMF (10 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 4 hodiny, poté byla odpařena a zbytek byl azeotropován s dichlormethanem (3 x 10 ml). Výsledný olej byl převeden do dichlormethanu (4 ml) a podroben reakci s roztokem 2-(4-chlorfenyl)cyklopropylaminu (připraveného způsobem popsaným v C. Kaiser a kol., J. Med. Pharm. Bul., 1962, 5, 1243) (1,86 g) v pyridinu (8 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 30 minut a poté byla rozdělena mezi dichlormethan (500 ml) a vodu (500 ml). Organická fáze byla vysušena a odpařena a zbytek byl přečištěn (SiO₂, isohexan : ethylacetát : kyselina octová 66 : 33 : 1), čímž byl získán [ÍS-[la(R*) , 2β]]-N-[2-(4chlorfenyl)cyklopropyl]- 2-methoxy-2-fenylacetamid (1,23 g).

MS (APCI, negativní ionizace) 314 (M-H+, 100 %)

Další eluce na koloně dala [IR-[la(S*),2β]]-N-[2-(4chlorfenyl)cyklopropyl]-2-methoxy-2-fenylacetamid (1,40 g), MS (APCI, negativní ionizace) 314 (M-H⁺, 100 %) .

b) (lR-trans)-2-(4-Chlorfenyl)-cyklopropanamine

Roztok [IR-[la(S*),2β]]-N-[2-(4chlorfenyl)cyklopropyl]-2-methoxy-2-fenylacetamidu (1,10 g) (připraveného způsobem popsaným v kroku (a)) v 1,4-dioxanu (20 ml) obsahující 5 M HCl (aq) (40 ml) byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Reakční směs byla odpařena a zbytek byl rozdělen mezi vodu a diethylether. Vodná fáze byla podrobena reakci s 2 M vodným roztokem hydroxidu sodného (100 ml) a poté byla extrahována «·· * '9 * · · · · 9 · • · · · · · · · ·· ··«« ..·< · 9 «ι r« • · * · · · · · 9 · · · 9, · » _r ··«'»♦.

diethyletherem (2 x 100 ml) . Organická fáze byla odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (0,55 g). Optická rotace -138,3° (c = 0,2, methanol).

c) [1S-[Ια,2β,3β,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4Chlorfenyl) cyklopropyl] amino] -5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl] cyklopentan-1,2, 3-triol

Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 12, krok (e), za použití produktu z kroku (b) a příkladu 19, krok (e).

MS	(APCI) 477/47!	9 (M+	H⁺, 100	%)
NMR	δΗ (d₆-DMSO)	0, 99	(3H, t,	r J = 7,2	Hz), 1,30 - 1,40 (1H,
m) ,	1,48 a 1, 68	(2H,	sex, J	= 7,2 Hz)	, 1,52 - 1,60 (1H, m) ,
1,8	7 - 1,94 (1H,	m) ,	2,10 -	2,15 (1H,	m) , 2,50 - 2, 60 (1H,·
m) ,	2,76 - 3,15	(2H,	m), 3,1	.3 - 3,21	(1H, m), 3,73 (1H, br
s) ,	3,93 (1H, br	s) ,	4, 60 -	4,68 (1H,	m), 4,89- 5,11 (4H,
m) ,	7,22 (2H, d,	J =	8,4 Hz)	, 7,33 (2	H, d, J = 8,4 Hz) ,
9,3	5 (1H, br s) .

Příklad 23

2-[[[1S-[Ια,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-2,3-Dihydroxy-4-[7-[(2fenylcyklopropyl) amino] -5-propylthio-3H-l, 2, 3-triazolo [4,5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentyl]oxy]acetamid

a) [3aR-[3aa,4a, 6a(lR*,2S*), 6aa) ] ]-6-[7-[N-[ (2,4Dimethoxyfenyl) methyl- (2-fenylcyklopropyl) amino] -5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-ol

K roztoku produktu z příkladu 12, krok (f) (4,50 g) v acetonu (100 ml) byly přidány 2,2-dimethoxypropan (12,60 ml) a kyselina p-toluenesulfonová (2,34 g) a reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Přečištění (S1O2, ethylacetát : isohexan 2 : 7 jako eluční činidlo) dalo sloučeninu uvedenou v podtitulu (4,34 g).

- 53 MS (APCI) 633 (M+H⁺, 100 %)

b) 1,1-Dimethylethylester kyseliny 2-[[[3aR [3a,4a,6a,6aa (IR*, 2S*) ] ] -6- [7- [N- (2, 4-dimethoxyfenyl)methyl(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-yl]oxy]octové

K roztoku produktu z kroku (a) (0,40 g) v toluenu (3,00 ml) byl přidán 5 M NaOH (3,00 ml) a tetrabutylamoniumbromid (31 mg) . Reakční směs byla míchána po dobu 30 minut, poté byl přidán dimethylsulfoxid (0,18 ml) a 1,l-dimethylethyl-2-bromacetát a mícháni pokračovalo další 4 hodiny. Toluenová vrstva byla oddělena a odpařena. Přečištění (SiO₂, ethylacetát : isohexane 1 : 3 jako eluční činidlo) vedlo ke sloučenině uvedné v podtitulu (0,41 g) .

MS (APCI) 747 (M+H⁺, 100 %)

c) Kyselina 2- [ [1S- [1α,2β, 3β, 4α (1S*, 2R*) ] ] -2,3-dihydroxy-4[6-[7-(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl-cyklopent-l-yl]oxy]octová

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 2, krok (b) .

MS (APCI) 501 (M+H⁺, 100 %)

d) 2-[ [ [1S-[1α,2β, 3β, 4a (1S*, 2R*) ] ]-2,3-Dihydroxy-4-[7-[ (2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3-triazolo[4, 5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentyl]oxy]acetamid

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 16 za použití produktu z kroku (c). Přečištění (HPLC, kolona Novapak® C 18, 0,1% vodný octan amonný : acetonitril, 63 : 37) vedlo k titulní sloučenině (0,04 g). MS (APCI) 501 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (ds-DMSO) 9,35 (1H, d) , 7,33 - 7,16 (7H, m) , 5,20 ··♦· • · · · · ·.' · ·· • · · · · · · · · • 9 '9 ······· · » · · 9 φ 9 9 9 9 ··· · *· · .99. 99 (2H, br m), 5,00 - 4,90 (1H, q) , 4,55 (1H, m) , 4,05 (1H, br s), 3,85 (2H, s), 3,80 (1H, m) , 3,20 (1H, brm), 3,15 (1H, m) , 3,00 - 2,90 (1H, m) , 1,91 (1H, m) , 1,51 (3H, m) , 1,31 (1H, m) , 0,81 (3H, t) .

Příklad 24 [lS-[la,2β,3β, 4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3Methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol

a) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa )]-6-Amino-tetrahydro-2,2-dimethyl4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-ol, hydrochlorid

Produkt z příkladu 19, krok (b) (17,37 g) v 6 M HC1 (100 ml) a methanol (500 ml) byly míchány 18 hodin. Směs byla odpařena a poté azeotropována s toluenem (4 x 200 ml), čímž byl získán bezbarvý prášek (8,67 g). Tato pevná látka byla suspendována v acetonu (250 ml) obsahujícím

2,2-dimethoxypropan (25 ml) a konc. HC1 (0,2 ml), poté byla směs zahřívána k varu pod zpětným chledičem po dobu 2 hodin. Směs byla ochlazena, odpařena a azeotropována s toluenem (3 x 200 ml) . Zbytek byl rozpuštěn v 20% vodné kyselině octové a míchán po dobu 2 hodin. Směs byla odpařena a azeotropována s toluenem (4 x 200 ml) , čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (10,1 g).

MS (APCI) 174 (M+H⁺, 100 %)

b) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6- [ [6-Chlor-5-nitro-2-propylthiopyrimidin-4-yl]amino]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-ol

Roztok produktu z kroku (a) (10,0 g) a N,řídi i sopr opyl ethyl aminu (35 ml) v THF (600 ml) byl míchán 1 hodinu. Směs byla přefiltrována a roztok byl přidán během 1 hodiny k roztoku 4,6-dichlor-5-nitro-2propylthiopyrimidinu (připraven způsobem popsaným ve WO 9703084) (25,57 g) v THF (1000 ml) a směs byla míchána ··

další 2 hodiny. Objem rozpouštědla byl snížen za vakua a byl přidán ethylacetát (1000 ml). Směs byla promyta vodou organické vrstvy byly vysušeny (MgSO₄), odpařeny a přečištěny (SiO₂, isohexan - ethylacetát jako eluční činidlo), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (14,22 g).

MS (APCI) 405 (M+H⁺, 100 %)

c) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[[5-Amino-6-chlor-2propylthiopyrimidin-4-yl] amino] -tetrahydro-2,2-dimethyl-4H cyklopenta-1,3-dioxol-4-ol

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 12, krok (c) za použití produktu z kroku (b).

MS (TIPCI) 375 (M+H⁺, 100 %)

d) [3aR -(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-Chlor-5-propylthio-3H-l,2,3 triazol[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-ol

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 12, krok (c) za použití produktu z kroku (c).

MS (APCI) 386 (M+H⁺, 100 %)

e) (lR-trans)-2-(3-Methoxyfenyl)cyklopropanamin, hydrochlorid

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (i) za použití (lR-trans)-2-(3-methoxyfenyl)cyklopropankarboxylové kyseliny (připravené způsobem uvedeným Vallgaarda a kol., J. Chem. Soc., Perkin'Trans. 1, 1994, 461 - 470). Produkt byl převeden do 2 N HCI a lyofilizován, čímž byla získána hydrochloridová sůl.

MS (APCI) 164 (M+H⁺) .

f) [1S-[Ια, 2β, 3β, 4a(lS*, 2R*)]]-4-[7-{[2-(3Methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol

K suspenzi produktu z kroku (d) (0,40 g) a kroku (e) (0,28 g) v dichlormethanu (20 ml) byl přidán N,N-diisopropylethylamin (0,89 ml), výsledný roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 7 hodin. Reakční směs byla odpařena a zbytek byl převeden do směsi methanolu (45 ml)/2 N HCI (5 ml), tento roztok byl poté míchán při pokojové teplotě 16 hodin. Reakční směs byla poté odpřena a zbytek byl rozdělen mezi vodu (50 ml) a dichlormethan (50 ml), organické látky byly vyvsušeny (síranem hořečnatým), přefiltrovány a odpařeny. Produkt byl

přečištěn (HPLC,	kolona Novapak C18,	0,1%	vodný octan
amonný : acetoni	trii,	50 : 50), čímž	byla	získána titulní
sloučenina (0,44	g) ·
MS (APCI) 473 (M	+H⁺,	100 %)
NMR δΗ (d₆-DMSO)	9, 39	(1H, d, J = 4,0	Hz) ,	7,23 - ’6,81 (4H,
m) , 5,17- 4,97	(4H,	m) , 4,74-4,69	(1H,	m) , 4,00 (1H, br
s), 3,84 (1H, br	S) ,	3,79 (3H, hr s),	3,29 - 3,26 (1H, m),
3, 06 - 2,87 (2H,	m) ,	2, 69 - 2,61 (1H,	m) ,	2,19 - 2,14 (1H,
m) , 2,00 - 1,94	(1H,	m) , 1,76- 1,51	(3H,	m) , 1,42 - 1,29
(1H, m), 0,87 a	1,05	(3H, t, J = 7,6	Hz) .
Příklad 25
[1S-[Ια, 2β, 3β, 4cí	(1S*,	2R*)]]-4-[7-[[2-	-(3-

Methyifenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol

a) Kyselina (lR-trans)-2-(3methylfenyl)cyklopropankarboxylová

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 20, krok (a), za l-ethenyl-3-methylbenzenu.

MS (APCI) 175 (M-H⁺, 100 %)

b) (lR-trans)-2-(3-Methylfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutanedioat (1 : 1) »

Sloučenina byla připravena způsobem, uvedeným v příkladu 20, krok (b), za použití produktu z kroku (a). NMR ÓH (d₆-DMSO) 7,17 (1H, t) , 6,98 (1H, d) , 6,93 - 6,89 (2H, m) , 3,93 (2H, s), 2,70 - 2, 66 (1H, m) , 2,27 (3H, s) , 2,13 -2,08 (1H, m) , 1,24 - 1,19 (1H, m) , 1,19 - 1,09 (1H, m) .

c) [1S-[Ια,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3Methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol

Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 24, krok (f), za použití produktů z kroku (b) a

příkladu 24, krok (d).
MS (APCI) 457 (M+H⁺,	100%)’
NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,33	(1H, s), 7,19 - 7,14	(1H, m) , 7,04-
6,96 (3H, m), 5,12 -	5,10 (1H, m), 5,03 -	4, 97 (1H, m) ,
4, 94 - 4, 92 (1H, m) ,	4,92 - 4,90 (1H, m) ,	4,69 - 4, 64 (1H,
m) , 3, 94 - 3, 92 (1H,	m) , 3,78 (1H, s) , 3,20 - 3,17 (1H, m) ,
2, 97 - 2,85 (2H, m),	2, 62 - .2,58 (1H, m) ,	2,29 (3H, s),
2,05 - 2,10 (1H, m) ,	1,97 - 1,83 (1H,m),	1,54 - 1, 47 (2H,
m), 0,84 - 0,79 (3H,	t) .

Příklad 26 (1S-[Ια,2β,3β,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3Chlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol

a) [3aS- [1 (Ε) , 33α,6α,73β] ] -1- [3- (3-Chlorfenyl) -l-oxo-2propenyl]-hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1benzisothiazol-2,2-dioxid • · • · · · • · · · · • * · ···· • · · · • ·* ♦ • · · · • · · ·

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v přikladu 19, krok (f) za použiti kyseliny 3-(3-chlorfenyl)-2-propenové.

MS (APCI) 382/380 (M+H⁺) , 153 (100.%)

b) [3aS-[l(lS*,2S*),3aa, 6a, 7aP]]-l-[ £2-(3Chlorfenyl)cyklopropyl]karbonyl]hexahydro-8,8-dimethyl-3H3a,6-methano-2,l-benzisothiazol-2,2-dioxid

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v přikladu 19, krok (g) za použiti produktu z kroku (a).

MS (APCI) 396/394 (M+H⁺) , 411 (100 %)

c) Kyselina (lR-trans)-2-(3-chlorfenyl)cyklopropankarboxylová

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (h) za použití produktu z kroku (b) .

MS (APCI) 195/197 (M-H⁺) , 195 (100 %)

d) [IR-trans]-2-(3-Chlorfenyl)cyklopropylamin, [R-(R*,R*j]2,3-dihydroxýbutandioat (1:1)

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 20, krok (b) za použití produktu z kroku (c).

NMR-δΗ (d₆-DMSO) 1,13 - 1,23 (2H, m) , 2,10 - 2,20 (1H, m) , 2,70 - 2,74 (1H, m) , 3,95 (2H, s) , 7, 08 - 7, 32 (4H, m)

e) [1S-[Ια,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3Chlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol

Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 24, krok (f), za použití produktů z kroku (d) a příkladu 24, krok (d).

·· · ·· · · · · • · · · · · • · · · · *·«· • · · · · ··· · ·· · ·· • · · ·

9 9 9 · 9 ·

9 9 9

99

MS (APCI) 477/479 (M+H⁺) , 477 (100 %)

NMR δΗ (d₆-DMSO) 7,33 - 7,15 (4H, m), 5, 00 - 4, 93 (1H, m) ,

4, 68 - 4, 65 (1H, m) , 3,94 (1H, br s) , 3,79 (1H, br s) , 3,20 (1H, br s), 2, 97 - 2,79 (2H, m) , 2, 64 - 2, 56 (1H, m) , 2,26 -2,13 (1H, m) , 1,92-1, 88 (1H, m) , 1,70 - 1,40 (4H, m) , 0,98 (3H, t, J = 7,2 Hz).

Příklad 27 [1S-[1α,2β, 3β, 4a(lS*,2R*) ] ]-4-[7- [ [2-(3Nitrofenyl)cyklopropyl}amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-, 2,3-triol

a) Kyselina (lR-trans)-2-(3-nitrofenyl)cyklopropankárboxylová

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 20, krok (a), za použití 3-nitrostyrenu.

MS (APCI) 206 (M-H⁺, 100 %)

b) (lR-trans)-2-(3-Nitrofenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1)

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 20, krok (b), za použití produktu z kroku (a). NMR δΗ (dg-DMSO) 8, 06 - 7,98 (2H, m) , 7, 62 - 7,53 (2H, m) , 4,00 (2H, s), 2,84 - 2,77 (1H, m), 2,41-2,34 (1H, m), 1,41 -32 (1H, m), 1,32 - 1,23 (1H, m).

c) [3aR-[3aa,4a,6a(IR*, 2S*),6aa]]-6-[7-[2-[(3Nitrofenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4Hcyklopentan-1,3-dioxol-4-ol»

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (a), za použití produktů z kroku (b) a příkladu 24, krok (b).

• ···* , ·· · ·· ·· ·· · · · · · · 9 · • · * β · · · · · · • · · · · ··«· 9 · · · φ • · ··· · · · · ··· · ·· * «· ··

d) [1S-[1 α,2 β, 3 p,4a(lS*,2R*) ] ]-4-[7-[ [2-(3Nitrofenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (b), za použití produktu z kroku (c). Teplota tání 112 až 114 °C

MS (APCI) 488 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (de-DMSO),	9,43	(1H, d), 8,08 - 8,01	(2H,	m) , 7,70 -
7,56 (1H, m) , 5,	13 -	4,87 (4H, m) , 4,69 —	4, 60	/ 1 tt \ tm, m; ,
3,97 - 3,76 (2H,	m) ,	3, 31 - 3, 04 (1H,. m) ,	2, 93	- 2,77 (2H,
m) , 2,54- 2,51	(1H,	m) , 2,38 - 2,28 (1H,	m) 1,	97 - 1,88
(2H, m) , 1,63 -	1,38	(3H, m), 0,76 (3H, t)	•

Příklad 28 [1S-[(1α,2β, 3 β,4α (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4Fenoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol

a) Kyselina (IR-trans)-2-(4fenoxyfenyl)cyklopropankarboxylová

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 20, krok (a), za použití l-ethenyl-4fenoxybenzenu.

b) (IR-trans)-2-(4-Fenoxyfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1)

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 20, krok (b), za použití produktu z kroku (a).

c) [1S-(1α,2β, 3β, 4a(lS*,2R*) J-4-[7-[ [2- (4Fenoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 24, krok (f), za použití produktů z kroku (b) a produktu z příkladu 24, krok (d). MS (APCI) 534 (M+H⁺, -100 %)

NMR	δΗ (dg-DMSO)	9, 35	(1H, d) , 7,41 - 7,35	(2H, m),	7,25 -
7,22	(2H, m), 7,	¹⁴	7, 09 (1H, m), 6,99 -	6,94 (4H,	m) ,
5, 12	- 5,11(1H,	m) , í	j, 04 - 5,O1(1H, m) , 4,	94 - 4,91	(2H,
m) ,	4,67 - 4, 64	(1H,	m) , 3, 94 - 3, 92 (1H,	m) , 3,80	(1H, s)
3,20	- 3,17 (1H,	m) ,	2, 99 - 2, 87 (2H, s),	2, 62 - 2,	57 (1H,
m) ,	2,19 - 2,10	(1H,	m) , 1,99 - 1,90 (1H,	m)/ 1,56	- 1,49
(2H,	m) , 1,32 -	1, 30	(1H, m), 0,85 (3H, t)

Příklad 29 [ÍS-[Ια, 2β,.3β, 4a(lS*, 2R*) ] ]-4-[7-[[2-(3Fenoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1, 2, 3-triol

a) ,l-Ethenyl-3-fenoxybenzen

Suspenze trifenylmethylfosfoniumbromidu (25,23 g) a terc.butoxidu hořečnatého (1M roztok v tetrahydrofuranu) (75, 67 ml) byla míchána při 0 °C. po dobu 0,5 hodiny. Do této směsi byl přidán roztok 3-fenoxybenzaldehydu (10,0 g) v THF (10 ml) a reakční směs byla míchána při 0 °C 4 hodiny. Byl přidán roztok chloridu amonného a směs byla extrahována diethyletherem. Organické extrakty byly spojeny, promyty vodou, vysušeny a odpařeny. Přečištění (SiO₂, isohexan : ethylacetát 4 : 1 jako eluční činidlo) dalo sloučeninu uvedenou v podtitulu (7,12 g).

NMR δΗ (CDC1₃) 7,78 - 7, 65 (1H, m), 7,58 - 7,41 (1H, m) , 7,36 - 7,26 (3H, m) , 7,16 - 7, 06 (2H, m) , 7,04 - 7, 00 (2H, m) , 6,92 - 6, 88 (1H, m) , 6,72 - 6, 62 (1H, m), 5,75 (1H, d) , 5, 27 ,(1H, m) . ·

b) Kyselina (lR-trans)-2-(3fenoxyfenyl)cyklopropankarboxylová

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 20, krok (a), za použití produktu z kroku (a). MS (APCI) 253 (M-H⁺, 100 %)

c) (lR-trans)-2-(3-Fenoxyfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1:1)

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 20, krok (a), za použití produktu z kroku (a).

NMR δΗ	(de-DMSO)	7, 42 - 7,36 (2H, m) , 7,31 - 7,25 (1H, m) ,
7,16 -	7,11 (1H,	m) ,	7,	00 - 6,96 (2H, m),	6, 90 - 6, 88 (1H,
m) , 6,	81 - 6,77	(2H,	m)	, 3,94 (2H, s), 2,71 - 2,66 (1H, m)
2,14 -	2,11 (1H,	m) ,	1,	26 - 1,20 (1H, m) ,	1,15-1,11 (1H,

m) .

d) [1S- [1α,2β_ζ 3β, 4a(lS*,2R*) ] ]-4- [7 -[[2-(3Fenoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1; 2, 3-triol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 24, krok (f), za použití produktu z kroku (c) a produktu z příkladu 24, krok (d).

MS	(APCI) 534 (M+H⁺,	100 %)
NM	R δΗ (de-DMSO) 9,35	(1H,	d), 7,41	-	7,36	(2H,	m) , 7,32	-
7,	27 (1H, t), 7,15 -	7,10	(1H, m),	7,	01 -	6, 95	(3H,	m) ,
6,	90 (1H, m) , 6,82 -	6, 79	(1H, m),	5,	12 -	5,10	(1H,	m) ,
5,	03 - 5,01 (1H, m) ,	4, 93	- 4,91 (2	!H,	m),	4, 68	- 4,	64 (	1H
m)	, 3, 94 - 3, 92 (1H,	m) , 3	<78 (1H,	s)	, 3,2	iO (1H	, m)	' ,²'	97
2,	85 (2H, m), 2,61-	2,57	(1H, m) ,	2,	18 -	2,13	(1H,	m) ,

1, 96 - 1, 92 (1H, m) 1,55 - 1, 47 (2H, m) , 1,35 - 1,32 (1H, m) , 0,83 (3H, t) .

Příklad 30 [1S-[1α,2β,3β, 4a(lS*,2R*)]-4-[7-[ [2-(3Aminofenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol

Suspenze 5% palladia na aktivním uhlí (40 mg) a • * • · • · · · produktu z přikladu 27, krok (d) (114 mg) v ethanolu (10 ml) byla míchána pod tlakem dvou atmosfér vodíku po dobu 20 hodin. Směs byla přefiltrována a přečištěna (SiO₂, isohexan : aceton, 1 : 1 jako získána titulní sloučenia (71 Teplota tání 105 až 107 °C MS (APCI) 458 (M+H⁺, 100 %) eluční činidlo), čímž byla mg) .

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,27	(1H,	d),
(3H, m),	5,16 - 5,07	(1H,	m) ,
4,59 (1H,	m) , 3,95-	3, 90	(1H
3,21 - 2,	83 (3H, m),	2, 64	- 2
m) , 1,72	- 1,11 (4H,	m) ,	0,86

6, 91 (1H, t), 6,39 - 6, 29

5,06 - 4,88	(5H,	m) , 4,70-
m) , 3,84 -	3,75	(1H, m),
53 (1H, m),	2,02	- 1,87 (2H,
(3H, t) .

Příklad 31 [1S—(Ια,2a,3β,5β)]-3-{7-(Butylamino)-5-propylthio-3H-l,2,3 triazolo[4-d]pyrimidin-3-yl]-5-(3hydroxypropoxy)cyklopentan-1,2-diol

a) N-Butyl-(2,4-dimethoxyfenyl)methanamin

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 12, krok (d) za použití butylaminu.

NMR δΗ (CDC1₃) O,9O (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,33 (2H, sextet, = 7,2 Hz), 1,48 (2H, m) , 2,57 (2H, m), 3,71 (2H, m) , 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,41 - 6,46 (2H, m) , 7,12 (1H, d,

J = 8,1 Hz).

b) (lS-cis)-4-[7-[N-Butyl-[(2,4dimethoxyfenyl)methyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-cyklopenten-l-ol

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 12, krok (e), za použití produktů z kroku (a) a příkladu 12, krok (c) .

MS (APCI) 499 (M+H⁺, 100 %)

c) [3aR- (3aa,4a,6a,6aa) ] -6- [7- [N-Butyl- [ (2, 4dimethoxyfenyl)methyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol--4-ol

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 15, krok (c), za použití produktu z kroku (b).

MS (APCI) 573 (M+H⁺, 100 %)

d) [3aS- (3aa,4a,6a,6aa) ] -N-Butyl-N- [2,4(dimethoxyfenyl)methyl]-3-[[[(tetrahydro-2H-pyran-2yl)oxy]propyl]oxy]-2,2-diměthyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4 yl]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin , Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 13, krok (a), za použití produktu z kroku (c) a 2-(3-brompropoxy)-2Htetrahydropyranu kromě toho, že reakce byla ponechána probíhat 18 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. MS (APCI) 715 (M+H⁺, 100 %)

e) [ISt(Ια,2a,3β,5β)]-3-[7-Butylamino-5-propylthio-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(3hydroxypropoxy)cyklopentan-1,2-diol

Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 2, krok (b), za použití produktu z kroku (d). MS (APCI) 441 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (d₆-DMSO) 0,91 (3H, t, J = 7,5 Hz) , 0,99 (3H, t,

J =	7,5 Hz), 1,34 (2H, sextet, J	= 7,2	Hz), 1,	58 - 1,74
(6H,	m), 2,02 (1H, m) , 2,62 (1H,.	m) , 3	,08 (2H,	m), 3,44 -
3, 56	(6H, m), 3,70 (1H, m), 3,91	(1H,	m), 4,40	(1H, t,
J =	5,1 Hz) , 4,54 - 4,59 (1H, m)	, 4,95	(1H, q,	J = 9, 0 Hz)
5, 03	(1H, d, J = 3,9 Hz) , 5,10 (	1H, d,	J = 6,3	Hz), 8,97 a
8, 60	(1H, t, J = 5,4 Hz).

Příklad 32 [lS-[la, 2α, 3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethoxy)-5-[7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3-triazolo[4,5

d)pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

a) N-[2, 4-(Dimethoxyfenyl)methyl]-N-(2-fenylcyklopropyl)-3 [3aS- [3aa,4a (1S*, 2R*) , 6a,6aa) ] - [ [ [ (tetrahydro-2H-pyran-2yl)oxy]ethyl]oxy]-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4yl]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 31, krok (d) za použití produktu z příkladu 23, krok (a) a 2-(2-bromethoxy)-2Htetrahydropyranu (připraven způsobem uvedeným v K. F. Bemady a kol., J., Org. Chem., 1979, 44, 1438).

MS (APCI) 7 61 (M+H⁺, 100 %)

b) [1S-[Ια,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethoxy)-5-[7[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1, 2-diol

Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 2, krok (b), za použití produktu z kroku (a).

MS (APCI) 487 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (DMSO-d₆) 9,36 (1H, d, 4,0 Hz), 7,31 - 7,27 (2H, m) , 7,20 - 7,16 (3H, m) , 5,13 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,06 (1H, d J = 4,0 Hz), 4,97 (1H, q, J = 9,2Hz), 4, 63 - 4, 55 (2H, m) , 3,94 (1H, br), 3,75 (1H, m) , 3, 52 - 3, 47 (4H, m) , 3,21 (1H m) , 2, 96 - 2, 93 (1H, m) , 2,85 - 2, 82 (1H, m) , 2,58 - 2,70 (1H, m) , 2,13 (1H, m), 2,03 (1H, m), 1,54 - 1,46 (3H, m), 1,36 - 1,31 (1H, m) , 0,80 (3H, t, J = 7,6 Hz).

Příklad 33 [1S- [Ια, 2a,3β, 5β(1S*,2R*)]]-3-Hydroxymethyl-5-[7-[[2-(4methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3···· triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa]-Tetrahydro-6-[7-[[2-(4methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta1,3-dioxol-4-methariol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (b) za použití produktu z příkladu 20, krok (b) .

MS (ARCI) 527 (M+H⁺, 100 %) .

b) [1S-[Ια,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-Hydroxymethyl-5-[7-[[2-(4 methoxyfenyl) cyklopropyl] amino ] -5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (b), za použití produktu z kroku (a).

MS (APCI) 487 (M+H⁺, 100 %) ·

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,28 (1H, d) , 7,14 (4H, d) , 6, 85 (2H, d) ,

5,00 - 4,95 (2H, m) , 4,75 - 4,68 (2H, m) , 4,47 - 4,40 (1H,<

m) , 3,88 (1H, q) , 3,73 (3H, s), 3, 50 - 3/40 (2H, m) , 3,13 2,80 (3H, m), 2,27 - 2,02 (3H, m), 1,90 - 1,77 (1H, m) ,

1, 60 - 1,40 (3H, m) , 1,28 - 1,20 (1H, m) , 0,85 (3H, t).

Příklad 34 [IR-[la,2a,3b(IR*,2S*),5b]]-3-[7-[[(2-(4Chlorfenyl)cyklopropyl)]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethyl-cyklopentan

1,2-diol

a) [3aR- [3aa,4a,6a (IR*, 2S*) , 6aa]-6- [7- [ [2- (4Chlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl)-tetrahydro-2,2-dimethyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-methanol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným ·· 9 ·· v příkladu 1, krok (a), za použití produktu z příkladu 22, krok (b) a 1,3-dioxanu jako rozpouštdla.

MS (APCI)	531	(M+H⁺,	100 %)
NMR δΗ (C	DC1₃)	7,31 -	7,13 (4H, m) ,	5,28 -	5,15 (2H, m) ,
4,72 - 4,	69 (	1H, m),	3, 82 - 3, 65 (	2H, t),	3,06 - 3,01 (2H
m) , 2,62	- 2,	45 (2H,	m)_v 2,45 - 2,	28 (1H,	m) , 2,21 - 2,07
(1H, m),	2, 01	- 2,00	(1H, m) , 1,68	- 1, 60	(1H, m) , 1,58
(3H, s),	1, 40	- 1,35	(2H, m) , 1,33	(3H, s)	1 , 0, 94 (3H, t) .

b) [lR-[la,2a,3b(lR*,2S*),5b]]-3-[7-[[(2-(4Chlorfenyl)cyklopropyl)]amino]-5-propylthio-3H -1,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethyl-cyklopentan

1,2-diol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (b), za použití produktu z kroku (b).

MS (APCI) 491 (M+H⁺, 100 %)

NMR ÓH (d₆-DMSO) 9,33 (1H, d) , 7,35 - 7,21 (4H, dd) , 5,00 -

4,95	(2H,	m)	, 4,73 -	4,	70 (2H, m), 4,	43 -	4,	40 (1H, m),
3, 88	- 3,	87	(1H, m),	3,	45 (2H, m), 3,	15 -	3,	05 (IH, m) ,
3, 00	- 2,	80	(2H, m),	2,	27 - 2,00 (1H,	m) ,	2,	17 - 2,00 (2H,
m) ,	1,90	- 1	,80 (1H,	m)	, 1,60 - 1,40	(4H,	mj	, 1,40 - 1,30
(1H,	m) ,	0, 8	2 (3H, t:	1 .

Příklad 35 [IR-[Ια,2α,3β(1S*,2R*) , 5β] ]-3- [7- [ (2- (3Chlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan1,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S*), 6aa]-6-[7-[[2-(3Chlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-methanol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným • · ···· v příkladu 1, krok (a), za použití produktu z příkladu 26, krok (d) a 1,4-dioxanu jako rozpouštědla.

MS (APCI) 531 (M+H⁺, 100 %) .

b) [IR-[Ια, 2α, 3β (ÍS*, 2R*) , 5β] ]-3-[7-[ [2-(3Chlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethyl-cyklopentan1,2-diol

MS (APCI) 491 (M+H⁺, 100 %)

NMR'8h (d₆-DMSO) 9,34 (1H, d) , 7,28 - 7,10 (4H, m) , 5,05 -

4,93 (2H, m) , 4,78 -	4,71	(2H, m), 4,48-	4,40	(1H, m) ,
3, 86 - 3, 80 (1H, m),	4,50	- 4,40 (2H, m),	3,24	- 3, 18 (1H,
m) , 3, 00 - 2,80 (2H,	m) ,	2,34 - 2,21 (1H,	m) ,	2,20 - 2,00
(2H, m) , 1, 90 - ,1< θθ	(1H,	m) , 1,60 - 1,38	(4H,	m) , 0,82 '

(3H, t) .

Příklad 36 [ÍS-[la,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Methoxymethyl)-5-[7-[ (2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(IR*,2S*),6aa]-6-[7-[(2, 4- ,

Dimethoxyfenyl)methyl-(2-fenylcyklopropyl)amino]-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2, 2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-methanol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (a), za použití produktu z příkladu 12, krok (d).

MS (APCI) 647 (M+H⁺, 100 %) ,

b) [3aS-[3aa,4a(ÍS*,2R*),6a,6aa]]-N-[(2, 4Dimethoxyfenyl)metbyl]-3-(6-methoxymethyl-2,2-dimethyl·· ··· · tetrahydro-4H-cyklopenta-lz3-dioxolan-4-yl)-N-(2fenylcyklopropyl)-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-7-amin

Hydrid sodný (31 mg, 60 % v oleji) byl přidán k roztoku produktu z kroku (a) (0,26 g) a methyljodidu (0,15 ml) v N,N-dimethylformamidu (1,5 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 2 hodin. Byla přidána voda a směs byl extrahována ethylacetátem a extrakty byly promyty vodou, vysušeny, odpařeny a přečištěny (SiO₂, ethylisohexan : aceton, 4 : 1 jako eluční činidlo), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (0,12 g).

uc řsDCTi ksi /μ·4-π⁺ i nn _I_ / W V -x. f — w v W ! ·

C) [IS- [1α,2α, 3β, 5β(IS*,2R*)]]-3-(Methoxymethyl)-5—[7—[ (2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5 d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 2, krok (b), za použití produktu z kroku (b). Teplota tání 149 až 150 °C.

MS (APCI) 471 (M+H⁺, 100 %)..

NMR

δΗ

(d₆

-DMS

0) 9,

33 (1H,

d) ,

7,

20 (5

Ή,

m) ,

5,

02 (1H,

m) ,

4,81

(

1H,

m) ,

4,41

. (1H, m)

, 3,

85

(1H,

m)

, 3,

40

(2H,

m)

/

3,28

(

3H,

m) ,

3,20

(1H, m)

90

(2H,

m)

25

(2H,

m)

t

2,13

(

1H,

m) ,

1,86

(2H, m)

, i.

52

(2H,

m)

, i,

49

- 1<

32

(2H,

m) ,

o,

83

(3H,

t, J

= 7 Hz)

Příklad 37 [IS- [1α,2α, 3β, 5β (IS*, 2R*) ] ] -3-Hydroxymethyl-5- [5-methylthi 7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4, 5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

a) [IS-[Ια,2α, 3β,5β(IS*,2R*)]]-3-Hydroxymethyl-5-[7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylsulfonyl-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 4, krok (a), za použití produktu z příkladu 1, krok (b).

MS (APCI) 489 (M+H⁺, 100 %)

b) [1S-[Ια,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-Hydroxymethyl-5-[5methylthio-7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-1, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 17, krok (b), za použití produktu z kroku (a).

MS (APCI) 429 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,33 (1H, d) , 7,31 - 7,15 (5H, m) , 5,03 4,97 (2H, m) , 4,74 - 4,71 (2H, m) , 4,47 - 4, 40 (1H, m) ,

3, 91 - 3, 878 (1H, m) , 3,51 - 3,46 (2H, m) , 3,19 - 3,18 (1H, m) , 2,33 (3H, s), 2,29 - 2,24 (1H, m), 2,14 - 2,10 (2H, m), 1,92 - 1, 80 (1H, m) , 1,51 - 1,47 (1H, m) , 1,35 - 1,32 (1H, m) .

Příklad 38 [1S-[Ια,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-Hydroxymethyl-5-[7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-5-[(1-methyl)thio]-3H-1,2,3trizolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 4, krok (b), za použití produktu z příkladu 37, krok (a) a 1-methylethanthiolu.

MS (APCI) 457 (M+H⁺, 100 %) ·

NMR δΗ (de-DMSO) 9,35 (1H, s), 7,26 - 7,19 (5H, m) , 5,00 4,97 (2H, m), 4,72 (2H, s) , 4,41 (1H, s) , '3,87 (1H, s) ,

3, 60 - 3, 64 (1H, m) , 3,47 (2H, s) , 3,17 (1H, s) , 2,23 2,27 (1H, m), 2,09 (2H, s) , 1, 83 - 1, 85 (1H, m) , 1,53 1,55 (1H, m), 1,23 - 1,36 (1H, m) , 1,15 (3H, d) , 1,09 (3H,

d) .

• · · ·

i · · • φ ·

Příklad 39 [1S-[Ια,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-Hydroxymethyl-5-[7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-5-(prop-2-enylthio)-3H-1,2,3trizolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

a) [1S-[Ια,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-Hydroxymethyl-5-[7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-5-(prop-2-enylthio)-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 4, krok (b), za použití produktu z příkladu 37, krok (a), a 2-propen-l-thiolu.

MS (APCI) 455 (M+H⁺, 100 %)

NMR ÓH (ds-DMSO) 9,00 (1H, s) , 7,30 - 7,16 (5H, m) , 5,95 5,80 (1H, m) , 5,22 (1H, d) , 5, 04 - 4, 98 (2H, m) , 4,67 (1H, d) , 4, 47 - 4,38 (3H, m) , 3,91 (1H, q) , 3,75 - 3, 65 (2H, m) , 3,55 - 3, 48 (2H, m) , 2,30 - 2,12 (3H, m) , 1,93 - 1, 86 (1H, m) , 1,50 - 1,45 (1H, m) , 1,34 - 1,28 (1H, m) .

Příklad 40 [1S- [Ια, 2a, 3β, 5β (1S*, 2R*) ] ] -3-Hydroxymethyl-5- [5—(4— methylfenylthio)-7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 4, krok (b), za použití produktu z příkladu 37, krok (a), a p-thiokresolu.

MS (APCI) 505 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (ds-DMSO) 9,28 (1H, d) , 7,48 - 7,44 (2H, m) , 7,32 7,11 (7H, m) , 4, 94 - 4,88 (2H, m) , 4, 64 - 4, 60 (2H, m) ,

4, 32 - 4,27 (1H, m) , 3, 30 - 3,20 (2H, m) , 3,13 - 3,10 (1H,

m) , 2,34 (3H, s) , 2,22 - 2,15 (2H, m) , 2,02 - 1, 98 (1H, m) ,

1,70 - 1, 60 (1H, m) , 1, 42 - 1,38 (1H, m) , 1,20 - 1,15 (1H,

m) .

• · · · • · • · ·· ··

Příklad 41 [1S- [Ια,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-Hydroxymethyl-5-[7-[[2-(4methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

a) [3aR- [3aa,4ot,6a (IR*, 2S*) , 6aa] -Tetrahydro-2,2-dimethyl-6[7-[[2-(4-methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-ylJ-4H-cyklopenta-l, 3dioxol-4-methanol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (a), za použití produktu z příkladu 21, krok (b), a 1,4-dioxanu jako rozpouštědla.

MS (APCI) 511 (M+H⁺, 100 %) .

b) [1S-[Ια, 2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-Hydroxymethyl-5-[7-[[2-(4methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

MS (APCI) 471 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,30 (1H, d) , 7,09 (4H, s) , 5/03 - 4,92 (2H, m) , 4,71 (2H, s) , 4,42 - 4,36 (1H, m) , 3,84 (1H, s) , 3,56 -3,41 (2H, m) , 3,20 - 3,10 (1H, m) , 3, 00 - 2, 80 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,25 - 2,20 (1H, m), 2,15 - 2,05 (2H, m), 1,89 - 1,81 (1H, m), 1,60 - 1,40 (3H, m), 1,28 (1H, dd),

0,84 (3H, t) .

Příklad 42 [1S-[1α,2α,3β, (R*), 5β(1S*,2R*)]]-3-(1-Hydroxyethyl)-5- [7[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1, 2-diol

K roztoku produktu z příkladu 8 (2,10 g) v methanolu (100 ml) byl přidán tetrahydridoboritan sodný (0,50 g).

Směs byla míchána po dobu 1 hodiny a poté byla nalita do • · · · vody (300 ml). Směs byla extrahována diethyletherem, promyta vodou, vysušena a odpařena. Přečištění (HPLC, Chiralpak AD, isohexan : ethanol, 8 : 2 jako eluční čninidlo) vedlo k titulní sloučenině (0,16 g). Stereochemie sekundárního alkoholu byla stanovena metodou B podle Trošt a kol., J. Org. Chem., 1986, 51, 2370.

MS (APCI) 471 (M+H⁺, 100 %) NMR δΗ (de-DMSO) 9,31 (1H, d) , 7,31 - 7,15	(5H,	m) , 4,91
(2H, m) , 4,62	(1H,	d), 4,57	(1H,	d), 4,37	(1H,	m) , 3,84
(1H, m), 3,74	(1H,	m), 3,18	(1H,	m) , 2,96	- 2,	81 (2H, m),
2,11 (3H, m),	1,96	(1H, m) ,	1,54	(3H, m),	1, 35	(1H, m),
1,01 (3H, d) ,	0,79	(3H, t) .

Příklad 43 [1S-[Ια,2a,3β, (S*),5β(1S*,2R*)]]-3-(1-Hydroxyethyl) -5-[7[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

Sloučenina byla připravena způsobem podle příkladu 42, Další eluce (HPLC, Chiralpak AD, isohexan : ethanol, 8 : 2) vedla k titulní sloučenině (0,18 g), Stereochemie sekundárního alkoholu byla stanovena metodou B podle Trošt a kol., J. Org. Chem., 1986, 51, 2370.

MS (APCI) 471 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (dg-DMS	0) 9,	33 (1H, d)	, 7,	30 - 7,16	(5H,	m) , 4,95
(2H,	m) , 4,68	(1H,	m) , 4, 62	(1H,	d), 4,37	(1H,	m), 4, 02
(1H,	m) , 3,62	(1H,	m) , 3,21	(1H,	m) , 2,96	- 2,	82 (2H, m) ,
2, 13	(2H, m),	1, 89	(2H, m),	1,48	(3H, m) ,	1,33	(1H, m),
1,15	(3H, d),	0, 82	(3H, t) .

Příklad 44 [IR-[Ια, 2α, 3β (IR*, 2S*),5β]]-3-[5-Ethylthio-7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin3-yl]-5-hydroxymethyl-cyklopentan-l,2-diol • ·' • · • · · «

a) [3aR-[3aa,4α,6a(lR* ,2S*),6aa]-6-[5-(Ethylthio)-7-[[2fenylcyklopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4methanol

Sloučenina byla připravena způsobem podle příkladu 4, krok (b) , za použití produktu z příkladu 37, krok (a), a ethanthiolu.

MS (APCI) 483 (M+H⁺, 100 %)

b) [IR-[Ια,2α,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[5-(Ethylthio)-7-[[2fenylcyklopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin3-yl]-5-hydroxymethyl-cyklopentan-l, 2-diol

Sloučenina byla připravena způsobem podle příkladu 1, krok (b), za použití produktu z kroku (a).

MS (APCI) 443 (M+H⁺, 100 %) .

NM	:r δΗ	(d	6-DMSO) 9,34	(1H,	d) , 7,31 - 7,15	(5H,	m) , 5,01 -
4,	97 (	2H,	m) , 4,73-	4,70	(2H, m) , 4,45-	4,	41	(1H, m) ,
3,	88 (	1H,	q) , 3,51 -	3,45	(2H, m) , 3,21 -	3,	17	(IH, m) ,
2,	90 -	2/	86 (2H, m),	2,28	- 2,23 (1H, m),	2,	11	- 2,08 (2H,
m)	, i,	90	- 1,82 (1H,'	m) , 1	.,54 - 1,51 (1H,	m)	, i	.,35 - 1,30.

(1H, m) , 1,09 (3H, t) .

Příklad 45

-[IR- [Ια, 2a, 3β(IR*,2S*), 50] ] -3- [7- [ [2- [ (1,1'-Bifenyl)-4yl]cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethyl-cyklopentan-l,2-diol

a) Kyselina (lR-traris)-2-[(l,l'-bifenyl)-4yl]cyklopropankarboxylová

Sloučenina byla připravena způsobem podle příkladu 20, krok (a), za použití l-ethenyl-4-fenylbenzenu.

NMR δΗ (CDC1₃ ) 7, 50 - 7,30 (7H, m) , 7,19'(2H, d) , 2,70 2,60 (1H, m) , 1, 99 - 1, 93 (1H, m) , 1,75 - 1, 68 (1H, m) ,

1,47 - 1,41 (1H, m) , • · · · • '9 · · · * · · · «.

• · · · ······· ·· · • · 9+9 · · · «

999 9- «· · ·· ··

b) (IR-trans) -2- [(1,1' -Bifenyl) -4-yl]cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1:1)

Sloučeniny byly připraveny způsobem podle příkladu 20, krok (b), za použití produktu z kroku (a).

MS (APCI) 210 (M+H⁺, 100 %) .

c) [3aR- [3aa, 4a, 6a(lR*,2S*) 6aa] ]-6- [7- [ [2- [ (1,1'-Bifenyl) 4-yl]cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d) pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta1.3- dioxol-4-methanol

Sloučenina byla připravena způsobem podle příkladu 1, krok (a), za použití produktu z kroku (b) a 1,4-dioxanu jako rozpouštědla.

MS (APCI) 573 ’ (M+H⁺, 100 %).

d) [lR-[la,2a,33(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-[(1,1'-Bifenyl)-4yl]cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l, 2-diol

Sloučenina byla připravena způsobem podle příkladu 1, krok (b), za použití produktu z kroku (c). ·

MS (APCI) 433 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,38 (1H, d) , 7,64 (2H, d) , 7,59 <2H, d) , 7,46 (2H, t), 7,33 (1H, t) , 7,27 (2H, d) , 5,10 - 5,00 (2H, m) , 4,78 (2H, s), 4, 47 - 4, 40 (1H, m) , 3, 92 - 3, 83 (1H, m) , 3,50 - 3, 40 (2H, m) , 3,27 -3,20 (1H, m) , 3, 00 - 2,80 (2H, m) , 2, 35 - 2, 04 (3H, m) , 1, 89 - 1, 80 (1H, m) , 1,70 - 1,39 (4H,m), 0,79 (3H, t).

Příklad 46 [IR-(Ια,2a,3β,5β)]-3-[7-Butylamino-5-(cyklopentylthio)-3H1.2.3- triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l, 2-diol <1

Sloučenina byla připravena způsobem podle příkladu 4, krok (b), za použití produktu z příkladu 4, krok (a) a cyklopentanthiolu, následovaným způsobem podle příkladu 2, krok (b).

Teplota tání 187 až 188 °C

MS (APCI) 437 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (d₅-DMSO) 8,96 (1H, t) , 4,98 - 4,96 (2H, dd) , 4,73 4,69 (2H, m) , 4,46 - 4,39 (1H, m) , 3, 90 - 3, 85 (1H, m) ,

3,47 (1H, br s), 3,52 - 3, 43 (4H, m) , 2,25 - 1,28 (17H, m) , 0, 91 (3H, t) .

Příklad 47 [1S—[Ια,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-Hydroxymethyl-5-[7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-5-[4-trifluormethyl-fenylthio]-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1, 2-diol

Titulní sloučenina byla připravena způsobem podle příkladu 4, krok (b), za použití produktu z příkladu 37, krok (a) a 4-(trifluormethyl)thiofenolu.

Teplota tání 100 až 102 °C

MS (APCI) 559 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,44 (1H, d) , 7,83 (2H, d) , 7,61 (2H, d) , 7,29 - 7,08 (5H, m), 4,90 (2H, m), 4,62 (2H, m) , 4,32 (1H, m) , 3,75 (1H, m) , 3,39 - 3,27 (2H, m) , 3,06 (1H, m) , 2,21 (2H, m), 2,01 (1H, m) , 1,72 (1H, m) , 1,40 (1H, m) , 1,19 (1H, m).

Příklad 48 [1S- [Ια, 2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-Hydroxymethyl-5-[7—[[2—(4— fenoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

a) [IR-(Ια,2a,3β,5β)]-3-[7-Chlor-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethyl-cyklopentan1,2-diol

Roztok [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-chlor-5-propylthio3H-1, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-methanolu (0,50 g) v acetonitrilu (20 ml) byla míchána s iontoměničovou pryskyřicí Dowex® 50WX8-200 (H⁺-forma) (0,49 g) při 60 °C po dobu 7 hodin a poté při pokojové teplotě přes noc. Pryskyřice byla oddělena filtrací a filtrát byl odpařen. Surový produkt byl přečištěn chromatografií (SiO₂, ethylacetát jako eluční činidlo), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu jako bezbarvá pevná látka (0,31 g) .

MS (APCI) 360 (M+H⁺, 100 %).

b) [ÍS-[Ια,2a,3β,5β(ÍS*,2R*)]]-3-Hydroxymethyl-5-[7-[[2- (4fenoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

Sloučenina byla připravena způsobem podle příkladu 1, krok (a), za použití produktů z kroku (a) a příkladu 28, krok (b) a acetonitrilu jako rozpouštědla.

MS (APCI) 549 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,33	(1H,	d), 7,42 - 7,34	(2H,	m) ,	7,27 -
7,17 (2H, m), 7,12 (1H, t)	, 7,01 - 6,92 (4H, m)	, 5,	06 -
4,95 (2H, m), 4,75-	4, 68	(2H, m) , 4,48-	4,38	(1H,	m) ,
3, 91 - 3,85 (1H, mj,	3, 56	- 3,40 (2H, m),	3,21	’ ³'	13 (1H,
m) , 3, 05 - 2, 83 (2Ή,	m) , 2	,32 - 2,19 (1H,	m) , 2	,18	- 2,03
(2H, m) , 1,91 - 1,79	(1H,	m) , 1,61 - 1,46	(3H,	m) ,	1, 36 -
1,26 (1H, m) , 0,85 (3H, t)

Příklad 49 [IR-[Ια,2α,3β(ÍS*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(2Chlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethyl-cyklopentan1,2-diol

4 *

4 4'

a) Kyselina (IR-trans)-2-(2-chlorfenyl)cyklopropankarboxylová

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 20, krok (a) za použití 2-chlo'r-lethenylbenzenu.

MS (APCI) 195 (M-H⁺, 100 %)

b) (lR-trans)-2-(2-Chlorfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)j2.3- dihydroxybutandioat (1:1)

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 20, krok (b), za použití produktu z kroku (a). ívra íaDrTí 1 ee m-i_u⁺ i nn

X XU> \X~XX. ' -U / X. W V \ X'X ‘11 f λ. \s \s O /

c) [3aR-[3aa,4a,6a(IR*,2S*),6aa]-6-[7-[[2-(2Chlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-methanol

Sloučenina byla připravena způsobem.uvedeným v příkladu 1, krok (a), za použití produktu z kroku (b) a

1.4- dioxanu jako rozpouštědla.

MS (APCI) 531 (M+H⁺, 100 %) .

d) [lR-[la,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(2Chlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethyl-cyklopentan1,2-diol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (b), za použití produktu z kroku (c).

MS (APCI) 471 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,38 (1H, d) , 7,43 (1H, d) , 7,30 - 7,22 (3H, m) , 5, 03 - 4,95 (2H, m) , 4, 75 - 4,70 (2H, m) , 4,45 4,38 (1H, m) , 3,91 - 3,82 (1H, m) , 3,52 - 3, 40 (2H, m) ,

3, 00 - 2,80 (2H, m), 2,60 - 2,40 (3H, m) , 2,13 - 2,02 (1H, m) , 1,93 - 1,81 (1H, m) , 1,70 - 1, 35 (4H, m) , 0,80 (3H, t) .

Ί9 • · · ·

Příklad 50 [1S-[Ια,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethoxymethyl)-5-[7[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(IR*,2S*),6aa]-N-[(2,4Dimethoxyfenyl)methyl]-3-[6-[[2—[(l,l— dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethoxymethyl]-tetrahydro2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]-N-(2fenylcyklopropyl)-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5— d]pyrimidin-7-amin

Hydrid sodný (35 mg, 60% disperze v oleji) a (2-bromethoxy)-terč.butyldimethylsilan (0,2 ml) byly přidány k roztoku produktu z příkladu 36, krok (b) (333 mg) v toluenu (3 ml) a reakční směs byla zahřívána na 65 °C po dobu 6 hodin a poté na 100 °C po dobu 16 hodin. Byl přidán další hydrid sodný (35 mg) a silan (0,2 ml) a směs byla zahřívána na 6 hodin. Byl přidán roztok chloridu amonného a směs byla extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly vysušeny, odpařen a přečištěny (SiO₂, benzín : ether 2 :1a benzín : ethylacetát 4 : 1 jako eluční činidla), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (77 mg).

NMR δΗ (CDCls) 7,27 - 7,12 (6H, m) , 6, 40 - 6,28 (2H, m) ,

5,37 - 5,17 (3H, m) , 3,79 (1H, m) , 3, 78 - 3, 73 (5H, m) , 3,6

- 3,51 (7H, m) , 3,1 - 2,95 (2H, m) , 2,6 - 2,1 (2H, m) , 1,68

- 1,61 (2H, m) , 1,59 - 1,57 (6H, m) , 1,48 - 1,41 (1H, m) , 1,30 - 1,21 (5H, m) , 0,94 (3H, t) , 0,86 (9H, s) , 0,06 (6H, s) .

b) [1S-[Ια,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethoxymethyl)-5[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol _ on _ ··'♦·· ·· · ·· ··

OU » · 4 4 9 4 ·'· · .· • · · · · · · · · · • · 4 4 4 4444 4 4 4 9 '4

4 4 4 4 9 4 4 4

9 9 '·4 · ·· ··

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 2, krok (b), za použití produktu z kroku (a). Přečištění (HPLC, kolona Novapak® C18, 0,1% vodný octan sodný : acetonitril, isokratické eluce 35% MeCN po dobu 30 minut) vedla k titulní sloučenině (33 mg).

MS (APCI) 501 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,35 (1H, s) , 7, 38 - 7, 05 (5H, m) , 5,09 4,92 (2H, m) , 4,81 (1H, d) , 4,63 - 4,54 (1H, m) , 4,47 4,38 (1H, m) , 3, 90 - 3, 84 (1H, m) , 3,6 - 3,3 (8H, m) , 3,24 - 3,16 (1H, m) , 3,01 - 2,79 (2H, m) , 2,35 - 2, 08 (3H, m) ,

1, 90 - 1, 78 (1H, m) , 1, 56 - 1, 44 (2H, m) , 1,37 - 1,27 (1H, \ r\ r\ r\ / —i - \ íu; , υ,ου μη, r) .

Přiklad 51 [IR-[Ια,2β,3β, 4a(IR*,2S*)]]-3-Hydroxy-2-methoxy-4-[7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H -1,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentanmethanol (a) [IR -[la,2a,3b(lR*,2S*),5b]]-3-[7-[N-(2, 4- ,

Dimethoxyfenylmethyl)-(2-fenylcyklopropyl)amino]-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol

Roztok produktu z příkladu 36, krok (a) (1,39 g) v kyselině trifluoroctové (1,5 ml)/methanolu (15 ml) byla smíchána po dobu dvou dnů. Byl přidán ethylacetát a sněs byla odpařen. Byl přidán roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs byla extahována ethylacetátem. Organické extrakty byly vysušeny, odpařeny a přečičištěny (SiO₂, benzín : aceton 1 : 1 jako eluční činidlo) dalo sloučeninu uvedenou v podtitulu (1,11 g).

MS (APCI) 607 (M+H⁺, 100 %) (b) [1S-[Ια,2α,3β,5β(1S*,2R*) ]]-5-[7-[N-(2,4Dimethoxyfenylmethyl)-[(2-fenylcyklopropyl)amino]]-581 '999·

propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-3[[[(1,1-dimethylethyl)difenylsilyl]oxy]methyl]cyklopentan1,2-diol

Roztok produktu z kroku (a) (1,11 g), imidazolu (417 mg) a terč.butylchlordifenylsilanu (0,75 ml) v suchém DMF (4 ml) byl míchán 18 hodin. Byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly vysušeny, odpařeny a přečištěny (SiO₂, benzín : aceton, : 1 jako eluční činidlo), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (1,16 g).

NMR δΗ (CDCls) 7,70 - 7,04 (16H, m) , 6,44 5, 83 - 5, 63 (2H, m) , 5,45 - 5,31 (1H, m) , m) , 4,50 - 4,40 (1H, m), 4,32 - 4,27 (1H, (8H, m) , 3,13 - 2,63 (4H, m) , 2,53 - 2,17 1,40 (4H,.m), 1,01 (9H, s), 0,97 (3H, t).

- 6,30 (2H, m) ,

5, 04 - 4, 78 (1H, m) , 3,86 - 3,52 (3H, m) , 1,79(c) [lS-[la,2a, 3β, 5β(1S*,2R*) ]]-5-[7-[N-(2,4Dimethoxyfenylmethyl)- [(2-fenylcyklopropyl)amino]]-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-3[[[(1,1-dimethylethyl)difenylsilyl]oxy]methyl]-2-methoxycyklopentanol

Hydrid sodný (,65,3 mg) byl přidán k roztoku diolu z kroku (b) (1,23 g) a methyljodidu (0,13 ml) v DMF (4 ml) a směs byla míchána 4 hodiny. Byl přidán roztok chloridu amonného a směs byla extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly vysušeny, odpařeny a přečištěny (SiO₂, benzín : aceton, 4:1a benzín : ethylacetát, 2 : 1· jako eluční činidla), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (676 mg) jako směs v poměru 1 : 2,5 s regioisomerní sloučeninou [IR-[Ια,2a,3β,5β(IR*,2S*)]]-3-[7- [N-(2,4fenylcyklopropyl)amino]]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-[[[(1,1dimethylethyl)difenylsilyl]oxy]methyl]-2methoxycyklopentanol.

·· ·· • · ·

NMR ÓH (CDC1₃) 7,5 - 7,0 (16H, m) , 6,43 - 6,31 (2H, m) , 5,84 -4,60 (4H, m) , 4,35 - 4,27 (1H, m) , 3,82 - 3,12 (11H, ra) , 3,15 - 2,85 (2H, m) , 2, 64 - 2,58 (1H, ra) , 2, 53 - 1,97 (2H, ra), 1,77 - 1,22 (5H, ra) , 1,01 (9H, s) , 0,97 (3H, t) .

(d) [IR- [la, 2β, 3β, 4a(lR*, 2S*) ] ] -3-Hydroxy-2-methoxy-4- [7[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentanmethanol

Roztok směsi sloučenin z kroku (c) (676 mg) ve směsi kyselina trifluoroctové - voda (9 : 1) (3 ml) byla míchána po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a zbytek byl rozpuštěn v THF (1 ml) a podorobeny reakci s tetrabutylamoniumfluoridem v THF (2 ml, 1 M roztok) a míchán 4 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek byl přečištěn (Si0₂, benzín : aceton 2 : 1, dichlormethan : methanol 29 : 1 a benzín : ethylacetát 1 : 2 jako eluční činidla), čímž byly získány dvě frakce:

Frakce 1, 161 mg, [IR-[Ια,2β,3β,4a(lR*,2S*)]]-3-hydroxy-2methoxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H1,2, 3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentanmethanol.

Frakce 2, 330 mg, [IR-[Ια, 2β,3β,4a(IR*,2S*)]]-2-hydroxy-3methoxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-ylJcyklopentanmethanol;

které byly dále přečištěny způsobem uvedeným v příkladu 52.

Další přečištění frakce 1 (HPLC, kolona Novapak® C18, 0,1% vodný octan sodný : acetonitril, isokratická eluce 45% MeCN po dobu 40 minut) vedlo k titulní sloučenině (58,9 mg).

MS (APCI) 471 (M+H+, 100 %)

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,33 (1H, bs), 7,34 - 7,13 (5H, m) , 5,10 4,69 (3H, m) , 4, 60 - 4, 49 (1H, m) , 3, 68 - 2,79 (6H, m) , • •ΦΦ ·· · φ'φ ·· • · · · φ '♦ ·· φ « . φ · · · · φφ φ • · · · ···· · « φ ♦ · '· ·······

3,37 (3Η, s), 2,32 - 2,07 (3Η, m) , 1,92 - 1, 80 (1Η, m) ,

1, 60 - 1, 47 (3Η, m) , 1,38 - 1,28 (1Η, m) , 0,80 (3H,t).

Příklad 52 [1R-[Ια,2β,3β, 4α(IR*,2S*)]]-2-Hydroxy-3-methoxy-4-[7-((2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentanmethanol

Další přečištění frakce 2 z příkladu 51 (HPLC, kolona Novapak® C18, 0,1% vodný octan sodný : acetonitril, isokratická eluce 45% MeCN po dobu 40 minut) vedla k titulní sloučenině (133,5 mg).

MS (APCI) 471 (M+H⁺, 100 %)

NMR <	5H (d₆-DMSO) 9,35	(1H,	s), 7,34	- 7,	13	(5H,	m) ,	5, 14
(1H,	q), 4,79 (1H, s)	,	23 - 4,05	(2H,	m)		57 -	3, 25
(5H,	m) , 3,25 - 3,18	(1H,	m) , 3,04	- 2,	79	(2H,	m) ,	2, 37
2,06	(3H, m) , 1,92 -	1,80	(1H, m),	1, 60	-	1,47	(3H,	m) ,
1,38	- 1,28 (1H, m),	0, 83	(3H, t) .

Příklad 53 [IS-(Ια,2a,3β(E),5β(IS*,2R*)]]-3-(3-Hydroxyprop-l-enyl)-5[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

a) Ethylester kyseliny 3-[[3aR[3aa,4a(E),6a(lR*,2S*),6aa]]-6-[7-[(Cyklopropyl)amino]-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]-2propenové

Roztok produktu z příkladu 1, krok (a), (1,6 g) v dimethylsulfoxidu (15 ml) byl podroben reakci s pyridinem (0,25 g) a poté s kyselinou trifluoroctovou (0,18 g).

K této směsi byl přidán 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (1,99 g). Po mícháni po dobu 5 hodin byla reakční směs podrobena reakci s methyl(trifenylfosforanyliden)acetátem • · 9 · · ···· • · · ······· · · · • · · · ····

999 9 ee · ·· ·· (1,72 g) a poté byla míchána dalších 19 hodin. Směs byla nalita do ethylacetátu (300 ml) a podrobena reakci s kyselinou šťavelovou (1,59 g) . Po míchání po dobu 30 minut byla směs přefiltrována a ethylacetátový roztok byl promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté zředěnou vodnou solankou, poté byl vysušena a odpařen. Přečištění (SiO₂, ethylacetát : isohexan 1 : 4 jako eluční činidlo) vedlo ke sloučenině uvedené v podtitulu (1,5 g).

MS (APCI) 551 (M+H⁺, 100 %)

b) Methylester kyseliny 3- [ [IR-[la(E),2β,3β,4a(lR*,2S*)]]2,3-Dihydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3yl]cyklopentyl]-2-propenové

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 2, krok (b), za použití produktu z kroku (a)

MS (APCI) 511 (M+H⁺, 100 %)

c) [1S- [Ια, 2a, 3β (E) , 5β (1S*, 2R*) ] ]-3- (3-Hydroxyprop-l-enyl) 5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-ϊ,2-diol

Roztok produktu z kroku (b) (0,7 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) při -78 °C byl porroben reakci s DIBAL-H® (1,5 M roztok v toluenu, 8,2 ml). Směs byla pak míchána při 0 °C po dobu 1 hodiny před zředěním methanolem (1 ml) a poté byla nalita do zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného (50 ml). Tato směs byla extrahována pomocí ethylacetátu (200 ml) a extrakty byly vysušeny a odpařeny. Přečištění (SiO₂, ethylacetát jako eluční činidlo) vedlo k titulní sloučenině (0,2 g).

MS (APCI) 483 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,34 (1H, d) , 7,31 - 7,15 (5H, m) , 5,80 5,70 (1H, m) , 5, 66 - 5,58 (1H, m) , 5,09 (1H, d) , 4,98 (1H,

g), 4,88 (1H, d) , 4,67 (1H, t) , 4,33 (1H, g) , 3,93 (2H, t) , • 4 ·

4» 4 4 4 ·

4« «β

3,84 (1Η, q) , 3,22 - 3,18 (1H, m) , 3, 00 - 2,80 (2H, m) ,

2,65 - 2, 60 (1H, m), 2, 42 - 2,38 (1H, m) , 2,15 - 2,10 (1H, m) , 2, 00 - 1, 85 (1H, m) , 1,55 - 1,47 (3H, m) , 1,35 - 1,30 (1H, m), 0, 85 - 0, 80 (3H, m) .

Příklad 54 [1S-[Ια,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(3-Hydroxypropyl)-5-[7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yi]cyklopentan-1,2-diol

Roztok produktu z příkladu 53, krok (c) (0,2 g) a triisopropylbenzensulfonylhydrazidu (0,3 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl zahříván k 70 °C po dobu 4 hodin. Směs byla poté přečištěna (SiO₂, ethylacetát jako čluční činidlo) vedlo k titulní sloučenině (0,13 g).

MS (APCI) 485 (M+H⁺, 100 %)

NMR ÓH (ds-DMSO) 9,32 (1H, d) , 7,31 - 7,15 (5H, m) , 5,00 4,95 (2H, m) , 4,71 (1H, d) , 4, 42 - 4, 36 (2H, m) , 3,73 (1H, q) , 3,41 (2H, q) , 3,20 - 3,17 (1H, m) , 2,97 - 2, 83 (2H, m) ,

2,37 - 2,33 (1H, m), 2,13 - 2,11 (1H, m), 1,95 - 1,85 (1H, m) , 1,77 - 1,31 (9H, m), 0,83 (3H, t) .

Příklad 55 l-[[lS-[la,2fi,33,4a(lS*,2R*)]]-2,3-Dihydroxy-4-[7-[(2fenylcýklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentyl]-2-methoxyethanon.

K roztoku diazoketonu, připraveného způsobem popsaným v příkaldu 8(0,60 g) v methanolu (60 ml) byl přidán etherát fluoridu boritého (1,0 ml) a rotzok byl zahříván po dobu hodiny na 50 °C. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem a extrakty byly promyty vodou, poté vysušeny a odpařeny. Přečištění (SiO₂, ethylacetát : dichlormethan : 3 jako eluční činidlo) vedlo k tiutlní sloučenině (0,16 g) .

MS (APCI) 499 (M+H⁺, 100 %)

	- 86	· · • · • • 999	9 9 · • · 9 9 9 9 9 9 9 •	··' · ·· • · · • · · · • 9 9 9 9 9 · • · · ·· 9 99
NMR	5H (de-DMSO) 9,36 (IH, d)	, 7,31 - 7,16	(5H,	m) , 5, 25
<2H,	m) , 4,99 (IH, m) , 4,30	(IH, m), 4,24	(2H,	m) , 4,13
(IH,	m), 3,21 (3H, s), 3,19	(IH, m), 3,13	(IH,	m) , 2,96
2, 83	(2H, m) , 2,35 (2H, m) ,	2,14 (IH, m),	1,51	(3H, m) ,
1,34	(IH, m) , 0,81 (3H, t) .

Příklad 56 [1S-(Ια,2α,3β,5β)]-3-Hydroxymethyl-5-[7-[[(trans)-2-(3,4methylendioxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

a) [3aR-[3aa, 4a,6a,6aa]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6-[7[[(trans)-2-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-methanol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (a), za použití (trans)-2-(3,4methylendioxyfenyl)cyklopropanaminu.

MS (APCI) 541 (M+H⁺, 100 %) .

b) [1S-(Ια,2a,3β,5β)]-3-Hydroxymethyl-5-[7-[[(trans) -2(3, 4-methylendioxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (Β), za použití produktu z kroku (a).

MS (APCI) 501 (M+H⁺, 100 %)

NM	R δ]	H (d	6-DMSO) 9,28	(IH,	d),	6, 84 - 6, 80. (2H, m) , 6, 71 -
6,	69	(IH,	m) , 5,96 (2	ΪΗ,	s)	, 5,	01 -	4,97 (2H, m) , 4,73 -
4,	71	(2H,	m) , 4,44-	4,	40	(IH,	m),	3,87 (IH, q), 3,51 -
3,	44	(2H,	m) , 3,10-	3,	07	(IH,	m),	3,00 - 2,90 (2H, m),
2,	27	- 2,	23 (IH, m),	2,	08	2,	05 (	2H, m) , 1, 86 - 1,83 (IH,
m)	, i	,59	- 1,53 (2H,	m)	, i	,45	’ 1,	42 (IH, m), 1,29 - 1,24

(IH, m), 0,86 (3H, t) .

-·· - 87 · ·¥*· ·«·· ·· • · » · · · * * * « • · ···· · · · · « · · · · ···· · · * · · • · · > · · · · « ··* · ·· · ·· ··

Příklad 57 [1S-[Ια, 2α, 3β, 5β(1S*,2R*)]]-3-Hydroxymethyl-5-[7-[[2-(3methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a, (IR*,2S*),6aa]-Tetrahydro-6-[7-[[2-(3methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta1,3-dioxol-4-methanol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (a), za použití produktu z příkladu 24, krok (e).

MS (APCI) 527 (M+H⁺, 100 %) .

b) [1S- [Ια, 2a, 3β, 5β (1S*, 2R*) ] ] -3-Hydroxymethyl-5- [7- [ [2- (3methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

Roztok produktu z kroku (b) (0,29 g) v 80% vodné kyselině octové (10 ml) byl zahříván na 80 °C po dobu 1 hodiny. Roztok byl odpařen za vakua a přečištěn chromatografií (SiO₂, methanol : dichlormethan, 5 : 95 jako eluční činidlo), čímž byl získán surový produkt. Další přečištění (HPLC, kolona Novapak® C18, 0,1% vodný octan amonný : acetonitril, isokratická eluce 45% MeCN po dobu 15 minut) dalo titulní sloučeninu jako bezbarvou pevnou látku (0,19 g).

MS (APCI) 487 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,32 (1H, d) , 7,19 (1H, t) , 6,78 - 6,72

(3H,	m) ,	5,04 - 4,95	(2	H,	m) ,	4,75	- 4,69	(2H,	m), 4,47 -
4,38	(1H,	m) , 3, 91 -	3,	84	(1H,	m) ,	3,75 (3H, s	), 3,55 -
3, 41	(2H,	m) , 3,24 -	3,	17	(1H,	m) ,	3,01 -	2,92	(1H, m),
2, 9Ó	- 2,	81 (1H, m) ,	2,	31	- 2,	19 (	1H, m),	2,14	- 2,04 (2H,
m) , :	L, 90	- 1,79 (1H,	m)	Z	1, 59	- 1,	45 (3H,	m) ,	1,37 - 1,30
(1H,	m) ,	0,83 (3H, t)

• ·

Příklad 58 [1S-[Ια, 2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-Hydroxymethyl-5-[7-[[2-(4hydroxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

a) (lR-trans)-2-(4-Hydroxyfenyl)cyklopropanamin, hydrobromid

Roztok volné báze produktu z příkladu 20, krok (b), (300 mg) v 47% vodném roztoku kyseliny bromovodíkové (9 ml) byl zahříván na 100 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla odpařena a zbytek,byl azeotropován s toluenem (3 x 30 ml). Zbytek byl převeden do ethanolu (30 ml) a produkt byl vysrážen pomalým přídavkem etheru (100 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (290 mg).

NMR δΗ (D₂0) 6, 98 (2H, m) , 6, 74 <2H, m) , 2,68 (1, m) , 2,25 (1H, m), 1,25 (1H, m), 1,14 (1H, m).

b) [3aR-[3aa,4a,6a(IR*,2S*),6aa]-Tetrahydro-6-[7-[[2-(4hydroxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta1,3-dioxol-4-methanol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (a), za použití produktu z kroku (a) a tetrahydrofuranu jako rozpouštědla.

MS (APCI) 513 (M+H⁺, 100 %) .

c) [IS— [Ια, 2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-Hydroxymethyl-5-[7-[ [2- (4 hydroxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 57, krok (b), za použití produktu z kroku (b). MS (APCI) 473 (M+H⁺, 100 %) .

β β

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,25 (ÍH, d) , 7,05 (2H, dd) , 6,69 (2H, dd) ,

6, 62	(4H,	m) ,	5, 00	(1H, m),4,41 (1H,	m)	, 3,87 (1H,	m)	z 3,45
(2H,	m) ,	3, 05	(1H,	m) , 2,95 (2H, m) ,	2,	27 (1H, m),	2,	06
(2H,	m) ,	1, 86	(1H,	m) , 1, 54 (2H, m) ,	1,	39 (1H, m),	lz	20
(1H,	m) ,	0, 87	(3H,	t) .

Příklad 59 [1S-[Ια,2a, 3β,5β(1S*,2R*)]]-3-Hydroxymethyl-5-[7-[[2- (3methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(IR*,2S*),6aa]-Tetrahydro-6-[7-[[2-(3methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta1,3-dioxol-4-methanol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (a), za použití produktu z příkladu 25, krok (b).

MS (APCI) 511 (M+H⁺, 100 %) .

b) [1S-[Ια,2α,3β,5β(1S*, 2R*)]]-3-Hydroxymethyl-5-[7-[[2-(3methylfeňyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 57, krok (b), za použití produktu z kroku (a).

MS (APCI) 471 (M+H⁺, 100 %) . .

NMR -	δΗ (ds-DMSO) 9,31	(1H,	d) , 7,17 (1H, t	)z 7,	07 - 6,93
(3H,	m), 5,06 - 4,94	(2H,	m) , 4,76- 4, 68	(2H,	m) , 4,48 -
4, 38	(1H, m), 3, 91 -	3, 81	(1H, m) , 3,56 -	3,40	(2H, m),
3,21	- 3,13 (1H, m) ,	3, 03	- 2, 81 (2H, m),	2,29	(3Hz s),
2,27	- 2, 18 (1H, m) ,	2,16	- 2,02 (2H, m) ,	1,92	- 1,78 (1H,
m) ,	1, 60 - 1, 43 (3H,	m) ,	1,37 - 1,26 (1H,	m) ,	0,84 (3H, t)

• 9

9 9 · s s β β β e ’« · 9 9 9 9 9 · 9 9 • « * « 9 9 9 9 9 9 9 β β 6 .9 9 9 9 «999 • 39 9 ·· 9 <·· 99

Příklad 60 [1S—[la,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]-3-Hydroxymethyl-5-[7-[[2-(3fenoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

a) [3aR -[3aa,4a,6a (IR*,2S*),6aa]-Tetrahydro-2,2-dimethyl6-[7-[[2-(3-fenoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H1,2, 3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-l, 3dioxol-4-methanol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným Vpříkladu l^křok ~(a) , za použití produktu z příkladu 29, krok (c).

MS (APCI) 589 (M+H⁺, 100 %) .

b) [1S- [Ια, 2a, 3β, 5β(ί3*, 2R*) ] ] -3-Hydroxymethyl-5- [7- [ [2- (3fenoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 57, krok (b), za použití produktu z kroku (a). MS .(APCI) 549 (M+H⁺, 100 %) . '

NMR <	δΗ (dg-DMSO)	9, 32	(1H, d),	7,41. - 7,38	(2H, m) , 7,30
(1H,	t), 7,01 -	6, 96	(3H, m),	6,95 (1H, s)	, 6,80 (1H, dd)
5, 01	- 4,96 (2H*	m) ,	4,73 - 4,	70 (2H, m),	4,45 - 4,38 (1H
m) ,	3,51 - 3,45	(2H,	m) , 3,20	- 3,18 (1H,	m) , 3,03 - 2,81
(2H,	m) , 2,31 -	2,22	. (1H, .m) ,	2,15 - 2,06	(2H, m), 1,89 -
1,91	(1H, m), 1,	56 -	1,49 (3H,	m) , 1,33-	1,30 (1H, m),
0, 84	(3H, t) .

Příklad 61 [IR-[Ια, 2α,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[ [2-(4Fluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethyl-cyklopentan

1,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR*, 2S*),6aa]-6-[7-[[2- (4Fluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2, 2-dimethyl-4Hcyklopenata-1,3-dioxol-4-methanol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (a), za použití produktu z příkladu 19, krok (i).

MS (APCI) 515 (M+H⁺, 100 %) .

b) [IR-[Ια,2α,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4Fluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethyl-cyklopentan

1,2-diol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 57, krok (b), -za použití produktu ž kroku (a). MS (APCI) 475 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,33 (1H, d) , 7,29 - 7,17 (2H, m) , 7,17 -

7, 07	(2H, m), 5,05 -	4,95	(2H, m) , 4, 76 -	4,68 (2H, m) ,
4, 48	- 4,38 (1H, m) ,	3, 92	- 3, 84 (1H, m) ,	3,55 - 3,41 (2H,
m) ,	3,18 - 3,05 (1H,	m) ,	3,01 - 2,81 (2H,	m) , 2,31 - 2,19
(1Ή,	m)', 2,18 - 2,04	(2H,	m), 1,91 - 1,79	(1H, m), 1,58 -
1,46	(3H, m) , 1,36 -	1,28	(1H, m), 0,83 (3H, t) .

Příklad 62 [1S- [Τα, 2a, 3β, 5β(1S*, 2R*) ] ] -3-Hydroxymethyl-5- [7- [ [2- (3nitrofenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(IR*,2S*),6aa]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6 [7-[[2-(3-nitrofenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H1, 2, 3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-l, 3dioxol-4-methanol • · • · · * e β·· <♦· · —QO— · · ···· >··· —A 4- β φ «····«« · -· · • · · « · · . · · · • · · t «· · · · · ·

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (a), za použití produktu z příkladu 27, krok (b).

MS (APCI) 542 (M+H⁺, 100 %) .

b) [ÍS-[Ια, 2α, 3β, 5β (ÍS*, 2R*) ] ]-3-Hydroxymethyl-5-[7-[ [2-(3 nitrofenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1, 2-diol

MS (APCI) 502 (M+H\	100 %) ..........
NMR δΗ (de-DMSO) 8,10	- 8, 00 (2H, m) ,	7,71	- 7,55 (2H, m) ,
5, 06 - 4, 92 (2H, m),	4,82 - 4,64 (2H,	br) ,	4,47 - 4,37 (1H
m) , 3, 91 - 3,83 (1H,	m), 3,55 - 3,41	(2H,	m) , 3,28- 3,20
(1H, m) , 2,97- 2,72	(2H, m), 2,37-	2,17	(2H, m) , 2,16-
2, 03 (1H, m) , 1, 92 -	1,77 (1H, m), 1,	74 -	1, 60 (1H, m) ,
1,59 - 1,39 (3H, m),	0,78 (3H, t).

Příklad 63 [lR-[la,2a, 3β,5β(1Κ*,23*)]]-3-[7-[[2-(3Aminofenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethyl-cyklopentan

1,2-diol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 30 za použití produktu z příkladu 62.

MS (APCI) 472 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₆-DMSO) 6,91 (1H, t) , 6,42 - 6,29 (3H, m) , 5,07 4,86 (1H, m), 4,49 - 4, 38 (1H, m) , 3,91 - 3,85 (1H, m) ,

3, 56 - 3, 40 (2H, m) , 3,23 - 3,15 (1H, m) , 3,14 - 2,84 (2H,

m) , 2,32 - 2,18 (1H, m), 2,17 - 2,05 (1H, m), 2,05 - 1,96 (1H, m) , 1,91 - 1,78 (1H, m) , 1,64 - 1, 50 (2H, m) , 1,46 1,36 (1H, m), 1,25 - 1,13 (1H, m), 0,87 (3H, t).

• · · · « ·

Příklad 64 [1S-[Ια,2β,3β, 4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[ [2-(3,5-Dimethoxyfenyl) cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol

a) Kyselina 3-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-propenová

K roztoku 3,5-dimethoxybenzaldehydu (12,5 g) v pyridinu (20 ml) byla přidána kyselina malonová (8,61 g) a' piperidin (1 ml). Výslený roztok byl zahříván na 100 °C po dobu 16 hodin, ochlazen na pokojovou teplotu a nalit do ledu a okyselen koncentrovanou HCl. Výsledná sraženina byla shromážděna, extrahována roztokem hydrogenuhličitanu sodného a-promyta isohexanem. Vodná fáze byla okyselena koncentrovanou HCl, čímž byla získána bílá sraženina, která byla odfiltrována, promyta vodou a vysušena, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (11,07 g).

MS (APCI) 207 (M-H⁺, 100 %j

b) [3aS- [1 (E) , 3aa, 6α, 7ηβ] ] -1- [3- (3, 5-Dimethoxyfenyl) -1-oxo2-propenyl] -hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a, 6-methano-2,1benzisothiazol-2,2-dioxid

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (f) , za použití produktu z kroku (a) .

MS (APCI) 406 [M+H⁺, 100 %) .

c) [3aS-[l(lS*,2S*),3aa,6a,7ab]]-l-[[2-(3,5Dimethoxyfenyl)cyklopropyl]karbonyl]-hexahydro-8, 8dimethyl-3H-3a,6-methano-2,l-benzisothiazol-2,2-dioxid

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (g), za použití produktu z kroku (b).

MS (APCI) 418 (M-H⁺, 100 %) ©· ·· ϋ «9 <

> · 9 <

d) Kyselina (lR-trans)-2-(3,5-dimethoxyfenyl)cyklopropankarboxylová

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (h), za použití produktu z kroku (c).

MS (APCI) 221 (M-H⁺, 100 %)

e) [lR-trans]-2-(3,5-Dimethoxyfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1:1)

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedenýmv příkladu 20, krok (b), za použití produktu z kroku (d).

'NMR δΗ (dg-DMSO) 6,32 - 6,31 (1H, m) , 6,26 - 6,25 (2H, m) , 3,92 (2H, s), 3,71 (6H, s), 2,73 - 2,66 (2H, m), 2,10 2,03' (1H, m) , 1,23 - 1,08 (2H, m) .

f) [ÍS-[Ια,2β,3β,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5Dimethoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol

Titulní Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 24, krok (f), za použití produktu z kroku (e) a příkladu 24, krok (d).

MS	(.	APCI)	503	(M+H⁺,	10'	0 %	)
NM	R	δΗ (d,	s-DMSO) 6,35	-	6,:	30 (3H,	m) ,	5,:	10 (1H,	bs), 5,00-
4,	91	(3H,	m),	4,67 -	4,	63	(1H,	m)		93	(1H,	s)	z 3,78 -
3,	77	(1H,	m) ,	3,73 (6H,	s)	, 3,	22	- 3,	17	(1H,	m)	z 3,01 -
2,	84	(2H,	m) ,	2, 62 -	2,	61	(1H,	m)	z 2,	08	- 2,	05·	(1H, m),
1,	91	- i,	87 (	1H, m),	1,	53	- i,	46	(2H,	m)	z lz	35	- 1,32 (1H,
m)	r	0, 85	- o,	80 (3H,	s)	•

Příklad 65 [lS-[la,2a,3b,5b(lS*,2R*) ] ]-3-[ (2-Hydroxy-2,2dimethyl)ethoxy]-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5• · · · ·· ♦ ·· ·· © e © e e e *e _ QC · · · · · · · · · ·

2) 9 + -+. © - © ·©·©©·« ·« -© e © · e • · ·· · ···· «·© ·. ·· · ·« ·· propylthio-3H -1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3yl]cyklopentan-1,2-diol

a) 2-[ [ [3aR-[3aa,4a(lR*,2S*),6a, 6aa].]-6-[7-[N-[ (2,4Dimethoxyfenyl)methyl]-2-(fenylcyklopropyl)amino]-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]oxy]1.1- dimethyl-ethanol

K roztoku produktu z příkladu 23, krok (b), (1,15 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) byl přidán při 0 °C methylmagnesiumbromid (0,45 ml, 3M roztok v THF). Reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny, poté byla zředěna 10% roztokem chloridu amonného a reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla oddělena, vysušena a odpařena. Přečištění (SiO_?, ethylacetát : hexan, 1 : 3 jako eluční činidlo) vedlo k sloučenině uvedené v podtitulu (0,80 g).

MS íAPCI) 705 (M+H⁺, 100 %)

b) [lS-[la,2a,3b,5b(lS*,2R*)]]-3-[(2-Hydroxy-2,2dimethyl)ethoxy]-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-cyklopentan1.2- diol

MS (APCI) 705 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (de-DMSO) 9,35 (1H, t, J = 4,5Hz) , 7,31 - 7,27 (2H, m) , 7,21 - 7,15 (3H, m) , 5,13 (1H, d, J = 6,3 Hz), 5,05

(1H,	d,	J = 3,	9 Hz	) ,	4,98 (1	H, q, J = 9,0	Hz) ,	4,	63 - 4,56
(1H,	m)	, 3,94	(1H,	s)	, 3,74	(1H, s), 3,27	(1H,	d,	J'= 8,7
Hz) ,	3,	21 (1H,	d,	J =	^; 9,0 Hz	) , 3,21 (1H, m) , 2,	,97	- 2,81
(2H,	m)	, 2,63	(1H,	m)	, 2,13	(1H, m), 2,04	(1H,	m)	, 1,52
(2H,	m)	, 1,48	(1H,	m)	, 1,34	(1H, m), 1,10	(3H,	s)	, 1,09
(3H,	s)	, 0,81	(3H,	t,	J = 7,	5 Hz)

9 9

Příklad 66 [1S-[Ια, 2α, 3β, 5β (1S*, 2R*) ] ] -3-Hydroxymethyl-5- [7- [ [2- [4- (1· methylethyloxy)fenyl]cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H1, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol ,

a) l-Ethenyl-4-(1-methylethoxy)benzen

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 29, krok (a), za použití 4-(1-methylethoxy)benzaldehydu.

MS (El) 162 (M⁺, 100 %)

b) Kyselina (lR-trans)-2-[4-(1-methylethoxy)fenyl]cyklopropankarboxylová

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 20, krok (a), za použití produktu z kroku (a). MS (APCI) 219 (M-H⁺, 100 %) .

c) (lR-trans)-2-[4-(1-Methylethoxy)fenyl]cyklopropanamin

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (i), za použití produktu z kroku (b). NMR δΗ (dg-DMSO) 7,00 (2H, d) , 6,76 (2H, d) , 4,51 (1H, sept), 2,30 - 2,25 (1H, m), 1,67 - 1,61 (1H, m), 1,21 (6H,

d) , 0, 85 - 0,75 (2H, m) .

d) [3aR-[3aa,4a,6a(IR*,2S*),6aa]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6 [7-[[2-4-(1-methylethoxy)fenyl]cyklopropyl]amino]-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4Hcyklopenta-1,2-dioxol-4-methanol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (a), za použití produktu z kroku (c).

MS (APCI) 219 (M+H⁺, 100 %) .

e) [1S-[Ια,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-Hydroxymethyl-5-[7-[[2-[4· (1-methylethyloxy)fenyl]cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H 1,2, 3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 57, krok (b), za použití produktu z kroku (d). NMR δΗ (de-DMSO) 9,28 (1H, d) , 7,11 (2H, d) , 6,83 (2H, m) , 5,01 - 4,97 (2H, m) , 4,74 - 4,70 (2H, m) , 4,55 (1H, sept), 4,46 - 4,39 (1H, m) , 3,89 - 3, 85 (1H, m) , 3,51 - 3,45 (2H, m) , 3,14 - 3,07 (1H, m), 3, 03 - 2,82 (2H, m), 2,30 - 2,20 (1H, m) , 2, 09 - 2,06 (2H, m) , 1,89 - 1,79 (1H, m) , 1,59 1,49 (1H, m), 1,47 - 1,41 (1H, m), 1,24 (7H, m) , 0,99 (3H, t) .

Příklad 67 [IS-[la,2a,3b,5b(IS*,2R*)]]-3-(3-Hydroxypropoxy)-5-[7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5 d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

a) [3as-[3aa,4a(lS*,2R*),6a,6aa)]-N-[2,4— (Dimethoxyfenyl)methyl]-3-[2,2-dimethyl-6-[[[3-(tetrahydro 2H-pyran-2-yl)oxy]propyl]oxy]-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4yl]-N-(2-fenylcyklopropyl)-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedený v příkladu 31, krok (d) , za použití produktu z příkladu 23, krok (a) a 2-(3-brompropoxy)-2Htetrahydropyranu.

MS (APCI) 775 (M+H⁺, 100 %)

b) [IS-[la,2a,3b,5b(IS*,2R*)]]-3-(3-Hydroxypropoxy)-5-[7[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

MS (	APCI) 501 (M	[+H⁺,	100 %)
NMR	δΗ (d₆-DMSO)	9,34	(1H, d, J = 4,0	Hz) ,	7,32 - 7,	25	(2H,
m) ,	7,22 - 7,15	(3H,	m) , 5,11 (1H, d,	’ J =	3, 3 Hz),	5, 0	4
(1H,	d, J = 3, 8	Hz) ,	4,97 (1H, g, J =	9,1	Hz ),4,62	-	4,52
(1H,	m), 4,40 (1	H, t,	5,2 Hz) , 3,95 -	3, 92	: (1H, m),	3,	75 -
3, 66	(1H, m), 3,	59 -	3,41 (4H, m), 3,	25 -	3,14 (1H,	m)	r
3,13	- 2,78 (2H,	m) ,	2,70 - 2,55 (1H,	m) ,	2,30 - 1,	95	(2H,
m) ,	1,73 - 1,61	(2H,	m) , 1,57 - 1,28	(4H,	m) , 0,82	(3H	:, t,

J = 7,5 Hz) .

Příklad' 68 [lS-[la,23,3p,4a(lS*,2R*)]]-4’[7-[[2-{3_/4Difluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol

a) [3aS-[1(Ε),3aa,6a,7aP]]—1—[3—(3,4-Difluorfenyl)-l-oxo-2propenyl]-hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1benzisothiazol-2,2-dioxid

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedený v příkladu 19, krok (f), za použití kyseliny 3-(3,4-difluorfenyl)-2-propenové.

produktu z kroku ().

I

MS (APCI) 382 (M+H⁺, 100 %)

b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-l-[[2-(3,4Difluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl]-hexahydro-8,8-dimethyl3H-3a,6-methano-2,l-benzisothiazol-2,2-dioxid

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedený v příkladu 19, krok (g), za použití produktu z kroku (a).

MS (APCI) 396 (M+H⁺, 100 %)

c) Kyselina (lR-trans)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxylová

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedený v příkladu 19, krok (h), za použití produktu z kroku (b).

NMR δΗ (CDCls) 7,68 (1H, dd, J = 10,0, J = 8,5 Hz), 7,46 7,31 (2H, m) , 3,12 - 3,03 (1H, m) , 2,37 (1H, dt, J = 8,5,

J = 4,4 Hz), 2,17 (1H, dt, J = 9,2, J = 4,8 Hz), 1,86 (1H, ddd, J = 8,5, J = 6,9, J = 5,2 Hz).

d) (IR-trans)-2-(3,4-Difluorfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1)

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 20, krok (b), za použití produktu z kroku (c) .

MS (APCI) 170 (M+H⁺, 100 %)

e) [1S-[Ια,2β,3β,4a(lS*,2R*) ]]-4-[7-[[2-(3,4Difluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol

Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 24, krok (f) za použití produktů z kroku (d) a příkladu 24, krok (d).

MS (APCI) 479 (M+H⁺, 100 %)

NMR	δΗ (de-DMSO)	9, 36	(1H, d, J = 4,2	Hz) ,	7, 40	- 7,22 (2H,
m) ,	7,10 - 7,00	(1H,	m) , 5,13 - 4,90	(4H,	m) , 4	,68 - 4,60
(1H,	m) , 3, 97 -	3, 90	(1H, m), 3,82 -	3,76	(1H,	m) , 3,20-
2, 80	(3H, m), 2,	62 -	2,50 (1H, m), 2,	32 -	2, 04	(1H, m),
1,96	- 1,83 (1H,	m) ,	1, 75 - 1,36 (4H,	m) ,	0,82	(3H, t,

J = 7,5 Hz) .

Příklad 69 [IR-[Ια,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-Difluorfenyl) cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethyl-cyklopentan-l,2-diol

- 100 • · · · · · · • φφφ • φφφ© • · φ ·φφφφ • e -φ φφφ φφφ

a) [3aR- [3aa, 4α, 6α(IR*, 2S*), 6aa] -6- [7- [ [2-(3, 4Difluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-methanoI

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (a), za použití produktu z příkladu 68, krok (d).

MS (APCI) 533 (M+H⁺, 100 %) .

b) [IR-[Ια,2α,3β(IS*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(3, 4Difluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethyl-cyklopentan1,2-diol

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,36	(1H,	d) , 7,39 - 7,27	(2H,	m) , 7,10 -
7,05 (1H, m), 5,05 -	4,95	(2H, m), 4,74-	4, 71	(2H, in) ,
4,46 - 4,39 (1H, m),	3, 90	- 3,86 (1H, m) ,	3,53	- 3,41 (2H,

m) , 3,18 - 3,12 (1H, m) , 3,00 - 2,81 (2H, m) , 2,31 - 2,21 (1H, m) , 2,16 - 2,06 (2H, m) , 1,90 - 1,79 (1H, m) , 1, 58 1,46 (3H, m) , 1,41 - 1,34 (1H, m), 0,83 (3H, t) .

Příklad 70 [IS-[Ια,2β,3β, 4a(IS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5Difluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol

a) [3aS-[1(E),3aa,6α,73β]]-1-[3-(3,5-Difluorfenyl)-l-oxo-2propenyl]-hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a, 6-methano-2,1benzisothiazol-2,2-dioxid

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (f), za použití kyseliny 3-(3,5-difluorfenyl)-2-propenové.

MS (APCI) 382 (M+H⁺, 100 %) ·· «« · • · ··«·

- 101

4449 4 4

b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-1-[[2-(3, 5Difluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl]-hexahydro-8,8-dimethyl3H-3a,6-methano-2,l-benzisothiazol-2,2-dioxid

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (g), za použití produktu z kroku (a).

MS (APCI) 396 (M+H⁺, 100 %)

c) Kyselina (lR-trans)-2-(3,5-difluorfenyl)cyklopropankarboxylová

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (h), za použití produktu z kroku (b).

MS (APCI) 197 (M-H⁺, 100 %)

d) [IR-(trans)]-2-(3,5-Difluorfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1)

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 20, krok (b), za použití produktu z kroku (c).

NMR δΗ (d₅-DMSO) 7,00 - 6, 84 (3H, m) , 3,98 (2H, s) , 2,75 2,69 (1H, m) , 2,16 - 2,10 (1H, m) , 1,28 - 1,15 (2H, m) .

e) [1S-[Ια,2β,3β,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5Difluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol

Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 24, krok (f), za použití produktu z kroku (d) a příkladu 24, krok (d).

MS (APCI) 479 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (ds-DMSO) 9,38 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,01 - 6,95 (3H,

m) , 5,11 - 4,91 (4H, m) , 4, 68 - 4, 64 (1H, m) , 3,94 - 3,91 (1H, m), 3,77 (1H, bs), 3,20 - 2,80 (3H, m), 2,65 - 2,55 • •ύ· • · • · ·

9 ···

102 es e · • * · e o e ® • · 4 4 9

9 4 49 4 ·· ·· • » 4 4

9 9 V • ·· * • · · ·

49 (1H, m), 2,20 - 2,10 (1H, m) , 1,95 - 1,85 (1H, m), 1,63 1,43 (4H, m) , 0,81 (3H, t, J = 7,5 Hz).

Příklad 71 [1S-[Ια,2β,3β, 4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-[[1,1'-Bifenyl]-3yl]cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol

a) [3aS-[1(E),3aa,6α,7ββ]]-1-[3-[[1,1'-Bifenyl]-3-yl]-1oxo-2-propenyl}-hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1 benzisothiazol-2,2-dioxid

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (f) , a s pomocí kyseliny 3-(3,5-difluorfenyl)-2-propenové.

MS (APCI) 422 (M+H⁺, 100 %)

b) [3aS-[l(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-1-[[2-[[1,1'-Bifenyl)-3yl]cyklopropyl]karbonyl]-hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6methano-2,l-benzisothiazol-2,2-dioxid

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (g) , za použití produktu z kroku (a).

MS (APCI) 436 (M+H⁺, 100 %)

c) Kyselina (lR-trans)-2-[[1,1'-bifenyl]-3-yl]cyklopropankarboxylová

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (h) , za použití produktu z kroku (b) .

MS (APCI) 237 (M-H⁺, 100 %)

d) [IR-(trans)]-2-[[1,1'-Bifenyl]-3-yl]cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1) • · · · «· · • ·

MS (APCI) 210 (M-H⁺, 100 %)

e) [1S-[Ια,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-[[1,1'-Bifenyl]-3yl]cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol

MS (APCI) 519 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (de-DMSO) 9,37 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,70 - 7,18 (9H, m) , 5,12 - 4,91 (4H, m) , 4, 67 - 4,64 (1H, m) , 3,94 - 3,93 (1H, m), 3,78 (1H, bs), 3,28 - 2,80 (3H, m), 2,62 - 2,50 (1H, m) , 2,25 - 2,15 (1H, m) , 1,95 - ·1;85 (1H, m) , 1,59 1,41 (4H, m) , 0,75 (3H, t, J = 7,5 Hz) .

Příklad 72 [IR-[Ια,2α,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-[1,1'-Bifenyl]-3-yl] cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l, 2-diol

a) [3aR -[3aa,4α,6a(IR*,2S*),6aa]-6-[7-[[2-[1,1'-Bifenyl]3-yl]cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta1,3-dioxol-4-methanol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 71, krok (d).

MS (APCI) 573 (M+H⁺, 100 %) .

b) [IR-[Ια,2a,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-[1,1'-Bifenyl]-3yl]cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d] pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethyl-cyklopentan-l,2-diol

104 <* · • · • · • ·«

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v přikladu 57, krok (b), za použiti produktu z kroku (a). MS (APCI) 533 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,35 (1H, d) , 7,68 (2H, dd) , 7,49 - 7,44

(4H,	m) , 7,41 - 7,33	(2H,	m) , 7,19	(1H, d)	, 6,80 (1H, dd)
5, 05	- 4,95 (2H, m) ,	4, 74	- 4,71 (	2H, m),	4, 46 - 4, 39 (1H
m) , :	3, 90 - 3, 87 (1H,	m) ,	3,51 - 3,	45 (2H,	m), 3,27 - 3,20
(1H,	m) , 3,00 - 2,71	(2H,	m) , 2,30	- 2,17	(2H, m) , 2,12-
2, 04	(1H, m) , 1,90-	1,79	(1H, m),	1,60 -	1,53 (1H, m),
1,50	- 1,41 (3H, m),	0, 77	(3H, t) .

Přiklad 73

N-Ethyl-[[[1S-[1α,2β,3β,4a(lS*,2R*)]]-2,3-dihydroxy-4-[7[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentyl]oxy]acetamid

a) Kyselina [1S-[la,4a(lS*,2R*)]]-2-[[4-[7-[(2fenylcyklopropyl) amino] -5-propylthio-3H-l·, 2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-2-cyklopentenyl]oxy]octová

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v přikladu 2, krok (b) , za použiti produktu z přikladu 13, krok (a).

MS (APCI) 467 (M+H⁺, 100 %)

b) N-Ethyl-2-[[[1S-[la,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-2-cyklopentenyl]oxy]acetamid

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v přikladu 16 za použiti produktu z kroku (a) a 40% vodného ethylaminu.

MS (TIPCI) 494 (M+H⁺, 100 %) .

105

c) N-Ethyl-[ [ [lS-[la, 2β,3β,4a(lS*,2R*) ]]-2,3-dihydroxy-4[7-[(2-fenylcyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentyl]oxy]acetamid

Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 12, krok (f), za použití produktu z kroku (b). MS (APCI) 528 (M+H⁺, 100 %) .

NMR ,	δΗ (d₆-DMSO) 9,36	(IH,	m) , 7,75	- 7, 68	(IH, m) , 7,31-
7,26	(2H, m), 7,21 -	7,15	(3H, m),	5,23 -	5,18 (2H, m) ,
5, 00	- 4,92 (IH, m) ,	4,60	- 4,53 (1	H, m) ,	4,05 - 4,01 (IH,
m) ,	3, 93 - 3,78 (3H,	m) , :	3,24 - 3,C	)8 (3H,	m) , 2,98- 2,90
(IH,	m) , 2,87- 2,79	(IH,	m) , 2,69	- 2, 61	(IH, m), 2,30 -
2, 06	(2H, m), 1,72 -	1,29	(4H, m),	1,04 C	3H, t, J = 7,1
Hz) ,	0,80 (3H, t, J =	= 7,2	Hz) .

Příklad 74 [1S-[Ια, 2β,3β,4a(lS*,2R*))]-4-[7-[[2-(3-Methoxy-4methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1, 2,3-triol

a) Kyselina 3-(3-methoxy-4-methylfenyl)-2-propenová

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 64, krok (a) , za použití (3-methoxy-4-methyl)benzaldehydu.

MS (APCI) 191 (M-H⁺, 100 %)

b) [3aS- [1 (E) , 3aa, 6α, 73β] ] -Hexahydro-1- [3- (3-methoxy-4methylfenyl)-l-oxo-2-propenyl]-8,8-dimethyl-3H-3a,6methano-2,l-benzisothiazol-2,2-dioxid

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (f) , za použití produktu z kroku (a).

MS (APCI) 390 (M+H⁺, 100 %)

9 9 9

- 106

9 9

9 ·♦'

9 9 9 · • 9 9 99·99 ^9 · «' ·

9·· 9 · ^!*

c) [3aS-[1(IS*,2S*),3aa,6a,7ab)]-Hexahydro-1-[[2-(3methoxý-4-methyl fenyl.) cyklopropyl] karbonyl] -8,8-dimethyl3H-3a,6-methano-2,l-benzisothiazol-2,2-dioxid

MS (APCI) 404 (M+H⁺, 100 %)

d) Kyselina (lR-trans)-2-(3-methoxy-4methylfenyl)cyklopropankarboxylová

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (h) , za použiti produktu z kroku (c) .

NMR δΗ (CDC1₃) 7,04 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,60 (1H, s) , 6,59

(1H,	d, J	= 7j	, 3 Hz) ., 3, 82 (3H,	s) , 2,63 - 2,55	(1H, m),
2,18	(3H,	s),	1,89 (1H, ddd, J	⁼ 9,2, J = 5,2,	' J = 4,2 Hz) ,
1, 64	(1H,	dt,	J = 9,4,’ J = 4,6	Hz), 1,40 (1H,	ddd,
J =	11,3,	J =	6, 7, J = 4, 6 Hz) .

e) [IR-(trans)]-2-(3-Methoxy-4-methylfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1:1)

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 20, krok (b) , za použití produktu z kroku (d)

MS (APCI) 178 (M+H⁺, 100 %)

f) [IS-[1α,2β,3β,4a(lS*,2R*))]-4-[7-[[2-(3-Methoxy-4methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1, 2,3-triol

Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 24, krok (f), za použití produktů z kroku (e) a příkladu 24, krok (d).

MS (APCI) 487 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,31 (1H, d, J= 4,2 Hz), 7,03 (1H, d,

107

J = '	1,7	Hz)	, 6,77 (1H	, m)	, 6,64 (1H, dd, J = 7,7, J = 1,2
Hz) ,	5,	12 -	4,89 (4H,	m) ,	4,70 - 4, 62 (1H, m) , 3,97 - 3,89
(1H,	m)	, 3,	80 (3H, s)	, 3,	81 - 3,76 (1H, m) , 3,22 - 2,80
(3H,	m)	, 2,	64 - 2,53	(1H,	m) , 2,10 (3H, s), 2,27 - 2,06
(1H,	m)	, 1,	96 - 1,87	(1H,	m), 1,73 - 1,27 (4H, m), 0,82
(3H,	t,	J =	7,5 Hz).

Příklad 75 [IR-[Ια, 2α, 3β (IR*, 2S* ) , 5β] ]-3- [7- [ [2- (4-Ν,ΝDimethylaminofenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H1,2, 3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5hydroxymethylcyklopentan-1,2-diol

a) [3aS-[1(E),3aa,6α, 7Ββ]]-1-[3-(4-N,N-Dimethylaminofenyl)l-oxo-2-propenyl]-hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano2,l-benzisothiazol-2,2-dioxid

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (f), za použití (E)-3-(4-N,Ndimethylaminofenyl)-2-propenoylchloridu (připraven způsobem podle K. Venkataraman a kol., Tetrahedron Lett., 1979, 32, 3037) .

MS (APCI) 389 (M+H⁺, 100 %)

b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-1-[[2-(4-N,NDimethylaminofenyl)cyklopropyl]karbonyl]-hexahydro-8,8dimethyl-3-H-3a,6-methano-2,l-benzisothiazol-2,2-dioxid

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (g), za použití produktu z kroku (a).

MS (APCI) 403 (M+H⁺, 100 %)

c) Kyselina (lR-trans)-2-(4-N,NDimethylaminofenyl)cyklopropankarboxylová

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (h), za použití produktu z kroku (b).

• · * *

• ·· ·

- 108 φ

• .· ·

MS (TIPCI) 206 (M+H⁺, 100 %)

d) (IR-trans)-2-(4-N,N-Dimethylaminofenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1)

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 20, krok (b), za použití produktu z kroku (c). NMR δΗ (d₆-DMSO) 6,95 (2H, d) , 6,64 (2H, d) , 3,91 (2H, s) ,

2.84 (6H, s), 2,61 - 2,56 (1H, m), 2,12 - 2,05 (1H, m) ,

1,21 - 1,14 (1H, m) , 1,06 - 0, 98 (1H, m) .

e) [3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa]-6-[7-[[2-(4-N,NDimethylaminofenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H1.2.3- triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-methanol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (a), za použití produktu z kroku (d).

MS (APCI) 540 (M+H⁺, 100 %)

f) [[IR-[Ια,2α,3β(IR*,2S*) ,5β]]-3-[7-[[2-(4-N,NDimethylaminofenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H1.2.3- triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5hydroxymethylcyklopentan-1,2-diol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (b), ža použití produktu ž kroku (e).

MS (APCI) 500 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,25 (1H, d) , 7,04 (2H, d) , 6,67 (2H, d) ,

5,01 - 4,96 (2H, m) , 4, 73 - 4, 70 (2H, m) , 4,46 - 4,41 (1H,

m) , 3,88 (1H, q) , 3,51 - 3,44 (2H, m) , 3,10 - 2,90 (3H, m) ,

2.85 (6H, s), 2,27 - 2,23 (1H, m), 2,08 - 2,01 (2H, m) ,

1, 87 - 1, 82 (1H, m), 1,60 - 1,53 (2H, m) , 1,40 - 1,37 (1H,

m), 1,21 - 1,18 (1H, m), 0,86 (3H, t) .

·· ·

- 109 ·* ®

Příklad 76 [lR-[la,2a,3p'(lR*,2S*) ,5β] ]-3-[7-[ [2-(3-Fluor-4methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan1,2-diol

a) [3aS-[1(E),3aa,βα,7aP]]-1-[3-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-1oxo-2-propenyl]-hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1benzisothiazol-2,2-dioxid

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (f), za použití kyseliny (E)-3-(3fluor-4-methoxyfenyl)-2-propenové.

MS (APCI) 394 (M+H⁺, 100 %) b

b) [3aS-[l(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-!-[[2-(3-Fluor-4methoxyfenyl)cyklopropyl]karbonyl]-hexahydro-8,8-dimethyl3H-3a,6-methano-2,l-benzisothiazol-2,2-dioxid

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (g), za použití produktu,z kroku (a).

MS (APCI) 408 (M+H⁺, 100 %)

c) Kyselina (IR-trans)-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)cyklopropankarboxylová

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (h), za použití produktu z kroku (b). NMR δΗ (CDCls) 6,91 - 6,81 (3H, m) , 3,87 (3H, s) , 2,58 2,51 (1H, m) , 1, 86 - 1,80 (1H, m) , 1, 66 - 1, 60 (1H, m) ,

1,37 - 1,25 (1H, m).

d) [IR-(trans)]-2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)cyklopropanamin, [R-(R* ,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1)

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 20, krok (b), za použití produktu z kroku (c).

·· ·

- 110

NMR δΗ (dg-DMSO) 7,08 - 6,91 (3H, m) , 3,93 (2H, s) , 3,79 (3H, s), 2, 67 - 2, 62 (1H, m) , 2,14 - 2,08 (1H, m) , 1,23 1,17 (1H, m), 1,11 - 1,05 (1H, m) .

e) [3aR- [3aa, 4a, 6a(lR*, 2S*), 6aa]-6- [7- [ [2-(3-Fluor~4methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-methanol

MS (APCI) 545 (M+H⁺, 100 %)

f) [IR-[Ια,2a,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-Fluor-4methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan1,2-diol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (b), za použití produktu z kroku (e).

MS (APCI) 505 (M+H⁺, 100 %)

NMR	δΗ (d₆-DMSO) 9,30	(1H,	d) ,	7,11 - 6,98	(3H,	m) , 5,04-
4,97	(2H, m), 4,73 -	4,70	(2H,	m) , 4,4 6 -	4, 39	(1H, m),
3, 89	- 3,86 (1H, m),	3, 81	(3H,	s) , 3,51 -	3,45	(2H, m) ,
3,11	- 3, 09 (1H, m),	3,00	- 2,	85 (2H, m),	2,27	- 2,20 (1H,
m) ,	2,09 - 2, 06 (2H,	m) ,	1, 90	- 1,83 (1H,	m), 1	.,57 - 1,47
(3H,	m) , 1,33 - 1,27	(1H,	m),	0,84 (3H, t)

Příklad 77 [ÍS- [Ια, 2a, 3β, 5β (ÍS*, 2R*) ] ] -3-Hydroxymethyl-5- [7- [ [2- (4methoxy-3-methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H1,2, 3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

a) [3aS-[1(Ε),3aa,6a,7aβ]]-1-[3-(4-Methoxy-3-methylfenyl)l-oxo-2-propenyl]-hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a, 6-methano2,l-benzisothiazol-2,2-dioxid

111

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu*19, krok (f), za použití kyseliny (E)—3—(4— methoxy-3-methylfenyl)-2-propenové.

MS (APCI) 390 (M+H⁺, 100 %)

b) [3aS-[l(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-l-[[2-(4-Methoxy-3methylfenyl)cyklopropyl)karbonyl]-hexahydro-8, 8-dimethyl3H-3a,6-methano-2,l-benzisothiazol-2,2-dioxid

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (g) , ža použití produktu z kroku (a). MS (APCI) 404 (M+H⁺, 100 %)

c) Kyselina (lR-trans)-2-(4-methoxy-3-methylfenyl)cyklopropankarboxylová

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (h), za použití produktu z kroku (b). NMR δΗ (CDCls) 6, 94 - 6, 89 (2H, m) , 6,74 (’1H, d), 3,81 (3H, s), 2,57 - 2,51 (1H, m) , 2,19 (3H, s) , 1,85 - 1,79 (1H, m) , 1, 63 - 1,57 (1H, m) , 1, 38 - 1, 32 (1H, m) .

d) (IR-trans )-2-(4-Methoxy-3-methylfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1)

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 20, krok (b), za použití produktu z kroku (c). NMR δΗ (d₆-DMSO) 6, 93 - 6, 90 (2H, m) , 6, 83 - 6, 80 (1H, m) , 3,92 (2H, s), 3,74 (3H, s) , 2, 64 - 2,59 (1H, m) , 2,13 2,07 (4H, m) , 1,22 - 1,16 (1H, m) , 1,08 - 1,01 (1H, m) .

e) [3aR- [3aa, 4a, 6a(IR*,2S*) , 6aa] -6- [7- [ (2- [4-Methoxy-3methylfenyl]cyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-methanol

- 112 MS (APCI) 541 (M+H⁺, 100 %)

f) [1S-[Ια, 2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-Hydroxymethyl-5-[7-[ [2- (4methoxy-3-methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H1, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

MS (APCI) 501 (M+H⁺, 100 %)

NMR	δΗ (de-DMSO)	9,27	(1H,	d) , 7, 04 - 6,98	(2H, m) , 6,83
(1H,	d), 5,01	-	4,97	(2H,	m), 4,73 - 4,71	(2H, m) , 4,46 -
4,42	(1H, m),	3,	88 (1	H, q)	, 3,75 (3H, s),	3,51 - 3,45 (2H,
m) ,	3,09 - 3,	06	(1H,	m), 2	1, 02 - 2,99 (1H,	m) , 2,91 - 2,88
(1H,	m) , 2,27	-	2,24	(1H,	m) , 2,14 (3H, s)	, 2,13 - 2,03
(2H,	m) , 1,90	-	1,81	(1H,	m) , 1,59 - 1,53	(2H, m) , 1,43-
1,41	(1H, m),	1,	25 -	1,22	(1H, m) , 0,R5 (3	1H, t) .

Příklad 78 [IR-[la,2a,3b(IR*,2S*),5b]]-3-[7-[[2-(3,4Dichlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan1,2-diol

a) [3aS-[1(E),3aa,6α,73β]]-1-[3-(3,4-Dichlorfenyl)-l-oxo-2propenyl]-hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1benzisothiazol-2,2-dioxid

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (f), za použití kyseliny (E)-3-(3,4dichlorfenyl)-2-propenové.

Teplota tání 198 až 200 °C

MS (APCI) 414 (M+H⁺, 100 %)

b) [3aS-[1 (1S*, 2S*), 3aa, 6 a, 7ab] ]-1-[ [2-(3,4Dichlorfenyl)cyklopropyl]karbonyl]-hexahydro-8,8-dimethyl3H-3a,6-methano-2,l-benzisothiazol-2,2-dioxid

- 113 Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19,‘ krok (g), za použití produktu z kroku (a). Teplota tání 162 až 163 °C

MS (APCI) 429 (M+H⁺, 100 %)

c) Kyselina (IR-trans)-2-(3,4-dichlorfenyl)cyklopropankarboxylová

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (h), za použití produktu z kroku (b). NMR δΗ (CDC1₃) 7,40 - 7, 30 (2H, mj , 7,20 (1H, d) , 6,96 6,93 (1H, dd) , 2,57 - 2,51 (1H, m), 1, 92 - 1,85· (1H, m) , 1,71 - 1,65 (1H, m) , 1,41 - 1,34 (1H, m) .

d) (IR-trans)-2-(3,4-Dichlorfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1)

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 20, krok (b), za použití produktu z kroku (c). NMR δΗ (d₅-DMSO) 7,53 - 7,51 (1H, d) , 7,41 - 7,40 (1H, d) , 7,14 - 7,11 (1H, dd) 3,77 (2H, s), 2,73 - 2,68 (1H, m), 2,16 - 2,10 (1H, m) , 1,27 - 1,14 (2H, m) .

e) [3aR -[3aa,4a,6a(IR*,2S*),6aa]-6-[7-[[2-(3, 4Dichlorfenyl)cyklopropyl]amino]-tetrahydro-2, 2-dimethyl-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-methanol

MS (APCI) 565 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (CDC1₃) 7, 40 - 7,33 (2H, m),;7,20 - 7,01 (1H, m) , 5,21 - 5,15 (2H, m) , 4, 73 - 4,70 (1H, m) , 3,80 - 3,75 (2H, m) , 3,20 -.3, 00 (3H, m) , 2,61 - 2,34 (4H, m) , 2,21 - 2,09 (1H, m) , 2,03 - 1,93 (1H, m) , 1,75 - 1,61 (1H, m) , 1,58 (3H, s), 1,45 - 1,35 (2H, m) , 1,28 (3H, s) , 1,05 - 0,82 (4H, m).

• ·

- 114 f) [IR-[la,2a,3b(IR*, 2S*),5b]]-3-[7-[[2-(3,4Dichlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan1,2-diol

MS (APCI) 526 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (de-DMSO) 9, 38 - 9, 36 (1H, d) , 7,55 - 7,52 (2H, m) ,
7,22 - 7,19 (1H, dd),	5,01 - 4,70 (2H, m),	4,72	- 4,70 (2H
m) , 4,42 - 4,40 (1H,	m) , 3, 90 - 3, 85 (1H,	m) z 3	,50 - 3,40
(2H, m) , 3,20 - 3,16	(1H, m), 3,02 - 2,70	(2H, :	m) , 2,71-
2,43 (1H, m) , 2,14 -	2,09 (1H, m) , 2,18 -	2,03	(1H, m),
1, 90 - 1,81 (1H, m) ,	1,90 - 1,41 (4H, m) ,	0, 80	(3H, t) .

Příklad 79

1S-[Ια,2a,3β,5β(1S*,2R*)]-3-[(2-Amino)ethoxy]-5-[7-(2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol

K roztoku produktu z příkladu 23 (0,50 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán diboran (10 ml, 1 M roztok v THF). Reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 2 hodiny, dále byla ochlazena a byl přidán methanol (5 ml). Rotzpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozpuštěn ve směsi ethanol (25 ml)/konc. kyselina chlorovodíková (0,50 ml) a poté zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl přečištěn (HPLC, kolona kolona Novapak® C18, 0,1% kyselina trifluoroctová : methanol 50 : 50), čímž byla získána titulní sloučenina (198 mg). MS (APCI) 486 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (ds-DMSO) 9,37 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,83 (3H, s) , 7,29 (2H, m) , 7,16 (3H, m) , 4,96 - (1H, q, J = 8,7 Hz), 4,57 - 4,53 (1H, m) , 4,00 (1H, m) , 3,66 (2H, m) , 3,21 (1H, ···· « · • · φ ·

- 115

m), 3,03 (2Η, m) , 3,01 - 3,92 (2H, m), 2,82 (1H, m), 2,10 (1H, m), 2,05 (1H, m) , 1,55 - 1,44 (3H, m), 1,32 (1H, q,

J = 7,8 Hz), 0,80 (3H, t, J = 7,5 Hz).

Příklad 80 [IR-(Ια, 2α, 3β (IR*, 2S*) ,5β) ]-3-[7-[[2-(3,4Dimethylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethyl]cyklopentan1,2-diol

a) Kyselina 3-(3,4-dimethylfenyl)-prop-2-enová

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 64, krok (a), za použití 3,4-dimethylbenzaldehydu.

MS (APCI) 175 (M-H⁺, 100 %)

b) [3aS-[1(E),3aa,6α, 73β]]-1-[3-(3,4-Dimethylfenyl)-1-oxo2-propenyl]-hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1benzisothiazol-2,2-dioxid

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (f), za použití produktu z kroku (a).

MS (APCI) 374 (M+H⁺, 100 %) .

c) [3aS-[l(1S*,2S*),3aa,6α, 7ββ]]-1-[[2-(3,4Dimethy1fenyl)cyklopropyl]karbonyl]-hexahydro-8,8-dimethyl3H-3a,6-methano-2,l-benzisothiazol-2,2-dioxid

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (g) , za použití produktu z kroku (b).

MS (ARCI) 388 (M-H⁺, 100 %)

d) Kyselina (IR-trans)-2-(3,4-Dimethylfenyl)cyklopropankarboxylová ··♦·

116

MS (APCI) 189 (M-H⁺, 100 %)

e) (IR-trans)-2-(3,4-Dimethylfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1)

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 20, krok (b), za použití produktu z kroku (d).

NMR δΗ (d₆-DMSO) 7,03 - 7,01 (1H, m) , 6,88 (1H, s) , 6,84 6,81 (1H, m), 3,92 (2H, s) , 2,67 - 2,61 (1H, m) , 2,18 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,13 - 2,06 (1H, m), 1,24 - 1,17 (1H, m), 1,10 - 1, 03 (1H, m) .

f) [IR-(Ια,2a,3β(IR*,2S*),5β)]-3-[7-[[2-(3,4Dimethylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethyl]cyklopentan-1,2-diol

Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (a), za použití produktu z kroku (e) a poté způsobu z příkladu 1, krok (b).

MS (APCI) 485 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ	(dg-DMSO)	9,29	—	9,28 (1H, d) , 7,04	-	7,01 (2H,	m),
6,91 -	6,88 (1H,	m) ,	5,	01 (2H, m), 4,73-	4,	70 (2H, m)	r
4,43 -	4,41 (1H,	m) ,	3,	88 - 3,86 (1H, m),	3,	51 - 3,45	(2H,
m) , 3,1	3 - 3,11	(1H,	m)	, 2, 98 - 2,85 (2H,	m)	, 2,26 - 2	,21
(1H, m)	, 2,20 (3	H, s)	f	2,17 (3H, s), 2,08	-	2,04 (2H,	m) ,
1,91 -	1,82 (1H,	m) ,	1,	53 - 1,42 (2H, m),	1,	27 - 1,23	(1H,

m) , 0, 85 - 0, 80 (3H, s) .

··· ·

- 117

Příklad 81 [lS-[la,2β,3β,4α(ÍS*,2R*)]]-4-[7-[ [2-(3,4Dimethylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa]]-6-[7-[2-[(3,4Dimethylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-ol

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (b), za použití produktu z příkladu 24, krok (d), a produktu z příkladu 80, krok (e).

MS (APCI) 511 (M+H⁺, 100 %)

b) [ÍS-[Ια,2β,3β,4a(ÍS*,2R*) ]]-4-[7-[ [2-(3,4Dimethylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol

Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (b), za použití produktu z kroku (a). Teplota tání 175 až 176 °C

MS (APCI) 471 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,29 (1H, d) , 7,03 - 6, 87 (3H, m) , 5,09
(1H,	d), 5,02 (1H, d) , 4,95 (1H, d) , 4,90 (1H,	d), 4,68
(1H,	m), 3,93 (1H, m), 3,77 (1H, m), 3,13 (1H,	m) 3,01 -
2,81	(2H, m) , 2,61 (1H, m) , 2,19 (3H, s) , 2,16	(3H, s),
2, 06	(1H, m) 1,90 (1H, m), 1,52 - 1,42 (2H, m,)	i, 1,43 (1H,
m) ,	1,26 (1H, m) 0,81 (3H, t).

Příklad 82 [IR- (Ια, 2a,3β,5β)]-3-[7-(Cyklopropylamino)-5-[[4(trifluormethyl)fenyl]thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5— d] pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol

- 118 ··· ·

a) [3aR- (3aa, 4a, 6a, 6aa) ] -6- [7- (Cyklopropylamino) -5(propylsulfonyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-methanol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 4, krok (a), za použití produktu z příkladu 2, krok (a).

MS (APCI) 453 (M+H⁺, 100 %)

b) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa) ]-6- [7- (Cyklopropylamino)-5-[[4(trifluormethyl)fenyl]thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5—

d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta1, 3-dioxol-4-methanol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 4, krok (b), za použití produktu z kroku (a).

MS (APCI) 523 (M+H⁺, 100 %)

c) [IR- (Ια, 2a, 3β, 5β) ] -3- [7- (Cyklopropylamino) -5- [ [4(trifluormethyl)fenyl]thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d) pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol

MS (APCI) 483 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ	(de-DMSO)	9,23	(1H, d), 7,90 (2H, d), 7,70 (2H,	d) ,
4,95 -	4,90 (2H,	m) ,	4, 67 - 4, 60 (2H, m) , 4,32 - 4,30	(1H,
m) , 3,	72 - 3,70	(1H,	m) , 3,32 (2H, m) , 2,81 - 2,79 (1H	, m),
2,22 -	2,16 (1H,	m),	2,05 - 2,00 (1H, m) , 1,80 - 1,60	(1H,
m) , 1,	00 - 0,60	(2H,	m) .

Příklad 83 [1S-[Ια,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5Dichlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol ··« ·

- 119

a) [3a, S' - [1 (E) , 3aa, 6a, 7a3]]-1-[3-(3, 5-Dichlorfenyl) -1-oxo2-propenyl]-hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1benzisothiazol-2,2-dioxid

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (f), za použití kyseliny 3-(3,5-dichlorfenyl)-2-propenové.

MS (APCI) 414/416/418 (M+H+), 153 (100 %)

b) [3aS-[l(1S*,2S*),3aa,6a,7a3]]-l-[[2-(3,5Dichlorfenyl)cyklopropyl]karbonyl]-hexahydro-8,8-dimethyl3H—3a,6-methano-2,l-benzisothiazol-2,2-dioxid

MS (APCI) 428/430/432 (M+H+), 364 (100%)

c) Kyselina (lR-trans)-2-(3,5-dichlorfenyl)cyklopropankarboxylové

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (h) , za použití produktu z kroku (b).

NMR ÓH (CDC1₃) 1,26 - 1, 42 (IH, m) , 1, 65 - 1,72 (IH, m) ,

1, 89 - 1,95 (IH, m) , 2,51 - 2,58 (IH, m) , 6,99 (2H, d,>

J = 1,8 Hz), 7,22 (IH, t, J = 1,8 Hz)

d) (lR-trans),-2- (3,5-Dichlorfenyl) cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1)

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 20, krok (b) , za použití produktu z kroku (c).

NMR δΗ (d₆-DMSO) 1,19 - 1,29 (2H, m) , 2,13 - 2,20 (IH, m) ,

2,71 - 2,81 (IH, m), 4,00 (2H, s), 7,22 (2H, d, J = 1,8

Hz), 7,40 (IH, t, J = 1,8 Hz) * ·**·

e) [1S-[1α,2β,3β,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5Dichlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2, 3-triol

MS (APCI) 511/513/515 (M+H⁺) , 511 (100 %)

NMR δΗ (ds-DMSO) 9,39 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,40 (1H, t,

J = 1,8Hz), 7,30 (2H, d, J = 1,8 Hz), 5,11 - 4,91 (4H, m) , 4, 68 - 4, 62 (1H, m) , 3,93 (1H, br s), 3,78 (1H, br s) , 3,20 (1H, br s), 2,99 - 2,78 (2H, m) , 2,64 - 2, 54 (1H, m) , 2,17 - 2,10 (1H, m) , 1, 95 - 1,85 (1H, m) , 1, 62 - 1,45 (4H, m) , 0,81 (3H, t, J = 7,2 Hz).

Příklad 84 [IR-[la(1S*,2R*),2β,3β,4a]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-Trihydroxycyklopentyl)-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-7-yl]amino]cyklopropyl]fenyl]methansulfonamid

a) 1,1-Dimethylethylester kyseliny (lR-trans)-N-[2-(3nitrofenyl)cyklopropyl]karbamové

Roztok kyseliny z příkladu 27, krok (a) (1,72 g), difenylfosforylazidu (2,1 ml) a triethylaminu (1,4 ml) v terč.butanolu (15 ml) a toluenu (35 ml) byl zahříván na 85 °C po dobu 5 hodin. Byla přidána voda a směs byla extrahována etherem. Organické vrstvy byly vysušeny, odpařeny a přečištěny (SiO₂, benzín : ether 1 : 1 jako eluční činidlo), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu jako bezbarvá pevná látka (1,91 g).

NMR δΗ (CDC1₃) 8,03 (1H, d) , 7, 98 - 7,95 (1H, m) , 7,55 7,50 (1H, m), 7,43 (1H, t), 4,83 (1H, s), 2,78 - 2, 75 (1H,

m), 2,21 - 2,12 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,29 - 1,23 (2H, m).

«· • * ·

- 121 • Φ · '4 • · · » t ♦ ♦ '♦ ’e Φ Φ ·

Φ Ο 6 0

b) 1,1-Dimethylethylester kyseliny (lR-trans)-Ν-[2-(3aminofenyl)cyklopropyl]karbamové

Suspenze platiny na aktivním uhlí (5%, 373 mg) a produktu z kroku (a) (1,90 g) v ethanolu (40 ml) byla míchána při tlaku 1,1 atmosféry po dobu 4 hodin. Směs byla přefiltrována a přečištěna (SíO₂, isohexan : ether, 1 : 3 jako eluční činidlo), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (1,60 g).

NMR δΗ (CDCls) 7,04 (1H, t) , 6, 53 - 6, 45 (3H, m) , 4,81 (1H, s), 3,61 (1H, s), 2,72 - 2,70 (1H, m) , 1,98 - 1,91 (1H, m) , 1,46 (9H, s), 1,19 - 1,06 (2H, m) .

c) 1,1-Dimethylethylester kyseliny (IR-trans)-N-[2-[3[ (Methylsulfonyl) amino] fenyl] cyklopropyl] karbamové

Roztok produktu z kroku (b) (592 mg), methansulfonylchloridu (0,225 ml) a pyridinu (0,35 ml) v dichlormethanu (5 ml) byl míchán po dobu 3 hodin. Byla přidána voda a směs byla extrahována dichlormethanem. Organické vrstvy byly vysušeny, odpařeny a přečištěny (SiO₂, isohexan : ether, 1 : 3 jako eluční činidlo), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (724 mg).

MS (APCI) 325 (M-H⁺, 100 %)

d) (lS-trans)-N-3-[(2-Aminocyklopropyl)fenyl}methansulfonamid, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1)

Roztok produktu z kroku (c) (722 mg) v kyselině trifluoroctové (3 ml) byl míchán po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a zbytek byl zalkalizován roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahován ethylacetátem. Organické vrstvy byly vysušeny a odpařeny. Zbylý amin byl rozpuštěn v ethanolu (10 ml) a byl přián roztok kyseliny L-vinné (332 g) v ethanolu (20 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (867 mg) .

- 122 ·· s • '·

NMR δΗ (d₆-DMSO) 7,30 - 6,81 (4H, m) , 4,05 (2H, s) , 2,97 (3H, s), 2, 74 - 2, 70 (1H, m), 2,23 - 2,18 (1H, nt), 1,34 1,27 (1H, m) , 1,17 -1,05 (1H, m).

e) [3aS₇ [3aa, 4ot(lR*,2S*) , 6a, 6aa]-N-[3- [2- [ [3- (2,2Dimethyl-6-hydroxy-tetrahydro-4H-cyklopenta-l, 3-dioxol-4yl)-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7yl]amino]cyklopropyl]fenyl]methansulfonamid

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (a) , za použití produktů z kroku (b) a příkladu 24, krok (d) .

MS (APCI) 57 6 (M+H⁺, 100 %) .

f) [IR - [la (1S*, 2R*), 2β, 3β, 4a] ]-N-[3-[2-[ [3-(2, 3, 4Trihydroxycyklopentyl)-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d] pyrimidin-7-yl] amino] cyklopropyl] fenyl] -methansulfonamid

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (b), za použití produktu z kroku (e). Teplota tání 170 až 172 °C.

MS (APCI) 536 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (de-DMSO) 9,.67	(1H,	s) ,	9,34 (1H,	d),	7,25 (1H,	t) ,
7,06 - 6,98 (2H, m),	6, 92	(1H,	d), 5,11	(1H,	d) , 5,04	-
4,98 (1H, m), 4,94-	4, 91	(2H,	m) , 4,68	- 4,	61 (1H, m)	r
3, 95 - 3, 90 (1H, m) ,	3,80	~ 3,	75 (1H, m)	, 3,	24 - 3,20	(1H,

m) , 2,98 (3H, s) , 2,97 - 2,85 (2H, m) , 2,62 - 2, 57 (1H, m) , 2,18 - 2,06 (1H, m) , 1, 97 - 1, 87 (1H, m) , 1,54 - 1,22 (4H, m) , 0,82 (3H, t) .

Příklad 85 [1Ξ-[1α, 2β, 3β, 4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4Dimethoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol

- 123

a) [3aS- [1(E) , 3aa, 6a,7afi]]-1-[3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-1-oxo2-propenyl] -hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a, 6-methano-2,1benzisothiazol-2,2-dioxid

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (f), za použití kyseliny 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propenové.

MS (APCI) (M+H⁺) , 153 (100 %) .

b) [3aS-[l (1S*,2S*) ,3aa,6a,7ap]]-l-[[2-(3,4Dimethoxyfenyl)cyklopropyl]karbonyl]-hexahydro-8,8dimethyl-3H-3a,6-methano-2,l-benzisothiazol-2,2-dioxid

MS (APCI) 420 (M+H⁺, 100 %)

c) Kyselina (lR-trans)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklopropankarboxylová

NMR δΗ (CDC1₃) 1, 34 - 1,41 (1H, m) , 1, 60 - 1, 66 (1H, m) ,

1,83 - 1,88 (1H, m) , 2,54 - 2,61 (1H, m) , 3,86 (3H, s) ,

3,88 (3H, s), 6, 65 - 6, 67 (2H, m) , 6,79 (1H, d, J= 8,7 Hz)

d) (lR-trans)-2-(3,4-Dimethoxyfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1)

NMR δΗ (de-DMSO) 1,03 - 1,22 (2H, m) , 2,08 -2,14 (1H, m) , 2,63 --2, 68 (1H, m) , 3,70 (3H, s) , 3,74 (3H, s) , 3,91 (2H, s), 6,23 (1H, dd,J = 8,1 Hz, J' = 1,8 Hz), 6,70 (1H, d,

J = 1,8 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,1 Hz).

« · • ·

- 124

e) [1S-[Ια,2β,3β,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3, 4Dimethoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol

Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 24, krok (f), za použití produktů z kruku (d) a příkladu 24, krok (d),

MS (APCI) 503 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,28 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,86 (1H, d,

J = 8,4 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2,1 Hz) , 6,70 (1H, dd,

J = 8,4 Hz, J ' = 2,1 Hz), 5,10 - 4,90 (4H, m) , 4,68 - 4,64 (1H, m), 3,93 (1H, s) , 3,76 (3H, s) , 3,74 (1H, s) , 3,71 (3H, s), 3,13 - 3,10 (1H, m) , 3, 05 - 2, 82 (2H, m) , 2,65 2.55 (1H, m) , 2,10 - 2,00 (1H, m) , 1,95 - 1, 85 (1H, m) ,

1.56 - 1,27 (4H, m), 0,82 (3H, t, J = 7,2 Hz).

Příklad 86 [1S-[Ια,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Methoxy-3methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol

a) (3aR-[3aa,4a,6a(IR*,2S*),6aa]]-Tetrahydro-6-[7-[2—(4— methoxy-3-methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimethyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-ol

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (a), za použití produktů z příkladu 24, krok (d) a příkladu 77, krok (d). MS (APCI) 527 (M+H⁺, 100 %)

b) [1S-[1α,2β,3β,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Methoxy-3methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol .9 · · · ft ·' • « i

9 i

9 9

125 • · · · »

Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (b), za použití produktu z kroku (a). Teplota tání 135 až 136 °C

MS (APCI) 487 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,28 (1H, d) , 7,01 - 6,80 (3H, m) , 5,09 (1H, d), 5,01 (lH,d), 4,98 (1H, d) , 4,90 (1H, d) , 4,66 (1H, m) , 3,91 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,73 (3H, s) , 3,06 (1H, m) 3,01 - 2,81 (2H, , m) , 2,58 (1H, m) , 2,12 (3H, s) , 2,02 (1H, m) 1,88 (1H, m) , 1,56 - 1,49 (2H, m) , 1,42 (1H, m) , 1,23 (1H, m) 0,80 (3H, t).

Příklad 87 [ÍR-[la(lS*,2R*) ,2β,3β,4α] ] -N- [3- [2- [ [3-(2,3,4Trihydroxycyklopentyl)-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-7-yl]amino]cyklopropyl]fenyl]acetamid

a) 1,1-Dimethylethylester kyseliny (IR-trans)-N-[2-(3acetamidofenyl)cyklopropyl]karbamové

Roztok produktu z příkladu 84, krok (b) (582 mg), acetanhydridu (0,27 ml) a pyridinu (0,35 ml) v dichlormethanu (5 ml) byl míchán po dobu 18 hodin. Byla přidána voda a směs byla extrahována dichlormethanem. Organické vrstvy byly vysušeny, odapřeny a přečištěny (SiO₂, isohexan : aceton, 2 : 1 jako eluční činidlo), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (703 mg).

MS (APCI) 325 (M-H⁺, 100 %)

b) (lS-trans)-N-4-[(2-Aminocyklopropyl)fenyl]acetamid, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1)

Roztok produktu z kroku (a) (703 mg) v kyselině trifluoroctové (3 ml) byl míchán po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a zbytek byl zalkalizován roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahován ethylacetátem. Organické vrstvy byly vysušeny a • · « ·

126 • · '· ·· ·· ♦ » « 4 · « » · · « • · '· · · » · » ·> · • · · .· ί* ··*··.<·· · · « * i · · · « · · ·

Λ·· · '·'« ,* ** «a odpařeny. Amin byl rozpuštěn v ethanolu (10 ml) a byl přidán roztok kyseliny L-vinné (349 g) v ethanolu (25 ml), Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (828 mg) .

NMR δΗ (de-DMSO) 7,45 - 7,05 (3H, m) , 6,82 (1H, d) , 4,19 (2H, s), 2,77 - 2,71 (1H, m) , 2, 30 - 2,23 (1H, m) , 2,03 (3H, s) , 1,39 - 1,31 (1H, m) , 1,18 - 1,08 (1H, m) .

c) [3aS-[3aa, 4a(lR*,2S*),6a,6aa]-N-[3-[2-[ [3-(2,2Dimethyl-6-hydroxy-tetrahydro-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4yl)-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7yl] amino]cyklopropyl]fenyl[acetamid

d) [lR-[la(lS*,2R*) , 2β,3β,4α] ]-N-[3-[2-[ [3-(2, 3, 4Trihydroxycyklopentyl)-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5 d]pyrimidin-7-yl]amino]cyklopropyl]fenyl]acetamid

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (b), za použití produktu z kroku (c). Teplota tání 147 až 148 °C.

MS (APCI) 500 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (de-DMSO) 9,87 (1H, s) , 9,35 (1H, d) , 7,41 - 7,34 (2H, m) , 7,18 (1H, t), 6,84 (1H, d) , 5,13 - 4,91 (4H, m) ,

4,66 - 4,61 (1H, m) , 3,93 - 3,91 (1H, m) , 3, 82 - 3,75 (1H

m) , 3,23 - 2,78 (4H, m) , 2,62 - 2,51 (1H, m) , 2,17 - 2,08 (1H, m) , 2,02 (3H, s) , 1,97 - 1, 85 (1H, m) , 1,72 - 1,61 (1H, m), 1,57 - 1,09 (3H, m), 0,80 (3H, t).

Příklad 88 [1S-[Ια,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4Dichlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol ♦ · ·'·

127 • ‘9 * '« • W • · a ύ

a) [3aR- [3aa, 4α, 6a(lR*,2R*) , 6aa] ]-6-[7- [2- [(3,4Dichlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-ol

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (a) , za použití produktů příkladu 24, krok d(d) a příkladu 78, krok (d) .

MS (APCI) 551 (M+H⁺, 100 %)

b) [1S-[Ια,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3, 4Dichlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (b), za použití produktu z kroku (a). Teplota tání 140 až 142 °C.

MS (APCI) 511 (M+H⁺,	100 %	) ,
NMR <	δΗ (de-DMSO) 9,4	(1H,	d) , 7,54 - 7,50	(2H, :	m) , 7,18	(1H
dd) ,	5,13 - 4,91 (4H,	, m),	4, 68 - 4, 60 (1H,	m) ,	3,94 - 3,	, 90
(1H,	m) , 3,78 - 3,75	(1H,	m) , 3,18 - 3,02	(1H,	m) , 2,91	-
2,76	(2H, m) , 2,62-	2, 51	(1H, m), 2,17-	2,06	(1H, m),
1, 94	- 1,84 (1H, m),	1,71	- 1,37 (3H, m),	0,79	(3H, t) .

Příklad 89 [1S-[Ια,2β,3β,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Chlor-3methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1, 2,3-triol

a) Kyselina 3-(4-chlor-3-methylfenyl)-2-propenová

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 64, krok (a), za použití (4-chlor-3-methyl)benzaldehydu (připraveného podle WO 9603387).

MS (APCI) 191 (M-H⁺, 100 %)

128

b) [3aS- [1 (E) , 3aa,6a,7aP] ] -1- [3- (4-Chlor-3-methylfenyl) -oxo· 2-propenyl]-hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1benzisothiazol-2,2-dioxid

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (f), za použití produktu z kroku (b).

MS (APCI) 392 (M-H+, 100 %)

c) [3as-[l(1S*,2S*),3aa, 6a, 7ap]]-1-[[2-(4-Chlor-3methylfenyl)cyklopropyl]karbonyl]-hexahydro-8,8-dimethyl3H-3a, 6-methano-2,l-benzisothiazol-2,2-dioxid

NMR δΗ (CDCls) 7,22 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,07 (1H, d,

J = 1, 9 Hz) , 6, 96 (1H, dd, J = 8,1, J = 2,1 Hz) , 3, 92 (1H, dd, J = 7,5, J = 5,0 Hz), 3,51 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,44 (1H, d, J = 13,8 Hz), 2,33 (3H, s), 2,57 - 2,47 (2H, m) , 2,20 - 2,02 (2H, m) , 1,98 - 1, 82 (3H, m) , 1,79 - 1,73 (1H, m) , 1, 44 - 1, 29 (3H, m), 1,20 (3H, s), 0,98 (3H, s) .

d) Kyselina (IR-trans)-2-(4-chlor-3methylfenyl)cyklopropankarboxylová

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (h) , za použití produktu z kroku (h).

NMR δΗ (CDC1₃) 7,24 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,97 (1H, d,

J = 1,5 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 8,1, J = 1,9 Hz), 2,54 (1H, ddd, J = 10,6, J = 6,7, J = 4,2 Hz ), 2,34 (3H, s) , 1,86 (1H, ddd, J = 9,2, J = 5,2, J = 4,2 Hz), 1,65 (1H, dt,

J = 9,2, J = 4,8 Hz ), 1,37 (1H, ddd, J = 11,3, J = 6,7,

J = 4,8 Hz) .

e) (IR-trans)-2-(4-Chlor-3-methylfenyl)cyklopropanamin,

129 • ···· ·'· 9 «9 «'· «· 9' '9 · -· 9 9 · t • · · · · «

W ·ι · '> 9 99 99 « · » · « • 9, '· * 9 9 9 9 9 '9 · 9 9 99· · » I 9 9 [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1)

MS (APCI) 182/184 (M+H⁺) , 182 (100 %)

f) [1S-[Ια,2β,3β,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Chlor-3methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2, 3-triol

MS (APCI) 491/493 (M+H⁺) , 491 (100 %)

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,35 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,30 (1H, d,

J = 8,1 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,04 (1H, dd,

J = 8,1, J = 2,1 Hz), 5,11 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,02 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,95 (1H, q, J = 8,7 Hz), 4,92 (1H, d,

J = 4,2 Hz), 4, 69 - 4,64 (1H, m) , 3,97 - 3,90 (1H, m) , 3,81 - 3,75 (1H, m) , 3,20 - 2,79 (3H, m) , 2, 62 - 2,50 (1H, m) , 2,31 (3H, s), 2, 26 - 2, 03 (1H, m) , 1, 97 - 1, 83 (1H, m) ,

1,75 - 1,33 (4H, m) , 0,80 (3H, t, J = 7,5 Hz).

Příklad 90 [1S-[Ια,2β,3β,4a(trans)]]-4-[7-[ [2(Fenylmethyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol

a) Kyselina (trans)-2-(fenylmethyl)cyklopropankarboxylová

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 20, krok (a), za použití ethylesteru kyseliny 2-(fenylmethyl)cyklopropankarboxylové.

MS (APCI) 175 (M-H⁺, 100 %)

b) (trans)-2-(3-Fenylmethyl)cyklopropanamin « · ♦ ·

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (i) za použití produktu z kroku (a). NMR δΗ (CDC1₃) 7,33 - 7,17 (5H, m) , 2,55 (2H, d) , 2,53 2,18 (1H, m) , 1, 03 - 0, 96 (1H, m) , 0, 60 - 0, 54 (1H, m) ,

0,45 (1H, m) .

c) [1S-[Ια,2β,3β,4a(trans)]]-4-[7-[[2(Fenylmethyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 24, krok (f), za použití produktů z kroku (b) a produktu z příkladu 24, krok (d).

NMR δΗ (d,	s-DMSO) 9,10	-	9,08 (1H, m) ,	7,35	—	7,27 (4H, m),
7,21 - 7,	17 (1H, m),	5,	11 - 5,10 (1H,	m) ,	5,	03 - 5,01 (1H,
m), 4,97	- 4,91 (2H,	m)	, 4,69 - 4,64	(1H,	m)	, 3,94 (1H, s),
3,79 (1H,	s) , 3,20 -	3,	06 (3H, m), 2,	78 -	2,	76 (1H, m) ,
2, 60 - 2,	52 (2H, m),	1,	97 - 1, 92 (1H,	m) ,	1,	76 - 1, 66 (2H,
m) , 1,37	- 1,32 (1H,	m)	, 0,99 (3H, t)	, 0,78	- 0,76 (1H, m).
MS (APCI)	457 (M+H⁺,	10	0 %)

Příklad 91 [IR-[Ια, 2a,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[[2- (4-Chlor-3methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan1,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa]-6-[7-[[2-(4-Chlor-3methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-methanol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (a), za použití produktu z příkladu 89, krok (e).

MS (APCI) 545, 547 (M+H⁺) , 545 (100 %) .

131 • *··· » ·? · ·· ·· ,·>♦ · · '· · » · ·' <« • 9, · · · · »' « » « • ·' ¹ · · · · »* *, a · φ. « • ·. * · · «' '· · ·. ··* ») ·.* « *,», ··

b) [1R-[Ια,2α,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[ [2- (4-Chlor-3methyl)fenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethyl-cyklopentan1,2-diol

MS (APCI) 505, 507 (M+H⁺) , 505 (100 %) .

NMR δΗ (de-DMSO) 9,33	(1H, d),	7,31	- 7	,02 (3H, m) , 5,00
(1H, g), 4,42 (1H, g)	, 3,89 -	3, 86	(1H,	m) , 3, 53 - 3,42
(2H, m), 3,16- 3,12	(1H, m),	2, 98	- 2,	82 (2H, m) , 2,31
(3H, s), 2,27- 2,20	(1H, m),	2,10	- 2,	06 (2H, m) , 1,89-
1,79 (1H, m) , 1,54 -	1,45 (3H,	m) ,	1,37	- 1,31 (1H, m) ,

0, 82 (3H, t) .

Příklad 92 [1S-[1α,2β, 3β, 4a(lS*,2R*) ] ]-4-[7- [ [2-(3Dimethylaminofenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H1,2, 3-triazol[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol

a) 1,1-Dimethylethylester kyseliny (lR-trans)-N-[2-(3dimethylaminofenyl)cyklopropyl]karbamové

Směs produktu z příkladu 84, krok (b) (520 mg) , 37% vodného formaldehydu (0,47 ml), kyseliny octové (0,1 ml) a triacetoxyborohydridu sodného (2,26 g) v 1,2-dichlorethanu (10 ml) byla míchána po dobu 3,5 hodiny. Byl přidán roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs byla extrahována dichlormethanem. Organické vrstvy byly vyušeny, odpařeny a přečištěny (SiO₂, benzín : ether, 1 ; 1 jako eluční činidlo), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (431 mg).

NMR δΗ (CDCls) 7,13 (1H, t) , 6,56 (1H, dd) , 6, 49 - 6, 46 (2H, m) , 4,80 (1H, s), 3,92 (6H, s) , 2,79 - 2,76 '(1H, m) , 2,02 1,96 (1H, m) , 1,46 (9H, s) , 1,21 - 1,09 (2H, m) .

132

• ··♦. · »♦	•	• 9	9'9
• '« 9 ·	•	9 »	9
• '< '* ·	• «	9' ·	• ’·
• 9 · “» '·	9 >9 9 9·	• * '9	9 9

9 9 9' 9 9	»	•1 9	• 9

b) (lR-trans)-2-(3-Dimethylamino)cyklopropanamin

Roztok produktu z kroku (a) (417 mg) v kyselině trifluoroctové (3 ml) byl míchán po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a zbytek byl zalkalizován roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahován ethylacetátem. Organické vrstvy byly vysušeny, odpařeny a přečištěny (SiO₂, dichlormethan : ethanol : amoniak, 150 : 8 : 1 jako eluční činidlo), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (198 mg).

NMR δΗ (CDC1₃) 7,12 (1H, t) , 6,55 (1H, dd) , 6, 46 - 6, 44 (1H m) , 6,35 (1H, dd) , 2,93 (6H, s) , 2, 60 - 2,52 (1H, m), 1,86 - 1,80 (1H, m) , 1,72 (2H, s) , 1, 04 - 0, 94 (2H, m) .

c) [3aR-[3aa, 4a,6a(lR*,2S*),6aa]]-6-[7-[[2-(3Dimethylaminofenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,3-dioxol4-ol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 24, krok (f), za použití produktu z kroku (b). MS (APCI) 526 (M+H⁺, 100 %)

d) [ 1S-[1α,2β, 3β, 4a (1S*, 2R*) ] ]-4-[7-[ [2-(3Dimethylaminofenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H1,2, 3-triazol[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (b), za použití produktu z kroku (c). Teplota tání 187 - 188 °C.

MS (APCI) 486 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,29 - 9,25 (1H, m) , 7,07 (1H, dd) , 6,55 6,52 (2H, m), 6,64 (1H, d) , 5,10 (1H, d) , 5,02 - 5,00 (1H, m) , 4,96 - 4, 92 (1H, m) , 4,90 (1H, d) , 4, 68 - 4, 62 (1H, m) , 3,94 - 3,91 (1H, m) , 3,79 - 3,75 (1H, m) , 3,25 - 2,92 (2H,

133 ♦ ·'»·· '»'* · ·· ’.·.« ·,· 9 0·· *4 9 '9 .0 9. '4 0 0 9 9 '« 9 0 iř ,·' 9 '* · '9 · 0 0: ·0 0 '0 0 0 • » 0 9 0 · 9 9 '· ·'·· ·' ·* · » ·' ·*, ία) , 2,87 (6Η, s) , 2,62 - 2,53 (1Η, ία), 2,10 - 2,03 (1Η, m) , 1,96 - 1,88 (1Η, ία) , 1,53 - 1,25 (4Η, ία) , 0,82 (3Η, t) .

Příklad 93 [1S-[Ια,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Fluor-4methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa]]-6-[7-[[2-(3-Fluor-4methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4Hcyklopentan-1,3-dioxol-4-ol

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem podle příklau 1, krok (a), za použití produktů z kroku 24, krok (d) a příkladu 76, krok (d).

MS (APCI) 531 (M+H⁺, 100 %)

b) [1S-[1α,2β,3β,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Fluor-4methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (b), za použití produktu z kroku (a). Teplota tání 156 - 157 °C.

MS (APCI) 491 (M+H⁺, 100 %)

NMR ÓH (d₆-DMSO) 9,32 (1H, d) , 7,10 - 6,94 (3H, m) , 5,11

(1	H,	d) ,	5, 0	3 (1H, d)	f	4,93 (1H, d) , 4,90	(1	H,	d), 4,69 -
4,	63	(1H,	m)	, 3,96 -	3,	90 (1H, m), 3,81 (3H,	s	)< 3,79 -
3,	75	(1H,	m)	, 3,14 -	3/	08 (1H, m), 3,01 -	2,	82	(2H, m),
2,	63	- 2,	54	(1H, m),	2,	10 - 2, 03 (1H, m),	1/	96	- 1,87 (1H,
m)	r	1,57	-1	,45 (3H,	m)	, 1,34 - 1,27 (1H,	m)	/	0,83 (3H, t)

·' 6 C ·

Φ '« Φ !·

Φ Φ '· '·

134

Příklad 94 [lS-[la,2P,3p,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5Dimethylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol

a) Kyselina 3-(3,5-dimethylfenyl)-prop-2-enová

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 64, krok (a), za použití 3,5-dimethylbenzaldehydu.

MS (APCI) 175 (M-H⁺, 100 %)

b) [3aS- [1 (E) , 3aa, 6a, 7aP] ] -1- [3- (3,5-Dimethylfenyl) -1-oxo2-propenyl]-hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1benzisothiazol-2,2-dioxid

MS (APCI) 374 (M+H⁺ 100 %) .

c) [3aS- [1 (1S*,2S*), 3aa, 6a, 7ap] ] -1- [ [2- (3, 5Dimethylfenyl)cyklopropyl]karbonyl]-hexahydro-8, 8-dimethyl 3H-3a, 6-methano-2,l-benzisothiazol-2,2-dioxid

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (g) , za použití produktu z kroku (c).

MS (APCI) 388 (M-H⁺, 100 %)

d) Kyselina (lR-trans)-2-(3,5dimethylfenyl)cyklopropankarboxylová

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (h) , za použití produktu z kroku (c).

MS (APCI) 189 (M-H+, 100 %) • · • «

135 « *««· ·· φ ·· -.9 9-9 9 9

Φ · Φ Φ Φ · 9 - w

Φ Φ ·. Φ · · · · · <··'·· Φ

e) (lR-trans) -2- (3, 5-Dimethy1fenyl) cyklopropanamin, [R- (R*,R*) ]-2,3-dihydroxybutandioat '(1 : 1)

MS (APCI) 189 (M-H⁺, 100 %)

NMR δΗ (d6-DMSO) 6,80 (1H, s) , 6,70 (2H, s) , 3,90 (2H, s) , 2,66 - 2,61 (1H, m) , 2, 06 - 1, 99 (1H, m) , 1,20 - 1,13 (1H, m) , 1,11 - 1,04 (1H, m) .

f) [IS-(Ια,2β,3β,4a(IS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5Dimethylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol

Titulní sloučenina byla připravena způsobem podle příkladu 24, krok (f), za použití produktů z kroku (e) a příkladu 24, krok (d).

MS (APCI) 471 . (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (d6-DMSO) 9,31 (1H, d), 6,81 (3H, s), 5,12 - 5,11 (1H, m), 5, 04 - 5, 00 (1H, m) , 4,94 - 4,91 (1H, m) , 4,67 4,63 (1H, m) , 3, 95 - 3, 92 (1H, m) , 3, 78 - 3, 76 (1H, m) ,

3,21 - 3,14 (1H, m) , 2,99 - 2, 84 (2H, m) , 2, 60 - 2,57 (1H, •m), 2,24 (6H, s) , 2,05 - 2, 03 (1H, m) , 1,92 - 1,91 (1H, m) ,

1,56,- 1,45 (2H, m) , 1,32 - 1,27 (2H, m) , 0, 83 (3H, t) .

Příklad 95 [IS- [Ια, 2β, 3β, 4a (IS*, 2R*) ] ] -4- [7- [ [2- (3-Chlor-4methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol

a) Kyselina 3-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-prop-2-enová Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 64, krok (a), za použití 3-chlor-4-methoxybenzaldehydu.

136 .· · ·'· · '· ·> ,·

·. · '·' '· * · '· '· '·' ·, * ’·,····. '· * <-> t « • · ♦ · · · · <

···. · ·» · »·,

NMR δΗ (dg-DMSO) 7,83 (1H, d) , 7, 68 - 7, 64 (1H, m) , 7,55 7,49 (1H, m), 7,19 - 7,17 (1H, m) , 6, 50 - 6, 46 (1H, d) ,

3,90 (3H, s) .

b) [3aS-[1(E),3aa,6a,7aP]]-1-[3-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)-1oxo-2-propenyl]-hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a, 6-methano-2,1benzisothiazol-2,2-dioxid

MS (APCI) 408 (M-H⁺, 100 %) .

c) [3aS-[l(1S*,2S*),3aa,6α,7»β]]-l-[[2-(3-Chlor-4methoxyfenyl)cyklopropyl]karbonyl]-hexahydro-8,8-dimethyl-3 H-3a,6-methano-2,l-benzisothiazol-2,2-dioxid

MS (APCI) 424 (M+H⁺, 100 %) .

d) Kyselina (lR-trans)-2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)cyklopropankarboxylová

NMR δΗ (CDČ1₃) 7,13 (1H, d) , 7, 02 - 6, 99 (1H, m) , 6,85 (1H, d) , 3, 88 (3H, s) .

e ) (lR-trans)-2-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1:1)

·<ί 9 ·-· ··.

'· · · · · 9 >1 • · · 9 9 9 · Μ *··«»«· * ·

137

NMR δΗ (d₆-DMSO) 7,20 - 7,19 (IH, m) , 7,09 - 7,05 (2H, m) , 3,91 (2H, s), 2,66 - 2,61 (IH, m), 2,10 - 2,04 (IH, m) , 1,19 - 1,05 (2H, m) .

f) [lS-[la,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Chlor-4methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H -1,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol

Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 24, krok (f) za použití produktů z kroku (e) a příkladu 24, krok (d).

MS (APCI) 505 (M-H⁺, 100 %)

NMR δΗ (d_s-DMSO) 9,33 (IH, d) , 7,32 - 7,31 (IH, ffi) , 7,14 7,12 (IH, m) , 7,07 - 7,05 (IH, m) , 5,17 - 5,15 (IH, m) ,

5,05 - 5, 04 (IH, m) , 4,94 - 4,93 (2H, m) , 4, 66 - 4,64 (IH

m) , 3,94 - 3,93 (IH, m) , 3,83 (3H, s) , 3,80 (3H, s) , 3,29 3,27 (IH, m) , 3,12 - 2,78 (2H, m) , 2, 63 - 2,53 (IH, m) ,

2,09 - 2,04 (IH, m) , 1, 95 - 1,88 (IH, m) , 1,56 - 1,46 (2H

m), 1,36 - 1,29 (IH, m) , 0,84 - 0,81 (3H, t) .

Příklad 96 [IR-[Ια,2α,3β(IR*,2S*) ,5β]]-3-[7-[[2-(3-Chlor-4methoxyfenyl]cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan

1,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa]-6-[7-[[2-(3-Chlor-4methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H cyklopenta-1,3-dioxol-4-methanol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (a), za použití produktu z příkladu 95 krok (e).

MS (APCI) 561/563 (M+H⁺) , 561 (100 %).

• ·

138

b) [IR-[Ια,2α,3β(IR*,2S*) , 5β] ]-3- [7- [ [2-(3-Chlor-4methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan1,2-diol

MS (.	APCI) 521/52	3 (M+	H⁺) ,	521	(100 %).
NMR	8H (de-DMSO)	9,31	(1H,	d),	7,33 - 7,05	(3H,	m) , 5,00
(1H,	q), 4,44 -	4,41	(1H,	m) ,	3,90 - 3,86	(1H,	m) , 3,83
(3H,	s) , 3, 54 -	3, 43	(2H,	m) ,	3,11 - 3,07	(1H,	m) , 3,03-
2,84	(2H, m), 2,	31 -	2,21	(1H,	m) , 2,07 -	2,00	(2H, m),
1,90	- 1,80 (1H,	m),	1,58	- 1,	48 (3H, m),	1,33	- 1,24 (1H
m) ,	0,84 (3H, t)	_e

Příklad 97 [lR-[la(lS*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[3-[[2-[3-[2,3-Dihydroxy-4hydroxymethylcyklopentyl]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyklopropyl]fenyl]methansulfonamid

a) [3aS-[3aa,4a(IR*,2S*),6a,6aa]-N-[3-[2-[3-[Tetrahydro-6hydroxymethyl-2,3-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7ylamino]cyklopropyl]fenyl]methansulfonamid

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (a) , za použití produktu z příkladu 84, krok (d) .

MS (APCI) 590 (M+H⁺, 100 %) .

b) [lR-[la,(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[3-[[2-[3-[2,3-Dihydroxy 4-hydroxymethylcyklopentyl]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyklopropyl]fenyl]methanesulfonamid

- 139

9 99 99• · · · · · · • 9 9 9 9 9 9 ·

9 9 9999 ·9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (b) , za použití produktu z kroku (a) .

MS (APCI) 550 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (d₆-DMSO)	9, 62	(1H, s), 9,32 (1H, d),	7,25 (1H, t),
7,05 - 6,91 (3H,	m) ,	5,01 - 4,95 (2H, m) , 4,	74 - 4, 70 (2H,
m), 4,43 - 4,40	(1H,	m) , 3,87 (1H, q) , 3,49	- 3, 43 (2H, m),
3,22 - 3,19 (1H,	m) ,	2,98 (3H, s) , 2,95- 2,	86 (2H, m),
2,27 - 2,23 (1H,	m) ,	2,13 - 2,08 (2H, m), 1,	90 - 1,80 (1H,
m) , 1,55 - 1,48	(3H,	m) , 1,29 - 1,26 (1H, m)	, 0,83 (3H, t),

Příklad 98 [IR-[Ια,2α,3β(IR*,2S*) , 5β] ]-3- [7-[ [2-(3,5Dimethoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan1,2-diol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (a), za použití produktu z příkladu 64, krok (e) , a poté způsobem podle příkladu 1, krok (b) .

MS (APCI) (M+H⁺) , 517	(100	%)
NMR δΗ (d_e-DMSO) 9,31	(1H,	d) , 6,35 - 6,30	(3H,	s), 4,98 -
4,96 (2H, m), 4,72-	4,70	(2H, m), 4,45-	4, 40	(1H, m),
3, 90 - 3, 87 (1H, m),	3,73	(6H, m), 3,49-	3, 47	(2H, m),
3,22 - 3,18 (1H, m),	3, 05	- 2,80 (2H, m),	2, 30	- 2,20 (1H,
s), 2,10- 2,03 (2H,	m) , 1	,92 - 1,81 (1H,	m) , 1	,60 - 1,40
(2H, m), 1,40 - 1,30	(2H,	m), 0,84 (3H, t)

Příklad 99 [1S-[1α,2β,3β, 4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3Fluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol • · · · • · ·

140

*··· · ·

a) [3aS-[1(E),3aa,6a,7a3]]-1-[3-(3-Fluorfenyl)-l-oxo-2propenyl]-hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1benzisothiazol-2,2-dioxid

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (f) , za použití kyseliny 3-(3-fluorfenyl)-2-propenové.

MS (APCI) (M+H⁺) , 364 (100 %)

b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6α,7ap]]-1-[[2-(3Fluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl]hexahydro-8,8-dimetbyl-3H3a,6-metbano-2,l-benzisothiazol-2,2-dioxid

MS (APCI) 378 (M+H⁺, 100 %)

c) Kyselina (lR-trans)-2-(3-Fluorfenyl)cyklopropankarboxylová

NMR δΗ (CDC1₃) 1,36 - 1,43 (1H, m) , 1,65 - 1,71 (1H, m) , 1,88 - 1,94 (1H, m) , 2,56 - 2, 63 (1H, m) , 6,79 (1H, d,

J = 9,9 Hz), 6, 88 - 6, 94 (2H, m) , 7,21 - 7,29 (1H, m) .

d) (IR-trans)-2-(3-Fluorfenyl)cyklopropanamin, IR-(R*,R*)]

2,3-dihydroxybutandioat (1:1)

NMR δΗ (d_s-DMSO) 1,12 - 1,28 (2H, m) , 2,12 - 2,18 (1H, m) , 2,69 - 2,74 (1H, m) , 3,95 (2H, s) , 6, 92 - 7,02 (3H, m) , 7,27 - 7,34 (1H, m).

• · » » • » ·

141 • ···· · ·

e) [1S-(Ια,2β,3β,4α(1S*,2R*) ] ]-4- [7- [ [2- (3Fluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol

MS (APCI) 461 (M+H⁺, 100 %)

NMR	δΗ (dg-DMSO)	9,37	(1H, d, J = 4	,2 Hz),	7,36 - 7,28 (1H
m),	7,06 - 6,96	(3H,	m) , 5,10-4,:	91 (4H,	m) , 4, 69 - 4, 63
(1H,	m) , 3, 97 -	3, 91	(1H, m), 3,79	(1H, s)	, 3,25 - 3, 19
(1H,	m) , 2,99 -	2,78	(2H, m) , 2,65	- 2,55	(1H, m) , 2,18-
2,11	(1H, m), 1,	96 -	1,87 (1H, m),	1, 61 -	1,35 (4H, m),
0, 81	(3H, t, J =	^: 7,2	Hz) .
Přík	lad 100
[IR-	[la(lS,2R)	,2β,	3β,4α]]-Ν-[[3-	[2-[3- (2	,3-Dihydroxy-4-

hydroxymethylcyklopentyl)-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyklopropyl]fenyl]acetamid

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (a), za použití produktů z příkladu 87, krok (b), a poté způsobem podle příkladu 1, krok (b).

MS (APCI) 528 (M+H⁺,	100 %	) ·
NMR δΗ (dg-DMSO) 9,86	(1H,	s), 9,32	(1H, d)	, Ί,	41 - 7,36
(2H, m) , 7,22 - 7,16	(1H,	m), 6,87	- 6,85	(1H,	m), 5,01-
4,95 (2H, m), 4,71 -	4, 45	(2H, m),	4,43 -	4, 39	(1H, m),
3, 88 - 3, 85 (1H, m),	3, 51	- 3,45 (2H, m),	3,21	- 3,18 (1H,

m) , 2,97 - 2, 83 (2H, m) , 2,27 - 2,05 (3H, m) , 2,05 (3H, t) , 1, 89 - 1, 79 (1H, m) , 1, 55 - 1,50 (3H, m) , 1,48 - 1,26 (1H, m), 0, 83 (3H, t) .

Příklad 101 [lR-[la,2a,3P(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,5Dichlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3·»·· • »

142 • ·· ·» ·· · * · · · · · · « · 9 9 9 9 9 9 9 ·

9 99 9 9999 9 9 9 9 ♦ • ft ·· · · · 9 V

999 9 99 9 99 99 triazolo [ 4,5-d] pyrimidin-3-yl ] -5-hydroxymethylcyklopentan· 1,2-diol

a) [3aR- [3aa, 4a, 6a(lR*, 2S*) ,6aa]-6-[7-[ (2-(3,5Dichlorfenyl)cyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H· cyklopenta-1,3-dioxol-4-methanol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (a), za použití produktu z příkladu 83, krok (d).

MS (APCI) 565 (M+H⁺, 100 %) .

b) {IR-[Ια,2α,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[2-(3,5Dichlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan 1,2-diol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (b), za použití produktu z kroku (a). Přečištění (HPLC, kolona Symmetry® C18, 0,1% vodný octan amonný : acetonitril, isokratická eluce 50% MeCN během 30 minut) vedlo k titulní sloučenině (98 mg).

NM	R δΗ	(d,	s-DMSO) 9,39	(1H,	d), 7,40 (1H, s),	7,	31 (2H,
7,	23 (	1H,	s), 5,04-	4,	97	(2H, m), 4,74 - 4,	70	(2H,	m)
4,	39 (	1H,	m) , 3,89-	3,	85	(1H, m) , 3,51 - 3,	45	(2H,	m)
3,	19 -	3,	10 (1H, m),	2,	93	- 2,80 (2H, m), 2,	30	- 2,	20
m)	, 2,	10	- 2,06 (2H,	m)	, i	., 89 - 1,79 (1H, m)	t	1, 67	- 1

(1H, m) , 1,58 (1H, m) , 0,84. (3H, t) .

Příklad 102

Modifikace pozice 7 [1S-(1 α, 2α, 3β, 5β) ]-3-(2-Hydroxyethyl) 5-[5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3yl]cyklopentan-1,2-diolu <· ·* ·· • * · · • · · · • 9 9 9 • · · · ·« »e • · • · · • ·»··

143

a) Kyselina [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)3-6-[7-amino-5-propylthio3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-karboxylová

Roztok produktu z příkladu 6, krok (b),(1,40 g) a amoniaku v 1,4-dioxanu (0,5 M, 60 ml) byl míchán při 50 °C 3 hodiny. Reakční směs byla odpařena do sucha, zbytek byl triturován s vodou a sloučenina uvedená v podtitulu byla izolována filtrací (1,20 g).

MS (APCI) 395 (M+H⁺, 100 %) .

b) Methylester kyseliny [3aR-(3aa/4a,6a,6aa)]-6-(7-Amino-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-octové

Do ledem chlazeného roztoku produktu z kroku (a) (0,50 g) a N-methylmorfolinu (0,26 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán isobutylchloroformat (0,33 ml). Roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 60 minut a poté byl přidán k roztoku diazomethanu (1,0 g) v etheru. Roztok byl míchán po dobu 60 minut a poté byl odpařen. Surový diazoketon (0,50 g) byl převeden do methanolu (20 ml) a po částech byl přidán oxid stříbrný (250 mg) při 60 °C. Směs byla zahřívána po dobu 3 hodin, poté byla zředěna chloroformem (100 ml) a poté intenzivně protřepávána s 0,88 vodným roztokem amoniaku (50 ml) a vody (50 ml) po dobu 20 minut. Směs byla extrahována chloroformem a extrakty byly promyty vodou, poté byly vysušeny a odpařeny. Přečištění (SiO₂, ether : isohexan 2 : 1 jako eluční činidlo) vedlo ke sloučenině uvedené v podtitulu (0,50 g). MS (APCI) 423 (M+H⁺, 100 %) .

c) [3aR- (3aa, 4a, 6a, 6aa) ] -6- [7-Brom-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2, 2-dimethyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-ethanol

144 • · • ···· ·· I • · · · · 4 ·

9 9 9 9 9 9 • * 9 9 · ···· · « 9 · · .9 9 99 9 «999

9 9 · 9 9 9 9 9 99

K ledem chlazenému roztoku produkutu z kroku (b) (0,20 g) v toluenu (10 ml) byl přidán DIBAL-H® (1,5 M roztok v toluenu, 5 ml) a roztok byl míchán při této teplotě po dobu 30 minut před přídavkem vody (2 ml).

Produkt byl extrahován do etheru, roztok byl přefiltrován přes lože celitu, vysušen a odpařen (175 mg). Výsledná pěna (175 mg) byla převedena do směsi bromoform (5 ml)/isoamylnitrit (1 ml), poté byla zahřáta na 85 °C na 40 minut. Roztok byl odpařen a přečištěn (SiO₂, ether : isohexan 2 : 1 jako eluční činidlo), čímž byla získána sloučenina uvedená v poditulu (0,15 g).

MS (APCI) 400 (M + H⁺ 57, 100 %) .

d) Modifikace v poloze 7 u [IS-(Ια,2a,3β,5β)]-3-(2hydroxyethyl)-5-[5-propylthio-3H -1,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diolu

Produkt z kroku (c) (2,5 χ 10”⁶ mol) v 1,4-dioxanu (90 μΐ) a N,N-diisopropylethylamin (1,0 x IO^-5 mol) v

1,4-dioxanu (100 μΐ) byl každý přidán ke každému z níže uvedených aminových solí (5,0 x 10'⁶mol) . Reakční směs byla zahřívána na 60 °C po dobu 4 hodin před přídavkem ftalátového pufru (pH 4, 400 μΐ) a extrahována ethylacetátem (4 x 20 μΐ). Extrakty byly odpařeny a zbytky byly převedeny do 80% kyseliny octové (150 μΐ), poté byly zahřátý na 80 °C po dobu 30 minut. Reakční směsi byly odpařeny, poté azeotropovány s ethanolem (2 x 200 μΐ), čímž byly získány titulní sloučeniny.

Byly použity následující aminy (způsoby přípravy jsou popsány výše v příkladech provedení):

(1-trans)-N-3-[(2-aminocyklopropyl)fenyl]-methansulfonamid, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1), (IR,trans)-2-(4-fenoxyfenyl)cyklopropanamin,

-Φ ·

145 [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1:1), (IR, trans)-2-(2-fenoxyfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1), (IR,trans)-2-(3-fenoxyfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1), (IR,trans )-2-(4-bromfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1), (lR-trans)-2-[(1,1'-bifenyl)-2-yl]cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1), (IR-trans)-2-[(1,1'-bifenyl)-3-yl]cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1), (IR,trans)-2-(3,5-dichlorfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1), (IR,trans)-2-(3,4-dichlorfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]~ 2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1), (IR, trans)-2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]~ 2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1), (IR, trans) -2- (3,4-dimethoxyfenyl) cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1), (lS-trans)-N-4-[(2-aminocyklopropyl)fenyl]acetamid, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1), (IR,trans)-2-(3-chlor-4-methylfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1), (IR, trans)-2-(4-chlor-3-methylfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1), (IR, trans)-2-(4-fluor-3-methylfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1), (IR,trans)-2-(3-nitrofenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1), (IR, trans)-2-(4-methoxy-3-methylfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1), (IR, trans)-2-(3-methoxy-4-methylfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1), (IR, trans)-2-(4-N,N-dimethylfenyl)cyklopropanamin,

146

[R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1), (IR, trans)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1), (IR, trans)-2-(3,5-difluorfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1:1), (IR,trans)-2-(3-chlorfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1), (IR,trans)-2-(4-chlorfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1), (IR,trans)-2-(4-methoxyfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1) , (IR,trans)-2-(2-methoxyfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1:1), (IR,trans)-2-(3-methoxyfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1), (IR, trans)-2-(3,5-dimethylfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1:1), (IR,trans)-2-(4-fluorfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1:1), (IR,trans)-2-(3-fluorfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1), (IR, trans) -2-(2-methylfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1:1), (IR, trans) -2- (3-methylfenyl) cyklopropanamin, '[R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1:1), (IR, trans)-2-(4-methylfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1:1),

Byly získány následující produkty:

a) [IR-[la(IS*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[3-[2-[[3-[2,3-dihydroxy4-(2-hydroxyethyl)-cyklopentyl]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-7yl]amino]cyklopropyl]fenyl]methansulfonamid

MS (APCI) 564 (M+H⁺, 100 %)

147 -

• · · · ·	• ·	•	• ·
'· · ·	•	•	•		•	•
• «	•	•	• «	•		9'
• <·	• ·	•	• · · ·	$ t	•	•
• 9 »	'· '·		•	• ·

b) [1S-[Ια,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroxyethyl)-5-[7-[[2 (4-fenoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

MS (APCI) 563 (M+H⁺, 100 %)

c) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroxyethyl)-5-[7-[[2 (3-fenoxyfenyl)cyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

MS (APCI) 563 (M+H⁺, 100 %)

d) [IR-[Ια,2α,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4bromofenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2hydroxyethyl)cyklopentan-1,2-diol

MS (APCI) 551, 549 (M+H⁺, 100 %)

e) [lR-[la, 2α, 3β(IR*, 2S.*), 5β] }-3-[7-[ [2-[ (1,1'-bifenyl)-2yl]cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyklopentan-1,2-diol MS (APCI) 547 (M+H⁺, 100 %)

f) [IR-[Ια, 2a,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-[(1,1'-bifenyl)-3 yl]cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyklopentan-1,2-diol MS (APCI) 547 (M+H⁺, 100 %)

g) [IR-[Ια,2α,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,5dichlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2hydroxyethyl)cyklopentan-1,2-diol MS (APCI) 539, 541, 543. (M+H⁺, 100 %) • · · ·

148 '♦· '· » · · · · · ·♦ • · · · · · ··«» * * * · · ···· · » · 9 · • · · · · ···« ··· · ·· * «· ··

h) [IR-[Ια, 2α, 3β (IR*, 2S*) , 5β] ]-3-[7-[ [2-(3,4dichlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2hydroxyethyl)cyklopentan-1,2-diol

MS (APCI) 539, 541, 543 (M+H⁺, 100 %)

i) [IR- [Ια, 2a,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-chlor-4~ methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl) cyklopentan-1,2-diol

MS (APCI) 537, 535 (M+H^T, 100 %)

j) [IR-[Ια, 2α,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4dDimethoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3t.riazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl] -5- (2-hydroxyethyl) cyklopentan-1,2-diol

MS (APCI) 531 (M+H⁺, 100 %)

k) [IR-[la(lS*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[3-[2-[[3-[2,3-dihydroxy4-(2-hydroxyethyl)-cyklopentyl]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyklopropyl]fenyl]acetamid

MS (APCI) 528 (M+H⁺, 100 %)

l) [IR-[Ια,2a,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-chlor-4methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyklopentan-1,2-diol

MS (APCI) 521, 519 (M+H⁺, 100 %)

m) [IR-[Ια, 2α,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-chlor-4methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl) cyklopentan-1,2-diol • · · · • 9 9

9 9

149

MS (APCI) 521, 519 (M+H⁺, 100 %)

n) [IR-[Ια, 2α,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-fluor-3methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyklopentan-1,2-diol

MS (APCI) 519 (M+H⁺, 100 %)

o) [1S-[Ια,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroxyethyl)-5-[7-[[2(3-nitrofenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol MS (APCI) 516 (M+H⁺, 100 %)

p) [1S-[Ια,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroxyethyl)-5-[7-[[2(4-methoxy-3-methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio3H-1,2, 3-triazólo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2diol

MS (APCI) 515 (M+H⁺, 100 %)

q) [1S-[Ια,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroxyethyl)-5-[7-[[2(3-methoxy-4-methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2diol

MS (APCI) 515 (M+H⁺, 100 %)

r) [IR-[Ια, 2α, 3β (IR*, 2S*) , 5β] ]-3-[7-[ [2-(4-N,Ndimethylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyklopentan-1,2-diol

MS (APCI) 514 (M+H⁺, 100 %)

s) [IR - [Ια, 2α, 3β (IR*, 2S*) , 5β] ]-3-[7-[ {2-(3, 4150 • · '· · dDifluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyklopentan-1, 2-diol

MS (APCI) 507 (M+H*, 100 %)

t) [IR-[Ια, 2a, 3 β (IR*, 2S*) , 5β] ]-3-[7-[ [2-(3, 5difluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl) cyklopentan-1,2-diol

MS (APCI) 507 (M+H⁺, 100 %)

u) [IR-[Ια, 2α,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7 -[[2-(3chlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyklopentan-1,2-diol

MS (APCI) 507, 505 (M+H⁺, 100 %)

v) [1S- [1α, 2a, 3β, 5β(1S*, 2R*)]]-3-(2-hydroxyethyl)-5-[7-[ [2(4-methoxyfenyl) cyklopropyl] amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol

MS (APCI) 507, 505 (M+H⁺, 100 %)

w) [1S-[Ια,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroxyethyl)-5-[7-[[2(2-methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol

MS (APCI) SOI (M+H⁺, 100 %)

x) [1S-[Ια,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroxyethyl)-5-[7-[[2(4-methoxyfenyl)cyklopropyl}amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol

MS (APCI) 501 (M+H⁺, 100 %)

- 151 ··♦· ·« · ·· ··

y) [ÍS-[Ια,2α,3β,5β(ÍS*,2R*)]]-3-(2-hydroxyethyl)-5-[7-[[2(3-methoxyfenyl)cyklopropyl]amino}-5-propylthio-3H-1, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol

MS (APCI) 501 (M+H⁺, 100 %)

z) [IR-[Ια, 2α, 3β (IR*, 2S*) , 5β] ]-3-[7-[ [2-(3,5dimethylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyklopentan-1,2-diol

MS (APCI) 499 (M+H⁺, 100 %) aa) [IR- [Ια, 2a, 3β (IR*,2S*), 5β] ] -3- [7- [ [2-(4fluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl) cyklopentan-1,2-diol

MS (APCI) 489 (M+H⁺, 100 %) bb) [IR - [Ια, 2α, 3β (IR*, 2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3fluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyklopentan-1,2-diol

MS (APCI) 489 (M+H⁺, 100%) cc) [lS-[la,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroxyethyl)-5-[7[[2-(2-methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol MS (APCI) 485 (M+H⁺, 100 %) dd) [ÍS- [la, 2a, 3 β, 5β(1S*, 2R*)]]-3-(2-hydroxyethyl)-5-[7[[2-(3-methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol MS (APCI) 485 (M+H⁺, 100 %)

152 ee) [IS-[Ια,2α,3β,5β(IS*,2R*)]]-3-(2-hydroxyethyl)-5-[7[[2-(4-methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H1,2, 3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol MS (APCI) 485 (M+H⁺, 100 %) ff) [IS-[Ια,2a,3β,5β(IS*,2R*)]]-3-(2-hydroxyethyl)-5-[7(cyklopropylamino)-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol

MS (APCI) 4 61 (M+H⁺, 100 %)

Příklad 103 · [IS- [Ια, 2a, 3β, 5β (IS*, 2R*) ] ] -3- (2-Hydroxy-2methylpropoxymethyl)-5-[7-[(2-fenylcykloprppyl)amino]-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

a) Ethylester kyseliny [3aR-[3aa, 4α,6α(IR*,2S*),6aa]]-2-[6[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-methoxy]octové

Roztok [3aR-[3aa,4a,6a(IS*,2R*),6aa]]-6-[7-chlor-5propylthio-3H-l,2,3-trizolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl]-4H-cyklopenta-l, 3-dioxol-4methanolu (0,7 g) a octan rhodia (0,39 g) v dichlormethanu (20 ml) byly podrobeny reakci s roztokem ethyldiazoacetátu (0,21 ml) v dichlormethanu (10 ml) po dobu 3 hodin. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 60 hodin, odpařena a přečištěna (SiO₂, isohexan : ethylacetát 3 : 1 jako eluční činidlo). Výsledný meziprodukt byl převeden do THF (10 ml), byl přidán (lR-trans)-2-fenylcyklopropanamin a [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1:1) (0,2 g) a

N,N-diisopropylethylamin (0,2 ml) a roztok byl míchán po dobu 18 hodin a poté odpařen. Přečištění (SiO₂, ether :

··· ·· · ««

- 153

isohexan 2 : 1 jako eluční činidlo) dalo sloučeninu uvedenou v podtitulu (0,23 g).

MS (APCI) 583 (M+H⁺) , 545 (100 %) .

b) [lS-[la,2a,3P,5p(lS*,2R*)]]-3-(2-Hydroxy-2methylpropoxymethyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 10 za použití produktu z kroku (a). Přečištění (HPLC, kolona Symmetry® C18, 0,1% vodný roztok octan amonný : acetonitril, isokratická eluce 30% MeCN během 30 minut) vedlo k titulní sloučenině (115 mg).

NMR δΗ (de-DMSO) 9,32 (1H, d) , 7,31 - 7,15 (5H, m) , 5,00 4,98 (2H, m) 4,78 (1H, d) , 4,46 - 4, 44 (1H, m), 4,29 (1H,

s), 3	,89	- 3,86	(1H,	m) ,	3,51 - 3,	48 (2H,	m),	3,18 - 3,17
(3H,	m) ,	2,96 -	2, 84	(2H,	m) , 2,27	- 2,26	(1H,	m) , 2,21 -
2,13	(1H,	m) , 2,	13 -	2,11	(1H, m),	1,88 -	1,86	(1H, m),
1, 50	- 1,	48 (3H,	m) ,	1,32	- 1,31 (	1H, m) ,	1,09	(6H, s),
0, 81	(3H,	t) .

Příklad 104 [IR-[Ια,2α,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[2-(3-Chlor-4methylfenyl)cyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l, 2-diol

a) Kyselina 3-(3-chlor-4-methylfenyl)-2-propenová

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 64, krok (a) , za použití (3-chlor-4-methyl)benzaldehydu (připravený způsobem uvedeným v S. O. Nwaukwa a kol., Tetrahedron Lett., 1982, 23, 3131) .

MS (APCI) 191 (M-H⁺, 100 %) ··♦·

154 • · ♦ « * · • · ·· · ·

b) [3aS- [1 (E) , 3aa, 6a, 7ap] ] -1- [3- (3-Chlor-4-methylfenyl) -1oxo-2-propenyl ] -hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a, 6-methano-2,1benzisothiazol-2,2-dioxid

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 19, krok (f), za použití produktu z kroku (a) .

MS' (APCI) 394/392 (M-H⁺) 392 (100 %)

c) [3aS-[l(lS*,2S*),3aa,6a,7ap]]-l-[[2-(3-Chlor-4methylfenyl)cyklopropyl]carbonyl]-hexahydro-8,8-dimethyl3H-3a,6-methano-2,l-benzisothiazol-2,2-dioxid

Teplota tání 154 až 156 °C

d) Kyselina (lR-trans)-2-(3-chlor-4methylfenyl)cyklopropankarboxylová

MS (APCI) 209 (M-H⁺, 100 %) .

e) (lR-trans)-2-(3-Chlor-4-methylfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandíoat (1 : 1)

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 20, krok (b) , za použití produktu z kroku (d) .

MS (APCI) 182 (M+H⁺, 100 %) .

f) [3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa]-6-[7-[[2-{3-Chlor-4methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3-

155

triazolo [4, 5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4Hcyklopenta-1, 3-dioxol-4-methanol

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (a), za použití produktu z kroku (e).

MS (APCI) 547, 545 (M+H⁺) , 545 (100 %) .

g) [IR-[Ια, 2α, 3β (IR*, 2S*) , 5β] ]-3-[7-[2-(3-Chlor-4methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan'1,2-diol ................ '—

Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 57, krok (b), za použití produktu z kroku (f) ·

MS (APCI) 507, 505 (M+H⁺) , 505 (100 %) . NMR δΗ (dg-DMSO) 9,32 (1H, d) , 7,29 - 7,21 7,01 (1H, m) , 5, 04 - 4,95 (2H, m) , 4,74 4,46 - 4,39 (1H, m) , 3, 90 - 3, 86 (1H, m) , m) , 3,17 - 3,09 (1H, m) , 3, 00 - 2, 80 (2H, 2,26 - 2,20 (1H, m) , 2,12 - 2,05 (2H, m), m) , 1,57 - 1, 45 (3H, m) , 1,39 - 1,32 (1H, (2H, m), 7,084,71 (2H, m) ,

3,55 - 3,43 (2H, m), 2,29 (3H, s), 1,89 - 1,79 (1H, m), 0,84 (3H, t).

Příklad 105 [IR-[la(lS*, 2R*) ,2β,3β,4α] ]-4-[2-[ [3-(2,3,4Trihydroxycyklopentyl)-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-7-yl]amino]cyklopropyl]fenylsulfonamid

a) (lS-trans)-4-(2-Aminocyklopropyl)fenylsulfonamid, hydrochlorid

Titulní sloučenina byla připravena z (lR-trans)fenylcyklopropanaminu způsobem popsaným v US 3 487 154. Teplota tání 211 až 212 °C

NMR δΗ (dg-DMSO) 8,71	(3H,	s), 7,72 (2H,	d), 7,	35 (2H, d) ,
7, 33 (2H, s) , 2,94-	2, 82	(1H, m), 2,47	- 2,42	(1H, m),
1,55 - 1,47 (1H, m),	1,28	(1H, q).

9999

156 • 9 9· • 9< '♦ 9 9 9 9

b) [3aS-[3aa,4a,6a(IR*,2S*),6aa]]-4-[2-[[3-(2,2-Dimethyl-6hydroxy-tetrahydro-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl)-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7yl]amino]cyklopropyl]fenylsulfonamid

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 24, krok (f), za použití produktu z kroku (a) a produktu z příkladu 24, krok (d).

MS (APCI) 562 (M+H⁺, 100 %)

c) [IR-[la(1S*,2R*),2β,3β,4α]j-4-{2-[[3-(2,3,4Trihydroxycyklopentyl)-5-propylthio-3H-l, 2, 3-triazolo[4,5d) pyrimidin-7-yl]amino]cyklopropyl]fenylsulfonamid

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (b), za použití produktu z kroku (b). Teplota tání 200 až 201 °C.

MS (APCI) 522 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,40 (IH, d) , 7,78 (2H, d) , 7,52 (2H, d) , 5,76 (2H, s), 5,18 - 4,88 (4H, m) , 4,71 - 4,60 (IH, m) ,

3, 98 - 3, 87 (IH, m) , 3,81 - 3,75 (IH, m) , 3,29 - 3,22 (IH, m), 2,97 - 2, 79 (2H, m) , 2,65 - 2,51 (IH, m) , 2,25 - 2,18 (IH, m) , 1,96 - 1, 85 (IH, m) , 1,75 - 1, 40 (3H, m) , 0,81 (3H, t) .

Příklad 106 [IR- [1α,2α, 3β(1Η*,23*) ,5β] ]-3- [5-Butylthio-7-[ (2fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol

a) [1S-[Ια,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-Hydroxymethyl-5-[7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylsulphonyl)-3H-1,2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

157

MS (APCI) 489 (M+H⁺, 100 %)

b) [IR-[Ια, 2α, 3β (IR*, 2S*),5β]]-3-[5-Butylthio-7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 4, krok (b), za použití produktu z kroku (a) a butanthiolu. · -----------------------------'....... .___________

MS (APCI)	471 (M+H⁺,	100 %)
NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,32	(1H, d) , 7,33 - 7,15	(5H,	m) , 5,01-
4,96 (2H,	m) , 4,73 -	4,69 (2H, m), 4,45-	4,42	(1H, m) ,
3,87 (1H,	q) < 3,49 -	3,44 (2H, m), 3,22 -	3,19	(1H, m) ,
3,00 - 2,	85 (2H, m),	2,30 - 2,20 (1H, m),	2,17	- 2,08 (2H,
m) , 1,90	- 1,80 (1H,	m) , 1,53 - 1,44 (3H,	m), 1	,33 - 1,20
(3H, m) ,	0,81 (3H, t)	•

Příklad 107 [1S-[Ια, 2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-Hydroxymethyl-5-[5pentylthio-7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 4, krok (b), za použití produktu z příkladu 107, krok (a), a pentanthiolu.

MS (APCI) 485 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,33 (1H, d) , 7,31 - 7,16 (5H, m) , 5,03 4,97 (2H, m) , 4,72 - 4,70 (2H, m) , 4, 45 - 4,40 (1H, m) ,

3, 88 - 3, 86 (1H, m) , 3, 49 - 3, 45 (2H, m) , 3,21 - 3,19 (1H,

m), 3,00 - 2,94 (1H, m), 2,89 - 2, 82 (1H, m) , 2,33 - 2,22 (1H, m), 2,14 - 2,09 (2H, m), 1,87 - 1,79 (1H, m) , 1,53 1,31 (5H, m), 1,21 - 1,19 (3H, m), 0,81 (3H, t).

»·'·

158

Příklad 108 [ÍS— [Ια, 2α, 3β, 5 β (1S*,2R*) ] ] -3-Hydroxymethyl-5- [7- [ (2fenylcyklopropyl)amino]-5-(prop-2-inylthio)-3H-1,2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1, 2-diol

a) [ÍS-[Ια,2a,3β,5β(ÍS*,2R*)]]-3-Hydroxymethyl-5-[5merkapto-7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

Roztok produktu z příkladu 107, krok (a) (0,4 g) v

DMSO (10 ml) byl podroben reakci s hydrátem hydrogensulfidu sodného (0,4 g) a směs byla míchána při· pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Směs byla nalita do vodné solanky (150 ml) obsahující kyselinu octovou (2 ml) a extrahována ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty byly vyušeny a odpařeny, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (0,3 g).

MS (APCI) 415 (M+H⁺, 100 %)

b) [ÍS- [Ια, 2a, 3β, 5β(ÍS*,2R*)]]-3-Hydroxymethyl-5-[7-[ (2fenylcyklopropyl)amino]-5-(prop-2-inylthio)-3H-1,2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

Roztok produktu z kroku (a) (168 mg) v DMF (5 ml) byl podroben reakci s N,N-diisopropylethýlaminem (58 mg) a poté s propargylbromidem (58 mg). Směs byla zahřívána na 60 °C po dobu 1 hodiny a poté nalita do vodné solanky (100 ml) a extrahována ethylacetátem (lOOml). Organická vrstva byla promyta další vodnou solankou (3 x 100 ml), vysušena a odpařena a zbytek byl přečištěn (SiO₂, chloroform : methanol 95 : 5 jako eluční činidlo), čímž byla získána

titulní sloučenina	(40 mg)	•
MS (APCI) 453 (M+H⁴	’, 100 %)
NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,	44 (1H,	d),	7, 31	- 7,	16 (5H,	m),	5, 00
4,95 (2H, m) , 4,71	- 4,70	(2H,	m) ,	4,44	(1H, q)	, 3,	94 -
3,71 (3H, m) , 3,54	- 3,44	(2H,	m),	3,23	- 3,18	(1H,	m),

• · · ·

159

3,05 - 3,01 (1H, χη), 2,30 - 2,27 (1H, m) , 2,20 - 2, 09 (2H, m) , 1,93 - 1,85 (1H, m) , 1,52 - 1,47 (1H, m) , 1,37 - 1,30 (1H, m)·.

Příklad 109 [1S- [Ια, 2a, 3β, 5β(1S*,2R*) ] ] -3-Hydroxymethyl-5-[7- [ [2- (3, 5dimethylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

a) [3aR-[3aa, 4a,6a(IR*,2S*),6aa]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6[7-[[2-(3,5-dimethylfenyl)cyklopropyl·] amino]-5-propylthio- _ 3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-l,3dioxol-4-methanol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (a), za použití produktu z příkladu 94, krok (e).

MS (APCI) 525 (M+H⁺, 100 %) .

b) [1S-[Ια, 2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-Hydroxymethyl-5-[7- [[2>(3, 5-dimethylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H1,2, 3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

MS (APCI) 485 (M+H⁺, 100 %) .

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,29 (1H, d) , 6, 85 - 6,73 (3H, m) , 5,06 4,94 (2H, m), 4,75 - 4, 68 (2H, m) , 4,48 - 4, 39 (1H, m) ,

3,91 - 3,85 (1H, m) , 3,56 - 3,41 (2H, m) , 3,19 - 3,11 (1H, m) , 3,05 - 2,82 (2H, m), 2,32 - 2,16 (7H, m), 2,13 - 2,00 (2H, m) , 1,92 - 1,78 (1H, m) , 1,61 - 1,41 (3H, m) , 1,37 1,22 (1H, m) , 0, 90 - 0, 80 (3H, t) .

• 444

160 _ · ·· · · 4 4 4 • · 4 44*4 4 · 4 4 · • · · 4 4 4 4 ·· · 44 44

Příklad 110 [1S-[Ια,2α,3β,5β(IS*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[5(methylthio)-7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-3Η-1, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a (IR*,2S*),6aa]-6-[7-[(2Fenylcyklopropyl)amino]-5-propylsulfonyl-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-ethanol

DIBAL-H® (1,5 M roztok v toluenu) byl přidán k ledem chlazenému roztoku produktu z příkladu 11, krok (a) (2,00 g) v toluenu (30 ml) a roztok byl míchán při této teplotě po dobu 30 minut, poté bly přidán ethylacetát (2 ml). Roztok byl promyt vodou a odpařen. Zbytek (1,8 g) byl převeden do ethanolu a ochlazen na 4 °C a poté byla přidána kyselina 3-chlorperoxybenzoová (50 - 55.%, 2,5 g) a reakční směs byla ponechána míchat při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Roztok byl promyt vodným roztokem disiřičitanu soného (3 x 10 ml) a poté vysušen a odpařen. Přečištění (SiO₂, ether : isohexan, 80 : 20, jako eluční činidlo) poskytlo sloučeninu uvedenou v podtitulu (1,8 g).

MS (APCI) 543 (M+H⁺, 100 %)

b) [1S-(Ια, 2a,3β,5β(IS*,2R*)]-3-(2-Hydroxyethyl)-5-[5(methylthio)-7-{(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 4, krok (b), za použití produktu z kroku (a) a komerčně dostupného methanthiolatu sodného, poté byla deprotekována za použití způsobu uvedeného v příkladu 1, kroku (b). Přečištění (HPLC, kolona Novapak® C18, 0,1% vodný octan amonný : acetonitril, isokratická eluce 30%

MeCN během 30 minut) vedlo k titulní sloučenině (110 mg).

»·<··

161

NMR δΗ (dg-DMSO)	7,31	- 7,15 (5H, m),	5,01	- 4,99	(1H, m),
4,40 - 4,35 (1H,	m) ,	3,76 - 3, 72 (1H,	m),	3,47 -	3,40 (2H,
m) , 3,18 - 3,13	(1H,	m) , 2, 37 - 2,30	(4H,	m) , 2,16- 2,10
(1H, m) , 2,05-	2,00	(1H, m), 1,75-	1, 65	(2H, m)	, 1,56 -
1,49 (2H, m) , 1,	35 -	1,32 (1H, m).

Příklad 111 [IR-[lot, 2α, 3β (IR*, 2S*),5β]]-3-(5-Butylthio-7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin3-yl]-5-(2-hydroxyethylcyklopentan-l, 2-diol

Sloučenina bylá připravena způsobem uvedeným ______ v příkladu 4, krok (b) , za použití produktu z příkladu 110, krok (a), a butanthiolu, poté byla deprotekována za použití způsobu uvedeného v příkladu 1, kroku (b). Přečištění (HPLC, kolona Novapak® Cl8, 0,1% vodný octan amonný : acetonitril, isokratická eluce 45% MeCN během 30 minut) vedlo k titulní sloučenině (210 mg).

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,33 (1H, d) , 7,31 - 7,15 (5H, m) , 5,01 4,94 (2H, m) 4,77 (1H, d), 4,49 - 4,39 (1H, m), 3,80 - 3,75 (1H, m) , 3, 50 - 3, 48 (2H, m) , 3,19 - 3,10 (1H, m) , 3,00 2,85 (2H, m), 2,38 - 2,29 (1H, m), 2,18 - 2,13 (1H, m),

2,05 - 2, 00 (1H, m),‘l,79 - 1, 64 (2H, m) , 1,51 - 1,38 (4H, m) , 1,35 - 1,21 (3H, t) .

Příklad 112 [IR-[1α,2α,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4Chlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-[(2hydroxy)ethoxy]cyklopentan-1,2-diol

a) 1,1-Dimethylethylester kyseliny 2-[[(lS-cis)-4-azido-2cyklopenten-l-yl]oxy]octové (lS-cis)-4-Azido-2-cyklopenten-l-ol (3,4 g) (připravený

162 ·· • · způsobem popsaným v D. R. Deardorff a kol., J. Org. Chem., 1989, 54, 2759) v tetrahydrofuranu (60 ml) byl po kapkách přidán k suspenzi hydridu sodného (1,1 g 60% suspenze v oleji) v tetrahydrofuranu (60 ml) při 0 °C. Po dokončení přídavku byla směs ponechána ohřát na pokojovou teplotu a po kapkách byl přidán roztok terc.butylbromacetátu (10,1 ml) v tetrahydrofuranu (60 ml) při 0 °C. Byla přidána voda (200 ml) a produkt byl extrahován do ethylacetátu (200 ml), poté vysušen a odpařen. Přečištění (SiO₂, ethylacétát : isohexan, 10 : 90, jako eluční

činidlo) poskytlo sloučeninu uvedenou v podtitulu (3,6 g)
NMR δΗ (d₆-DMSO) 6,21	- 6,18 (1H,	m),	6,02 - 5,	99 (1H, m) ,
4, 49 - 4, 44 (1H, m),	4,33 - 4,22	(1H,	m) , 4,03	(2H, s),
2,72 - 2, 64 (1H, m),	1,63 - 1,55	(1H,	m), 1,43	(9H, s),

b) 1,1-Dimethylethylester kyseliny 2-[[[(lS-cis)-4-[6chlor-5-nitro-2-propylthio-pyrimidin-4-yl]amino]-2cyklopenten-l-yl]oxy]octové

K roztoku produktu z kroku (a) (3,5 g) v tetrahydrofuranu (250 ml) a vody (25 ml) byl přidán trifenylfosfin (4,3 g) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu tří dnů. Rozpouštědla byla odpařena a stopy vody byly odstraněny odpařením z toluenu. Roztok výsledného aminu (3,0 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) byl po kapkách přidán během jedné hodiny k roztoku 4, 6-dichlor-5-nitro-2-propylthiopyrimidinu (připraven způsobem popsaným v WO 9703084) (3,7 g). Reakční směs byla míchána jednu hodinu a rozpouštědla byla odpařena a produkt byl znovu rozpuštěn v ethylacetátu (500 ml) , poté byl promyt vodou (200 ml). Organické látky byly odpařeny, vysušeny a odpařeny. Přečištění (SiO₂, ethylacétát : isohexan, 5 : 95, jako eluční činidlo) poskytlo sloučeninu uvedenou v podtitulu (2,5 g).

MS (APCI) 445/447 (M+H), 445 (100 %).

163 ·*

c) 1,1-Dimethylethylester kyseliny 2-[[1(lS-cis)-4-[5amino-6-chlor-2-propylthiopyrimidin-4-yl] amino]cyklopentenl-yl] oxy]octové

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 12, krok (b), za použití produktu z kroku (b). MS (APCI) 415/417 (M+H), 415 (100 %) .

d) 1,1-Dimethylethylester kyseliny 2-[(lS-cis)-4-[7-chlor5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3yl]cyklopenten-l-yl]oxy] -octové

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 6, krok (b), za použití produktu z kroku (c).

MS (APCI) 426/428 (M+H), 426 (100 %) .

e) 1,1-Dimethylethylester kyseliny 2-[ (lS-cis)-4-[7-amino5-propylthio-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2cyklopenten-l-yl]oxy]octové

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (a), za použití produktu z kroku (d) a roztoku amoniaku 880.

MS (APCI) 407 (M+H⁺, 100 %) .

f) 1,1-Dimetbylethylester kyseliny [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2 [[6-[7-amino-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d] pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta1.3- dioxol]-4-yl]oxy]octové

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 15, krok (c), za použití produktu z kroku (e). MS (APCI) 481 (M+H⁺, 100 %) .

g) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[[6-[7-Brom-5-propylthio-3H1.2.3- triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]oxy]ethanol

164 • · · · • · ·· · · ·· *’’··'· ⁵ * » · · > ··«· • · · · ······· · · · • ί ·· · · · φ · ··· * ·· · φ· ··

Κ ledem chlazenému roztoku produkutu z kroku (f) (0,30 g) v toluenu (9 ml) byl přidán DIBAL-H® (1,5 M roztok v toluenu, 4 ml). Roztok byl míchán při této teplotě po dobu 30 minut, poté byl přidán ethylacetát (2 ml) a voda (2 ml). Reakční směs byla přefiltrována přes Kieselguhrovo lože, promyta solankou, vysušena a odpařena. Produkt byl znovu rozpuštěn v bromoformu (5 ml) a byl přidán isoamylnitrit (2 ml). Reakční směs byla zahřívána na 80 °C po dobu třiceti minut, ochlazena a rozpouštědlo bylo odpařeno. Přečištěním (SiO₂, ethylacetát : isohexan 3 : 7 jako eluční činidlo), byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (0,11 g).

MS (APCI) 474/47 6 (M+H) , 474 (100 %).

h) [IR-[Ια,2α,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4Chlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]-5-[(2-hydroxy)ethoxy]cyklopentan-1,2-diol

Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 1, krok (b), za použití produktu z kroku (g). NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,35 (1H, s) , 7,33 (1H, d) , 7,22 (1H, d) ,

5,15 (2H, m) , 4,95 (1H, q) , 4,61 (1H, m) , 4,57 - 4,54 (1H,

m) , 3,96 - 3,91 (1H, m) , 3, 77 - 3,74 (1H, m) , 3,56 - 3,44 (4H, m), 3,15 - 3,19 (1H, m) , 2, 96 - 2, 79 (2H, m) , 2,67 2,59 (1H, m), 2,15 - 2,10 (1H, m) , 2,06 - 1, 99 (1H, πι) ,

1,58 - 1,53 (1H, m) , 1,51 - 1,44 (2H, m) , 1,39 - 1,32 (1H,

m) , 0,80 (3H, t) .

MS (APCI) 521/523 (M+H), 521 (100 %) .

Příklad 113 [1S-[Ια,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-Hydroxymethyl-5-[7-[(2fenylcyklopropyl)amno]-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimídin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol • · · · » ·

165

• · · ·

a) [3aR-[3aa,4a,6a (IR*,2S*),6aa]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-[(3,3,3trifluorpropyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3yl]-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-methanol

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 6, krok (b), za použití [3aR- [3aa, 4a, 6a, 6aa] -6- [ [5-amino-6-chlor-2- [ (3,3, 3trifluorpropyl)thio]-4-pyrimidinyl]amino]-tetrahydro-2,2dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-methanolu (připraven způsobem popsaným v WO 9703084), a poté způsobem podle příkladu 1, krok (a) . ' — —--------------- —

b) [1S-[Ια,2α,3β,5β(1*S, 2R*) ] ]-3-Hydroxymethyl-5-[7-[ (2fenylcyklopropyl)amino]-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1, 2-diol

MS (APCI) 511 (M+H⁺, 100 %)

NMR δΗ (dg-DMSO) 9,43 (1H, d) , 7,32 - 7,27 (2H, m) , 7,21 7,16 (3H, m) , 5,01 - 4,95 (2H, m) , 4,72 - 4,70 (2H, m) , 4,44 - 4,41 (1H, m) , 3, 88 - 3, 84 (1H, m) , 3, 50 - 3, 44 (2H, m), 3,25 - 3,11 (3H, m) , 2,75 - 2,70 (1H, m), 2,28 - 2,19 (2H, m), 2,15 - 2,05 (1H, m) , 1, 85 - 1,78 (1H, m), 1,49 1,46 (1H, m) , 1,36 - 1,10 (2H, m) .

Příklad 114 [1S- [Ια, 2β, 3β,4α (1S*, 2R* ) ] ] -4- [7- [ [2- (3-Chlor-4methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol

Sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v příkladu 24, krok (f), za použití produktů z příkladu 24 krok (d) a příkladu 104, krok (e).

MS (APCI) 493/491 (M+H⁺) , 491 (100 %)

166

NMR δΗ (de-DMSO) 9,85 (1H, d) , 7,28 (2H, d) , 7,26 (1H, d) , 7,06 (1H, dd), 5,11 (1H, d) , 5,02 (1H, d) , 4,96 (1H, q) , 4,92 (1H, d) , 4,69 - 4, 62 (1H, m) , 3, 96 - 3, 89 (1H, m) ,

3, 82 - 3, 75 (1H, m), 3,19 - 2,79 (3H, m) , 2, 64 - 2,52 (1H, m), 2,29 (3H, s) , 2,25 - 2,05 (1H, m), 1,95 - 1, 86 (1H, m), 1,73 - 1,31 (4H, m) , 0,80 (3H, t) .

Farmakologické údaje

Příprava pro stanovení agonistické/antagonistické aktivity receptoru P_2T u promytých lidských krevních destiček pro sloučeniny podle tohoto- vynálezu byla prováděna následovně.

Lidská žilní krev (100 ml) byla rozdělena rovným dílem do 3 zkumavek, každá z nich obsahovala 3,2% citrát sodný (4 ml) jako antikoagulant. Zkumavky byly odstřeďovány po dobu 15 minut při 240 G z důvodu získání plazmy bohaté na krevní destičky („platelet-rich plasma) (PRP) , ke které byl přidán prostacyklin 300 ng/ml, aby byly krevní destičky stabilizovány během promývací procedury. Po 10 minutách odstředění při 125 G byla získána PRP bez červených krvinek, pak následovalo další odstředění při 640 G, které trvalo 15 minut. Supernatant byl vyhozen a peleta krevních destiček byla resuspendována v 10 ml modifikovaného roztoku bez přítomnosti vápníku (Calcium Free Tyrode solution) (CFT), jehož složení je následující: NaCl 137 mM, NaHCO₃11,9 mM, NaH₂PO4 0,4 mM, KC1 2,7 mM, MgCl₂ 1,1 mM, dextrosa 5,6 mM. Roztok byl sycen směsí 95% O₂/5% CO₂ a udržován při teplotě 37 °C. Po přidání dalších 300 ng/ml PGI₂, byla suspenze odstředěna ještě jednou při 640 G po dobu 15 minut. Supernatant byl vyhozen a krevní destičky byly resuspendovány zpočátku v 10 ml CFT, další CFT byl přidán, aby byl nastaven konečný počet krevních destiček na hodnotu 2 x 10⁵/ml. Takto připravená suspenze byla skladována v 60ml injekčních stříkačkách při teplotě 3 °C s vyloučením

167 ····

přístupu vzduchu. Z důvodu obnovení normální funkce krevních destiček po PGI₂ inhibici, nebyly použity krevní destičky v agregačních testech dříve než 2 hodiny po závěrečné resuspenzi.

Ve všech testech byly přidány 3 ml suspenze krevních destiček do zkumavek obsahující roztok CaCl₂ (60 μΐ 50mM roztoku s konečnou koncentrací v suspenzi 1 mM). Byl přidán lidský fibrinogen (Sigma, F4883) a dále

8-sulfofenylteofylin (8-SPT, který byl použit k blokování jakékoliv Pi-agonistické aktivity sloučenin), aby bylo dosaženo konečné koncentrace 0,2 mg/ml (60 μΐ 10 mg/ml roztoku sráženíschopného proteinu ve fyziologickém roztoku) a 300 nM (10 μΐ 15mM roztoku v 6% glukose). Krevní destičky nebo pufr byly přidány v objemu 150 μΐ do jednotlivých jamek na 96 jamkové destičce. Všechna měření s krevními destičkami byla prováděna v triplikátech od každého dárce.

Agonistický/antagonistický účinek byl hodnocen následovně.

Agregační odezvy na 96 jamkové destičce byly měřeny na základě změn absorbance naměřených destičkovým spektrofotometrem při 660 nm. Jako destičkový spektrofotometr byl použit buď Bio-Tec Ceres 900C nebo Dynatech MRX.

Absorbance každé jamky na destičce byla odečítána pří 660 nm, aby mohla být určena hodnota základní linie. Do každé jamky byl přidán fyziologický roztok nebo odpovídající roztok testované sloučeniny v objemu 10 μΐ, aby bylo dosaženo konečné koncentrace 0; 0,01; 0,1; 1; 10 nebo 100 mM. Destička byla poté protřepávána po dobu 5 minut na orbitální třepačce při nastavení 10 a potom byla odečítána absorbance při 660 nm. Agregace v tomto bodě udávala, že testovaná sloučenina má agonistickou aktivitu. Potom byl přidán do každé jamky fyziologický roztok nebo ADP (30 mM; 10 μΐ o koncentraci 450 mM) a destička byla • · · 9

168 protřepávána dalších 5 minut. Nakonec byla opět odečtena absorbance při 660 nm.

Antagonistický účinek byl určen jako % inhibice odezvy kontrolního ADP, na základě čehož byla získána hodnota IC₅₀. Ověřované sloučeniny mají hodnoty pICso větší než 5,0.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina vzorce (I) (I) kde:

R¹ je Ci-6 alkyl, C2_6 alkenyl, C2-6 alkenyl, C3-8 cykloalkyl nebo fenylová skupina, přičemž každá skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, OR⁸, NR⁹R¹⁰, SR¹¹ nebo Ci-6 alkylu (který je sám případně substituován jedním nebo více atomy halogenu);

R² je Cí-β alkyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, OR⁸, NR⁹R¹⁰, SR¹¹,

C₃-₈ cykloalkylu, arylu (případně substituovanými jedním nebo více alkylovými skupinami a/nebo atomy halogenu) nebo Ci-6 alkylu; nebo R² je C3-8 cykloalkylová skupina případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, OR⁸, NR⁹R¹⁰, SR¹¹, Ci-6 alkylu nebo fenylu, přičemž poslední dvě skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, NO₂, C(O)R⁸, OR⁸; SR¹¹, NR¹²R¹³, kondenzovaného 5- nebo 6- členného nasyceného kruhu obsahujícího jeden nebo dva atomy kyslíku, fenylu nebo Ci-6 alkylu, přičemž posledně dvě jmenované skupiny jsou případně substituované OR⁸, NR⁹R¹⁰ nebo jedním nebo více atomy halogenu;

170 jedna ze skupin R³ a R⁴ je hydroxyskupna a druhá je vodík, hydroxyskupina nebo NR⁹R¹⁰;

R je skupina (CR⁵R⁶)_mOR⁷, kde m je 0 nebo 1, R⁵ a R⁶ jsou nezávisle vodík, alkyl nebo fenyl, přičemž poslední dvě jmenované skupiny jsou případně substituované halogenem, a R⁷ je vodík, Ci-6 alkyl nebo (CR⁵R⁶)_nR¹⁴z kde R⁵ a R⁶ jsou definovány výše, n je 1 až 3 a R¹⁴ je COOH, OR¹⁵, NR¹⁶R¹⁷ nebo CONR^1SR¹⁷;

nebo R je Ci-₄ alkyl nebo C₂-₄ alkenylová skupina, přičemž obě jsou substituovány jednou nebo více skupinami vybranými z =S, =0, =NR²⁰ nebo OR²¹ a případně substituovány jednou _______ nebo více skupinami vybranými z halogenu, Ci-₄ alkylu, fenylu, SR²¹, NO2 nebo NR²²R²³ (kde R²¹, R²² a R²³ jsou nezávisle vodík, Ci_4 alkyl nebo fenyl; R²⁰ je OR²⁴ nebo NR²⁵R²⁶, kde R²⁴ je vodík, Ci-4 alkyl nebo fenyl a R²⁵ a R²⁶jsou nezávisle vodík, Ci_4 alkyl, aryl, Ci-₆ acyl, arylsulfonyl nebo arylkarbonyl);

R⁸ je vodík, Ci-6 alkyl případně substituovaný halogenem nebo R® je fenyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, NO₂, C(O)R^S, OR⁶, SR⁹, NR¹⁰R¹¹;

R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle vodík nebo Ci-e alkyl;

R¹² a R¹³ jsou nezávisle vodík, Ci_6 alkyl, acyl, alkylsulfonyl případně substituovaný halogenem nebo fenylsulfonyl případně substituovaný Ci-4 alkylem; a R¹⁵, R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle vodík nebo Ci-6 alkyl; nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo její solváty.
2. Sloučenina vzorce (I) mající následující stereochemii:

171 (la)
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které je R¹Ci-4 alkyl nebo fenyl substituované trif luormethylem.
4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, ve které R² je butyl nebo cyklopropyl případně substituované fenylem, přičemž fenylová skupin sama je případně substituovaná jedním nebo více halogeny, C₃_₈ alkyly, fenoxyskupinami nebo fenylovými skupinami.
5. Sloučenina podle kteréhokoli z-nároků 1 až 4, ve které R³ a R⁴ jsou obě hydroxyskupina.
6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, ve které R⁵ a R⁶ představují každá vodík.
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, ve které R je OH, CH₂OH, CH₂CH₂OH, OCH₂CH₂OH, CH₂OCH₂C (CH₃) ₂0H a OCH₂C(CH₃)₂OH.
8. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:

[lS-[la, 2α, 3β, 5β (ÍS*, 2R*) ]]-3-hydroxymethyl-5-[7-[ (2fenylcyklopropyl) amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3-triazolo[4, 5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-l, 2-diol, • 9 9 • 9 9
9 9 9 9 9

172 [1S- (Ια, 2α, 3β, 5β)]-5-[7-[ (cyklopropyl) amino]-5-propylthio-3H1.2.3- triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-3hydroxymethylcyklopentan-1,2-diol, [IS- (Ια, 2a, 3β, 5β) ]-5-[7-butylamino-5-propylthio-3H-l, 2,3tr iazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]-3-hydroxymethylcyklopentan1,2-diol, [IS- (la, 2a, 3β, 5β) ]-5-[7-butylamino-5-[[4(tri fluormethyl) fenyl]thio]-3H-l, 2, 3-triazolo[4, 5d]pyrimidin-3-yl]-3-hydroxymethylcyklopentan-l, 2-diol,

2-[[[IR-(la,2β,3β,4a)]-4-[7-butylamino-5-propylthio-3H1.2.3- triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3dihydroxycyklopentyl]methoxy]octová kyselina, l- [ [!3-[1α,2β, 3β, 4α (IS*, 2R*) ] ]-2-hydroxy-4-[7-[ (2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4, 5d]pyrimidin-3-yl] -2,3-dihydroxycyklopentyl] ethanon,

1- [ [IS- [1α,2β, 3β, 4α] ] -4- [7-butylamino-5-propylthio-3H-l,2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2hydroxyethanon,

1- [ [IS- [1α,2β, 3β, 4α (IS*, 2R*) ] ] -2, 3-dihydroxy-4- [7- [(2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentyl]ethanon,

1-[[IS-[Ια, 2β, 3β, 4a]-4-[7-butylamino-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3dihydroxycyklopentyl]ethanon, [IS-[Ια,2a,3β,5β(IS*,2R*)]]-3-(1-hydroxy-l-methylethyl)-5[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [lS-[la,2α,3β,5β(IS*,2R*)]]-3-(2-hydroxyethyl)-5-[7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol,

- 173 ·* · ·· ·· • · · · · · · • · · · ···« • ······· *· r • · · · · · · ·· · ·· ·· [IS-[Ια, 2β,3β,4a(lS*,2R*) ]]-4-[7-[ (2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol, kyselina 2- [ [ [IS- [1 α, 3β,4a(lS*,2R*)]]-3-hydroxy-4-[7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3-triazolo[4,5 d]pyrimidin-3-yl]cyklopentyl]oxy]octová, kyselina 2-[[[IS-[Ια, 2β,4a(IS*,2R*)]]-2-hydroxy-4-[7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3-triazolo[4,5 d]pyrimidin-3-yl]cyklopentyl]oxy]octová, kyselina 2-[[[IS-(Ια, 2β,3β,4a)]-4-[7-(butylaminoT-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2, 3dihydroxycyklopentyl]oxy]octová,

2- [[[IS-(Ια,2β,3β,4a)]-4-[7-butylamino-5-propylthio-3H1,2, 3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3dihydroxycyklopentyl]oxy]acetamid, [IS-[Ια,2β,3β,4a(lS*, 2R*)]]-4-[[5-(methylthio)-7-[2fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin3- yl]cyklopentan-1,2,3-triol, [IS-[Ια,2β, 3β, 4a(lS*,2R*)]]-4-[5-methylethylthio-7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin '3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol, [IS[Ια,2β,3β, 4a(IS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4fluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol, [IS-[Ια,2β,3β,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol, [IS-[1α,2β,3β,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol, e ·« 9

9 9 9

174 • 9 9 9 «999 • 9 9 9 » 99··

9 9 9 9 9999 9 9 9 9 » • · · 9 9 9 · 9 • «9 9 · · ·« [ 1S-[Ια, 2β, 3β, 4α (1S*, 2R*) ] ]-4-[7-[ [2-(4chlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl] cyklopentan-1,.2, 3-triol,

2-[[[1S-[Ια,2β,3β,4a(lS*,2R*)]]-2,3-dihydroxy-4-[7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3-triazolo[4, 5 d]pyrimidin-3-yl]cyklopentyl]oxy]acetamid, [1S-[Ια,2β,3β, 4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol, [ 1S-[1α,2 β, 3β, 4a(1S *,2R*)]] - 4-[7-[[2-(3- · methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1, 2, 3-triol, [1S-[Ια,2β,3β, 4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3chlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol, [1S-[1α,2β, 3β, 4a(lS*, 2R*) ] ]-4-[7-[ [2- (3nitrofenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol, [lS-[(Ια,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4fenoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol, [1S-[Ια,2β,3β,4a(lS*,2R*) ] ]-4-[7-[ [2- (3fenoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cykiopentan-1,2, 3-triol, [lS-[la,2b,3b,4a(lS*,2R*)]-4-[7-[[2-(3aminofenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol, [1S-(la, 2a,3b,5b)]-3-{7-butylamino-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(3hydroxypropoxy)cyklopentan-1,2-diol, • · « • ·

175 • · · • ·· 9 • · · · · · · * • ® 9

4» · [1S-[la,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroxyethoxy)-5-[7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5— d)pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [1S-[la,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]-3-(Hydroxymethyl)-5-[7-[[2-(4methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [IR-[la,2a,3b(1S*,2R*),5b]]-3-[7-[[(2-(4chlorfenyl)cyklopropyl)]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-3-hydroxymethylcyklopentan1,2-diol, [IR-[Ια,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(3chlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan1,2-diol, [1S-[Ια,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(methoxymethyl)-5-[7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3-triazolo[4,5— d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [ 1S- [ 1α,2α, 3β, 5β (1S*, 2R*) ] ] -3-hydroxymethyl-5- [ 5-methylthio7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [13-[1α,2α,3β,5β(13*,2Ρ*)]]-3-hydroxymethyl-5-[7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-5-[(1-methyl)thio]-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [1S-[Ια,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-hydroxymethyl-5-[7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-5-(prop-2-enylthio)-3H-1,2,3trizolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [1S-[Ια,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-hydroxymethyl-5-[5-(4methylfenylthio)-7- [(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-1, 2,3triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [1S- [1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-hydroxymethyl-5-[7-[[2-(4methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3176 triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [is-[la,2a,3β,(R*),5β(ΐε*,2Η*)]]-3-(1-hydroxyethyl)-5-[7[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [1S-[Ια,2a,3β,(S*),5β(1S*,2R*)]]-3-(1-hydroxyethyl)-5-[7[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [IR-[Ια,2α,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[5-ethylthio-7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin3-yl ] -T^rhydrox^ěthyrj^ykidpentaň^T.T^^dioI];

[IR-[Ια, 2α, 3β (IR*, 2S*) , 5β] ]-3-[7-[ [2-[ (1,1'-bifenyl)-4yl]cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyklopentan-1,2-diol, [IR-(Ια,2a,3β,5β)]-3-[7-butylamino-5-cyklopentylthio-3H1.2.3- triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5hydroxymethylcyklopentan-1,2-diol>

[1S-[la,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-hydroxymethyl-5-[7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-5-[4-trifluormethyl-fenylthio]-3H1.2.3- triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [1S-[Ια,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-hydroxymethyl-5-[7-[[2-(4fenoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [IR-[Ια,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(2chlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan1,2-diol, [1S-[Ια,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroxyethoxymethyl)-5-[7[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, >·· · e • ·

Φ ·

177 [IR-[Ια,2β,3β,4α(IR*,2S*)]]-3-hydroxy-2-methoxy-4-[7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H -1,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentanmethanol, [IR-[Ια,2β,3β, 4a(IR*, 2S*)]]-2-hydroxy-3-methoxy-4-[7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3-triazolo[4, 5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentanmethanol, [1S-(Ια,2a,3β(Ε),53(1S*,2R*)]]-3-(3-hydroxy-prop-l-enyl)-5[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, ___.______________._ __ ___________ _______»_____________________ [ÍS- [Ια, 2a, 3β, 5β(ÍS*,2R*)]]-3-(3-hydroxypropyl)-5-[7-[ (2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, l-[ [lS-[la,2β,3β,4α(13*,2Η*)]]-2,3-dihydroxy-4-[7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3-triazolo[4, 5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentyl]-2-methoxyethanon, [1S-(Ια,2a,3β,5β)]-3-hydroxymethyl-5-[7-[[(trans)-2-(3, 4methylendioxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [lS- [la, 2α,3β,5β(ÍS*,2R*)]]-3-hydroxymethyl-5-[7-[[2-(3methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [ÍS-[Ια,2α,3β,5β(ÍS*,2R*)]]-3-hydroxymethyl-5-[7-[[2-(4hydroxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [ÍS-[Ια,2α,3β,5β(ÍS*,2R*)]]-3-hydroxymethyl-5-[7-[[2-(3methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol, [ÍS- [1 α, 2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-hydroxymethyl-5-[7-[[2-(3fenoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol,

178 [1R-[Ια, 2α, 3β (IR*, 2S*) ,5β]]-3-[7-[[2-(4fluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopenťan1,2-diol, [1S-[Ια,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-hydroxymethyl-5-[7-[[2-(3nitrofenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [IR-[Ια,2α,3β,5β(IR*, 2S*)]]-3-[7-[[2-(3aminofenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan—

1,2-diol, [1S-[Ια,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-dimethoxyfenyl) cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol, [1S-[1 a, 2 a,3 β, 5β(1S*,2R*)]]-3-[(2-hydroxy-2,2dimethyl)ethoxy]-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3yl]cyklopentan-1,2-diol, [1S-[Ια,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-hydroxymethyl-5-[7-[[2-[4-(1methylethyloxy)fenyl]cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H1, 2, 3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [1S-[Ια,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(3-hydroxypropoxy)-5-[7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [1S-[Ια,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4difluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol, [IR-[Ια,2a,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-difluorfenyl) cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4, 5d] pyr imidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l,2-diol, £

• · • · * * *

179 [1S-[Ια, 2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5difluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol, [1S-[Ια,2β,3β,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-[[1,1'-bifenyl]-3yl]cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol, [IR-[Ια,2α,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-[1,1'-bifenyl]-3-yl] cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l, 2-diol,

N-ethyl- [ [ [1S- [1α,2β, 3β, 4aIlŠS^_2R*Tr]^2T3-diTiýdrdxy=^r4-T7[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentyl]oxy]acetamid, [1S-[1α,2β,3β,4a(lS*,2R*))]-4-[7-[[2-(3-methoxy-4methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol, [IR-[Ια,2α,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-N,Ndimethylaminofenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5hydroxymethylcyklopentan-1,2-diol, •[IR-[Ια,2a,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-fluor-4methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan1,2-diol, [1S-[Ια,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-hydroxymethyl-5-[7-[[2-(4methoxy-3-methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H1, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [IR-[Ια, 2a, 3 β (IR*, 2S*) , 5β] ]-3-[7-[ [2-(3, 4dichlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan1,2-diol,

180 • · · · • 9 .· 9s ·» ··

1S- [Ια, 2α, 3β, 5β(1S*,2R*)]-3-(2-amino)ethoxy-5-[7-(2fenylcyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4, 5d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [IR-(Ια,2α,3β(IR*,2S*),5β)]-3-[7-[[2-(3, 4dimethylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan1,2-diol, [1S-[Ια,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4dimethylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol,____________ [IR-(Ια,2a,3β,5β)]-3-[7-cyklopropylamino-5-[[4(trifluormethyl)fenyl]thio]-3H-1,2,3-triazolo[4, 5d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan-l, 2-diol, [1S-[Ια,2β,3β, 4a(1S*,2R*)] ]-4-[7-[ [2-(3, 5dichlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol, [lR-[la(lS*,2R*) ,2β,3β,4α] ]-N-[3-[2-[ [3-(2,3,4trihydroxycyklopentyl)-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5dJpyrimidin-7-yl]amino]cyklopropyl]fenyl]methansulfonamid, [1S-[Ια,2β,3β,4a(1S*,2R*) ] ] -4- [7- [ [2-(3,4dimethoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol, [1S-[Ια,2β,3β,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-methoxy-3methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol, [lR-[la(lS*,2R*) ,2β,3β, 4α] ]-N-[3-[2-[ [3- (2,3,4trihydroxycyklopentyl)-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-7-yl]amino]cyklopropyl]fenyl]acetamid,

181 ·· ·· ► 9 · I

I 9 ,9 « » · · ι

I · » « • · · · [1S-[Ια,2β,3β,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4dichlorferiyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol, [lS-[la,2β,3β, 4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-chlor-3methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1, 2, 3-triol, [1S-[Ια,2β,3β,4a(trans)]]-4-[7-[[2(fenylmethyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol,

7lŘ^a72^,^TÍŘ/^^,^_5^T-3^:TArÍ2H4^^oř-ymethylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan1,2-diol, · [1S-[1α,2β,3β, 4a(lS*,2R*) ] ]-4-[7- [ [2- (3dimethylaminofenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3triol, [1S-[Ια,2β,3β,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-fluor-4methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol, [1S-[Ια,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5dimethylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-1, 2,3' triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol, [1S-[Ια,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-chlor-4methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol, [IR-[Ια,2a,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-chlor-4methoxyfenyl]cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan1,2-diol,

- 182 [IR- [la(lS*, 2R*) , 2β, 3β, 4α] ] -Ν- [3- [ [2- [3- [2, 3-dihydroxy-4(hydroxymethyl)cyklopentyl]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyklopropyl]fenyl]methansulfonamid, [IR- [Ια, 2a, 3β (IR*, 2S*) ,.5β] ] -3- [7- [[2-(3,5dimethoxyfenyl) cyklopropyl] amino] -5-propylthio-3H-.l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan1,2-diol, [1S-[Ια,2β,3β, 4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3fluorfenyl) cyklopropyl] amino] -5-propylihÍQ-J3Hri,JLÁL·____________ triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol, [IR-[la(1S*,2R*),2β,3β,4a]]-N-[[3-[2-[3-(2,3-dihydroxy-4hydroxymethylcyklopentyl)-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yi]amino]cyklopropyl]fenyl]acetamid, [IR-[Ια,2α,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,5dichlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan1,2-diol, [IR-[la(lS*,2R*),2β,3β,4α]]-Ν-[3-[2-[[3-[2,3-dihydroxy-4(2-hydroxyethyl)cyklopentyl]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-7yl]amino]cyklopropyl]fenyl]methansulfonamid, [lS-[la,2a,3β,5β(1δ*,2Η*)]]-3-(2-hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(4fenoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [1S-[Ια, 2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(3fenoxyfenyl)cyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [lR-[la,2α,3β(1Η*,23*),5β]]-3-[7-[[2-(4bromfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-

183 triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5- (2hydroxyethyl)cyklopentan-1,2-diol, [IR-[Ια,2α,3β{IR*,2S*),5β]}-3-[7-[[2-[(1,1'-bifenyl)-2yl]cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyklopentan-1,2-diol, [IR-[Ια, 2α, 3β (IR*, 2S*) ,5β] ]-3-[7-[ [2-[ (1,1'-bifenyl)-3yl]cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyklopentan-1,2-diol, [IR-[1α,2α,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,5d.ic]dldFfehyrrcykTd^ropyr]AmTňb]“^::r5^_-^;prdpyrthTd-3H-Í7’27*3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyklopentan-1,2-diol, [IR-[Ια,2α,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3, 4dichlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2hydroxyethyl)cyklopentan-1,2-diol, [lR-[la,2α,3β(1R*,2S*) ,5β]]-3-[7-[[2-(3-chlor-4methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2hydroxyethyl)cyklopentan-1,2-diol, [IR-[Ια,2α,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4dimethoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2hydroxyethyl)cyklopentan-1,2-diol, [IR-[la(lS*,2R*),2β,3β,4α]]-Ň-[3-[2-[[3-[2,3-dihydroxy-4(2-hydroxyethyl)cyklopentyl]-5-propylthio-3H-l,2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-7yl]amino]cyklopropyl]fenyl]acetamid, [IR-[Ια,2a,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-chlor-4methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3184 triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2hydroxyethyl)cyklopentan-1,2-diol, [IR-[Ια,2α,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-chlor-4- methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2hydroxyethyl)cyklopentan-1,2-diol, [IR-[Ια,2α,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-fluor-3methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2hvdroxyethyl)cyklopentan-1,2-diol,__________________________________________________________ [IS-[Ια,2a,3β,5β(IS*,2R*)]]-3-(2-hydroxyethyl)— 5—[7—[[2-(3nitrofenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [IS-[Ια,2a,3β,5β(IS*,2R*)]]-3-(2-hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(4methoxy-3-methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H1,2, 3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [IS-[Ια,2α,3β,5β(IS*,2R*)]]-3-(2-hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(3methoxy·;4-methylfenyl) cyklopropyl] amino] -5-propylthio-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [IR-[Ια,2α,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-N,Ndimethylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2hydroxyethyl)cyklopentan-1,2-diol, [IR -[Ια,2α,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[{2-(3, 4difluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2hydroxyethyl)cyklopentan-1,2-diol, [IR-[Ια, 2a, 3 β (IR*, 2S*) , 5β] ]-3-[7-[ [2-(3, 5difluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2hydroxyethyl)cyklopentan-1,2-diol,

- 185 [1R-[Ια, 2α, 3β (IR*, 2S*) , 5β] ]-3-[7 -[ [2-(3chlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2hydroxyethyl)cyklopentan-1,2-diol, [IS- [1 α,2a,3β,5β(IS*,2R*)]]-3-(2-hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(4methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [IS-[Ια,2a,3β,5β(IS*,2R*)]]-3-(2-hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(2methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3-t-r-i-a-z-oie-[-4-,-5“d-]-py-ri-mi-di-n--3-yl-]-cy-klc>pentan^l^-2j-dioX_______________ [IS-[la,2a,3β,5β(IS*,2R*)]]-3-(2-hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(4methoxyfenyl)cyklopropyllamino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [IS-[Ια,2α,3β,5β(IS*, 2R*)]]-3-(2-hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(3methoxyfenyl)cyklopropyl]amino}-5-propylthio-3H-1,2,3triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [IR-[1ά,2α,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,5dimethylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2hydroxyethyl)cyklopentan-1,2-diol, [IR-[Ια,2α,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[ [2-(4fluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2hydroxyethyl)cyklopentan-1,2-diol, [IR -[Ια,2a,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3fluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2hydroxyethyl)cyklopentan-1,2-diol, [IS-[Ια,2a,3β,5β(IS*,2R*)]]-3-(2-hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(2methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol,

186 [1S- [Ια, 2α, 3 β, 5β(1S*, 2R*)]]-3-(2-hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(3methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1, 2-diol, [1S-[Ια,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroxyethyl)-5-[7-[[2-(4methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [1S-[Ια,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroxyethyl)-5-[7cyklopropylamino-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5— d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, ”[Τ3-Τΐα72α73β, 5βΤΪ5*ύ 2Ř*j ] ] -3- (2-hydroxy-2methylpropoxymethyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [IR-[Ια,2a,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[7-[2-(3-chlor-4methylfenyl)cyklopropyl)amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxymethylcyklopentan1,2-diol, [lR-[la(lS*,2R*) ,2β,3β,4α] ]-4-[2-[ [3- (2,3,4trihydroxycyklopentyl)-5-propylthio-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-7-yl]amino]cyklopropyl]fenylsulfonamid, [IR-[Ια,2α,3β(IR*,2S*),5β]]-3-[5-butylthio-7-[ (2fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin3-yl]-5-(hydroxymethyl)cyklopentan-1,2-diol, [1S-[Ια,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-hydroxymethyl-5-[5pentylthio-7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [lS-[la, 2α, 3β, 5 β (1S*, 2R*) ] ] -3-hydroxymethyl-5- [7- [ (2fenylcyklopropyl)amino]-5-(prop-2-inylthio)-3H-1, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol,

187 [1S-[Ια, 2α, 3β, 5β(ÍS*,2R*) ] ] -3-hydroxymethyl-5- [7- [ [2- (3, 5dimethylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1, 2-diol, [ÍS-[Ια,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroxyethyl)-5-[5methylthio-7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2, 3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [IR-[Ια,2a,3β(IR*,2S*),5β]]-3-(5-butylthio-7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin3-yl]-5-(2-hydroxyethyl)cyklopentan-1,2-diol, [lR-[1α,2α,3β(1Η*,23*),5β]]-3-[7-[[2-(4chlorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l, 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-[(2hydroxy)ethoxy]cyklopentan-1,2-diol, [1S-[Ια, 2a,3β,5β(ÍS*,2R*)]]-3-hydroxymethyl-5-[7-[(2fenylcyklopropyl)amino]-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-3HI, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2-diol, [ÍS-[Ια, 2β, 3β,4α (ÍS*, 2R*) ]]-4-[7-[[2-(3-chlor-4methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-propylthio-3H-l,2, 3triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2, 3-triol, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich solváty.

9. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem, adjuvans nebo nosičem.
10. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro použití v terapii.

II. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro použití při léčení nebo prevenci infarktu myokardu, • · · ·

188 ······· • ♦ · · · · · ·· · * · ···· · · · 4 • ·········· · · · ·· ··· ···· ··· · ·· · ·· ·« thrombotické mrtvice, přechodné ischemické poruchy, periferní vaskulární choroby a angíny.
12. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro použití při léčení nebo prevenci angíny.
13. Způsob léčení poruch agregace destiček, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi trpícímu takovou poruchou terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 8. .
14. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I), vyznačující se tím, že zahrnuje:

a) reakci sloučeniny vzorce (II) :

(II) kde R, R¹, R³ a R⁴ jsou definovány stejně jako u vzorce (I) nebo jsou jejich chráněnými deriváty, a L je odstupující skupina, se sloučeninou vzorce (III):

R²NH₂ (III) kde R² je stejná, jak je definována u vzorce (I) nebo je její chráněný derivát, nebo

b) reakci sloučeniny vzorce (IV):

• ·

189 ve které R¹ a R² jsou stejné, jako jsou definovány u vzorce (I) nebo jsou jejich chráněnými deriváty a P¹ a P² jsou chrániči skupiny nebo vodík, s vhodným reagentem k zavedení substituentu R, nebo pro sloučeninu, kde m je 0:

cj hydroxylaci sloučeniny vzorce (V) :

kde R¹, R² a R⁷ jsou stejné jako u vzorce (I) nebo jsou jejich chráněnými deriváty, a případně po a), b) nebo c) v jakémkoli pořadí:

- konverzi jedné nebo více funkčních skupin na jiné funkční skupiny

- odstranění kterékoli chránící skupiny

- tvorbu farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.