NO315854B1

NO315854B1 - Nye triazolo[4,5-d]pyrimidinforbindelser, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser, anvendelse derav, og fremgangsmåte for deresfremstilling

Info

Publication number: NO315854B1
Application number: NO20000312A
Authority: NO
Inventors: Simon Guile; Anthony Howard Ingall; Brian Springthorpe; Paul Andrew Willis
Original assignee: Astra Pharma Prod
Priority date: 1997-07-22
Filing date: 2000-01-21
Publication date: 2003-11-03
Also published as: AR017014A1; MY123196A; NZ502381A; SK284199B6; PL338516A1; AR077553A2; BR9810802B1; JP2001510842A; DE69818668T2; ATE251161T1; CA2296665C; NO20000312L; CZ302629B6; KR100535837B1; HUP0004333A3; CA2296665A1; RU2225407C2; KR20010022083A; PT996621E; IL133959A0

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye triazolo[4,5-d]pyrimidinforbindelser, deres anvendelse som legemidler, preparater som inneholder disse, og fremgangsmåter for deres fremstilling.

Blodplateadhesjon og -aggregasjon initierer hendelser når det gjelder arteriell trombose. Skjønt prosessen for blodplateadhesjon til sub-endoteloverflaten kan ha en viktig rolle å spille når det gjelder å reparere skadede karvegger, kan blodplateaggregasjon som dette initiere fremskynde akutt trombotisk okklusjon av vitale vaskulære blodkar, å føre til hendelse med høy dødelighet slik som myokardinfarkt og ustabil angina. De vellykkede resultatene av inngrepene som anvendes for å forhindre eller lindre disse tilstandene, slik som trombolyse eller angioplastikk bringes også i fare på grunn av blodplatemediert okklusjon eller reokklusjon.

Flere konvergerende pathways fører til blodplateaggregasjon. Uansett den initielle stimulus, er den resulterende vanlige hendelsen en tverrbinding av blodplatene ved at fribrinogen binder seg til et membranbindingssted, glykoprotein Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa). Den høye antiblodplatevirkningen av antistoffer eller antagonister for GPIIb/IIIa blir forklart med deres inngripen med denne endelige, vanlige hendelse. Denne virkningen kan imidlertid også forklare blødningsproblemene som er blitt observert ved denne klasse av midler. Trombin kan produsere blodplateaggregasjon stort sett uavhengig av andre pathways, men det er usannsynlig at store mengder av trombin er til stede uten tidlig aktivering av blodplatene på grunn av andre mekanismer. Trombininhibitorer slik som hirudin er meget virksomme antitrombotiske midler, men kan igjen gi for stor blødning på grunn av deres funksjon både som antiblodplate og antikoaguleirngsmidler (The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, sidene 1624-1630; The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IA Investigators (1994), Circulation 90, sidene 1631-1637; Neuhaus, K.L. et al. (1994) Circulation 90, sidene 1638-1642).

Det har vist seg ADP virker som en viktig mediator av trombose. En sentral rolle for ADP er understøttet av det faktum at andre midler, slik som adrenalin og 5-hydroksy-tryptamin (5HT, serotonin) bare vil frembringe aggregasjon i nærvær av ADP. Den begrensede antitrombotiske virkning av aspirin kan avspeile det faktum at det blokkerer bare en kilde for ADP som er den som blir frigjort i en tromboksan-avhengig måte etterfulgt av blodplateadhesjon (se f.eks. Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, sidene 81-106; Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, sidene 159-168). Aspirin har ingen virkning på aggregasjon fremstilt av andre kilder av ADP, slik som skadede celler eller ADP frigjort under betingelser av turbulent blodstrøm. ADP-fremkalt blodplateaggregasjon blir mediert av P2T-reseptorundertype som bare er lokalisert på blodplatemembranen. Nylig er det vist at antagonister ved denne reseptor gir vesentlige forbedringer fremfor andre antitrombotiske midler. Følge-lig er det et behov for å finne P2T-antagonister som antitrombotiske midler.

Det har nå vist seg at en serie av triazolo[4,5-d]pyrimidinderivater er P2T-reseptor-antagonister ifølge et første aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes derfor en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formel (I):

hvor

R<1> er en Ci-6alkyl, C2^alkenyl, C2-6alkynyl, C3-scykloalkyl eller en fenylgruppe, og hver gruppe er eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen og Ci.6-alkyl (selv eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer);

R2 er Ci-g-alkyl som eventuelt er substituert med fenyl; eller R<2> er en C3^cykloalkyl-gruppe som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyl og fenyl, idet disse gruppene eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, N02, OR<8>, NR<12>R1<3>, Ci.3-alkylendioksy, fenyl eller Ci^alkyl;

én av R<3> og R<4> er hydroksy og den andre er hydroksy eller Ci-6-alkoksy;

R er en gruppe (CR<5>R<6>)mOR<7> hvor m er 0 eller 1, R<5> og R<6> er uavhengig hydrogen eller Ci-6alkyl, og R<7> er hydrogen, Ci-6alkyl eller (CR<5>R<6>)nR14, hvor R<5> og R<6> er som angitt ovenfor, n er 1 til 3 og R<M> er COOH, OR<15>, NR,<fi>R<t7> eller CONR<l6>R<17>;

eller R er en Ci^alkyl- eller C2^alken<y>l gruppe, som hver er substituert med én eller flere grupper valgt fra =0 og OR<21> (hvor R<21> er uavhengig hydrogen eller Ci-4alkyl);

R<8> er hydrogen, Ci^alkyl eller fenyl;

R<1>2 og R1<3> er uavhengig hydrogen, Ci^alkyl, Ci-g-acyl, Ci^-alkylsulfonyl; og R<15>, R<16> og R<17> er hydrogen;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.

Alkylgrupper kan, enten de er alene eller som del av en annen gruppe, være rettkjedede eller forgrenede. Forbindelser av formel (I) kan eksistere i stereoisomere former som omfatter enantiomerer og oppfinnelsen omfatter hver av disse stereoisomere former og blandinger av disse som inkluderer racemater. Oppfinnelsen omfatter også tautomere former og blandinger av disse.

Fordelaktige og foretrukne trekk ved forbindelsene av formel (I) fremgår fra medfølgende krav 2-8.

Forbindelsen av formel (I) har fortrinnsvis følgende stereokjemi:

hvor R, R<1>, R2, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R12, R13, R14, R15, R1<6>, R<t7>, og R21 er som definert ovenfor for formel (I), idet det foretrekkes at: R<1> er Cm alkyl eller fenyl som hver kan være substituert med trifluormetyl, og mer foretrukket er det at R<1> er propyl, butyl, trifluormetylfenyl eller 3,3,3-trifluorpropyl; R<2> er Ci^alkyl eller en Cs-gcykloalkylgruppe som eventuelt er substituert med fenyl, mer foretrukket er det at R<2> er butyl eller cyklopropyl som eventuelt er substituert med fenyl, og fenylgruppen selv kan eventuelt være substituert med én eller flere halogenatomer, C3-galkyl-, alkoksy-, fenoksy- eller fenylgrupper;

R3 og R4 er begge hydroksy; og

R er OH, CH2OH, CH2CH2OH, OCH2CH2OH, CH2OCH2C(CH3)2OH eller OCH2C(CH3)2OH.

Særlig foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefatter de som er eksemplifisert heri både som frie baser og som farmasøytisk akseptable salter og solvater.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I), og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved:

(a) omsetning av en forbindelse av formel (II)

hvor R, R<1>, R3 og R<4> er som angitt i formel (I) eller er beskyttede derivater derav eller R3 og R<4> danner sammen en binding, og L er en avspaltningsgruppe, med en forbindelse av formel (III): hvor R<2> er som angitt i formel (I) eller et beskyttet derivat derav, eller (b) omsetning av en forbindelse av formel (IV):

hvor R<1> og R<2> er som angitt i formel (I) eller er beskyttede derivater derav og P<1> og P<2> er beskyttede grupper eller hydrogen, med en egnet reagens for innføring av en substituent R, eller, for forbindelser hvor m er 0;

(c) hydroksylering av en forbindelse av formel (V):

hvor R<1>, R<2> og R<7> er som angitt i formel (I) eller er beskyttede derivater derav, og eventuelt deretter (a), (b) eller (c) og i hvilken som helst rekkefølge: • omdannelse av én eller flere funksjonelle grupper til ytterligere funksjonelle grupper

• fjerning av eventuelle beskyttende grupper

• fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat.

Forbindelser av formel (II) kan omsettes med aminer av formel (III) i nærvær av en base slik som et tertiært, organisk amin i et inert oppløsningsmiddel slik som diklormetan ved omgivelsestemperatur eller forhøyet temperatur. Andre egnede baser omfatter uorganiske baser slik som kaliumkarbonat.

Når en eller begge R3 og R<4> er hydroksy, kan de være beskyttet som grupper OP<1> og OP<2>, hvor P<1> og P<2> er beskyttende grupper. Eksempler på egnede beskyttelsesgrupper i forbindelser av formlene (II) og (IV) er Ci^alkyl (fortrinnsvis metyl, benzyl, (Ci-6-alkyl)3Si (fortrinnsvis t-butyldimetylsilyl) og en C(0)Ci^alkylgruppe slik som acetyl. Når begge R3 og R<4> er hydroksy, danner de to gruppene P<1> og P<2> sammen med atomene som de er knyttet til en alkylidenring slik som metyliden- eller isopropylidenring. Alternativt kan P<1> og P<2> danne en alkoksymetylidenring slik som etoksymetyliden.

Beskyttende grupper kan innføres og fjernes ved anvendelse av kjente reaksjons-betingelser. Anvendelsen av beskyttende grupper er uttømmende beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", utgitt av J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) og "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. utgave, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1991).

Esterbeskyttende grupper kan fjernes ved basisk hydrolyse, f.eks. ved å anvende et metallhydroksyd, fortrinnsvis et alkalimetallhydroksyd, slik som natriumhydroksyd eller litiumhydroksyd, eller kvaternært ammoniumhydroksyd i et oppløsningsmiddel, slik som vandig etanol eller vandig tetrahydrofuran, ved en temperatur fra 10 til 100°C, fortrinnsvis ved en temperatur rundt værelsestemperatur; eller ved sur hydrolyse ved anvendelse av en mineralsyre slik som HC1 eller en sterk organisk syre slik som triklor-eddiksyre i et oppløsningsmiddel slik som vandig 1,4-dioksan.

Trialkylsilylbeskyttende grupper kan fjernes ved anvendelse av, f.eks. et fluoridion-kilde, f.eks. tetra-n-butylammoniumfluorid eller hydrogenfluorid.

Når en eller begge av P<1> og P<2> er Ci^alkyl, kan fjernelse av beskyttelsesgruppen oppnås ved å anvende bortribromid.

Benzylgrupper kan fjernes ved hydrogenolyse ved anvendelse av en overgangsmetallkatalysator, f.eks. palladium-på-trekull, i en atmosfære av hydrogen, ved et trykk fra 100 kPa til 500 kPa, i et oppløsningsmiddel, slik som eddiksyre.

En forbindelse av formel (II) kan fremstilles ved å diazotere en forbindelse av formel

(VI):

hvor R og R<1> er som angitt i formel (I) og L er som angitt ovenfor, og R<3> og R<4> er som angitt i formel (I) eller beskyttede derivater av denne eller R3 og R<4> danner sammen en binding, med et metallnitritt, f.eks. et alkalimetallnitritt, særlig natriumnitritt i fortynnet syre, f.eks. 2M HC1, eller med et Ci^alkylnitritt i et inert oppløsningsmiddel, ved en temperatur fra-20 til 100°C; foretrukne forbindelser er isoamylnitritt i acetonitril ved 80°C.

En forbindelse av formel (VI) hvor R er CH2OH, og R<3> og R<4> er hydroksyl eller beskyttede derivater av denne, L er som angitt ovenfor, kan fremstilles ved å redusere en forbindelse av formel (VII):

hvor R<1>, L, P<1> og P<2> er som angitt ovenfor. Reduksjon av nitrogruppen kan utføres f.eks. ved å anvende hydrogenering med en overgangsmetallkatalysator ved en temperatur omkring værelsestemperatur, f.eks. palladium-på-trekull i en atmosfære av hydrogen, fortrinnsvis ved trykk fra 98-490 kPa, i et oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, eller ved å anvende jem i et surt oppløsningsmiddel slik som eddiksyre ved en temperatur på ca. 100°C.

Reduksjon av laktamet kan utføres ved å anvende komplekse metallhydrider slik som litiumaluminiumhydrid i et oppløsningsmiddel slik som eter eller fortrinnsvis ved anvendelse av natriumborhydrid i et egnet oppløsningsmiddel slik som metanol.

En forbindelse av formel (VII) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse av formel

(VIII):

hvor L og R<1> er som angitt ovenfor og L<1> er en avspaltningsgruppe, f.eks. et halogenatom, hvor L og L<1> fortrinnsvis er like, med en forbindelse av formel (IX): hvor P<1> og P<2> er som angitt ovenfor, i nærvær av en base slik som Ci.6alkyl-M eller MH hvor M er et metallion, f.eks. n-butyllitium, i et inert oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran (THF), ved en temperatur fra -10 til 100°C. Fortrinnsvis blir det anvendt natriumhydrid i THF ved værelsestemperatur. Fortrinnsvis har forbindelsen av formel (IX) den følgende stereokjemi slik at omsetningene ovenfor gir en forbindelse av formel (Ia):

En eller flere funksjonelle grupper kan omdannes til andre funksjonelle grupper ved å anvende vanlig kjemi. For eksempel kan en forbindelse hvor R er hydrogen, omdannes til en forbindelse hvor R *7 er CHjCOOH ved å behandles med en forbindelse av formel

(X):

hvor R<18> er Ci-6alkyl i nærvær av rhodiumacetat, etterfulgt av hydrolyse av den resulterende ester. En forbindelse hvor R<7> er hydrogen, kan omdannes til en forbindelse hvor R<7 >er (CH2)nR<14> ved behandling med base etterfulgt av L(CH2)nR<14> hvor L er en avspaltningsgruppe og R<14> er som angitt ovenfor eller en beskyttet form av denne. Gruppen SR<1> kan omdannes innbyrdes ved oksydasjon av svovel, f.eks. ved anvendelse av oxone™ eller MCBPA, etterfulgt av behandling med en forbindelse R1 -SM, hvor R<1 >er gruppe som er forskjellig fra R<1> og M er metall slik som natrium.

Forbindelser av formel (TV) kan bli omsatt med en egnet reagens for å innføre R-gruppen ved anvendelse av vanlig kjemi. For eksempel kan forbindelser av formel (IV) bli omsatt med Z11H2SO4, og man får en forbindelse av formel (I) hvor R er COCH2OH; med HI, og man far en forbindelse av formel (I) hvor R er COCH3; eller med BF3/R'OH (f.eks. metanol), og man får en forbindelse av formel (I) hvor R er COCH2OR\ eller med lys etterfulgt av et reduksjonsmiddel (f.eks. DIBAL-H) og man får en forbindelse av formel (I) hvor R er CH2CH2OH.

Forbindelser av formel (IV) kan fremstilles fra forbindelser av formel (XI):

hvor R<1>, R<2>, P<1> og P<2> er som angitt ovenfor ved behandling med en aktivator, slik som et acylklorid, etterfulgt av diazometan. Forbindelser av formel (XI) kan fremstilles fra forbindelser av formel (VU) som nærmere angitt ovenfor ved reduksjon av nitrogruppen etterfulgt av hydrolyse. Hydrolyse kan utføres ved å anvende mineralsyre slik som HC1 eller en sterk organisk syre slik som trifluoreddiksyre. Fortrinnsvis utføres reduksjonen og hydrolysen samtidig ved anvendelse av jern i et alkoholisk oppløsningsmiddel, f.eks.

etanol, som inneholder et jordalkalihalogenid slik som kalsiumklorid ved en temperatur på ca. 80°C.

Forbindelser av formel (VI) kan også fremstilles for å behandle en forbindelse av formel

(XII)

hvor R3 og R<4> er som angitt i formel (I) eller beskyttede derivater av disse eller R<3> og R<4 >sammen danner en binding med en forbindelse av formel (VIII) som angitt ovenfor, etterfulgt av reduksjon av nitrogruppen. Omsetningen utføres i et inert oppløsningsmiddel slik som diklormetan eller 1,4-dioksan i nærvær av en ikke-nukleofil base slik som N,N-diisopropylamin ved en temperatur på ca. -20°C til ca. 150°C, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur. Forbindelsen av formel (XE) har fortrinnsvis den følgende stereokjemi slik at omsetningen ovenfor gir en forbindelse av formel (Ia) som angitt ovenfor

Forbindelser av formel (VI) hvor R<3> og R<4> danner en binding og L er SR<1> kan fremstilles ved å omsette en forbindelse av formel (XIII):

hvor R'-gruppene er som nærmere angitt i formel (I) med en forbindelse av formel

(XIV):

hvor R<5> er som angitt i formel (I). Omsetningen kan utføres i nærvær av et egnet over-gangsmetallkompleks, fortrinnsvis tetrakistrifenylfosfinpalladium (0).

Forbindelser av formel (XIII) kan fremstilles fra forbindelser av formel (XV):

ved å omsette med en forbindelse R<J>X hvor R<1> er som angitt i formel (I) og X er en utgående gruppe slik som halogen, etterfulgt av ringslutning.

Aminene R<2>NH2 kan fremstilles å anvende fremgangsmåten beskrevet i H. Nishiyama et al., Bull. Chem. Soc, Jpn., 1995, 68,1247, P. Newman, Optical Resolution Proce-dures for Chemical Compounds, vol. I, Amines and Related Compounds; Opticals Resolution and Information Centre: Manhattan College, Riverdale, NY, 1978, s. 120,

J. Vallgarda et al., J. Chem. Soc. Perkin 1,1994,461. Visse aminer R<2>NH2 er nye forbindelser og utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen.

Alle nye mellomprodukter utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen.

Salter av forbindelser av formel (I) kan fremstilles ved å omsette den frie syren, eller et salt av denne, eller den frie basen, eller et salt eller et derivat av denne, med en eller flere ekvivalenter av den egnede base (f.eks. ammoniumhydroksyd som eventuelt er substituert med Ci^alkyl eller et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd) eller syre (f.eks. hydrohalogensyre (særlig HC1), svovelsyre, oksalsyre eller fosforsyre). Omsetningen kan utføres i et oppløsningsmiddel eller et middel hvor saltet er uoppløselig eller i et oppløsningsmiddel hvor saltet er oppløselig, f.eks. vann, etanol, THF eller dietyleter, som kan fri fjernet i vakuum, eller ved frysetørking. Omsetningen kan også være en metatetisk fremgangsmåte eller den kan utføres på en ionevekslerharpiks. De ikke-giftige fysiologisk akseptable saltene er foretrukne, skjønt andre salter kan være nyttige, f.eks. ved å isolere eller rense produktet.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen virker som P2T-reseptorantagonister. Forbindelsene er således nyttige i terapi, særlig hjelpeterapi, særlig er de indikert for anvendelse som: inhibitorer for blodaktivering, aggregasjon og degranulering, aktivatorer for oppløsning av aggregasjon av blodplater, antitrombotiske midler eller behandlingen eller profylakse av ustabil angina, koronar angioplastikk (PTCA), myokardinfarkt, peritrombolyse, primære arterielle trombotiske komplikasjoner ved aterosklerose slik som trombotisk eller embolisk slag, transient iskemisk anfall, perifer vaskulaer sykdom, myokardinfarkt med eller uten trombolyse, arterielle komplikasjoner som skyldes inngrep i ateroskle-rotisk sykdom slik som angioplastikk, enarterektomi, plassering av stent, koronar og annen vaskulaer transplantatkirurgi, trombotiske komplikasjoner ved kirurgisk eller mekanisk skade slik som å redde vev etter skade eller kirurgisk trauma, gjenoppbyg-gende kirurgi som omfatter skinn og muskelflapper, tilstander med en diffus trombotisk/blodplateforbrukskomponent slik som disseminært intravaskulær koagulasjon, trombotisk trombocytopenia purpura, hemolytisk-uremisk syndrom, trombotiske komplikasjoner av septicemi, adult respiratorisk distress syndrom, antifosfolipid-syndrom, heparin-fremkalt trombocytopeni og preeklampsi/eklampsi eller venøs trombose slik som dyp venetrombose, venookklusiv sykdom, hematologiske tilstander slik som myeloproliferativ sykdom, som omfatter trombocytemi, sigdecellesykdommer; eller ved forebyggelse av mekanisk fremkalt plateaktivering in vivo, slik som kardio-pulmonalt bypass og ekstrakorporal membranoksygenering (forebyggelse av mikrotromboembolisme), mekanisk fremkalt blodplateaktivering in vitro, slik som ved preservering av blodprodukter, f.eks. blodplatekonsentrater, eller shuntokklusjon slik som ved renal dialyse og plasmaferese, trombose sekundært til vaskulær skade/inflam-masjon slik som vaskulitt, arteritt, glomerulonefritt, inflammatorisk tarmsykdom og avstøtning av organtransplantat, tilstander slik som migrene, Raynaud's fenomen, tilstander hvor blodplatene kan bidra til den underliggende inflammatoriske sykdoms-prosessen i den vaskulære veggen slik som ateromatøs plakkdannelse, progresjon, stenose/restenose og ved andre inflammatoriske tilstander slik som astma, hvor blodplatene og blodplate-avledede faktorer er involvert i den immunologiske sykdoms-prosessen.

Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et legemiddel for behandling av de ovenfor nevnte lidelser. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er særlig nyttige for behandling av myokardinfarkt, trombotisk slag, transient iskemisk anfall, perifer vaskulær sykdom og angina, særlig ustabil angina. Det vises i denne sammenheng til de medfølgende krav 10-13.

Forbindelsene kan administreres topisk, f.eks. til lungen og/eller luftveiene, i form av oppløsninger, suspensjoner, HFA-aerosoler og tørre pulverformuleringer, eller systemisk, f.eks. ved oral administrering i form av tabletter, piller, kapsler, siruper, pulvere eller granulater, eller ved parenteral administrering i form av sterile parenterale oppløsninger eller suspensjoner, ved subkutan administrering, eller ved rektal administrering i form av stikkpiller eller transdermalt.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres alene eller som et farmasøytisk preparat som ifølge oppfinnelsen innbefatter en forbindelse som definert i medfølgende krav 1 - 8, blandet med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel, adjuvans eller bærer. Særlig foretrukne er preparater som ikke inneholder materialer som er i stand til å forårsake en ugunstig, f.eks. en allergisk reaksjon.

Tørre pulverformuleringer og HFA-aerosoler under trykk av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli administrert ved oral eller nasal inhalering. For inhalering er det ønskelig at forbindelsen er finfordelt. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres ved hjelp en tørr pulverinhalator. Inhalatoren kan være en enkel eller en multidoseinhalator, og kan være en åndedrettsutløst tørr pulverinhalator.

En mulighet er å blande den findelte forbindelsen med en bærersubstans, f.eks. et mono-, di- eller polysakkarid, en sukkeralkohol eller en annen polyol. Egnede bærere omfatter sukkerer og stivelse. Alternativt kan den findelte forbindelsen være belagt med en annen substans. Pulverblandingen kan også bli fordelt i hårde gelatinkapsler, som hver inneholder den ønskelige dose av den virksomme forbindelsen.

En annen mulighet er å prosessere det findelte pulveret i kuler som brytes opp under inhaleringsmetoden. Dette kuleformede pulver kan fylles i legemiddelreservoaret i en multidoseinhalator, f.eks. den er som er kjent som Turbuhaler® hvor en doseringsenhet utmåler den ønskede dosen som deretter inhaleres av pasienten. Med dette system blir den virksomme forbindelsen levert til pasienten med eller uten en bærersubstans.

Det farmasøytiske preparatet som omfatter forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan passende være tabletter, piller, kapsler, siruper, pulverer eller granulater for oral administrering; sterile parenterale eller subkutane oppløsninger, suspensjoner for parenteral administrering eller stikkpiller for rektal administrering.

For oral administrering kan den virksomme forbindelsen være blandet med et hjelpemiddel eller en bærer, f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser slik som potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin, cellulosederivater, et bindemiddel slik som gelatin eller polyvinylpyrrolidon, og et smøremiddel slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat, polyetylenglykol, vokser, parafin og lignende, og deretter komprimert til tabletter. Dersom det er behov for belagte tabletter, kan kjernene, fremstilt som beskrevet ovenfor, bli belagt med en konsentrert sukkeroppløsning som kan inneholde f.eks. gummiarabikum, gelatin, talkum, titandioksyd og lignende. Alternativt kan tablettene være belagt med en egnet polymer oppløst enten i et lett flyktig organisk oppløsningsmiddel eller et vandig oppløsningsmiddel.

For fremstilling av myke gelatinkapsler kan forbindelsene blandes med f.eks. en vege-tabilsk olje eller polyetylenglykol. Hårde gelatinkapsler kan inneholde granulater av forbindelsen og anvende enten de ovenfor nevnte eksipienser for tabletter, f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser, cellulosederivater eller gelatin. Også flytende eller viskøse formuleringer av legemidlet kan fylles i hårde gelatinkapsler.

Flytende preparater for oral anvendelse kan være i form av siruper eller suspensjoner, f.eks. oppløsninger som inneholder forbindelsen, idet balansen er sukker og en blanding av etanol, vann, glycerol og propylenglykol. Eventuelt kan slike flytende fremstillinger inneholde fargestoffer, smaksstoffer, sakkarin og karboksymetylcellulose som et fortykningsmiddel eller andre eksipienser kjent på området.

Oppfinnelsen illustreres av de følgende eksemplene. I eksemplene ble NMR-spektra målt på en "Varian Unity Inova 300" eller "400 spectrometer" og MS-spektra ble målt som følger: EI-spektrable oppnådd på et "VG 70-250S" eller "Finnigan Mat Incos-XL spectrometer", FAB-spektra ble oppnådd på et "VG70-250SEQ spectrometer", ESI- og APCI-spektra ble oppnådd på "Finnigan Mat SSQ7000" eller et "Micromass Platform spectrometer". Preparativ HPLC-separasjoner ble vanligvis utført ved anvendelse av en Novopak®, Bondapak® eller Hypersil® kolonne pakket med BDSC-18 reversfase-silika. Flashkromatografi (indikert i eksemplene som (Si02)) ble utført ved å anvende "Fisher Matrix silica", 35-70 um. For eksempler som viser tilstedeværelsen av rota-merer i proton-NMR-spektra er bare vist de kjemiske skiftene av hovedrotameren.

For forbindelser fremstilt ved parallell syntese av produktene ble opptatt i etanol (500 ul) og analysert ved anvendelse av en analytisk HPLC-maskin (HP 1100), mot en standard kalibreringskurve, for å estimere konsentrasjonen av produktet. Etanolen ble fordampet og resten tatt opp i et passende volum av DMSO, basert på HPLC-analyse, og man får en oppløsning av 5 mM konsentrasjon på biologiske undersøkelse.

Eksempel 1

[lS-[lc^2a^p,5plS*,2R*)]]-3-(hydroksymet\l)-S-l7-[(2-fenylcyklopropyl)aminoj-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazoloI4^-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2-dioI

a) [3aR-[3aa,4a,6ct(lR*,2S*),6aa]-tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[7-[(2-fenylcykIo-propyl)amino]-5-(propyltio)-3H-l,2^-tirazolo[4,5-d]pyrimidiii-3-yl]-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol

N,N-diisopropyletylamin (21 ml) ble tilsatt til en oppløsning av [3aR-(3aa,4a,6a,-6aa)]-6-[7-klor-5-(porpyltio)-3H-l,2,3-tirazolo[4,5-d]pyi^idm-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol (fremstilt som beskrevet i WO 9703084)

(55 g) og (lR-trans)-2-fenyl-cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat (1:1) (fremstilt som beskrevet av L.A. Mitscher et al., J. Med. Chem., 1986,29, 2044)

(11,3 g) i diklormetan (500 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 3 timer, ble deretter vasket med vann, tørket og fordampet. Resten ble renset (SiC«2, etylacetat:diklormetan 3:7 som elueringsmiddel) og man får undertittelforbindelsen(19 g).

MS (APCI) 497 (M+H<+>, 100%).

a) [lS-[la,2a,3p,5P(lS<*>,2R<*>)I]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)-amino]-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazolo[4,5-d]pyriiiiidui-3-yl]-cyklopeiitan-l,2-diol

En oppløsning av produktet fra trinn a) (18,5 g) i metanol (11) og 2N HC1 (150 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer og konsentrert i vakuum. Det ble tilsatt vann (500 ml) og produktet ble filtrert fra og tørket (16,7 g).

MS (APCI) 457 (M+H<4>,100%).

NMR 5H (d6-DMS0) 9,33 (1H, d), 7,30-7,16 (5H, m), 5,01 (2H, m), 4,72 (2H, m), 4,43

(1H, m), 3,87 (1H, d), 3,48 (2H, m), 3,20 (1H, m), 2,95 og 2,85 (2H, 2x m), 2,26 (1H, m), 2,12 (2H, m), 1,85 (1H, m), 1,49 (3H, m), 1,33 (1H, m), 0,82 (3H, t).

Eksempel 2

[lR-[la,2a,3p,5p)j-3-[7-l(cyklopropyl)aminol-5-(propylrio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklopentan-l,2-diol

a) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)l-6-[7-[(cyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-dJpyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimeryl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol

En oppløsning av [3aR-(3aa,4a)6a,6aa)]-6-[7-klor-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d3pyrimidin-3-yI]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cykIopenta-l,3-dioksol-4-metanoI (0,5 g) og cyklopropanamin (0,3 ml) i 1,4-dioksan (20 ml) ble oppvarmet under tilbake-løp. Varmekilden ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Blandingen ble konsentrert og resten renset (SiCh, etylacetat:isoheksan 1:1 som elueringsmiddel) og man får undertittelforbindelsen (0,4 g).

MS (APCI) 421 (M+H+, 100%).

b) HR-(lat2a^P^p)]-3-[7-[(cyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-l,23-triazolo-I4^-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklopentan-l,2-diol

En oppløsning av produktet fra trinn a) (0,12 g) i trifluoreddiksyre (4 ml)/vann (1 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer, helt ned i fortynnet, vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble konsentrert og renset (SiCtø, etylacetat som elueringsmiddel) og man får tittelforbindelsen (0,10 g).

MS (APCI) 381 (M+H<+>,100%).

NMR 8H (de-DMSO) 9,00 (1H, s), 5,00 (2H, m), 4,70 (2H, m), 4,45-4,40 (1H, m), 3,90

(1H, br s), 3,50-3,40 (2H, m), 3,10-3,00 (3H, m), 2,25-2,20 (1H, m), 2,19-2,16 (1H, m), 1,90-1,80 (1H, m), 1,80-1,60 (2H, m), 1,00 (3H, t,), 0,90-0,60 (4H, m).

Eksempel 3

[lR-(la,2a,3p,5p)]-3-[7-(butylaniino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklopentan-l,2-diol

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(butylamino)-5-(propyl-tio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2J2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-metanol (fremstilt som beskrevet i WO 9703084) etter fremgangsmåten i eksempel 2, trinn b).

MS (FAB) 397 (M+H<+>,100%).

NMR 5H (d6-DMSO) 6,25 (1H, m), 5,15 (1H, s), 5,00 (1H, m), 4,45 (1H, m), 4,25 (1H,

s), 3,90-3,60 (4H, m), 3,10 (2H, m), 2,94 (1H, s), 1,75 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,78 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,46 (2H, m), 1,07 (3H,t), 1,00 (3H,t).

Eksempel 4

[lR-(lo,2av?p,5p)|-3-l7-<but>'lamino)-5-[(4-(trinuormet>'l)fenyl]tio|-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklopentan-l^-diol

a) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(butylamino)-5-(propylsulfonyl)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol

3- klorperoksybenzosyre (1,0 g) ble tilsatt til en oppløsning av [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-tirazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol (0,88 g) i diklormetan (100 ml) og den

resulterende oppløsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer. Oppløsningen ble vasket med vandig natriummetabisulfittoppløsning (3x10 ml) og deretter tørket og konsentrert. Rensning (Si02, etylacetat som elueringsmiddel) ga undertittelforbindelsen (0,3 g).

MS (APCI) 469 (M+H<+>, 100%).

b) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-17-(but>lamino)-5-[[4-(trifluormet\'])fenyl]rio|-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1^3-dioksol-4-metanol

4- (trifluormetyl)tiofenol (0,18 g) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (60%, 40 mg) i THF (10 ml). Etter 30 minutter ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av produktet fra trinn a) (0,23 g) i THF (10 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 45 minutter.

Reaksjonsblandingen ble deretter langsomt tilsatt til en oppløsning av natriumklorid (10 ml) som inneholder eddiksyre (1 ml), deretter ble oppløsningen ekstrahert med etylacetat (50 ml). Den organiske fasen ble tørket og konsentrert og resten renset (SiC*2, dietyleter til dietyleter:etanol 9:1 som elueringsmiddel) og man får undertittelforbindelsen.

MS (APCI) 539 (M+H<+>, 100%).

c) [1 R-(la,2a,3P,5(3)j-3-[7-(but> iamino)-5-[[4-(trifluormet>l)fenyl]tiol-3H-l ,2^-triazolo[4,5-<!]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymeryl)-cykIopentan-l,2-diol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 2, trinn b), ved å anvende produktet i trinn

b).

MS (APCI) 469 (M+H<+>, 100%).

NMR 8H (dVDMSO) 9,08 (1H, m), 7,88-7,78 (4H, dd), 5,00-4,91 (2H, m), 4,71-4,64

(2H, m), 4,36-4,30 (1H, m), 3,80-3,75 (1H, m), 3,42-3,17 (1H, m), 3,29-3,15 (2H, m), 2,52-2,08 (3H, m), 1,80-1,70 (1H, m), 1,37-1,32 (2H, m), 1,17-1,07 (2H, m), 0,77 (3H, t).

Eksempel 5

24[[lR-(lo^p^p,4a)]-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-U,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2^-dihydroksy-cyklopentyI]metoksyJeddiksyre

a) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[6-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazolo-[4^-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metoksy] eddiksyre, etylester

En oppløsning av [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-klor-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyirmidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanoI (0,7 g) og rhodiumacetat (0,39 g) i diklormetan (20 ml) ble behandlet med en oppløs-ning av etyldiazoacetat (0,21 ml) i diklormetan (10 ml) i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 60 timer, konsentrert og renset (Si02, isoheksan:etylacetat 3:1 som elueringsmiddel). Det resulterende mellomprodukt ble tatt opp i 1,4-dioksan (10 ml), ble tilsatt n-butylamin (0,2 ml) og oppløsningen ble omrørt i 18 timer og deretter konsentrert. Rensning (Si02, diklormetan til diklormetan:etylacetat 8:2 som elueringsmiddel) ga undertittelforbindelsen (0,2 g).

MS (FAB) 523 (M+H<+>, 100%).

b)2-l[IlR-(la,2p,3P,4a)]-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazolo[4,S-d]-pyrimidin-3-yI]-2,3-dihydroksy-cyklopentyl]metoksy]eddiksyre, etylester

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 2, trinn b) ved å anvende produktet fra trinn

a).

MS (FAB) 483 (M+H<+>, 100%).

d)2-[[[lR-(la,2p,3p,4a)l-4-[7-(butylamiiio)-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazolo[4,5-d]-pyrimidm-3-yl]-2,3-dihydroksy-cyklopentyI]metoksy]eddiksyre

En blanding av produktet fra trinn c) (96 mg) og litiumhydroksydmonohydrat (8,5 mg) i tefrahydrofuran (10 ml) ble omrørt i 18 timer og deretter konsentrert. Rensning (Si02, diklormetan til etylacetat til etyIacetat:metanol 9:1 gradienteluering) ga tittelforbindelsen (0,04 g).

MS (FAB) 455 (M+H<+>, 100%).

NMR 8H (de-DMSO) 12,60 (1H, m), 8,97 (1H, m), 4,99 (2H, m), 4,82 (1H, m), 4,42

(2H, m), 4,04 (2H, m), 3,92 (2H, m), 3,60-3,51 (1H, m), 3,50-3,40 (3H, m), 3,10-3,00 (2H, t), 2,30-2,20 (2H, m), 1,88 (1H, m), 1,67 (2H, m), 1,55 (4H, m), 1,33 (2H, m), 1,07-0,83 (6H, m).

Eksempel 6

2-[|lS-|la,2p3p,4a(lS*,2R*)JJ-2^-dihydroksy-4-[7-I(2-fenylcyklopropyl)aminoJ-5-(propylrio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentyl]-2-hydroksy-etanon

a) [3aR-(3aa,4ct,6a,6aa)]-6-[[5-amino-6-klor-2-(propyltio)-4-pyrimidinyl]amino]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-karboksylsyre

Det ble tilsatt jernpulver (10,0 g) til en omrørt oppløsning av [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)]-5-[6-klor-5-nitro-2-(propyltio)-pyrimidin-6(3aH)-on (fremstilt som beskrevet i WO 9703084) (10,0 g) og kalsiumklorid i etanol (140 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 10 minutter, og deretter filtrert gjennom celite, vasket flere ganger med varm etanol. Filtratet ble konsentrert, og man får undertittelforbindelsen (9,3 g).

MS (FAB) 405,403 (M+H<4>), 405 (100%).

b) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-kIor-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyri-midin-3-yl]-tetrahydro-2,2-diinetyI-4H-cyklopenta-l^-dioksol-4-karbok$yl$yre

Isoamylnitritt (6,02 ml) ble tilsatt til en oppløsning av produktet fra trinn a) (9,28 g) i acetonitril (80 ml) og oppløsningen ble oppvarmet ved 70°C i 1 time. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset (SiC*2, etylacetat:isoheksan 2:1 som elueringsmiddel) og man far undertittelforbindelsen (7,9 g).

MS (FAB) 41,6,414 (M+H<4>), 414 (100%).

c) [3aR-(3aa,4a,6(x,6aa)]-tetrahydro-2^-dimetyl-6-[7-[(2-fenylcyklopropyl)-amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4~karboksylsyre

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel, trinn a) ved å anvende produktet i trinn b).

MS (APCI) 511 (M+H<4>,100%).

d) S-[la,2p^|3,4a(l S*aR*)]]-2,3-dihydroksy-4-[7-I(2-fenylcyklopropyl)-amino]-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentyll-2-hydroksy-etanon

Isobutylklorformat (0,38 ml) ble tilsatt til isavkjølt oppløsning av produktet fra trinn (c)

(0,50 g) og N-metylmorfolin (0,11 ml) i tetrahydrofuran (20 ml). Oppløsningen ble deretter omrørt ved værelsestemperatur i 90 minutter før tilsetningen til en oppløsning av diazometan (1,0 g) i eter (100 ml). Oppløsningen ble omrørt i 30 minutter, deretter konsentrert og diazoketonet renset (Si02, isoheksamdietyleter 1:1 som elueringsmiddel). Diazoketonet (0,25 g) ble tatt opp i 1,4-dioksan (10 ml)/2N svovelsyre (10 ml), deretter oppvarmet ved 40°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert inn i etylacetat og ekstraktene vasket med vann, deretter tørket og konsentrert. Rensning (HPLC, Novapak® C18-kolonne, 0,1% vandig ammoniumacetat:acetonitril, gradienteluering 70:30 til 0:100 i 15 minutter) og man får tittelforbindelsen (0,09 g).

MS (APCI) 485 (M+H<4>, 100%).

NMR 8H (d6-DMSO) 9,36 (1H, d), 7,31-7,15 (5H, m), 5,24 (2H, t), 5,13 (1H, t), 5,0

(1H, m), 4,33 (1H, m), 4,23 (2H, m), 4,13 (1H, m), 3,18 (2H, m), 2,96-2,94 (1H, m), 2,96-2,84 (1H, m), 2,30 (2H, m), 2,13 (1H, m), 1,49 (3H, m), 1,34 (1H, m), 0,81 (3H, t).

Eksempel 7

l-[[lS-[lcap^Ma]]-4-[7-(but>'lami^^ irridin-3-yl]-2^-dihydroksy-cyklopentyl]-2-hydroksy-etanon

a) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyI-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-karboksylsyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktet fra eksempel 6, trinn b) og butylamin.

MS (APCI) 411 (M+H<4>,100%).

b) l-[[lS-[la^P3P,4al]-4-(butylammo^ pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksy-cyklopentyl]-2-hydroksy-etanon

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 6, trinn d) ved å anvende produktet fra trinn

a).

MS (APCI) 425 (M+H<+>, 100%).

NMR 8H (de-DMSO) 9,00 (1H, t), 5,26 (1H, t), 5,26 (1H, t), 5,24 (1H, t), 5,14 (1H, t),

5,03 (1H, m), 4,38 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,13 (1H, m), 3,51 (2H, m), 3,15 (1H, m), 3,09 (1H, m), 2,30 (2H, m), 1,73 (1H, m), 1,61 (2H, m), 1,38 (2H, m), 1,09 (3H, t), 0,91 (3H, t).

Eksempel 8

l^[lS-[lct^p^p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-2,3-dihydroksy-4-[7-[(2-fenylcyklopropylamino]-5-(propyltio)-3H-l^,3-triazoloI4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentyl]-etanon Isobutylklorformat (2,54 ml) ble tilsatt til en isavkjølt oppløsning av produktet fra eksempel 6, trinn c) (2,00 g) og N-metylmorfolin (0,52 ml) i tetrahydrofuran (50 ml). Oppløsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 90 minutter før tilsetning til en opp-løsning av diazometan (4,0 g) i eter (200 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 30 minutter og konsentrert. Det urensede diazoketon (2,05 g) ble oppløst i kloroform (50 ml) og ble tilsatt 47% vandig HI (25 ml) og oppløsningen ble omrørt ved værelsestemperatur 10 minutter før tilsetningen av mettet natriumtiosulfatoppløsning (100 ml). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diklormetan og ekstraktene vasket med vann, tørket og konsentrert. Resten ble tatt opp i metanol (300 ml), filtrert og filtratet konsentrert til Va volum før tilsetning av trifluoreddiksyre:vann (1:1) (50 ml). Etter 2 timer ble blandingen konsentrert, og resten renset (Si02, etylacetat:dikIormetan 1:3 som

elueringsmiddel, deretter HPLC, Novapak® C18-kolonne, 0,1% vandig ammonium-acetat:acetonitril, gradienteluering 60:40 til 0:100 i løpet av 15 minutter) og man får tittelforbindelsen (0,11 g).

MS (APCI) 469 (M+H<+>, 100%).

NMR 6H (d6-DMSO) 9,35 (1H, d), 7,31-7,15 (5H, m), 5,21 (2H, m), 4,99 (1H, m), 4,27

(1H, m), 4,17 (1H, m), 3,21 (1H, m), 3,10 (1H, m), 2,95-2,83 (2H, m), 2,35 (1H, m), 2,22 (3H, s), 2,13 (1H, m), 1,50 (3H, m), 1,33 (1H, m), 0,81 (3H, t).

Eksempel 9

l-[[lS-[la,2p,3p,4a]-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2^-dihydroksy-cyklopentyl]-etanon

Tittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 8 ved å anvende produktet fra eksempel 7, trinn a).

MS (APCI) 409 (M+H*, 100%).

NMR 5H (ds-DMSO) 8,89 (1H, t), 5,22 (2H, m), 5,00 (1H, q), 4,27 (1H, m), 4,19 (1H,

m), 3,48 (2H, m), 3,13 (3H, m), 23,32 (2H, m), 2,23 (3H, s), 1,71 (2H, m), 1,62 (2H, m), 0,98 (3H, m), 0,91 (3H, t).

Eksempel 10

[lS-[la,2a,3p,5p(lS<*>,2R<*>)]]-3-(l-hydroksy-l-metyletyl)-5-[7-[(2-fenylcyklo-propyl)amino]-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentaii-1,2-diol

Metylmagnesiumbromid (3M-oppløsning i dietyleter, 4 ml) ble tilsatt til en oppløsning av produktet fra eksempel 8 (0,15 g) i tetrahydrofuran og oppløsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 30 minutter før tilsetningen av is/vann (3 ml), etterfulgt av IN saltsyre (1 ml). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert inn i etylacetat og ekstraktene vasket med vann, tørket og konsentrert. Rensning (HPLC, Novapak® C18-kolonne, 0,1% vandig ammoniumacetat:acetonitril, gradienteluering 70:30 til 0:100 i løpet av 15 minutter) ga tittelforbindelsen (0,13g).

MS (APCI) 485 (M+H<+>, 100%).

NMR 8H (dVDMSO) 9,34 (1H, d), 7,31-7,15 (5H, m), 4,90 (2H, m), 4,57 (1H, m), 4,35

(3H, m), 3,93 (1H, m), 3,22 (1H, m), 2,97-2,51 (2H, m), 2,07 (3H, m), 1,95 (1H, s), 1,51 (3H, m), 1,33 (1H, m), 1,31 (3H, s), 1,18 (3H, s), 0,80 (3H,t).

Eksempel 11

[lS-[la,2a,3p,5p(lS*,2R*)]]-3-(2-hydroksyer>l)-5-|7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentaii-l,2-diol a) [lR-[la,2p,3p,4a(lR<*>,2S<*>)l]-2,3-dihydroksy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)aminoj-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentaneddiksyre,

etylester

Isobutylklorformat (2,54 ml) ble tilsatt til en isavkjølt oppløsning av produktet fra eksempel 6, trinn c) (2,00 g) og N-metylmorfolin (0,52 ml) i tetrahydrofuran (50 ml). Oppløsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 90 minutter, deretter tilsatt til en oppløsning av diazometan (4,0 g) i eter (200 ml). Oppløsningen ble omrørt i 30 minutter og deretter konsentrert. Det urensede diazoketon (1,50 g) ble tatt opp i metanol (100 ml), avkjølt i is/vann og bestrålt med en 400 W kvikksølvlampe i 10 minutter. Oppløs-ningen ble konsentrert og renset (HPLC, Novapak® C18-kolonne, 0,1% vandig ammo-niumacetat:acetonitril, gradienteluering 40:60 til 0:100 i 15 minutter), og man får undertittelforbindelsen (0,39 g).

MS (APCI) 539 (M+H\ 100%).

b) [lS-[la,2a,3p,5p(lS*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)-amino]-5-(propyItio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyirmidin-3-yl]-cyklopentan-l,2-diol

DIBAL-H® (l,5M-oppløsning i toluen, 2 ml) ble tilsatt til en isavkjølt oppløsning av produktet fra trinn a) (0,35 g) i toluen (20 ml) og oppløsningen ble omrørt ved denne temperaturen i 30 minutter før tilsetning av etylacetat (2 ml). Oppløsningen ble konsentrert og resten ble tatt opp i trifluoreddiksyre (15 ml)/vann (15 ml) og omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten tatt opp i metanol (10 ml) og tilsatt 10% vandig kaliumkarbonatoppløsning (5 ml). Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat og vasket med vann, tørket og konsentrert. Rensning (HPLC, Novapak® Cl8-kolonne, 0,1% vandig ammoniumacetat:acetonitril, gradienteluering 40:60 til 0:100 i 15 minutter), gir tittelforbindelsen (0,21 g).

MS (APCI) 471 (M+H<+>, 100%).

NMR 8H (oVDMSO) 9,33 (1H, d), 7,31-7,15 (5H, m), 5,00 (1H, d), 4,96 (1H, m), 4,77

(1H, d), 4,51 (1H, t), 4,39 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,45 (2H, m), 3,18 (1H, m), 2,87 (2H, m), 2,37 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,03 (1H, m), 1,75 (2H, m), 1,51 (4H, m), 1,34 (1H, m), 0,83 (3H, t).

Eksempel 12

[lS-[la,2p,3p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-l^,3-rriazolo[4,5-d]pyrimidiii-3-yl]-cyklopentaD-l,2r3-triol

a) (lS-cis)-4-[[6-klor-5-nitro-2-(propyltio)-pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyklopenten-l-ol

Til en oppløsning av 4,6-diklor-5-nitro-2-propyltiopyrimidin (fremstilt som beskrevet i WO 9703084) (4,00 g) og trietylamin (2,00 ml) i tørr tetrahydrofuran (THF) (100 ml) ble i løpet av 1 time dråpevis tilsatt en oppløsning av [lS-cis]-4-amino-2-cyklopenten-l-ol (fremstilt som beskrevet av S.F. Martin et al., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 3583)

(1,48 g) i THF/l,4-dioksan 2:1 (150 ml). Reaksjonsblandingen ble filtrert, konsentrert og renset (SiC<2, etylacetat:isoheksan 1:4 til 1:1 som elueringsmiddel), og man får undertittelforbindelsen (3,18 g).

MS (APCI) 313 (M-H20+H<+>, 100%).

b) (lS<is)^[[5-aiiiIno-6-klor-2-(propyldo)-pyriiiudin-4-yl]amino]-2-cyklopenten-l-ol

Jernpulver (2,30 g) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av produktet fra trinn a) (2,61 g) i eddiksyre (100 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer, konsentrert til halve volumet, fortynnet med etylacetat og vasket med vann. Den organiske fasen ble tørket og konsentrert, og man får undertittelforbindelsen (2,28 g).

NMR 8H (ds-DMSO) 7,03 (1H, d), 5,93-5,90 (1H, m), 5,85-5,82 (1H, m), 5,05 (1H, d),

4,91-4,85 (2H, m), 4,66-4,60 (1H, m), 2,94 (2H, t), 2,77-2,68 (1H, m), 1,69-1,57 (2H, sekstuplett), 1,48-1,42 (1H, kvintuplett), 0,94 (3H, t).

c) (lS-cisH-[7-kIor-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazolo[4,5-d]pyrimidiii-3-yl]-2-cyklo-penten-l-ol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 6, trinn b) ved å anvende produktet fra trinn

b).

MS (APCI) 312 (M+H4) 224 (100%). d) (lR-trans)-N-[(2,4-dimetoksyfenyl)metyl]-2-fenyl-cykIopanamin En oppløsning av (lR-trans)-2-fenyl-cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat (1:1) (fremstilt som beskrevet av L.A. Mitscher et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 2044) (1,92 g) i IN vandig NaOH (50 ml) ble omrørt i 10 minutter og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, fordampet og resten ble oppløst i metanol (30 ml). Det ble tilsatt 2,4-dimetoksybenzaldehyd (1,12 g) og pH justert til 5 med eddiksyre. Det ble tilsatt natriumcyanoborhydrid (0,46 g). Blandingen ble omrørt natten over, gjort basisk med 2N NaOH og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket, fordampet og renset (S1O2, metanol:diklormetan:0,880 ammoniakk 2:98:0,1 som elueringsmiddel), og man får undertittelforbindelsen (1,10 g).

NMR 8H (CDCU) 7,23-6,97 (6H, m), 6,49-6,41 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,66

(2H, s), 2,21-2,16 (1H, m), 1,82-1,76 (1H, m), 1,01-0,87 (2H, m).

e) [1 S-[la,4cc(lS*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-dimetoksyfenyl)metyll-(2-fenylcyklo-propyl)amino]-5-(propyltio)-3H-l>2!3-tria2olo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-cyklo-penten-l-ol

En oppløsning av produktet fra trinn c) (0,73 g), produktet fra trinn d) (0,73 g) og N,N-diisopropyletylamin (815 ul) i 1,4-dioksan (25 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten renset (SiO+2, etylacetat:heksan 1:2 som elueringsmiddel), og man får undertittelforbindelsen (1,18 g).

MS (APCI) 559 (M+H4,100%).

f) [1 S-[ct^p,3p,4a(lS*^R*)]]-4-[7-[N-[(2y4-dimetoksyfenyl)metyl]-(2-fenylcyklo-propyl)amino]-5-(propyltio)-3H-l^,3-triazo)o[4,5-d]pyrimidta-3-yl]-cyklo-pentan-1,2,3-triol

Til en oppløsning av produktet fra trinn e) (0,50 g) i aceton (10 ml) og vann (7 ml) ble tilsatt N-metylmorfolin-N-oksyd (0,38 g), etterfulgt av osmiumtetroksyd (390 ul, 2,5% oppløsning i t-butanol). Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur natten over og ble deretter behandlet med natriumhydrogensulfitt (0,90 g). Suspensjonen ble filtrert gjennom celite og produktet renset (Si02, etylacetat:heksan 1:1 som elueringsmiddel), og man får undertittelforbindelsen (0,22 g).

MS (APCI) 593 (M+H<+>, 100%).

g) [lS-[la,2p3P,4a(lS%2R*)]]-4-[7-[2-(fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio>3H-1,2,3-triazoIo [4,5-d] py rimidin-3-y 1]-cy klopentan-1,2,3-tr iol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 2, trinn b) ved å anvende produktet fra trinn f). Rensning (HPLC, Novapak® C18-kolonne, 0,1% vandig ammoniumacetat:acetonitril, 60:40), og man får tittelforbindelsen (0,12 g).

MS (APCI) 443 (M+H<+>, 100%).

NMR 6H (de-DMSO) 7,29 (2H, m), 7,16 (3H, m), 5,11-4,91 (3H, m), 4,97 (1H, q), 4,67

(1H, m), 3,93 (1H, br s), 3,78 (1H, m), 3,22 (1H, kvintett), 2,95-2,81 (2H, m), 2,58 (1H, m), 2,13 (1H, m), 1,91 (1H, m), 1,51 (3H, m), 1,31 (1H, m), 0,81 (3H, t).

Eksempel 13

2-[I[lS-lla,3p,4a(lS<*>^R<*>)]]-3-hydroksy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-l^,3-triazoloI4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentyl]oksy]eddiksyre, hemiammoniumsalt

a) 2-[[[lS-[la,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-dimetoksyfenyl)metyl]-(2-fenylcyklo-propyl)amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yll-2-cyklo-pentenyl] oksy] eddiksyre, 1,1 -dimetyletylester

Til en oppløsning av produktet fra eksempel 1, trinn e) (1,20 g) i toluen (10 ml) ble det tilsatt vandig NaOH (5N, 10 ml), etterfulgt av tetrabutylammoniumbromid (0,10 g) og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Det ble tilsatt dimetylsulfoksyd (670 ul) og tert-butylbromacetat (3,47 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket og fordampet. Resten ble renset (Si02, etylacetat:heksan 15:85 til 3:7 som elueringsmiddel), og man får undertittelforbindelsen (0,96 g).

MS (APCI) 673 (M+H<+>, 100%).

b) 2-[[[lS-[la,3p,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-dimetoksvfenyI)metyl]-(2-fenylcyklo-propyl)amino]-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazolo[4,5-d]pyrimidiii-3-yl]-3-hydroksy-cykIopentyl]oksy]eddiksyre, 1,1-dimetyletylester og 2-[[[lS-[la,2p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[N-[(2,4-dimetoksyfenyl)met>l]-(2-fenylcyklopropyl)-amino]-5-(propyltio)-3H-l,2t3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-hydroksy-cyklo-penty I] oksy ] eddiksyre, 1,1 -d imety lety lester

En oppløsning av produktet fra trinn a) (1,08 g) i tetrahydrofuran (15 ml) ved 0°C ble dråpevis behandlet med boran-tetrahydrofurankompleks (lM-oppløsning i tetrahydrofuran, 8,02 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 16 timer. Det ble tilsatt metanol og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur og ble deretter konsentrert. Resten ble oppløst i diglym (10 ml) og deretter behandlet med trimetylamin-N-oksyd (0,48 g). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 130°C i 2 timer og deretter fortynnet med etylacetat og vasket med saltoppløsning, IN HC1 og vandig natriumbikarbonat, tørket og konsentrert. Rensning (SiC<2, etylacetat:heksan 3:7 som elueringsmiddel), ga de to produktene: (0 2-[[[lS-[la,3p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[N-[(2,4-dimetoksyfenyl)metyl]-(2-fenylcyklo-propyl)amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-3-hydroksy-cyklopentyl]oksy]eddiksyre, 1,1-dimetyletylester (0,33 g). NMR 6H (d6-DMSO) 7,27-7,11 (5H, m), 6,98 (1H, d), 6,39 (1H, m), 5,23 (2H, br m), 5,03 (1H, d), 4,80 (3H, m), 4,20 (1H, m), 3,95 (2H, s), 3,71 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,00-2,90 (3H, m), 2,65 (1H, m), 2,38 (1H, br m), 2,30-2,10 (2H, m), 1,95 (1H, m), 1,60 (2H, sekstuplett), 1,45 (1H, m), 1,43 (9H, s), 0,90 (3H, t). (ii)2-[[[lS-[la^p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[N-l(2,4-dimetoksyfenyl)metylI-(2-fenyl- cyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-l^,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-hydroksy-cyklopentylloksyjeddiksyre, 1,1-dimetyletylester (0,21 g). NMR 8H (de-DMSO) 7,27-7,11 (5H, m), 6,98 (1H, d), 6,54 (1H, d), 6,40-6,36 (1H, m), 5,27 (2H, m), 4,89 (1H, d), 4,25 (1H, m), 4,04 (2H, s), 3,88 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,00-2,90 (3H, m), 2,67 (1H, m), 2,37 (1H, m), 2,30-2,10 (2H, m), 1,61 (2H, sekstuplett), 1,44 (1H, m), 1,43 (9H, s), 0,91 (3H, t). c) 2-[[[lS-[la3P,4a(lS<*>,2R<*>)]]-3-hydroksy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amioo]-5-(p ropy ltio)-3H-l ,2,3-triazolo [4,5-d] py irmidin-3-y 1] -cyklopenty 1] oksy] eddiksyre,

hemiammoniumsalt

Tittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 2, trinn b) ved å anvende produktet fra trinn b)(i).

MS (APCI) 485 (M+H+, 100%).

NMR 5H (de-DMSO) 7,31-7,15 (5H, m), 4,78-4,68 (2H, m), 4,17 (1H, m), 3,90 (2H, s),

3,20 (1H, m), 2,97-2,81 (2H, m), 2,65-2,52 (1H, m), 2,25-2,11 (3H, m), 1,92-1,85 (1H, m), 1,55-1,45 (3H, m), 1,34 (1H, m), 0,81 (3H, t).

Eksempel 14

2-l[[lS-[la,2p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-2-hydroksy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-l,2r3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentyl]oksy]eddiksyre, hemiammoniumsalt

Tittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 2, trinn b), og ved å anvende produktet fra trinn b)(ii).

MS (APCI) 485 (M+H<+>, 100%).

NMR 8H (d6-DMSO) 7,31-7,15 (5H, m), 5,21 (1H, kvintett), 4,28 (1H, m), 4,02-3,92

(2H, m), 3,82 (1H, m), 2,96-2,83 (2H, m), 2,64 (1H, m), 2,41 (1H, m), 2,16-2,08 (3H, m), 1,54-1,47 (3H, m), 1,33 (1H, m), 0,82 (3H, t).

Eksempel 15

2-IlllS-lla,2p,3p,4a]-4-[7-(but>lamino)-5-(propyltio>3H-l,2,3-tria2olo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksy-cykIopentyIJoksy]eddiksyre

a) 5,7-bis(propyltio)-lH-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin

En blanding av 4,5-diamino-2,6-dimerkaptopyrimidin (25 g), kaliumhydroksyd (36,9 g)

og propyliodid (62,9 ml) i vann (710 ml) ble omrørt i 72 timer. Produktet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. Materialet ble tatt opp i vann (710 ml)/iseddik (710 ml), avkjølt til 5°C og tilsatt en oppløsning av natriumnitritt (9,38 g) i vann (109 ml), idet man holder temperaturen under 5°C. Man lot blandingen oppvarme til værelsestemperatur og produktet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket (28,9 g).

MS (EI) 269 (M<4>).

b) Blanding av (lS-cisH-[5,7-bis(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-cyklopenten-l-ol og (lS-cis)-4-[5,7-bis(propyltio)-2H-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-2yl]-2-cyklopenten-l-ol

Til en oppløsning av produktet fra trinn a), (3,7 g), (lS-cis)-4-acetoksy-2-cyklopenten-l-ol (2,0 g) og trietylamin (6 ml) i THF (100 ml) ved 60°C ble tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (2,0 g) som en suspensjon i THF (50 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60°C i 4,5 timer og renset (Si02, etylacetat:heksan 1:3 som elueringsmiddel), og man får produktet som en 2:l-isomerblanding.

MS (APCI) 352 (M+H<*>. 100%).

c) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]6-[5,7-bis(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-ol

En blanding av produktet fra trinn b) (2,0 g), 4-metylmorfolin-N-oksyd (1,27 g) og osmiumtetroksyd (2,5% oppløsning i tert-butanol, 2,9 ml) i aceton (110 ml) og vann (25 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 16 timer. Det ble tilsatt natriumhydrosulfitt (2,0 g) og blandingen ble omrørt i 1 time og deretter filtrert gjennom celite, vasket med etylacetat. De kombinerte filtratene ble konsentrert og resten oppløst i aceton (75 ml). Det ble tilsatt tosinsyre ("tosic acid") (1,08 g) og 1,1-dimetoksypropan (6 ml) og blandingen ble omrørt i 1 time. Oppløsningen ble konsentrert og resten ble fordelt mellom diklormetan og vann. Den organiske fasen ble tørket og konsentrert og resten renset (Si02, etylacetat:heksan 1:4 som elueringsmiddel), og man får undertittelforbindelsen (1,08 g).

MS (APCI) 426 (M+H<*>. 100%).

d) 2-[[[3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[5,7-bis(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[43-d]-pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-yl]oksy]-eddiksyre, 1,1-dimetyletylester

Til en oppløsning av produktet fra trinn c) (0,36 g) i THF (10 ml) ved 0°C ble det tilsatt natriumhydrid (60% i olje, 37 mg). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter og ble tilsatt tert-butylbromacetat (0,14 ml). Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 24 timer og renset (Si02, etylacetat:heksan 1:10 som elueringsmiddel), og man får undertittelforbindelsen (0,16 g).

MS (APCI) 482 (M+H<+>, 100%).

e) 2-[[([3aR-(3aa,4a,6a,6aa)l-6-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazolo-[4^d]pyriim^in-3-yI]-tetrahydro-2^-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-yI]-oksyjeddiksyre, 1,1-dimetyletylester

En blanding av produktet fra trinn d) (0,15 g) og n-butylamin (5 ml) i 1,4-dioksan (10 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time, konsentrert og renset (SiC*2, ctyl-acetat:heksan 1:5 som elueringsmiddel), og man får undertittelforbindelsen (0,14 g).

MS (APCI) 537 (M+H<+>, 100%).

0 2-[([lS-(la,2p,3p,4a)J-4-[7-(buryIamiiio)-5-(propyltjo)-3H--l,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2r5-dihydroksy-cyklopentylloksy]eddiksyre

Produktet ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 2, trinn b) ved å anvende produktet fra trinn e).

MS (ECI) 441 (M+H<*>, 100%).

NMR 8H (d6-DMSO) 9,01 (1H, t), 4,94 (1H, q), 4,53 (1H, m), 4,04 (2H, m), 4,00 (1H,

m), 3,85 (1H, m), 3,50 (2H, q), 3,08 (2H, m), 2,64 (1H, m), 2,08 (1H, m), 1,65 (4H, m), 1,34 (2H, m), 0,99 (3H, t), 0,91 (3H, t).

Eksempel 16

2-[[[lS-(la,2p3p,4a)]-4-I7-(burylamino)-S-(propyltio)-3H-l,23-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]2t3-dihydroksycykIopentyI]oksy]acetamid Til en oppløsning av produktet fra eksempel 15 (0,21 g) i N,N-dimetylformamid (25 ml) ble tilsatt en oppløsning av ammoniakk i acetonitril (5 ml) og brom-tris-pyrrolidino-fosfoniumheksafluorfosfat (0,35 g). Blandingen ble omrørt i 10 minutter og tilsatt N,N-diisopropyletylamin (300 (il). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer, konsentrert og renset (Sep-pak® C18 silika, vann til acetonilgradienteluering, etterfulgt av HPLC, Novapak® C18-kolonne, 0,1% vandig trifluoreddiksyre:acetonitril 50:50), og man får tittelforbindelsen (0,09 g).

MS (APCI) 440 (M+H<+>, 100%).

NMR 5H (de-DMSO) 8,99 (1H, t), 7,33 (1H, br s),7,18 (1H, br s), 5,20-5,10 (2H, br s),

4,95 (IH, q), 4,57-4,53 (1H, m), 4,04-4,02 (1H, m), 3,88 (2H, s), 3,81-3,79 (1H, m), 3,49 (2H, q), 3,11-3,06 (2H, m), 2,70-2,60 og 2,15-2,01 (1H, m), 1,70 (2H, sekstett), 1,63 (2H, kvintett), 1,34 (2H, sekstett), 0,99 (3H,t), 0,91 (3H,t).

Eksempel 17

[lS-[la,2p^p,4a(lS*,2R*)]]^-[[5Kmetyltio)-7-[(2-fenylcyklopropyl)aniino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2^-triol

a) [lS-[la,2p,3p,4a(lS*,2R*)]l-4-[7-[(2-fenylcyklopropyI)amino]-5-{propyl-sulfonyl)-3H-l,2^-triazolo[4,5-d]pyriiiudin-3-yl]-cykIopentaii-l,2,3-triol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 4, trinn a) ved å anvende produktet fra eksempel 12.

MS (APCI) 475 (M+rT\ 100%).

b) [lS-[lo^2p^p,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[5-(metyltio)-7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-l^^-triazolo[4^-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-triol

Natriumtiometoksyd (0,11 g) ble tilsatt til en oppløsning av produktet fra trinn a) (0,34 g) i THF (20 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten renset (SiC>2, etylacetat som elueringsmiddel), og man får tittelforbindelsen (0,20 g).

MS (APCI) 415 (M+H<+>, 100%).

NMR 8H (de-DMSO) 9,36 (1H, d), 7,31-7,16 (5H, m), 5,11-5,10 (1H, m), 5,04-5,01

(1H, m), 4,97 (1H, d), 4,94-4,93 (1H, m), 4,68^,63 (1H, m), 3,94-3,92 (1H, m), 3,79 (1H, s), 3,21-3,18 (1H, m), 2,62-2,57 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,15-2,11 (1H, m), 2,14-2,10 (2H, m), 1,94-1,87 (1H, m), 1,51-1,47 (1H, m), 1,36-1,47 (1H, m), 1,36-1,32 (1H, m).

Eksempel 18

[lS-[la,2p^p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[5-[(metyletyl)tio]-7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-l,2,3-triazoIo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-rriol Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 4, trinn b) ved å anvende produktet fra eksempel 17, trinn a).

MS (APCI) 443 (M+H<+>, 100%).

NMR SH (d6-DMSO) 9,38 (1H, d,), 7,31-7,16 (5H, m), 5,11 (1H, d), 5,04-4,96 (1H,

m), 4,93-4,91 (1H, m), 4,67-4,63 (1H, m), 3,94-3,92 (1H, m), 3,79 (1H, s), 3,61 (1H, sept), 3,20-3,16 (1H, m), 2,62-2,57 (1H, m), 2,11-2,07 (1H, m), 1,93-1,89 (1H, m), 1,60-1,54 (1H, m), 1,38-1,30 (1H, m), 1,13 (3H, d), 1,07 (3H,d).

Eksempel 19

[lS-lla,2p,3p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(4-fluorfenyI)cyklopropyl]amino|-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidiii-3-yl]-cyklopeiitan-l,2,3-triol

a) (lR-cis)-bis(l,l-dimetyletyl-4-hydroksy-2-cyklopentenylimidodikarbonat Til en suspensjon av etervasket natriumhydrid (60% dispersjon i olje; 0,31 g) i THF (30

ml) ble tilsatt imidodikarbonsyre-bis-(l,l-dimetyletyl)ester (1,84 g). Blandingen ble omrørt ved 40°C i 1 time. Til blandingen, ved omgivelsestemperatur, ble det deretter tilsatt (lS-cis)-4-acetoksy-2-cyklopenten-l-ol (0,5 g) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (0,185 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer og deretter renset ( S1O2, etylacetat.heksan 1:9 som elueringsmiddel), og man får undertittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (0,9 g).

NMR 5H (dVDMSO) 1,43 (18H, s), 1,61 (1H, ddd, J=12,3,7,7,6,4 Hz), 2,54 (1H, dt,

J=12,6, 7,4 Hz), 4,51-4,57 (1H, m), 4,86 (1H, tq, J=8,0,1,8 Hz), 4,91 (1H, d, J=5,4 Hz), 5,71-5,77 (2H, m).

b) [lR-(la,2p,3p,4a)]-2^,4-trihydroksy-cyklopentenylimidokarbonsyre, bis(l,l-dimetyletyl)ester

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 12, trinn f) ved å anvende produktet fra trinn a).

NMR 6H (dVDMSO) 1,44 (18H, s), 1,46-1,60 (1H, m), 1,97-2,05 (1H, m), 3,55-3,58

(1H, m), 3,66-3,73 (1H, m), 4,11-4,21 (2H, m), 4,54 (1H, d, J=4,8 Hz), 4,56 (1H, d, J=5,9 Hz), 4,82 (1H, d, J=4,6 Hz).

c) [lS-(la,2p,3p,4a)]-4-[[6-kIor-5-nitro-2-(propyltio)-pyrimidin-4-y)lamino]-2-cyklopentan-l ,2,3,-triol

En blanding av produktet fra trinn b) (0,68 g), metanol (10 ml) og saltsyre (2M; 5 ml) ble omrørt i 24 timer og deretter konsentrert under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt THF (10 ml) og N,N-diisopropyletylamin (1,78 ml) etterfulgt av 4,6-diklor-5-nitro-2-(propyltio)pyrimidin (fremstilt som angitt i WO 9703084) (0,82 g). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer, ble deretter avkjølt og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset (SiC<2, etylacetat:heksan 7:3 som elueringsmiddel), og man får undertittelforbindelsen som et gult, fast stoff (0,47 g).

MS (APCI) 365/367 (M+H<+>, 100%).

d) [lS-(la,2p,3p,4a)J-4-[[5-ammo-6-kIor-2-(propyltio)-pyrimidin-4-yl]airu cyklopentan-l,2,3,-triol

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 12, trinn b) ved å anvende produktet fra trinn c).

MS (APCI) 335/337 (M+H\ 100%).

e) [1 S-(la,2p3p,4a)j-*-[7-kIor-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yI]-cyklopentan-l,2,3-triol

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 12, trinn c) ved å anvende produktet fra trinn d).

MS (APCI) 346/348 (M+H<+>, 100%).

f) [3aS-[l(E),3aa,6a,7ap]]-l-[3-(4-fluorfenyl)-l-okso-2-propenyI]-heksahydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

En blanding av 3-(4-fluorfenyl)-2-propensyre (3,0 g) og tionylklorid (5,0 ml) ble omrørt ved 70°C i 1 time, reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet azeotrop destillasjon to ganger med diklormetan og deretter opp-løst i toluen (10 ml). Til en suspensjon av natriumhydrid (60% dispersjon i olje; 0,99 g) i toluen (40 ml) ble tilsatt en oppløsning av [3aS-(3aa,6ct,7ap)]-heksahydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd (3,89 g) i toluen (40 ml) og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det deretter tilsatt oppløsningen som er omtalt ovenfor og den resulterende suspensjonen ble omrørt i 16 timer. Det ble tilsatt vann (200 ml), de organiske oppløsningene ble slått sammen og de vandige ble ekstrahert inn i diklormetan (3 x 100 ml). De organiske oppløsningene ble slått sammen, tørket og konsentrert. Rekrystallisering (etanol) ga undertittelforbindelsen som fargeløse nåler (5,92 g).

MS (APCI) 364 (M+H<+>, 100%).

g) [3aS-[l(lS<*>,2S<*>)T3aa,6a,7ab]]-l-l[2-(4-fluorfenyl)cyklopropylJkarbonyl]-heksa-hydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

En oppløsning av diazometan (2,9 g) i eter (150 ml) (fremstilt som beskrevet i Vogel's textbook of practical organic chemistry, 5. utgave, Longman scientific and technical, s.

432) ble tilsatt en oppløsning av produktet i trinn f) (5,90 g) og palladium(H)-acetat (18 mg) i diklormetan (350 ml) ved 0°C og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 5 timer. Det ble tilsatt eddiksyre (5 ml) og reaksjonsblandingen ble deretter vasket med mettet natriumbikarbonatoppløsning (200 ml) og de organiske oppløsninger filtrert gjennom en plugg av silika etter konsentrering i vakuum, ble resten rekrystallisert (etanol) og man får undertittelforbindelsen som fargeløse nåler (3,81 g).

MS (APCI) 378 (M+H<4>", 100%).

h) (lR-trans)-2-(4-fluorfenyl)-cyklopropankarboksylsyre

En suspensjon av produktet fra trinn g) (3,74 g) og Utiumhydroksydmonohydrat (4,11 g)

i tetrahydromran (100 ml) og vann (3 ml) ble omrørt ved 50°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og resten oppløst i vann (100 ml), surgjort med 2N HC1 og ekstrahert inn i diklormetan (3 x 75 ml). De organiske oppløsninger ble tørket og konsentrert. Rensning (SiC>2, isoheksan:dietyleter 2:1 som elueringsmiddel), ga undertittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (1,78 g).

MS (APCI) 179 (M+H<4>", 100%).

i) (lR-trans)-2-(4-fluofrenyl)cyklopropanamin

Til en oppløsning av produktet fra trinn h) (2,6 g) og trietylamin (2,7 ml) i aceton/vann (10:1,33 ml) ved 0°C ble det tilsatt etylklorformat (2,0 ml) i løpet av 5 minutter. Opp-løsningen ble holdt ved 0°C i 0,5 timer før tilsetning av natriumazid (1,52 g) i vann (6 ml). Etter ytterligere en time ble det tilsatt vann (350 ml) og reaksjonsblandingen ekstrahert med toluen (3 x 100 ml). De organiske ekstraktene ble slått sammen og tør-ket, deretter oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer bak en eksplosjonsskjerm. Etter avkjøling av oppløsningen ble det tilsatt 6N HC1 (50 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Det ble tilsatt vann (150 ml) og den vandige fasen ble gjort basis med 2N NaOH (vandig), deretter ekstrahert inn i diklormetan (3 x 100 ml). Den organiske fasen ble tørket og konsentrert, og man far undertittelforbindelsen som en fargeløs olje (1,31 g).

NMR 6H (CDC13) 0,88-0,95 (1H, m), 0,99-1,06 (1H, m), 1,81-1,87 (1H, m), 2,47-2,52

(1H, m), 6,90-7,00 (4H, m).

j) [lS-{la,2P3P,4a(lS<*>,2R<*>)]-4-[7-[[2-(4-nuorfeny0cyklopropyl]amino]-5-(propyItio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-l,2^-triol Tittelforbindelsen bte fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 12, trinn e), ved å anvende produktene fra trinn e) og trinn i).

MS (APCI) 461 (M+H<+>, 100%).

NMR 8H (de-DMSO) 0,99 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,29-2,15 (6H, m), 2,55-2,63 (1H, m),

2,81-3,15 (2H, m), 3,14-3,33 (1H, m), 3,78 (1H, br s), 3,93 (1H, br s), 4,66 (1H, br s), 4,92-5,12 (4H, m), 7,11-7,26 (4H, m), 9,33 (1H, d, J=4,2 Hz).

Eksempel 20

[lS-[la,2p\3p\4a(lS<*>,2R<*>)]]-4. 77. [[2-(4-metoksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l ,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] cyklopentan-1 ,2,3-triol a) [lR-(trans)]-2-(4-metoksyfenyl)cyklopropankarboksylsyre Til en oppløsning av diklor(p-kymen)mthenium(ir)-dimer (250 mg) og 2,6-bis[(4S)-isopropyl-2-oksazolin-2-yl]pyridin (240 mg) i diklormetan (150 ml) ble det ved værelsestemperatur tilsatt 4-cinylanisol (25 g). Til denne oppløsningen ble det tilsatt etyldiazoacetat (5,0 g) i løpet av 6 timer. Oppløsningen ble holdt ved værelsestemperatur i 18 timer, deretter fortynnet med i-heksan (200 ml) og ført gjennom en propp av silika (50 g) med ytterligere 250 ml av 1:1 i-heksan/diklormetan. Filtratet ble konsentrert og resten oppløst i metanol (100 ml) og tilsatt LiOH (4 g) i vann (10 ml) og blandingen ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Den resulterende oppløsningen ble konsentrert og man får et fargeløst, fast stoff som ble vasket med 1:1 eter/i-heksan (100 ml). Det faste stoffet ble deretter triturert med 2N HC1 og man fikk en utfelling, som gir undertittelforbindelsen (5,06 g).

MS (APCI) 191 (M+H<+>, 100%).

b) [lR-(trans)-2-(4-metoksyfenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat(l:l)

Aminet ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn i) ved å anvende produktet fra trinn a). Aminet ble oppløst i etanol (5 ml) og ble tilsatt en oppløsning av L-vinsyre (0,75 g) i etanol (5 ml). Etter 20 minutter fikk man det faste stoffet og dette ble rekrystallisert (isopropanol/vann 3:1), og man får undertittelforbindelsen som farge-løse nåler. Smp. 192-3°C.

NMR 8H (dVDMSO) 7,05 (2H, d), 6,85 (2H, d), 3,91 (2H, s), 3,71 (3H, s), 2,70-2,60

(1H, m), 2,15-2,07 (1H, m), 1,22-1,08 (1H, m), 1,03 (1H, dd).

c) [lS-[la,2p,3p,4a(lS<*>,2R<*>)]l-4-[7-[[2-(4-metoksyfenyl)cyklopropyl]amino-5-(propyltio)-3H-l,23-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-triol

Tittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 12, trinn e) ved å anvende produktene fra trinn b) og produktet i eksempel 19, trinn e).

MS (APCI) 473 (M+H4,100%).

NMR 8H (dVDMSO) 0,83 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,20-2,25 (6H, m), 2,50-2,60 (1H, m),

2,81-3,04 (2H, m), 3,06-3,17 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,73 (1H, br s), 3,91-3,98 (1H, m), 4,60-4,70 (1H, m), 4,90-5,13 (4H, m), 6,86 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,7 Hz), 9,30 (1H, d, J=4,2 Hz).

Eksempel 21

[lS-[la,2p^p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(4-metylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyl-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-ylJ-cyklopentan-l,2,3-triol

a) (1 R-trans)-2-(4-metylfenyl)cyklopropan-karboksylsyre

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 20, trinn a) ved å anvende 4-metyl-l-etenyl-benzen.

MS (APCI) 175 (M+H<*>, 100%).

b) (lR-trans)-2-(4-metylfenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat (1:1)

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 20, trinn b) ved å anvende produktet i trinn

a).

NMR 8H (de-DMSO) 7,08 (2H, d), 7,00 (2H, d), 3,98 (2H, s), 2,75-65 (1H, m), 2,50

(3H, s), 2,30-2,20 (1H, m), 1,30-1,22 (1H, m), 1,09 (1H, dd).

c) [lS-[la,2p,3p,4a(lS<*>^R<*>)]]-4-l7-[[2-(4-metylfenyl)cyklopropyIlamino]-5-(propyltio)-3H-1^2,3-triazolo(4^-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-triol

Tittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a), ved å anvende produktene i trinn b) og eksempel 19, trinn e).

MS (APCI) 457 (M+H<*>, 100%).

NMR 8H (dfi-DMSO) 0,99 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,30-1,40 (1H, m), 1,45-1,54 (1H, m),

1,50 og 1,70 (2H, seks, J=7,2 Hz), 1,87-1,94 (1H, m), 2,07-2,12 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,54-2,61 (1H, m), 2,83-2,99 (2H, m), 3,15-3,17 (1H, m), 3,78 (1H, br s), 3,93 (1H, br s), 4,66-4,67 (1H, m), 4,91-5,11 (4H, m), 7,09 (4H, br s), 9,35 (1H, br s).

Eksempel 22

[lS-[la,2p,3p,4a(lS*,2R*)J]-4-I7-[[2-(4-klorfenyl)cyklopropyllammo]-5-(propyl-tlo)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yll-cyklopentan-l,2,3-triol

a) [1R-[1 a(S*),2p]]-N-[2-(4-klorfenyl)cyklopropyl]-2-metoksy-2-fenylacetamid og [lS-[la(R<*>),2p]]-N-[2-(4-klorfenyl)cyklopropyl]-2-metoksy-2-fenylacetamid

Oksalylklorid (4,00 ml) ble tilsatt til en oppløsning av (S)-a-metoksyfenyleddiksyre (2,00 g) i diklormetan (100 ml/DMF (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 4 timer og ble deretter konsentrert og resten underkastet azeotrop destillasjon med diklormetan (3 x 10 ml). Den resulterende oljen ble tatt opp i diklormetan (4 ml) og behandlet med en oppløsning av 2-(4-klorfenyl)cyklopropylamin

(fremstilt som beskrevet av C. Kaiser et al., J. Med. Pharm. Bul., 1962,5,1243) (1,86 g) i pyridin (8 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 30 minutter, deretter fordelt mellom diklormetan (500 ml) og vann (500 ml). Den organiske fasen ble tørket og konsentrert og resten renset (SiQz, isoheksan:etylacetat:eddiksyre 66:33:1) og man får [1 S-[l a(R<*>),2p]]-N-[2-(4-klorfenyl)cyklopropyl]-2-metoksy-2-fenylacetamid 0,23 g).

MS (APCI, negativ ionisering) 314 (M+H<*>, 100%).

Ytterligere eluering av kolonnen ga [lR-[la(S<*>),2p]]-N-[2-(4-klorfenyl)cyklopropyl]-2-metoksy-2-fenylacetamid (1,40 g).

MS (APCI, negativ ionisering) 314 (M+H<*>, 100%).

b) (1 R-trans)-2-(4-klorfenyl)-cyklopropanamin

En oppløsning av [lR-[la(S<*>),2p]]-N-[2-(4-klorfenyl)cyklopropyl]-2-metoksy-2-fenyl-acetamid (1,10 g) (fremstilt som beskrevet i trinn a)) i 1,4-dioksan (20 ml) som inneholder 5M HC1 (aq) (40 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten fordelt mellom vann og dietyleter. Den vandige fasen ble behandlet med 2M vandig natriumhydroksydoppløsning (100 ml), ble deretter ekstrahert med dietyleter (2 x 100 ml). Den organiske fasen ble konsentrert, og man får undertittelforbindelsen (0,55 g).

Optisk dreining -138,3° (c=0,2, metanol).

c) [lS-[lo,2p,3|),4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7~[[2-(4-klorfenyl)cyklopropyl]ainuio]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4^-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2^-triol

Tittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 12, trinn e) ved å anvende produktet fra trinn b) og eksempel 19, trinn e).

MS (APCI) 477/479 (M+H<*>,100%).

NMR 8H (dVDMSO) 0,99 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,30-1,40 (1H, m), 1,48 og 1,68 (2H, seks,

J=7,2 Hz), 1,52-1,60 (1H, m), 1,87-1,94 (1H, m), 2,10-2,15 (1H, m), 2,50-2,60 (1H, m), 2,76-3,15 (2H, m), 3,13-3,21 (1H, m), 3,73 (1H, br s), 3,93 (1H, br s), 4,60-4,68 (1H, m), 4,89-5,11 (4H, m), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,35 (1H, br s).

Eksempel 23

2-[[[lS-[la^p^p,4a(lS*^R*)]]-2,3-dihydroksy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4^-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentyl]oksy]acetamid

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR<*>,2S<*>),6aa]]-6-17-[N-[(2y4-dimetoksyfenyl)metyl-(2-fenyl-cyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetra-hydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-ol

Til en oppløsning av produktet i eksempel 12, trinn f) (4,50 g) i aceton (100 ml) ble det tilsatt 2,2-dimetoksypropan (12,60 ml) og p-toluensulfonsyre (2,34 g) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Rensning (Si02, etylacetat.isoheksan 2:7 som elueringsmiddel) ga undertittelforbindelsen (4,34 g).

MS (APCI) 633 (M+H<+>, 100%).

b) 2-[[[3aR-[3a,4a,6a,6aa(lR*^S*)]l-6-[7-[N-(2,4-dimetoksyfenyl)metyl-(2-fenyl-cy!dopn)pyl)amtao]-5-(propyltio)-3H-l)2,3-triazolo[4,5-d]pyriim^in-3-yl]-tetra-hydro-2,2-dimetyI-4H-cyklopenta-l^-dioksol-4-ylloksy]eddiksyre, 1,1-dimetyI-eterester

Til en oppløsning av produktet fra trinn a) (0,40 g) i toluen (3,00 ml) ble det tilsatt 5M NaOH (3,00 ml) og tetrabutylammoniumbromid (31 mg). Reaksjonsblandingen ble om-rørt i 30 minutter, deretter ble det tilsatt dimetylsulfoksyd (0,18 ml) og 1,1-dimetyletyl-2-bromacetat og omrøringen fortsatte i 4 timer. Toluensjiktet ble atskilt og konsentrert. Rensning (Si02, etylacetat:isoheksan 1:3 som elueringsmiddel) ga undertittelforbindelsen (0,41 g).

MS (APCI) 747 (M+H+, 100%).

c) 2-[[IlS-[lo,2p^p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-23-dibydroksy-4-[6-[7-(2-fenylcyklopropyl)-amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4^-d]pyrimidin-3-yl-cyklopen-l-yl]-oksy] eddiksyre

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 2, trinn b).

MS (APCI) 501 (M+H<+>, 100%).

d) 2-[[[lS-[la,2p^p,4a(lS*,2R*)]]-2,3-dihydroksy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)-ammo]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazoIo[4^d]pyrimidin-3-yll-cyklopentyl]oksy]-acetamid

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 16 ved å anvende produktet i trinn c). Rensning (HPLC, Novapak® C18-kolonne, 0,1% vandig ammoniumacetat:acetonitril, 63:37), ga tittelforbindelsen (0,04 g).

MS (APCI) 501 (M+H<+>, 100%).

NMR 8H (de-DMSO) 9,35 (1H, d), 7,33-7,16 (7H, m), 5,20 (1H, br m), 5,00-4,90 (1H,

q), 4,55 (1H, m), 4,05 (1H, br s), 3,85 (2H, s), 3,80 (1H, m), 3,20 (1H, br m), 3,15 ((1H, m), 3,00-2,90 (1H, m), 1,91 (1H, m), 1,51 (3H, m), 1,31 (lH,m), 0,81 (3H,t).

Eksempel 24

[1S-[1 a,2p,3p,4a(l S*,2R*)]]-4-[7-|[2-(3-metoksyfenyI)cyklopropyl] amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4j5-dlpyrimidin-3-yl]-cyklopenten-l^,3-triol

a) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa]-6-amino-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-ol, hydroklorid

Produktet fra eksempel 19, trinn b) (17,37 g) i 6M HC1 (100 ml) og metanol (500 ml) ble omrørt i 18 timer. Blandingen ble fordampet og ble deretter underkastet azeotrop destillasjon med toluen (4 x 200 ml), og man får et fargeløst pulver (8,67 g). Dette faste stoffet ble suspendert i aceton (250 ml) som inneholder 2,2-dimetoksypropan (25 ml) og kons. HC1 (0,2 ml), deretter oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble av-kjølt, fordampet og underkastet azeotrop destillasjon med toluen (3 x 200 ml). Resten ble oppløst i 20% vandig eddiksyre og omrørt i 2 timer. Blandingen ble fordampet og underkastet azeotrop destillasjon med toluen (4 x 200 ml), og man får undertittelforbindelsen (10,1 g).

MS (APCI) 174 (M+tT, 100%).

b) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[[6-klor-5-nitro-2-(propyltio)-pyirmidin-4-yl]amino]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-ol

En oppløsning av produktet fra trinn a) (10,0 g) og N,N-diisopropyletylamin (35 ml) i THF (600 ml) ble omrørt i 1 time. Blandingen ble filtrert og oppløsningen ble tilsatt i løpet av 1 time til en oppløsning av 4,6-diklor-5nitro-2-(propyltio)-pyrirnidin (fremstilt som beskrevet i WO 9704084) (25,57 g) i THF (1000 ml) og omrørt i ytterligere 2 timer. Oppløsningsmiddelvolumet ble redusert i vakuum og etylacetat ble tilsatt (1000 ml). Blandingen ble vasket med vann og de organiske sjiktene ble tørket (MgSCU), fordampet og renset (SiC<2, isoheksan:etylacetat som elueringsmiddel), og man får undertittelforbindelsen (14,22 g).

MS (APCI) 405 (M+H\ 100%).

c) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[[5-amino-6-klor-2-propyltiopyrimidin-4-yl]amino]-tetrahydro-2,2-dimeryI-4H-cyklopenta-l,3-dioksoI-4-ol

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 12, trinn b) ved å anvende produktet i trinn b).

MS (APCI) 375 (M+H<+>, 100%).

d) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)J-6-l7-klor-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimeryl-4H-cykIopenta-13-dioksol-4-ol

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 12, trinn c) ved å anvende produktet i trinn c).

MS (APCI) 386 (M+H<+>, 100%).

e) (lR-trans)-2-(3-metoksyfenyl)cyklopropanamin, hydroklorid Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn i) ved å

anvende (lR-trans)-2-(3-metoksyfenyl)-cyklopropankarboksyIsyre (fremstilt som beskrevet av Vallgaarda et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1,1994,461-70). Produktet ble tatt opp i 2N HC1 og frysetørket og man får hydrokloridsaltet.

MS (APCI) 164 (M+H<+>, 100%).

f) [lS-[la,2,3,4a(lS*<v>2R*)]J-4-l7-l[2-(3-metoksyfenyl)cyklopropyllamtno]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazoIo[4^-d]pyrimidin-3-yll-cyklopentan-l,2r3-triol

Til en suspensjon av produktet fra trinn d) (0,40 g) og trinn e) (0,28 g) i diklormetan (20 ml) ble det tilsatt N,N-diisopropyletylamin (0,89 ml), den resulterende oppløsningen ble deretter omrørt ved værelsestemperatur i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten tatt opp i metanol (45 ml)/2N HC1 (5 ml). Denne oppløsningen ble deretter omrørt ved værelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten fordelt mellom vann (50 ml) og diklormetan (50 ml), de organiske oppløsninger ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Produktet ble renset (HPLC, Novapak® C18-kolonne, 0,1% vandig ammoniumacetat:acetonitril, 50:50), og man får tittelforbindelsen (0,44 g).

MS (APCI) 473 (M+H<+>, 100%).

NMR 8H (d6-DMSO) 9,39 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,23-6,81 (4H, m), 5,17-4,97 (4H, m),

4,74-4,69 (1H, m), 4,00 (1H, br s), 3,84 (1H, br s), 3,79 (3H, br s), 3,29-3,26 (1H, m), 3,06-2,87 (2H, m), 2,69-2,61 (1H, m), 2,19-2,14 (1H, m), 2,00-1,94 (1H, m), 1,76-1,51 (3H, m), 1,42-1,29 (1H, m), 0,87 og 1,05 (3H, t, J=7,6 Hz).

Eksempel 25

llS-[la,2pT3p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(3-mctoksyfenyl)cyklopropyl]aminol-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopenten-l,2r3-triol

a) (lR-trans)-2-(3-metylfenyl)cyklopropan, karboksylsyre

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 20, trinn a) ved å anvende l-etenyl-3-metyl-benzen.

MS (APCI) 175 (M+H<+>, 100%).

b) (lR-trans)-2-(metylfenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat(l:l)

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 20, trinn b) ved å anvende produktet fra trinn a).

NMR 8H (de-DMSO) 7,17 (1H, t,) 6,98 (1H, d), 6,93-6,89 (2H, m), 3,93 (2H, s), 2,70-2,66 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,13-2,08 (1H, m), 1,24-1,19 (1H, m), 1,19-1,09 (lH,m).

c) [lS-[la,2p,3p,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-met>'lfenyl)cyklopropyl|amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-triol

Tittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 24, trinn f) ved å anvende produktene i trinn b) og eksempel 24, trinn d).

MS (APCI) 457 (M+F<T>, 100%).

NMR 6H (ds-DMSO) 9,33 (1H, s), 7,19-7,14 (1H, m), 7,04-6,96 (3H, m), 5,12-5,10

(1H, m), 5,03-4,97 (1H, m), 4,94-4,92 (1H, m), 4,92-4,90 (1H, m), 4,69-4,64 (1H, m), 3,94-3,92 (1H, m), 3,78 (1H, s), 3,20-3,17 (1H, m), 2,97-2,85 (2H, m), 2,62-2,58 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,05-2,10 (1H, m), 1,97-1,83 (1H, m), 1,54-1,47 (2H, m), 0,84-0,79 (3H, t).

Eksempel 26

[lS-[la,2p^p,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-klorfenyl)cyklopropyl]amino-5-(propyl-tio)-3H-l,2^-triazolo[4,5-d]pyrirnidin-3-yl]-cyklopentan-l,23-triol

a) [3aS.[l(E)^aa,6a,7apJJ-l-[3-(3-klorfenyl)-l-okso-2-propenyl]-heksahydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-beiizisotiazoI-2,2-dioksyd

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn f) ved å anvende 3-(3-klorfenyl)-2-propensyre.

MS (APCI) 382/380 (M+H<4>), 153 (100%).

b) |3aS-[l(S*,2S*),3aa,6a,7ap]]-l-[[l-(3-klorfenyl)cyklopropylJkarbonyl]heksa-hydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn g) ved å anvende produktet i trinn a).

MS (APCI) 396/394 (M+H<4>), 411 (100%).

c) (lR-trans)-2-(3-klorfenyl)-cyklopropan, karboksylsyre

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn h) ved å

anvende produktet i trinn b).

MS (APCI) 195/197 (M+H<4>), 195 (100%).

d) [lR-trans[-2-(3-klorfenyl)cyklopropylamin, [R-(R*,R*,R*)]-2,3-dihydroksybutandioat 1:1

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 20, trinn b) ved å anvende produktet fra trinn c).

NMR 8H (de-DMSO) 1,13-1,23 (2H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 2,70-2,74 (IH, m), 3,95

(2H, s), 7,08-7,32 (4H, m).

e) IlS-[la,2p,3p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(3-klorfenyl)cyklopropyl]amino-5-(propyl-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4^-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-triol

Tittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 24, trinn f) ved å anvende produktene i trinn d) og eksempel 24, trinn d).

MS (APCI) 477/479 (M+H<4>), 477 (100%).

NMR 8H (dVDMSO) 7,33-7,15 (4H, m), 5,00-4,93 (1H, m), 4,68-4,65 (1H, m), 3,94

(1H, br s), 3,79 (1H, br s), 3,20 (1H, br s), 2,97-2,79 (2H, ni), 2,64-2,56 (1H, m), 2,26-2,13 (1H, m), 1,92-1,88 (1H, m), 1,70-1,40 (4H, m), 0,98 (3H, t, J=7,2 Hz).

Eksempel 27

[lS-[la,2p,3p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(3-nitrofenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyl-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4^-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1^3-triol

a) (lR-trans)-2-(3-nitrofenyl)-cyklopropan, karboksylsyre

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 20, trinn a) ved å anvende 3-nitrostyren.

MS (APCI) 206 (M+H<+>, 100%).

b) (lR-trans)-2-(3-nitrofcnyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat (1:1)

a).

NMR 8H (dVDMSO) 8,06-7,98 (2H, m), 7,62-7,53 (2H, m), 4,00 (2H, s), 2,84-2,77

(1H, m), 2,41-2,34 (1H, m), 1,41-32 (1H, m)„ 1,32-1,23 (1H, m).

c) [3aR-[3aa,4a,6a(lR<*>,2S<*>),6aa]J-6-[7-[2-[(3-nitrofenyl)cykJopropyl]amino-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-ylI-tetraliydro-2,2-dimeryl-4H-cy klopentan-1,3-dioksoI-4-ol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktet i trinn b) og eksempel 24, trinn b).

d) [lS-[lo,2p^p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-I[2-(3-nitrofenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-dJpyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2;t3-triol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn b) ved å anvende produktet i trinn

c).

Smp. 112-114°C.

MS (APCI) 488 (M+H\ 100%).

NMR 6H (dVDMSO) 9,43 (1H, d), 8,08-8,01 (2H, m), 7,70-7,56 (1H, ni), 5,13-4,87

(4H, m), 4,69-4,60 (1H, m), 3,97-3,76 (2H, m), 3,31-3,04 (1H, m), 2,93-2,77 (2H, m), 2,54-2,51 (1H, m), 2,38-2,28 (1H, m), 1,97-1,88 (2H, m), 1,63-1,38 (3H, m), 0,76 (3H, t).

Eksempel 28

[lS-[la,2MP>4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(4-fenoksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l ,2,3-tr iazolo [4,5-d] pyrimidin-3-y l]-cyklopen tan-1,2,3-triol a) (lR-trans)-2-(4-fenoksyfenyl)-cyklopropan, karboksylsyre Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 20, trinn a) ved å anvende l-etenyl-4-fenoksybenzen. b) (1 R-trans)-2-(4-fenoksyfenyl)cykIopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat (1:1)

a) .

c) (1 S-[la,2p,3p,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-{4-fenoksyfenyl)cyklopropyl]aminoj-5-(propyltio>3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2^-triol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 24, trinn f) ved å anvende produktet i trinn

b) og produktet fra eksempel 24, trinn d).

MS (APCI) 534 (M+H<+>, 100%).

NMR 5H (d6-DMSO) 9,35 (1H, d), 7,41-7,35 (2H, m), 7,25-7,22 (2H, m), 7,14-7,09

(1H, m), 6,99-6,94 (4H, m), 5,12-5,11 (1H, m), 4,94-4,91 (2H, m), 4,67-4,64 (1H, m), 3,94-3,92 (1H, m), 3,80 (1H, s), 3,20-3,17 (1H, m), 2,99-2,87 (2H, s), 2,62-2,57 (1H, m), 2,19-2,10 (1H, m), 1,99-1,90 (1H, m), 1,56-1,49 (2H, m), 1,32-1,30 (1H, m), 0,85 (3H, t).

Eksempel 29

[lS-[la,2p^p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(3-fenoksyfenyl)cyklopropyljaminol-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l^,3-triol

a) l-etenyl-3-fenoksybenzen

En suspensjon av trifenylmetylfosfoniumbromid (25,23 g) og kalium-tert-butoksyd (IM

oppløsning i tetrahydrofuran) (75,67 ml) ble omrørt ved 0°C i 0,5 timer. Det ble tilsatt en oppløsning av 3-fenoksy-benzaldehyd (10,0 g) i THF (10 ml) til blandingen og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 4 timer. Ammoniumkloiidoppløsningen ble tilsatt og blandingen med dietyleter. De organiske ekstraktene ble slått sammen, vasket med vann, tørket og konsentrert. Rensning (SiCh, isoheksametylacetat 4:1 som elueringsmiddel), ga undertittelforbindelsen (7,12 g).

NMR 5H (CDC13) 7,778-7,65 (1H, m),7,58-7,41 (1H, m), 7,36-7,26 (3H, m), 7,16-7,06

(2H, m), 7,04-7,00 (2H, m), 6,92-6,88 (1H, m), 6,72-6,62 (1H, m), 5,75 (1H, d), 5,27 (1H, m). b) (lR-trans)-2-(3-fenoksyfenyl)cyklopropan, karboksylsyre Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 20, trinn a) ved å anvende produktet fra trinn

a) .

MS (APCI) 253 (M+H\ 100%).

c) (lR-trans)-2-(3-fenoksyfenyl)cyklopropanamin, (R-(R',R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat (1:1)

b) .

NMR SH (dVDMSO) 7,42-7,36 (2H, m), 7,31-7,25 (1H, m), 7,16-7,11 (1H, m), 7,00-6,96 (2H, m), 6,90-6,88 (1H, m), 6,81-6,77 (2H, m), 3,94 (2H, s), 2,71-2,66 (1H, m), 2,14-2,11 (1H, m), 1,26-1,20 (1H, m), 1,15-1,11 (1H, m).

d) [lS-[la,2p,3p,4a(lS%2R*)]]-4-[7-[[2K3-fenoksyfenyl)cyklopropyl]aminoj-5-(propyltio)-3H>l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l^^-triol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 24, trinn f) ved å anvende produktet fra trinn

c) og produktet fra eksempel 24, trinn d).

MS (APCI) 534 (M+FT\ 100%).

NMR 6H (dVDMSO) 9,35 (1H, d), 7,41-7,36 (2H, m), 7,32-7,27 (1H, t), 7,15-7,10 (1H,

m), 7,01-6,95 (3H, m), 6,90 (1H, m), 6,82-6,79 (1H, m), 5,12-5,10 (1H, m), 5,03-5,01 (1H, m), 4,93-4,91 (2H, m), 4,68-4,64 (1H, m), 3,94-3,92 (1H, m), 3,78 (1H, s), 3,20 (1H, m), 2,97-2,85 (2H, m), 2,61-2,57 (1H, m), 2,18-2,13 (1H, m), 1,96-1,92 (1H, m), 1,55-1,47 (2H, m), 1,35-1,32 (1H, m), 0,83 (3H, t).

Eksempel 30

[lS-[la,2p,3p,4a(lS<*>,2R<*>)l]-4-[7-l[2-(3-aminofenyl)cyklopropyl]aminol-5-(propyl-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl|-cyklopentan-l,2r3-triol En suspensjon av 5% palladium-på-trekull (40 mg) og produktet fra eksempel 27, trinn

d) (114 mg) i etanol (10 ml) ble omrørt under et hydrogentrykk på 196 kPa i 20 timer. Blandingen ble filtrert og renset (SiC<2, isoheksamaceton 1:1 som elueringsmiddel), og

man får tittelforbindelsen (71 mg).

Smp. 105-107°C.

MS (APCI) 458 (M+H<+>, 100%).

NMR SH (d6-DMSO) 9,27 (1H, d), 6,91 (1H, t), 6,39-6,29 (3H, m), 5,16-5,07 (1H, m),

5,06-4,88 (5H, m), 4,70-4,59 (1H, m), 3,95-3,90 (1H, m), 3,84-3,75 (1H, m), 3,21-2,83 (3H, m), 2,64-2,53 (1H, m), 2,02-1,87 (2H, m), 1,72-1,11 (4H, m), 0,86 (3H, t).

Eksempel 31

[lS-[1^2a,3p,5p)]-3-[7-(bur}lamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-tirazolo[4,5-djpyriiiu-din-3-yl]-5-(3-hydroksypropoksy)-cyklopentan-l,2-diol

a) N-butyl-(2,4-dimetoksyfenyl)metanamin

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 12, trinn d) ved å

anvende butylamin.

NMR 8H (CDCI3) 0,90 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,33 (2H, sekstett, J=7,2 Hz), 1,48 (2H, m),

2,57 (2H, m), 3,71 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,41-6,46 (2H, m), 7,12(lH,d,J=8,l Hz).

b) (lS-cisH-[7-[N-buryl-[(2,4-dimetoksyfenyl)metyllamino]-5-(propyltio)-3H-l^,3-triazoIo[4,5-d]pyrimidin-3-yI]-2-cykIopenten-l-ol

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 12, trinn e) ved å anvende produktene i trinn a) og eksempel 12, trinn c).

MS (APCI) 499 (M+H4,100%).

c) [3aR-{3aa,4a,6a,6aa)I-6-I7-[N-butyI-[(2,4-dimetoksyfenyl)metyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimet>'l-4H-cyk!openta-l,3-dioksol-4-ol

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 15, trinn c) ved å anvende produktet i trinn b).

MS (APCI) 573 (M+H<4>,100%).

d) [3aS-(3aa,4a,6a,6aa)J-N-butyI-N-[2,4-(dimetoksyfenyl)meryl]-3-[[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yI)oksy]-2,2-dimetyI-4H-cyklopenta-l,3-dioksoI-4-yI]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazoIo[4,5-dlpyrimidin-7-amin

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 13, trinn a) ved å anvende produktet i trinn c) og 2-(3-brompropoksy)-2H-tetrahydropyran bortsett fra at omsetningen fikk forløpe i 18 timer ved tilbakeløpstemperatur.

MS (APCI) 715 (M+H<+>, 100%).

e) |lS-(la,2a,3p,5p)]-3-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazoloI4,5-d]pyri-midin-3-yI]-5-(3-hydroksypropoksy)-cykIopentan-l,2-dioI

Tittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 2, trinn b) ved å anvende produktet i trinn d).

MS (APCI) 441 (M+H<4>,100%).

NMR 5H (dVDMSO) 0,91 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,99 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,34 (2H, sekstett,

J=7,2 Hz), 1,58-1,74 (6H, m), 2,02 (1H, m), 2,62 (1H, m),<*>3,08 (2H, m), 3,44-3,56 (6H, m), 3,70 (1H, m), 3,91 (1H, m), 4,40 (1H, t, J=5,l Hz), 4,54-4,59 (1H, m), 4,95 (1H, q, J=9,0 Hz), 5,03 (1H, d, J=3,9 Hz), 5,10 (1H, d, J=6,3 Hz), 8,97 og 8,60 (1H, t, J=5,4 Hz).

Eksempel 32

[lS-[la,2ov3|3,5P(lS<*>,2R<*>)]]-3-(2-hydroksyetoksy)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)-amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2-diol

a) N-[2,4-(dimetoksyfenyl)metyll-N-(2-fenylcyklopropyl)-3-[[3aS-[3aa,4a-(lS<*>,2R<*>),6a,6aa}]-[[I(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]etyl]oksy]-2,2-dimet>1-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-yl]-5-(propyltio)-3U-l,23-triazolo[4,5-d]pyri-midin-7-amin

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 31, trinn d) ved å anvende produktet i eksempel 23, trinn a) og 2-(2-brometoksy)-2H-tetrahydropyran (fremstilt etter fremgangsmåten av K.F. Bemady et al., J. Org. Chem., 1979,44,1438).

MS (APCI) 761 (M+H<4>,100%).

b) IlS-[la,2a,3|3,5p(lS*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetoksy)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)-amino]-5-(propyltio)-3H-l^,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2-diol

Tittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 2, trinn b) ved å anvende produktet i trinn a).

MS (APCI) 487 (M+H<4>,100%).

NMR 8H (de-DMSO) 9,36 (1H, d, 4,0Hz), 7,31-7,27 (2H, m), 7,20-7,16 (3H, m), 5,13

(1H, d, J=6,4 Hz), 5,06 (1H, d, J=4,0 Hz), 4,97 (1H, q, J=9,2 Hz), 4,63-4,55 (2H, m), 3,94 (1H, br), 3,75 (1H, m), 3,52-3,47 (4H, m), 3,21 (1H, m), 2,96-2,93 (1H, m), 2,85-2,82 (1H, m), 2,58-2,70 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,03 (1H, m), 1,54-1,46 (3H, m), 1,36-1,31 (1H, m), 0,80 (3H, t, J=7,6 Hz).

Eksempel 33

[lS-[la,2a,3p,5P(lS*,2R*)]]-3-(hydrok$ymetyl)-5-[7-[[2-(4-metoksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4^-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR<*>,2S<*>),6aa]-tetrahydro-6-[7-[[2-(4-metoksyfenyl)cyklopropy 1] amino] -5-{p ropy ltio)-3H-l ,2,3-tr iazolo [4,5-d] py rimidin-3-yl]-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktet i eksempel 20, trinn b).

MS (APCI) 527 (M+H<+>, 100%).

b) [lS-[Ia,2ov5p,5|3(lS*,2R*)]I-3-(hydroksymeryI)-5-[7-[[2-(4-metoksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklo-pentan-l,2-diol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn b) ved å anvende produktet i trinn a).

MS (APCI) 487 (M+H<4>,100%).

NMR 8H (de-DMSO) 9,28 (1H, d), 7,14 (4H, d), 6,85 (2H, d), 5,00-4,95 (2H, m), 4,75-4,68 (2H, m), 4,47-4,40 (1H, m), 3,88 (1H, q), 3,73 (3H, s), 3,50-3,40 (2H, m), 3,13-2,80 (3H, m), 2,27-2,02 (3H, m), 1,90-1,77 (1H, m), 1,60-1,40 (3H, m), 1,28-1,20 (1H, m), 0,85 (3H, t).

Eksempel 34

[lR-[la,2a,3b(lR*,2S*),5b]l-3-[7-[|(2-(4-klorfenyl)cyklopropyl]ammo]-5-(propyl-tio)-3H-l^,3-triazolo[4^-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklopentan-l,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR*^S*),6aa]-6-[7-[[2-(4-klorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2r3-triazolo[4,5-d]pyrimidiii-3-yl]-tetrabydro-2,2-dimeryl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktet i eksempel 22, trinn b) og 1,4-dioksan som oppløsningsmiddel.

MS (APCI) 531 (M+H4,100%).

NMR 5H (CDCI3) 7,31-7,13 (4H, m), 5,28-5,15 (2H, m), 4,72-4,69 (1H, m), 3,82-3,65

(2H, t), 3,06-3,01 (2H, m), 2,62-2,45 (2H, m), 2,45-2,28 (1H, m), 2,21-2,07 (1H, m), 2,01-2,00 (1H, m), 1,68-1,60 (1H, m), 1,58 (2H, s), 1,40-1,35 (2H, m), 1,33 (3H, s), 0,94 (3H, t).

b)[lR-[la,2a,3b(lR<*>,2S<*>),5b]]-3-I7-[[(2-(4-klorfenyl)cyklopropyl)]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyirmidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklo-pentan-l,2-diol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn b) ved å anvende produktet i trinn b).

MS (APCI) 491 (M+H<+>, 100%).

NMR 8H (d6-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,35-7,21 (4H, dd), 5,00-4,95 (2H, m), 4,73-4,70

(2H, m), 4,43-4,40 (1H, m), 3,88-3,87 (1H, m), 3,45 (2H, m), 3,15-3,05 (1H, m), 3,00-2,80 (2H, m), 2,27-2,00 (1H, m), 2,17-2,00 (2H, m), 1,90-1,80 (1H, m), 1,60-1,40 (4H, m), 1,40-1,30 (1H, m), 0,82 (3H, t).

Eksempel 35

[lR-[la,2a,3P(lS<*>,2R<*>),5p]]-3-[7-[[2-(3-klorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyl-tio)-3H-l,2^-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklopentan-l,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR<*>,2S<*>),6aa]]-6-[7-[[2-(3-klorfenyl)cyklopropyl]amino]-S-(propyltio)-3H-l,2r3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l^-dioksol-4-metanol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktet i eksempel 26, trinn d) og 1,4-dioksan som oppløsningsmiddel.

MS (APCI) 531 (M+H<4>,100%).

b) [1R-[1 o,2a,3P(lS*,2R*),5|5]]-3-[7-[[2-(3-klorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazoIo[4,5-d]pyrimidin-3-yIl-5-(hydroksymetyI)-cyklo-pentan-l,2-diol

MS (APCI) 491 (M+H4,100%).

NMR 8H (dVDMSO) 9,34 (1H, d), 7,28-7,10 (4H, m), 5,05-4,93 (2H, m), 4,78-4,71

(2H, m), 4,48-4,40 (1H, m), 3,86-3,80 (1H, m), 4,50-4,40 (2H, m), 3,24-3,18 lm 3,00-2,80 (2H, m), 2,34-2,21 lm 2,20-2,00 (2H, m), 1,90-1,80 lm 1,60-1,38 (4H, m), 0,82 (3H, t).

Eksempel 36

[lS-[la,2a,3p,5P(lS<*>,2R<*>)l]-3-(metoksymetyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-l^,3-tria2olo[4,5-d]pyrimidiii-3-yl)-cyklopentan-l,2-diol

a) l3aR-l3aa,4a,6a(lR<*>,2S<*>),6aa]-6-[7-[(2,4-dimetoksyfenyl)met>l-(2-fenylcyklo-propyl)aniino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4^-d]pyrimidm-3-yl]-tetraliydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktet i eksempel 12, trinn d).

MS (APCI) 647 (M+H<+>, 100%).

b) 13aS-[3aa,4a(lS<*>,2R<*>),6a,6aa)l-N-[(2,4-dimetoksyfcnyl)met\l]-3-[6-(metoksy-metyl)-2,2-dimetyl-tetrabydro-4H-cykIopenta-lr3-dioksolan-4-yl]-N-(2-fenyl-cyklopropyl)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin Natriumhydrid (31 mg, 60% i olje) ble tilsatt til en oppløsning av produktet fra trinn a)

(0,26 g) og metyliodid (0,15 ml) i N,N-dimetylformamid (1,5 ml) og den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer. Det ble tilsatt vann og blandingen ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktene vasket med vann, tørket, konsentrert og renset (Si02, etyl-isoheksan.aceton, 4:1 som elueringsmiddel), og man får undertittelforbindelsen (0,12 g).

MS (APCI) 661 (M+H<4>,100%).

c) [1 S-[la,2a,3p\5P(lS*,2R*)]]-3-(metoksymetyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)-amino]-S-(propyItio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2-diol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 2, trinn b) ved å anvende produktet i trinn b).

Smp. 149-150°C.

MS (APCI) 471 (M+H<4>,100%).

NMR 8H (dVDMSO) 9,33 (1H, d), 7,20 (5H, m), 5,02 (1H, m)„ 4,81 (1H, m), 4,41 (1H,

m), 3,85 (1H, m), 3,40 (2H, m), 3,28 (3H, m), 3,20 (1H, m), 2,90 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,13 (1H, m), 1,86 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,49-1,32 (2H, m), 0,83 (3H, t, 3=7 Hz).

Eksempel 37

[lS-[lct,2a,3p,5p(lS<*>,2R<*>)]]-3-{liydroksymetyl)-5-[5-(metyltio)-7-[(2-fenylcyklo-propyl)amino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yI]-cyklopentan-l,2-diol

a) [lS-[la,2a,3p,5P(lS*,2R*)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)-aniino]-5-(propylsulfonyl)-3H-l,2^-triazolo[4,S-dJpyrimidin-3-yl]-cyklopeiitan-M-diol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 4, trinn a) ved å anvende produktet i eksempel 1, trinn b).

MS (APCI) 489 (M+H<+>, 100%).

b) [lS-[la,2a,3p,5p(lS*,2R*)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[5-(metyltio)-7-[(2-fenylcyklo-propyl)amino]-3H-l,2,3-triazolo[4^-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l^-diol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 17, trinn b) ved å anvende produktet i trinn

a).

MS (APCI) 429 (M+H4,100%).

NMR 8H (dVDMSO) 9,33 (1H, d), 7,31-7,15 (5H, m), 5,03-4,97 (2H, m), 4,74-4,71

(2H, m), 4,47-4,40 (1H, m), 3,91-3,878 (1H, m), 3,51-3,46 (2H, m), 3,19-3,18 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,29-2,24 (1H, m), 2,14-2,10 (2H, m), 1,92-1,80 (1H, m), 1,51-1,47 (1H, m), 1,35-1,32 (1H, m).

Eksempel 38

IlS-[la,2a,3(3,5P(lS<*>v2R<*>)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[{2-fenylcyklopropyl)amino]-5-[(l-metyletyl)tio]-3H-l,2,3-triazolo[4,S-d]pyrimidin-3-yl]-cykIopentan-l,2-diol Tittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 4, trinn b) ved å anvende produktet i eksempel 37, trinn a) og 1-metyletantiol.

MS (APCI) 457 (M+H<*>, 100%).

NMR SH (dVDMSO) 9,35 (1H, s), 7,26-7,18 (5H, m), 5,00-4,97 (2H, m), 4,72 (2H, s),

4,41 (1H, s), 3,87 (1H, s), 3,60-3,64 (1H, m), 3,47 (2H, s), 3,17 (1H, s), 2,23-2,27 (1H, m), 2,09 (2H, s), 1,83-1,85 (1H, m), 1,53-1,55 (1H, m), 1,23-1,36 (1H, m), 1,15 (3H, d), 1,09 (3H, d).

Eksempel 39

[lS-[lc^2a,3p,5p(lS<*>,2R<*>)l]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-I(2-fenylcyklopropyl)aiiiino]-5-(prop-2-enyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4^-d]pyrimidin-3-yl]-cykIopentan-l,2-diol

a) [lS-[lc^2a,3p,5P(lS<*>,2R<*>)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)-aim^o]-5-(prop-2-enyltio)-3H-l,2^-triazolo[4,5-d)pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol

Tittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 4, trinn b) ved å anvende produktet i eksempel 37, trinn a) og 2-propen-l-tiol.

MS (APCI) 455 (M+H<+>, 100%).

NMR 8H (d6-DMSO) 9,00 (1H, s), 7,30-7,16 (5H, m), 5,95-5,80 (1H, m), 5,22 (1H, d),

5,04-4,98 (2H, m), 4,67 (1H, d), 4,47-4,38 (3H, m), 3,91 (1H, q), 3,75-3,65 (2H, m), 3,55-3,48 (2H, m), 2,30-2,12 (3H, m), 1,93-1,86 (1H, m), 1,50-1,45 (1H, m), 1,34-1,28 (1H, m).

Eksempel 40

[lS-[la,2a,3p,5p(lS<*>,2R<*>)]]-3-(hydroksymetyl>-5-[5-(4-metylfenyltio)-7-[(2-fenyl-cyklopropyl)amino]-3H-l^^-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2-diol Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 4, trinn b) ved å anvende produktet i eksempel 37, trinn a) og p-tiokresol.

MS (APCI) 505 (M+H<4>,100%).

NMR 8H (de-DMSO) 9.28 (1H, d), 7,48-7,44 (2H, m), 7,32-7,11 (7H, m), 4,94-4,88

(2H, m), 4,64-4,60 (2H, m), 4,32-4,27 (1H, m), 3,30-3,20 (2H, m), 3,13-3,10 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,22-2,15 (2H, m), 2,02-1,98 (1H, m), 1,70-1,60 (1H, m), 1,42-1,38 (1H, m), 1,20-1,15 (1H, m).

Eksempel 41

[lS-[la,2a,3p,5P(lS<*>,2R<*>)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[[2-(4-metylfenyl)cyklopropyl]aimnoJ-5-(propyItio)-3H-l,2,3-triazoIo[4,5-dIpyriiiudm-3-yI]-cyklopentan-1,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR<*>^S<*>),6aa]-tctrahydro-2,2-dimetyl-6-[7-[[2-(4-metylfenyl)-cyklopropyl]amino-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazolo[4,5-d]pyrimidiii-3-yl]-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-metanol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktet i eksempel 21, trinn b) og 1,4-dioksan som oppløsningsmiddel.

MS (APCI) 511 (M+H<4>,100%).

b) [lS-[lc^2o^3p^P(lS*,2R*)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[[2-(4-metylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2^3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklo-pentan-l,2-diol

MS (APCI) 471 (M+H<4>,100%).

NMR 8H (d6-DMSO) 9,30 (1H, d), 7,09 (4H, s), 5,03-4,92 (2H, m), 4,71 (2H, s), 4,42-4,36 (1H, m), 3,84 (1H, s), 3,56-3,41 (2H, m), 3,20-3,10 (1H, m), 3,00-2.80 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,25-2,20 (1H, m), 2,15-2,05 (2H, m), 1,89-1.81 (1H, m), 1,60-1,40 (3H, m), 1,28 (1H, dd), 0,84 (3H, t).

Eksempel 42

[lS-[la,2a,3p,(R<*>),5P(lS<*>,2R<*>)]]-3-(l-hydroksyeryl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)-amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazoloI4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2-diol Natriumborhydrid (0,50 g) ble tilsatt til en oppløsning av produktet i eksempel 8 (2,10 g) i metanol (100 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time og deretter helt ned på vann (300 ml). Blandingen ble ekstrahert med dietyleter, vasket med vann, tørket og konsentrert.

Rensning (HPLC, Chiralpak AD, isoheksan:etanol 8:2 som elueringsmiddel) ga tittelforbindelsen (0,16 g). Sekundær alkohol stereokjemi, bestemt etter fremgangsmåten til B. Trost et al., J. Org. Chem., 1986, 51,2370.

MS (APCI) 471 (M+H<4>,100%).

NMR 8H (dVDMSO) 9,31 (1H, d), 7,31-7,15 (5H, m), 4,91 (2H, m), 4,62 (1H, d), 4,57

(1H, d), 4,37 (1H, m), 3,84 (1H, m), 3,74 (1H, m), 3,18 (1H, m), 2,96-2.81 (2H, m), 2,11 (3H, m), 1,96 (1H, m), 1,54 (3H, m), 1,35 (1H, m), 1,01 (3H,d), 0,79 (3H,t).

Eksempel 43

[lS-[la,2o,3p,(S<*>),5P(lS<*>,2R<*>)l]-3-(l-hydroksyetyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)-amino]-5-(propyltio)-3H-l,2^-tirazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopeiitan-l^-diol Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 42, ytterligere eluering (HPLC, Chiralpak AD, isoheksanietanol, 8:2) ga tittelforbindelsen (0,18 g). Sekundær alkohol stereokjemi, bestemt etter fremgangsmåten til B. Trost et al., J. Org. Chem., 1986, 51, 2370.

MS (APCI) 471 (M+H<4>,100%).

NMR 8H (d6-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,30-7,16 (5H, m), 4,95 (2H, m), 4,68 (1H, m), 4,62

(1H, d), 4,37 (1H, m), 4,02 (1H, m), 3,62 (1H, m), 3,21 (1H, m), 2,96-2.82 (2H, m), 2,13 (2H, m), 1,89 (2H, m), 1,48 (3H, m), 1,33 (1H, m), 1,15 (3H,d), 0,82 (3H,t).

Eksempel 44

[lR-[lct,2a^p(lR<*>,2S<*>)^P]]-3-[5-(eryltio)-7-[[2-fenylcyklopropyl]amino]-3H-U,3-tr iazolo [4,5-d] py r imidin-3-y 1] -5-(h ydroksy mety l)-cy klopentan-l ,2-dioI

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR*^S*),6aa]-6-[5-(etyltio)-7-[[2-fenylcyklopropyl]aimiio]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 4, trinn b) ved å anvende produktet i eksempel 37, trinn a) og etantiol.

MS (APCI) 483 (M+H<4>,100%).

b) [lR-[la,2a,3P(lR*,2S*),5P]]-3-(5-(etyltio)-7-[[2-fenylcyklopropyl]amino]-3H-l,2^-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklopentan-l,2-diol

a).

MS (APCI) 443 (M+H<+>, 100%).

NMR SH (d6-DMSO) 9.34 (1H, d), 7,31-7,15 (5H, m), 5,01-4,97 (2H, m), 4,73-4,70

(2H, m), 4,45-4,41 (1H, m), 3,88 (1H, q), 3,51-3,45 (2H, m), 3,21-3,17 (1H, m), 2,90-2,86 (2H, m), 2,28-2,23 (1H, m), 2,11-2,08 (2H, m), 1,90-1,82 (1H, m), 1,54-1,51 (1H, m), 1,35-1,30 (1H, m), 1,09 (3H, t).

Eksempel 45

[lR-[lo,2a,3p(lR*,2S*),5p]]-3-[7-^

(propyltio)-3H-l,2^-triazolo[4,5-d]pyriniidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklo-pentan-l,2-diol a) (lR-trans)-2øI(M'-bifenyl)-4-yl]cyklopropan, karboksylsyre Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 20, trinn a) ved å anvende I-etenyI-4-feny-benzen.

NMR 5H (CDC13) 7,50-7,30 (7H, m), 7,19 (2H, d), 2,70-2,60 (1H, m), 1,99-1,93 (1H,

m), 1,75-1,68 (1H, m), 1,47-1,41 (1H, m).

b) (lR-trans)-2-[(l,l'-bifenyI)-4-yI]cykIopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat (1:1)

a).

MS (APCI) 210 (M+H<*>, 100%).

c) [3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa]-6-[7-[[2-[(l,1 '-bifenyl)-4-yl]cyklopropyl]-amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktet i trinn b) og 1,4-dioksan som oppløsning.

MS (APCI) 573 (M+H4,100%).

d) [1R-[1 a,2a,3p(l<R>*,2<S>*),5piI-3-[7-[[2-KM '-bifen<y>I)-4-yl]c<y>kloroyIIamiiioI-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklo-pentan-l,2-diol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn b) ved å anvende produktet i trinn c).

MS (APCI) 433 (M+H<4>,100%).

NMR 8H (de-DMSO) 9,38 (1H, d), 7,64 (2H, d), 7,59 (2H, d), 7,46 (2H, t), 7,33 (1H, t),

7,27 (2H, d), 5,10-5,00 (2H, m), 4,78 (2H, s), 4,47-4,40 (1H, m), 3,92-3,83 (1H, m), 3,50-3,40 (2H, m), 3,27-3,20 (IH, m), 3,00-2,80 (2H, m), 2,35-2,04 (3H, m), 1,89-1,80 (1H, m), 1,70-1,39 (4H, m), 0,79 (3H, t).

Eksempel 46

[lR-(la,2a3P,5P)]-3-[7-(but>'Iamino)-5-(cykIopeDt>ltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yll-5-(hydroksymetyl)-cyklopentan-l,2-diol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 4, trinn b) ved å anvende produktet i eksempel 4, trinn a) og cyklopentantiol, etterfulgt av fremgangsmåten i eksempel 2, trinn b).

Smp. 187-88°C.

MS (APCI) 437 (M+H<4>,100%).

NMR 8H (dVDMSO) 8,96 (1H, t), 4,98-4,96 (2H, dd), 4,73-4,69 (2H, m), 4,46-4,39

(1H, m), 3,90-3,85 (1H, m), 3,47 (1H, br s), 3,52-3,43 (4H, m), 2,25-1,28 (17H, m), 0,91 (3H,t).

Eksempel 47

[lS-[la,2a,3p,5P(lS*,2R*)II-3-(hydroksymety[)-5-[7-[(2-fenylcykIopropyI)ammoI-S-^ttrifluormetylVfenyltiol-SH-l^^-triazolo^jS-dlpyrimidin-S-yll-cyklopentan-1,2-diol

Tittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 4, trinn b) ved å anvende produktet i eksempel 37, trinn a) og 4-(trifluormetyl)tiofenol.

Smp. 100-102°C.

MS (APCI) 559 (M+H<4>,100%).

NMR 8H (dVDMSO) 9,44 (1H, d), 7,83 (2H, d), 7,61 (2H, d), 7,29-7,08 (5H, m), 4,90

(2H, m), 4,62 (2H, m), 4,32 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,39-3,27 (2H, m), 3,06 (1H, m), 2,21 (2H, m), 2,01 (1H, m), 1,72 (1H, m), 1,40 (1H, m), 1,19 (lH,m).

Eksempel 48

[lS-[la,2a,3p^P(lS<A>,2R<*>)]]-3-(bydroksymetyl)-5-[7-[[2-(4-fenoksyfenyl)cyklopropyl]ammo]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol

a) [lRKlct^a^p,5p)]-3-[7-ldor-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-dlpyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklopentan-l,2-diol

En oppløsning av [3aR-(aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-klor-5-(propyltio)-3H [4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahyd^o-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-di (0,50 g) i acetonitril (20 ml) ble omrørt med Dowex® 50WX8-200 (rf-form) ionebytte-harpiks (0,49 g) ved 60°C i 7 timer og deretter ved værelsestemperatur natten over. Harpiksen ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert. Urenset produkt ble renset ved kromatografi (SiC<2, etylacetat som elueringsmiddel), og man får undertittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (0,31 g).

MS (APCI) 360 (M+H<4>,100%).

b) [lS-[la,2a,3p,5p(lS*,2R*)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[[2-(4-fenoksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazolo[4^-d]pyrimidin-3-yl]-cyklo-pentan-l,2-diol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktene i trinn

a) og eksempel 28, trinn b) og acetonitril som oppløsningsmiddel.

MS (APCI) 549 (M+H<4>,100%).

NMR 5H (de-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,42-7,34 (2H, m), 7,27-7,17 (2H, m), 7,12 (1H, t),

7,01-6,92 (4H, m), 5,06-4,95 (2H, m), 4,75-4,68 (2H, m), 4,48-4,38 (1H, m), 3,91-3,85 (1H, m), 3,56-3,40 (2H, m), 3,21-3,13 (1H, m), 3,05-2,83 (2H, m), 2,32-2,19 (1H, m), 2,18-2,03 (2H, m), 1,91-1,79 (1H, m), 1,61-1,46 (3H, m), 1,36-1,26 (1H, m), 0,85 (3H, t).

Eksempel 49

[lR-[1^2a^p(lS<*>,2R<*>),5p]]-3-[7-[(2-(2-ldorfenyl)cyldopropyl]aiiiiiiol-5-(propyl-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyriim^iD-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklopeiitan-l,2-diol

a) (lR-trans)-2-(2-klorfenyl)-cyklopropan, karboksylsyre

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 20, trinn a) ved å anvende 2-klor-l-etenyl-benzen.

MS (APCI) 195 (M-H, 100%).

b) (lR-trans)-2-(2-klorfenyl)cyklopropanamin, [R-(R',R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat (1:1)

a).

MS (APCI) 166 (M+H<+>, 100%).

c) [lR-[la,2c^3P(lS<*>,2R<*>),5p]]-3-[7-[[2-(2-klorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l ,2,3-triazolo [4,5-d] py rimi din-3-yl]-5-(hy droksy metyl)-cy klo-pentan-l,2-diol

MS (APCI) 471 (M+H<+>, 100%).

NMR 8H (dVDMSO) 9,38 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,30-7,22 (3H, m), 5,03-4,95 (2H, m),

4,75-4,70 (2H, m), 4,45-4,38 (1H, m), 3,91-3,82 (1H, m), 3,52-3,40 (2H, m), 3,00-2,80 (2H, m), 2,60-2,40 (3H, m), 2,13-2,02 (1H, m), 1,93-1,81 (1H, m), 1,70-1,35 (4H, m), 0,80 (3H, t).

Eksempel 50

[lS-[la,2a,3p,5P(lS<*>,2R<*>)]J-3-(2-hydroksyetoksymeryl)-5-I7-[(2-fenylcyklo-propyI)aminoJ-5-(propyltio)OH-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR<*>,2S<*>),6aa]-N-[(2,4-dimetoksyfenyI)metyl]-3-[6-[[2-[(l,l-dimety letyl)dimety lsilyl] oksy ] etoksy metyl]-terrahydro-2^-dimeryl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-yl]-N-(2-fenylcyklopropyl)-5-(propyltio)-3H-l,293-triazolo-[4,5-d] pyrimidin-7-amin

Natriiimhydrid (35 mg, 60% dispersjon i olje) og (2-brometoksy)-tert-butyldimetylsilan (0,2 ml) ble tilsatt til en oppløsning av produktet fra eksempel 36, trinn b) (333 mg) i toluen (3 ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 65°C i 6 timer, deretter ved 100°C i 16 timer. Det ble tilsatt ytterligere natriumhydrid (35 mg) og silan (0,2 ml) og blandingen ble oppvarmet i 6 timer. Ammoniumkloridoppløsningen ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble tørket, konsentrert og renset (SiC*2, bensin:etyl 2:1 og bensimetylacetat 4:1 som elueringsmiddel), og man får undertittelforbindelsen (77 mg).

NMR 8H (CDC13) 7,27-7,12 (6H, m), 6,40-6,28 (2H, m), 5,37-5,17 (3H, m), 3,79 (1H,

m), 3,78-3,73 (5H, m), 3,6-3,51 (7H, m), 3,1-2,95 (2H, m), 2,6-2,1 (2H, m), 1,68-1,61 (2H, m), 1,59-1,57 (6H, m), 1,48-1,41 (1H, m), 1,30-1,21 (5H, m), 0,94 (3H, t), 0,86 (9H, s), 0,06 (6H, s).

b) |lS-[la,2aT3p,5P(lS*f2R*)]]-3-(2-hydroksyctoksymet}l)-5-[7-|(2-fenylcykl(>-propyl)amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklo-pentan-l,2-diol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 2, trinn b) ved å anvende produktet i trinn a). Rensning (HPLC, Novapak® C18-kolonne, 0,1% vandig ammoniumacetat:acetonitril, isokratisk eluering 35% MeCN i løpet av 30 minutter), gir tittelforbindelsen (33 mg).

MS (APCI) 501 (M+H<+>, 100%).

NMR 8H (dVDMSO) 9,35 (1H, s), 7,38-7,05 (5H, m), 5,09-4,92 (2H, m), 4,81 (1H, d),

4,63-4,54 (1H, m), 4,47-4,38 (1H, m), 3,90-3,84 (1H, m), 3,6-3,3 (8H, m), 3,24-3,16 (1H, m), 3,01-2,79 (2H, m), 2,35-2,08 (3H, m), 1,90-1,78 (1H, m), 1,56-1,44 (2H, m), 1,37-1,27 (1H, m), 0,80 (3H, t).

Eksempel 51

[lR-[la,2p,3p,4a(lR*,2S*)]]-3-hydroksy-2-metoksy-4-I7-[(2-fenylcyklopropyl)-anuno]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazoIo[4,5-d]pyrimidin-3-yI]-cykIopentanmetanoI

a) [lR-[la,2a,3b)(lR*,2S*),5b]]-3-[7-[N-(2,4-dimetoksyfenyl)meryl)-(2-fenylcyklo-propyl)amino]-5-(propyltio)-3H-l^,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklopentaii-l,2-diol

En oppløsning av produktet fra eksempel 36, trinn a) (1,39 g) i tri fluor eddiksyre (1,5 ml)/metanol (15 ml) ble omrørt i 2 dager. Etylacetat ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Det ble tilsatt natriumhydrogenkarbonatoppløsning og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble tørket, konsentrert og renset (SiC<2, bensimaceton 1:1 som elueringsmiddel), og man får undertittelforbindelsen (1,11

g)<.>

MS (APCI) 607 (M+H<4>,100%).

b) [lS-[la,2a,3p,5p(lS*^R*)]]-5-[7-[N-(2,4-dimetoksyfenylmetyl)-[(2-fenylcyklo-propyl)amino]]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4^-d]pyrimidin-3-yl]-3-[[[(l,l-dimetyletyl)difenylsilyl]oksy]metyl]-cyklopentan-l,2-diol

En oppløsning av produktet fra trinn a) (1,11 g), imidazol (417 mg) og tert-butylklor-difenylsilan (0,75 ml) i tørr DMF (4 ml) ble omrørt i 18 timer. Det ble tilsatt vann og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble tørket, konsentrert og renset (SiC<2, bensin:aceton 3:1 som elueringsmiddel), og man får undertittelforbindelsen (1,16 g).

NMR 8H (CDC13) 7,70-7,04 (16H, m), 6,44-6,30 (2H, m), 5,83-5,63 (2H, m), 5,45-5,31

(1H, m), 5,04-4,78 (1H, m), 4,50-4,40 (1H, m), 4,32-4,27 (1H, m), 3,86-3,52 (8H, m), 3,13-2,63 (4H, m), 2,53-2,17 (3H, m), 1,79-1,40 (4H, m), 1,01 (9H,s), 0,97 (3H,t).

c) [lS-[lc^2c^3p,5p(lS<*>,2R<*>)ll-5-[7-[N-(2,4-dimetoksyfenylmetyl)-[(2-fenylcyklo-propyl)amino]]-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazolo[4,5-d]pyrimidm-3-yl]-3-[[[(l,l-dimetyleryl)difenylsilyl]oksy]metyl]-2-metoksy-cyklopentanol

Natriumhydrid (65,3 mg) ble tilsatt til en oppløsning av diolen fra trinn b) (1,23 g) og blandingen ble omrørt i 4 timer. Ammoniumkloridoppløsningen ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble tørket, konsentrert og renset (Si02, bensin:aceton 4:1 og bensin:etylacetat 2:1 som elueringsmidler), og man får undertittelforbindelsen (676 mg) som en 1:2,5-blanding med den regioisomere [1R-[laJ2a,3p,5p(lR*,2S*)]]-3-[7-|>J-(2,4-dimetoksyfenylmetyl)-(2-fenylcyklopropyl)-airnno]]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazo^ difenylsilyl]oksy]metyl]-2-metoksycyklopentanolforbindelse.

NMR 8H (CDCI3) 7,5-7,0 (16H, m), 6,43-6,31 (2H, m), 5,84-4,60 (4H, m), 4,35-4,27

(1H, m), 3,82-3,12 (11H, m), 3,15-2,85 (2H, m), 2,64-2,58 (1H, m), 2,53-1,97 (2H, m), 1,77-1,22 (5H, m), 1,01 (9H, s), 0,97 (3H, t).

d) [m-[la,2p3P,4a(lR*,2S*)J]-3-hydroksy-2-metoksy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)-amino]-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-metanol

En oppløsning av blandingen av forbindelser fra trinn c) (676 mg) i trifluoreddiksyre-vann (9:1) (3 ml) ble omrørt i 20 timer. Opp løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten ble oppløst i THF (1 ml) og behandlet med tetrabutylammoniumfluorid i THF (2 ml, lM-oppløsning) og omrørt i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten renset (Si02, bensin:aceton 2:1, diklormetammetanol 29:1 og bensin:etylacetat 1:2 som elueringsmidler), og man får to fraksjoner.

Fraksjon 1, 161 mg, [lR-[la,2p,3p,4a(lR<*>,2S<*>)]]-3-hydroksy-2-metoksy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklo-pentanmetanol.

Fraksjon 2, 330 mg [lR-[la,2p,3p,4a(lR<*>,2S<*>)]]-3-hydroksy-3-metoksy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylrio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrirmdin-3-yl]-cyklo-pentanmetanol; ytterligere renset som i eksempel 52.

Ytterligere rensning av fraksjon 1 (HPLC, Novapak® C18-kolonne, 0,1% vandig ammoniumacetat.acetonitril, isokratisk eluering 45% MeCN i løpet av 40 minutter), ga tittelforbindelsen (58,9 mg).

MS (APCI) 471 (M+H<+>, 100%).

NMR 5H (de-DMSO) 9,33 (1H, bs), 7,34-7,13 (5H, m), 5,10-4,69 (3H, m), 4,60-4,49

(1H, m), 3,68-2,79 (6H, m), 3,37 (3H, s), 2,32-2,07 (3H, m), 1,92-1,80 (1H, m), 1,60-1,47 (3H, m), 1,38-1,28 (1H, m), 0,80 (3H, t).

Eksempel 52

IlR-[la,2p^p,4a(lR<*>,2S<*>)l]-2-hydroksy-3-metoksy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)-amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4^-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentanmetanol Rensning av fraksjon 2 fra eksempel 51 (HPLC, Novapak® CIS-kolonne, 0,1% vandig ammoniumacetat:acetonitril, isokratisk eluering 45% MeCN i løpet av 40 minutter), ga tittelforbindelsen (133,5 mg).

MS (APCI) 471 (M+H*, 100%).

NMR 8H (d6-DMSO) 9,35 (1H, s), 7,34-7,13 (5H, m), 5,14 (1H, q), 4,79 (1H, s), 4,23-4,05 (2H, m), 3,57-3,25 (5H, m), 3,25-3,18 (1H, m), 3,04-2,79 (2H, m), 2,37-2,06 (3H, m), 1,92-1,80 (1H, m), 1,60-1,47 (3H, m), 1,38-1,28 (1H, m), 0,83 (3H, t).

Eksempel 53

[lS-[la,2o^3p(E),4a(E),5P(lS<*>,2R<*>)]J-3-(3-hydroksy-prop-l-enyl)-5-[7-[(2-fenyl-cyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazoIo[4,5-d]pyrimidm-3-yl]-cyklo-pentan-l,2-diol

a) 3-[[3aR-(aa,4a(E),6a(lR<*>,2S<*>),6aa]]-6-[7-[(cyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-yl]-2-propensyre, metylester

En oppløsning av produktet fra eksempel 1, trinn a), (1,6 g) i dimetylsulfoksyd (15 ml) ble behandlet med pyridin (0,25 g) etterfulgt av trifluoreddiksyre (0,18 g). Til denne blanding ble det tilsatt 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (1,99 g). Etter omrøring i 5 timer ble reaksjonsblandingen behandlet med metyl(trifenylfosforanyliden)acetat (1,72 g) og ble deretter omrørt i ytterligere 18 timer. Blandingen ble helt ned i etylacetat (300 ml) og behandlet med oksalsyre (1,59 g). Etter omrøring i 30 minutter ble blandingen filtrert og etylacetatoppløsningen ble vasket med fortynnet, vandig natriumbikarbonat og deretter med fortynnet, vandig saltoppløsning, før den ble tørket og konsentrert. Rensning (Si02l etylacetat:isoheksan 1:4 som elueringsmiddel), ga undertittelforbindelsen (1,5 g).

MS (APCI) 551 (M+H*, 100%).

b) 3-[[lR-Ila(E),2p^p,4a[lR*,2S*)]]-2,3-dihydro-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)-aminol-S-^ropyltioHH-l^jS-triazolo^S-dJpyrimidin-S-ylJ-cyklopeiirylJ-J-propensyre, metylester

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 2, trinn b) ved å anvende produktet i trinn a).

MS (APCI) 511 (M+H*, 100%).

c) [lS-[loaa,3P(E),5p(S*,2R*)U-3-(3-hydroksyprop-l-enyI)-5-[7-[(2-fenylcyklo-propyl)amino] -5-(propyltio)-3H-l ,2,3-triazolo [4,5-d] py rimidin-3-yl]-cyklo-pentan-l,2-diol

En oppløsning av produktet fra trinn b) (0,7 g) i tetrahydrofuran (25 ml) ved -78°C ble

behandlet med DIBAL-H® (1,5M oppløsning i toluen, 8,2 ml). Blandingen ble deretter omrørt ved 0°C i 1 time før den ble stoppet med metanol (1 ml) og ble deretter helt ned i fortynnet, vandig natriumhydroksyd (50 ml). Denne blandingen ble ekstrahert med etylacetat (200 ml), ekstraktet ble tørket og konsentrert. Rensning (S1O2, etylacetat som elueringsmiddel), ga tittelforbindelsen (0,2 g).

MS (APCI) 483 (M+H<*>, 100%).

NMR 6H (ds-DMSO) 9,34 (1H, d), 7,31-7,15 (5H, m), 5,80-5,70 (1H, m), 5,66-5,58

(1H, m), 5,09 (1H, d), 4,98 (1H, q), 4,88 (1H, d), 4,67 (1H, t), 4,33 (1H, q), 3,93 (2H, t), 3,84 (1H, q), 3,22-3,18 (1H, m), 3,00-2,80 (2H, m), 2,65-2,60 (1H, m), 2,42-2,38 (1H, m), 2,15-2,10 (1H, m), 2,00-1,85 (1H, m), 1,55-1,47 (3H, m), 1,35-1,30 (1H, m), 0,85-0,80 (3H, m).

Eksempel 54

[lS-[la,2o^3p,5p(lS<*>,2R<*>)]]-3-(3-hydroksypropyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)-amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazoIo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2-diol En oppløsning av produktet i eksempel 53, trinn c) (0,2 g) og triisopropylbenzen-sulfonylhydrazid ble oppvarmet ved 70°C i 4 timer. Blandingen ble deretter renset (SiC*2, etylacetat som elueringsmiddel), og man får tittelforbindelsen (0,13 g).

MS (APCI) 485 (M+H<*>, 100%).

NMR 5H (de-DMSO) 9,32 (1H, d), 7,31-7,15 (5H, m), 5,00-4,95 (2H, m), 4,71 (1H, d),

4,42-4,36 (2H, m), 3,73 (1H, q), 3,41 (2H, q), 3,20-3,17 (1H, m), 2,97-2,83 (2H, m), 2,37-2,33 (IH, m), 2,13-2,11 (1H, m), 1,95-1,85 (1H, m), 1,77-1,31 (9H,m), 0,83 (3H,t).

Eksempel 55

l-l[lS-[la,2p,3p,4a(lS*,2R*)]]-2^-dihydroksy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)aminol-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazoloI4^-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentyl]-2-metoksy-etanon

Bortrifluorideterat (1,0 ml) ble tilsatt til en oppløsning av diazoketon, fremstilt som beskrevet i eksempel 8 (0,60 g) i metanol (50 ml), og oppløsningen ble oppvarmet ved 50°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert i etylacetat og ekstraktene vasket med vann, deretter tørket og konsentrert. Rensning ( S1O2, etylacetat:diklormetan 2:3 som elueringsmiddel), ga tittelforbindelsen (0,16 g).

MS (APCI) 499 (M+H<*>, 100%).

NMR 8H (d6-DMSO) 9,36 (1H, d), 7,31-7,16 (5H, m), 5,25 (2H, m), 4,99 (1H, m), 4,30

(1H, m), 4,24 (2H, m), 4,13 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,19 (1H, m), 3,13 (1H, m), 2,96-2,83 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,14 (1H, m), 1,51 (3H, m), 1,34 (lH,m), 0,81 (3H, t).

Eksempel 56

[lS-(la,2a,3p,5P)]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[[(trans)-2-(3,4-metylendioksyfenyl)-cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-dlpyrimidin-3-yl]-cyklo-pentan-l,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a,6aa]-tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[7-[[(trans)-2-(3,4-metylen-dioksyfenyl)cyklopropyl}amino]-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazoloI4^-d]pyri-midin-3-yl]-4-H-cyklopenta-13-dioksoM-metanol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende (trans)-2-(3,4-metylendioksyfenyl)cyklopropanamin, hydroklorid.

MS (APCI) 541 (M+H<*>, 100%).

b) HS-(la,2o^3p^p)]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[|(trans)-2-(3,4-metylendioksyfenyl)-cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4^-d]pyrimidin-3-yl]-cykIo-pentan-l,2-diol

MS (APCI) 501 (M+H<*>, 100%).

NMR 5H (de-DMSO) 9,28 (1H, d), 6,84-6,80 (2H, m), 6,71-6,69 (1H, m), 5,96 (2H, s),

5,01-4,97 (2H, m), 4,73-4,71 (2H, m), 4,44-4,40 (1H, m), 3,87 (1H, q), 3,51-3,44 (2H, m), 3,10-3,07 (1H, m), 3,00-2,90 (2H, m), 2,27-2,23 (1H, m), 2,08-2,05 (2H, m), 1,86-1,83 (1H, m), 1,59-1,53 (2H, m), 1,45-1,42 (1H, m), 1,29-1,24 (1H, m), 0,86 (3H, t).

Eksempel 57

[lS-[la,2a,3p,5P(lS<*>,2R<*>)]]-3-(hydroksymeryl)-5-[7-[[2-(3-metoksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-tria2olo(4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR<*>,2S<*>),6aa]-tetrahydro-6-[7-[[2-(3-metoksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2^-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktet i eksempel 24, trinn e).

MS (APCI) 527 (M+H<+>, 100%).

b) [lS-[la,2a,3p,5p(lS*,2R*)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[[2-(3-metoksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklo-pentan-l,2-diol

En oppløsning av produktet fra trinn b) (0,29 g) i 80% vandig eddiksyre (10 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 1 time. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum og renset ved kromatografi (Si02, metanol:diklormetan, 5:95 som elueringsmiddel), og man får det urensede produktet. Ytterligere rensning (HPLC, Novapak® C18-kolonne, 0,1% vandig ammoniumacetat:acetonitril, isokratisk eluering 45% MeCN i løpet av 15 minutter), ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (0,19 g).

MS (APCI) 487 (M+H<4->, 100%).

NMR SH (d6-DMSO) 9,32 (1H, d), 7,19 (1H, t), 6,78-6,72 (3H, m), 5,04-4,95 (2H, m),

4,75-4,69 (2H, m), 4,47-4,38 (1H, m), 3,91-3,84 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,55-3,41 (2H, m), 3,24-3,17 (1H, m), 3,01-2,92 (1H, m), 2,90-2,81 (1H, m), 2,31-2,19 (1H, m), 2,14-2,04 (2H, m), 1,90-1,79 (1H, m), 1,59-1,45 (3H, m), 1,37-1,30 (1H, m), 0,83 (3H, t).

Eksempel 58

[lS-[lc^a,3p,5p(lS<*>,2R<*>)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[[2-(4-hydroksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrirnidin-3-yl]-cyklopeiitan-1,2-diol

a) (lR-trans)-2-(4-hydroksyfenyl)cyklopropanamin, hydrobromid En oppløsning av den frie basen av produktet fra eksempel 20, trinn b) (300 mg) i 47%

vandig hydrobromsyre (9 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten ble underkastet azeotrop destillasjon med toluen (3 x 30 ml). Resten ble deretter tatt opp i etanol (30 ml) og produktet falt ut ved langsom tilsetning av eter (100 ml), og man får undertittelforbindelsen (290 mg).

NMR 8H (d6-DMSO) 6,98 (2H, m), 6,74 (2H, m), 2,68 (1H, m), 2,23 (1H, m), 1,25

(1H, m), 1,14 (lH,m).

b) [3aR-[3aa,4a,6a(lR<*>,2S<*>),6aa]-tetrahydro-6-[7-[[2-(4-hydroksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazolo[4^-dlpyrimidin-3-yl]-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktet i trinn a) og tetrahydrofuran som oppløsningsmiddel.

MS (APCI) 513 (M+H<*>, 100%).

c) [lS-[la,2a,3p,5p(lS<*>,2R<*>)]]-3-(hydroksymeryl)-5-[7-[[2-(4-liydroksyfenyl)-cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklo-pentan-l,2-diol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 57, trinn b) ved å anvende produktet i trinn

b).

MS (APCI) 473 (M+H*, 100%).

NMR 8H (dVDMSO) 9,25 (1H, d), 7,05 (2H, dd), 6,69 (2H, dd), 6,62 (4H, m), 5,00

(1H, m), 4,41 (1H, m), 3,87 (1H, m), 3,45 (2H, m), 3,05 (1H, m), 2,95 (2H, m), 2,27 (1H, m), 2,06 (2H, m), 1,86 (1H, m), 1,54 (2H, m), 1,39 (lH,m), 1,20 ((lH,m), 0,87 (3H,t).

Eksempel 59

[lS-[la,2a,3p,5P(lS<*>,2R<*>)]]-3-(hydroksymeryl)-5-[7-[[2-(3-metylfenyl)cyklopropyl]amino-5-(propyltio)-3H-l^,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR<*>,2S<*>),6aa]-tetrahydro-6-[7-[[2-3-metylfenyl)cyklopropyl]-amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyirmidiii-3-yl]-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktet i eksempel 25, trinn b).

MS (APCI) 511 (M+H<+>, 100%).

b) [lS-[lc^2a^P,5p(lS*,2R*)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[[2-(3-metylfenyl)cyklopropy 1] amino-5-(propyltio)-3H-l ,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl]-cyklo-pentan-l,2-diol

a).

MS (APCI) 471 (M+H4", 100%).

NMR 8H (dVDMSO) 9,31 (1H, d), 7,17 (1H, t), 7,07-6,93 (3H, m), 5,06-4,94 (2H, m),

4,76-4,68 (2H, m), 4,48-4,38 (1H, m), 3,91-3,81 (1H, m), 3,56-3,40 (2H, m), 3,21-3,13 (1H, m), 3,03-2,81 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,27-2,18 (1H, m), 2,16-2,02 (2H, m), 1,92-1,78 (1H, m)„ 1,60-1,43 (3H, m), 1,37-1,26 (1H, m), 0,84 (3H, t).

Eksempel 60

[lS-[la,2a,3b)5b(lS<*>,2R<*>)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[[2-(3-fenoksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l^,3-triazolo{4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR<*>,2S<*>),6aa]-tetrahydro-2,2-dimetyI-6-[7-[[2-(3-fenoksy-fenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l^,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metyl

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktet i eksempel 29, trinn c).

MS (APCI) 589 (M+H<+>, 100%).

b) [lS-[la,2a,3p,5P(lS*^R*)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[[2-(3-fenoksyfenyl)cykIo-propyl]arnino]-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazolo[4,5-dIpyrirnidin-3-yl]-cyklo-pentan-l,2-dioI

a).

MS (APCI) 549 (M+H<4>,100%).

NMR 8H (dg-DMSO) 9,32 (1H, d), 7,41-7,38 (2H, m), 7,30 (1H, t), 7,01-6,96 (3H, m),

6,95 (1H, s), 6,80 (1H, dd), 5,01-4,96 (2H, m), 4,73-4,70 (2H, m), 4,45-4,38 (1H, m), 3,52-3,45 (2H, m), 3,20-3,18 (1H, m), 3,03-2,81 (2H, m), 2,31-2,22 (1H, m), 2,15-2,06 (2H, m), 1,89-1,91 (1H, m), 1,56-1,49 (3H, m), 1,33-1,30 (1H, m), 0,84 (3H, t).

Eksempel 61

[lR-Ila,2a^p(lR<*>,2S<*>)]]-3-[7-[[2-(4-fluorfenyl)cykIopropyl]amino]-S-(propyltio)-3H-l^,3-tria2olo[4^-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklopentan-l,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR<*>,2S<*>),6aa]-6-l7-[[2-(4-nuorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l^,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-metanol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved & anvende produktet i eksempel 19, trinn i).

MS (APCI) 515 (M+H<4>,100%).

b) [1 R-[la,2a,3p(l R*,2S*),5p]|-3-[7-[[2-(4-fluorfcnyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-S-(hydroksymeryl)-cyklo-pentan-l,2-diol

a).

MS (APCI) 475 (M+H<*>, 100%).

NMR 5H (de-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,29-7,17 (2H, m), 7,17-7,07 (2H, m), 5,05-4,95

(2H, m), 4,76-4,68 (2H, m), 4,48-4,38 (1H, m), 3,92-3,84 (1H, m), 3,55-3,41 (2H, m), 3,18-3,05 (1H, m), 3,01-2,81 (2H, m), 2,31-2,19 (1H, m),

2,18-2,04 (2H, m), 1,91-1,79 (1H, m), 1,58-1,46 (3H, m), 1,36-1,28 (1H, m), 0,83 (3H, t).

Eksempel 62

[lS-[la,2o^3|3,5p(lS*,2R*)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-I[2-(3-iiitrofenyl)cyklopropyl]arnino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR<*>,2S<*>),6aa]-tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[7-[[2-(3-nitrofenyl)-cykIopropyl]amino]-5-(propyldo)-3H-l,2^-triazolo[4,S-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-metanol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktet i eksempel 27, trinn b).

MS (APCI) 542 (M+H<+>, 100%).

b) IlS-[lo^2a,3p,5P(lS*,2R*)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[[2-(3-nitrofenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l^,3-triazoloI4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklopentan-l,2-diol

a).

MS (APCI) 502 (M+H<+>, 100%).

NMR 8H (de-DMSO) 8,10-8,00 (2H, m), 7,71-7,55 (2H, m), 5,06-4,92 (2H, m), 4,82-4,64 (2H, br), 4,47-4,37 (1H, m), 3,91-3,83 (1H, m), 3,55-3,41 (2H, m), 3,28-3,20 lh 2,97-2,72 (2H, m), 2,37-2,17 (2H, m), 2,16-2,03 (1H, m), 1,92-1,77 (1H, m), 1,74-1,60 (1H, m), 1,59-1,39 (3H, m), 0,78 (3H, t).

Eksempel 63

[lR-[la,2a,3p,5p(lR<*>,2S<*>)]]-3-[7-[[2-(3-aminofenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyl-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklopentan-l,2-diol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 30 ved å anvende produktet i eksempel 62.

MS (APCI) 472 (M+r<T>\ 100%).

NMR 5H (d6-DMSO) 6,91 (1H, t), 6,42-6,29 (3H, m), 5,07-4,86 (1H, m), 4,49-4,38

(1H, m), 3,91-3,85 (1H, m), 3,56-3,40 (2H, m), 3,23-3,15 (1H, m), 3,14-

2,84 (2H, m), 2,32-2,18 (1H, m), 2,17-2,05 (1H, m), 2,05-1,96 (1H, m), 1,91-1,78 (1H, m), 1,64-1,50 (2H, m), 1,46-1,36 (1H, m), 1,25-1,13 (1H, m), 0,87 (3H, t).

Eksempel 64

[lS-[la,2p3p,4a(lS<*>^R<*>)]]-4-[7-[[2-(3,5-dimetoksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2r3-triazolo[4,5-d]pyrimidiii-3-yl]-cyklopeiitaii-l,2,3-triol

a) 3-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-propensyre

Til en oppløsning av 3,5-dimetoksybenzaldehyd (12,5 g) i pyridin (20 ml) ble det tilsatt

malonsyre (8,61 g) og piperidin (1 ml). Den resulterende oppløsningen ble oppvarmet ved 100°C i 16 timer, avkjølt til værelsestemperatur, helt ned på is og surgjort ved anvendelse av kons. HC1. Den resulterende utfelning ble tatt vare på, ekstrahert i en natriumbikarbonatoppløsning og vasket med isoheksan. Den vandige fasen ble surgjort ved anvendelse av kons. HC1, og man får en hvit utfelning som ble filtrert fra, vasket med vann og tørket, og man får undertittelforbindelsen (11,07 g).

MS (APCI) 207 (M+H\ 100%).

b) [3aS-[l(E)^aa,6a,7apjJ-l-[3-(3,5-dimetoksyfenyl)-l-okso-2-propenyll-heksa-hydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn f) ved å anvende produktet fra trinn a).

MS (APCI) 406 (M+H<+>, 100%).

c) [3aS-[l(lS<*>,2S<*>),3aa,6a,7ab]J-l-[[2-(3,5-dimetoksyfenyl)cyklopropylJkarbonyl]-heksahydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn g) ved å anvende produktet i trinn b).

MS (APCI) 418 (M-H+, 100%).

d) (lR-trans)-2-(3,5-dimetoksyfenyl)-cyklopropan, karboksylsyre Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn h) ved å

anvende produktet i trinn c).

MS (APCI) 221 (M-H+, 100%).

e) [1 R-trans[-2-(3,5-dimetoksyfenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)j-2,3-dihydroksybutandioat (1:1)

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 20, trinn b) ved å anvende produktet i trinn d).

NMR 8H (d6-DMSO) 6,32-6,31 (1H, m), 6,26-6,25 (2H, m), 3,92 (2H, s), 3,71 (6H, s),

2,73-2,66 (2H, m), 2,10-2,03 (1H, m), 1,23-1,08 (2H, m).

f) [1S-[1 a,2p^p,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-dimetoksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d)pyrimidin-3-yll-cyklopentan-l,2^-triol

Tittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 24, trinn f) ved å anvende produktene fra trinn e) og eksempel 24, trinn d).

MS (APCI) 503 (M+F<f>, 100%).

NMR 5H (de-DMSO) 6,35-6,30 (3H, m), 5,10 (1H, bs), 5,00-4,91 (3H, m), 4,67-4,63

(1H, m), 3,93 (1H, s), 3,78-3,77 (1H, m), 3,73 (6H, s), 3,22-3,17 (1H, m), 3,01-2,84 (2H, m), 2,62-2,61 (1H, m), 2,08-2,05 (1H, m), 1,91-1,87 (1H, m), 1,53-1,46 (2H, m), 1,35-1,32 (1H, m), 0,85-0,80 (3H, s).

Eksempel 65

[lS-[la^a,3b,5b(lS<*>,2R<*>)J]-3-[(2-hydroksy-2,2-dimetyl)etoksy]-5-[7-[(2-fenyl-cyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklo-pentan-l,2-diol a) 2-[[[3aR-[3aa,4a(lR*,2S*),6a,6aa]]-6-[7-[N-[(2,4-dimetoksyfenyl)meryl]-2-(fenylcyklopropyl)aminol-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4^-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-yl]oksy]-l,l-dimetyl-etanol Til en oppløsning av produktet fra eksempel 23, trinn b) (1,15 g) i tetrahydrofuran (25 ml) ved 0°C ble det tilsatt metylmagnesiumbromid (0,45 ml, 3M oppløsning i THF). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, deretter stoppet med 10% ammoniumklorid-oppløsning og reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble atskilt, tørket og konsentrert. Rensning (SiC<2, etylacetat:heksan 1:3 som elueringsmiddel), ga undertittelforbindelsen (0,80 g).

MS (APCI) 705 (M+F<f>, 100%).

b) [1 S-[la,2a3,5b(lS*,2R*)]]-3-[(2-hydroksy-2,2-dimeryJ)etoksy]-5-[7-[(2-fenyl-cyklopropyl)amino]-5-{propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyriniidiii-3-yl]-cyklo-pentan-l,2-diol

MS (APCI) 705 (M+H<+>, 100%).

NMR 5H (ds-DMSO) 9,35 (1H, t, J=4,5 Hz), 7,31-7,27 (2H, m), 7,21-7,15 (3H, m),

5,13 (1H, d, J=6,3 Hz), 5,05 (1H, d, J=3,9 Hz), 4,98 (1H, q, J=9,0 Hz), 4,63-4,56 (1H, m), 3,94 (1H, s), 3,74 (1H, s), 3,27 (1H, d, J=8,7 Hz), 3,21 (1H, d, J=9,0 Hz), 3,21 (1H, m), 2,97-2,81 (2H, m), 2,63 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,04 (1H, m), 1,52 (2H, m), 1,48 (1H, m), 1,34 (1H, m), 1,10 (3H, s), 1,09 (3H, s), 0,81 (3H, t, J=7,5 Hz).

Eksempel 66

[lS-[la,2a,3p,5P(lS<*>,2R<*>)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[[2-[4-(l-metyletyloksy)fenyl]-cyklopropylIamino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazoIo[4,5-dIpyrimidin-3-yl]-cykIo-pentan-l,2-diol

a) l-etenyl-4-(l-metyletoksy)benzen

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 29, trinn a) ved å anvende 4-(l-metyl-etoksy)benzaldehyd.

MS (EI) 162 (M+, 100%). b) (lR-trans)-2-[4-(l-metyletoksy)fenyl]-cyklopropan, karboksylsyre Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 20, trinn a) ved å anvende produktet av trinn

a) .

MS (APCI) 219 (M-H+, 100%).

c) (lR-trans)-2-[4-(l-metyletoksy)fenyl]-cyklopropanamin

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn i) ved å anvende produktet i trinn

b) .

NMR 8H (dVDMSO) 7,00 (2H, d), 6,76 (2H, d), 4,51 (1H, sept), 2,30-2,25 (1H, m),

1,67-1,61 (1H, m), 1,21 (6H, d), 0,85-0,75 (2H, m).

d) [3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa]-tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[7-[[2-[4-(l-meryl-etoksy)fenyl]cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2^3-triazoIo[4,5-d]pyri-midin-3-yl]-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktet i trinn c).

MS (APCI) 219 (M+Ff1", 100%).

e) [lS-[la,2a,3p,5p(lS<*>^R<*>)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[[2-[4-(l-meryleryloksy)-fenyl]-cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cy klopentan-1,2-diol

d).

NMR 8H (de-DMSO) 9,28 (1H, d), 7,11 (2H, d), 6,83 (2H, m), 5,01-4,97 (2H, m), 4,74-4,70 (2H, m), 4,55 (1H, sept), 4,46-4,39 (1H, m), 3,89-3,85 (1H, m), 3,51-3,45 (2H, m), 3,14-3,07 (1H, m), 3,03-2,82 (2H, m), 2,30-2,20 (1H, m), 2,09-2,06 (2H, m), 1,89-1,79 (1H, m), 1,59-1,49 (1H, m), 1,47-1,41 (1H, m), 1,24 (7H, m), 0,99 (3H, t).

Eksempel 67

[lS-[la,2Mb^b(lS<*>,2R<*>)]]-3-(3-hydroksypropoksy)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)-amino]-5-(propyItio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2-diol

a) [3aS-[3aa,4a(lS*,2R*),6a,6aa]]-N-[2,4-(dimetoksyfenyl)metyl]-3-[2,2-dimeryl-6- [ [ [3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy] propyl] oksy ]-4H-cyklopenta-l ,3-dioksol-4-yl]-N-(2-fenylcyklopropyl)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 31, trinn d) ved å anvende produktet i eksempel 23, trinn a) og 2-(3-brompropoksy)-2H-tetrahydropyran.

MS (APCI) 775 (M+H<*>, 100%).

b) [lS-[la,2a)3b^b(lS*,2R*)]]-3-(3-hydroksypropoksy)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)-aimno]-5-(propyItio)-3H-l,2,3-triazolo[4^d]pyrimidin-3-yl]-cykIopentan-l,2-diol

MS (APCI) 501 (M+F<f>, 100%).

NMR 5H (d6-DMSO) 9,34 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,32-7,25 (2H, m), 7,22-7,15 (3H, m),

5,11 (1H, d, J=3,3 Hz), 5,04 (1H, d, J=3,8 Hz), 4,97 (1H, q, J=9,l Hz), 4,62-4,52 (1H, m), 4,40 (1H, t, 5,2 Hz), 3,95-3,92 (1H, m), 3,75-3,66 (1H, m), 3,59-3,41 (4H, m), 3,25-3,14 (1H, m), 3,13-2,78 (2H, m), 2,70-2,55 (1H, m), 2,30-1,95 (2H, m), 1,73-1,61 (2H, m), 1,57-1,28 (4H, m), 0,82 (3H, t, J=7,5 Hz).

Eksempel 68

[lS-[la,2p,3p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(3,4-difluorfenyI)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yll-cyklopentan-l,2^-triol

a) [3aS-[l(E)^aa,6a,7aP]]-l-[3-(3,4-difluorfenyl)-l-okso-2-propenyl]-heksahydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn f) ved å anvende 3-(3,4-difluorfenyl)-2-propensyre.

MS (APCI) 382 (M+r<f>, 100%).

b) [3aS-[l(SlS<*>,2S<*>),3aa,6a,7ab|]-l-[[2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropyljkarbonyl]-heksahydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2^-dioksyd

MS (APCI) 396 (M+Ff, 100%).

c) (lR-trans)-2-(3,4-difluorfenyI)-cykIopropan, karboksylsyre Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn h) ved å

anvende produktet i trinn b).

NMR 8H (CDCI3) 7,68 (1H, dd, J=10,0, J=8,5 Hz), 7,46-7,31 (2H, m), 3,12-3,03 (1H,

m), 2,37 (1H, dt, J=8,5, J=4,4 Hz), 2,17 (1H, dt, J=9,2, J=4,8 Hz), 1,86 (1H, ddd, J=8,5, J=6,9, J=5,2 Hz).

d) (1 R-trans)-2-(3,4-dinuorfenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2^-dihydroksybutandioat (1:1)

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 20, trinn b) ved å anvende produktet i trinn c).

MS (APCI) 170 (M+H<+>, 100%).

e) [lS-[lc^p,3p,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-dinuorfenyl)cyklopropyl]amino]-5^

(propyltio)-3H-l,2^-triazoloI4,S-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2r3-triol

MS (APCI) 479 (M+H<*>, 100%).

NMR 5H (dVDMSO) 9,36 (1H, d, J-4,2 Hz), 7,40-7,22 (2H, m), 7,10-7,00 (1H, m),

5,13-4,90 (4H, m), 4,68-4,60 (1H, m), 3,97-3,90 (1H, m), 3,82-3,76 (1H, m), 3,20-2,80 (3H, m), 2,62-2,50 (1H, m), 2,32-2,04 (1H, m), 1,96-1,83 (1H, m), 1,75-1,36 (4H, m), 0,82 (3H, t, J=7,5 Hz).

Eksempel 69

[lR-[la,2a,3P(lS<*>,2R<*>),5p]]-3-[7-[[2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklo-pentan-l,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR<*>,2S<*>),6a]-6-[7-[[2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktet i eksempel 68, trinn d).

MS (APCI) 533 (M+H<1>", 100%).

b) [lR-[la,2a,3p(lS*,2R*),5p|]-3-[7-[[2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropylJamino]-5-(propyltio)-3H-l^,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklo-pentan-l,2-diol

a).

NMR 8H (d6-DMSO) 9,36 (1H, d), 7,39-7,27 (2H, m), 7,10-7,05 (1H, m), 5,05-4,95

(2H, m), 4,74-4,71 (2H, m), 4,46-4,39 (1H, m), 3,90-3,86 (1H, m), 3,53-3,41 (2H, m), 3,18-3,12 (1H, m), 3,00-2,81 (2H, m), 2,31-2,21 (1H, m), 2,16-2,06 (2H, m), 1,90-1,79 (1H, m), 1,58-1,46 (3H, m), 1,41-1,34 (1H, m), 0,84 (3H, t).

Eksempel 70

[lS-[la,2p,3p,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-<3,5-dif1uorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-triol

a) [3aS-[l{E),3aa,6a,7ap]]-l-[3-(3,5-difluorfenyl)-l-okso-2-propenyl]-heksahydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn f) ved å anvende 3-(3,5-difluorfenyl)-2-propensyre.

MS (APCI) 382 (M+H<+>, 100%).

b) [3aS-[l(lS*,2S*),3aa,6a,7ab]]-l-[[2-(3,5-difluorfenyl)cyklopropyI]karbonyl]-heksahydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

MS (APCI) 396 (M+Ff, 100%).

c) (lR-trans)-2-(3,5-difluorfenyl)-cyklopropan, karboksylsyre Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn h) ved å

anvende produktet i trinn b).

MS (APCI) 197 (M-H+, 100%).

d) [lR-(trans)2-(3,5-difluorfenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat (1:1)

NMR 8H (dVDMSO) 7,00-6,84 (3H, m), 3,98 (2H, s), 2,75-2,69 (1H, m), 2,16-2,10

(1H, m), 1,28-1,15 (2H, m).

e) [lS-[la,2f}^p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(3^-difluorfenyl)cyklopropyl]ainino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-triol

MS (APCI) 479 (M+Ff, 100%).

NMR 5H (d6-DMSO) 9,38 (1H, d, J=4,2 Hz), 7,01-6,95 (3H, m), 5,11-4,91 (4H, m),

4,68-4,64 (1H, m), 3,94-3,91 (1H, m), 3,77 (1H, bs), 3,20-2,80 (3H, m), 2,65-2,55 (1H, m), 2,20-2,10 (1H, m), 1,95-1,85 (1H, m), 1,63-1,43 (4H, m), 0,81 (3H, t, J=7,5 Hz).

Eksempel 71

[lS-[la,2p,3p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-[[l,rbifenyl]-3-yl]cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-triol

a) [3aS-[l(E),3act,6a,7ap]]-l-[3-[[l,l'-bifenyl]-3-yl]-l-okso-2-propenyl]-heksa-hydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

MS (APCI) 422 (M+H<+>, 100%).

b) [3aS-[l(lS*,2S*),3aa,6a,7ab]]-l-[[2-[[l,l'-bifenyl)-3-yl]cyklopropyl]karbonyl]-heksahydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn g) ved å anvende produktet i trinn (a).

MS (APCI) 436 (M+H<*>, 100%).

c) (lR-trans)-l-[[l,l'-bifenyl]-3-yl]-cyklopropan, karboksylsyre Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn h), ved å

anvende produktet i trinn b).

MS (APCI) 237 (M-H+, 100%).

d) (lR-trans)-2-I[l,l'-bifenyl]-3-yl]cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat (1:1)

MS (APCI) 210 (M-H\ 100%).

e) [lS-[lc^2p^p,4a(lS^2R*)I]-4-[7-[[2-[[l,l'.bifenyl]-3-yl]cykIopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazo!o[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cykIopentan-1^3-triol

MS (APCI) 519 (M+H<+>, 100%).

NMR SR (d<i-DMSO) 9,37 (1H, d, J=4,2 Hz), 7,70-7,18 (9H, m), 5,12-4,91 (4H, m),

4,67-4,64 (1H, m), 3,94-3,93 (1H, m), 3,78 (1H, bs), 3,28-2,80 (3H, m), 2,62-2,50 (1H, m), 2,25-2,15 (1H, m), 1,95-1,85 (1H, m), 1,59-1,41 (4H, m), 0,75 (3H, t, J=7,5 Hz).

Eksempel 72

[lR-[la,2a,3p(lS<*>,2R<*>)^p||-3-[7-[[2-[l,l'bifenyl]-3-yl]cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3 H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-y lI-5-(hydroksy mety l)-cyklo-pentan-l,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR<*>,2S<*>),6a]-6-[7-[[2-[l,l-bifenyl]-3-yl]cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4^-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-metanol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktet i eksempel 71, trinn d).

MS (APCI) 573 (M+H<+>, 100%).

b)[lR-[la,2a^P(lS<*>,2R<*>),5p]]-3-[7-[[2-[l,l,bifenyl]-3-yl]cyklopropylJamino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklo-pentan-l,2-diol

a).

MS (APCI) 533 (M+H\ 100%).

NMR 6H (de-DMSO) 9,35 (1H, d), 7,68 (2H, dd), 7,49-7,44 (4H, m), 7,41-7,33 (2H,

m), 7,19 (1H, d), 6,80 (1H, dd), 5,05-4,95 (2H, m), 4,74-4,71 (2H, m), 4,46-4,39 (1H, m), 3,90-3,87 (1H, m), 3,51-3,45 (2H, m), 3,27-3,20 (1H, m), 3,00-2,77 (2H, m), 2,30-2,17 (2H, m), 2,12-2,04 (1H, m), 1,90-1,79 (1H, m), 1,60-1,53 (1H, m), 1,50-1,41 (3H, m), 0,77 (3H, t).

Eksempel 73

N-etyI-[HlS-[la,2p,3p,4a(lS*^R*)]]-2,3-dihydroksy-4-I7-[(2-fenylcyklopropyl)-amino]-5-(propyltio)-3H-l^,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentylloksy]-acetamid

a) [lS-[la,4a(lS<*>,2R<*>)I]-2-[[4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] py rimidi n-3-y l]-2-cy klopenteny I] oksy] eddiksyre

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 2, trinn b) ved å anvende produktet i eksempel 13, trinn a).

MS (APCI) 467 (M+H<+>, 100%).

b) N-eryl-2-[[[lS-[lo,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyl-tio)-3H-l ,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -2-cy klopentenyl] oksy] acetamid

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 16 ved å anvende produktet i trinn a) og 40% vandig etylamin.

MS (APCI) 494 (M+Ff, 100%).

c) N-etyl-[[[lS-[la^p^p,4a(lS<*>^R<*>)]]-2,3-dihydroksy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)-amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4^-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentyl]oksy]-acetamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 12, trinn f) ved å anvende produktet i trinn b).

MS (APCI) 528 (M+H<4>", 100%).

NMR 8H (dVDMSO) 9,36 (1H, m), 7,75-7,68 (1H, m), 7,31-7,26 (2H, m), 7,21-7,15

(3H, m), 5,23-5,18 (2H, m), 5,00-4,92 (1H, m), 4,60-4,53 (1H, m), 4,05-4,01 (1H, m), 3,93-3,78 (3H, m), 3,24-3,08 (3H, m), 2,98-2,90 (1H, m), 2,87-2,79 (1H, m), 2,69-2,61 (1H, m), 2,30-2,06 (2H, m), 1,72-1,29 (4H, m), 1,04 (3H, t, J=7,l Hz), 0,80 (3H, t, J=7,2 Hz).

Eksempel 74

[lS-[lo,2p^p,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-metoksy-4-metylfenyl)cyklopropyI]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazoIo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cykIopentan-l,2,3-triol

a) 3-(3-metoksy-4-merylfenyl)-2-propensyre

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 64, trinn a) ved å

anvende (3-metoksy-4-metyl)benzaldehyd.

MS (APCI) 191 (M-H<4>", 100%).

b) [3aS-(l(E)3aa,6a,7aP]]-heksahydro-l-l3-(3-metoksy-4-merylfenyl)-l-okso-2-propenyl]-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metanol-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn f) ved å anvende produktet i trinn a).

MS (APCI) 390 (M+H", 100%).

c) I3aS-[l(lS<*>,2S<*>),3aa,6a,7ab]]-heksahydro-l-[[2-(3-metoksy-4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyI]-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn h) ved å anvende produktet i trinn c).

NMR 6H (CDC13) 7,04 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,60 (1H, s), 6,59 (1H, d, J=7,3 Hz), 3,82

(3H, s), 2,63-2,55 (1H, m), 2,18 (3H, s), 1,89 (1H, ddd, J=9,2, J=5,2, J=4,2 Hz), 1,64 (1H, dt, J=9,4, J=4,6 Hz), 1,40 (1H, ddd, J=l 1,3, J=6,7, J=4,6 Hz).

e) [lR-(trans)-2-(3-metoksy-4-metylfeny])cyklopropanamia, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat (1:1)

MS (APCI) 178 (M+Ff, 100%).

f) [lS-[la,2p,3p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(3-metoksy-4-metylfenyl)cyklopropyl]-amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-tria2olo[4,5-d]pyrimidin-3-<y>l]-c<y>kloentan-l,2^-triol

Tittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 24, trinn f) ved å anvende produktene i trinn e) og eksempel 24, trinn d).

MS (APCI) 487 (M+H<*>, 100%).

NMR 8H (de-DMSO) 9,31 (1H, d, J=4,2 Hz), 7,03 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,77 (1H, m), 6,64

(1H, dd, J=7,7, J=l,2 Hz), 5,12-4,89 (4H, m), 4,70-4,62 (1H, m), 3,97-3,89 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,81-3,76 (1H, m), 3,22-2,80 (3H, m), 2,64-2,53 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,27-2,06 (1H, m), 1,96-1,87 (1H, m), 1,73-1,27 (4H, m), 0,82 (3H, t, J=7,5 Hz).

Eksempel 75

[lR-[la,2a,3P(lR^2S<*>),5p]]-3-[7-[[2-(4-N^-dimetylanunofenyl)cyklopropyl|-amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yI]-5-hydroksymetyl-cyklopentan-l,2-dioI

a) [3aS-[l(E),3aa,6a,7ap]]-l-[3-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-l-okso-2-propenyl]-heksahydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn f) ved å anvende (E)-3-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-2-propenoylklorid. (Fremstilt etter metoden av K. Venkataraman et al., Tetrahedron Lett., 1979,32, 3037).

MS (APCI) 389 (M+F<f>, 100%).

b) [3aS-[l(lS*,2S*),3aa,6a,7ab]]-l-I[2-(4-NJV-dimetylaminofenyl)cyklopropyll-karbonyl]-heksahydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn g) ved å anvende produktet i trinn

a) .

MS (APCI) 403 (M+H<+>, 100%).

c) (lR-trans)-2-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-cyklopropan, karboksylsyre Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn h) ved å anvende produktet i trinn

b) .

MS (APCI) 206 (M+Ff\ 100%).

d) (lR-trans)-2-(4-N,N-dimetylaminofenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat (1:1)

c) .

NMR 8H (d6-DMSO) 6,95 (2H, d), 6,64 (2H, d), 3,91 (2H, s), 2,84 (6H, s), 2,61-2,56

(1H, m), 2,12-2,05 (1H, m), 1,21-1,14 (1H, m), 1,06-0,98 (1H, m).

e) [3aR-[3aa,4a,6a(lR<*>,2S<*>),6aa]-6-[7-[[2-(4-N,N-dimetylaminofenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktet i trinn d).

MS (APCI) 540 (M+H<+>, 100%).

f) [lR-[la,2a,3P(lR<*>,2S<*>),SP]l-3-[7-[[2-(4-N,N-dimerylaminofenyl)cyklopropyl]-amino]-5-(propyItio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroksymetyl-cyklopentan-l,2-diol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn b) ved å anvende produktet i trinn e).

MS (APCI) 500 (M+H", 100%).

NMR 8H (dVDMSO) 9,25 (1H, d), 7,04 (2H, d), 6,67 (2H, d), 5,01-4,96 (2H, m), 4,73-4,70 (2H, m), 4,46-4,41 (1H, m), 3,88 (1H, q), 3,51-3,44 (2H, m), 3,10-

2,90 (3H, m), 2,85 (6H, s), 2,27-2,23 (1H, m), 2,08-2,01 (2H, m), 1,87-1,82 (1H, m), 1,60-1,53 (2H, m), 1,40-1,37 (1H, m), 1,21-1,18 (1H, m), 0,86 (3H, t).

Eksempel 76

[lR-[la,2a,3P(m*,2S*),5]]-3-[7-[[2-(3-lfuor-4-metoks<y>fen<y>l)c<y>kloroyl]araino]-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazolo[4^-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklo-pentan-l,2-diol

a) [3aS-[l(E),3aa,6a,7a|3]]-l-[3-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-l-okso-2-propenyl]-heksahydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn f) ved å anvende (E)-3-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-2-propensyre.

MS (APCI) 394 (M+H<+>, 100%).

b) [3aS-[l(lS*,2S*),3aa,6a,7ab]]-l-[[2-(3-fluor-4-metoksyfenyl)cykIopropy[]-karbonyl]-heksahydro-8,8-dimeryl-3H,3a,6-metano-2,l-benisotiazol-2,2-dioksyd

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn g), ved å anvende produktet i trinn

a) .

MS (APCI) 408 (M+F<f>, 100%).

c) (lR-trans)-2-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-cyklopropan, karboksylsyre Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn h) ved å anvende produktet i trinn

b) .

NMR 8H (CDC13) 6,91-6,81 (3H, m), 3,87 (3H, s), 2,58-2,51 (1H, m), 1,86-1,80 (1H,

m), 1,66-1,60 (1H, m), 1,37-1,25 (1H, m).

d) [lR-(trans)-2-(3-fluor-4-metoksyfenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat (1:1)

c) .

NMRSH (d6-DMSO) 7,08-6,91 (3H, m), 3,93 (2H, s), 3,79 (3H, s), 2,67-2,62 (1H, m),

2,14-2,08 (1H, m), 1,23-1,17 (1H, m), 1,11-1,05 (1H, m).

e) [3aR-[3aa,4a,6a(lR<*>,2S<*>),6aa]-6-[7-[[2-(3-fluor-4-metoksyfeiiyl)cyklopropyl]-amino]-5-(propyltio)-3H-l}2,3-triazolo[4,5-d]pyirmidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyI-4H-cy klopenta-1,3-dioksol-4-metan ol

MS (APCI) 545 (M+H<+>, 100%).

f) [lR-[la,2a,3p(lR<*>,2S<*>),5p]]-3-[7-[[2-(3-fluor-4-metoksyfenyl)cyklopropyl]-amino]-5-(propyItio)-3H-l,2^3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymeryI)-cyklopentan-1,2-diol

MS (APCI) 505 (M+Ff, 100%).

NMR 8H (d6-DMSO) 9,30 (1H, d), 7,11-6,98 (3H, m), 5,04-4,97 (2H, m), 4,73-4,70

(2H, m), 4,46-4,39 (1H, m), 3,89-3,86 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,51-3,45 (2H, m), 3,11-3,09 (1H, m), 3,00-2,85 (2H, m), 2,27-2,20 (1H, m), 2,09-2,06 (2H, m), 1,90-1,83 (1H, m), 1,57-1,47 (3H, m), 1,33-1,27 (1H, m), 0,84 (3H,t).

Eksempel 77

[lS-[1^2o^p,5P(lS<*>,2R<*>)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[[2-(4-metoksy-3-metylfenyl)-cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-ylJ-cykIo-pentan-l,2-diol

a) [3aS-[l(E),3aa,6a,7ap]]-l-[3-(4-metoksy-3-metylfenyl)-l-okso-2-propenyl]-heksahydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn f) ved å anvende (E)-3-(4-metoksy-3-metylfenyl)-2-propensyre.

MS (APCI) 390 (M+F<f>, 100%).

b) [3aS-[l(lS*,2S*),3aa,6a,7ab]]-l-[[2-(4-metoksy-3-metylfenyl)cyklopropyl]-karbonyl]-heksahydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

a).

MS (APCI) 404 (M+Ff<1>", 100%).

c) (1 R-trans)-2-(4-metoksy-3-metylfenyl)-cyklopropan, karboksylsyre Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn h) ved å anvende produktet i trinn

b) .

NMR 8H (CDC13) 6,94-6,89 (2H, m), 6,74 (1H, d), 3,81 (3H, s), 2,57 (1H, m), 2,19

(3H, s), 1,85-1,79 (1H, m), 1,63-1,57 (1H, m), 1,38-1,32 (1H, m).

d) (R-trans)-2-(4-metoksy-3-metylfenyl)cyklopropan amin, [R-(R*,R*)] -2,3-dihydroksybutandioat (1:1)

c) .

NMR 8H (de-DMSO) 6,93-6,90 (2H, m), 6,83-6,80 (1H, m), 3,92 (2H, s), 3,74 (3H, s),

2,64-2,59 (1H, m), 2,13-2,07 (4H, m), 1,22-1,16 (1H, m), 1,08-1,01 (1H, m).

e) [3aR-[3aa,4a,6a(lR<*>,2S<*>),6aa]-6-[7-[(2-[4-metoksy-3-metylfenyl]cyklopropyl)-amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol

MS (APCI) 541 (M+H<+>, 100%).

0 [lS-[la,2a,3p,5P(lS<*>,2R<*>)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[[2-(4-metoksy-3-metyl-fenyl)cyklopropyl]amino]-S-(propyltio)-3H-l,2,3-triazoIo[4,S-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol

MS (APCI) 501 (M+H<+>, 100%).

NMR 8H (de-DMSO) 9,27 (1H, d), 7,04-6,98 (2H, m), 6,83 (1H, d), 5,01-4,97 (2H, m),

4,73-4,71 (2H, m), 4,46-4,42 (1H, m), 3,88 (1H, q), 3,75 (3H, s), 3,51-3,45 (2H, m), 3,09-3,06 (1H, m), 3,02-2,99 (1H, m), 2,91-2,88 (1H, m), 2,27-2,24 (1H, m), 2,14 (3H, s), 2,13-2,03 (2H, m), 1,90-1,81 (1H, m), 1,59-1,53 (2H, m), 1,43-1,41 (1H, m), 1,25-1,22 (1H, m), 0,85 (3H, t).

Eksempel 78

[lR-[la,2a^b(lR<*>,2S<*>),5b]]-3-[7-[[2-(3,4-diklorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymeryl)-cyklo-pentan-l,2-diol

a) [3aS-[l(E)^aa,6a,7aP]]-l-[3-(3,4-diklorfcnyl)-l-okso-2-propcnyl]-hcksahydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn f) ved å anvende (E)-3-(3,4-diklor-fenyl)-2-propensyre.

Smp. 198-200°C

MS (APCI) 414 (M+Ff, 100%).

b) [3aS-[l(lS<*>,2S<*>),3aa,6a,7ab|J-l-[l2-(3,4-diklorfenyl)cyklopropyI]karbonyl|-heksahydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

a) .

MS (APCI) 429 (M+F<f>, 100%).

c) (lR-trans)-2-(3,4-diklorfenyl)-cyklopropan, karboksylsyre Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn h) ved å anvende produktet i trinn

b) .

NMR 5H (CDC13) 7,40-7,30 (2H, m), 7,20 (1H, d), 6,96-6,93 (1H, dd), 2,57-2,51 (1H,

m), 1,92-1,85 (1H, m), 1,71-1,65 (1H, m), 1,41-1,34(1H, m).

d) (R-trans)-2-(3,4-diklorfenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat (1:1)

c) .

NMR5H (de-DMSO) 7,53-7,51 (1H, d), 7,41-7,40 (1H, d), 7,14-7,11 (1H, dd), 3,77

(2H, s), 2,73-2,68 (1H, m), 2,16-2,10 (1H, m), 1,27-1,14 (2H, m).

e) [3aR-f3aa,4a,6a(lR<*>,2S<*>),6aa]-6-17-[[2-(3,4-dikJorfenyljcyk]opropyl)amiiio]-tetrahydro-2,2-dimet\l-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazo]o[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol

MS (APCI) 565 (M+Ff, 100%).

NMR 8H (CDC13) 7,40-7,33 (2H, m), 7,20-7,01 (1H, m), 5,21-5,15 (2H, m), 4,73-4,70

(1H, m), 3,80-3,75 (2H, m), 3,20-3,00 (3H, m), 2,61-2,34 (4H, m), 2,21-2,09 (1H, m), 2,03-1,93 (1H, m), 1,75-1,61 (1H, m), 1,58 (3H, s), 1,45-1,35 (2H, m), 1,28 (3H, s), 1,05-0,82 (4H, m).

f) [lR-[la,2a,3b(lR<*>,2S<*>),5b]]-3-[7-[[2-(3,4-diklorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklo-pentan-l,2-diol

MS (APCI) 526 (M+Ff, 100%).

NMR 8H (d6-DMSO) 9,38-9,36 (1H, d), 7,55-7,52 (2H, m), 7,22-7,19 (1H, dd), 5,01-4,70 (2H, m), 4,72-4,70 (2H, m), 4,42-4,40 (1H, m), 3,90-3,85 (1H, m), 3,50-3,40 (2H, m), 3,20-3,16 (1H, m), 3,02-2,70 (2H, m), 2,71-2,43 (1H, m), 2,14-2,09 (1H, m), 2,18-2,03 (1H, m), 1,90-1,81 (1H, m), 1,90-1,41 (4H, m), 0,80 (3H, t).

Eksempel 79

lS-[la,2a^p^P(lS<*>,2R<*>)J-3-[(2-amino)etoksy]-5-[7-(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2-diol Til en oppløsning av produktet fra eksempel 23 (0,50 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ble det tilsatt diboran (10 ml, IM oppløsning i THF). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet 1 time, avkjølt og tilsatt metanol (5 ml). Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten opp-løst i metanol (25 ml)/kons. saltsyre (0,50 ml), deretter oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten renset (HPLC, Novapak® Cl 8-kolonne, 0,1% vandig trifluoreddiksyre:metanol 50:50) og man får tittelforbindelsen (198 mg).

MS (APCI) 486 (M+If, 100%).

NMR 8H (dVDMSO) 9,37 (1H, d, J-4,2 Hz), 7,83 (3H, s), 7,29 (2H, m), 7,16 (3H, m),

4,96 (1H, q, J=8,7 Hz), 4,57-4,53 (1H, m), 4,00 (1H, m), 3,66 (2H, m),

3,21 (1H, m), 3,03 (2H, m), 3,01-3,92 (2H, m), 2,82 (1H, m), 2,10 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,55-1,44 (3H, m), 1,32 (1H, q, J=7,8 Hz), 0,80 (3H, t, J=7,5 Hz).

Eksempel 80

[lR-[la,2a3P(lR<*>,2S<*>),5pj]3-[7-ll2-(3,4-dimetylfenyl)cykIopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-{hydroksymetyl)-cyklo-pentan-l,2-diol

a) 3-(3,4-dimetylfenyl)-prop-2-ensyre

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 64, trinn a) ved å anvende 3,4-dimetylbenz-aldehyd.

MS (APCI) 175 (M-H+, 100%).

b) [3aS-ll(E),3aa,6a,7ap]]-l-[3-(3,4-dime<y>tlfenyl)-l-okso-2-propeny]]-heksahydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

MS (APCI) 374 (M+H<+>, 100%).

c) [3aS-[l(lS*,2S*)^aa,6o,7ap]]-l-[[2-(3,4-dimetylfenyl)cyklopropyl]karbonyl]-heksahydro-8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

MS (APCI) 388 (M-H+, 100%).

d) (lR-trans)-2-(3,4-dimetylfenyl)-cyklopropankarboksylsyre Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn h) ved å

anvende produktet i trinn c).

MS (APCI) 189 (M-H+, 100%).

e) (1 R-trans)-2-(3,4-dimetylfenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat (1:1)

NMR 8H (d6-DMSO) 7,03-7,01 (1H, m), 6,88 (1H, s), 6,84-6,81 (1H, m), 3,92 (2H, sj,

2,67-2,61 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2,16 (3FLs), 2,13-2,06 (1H, m), 1,24-1,17 (lH,m), 1,10-1,03 (lH,m).

0 [lR-(la,2a,3p(lR<*>,2S<*>),5p)j-3-[7-[[2-(3,4-dimetylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyItio)-3H-l,2,3-triazoIo[4}5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklo-pentan-l,2-diol

Tittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktene i trinn e), etterfulgt av fremgangsmåten i eksempel 1, trinn b).

MS (APCI) 485 (M+F<f>, 100%).

NMR 5H (d6-DMSO) 9,29-9,28 (1H, d), 7,04-7,01 (2H, m), 6,91-6,88 (1H, m), 5,01

(2H, m), 4,73-4,70 (2H, m), 4,43-4,41 (IH, m), 3,88-3,86 (1H, m), 3,51-3,45 (2H, m), 3,13-3,11 (1H, m), 2,98-2,85 (2H, m), 2,26-2,21 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,08-2,04 (2H, m), 1,91-1,82 (1H, m), 1,53-1,42 (2H, m), 1,27-1,23 (1H, m), 0,85-080 (3H, s).

Eksempel 81

[lS-[la^p,3p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(3,4-dimetylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-triol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR<*>,2S<*>),6aa]-6-[7-[2-l(3,4-dimet\lfenyl)cyklopropylJanunoJ-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrunidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyI-4H-cykIopenta-l,3-dioksoI-4-oI

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktet fra eksempel 24, trinn d) og produktet i eksempel 80, trinn e).

MS (APCI) 511 (M+F<f>, 100%).

b) [lS-[la,2p,3p,4a(lS*,2R*)]I-4-[7-[[2-(3,4-dimetylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-lr2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-trioI

Tittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn b) ved å anvende produktet i trinn a).

Smp. 175-176°C

MS (APCI) 471 (M+H<+>, 100%).

NMR 6H (dVDMSO) 9,29 (1H, d), 7,03-6,87 (3H, m), 5,09 (1H, d), 5,02 (1H, d), 4,95

(1H, d), 4,90 (1H, d), 4,68 (1H, m), 3,93 (1H, m), 3,77 (1H, m), 3,13 (1H, m), 3,01-2,81 (2H, m), 2,61 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,06 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,52-1,42 (2H, m), 1,43 (1H, m), 1,26 (1H, m), 0,81 (3H,t).

Eksempel 82

[lR-(la,2a^p,5p)]-3-[7-(cyklopropylainino)-5-[[4-(trifluormetyl)fenylltio]-3H-l,2r3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklopentan-l,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a6aa]-6-[7-(cyklopropyIamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,S-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 4, trinn a) ved å anvende produktet i eksempel 2, trinn a).

MS (APCI) 453 (M+Ff4", 100%).

b) [3aR-[3aa,4a,6a,6aa]-6-[7-(cyklopropylamino)-5-[[4-(trifluormetyl)fenyl]tio]-3H-l,2^-triazolo[4^-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-metanol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 4, trinn b) ved å anvende produktet i trinn a).

MS (APCI) 523 (M+Ff, 100%).

c) [lR-(la,2a,3p,5P)]-3-[7-(cyklopropylamino)-5-I[4-(trifluormetyl)fenyl]tio]-3H-l^,3-triazolo[4,5-dIpyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklopentan-l,2-diol

MS (APCI) 483 (M+Ff, 100%).

NMR 8H (dVDMSO) 9,23 (1H, d), 7,90 (2H, d), 7,70 (2H, d), 4,95-4,90 (2H, m), 4,67-4,60 (2H, m), 4,32-4,30 (1H, m), 3,72-3,70 (1H, m), 3,32 (2H, m), 2,81-2,79 (1H, m), 2,22-2,16 (1H, m), 2,05-2,00 (1H, m), 1,80-1,60 (1H, m), 1,00-0,60 (2H,m).

Eksempel 83

[lS-[la,2p,3p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(3,S-diklorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,S-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopeiitaii-l,2,3-triol

a) [3aS-[l(E)^aa,6a,7apl]-l-[3-(3,5-diklorfenyl)-l-okso-2-propenyl]-heksaliydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn f) ved å anvende 3-(3,5-diklorfenyl)-2-propensyre.

MS (APCI) 414/416/418 (M+H<+>), 153 (100%).

b) [3aS-[l(lS<*>,2S<*>),3ao,6a,7ap]]-l-[[2-(3,5-diklorfenyl)cyklopropyl]karbonyl]-heksahydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

MS (APCI) 428/430/432 (M+Ff), 364 (100%).

c) (1 R-trans)-2-(3,5-diklorfenyl)-cyklopropankarboksylsyre Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn h) ved å

anvende produktet i trinn b).

NMR 6H (CDC13) 1,26-1,42 (1H, m), 1,65-1,72 (1H, m), 1,89-1,95 (1H, m), 2,51-2,58

(1H, m), 6,99 (2H, d, J=l,8 Hz), 7,22 (1H, t, J=l,8 Hz).

d) (lR-trans)-2-(3,5-diklorfenyl)cykIopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dibydroksy-butandioat (1:1)

NMR 8H (dVDMSO) 1,19-1,29 (2H, m), 2,13-2,20 (1H, m), 2,71-2,81 (1H, m), 4,00

(2H, s), 7,22 (2H, d, J=l,8 Hz), 7,40 (1H, t, J=l,8 Hz).

e) [lS-[la,2|3,3p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(3,5-diklorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-trioI

Tittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 24, trinn f) ved å anvende produktene i trinn d) og eksempel 14, trinn d).

MS (APCI) 511/513/515 (M+H<4>"), 511 (100%).

NMR 5H (dVDMSO) 9,39 (1H, d, J=4,2 Hz), 7,40 (1H, t, J=l,8 Hz), 7,30 (2H, d, J=l,8

Hz), 5,11-4,91 (4H, m), 4,68-4,62 (1H, m), 3,93 (1H, br s), 3,78 (1H, br s), 3,20 (1H, br s), 2,99-2,78 (2H, m), 2,64-2,54 (1H, m), 2,17-2,10 (1H, m), 1,95-1,85 (1H, m), 1,62-1,45 (4H, m),0,81 (3H, t, J=7,2 Hz).

Eksempel 84

[lR-[la(lS<*>,2R<*>),2p,3p,4aI]-N-t3-[2-I[3-(2,3,4-trihydroksy-cyklopentyl)-5-(propyl-tio)-3H-l ,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-yl] amino] cyklopropy 1] feny l]-metansulfonamid

a) (lR-trans)-N-[2-(3-nitrofenyl)cyklopropyl]-karbamin$yre, 1,1-dimetyletylester En oppløsning av syren fra eksempel 27, trinn a) (1,72 g), difenylfosforylazid (2,1 ml)

og trietylamin (1,4 ml) i tert-butanol (15 ml) og toluen (35 ml) ble oppvarmet ved 85°C i 5 timer. Det ble tilsatt vann og blandingen ble ekstrahert med eter. De organiske sjiktene ble tørket, fordampet og renset (Si02, bensin:eter 1:1 som elueringsmiddel), og man får undertittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (1,91 g).

NMR 8H (CDCI3) 8,03 (1H, d), 7,98-7,95 (1H, m), 7,55-7,50 (1H, m), 7,43 (1H, t), 4,83

(1H, s), 2,78-2,75 (1H, m), 2,21-2,12 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,29-1,23 (2H,m).

b) (lR-trans)-N-[2-(3-aminofenyl)cyklopropyl]-karbaminsyre, 1,1-dimetyletylester En suspensjon av platina-på-trekull (5%, 374 mg) og produktet fra trinn a) (1,90 g) i

etanol (40 ml) ble omrørt ved et hydrogentrykk på 108 kPa i 4 timer. Blandingen ble filtrert og renset (Si02, isoheksan:eter 1:3 som elueringsmiddel), og man får undertittelforbindelsen (1,60 g).

NMR 5H (CDCb) 7,04 (1H, t), 6,53-6,45 (3H, m), 4,81 (1H, s), 3,61 (2H, s), 2,72-2,70

(1H, m), 1,98-1,91 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,19-1,06 (2H, m).

c) (1 R-trans)-N-[2-[3-[(metylsulfonyl)amino]fenyl]cyklopropyl]-karbaminsyre, 1,1-dimetylester

En oppløsning av produktet fra trinn b) (592 mg), metansulfonylklorid (0,225 ml) og pyridin (0,25 ml) i diklormetan (5 ml) ble omrørt i 3 timer. Det ble tilsatt vann og blandingen ekstrahert med diklormetan. De organiske sjiktene ble tørket, fordampet og renset (SiC<2, isoheksan:eter, 1:3, som elueringsmiddel), og man får undertittelforbindelsen (724 mg).

MS (APCI) 325 (M-H+, 100%).

d) (lS-trans)-N-3-[(2-aminocyklopropyl)fenyl]meansulfonamid, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat (1:1)

En oppløsning av produktet fra trinn c) (722 mg) i trifluoreddiksyre (3ml) ble omrørt i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten gjort basisk med natrium-bikarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat. De organiske sjiktene ble tørket og fordampet. Det resulterende aminet ble oppløst i etanol (10 ml) og ble tilsatt en oppløs-ning av L-vinsyre (332 g) i etanol (20 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og man får undertittelforbindelsen (867 mg).

NMR SH (dVDMSO) 7,30-6,81 (4H, m), 4,05 (2H, s), 2,97 (3H, s), 2,74-2,70 (1H, m),

2,23-2,18 (1H, m), 1,34-1,27 (1H, m), 1,17-1,05 (1H, m).

e) [3aS-13aa,4a(lR<*>,2S<*>),6a,6aa]-N-[3-[2-(2,2-dimet>l-6-hydroksy-tetrahydro-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-yl)-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazolo[4^-d]pyrimi-din-7-yl]amino]cyklopropyl]fenyl]metansulfonamid

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktene i trinn b) og eksempel 24, trinn d).

MS (APCI) 576 (M+F<f>, 100%).

f) [lR-[la(lS<*>,2R<*>),2p,3p,4a]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-trihydroksy-cyklopentyl)-5-(propyltio)-3H-l ,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidui-7-yl] amino] cyklopropy 1] fenyl] -

metansulfonamid

Smp. 170-172°C.

MS (APCI) 536 (M+H<+>, 100%).

NMR 8H (de-DMSO) 9,67 (1H, s), 9,34 (1H, d), 7,25 (1H, t), 7,06-6,98 (2H, m), 6,92

(1H, d), 5,11 (1H, d), 5,04-4,98 (1H, m), 4,94-4,91 (2H, m), 4,68-4,61 (1H, m), 3,95-3,90 (1H, m), 3,80-3,75 (1H, m), 3,24-3,20 (1H, m), 2,98 (3H, s), 2,97-2,85 (2H, m), 2,62-2,57 (1H, m), 2,18-2,06 (1H, m), 1,97-1,87 (1H, m), 1,54-1,22 (4H, m), 0,82 (3H, t).

Eksempel 85

[lS-[loc,2p,3p,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4)5-d]pyirmidin-3-yl]-c<y>kloeiitaii-l,2,3-triol

a) [3aS-[l(E),3aa,6a,7apJJ-l-[3-(3,4-dimetoksyfenyl)-l-okso-2-propenyl]-heksa-hydro-8,8-dimetyl-3H-3 a,6-metano-2,l -benzisotiazol-2,2-dioksyd

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn f) ved å anvende 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-propensyre.

MS (APCI) (M+F<T>), 153 100%).

b) [3aS-[l(lS<*>,2S<*>),3aa,6a,7ap]]-l-[[l-(3,4-dimetoksyfenyl)cyklopropyl]karbonyl]-heksahydro-8,8-dimeryl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

MS (APCI) 420 (M+H<*>, 100%).

c) (1 R-trans)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-cyklopropankarboksylsyre Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn h) ved å

anvende produktet i trinn b).

NMR5H (CDC13) 1,34-1,41 (1H, m), 1,60-1,66 (1H, m), 1,83-1,88 (1H, m), 2,54-2,61

(1H, m), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,65-6,67 (2H, m), 6,79 (1H, d, J=8,7 Hz).

d) (lR-trans)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)cyklopropanamin, [R(R<*>,R<*>)]-2,3-dibydroksy-butandioat (1:1)

NMR5H (de-DMSO) 1,03-1,22 (2H, m), 2,08-2,14 (1H, m), 2,63-2,68 (1H, m), 3,70

(3H, s), 3,74 (3H, s), 3,91 (2H, s), 6,23 (1H, dd, J=8,l Hz, J'=l,8 Hz), 6,70 (1H, d, J=l,8 Hz), 6,84 (1H, d, J=8,l Hz).

e) [lS-[la,2p,3p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(3,4-dimetoksyfeny])cyk]opropyl]amino]-5

-(propyltio)-3H-l,2^-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-triol

MS (APCI) 503 (M+H*, 100%).

NMR 8H (de-DMSO) 9,28 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,86 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,81 (1H, d, J=2,l Hz), 6,70 (1H, dd, J=8,4 Hz, J'=2,l Hz), 5,10-4,90 (4H, m), 4,68-4,64 (1H, m), 3,93 (1H, s), 3,76 (3H, s), 3,74 (1H, s), 3,71 (3H, s), 3,13-3,10 (1H, m), 3,05-2,82 (2H, m), 2,65-2,55 (1H, m), 2,10-2,00 (1H, m), 1,95-1,85 (1H, m), 1,56-1,27 (4H, m), 0,82 (3H, t, J=7,2 Hz).

Eksempel 86

[lS-[la,2P3P,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-metoksy-3-met\'lfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-dlpyrimidin-3-yl]-cyklpentan-l,2,3-triol

a) [3aR-[3aa14a,6a(lR<*>^S<*>),6aa]]-tetrahydro-6-[7-l2-[(4-metoksy-3-merylfenyl>-cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2r3-triazolo[4^-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-ol

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktene fra eksempel 24, trinn d) og eksempel 77, trinn d).

MS (APCI) 527 (M+Ff, 100%).

b) [lS-[la,2p^p,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-|[2-(4-metoksy-3-met>lfcnyl)cyklopropyl]-aim^o]-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazolo[4,5-d]pyrimidiii-3-yl]-cyklopentaii-l,2^-triol

Smp. 125-136°C

MS (APCI) 487 (M+F<f>, 100%).

NMR 6H (dg-DMSO) 9,28 (1H, d), 7,01-6,80 (3H, m), 5,09 (1H, d), 5,01 (1H, d), 4,98

(1H, d), 4,90 (1H, d), 4,66 (1H, m), 3,91 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,06 (1H, m), 3,01-2,81 (2H, m), 2,58 (1H, m), 2,12 (3H, s), 2,02 (1H, m), 1,88 (1H, m), 1,56-1,49 (2H, m), 1,42 (1H, m), 1,23 (1H, m), 0,80 (3H, t).

Eksempel 87

[lR-[la(lS<*>,2R<*>),2p,3p,4a]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-trihydroksy-cyklopentyl)-5-(propyl-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-ylJamino]cykIopropyl]fenylacetamid

a) (lR-trans)-N-[2-(3-acetamidofenyl)cyklopropyl]-karbaminsyre, 1,1-dimetyletylester

En oppløsning av produktet fra eksempel 84, trinn b) (582 mg), eddiksyreanhydrid (0,27 ml) og pyridin (0,35 ml) i diklormetan (5 ml) ble omrørt i 18 timer. Det ble tilsatt vann og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. De organiske sjiktene ble tørket, fordampet og renset (SiCh, isoheksan:aceton, 2:1 som elueringsmiddel), og man får undertittelforbindelsen (703 mg).

MS (APCI) 325 (M-F<f>\ 100%).

b) (lS-trans)-N-4-[(2-aminocyklopropyl)fenyl]acetamid, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat (1:1)

En oppløsning av produktet fra trinn a) (703 mg) i trifluoreddiksyre (3 ml) ble omrørt i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten gjort basisk med natrium-bikarbonatoppløsning, deretter ekstrahert med etylacetat. De organiske sjiktene ble tørket og fordampet. Aminet ble oppløst i etanol (10 ml) og tilsatt en oppløsning av L-vinsyre (349 mg) i etanol (25 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og man får undertittelforbindelsen (828 mg).

NMR 5H (dVDMSO) 7,45-7,05 (3H, m), 6,82 (1H, d), 4,19 (2H, s), 2,77-2,71 (1H, m),

2,30-2,23 (1H, m), 2,03 (3H, s), 1,39-1,31 (1H, m), 1,18-1,08 (1H, m).

c) [3aS-[3ao,4a(lR<*>,2S<*>),6a,6aaI-N-I3-[2-[I3-(2,2-dimetyl-6-hydroksy-tetrahydro-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4'yl)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimi-din-7-yl] a mino] cyklopropy 1] fenyl] aceta mid

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 12, trinn e) ved å anvende produktet i trinn b). d) [lR-Ila(l<S>*,2<R>*),2p,3p,4a]]-N-[3-[2-[I3-(2^,4-trihydroksy-cykIopentyl)-5-(propyltio)-3H-l ,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-yl] a mino] cy klopropyl] fenyl-acetamid

Smp. 147-148°C

MS (APCI) 500 (M+Ff, 100%).

NMR 8H (dVDMSO) 9,87 (1H, s), 9,35 (1H, d), 7,41-7,34 (2H, m), 7,18 (1H, t), 6,84

(1H, d), 5,13-4,91 (4H, m), 4,66-4,61 (1H, m), 3,93-3,91 (1H, m), 3,82-3,75 (1H, m), 3,23-2,78 (4H, m), 2,62-2,51 (1H, m), 2,17-2,08 (1H, m), 2,02 (3H, s), 1,97-1,85 (1H, m), 1,72-1,61 (1H, m), 1,57-1,09 (3H, m), 0,80 (3H, t).

Eksempel 88

[lS-[lo^2p,3p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[(2-(3,4-diklorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2^-triol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR<*>,2S<*>),6aa]]-6-[7-[2-[(3,4-diklorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimet>l-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-ol

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktene i eksempel 24, trinn d) og eksempel 78, trinn d).

MS (APCI) 551 (M+Ff", 100%).

b) [lS-[la,2p,3p,4a(lSA^R*)]]-4-[7-[[(2-(3,4-diklorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propy ltio)-3H-l ,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l ,2,3-triol

Smp. 140-142°C

MS (APCI) 511 (M+F<f>, 100%).

NMR 8H (d6-DMSO) 9,4 (1H, d), 7,54-7,50 (2H, m), 7,18 (1H, dd), 5,13-4,91 (4H, m),

4,68-4,60 (1H, m), 3,94-3,90 (1H, m), 3,78-3,75 (1H, m), 3,18-3,02 (1H, m), 2,91-2,76 (2H, m), 2,62-2,51 (1H, m), 2,17-2,06 (1H, m), 1,94-1,84 (1H, m), 1,71-1,37 (3H, m), 0,79 (3H, t).

Eksempel 89

[lS-[la,2pT3p,4a(lS<*>,2R<*>)]J-4-|7-[[2-(4-klor-3-merylfenyl)cyklopropy]]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-triol

a) 3-(4-klor-3-metylfenyl)-2-propensyre

anvende 4-klor-3-metyl)benzaldehyd (fremstilt ifølge WO 9603387).

MS (APCI) 191 (M-Ff", 100%).

b) [3aS-[l(E),3aa,6a,7ap]]-l-[3-(4-klor-3-metylfenyI)-l-okso-3-propenyl]-heksahydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

MS (APCI) 392 (M+Ff, 100%).

c) [3aS-[l(lS<*>,2S<*>),3ao,6a,7aP]]-l-I[2-(4-klor-3-metylfenyI)cyklopropyl]-karbonyl]heksabydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

NMR 8H (CDC13) 7,22 (1H, d, J=8,l Hz), 7,07 (1H, d, J=l,9 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,l,

J=2,l Hz), 3,92 (1H, dd, J=7,5, J=5,0 Hz), 3,51 (1H, d, J=13,8 Hz), 3,44 (1H, d, J=13,8 Hz), 2,33 (3H, s), 2,57-2,47 (2H, m), 2,20-2,02 (2H, m), 1,98-1,82 (3H, m), 1,79-1,73 (1H, m), 1,44-1,29 (3H, m), 1,20 (3H, s), 0,98 (3H, s).

d) (lR-trans)-2-(4-klor-3-metylfenyl)cyklopropankarboksylsyre Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn h) ved å

anvende produktet i trinn c).

NMR 8H (CDCh) 7,24 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,97 (1H, d, J=l,5 Hz), 6,86 (1H, dd, J=8,l,

J=l,9 Hz), 2,54 (1H, ddd, J=10,6, J=6,7, J=4,2 Hz), 2,34 (3H, s), 1,86 (1H, ddd, J=9,2, J=5,2, J=4,2 Hz), 1,65 (1H, dt, J=9,2, J=4,8 Hz), 1,37 (1H, ddd, J=l 1,3, J=6,7, J=4,8 Hz).

e) (1 R-trans)-2-(4-klor-3-metylfenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat (1:1)

MS (APCI) 182/184 (M+H<4>), 182 (100%).

f) [lS-[loc^p^p,4a(lS<*>,2R<*>)]].4-[7-[[2-(4-klor-3-metylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l^,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2^-triol

MS (APCI) 491/493 (M+H<4>), 491 (100%).

NMR 6H (de-DMSO) 9,35 (1H, d, J=3,9 Hz), 7,30 (1H, t, J=8,l Hz), 7,22 (1H, d, J=2,l Hz), 7,04 (1H, dd, J=8,l Hz, J=2,l Hz), 5,11 (1H, d, J=4,2 Hz), 5,02 (1H, d, J=6,6 Hz), 4,95 (1H, q, J=8,7 Hz), 4,92 (1H, d, J=4,2 Hz), 4,69-4,64 (1H, m), 3,97-3,90 (1H, m), 3,81-3,75 (1H, m), 3,20-2,79 (3H, m), 2,62-2,50 1 mm 2,31 (3H, s), 2,26-2,03 (1H, m), 1,97-1,83 (1H, m), 1,75-1,33 (4H, m), 0,80 (3H, t, J=7,5 Hz).

Eksempel 90

[ 1 S-[ 1 a,2 P,3p,4a(trans)] ] -4- [7- [ [2-(feoylmetyl)cyklopropyl] amino] -S-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -cy klopentan-1,2,3-triol

a) (trans)-2-(fenylmetyl)-cyklopropankarboksylsyre

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 20, trinn a) ved å anvende 2-(fenylmetyl)-cyklopropankarbokslsyre, etylester.

MS (APCI) 175 (M-rf, 100%).

b) (trans)-2-(3-fenylmetyl)cyklopropanamiii

a) .

NMR 8H (CDC13) 7,33-7,17 (5H, m), 2,55 (2H, d), 2,53-2,18 (1H, m), 1,03-0,96 (1H,

m), 0,60-0,54 (1H, m), 0,45 (1H, m),

c) [lS-[la,2p,3p,4a(trans)]]-4-[7-[[2-(fenylmetyl)cyk!opropyl]amino]-5-(propyl-tio)-3H-l,2v5-triazoJo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-triol

b) og produktet fra eksempel 24, trinn d).

NMR SH (dVDMSO) 9,10-9,08 (1H, m), 7,35-7,27 (4H, m), 7,21-7,17 (1H, m), 5,11-5,10 (1H, m), 5,03-5,01 (1H, m), 4,97-4,91 (2H, m), 4,69-4,64 (1H, m), 3,94 (1H, s), 3,79 (1H, s), 3,20-3,06 (3H, m), 2,78-2,76 (1H, m)„ 2,60-2,52 (2H, m), 1,97-1,92 (1H, m), 1,76-1,66 (2H, m), 1,37-1,32 (1H, m),

0,99 (3H, t), 0,78-0,76 (1H, m).

MS (APCI) 457 (M+F<f>, 100%).

Eksempel 91

[lR-[la,2a^p(lR<*>,2S<*>),5pJ]-3-[7-U2-(4-klor-3-metylfenyl)cyklopropyl]aminoj-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklo-pentan-l,2-dioI

a) f3aR-[3aa,4a,6a(lR<*>,2S<*>),6aa]-6-[7-r[2-(4-klor-3-met>lfenyl)cyklopropylJ-amino]-5-(propyltio)-3H-l ,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksoU4-metanol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktet i eksempel 89, trinn e).

MS (APCI) 545, 547 (M+F<f>), 545 (100%).

b) [lR-Ila,2a^P(lR*,2S*),5p]]-3-[7-[[2-(4-klor-3-metylfeny])cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4^-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymeryl)-cyklopentaD-l,2-diol

MS (APCI) 505, 507 (M+H<4>), 505 (100%).

NMR 8H (dVDMSO) 9,33 (1H, d), 7,31-7,02 (3H, m), 5,00 (1H, q), 4,42 (1H, q), 3,89-3,86 (1H, m), 3,53-3,42 (2H, m), 3,16-3,12 (1H, m), 2,98-2,82 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,27-2,20 (1H, m), 2,10-2,06 (2H, m), 1,89-1,79 (1H, m), 1,54-1,45 (3H, m), 1,37-1,31 (1H, m), 0,82 (3H, t).

Eksempel 92

[lS-[la,2p,3p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(3-dimetylaminofenyl)cyklopropyI]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazolo[4,S-dlpyrimidin-3-yll-cyklopentan-l,2.3-triol

a) (1 R-trans)-N-[2-(3-dimetyIamraofenyl)cyklopropyl]-karbaminsyre} 1,1-dimetyl-eterester

En blanding av produktet i eksempel 84, trinn b) (520 mg), 37% vandig formaldehyd (0,47 ml), eddiksyre (0,1 ml) og natriumtriacetoksyborhydrid (2,26 g) i 1,2-dikloretan (10 ml) ble omrørt i 3,5 timer. Det ble tilsatt natriumbikarbonatoppløsning og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. De organiske sjiktene ble tørket, fordampet og renset (Si02, bensimeter, 1:1 som elueringsmiddel), og man får undertittelforbindelsen (431 mg).

NMR 8H (CDC13) 7,13 (1H, t), 6,56 (1H, dd), 6,49-6,46 (2H, m), 4,80 (1H, s), 3,92

(6H, s), 2,79-2,76 (1H, m), 2,02-1,96 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,21-1,09 (2H, m).

b) (lR-trans)-2-(3-dimetylamino)cyklopropanamin

En oppløsning av produktet fra trinn a) (417 mg) i trifluoreddiksyre (3 ml) ble omrørt i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, resten gjort basisk med natrium-bikarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat. De organiske sjiktene ble tørket, fordampet og renset (Si02, diklormetan:etanol:ammoniakk, 150:8:1 som elueringsmiddel), og man får undertittelforbindelsen (198 mg).

NMR 8H (CDCI3) 7,12 (1H, t), 6,55 (1H, dd), 6,46-6,44 (1H, m), 6,35 (1H, dd), 2,93

(6H, s), 2,60-2,52 (1H, m), 1,86-1,80 (1H, m), 1,72 (2H, s), 1,04-0,94 (2H, m).

c) I3aR-[3aa,4a,6a(lR<*>,2S<*>),6aa]-6-|7-[[2-(3-dimetylaminofenyl)cyklopropyl]-amino]-5-(propyltio)-3H-l^,3-triazolo[4,5-d]pyrimidiii-3-yl]-cyklopentan-1^3-dioksol-4-ol

b).

MS (APCI) 526 (M+H<+>, 100%).

d) [lS-[lo,2p,3p,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-dimerylaminofenyl)cyklopropyllamino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d)pyriniidin-3-yl]-cyklopentan-l,2.3-triol

Smp. 187-188°C

MS (APCI) 486 (M+H<+>, 100%).

NMR 8H (de-DMSO) 9,29-9,25 (1H, m), 7,07 (1H, dd), 6,55-6,52 (2H, m), 6,64 (1H, d), 5,10 (1H, d), 5,02-5,00 (1H, m), 4,96-4,92 (1H, m), 4,90 (1H, d), 4,68-4,62 (1H, m), 3,94-3,91 (1H, m), 3,79-3,75 (1H, m), 3,25-2,92 (2H, m), 2,87 (6H, s), 2,62-2,53 (1H, m), 2,10-2,03 (1H, m), 1,96-1,88 (1H, m), 1,53-1,25 (4H, m), 0,82 (3H, t).

Eksempel 93

(lS-[la,2p,3p,4a(lS\2R*)ll-4-[7-[[2-(3-nuor-4-metoksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazolo[4^-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2.3-triol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR<*>,2S<*>),6aa]-6-l7-[l2-(3-fluor-4-metoksyfenyl)cyklopropyl]-amino-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2^-dimetyl-4H-cykIopentan-l,3-dioksol-4-ol

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktene i eksempel 24, trinn d) og eksempel 76, trinn d).

MS (APCI) 531 (M+H<+>, 100%).

b) [lS-[la^p,3p,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-I[2-(3-nuor-4-metoksyfenyl)cyklopropyl]-amino]-5-(propyItio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yI]-cyklopentan-l ,2,3,-triol

Smp. 156-157°C

MS (APCI) 491 (M+Ff, 100%).

NMR 8H (d6-DMSO) 9,32 (1H, d), 7,10-6,94 (3H, m), 5,11 (1H, d), 5,03 (1H, d), 4,93

(1H, d), 4,90 (1H, d), 4,69-4,63 (1H, m), 3,96-3,90 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,79-3,75 (1H, m), 3,14-3,08 (1H, m), 3,01-2,82 (2H, m), 2,63-2,54 (1H, m), 2,10-2,03 (1H, m), 1,96-1,87 (1H, m), 1,57-1,45 (3H, m), 1,34-1,27 (1H, m), 0,83 (3H, t).

Eksempel 94

[lS-[la,2p,3p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(3,5-dimetylfenyl)cyklopropyl]amino]-S-(propyltio)-3H-l ,2,3-triazolo [4,5-d] py rimidin-3-y l]-cyklopentan-l ,2.3-triol

a) 3-(3,5-dimetylfenyl)-prop-2-ensyre

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 64, trinn a) ved å anvende 3,5-dimetyl-benzaldehyd.

MS (APCI) 175 (M-Ff, 100%).

b) [3aS-[l(E)r3aa,6a,7ap]]-l-[3-(3,5-dimetylfenyl)-l-okso-2-propenyl]-heksahydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

MS (APCI) 374 (M+F<f>, 100%).

c) [3aS-[l(lS<*>,2S<*>)^aa,6o,7ap]]-l-[[2-(3,5-dimetylfenyl)cyklopropyl]karbonyl]-heksahydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

MS (APCI) 388 (M-Ff, 100%).

d) (1 R-trans)-2-(3,5-dimetylfenyl)-cykIopropankarboksyIsyre Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn h) ved å

anvende produktet i trinn c).

MS (APCI) 189 (M-Ff, 100%).

e) (lR-trans)-2-(3,5-dimetylfenyI)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat (1:1)

NMR 6H (dé-DMSO) 6,80 (1H, s), 6,70 (2H, s), 3,90 (2H, s), 2,66-2,61 (1H, m), 2,06-1,99 (lH,m), 1,20-1,13 (1H, m), 1,11-1,04 (1H, m).

f) [lS-[la,2p,3p,4a(lS<*>,2R<*>)l]-4-[7-[[2-(3,5-dimetylfenyl)cyklopropylJamino]-5-(propyltio)-3H-l^,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2.3-triol

MS (APCI) 471 (M+F<f>, 100%).

NMR SR (de-DMSO) 9,31 (1H, d), 6,81 (3H, s), 5,12-5,11 (1H, m), 5,04-5,00 (1H, m),

4,94-4,91 (1H, m), 4,67-4,63 (1H, m), 3,95-3,92 (1H, m), 3,78-3,76 (1H, m), 3,21-3,14 (1H, m), 2,99-2,84 (2H, m), 2,60-2,57 (1H, m), 2,24 (6H, s), 2,05-2,03 (1H, m), 1,92-1,91 (1H, m), 1,56-1,45 (2H, m), 1,32-1,27 (2H, m), 0,83 (3H, t).

Eksempel 95

[lS-[lo,2p^p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(3-klor-4-metoksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,23-triol

a) 3-(3-klor-4-metoksyfenyl)-prop-2-ensyre

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 64, trinn a) ved å anvende 3-klor-4-metoksy-benzaldehyd.

NMR 6H (ds-DMSO) 7,83 (1H, d), 76,8-7,64 (1H, m), 7,55-7,49 (1H, m), 7,19-7,17

(1H, m), 6,50-6,46 (1H, d), 3,90 (3H, s).

b) [3aS-[l(E),3aa,6a,7a[31]-l-[3-(3-klor-4-metoksyfenyl)-l-okso-2-propenyl]-heksa-hydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

MS (APCI) 408 (M-H+, 100%).

c) [3aS-[l(1 S*,2S*),3aa,6a,7ap]J-l-[[2-(3-klor-4-metoksyfenyl)cyklopropyl]-karbonyl]-heksahydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

MS (APCI) 424 (M+H<+>, 100%).

d) (lR-trans)-2-(3-klor-4-metoksyfenyl)-cyk!opropankarboksylsyre Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn h) ved å

anvende produktet i trinn c).

NMR 8H (CDC13) 7,13 (1H, d), 7,02-6,99 (1H, m), 6,85 (1H, d), 3,88 (3H, s).

e) (lR-trans)-2-(3-kIor-4-mctoksyfenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat (1:1

NMR 5H (de-DMSO) 7,20-7,19 lh 7,09-7,05 (2H, m), 3,91 (2H, s), 2,66-2,61 (1H, m),

2,10-2,04 (1H, m), 1,19-1,05 (2H, m).

f) IlS-[la,2p,3P,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(3-klor-4-metoksyfenyl)cyklopropyll-amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-ylJ-cyklopentan-l^,3-triol

MS (APCI) 505 (M-Ff, 100%).

NMR 8H (d6-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,32-7,31 (1H, m), 7,14-7,12 (1H, m), 7,07-7,05

(1H, m), 5,17-5,15 (1H, m), 5,05-5,04 (1H, m), 4,94-4,93 (2H, m), 4,66-4,64 (1H, m), 3,94-3,93 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,29-3,27 (1H, m), 3,12-2,78 (2H, m), 2,63-2,53 (1H, m), 2,09-2,04 (1H, m), 1,95-1,88 (1H, m), 1,56-1,46 (2H, m), 1,36-1,29 (1H, m), 0,84-0,81 (3H, t).

Eksempel 96

[lR-[la,2a3P(lR<*>,2S<*>),5P]]-3-[7-[[2-(3-klor-4-metoksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l^,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklo-pentan-l,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR<*>^S<*>),6aa]-6-[7-I[2-(3-klor-4-metoksyfenyl)cyklopropyl]-amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2^-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktet i eksempel 95, trinn e).

MS (APCI) 561/563 (M+Ff*), 561 (100%).

b) [lr-[la,2a,3P(lR*,2S*),5p]]-3-[7-I[2-(3-klor-4-metoksyfenyl)cyklopropyl]-aminoI-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymeryl)-cyklopentan-l,2-diol

MS (APCI) 521/523 (M+H<4>), 521 (100%).

NMR 8H (dVDMSO) 9,31 (1H, d), 7,33-7,05 (3H, m), 5,00 (1H, q), 4,44-4,41 (1H, m),

3,90-3,86 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,54-3,43 (2H, m), 3,11-3,07 (1H, m), 3,03-2,84 (2H, m), 2,31-2,21 (1H, m), 2,07-2,00 (2H, m), 1,90-1,80 (1H, m), 1,58-1,48 (3H, m), 1,33-1,48 (3H, m), 1,33-1,48 (3H,m), 1,33-1,24 (1H, m), 0,84 (3H, t).

Eksempel 97

[lR-[la(lS<*>,2R<*>),2|3,3p,4a]]-N-[3-[[2-[3-[2,3-dihydroksy-4-(liydroksymetyl)cyklo-penryl]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-dJpyrimidin-7-ylamino]cyklopropyl]-fenyl]-metansulfonamid a) [3aS-[3aa,4a(lR<*>,2S<*>),6a,6aa]-N-[3-[2-[3-Itetrahydro-6-(hydroksymetyl)-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksoM-yl]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-7-ylamino]cykIopropyl]fenyl]-metansulfonamid Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktet i eksempel 84, trinn d).

MS (APCI) 590 (M+Ff, 100%).

b) [lR-[la(lS<*>,2R<*>),2p,3p,4a]]-N-[3-[[2-[3-[2^-dihydroksy-4-(hydroksymetyl)-cyklopentyl]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4^-d]pyrimidin-7-ylamino]cyklopropyl]fenyl]-metansulfonamid

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn b) ved å anvende produktet i trinn a).

MS (APCI) 505 (M+F<f>, 100%).

NMR 5H (dVDMSO) 9,62 (1H, s), 9,32 (1H, d), 7,25 (1H, t), 7,05-6,91 (3H, m), 5,01-4,95 (2H, m), 4,74-4,70 (2H, m), 4,43-4,40 (1H, m), 3,87 (1H, q), 3,49-3,43 (2H, m), 3,22-3,19 (1H, m), 2,98 (3H, s), 2,95-2,86 (2H, m), 2,27-2,23 (1H, m), 2,13-2,08 (2H, m), 1,90-1,80 (1H, m), 1,55-1,48 (3H, m), 1,29-1,26 (1H, m), 0,83 (3H, t).

Eksempel 98

[lR-[la,2c^3p(lR<*>,2S<*>)^P]]-3-[7-[[2-(3^-dimetoksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2)3-triazolo[4,5-d]pyirmidin-3-ylJ-5-(liydroksymetyl)-cyklo-propan-l,2-diol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktet i eksempel 64, trinn e), etterfulgt av fremgangsmåten i eksempel 1, trinn b).

MS (APCI) (M+Ff, 517 (100%).

NMR 5H (dVDMSO) 9,31 (1H, d), 6,35-6,30 (3H, s), 4,98-4,96 (2H, m), 4,72-4,70 (2H,

m), 4,45-4,40 (1H, m), 3,90-3,87 (1H, m), 3,73 (6H, m), 3,49-3,47 (2H, m), 3,22-3,18 (1H, m), 3,05-2,80 (2H, m), 2,30-2,20 (1H, s), 2,10-2,03

(2H, m), 1,92-1,81 (1H, m), 1,60-1,40 (2H, m), 1,40-1,30 (2H, m), 0,84 (3H, t).

Eksempel 99

[lS-[la,2p3P,4a(lS<*>,2R<*>)]l-4-[7-f[2-(3-nuorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyl-tio)-3H-l,2^3-triazolo[4^-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-triol

a) [3aS-[l(E),3aa,6a7aP)]-l-[3-(3-fluorfenyl)-l-okso-2-propenyl]-heksahydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn f) ved å anvende 3-(3-fluorfenyl)-2-propensyre.

MS (APCI) (M+H<*>), 364 (100%).

b) [3aS-[l(l<S>%2S<*>),3aa,6a,7ap]]-l-[[2-[3-fluorfenyl)cyklopropyl]karbony]]-heksa-hydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

MS (APCI) 378 (M+F<f>, 100%).

c) [lR-trans)-2-(3-fluorfenyl)cyklopropankarboksylsyre

anvende produktet i trinn b).

NMR 8H (CDC13) 1,36-1,43 (1H, m), 1,65-1,71 (1H, m), 1,88-1,94 (1H, m), 2,56-2,63

(1H, m), 6,79 (1H, d, J=9,9 Hz), 6,88-6,94 (2H, m), 7,21-7,29 (1H, m).

d) (1 R-trans)-2-(3-nuorfenyI)cyklopropanamin, [R'(R',R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat(l:l)

NMR 8H (dVDMSO) 1,12-1,28 (2H, m), 2,12-2,18 (1H, m), 2,69-2,74 (1H, m), 3,95

(2H, s), 6,92-7,02 (3H, m), 7,27-7,34 (1H, m).

e) [lS-[la,2p,3p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-|7-[[2-(3-nuorfeny])cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l^,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-triol

NMR 6H (de-DMSO) 9,37 (1H, d, J=4,2 Hz), 7,36-7,28 (1H, m), 7,06-6,96 (3H, m),

5,10-4,91 (4H, m), 4,69-4,63 (1H, m), 3,97-3,91 (1H, m), 3,79 (1H, s), 3,25-3,19 (1H, m), 2,99-2,78 (2H, m), 2,65-2,55 (1H, m), 2,18-2,11 (1H, m), 1,96-1,87 (1H, m), 1,61-1,35 (4H, m), 0,81 (3H, t, J=7,2 Hz).

Eksempel 100

[lR-[la(lS*,2R*),2P3P,4a]]-N-((3-[2-(2^-dihydroksy-4-hydroksymet>'lcyklo-pentyl)-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyklopropyl-fenyl]acetamid

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktene i eksempel 87, trinn b), etterfulgt av fremgangsmåten i eksempel 1, trinn b).

MS (APCI) 528 (M+H<+>, 100%).

NMR 8H (dVDMSO) 9,86 (1H, s), 9,32 (1H, d), 7,41-7,36 (2H, m), 7,22-7,16 (1H, m),

6,87-6,85 (1H, m), 5,01-4,95 (2H, m), 4,71-4,45 (2H, m), 4,43-4,39 (1H, m), 3,88-3,85 (1H, m), 3,51-3,45 (2H,), 3,21-3,18 (1H, m), 2,97-2,83 (2H, m), 2,27-2,05 (3H, m), 2,05 (3H, t), 1,89-1,79 (1H, m), 1,55-1,50 (3H, m), 1,48-1,26 (1H, m), 0,83 (3H, t).

Eksempel 101

[lR-[la,2a,3p(lR<*>,2S<*>),5p]l-3-[7-[[2-(3,5-diklorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymeryl)-cyklopentan-1,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR<*>,2S<*>),6aa]-6-[7-I(2-(3,5-dik!orfenyl)cyklopropyl]amino|-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktet i eksempel 83, trinn d).

MS (APCI) 565 (M+Ff, 100%).

b) llR-[la,2a,3p(l<R>S2S<*>),5p|]-347-[[2-(3,5-dikIorfen<y>l)c<y>kloroyl]arnino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-dlpyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymety])-cyklo-pentan-l,2-diol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn b) ved å anvende produktet i trinn a). Rensning (HPLC, Summetry® C18-kolonne, 0,1% vandig ammoniumacetat:acetonitril, isokratisk eluering 50% MeCN i løpet av 30 minutter), og man får tittelforbindelsen (98 mg).

NMR 5H (de-DMSO) 9,39 (1H, d), 7,40 (1H, s), 7,31 (2H, d), 7,23 (1H, s), 5,04-4,97

(2H, m), 4,74-4,70 (2H, m), 4,39 (1H, m), 3,89-3,85 (1H, m), 3,51-3,45 (2H, m), 3,19-3,10 (1H, m), 2,93-2,80 (2H, m), 2,30-2,20 (1H, m), 2,10-2,06 (2H, m), 1,89-1,79 (1H, m), 1,67-1,49 (1H, m), 1,58 (1H, m), 0,84 (3H,t).

Eksempel 102

Modifikasjoner til 7-stillingen av [lS-(la,2a,3p,5P)]-3-(2-hydroksyet\'l)-5-[5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-amino-5-(propyltio)-3H-l,2r3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-karboksylsyre

En oppløsning av produktet i eksempel 6, trinn b) (1,40 g) og ammoniakk i 1,4-dioksan (0,5M, 60 ml) ble omrørt ved 50°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørrhet, resten triturert med vann og undertittelforbindelsen isolert ved filtrering (1,20

g)<.>

MS (APCI) 395 (M+H<*>, 100%).

b) [3aR-[3aa,4a,6a,6aa]-6-[7-amino-5-(propyltio)-3H-l,2r3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-eddiksyre,

metylester

Isobutylklorformat (0,33 ml) ble tilsatt til en isavkjølt oppløsning av produktet i trinn a)

(0,50 g) og N-metylmorfolin (0,26 ml) i tetrahydrofuran (10 ml). Oppløsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 60 minutter, deretter tilsatt til en oppløsning av diazometan (1,0 g) i eter (100 ml). Oppløsningen ble omrørt i 60 minutter og deretter konsentrert. Det urensede diazoketon (0,50 g) ble tatt opp i metanol (20 ml) og porsjons vis tilsatt ved 60°C sølv(I)oksyd (250 mg). Blandingen ble oppvarmet i 3 timer, fortynnet

med kloroform (100 ml), deretter rystet kraftig med 0,88 vandig ammoniakk (50 ml) og vann (50 ml) i 20 minutter. Blandingen ble ekstrahert inn i kloroform og ekstraktene ble vasket med vann, deretter tørket og konsentrert. Rensning (SiC<2, etert:isoheksan 2:1 som elueringsmiddel), ga undertittelforbindelsen (0,50 g).

MS (APCI) 423 (M+H<+>, 100%).

c) [3aR- [3aa,4a,6a,6act] -6- [7-brom-5-(propyItio)-3 H-1,2,3-triazolo [4,5-d] - pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-etanol

DIBAL-H® (1,5M oppløsning i toluen, 5 ml) ble tilsatt til en isavkjølt oppløsning av produktet fra trinn b) (0,20 g) i toluen (10 ml) og oppløsningen ble omrørt ved denne temperatur i 30 minutter før tilsetning av vann (2 ml). Produktet ble ekstrahert i eter, oppløsningen ble filtrert gjennom en pute av celite, tørket og konsentrert (175 mg). Det resulterende skum (175 mg) ble tatt opp i bromoform (5 ml)/isoamylnitritt (1 ml), deretter oppvarmet ved 85°C i 40 minutter. Oppløsningen ble konsentrert og renset (Si02, eter:isoheksan 2:1 som elueringsmiddel), og man får undertittelforbindelsen (0,15 g).

MS (APCI) 400 (M+F<f>, 100%).

d) Modifikasjoner til 7-stUlingen av [lS-(la,2a,3p,5p)]-3-(2-hydroksyetyl)-5-[5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2-diol

Produktet i trinn c) (2,5 x IO"<6> mol) i 1,4-dioksan (90 ul) og N,N-diisopropyletylamin (1,0 x 10"<5> mol) i 1,4-dioksan (100 ul) ble tilsatt til hver av aminsaltene som er nevnt nedenfor (5,0 x IO"<6> mol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°C i 4 timer før tilsetningen av ftalatbuffer (pH 4,400 ul) og ekstraherer med etylacetat (4 x 200 ul). Ekstraktet ble konsentrert og restene tatt opp i 80% eddiksyre (150 ul), deretter oppvarmet ved 80°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og deretter underkastet azeotrop destillasjon med etanol (2 x 200 ul), og man får tittelforbindelsen.

De følgende aminer ble anvendt (fremstillingene beskrevet tidligere i den eksperimen-telle delen): (1 S-trans)-N-3-[(2-aminocyklopropyl)fenyl]-metansulfonamid, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat (1:1)

(lR-trans)-2-(4-fenoksyfenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat

(1:1)

(lR-trans)-2-(2-fenoksyfenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>>R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat

(1:1)

(lR-t^s)-2-(3-fenoks<y>fen<y>l)cykloroanainin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat

(1:1)

(lR-trans)-2-(4-bromfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutandioat

(1:1)

(lR-trans)-2-[(l ,1 '-bifenyl)-2-yl]cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2}3-dihydroksybutandioat(l:l)

(lR-trans)-2-[( 1,1 '-bifenyl)-3-yl]cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat(l:l)

(lR-trans)-2-(3,5-diklorfenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat

(1:1)

(lR-trans)-2-(3,4-diklorfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*JR*)]-2,3-dihydroksybutandioat

(1:1)

(lR-trans)-2-(3-klor-4-metoksyfenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat(l:l)

(lR-trans)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)cyklopropanarnin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat(l:l)

(lS-trans)-N-4-[(2-aminocyklopropyl)fenyl]-acetamid, [R-(R<*> R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat (1:1)

(lR-trans)-2-(3-klor-4-metylfenyl)cyklopropanamin} [R-(R<*>)R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat(l:l)

(lR-trans)-2-(4-klor-3-merylfenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat(l:l)

(lR-trans)-2-(4-£luor-3-metylfenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat (1:1)

(1 R-trans)-2-(3 -nitrofenyljcyklopropanamin, [R-(R* ,R*)]-2,3 -dihydroksybutandioat

(1:1)

(lR-trans)-2-(4-metoksy-3-metylfenyl)cyklopropanarnin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat (1:1)

(lR-trans)-2-(3-metoksy-4-metylfenyl)cyklopropanarnin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutandioat (1:1)

(lR-trans)-2-(4-N,N-dimetylfenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat(l:l)

(lR-trans)-2-(3,4-dilfuorfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutandioat

(1:1)

(lR-trans)-2-(3,5-difluorfenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>JR<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat

(1:1)

(1 R-trans)-2-(3 -klorfenyl)cyklopropanamin, [R-(R* ,R*)] -2,3-dihydroksybutandioat

(1:1)

(lR-trans)-2-(4-klorfenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat

(1:1)

(lR-trans)-2-(4-metoksyfenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat

(1:1)

(lR-trans)-2-(2-metoksyfenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat

(1:1)

(lR-trans)-2-(3-metoksyfenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat

(1:1)

(lR-trans)-2-(3,5-dimetylfenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat(l:l)

(lR-trans)-2-(4-fluorfenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat

(1:1)

(lR-trans)-2-(3-fluorfenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat

(1:1)

(lR-trans)-2-(2-metylfenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat

(1:1)

(lR-trans)-2-(3-metylfenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat

(1:1)

(lR-trans)-2-(4-metylfenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2}3-dihydroksybutandioat

(1:1)

De følgende produkter ble oppnådd:

a) [lR-[la(lS<*>,2R<*>),2pr3p,4a]I-N-I3-[2-[I3-[23-dihydroksy-4-(2-hydroksyetyl)-cyklopentyl]5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-dlpyrimidin-7-yl]amino]cyklopropyl] fenyl] metansulfon amid

MS (APCI) 564 (M+Ff, 100%).

b) [lS-[la,2a,3p,5P(lS<*>,2R<*>)]]-3-(2-hydroksyetyl)-5-[7-[[2-(4-fenoksyfenyl)cyklopropyl] amino] -5-(propyltio)-3H-l ,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-y l]-cyklo-pentan-l,2-diol

MS (APCI) 563 (M+Ff, 100%).

c) [lS-[la,2a,3p,5p(lS<*>,2R<*>)]]-3-(2-hydroksyetyl)-5-[7-[[2-(3-fenoksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4!>5-d]pyirmidin-3-yl]-cyklo-pentan-l,2-diol

MS (APCI) 563 (M+F<f>, 100%).

d) [lR-[la,2a,3p(lRS2S<*>),5p|j-3-I7-[l2-(4-bromfenyl)cyklopropyl]anuno]-5-(propyltio)-3H-l,23-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroksyeryI)-cykIo-pentan-l,2-diol

MS (APCI) 549 (M+l<f>, 100%).

e) [lR-[la,2a,3p(lR<*>,2S<*>),5p]]-3-I7-[[2-(l,l<»->bifenyl)-2-yl]cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetyl)-cyklo-pentan-l,2-diol

MS (APCI) 547 (M+H<+>, 100%).

f) [lR-[la,2a,3p(lR<*>,2S<*>),5pl]-3-[7-[[2-(l,r-bifeDyl)-3-yl]cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,23-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetyl)-cyklo-pentan-l,2-diol

MS (APCI) 547 (M+<Ff>, 100%).

g) [lR-[la,2a,3P(lR*,2S*),5p]]-3-[7-[[2-(3,5-diklorfenyl)cyklopropyllamino]-5-(propyltio)-3H-l^,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetyl)-cyklo-pentan-l,2-diol

MS (APCI) 539, 541,543 (M+Ff, 100%).

h) [lR-[lo^o^3p(lR*,2S*),5p]]-3-[7-[[2-(3,4-diklorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l^,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetyl)-cyklo-pentan-l,2-diol

MS (APCI) 539, 541, 543 (M+F<f>, 100%).

i) [lR-[la,2a^p(lR*,2S*),5p]]-3-[7-[[2-(3-klor-4-metoksyfenyl)cyklopropyl]-amino]-S-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4^-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroksy-etyl)-cyklopentan-l ,2-diol

MS (APCI) 537, 535 (M+Ff, 100%).

j) [lR-[l(^2a,3p(lR%2S*),5p]]-3-[7-[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)cyklopropyl]aimn 5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetyl)-cyklo-pentan-1,2-diol

MS (APCI) 531 (M+F<f>, 100%).

k) [lR-[la(lS*,2R*),2p,3p,4a]]-N-^^

cyklopenryl]-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]-amino]-cyklopropyl] fenyl] -acetamid

MS (APCI) 528 (M+H<+>, 100%).

1) [1R-[1 o,2a,3p(l R*,2S*),5p]]-3-[7-[[2-(3-klor-4-metylfenyl)cyklopropyl]-amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroksy-etyl)-cyklopentan-l ,2-diol

MS (APCI) 521, 519 (M+H<+>, 100%).

m) [lR-[la,2a,3p(lR*,2S*),5p]]-3-[7-[l2-(4-klor-4-metylfenyl)cyklopropyl]amino|-5-(propyltio)-3H-l,23-triazolo[4^-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetyl)-cyklo-pentan-l,2-diol

MS (APCI) 521, 519 (M+H<+>, 100%).

n) ]lR-[la,2a,3p(lR<*>,2S<*>),5p]]-3-[7-[[2-(4-fluor-3-metylfenyl)cyklopropyl]-amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroksy-etyl)-cyklopentan-l,2-diol

MS (APCI) 519 (M+H<+>, 100%).

o) [lS-[la,2a,3p,5P(lS<*>,2R<*>)]]-3-(2-hydroksyetyl)-5-[7-[[2-(3-nitrofenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklo-pentan-l,2-diol

MS (APCI) 516 (M+F<f>, 100%).

p) [lS-[la,2a,3p,5p(lS<*>,2R<*>)]]-3-(2-hydroksyetyI)-5-[7-[[2-(4-metoksy-3-metyl-fenyl)cyklopropyI]amino]-5-(propyltio)-3H-l^,3*triazolo[4,S-d]pyirmidin-3-yl] -cyklopen tan-1,2-diol

MS (APCI) 515 (M+H<+>, 100%).

q) [lS-[la,2a^p,5p(lS<*>,2R<*>)]]-3-(2-hydroksyetyl)-5-[7-[I2-(3-metoksy-4-metyl-fenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l^,3-triazolo[4,S-d]pyirmidin-3-yl]-cyklopentan-l ,2-diol

MS (APCI) 515 (M+H<+>, 100%).

r) [lR-[lc^2a,3p(1^2S*),5p]]-3-[7-[[2-(4-N,N-dimetylfenyI)cykIopropyll-amino]-5-(propylrio)-3H-l,2^3-triazolo[4^-d]pyrimidiii-3-yl]-5-(2-hydroksy-etyl)-cyklopentan-l,2-diol

MS (APCI) 514 (M+H<+>, 100%).

s) [lR-[lo^2a,3P(lR%2S<*>),5p]]-3-[7-[[2-(3.4-difluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,23-triazolo[4,5-d]pyriinidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetyl)-cyklo-pentan-1,2-diol

MS (APCI) 507 (M+H<+>, 100%).

t) [lR-[la,2a,3p(lR^2S*),5p]]-3-[7-[[2-(3^difluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetyl)-cyklo-pentan-1,2-diol

MS (APCI) 507 (M+H<+>, 100%).

u) IlR-[la,2a,3P(lR<*>,2S<*>),5p]]-3-[7-[[2-(3-klorfenyl)cykIopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazoIo[4,5-d|pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetyl)-cyklo-pentan-l,2-diol

MS (APCI) 507, 505 (M+H<+>, 100%).

v) [lS-[lo,2c^3p^P(lS<*>,2R<*>)l]-3-(2-hydroksyetyl)-5-[7-[[2-(4-metoksyfenyl)-cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol

MS (APCI) 507, 505 (M+H<+>, 100%).

w) [1 S-Ila,2ot3P,5p(lS*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetyl)-5-[7-[[2-(2-metoksyfenyl)cyklopropyl] amino] -5-(propy Itio)-3H-l ,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl]-cyklo-pentan-l,2-diol

MS (APCI) 501 (M+H<*>, 100%).

x) [lS-[la,2o^3p^p(lS<*>,2R<*>)l]-3-(2-hydroksyetyl)-5-I7-[[2-(4-metoksyfenyl)-cyklopropy 1] amin o]-5-(propyltio)-3H-l ,2,3-triazolo [4,5-d] py rimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol

MS (APCI) 501 (M+H<+>, 100%).

y) [lS-[la,2a,3p,5P(l S*,2R*)] ]-3-(2-hydroksyeryl)-5-[7-[[2-(3-metoksyfenyI)-cyklopropyI]amino]-5-(propyUio)-3H-l,2^-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol

MS (APCI) 501 (M+Ff<4>", 100%).

z) [lR-[la,2a,3p(lR^2S<*>)^p]]-3-[7-[[2-(3^-dime^yIfenyl)cyklopropyl]aIIlino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazoIo[4,5-dIpyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetyl)-cyklo-pentan-l,2-diol

MS (APCI) 499 (M+Ff, 100%).

aa) [lR-[la,2a,3P(lR<*>,2S<*>),5p|]-3-L7-[[2-(4-fluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-dJpyriniidin-3-yl]-5-(2-hydroksyeryI)-cyklo-pentan-l,2-diol

MS (APCI) 489 (M+Ff, 100%).

bb) [lR-[1^2a,3P(lRS2S<*>),5P]]-3-[7-[[2-(3-nuorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propylrio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-dJpyriniidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetyl)-cyklo-pentan-1,2-diol

MS (APCI) 489 (M+Ff, 100%).

cc) [lS-[la,2a,3P,5p(lS<*>,2R<*>)]]-3-(2-hydroksyeryl)-S-[7-[[2-(2-metylfenyl)cyklopropyl] amino] -5-(propyltio)-3H-l ,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-y I]-cyklo-pentan-1,2-diol

MS (APCI) 485 (M+Ff, 100%).

dd) [lS-[la,2a,3p,5p(lS*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetyl)-5-[7-[[2-(3-merylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyriinidin-3-yl]-cyklo-pentan-l,2-diol

MS (APCI) 485 (M+Ff, 100%).

ee) [1 S-[la,2a,3P,5P(l S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetyl)-5-[7-[[2-(4-metylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklo-pentan-l,2-diol

MS (APCI) 485 (M+Ff, 100%).

ff) [lS-[la,2a,3p,Sp(lS<*>,2R<*>)]]-3-(2-hydroksyetyl)-5-[7-(cyklopropylamino)-5-(propyItio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yI]-cyklopentan-l,2-diol

MS (APCI) 461 (M+Ff, 100%).

Eksempel 103

[lS-[la,2ctrJp^p(lS<*>,2R<*>)]]-3-(2-hydroksy-2-metylpropoksymetyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-S-(propyltio)-3H-l,2^-triazoIo[4,5-d]pyrimidiu-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol

a) [3aR-[3aot,4a,6a(lR<*>^S<*>),6aa]-2-[6-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyl-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-dlpyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-eyklo-penta-l,3-dioksol-4-metoksy]eddiksyre, etylester

En oppløsning av [3aR-[3aaJ4a,6a(lR<*>,2S<*>),6aa]-6-[7-klor-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dim^ metanol (0,7 g) og rhodiumacetat (0,39 g) i diklormetan (20 ml) ble behandlet med en oppløsning av etyldiazoacetat (0,21 ml) i diklormetan (10 ml) i løpet av 3 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 60 timer, konsentrert og renset (SiC>2, isoheksan:etylacetat 3:1 som elueringsmiddel). Det resulterende mellomprodukt ble tatt opp THF (10 ml) og ble tilsatt (lR-trans)-2-fenyl-cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat (1:1) (0,2 g) og N,N-diisopropyletylamin (0,2 ml) og oppløsningen ble omrørt i 18 timer, deretter konsentrert. Rensning (SiCb, etenisoheksan 2:1 som elueringsmiddel), ga undertittelforbindelsen (0,23 g).

MS (APCI) 583 (M+H<4>), 545 (100%).

b) [lS-[la,2a,3p,5p(lS*^R*)]]-3-(2-hydroksy-2-metylpropoksymetyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyI]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2^-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2-diol

Etter fremgangsmåten i eksempel 10, ved å anvende produktet i trinn a). Rensning (HPLC, Symmetry® C18-kolonne, 0,1% vandig ammoniumacetat:acetonitril, isokratisk eluering 30% MeCN i løpet av 30 minutter), ga tittelforbindelsen (115 mg).

NMR 8H (de-DMSO) 9,32 (1H, d), 7,31-7,15 (5H, m), 5,00-4,98 (2H, m), 4,78 (1H, d),

4,46-4,44 (1H, m), 4,29 (1H, s), 3,89-3,86 (1H, m), 3,51-3,48 (2H, m), 3,18-3,17 (3H, m), 2,96-2,84 (2H, m), 2,27-2,26 (1H, m), 2,21-2,13 (1H, m), 2,13-2,11 (1H, m), 1,88-1,86 (1H, m), 1,50-1,48 (3H, m), 1,32-1,31 (1H, m), 1,09 (6H, s), 0,81 (3H, t).

Eksempel 104

[lR-[la,2a,3p(lR^2S<*>),5p]]-3-[7-[[2-(3-klor-4-met>1fenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-S-(hydroksymetyl)-cyklo-pentan-1,2-diol

a) 3-(3-klor-4-metylfenyl)-2-propensyre

anvende (3-klor-4-metyl)benzaldehyd (fremstilt etter fremgangsmåten til S.O. Nwaukwa et. al., Tetrahedron Lett., 1982, 23,3131).

MS (APCI) 191 (M-Ff, 100%).

b) [3aS-[l(E),3aa,6o,7aP]]-l-[3-(3-klor-4-metylfenyl)-l-okso-2-propenyl]-heksa-hydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

MS (APCI) 394/392 (M+H<4>), 392 (100%).

c) [3aS-[l(S<*>,2S<*>),3aa,6a,7ap]]-l-[I2-(3-klor-4-metylfenyl)cyklopropyl]karbonyl]-heksahydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol-2,2-dioksyd

Smp. 154-156°C.

d) (1 R-trans)-2-(3-klor-4-metylfenyl)cyklopropankarboksylsyre Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 19, trinn h), ved å

anvende produktet i trinn c).

MS (APCI) 209 (M-H<4>,100%).

e) (1 R-trans)-2-(3-klor-4-metylfenyl)cyklopropanamin, [R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat (1:1)

MS (APCI) 182 (M+H<+>, 100%).

f) [3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa]-[7-[[2-(3-klor-4-mer>'lfenyl)cyklopropyl]aminol-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-dlpyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l ,3-dioksol-4-metanol

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktet i trinn e).

MS (APCI) 547, 545 (M+F<f>, 100%).

g) [lR-[lc^2a^P(lR<*>,2S<*>),5p]]-3-[7-[I2-(3-klor-4-metylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklo-pentan-l,2-diol

Tittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 57, trinn b) ved å anvende produktet i trinn f).

MS (APCI) 507, 505 (M+H<+>), 505 (100%).

NMR 6H (dVDMSO) 9,32 (1H, d), 7,29-7,21 (2H, m), 7,08-7,01 (1H, m), 5,04-4,95

(2H, m), 4,74-4,71 (2H, m), 4,46-4,39 (1H, m), 3,90-3,86 (1H, m), 3,55-3,43 (2H, m), 3,17-3,09 (1H, m), 3,00-2,80 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,26-2,20 (1H, m), 2,12-2,05 (2H, m), 1,89-1,79 (1H, m), 1,57-1,45 (3H, m), 1,39-1,32 (1H, m), 0,84 (3H,t).

Eksempel 105

[lR-[la(lS*,2R*),2p,3p,4a||-4-[2-[[3-(2T3,4-trihyroksycyklopenryl)-5-(propyltio>-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-yl]amino]cyklopropyl]fenylsulfonamid a) (lS-trans)-4-(2-aminocyklopropyl)fenylsulfonamid, hydroklorid Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (lR-trans)-fenylcyklopropanamin etter fremgangsmåten beskrevet i US 3.487.154.

Smp.211-212°C

NMR 8H (dVDMSO) 8,71 (3H, s), 7,72 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,33 (2H, s), 2,94-2,82

(1H, m), 2,47-2,42 (1H, m), 1,55-1,47 (1H, m), 1,28 (1H, q).

b) [3aS-[3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa]14-[2-[[3-(2,2-dimet\l-6-hydroksy-tetrahydro-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-yl)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolol4,5-d]pyri-midin-7-yl]amino]cyklopropylJfenylsulfonamid

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 24, trinn f) ved å anvende produktet i trinn a) og produktet i eksempel 24, trinn d).

MS (APCI) 562 (M+H<+>, 100%).

c) [lR-[la(lS<*>,2R<*>),2p,3P,4a]]-4-[2-[[3-(2,3,4-trihyroksycykIopentyl)-5-(propyI-tio)-3H-l,2,3-triazoIo[4,5-dIpyrimidm-7-yl]aminoJcyklopropyl]fenylsulfonamid

Smp. 200-201°C

MS (APCI) 522 (M+F<f>, 100%).

NMR 8H (de-DMSO) 9,40 (1H, d), 7,78 (2H, d), 7,52 (2H, d), 5,76 (2H, s), 5,18-4,88

(4H, m), 4,71-4,60 (1H, m), 3,98-3,87 (1H, m), 3,81-3,75 (1H, m), 3,29-3,22 (1H, m), 2,97-2,79 (2H, m), 2,65-2,51 (1H, m), 2,25-2,18 (1H, m), 1,96-1,85 (1H, m), 1,75-1,40 (3H, m), 0,81 (3H, t).

Eksempel 106

[1 R-[l o^2a,3P(l S*,2R*),5p]]-3I5-(buryltio)-7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-l,2^-triazoloI4,5-d]pyrimidin-3-yI]-5-(hydroksymetyl)-cyklopentan-l,2-diol

a) [lS-[la,2a,3p,5p(lS<*>,2R<*>)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)-amino]-5-(propylsulfonyl)-3H-l,2^-triazolo[4,5-d]pyrimidui-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 4, trinn a) ved å anvende produktet i eksempel 1, trinn b)

MS (APCI) 489 (M+F<f>, 100%).

b) [lR-[la,2a,3|3(lS*,2R*),5p]]-3[5-(butyltio)-7-[(2-fenyIcyklopropyl)amino]-3H-l,2^-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklopentaii-l,2-diol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 4, trinn b) ved å anvende produktet i trinn a) og butantiol.

MS (APCI) 471 (M+H<+>, 100%).

NMR 5H (de-DMSO) 9,32 (1H, d), 7,33-7,15 (5H, m), 5,01-4,96 (2H, m), 4,73-4,69

(2H, m), 4,45-4,42 (1H, m), 3,87 (1H, q), 3,49-3,44 (2H, m), 3,22-3,19 (1H, m), 3,00-2,85 (2H, m), 2,30-2,20 (1H, m), 2,17-2,08 (2H, m), 1,90-1,80 (1H, m), 1,53-1,44 (3H, m), 1,33-1,20 (3H, m), 0,81 (3H, t).

Eksempel 107

[lS-[la,2a,3p,Sp(lS<*>,2R<*>)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[5-(pentyltio)-7-[(2-fenylcyklo-propyl)amino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yI]-cyklopentan-l,2-diol Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 4, trinn b) ved å anvende produktet i eksempel 107, trinn a) og pentantiol.

MS (APCI) 485 (M+F<f>, 100%).

NMR8H (dVDMSO) 9,33 (1H, d), 7,31-7,16 (5H, m), 5,03-4,97 (2H, m), 4,72-4,70

(2H, m), 4,45-4,40 (1H, m), 3,88-3,86 (1H, m), 3,49-3,45 (2H, m), 3,21-3,19 (1H, m), 3,00-2,94 (1H, m), 2,89-2,82 (1H, m), 2,33-2,22 (1H, m), 2,14-2,09 (2H, m), 1,87-1,79 (1H, m), 1,53-1,31 (5H, m), 1,21-1,19 (3H, m),0,81 (3H,t).

Eksempel 108

[lS-[lot^o^3p,5P(lS<*>>2R<*>)]]-3-(hydroksymetyl)-S-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(prop-2-ynyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l^-diol

a) [lS-[la,2a,3p,5P(lSA,2R*)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[5-(merkapto)-7[(2-fenyl-cyklopropyl)amino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l^-diol

En oppløsning av produktet i eksempel 107, trinn a) (0,4 g) i DMSO (10 ml) ble behandlet med natriumhydrosulfidhydrat (0,4 g) og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble helt ned i vandig saltoppløsning (150 ml) som inneholder eddiksyre (2 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De kombinerte, organiske ekstraktene ble tørket og konsentrert, og man får undertittelforbindelsen (0,3

g)<->

MS (APCI) 415 (M+H<+>, 100%).

b) [lS-[lc^2a^p,5p(lS*,2R*)]]-3-(hydroksymeryl)-5-[7-[(2-fenylcyk]opropyl)-amino]-5-(prop-2-ynyltio)-3H-l,2,3-triazoIo[4^-d]pyrirnidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol

En oppløsning av produktet i trinn a) (168 mg) i DMF (5 ml) ble behandlet med N,N-diisopropyletylamin (58 mg), etterfulgt av propargylbromid (58 mg). Blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 1 time og ble deretter helt ned i vandig saltoppløsning (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (100 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med ytterligere vandig saltoppløsning (3 x 100 ml), tørket og konsentrert og resten ble renset (SiC% kloroform:metanol 95:5 som elueringsmiddel), og man får tittelforbindelsen (40 mg).

MS (APCI) 453 (M+H<4>,100%).

NMR 5H (d6-DMSO) 9,44 (1H, d), 7,31-7,16 (5H, m), 5,00-4,95 (2H, m), 4,71-4,70

(2H, m), 4,44 (1H, q), 3,94-3,71 (3H, m), 3,54-3,44 (2H, m), 3,23-3,18 (1H, m), 3,05-3,01 (1H, m), 2,30-2,27 (1H, m), 2,20-2,09 (2H, m), 1,93-1,85 (1H, m), 1,52-1,47 (1H, m), 1,37-1,30 (1H, m).

Eksempel 109

[lS-[lc^2a,3p,5P(lS<*>J2R<*>)]]-3-(hydrol«ymeryl)-5-[7-[(2-(3,5-dimetylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa]-tetrahydro-2,2-dimer>'l-6-l7-ll-(3,5-dimetyl-fenyI)cyklopropyl] amin o-5-(propyltio)-3H-l ,2,3-triazolo [4,5-d] py rimidin-3-y 1] -

4H-cyklopenta-l ,3-dioksol-4-metanol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktet i eksempel 94, trinn e).

MS (APCI) 525 (M+Ff, 100%).

b) [lS-[la^a,3p,5P(lS<*>,2R<*>)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[[2-(3,5-dimetylfenyl)-cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,23-triazolo[4^-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2-diol

a).

MS (APCI) 485 (M+H4,100%).

NMR 6H (dVDMSO) 9,29 (1H, d), 6,85-6,73 (3H, m), 5,06-4,94 (2H, m), 4,75-4,68

(2H, m), 4,48-4,39 (1H, m), 3,91-3,85 (1H, m), 3,56-3,41 (2H, m), 3,19-3,11 (1H, m), 3,05-2,82 (2H, m), 2,32-2,16 (7H, m), 2,13-2,00 (2H, m), 1,92-1,78 (1H, m), 1,61-1,41 (3H, m), 1,37-1,22 (1H, m), 0,90-0,80 (3H, t).

Eksempel 110

[lS-[la,2a,3p,5p(lS^2R<*>)]]-3-(2-hyd^oksyeryl)-5-[5-(metymo)-7-[(2-fenylcyklo-propyl)amino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentaii-l,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR<*>,2S<*>),6aa]-6-(7-[(2-fenylcyklopropyl)aminol-5-(propyl-sulfonyl)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-etanol

DD3AL-H® (1,5M oppløsning i toluen, 20 ml) ble tilsatt til en isavkjølt oppløsning av produktet i eksempel 11, trinn a) (2,00 g) i toluen (30 ml) og oppløsningen ble omrørt ved denne temperaturen i 30 minutter før tilsetning av etylacetat (2 ml). Oppløsningen ble vasket med varm og konsentrert. Resten (1,8 g) ble tatt opp i etanol og avkjølt til 4°C før tilsetning av 3-klorperoksydbenzosyre (50-55%, 2,5 g) og man lar reaksjonsblandingen omrøre ved værelsestemperatur i 18 timer. Oppløsningen ble vasket med vandig natriummetabisulfittoppløsning (3x10 ml), deretter tørket og konsentrert. Rensning (Si02, etenisoheksan, 80:20, som elueringsmiddel), og man får undertittelforbindelsen 0,8 g).

MS (APCI) 542 (M+H<+>, 100%).

b) [lS-[la,2o^3p^p(lS*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetyl)-S-[5-(metyltio)-7-[(2-fenylcyklo-propyl)amino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2-diol

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 4, trinn b) ved å anvende produktet i trinn a) og kommersielt tilgjengelig natriummetanetiolat, og deretter blir beskyttelsesgruppen fjernet ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 1, trinn b). Rensning (HPLC, Novapak® C18-kolonne, 0,1% vandig ammoniumacetat:acetonitril, isokratisk eluering 30% MeCN i løpet av 30 minutter), og man får tittelforbindelsen (110 mg).

NMR 6H (dVDMSO) 7,31-7,15 (5H, m), 5,01-4,99 (1H, m), 4,40-4,35 (1H, m), 3,76-3,72 (1H, m), 3,47-3,40 (2H, m), 3,18-3,13 (1H, m), 2,37-2,30 (4H, m), 2,16-2,10 (1H, m), 2,05-2,00 (1H, m), 1,75-1,65 (2H, m), 1,56-1,49 (2H, m), 1,35-1,32 (lH,m).

Eksempel 111

[lR-[1^2a,3(lS*,2R*),5P]]-3-[5-(butyltio)-7-I(2-fenylcyklopropyI)aimno]-3H^ l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetyl)-cyklopentan-l,2-diol Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 4, trinn b) ved å anvende produktet i eksempel 110, trinn a) og butanetiol, deretter blir beskyttelsesgruppen fjernet ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 1, trinn b). Rensning (HPLC, Novapak® C18-kolonne, 0,1% vandig ammoniumacetat:acetonitril, isokratisk eluering 45% MeCN i løpet av 30 minutter), gir tittelforbindelsen (210 mg).

NMR 8H (d6-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,31-7,15 (5H, m), 5,01-4,94 (2H, m), 4,77 (1H, d),

4,49-4,39 (1H, m), 3,80-3,75 (1H, d), 7,31-7,15 (5H, m), 5,01-4,94 (2H, m), 4,77 (1H, d), 4,49-4,39 (1H, m), 3,80-3,75 (1H, m), 3,50-3,48 (2H, m), 3,19-3,10 (1H, m), 3,00-2,85 (2H, m), 2,38-2,29 (1H, m), 2,18-2,13 (1H, m), 2,05-2,00 (1H, m), 1,79-1,64 (2H, m), 1,51-1,38 (4H, m), 1,35-1,21 (3H,t).

Eksempel 112

[lR-[lo^2a^P(lS<*>,2R<*>),5p]]-3-[7-[[2-(4-klorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyl-tio)-3H-l,23-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-[(2-hydroksy)etoksyI-cyklopentan-1,2-diol

a) 2-[[(lS-cis)-4-azido-2-cyklopenten-l-yl]oksy]eddiksyre, 1,1-dimetyletylester (lS-cis)-4-azido-2-cyklopenten-l-ol (3,4 g) (fremstilt som beskrevet av D.R. Deardorff

et al., J. Org. Chem., 1989, 54,2759) i tetrahydrofuran (60 ml) ble det dråpevis tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (1,1 g av en 60% suspensjon i olje) i tetrahydrofuran (60 ml) ved 0°C. Etter avslutning av tilsetningen ble blandingen oppvarmet til omgivelsestemperatur og ble dråpevis tilsatt en oppløsning av tert-butyl-bromacetat (10,1 ml) i tetrahydrofuran (60 ml) ved 0°C. Det ble tilsatt vann (200 ml) og produktet ble ekstrahert i etylacetat (200 ml), ble deretter tørket og konsentrert. Rensning (Si02, etylacetat: isoheksan, 10:90, som elueringsmiddel), gir undertittelforbindelsen (3,6 g).

NMR 8H (dVDMSO) 6,21-6,18 (1H, m), 6,02-5,99 (1H, m), 4,49-4,44 (1H, m), 4,33-4,22 (1H, m), 4,03 (2H, s), 2,72-2,64 (1H, m), 1,63-1,55 (1H, m), 1,43 (9H, s).

b) 2-[[[(lS-cis)-4-[6-klor-5-nitro-2-(propyltio)-pyrimidin-4-yl]amiiio]-2-cyklopen ten-1 -yl] oksy ] eddiksyre, 1,1 -dimeryletylester

Til en oppløsning av produktet fra trinn a) (3,5 g) i tetrahydrofuran (250 ml), vann (25 ml) ble det tilsatt trifenylfosfin (4,3 g) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 dager. Oppløsningsmidlene ble fordampet og spor av vann fjernet ved fordampning fra toluen. En oppløsning av det resulterende aminet (3,0 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av 1 time til en oppløsning av 4,6-diklor-5-nitro-2-(propyltio)-pyrimidin (fremstilt som beskrevet i WO 9703084) (3,7 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, oppløsningsmidlet ble fordampet og produktet oppløst igjen i etylacetat (500 ml), deretter vasket med vann (200 ml). De organiske oppløsninger ble atskilt, tørket og fordampet. Rensning (Si02, etylacetat:isoheksan 5:95 som elueringsmiddel), gir undertittelforbindelsen (2,5 g).

MS (APCI) 445(447 (M+H<4>), 445 (100%).

c) 2-([[(lS-cis)-4-[5-amino-6-klor-2-(propyltio)-pyrimidin-4-ylJamino]-2-cyklopen ten-1 -yl] oksy] eddiksyre, 1,1 -dimeryletylester

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 12, trinn b) ved å anvende produktet i trinn

b).

MS (APCI) 415/417 (M+H<4>), 415 (100%).

d) 2-l[l(lS-cisH-I7-klor-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazoIo[4^-d|pyrimidin-3-yl]-2-cyklopenten-l-yl]oksy]eddiksyre, 1,1-dimetyletylester

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 6, trinn b) ved å anvende produktet i trinn c).

MS (APCI) 426/428 (M+H<4>), 426 (100%).

e) 2-[(lS-cis)-4-[7-amino-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,S-d]pyrimidin-3-yl]-2-cyklopenten-l-yl]oksy]eddiksyre, 1,1-dimetyletylester

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a) ved å anvende produktet i trinn d) og "880"-ammoniakkoppløsning.

MS (APCI) 407 (M+Ff, 100%).

f) [3aR-[3aa,4a,6a,6aa]-2-[[6-[7-amino-5-(propyItio)-3H-l,2,3-triazolol4,5-d]-pyriniidiii-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyI-4H-cyklopenta-l^-dioksol-4-yl]oksy]-eddiksyre, 1,1-dimetyletylester

Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 15, trinn c) ved å anvende produktet i trinn

e).

MS (APCI) 481 (M+Ff", 100%).

g) [3aR-l3aa,4a,6a,6aaJ-2-[|6-17-brom-5-(propyltio)-3H-l,2T3-triazolo[4,5-dj-pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-yl]oksy]-etanol

DIBAL-H® (1,5M oppløsning i toluen, 4, ml) ble tilsatt til en isavkjølt oppløsning av produktet i trinn f) (0,30 g) i toluen (9 ml). Oppløsningen ble omrørt ved denne temperaturen i 30 minutter før tilsetning av etylacetat (2 ml) og vann (5 ml). Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kiselgur-pute, vasket med saltoppløsning, tørket og fordampet. Produktet ble oppløst igjen i bromoform (5 ml) og tilsatt isoamylnitritt (2 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C i 30 minutter, avkjølt og oppløs-ningsmidlet fordampet. Rensning (Si02, etylacetat:isoheksan 3:7 som elueringsmiddel), og man får undertittelforbindelsen (0,11 g).

MS (APCI) 474/476 (M+Ff), 474 (100%).

h) [lR-[la,2a,3P(lS*,2R*),5p]]-3-[7-[[2-(4-klorfenyl)cyklopropyl]aminol-5-(propyltio)-3H-l,2^3-triazoIo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-[(2-hydroksy)etoksy]-cyklopentan-1,2-diol

Tittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 1, trinn b) ved å anvende produktet i trinn g).

NMR 8H (dVDMSO) 9,35 (1H, s), 7,33 (1H, d), 7,22 (1H, d), 5,15 (2H, m), 4,95 (1H,

q), 4,61 (1H, m), 4,57-4,54 (1H, m), 3,96-3,91 (1H, m), 3,77-3,74 (1H, m), 3,56-3,44 (4H, m), 3,15-3,19 (1H, m), 2,96-2,79 (2H, m), 2,67-2,59 (1H, m), 2,15-2,10 (1H, m), 2,06-1,99 (1H, m), 1,58-1,53 (1H, m), 1,51-1,44 (2H, m), 1,39-1,32 (1H, m), 0,80 (3H, t).

MS (APCI) 521/523 (M+F<f>), (100%).

Eksempel 113

[lS-[la,2a,3p,5p(lS<*>,2R<*>)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-[(3^3,3-trifluorpropyl)tio]-3H-l,2^-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentaii-1,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR<*>,2S<*>),6aaI-tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[7-[(2-fenylcyklo-propyl)amino]-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)tio]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol

Undertittelforbindelsen ble fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 6, trinn b) ved å anvende [3aR-[3aa,4a,6a,6aa]-6-[[5-amino-6-klor-2-[(3,3,3-trifluorpropyl)tio]-4-pyri-midinyl]amino]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol (fremstilt som beskrevet WO 9703084), etterfulgt av fremgangsmåten i eksempel 1, trinn a).

b) [lS-[la,2a,3p,5p(lS<*>,2R<*>)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)-amino]-5-[(3^,3-trilfuorpropyl)tio]-3H-l,2,3-rriazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol

MS (APCI) 511 (M+H<4>,100%).

NMR 8H (dVDMSO) 9,43 (1H, d), 7,32-7,27 (2H, m), 7,21-7,16 (3H, m), 5,01-4,95

(2H, m), 4,72-4,70 (2H, m), 4,44-4,41 (1H, m), 3,88-3,84 (1H, m), 3,50-3,44 (2H, m), 3,25-3,11 (3H, m), 2,75-2,70 (1H, m), 2,28-2,19 (2H, m), 2,15-2,05 (1H, m), 1,85-1,78 (1H, m), 1,49-1,46 (1H, m), 1,36-1,10 (2H, m).

Eksempel 114

[lS-[loc^p^p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(3-klor-4-merylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-triol Fremstilt etter fremgangsmåten i eksempel 24, trinn f) ved å anvende produktene i eksempel 24, trinn d) og eksempel 104, trinn e).

MS (APCI) 493/491 (M+H<+>), 491 (100%).

NMR 5H (dVDMSO) 9,85 (1H, d), 7,28 (2H, d), 7,26 (1H, d), 7,06 (1H, dd), 5,11 (1H,

d), 5,02 (1H, d), 4,96 (1H, q), 4,92 (1H, d), 4,69-4,62 (1H, m), 3,96-3,89 (1H, m), 3,82-3,75 (1H, m), 3,19-2,79 (3H, m), 2,64-2,52 (1H, m), 2,29

(3HS s), 2,25-2,05 (1H, m), 1,95-1,86 (1H, m), 1,73-1,31 (4H, m), 0,80 (3H, t).

Farmakologiske data

Fremstillingen for undersøkelse av P2T-reseptoragonist/antagonistaktivitet i vaskede, humane blodplater for forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble utført som følger.

Humant veneblod (100 ml) ble likt fordelt mellom 3 glass, som hver inneholder 3,2% trinatriumcitrat (4 ml) som antikoaguleringsmiddel. Glassene ble sentrifugert i 15 minutter ved 240G for å oppnå en blodplaterik plasma (PRP) til hvilket ble tilsatt 300 ng/ml prostacyklin for å stabilisere blodplatene under vaskeprosedyren. PRP som ikke inneholdt røde blodlegemer ble oppnådd ved sentrifugering i 10 minutter ved 125G, etterfulgt av ytterligere sentrifugering i 15 minutter ved 640G. Supematanten ble vraket og blodplatepelleten resuspendert i modifisert, kalsiumfri Tyrodes oppløsning (10 ml)

(CFT), sammensetning: NaCl 137 mM, NaHC0311,9 mM, NaH2P04 0,4 raM, KC12,7 mM, MgCl21,1 mM, dekstrose 5,6 mM, som ble tilført gass med 95% 0^5% C02 og som ble holdt ved 37°C. Etter tilsetning av ytterligere 300 ng/ml PGI2, ble den sammenslåtte suspensjon sentrifugert enda en gang i 15 minutter ved 640G. Supematanten ble vraket og blodplatene resuspendert innledningsvis i 10 ml CFT med ytterligere CFT tilsatt for å justere den endelige blodplatetellingen til 2 x 10<s>/ml. Den resulterende suspensjonen ble lagret i en 60 ml sprøyte ved 3°C med utelukkelse av luft. For å tillate at de kommer seg fra PGI2-inhiberingen ved normal funksjon, blir blodplatene anvendt i aggregasjonsundersøkelse ikke tidligere enn 2 timer etter den endelige resuspensjonen.

Ved alle undersøkelsene ble det tilsatt 3 ml alikvotedeler av blodplatesuspensjonen av glass som inneholder CaCh-oppløsning (60 ul av 50 mM oppløsning med en endelig konsentrasjon på 1 mM). Det ble tilsatt human fibrinogen (Sigma, F4883) og 8-sulfo-fenylteofyllin (8-SPT) som ble anvendt for å blokkere eventuell Pi-agonistaktivitet av forbindelsene), for å gi en endelig konsentrasjon på henholdsvis 0,2mg/ml (60 ul av 10 mg/ml oppløsning av koagulerbart protein i saltoppløsning) og 300 nM (10 (il av 15 mM oppløsning i 6% glukose). Passende blodplater eller buffer ble tilsatt i et volum på 150 ul til de individuelle brønnene på en 96-brønners plate. Alle målingene ble utført i tre paralleller av blodplate fra hver donor.

Agonist/antagoniststyrken ble vurdert som følger.

Aggregasjonsresponser i 96-brønnersplater ble målt ved å anvende forandringen i absorbans som man får av en plateavleser ved 660 nm. Man anvender enten en "Bio-Tec Ceres 900C" eller en "Dynatech MRX" som plateavleser.

Absorbansen i hver brønn i platen ble avlest ved 660 nm for å etablere en basislinje-figur. Saltoppløsning eller den egnede oppløsningen av forsøksforbindelsen ble tilsatt til hver brønn i et volum på 10 ul, slik at den man får en endelig konsentrasjon på 0, 0,01, 0,1,1,10 eller 100 mM. Platen ble deretter rystet i 5 minutter på en orbitalrystemaskin som ble satt på 10 og absorbansavlesningen på 660 nm. Aggregasjon ved dette punkt indikerer agonistaktivitet av forsøksforbindelsen. Saltoppløsning eller ADP (30 mM; 10 Hl av 450 mM) ble deretter tilsatt til hver brønn og platen ble rystet i ytterligere 5 minutter før avlesning av absorbansen igjen ved 660 nm.

Antagoniststyrken ble bestemt som prosent inhibering av kontroll ADP-respons for å oppnå en IC50. De eksemplifiserte forbindelsene har pICso-verdier på mer enn 5,0.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen: hvor R<1> er en C^alkyl, C2.6alkenyl, C2-6alkynyl, C3.gcykloalkyl eller en fenylgruppe, og hver gruppe er eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen og Ci.6-alkyl (selv eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer); R<2> er Ci-g-alkyl som eventuelt er substituert med fenyl; eller R<2> er en C3.gcykloalkylgruppe som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-6alkyl og fenyl, idet disse gruppene eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, N02, OR<8>, NRI2R<13>, Ci.3-alkylendioksy, fenyl eller d.6alkyl; én av R<3> og R<4> er hydroksy og den andre er hydroksy eller Ci-6-alkoksy; R er en gruppe (CR<5>R<6>)mOR<7> hvor m er 0 eller 1, R<5> og R<6> er uavhengig hydrogen eller Ci-ealkyl, og R<7> er hydrogen, Ci.6alkyl eller (CR<5>R<6>)nR<H>, hvor R5 og R<6> er som angitt ovenfor, n er 1 til 3 og R<14> er COOH, OR<15>, NR16R17 eller CONR16R<17>; eller R er en Ci^alkyl- eller C2-4alkenylgruppe, som hver er substituert med én eller flere grupper valgt fra =0 og OR (hvor R er uavhengig hydrogen eller Ci.4alkyl); R<8> er hydrogen, Ci-ealkyl eller fenyl; R12 og R1<3> er uavhengig hydrogen, Ci-ealkyl, Ci.6-acyl, Ci.6-alkylsulfonyl; og R<15>, R<16> og R<17> er hydrogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.

2. Forbindelse av formel (I), karakterisert ved at den har den følgende stereokjemi:

3. Forbindelse som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at R<1> er Cj^alkyl eller fenyl substituert med trifluormetyl.

4. Forbindelse som angitt i hvilke som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R<2> er butyl eller cyklopropyl som eventuelt er substituert med fenyl, og fenylgruppen selv er eventuelt substituert med én eller flere halogen, C3.$alkyl-, fenoksy- eller fenylgrupper.

5. Forbindelse som angitt i hvilke som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at R<3> og R<4> er begge hydroksy.

6. Forbindelse som angitt i hvilke som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at R<5> og R<6> er begge hydrogen.

7. Forbindelse som angitt i hvilke som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at R er OH, CH2OH, CF^CF^OH, OCH2CH2OH, CH2OCH2C(CH3)20H og OCH2C(CH3)2OH.

8. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er: [lS-[la,2a,3p,5p(lS<*>,2R<*>)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5- (propyltio^SH-l^^-triazolo^.S-dJpyirmidin-S-yll-cyklopentan-l^-diol, [lS-(la,2a,3p,5p)]-5-[7-[(cyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]- pyrimidin-3-yl]-3-(hydroksymetyl)-cyklopentan-1,2-diol, [lS-(la,2a,3p,5P)]-5-[7-(butylamino)-5^ 3-yl]-3-(hydroksymetyl)-cyklopentan-l,2-diol, [lS-(la,2a,3p,5p)]-5-[7-(butylamino)-5-[[4-(tirfluormetyl)fenyl]ito]-3H-l^ [4,5-d]pyrimidin-3 -yl] -3 -(hydroksymetyl)-cyklopentan-1,2-diol, 2-[[[lR-(la,2p,3P,4a)]-4-[7-(butylamino)-5-(propylno)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]- pyrimidin-3-yl] -2,3 -dihydroksy-cyklopentyl] metoksy] eddiksyre, 2-[[lS-[la,2p,3p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-2-hydroksy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5- (propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydro-cyklopentyl]-etanon, l-[[lS-[la,2p,3p,4a]]-4-[7-(butylamino-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]- pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksy-cyklopentyl]-2-hydroksy-etanon, l-[[lS-[la,2p,3p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-2,3-dihydroksy-4-[7-[(2-fenylcyklopropylamino]-5- (propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentyl]-etanon, 1- [[lS-[la,2p,3p,4a]-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksy-cyklopentyl]-etanon,

[1 S-[la,2oc,3p,5P(l S*,2R*)]]-3-(l -hydroksy-1 -metyletyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)-amino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol, [ 1 S-[la,2a,3p,5P(l S<*>,2R<*>)]]-3-(2-hydroksyetyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5- (propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2-diol, [lS-[la,2p,3P,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)arnino]-5-{propyltio)-3H- 1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l ,2,3-triol, 2- [[[lS-[la,3p,4a(lS*,2R*)]]-3-hydroksy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyirmidin-3-yl]-cyklopentyl]oksy]eddiksyre, 2-[[[l S-[ 1 a,2p,4a( 1 S<*>,2R<*>)]]-2-hydroksy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyl- tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopenty]]oksy]eddiksyre, 2-[[[lS-[la,2p,3p,4a]-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]- pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksy-cyklopentyl]oksy]eddiksyre, 2-[[[lS-(la,2p,3P,4a)]-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]- pyrimidin-3-yl]2,3-dihydroksycyklopentyl]oksy]acetamid, [ 1 S-[l <x,2p\3p,4a(l S<*>,2R<*>)]] -4-[[5-(metyltio)-7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H- l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrirnidin-3-yl]-cyklo^ [lS-[la,2ps3p,4a(lS*,2R*)]]-4-[5-[(metyletyl)tio]-7-[(2-fenylcyklopropy^ 1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2,3-triol, [lS-[la,2p,3p,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-fluorfenyl)cyklopropyl]ardno]-^ 3H-l,2,3-tirazolo[4,5-d]pyrimidm-3-yI]-cykto^ [lS-[la,2p,3p,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-metoksyfenyl)cyklopropyl]am^ tio)-3H-l ,2,3-triazo]o[4,5-d]pyrirnidin-3-yl]cyklopentan-l ,2,3-triol, [ 1 S-[ la,2p,3p,4a(l S<*>,2 R<*>)]]-4-[7-[[2-(4-metylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyl- tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-triol, [lS-[la,2p,3p,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-klorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-^ 3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l ,2,3-triol, 2-[[[lS-[la,2p,3p,4a(lS*,2R*)]]-2,3-dihydroksy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amm (propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyirmidin-3-yl]-cyklopentyl]oksy]acetamid, [lS-[la,2p,3p,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-metoksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-^ tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopenten-l,2,3-triol, [lS-[la,2p,3p,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-metoksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(pr^^ tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopenten-l,2,3-triol,

[1 S-[l a,2p,3p,4a(l S<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(3-klorfenyl)cyklopropyl]armno-5-(propyltio)^ 3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-triol, [lS-[la,2p,3p,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-nitrofenyl)cyklopropyl]am^ 3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-triol, [lS-[la,2p,3p,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-fenoksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(pro^^ tio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l ,2,3-triol, [lS-[la,2p,3p,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-fenoksyfenyl)cyklopropyl]ammo]-5-(pro^^ tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-triol, [lS-[la,2p,3p,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-armnofenyl)cyklopropyl]amino]-5-(pro^ no)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-triol, [lS-[la,2a,3p,5p)]-3-[7-(butylamino)-5-(propyluo)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyri^ 3-yl]-5-(3-hydroksypropoksy)-cyklopentan-l,2-diol, [ 1 S-[ 1 a,2a,3p,5 p(l S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetoksy)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2-diol, [ 1 S-[ la,2a,3 p,5 P(l S<*>,2 R<*>)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[[2-(4-metoksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyHio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5^ 1,2-diol, [lR-[la,2a,3b(lR*,2S*),5b]]-3-[7-[[(2-(4-klorfenyI)cyklopropyl]ammo]-5-(pro^ 3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklopentan-l,2^ [lR-[la,2a53P(lS*,2R*),5P]]-3-[7-[[2-(3-klorfenyl)cykIopropyl]am^ 3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(h^ [lS-[la,2a,3P)5P(lS*,2R*)]]-3-(metolcsymeryl)-5-[7-[(2-fenylcykloprop (propylh\>)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrim [ 1 S-[la,2a,3p,5p(l S*,2R*)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[5-(metyltio)-7-[(2-fenylcykto^ propyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]py^^ [lS-[la,2a}3p,5p(lS<*>,2R<*>)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)a^^ [(l-metyletyl)tio]-3H-l,2,3-triazolo[4,5^^ [lS-[laJ2aJ3p,5P(lS*,2R*)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopr^ (prop-2-enyltio)-3H-1,2J3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l ,2-diol, [lS-[la,2a,3p,5P(lS*,2R*)]]-3-(hydrote^ cyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrirnidin-3-yl]-cyklopentan-l ,2-diol, [ 1 S-[ 1 a,2ot,3p,5p( lS*,2R*)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[[2-(4-metylfenyl)cyklopropyl]- amino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol, [lS-[la,2a,3p,(R<*>),5p(lS<*>,2R<*>)]]-3-(l-hydroksyetyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)- amino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yI]-cyklopentan-1,2-diol, [ 1 S-[ 1 a,2a,3 p,(S*),5p(l S<*>,2R<*>)]]-3-(l-hydroksyetyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)- arnino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l ,2-diol, [lR-[la,2a,3P(lR<*>,2S<*>),5p]]-3-[5-(etyltio)-7-[[2-fenylcyklopropyl]amino]-3H-l,2,3- triazolo[4,5 -d]pyri m i d in- 3 -yl] -5 -(hydroksymetyl)-cyklopentan-1,2-diol, [lR-[la,2a,3p(lR<*>,2S<*>),5p]]-3-[7-[[2-[(l,l'-bifenyl)-4-yl]cyklopropyl]aimno]-5- (propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyirmidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cykIo-pentan-l,2-diol, [lR-(la,2a,3P,5p)]-3-[7-(butylamino)-5-(cyklopentyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]- pyrirnidin-3-yl]-5-(hydroksynietyl)-cyklopentan-l,2-diol, [lS-[la,2a,3p,5P(lS<*>,2R<*>)]]-3-(hy{lroksymetyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)am^^ [4-(trifluormetyl)-fenyltio]-3H-l,2,^^ 1,2-diol, [lS-[la,2a,3p,5p(lS*,2R*)]]-3-(hydrolcsymetyl)-5-[7-[[2-(4-fenolcsyfenyl)cyW^^ propyl]ammo]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan^ 1,2-diol, [ lR-[ 1 a,2a,3p( 1 S*,2R*),5p]]-3 -[7-[[2-(2-klorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklopentan-l,2-diol, [ 1 S-[ 1 a,2a,3p,5p(l S<*>,2R<*>)]]-3-(2-hydroksyetoksymetyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)- amino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yI]-cyklopentan-1,2-diol, [lR-[la,2p,3p,4a(lR<*>,2S<*>)]]-3-hydroksy-2-metoksy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)- amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopent^ [lR-[la,2p,3p,4a(lR*,2S*)]3-2-hy^ amino]-5-(propyltio)-3H -1,2f3-triazolo[4,5-d]pyrimimn-3-yl]-cyklopentanmetan [lS-[la,2a,3p(E),4a(E),5P(lS<*>,2R<*>)]]-3-(3-hydroksy-prop-l-enyl)-5-[7-[(2-fenyl- cyklopropyl)amino] -5-(propyltio)-3H-1 ,2,3-triazolo[4,5-d]pyirmidin-3-yl]-cyklo-pentan- 1,2-diol, [lS-[la,2a,3p,5P(lS*,2R*)]]-3-(3-hydroksypropyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)am^ 5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol, l-[[lS-[la,2p,3p,4a(lS*,2R*)]]-2,3-dihydroksy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]^ (propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentyl]-2-metoksyetanon, [lS-(la,2a,3p,5p)]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-^ cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyirmidin-3-yl]-cyklo-pentan-l,2-diol, [lS-[la,2a,3p,5p(lS<*>,2R<*>)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[[2-(3-metoksyfenyl)cyklo propyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl^ 1,2-diol, [ 1 S-[ la,2a,3 P,5P(1 S<*>,2R<*>)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[[2-(4-hydroksyfenyl)cyklopropyl]arnino]-5-(propyllio)-3H-l,2,3-tria^^ 1,2-diol, [lS-[la,2a,3p,5P(lS*,2R*)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[[2-(3-metylfenyl)cykl^^ amino-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-dtø [1 S-[ 1 a,2a,3b,5b(l S*,2R*)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[[2-(3-fenoksyfenyl)cykloprop^ amino]-5-(propyltio)-3H -1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrirnidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol, [lR-[la,2a,3p(lR*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-flw^ 3H-l,2,3-tirazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hyd^ [lS-[la,2a,3p,5p(lS*,2R*)]]-3-(hydrolcsymetyl)-5-[7-[[2-(3-ratrofenyl^ amino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol, [lR-[la,2a,3p,5p(lR<*>,2S<*>)]]-3-[7-[[2-(3-aminofenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propy^^ tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklope diol, [lS-[la,2p,3p,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-dimetoksyfenyl)cyklopropyl]am^ (propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyirmidin-3-yl]-cyklopentan-1,2,3-triol, [lS-[la,2a,3p,5p(lS<*>,2R<*>)]]-3-[(2-hydroksy-2,2-dimetyl)etoksy]-5-[7-[(2-fenylcyklo- propyl)amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyiimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol, [lS-[la,2a,3p,5P(lS*,2R*)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[[2-[4-(l-metyletyloksy)feny^ cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyirmidin-3-yl]-cyklo-pentan- 1,2-diol, [lS-[la,2a,3b,5b(lS*,2R*)]]0-(3-hydroksypropoksy)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)- amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-tri [ 1 S-[ 1 a,2p,3p,4a(l S<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyl- tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-triol, [lR-[la,2a,3P(lS*,2R*),5p]]-3-[7-[[2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-^ tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklopent^ diol, [lS-[laJ2p,3p,4a(lS*J2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-difluorfenyl)cykloporpyl]amino]-5-(pro^^ tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3^ [ 1 S-[ 1 a,2p,3p,4a(l S*,2R*)]]-4-[7-[[2-[[ 1,1 'bifenyl]-3-yl]cyklopropyl]amino]-5- (propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-^^^ [lR-[la,2a,3P(lS<*>,2R<*>)>5p]]-3-[7-[[2-[l,rbifenyl]-3-yl]cyklopropyl]amino]-5- (propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-dtø pentan-1,2-diol, N-etyl-[[[lS-[la,2p,3p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-2,3-dihydroksy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)- amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentyl]oksy]-acetamid, [lS-[la,2p,3pt4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(3-metoksy-4-metylfenyl)cyklopropyl]amino]-5- (propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyirmidin-3-yl]-cyklopentan-l ,2,3-triol, [lR-[la,2a,3P(lR*,2S*),5p]]-3-[7-[[2-(4-N,N-dimetylaminofenyl)cyklopropyl]am 5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroksymetyl-cyklo-pentan-1,2-diol, [lR-[la,2a,3P(lR<*>,2S<*>),5p]]-3-[7-[[2-(3-lfuor-4-metoksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5- (propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklo-pentan- 1,2-diol, [lS-[la,2a,3p,5P(lS<*>,2R<*>)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[[2-(4-metoksy-3-metylfenyl)- cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrirnidin-3-yl]-cyklo-pentan-l,2-diol, [lR-[la,2a,3p(lR<*>,2S<*>),5P]]-3-[7-[[2-(3,4-diklorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyl- tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklopentan-1,2-diol, lS-[la,2a,3p,5P(lS<*>,2R<*>)]-3-[(2-amino)etoksy]-5-[7-(2-fenylcyklopropyl)amino]-5- (propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d3pyrirnidin-3-yl]-cyklopentan- 1,2-diol, [lR-[la,2a,3P(lR<*>,2S<*>),5p]]3-[7-[[2-(3,4-dimetylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyl- tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(^^ diol, [lS-[la,2ps3pJ4a(lS<*>s2R<*>)]]-4-[7-[[2-(3)4-dimetylfenyl)cyklopropyl]amino]-5- (propyltio)-3H-l ^^-triazolo^.S-dlpyrimidiri-S-yll-cyklopentan-1,2,3-triol, [lR-(la,2a,3p,5P)]-3-[7-(cyklopropylamino)-5-[[4-(trifluonnetyl)fen triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklopentan-l,2-diol, [lS-[la,2p,3p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(3,5-diklorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyl- tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-triol, [lR-[la(lS<*>,2R<*>),2p,3p,4a]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-trihydroksy-cyklopentyl)-5-(propyl- tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyklopropyl]fenyl]-metan^ sulfonamid, [lS-[la,2p,3p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5- (propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pvrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-triol, [lS-[la,2p,3p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(4-metoksy-3-metylfenyl)cyklopropyl]amino]-5- (propyltio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklpentan-1,2,3-triol, [lR-[la(lS<*>,2R<*>),2p,3p,4a]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-trihydroksy-cyklopentyl)-5-(propyl- tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyklopropyl]fenylacetamid, [ 1 S-[ 1 a,2p,3p,4a(l S<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[(2-(3,4-diklorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyl-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-triol,

[1 S-[ 1 a,2p,3p,4a(l S<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(4-klor-3-metylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyirmidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-triol,

[1 S-[ 1 a,2p,3p,4a(trans)]]-4-[7-[[2-(fenylmetyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H- 1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2,3-triol, [lR-[la,2a,3p(lR<*>,2S<*>),5p]]-3-[7-[[2-(4-klor-3-metylfenyl)cyklopropyl]amino]-5- (propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyirmidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklo-pentan-1,2-diol,

[1 S-[ 1 a,2p,3p,4a(l S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-dimetylaminofenyl)cyklopropyl]amino]-5- (propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l ,2.3-triol, [lS-[la,2P,3p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(3-lfuor-4-metoksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5- (propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyirmidin-3-yl]-cyklopentan-l,2.3-triol, [lS-[la,2p,3p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(3,5-dimetylfenyl)cyklopropyl]amino]-5- (propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyirmidin-3-yl]-cyklopentan-l,2.3-triol, [ 1 S-[ 1 a,2p,3p,4a( 1 S<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(3-klor-4-metoksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5- (propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyirmidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-triol, [lR-[la,2a,3p(lR<*>,2S<*>),5p]]-3-[7-[[2-(3-klor-4-metoksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5- (propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyirmidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklo-pentan-1,2-diol, [lR-[la(lS*,2R*),2p,3p,4a]]-N-[3-[[2-[3-[2J3-dihydroksy-4-(hydroksymetyl^ pentyl]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-ylarnino]cyklopropyl]-fenyl]-metansulfonamid, [ 1 R-[ 1 a,2a,3P( 1 R<*>,2S<*>),5P]]-3-[7-[[2-(3)5-dimetoksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklo-propan-1,2-diol, [lS-[la,2p,3p,4a(lS<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(3-fluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)- 3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-triol, [lR-[la(lS<*>,2R<*>),2p,3p,4a]]-N-[[3-[2-(2,3-dihydroksy-4-hydroksymetylcyklopentyl)- 5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyklopropylfenyl]-acetamid, [lR-[la,2a,3P(lR<*>,2S<*>),5p]]-3-[7-[[2-(3,5-diklorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyl- tio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksyrnetyl)-cyklopentan-l ,2-diol, [ 1 R-[ 1 cc( 1 S<*>,2R<*>),2p,3p,4a]]-N-[3-[2-[[3-[2,3-dihydroksy-4-(2-hydroksyetyl)cyklo-pentyl]5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyklopropyl]-fenyl]metansulfonamid, [lS-[la,2a,3p,5p(lS<*>,2R<*>)]]-3-(2-hydroksyetyl)-5-[7-[[2-(4-fenoksyfenyl)cyklo propyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol, [ 1 S-[ 1 a,2a,3p,5p( 1 S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetyl)-5-[7-[[2-(3-fenoksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-tirazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopenta^ 1,2-diol, [ 1 R-[ 1 ct,2a,3 P(l R<*>,2S<*>),5 p]]-3-[7-[[2-(4-bromfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-tirazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetyl)-cyklopentan-1,2-diol, [ 1 R-[ 1 a,2a,3 P( 1 R*,2S*),5p]]-3-[7-[[2-( 1,1 '-bifenyl)-2-yl]cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyirmidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetyl)-cyklo-pentan-1,2-diol, [lR-[la,2a,3p(lR<*>,2S<*>),5p]]-3-[7-[[2-(l,r-bifenyl)-3-yl]cyklopropyl]amino]-5- (propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyirmidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetyl)-cyklo-pentan- 1,2-diol, [ 1 R-[ 1 a,2a,3p( 1 R<*>,2S<*>),5p]]-3-[7-[[2-(3,5-diklorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyl-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetyl)-cyklopentan-1,2-diol, [ 1 R-[ 1 a,2ct,3P( 1 R<*>,2S<*>),5p]]-3-[7-[[2-(3,4-diklorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyl-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetyl)-cyklopentan-1,2-diol, [lR-[la,2a,3P(lR*,2S*)J5p]]-3-[7-[[2-(3-ldor-4-metoksyfenyl)cyklopropyl] (propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyirmidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetyl)-cyklo-pentan-1,2-diol, [lR-[la,2a,3p(lR<*>,2S<*>),5|3]]-3-[7-[[2-(3,4-dirnetoksyfenyl)cyklopropyl]amino]-5- (propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetyl)-cyklo pentan- 1,2-diol, [lR-[la(lS<*>,2R<*>),2p,3p,4a]]-N-[3-[2-[[3-(2,3-dihydroksy-4-(2-hydroksyetyl)cyklo- pentyl]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]py^ fenyl]-acetamid, [lR-[la,2a,3P(lR<*>,2S<*>),5p]]-3-[7-[[2-(3-klor-4-metylfenyl)cyklopropyl]amino]-5- (propyltio)-3H-l,2,3-triazoIo[4,5-d]pyirmidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetyl)-cyklo-pentan-1,2-diol, [lR-[la,2a,3P(lR<*>,2S<*>),5p]]-3-[7-[[2-(4-klor-4-rnetylfenyl)cyklopropyl]amino]-5- (propyItio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyri^ pentan-1,2-diol, [lR-[la,2a,3p(lR<*>,2S<*>),5p]]-3-[7-[[2-(4-fluor-3-metylfenyl)cyklopropyl]amino]-5- (propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetyl)-cyklo-pentan-1,2-diol, [lS-[la,2a,3p,5p(lS<*>,2R<*>)]]-3-(2-hydroksyetyl)-5-[7-[[2-(3-nitrofenyl)cyklopropyl]- amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan- 1,2-diol, [lS-[la,2a,3p,5p(lS<*>,2R<*>)]]-3-(2-hydroksyetyl)-5-[7-[[2-(4-metoksy-3-metylfenyl)- cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklo-pentan-1,2-diol, [lS-[la,2a,3p,5P(lS<*>,2R<*>)]]-3-(2-hydroksyetyl)-5-[7-[[2-(3-metoksy-4-metylfenyl)- cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyirmidin-3-yl]-cyklo-pentan-l,2-diol, [ 1 R-[ 1 a,2a,3 P(1R* ,2S*),5p]]-3-[7-[[2-(4-N,N-dimetylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetyl)-cyklo-pentan- 1,2-diol, [lR-[la,2a,3p(lR<*>,2S<*>),5p]]-3-[7-[[2-(3.4-difluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyl- tio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetyl)-cyklopentan-1,2-diol, [ 1 R-( 1 a,2a,3p(l R<*>,2S<*>),5p]]-3-[7-[[2-(3,5-difluorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyl-tio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetyl)-cyklopentan-1,2-diol, [lR-[la,2a,3P(lR<*>,2S<*>),5p]]-3-[7-[[2-(3-klorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)- 3H-l,2,3-tirazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetyl)-cyklopentan-l,2-diol, [lS-[la,2a)3p)5p(lS<*>,2R<*>)]]-3-(2-hydroksyetyl)-5-[7-[[2-(4-metoksyfenyl)cyklo^ propyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo^ 1,2-diol, [lS-[la,2a,3p,5P(lS<*>,2R<*>)]]-3-(2-hydroksyetyl)-5-[7-[[2-(2-metoksyfenyl)cyklo propyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cykIopentan^ 1,2-diol, [lS-[la,2a,3P,5P(lS<*>,2R<*>)]]-3-(2-hydroksyetyl)-5-[7-[[2-(4-metoksyfenyl)cyklo propyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-tri^ 1,2-diol, [lS-[la,2a,3p,5p(lS<*>,2R<*>)]]-3-(2-hydroksyetyl)-5-[7-[[2-(3-metoksyfenyl)cyklo propyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol, [lR-[la,2a,3p(lR<*>,2S<*>),5p]]-3-[7-[[2-(3,5-dimetylfenyl)cyklopropyl]amino]-5- (propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyirmidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetyl)-cyklo-pentan-1,2-diol, [lR-[la,2a,3P(lR*,2S*),5p]]-3-[7-[[2-(4-fluorf^ 3H-l,2,3-tirazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetyl)-cyklopentan- 1,2-diol, [lR-[la,2a,3P(lR<*>,2S<*>),5p]]-3-[7-[[2-(3-fluorfenyl)cyklopropyl]arnino]-5-(propyltio)- 3H-l,2,3-tirazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetyl)-cyklopentan-1,2-diol, [lS-[la,2a,3p,5p(lS<*>,2R<*>)]]-3-(2-hydroksyetyl)-5-[7-[[2-(2-metylfenyl)cyklopropyl]- ammo]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]py^ [lS-[la,2a,3p,5p(lS<*>,2R<*>)]]-3-(2-hydroksyetyl)-5-[7-[[2-(3-metylfenyl)cyklopropyl]- amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]p [lS-[la,2a,3p,5p(lS<*>,2R<*>)]]-3-(2-hydroksyetyl)-5-[7-[[2-(4-metylfenyl)cyklopropyl]- amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4^ [lS-[la,2a,3p,5p(lS<*>,2R<*>)]]-3-(2-hydroksyetyl)-5-[7-(cyklopropylamino)-5-(propyl- tio)-3H-l,2,3-tirazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan- 1,2-diol, [lS-[la,2a,3p,5p(lS<*>,2R<*>)]]-3-(2-hydroksy-2-metylpropoksymetyl)-5-[7-[(2-fenyl- cyklopropyl)amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyk pentan-1,2-diol, [lR-[la,2a,3P(lR<*>,2S<*>),5P]]-3-[7-[[2-(3-klor-4-metylfenyl)cyklopropyl]amino]-5- (propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroksyrnetyl)-cyklo-pentan- 1,2-diol, [lR-[la(lS<*>,2R<*>),2p,3p,4a]]-4-[2-[[3-(2,3,4-trihyroksycyklopentyl)-5-(propyltio)-3H- l,2,3-tirazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]cyklopropyl]fenylsulfonarnid, [lR-[la,2a,3P(lS<*>,2R<*>),5P]]-3[5-(butyltio)-7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-l,2,3- triazolo[4,5-d]pyirmidin-3-yl]-5-(hydroksymetyl)-cyklopentan-l,2-diol, [ 1 S-[ 1 a,2a,3p,5p( 1 S<*>,2R<*>)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[5-(pentyltio)-7-[(2-fenylcyklo- propyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yI]-cyklopentan-1,2-diol, [lS-[Ia,2a,3p,5p(lS<*>,2R<*>)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5- (prop-2-ynyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol, [lS-[la,2a,3p,5p(lS<*>,2R<*>)]]-3-(hydroksymetyl)-5-[7-[[2-(3,5-dimetylfenyl)cyklo propyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yI]-cyklopentan-1,2-diol, [lS-[la,2a,3p,5P(lS<*>,2R<*>)]]-3-(2-hydroksyetyl)-5-[5-(metyltio)-7-[(2-fenylcyklo- propyl)amino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-1,2-diol, [ 1 R-[ 1 a,2a,3p( 1 S*,2R*),5p]]-3-[5-(butyltio)-7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pyirmidin-3-yl]-5-(2-hydroksyetyl)-cyklopentan-l,2-diol, [ 1 R-[ 1 a,2a,3p( 1 S<*>,2R<*>),5p]]-3-[7-[[2-(4-klorfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-[(2-hydroksy)etoksy]-cyklopentan-1,2-diol, [ 1 S-[ 1 a,2a,3p,5p(l S<*>,2R<*>)]]-3-{hydroksymetyl)-5-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-[(3,3,3-tirfluomropyl)tio]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan^ diol, [ 1 S-[ 1 a,2p,3p,4a(l S<*>,2R<*>)]]-4-[7-[[2-(3-klor-4-metylfenyl)cyklopropyl]amino]-5- (propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyirmidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-triol, eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater av denne.

9. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det innbefatter en forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 8 sammen med et farma-søytisk akseptabelt fortynningsmiddel, hjelpemiddel eller bærer.

10. Forbindelse som angitt i hvilke som helst av kravene 1 til 8 for anvendelse i terapi.

11. Forbindelse som angitt i hvilke som helst av kravene 1 til 8 for anvendelse ved behandlingen eller forebyggelsen av myokardinfarkt, trombotisk slag, transient iskemisk anfall, perifer vaskulær sykdom og angina.

12. Forbindelse som angitt i hvilke som helst av kravene 1 til 8 for anvendelse ved behandlingen eller forebyggelsen av angina.

13. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av blodplateaggregasjonssykdom

14. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I), karakterisert ved : (a) omsetning av en forbindelse av formel (II) hvor R, R<1>, R<3> og RA er som angitt i formel (I) eller er beskyttede derivater derav og L er en avspaltningsgruppe, med en formel av formel (III): hvor R<2> er som angitt i formel (I) eller er et beskyttet derivat derav, eller (b) omsetning av en forbindelse av formel (IV): hvor R<1> og R<2> er som angitt i formel (I) eller er beskyttede derivater derav og P<1> og P<2> er beskyttende grupper eller hydrogen, med en egnet reagens for innføring av en substituent R, eller, for forbindelser hvor m er 0; (c) hydroksylering av en forbindelse av formel (V): hvor R<1>, R<2> og R<7> er som angitt i formel (I) eller er beskyttede derivater derav, og eventuelt deretter (a), (b) eller (c) og i hvilken som helst rekkefølge: • omdannelse av én eller flere funksjonelle grupper til ytterligere funksjonelle grupper, • fjerning av eventuelle beskyttende grupper, • dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat.