TW530058B - Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounos and their use and process for preparation - Google Patents
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Description
530058 A7 B7 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(1 ) 本發明提供一種新穎三唑幷[4,5-d]嘧啶化合物,其作爲 藥物的用途,含此等化合物的組合物及其製備方法。 血小板枯連及凝集是動脈血检的開始現象。雖則血小板 之枯連於下内皮表面(sub-endothelial surface )可能在受傷 的血管壁之修復上扮演重要角色,但由此而引起的血小板 凝集可能導致重要血管床的阻塞,發生如心肌梗塞及不穩 定的心絞痛的高患病率。用以預防或舒緩此類疾病的方法 如血栓溶解及血管成形也會因血小板引起的阻塞或再阻塞 而不能充分發揮效果。 導致血小板凝集的途徑有多種。不管起因爲何,最終的 結果都是以纖維蛋白原結合於膜結合位,糖蛋白Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa),而使血小板交聯。GPIIb/IIIa抗體或拮抗劑 的高抗血小板效果即是因其干擾此一最終結果所致。但此 一效果也説明此類劑所產生習出血問題。凝血酶可產生血 小板凝集,不太受其他途徑的影響,但如無其他機轉先使 血小板活化,即不會有足量的凝血酶。凝血酶抑制劑,如 水蛭素,是高效抗血栓劑,但因其具有抗血小板劑及抗凝 血劑二重性質,也會產生過度出血(The TIMI 9a Investigators (1994),Circulation 90,1624-1630 頁;The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) Ila Investigators (1994) Circulation 90, 1631-1637 頁;Neuhaus K.L. et al. (1994) Circulation 90,1638-1642 頁)。 現已發現,ADP具有血栓的關鍵介體的作用。ADP的重 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規枱(210X 297公蝥) (讀先閱讀背面之>ί意事項再填寫本頁) •衣·
、1T
•JAW 經濟部中央標準局員Μ消費合作社印製 530058 ------- _ 137 五、發明説明(2 ) 要作用可由這樣的事實得到支持,其他劑如腎上腺素及5_ 羥基色胺(5HT,血清緊張素)只在有ADp時才會產生血 凝。阿斯匹靈的有限度的抗血栓效果可反映這樣的事實, 阿斯匹罝只阻斷一種ADP源,即血小板凝集後受血栓烷影 響而釋出的ADP (見例如,編⑻伽以Triansts, Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, 81-106^ ; Antiplatelet
Tdalists’ Collaboration (1994),Br. Med· J. 308, 159-168 頁)。 阿斯匹靈對其他ADP源所致的血凝,如細胞受傷或血流發 生渦流時釋出的ADP,並無效果。由ADp所引起的血小板 凝集係經由位於血小板膜上的hr受體次型所促成。最近 又發現,此受體的拮抗劑較其他抗血栓劑爲優。因之需要 發現一種P27_拮抗劑作爲抗血栓劑。 現已發現一系列二峻幷[4,5-d]喊淀衍生物爲p27_受體拮 抗劑。所以,本發明第一方面提供式(1)化合物:
其中: 燒基,CM烯基,C3_8環烷基或苯基,每一基團都 是視需要由一或多個選自鹵素,〇Rs,Nr9r1〇,srUSCu 烷基(其本身又是視需要以一或多個卣素原子所取代的)的 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4坭枱(210X 297公勢) 一…一 '一· s 衣1Τ (¾先閱讀背面之-注意事項再填寫本頁) 經漓部中央標準局負工消費合作社印掣 530058 __,— B7 —―u '' ' 一" * " I — -- — - - - --,_ .»—»«. I 111 五、發明説明(3 ) 取代基所取代的; R2是Cu燒基’是視需要以一或多個選自鹵素,〇R8, NR9R10,SR11,C3_8-環烷基,芳基(視需要是以一或多個 烷基及/或鹵素原子取代的),或(^_6-烷基的取代基取代 的;或R2是C3_8_環燒基,是視需要以一或多個選自鹵素, OR8,NR9R1G ’ SR11,Cw烷基或苯基的取代基取代的, 後二個基團又是視需要以一或多個選自鹵素,N02, C(0)R8,OR8,SR11,NR12R13,稠合的 5-或 6-員的含一或 二個氧原子的飽和環,苯基或Cw烷基的取代基取代的, 後二者以OR8,NR9R10或一或多個鹵素原子取代的; R3及R4之一是羥基,另一個是氫,羥基或!^9!^ ; R是(CR5R6)mOR7基團,其中m是0或1,R5及R6獨立是氫, Cw烷基或苯基,後二個基團是以鹵素取代的,R7是氫, Cu烷基或(CR5R6)nR14,其中R5及R6之定義如前述,n是i 至3,R14 是 COOH,OR15,NR16R17 或CONR16R17 ;或R是 Ci-4烷基或C2_4烯基,每一基團都是以一或多個選自=S, =0,=NR2G或OR21取代的,及是視需要以一或多個選自鹵 素,Cw烷基,苯基,SR21,N02 或 NR22R23 (其中 R21,R22 及R23獨立是氫,Cw烷基或苯基;R2G是OR24或NR25R26, 其中R24是氫,Ch烷基或苯基,及R25與R26獨立是氫,Cw 燒基,芳基,Ck酸基,芳基續醯基或芳基羰基)的基團取 代的; R8是氫,視需要以鹵素取代的Cu烷基,或R8是視需要以 選自卣素,N02,C(0)R6,OR6,SR9,NR10RU的取代基取 -6 - 本紙張尺i適用中國國家標準(CNS 規格(210X 297^^ ) ^ ~ * - --------«裝------1T------# (部先閱讀背面之>χ意事I再填寫本頁) 530058 A7 B7 五、發明説明(4 代的苯基; R9, R1。及R"獨立是氫或Ci6貌基; R及R獨互疋氫’ Cu烷基,醯基,視需要以鹵素取代 的燒基續酿基,或視需要以Cl_4烷基取代的苯基磺醯基; 及 R15, R16及R17獨立是氫或d_6烷基; 或其醫藥上可接受的鹽。 fe基’不論是單獨的烷基或是其他基團的一部分的烷 基’可以是直鏈的或支鏈的。式化合物可以立體異構 物形式存在’包括對映體,本發明包括每一種此類立體異 構物及其混合物,包括外消旋物。本發明也及於其互變異 構物及其混合物。 式(I)化合物較佳有如下的立體化學:
R
(la) 經濟部中央標準局員-I消費合作社印製 (讀先閱讀背面之·注意事項再填寫本頁) 較宜是R1爲(^_6烷基,C2_6烯基,C3_8環烷基或苯基,每一 基團視需要是以一或多個選自鹵素,〇R8,NR9R10, SR11 ’或Cu烷基(其本身又是以一或多個鹵素原子取代的) 的取代基取代的。R1較佳是Cl_3烷基或以三氟甲基取代的 苯基。R1更佳是丙基或三氟甲基苯基。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公§ ) 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 530058 ΑΊ B7 五、發明説明(5 ) R2較宜是Cw烷基,是視需要以一或多個選自鹵素, OR8,NR9R10,SR11,C3_8-環烷基,芳基(視需要是以一或 多個燒基及/或鹵素原子取代的),或Ci_6-燒基的取代基取 代的;或R2是c3_8-環烷基,是視需要以一或多個選自鹵 素,OR8,NR9R10,SR11,<^_6-烷基或苯基的取代基取代 的,後二個基團又是視需要以一或多個選自鹵素,no2, C(0)R8,〇R8,SR11,NR12R13,稠合的 5_或 6-員的含一或 二個氧原子的飽和環,苯基或(^-6-烷基的取代基取代的, 後二者以OR8,NR9R10或一或多個鹵素原子取代的。芳基 包括苯基及莕基。醯基包括CCCOCk烷基,如乙醯基及1-氧丙基。R2較佳是Cw烷基或C3_8-環烷基,是視需要以苯 基取代的。R2更佳是丁基或視需要以苯基取代的環丙基, 苯基本身又是視需要以一或多個鹵素,C3_s坑基,垸氧 基’苯氧基或苯基取代的。 較適宜是R3及R4之一爲羥基另一個爲氫,羥基或 NR9R10〇 R3及R4較佳都是羥基。 適宜的R是(CR5R6)mOR7基團,其中m是〇或1,R5及R6 獨立是氫,(^_6烷基或苯基,後二者视需要是以鹵素取代 的,R7是氫,Cw烷基或(CR5R6)nR14,其中R5及R6之定義 如前述,η 是 1 至 3,R14 是 COOH,〇R15,NR16R17 或 CONR16R17 ;或R是Ci-4烷基或C2_4晞基,其每一個是以一 或多個選自=S,=0,=NR20或OR21的基團取代的,及是視 需要以一或多個選自鹵素,Cw燒基,苯基,SR21,N〇2或 NR22R23 (其中R21,R22及R23獨立是氫,Cl_4烷基或苯基; _ ___:8: 一一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) 規枱(210X297公始 ;—^— (讀先閱讀背面之Vi:意事項再填寫本頁)
、1T 530058 A7 ____ 五、發明説明(6 ) R20是OR24或NR25R26,其中R24是氫,Cl_4烷基或苯基,及 R25與R26獨立是氫,Cw烷基,芳基,Cw醯基,芳基磺醯 基或芳基羰基)的基團取代的。 較佳的R基團包括OH ,CH2OH ,CH2CH2OH及 OCH2CH2OH。 本發明特佳的化合物包括此處作爲自由態鹼及作爲醫藥 上可接受的鹽及溶劑合物的例舉的化合物。 根據本發明,還提供製備式(I)化合物的方法,其包 括: (a) 以式(II)化合物 .=_· .............. · :—_—Imp衣— (謂先閱讀背面之一戌意事項再填寫本頁)
、1T 其中R,R1,R3&R4之定義如式(1)所述,或其經保護的衍 生物’或R與R4共同形成一鍵,及L是離去基,與式(ΠΙ) 化合物反應: R2NH2 (III) 其中r2之定義如式(I)所述,或其經保護的衍生物,或 (b)以式(IV )化合物 -9 - 本紙張尺度適用中國國家榡專(CNS )八4規格(21〇>< 297公餘) I# 經濟部中央樣率局—ς工消費合作社印装 530058 A7 B7 五、發明説明( 〇 卜
NHR (IV) 其中R及R之定義如式(j )所述,其經保護的衍生物,pl 及P2是保護基或氫,與適宜的試劑反應以引入取代基R, 或’在m爲0的化合物時: (°)使式(V)化合物羥基化:
N=N RO
NHR2 (V) 其中R ’ R及R7之定義如式(I )所述,或其經保護的衍生 物,然後視需要於(a),(b)或(c)後以任何順序: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •轉化一或多個官能基成另外的官能基 •除去任何保護基 •製成醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。 式(II)化合物可與式(ΠΙ)之胺在有鹼如三級有機胺之存 在下於惰性溶劑如二氯甲燒内於週邊溫度或高溫反應。其 他適宜的鹼包括無機鹼如碳酸鉀。 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) λΤ规梏(2l〇X297々f 530058
經漓部中央標準局員工消費合作社印製 __L 五、發明説明(8 ) 在R及R之一或一者都是巍基時,可作爲OP 1及〇p2基團 保護,此處P1及P2是保護基。式(π)及式(IV)化合物中適 罝的保護基的例是Cw烷基(較佳是甲基),苄基,(Ci6烷 基)3Si (較佳是第二-丁基二甲基甲矽烷基),及c(〇)c w烷 基如乙醯基。在R3及R4都是羥基時,pi及p2可與其相聯的 原子形成亞烷基環如亞甲基環或亞異丙基環。或者是,pl 與P可形成燒乳基亞甲基如乙氧基亞甲基。 保護基可以已知的反應條件加進或去除。保護基的使用 於"Protective G腦ps in 0rganic Chemistry",】w F Mc〇mie Plenum Press (1973)出版,及"Pr〇tective &〇叩8 m 〜糾瓜。 Synthesis,2nd edition,T W Greene & P G M Wutz,Wiley, Interscience (1991)中有充分説明。 酯保護基可用驗水解去除,例如使用金屬^氧化物,較 佳是驗金屬氫氧化物,如氫氧化鈉或氯氧化鐘,或氯氧化 四級銨,在如乙醇水溶液或四氫呋喃水溶液内於1〇至1〇〇 C ’較佳是約室溫去除;或用酸水解,使用礦物酸如酿 或強有機酸如三氟醋酸在如二吟燒水溶液之溶劑内去 除。 三燒基甲料基保護基可用,例如,氟離子源,例如氣 化四-正-丁基銨或氟化氬去除。 在P及P都是Cl 6垸基時,去保護可以三溪化棚達成。 爷基可用過渡金屬催化劑,例如鈀/碳,在氫氣下於U 5巴氣壓於溶劑如醋酸内行加氫分解去除。 式(II)化合物可以式(VI)化合物: ___11 _ 本紙張尺度適用中國2i〇x2Giy (謂先閱讀背面之一/i意事項再填寫本頁 衣.
、1T it 530058 A7 五、發明説明(9 )
其中R及R1之定義如式(I)内所述,L一定義如上述,R3 及R4之定義如式(I)内所述或是其經保護的衍生物,或R3 及R4共同形成一键,與金屬亞硝酸鹽,例如鹼金屬亞硝酸 鹽,特別是亞硝酸鈉,在稀酸水溶液如2M的HC1内反 應,或與Ci-6-烷基亞硝酸酯在惰性溶劑内於_2〇至 度範圍内反應’行重氮化製備;較佳反應條件是與亞硝酸 異戊酯於乙腈内在80°C反應製備。 式(VI)化合物,其中R是CHWH,R3及r4是羥基或其經 保護的衍生物,L之定義如上述,可用式(νπ)化合物 (謂先閲讀背面之定意事項再填寫本頁) 衣·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ο L
其中R ’ L ’ Ρ及Ρ之定義如上述’還原製備。硝基之還 原可用過渡金屬催化劑於約室溫行氫化完成,例如用把/ -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規棺(210X 297公餘] -- im 530058 A7 五、發明説明( 10 破在氫氣下,較佳至5氫大氣壓下,於類如乙醇之溶 劑内進行’或是使用鐵在酸性溶劑如醋酸内於約1〇〇〇C進 行。 内酿胺之還原可用氫化金屬複合物如氫化鋰鋁在類如醚 之溶劑内進行,較佳是用硼氫化鈉在如甲醇之溶劑内進 行。 式(VII)化合物可用式(VIII)化合物:
(vm) 其中L及R1之定義如上述,L1是離去基,例如鹵素原子, 其中L與L1較佳是相同的,與式(ιχ )化合物·· Ο
(讀先閱讀背面之>i--意事項再填寫本頁) 衣. 、11 經濟部中央標準局員Μ消費合作社印製 (IX) 其中Ρ1及Ρ2之定義如上述,在有鹼如烷基_以或μη, 其中Μ是金屬離子,例如正_ 丁基鋰,之存在下於惰性溶 劑’如四氫呋喃(THF)内於_10至loot之溫度反應製備。 較佳是使用氫化鈉在THF内於室溫反應。式(IX )化合物較 佳有如下之立體化學構造以便上述反應可生產出式(^ )化 -13 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) (210X297公犛) 530058 A7 ________ 一一 1—Π 五、發明説明(Ή ) 合物
一或多個官能基可用標準化學方法轉化成另一官能基。例 如R7爲氫的化合物可藉與式(χ)化合物反應轉化成“爲 CH2COOH的化合物 R18OCOCH=N2 (X) 此處rUSCk烷基,反應是在有醋酸鍺之存在下進行,然 後再將生成之酯水解。R7爲氫的化合物可用鹼處理,再用 L(CH2)nR14處理,其中l是離去基,Ri4之定義如上述或其 經保護的衍生物,轉化成R7是(CH2)nRi4的化合物。sr1基 團可藉硫之氧化行内邵轉化,例如用〇x〇neTM或mcbpa氧 化,然後再用化合物Ri-SM處理,其中Ri,是不同的…,M 是金屬如鈉。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式(IV)化合物可與適宜的試劑反應以習用化學方法引入 R基團。例如,式(IV)化合物可與Zn/H2S04反應生成式(I) 化合物,其中R是COCH2〇H ;與則反應生成R是c〇Ch3的 式(I)化合物;或與BFs/ROH (例如甲醇)反應生成R是 COCH2〇R’的式(I)化合物;或以光反應,再與還原劑(例 如DIBAL-H)反應生成R是CH2CH2OH的式(I)化合物。 式(IV)化合物可用式(XI)化合物 -14-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Ad規枱(210X297公餘T 530058 A7
NHR 五、發明説明(12 (XI) 其中R ’ R ’ pi及P2之定義如上述,以活化劑如醯基氯處 理,再以重氮甲烷處理製備。式(XI)化合物可用上述式 (VII)化合物使其硝基還原再行水解製備。水解可用礦物 酸如腦或強有機酸如三氟醋酸完成。較佳是用酸性溶 ^如醋酸内含鹼土金屬ώ素化物,如氯化鈣,的離子 於約80°C同時進行還原和水解。 式(VI)化合物也可用式(χπ)化合物 ^— (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
經 濟 部 中 央 標 準 k 生 處 烷 述 合 作 社 其中R及R4之定義如式⑴所述,或是其經保護的衍 物,或共同形成—鍵,以上述式(彻)化合物 理’再將硝基還原製備。此反應係在惰 或1,一内在有非親核性驗一異丙基Si子在 下於約至約15代溫度進行,較佳是週邊溫度。 較佳是式(ΧΠ)化合物有如下的立體化學構造以使上 反應產生上述之式(la)化合物 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規拮( 210X297公餘) 530058 A7 Η 7 五、發明説明(13 (XHa) 式(VI)化合物,其中R3&R4形成一键,L是SR1,可用式 (XIII)化合物
SR (ΧΙΠ) 其中R1之定義如式(1)所述,與式(XIV)化合物反應製 備: (XIV) · ---·裝-- (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -丁 _ -'口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R5之足義如式(I)所述。此反應可在有過渡金屬複合 物’較佳是肆三苯基膦免(〇),之存在下進行。 式(XIII)化合物可用式(XV )化合物製備:
SH
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 530058 Α7 Η 7 五、發明説明(14 ) 與化合物R/X反應,其中R1之定義如式(I)所述,X是離去 基如_素,然後再行環化製備。 各種胺 R2NH2可用 HNishiyama 等於 Bull. Chem. Soc·,Jpn·, 1995,68,1247,所述方法及 P. Newman,於 Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Vol. 1, Amines and Related Compounds; Optical Resolution and Information Center: Manhattan College Rieverdale, NY, 1978, 120頁,所述方法,J. Vallgarda 等於 J. Chem· Soc· Perkin 1, 1994, 461所述方法製備。有些胺R2NH2是新穎化合物,構 成本發明另一方面。 所有新穎中間體構成本發明另一方面。 式(I)化合物的鹽,可用其自由態的酸或其鹽,或其自 由態的驗或其鹽,與一或多當量的適宜的驗(例如氮氧化 銨,視需要是以Cw烷基取代的,或鹼金屬或鹼土金屬氫 氧化物)或酸(例如氫鹵素酸(特別是HC1),硫酸,草酸或 磷酸)反應製備。反應可在生成的鹽溶於或不溶其内的溶 劑或介質内進行,如水,乙醇,THF,或二乙醚,此等溶 劑可藉眞空或凍乾除去。此反應可以是複分解方法,或是 於離子交換樹脂上進行。較佳是無毒的生理上可接受的 鹽,雖則其他的鹽可能也是有用的,例如用於分離或純化 產物。 本發明化合物有P2T受體拮抗劑作用。因之,此等化合 物可用於治療,特別是輔助治療,特別適用於作:血小板 活化、凝集、及去粒抑制劑,血小板分散促進劑,抗血栓 ___ -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(cns ) 餘Ί 一 (^先閱讀背面之注意事項洱填寫本頁 ·裝· 、11 530058 經漓部中央標率局員工消費合作社印餐 Α7 Β7 五、發明説明(15 ) 劑,或用於治療或預防不安定性心絞痛,冠狀動脈血管成 形(PTCA),心肌梗塞,週邊血栓溶解,粥樣動脈硬化原 發性動脈血栓併發症,如血栓或栓塞中風,臨時性缺血, 週邊血管疾病,有或無血栓溶解的心肌梗塞,治療粥狀動 脈硬化疾病引起的動脈併發症,如血管成形,終動脈切 除,移置片固定模取代(stent placement ),冠狀及其他血 管移植手術所引起者,外科或機械傷害所引起的血栓併發 症’如火禍或外科傷害所致之組織傷害,再建外科,包括 皮膚及肌肉碎片,具擴散性血栓/血小板消耗成分所致的 疾病,如散在性血管内凝塊,血栓性血小板減少性紫斑, 血溶性尿血徵候,毒血症血栓合併症,作人呼吸壓抑症 狀,抗磷脂質徵候,肝素引起的血小板減少及前子癇/子 癇’或靜脈血栓如深靜脈血栓,靜脈阻塞疾病,血液科疾 病如骨髓組織增殖疾病,包括血小板增多,鐮狀細胞疾 病;或用以預防由機械引起的活體外血小板活化,如心肺 側枝循環及體外膜氧合(微血栓栓塞預防),由機械引起的 活體外血小板活化,如用於血液製品例如血小板濃縮物的 儲存,或分流阻塞如腎透析及去血漿所見者,血管傷害/ 發炎如脈管炎、動脈炎、球性腎炎所致之二次性血栓,發 炎性腸疾病及器官移植排斥,偏頭痛之類的疾病,雷諾氏 現象,與血小板有關之血管壁之發炎性病變如動脈粥樣斑 形成/發展,狹窄/再狹窄及其他發炎疾病如氣喘,於此等 疾病中其免疫疾病的發展涉及血小板衍生的因子。 根據本發明還提供本發明化合物在製造上述疾病的藥物 ________ -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) 了一一--……一-- (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、11 530058 A7 Η 7 五、發明説明(16 上的用途。特別是,本發明化合物可用於治療心肌梗塞, 血栓性中風,臨時性缺血,週邊血管疾病及心絞痛,特別 是不安定的心絞痛。本明還提供治療上述疾病的方法,包 括給予患此類疾病的病人治療有效量的本發明化合物。 此等化合物可局部給予,例如以溶液、懸浮液、HFA喷 霧劑及乾散調配物给至肺及/或呼吸道;或者系統地給 予,例如以錠、丸、膠囊、糖漿,散或顆粒經口給予;或 以滅菌的非經腸溶液或懸浮液作非經腸給予或皮下給予; 或以塞劑作經直腸給予,或經皮給予。 本發明化合物可以其原來形式給予,或以含本發明化合 物及醫藥上可接受的稀釋齊J,佐劑或載劑的醫藥組合物給 了。特佳是不含能引起副作用,例如過敏,的物質的組合 物。 本發明化合物的乾散及加壓HFAtIfr霧劑可經口或經鼻吸 入:予。供吸入時’化合物需磨得很細。本發明化合物也 :猎乾散吸入器給予。吸入器可以是單—或多劑量吸入 器’且可以是藉呼吸吸入的乾散吸入器。 一種可能是將磨細的化合物與載劑物質,如單_、雙- 經滴部中央標準局負_τ消費合作社印繁 或 澱 多糖,糖醇或另一種多元醇混合。適宜的載劑包括糖又及 粉。或者,磨細的化合物可以另一種物質作塗覆。散混厶 物也可裝人硬明膠膠囊内,使每—膠囊内含所需劑量的: 性化合物。 另^可能是將磨細的散裝入小球内,此種小球在吸入時 會破衣。此製成小球的散可裝入多劑量吸入器的藥物儲備 19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )Λ4規枱(210X 297公始) 530058 A7 _________ B7 五、發明説明(17 ) 一 器内,例如Turbuhaler®,此吸入器可計量釋出所需的劑 量,然後由病人吸入。使用此系統時活性化合物可單獨、 或與載劑一起投送給病人。 含本發明化合物的醫藥组合物可以是習用的鍵,丸,膠 囊,糖漿,散或顆粒供經口給予,·也可以是滅菌的非經腸 或經皮下給予的溶液,供非經腸給予的懸浮液,或供經直 腸給予的塞劑。 供經口給予時,活性化合物可與佐劑或載劑混合,例如 乳糖,蔗糖,山梨糖醇,甘露糖醇,澱粉如馬鈐薯澱粉, 玉米澱粉或支鏈澱粉,纖維素衍生物,結合劑如明膠或聚 乙烯吡咯酮,及滑潤劑如硬脂酸鎂,硬脂酸鈣,聚乙二 醇,臘,石臘,等等,然後壓成錠。如果需要塗覆的錠, 可將如上製成的核用濃糖溶液塗覆,此溶液中含阿拉伯 膠,明膠,滑石,一氧化欽,等。或者,錠也可用溶於易 揮發性的有機溶劑或水性溶劑内的適宜的聚合物作塗覆。 在製軟明膠膠囊時,可將化合物與,例如,植物油或聚 乙二醇混合。硬明膠膠囊可含用前述製錠用的賦形劑,例 如乳糖,蔗糖,山梨糖醇,甘露糖醇,澱粉,纖維素衍生 經漓部中央標準局員工消費合作社印聚 物或明膠,與化合物形成的顆粒。也可將藥物的液體或半 固體調配物裝入硬明膠膠囊内。 供經口使用的液體製劑可以是糖漿或懸浮液的形式,例 如“匕合物、糖、及乙醇、水、甘油及丙二醇的混合物的 落敗。視需要,此類液體製劑可含增色劑,矯味劑,及作 爲增稠劑的羧甲基纖維素,或其他精於此技藝者所知的賦 ------—___ - 20 - 本紙張尺度適财關家轉(⑽)^—,,·——— 530058 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 Η 7五、發明説明(18 ) 形劑。 下述實例説明本發明。於各實例中,NMR譜係以Varian Unity Inova 300或400光譜儀測定,M S譜係如下測定:以 VG 70-250S 或 Finnigan Mat Incos-XL 光譜儀測得 ΕΙ 譜, FAB譜係以VG 7-250SEQ光譜儀測得,SEI及APCI譜係以 Finnigan Mat SSQ7000 或 Micromass Platform 光譜儀測得。 製備用HPLC分離一般是用Novapak®,Bondapak®或 Hypersil®柱完成,柱上包有BDSC-18反相二氧化碎。閃色 層分析(於實例中以(Si02)標示)係用Fisher Matrix二氧化 矽,35至70微米完成。於各實例中,於質子NMR譜顯示 有旋轉異構物時,只採取主要旋轉異構物的化學位移。 實例1 [1S-[1 α,2α,3θ,5 卢(lS*,2R*)]]-3-(羥基甲基)-5-[7_[(2_苯基 環丙基)胺基]·5_(丙基硫基)-3Η-1,2,3·三唑幷[4,5-d]嘧啶-3· 基]-壤戊燒-1,2 -二醇 a) [3aR_[3a 從,4 從,6 從(lR*,2S*),6a 從]_ 四氫-2,2·二甲基·6_ [7-[(2-苯基環丙基)胺基]·5_(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑幷 [4,5-d]嘧啶-3-基]-4Η-環戊-1,3-間二氧雜環戊烯-4-甲醇 將Ν,Ν·二異丙基乙基胺(21毫升)加於[3aR-(3a以,4 α,6 a,6aa)]_6_[7·氯·5·(丙基硫基)·3Η-1,2,3_三唑幷[4,5_d]嘧啶 -3-基]-四氫_2,2_二甲基_4H_環戊-1,3·間二氧雜環戊烯-4_甲 醇(如WO 9703084所述製備)(55克)及(1R-反)-2•苯基-環 丙胺,[R-(R*,R*)]-2,3-二羥基丁 二酸酯(1 : 1 )(如 l· Α· Mitscher et al·,J. Med. Chem· 1986,29,2044 所述製備) -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) AAiuf( 2\OX291^Jf] (謂先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 、11 i% 經漓部中央標準局員工消費合作社印t 530058 A7 ΙΠ _____ 五、發明説明(19 ) (11 ·3克)於二氯甲烷( 500毫升)内之落液中。反應混合物 於室溫攪捽3小時,然後用水洗,乾燥並蒸發。將殘餘物 純化(Si02,醋酸乙酯:二氯甲烷3:7爲洗離劑),製得次 標題化合物(19克)。 MS (APCI) 497 (M+H+,100%) b) [1S-[1 α,2 α,3 卢,5 0 (lS*,2R*)]]-3·(羥基甲基)-5-[7-[(2- 苯基環丙基)胺基]_5_(丙基硫基)-3Η·1,2,3-三唑并[4,5_d]嘧 啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇 將步驟(a)產物(18.5克)於甲醇(1公升)及2 N HC1 (150 毫升)内之溶液於室溫攪拌2小時,眞空濃縮。加水(500 毫升),過濾收取產物並乾燥(16.7克)。 MS (APCI) 457 (M+H+,100%) NMR d H (d6-DMSO) 9.33 (1H,d),7.30-7.16 (5H,m),5·01 (2H,m),4·72 (2H,m),4·43 (1H,m),3.87 (1H,d),3.48 (2H, m),3·20 (1H,m),2.95及2·85 (2H,2x m),2.26 (1H,m),2.12 (2H,m),1.85 (1H,m),1.49 (3H,m),1·33 (1H,m),0.82 (3H, t)。 實例2 [1S-[1 α,2 α,3 /?,5 卢)]_5-[7-[(環丙基)胺基](丙基硫基)-3H-1,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-3·(羥基甲基)-環戊烷-1,2-二醇 a) [3aR-(3a α,4 α,6 從,6a α )卜6-[7-[(環丙基)胺基]-5-(丙基 硫基)-3Η-1,2,3-二峻幷[4,5_d]嘧啶_3_基卜四氫_2,2_二甲基 411-?尽戊-1,3-間一^乳雜環戊缔_4_甲醇 _____ - 22 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS - --------------- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530058 A7 —--—______ — B7 五、發明説明(20 ) — 舲[3aR-(3a α,4 α,6 a,6a α )]-6-[7-氯-5-(丙基硫基)-3H- 1,2,3-三峻幷[4,5-d]射.3·基],氫_2,2-二甲基番環戊· (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1,3 -間二氧雜環戊烯 4 _甲醇(〇 5克)及環丙胺⑺3毫升)於 1,4_一可圪(2 0笔升)内之落液加熱至回流。除去熱源,將 反應混合物攪拌1小時。將混合物濃縮,殘餘物純化 (Si〇2 ’醋酸乙酯:異己烷丨:j爲洗離劑),製得次標題化 合物(0.4克)。 MS (APCI) 421 (M+H+,100%) b) [1S-[1 α,2 α,3 卢,5/? )]-5-[7-[(環丙基)胺基卜5_(丙基硫 基)-3Η-1,2,3·三岭幷[4,5-d]嘧啶_3_基]·3-(羥基甲基)-環戊 烷-1,2_二醇 將步驟(a)產物(〇·12克)於三氟醋酸(4毫升)/水(1毫升) 内之溶液於室溫攪拌2小時,倒入稀碳酸氫鈉水溶液内, 用二氯甲貌萃取。將萃取物濃縮並純化(Si02,醋酸乙酯 作洗離劑)製得標題化合物(0· 10克)。 it MS (APCI) 381 (M+H+,100%) 經漓部中央標率局員工消費合作社印製 NMR (d6-DMSO) 9.00 (1H,s),5.00 (2H,m),4.70 (2H,m), 4.45-4.40 (lH,m),3.90(lH,brs),3.50-3.40 (2H,m),3.10-3.00 (3H,m),2.25-2.20 (1H,m),.19-2.16 (1H,m),1.90-1.80 (1H,m),1.80-1.60 (2H,m),1.00 (3H,t),0.90-0.60 (4H,m)。 實例3 [1S-[1 α,2 α,3 ,5 y? )]-5·[7-( 丁 基胺基)-5-(丙基硫基)-3H - 1,2,3-三峻幷[4,5-(1]。密淀-3_基]-3_(輕基甲基)-環戊坑-1,2-二醇 標題化合物係根據實例2步騾(b)方法用[3aR-(3a從,4 “,6 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規掊(210X 297公犛) 經滴部中央標準局員-Χ消費合作社印製 530058 A7 ______— B7 五、發明説明(21 ) ~~^~— π,6aa )]-6_[7_(丁 基胺基)-5-(丙基硫基)_3H-1,2,3_三峻弁 [4,5-d] π密淀-3-基]四氫-2,2-二甲基-4H·環戊-1,3 -間二氧雜 環戊烯·4_甲醇(如W〇97〇3〇84所述製備)製備。 MS (FAB) 397 (M+H+,100%)
NMR dH (d6-DMSO) 6.25 (1H,m),5,15 (1H,s),5.00 (1H m) 4.45 (1H,m),4·25 (1H,s),3.90-3.60 (4H,m),3.10 (2H,m) 2.94 (1H,s),2·75 (1H,m),2.45 (1H,m),2.20 (1H,m),2 〇5 (1H,m),1.78 (2H,m),1.65 (2H,m),1.46 (2H,m),107 (3H t),1.00 (3H,t)。 ’ 實例4 [1S_[1 從,2 a,3 A,5卢)]_5·[7·(丁 基胺基)_5_[[4_(三氟甲基)苯 基]硫基]-3H-1,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-3-(¾基甲基)_ 環戊燒-1,2-二醇 a) [3aR-(3aa,4 從,6 從,6aa)]-6-[7·(丁 基胺基)-5·(丙基確驢 基)-3Η·1,2,3 -三峻幷[4,5-d] 口密淀-3 -基]-四氫-2,2-二甲某 4H-環戊_1,3_間二氧雜環戊烯·4·甲醇 將3-氯過氧苯甲酸(1.0克)加於[3aR_(3aa,4a,6a 6-[7-(丁基胺基)-5-(丙基硫基)_311-1,2,3-三峻弁[45-(^]喃咬_ 3-基]-四氫-2,2-二甲基_4Η-環戊-1,3 -間二氧雜環戊缔_4_甲 醇(0.88克)於二氯甲烷(100毫升)内之溶液中,所得溶液 於室溫攪拌1 8小時。此溶液用焦亞硫酸鈉水溶液(3 X 1〇 毫升)洗,然後乾燥濃縮。純化(Si〇2,醋酸乙酯作洗離劑) 製得標題化合物(0.3克)。 MS (APCI) 469 (M+H+,100%) -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4現 1Γ(21〇Χ2ϋ1 ' —一_ -一^- (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂· 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 530058 A7 —______ 137 一 .一,~ * ------- ..-. 五、發明説明(22 ) 13)[3&11-(3&“,4“,6“,63從)]_6-[7_(丁基胺基)-5_[[4-(三氟甲 基)苯基]硫基]-3H-1,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3·基]四氫-2,2-二甲基-4H-環戊_1,3_間二氧雜環戊烯-4_甲醇 將4_(二氟甲基)苯硫酴(〇 1 8克)力口於氫化鈉(6〇%,4 〇毫 升)於THF ( 1 0耄升)内之懸浮液中。3 〇分鐘後,滴加步驟 (a)產物(0.23克)於THF (10亳升)内之溶液,將此反應物 授摔4 5小時。再將反應混合物緩慢加於含醋酸(丨亳升)之 氯化鈉落液(1 〇毫升)内,然後用醋酸乙酯(5 〇毫升)萃 取。將有機相乾燥,濃縮,純化殘餘物(si〇2,二乙醚至 二乙醚:乙醇9:1作洗離劑)製得次標題化合物。 MS (APCI) 539 (M+H+,100%) 〇[18-[1“,2“,3 0,5卢)]-5_[7-(丁基胺基)-5-[[4-(三氟甲基) 苯基]硯基]_3H_1,2,3-三唑幷[4,5_引嘧啶_3_基]_3_(羥基甲 基)-¾戊規-1,2·二醇 根據實例2步驟(b )方法,用步驟(b )產物製備。 MS (APCI) 469 (M+H+,100%) NMR βΗ (d6-DMSO) 9.08 (1H,m),7.88-7.78 (4H,dd),5.00· 4.91 (2H,m),4.71-4.64 (2H,m),4.36-4.30 (1H,m),3.80-3.75 (1H,m),3.42-3.17 (1H,m),3.29-3.15 (2H,m),2.52-2.08 (3H, m),1·80·1·70 (1H,m),1·37_1·32 (2H,m),1.17-1.07 (2H,m), 0.77 (3H,t)。 實例5 2-[[[lR-[l ,3 卢,4α)]·4_[7·(丁 基胺基)-5-(丙基硫基)- 3H-1,2,3-三唑幷[4,5_d]嘧啶_3_基]-2,3-二羥基·環戊基]甲氧 -25- 本紙張尺度適用中國國家( CNS 210χ --------- (讀先閱讀背面之/江意事項再填寫本頁) 、=口 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 530058 A7 B7 五、發明説明(23 ) 基]醋酸 a) [3aR-(3aa,4 以,6 a,6aa )]_2_[6·[7·(丁 基胺基)-5,(丙基硫 基)-3Η-1,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2,2-二甲基· 4Η-環戊·1,3-間二氧雜環戊烯-4-甲氧基]醋酸,乙基酯 將[3aR-(3a α,4 π,6 π,6a π )]-6-[7-氯-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2,2_二甲基-4Η-環戊· 1,3-間二氧雜環戊烯-4-甲醇(0.7克)及醋酸鍺(0.39克)於二 氯甲烷(20毫升)内之溶液用重氮基醋酸乙酯(〇·21毫升)於 二氯甲烷(1 0毫升)内之溶液處理3小時。將此反應混合物 於室溫攪拌6 0分鐘,濃酸,純化(Si〇2,異己烷:醋酸乙 酯3:1作爲洗離劑)。將所得中間體溶於14—二嘮烷(10毫 升)内,加正-丁基胺(〇·2毫升),再將此溶液攪摔1 8小 時’濃縮。純化(Si02,二氯甲燒至二氣甲規:醋酸乙酯 8:2爲洗離劑),製得次標題化合物(〇 2克)。 MS (FAB) 523 (M+H+,100%) b) 2-[[[lR-[l π,2 0,3 /5,4 α )]-4_[7·(丁 基胺基)_5-(丙基硫 基)-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]_2,3_二羥基-環戊基] 甲氧基]醋酸,乙基酯 根據實例2步驟(b )方法,用步驟(a )產物製備。 MS (FAB) 483 (M+H+, 100%) d) 2-[[[lR_(l α,2 卢,3 ,4 α )]_4-[7_(丁基胺基)·5_(丙基硫 基)-3Η·1,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]_2,3_二羥基-環戊基] 甲氧基]醋酸 將步驟(c)產物(96毫克)及單水合氫氧化鋰(85毫克)於 -26 - 本紙張尺度適用中國國家榡準(—-——--- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «裝 _ 、\呑 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 530058 A7 B7 " .一· _ _ —-———- " —〜----- 五、發明説明(24 ) 四氫呋喃(1 0毫升)内之混合物攪拌1 8小時,然後濃續。 純化(Si〇2,二氯甲烷至醋酸乙酯至醋酸乙酯:甲醇9:1梯 度洗離),製得標題化合物(0.04克)。 MS (FAB) 455 (M+H+,100%) NMR dH (d6-DMSO) 12.60 (1H,m),8.97 (1H,m),4.99 (2¾ m),4.82 (1H,m),4·42 (2H,m),4.04 (2H,m),3·92 (2H, 3.60-3.51 (1H,m),3.50-3.40 (3H,m),3.20-3.00 (2H,t),2.3〇_ 2.20 (2H,m),1.88 (1H,m),1·67 (2H,m),1.55 (4H,m),i 33 (2H,m),1.07-0.83 (6H,m) ° 實例6 l-[[is-[l a,2 0,3 ,4 a (lS*,2R*)]]-2-羥基-4·[7·[(2-苯基環 丙基)胺基]-5-(丙基硫基)·3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶 基]-2,3-二羥基-環戊基]乙酮 a) [3aR-(3a α,4 α,6 a,6a α )]-6-[[5-胺基 _6-氯-2·(丙基硫基)_ 4-嘧啶基]胺基]_四氫·2,2-二甲基-4H·環戊-1,3-間二氧雜環 戊烯-4-羧酸 將鐵粉(10.0克)加於攪拌的[3aS-(3aa,4y9,7/?,7a々)卜5_ [6-氯-5-硝基-2_(丙基硫基)-嘧啶-4_基]•四氫·4,7·亞甲基· 2,2_二甲基·1,3_間二氧雜環戊烯[4,5_c]吡啶_6(3aII)-酮(如 WO 9703084所述製備),及氯化鈣於乙醇(14〇毫升)之溶 液中。將此反應混合物於回流加熱1 〇分鐘,然後用石夕藻 土過濾,用熱乙醇洗數次。將濾過物濃縮,製得次標題化 合物(9.3克)。 MS (FAB) 405, 403 (M+H+),405 (100%)。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) Λ4規拮(210X 297公f ) {謂先閱讀背面之>1'意事項再填寫本頁〕 、=口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 530058 五、發明説明(25 ) b) [3aR-(3a π,4 α,6 a,6a α )]-6-[7·氣-5-(丙基硫基)-3H-1,2,3-三峻并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基·4Η_環戊-1,3-間 二氧雜環戊烯-4-叛酸 將亞硝酸異戊酯(6.02毫升)加於步驟(a)產物(9.28克)於 乙腈(8 0毫升)内之溶液中,此溶液於70°c加熱i小時。將 冷卻之反應混合物濃縮並純化(Si02,醋酸乙酯:異己烷 2:1作爲洗離劑),製得次標題化合物(7.9克)。 MS (FAB) 416, 414 (M+H+),414 (100%)。 c) [3&11_(33從,4“,6從,63從)]_四氫-2,2-二甲基_6-[7-[(2-苯基 環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3Η·1,2,3_三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-4H-環戊·1,3-間二氧雜環戊烯_4·羧酸 根據實例1步驟(a)方法,用步驟(b)產物製備。 MS (APCI) 511 (M+H+,100%)。 d) 1-[[1S-[1 從,2/?,3 ,4 從(lS*,2R*)]]-4-[2,3·二羥基-7_[(2- 苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧 啶-3-基]-2·羥基-乙酮 將異丁基氯甲酸酯(0.38毫升)加於冰冷的步驟(c)產物 (0.50克)及N·甲基嗎福啉(〇·11毫升)於四氫呋喃(20毫升) 内之溶液中。然後將此溶液於室溫攪拌9 0分鐘,再加重 氮基甲烷(1.0克)於醚(100毫升)内之溶液。將此溶液攪捽 3 0分鐘,然後濃縮,將重氮基酮純化(Si02,異己烷:二 乙醚1:1作洗離劑)。將此重氮基酮(〇·25克)溶於1,4-二哼 烷(1 0毫升)/ 2 N硫酸(1 〇毫升)内,然後於4〇°C加熱2小 時。將此反應混合物萃取入醋酸乙酯内,萃取物用水洗’ -28 - (讀先閱讀背面之'注意事項再填寫本頁) ·裝· 、\ί 口 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公焓)
530058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 —___ Η 7 ___ 五、發明説明(26 ) 乾燥,濃縮。純化(HPLC,Novapak® C18柱,0.18%醋酸銨 水溶液:乙腈,梯度洗離70:30至0:100 15分鐘),製得標 題化合物(0.09克)。 MS (APCI) 485 (M+H+,100%) NMR β H (d6-DMSO) 9·36 (1H,d),7.31-7.15 (5H,m),5.24 (2H,t),5.13 (1H,t),5.01 (1H,m),4·33 (1H,m),4·23 (2H,m), 4.13 (1H,m),3.18 (2H,m),2.96·2·94 (1H,m),2.96-2.84 (1H, m),2.30 (2H,m),2.13 (1H,m),1.49 (3H,m),1.34 (1H,m), 0.81 (3H,t)。 實例7 1-[[1S-[1 ,3卢,4α]]-4_[7-(丁 基胺基)-5-(丙基硫基)-3H- 1,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶_3_基]-2,3-二羥基-環戊基]_2_羥基 -乙 a) [3aR-(3a π,4 π,6 a,6a α )]_6·[7-( 丁 基胺基)_5·(丙基硫 基)·3Η-1,2,3·三唑幷[4,5_d]嘧啶基]•四氫_2,2-二甲基_ 4Η_環戊-1,3·間二氧雜環戊烯-4-羧酸 標題化合物係根據實例1步驟(a)方法,用實例6步驟(b) 產物及丁基胺製備。 MS (APCI) 411 (M+H+,100%) 〇 1))1-[[18-[1“,2/9,3/?,4“]]-4_[7_(丁基胺基)_5_(丙基硫基)_ 3H-1,2,3-三峻幷[4,5-d]哺淀-3-基卜2,3_二超基環戊基]·2· 羥基-乙酮 根據實例6步驟(d)方法,用步驟(a)產物製備。 MS (APCI) 425 (M+H+, 100%) -29- 本紙张尺度適用中國國家椋準(CNS )刎規^ 210x7^7^^一) ~ ---------- (¾先閱讀背面之>i:意事項再填寫本頁 «裝· 、-口 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 530058 A7 Η 7 五、發明説明(27 ) ~— NMR ΘΗ (d6-DMSO) 9.00 (1H,t),5.26 (1H,t),5·24 (1H t) 5.14 (1Η,t),5·03 (1Η,m),4·38 (1Η,m),4.21 (1Η,m),413
(1H,m),3.51 (2H,m),3.15 (1H,m),3.09 (1H,m),2.30 (2H m),1·73 (1H,m),1·61 (2H,m),1.38 (2H,m), 1·09 (3H,t) 0.91 (3H,t)。 ’ 實例8 1-[[1S-[1 “,2卢,3/?,4“(18*,211*)]]-2,3-二羥基_4_[7_[(2_苯基 環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3H-l,2,3-三岭并[4,5_^],淀^ 基]-環戊基]乙酮 將異丁基氯甲酸酯(2.54毫升)加於冰冷的實例6步驟(c ) 產物(2.00克)及N-甲基嗎福淋(0.52¾升)於四氫吱喃 毫升)内之溶液中。此溶液於室溫攪掉9 〇分鐘,再加重氮 基甲烷(4.0克)於醚(200毫升)内之溶液。將此溶液授掉 3 0分鐘,然後濃縮。將粗製重氮基酮(2 〇5克)溶於氯仿 (5 0毫升)内,加47% HI水溶液(2 5毫升),將此溶液於室 溫攪掉1 0分鐘,然後加飽和硫代硫酸鈉溶液(100亳升)。 此反應混合物用二氯甲烷萃取,萃取物用水洗,乾燥,濃 縮。將殘餘物溶於甲醇(300毫升)内,過濾,將濾過物濃 縮至1/4容積,再加三氟醋酸:水(丨:丨)(5 〇毫升)。2小時 後將混合物濃縮。將殘餘物純化(si〇2,醋酸乙酯··二氯 甲坑1:3作洗離劑,然後hplc,Novapak® C18柱,0.1%醋 酸銨水溶液:乙腈,梯度洗離6〇:4〇至0:100 15分鐘),製 得標題化合物(〇· 11克)。 MS (APCI) 469 (M+H+,1〇〇〇/0) -30- 本紙張尺舰财關家轉(CNS) ----.----·裝------訂------ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530058 A7 ____________一 }Π — 五、發明説明(28 ) NMR d H (d6-DMSO) 9·35 (1H,d),7.31-7.15 (5H,m),5.21 (2H,m),4.99 (1H,m),4.27 (1H,m),4·17 (1H,m),3.21 (1Η, m),3.10 (1H,m),2.95-2.83 (2H,m),2.35 (2H,m),2.22 (3H, s),2.13 (1H,m),1.50 (3H,m),1.33 (1H,m),0.81 (3H,t)。 實例9 1-[[1S-[1 a,2 彡,3 卢,4 π ]-4-[7_(丁 基胺基)-5(丙基硫基)-3H-1,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,3-二羥基-環戊基]乙酮 標題化合物係根據實例8步驟(a)方法,用實例7步驟(a) 產物製備。 MS (APCI) 409 (M+H+? 100%) NMR dH (d6-DMSO) 8.98 (1H,t),5.22 (2H,m),5·00 (1H,q), 4.27 (1H,m),4.19 (1H,m),3·48 (2H,m),3.13 (3H,m),2.32 (2H,m),2.23 (3H,s),1.71 (2H,m),1.63 (2H,m),0.98 (3H, m),0.91 (3H,t) 0 實例1 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ----.--^--·裂-- (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} [18-[1“,2“,3卢,5/?(18*,211*)]]-3-(1-羥基-1-甲基乙基)_5_ [7-[(2_苯基環丙基)胺基]_5_(丙基硫基)_3h_1,2,3-三唑弁 [4,5-d]嘧啶-3·基]-環戊基]·1,2·二醇 將溴化甲基鎂(3Μ,於二乙醚内之溶液,4毫升)加於實 例8產物(〇· 15克)於四氫吱喃内之溶液中,此溶液於室溫 攪:摔30分鐘,然後加冰/水(3毫升),再加in鹽酸(1毫 升),將反應混合物萃取入醋酸乙酯内,用水洗,乾燥, 濃縮。純化(HPLC,Novapak® C18柱,0.1%醋酸铵水溶 液:乙腈,梯度洗離70:30至0:100 15分鐘),製得標題化 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297^'^ ) — --- 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 530058 kl _____ 137 五、發明説明(29 ) 合物(0·13克)。 MS (APCI) 485 (Μ+Η+,100%) NMR d H (d6-DMSO) 9.34 (1H,d),7.31-7.15 (5H,m),4 9〇 (2H,m),4·57 (1H,m),4·35 (3H,m),3.93 (1H,m),3.22 (1H,
m),2.97-2.51 (2H,m),2.07 (3H,m),1.95 (1H,s),1.5J (3H m),1·33 (1H,m),1·31 (3H,s),1.18 (3H,s),0.80 (3H,t)。 實例1 1 [1S-[1 α,2 a ,3y5,5 卢(lS*,2R*)]]-3-(2-羥基乙基)-5-[7-[(2-苯 基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)_3H-1,2,3-三唑幷[4,5_d]喃淀 -3-基]-環戊基]-1,2-二醇 a) [1S-[1 以,2 α,3 卢,5 卢(lS*,2R*)]]-2,3_二羥基 _4_[7-[(2_ 苯 基環丙基)胺基]_5_(丙基硫基)-3Η-1,2,3·三唑幷[4,5_d]u密淀 -3-基]-環戊烷醋酸,乙基酯 將異丁基氣甲酸醋(2· 54毫升)加於冰冷的實例6步驟(c ) 產物(2.00克)及N-甲基嗎福琳(0.52毫升)於四氯咬喃(5〇 毫升)内之溶液中。此溶液於室溫攪拌9 0分鐘,再加重氮 基甲燒(4.0克)於醚(200毫升)内之溶液。將此溶液攪拌 3 0分鐘,然後濃縮。將粗製重氮基酮(1 ·50克)溶於甲醇 (100毫升)内,於冰/水内冷卻,以400瓦水銀燈照射1 〇分 鐘。然後將溶液濃縮,純化(HPLC,Novapak@ C18柱, 0.1%醋酸銨水溶液:乙腈,梯度洗離40:60至0:100 15分 鐘),製得次標題化合物(0.39克)。 MS (APCI) 539 (M+H+,100%) 0 b) [1S-[1 從,2 從,3 点,5 卢(lS*,2R*)]]-3-(2_羥基乙基)·5·[7_(2_ -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4坭格(210Χ 297公筇) (讀先閲讀背面<注意事項再填寫本頁 訂 4 530058 A7 ___________ B7 五、發明説明(30 ) ———————„ 苯基環丙基)胺基卜5_(丙基硫基)-3Η-1,2,3·三唑弁[4,5-d]嘧 淀_3_基]-環戊基]-1,2-二醇 將DIBAL-H⑧(1.5 Μ於甲苯内之溶液,2毫升)加於冰冷 的步驟a)產物(0.35克)於甲苯(20亳升)内之溶液,將此溶 液於此溫度3 0分鐘,然後加醋酸乙酯(2毫升)。將溶液濃 縮,殘餘物溶於三氟醋酸(15毫升)/水(15毫升)内,再攪 掉30分鐘。將反應混合物濃縮,殘餘物溶於甲醇(1〇毫升) 内,加10%碳酸鉀水溶液(5毫升)。3 0分鐘後,反應混合 物用醋酸乙酯萃取,用水洗,乾燥,濃縮。純化(HPlC , Novapak® C18柱,0.1〇/〇醋酸銨水溶液:乙腈,梯度洗離 60:40至0:100 15分鐘),製得標題化合物(〇 21克)。 MS (APCI) 471 (M+H+? 100%) NMR d H (d6_DMSO) 9.33 (1H,d),7.31-7.15 (5H,m),5.00 (1H,d),4·96 (1H,m),4·77 (1H, d),4·51 (1H,t),4·39 (1H,m), 3.76 (1H,m),3.45 (2H,m),3.18 (1H,m),2·87 (2H,m),2.37 (1H,m),2.13 (1H,m),2.03 (1H,m),1.75 (2H,m),1·51 (4H, m),1.34 (1H,m),0.83 (3H,t)。 實例1 2 [1S_[1 π,2 ,3 ,4 a (lS*,2R*)]]-4-[7-[(2-苯基環丙基)胺 基]_5_(丙基硫基)-3H_l,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊 基-1,2,3-三醇 a) (1S-順)-4-[[6_氯-5·硝基-2-(丙基硫基)_p密淀-4_基]胺基]-2-環戊烯-1-醇 於4,6-二氣-5-硝基-2-丙基硫基嘧啶(如WO 9703084所述 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規桔(210X29h>f )" (韻先閱讀背面之(¾意事項再填寫本頁
、1T 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經滴部中央標率局員工消費合作社印製 530058 Α7 B7 1 _______________ - —一·τ — I I I I I· I·—^ . -- 五、發明説明(31 ) 製備)(4.00克)及三乙基胺(2·00毫升)於無水四氫呋喃 (THF)( 1〇〇毫升)内之溶液中滴加[1S·順]-4-胺基-2-環戊烯 -1-醇(如 S. F. Martin et al.,Tetrahedron Lett·,1992,33,3583 所述製備)(1.48克)於THF/1,4_二嘮烷2:1 (150毫升)内之溶 液,費時1小時。將反應混合物過濾,濃縮,純化(Si02, 醋酸乙酯:異己烷1:4至1:1作洗離劑),製得次標題化合 物(3.18 克)。 MS (APCI) 314 (M-H2〇+H+, 100%) b) (IS-順)-4-[[5·胺基-6-氯-2-(丙基硫基)-嘧啶-4-基]胺基]- 2_環戊晞-1-醇 將鐵粉(2.30克)加於攪拌的步驟(a)產物(2.61克)於醋酸 (1〇〇毫升)内之溶液中。此反應混合物於室溫攪摔2小 時,濃縮至一半容積,用醋酸乙酯稀釋,用水洗。將有機 相乾燥並濃縮,製得次標題化合物(2.28克)。 NMR dH (d6-DMS0) 7.03 (1H,d),5.93-5.90 (1H, m),5.85画 5.82 (1H,m),5.50 (1H,d),4.91-4.85 (2H,m),4.66-4.60 (1H, m),2.94 (2H,t),2·77-2·68 (1H,m),1·69·1.57 (2H,六重峰), 1·48_1·42 (1H,四重峰),0.94 (3H,t)。 c) (IS·順)-4-[7_氯-5·(丙基硫基)-3H-l,2,3_三唑幷[4,5-d]嘧 啶-3-基]-2-環戊烯-1-醇 根據實例6步驟b方法用步驟b )產物製備。 MS (APCI) 312 (M+H+),224 (100%) d) (1R-反)-N_[(2,4_二甲氧基苯基)甲基]-2·苯基·環丙胺 將(1R-反)_2·苯基-環丙基,[R_(R*,R*)]_23_二羥基丁烷 -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規枱(210X207^1 — - —^ (誚先閱讀背面之一^一意事項再填寫本頁) 訂 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 530058 A7 ____ Η 7 五、發明説明(32 ) 二酸酯(1:1)(如L· A· Mitscher et al·,j· Med· chem· 1986, 29, 2044所述製備)(1.92克)於IN NaOH水溶液(5 0毫升)内之 溶液攪拌10分鐘,用二氯甲燒萃取。將萃取物乾燥,蒸 發,殘餘物溶於甲醇(3 0毫升)内。於此溶液中加2,4-二甲 氧基苯甲醛(1.12克),用醋酸將pH調整至5。加氰基硼氫 化鈉(0.46克)。將此混合物攪拌過夜,用2N NaOH鹼化, 用醋酸乙酯萃取。將萃取物乾燥,蒸發,純化(si〇2 ,甲 醇:二氯甲烷:0.880氨2:98:0.1作洗離劑,至得次標題化 合物(1.10克)。 NMR dH (CDC13) 7.23-6.97 (6H,m),6.49-6.41 (2H,m),3.73 (3H,s),3.69(3H,s),3.66(2H,s),2.21-2.16(lH,m),1.82- 1.76 (1H,m),1.01-0.87 (2H,m)。 6)[18-[1“,4“(18*,211*)]]-4_[741^_(2,4_二甲氧基苯基)甲 基]-(2-苯基環丙基)胺基]-5·(丙基硫基)-3H-l,2,3-三唑幷 [4,5_d]嘧啶-3-基]-2_環戊烯-1-醇 將步驟(c)產物(0.73克),步驟(d)產物(0.73克)及N,N-二異丙基乙基胺(815微升)於1,4·二哼烷(25毫升)内之溶 液於室溫攪拌1小時。將反應混合物濃縮,殘餘物純化 (Si〇2,醋酸乙酯:己烷1:2作洗離劑),製得次標題化合 物(1 · 18 克)。 MS (APCI) 559 (M+H+,100%) f) [18-[1“,2卢,3;?,4“(18*,211*)]]-4-[7-[义[(2,4-二甲氧基 苯基)甲基]-(2-苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基 三唑并[4,5-d]嘧啶-3·基]-環戊基_1,2,3_三醇 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準((210X 297^^ ) ' 一 (謂先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
、1T 530058 A7 _ _ 13 7 _________ „«- - - 五、發明説明(於) 於步驟(e)產物(〇·50克)於丙酮(10毫升)及水(7毫升)内 之溶液中加N_甲基嗎福啉-N-氧化物(〇.3 8克)’再加四氧 化鐵(390微升,2.5%的於正-丁醇内之溶液)。將此混合 物於室溫攪拌過夜,再用亞硫酸氫鈉(0.90克)處理。此懸 浮液用矽藻土過濾,將產物純化(Si02,醋酸乙酯:己烷 1:1作洗離劑),製得次標題化合(0.22克)。 MS (APCI) 593 (M+H+,100%) g) [1S-[1 從,2 卢,3 ,4 a (lS*,2R*)]]-4-[7-[2·(苯基環丙基)胺 基]_5_(丙基硫基)-3Η_1,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊 基-1,2,3-三醇 根據實例2步驟b )方法用步驟f)產物製備。純化 (HPLC,Novapak⑧C18柱,0.1%醋酸銨水溶液:乙腈 60:40),製得標題化合物(0.12克)。 MS (APCI) 443 (Μ+Η+,100%) 經漓部中央標準局員Η消費合作社印聚 NMR d H (d6-DMSO) 7.29 (2H,m),7·16 (3H,m),5.11-4.91 (3H,m),4·97 (1H,q),4.67 (1H,m),3·93 (1H,br s),3·78 (1H, m),3.22 (1H,四重峰),2.95-2.81 (2H,m),2·58 (1H,m),2.13 (1H,m),1·91 (1H,m),1·51 (3H,m),1·31 (1H,m),0·81 (3H, t) 0 實例1 3 2-[[[lS-[l a,3 /?,4 a (lS*,2R*)]]-3-^ 基-4-[7-[(2-苯基環丙基) 胺基]-5_(丙基硫基)·3Η_1,2,3_三峻幷[4,5_d]p密淀-3-基]-環 戊基]氧基]醋酸,半銨鹽 a) 2-[[[lS-[l “,4“(18*,211*)]]-4-[7-[(2,4-二甲氧基苯基)甲 -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格—(210X2&~ 一 530058 A7 —__ —__ 137 五、發明説明厶 ) 一"'一 基]_(2_苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基pjjnh三峻并 [4,5-d]喃淀-3-基]-2 -ί幕戊婦基]氧基]醋酸,11_二甲基乙 基酯 於實例1步驟(e )產物(1 ·20克)於甲苯(i 〇亳升)内之溶液 中加NaOH水溶液(5 N,1 0毫升),然後加溴化四丁基銨 (0.10克)’將此混合物禮摔30分鐘。加二甲基亞楓(670 微升)及溴醋酸第三-丁酯(3.47毫升),將此混合物授拌1 小時。有機相用水及鹽水洗,乾燥,蒸發。將殘餘物純化 (Si Ο2 ’醋酸乙g旨:己坑15:8 5至3:7作洗離劑),製得次標 題化合物(0.96克)。 MS (APCI) 673 (M+H+,100%) b) 2-[[[lS-[l a,3 A,4 a (lS*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-二甲氧基 本基)甲基]-(2-苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)_3Η-1,2,3_ 二吐幷[4,5-dp密淀-3"基]-3-經基-環戊基]氧基]醋酸,ι,ι_ 二甲基乙基酯及 2-[[[lS-[l 以,2 卢,4 a (1S*,2R*)]]_4-[7_[N_ [(2,4-一甲氧基苯基)甲基]-(2-苯基環丙基)胺基]_5_(丙基硫 基)_3Η·1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2-羥基·環戊基]氧 基]醋酸,1,1-二甲基乙基酯 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 將步驟(a)產物(1·〇8克)於四氫呋喃(15毫升)内之溶液 於0°C以硼烷-四氫呋喃複合物(丨M的於四氫呋喃内之溶 液,8·02毫升)一低滴處理。將此反應混合物於〇。〇攪拌i 6 小時。加甲醇,此混合物於室溫攪拌,然後濃縮。將殘餘 物溶於一伸乙基二醇甲基醚(10毫升)内,然後用三甲基 胺·Ν_氧化物(0.48克)處理。此混合物於13〇°c加熱2小 _ -37 - 本紙張尺度適用中國國家標ϋ 格(210>< 297公^^ --— 530058 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(35 ) 時,用醋酸乙酯稀釋,用鹽水,IN HC1,及碳酸氫鈉水 溶液洗,乾燥,濃縮。純化(Si02,醋酸乙酯··己烷3:7作 洗離劑),製得二種產物: (i) 2-[[[lS-[l α,3 々,4 a (lS*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-二甲氧基 苯基)甲基]_(2_苯基環丙基)胺基]·5-(丙基硫基)-3H_l,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-3-羥基-環戊基]氧基]醋酸,l,l-二甲基乙基醋(0·33克)。 NMR d H (d6-DMSO) 7.27-7.11 (5Η,m),6.98 (1Η,d),6.54 (1H,d),6.39 (lH,m),5.23 (2H,br m),5.03 (1H,d),4.80 (3H, m),4.20 (1H,m),3·95 (2H,s),3.71 (3H,s),3·66 (3H,s), 3.00-2.90 (3H,m),2·65 (1H,m),2.38 (1H,br m),2.30-2.10 (2H,m),1.95 (1H,m),1.60 (2H,六重峰),1.45 (1H,m),1·43 (9H,s),0.90 (3H,t)。 (ii) 2-[[[lS-[l a,2y5,4 a (lS*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4·二甲氧基 苯基)甲基]-(2-苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)_3H-1,2,3-二处幷[4,5-d]喊淀-3-基]-2-經基-環戊基]氧基]醋酸,ι,ι_ 二甲基乙基酯(0.21克)。 NMR (d6-DMSO) 7.27-7.11 (5H, m)? 6.98 (1H, d), 6.54 (1H,d),6.40-6.36 (1H,m),5·27 (2H,m),4 89 (ih,d),4.25 (1H,m),4.04 (2H,s),3.88 (1H,m),3·71 (3H,s),3.65 (3H,s), 3·00-2·90 (3H,m),2.67 (1H,m),2.37 (1H,m),2.30-2.10 (2H, m),1.61 (2H,六重峰),1.44 (1H,m),1.43 (9H,s),〇 91 (3H, t) 0 c) 2-[[[lS-[l a,3 卢,4 a (lS*,2R*)]]-3-羥基 _4_[7_[(2_苯基環 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規枱(210X 297公焓]~~--— --- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 、11 530058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 137 五、發明説明(泥) 丙基)胺基]·5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3- 基l·環戊基]氧基]醋酸,半銨鹽 標題化合物係根據實例2步驟(b )方法,用步驟(b ) (i )產 物製備。 MS (APCI) 48 (M+H+,100%) NMR H (d6-DMSO) 7.31-7.15 (5H,m),4.78-4.68 (2H,m), 4·17 (1H,m),3·90 (2H,s),3.20 (1H,m),2.97-2.81 (2H,m), 2·65·2·52 (1H,m),2.25-2.11 (3H, m),1.92-1.85 (1H,m), 1·55_1·45 (3H,m),1.34 (1H,m),0.81 (3H,t) 〇 實例1 4 2_[[[18_[1從,2/?,4沒(18*,211*)]]-2-羥基-4-[7-[(2-苯基環丙基) 胺基]_5_(丙基硫基)_3H_1,2,3_三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環 戊基]氧基]醋酸,半銨鹽 標題化合物係根據實例2步驟(b)方法,用步驟(b)(ii) 產物製備。 MS (APCI) 485 (M+H+,100%) NMR dH (d6-DMSO) 7·31-7·16 (5H,m),5.21 (1H,四重峰), 4·28 (1H,m),4·03_3·92 (2H,m),3·82 (1H,m),3·19 (1H,m), 2.96-2.83 (2H,m),2·64 (1H,m),2.41 (1H,m),2·16-2·08 (3H, m),1.54-1.47 (3H,m),1.33 (1H,m),0.82 (3H,t) 〇 實例1 5 2-[[[lS-[l a,2y5,3 ,4 α )]_4·[7-( 丁 基胺基)·5·(丙基硫基)_ 3Η-1,2,3_三唑幷[4,5_d]嘧啶·3·基]_2,3_二羥基_環戊基]氧基] 醋酸 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4%^( 210X 297^ ^ Τ
經滴部中央標準局員工消費合作社印製 530058 A7 B7 ___ — 五、發明説明(37 ) a) 5,7-雙(丙基硫基)-1Η-1,2,3-三唑幷[4,5_d]嘧啶 將4,5二胺基-2,6-二競基嘧啶(25克),氫氧化鉀(36.9克) 及丙基碘(62.9毫升)於水(710毫升)内之混合物攪拌72小 時。過濾收取產物,用水洗,乾燥。將此物質溶於水(71 〇 毫升)/冰醋酸(710毫升)内,冷至5°C,加亞硝酸鈉(9·38 克)於水(109毫升)内的溶液,同時維持溫度於5°C以下。 任此混合物升至室溫,過濾收取產物,用水洗,乾燥 (28.9 克” MS (EI) 269 (M+) b) (IS·順)_4_[5,7-雙(丙基硫基)_3H_1,2,3_三唑幷[4,5-d]嘧 啶-3-基]-2-環丙烯-1-醇及(1S-順)-4_[5,7·雙(丙基硫基)·2Η-1,2,3-三峻幷[4,5-d]喃淀-2-基]-2-環丙晞-1-醇之混合物 於步驟(a)產物(3.7克),(1S-順)-4·乙醯氧基-2-環戊烯-1-醇(2.0克)及三乙基胺(6毫升)於THF (100毫升)之溶液 中於60°C加肆(三苯基膦)鈀(〇) (2.0克)於THF ( 5 0毫升)内 的懸浮液。將此反應混合物於60°C攪拌4.5小時,純化 (Si〇2,醋酸乙酯:己烷1:3作爲洗離劑)製得產物,爲2:1 異構物混合物。 MS (APCI) 352 (M+H+,100%) c) [3aR-(3aa,4 α,6 a,6aa )]·6·[5,7_雙(丙基硫基)_3H_1,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶_3-基]•四氫_2,2_二甲基-4H-環戊_1,3_間 二氧雜環戊烯-4-甲醇 將丙酮(110毫升)内的步驟(b)產物(2.0克),4-胺基嗎 福啉·Ν-氧化物(1·27克)及四氫化鐵(2.5%的於第三-丁醇 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4说招(210X 297公錄) ~ ^〜 --------·裂-- (¾先閱讀背面之>i意事項再填寫本頁)
、1T 曛 530058 A7 137 五、發明説明(38 ) 内之溶液,2.9毫升)及水(25毫升)之混合物於室溫攪拌 1 6小時。加亞硫酸氫鈉(2· 0克),再將此混合物攪掉1小 時,然後用矽藻土過濾,用醋酸乙酯洗。將合併之濾過物 濃縮,殘餘物溶於丙酮(75毫升)内。加甲苯橫酸(tosic acid)(1.08克)及ι,ι_二甲氧基丙烷(6毫升),再將此混合 物攪掉1小時。將溶液濃縮,殘餘物於二氯甲烷及水間分 離。將有機相乾燥,濃縮,殘餘物純化(Si02,醋酸乙 酯:己烷1:4作爲洗離劑)製得次標題化合物(1.08克)。 MS (APCI) 426 (M+H+,100%) d) 2-[[[3aR_(3a α,4 α,6 以,6a α )]_6·[5,7-雙(丙基硫基)·3Η-1,2,3-三峻幷[4,5-d]嘧啶-3_基]-四氫-2,2·二甲基_4Η_環戊-1,3-間二氧雜環戊烯_4-基]氧基]醋酸,1,1_二甲基乙基酯 於步驟(c)產物(〇·36克)於THF ( 1 0毫升)内的溶液中於0 。(:加氫化鈉(60%於油内的溶液,3 7毫克)。將此混合物於 〇°C授拌15分鐘,再加溴醋酸第三丁酯(〇 14毫升)。此混 合物於室溫搅拌2 4小時,純化(Si〇2,醋酸乙酯:己烷 1:10作爲洗離劑)製得次標題化合物(116克)。 MS (APCI) 482 (M+H+? 1〇〇〇/0) 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 e) [[[1S_[1 α,2 /3,3 々 4 α )]_2_6_[7_( 丁 基胺基)_5_(丙基硫 基)·3Η·1,2,3·二唑幷[4,5_d]嘧啶·3_ 基]_ 四氫 _2,2·二甲基 _ 411-裱戊-1,3-間二氧雜環戊烯_4_基]氧基]醋酸,-二甲 基乙基酉旨 將步骤⑷產物(〇.15克)及正-丁基胺(5毫升)於1,4-二,号 烷(1〇毫升)内之混合物於室溫攪拌1小時,濃縮,純化 _____ - 41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) 530058 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ A7 B7 五、發明説明(39 ) (Si02,醋酸乙酯··己烷1:5作爲洗離劑)製得次標題化合 物(0.14 克)。 MS (APCI) 537 (M+H+,100%) f) 2-[[[lS-[l α,2 0,3 Α,4 π)]_4-[7-(丁 基胺基)-5_(丙基硫 基)-3Η·1,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶_3_基]-2,3·二羥基-環戊基] 氧基]醋酸 此產物係根據實例2步驟(b)方法用步驟(e)產物製備。 MS (ESI) 441 (M+H+,100%) NMR JH (d6-DMSO) 9.01 (1H,t),4.94 (1H,q)5 4.53 (1H,m), 4.04 (2H,m),4.00 (1H,m),3.85 (1H,m),3.50 (2H,q),3.08 (2H,m),2.64 (1H,m),2.08 (1H,m),1.65 (4H,m),1.34 (2H, m),0.99 (3H,t),0.91 (3H,t) 〇 實例1 6 2-[[[lS-[l a,2 卢,3 0,4α)]-4-[7_(丁基胺基)-5-(丙基硫基)_ 3Η-1,2,3·三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,3-二羥基-環戊基]氧基] 乙醯胺 於實例1 5產物(0.21克)於N,N-二甲基甲醯胺(25亳升)内 之溶液中加氨於乙腈内之溶液(5毫升)及溴-三·吡咯淀基_ 銹硫氟磷酸鹽(0.35克)。將此混合物攪拌10分鐘,加N,N_ 二異丙基乙基胺(300微升)。此反應混合物於室溫揽拌2 小時,濃縮,純化(Sep-pak® C18柱,水至乙腈梯度洗 離,繼之HPLC,Nova-pak® C18柱,0.1%三氟醋酸水溶 液:乙腈50:50),製得標題化合物(〇·〇9克)。 MS (APCI) 440 (M+H+,100%) -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公f ) (謂先閱讀背面之VX-意事項再填寫本頁) 、-口 530058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____________ Η 7 —_ 五、發明説明(40 ) NMR (d6-DMSO) 8.99 (1H,t), 7。33 (1H, br s),7.18 (1H, br s),5·20·5.10 (2H,br s),4.95 (1H,q),4.57-4.53 (1H,m), 4.04-4.02 (1H,m),3·88 (2H,s),3.81-3.79 (1H,m),3.49 (2H, q),3.11-3.06 (2H,m),2.70-2.60 及 2.15-2.01 (1H,m),1.70 (2H,六重峰),1.63 (2H,四重峰),1.34 (2H,六重峰),0.99 (3H, t),〇·91 (3H,t) 0 實例1 7 [is-[l α,2 卢,3/?,4a(lS*,2R*)]]-4-[[5·(甲基硫基)·7·[(2·苯 基環丙基)胺基]_3Η-1,2,3_三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊基 1,2,3_三醇 a) [1S-[1 α,2 0,3yS,4 a (lS*,2R*)]]-4-[7-[(2-苯基環丙基)胺 基]-5-(丙基磺醯基)-3Η-1,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶_3_基]-環戊 基-1,2,3·三醇 根據實例4步驟(a)方法用實例12產物製備。MS (APCI) 475 (M+H+,100%)1))[18-[1仪,2/5,3;5,4“(18*,211*)]]-4-[[5_(甲基硫基)_7-[(2-苯基環丙基)胺基]-3H-1,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]_環戊 基-1,2,3-三醇 將硫基甲氧化鈉(0.11克)加於步驟(a)產物(0.34克)於 THF (20毫升)内之溶液中,將此反應物攪掉1小時。將反 應混合物濃縮,殘餘物純化(Si〇2,醋酸乙@旨作洗離劑)’ 製得標題化合物(0.20克)。MS (APCI) 415 (M+H+,100%)NMR βΗ (d6-DMSO) 9·36 (1H,d),7·31_7.16 (5H,m),5·11- -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規枱(210X 297公f ^ (讀先閱讀背面之•注意事項再填寫本頁) 裝· -5 i噶· 經滴部中央標準局員工消費合作社印裝 530058 A7 --^______________________________ 五、發明説明(41 ) ~ 510 (1H,m),5·04-5.01 (1H,m),4·97 (1H,d),4.94-4.93 (1H, m),4.68_4·63 (1H,m),3·94_3·92 (1H,m),3·79 (1H,s),3 2卜 318 (1H,m),2.62-2.57 (1H,m),2.32 (3H,s),2.15-2.H (1H, m),2.14-2.10 (2H,m),1.94-1.87 (1H,m),1.51-1.47 (iH m),
Hl.32 (1H,m) 〇 實例1 8 US-U ,3 >5,4a(lS*,2R*)]]-4-[5-[(甲基乙基)硫基 [(2_苯基環丙基)胺基]jhh%三唑幷[4,5-d]嘧咬_3_基]_ 環戊基_1,2,3·三醇 根據實例4歩驟(b )方法用實例1 7步驟(a)產物製備。 MS (APCI) 443 (M+H+,100%) NMR d H (d6-DMSO) 9.38 (1H,d),7.31-7.16 (5H,m),5.11 (1H,d),5.04-4.96 (1H,m),4.93-4.91 (1H,m),4.67-4.63 (1H, m),3.94-3.92 (lH,m),3.79(lH,s),3.61(lH,sept),3.20-3.16 (1H,m),2·62·2·57 (1H,m),2.11-2.07 (1H,m),1.93-1.89 (1H,m),1.60-1.54 (1H,m),1.38-1.30 (1H,m),1.13 (3H,d), 1·07 (3H,d) 實例1 9 [18-[1々,2 0,3>0,4“(18*,211*)]]-4-[7-[[2-(4-氟苯基)環丙基] 胺基]_5-(丙基硫基)-311-1,2,3-三唑幷[4,5-(1]嘧啶_3-基]-環戊 基-1,2,3-三醇 a) (1R-順)-雙(1,1_二甲基乙基)_4_羥基-2-環戊烯基亞胺碳 酸氫酉旨 於醚洗過的氫化鈉(60%於油内的分色液,〇·3 1克)於 -44- 本紙張IS?中國國家€準(CNS ) Λϋ ( 21〇Χ 2—ϋ>錄) ϋ mi —ϋ i^^i— ml I —ϋ —ϋ ml eta— ϋϋ ϋϋ —ϋ ϋϋ ν^—.I m n ml mi (讀先閱讀背面<注意事項异填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 530058 A7 ι____ _ B7 一 一 一' — --------‘ —— — π 一 … .—一„ — 五、發明説明(42 ) THF (3 0毫升)内的懸浮液中加亞胺碳酸氫酸雙(-二甲 基乙基)酯(1.84克)。將此混合物於4〇°C攪拌1小時。於此 混合物中週邊溫度加(1S-順)-4-乙醯氧基-2-環戊烯-1-醇 (〇·5克)及肆(三苯基膦)鈀(〇)(〇· 185克)。將反應混合物 攪摔24小時,然後純化(Si02,醋酸乙酯:己烷1:9爲洗離 劑),製得次標題化合物,爲無色固體(0.9克)。 NMR dH (d6-DMSO) 1.43 (18H,s),1.61 (1H,ddd,J=12.3, 7.7, 6.4 Hz), 2·54 (1H,dt,J=12.6, 7.4 Hz),4.51-4.57 (1H,m), 4.86(lH,tq,J=8.0,1.8Hz),4.91(lH,d,J=5.4Hz),5.71-5·77 (2H,m)。 b) [1S-(1 a,2 ,3冷,4 α )]·2,3,4·三羥基-環戊烯基亞胺碳酸 氫酸,雙(1,1_二甲基乙基)酯 此次標題化合物係根據實例1 2步驟(f)方法用步驟(a )產 物製備。 NMR ΘΗ (d6-DMSO) 1·44 (18H,s),1·46·1·60 (1H,m), 1.97-2.05 (1H,m),3.55-3.58 (1H,m),3.66-3.73 (1H,m), 4.11-4.21 (2H,m),4.54 (1H,d,J=4.8 Hz),4·56 (1H,d,J=5.9 Hz),4·82 (1H,d,J=4.6 Hz) c) [1S_(1 a,2 冷,3 卢,4α)]·4_[[6_ 氯-5-硝基-2-(丙基硫基)_嘧 啶-4-基]-2-環戊燒_l,2,3-三醇 將步驟(b)產物(0.68克),甲醇(1 〇毫升)及鹽酸(2M ; 5 毫升)之混合物攪摔2 4小時,然後減壓濃縮。於殘餘物中 加THF ( 1 0毫升)及ν,Ν-二異丙基乙基胺(1·78毫升),再加 4,6_二氯_5_嘵基_2·(丙基硫基)喊淀(如w〇 9703084所述製 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) ( 210X29T^>i^ ' --------------丁------ (誚先閱讀背面之,注意事項再填寫本頁) 經漓部中央標準局員工消費合作社印t 530058 A7 B7 五、發明説明(43 ) 備)(〇. 82克)。此混合物於回流加熱2 0小時,然後冷卻並 減壓濃縮。將殘餘物純化(Si02,醋酸乙酯:己烷7:3爲洗 離劑),製得次標題化合物,爲黃色固體(0.47克)。 MS (APCI) 365/367 (M+H+,100%) d) [1S-(1 α,2冷,3卢,4從)]-4-[[5·胺基_6-氯-2·(丙基硫基嘧 啶-4·基]胺基]-2-環戊烷-1,2,3-三醇 此次標題化合物係根據實例1步驟(b)方法用步驟(c)產 物製備。 MS (APCI) 335/337 (M+H+,100%) e) [1S-(1 α,2/3,3 卢,4 α )]-4_[7 -氣- 5- (丙基硫基)-3Η_1,2,3·二 唑幷[4,5-d]嘧啶·3·基]·環戊烷-1,2,3_三醇 此次標題化合物係根據實例1 2步驟(c )方法用步驟(d) 產物製備。 MS (APCI) 346/348 (M+H+)? 318 (100%) f) [3aS_[l(E),3a α,6 a,7a ]]-[3-(4-氟苯基)·1·氧-2·丙晞 基]-六氫-8,8-二甲基_3H,3a,6-亞甲基_2,1-苯幷異噻唑-2,2-二氧化物 將3_(4_氟苯基)-2-丙烯酸(3.0克)及硫醯氯(5.0毫升)之混 合物於70°C攪拌1小時,然後將反應混合物減壓濃縮。殘 餘物與二氯甲烷共沸二次,然後溶於甲苯(1 0毫升)内。 於氫化鈉(60%油内的分散液,0.99克)於甲苯(4 0毫升)内 之懸浮液中加[3aS-(3a α,6 a,7ay3 )]-六氫-8,8-二甲基-3H-3 a, 6-亞甲基-2,1-苯幷異嘧唑-2,2-二氧化物(3· 89克)於甲苯 (40毫升)内之溶液,將此混合物攪拌3 0分鐘。於此反應 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4^m ( 2i〇X29?"^i ) ™
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 530058 A7 --- ---~~— _ __ 五、發明説明(44 ) —— 一—" 混合物中加上述 < 溶液,將生成之懸浮液攪拌i 6小時。 加水(200毫升),收取有機物,將水相萃取入二氯甲烷(3 X 100毫升)内。合併有機物,乾燥,濃縮。重結晶(乙醇) 得次標題化合物,爲無色針狀(5 92克)。 MS (APCI) 364 (M+H+,1〇〇〇/0) g) [3aS-[(lS*,2R*),3aa,6 a,7ap ]] + [[2_(4_氟苯基)環丙基] 羰基]_六氫-8,8-二甲基-311,3&,6-亞甲基-2,1-苯并異嘧唑-2,2-二氧化物 將重氮基甲烷(2.9克)於醚(15〇亳升)(如v〇gel,s textb〇〇k of practical organic chemistry, fifth edition, Longman scientific and technical,432頁所述製備)内之溶液於〇X:加 於步驟(f)產物(5.90克)及醋酸飽(n)(i8毫克)於二氯甲 貌(350毫升)内之溶液中,於〇°C將反應混合物攪拌5小 時。加醋酸(5毫升),反應混合物再用飽和碳酸氫鈉溶液 (200¾升)洗’用一乳化秒塞過遽有機物。將眞空濃縮後 將殘餘物重結晶(乙醇),得次標題化合物,爲無色針狀 (3.81 克)。 MS (APCI) 3 78 (M+H+,100%) h) (1R-反)·2-(4-氟苯基)-環丙烷羧酸 將步驟(g)產物(3· 74克)及單水合氫氧化H( 4.11克)於四 氫呋喃(100毫升)及水(3毫升)内之懸浮液於50°C攪拌24 小時。將反應混合物眞空濃縮,殘餘物溶於水(100亳升) 内,用2N HC1酸化,萃取入二氯甲烷(3x75毫升)内。將 有機物乾燥並濃縮。純化(Si〇2,異己烷··二乙醚2:1作洗 -47- 本紙張尺度適用巾關家轉(CNS ) A视彳§ ( 2似29祕)》) ~~~ (讀先閲讀背面<注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經滴部中央標準局員工消費合作社印聚 530058 A7 _____—__________ B7 五、發明説明(45 ) 一~-- 離劑)製得次標題化合物,爲無色固體(1 78克)。 MS (APCI) 179 (M-H+,1〇〇〇/0) i) (1R-反)-2-(4-氟苯基)環丙胺 於步驟(h)產物(2·6克)及三乙基胺(27毫升)於丙酮/水 (10:1,33毫升)内之溶液中於(TC費時5分鐘加氯甲酸乙酯 (2.0耄升)。將此落液維持於〇。(: 〇 5小時,然後加水毫 升)内的疊氮化鈉(1.52克)。再過一小時後,此反應混合 物用甲苯(3x 100毫升)萃取。合併有機萃取物,乾燥,於 防爆幕後於回流加熱2小時。待溶液冷卻後,加6n HC1 (5 0耄升)’此混合物再於回流加熱3小時。加水(丨5 〇毫 升),水相用2N NaOH水溶液鹼化,然後萃取入二氯甲燒 (3 X 100¾升)内。將有機相乾燥並濃縮,製得次標題化合 物,爲無色油體(1.31克)。 NMR δ H (CDC13) 0.88-0.95 (1H, m), 0.99-1.06 (1H? m)? 1·81·1·87 (1H,m),2·47_2·52 (1H,m),6.90-7.00 (4H,m) j) [18-[1“,2 0,3 0,4“(18*,211*)]-4-[7-[(2-(4-氟苯基)環丙 基]胺基]-5-(丙基硫基)_3Η-1,2,3·三咬幷[4,5_d]喊淀-3_基]_ 環戊基-1,2,3-三醇 標題化合物係根據實例1 2步驟(e )方法用步驟(e )及(i ) 產物製備。 MS (APCI) 461 (M+H+,100%) NMR dH (d6-DMSO) 0.99 (3H,t,J=7.2 Hz),1.29-2.15 (6H, m),2.55-2.63 (1H,m),2.81-3.15 (2H,m),3.14-3.33 (1H,m), 3.78 (1H,br s),3.93 (1H,br s),4.66 (1H,br s),4·92·5·12 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNsYa4規格(210X 297^^ ) '~… ' (讀先閱讀背面之、注意事項再填寫本頁) 、-口 4 530058 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 kl 137 五、發明説明(46 ) (4H,m),7.11-7.26 (4H,m),9.33 (1H,d,J=4.2 Hz) 實例2 0 [1S-[1 從,2/?,3 卢,4 a (lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-甲氧基苯基)環 丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η_1,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基l·環戊烷-1,2,3_三醇 a) [1R-(反)]-2-(4 -甲氧基苯基)環丙燒叛酸 於二氯(對異丙基苯甲烷)釕(II)二聚物(250毫克)及2,6-雙[(4S)異丙基-2-嘮唑啉-2-基]吡啶(240毫克)於二氯甲烷 (150亳升)内之溶液中於室溫加4-乙烯基茴香醚(2 5克)。 於此溶液中再加重氮基醋酸乙酯(5.0克),費時1小時。將 此溶液維持於室溫1 8小時,然後用異己烷(200毫升)稀 釋,再用250毫升1:1異己烷/二氯甲烷以二氧化矽塞過 濾。將濾過物濃縮,殘餘物溶於甲醇(1 〇〇毫升)内,加水 (1 〇毫升)内的LiOH ( 4克),然後將此混合物回流4小時。 將所得溶液濃縮,得無色固體,此固體再用1: i醚/異己烷 (100毫升)洗。然後將固體用2N HC1研磨,收取沉澱物, 製得次標題化合物(5.06克)。 MS (APCI) 191 (M_H+,100%) b) [1R-(反)]·2_(4_ 甲氧基苯基)環丙胺,[r_(r*,r*)]_2,3·二 羥基丁烷二酸酯(1:1) 根據實例19步驟i)方法用步驟a)產物製得胺。將此胺溶 於乙醇(5毫升)内,加L-賈石酸(0·75克)於乙醇(5毫升)内 之溶液。2 0分鐘後收取固體並重結晶(異丙醇/水3:丨),製 得次標題化合物,爲無色針體。熔點l92_3t。 ___ -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) 210X 297^iΊ^ — 一—-- (讀先閱讀背面之一注意事項再填寫本頁) ·#裝- 、\呑 530058 Α7 137 五、發明説明(47 ) NMR ΘΗ (d6-DMSO) 7·05 (2H,d),6·85 (2H,d),3.91 (2H,s), 3·71 (3H,s),2.70-2.60 (1H,m),2·15·2·07 (1H,m),1.22-1.08 (1H,m),1·〇3 (1H,dd) c) [1S-[1 ,3/?,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-甲氧基苯基) 環丙基]胺基]_5-(丙基硫基)_3h_1,2,3-三峻幷[4,5-d]喊淀_3_ 基]·環戊烷-1,2,3_三醇 標題化合物係根據實例1 2步驟(e )方法用步驟(b )產物 及實例1 9步驟(e )產物製備。 MS (APCI) 473 (M+H+? 100〇/〇) NMR βΗ (d6-DMSO) 0·83 (3H,t,J=7.2 Ηζ),1·20·2.25 (6H, m),2.50-2.60 (1H,m),2.81-3.04 (2H,m),3.06-3.17 (1H,m), 3·33 (3H,s),3·73 (1H,br s), 3.91-3.98 (1H,m),4·60·4·70 (1H,m),4.90-5.13 (4H,m),6.86 (2H,d,J=8.7 Hz),7·14 (2H, d,J=8.7 Hz), 9.30 (1H,d,J=4.2 Hz) 實例2 1 [1S-[1 a,2 ,3 A,4 a (lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-甲基苯基)環丙 基]胺基]-5_(丙基硫基)-3H_l,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3_基]· 5哀戊 fe-l,2,3 -二·醇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a) (1R-反)-2-(4-甲基苯基)環丙烷羧酸 根據實例2 0步驟(a)方法用4-甲基-1-乙烯基·苯製備。 MS (APCI) 175 (M-H+,100%) b) (1R_反)-2-(4-甲基苯基)環丙基,[R-(R*,r*)]_2 3_二声 基丁燒二酸酯(1:1 ) 根據實例20步驟(b)方法用步驟(a)產物製備。 -50- 本紙張尺度適用中國國家標!坭格(210X 297^^1 ^〜一~~--- 經滴部中央標率局員工消費合作社印t 530058 Α7 _________ 五、發明説明(48 ) NMR (d6-DMSO) 7·08 (2H,d),7·00 (2H,d),3.98 (2H s) 2.75-65 (1H,m),2·50 (3H,s),2.30-2.20 (1H,m),l 3〇el 22 (1H,m),1·09 (1H,dd) c) [1S-[1 π,2/?,3 ,4 從(lS*,2R*)]]-4_[7-[[2-(4-甲基苯基)環 丙基]胺基]-5-(丙基硫基)_3Η-1,2,3·三唑幷[4,5_d]喃淀I 基]-環戊烷-1,2,3_三醇 標題化合物係根據實例1步驟(a)方法用實例1 9步驟(e ) 及步驟(b)產物製備。 MS (APCI) 457 (M+H+? 100%) NMR d H (d6-DMSO) 0.99 (3H,t,J=7.2 Hz),1.30-1.40 (1H, m),1.45-1.54 (1H,m),1.50&1.70(2H,sec,J=7.2Hz),1.87· 1.94 (1H,m),2·07·2·12 (1H,m),2.27 (3H,s),2.54-2.61 (1H, m),2.83-2.99 (2H,m),3·15_3·17 (1H,m),3·78 (1H,br s), 3.93 (1H,br s),4.66-4.67 (1H,m),4.91-5.11 (4H,m),7.09 (4H,br s),9·35 (1H,br s) 實例2 2 [18-[1從,2卢,3",4“(18*,211*)]]-4-[7-[[2-(4-氯苯基)環丙基] 胺基]-5-(丙基硫基)-3H-l,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊 烷-1,2,3_三醇 a) [1R-[1 a (S*),2/? ]]·Ν·[2-(4·氯苯基)環丙基]-2-甲氧基-2-苯基乙醯胺及[1S-[1 a (S*),2yS ]]-Ν-[2-(4-氯苯基)環丙基]-2-甲氧基-2-苯基乙醯胺 將草醯氯(4· 00毫升)加於(S)-a-甲氧基苯基醋酸(2· 00克) 於二氯甲烷(100毫升)/DMF (10毫升)内之溶液中。此反 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) Μ規石__( 21〇χϋϋ厂 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 530058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ~~______________B] _______ 五、發明説明(49 ) 應混合物於室溫擾掉4小時,然後濃縮,以殘餘物與二氯 甲烷(3 X 1〇毫升)共沸。將所得油體溶於二氯甲烷(4毫升) 内,用2-(4-氯苯基)環丙基胺(如C. Kaiser et al j. Med. Pharm· Bul,1962, 5, 1243所述製備)於吡啶(8毫升)内的溶 液處理。此反應混合物於室溫授掉3 〇分鐘,然後於二氯 甲烷(500毫升)及水(500毫升)間分開。將有機相乾燥,濃 縮,殘餘物純化(Si〇2,異己烷:醋酸乙酯:醋酸 66:33:1 ),製得[lS-[la(R*),2y3 ]]-N-[2-(4-氯苯基)環丙基]_ 2_甲氧基_2-苯基_乙醯胺(1.23克)。 MS(APCI,負離子化)314(M-H+,100%) 柱再作洗離得[1R-(1 α(8*),2/?]]-Μ·[2-(4-氯苯基)環丙基]_ 2 -甲氣基-2 -苯基-乙酿胺(1.4 0克) MS (APCI,負離子化)314 (M-H+,100%) b) (1R·反)-2_(4-氯苯基)環丙胺 將[1R-[1 a (S*),2卢]]·Ν_[2·(4·氯苯基)環丙基卜2_甲氧基- 2 -苯基·乙醯胺(1.10克)(如步驟(a)所述製備)於14 -二崎 烷(2 0毫升)内之溶液,内含5M HC1水溶液(4 0毫升),於 回流加熱1 8小時。將反應物濃縮,殘餘物於水及二乙醚 間分開。水相用2M氫氧化鈉水溶液(1〇〇毫升)處理,然後 用二乙醚(2 X 100毫升)萃取。將有機相濃縮,製得次標題 化合物(0.55克)。旋光度-138.3° (c=0.2,甲醇)。 c) [1S-[1 0,3 0,4“(18*,2尺*)]]-4-[7-[[2-(4-氯苯基)環丙 基]胺基]·5-(丙基硫基)-3Η·1,2,3-三峻并[4,5-d]喃淀-3-基]-環戊烷-1,2,3-三醇 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )~八4规格(210X 297^>f ) 一—^ ' (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #裝· 、-口 4 530058 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 A7 五、發明説明(50 ) 標題化合物係根據實例1 2步驟(〇方法用實例1 9步驟(〇 及步驟(b)產物製備。 MS (APCI) 477/479 (M+H+,100%) NMR d H (d6-DMSO) 0·99 (3H,t,J=7.2 Hz),1.30-1.40 (1H, m),1·48&1.68(2H,sex,J=7.2Hz),1.52-1.60 (lH,m),1.87-1·94 (1H,m),2·10·2·15 (1H,m),2.50-2.60 (1H,m),2.76-3.15 (2H,m),3.13-3.21 (1H,m),3.73 (1H,br s),3.93 (1H,br s), 4.60-4.68 (1H,m),4.89-5.11 (4H,m),7.22 (2H,d,J=8.4 Hz), 7.33 (2H,d,J=8.4 Hz),9·35 (1H,br s) 實例2 3 2-[[[lS-[l α,2 卢,3 0,4“(18*,211*)]]-2,3-二羥基-4-[7-[(2-苯 基環丙基)胺基]-5_(丙基硫基)_311-1,2,3-三唑幷[4,5-(1]嘧啶-3_基]-¾戊基]氧基]•乙酿胺 a) [3aR_[3a α,4 從,6 從(lR*,2S*),6a π )]]_6_[7_[N-(2,4_二甲氧 基苯基)甲基-(2-苯基環丙基)胺基]-5_(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三也幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-四氫_2,2_二甲基-4H_環戊-1,3_間 二氧雜環戊烯-4-醇 於實例1 2步驟(f)產物(4.50克)於丙酮(1〇0毫升)内之溶 液中加2,2-二甲氧基丙烷(12.60毫升)及對甲苯磺酸(2.34 克)’將此反應混合物揽拌一小時。純化(Si〇2,醋酸乙 酯:異己烷2:7作洗離劑),製得次標題化合物(4.34克)。 MS (APCI) 633 (M+H+,100%)
b) 2-[[[3R-〔3<^,4a,6a,6aa (lR*,2S*)]]_6_[7-[N-(2,4-:T 氧基苯基)甲基-(2-苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3H- -53 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規桔(210X 297公犛) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 丁 530058 A7 1—Π 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(51 1,2,3-三唑幷[4,5_(1]嘧啶-3_基]_四氫-2,2_二甲基-411-環戊-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基]氧基]-醋酸,1,1-二甲基乙基酯 於步驟(a)產物(〇·40克)於甲苯(3.00毫升)内之溶液中加 5M NaOH (3.00亳升)及溴化四丁基銨(31毫克)。將此反 應混合物攪摔3 0分鐘,然後加二甲基亞颯(〇. i 8毫升)及 1,卜二甲基乙基-2-溴醋酸酯,繼續攪拌4小時。分離甲苯 層,濃縮。純化(Si〇2,醋酸乙酯:異己烷1:3作洗離 劑),製得次標題化合物(0.41克)。 MS (APCI) 747 (M+H+,100%) c) 2-[[lS-[l a,2 ,3 ,4 a (lS*,2R*)]]-2,3 -二輕基 _4_[6戀[7垂 (2-苯基環丙基)胺基]_5_(丙基硫基)_3H_1,2,3-三唑幷[4,5-d] 嘧啶·3-基-環戊-1·基]氧基]醋酸 ’ 此次標題化合物係根據實例2步驟(b)方法製備。 MS (APCI) 501 (M+H+,100%) d) 2-[[[lS-[l α,2β,3β,Αα (1S*,2R*)]].2,3^ ^ ^ -4-[7-[(2- 苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3^,2 3-三唑幷[4 5-d]嘧 淀-3-基]-環戊基]氧基]_乙酿胺 根據實例1 6方法用步驟(c)產物製供 衣两。純化(HPLC,
Novapak C18柱,0.1%醋酸銨水溶液: G腈63:37)製得標 題化合物(0.04克)。 ’ MS (APCI) 501 (M+H+, 100%) NMR c^H (d6-DMSO) 9.35 (1H? d)? 7 33.7 ^ / l6 (7H,m),5.20 (2H,brm),5.00_4.90(1H,q),4.55(1H,m),4 3 85 (2H,s),3·80 (1H,m),3 20 (1H,bn15 (1H,吣 54 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規拮(210X 297^ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· it 530058 Α7 137 五、發明説明(52 ) 3.00-2.90 (1H,m),1·91 (1H,m),1.51 (3H,m),1·31 (1H,m), 〇·81 (3H,t)。 實例2 4 [1S-[1 α,2卢,3 卢,4 a (lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3 -甲氧基苯基)環 丙基)胺基]-5-(丙基硫基)_3H_1,2,3_三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊基_1,2,3_三醇 a) [3aR_(3a α,4 α,6 a,6a α )]-6_胺基-2,2-二甲基-四氫-411-環戊-1,3-間二氧雜環戊晞-4-醇,鹽酸鹽 將實例1 9步驟(b)產物(17.37克)於6M HC1 (100毫升)及 甲醇(500毫升)内攪拌1 8小時。將此混合物蒸發,然後與 甲苯(4 X 200毫升)共沸,得無色粉狀物(8.67克)。將此固 體懸浮於含2,2-二甲氧基丙烷(25毫升)及濃HC1 (0.2毫升) 的丙酮(250毫升)内,然後於回流加熱2小時。將混合物 冷卻,蒸發,與甲苯(3 X 200毫升)共沸。將殘餘物溶於 20%醋酸水溶液内攪摔2小時。將混合物蒸發,與甲苯(4 X 200毫升)共沸,製得次標題化合物(10·ι克)。 MS (APCI) 174 (M+H+,100%) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1〇[3&11-(33以,4“,6“,63“)]-6-[(6-氯-5-硝基_2-(丙基硫基)-嘧啶-4-基)胺基]-2,2_二甲基四氫_4H_環戊-1,3-間二氧雜 環戊烯-4-醇 將步驟(a)產物(10.0克)及n,N-二異丙基乙基胺(35毫升) 於THF ( 600毫升)内之溶液攪拌1小時。將混合物過濾, 將溶液用1小時加於4,6-二氯-5-硝基-2-(丙基硫基)-嘧啶 (如WO 9703084所述製備)(25 57克)於THF (1〇〇〇毫升)内 ___- 55 - 張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4^Γ( 210X297^ η~) 530058 A7 ________ B7 _ _______ 五、發明説明(53 ) 之溶液中,再擾掉2小時。眞空減少溶劑容積,加醋酸乙 酯(1000毫升)。此混合物用水洗,將有機層乾燥 (MgS〇2),蒸發,純化(Si〇2,異己烷-醋酸乙酯作洗離 劑),製得次標題化合物(14.22克)。 MS (APCI) 405 (M+H+,100%) c) [3aR-(3a <^54o^,6a,6aa)]-6_[[5-胺基-6-氯,2 -丙基硫基口密 啶-4-基]胺基]_2,2_二甲基-四氫-4H-環戊-1,3-間二氧雜環 戊晞-4-醇 此次標題化合物係根據實例1 2步驟(b )方法用步驟(b ) 產物製備。 MS (APCI) 375 (M+H+, 100%) d) [3aR_(3a 從,4 α,6 a,6a α )]-6-[7-氯-5·(丙基硫基)_3H_ 1,2,3-—峻幷[4,5-d] 4 淀-3基]·2,2-二甲基-四氮-4H-移^戊-1,3-間二氧雜環戊烯-4-醇 此次標題化合物係根據實例1 2步驟(c )方法用步驟(c ) 產物製備。 MS (APCI) 386 (Μ+Η+,100%) e) (1R-反)-2-(3-甲氧基苯基)環丙胺鹽酸鹽 經滴部中央標準局員Μ消費合作社印製 此次標題化合物係根據實例1 9步驟(i )方法用(1R_反)_2_ (3 -甲氧基本基)環丙坑瘦酸(如vaiigaar(ja etai j chem. Soc·,Perkin Trans,1,1994, 461-70 所述製備)製備。將產物 溶於2NHC1内凍乾即製得鹽酸鹽。 MS (APCI) 164 (M+H+) f) [1S-[1 0,3A,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-甲氧基苯基) -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規枱(— 一~ 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 530058 A7 五、發明説明(54 ) 環丙基)胺基]-5_(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊基_1,2,3_三醇 於步驟(d)產物(0.40克)及步驟(e)產物(〇·28克)於二氯 甲烷(20毫升)内之懸浮液中加N,N-二異丙基乙基胺(0.89 毫升),將此反應溶液於室溫攪拌7小時。將此反應混合 物濃縮,殘餘物溶於甲醇(4 5毫升)/ 2N HC1 ( 5毫升)内, 再將此溶液於室溫攪拌1 6小時。將反應混合物濃縮,殘 餘物於水(50毫升)及二氯甲烷(50毫升)間分開,將有機 物乾燥(MgS〇4),過濾,濃縮。將產物純化(HPLC, Novapak® C18柱,0.1%醋酸銨水溶液:乙腈,50:50),製 得標題化合物(0.44克)。 MS (APCI) 473 (M+H+,100%) NMR dH (d6-DMSO) 9·39 (1H,d, J=4.0 Hz),7.23-.6.81 (4H, m),5·17_4·97 (4H,m),4.74-4.69 (1H,m),4.00 (1H,br s), 3.84 (1H,br s),3.79 (3H,br s),3.29-3.26 (1H,m),3.06-2.87 (2H,m),2.69-2.61 (1H,m),2.19-2.14 (1H,m),2.0(Μ·94 (1H, m),1.76-1.51 (3H,m),1.42-1.29 (1H,m),0.87及 1.05 (3H,t, J=7.6 Hz) o 實例2 5 [1S-[1 α,2 0,3 A,4 a (lS*,2R*)]>4-[7-[[2-(3-甲基苯基)環丙 基)胺基]-5-(丙基硫基)-3H-l,2,3-三唑幷[4,5_d]嘧啶-3-基]_ 壤戊基-1,2,3_三醇 a) (1R-反)-2-(3-甲基苯基)環丙烷羧酸 根據實例20步驟(a)方法用1-乙烯基-3-甲基苯製備。 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) 210X 297^f ) ^ ' 一 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝· 、-口 530058 Α7 Η 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(55 MS (APCI) 175 (M-H+,100%) b) (1R_ 反)-2_(3_甲基苯基)環丙基,[R-(R*,R*)_2,3-二幾基 丁烷二酸酯(1:1 ) 根據實例20步驟(b)方法用步驟(a)產物製備。 NMR dH (d6-DMSO) 7.17 (1H,t),6·98 (1H,d),6.93_6 89 (2H,m),3.93(2H,S),2.70-2.66 (lH,m),2.27(3H,s),2.13- 2.08 (1H,m),1·24·1·19 (1H,m),1.19-1.09 (1H,m) c) [1S-[1 a,2/?,3 0,4 從(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2_(3-甲基苯基)環 丙基)胺基]-5_(丙基硫基)_3Η·1,2,3-三唑幷[4,5_d]p密淀_3_ 基]-壤戊抗-1,2,3 -三醇 標題化合物係根據實例24步驟(f)方法用步驟(b)產物 及實例24步驟(d)產物製備。 MS (APCI) 457 (M+H+,100%) NMRdH(d6-DMSO)9.33(lH,s),7.19-7.14(lH,m),7.04-6.96 (3H,m),5·12·5·10 (1H,m),5.03-4.97 (1H,m),4·94·4·92 (1H,m),4.92-4.90 (1H,m),4.69-4.64 (1H,m),3.94-3.92 (1H, m),3.78(lH,s),3.20-3.17(lH,m),2.97-2.85 (2H,m),2.62· 2.58 (1H,m),2·29 (3H,s),2·05·2·10 (1H,m),1.97-1.83 (1H, m),1·54·1·47 (2H,m),0.84-0.79 (3H,t)。 實例2 6 [1S-[1 ,3y5,4“(18*,211*)]]-4-[7-[[2-(3-氯苯基)環丙基) 胺基]-5-(丙基硫基)-3H-l,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊 烷-1,2,3-三醇 a) [3aS-[l_(E),3aa,6 從,7a/? ]],1·[3_(3-氯苯基)-1·氧-2-丙烯 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) ( 210Χ 297^>^Ί~~ ' _ ----;--;--||私衣------1T----- (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員Μ消費合作社印製 530058 A7 ___ 13 7 五、發明説明(56 ) —^ 基]六氫-8,8-二甲基-3H,3a,6-亞甲基-2,1·苯幷異遠吐-2,2一 二氧化物 此次標題化合物係根據實例19步驟(f)方法用3_(3_氯笨 基)-2-丙烯酸製備。 MS (APCI) 382/380 (M+H+),153 (100%) b) [3aS-[l(lS*,2S*),3aa ,6 a,7a/? ]]-l-[[2-(3-氯苯基)環两 基]-羰基]-六氫-8,8-二甲基_3H-3a,6·亞甲基-2,1_苯幷異噗 唑-2,2-二氧化物 此次標題化合物係根據實例1 9步驟(g )方法用步驟(a ) 產物製備。 MS (APCI) 396/394 (M+H+)? 411 (100%) c) (1R-反)4-(3-氯苯基)-環丙烷羧酸 此次標題化合物係根據實例1 9步驟(h)方法用步驟(b) 產物製備。 MS (APCI) 195/197 (M-H+),195 (100%) d) [1R-反]-2-(3-氯苯基)環丙基胺,[R-(R*,R*)]-2,3_ 二羥 基丁烷二酸酯(1:1) 此次標題化合物係根據實例2 0步驟(b )方法用步驟(c ) 產物製備。 NMR d H (d6-DMSO) 1.13-1.23 (2H,m),2·10-2·20 (1H,m), 2.70-2.74 (1H,m),3.95 (2H,s),7.08-7.32 (4H,m) e) [1S-[1 ,3y5,4 從(lS*,2R*)]]_4-[7-[[2_(3·氯苯基)環丙 基)胺基]-5-(丙基硫基)_3H_1,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]· 環戊烷-1,2,3_三醇 _ -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)Λ4規枱(2K)X 297公¢) 一 "" 2糾先閲讀背面之泣意事項真填寫本頁) ·.來· 4 530058 A7 五、發明説明(57 ) 此標題化合物係根據實例2 4步驟(f)方法用步驟(d)產 物及實例24步驟(d)產物製備。 MS (APCI) 477/479 (M+H+),477 (100%)
NMR d H (d6-DMSO) 7.33-7.15 (4H,m),5·0〇一4.93 (1H,m) 4.68-4.65 (1H,m),3·94 (1H,br s),3·79 (1H,br s),3.20 (1H br s),2·97·2.79 (2H,m),2.64-2.56 (1H,m),2.26-2.13 (1H, m),1.92-1.88 (1H,m),1.70-1.40 (4H,m),0.98 (3H,t,J=7.2
Hz) o 實例2 7 [18-[1“,2/?,3/?,4“(18*,2尺*)]]-4-[7-[[2_(3_硝基苯基)環丙 基)胺基]_5_(丙基硫基)_3Η·1,2,3_三唑幷[4,5-d]嘧淀_3_基]_ 環戊垸-1,2,3-三醇 a) (1R-反)-2-(3-硝基苯基)-環丙燒致酸 根據實例2 0步驟(a )方法用3-磺基苯乙埽製備。 MS (APCI) 206 (M-H+,100%) b) (1R-反)-2-(3-硝基苯基)環丙胺[r_(r*,r*)]_2,3_ 二羥基 丁烷二酸酯(1: 1 ) 根據實例20步驟(b)方法用步驟(a)產物製備。 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 NMR d H (d6-DMSO) 8.06-7.98 (2H,m),7.62-7.53 (2H,m), 4·00 (2H,s),2·84·2·77 (1H,m),2.41-2.34 (1H,m),141-32 (1H,m),1.32-1.23 (1H,m)。 ’ =[3aM3a 心4 a,6 <iR*,2S*),6a 叶6-[7_[2仆梢基苯基) 環丙基]胺基]_5_(丙基硫基)·3^,2,3-5唑弁嘧啶I 基]-環戊-1,3-間二氧雜環戊烯醇 ____ -60- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) -----—^ ---- 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 530058 A7 __________ 137 五、發明説明(58 ) 根據實例24步驟(b)方法用步驟(d)產物製備。 MS (APCI) 528 (M+H+,100%) d) [1S-[1 a,2 ,3 ,4 從(lS*,2R*)]]-4_[7-[[2_(3·硝基苯基)環 丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三峻幷[4,5-d]p密淀-3-基]·環戊燒-1,2,3 -三醇 根據實例1步驟(b )方法用步驟(c )產物製備。
熔點 112-4°C MS (APCI) 488 (M+H+,100%) NMR dH (d6-DMSO) 9.43 (1H,d),8.08-8.01 (2H,m),7·70-7·56 (1H,m),5.13-4.87 (4H,m),4.69-4.60 (1H,m),3.97-3.76 (2H,m),3·31-3·04 (1H,m),2.93-2.77 (2H,m),2.54-2.51 (1H, m),2·38·2·28 (1H,m),1·97-1.88 (2H,m),1.63-1.38 (3H,m), 0·76 (3H,t) 0 實例2 8 [1S-[1 a,2 卢,3 A,4 a (lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-苯氧基苯基)環 丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3H-l,2,3 -三峻幷[4,5-d] p密淀-3-基]-環戊烷·1,2,3·三醇 a) (1R-反)-2-(4-苯氧基苯基)-環丙燒瘦酸 根據實例2 0步驟(a)方法用1·乙烯基-4_苯氧基苯製備。 b) (1R_ 反)-2-(4-苯氧基苯基)環丙胺,[R-(r*,r*)]_2,3-二 羥基丁烷二酸酯(1:1 ) 根據實例20步驟(b)方法用步驟(a)產物製備。 c) [1S-(1 從,2 心3 ,4 a (lS*,2R*)]_4-[7-[[2-(4·苯氧基苯基) 壤丙基)胺基]·5_(丙基硫基)-3H_ 1,2,3_三峻并[4,5_d] 口密淀-3- -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) AAim ( 210X 297^餘'] ^ 一 (讀先閱讀背面之_注意事項再填寫本頁) _«裝· 、\呑 530058 A7 ______ _ B7 五、發明説明(59 ) 基]-環戊烷-1,2,3-三醇 根據實例24步驟(f)方法用步驟(b)產物及實例24步驟 (d)產物製備。 來 MS (APCI) 534 (M+H+,100%) NMRdH(d6-DMSO)9.35(lH,d),7.41-7.35(2H,m),7 25_
7·22 (2H,m),7.14-7.09 (1H,m),6.99-6.94 (4H,m),5.12-5 11 (1H,m),5·04·5·01 (1H,m),4.94-4.91 (2H,m),4·67·4·64 (1H m),3·94·3.92 (1H,m),3.80 (1H,s),3·20·3·17 (m,m),2 队 2·87 (2H,s),2·62·2·57 (1H,m),2·19·2·10 (1H,m)5 1.99_190 (1H,m),1.56-1.49 (2H,m),1.32-1.30 (1H,m),0.85 (3H,t)。 實例2 9 [1S-[1 α,20,3 卢,4 a 苯氧基苯基)環 丙基)胺基]_5_(丙基硫基)·3Η_1,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2,3·三醇 a) 1_乙缔基-3-苯氧基-苯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將溴化三苯基甲基鳞(25·23克)及第三-丁氧化鉀(1M, 於四氫呋喃内之溶液)(75.67毫升)之懸浮液於〇。(:攪掉〇 5 小時。於此混合物内加3 ·苯氧基_苯甲醛(1 〇. 〇克)於THF (1 〇毫升)内之溶液,將此反應混合物於〇 °C再攪拌4小 時。加氯化銨,此混合物用二乙醚萃取。合併有機萃取 物,用水洗,乾燥,濃縮。純化(si〇2,異己烷:醋酸乙 酯4:1作洗離劑),製得次標題化合物(7 12克)。 NMR d H (CDC13) 7.78-7.65 (1H,m),7.58-7.41 (1H,m), 7.36-7.26 (3H,m),7.16-7.06 (2H,m),7.04-7.00 (2H,m), -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公f ) 530058 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 A7 137 五、發明説明(60 ) 6 92-6.88 (1H,m),6.72-6.62 (1H,m),5.75 (1H,d),5.27 (1H, m)。 b) (1R-反)-2_(3-苯氧基苯基)_環丙烷羧酸 根據實例2 0步驟(a )方法用步驟(a )產物製備。 MS (APCI) 253 (M-H+, 100%) c) (1反_反)-2_(3_苯氧基苯基)環丙胺,[R_(R*,R*)]_2,3-二 輕基丁烷二酸酯(i: i) 根據實例2 0步驟(b )方法用步驟(b )產物製備。 NMR d H (d6-DMSO) 7.42-7.36 (2H,m),7.31-7.25 (1H,m), 716-7.il (ih,m),7.00-6.96 (2H,m),6.90-6.88 (1H,m), 6.81-6.77 (2H,m),3.94 (2H,s),2.71-2.66 (1H,m),2.14-2.11 (1H,m)5 1.26-1.20 (1H,m),1·15·1·11 (1H,m)。 d) [1S-[1 “,2 卢,3 0,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-苯氧基苯基) 環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3H_l,2,3-三唑幷[4,5_d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2,3·三醇 根據實例2 4步驟(f)方法用步驟(c )產物及實例2 4步驟 (d)產物製備。 MS (APCI) 534 (M+H+,100%) NMRdH(d6-DMSO)9.35(lH,d),7.41-7.36(2H,m),7.32-7.27 (1H,t),7·15·7.10 (1H,m),7.01-6.95 (3H,m),6·90 (1Η, m),6.82-6.79 (1H,m),5.12-5.10 (1H,m),5.03-5.01 (1H,m), 4.93-4.91 (2H,m),4.68-4.64 (1H,m),3.94-3.92 (1H,m),3.78 (1H,s),3.20 (1H,m),2.97-2.85 (2H,m),2.61-2.57 (1H,m), 2.18-2.13 (1H,m),1.96-1.92 (1H,m),1·55·1·47 (2H,m), -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNsTa4規210X 297公ft厂一 — (讀先閱讀背面之注意事項洱填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 530058 Α7 __ 五、發明説明(61 ) ~^ 1.35-1.32 (1H,m),0·83 (3H,t) 〇 實例3 0 [1S_[1 ,3卢,4a(lS*,2R*)]-4-[7-[[2_(3-胺基苯基)環丙 基)胺基]-5-(丙基硫基)_3Η·1,2,3-三唑幷[4,5_d]嘧啶-3-基]-環戊烷_1,2,3·三醇 將5%鈀/碳(40毫克)及實例27步驟(d)產物(114毫克) 於乙醇(10毫升)内之懸浮液於二大氣氫壓下攪拌20小 時。將混合物過濾,純化(Si02,異己烷:丙酮,1:1作洗 離劑)’製得標題化合物(7 1毫克)。 熔點 105-7X: MS (APCI) 458 (M+H+,100%) 〇 NMR d H (d6-DMSO) 9,27 (1H,d),6.91 (1H,t),6.39-6.29 (3H,m),5·16-5·07 (1H,m),5.06-4.88 (5H,m),4·70·4·59 (1H, m),3.95-3.90 (1H,m),3·84·3·75 (1H,m),3.21-2.83 (3H,m), 2·64-2·53 (1H,m),2·02_1·87 (2H,m),1.72-1.11 (4H,m), 0.86 (3H,t) 〇 實例3 1 [1S_(1 從,2 a,3 ,5 )]-3-[7_(丁 基胺基)·5·(丙基硫基)-3H- 1,2,3_三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(3-羥基丙氧基)環戊烷-1,2-二醇 a) N_ 丁基-N_[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]胺 此次標題化合物係根據實例1 2步驟(d)方法用丁基胺製 NMR d H (CDC13) 0·90 (3H,t,J=7.2 Hz),1.33 (2H,六重峰, •64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS丁Λ4ϋ η; 1 " ~ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 530058 kl B7 62 五、發明説明(
J=7.2 Hz)? 1.48 (2H? m)? 2.57 (2H9 m)? 3.71 (2H? m)? 3.80 (3H s),3·81 (3H,s),6.41-6.46 (2H,m),7.12 (1H,d,J=8.1 Hz)。 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) b) (IS-順)_4_[7_[N-丁基_[(2,4_二甲氧基苯基)甲基]胺基]_ 5-(丙基硫基)_3H-1,2,3_三唑并[4,5_d]嘧啶_3_基]_2_環戊烯· 1-醇 此次標題化合物係根據實例i 2步驟(e )方法用步驟(幻 及實例1 2步驟(c )產物製備。 MS (APCI) 499 (Μ+Η+,100%) c) [3aR-(3a α,4 從,6 a,6a μ;|_6·[7_[Ν丁基七2 4•二甲氧基 苯基)甲基]胺基]-5-(丙基硫基y3H_12 3_三唑幷[4,5_引嘧 啶-3-基]•四氫-2,2-二甲基·4Η_環戊4,弘間二氧雜環戊烯_4_醇 此次標題化合物係根據實例15步驟(c)方法用步驟(b) 產物製備。 MS (APCI) 573 (M+H+,1〇〇〇/0) (1)[3&8_(3&從,4“,6“,6&“)]_1^丁基-:^-[2,4_(二甲氧基苯基) 甲基]-3_[[[(四氲-211-响喃-2-基)氧基]丙基]氧基]-2,2-二甲 基-4H-環戊-1,3_間二氧雜環戊烯_4_基μ5(丙基硫基)_3H_ I,2,3-三峻并[4,5_d]嘧啶-7-胺 經漓部中央標率局員工消費合作社印製 此次標題化合物係根據實例1 3步驟(a )方法用步驟(c ) 產物及2-(3-溴丙氧基)-2Η·四氫p比喃製備,唯反應於回流 溫度進行1 8小時。 MS (APCI) 715 (Μ+Η+,100%) e) [1S-(1 α,2α,3々,5 卢)]-3-[7·(丁 基胺基)-5(丙基硫基)-3H-l,2,3-二峻幷[4,5·dp密淀-3·基]_5_(3-#呈基丙氧基)環戊坑 -65-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規枱(210'/ 297公犛T 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 530058 A7 B7 ________ _ — -一一 - S^ 五、發明説明(63 ) -1,2-二醇 標題化合物係根據實例2步驟(b )方法用步驟(d )產物製 備。 MS (APCI) 441 (M+H+,100%) NMR dH (d6-DMSO) 0·91 (3H,t,J二7 5 Ηζ),0·99 (3H,t J=7.5 Ηζ),1·34 (2Η,六重峰,J=7.2 Ηζ),1.58-1.74 (6Η,叫 2·02 (1Η,m),2·62 (1Η,m),3.08 (2Η,m),3.44_3·56 (6Η,货) 3.70 (1H,m),3·91 (1H,m),4·40 (1H, t,J=5.1 Hz),4 54 4 59 (1H,m),4.95 (1H,q,J=9.0 Hz),5.03 (1H,d,J=3.9 Hz),5 1〇 (1H,d,J=6.3 Hz),8.97及8.60 (1H,t,J=5.4 Hz) ° 實例3 2 [1S_[1 從,2 a,3 0,5/? (lS*,2R*)]]-3-(2-羥基乙氧基 苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3H-l,2,3-三峻弁[4,5_d]鳴 啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇 a) Ν-[2,4·(二甲氧基苯基)甲基]-N-(2-苯基環丙基) [[3aS-[3aa,4 泛(1S*,2R*),6 a,6aa ]-[[[(四氫 _211_吡喃-2-基) 氧基]乙基]氧基]-2,2-二甲基_4Η·環戊-1,3-間二氧雜環戊缔 -4-基]-5-(丙基硫基)_3Η_1,2,3·三峻并[4,5_d] π密淀·7 -胺 此次標題化合物係根據實例3 1步驟(d)方法用實例2 3步 驟(a)產物及2_〇溴乙氧基)-2H-四氫吡喃(根據K· F· Bernady et al. J· Org· Chem·,1979,44,1438 所述方法製備) 製備。 MS (APCI) 761 (M+H+,100%) 13)[18-[1“,2“,3/?,5卢(18*,211*)]]-3-(2-羥基乙氧基)-5-[7- -66 - ________________ _____________—-—— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4^m ( 210X 297^f 1 …一 {謂先閱讀背面之注意事項、再¾寫本頁) -訂 :¾. 530058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 1Π 五、發明説明(64 [(2_苯基環丙基)胺基]_5_(丙基硫基)-3H-1,2,3、三峻許[4,5-d] 嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇 此標題化合物係根據實例2步驟(b )方法用步驟(a)產物 製備。 MS (APCI) 487 (M+H+,100%) NMR dH (DMSO-d6) 9.36 (1H,d,4.0Hz),7.31.7 27 (2H, πι), 7.20-7.16 (3Η,m),5·13 (1Η,d,J=6.4Hz),5.06 (1H,d,J=4.〇 Hz),4·97 (1H,q,J=9.2Hz),4.63-4.55 (2H,m),3 94 (lH,br), 3.75 (1H,m),3.52-3.47 (4H,m),3.21 (1H,m),2 96_2 93 (1H, m),2.85-2.82 (1H,m),2.58-2.70 (1H,m),2.13 (1H,m),2.03 (1H,m),1.54-1.46 (3H,m),1.36-1.31 (1H,m),〇 80 (3H, t, J=7.6Hz)。 實例3 3 [1S-[1 從,2從,3 A,5卢(lS*,2R*)]]_3-(2-羥基甲氧基)_5-[7-[[2-(4-甲氧基苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基三唑 幷[4,5-d]嘧啶-3·基]-環戊烷-1,2-二醇 a) [3aR-[3a α,4 α,6 a (lR*,2S*),6a π ]_四氫-6-[7_[[2-(4-甲氣 基苯基)環丙基]胺基]_5·(丙基硫基)·3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d] 嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-4H-環戊-1,3-間二氧雜環戊烯-4-甲 醇 根據實例1步驟(a )方法用實例2 0步驟(b )產物製備。 MS (APCI) 527 (M+H+, 100%) b) [1S-[1 π,2 α,3 A,5 A (lS*,2R*)]]-3-(羥基甲氧基)-5-[7-[[2·(4_甲氧基苯基)環丙基]胺基]_5_(丙基硫基)·3Η-1,2,3-三 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規枱(210Χ 297公犛) (讀先閱讀背面之-注意事項符填寫本貢)
經滴部中央標準局員Η消費合作社印製 530058 A7 ____ 137 五、發明説明(65 ) 咬幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊基-1,2-二醇 根據實例1步驟(b )方法用步驟(a)產物製備。 MS (APCI) 487 (M+H+,100%) NMR dH (d6-DMSO) 9.28 (1H,d),7.14 (4H,d),6.85 (2H,d) 5.00-4.95 (2H,m),4·75-4·68 (2H,m),4.47-4.40 (1H,m),3 88 (1H,q),3·73 (3H,s),3.50-3.40 (2H,m),3.13-2.80 (3H,m) 2.27- 2.02 (3H,m),1.90-1.77 (1H,m),1.60-1.40 (3H,m)’ 1.28- 1.20 (1H,m),0.85 (3H,t)。 ’ 實例3 4 [1R-[1 α,2 α,3 (1S*,2R*),5/? ]]·5·[7-[[(2-(4·氯苯基)環丙 基)]胺基]-5·(丙基硫基)-3Η_1,2,3_三唑幷[4,5-d]嘧淀_3_基]_ 3-(羥基甲基)-環戊基-1,2-二醇 a) [3aR-[3aa,4 α,6 從(lR*,2S*),6aa ]-6-[7_[[2_(4_氯苯基)環 丙基]胺基]-5_(丙基硫基)3H_l,2,3-三峻幷[4,5_d]p密唉_3-基]_四氫-2,2·二甲基-4H環戊_l,3-間二氧雜環戊歸F4_甲醇 根據實例1步驟(a)方法用實例22步驟(b)產物及1‘二 吟燒作溶劑製備。 MS (APCI) 531 (M+H+, 100%) NMR d H (CDC13) 7.31-7.13 (4H,m),5·28-5·15 (2H,m), 4.72-4.69 (lH,m),3.82-3.65 (2H,t),3.06-3.01(2H,m),2.62-2.45 (2H,m),2·45-2·28 (1H,m),2.21-2.07 (1H,m),2.01-2.00 (1H,m),1.68-1.60 (1H,m),1.58 (3H,s),1·40·1.35 (2H,m), 1.33 (3H,s),0.94 (3H,t) b) [1R-[1 仪,2 a,3 0 (1S*,2R*),5 A ]]_5-[7_[[2-(4_ 氣苯基)環 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規指(210X 297^>^ ) (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、-口 530058 Α7 Β7 經漓部中央標準局員Μ消費合作社印製 五、發明説明(66 ) 丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3· 基]-3_(羥基甲基)-環戊烷-1,2-二醇 根據實例1步驟(b )方法用步驟(a)產物製備。 MS (APCI) 491 (M+H+,100%) NMRdH(d6-DMSO)9.33(lH,d),7.35-7.21(4H,dd),5.00-4.95 (2H,m),4.73-4.70 (2H,m),4.43-4.40 (1H,m),3.88-3.87 (1H,m),3.45 (2H,m),3.15-3.05 (1H,m),3.00-2.80 (2H,m), 2·27_2·00 (1H,m),2.17-2.00 (2H,m),1.90·1·80 (1H,m), 1.60-1.40 (4H,m),1.40-1.30 (1H,m),0.82 (3H,t)。 實例3 5 [1R-[1 α,2α,30 (1S*,2R*),5点]]-3-[7-[[2·(3·氯苯基)環丙基] 胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑幷[4,5_d]嘧啶-3_基]-5-(羥基甲基)-環戊烷-1,2-二醇 a) [3aR-[3aa,4 π,6 a (lR*,2S*),6aa ]-6_[7-[[2_(3·氣苯基)環 丙基]胺基](丙基硫基)-3Η-1,2,3_二峻幷[4,5_d]p密淀·3· 基]-四氫-2,2·二甲基-4Η-環戊-1,3_間二氧雜環戊晞-4甲醇根據實例1步驟(a)方法用實例26步驟(d)產物及丨,‘二 崎烷作溶劑製備。 MS (APCI) 531 (M+H+,100%)b) [1R-[1 “,2 a,3 A (1S*,2R*),5 ]]-3-[7-[[2-(夂氯苯基)環 丙基]胺基]丙基硫基)-3Η-1,2,3·三唑幷[4,5_d^密淀-3_ 基]-5-(羥基甲基)-環戊烷·1,2-二醇 根據實例1步驟(b)方法用步驟(a)產物製備。 MS (APCI) 491 (M+H+,100%) -69 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4^Γ( 210Χ2ϋϋ — _ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4. 、1Τ 4 530058 Μ Β7 五、發明説明(67 ) NMR βΗ (d6-DMSO)9.34(lH,d),7.28-7.10(4H,m),5.05-4.93 (2H,m),4.78-4.71 (2H,m),4.48-4.40 (1H,m),3.86-3.80 (1H,m),4.50-4.40 (2H,m),3.24-3.18 (1H m) 3.00-2.80 (2H, m),2.34-2.21 (1H,m),2.20-2.00 (2H,m),190-1.80 (1H,m), 1·60_1·38 (4H,m),0.82 (3H,t)。 實例3 6 [1S-[1 π,2 a,3 卢,5 (lS*,2R*)]]-3-(甲氧基甲基)-5-[7-[(2-苯 基環丙基)胺基]_5-(丙基硫基)-311-1,2,3-三峻幷[4, 3-基]-環戊基-1,2-二醇 a) [3 3化_[3&<^,4〇/,6<^(1化*,28*),6&6^]-四氫,2,2-二甲基-6-[7-[(2,4-二甲基苯基)甲基]-(2-苯基環丙基)胺基]-5-(丙基 硫基)-3Η_1,2,3·三峻幷[4,5-d]喊淀_3_基]·4Η·環戊- I,3 -間二 氧雜環戊晞-4-甲醇 根據實例1步驟(a )方法用實例1 2步驟(d )產物製備。 MS (APCI) 647 (M+H+,100%) b) [3aR-[3a α,4 α,6 a (lR*,2S*),6a α ]-N-[(2,4-二甲氧基苯 基)甲基]-3-[(4-甲氧基甲基)-2,2-二甲基-4H·環戊·1,3-二氧 伍圜_4·基]-Ν-(2_苯基環丙基)-5•(丙基硫基)_3Η-1,2,3_三唑 并[4,5-d]嘧淀-7-胺 將氫化鈉(3 1毫克,60%於油内分散液)加於步驟(a )產 物(0.26克)及甲基碘(〇·15毫升)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5 毫升)内之溶液中,將形成之混合物攪掉2小時。加水, 此混合物用醋酸乙酯萃取,萃取物用水洗,乾燥,濃縮, 純化(Si02,乙基異己烷:丙酮,4:1作洗離劑)製得次標 _ -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規枱(210X 297公耠) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、-口 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 530058 Α7 Β7 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(68 ) 題化合物(0.12克)。 MS (APCI) 661 (M+H+,100%) c) [1S-[1 α,2 α,3 ,5 (lS*,2R*)]]-3-(甲氧基甲基)-5-[7- [(2-苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3Η·1,2,3-三唑幷[4,5-d] 口密 - 3 -基]-琢_ 戊;^ -1,2 --一 醇 根據實例2步驟(b )方法用步騍(b )產物製備。 熔點 149-150°C MS (APCI) 471 (M+H+,100%) NMR d H (d6-DMSO) 9.33 (1H,d),7.20 (5H,m),5.02 (1H, m),4.81 (1H,m),4·41 (1H,m),3.85 (1H,m),3.40 (2H,m), 3.28 (3H,m),3.20 (1H,m),2.90 (2H,m),2.25 (2H,m),2.13 (1H,m),1.86 (2H,m),1.52 (2H,m),1·49·1·32 (2H,m),0.83 (3H, t,J=7Hz)。 實例3 7 [1S-[1 α,2 α,3 々,5Θ (lS*,2R*)]]-3-(羥基甲基)-5-[5-(甲基硫 基)_7·[(2-苯基環丙基)胺基]-3H-1,2,3-三峻幷[4,5-d] 口密咬-3 一 基]-環戊烷-1,2-二醇 a) [1S-[1 π,2 π,3 >5,5 (lS*,2R*)]]-3·(羥基甲基)-5_[7_[(2- 本基環丙基)胺基]-5_(丙基續醯基)-311_1,2,3-三峻幷[4,5_(1] 嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇 根據實例4步骤(a )方法用實例1步驟(b )產物製備。 MS (APCI) 489 (M+H+,100%) b) [1S_[1 從,2“,3 卢,5 卢(1S*,2R*)]]_3·(羥基甲基)_5·[5_(甲基 硫基)-7-[(2-苯基環丙基)胺基]-311-1,2,3_三峻幷[4,5-(1]喊淀 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210Χ 297公泠) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝. 、1Τ έ 530058 A7 B7 69 五、發明説明( -3-基]-環戊烷_1,2_二醇 根據實例17步驟(b)方法用步驟(a)產物製備。 MS (APCI) 429 (M+H+,100%) NMR d H (d6-DMSO) 9.33 (1H,d), 7.31-7.15 (5H 叫 5 4.97 (2H,m),4.74-4.71 (2H,m),4.47-4.40 (1H,m) 3 3.878 (1H,m),3·51·3.46 (2H,m),3.19-3.18 (iH,m) 233 (3H,s),2.29-2.24 (1H,m),2.14-2.10 (2H,m),i.92_l 8〇 (1H m),1.51-1.47 (1H, m),1.35-1.32 (1H,m)。 實例3 8 [1S-[1 α,2α,3 卢,5;5(18*,211*)]]-3-(羥基甲基)-5-[7-[(2-苯基 環丙基)胺基]_5·[(1_甲基乙基)硫基]-3Η_1,2,3_三唑幷[4,5-d] 嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇 此標題化合物係根據實例4步驟(b)方法用實例3 7步驟 (a)產物及1·甲基乙烷硫醇製備。 MS (APCI) 457 (M+H+,100%) NMRdH(d6-DMSO)9.35(lH,s),7.26-7.19(5H,m),5.00-4.97(2H,m),4.72(2H,s),4.41(lH,s),3.87(lH,s),3.60-3·64 (1H,m),3.47 (2H,s),3.17 (1H,s),2.23-2.27 (1H,m), 2.09 (2H,s),1.83-1.85 (1H,m),1.53-1.55 (1H,m),1.23-1,36 (1H,m),1·15 (3H,d),1.09 (3H,d) 實例3 9 [1S-[1 α,2 仪,3/?,5 0(18*,211*)]]-3_(羥基甲基)-5_[7-[(2_苯基 環丙基)胺基]_5-(丙_2-烯基硫基)-3Η-1,2,3·三唑幷[4,5-d]嘧 淀-3-基]·環戊燒-1,2-二醇 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公纟ΓΓ ------^--_衣------1T-------0 f部先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員工消費合作社印t 經漓部中央標準局員工消費合作社印t 530058 A7 B7 五、發明説明(70 ) a) [1S-[1 α,2 α,3 卢,5 卢(lS*,2R*)]]-3-(羥基甲基)-5_[7·[(2-秦基壤丙基)胺基]-5-(丙-2·缔基硫基)-3Η-1,2,3-二峻并[4,5_ d ]ρ密咬-3 -基]· $募戊炊> -1,2 二醇 此標題化合物係根據實例4步驟(b )方法用實例3 7步驟 (a)產物及2-丙烯-卜硫醇製備。 MS (APCI) 455 (M+H+,100%) NMRdH(d6-DMSO)9.00(lH,s),7.30-7.16(5H,m),5.95-5·80 (1H,m),5·22 (1H,d),5·04·4·98 (2H,m),4·67 (1H,d), 4.47-4.38 (3H,m),3.91 (1H, q),3.75-3.65 (2H,m),3.55-3.48 (2H,m),2.30-2.12 (3H,m),1.93-1.86 (1H,m),1·50·1·45 (1H, m),1.34-1.28 (1H,m)。 實例4 0 [1S_[1 以,2 從,3 卢,5/? (lS*,2R*)]]-3-(羥基甲基)-5-[5-[(4-甲基 苯基硫基)-7-[(2-苯基環丙基)胺基]-3H-1,2,3-三唑幷[4,5-d] 。密淀-3-基]-環戊燒-1,2-二醇 此標題化合物係根據實例4步驟(b)方法用實例3 7步驟 (a)產物及對甲苯硫酚製備。 MS (APCI) 505 (M+H+,100%) NMRdH(d6-DMSO)9.28(lH,d),7.48_7.44(2H,m),7.32-7·11 (7H,m),4.94-4.88 (2H,m),4.64-4.60 (2H,m),4.32-4.27 (1H,m),3.30-3.20 (2H,m),3.13-3.10 (1H,m),2·34 (3H,s), 2.22-2.15 (2H,m),2.02-1.98 (1H,m),1·70·1·60 (1H,m), 1.42-1.38 (1H,m),1.20-1.15 (1H,m)。 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規 210χϋλ,) (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝· 、\呑 530058 A7 _____ 五、發明説明(71 ) 實例4 1 [is-[l α,2α,3 卢,5/?(lS*,2R*)]]-3·(羥基甲基)-5-[7-[[2·(4·甲 基苯基)環丙基]胺基]_5-(丙基硫基)·3Η-1,2,3-三唑幷[4,5_d] 嘧啶-3_基]-環戊烷-1,2-二醇 a) [3aR_[3a α,4 α,6 a (lR*,2S*),6a α ]四氫-2,2-二甲基 _6_ [7-[[2_(4-甲基苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基 三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-4H_環戊-1,3-間二氧雜環戊缔_4_ 甲醇 根據實例1步驟(a)方法用實例2 1步驟(b)產物及i 4_ 一 噚烷作溶劑製備。 MS (APCI) 511 (M+H+,100%)。 b) [1S-[1 α,2 α,3/?,5 卢(lS*,2R*)]]-3-(羥基甲基)_5_[7 [[2 (‘甲基苯基)環丙基]胺基]·5_(丙基硫基)_3IM,2,3_三峻弁 [4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷·1,2-二醇 根據實例1步驟(b)方法用步驟(a)產物製備。 MS (APCI) 471 (M+H+,100%) NMR cJ H (d6-DMSO) 9·30 (1H,d),7·09 (4H,s),5 〇3 4 92 (2Η,m),4.71 (2Η,s),4·42·4·36 (1Η,m),3·84 (1H,s) 3 56 經滴部中央標準局員工消費合作社印^
3·41 (2H,m),3.20-3.10 (1H,m),3.00-2.80 (2H,m),2 27 (3H s),2.25-2.20 (1H,m),2·15·2·05 (2H,m),1.89-1.81 (1H ’ 1.60-1.40 (3H,m),1.28 (1H,dd),0.84 (3H,t)。 ’ 實例4 2 [1S-[1 α,2 a,3 卢,(R*),5 a (lS*,2R*)]]-3-(l-羥基乙基)5_[7 [(2-苯基環丙基)胺基]·5_(丙基硫基)-3H-l,2,3-三吱幷[4 5 ^ -74 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規枱(210X 297公f ) 530058 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(72 ) 喊咬-3-基]-環戊燒-1,2-二醇 將硼氫化鈉(0.50克)加於實例8產物(2.10克)於甲醇 (100毫升)内之溶液中。將此混合物攪拌1小時,然後倒 入水(300毫升)内。混合物用二乙醚萃取,用水洗,乾 燥’濃縮。純化(HPLC,Chiralpak AD,異己燒:乙醇, 8:2作洗離劑)製得標題化合物(0.16克)。aBTrostetal,J· Org· Chem· 1986, 51,2370方法作二級醇立體化學測定。 MS (APCI) 471(M+H+,100%) NMR dH (d6,DMSO) 9.31 (1H,d),7·31_7·15 (5H,m),4.91 (2H,m),4.62 (1H,d),4·57 (1H,d),4.37 (1H,m),3·84 (1H, m),3·74 (1H,m),3.18 (1H,m),2.96-2.81 (2H,m),2.11 (3H, m),1.96 (1H,m),1.54 (3H,m),1·35 (1H,m),1.01 (3H,d), 0.79 (3H,t)。 實例4 3 [1S_[1 從,2 仪,3 A,(s*),5 (1S*,2R*)]]_3,(1_.基乙基)-5-[7- [(2-苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基yjjn%三唑幷[4,5_d] 嘧啶_3·基]-環戊燒·ι,2_二醇 根據實例4 2方法製備,再進一步洗離(Hplc,Chiralpak AD ’異己貌:乙醇,8:2作洗離劑)製得標題化合物(〇 18 克)。以 B· Trost etal,J. 〇rg. Chem. 1986,51,2370 方法作二 級醇立體化學測定。 MS (APCI) 471 (M+H+,100%) NMR dH (d6-DMS0) 9·33 (1H,d),7·30·7·16 (5H,m),4.95 (2H,m),4·68 (1H,m),4·62 (1H,d),4.37 (1H,m),4.02 (1H, ___ -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4¾¾ ( 210X 297^#~)一·'~ - (1¾先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 _
、1T ,着 530058 A7 B7 五、發明説明( 73 經濟部中央標準局員工消費合作社印t m),3.62 (1H,m),3.21 (1H,m),2.96-2.82 (2H,m),2.13 (2H, m),1.89 (2H,m),1·48 (3H, m),1.33 (1H,m),1·15 (3H,d), 0.82 (3H,t) 0 實例4 4 [1S-[1 α,2 π,3 (1R*,2S*),5 0 ]]-3·[5-(乙基硫基)-7_[[2-苯基 環丙基]胺基]-3H_l,2,3_三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-5·(羥基甲 基)-環戊烷-1,2-二醇 a) [3aR-[3a 仪,4 α,6 沒(lR*,2S*),6a α ]-6_[5-(乙基硫基)·7· [[2_苯基環丙基]胺基]_3Η-1,2,3_三唑幷[4,5_d]嘧啶_3_基]-四氫_2,2_二甲基_4H-環戊-1,3_間二氧雜環戊晞·4_甲醇 根據實例4步驟(b)方法用實例37步驟(a)產物及乙烷硫 醇製備。 MS (APCI) 483 (M+H+,100%) b) [1R-[1 α,2 π,3 0 (1R*,2S*),5 (乙基硫基)·7_[[2- 苯基環丙基]胺基]-3Η_1,2,3_三唑并[4,5-d]嘧啶_3_基]_5_(經 基甲基)-環戊烷-1,2-二醇 根據實例1步驟(b )方法用步驟(a)產物製備。 MS (APCI) 443 (M+H+,100%) NMR ίΗ (d6-DMSO) 9·34 (1H,d),7.31-7.15 (5H m),5 〇1_ 4.97 (2H,m),4.73-4.70 (2H,m),4.45-4.41 (ijj m) 3 88 (1H q),3·51-3·45 (2H,m),3.21-3.17 (1H,m),2.90-2.86 (2H,m), 2.28-2.23 (1H,m),2.11-2.08 (2H,m),1·90_182 (m,m), 1.54-1.51 (1H,m),1.35-1.30 (1H,m),1.09 (3H 〇。 ,, -76 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規梠(210Χ29ϋ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、—\'口 4 530058 經濟部中央標準局員工消費合作社印紫 A7 B7 五、發明説明(74 ) 實例4 5 [1R-[1 α,2a,3/? (1R*,2S*),5 卢]]-3-[7·[[2-[(1,Γ-聯苯基)-4-基] 環丙基]胺基]-5_(丙基硫基)-3Η_1,2,3_三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-5·(羥基甲基)-環戊烷-1,2-二醇 a) (1R-反)-2_[(1,Γ-聯苯基)-4_基]環丙烷羧酸 根據實例20步驟(a)方法用1·乙烯基-4-聯苯製備。 NMR (JH (CDC13) 7-50-7.30 (7H,m),7.19 (2H,d),2.70-2.60 (1H,m),1.99-1.93 (1H,m),1.75-1.68 (1H,m),1.47-1.41 (1H, m) o b) (1R-反)_2_[(1,1’_ 聯苯基)-4-基]環丙胺’ [R-(R*,R*)]-2,3-二羥基丁烷二酸酯(1:1 ) 根據實例20步驟(b)方法用步驟(a)產物製備。 MS (APCI) 210 (M+H+,100%) c) [3aR-[3a α,4 α,6 a (lR*,2S*),6a 以]_6-[7-[[2_[(1,Γ-聯苯 基)-4·基]環丙基]胺基]-5_(丙基硫基)·3Η·1,2,3·三唑并[4,5· 3]喃淀-3-基]_四氫-2,2-二甲基-4!1-環戊-1,3-間二氧雜環戊 烯-4-甲醇 根據實例1步驟(a)方法用步驟(b)產物及14-二$垸作 溶劑製備。 MS (APCI) 573 (M+H+,100%) d) [1R_[1 π,2 以,3/? (1R*,2S*),5聯苯基)_ 4-基]環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑幷[4,5_d]喃 淀-3·基]-5-(¾基甲基)-環戊燒-1,2-二醇 根據實例1步驟(b)方法用步驟(c)產物製備。 _ -77- 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS ) A4規格(210X 297公犛) 〜一------- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 續 530058 ΑΊ 137 五、發明説明(75 ) MS (APCI) 433 (M+H+,100%) NMR dH (d6-DMSO) 9.38 (1H,d),7.64 (2H,d),7·59 (2H,d), 7.46 (2H,t),7.33 (1H,t),7·27 (2H,d),5.10-5.00 (2H,m), 4·78 (2H,s),4.47-4.40 (1H,m),3.92-3.83 (1H,m),3.50-3.40 (2H,m),3.27-3.20 (1H,m),3.00-2.80 (2H,m),2.35-2.04 (3H, m),1.89-1.80 (1H,m),1.70-1.39 (4H,m),0·79 (3H,t)。 實例4 6 [1尺-(1從,2(^,3/?,5;?)]-3-[7-(丁基胺基)-5-(丙基硫基)-311-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3_基]-5-(羥基甲基)·環戊烷_1,2-二醇 根據實例4步驟(b)方法用實例4步驟(a)產物及環戊貌 硫醇,再用實例2步驟(b)方法。
熔點 187-8°C MS (APCI) 437 (M+H+,100%) NMRdH(d6-DMSO)8.96(lH,t),4.98-4.96 (2H,dd),4.73· 4.69 (2H,m),4.46-4.39 (1H,m),3.90-3.85 (1H,m),3.47 (1Η br s),3.52-3.43 (4H,m),2.25-1.28 (17H,m),0.91 (3H,t)。 實例4 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
、1T
[1S-[1 a,2 沒,3 ,5 0 (1S*,2R*)]]_3_(# 基甲基)_5-[7_[(2-苯基 環丙基)胺基]-5_[4_(三氟甲基)·苯基硫基]-3H_1,2,3-三峻幷 [4,5-d]喃淀-3-基]-環戊虎-1,2-二醇 標題化合物係根據實例4步驟方法用實例37步驟(a) 產物及4_(三氟甲基)苯硫酚製備。
熔點 100-102°C MS (APCI) 559 (M+H+,100%) ___ _^78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) "一~ —---- 530058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(76 ) NMR d H (d6-DMSO) 9.44 (1H,d),7.83 (2H,d),7·61 (2H,d)5 7·29_7.08 (5H,m),4.90 (2H,m),4·62 (2H, m),4·32 (1H,m), 3.75 (1H,m),3.39-3.27 (2H,m),3.06 (1H,m),2.21 (2H,m)5 2.01 (1H,m),1.72 (1H,m),1.40 (1H,m),1.19 (1H,m)。 實例4 8 [1S_[1 從,2 以,3/?,5y5(lS*,2R*)]]_3-(羥基甲基)-5-[7-[[2-(4·苯 氣基苯基)¾丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三峻幷 [4,5-d]喃淀-3-基]-環戊燒-1,2-二醇 a) [ 1 R_( 1 ,3 卢,5y5 )]_3-[7,氣 _5_(丙基硫基)-3Η-1,2,3,二 峻幷[4,5_d]嘧啶-3-基]-5-(羥基甲基)-環戊烷-1,2-二醇 將[3aR-(3a α,4 α,6 a,6a α )]-6-[7-氯-5-(丙基硫基)-3H-1,2,3-三唑幷[4,5_d]嘧啶_3_基]-四氫_2,2_二甲基-4H-環戊、 1,3-間二氧雜環戊晞·4_甲醇(〇·5〇克)於乙腈(20毫升)内之 溶液用Dowex® 50WX8-200 (Η+-形)離子交換樹脂(〇·49克) 於60°C攪摔7小時,然後於室溫攪拌過夜。過濾除去樹 脂’將濾過物濃縮。此粗製產物作色層分析純化(Si〇2, 醋酸乙酯作洗離劑),製得次標題化合物,爲無色固體 (〇·31 克)。 MS (APCI) 360 (M+H+,100%) 〇 b) [1S_[1 α,2 仪,3 0,5 卢(lS*,2R*)]]-3-(羥基甲基)-5_[7-[[2_ (4-苯氧基本基)環丙基]胺基]_5_(丙基硫基)_3仏1,2,3-三峻 幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇 根據實例1步驟(a)方法用步驟(a)產物及實例2 8步驟(b ) * 產物並用乙腈作溶劑製備。 _____ -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )( 210χϋίΓ厂' — --
----------^^衣-- (η先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J ,丁 -、j:° 4 530058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(77 ) MS (APCI) 549 (M+H+,100%) 0 NMRdH(d6-DMSO)9.33(lH,d),7.42-7.34 (2H,m),7.27-7·17 (2H,m),7.12 (1H,t),7.01-6.92 (4H,m),5.06-4.95 (2H, m),4.75-4.68 (2H,m),4.48-4.38 (1H,m),3.91-3.85 (1H,m), 3.56-3.40 (2H,m),3.21-3.13 (1H,m),3.05-2.83 (2H,m), 2.32-2.19 (1H,m),2·18_2·03 (2H,m),1.91-1.79 (1H, m), 1.61-1.46 (3H,m),1.36-1.26 (1H,m)5 0.85 (3H,t)。 實例4 9 [1&-[1“,2從,3;5(18*,2化*),5;5]]-3-[7-[[2-(2-氯苯基)環丙基] 胺基]-5-(丙基硫基)-3H_l,2,3_三唑并[4,5-d]嘧啶_3_基]·5_ (羥基甲基)-環戊烷-1,2-二醇 a) (1R-反)-2_(2-氯苯基)環丙烷羧酸 根據實例20步驟(a)方法用2-氯-1-乙烯基苯製備。 MS (APCI) 195 (M-H+, 100%) b) (1R_反)-2-(2-氯苯基)環丙胺,[R-(R*,R*)]_2,3-二經基 丁烷二酸酯(1:1) 根據實例20步驟(b)方法用步驟(a)產物製備。 MS (APCI) 166 (M+H+, 100%) c) [3aR-[3a 江,4 α,6 從(lR*,2S*),6a 從]_6_[7·[[2-(2-氯苯基)_ 環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3_三唑幷[4,5_d]喃淀_3_ 基]-四氫-2,2-二甲基_4Η·環戊-1,3_間二氧雜環戊烯甲醇 根據實例1步驟(a)方法用步驟(b)產物及i,4_二崎燒作 溶劑製備。 MS (APCI) 531 (M+H+,100%)。 •80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ規格(210X 297^^ ) —- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #裝
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 530058 A7 ____________ B7 五、發明説明(78 ) d) [is-[l α,2 “,3 /? (1S*,2R*),5 /? ]]·3·[7·[[2·(2·氯苯基)環丙 基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-二峻幷[4,5-(1]^1 密淀-3-基]_ 5-(羥基甲基)-環戊烷·1,2-二醇 根據實例1步驟(a)方法用步驟(c)產物製備。 MS (APCI) 471 (M+H+,100%) NMR dH (d6-DMSO) 9·38 (1H,d),7·43 (1H,d),7.30-7.22 (3H,m),5·03·4·95 (2H,m),4.75-4.70 (2H,m),4.45-4.38 (1H, m),3.91-3.82 (1H,m),3.52-3.40 (2H,m),3·00·2.80 (2H,m), 2·60_2·40 (3H,m),2·13_2·02 (1H,m),1·93_1·81 (1H,m), 1.70-1.35 (4H,m),0.80 (3H,t)。 實例5 0 [1S-[1 α,2 a,3 A,5y5 (lS*,2R*)]]-3-(2·羥基乙氧基甲基)·5·[7· [(2-苯基環丙基)胺基]-5·(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑幷[4,5-d] 嘧啶-3_基]-環戊烷-1,2-二醇 a) [3aR_[3a 從,4 從,6 從(lR*,2S*),6a α ]·Ν-[(2,4_二甲氧基苯 基)甲基]-3-[6-[[2-(1,1-二甲基乙基)二甲基乙基甲碎燒基] 氧基]乙氧基甲基]•四氫-2,2-二甲基_4H-環戊-1,3·間二氧雜 環戊烯_4_基]-Ν-(2-苯基環丙基)·5-(丙基硫基)·3Η·1,2,3-三 唑幷[4,5-d]嘧啶-7-胺 將氫化鈉(35毫克,60%於油内的分散液)及(2-漠乙氧 基)-第三丁基二甲基矽烷(0.2毫升)加於實例36步驟(b) 產物(333毫克)於甲苯(3毫升)内的溶液中,此混合物於65 °C攪拌6小時,再於i〇〇°C攪摔16小時。再加氫化鈉(35毫 克)及矽烷(0.2毫升),將此混合物攪拌6小時。加氯化銨 _ -81 - 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS) ϋ枱(2ΐο7ϋ餘)— ’…—— --------«^------1Τ-----^9 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 530058 _____________B7 五、發明説明(79 ) s" 溶液,此混合物用醋酸乙酯萃取。將有機萃取物乾燥,純 化(Si〇2,汽油:醚2:1及汽油:醋酸乙酯4:1作洗離劑)製 得次標題化合物(7 7毫克)。 NMR d H (CDC13) 7.27-7.12 (6H,m),6.40-6.28 (2H m) 5.37-5.17 (3H,m),3·79 (1H,m),3.78-3.73 (5H,m),3 6_3 51 (7H,m),3.1-2.95 (2H,m),2.6-2.1 (2H,m),1·68-1·61 (2H m) 1.59-1.57 (6H,m),1.48-1.41 (1H,m),1.30-1.21 (5H,m),〇 94 (3H,t),0.86 (9H,s),0.06 (6H,s) 〇 b) [1S-[1 從,2 仪,30,5 卢(lS*,2R*)]]-3-(2-羥基乙氧基甲基)_ 5-[7·[(2_苯基環丙基)胺基]-5_(丙基硫基)-3Η_1,2,3-三峻幷 [4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇 根據實例2步驟(b )方法用步驟(a)產物製備。純化 (HPLC,Novapak® C18柱,0.1%醋酸铵水溶液:乙赌,同 等洗離35%MeCN30分鐘),製得標題化合物(33毫克)。 MS (APCI) 501 (M+H+,100%) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NMR d H (d6-DMSO) 9.35 (1H,s),7.38-7.05 (5H,m),5.〇9_ 4·92 (2H,m),4.81 (1H,d),4.63-4.54 (1H,m),4.47·4.38 (1H m),3·90-3·84 (1H,m),3.6-3.3 (8H,m),3.24-3.16 (1H,m) 3.01-2.79 (2H,m),2.35-2.08 (3H,m),1·90·1.78 (1H,m) 1.56-1.44 (2H,m),1.37-1.27 (1H,m),0.80 (3H,t)。 實例5 1 [1S-[1 π,2A,3 >5,4 π (lR*,2S*)]]-3-羥基-2-甲氧基-4-[7_[d 苯基環丙基)胺基]-5·(丙基硫基)_3H-1,2,3-三唑幷[4,5-d]鳴 淀-3-基]-環戊垸甲醇 __________ _ 82 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS f ―) 530058 經漓部中央標率局一貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明(80 ) a) [1S-[1 α,2卢,3yS,4α(lS*,2R*)]]-2,3-二羥基4[7[N-(2,4-二甲氧基苯基甲基l·l2-苯基環丙基)胺基l·5-(丙基硫基)-3H-1,2,3_三唑幷[4,5-d]嘧啶_3_基]-環戊烷甲醇 將實例36步驟(a)產物(1.39克)於三氟醋酸(1.5毫升)/ 甲醇(1 5毫升)内的溶液攪拌2天。加醋酸乙酯,將混合物 濃縮。加碳酸氫鈉溶液,此混合物用醋酸乙酯萃取。將有 機萃取物乾燥,濃縮,純化(Si02,汽油:丙酮1:1作洗離 劑)製得次標題化合物(1.11克)。 MS (APCI) 607 (M+H+,100%) b) [1S_[1 α,2 從,3 ,5 (lS*,2R*)]]-5-[7-[N_(2,4_二甲氧基 苯基甲基)·[(2·苯基環丙基)胺基]]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]·3-[[[(1,1-二甲基乙基)二苯基甲矽 烷基]氧基]甲基]_環戊烷-1,2-二醇 將步驟(a)產物(1.11克),咪唑(417亳克)及第三—丁基 氯聯苯基矽烷(0.75毫升)於無水DMF (4毫升)内之溶液攪 掉1 8小時。加水,此混合物用醋酸乙@旨萃取。將有機萃 取物乾燥,濃縮,純化(Si〇2,汽油:丙酮3··1作洗離 劑),製得次標題化合物(1.16克)。 NMR β H (CDC13) 7.70-7.04 (16Η,m),6.44-6.30 (2Η,m), 5.83-5.63 (2H,m),5.45-5.31 (1H,m),5·04·4·78 (1H,m), 4.50-4.40 (1H,m),4.32-4.27 (1H,m),3·86·3·52 (8H,m), 3·13-2·63 (4H,m),2.53-2.17 (3H,m),1.79-1.40 (4H,m)5 1.01 (9H,s),0.97 (3H,t)。 c) [1S-[1 從,2 a,3 ,5 卢(lS*,2R*)]]-5-[7-[N-(2,4·二甲氧基 -83 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) 規格(210X 297公耠)~' " (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 530058 A7 -- -_— _________B7_____________ — 五、發明説明(81 ) — 〜 苯基甲基)-[(2-苯基環丙基)胺基]_5_(丙基硫基 三峻幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-3-[[[(l,l-二甲基乙基)二苯基甲矽 燒基]氧基]甲基]-2-甲氧基—環戊醇 將氫化鋼(65.3毫克)加於步驟(b)之二醇(1.23克)及甲基 破(0.13毫升)於DMF (4亳升)内之溶液中,將此混合物攪 拌4小時。加氯化銨溶液,此混合物用醋酸乙酯萃取。將 有機萃取物乾燥,濃縮,純化(Si〇2,汽油··丙醇4:1及汽 油:醋酸乙酯2:1作洗離劑)製得次標題化合物(676毫 克)’爲 1:2.5 區異構物[ir_[i 以,2 “,3 Θ,5 (lR*,2S*)]]-3- [7-[N_(2,4- 一甲乳基豕基甲基)_(2_苯基環丙基)胺基]]_5_丙 基硫基·3Η_1,2,3-三峻幷[4,5-d]嘧啶·3_基]_5·[[[(1,1·二甲基 乙基)二苯基甲矽烷基]氧基]甲基卜2-甲氧基環戊醇化合物 的混合物。 NMRdH(CDCl3)7.5-7.0(16H,m),6.43-6.31(2H,m),5.84-4.60(4H,m),4.35-4.27 (lH,m),3.82-3.12(llH,m),3.15-2.85 (2H,m),2.64-2.58 (1H,m),2.53-1.97 (2H,m),1.77-1.22 (5H,m),1.01 (9H,s),0.97 (3H,t)。 d) [1R-[1 π,2 A,3 A,4 從(1R*,2S*)]]_3-羥基 _2_ 甲氧基·4_[' [(2-苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-311-1,2,3-三峻幷[4,54] 嘧啶-3-基]-環戊烷甲醇 將步骤(c )所得化合物混合物(676毫克)於三氟醋酸-水 (9:1)(3毫升)内之溶液攪拌20小時。眞空除去溶劑,將 殘餘物溶於THF (1亳升)内,用氟化四丁基銨之THF溶液 (2毫升,1 Μ )處理,擾拌4小時。眞空除去溶劑,將殘餘 -84 - 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) Λ4規格(210X 297^^ ) ^ ” ' (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 ·裝· 、1Τ 經漪部中央標準局員τ,消費合作社印製 經滴部中央標準局員工消費合作社印t 530058 Α7 B7 __ _____一 五、發明説明(82 ) 物純化(Si〇2,汽油:丙酮2:1,二氯甲烷:甲醇29:1及汽 油:醋酸乙酯I:2作洗離劑)製得二部分;-部份 1,161 毫克,[1R_[1 從,2A,3/?,4α(lR*,2S*)]]-3-護基-2-甲氧基-4-[7-[(2-苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3H-1,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷甲醇 部份 2,330 毫克,[lR_[la,2/?,3/?,4 從(1R*,2S*)]]_2-羥基-3_甲氧基-4-[7-[(2-苯基環丙基)胺基]-5-丙基硫基-3H-1,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3_基]-環戊烷甲醇;於實例52進一步純 化。 部分1作進一步純化(HPLC,Novapak® C18柱0.1%醋酸 銨水溶液:乙腈,同等洗離45% MeCN 40分鐘),製得標 題化合物(58.9毫克)。 MS (APCI) 471 (M+H+,100%) NMRcyH(d6-DMSO)9.33(lH,bs),7.34-7.13(5H,m),5.10-4·69 (3H,m),4.60-4.49 (1H,m),3.68-2.79 (6H,m),3.37 (3H, s),2.32-2.07 (3H,m),1.92-1.80 (1H,m),1·60·1·47 (3H,m), 1.38-1.28 (1H,m),0·80 (3H,t)。 實例5 2 [1R-[1 α,2/?,3y9,4a(lR*,2S*)]]-2·羥基·3·甲氧基-4-[7-[(2-苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3H-l,2,3_三唑幷[4,5_d]嘧 啶-3-基]-環戊烷甲醇 將實例51部分2作進一步純化(HPLC,Novapak@ C18柱 0.1%醋酸銨水溶液:乙腈,同等洗離45% MeCN 40分 鐘),製得標題化合物(133.5毫克)。 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μϋ( 210χϋ^'*) ~ ; - (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 ·装' .售 530058 A7 B7 " " ''"" ——一^ ' - - - *V - - ---------- , . , .一· I 一 五、發明説明(83 ) MS (APCI) 471 (M+H+,100%) NMR d H (d6-DMSO) 9.35 (1H,s),7.34-7.13 (5H,m),5.14 (1H,q),4·79 (1H,s),4.23-4.05 (2H,m),3.57-3.25 (5H,m), 3.25-3.18 (1H,m),3.04-2.79 (2H,m),2.37-2.06 (3H,m), 1.92-1.80 (1H,m),1.60-1.47 (3H,m),1.38-1.28 (1H,m),〇·83 (3H,t) 〇 實例5 3 [1S-[1 α,2α,3/5 (E),5 卢(lS*,2R*)]]-3-(3-羥基-丙 d-烯基)-5-[7-[(2_苯基環丙基)胺基]-5·(丙基硫基三唑幷 [4,5 - d] p密淀-3 _基] ί募戊燒· 1,2 -二醇· &)3_[[3&11_[3 3“,4從(£),6以(111*,28*),63“]]_6_[7-[(環丙基) 胺基]-5_(丙基硫基)_3Η-1,2,3-三峻幷[4,5-d]喃淀_3-基l·四 氫-2,2-二甲基_4H-環戊-1,3 -間二氧雜環戊晞_4_基]丙烯 酸,甲基酯 經滴部中央標準局員工消費合作社印t (讀先閲讀背面之注意事項#填寫本頁) 將實例1步驟(a)產物(1.6克)於二甲基亞颯(15毫升)内 之溶液用吡啶(0.25克)處理,再用三氟醋酸(〇18克)處 理。於此混合物中加1,3-二環己基碳化二亞胺(1 99克)。 此混合物於擾拌5小時後用甲基(三苯基亞膦基)醋酸酉旨 (1.72克)處理’然後再攪:拌1 8小時。將混合物倒入醋酸乙 酯(300毫升)内,用草酸(1.59克)處理。攪拌3〇分鐘後, 將混合物過濾’醋酸乙酯溶液用稀碳酸氫鈉水溶液洗,再 用稀鹽水洗’然後乾燥’濃縮。純化(Si〇2,醋酸乙g旨: 異己烷1:4作洗離劑),製得次標題化合物(1 5克)。 MS (APCI) 551 (M+H+,100%) -86 - 本紙張尺度適用中國國家標準(cns ) Jf]一 -------------------------- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 530058 A7 B7 五、發明説明(84 ) b) 3_[[1R-[1 “(E),2/?,3 ,4 從(lS*,2R*)]]-2,3-二羥基 _4_[7- [(2-苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三峻幷[4,5-d] 嘧啶-3-基]-環戊基]-2-丙烯酸,甲基酯 根據實例2步驟(b)方法用步驟(a)產物製備。 MS (APCI) 511 (M+H+,100%) c) [1S-[1 α,2 以,3 yS (E),5 卢(lS*,2R*)]]-3-(3,羥基丙 _1_ 烯 基)-5·[7·[(2-苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三 唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷_1,2_二醇 將步驟(b)產物(0.7克)於四氫呋喃(25毫升)内之溶液於 -78°C用DIBAL-H® (1.5M,於甲苯内之溶液,8.2毫升)處 理。然後將混合物於〇°C攪捽1小時,用甲醇(1毫升)停止 反應,倒入稀氫氧化鈉水溶液(5 0毫升)内。此混合物用 醋酸乙酯(200毫升)萃取,將萃取物乾燥,濃縮。純化 (Si02,醋酸乙酯作洗離劑),製得標題化合物(〇.2克)。 MS (APCI) 483 (M+H+,100%) NMRJH(d6-DMSO)9.34(lH,d),7.3l-7.15(5H,m),5.80· 5.70 (1H,m),5.66-5.58 (1H,m),5.09 (1H,d),4.98 (1H,q), 4.88 (1H,d),4.67 (1H,t),4.33 (1H,q),3.93 (2H,t),3·84 (1H, q),3.22-3.18 (1H,m),3.00-2.80 (2H,m),2,65-2.60 (1H,m), 2·42·2·38 (1H,m),2.15-2.10 (1H,m),2.00-1.85 (1H,m), 1.55-1.47 (3H,m),1.35-1.30 (1H,m),0·85_0·80 (3H,m) 0 實例5 4 [1S-[1 a,2/? ,3 ,5Θ (lS*,2R*)]]-3-(3·羥基丙基 苯 基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)_3Η-1,2,3·三唑幷[4,5-d]嘧啶- -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNsT~A4規格(210X 297公始) 一-一 ----^--^--»裝-- (謂先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ;0 經濟部中央標率局員Η消費合作社印繁 530058 Η 7 …------------_ _____ 五、發明説明(85 ) 3-基]-環戊烷_1,2_二醇 將實例53步驟(〇產物(0.2克)及三異丙基苯磺醯肼(〇3 克)於四氫呋喃(1 0亳升)内之溶液於70°C加熱4小時。然 後將混合物純化(Si〇2 ’醋版乙@旨作洗離劑),製得標題化 合物(0.13克)。 MS (APCI) 485 (M+H+,100%) NMR dH (d6-DMSO) 9.32 (1H, d), 7.31-7.15 (5H? m)? 5.00- 4·95 (2H,m),4.71 (1H,d),4.42-4.36 (2H,m),3.73 (1H,q), 3·41 (2H,q),3.20-3.17 (1H,m),2.97-2.83 (2H,m)5 2.37-2.33 (1H,m),2.13-2.11 (1H,m),1.95-1.85 (1H,m),1.77-1.31 (9H, m),0.83 (3H,t) 〇 實例5 5 1-[[1S-[1 α,2/?,3y5,4從(18*,211*)]]-2,3-二羥基-4-[7-[(2-苯基 環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3H-l,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷]_2_甲氧基乙酮 將三氟化硼醚合物(1.0毫升)加於重氮酮(〇_60克),如實 例8所述,於甲醇(5 0毫升)内之溶液中,此溶液於50°C加 熱1小時。將反應混合物萃取入醋酸乙酯内,萃取物用水 洗,然後乾燥,濃縮,純化(Si02,醋酸乙酯:二氯甲烷 2:3作洗離劑),製得標題化合物(0.16克)。 MS (APCI) 499 (M+H+,100%) NMR d H (d6-DMSO) 9·36 (1H,d),7.31-7.16 (5H,m),5.25 (2H,m),4.99 (1H,m),4.30 (1H,m),4·24 (2H,m),4·13 (1H, m),3.21 (3H,s),3·19 (1H,m),3.】3 (1H, m),2.96-2.83 (2H, _ - 88 - ____________ 本紙乐尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規枱(2丨〇X29W>^ ) ----;------ ' - (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 530058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 137 一___ 五、發明説明(86 ) m),2·35 (2H,m),2.14 (1H,m),1·51 (3H,m),1.34 (1H,m),0·81 (3H,t)。 實例5 6 [1S-(1 α,2 π,3 ,5 )]-3-(3-羥基甲基)-5_[7-[[(反)-2-(3,4-亞甲基二氧基苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3H-l,2,3-三 唑幷[4,5-d]嘧啶-3·基]-環戊烷-1,2-二醇 a) [3aR_[3aa,4 從,6 a,6aa ]-四氫-2,2-二甲基-6-[7_[[(反)-2-(3,4-亞甲基二氧基苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)·3Η· I,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-4Η_環戊-1,3_間二氧雜環戊 烯-4-甲醇根據實例1步驟(a)方法用(反)-2-(3,4-亞甲基二氧基苯基) 環丙胺鹽酸鹽製備。MS (APCI) 541 (M+H+,100%) 0 b) [1S-(1 α ,2 α,3 θ,5 々)]·3-羥基甲基-5·[7-[[(反)_2-(3 4·亞 甲基'氧基表基)壤丙基]胺基]-5-(丙基硫基1 2 3二 唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇 根據實例1步驟(a)方法用步驟(a)產物製備。 MS (APCI) 501 (M+H+,100%) NMR d H (d6-DMSO) 9.28 (1H,d),6.84-6.80 (2H,m) 6 71 一 6·69 (1H,m),5·96 (2H,s),5·01-4·97 (2H,m),4 73 4 71 (2H m),4.44-4.40 (1H,m),3·87 (1H,q),3·51·3·44 (2H,m),3 1、 3.07 (1H,m),3·00·2·90 (2H,m),2.27-2.23 (iH,m),2 〇8 2 〇5 (2H,m),1.86-1。83 (1H,m),1.59-1.53 (2H,m),1451 42 (m m),1.29-1.24 (1H,m),0.86 (3H,t)。 ’ -89 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS Γα4規格(210X 297^^ *) '〜-一一----- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 •f衣 訂 .•嚙 530058 經濟部中央標準局員Jn消費合作社印製 A7 137 五、發明説明(87 ) 實例5 7 [18_[1“,2從,3/?,5/?(18*,2尺*)]]-3-(羥基甲基)_5_[7_[[2(3甲 氧基苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)·3Η-123 - ^ ’ ,J ·二峻幷 [4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇 a) [3aR-[3a 從,4 π,6 a (lR*,2S*),6a 從],四氫 _6_[7-[[2·(3 甲# 基苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三峻弁[4 5 d 嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-4H-環戊-1,3-間二氧雜環戊、缔4甲 醇 根據實例1步驟(a)方法用實例24步驟(e)產物製備。 MS (APCI) 527 (M+H+,100%)。 b) [1S_[1 從,2 從,3 彡,5 卢(lS*,2R*)]]-3·(羥基甲基)_5_[7 [[2_ (3-甲氧基苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3H-1,2,3-三峻 幷[4,5-d]嘧啶-3-基]·環戊烷-1,2-二醇 將步驟(a)產物(0.29克)於80%醋酸水溶液(1 〇亳升)内 之溶液中於80°C加熱1小時。將此溶液眞空濃縮,作色層 分析純化(Si〇2,甲醇:二氯甲燒,5:95作洗離劑)得粗製 產物。進一步純化(HPLC,Novapak® C18柱0.1%醋酸銨水 溶液:乙腈,同等洗離45% MeCN 15分鐘),製得標題化 合物爲無色固體(0.19克)。 MS (APCI) 487 (M+H+,100%) NMR β H (d6-DMSO) 9.32 (1H,d),7.19 (1H,t),6·78_6·72 (3H,m),5.04-4.95 (2H,m),4.75-4.69 (2H,m),4.47-4.38 (1H, m),3.91-3.84(lH,m),3.75(3H,s),3.55-3.41(2H,m),3.24-3·17 (1H,m),3.01-2.92 (1H,m),2.90-2.81 (1H,m),2.31-2.19 -90- (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁;> ,丁 _ 、=口
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 530058 A7 —___ B7________________________ …一--- 五、發明説明(88 ) (扭,m), 2·14·2·04 (2H,m), 1.90-1.79 (1H,m),1.59-1.45 (3H, m),1.37-1.30 (1H,m),0·83 (3H,t)。 實例5 8 ns-[l α,2α,3 卢,5A(lS*,2R*)]]-3-(羥基甲基)-5-[7-[[2-(4_ 無 基苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η_1,2,3-三唑并[4,5-d] 嘧啶-3-基]-環戊烷-i,2-二醇 a) (1R-反)-2-(4-羥基苯基)環丙胺,氫溴酸鹽 將實例2 0步驟(b )之自由態鹼產物(300毫克)於47%氫’/臭 酸水溶液(9毫升)内之溶液於l〇〇°C加熱2小時。將此反應 混合物濃縮,殘餘物與甲苯(3 X 30毫升)共沸。然後將殘 餘物溶於乙醇(3 0毫升)内,緩慢加醚(100毫升)沉澱出產 物,得次標題化合物(290毫克)。 NMR d H (D20) 6.98 (2H,m),6·74 (2H,m),2·68 (1H,m), 2.25 (1H,m),1.25 (1H,m),1.14 (1H,m)。 b) [3壮11_[33泛,4“,6々(111*,28*),6&從]-四氫-6-[7-[[2_(4_羥基 苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3H-l,2,3-三唑并[4,5-d] 嘧啶_3_基]-2,2-二甲基-4H·環戊-1,3·間二氧雜環戊烯-4-甲醇 根據實例1步驟(a)方法用步驟(a)產物及四氫呋喃作溶 劑製備。 MS (APCI) 513 (M+H+,100%)。 c) [1S-[1 α,2 π,3 Θ,5 /3 (lS*,2R*)]]-3-(羥基甲基 (4-羥基苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3·三峻幷 [4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-l,2-二醇 根據實例57步驟(b)方法用步驟(b)產物製備。 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4%枱(210Χ 2974Μί ) ~ ---- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) »裝 、11 經漓部中央標準局負工消費合作社印製 530058 A7 B7 五、發明説明(89 ) MS (APCI) 474 (M+H+,100%)
NMR d H (d6-DMSO) 9.25 (1H,d),7.05 (2H,dd),6.69 (2H dd),6.62 (4H,m),5.00 (1H,m),4.41 (1H,m),3.87 (1H,m) 3·45 (2H,m),3.05 (1H,m),2·95 (2H,m),2·27 (1H,m),2 〇6 (2H,m),1·86 (1H,m),1.54 (2H,m),1.39 (1H,m)5 l 2〇 (1H m),0.87 (3H,t) 〇 實例5 9 [lS-[la,2a,3/? ,5/?(18*,211*)]]-3-(3-羥基甲基)-5474[2_(3 甲基苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3H-l,2,3-三峻弁 [4,5-d]嘧啶_3_基]-環戊烷-1,2-二醇 a) [3aR-[3a α,4 π,6 從(lR*,2S*),6a 從]-四氫 _6_[7_[[2_(3_ 甲基 苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑弁[4 5 d] 嘧啶-3-基]-2,2-二甲基·4Η-環戊-1,3-間二氧雜環戊缔_4_甲醇 根據實例1步驟(a)方法用實例25步驟(b)產物製備。 MS (APCI) 511 (M+H+,100%) 〇 b) [1S_[1 α,2 π,3 A,5/? (lS*,2R*)]]-3,(羥基甲基)·5-[7_[[2· (3-甲基苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基三唑幷 [4,5-d]嘧啶-3_基]-環戊烷-1,2-二醇 根據實例57步驟(b)方法用步驟(a)產物製備。 MS (APCI) 471 (M+H+,100%) 〇
NMR d H (d6-DMSO) 9·31 (1H,d),7·17 (iH,t),7 〇7-6 93 (3H? m), 5.06-4.94 (2H? 4.76-4.68 (2H? m)? 4 48-4 38 (1H m),3·91_3·81 (1H,m),3·56_3·40 (2H,m),3·2ι_3 13 (1H,m) 3.03-2.81 (2H,m),2.29 (3H,s),2.27-2.18 (ijj,m),2.16-2.02 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規枱(210X 297^;!" -------.--------、玎----- (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 530058 A7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(9〇 ) (2H,m),1.92-1.78 (1H,m),1.60-1.43 (3H,m),1.37-1.26 (1H, m),0.84 (3H,t) 0 實例6 〇 DS-U α,2α,30,5々(1S*,2R*)]]_3_(3·羥基甲基)-5_[7-[[2·(3-苯氧基苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3H-l,2,3-三唑幷 [4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇 a) [3aR-[3a π,4 從,6 從(lR*,2S*),6a 從]四氫幽2,2脑二甲基-6-[7_[[2-(3-苯氧基苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3H_ I,2,3·三唑幷[4,5-d]嘧啶_3·基]-4H-環戊-I,3-間二氧雜環戊 烯-4-甲醇 根據實例1步驟(a)方法用實例29步驟(c)產物製備。 MS (APCI) 589 (M+H+,100%) 〇b) [1S-[1 α,2π,3 卢,50(18*,211*)]]-3-(3-羥基甲基)_5、[7(3-苯氧基苯基)環丙基]胺基卜5-(丙基硫基2 1 tt2' 幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2·二醇根據實例5 7步驟(b)方法用步驟(a)產物製備。MS (APCI) 497 (M+H+,100%) 〇NMR d H (d6-DMSO) 9·32 (1H,d),7.41-7.38 (2H …、 …,m),7 (1H,t),7.01-6.96 (3H,m),6·95 (1H,s),6.80 (1H ’ ),5·〇i、 4·96 (2H,m),4.73-4.70 (2H,m),4.45-4.38 (1H,m),3 5l 3 (2H,m),3.20-3.18 (1H,m),3.03-2.81 (2H,m),2.31-2 22 ^ m),2.15-2.06 (2H,m),1.89-1.91 (1H,m),1·56·1·49 (3Ii(1H, 1.33-1-30 (1H,m),0.84 (3H,t)。 ^): (麴先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 « 裝----- 、-δ -93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4坭彳Μ 210X297公錄) 530058 A7 五、發明説明(91 ) 實例6 [1R-[1 α,2a,3/? (1R*,2S*),5A ]]-3-[7-[[2·(4-氟苯基)環丙基] 胺基l·5·(丙基硫基)_3Η-1,2,3_三唑幷[4,5_d]嘧啶_3_基]_5_ (羥基甲基)-環戊烷-1,2-二醇a) [3aR-[3a π,4 從,6々(lR*,2S*),6aa ]-6-[7-[[2-(4_ 氟苯夷)卢 丙基]胺基]-5·(丙基硫基)-3Η-1,2,3·三唑幷[4,5_d]喊户 基]_四氫_2,2_二甲基-4H-環戊-I,3-間二氧雜環戊缔 4-甲醇 根據實例1步驟(a)方法用實例1 9步驟(i)產物製備 ^ MS (APCI) 515 (M+H+,100%)。 b) [1R_[1“,2 從,3/?(lR*,2S*),5/?]]-3_[7_[[2_(4、tt 乳木基)ί 3- (謂先閱讀北3面之注JL^事項再填寫本頁」 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 丙基]胺基]-5-(丙基硫基)·3Η-1,2,3_三唑幷[4,5_ 基]-5·(羥基甲基)_環戊烷-1,2-二醇 根據實例5 7步驟(b)方法用步驟(a)產物製備。 MS (APCI) 475 (M+H+,100%)。 NMR d H (d6-DMSO) 9.33 (1H,d),7.29-7.17 (2H 5 m)> 7.17 7·07 (2H,m),5·05·4·95 (2H,m),4·76·4·68 (2H,4 (1H,m),3.92-3.84 (1H,m),3.55-3.41 (2H,m),3·ι8 q 4'38 3,05 (lFr m),3.01-2.81 (2H,m),2·31·2·19 (1H,m),2.18-2.04 (2li , 1.91-1.79 (1H,m),1.58-1.46 (3H, m),1.36-1.28 (1H ’ m), (3H? t) 0 ,m),〇·83 實例6 2 基苯基)環丙基]胺基]_5_(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唤 (3、確 喊症-3-基]-環戊燒_1,2_二醇 d] -訂· -94- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規枱(2丨0X297公餘 530058 A7 五、發明説明(92 ) a) [3aR-[3a α,4 α,6 a (lR*,2S*),6a α ]-四氫-2,2-二帘甘 ^ T 基 [7-[[2-(3·硝基苯基)環丙基]胺基]-5·(丙基硫基 三唑幷[4,5_d]嘧啶-3-基]-4H-環戊·1,3-間二氧雜環戊缔’3_ 甲醇 ~ 根據實例1步驟(a )方法用實例2 7步驟(b )產物製備。 MS (APCI) 542 (M+H+,100%) 〇 b) [1S-[1 從,2 從,3 卢,5 yS (1S*,2R*)]]_3_(羥基甲基)_5_[7-[[2-(3-硝基苯基)ί哀丙基]胺基]-5-(丙基硫基)_3jj-l,2 3-三峻并 [4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇 根據實例5 7步驟(b)方法用步驟(a)產物製備。 MS (APCI) 502 (M+H+,100%)。 NMR d H (d6-DMSO) 8.10-8.00 (2H,m),7.71-7.55 (2H,m), 5.06-4.92 (2H,m),4.82-4.64 (2H,br),4·47_4 37 (ih,m), 3·91·3·83 (1H,m),3.55-3.41 (2H,m),3·28_3 2〇 (1H,m), 2·97_2·72 (2H,m),2.37-2.17 (2H,m),2·16_2·03 (1H,m), 1.92-1.77 (1H,m),1.74-1.60 (1H,m),1.59-1.39 (3H,m),0.78 (3H,t) 〇 實例6 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [1R-[1 從,2 a,3 yS,5 /? (lR*,2S*)]]-3-[7-[[2_(3-胺基苯基)環丙 基]胺基]·5·(丙基硫基)-3Η·1,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶I基]· 5-(羥基甲基)-環戊烷-1,2-二醇 根據實例3 0方法用實例6 2產物製備。 MS (APCI) 472 (M+H+,100%) NMR dH (d6-DMSO) 6.91 (1H,t),6·42-6·29 (3H,m),5.07- -95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公烚) 530058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ίκΊ Β7 五、發明説明(93 ) 4·86 (1H,m),4.49-4.38 (1H,m),3.91-3.85 (1H,m),3.56-3.40 (2H,m),3.23-3.15 (1H,m),3.14-2.84 (2H,m),2·32·2.18 (1H, 2.17-2.05 (1H,m),2.05-1.96 (1H,m),1.91-1.78 (1H,m), 1.64-1.50 (2H,m),1.46-1.36 (1H,m),1·25·1·13 (1H,m),0·87 (3H,t)。 實例6 4 [lS-[la,2丨,3Θ,4“(18*,2尺*)]]-4-[7-[[2-(3,5-二甲氧基苯基) %►丙基]胺基]-5·(丙基硫基)-3Η-1,2,3_三峻幷[4,5_d]喃淀-3_ 基l·環戊烷-1,2,3_三醇 a) 3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯酸 於3,5-二甲氣基苯甲醛(12.5克)於吡啶(20毫升)内之溶 液中加丙二酸(8.61克)及六氫p比啶(1毫升)。所得溶液於 100°C加熱1 6小時,冷至室溫,倒於冰上,用濃HC1酸 化。收取形成的沉澱,萃取入碳酸氫鈉溶液内,用異己燒 洗。水相用濃HC1酸化,過遽出白色沉澱物,用水洗,乾 燥,製得次標題化合物(11.07克)。 MS (APCI) 207 (M-H+,100%) b) [3aS-[l(E),3 a α,6從,7ay5]]-l-[3-(3,5_ 二甲氧基苯基)_ι·氧 -2-丙缔基]-T?星-8,8·二甲基-3H_3a,6-亞甲基-2 1-苯幷p塞吐_ 2,2-二氧化物 此次標題化合物係根據實例1 9步驟(f )方法用步驟(& )產 物製備。 MS (APCI) 406 (M+H+,100%) c) [3aS-[l(lS*,2R*),3aa,6 a,7a/? ]]·ΐ·[[2-(3,5-二甲氧基苯 -96- 本紙張又度適用中國國家標準(CNS ) ^規格(2l〇xI97^>H - (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 530058 A7 _ H7 經滴部中央標隼局員工消費合作社印t 五、發明説明(94 ) 基)環丙基]羰基]-六氫-8,8-二甲基-3H_3a,6-亞甲基-2,1-苯 幷嘧唑-2,2-二氧化物 此次標題化合物係根據實例1 9步驟(g)方法用步驟(b ) 產物製備。 MS (APCI) 418 (M-H+,100%) d) (1R-反)-2_(3,5-二甲氧基苯基)環丙烷羧酸 此次標題化合物係根據實例1 9步驟(h)方法用步驟(c) 產物製備。 MS (APCI) 221 (M-H+,100%) e) (1R-反)-2_(3,5-二甲氧基苯基)環丙胺,[R-(R*,R*)]-2,3· 二羥基丁烷二酸酯(1:1) 此次標題化合物係根據實例2 0步驟(b)方法用步驟(d) 產物製備。 NMR dH (d6-DMSO) 6·32·6·31 (1H,m),6·26·6·25 (2H,m), 3·92 (2H,s),3.71 (6H,s),2·73·2·66 (2H,m),2.10-2.03 (1H, m)5 1.23-1.08 (2H,m)。 f) [1S-[1 々,20,3 0,4 a (lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5·二甲氧基 苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3H-l,2,3_三唑并[4,5_d] 口密淀-3_基]_環戊燒-1,2,3_三醇 此標題化合物係根據實例2 4步驟(f)方法用步驟(e )產物 及實例24步驟(d)產物製備。 MS (APCI) 503 (M+H+? 100%) NMRdH(d6_DMSO) 6.35-6.30 (3H,m),5.10(lH,bs),5.00_ 4.91 (3H,m),4.67-4.63 (1H,m),3.93 (1H,s),3.78-3.77 (1H, _ -97- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) 210X291 ----— (翱先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _· 裝
、1T 4 530058 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 Η 7 五、發明説明(95 ) m),3.73(6H,s),3.22-3.17(lH,m),3.01-2.84(2H,m),2.62-2.61 (1H,m),2·08-2·05 (1H,m),1.91-1.87 (1H,m),1.53-1.46 (2H,m),1.35-1.32 (1H,m),0.85-0.80 (3H,s)。 實例6 5 [18-[1“,2從,3卢,5々(18*,211*)]]-3-[(2-羥基_2,2-二甲基)乙 氧基]-5-[7-[(2-苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)·3Η-1,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶_3_基]-1,2-環戊烷二醇 a) 2_[[[3aR-[3aa,4 從(1R*,2S*),6 從,6aa ]_6_[7-[N_[(2,4_二甲 氧基苯基)甲基]-2-(苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)·3Η-1,2,3_三唑幷[4,5-d]嘧啶·3_基]_四氫-2,2_二甲基-4Η-環戊-1,3_間二氧雜環戊烯-4·基]氧基]-1,1·二甲基乙醇 於實例23步驟(b)產物(1.15克)於四氫呋喃(25亳升)内 的溶液中於〇°C加溴化甲基镁(0.45毫升,3 Μ的於THF内 的溶液)。將反應物攪拌1小時,然後以10%氯化銨溶液停 止反應,將反應混合物於醋酸乙酯及水間分開。將有機相 分離,乾燥,濃縮。純化(Si02,醋酸乙酯:己烷1:3作洗 離劑),製得次標題化合物(0.80克)。 MS (APCI) 705 (M+H+,100%) b) [1S-[1 從,2 沒,3/5,5/5(18*,211*)]]-3_[(2-羥基-2,2-二甲基) 乙氧基]-5-[7·[(2-苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)_3H-1,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶_3_基]-1,2-環戊燒二醇 此標題化合物係根據實例2步驟(b )方法用步驟(a)產物 製備。 MS (APCI) 705 (M+H+,100%) -98- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規枱(210X 297公筇) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝· 、1Τ 經漓部中央標率局員工消費合作社印紫 530058 A7 __ B7 五、發明説明(96 ) NMR d H (d6-DMSO) 9.35 (1H,t,J=4.5Hz),7.31-7.27 (2H m),7.21-7.15 (3H,m),5.13 (1H,d,J=6.3Hz),5.05 (1H,d, J=3.9Hz),4·98 (1H,q,J=9.0Hz),4·63-4·56 (1H,m),3·94 (iH s),3.74 (1H,s),3·27 (1H,d,J=8.7Hz),3.21 (1H,d,J=9.〇HZ), 3.21 (1H,m),2.97-2.81 (2H,m),2·63 (1H,m),2·13 (1H,m), 2.04 (1H,m),1·52 (2H,m),1.48 (1H,m),1.34 (1H,m),m (3H,s),1.09 (3H,s),0.81 (3H,t,J=7.5Hz)。 實例6 6 [1S_[1 a,2 從,3 卢,5 A (lS*,2R*)]]-3-(羥基甲基)-5-[7_[〇[4_ (1-甲基乙基氡基)苯基]環丙基]胺基]-5·(丙基硫基)_3H_ 1,2,3_三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2·二醇 a) 1_乙婦基-4-(1-甲基乙氧基)苯 根據實例29步驟(a)方法用4-(1-甲基乙氧基)_苯甲酸製 備。 MS (EI) 162 (M+,100%) b) (1R·反)_2_[4-(l-甲基乙氧基)苯基]環丙燒羧酸 根據實例2 0步驟(a )方法用步驟(a )產物製備。 MS (APCI) 219 (M_H+,100%) c) (1R-反)-2·[4-(1-甲基乙氧基)苯基]環丙胺 根據實例1 9步驟(i )方法用步驟(b)產物製備。 NMR d H (d6-DMSO) 7·00 (2H,d),6.76 (2H,d), 4.51 (1H, sept),2.30-2.25 (1H,m),1·67_1·61 (1H,m),1.21 (6H,d), 0.85-0.75 (2H,m)。 d) [3aR-[3a a,4 從,6 以(lR*,2S*),6a a ]-四氫 _6-[7_[[2-[4_(l_ ____-99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λϋ( 210X29U if) ------------- mi —^n ftl^i νϋϋ 1.^1 ϋϋ— —ϋ 1^^^ m 1.^^1 HI ϋι>— ϋϋ ϋ—·——·、 mi —ι_ϋ I tm am— (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 530058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __________五、發明説明(97 ) 甲基乙氧基)苯基]環丙基]胺基]·5_(丙基硫基)-3Η·1,2,3-三 峻幷[4,5-d]嘧啶-3-基]·2,2·二甲基-4Η-環戊_1,3_間二氧雜 環戊烯-4-甲醇 根據實例1步驟(a )方法用步驟(c )產物製備。MS (APCI) 219 (M+H+,100%) 〇e) [1S-[1 α,2 a,3 yS,5 (lS*,2R*)]]-3-(羥基甲基)-5-[7·[[2· [4_(1-甲基乙基氧基)苯基]環丙基]胺基]_5_(丙基硫基)_311-1,2,3·二峻幷[4,5_d]喊淀·3_基]•環戊燒_1,2_二醇 根據實例57步驟(b)方法用步驟(d)產物製備。 NMR dH (d6-DMSO) 9·28 (1H,d),7·11 (2H,d),6·83 (2H,m), 5.01-4.97(2H,m),4.74-4.70 (2H,m),4.55(lH,sept),4.46-4·39 (1H,m),3.89-3.85 (1H,m),3.51-3.45 (2H,m),3.14-3.07 (1H,m), 3.03-2.82 (2H,m),2.30-2.20 (1H,m),2.09-2.06 (2H, m),1.89-1.79 (1H,m),1.59-1.49 (1H,m),1.47-1.41 (1H,m), 1.24 (7H,m),0.99 (3H,t) 〇 實例6 7 [1S-[1 α,2 a,3 ,5 卢(lS*,2R*)]]-3-(羥基丙氧基)·5-[7_[(2-苯基環丙基)胺基]_5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三峻幷[4,5-d]喃淀_ 3 -基]-1,2 -ί哀戊燒二醇 a) [3aS-[3a α,4 a (1R*,2S*),6 仪,6a α]]-Ν·[2,4-(二甲氧基苯 基)甲基]-3-[2,2-二甲基_6_[[[3·(四氫_211_吡喃_2_基)氧基] 丙基]氧基-4Η-環戊q,3_間二氧雜環戊晞^^基]-沁(2-苯基 環丙基)-5-(丙基硫基)三唑幷[4,5_d]嘧啶冬胺 此次標題化合物係根據實例3 i步驟(d)方法用實例23步 ____-100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4坭格(210X 297^^ ') 一一一^一 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 裝-
、1T up 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 530058 Α7 五、發明説明(98 ) 驟(a)產物及2-(3-溴丙氧基)-2H_四氫吡喃製備。 MS (APCI) 775 (M+H+,100%) b) [1S-[1 α,2 從,3 卢,5 0 (lS*,2R*)]]-3-(羥基丙氧基)_5_[7_ [(2-苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)_3H-1,2,3_三唑幷[4,5_d] 嘧啶-3-基]·1,2-環戊烷二醇 此標題化合物係根據實例2步驟(b )方法用步驟(a )產物 製備。 MS (APCI) 501 (M+H+,100%) NMR d H (d6-DMSO) 9·34 (1H,d,J=4.0Hz),7.32-7.25 (2H, m),7.22-7.15 (3H,m),5.11 (1H,d,J=3.3 Hz),5.04 (1H,d, J=3.8 Hz),4·97 (1H,q,J=9.1 Hz),4.62-4.52 (1H,m),4·40 (lH,t,5.2Hz),3.95-3.92 (lH,m),3.75-3.66 (lH,m),3.59· 3.41 (4H,m),3.25-3.14 (1H,m), 3.13-2.78 (2H,m),2.70-2.55 (1H,m),2.30-1.95 (2H,m),1.73-1.61 (2H,m),1.57-1.28 (4H, m),0·82 (3H,t,J=7.5 Hz)。 實例6 8 [1S-[1 a,2/?,3 卢,4 仪(lS*,2R*)]]_4-[7-[[2-(3,4-二氟苯基)環 丙基]胺基]_5_(丙基硫基)_3H-1,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶·3· 基]·環戊烷_1,2,3·三醇 a) [3aS_[l(E),3a 從,6 沈]]_1-[3-(3,4_二氟苯基)-1-氧-2_ 丙烯基]•六氫-8,8-二甲基-3H-3a,6-亞甲基-2,1-苯幷嘧唑-2,2-二氧化物 此次標題化合物係根據實例1 9步驟(f)方法用3-(3,4·二 氟苯基)-2-丙缔酸製備。 ____ -10卜 本紙張尺度適用中國國家( CNST^H( 210 X 2ϋΪΓ) _ " (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 _ -訂 530058 A7 B7 99 五、發明説明( MS (APCI) 382 (M+H+? 100%) b) [3aS-[l(lS*,2R*),3aa,6 從,7ay9 ]]-l-[[2-(3,4-二氟苯基)環 丙基]羰基]-六氫-8,8-二甲基-3H-3a,6-亞甲基-2,1-苯弁嘧唑 -2,2-二氧化物 此次標題化合物係根據實例1 9步騍(g)方法用步驟(a) 產物製備。 MS (APCI) 396 (M+H+,100%) c) (1R-反)-2-(3,4·二氟苯基)環丙烷羧酸 此次標題化合物係根據實例19步驟(h)方法用步驟(b) 產物製備。 NMR dH (CDC13) 7·68 (1H,dd,J=10.0, J=8.5 Hz),7.46-7.31 (2H,m),3.12-3.03 (1H,m),2·37 (1H,dt,J=8.5,J=4.4 Hz), 2·17 (1H,dt,J=9.2,J=4.8 Hz),1.86 (1H,ddd,J=8.5,J=6.9, J=5.2 Hz)。 d) (1R-反)·2·(3,4·二氟苯基)環丙胺,[R-(R*,R*)]-2,3-二羥 基丁烷二酸酯(1:1 ) 此次標題化合物係根據實例2 0步驟(b )方法用步驟(c ) 產物製備。 MS (APCI) 170 (M+H+,100%) e) [1S-[1 α,2 A卢,4 a (lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4·二氟苯基) %丙基]胺基]-5_(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三峻并[4,5-d]喊淀_3_ 基]·環戊燒_1,2,3-三醇 此標題化合物係根據實例2 4步驟(f)方法用步驟(d )產 物及實例24步驟(d)產物製備。 _-102'— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規掊(210X297公勢) " 丨衣 訂 (¾先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標率局員工消費合作社印製 530058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 Η 7 五、發明説明(100 ) MS (APCI) 479 (M+H+,100%) NMR dH (d6-DMSO) 9·36 (1H,d,J=4.2 Ηζ),7·40-7·22 (2H, m),7·10-7·00 (1H,m),5.13-4.90 (4H,m),4.68-4.60 (1H,m), 3·97·3·90 (1H,m),3.82-3.76 (1H,m),3.20-2.80 (3H,m), 2.62-2.50 (1H,m),2.32-2.04 (1H,m),1.96-1.83 (1H,m), 1.75-1.36 (4H,m),0.82 (3H,t,J=7.5 Hz)。 實例6 9 [1R-[1 α,2 a,3 卢(1S*,2R*),5 卢]]-3-[7-[[2-(3,4-二氟苯基)環 丙基]胺基]_5_(丙基硫基)·3Η-1,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶·3_ 基]_5-(羥基甲基)環戊烷-1,2_二醇 a) [3aR-[3a 仪,4 從,6 a (lR*,2S*),6a α ]_6-[7-[[2_(3,4_二氟苯 基)環丙基]胺基]·5·(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧 啶-3·基]-四氫_2,2·二甲基·4Η_環戊-I,3·間二氧雜環戊烯_4· 甲醇 根據實例1步驟(a)方法用實例68步驟(d)產物製備。 MS (APCI) 533 (M+H+,100%) 〇 b) [1R-[1 從,2 以,3 卢(1S*,2R*),5 卢]]_3_[7_[[2_(3,4_二氣苯基) 環丙基]胺基]_5_(丙基硫基)_3H_1,2,3·三吐弁[4 广 基]-5·(羥基甲基)環戊烷·1,2-二醇 疋_3_ 根據實例5 7步驟(b )方法用步驟(a)產物製備。 NMR d H (d6-DMSO) 9.36 (1H,d),7.39-7.27 加 m)5 7 1〇 7·05 (1H,m),5.05-4.95 (2H,m),4.74-4.71 、 (1H,m),3.90-3·86 (1H,m),3·53·3·41 (2H,m),3 18 9 m),3.00-2.81 (2H,m),2.31-2.21 (1H,m),2·16< 〇 3/2 (1H, .b (2H,m), -103- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4规枱(210χ2ϋ41
530058 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明(101 ) 1·90-1·79 (1H,m),1.58-1.46 (3H,m),1.41-1.34 (1H,m),0.83 (3H,t) 〇 實例7 0 [1S-[1 泛,2 卢,3 卢,4 從(lS*,2R*)]]-4_[7-[[2-(3,5_二氟苯基)環 丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η·1,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]·環戊烷-1,2,3-三醇 a) [3aS_[l(E),3aa,6 從,]]-1-[[3-(3,5,二氟苯基)-1-氧-2_ 丙婦基]_穴氮-8,8-二甲基_311_3&,6-亞甲基-2,1-苯幷11塞峻_ 2,2-二氧化物 此次標題化合物係根據實例19步驟(f)方法用3-(3,5-二 氟苯基)-2-丙烯酸製備。 MS (APCI) 382 (M+H+,100%) b) [3aS-[l(lS*,2R*),3aa,6a,7a/? ]]-1-[[2-(3,5·二氟苯基)環 丙基]羰基]-六氫-8,8-二甲基-3H_3a,6·亞甲基-2,1_苯幷嘍唑 -2,2_二氧化物 此次標題化合物係根據實例1 9步驟(g )方法用步驟(a ) 產物製備。 MS (APCI) 396 (M+H+,100%) c) (1R-反)-2-(3,5-二氟苯基)環丙垸瘦酸 此次標題化合物係根據實例1 9步驟(h )方法用步驟(b ) 產物製備。 MS (APCI) 197 (M-H\ 100%) d) [1R-(反)]-2·(3,5·二氟苯基)環丙胺,[r_(r*,r*)]_2,3-二 羥基丁烷二酸酯(1:1 ) -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4%ΤΓ( 210Χ 297"^^1 ' ~ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 售 530058 經漓部中央標率局貝工消費合作社印製 A7 B7 __ 五、發明説明(1〇2 ) 此次標題化合物係根據實例2 0步驟(b )方法用步驟(c ) 產物製備。 NMRdH(d6-DMSO) 7.00-6.84 (3H,m),3.98(2H,s),2.75· 2.69 (1H,m),2.16-2.10 (1H,m),1·28·1·15 (2H,m)。 e) [1S-[1 π,2/?,3/?,4 從(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2_(3,5·二氟苯基) 環丙基]胺基]·5·(丙基硫基)-3H_l,2,3-三唑幷[4,5_d]嘧啶-3-基]-環戊燒·1,2,3-三醇 此標題化合物係根據實例24步驟(f)方法用步驟(d)產 物及實例24步驟(d)產物製備。 MS (APCI) 479 (M+H+,100%) NMR dH (d6-DMSO) 9·38 (1H,d,J=4.2 Ηζ),7·01·6·95 (3H, m),5.11-4.91 (4H,m),4.68-4.64 (1H,m),3·94·3·91 (1H,m), 3.77(lH,bs),3.20-2.80 (3H,m),2.65-2.55 (lH,m),2.20-2.10 (1H,m),1.95-1.85 (1H,m),1.63-1.43 (4H,m),0·81 (3H, t,J=7.5 Hz)。 實例7 1 [1S-[1 α,2卢,3 卢,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-[[l,l,·聯苯基]-3-基] 環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)_3H-i,2,3_三唑幷[4,5_d]嘧啶-3-基]-環戊烷·1,2,3·三醇 a) [3aS_[l(E),3aa,6 a,7a0 ]]-1·[[3_[[1,Γ·聯苯基]-3·基]小 氧-2-丙烯基]-六氯_8,8_二甲基·3ΙΙ·3α,6_亞甲基•苯幷嘧 唑-2,2-二氧化物 此次標題化合物係根據實例1 9步驟(f)方法用3_(3,5_二 氟苯基)-2-丙晞酸製備。 -105- 本紙張尺度顧餘1----------------- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝. 、\-口 養 530058 經滴部中央標準局員Η消費合作社印製 A7 ___ 五、發明説明(1〇3 ) MS (APCI) 422 (M+H+,100%) b) [3aS_[l(lS*,2R*),3a a,6 從,7a0 ]]·1·[[2·[1,Γ·聯苯基]·3_ 基]環丙基]羰基]-六氫-8,8-二甲基-3H-3a,6-亞甲基-2,1-苯 幷嘧唑-2,2-二氧化物 此次標題化合物係根據實例1 9步驟(g)方法用步驟(a) 產物製備。 MS (APCI) 436 (M+H+,100%) c) (1R-反)-2_[[1,Γ_聯苯基]·3·基]環丙烷羧酸 此次標題化合物係根據實例1 9步驟(h)方法用步驟(b) 產物製備。 MS (APCI) 237 (M-H+,100%) d) (1R-反)·2-[[1,1,·聯苯基]-3-基]環丙胺,[R_(R*,R*)]-2,3- 二羥基丁烷二酸酯(1:1 ) 此次標題化合物係根據實例2 0步驟(b )方法用步驟(C ) 產物製備。 MS (APCI) 210 (M-H+? 100%) e) [1S-[1 從,2 0,3 ,4 從(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-[[l,r·聯苯基]_ 3·基]環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3H-l,2,3-三峻幷[4,5-d] 口密 淀-3 -基]-壤戊抗_1,2,3_三醇 此標題化合物係根據實例24步驟(f)方法用步驟(d)產 物及實例24步驟(d)產物製備。 MS (APCI) 519 (M+H+,100%) NMR β H (d6-DMSO) 9.37 (1H,d,J=4.2 Hz),7.70-7· 18 (9H, m),5.12-4.91 (4H,m),4·67·4·64 (1H,m),3.94-3.93 (1H,m),-106- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規枱(210X29?公焓) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝· 、\\5 丨脅 530058 A7 _ — — II I ^1.1— ..1..11^1...-11.1-^11111 ' "" 1 ' . ^r». — I « — · I * I I·晒** ^ 五、發明説明(104 ) 3.78(lH,bs),3.28-2.80 (3H,m),2.62-2.50 (lH,m),2.25-215 (1H,m),1.95-1.85 (1H,m),1.59-1.41 (4H,m),0.75 (3H, t,J==7.5 Hz)。 實例7 2 [1R-[1 α,2α,3 卢(lR*,2S*),5y5 ]]_3-[7-[[2-[1,1’-聯苯基]-3-基] 環丙基]胺基]-5_(丙基硫基)_3H-1,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶·3-基]_5-(羥基甲基)環戊烷-l,2-二醇 a) [3aR-[3a 從,4 π,6 π (lR*,2S*),6a 從]-6·[7·[[2·[1,Γ-聯苯 基]·3-基]環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)_3Η·1,2,3-三唑并[4,5· d]嘧啶-3-基]-四氫·2,2-二甲基-4Η-環戊·1,3-間二氧雜環戊 烯-4-甲醇 根據實例1步驟(a)方法用實例71步驟(d)產物製備。 MS (APCI) 573 (M+H+,100%” b) [1R-[1 從,2 從,3 卢(1R*,2S*),5 ]]_3-[7·[[2-[1,ΐ,_聯苯基]· 3_基]環丙基]胺基]_5_(丙基硫基)_3Η],2,3_三峻弁[4 $ ^ 淀-3-基]-5-(¾基甲基)環戊燒- ΐ,2-二醇 ]由 根據實例5 7步驟(b)方法用步驟(a)產物製備。 MS (APCI) 533 (M+H+,100%) 經 满 部 f 央 標 準 X. 消 費 合 作 社 印 製 NMR JH (d6-DMSO) 9.35 (1H,d),7·68 (2H,dd、
A Q (4H,m),7.41-7.33 (2H,m),7.19 (1H,d),6.80 · 44 4·95 (2H,m),4.74-4.71 (2H,m),4.46-4.39 Λ 5 〇5' 、以,Π1) 3 (1H,m),3·51_3·45 (2H,m),3·27·3·20 (1H ’ 3·87 m),2.30-2.17 (2H,m),2.12-2.04 (1H,m),1·9(Κι 79 7 (2H, 1.60-1.53 (1H,m),1.50-1.41 (3H,m),0.77 (3H t) 9 (1Ή,m), ___ -107_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Γϋ( 210^97石η:'] —^^ 530058 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(105 ) 實例7 3 N-乙基-[[[1S-[1 α,2 卢,3 卢,4 a (lS*,2R*)]]-2,3-二羥基-4-[7-[(2-苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)_311-1,2,3-三唑幷[4,54] 嘧啶-3-基]環戊基]氧基]-乙醯胺 a) [1S-[1 a,4a(lS*,2R*)]]-2-[[4-[7-[(2-苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)_3Η_1,2,3·三唑幷[4,5-d]嘧啶_3_基]-2-環戊烯 基]氧基]醋酸 此次標題化合物係根據實例2步驟(b )方法用實例1 3步 驟(a)產物製備。 MS (APCI) 467 (M+H+,100%) b) N-乙基-[[[lS-n a,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[(2_苯基環丙基) 胺基]_5-(丙基硫基)_3Η_1,2,3·三唑幷[4,5-d]嘧啶-3_基]-2_環 戊烯基]氧基]-乙醯胺 此次標題化合係根據實例1 6方法用步驟(a)產物及40% 乙基胺水溶液製備。 MS (APCI) 494 (M+H+,100%)。 (〇]^-乙基_[[[18-[1從,2 0,3>9,4從(18*,211*)]]-2,3-二羥基-4- [7_[(2_苯基環丙基)胺基]_5-(丙基硫基)-311-1,2,3-三峻幷 [4,5-d]嘧啶-3-基]環戊基]氧基]•乙醯胺 此標題化合物係根據實例1 2步驟(f)方法用步驟(b )產 物製備。 MS (APCI) 528 (M+H+,100%)。 NMRdH(d6-DMSO)9.36(lH,m),7.75-7.68 (lH,m),7.31-7·26 (2H,m),7.21-7.15 (3H,m),5·23·5·18 (2H,m),5.00-4.92 -108 - --, I— _··Ι·--| - . — ..___I— •-一 »»: »«" « '*^ * ** . - | —_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規拮(21〇Χ297^§ ) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _·裝. 訂 經濟部中央標準局員Μ消費合作社印製 530058 五、發明説明(1〇6 ) (1H,m),4.60-4.53 (1H,m),4.05-4.01 (1H,m),3.93-3.78 (3H, m),3·24-3·08 (3H,m),2.98-2.90 (1H,m),2.87-2.79 (1H,m), 2.69-2.61 (1H,m),2.30-2.06 (2H,m),1.72-1.29 (4H,m),1.04 (3H,t,J=7.1 Hz),0.80 (3H,t,J=7.2 Hz)。 實例7 4 [1S-[1 ,3y5,4a(is*,2R*)]]-4_[7-[[2-(3-甲氧基 _4-甲基 苯基)環丙基]胺基]_5_(丙基硫基>3H-1,2,3-三唑幷[4,5-d] 口密淀-3-基]-環戊垸_ι,2,3_三醇 a) 3-(3_甲氧基-4-甲基苯基)-2-丙烯酸 此次標題化合物係根據實例6 4步驟(a)方法用(3-甲氧基 -4-甲基)苯甲醛製備。 MS (APCI) 191 (M-H+,1〇〇〇/0) b) [3&8-[1(£),3&“,6“,7&卢]]-六氫-1-[3-(3-甲氧基_4_甲基 苯基)-1·氧_2_丙烯基]_8,8_二甲基_3H-3a,6_亞甲基_2,1-苯幷 噻唑-2,2-二氧化物 此次標題化合物係根據實例1 9步驟(f)方法用步驟(a )產 物製備。 MS (APCI) 390 (M+H+? !00〇/〇) 0[3&8-[1(18*,211*),3冱“,6“,7&卢]]-六氫-1-[[2-(3-甲氧基· 4-甲基苯基)環丙基]羰基]_8,8_二甲基·3η-3&,6-亞甲基·2,1-苯幷嘧唑-2,2-二氧化物 此次標題化合物係根據實例i 9步驟(g)方法用步驟(b) 產物製備。 MS (APCI) 404 (M+H+,100%) -109 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) ( 2丨0X297々^一.— (謂先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ d 530058 kl B7 一一一—_ 五、發明説明(107 ) d) (1R-反)-2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)環丙烷羧酸 此次標題化合物係根據實例1 9步驟(h)方法用步驟(Ο 產物製備。 NMR dH (CDC13) 7.04 (1H,d,J=7.3 Hz),6.60 (1H,s),6.59 (1H,d,J=7.3 Hz),3.82 (3H,s),2.63-2.55 (1H,m),2·18 (3H, s),1.89 (1H,ddd,J=9.2, J=5.2, J=4.2 Hz),1.64 (1H,dt,J=9.4, J=4.6 Hz),1.40 (1H,ddd,J=11.3,J=6.7,J=4.6 Hz)。 e) [1R_(反)]-2-(3-甲氧基-4·甲基苯基)環丙胺,[R_ (R*,R*)]_2,3-二羥基丁烷二酸酯(1:1 ) 此次標題化合物係根據實例2 0步驟(b )方法用步驟(d) 產物製備。 MS (APCI) 178 (M+H+,100%) f) [1S-[1 π,2 卢,3/?,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3_ 甲氧基-4-甲 基苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η_1,2,3-三唑幷[4,5-d] 嘧啶-3-基]·環戊烷·1,2,3-三醇 此標題化合物係根據實例2 4步驟(f)方法用步驟(e )產物 及實例24步驟(d)產物製備。 MS (APCI) 487 (M+H+,100%) 經滴部中央標準局一貝工消費合作社印製 NMR (d6-DMSO) 9·31 (1H,d,J=4.2 Ηζ),7·03 (1H,d, J=7.7 Hz),6·77 (1H,m),6·64 (1H,dd,J=7.7, J=1.2 Hz),5·12_ 4.89 (4H,m),4.70-4.62 (1H,m),3·97-3·89 (1H,m),3.80 (3h, s),3·81_3·76 (1H,m),3.22_2·80 (3H,m),2.64_2·53 (1H,m) 2·10 (3H,s),2.27-2.06 (1H,m),1.96-1.87 (1H,m),1.73-1.27 (4H,m),0.82 (3H,t,J=7.5 Hz)。 -110- ----- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規枱(2l〇X297^^ 530058 Α7 五、發明説明(108 ) 實例7 5 [1S-[1 α,2 仪,3 0 (1S*,2R*),5 ]]_3·[7-[[2-(4·Ν,Ν·二甲基胺基 苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑幷[4,5-d] 嘧啶-3-基]-5-(羥基甲基)-環戊烷_1,2-二醇 a) [3aS-[l(E),3a 從,6 從,7a A ]]-1_[3-(4-Ν,Ν_ 二甲基胺基苯 基)_1_氧-2_丙烯基]六氫·8,8_二甲基-3H_3a,6-亞甲基_2,1_ 苯幷異噹唑-2,2-二氧化物 此次標題化合物係根據實例1 9步驟(f)方法用(E)-3_(4_ N,N-二甲基胺基苯基)·2-丙酿氟(以Κ· Venkataraman et al. Tetrahedron Lett. 1979,32,3037 方法製備)製備。 MS (APCI) 389 (M+H+,100%) 13)[3&8-[1(18*,211*),3&從,6從,7&卢]]-1_[[2-(4-:^,:^_二甲基胺 基苯基)環丙基]羰基]-六氫-8,8-二甲基_3H-3a,6-亞甲基-2,1-苯幷異嘧唑-2,2-二氧化物 根據實例19步驟(g)方法用步驟(a)產物製備。 MS (APCI) 403 (M+H+,100%) c) (1R-反)-2-(4-N,N-二甲基胺基苯基)-環丙烷羧酸 根據實例19步驟(h)方法用步驟(b)產物製備。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 MS (APCI) 206 (M+H+,100%) d) (1R-反)_2·(4-Ν,Ν_二甲基胺基苯基)環丙胺, 2,3-二羥基丁烷二酸酯(1:1 ) 根據實例2 0步驟(b )方法用步驟(c )產物製備。 NMR JH (d6-DMS0) 6·95 (2H,d),6·64 (2H,d),3·91 (2H,s), 2·84 (6H,s),2.61-2.56 (1H,m),2·12-2.05 (1H,m),1·21·1·14 _ -111- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4«^(210χ2ϋϋ --—- 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 530058 kl _____________ __________ 五、發明説明(1〇9) (1Η,m),1·06_0·98 (1Η,m)。 e) [3aR-[3a α,4 α,6 a (lR*,2S*),6a α ]-6-[7-[[2-(4·Ν,Ν·二甲 基胺基苯基)環丙基]羰基μ5_(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑幷 [4,5_d]嘧啶-3-基]-四氫-2,2-二甲基·4Η·環戊-1,3-間二氧雜 環戊烯-4-甲醇 根據實例1步驟(a)方法用步驟(d)產物製備。 MS (APCI) 540 (M+H+,100%) f) [1S-[1 α,2 泛,3 卢(1S*,2R*),5 卢]]-3·[7_[[2-(4-Ν,Ν·二甲基 胺基私基)餐丙基]胺基]-5-(丙基硫基)·3Η· 1,2,3-三峻幷 [4,5-d]p密淀_3_基]_5-(魏基甲基)-環戊嫁·ΐ,2_二醇 根據實例1步驟(b )方法用步驟(e)產物製備。 MS (APCI) 500 (M+H+,100%) NMR dH (d6_DMSO) 9.25 (1H,d),7.04 (2H,d) 6 67 (2H d) 5.01-4.96 (2H,m),4.73-4.70 (2H,m),4·46<41 (m,m),3 88 (1H,q),3.51-3.44 (2H,m),3.10_2·90 (3H,m),2 85 (6H,s), 2.27-2.23 (1H,m),2.08-2.01 (2H,m),1·87_182 (m m), 1·60-】·53 (2H,m),1·40·1·37 (1H,m),1.21十18 (1H,m),〇 86 (3H,t)。 實例7 6 [1R-[1 α,2 α,3 /? (1R*,2S*),5 A ]]-3-[7-[[2-(l 氟 _4•甲氧基苯 基)環丙基]胺基]-5·(丙基硫基)-3H-l,2,3_三峻幷[45-d]喃 啶_3_基]_5_(羥基甲基)-環戊烷-1,2-二醇 a) [3aS-[l(E),3a“,6 a,7a卢]]_1·[3·(3-氟 + 甲氧基苯基)+ 氧-2-丙晞基]-六氫-8,8-二甲基-3 Η-3 a,6-亞甲基_2 苯幷?塞 -112-— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公餘) ' I - m mu I I I- ! _ - — 1= -- 1 -I I 、一^J- - - — , - (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 530058 A7 B7 經滴部中央標準局員Η消費合作社印製 五、發明説明(11〇 ) 峻-2,2-二氧化物 根據實例19步驟(f)方法用(E)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2- 丙烯酸製備。 MS (APCI) 394 (M+H+,100%) b) [3aS-[l(lS*,2R*),3a α,6 a,7a0 ]]-ΐ-[[2-(3·氟-4-甲氧基苯 基)環丙基]羧基]-六氫-8,8-二甲基_311-3&,6-亞甲基-2,1-苯 幷異嘧唑_2,2·二氧化物 根據實例1 9步驟(g)方法用步驟產物製備。 MS (APCI) 408 (M+H+,100%) c) (1R-反)_2_(3·氟·4·_甲氧基苯基)_環丙燒叛酸 根據實例1 9步驟(h )方法用步驟(b )產物製備。
NMR dH (CDC13) 6.91-6.81 (3H,m),3.87 (3H,s),2.58-2.51 (1H,m),1.86-1.80 (1H,m),1·66·1·60 (1H,m),1.37-1.25 (1H m) o d) [1R_(反)]-2_(3-氟_4-甲氧基苯基)環丙胺, 2,3-二羥基丁烷二酸酯(1:1 ) 根據實例2 〇步驟(b )方法用步驟(c )產物製備。 NMR β H (d6-DMSO) 7.08-6.91 (3H,m),3·93 (2H s) 3 79 (3H,s),2.67-2.62 (1H,m),2.14-2.08 (1H,m),1.234 17 (1H m),1· 11_1·05 (1H,m) 0 ’ e) [3aR-[3aa,4 從,6 從(111*,28*),6及從]-6-[7_[[2_(3_氟_4_甲氧 基苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3H_l,2,3-三唾幷[4 5 嘧啶·3_基]•四氫_2,2_二甲基-4H-環戊-I,3-間二氧雜環戌^希 4-甲醇 113- Μ氏張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規掊(210X 297公勢 ^ 衣 訂 - - (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530058 A7
五、發明説明(111 ) 根據實例1步驟(a)方法用步驟(d)產物製備。 MS (APCI) 545 (M+H+,100%) f) [1R_[1 從,2“,3 0(1尺*,28*),5卢]]-3-[7-[[2-(3-氟-4_甲氧基 苯基)壤丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η_1,2,3-三峻幷[4 嘧啶-3·基]-5-(經基甲基)-環戊貌-1,2-二醇 根據實例1步驟(b)方法用步驟(e)產物製備。 MS (APCI) 505 (M+H+,100%) NMR ΘΗ (d6-DMSO) 9.30 (1H,d),7.11-6.98 (3H μ、 5 m)^ 5.04.4.97 (2Η,m),4.73-4.70 (2Η,m),4.46-4.39 (1Η,q。 ^,乂 89-3·86 (1H,m),3.81 (3H,s),3.51-3.45 (2H,m),3.11-3.09 (1H
3.00-2.85 (2H,m),2.27-2.20 (1H,m),2·09-2·〇6 (2II m), 0.84 (讀先閱讀北Θ面之注意事項再填寫本頁j 經漓部中央標準局員工消費合作社印掣
1.90-1.83 (1H,m),1.57-1.47 (3H,m),1.33-1.27 (1H 叫 (3H,t)。 ’ 實例7 7 [18_[1“,2從,3卢,5/?(111*,28*)]]-3-(羥基甲基)-5-『7_|^/ L LL2-(4-甲 氧基-3-甲基苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)2 3 _ 峻并[4,5 - d]喊-3 ·基]-ί幕戊娱^ -1,2 -—醇 a) [3aS_[l(E),3a 仪,6 從,7ay3]],l-[3_(4_ 甲氧基 _3-甲基 卜氧-2-丙烯基]-六氫-8,8-二甲基-3H-3a,6-亞甲某,,^ 丞ν,1·笨幷 異噹唑-2,2-二氧化物 根據實例19步驟(f)方法用(Ε)-3-(4-甲氧基〇_甲基笨基^ 2-丙烯酸製備。 ' MS (APCI) 390 (Μ+Η+,100%) b) [3以-[1(18*,211*),3已“,6“,7&;3]]-1-[[2-(4-甲氧基 ^ ~甲基 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規桔(21〇X 297公餘)
餐 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 产30058 Α7 B7 五、發明説明(112) 苯基)環丙基]羰基]-六氫-8,8-二甲基_3H_3a,6-亞甲基-2,1-苯幷異噻唑-2,2-二氧化物 根據實例19步驟(g)方法用步驟(a)產物製備。 MS (APCI) 404 (M+H+, 100%) c) (1R-反)_2· (4-甲氧基-3-甲基苯基)-環丙燒幾酸 根據實例1 9步驟(h)方法用步驟(b)產物製備。 NMR dH (CDC13) 6.94-6.89 (2H,m),6.74 (1H,d),3·81 (3H, s),2.57-2.51 (1H,m),2·19 (3H,s),1.85-1.79 (1H,m),1·63-1·57 (1H,m),1.38-1.32 (1H,m)。 d) (1R-反)-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環丙胺,[R-(R*,R*)]_ 2,3-二羥基丁烷二酸酯(i:i ) 根據實例2 0步驟(b )方法用步驟(c )產物製備。 NMR (d6_DMSO) 6.93-6.90 (2H,m),6·83_6·80 (1H,m), 3·92 (2Η,s),3·74 (3Η,s),2.64-2,59 (1Η,m),2.13-2.07 (4Η, m),1.22-1.16 (1H,m),1.08-1.01 (1H,m)。 e) [3aR-[3a α,4 α,6 a (lR*,2S*),6a α ]-6-[7·[(2·[4-甲氧基-3- 甲基苯基]環丙基]胺基μ5_(丙基硫基卜π],?,%三唑幷 [4,5_d]嘧淀_3·基]•四氫_2,2_二甲基-4H-環戊_1,3-間二氧雜 環戊烯-4-甲醇 根據實例1步驟(a )方法用步驟(d )產物製備。 MS (APCI) 541 (M+H+? 100%) f) [ls-n α,2 a,3 卢,5 (lR*,2S*)]]-3-(羥基甲基)·5·[7-[[2· (4_甲氧基甲基苯基)環丙基]胺基]_5-(丙基硫基)_3Η_ 1,2,3·三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]·環戊烷-1,2·二醇 ____ -115- 本紙張尺度適财關家鱗(CNS -----^~- ----;--;-I·裝 II (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 530058 經滴部中央標準局員工消費合作社印t A7 B7 五、發明説明(113 ) 根據實例1步驟(b )方法用步驟(e )產物製備。 MS (APCI) 501 (M+H+, 100%) NMR d H (d6_DMSO) 9.27 (1H,d),7.04-6.98 (2H,m),6·83 (1H,d),5.01-4.97 (2H,m),4.73-4.71 (2H,m),4.46-4.42 (1H, m),3·88 (1H,q),3·75 (3H,s),3·51·3·45 (2H,m),3.09-3.06 (1H,m),3.02-2.99 (1H,m),2.91-2.88 (1H,m),2.27-2.24 (1H, m),2.14(3H,s),2.13-2.03(2H,m),1.90-1.81(lH,m),1.59· 1.53 (2H,m),1.43-1.41 (1H,m),1.25-1.22 (1H,m),0.85 (3H, t)。 實例7 8 [1R-[1 α,2 α,3 A (1R*,2S*),5 ]]-3-[7-[[2-(3,4-二氯苯基)環 丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3H-l,2,3_三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-3-(羥基甲基)-環戊烷-1,2-二醇 [3aS-[l(E),3a α,6 a,7a0 ]]·1-[3-(3,4 -二氣秦基)-1 乳-2· 丙烯基]-六氫-8,8-二甲基-3H-3a,6-亞甲基-2,1-苯幷異噻唑-2,2_二氧化物 根據實例1 9步驟(f)方法用(Ε)·3_(3,4·二氯苯基)-2_丙烯 酸製備。
熔點 198_200°C MS (APCI) 414 (M+H+, 100%) b) [3aS-[l(lS*,2R*),3aa,6a,7aA ]]-1_[[2·(3,4_二氯苯基)環 丙基]幾^基]-χ氮-8,8-—甲基-3H_3a,6 -亞甲基-2,1 -本并異遠 唑-2,2-二氧化物 根據實例19步驟(g)方法用步驟(a)產物製備。 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規桔(210X297公餘) ------—«^------1T-----^9 , * (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530058 A7 B7 五、發明説明(114 )
熔點 162-163°C MS (APCI) 429 (M+H+? 100%) c) (1R-反)-2-(3,4-二氯苯基)_環丙燒羧酸 根據實例19步驟(h)方法用步驟(b)產物製備。 NMR JH (CDC13) 7.40-7.30 (2H,m),7·20 (1H,d),6.96-6.93 (1H,dd),2.57-2.51 (1H,m),1.92-1.85 (1H,m),1.71-1·65 (1H, m),1.41-1.34 (1H,m)。 句(111_反)-2-(3,4-二氯苯基)環丙胺,[11-(11*,11*)>2,3-二羥 基丁烷二酸酯(1:1 ) 根據實例2 0步驟(b )方法用步驟(c )產物製備。 NMR d H (d6-DMSO) 7.53-7.51 (1H,d),7.41-7.40 (1H,d), 714_7.11 (1H,dd),3·77 (2H,s),2·73-2·68 (1H,m),2·16_2·1〇 (1H,m),1·27-1·14 (2H,m)。 e) [3aR_[3a 沈,4 仪,6 仪(lR*,2S*),6a 從]-6_[7·[[2_(3,4_二氯苯 基)¾丙基]胺基]四氮-2_二甲基·5·(丙基硫基)2 3-二 唑幷[4,5_d]嘧啶-3-基]-4H-環戊_1,3-間二氧雜環戊缔_4 ^ 根據實例1步驟(a)方法用步驟(d)產物製備。 醇 MS (APCI) 565 (M+H+,100%) 經漓部中央標準局員工消費合作社印繁 切), 叫, •35 NMR β H (CDC13) 7.40-7.33 (2H,m),7.20-7.(^ (1IJ 5.21-5.15 (2H,m),4.73-4.70 (1H,m),3.80-3.75 (2h 3.20-3.00 (3H,m),2.61-2.34 (4H,m),2.21-2.09 (1H 2·03_1·93 (1H,m),1.75-1.61 (1H,m),1.58 (3H,s),!乜 (2H,m),1·28 (3H,s),1·05_0·82 (4H,m)。 〈 笨基) f) [1R_[1 a,2 從,30 (1R*,2S*),5 卢]]·3_[7-[[2-(3,4-二氣 117- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4坭枱(210Χ 297公餘) 530058 A7 Η 7 115 五、發明説明( 環丙基]胺基]_5·(丙基硫基)_3H-1,2,3·三唑幷 — 基]-3-(羥基甲基)環戊烷-1,2-二醇 ’ i ' 根據實例1步驟(b)方法用步驟(e)產物製備。 MS (APCI) 526 (M+H+,100%) NMR θ H (d6-DMSO) 9·38-9·36 (1H,d),7.55-7.52 (2H m) 7.22-7.19 (1H,dd),5.01-4.70 (2H,m),4.72-4.70 (2H,m) 4·42_4·40 (1H,m),3.90-3.85 (1H,m),3.50-3.40 (2H,m) 3.20-3.16 (1H,m),3.02-2.70 (2H,m),2.71-2.43 (1H,m), 2·14-2·09 (1H,m),2.18-2.03 (1H,m),1·90]·81 (1H,m) 1.90-1.41 (4H,m),0.80 (3H,t)。 ’ 實例7 9 18-[1心2“,3/?,5/?(1以,28*)]-3-[(2-胺基)乙氧基]-5-[7_(2_ 苯基環丙基)胺基]-5-丙基硫基-3H-1,2,3-三唑幷[4,5-d]癌咬 -3-基]·環戊烷-1,2_二醇 於實例23產物(0.50克)於四氫吱喃(20亳升)内之溶液中 加二硼烷(1 0毫升,1 Μ的於THF内的溶液)。將反應物回 流1小時’冷卻,加甲醇(5毫升)。蒸發溶劑,殘餘物溶 於甲醇(25亳升)/濃鹽酸(〇.5〇毫升)内,然後於回流加熱1 小時。蒸發溶劑,將殘餘物純化(HPLC,Nova-pak® C18 柱,0.1%三氟醋酸水溶液:甲醇50:50)製得標題化合物 (198毫克)。 MS (APCI) 486 (M+H+,100%) NMR tfH (d6-DMSO) 9.37 (1H,d,J=4.2Hz),7.83 (3H,s), 7.29 (2H,m),7.16 (3H,m),4.96 (lH,q,J=8.7Hz),4.57-4.53 -118- 本紙張尺度適用中國國家椋準(CNS ) Λ4«^( 210X 297^ ir ----—----_抑衣------il-----曹 ^ 她 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 經漓部中央標隼局員工消費合作社印裝 530058 A7 _____ Η 7 ------ _ _____- 五、發明説明(116 )
(1H,m),4·00 (1H,m),3·66 (2H,m),3.21 (1H,m),3.03 (2H m),3.01-3.92 (2H,m),2·82 (1H,m),2.10 (m,m),2.05 (1H m),1.55-1.44 (3H,m),1.32 1H,q,J=7.8Hz),〇 8〇 (3H,t 卜 7.5Hz)。 ’ 藥理學數據 鑑定本發明化合物於洗過的人血小板P27_受體激動劑/拮 抗劑活性的準備係如下完成。 將人靜脈血(100毫升)平均分置於3支試管内,每試管都 含3·2%檸檬酸三鈉(4毫升)作爲抗血凝劑。將各試管以 240G離心15分鐘取得富含血小板的血漿(pRp),於其中 再加300毫微克/毫升前列腺環素以使血小板在洗的過程中 維持安定。再以125G離心10分鐘,繼之以640G離心15分 鐘製得無紅血球的PRP。棄去上清液,將血小板小丸懸浮 於改良的無鈣Tyrode溶液(10毫升)(CFT)内,其成分爲:
NaCl 137 mM,NaHC03 11.9 mM , NaH2P04 0.4 mM,KC1 2·7 mM ’ MgCl2 1· 1 mM,葡萄糖 5.6 mM,所含氣體爲 95% 02/5% C02,保持於37°C。再加300微克/毫升PGI:^,再 將集中的懸浮液以640G離心1 5分鐘。棄去上清液,將小 丸再懸浮於1 0毫升CFT内,並加CFT使血小板終數2xl〇5/ 毫升。將此終懸浮液於3°C儲存6 0毫升注射筒内,排除其 内的氣體。爲恢復正常功能的PGI2-抑制,血小板在最終 懸浮後2小時内使用凝血研究。 在所有研究中,將3毫升整份的血小板懸浮液加於含 CaCl2溶液(6〇微升50 mM的溶液,終濃度1 mM)的試管 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(21〇X2^># ) ---------#¾衣------、訂----- 一 - (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530058 A7 一___ — ---- ______________________ 私-........... .. 五、發明説明(117 ) 内。加入纖維蛋白原(Sigma,f 4883 )及8-磺苯基茶鹼(8-SPT ’用以阻斷化合的Ρι-激動活性)使終濃度分別爲〇 2毫 克/毫升(60微升1〇毫克/毫升的可凝集的蛋白質於生理鹽 水内的溶液)及3〇〇 mM ( 1 0微升15 mM的6%葡萄糖内的溶 液)°加適量的血小板或緩衝液的9 6凹培養m的每一凹 内’使每凹内的容積爲150微升。每一損血人的血小板都 測定三次。 以下法評估激動劑/拮抗劑效力。 用讀皿儀於660毫微米取得的吸附變化測定9 6凹皿的凝 集反應。所用讀孤儀爲Bio_Tec Ceres 900C或Dynatech MRX。 於660毫微米讀每一凹的吸附建立基線圖。將丨〇微升生 理鹽水或試驗化合物的適當的溶液加於每一凹内,使終濃 度爲〇,0·01,〇·1,1,10或100 mM。然後將皿置於軌搖 動器上設定於1 〇位及660毫微米讀數搖軌5分鐘。此點的 凝集代表試驗化合物的激動活性。然後於每一凹内加生理 鹽水或ADP (30 mM ; 450 mM 10微升)再將皿搖動5分 鐘,再於660毫微米讀吸附。 經满部中央標準局員工消費合作社印裝 以抑制對照ADP反應10%的拮抗劑效力求得ICsq。本發 明化合物PIC50値大於5.0。 -120- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(2l0X297^g ) 公 申請曰期 案 號 87111177 類 别 (以上各攔由本局塡註) A4 C4 中文說明書修正頁(9〇年5月) 翁|專利説明書53〇〇58 β 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 一、發明名稱 新型石w 中文 三吐并[4, 5-d]嘧啶化合物,其用途及製備方法 英 文 "TRIAZOLO [4, 5-d] PYRIMIDINE COMPOUNOS AND THEIR USE AND PROCESS FOR PREPARATION,’ 姓 名 1.赛門古力 f安東尼因格爾 3·布萊恩史賓塞键 4·保羅威利斯 國 籍 均英國 - 發明人 一、創作 住、居所 均英國萊斯市勞夫寶滅負克威路艾斯壯查恩伍得 姓 名 (名稱) 英商艾斯壯製藥有限公司 國 籍 英國 三、申請人 住、居所 (事務所i 英國赫佛斯市金石路家公園 代表人 姓 名 尼克拉斯·彼得·菲高特 木紙張尺度適用 肀國國家標ί -1 - % Ad -10 1 η V TQ7、、隹 \ " --- 、一叮 裝 線 ) \ V vr 丄
Claims (1)
- 530058 第〇871Π177號專利申請案 g 一中文申請專利範圍替換本(92年1月)思 >^?¥專利範圍 ~ 本Λ 修正 1· 一種式(I)化合物補充 以是C!·6烷基,Cw烯基,環戊基或未經取代或經選自 Cm烷基或烷基之一個取代基取代之苯基; R2*C〖·8烷基或未經取代或經一個苯基取代之環丙基, 該苯基未經取代或經一或二個選自CN6烷基,Ci_6烷氧 基,鹵素,硝基,胺基,羥基,苯基,苯氧基,3,4-亞甲基二氧基或-N-iCw烷基)2之取代基所取代; R及R4獨立為Η或經基; R是羥基,羥基-CN6烷基,羥基-Cw烷氧基-ci·6燒 基,羥基-C2_6烯基,cN6烷氧基羰基,Cw烷基羰基’ 羥基-Cw烷基羰基,Cw烷氧基-Cw烷基羰基,Cl·6悦 基羰氧基,胺(:“烷基羰氧基,Ci.6烷氧基,羥-Cii坑 氧基或胺Cw烷氧基; 或其醫藥上可接受的鹽。 2· —種具如下立體化學構造的式(Ia)化合物: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 530058 A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 Μ 二 N其中: R1是Cw健基,C2_6婦基,環戊基或未經取代或經選自 CN6烷基或鹵CN6烷基之一個取代基取代之苯基; R2是Cw烷基或未經取代或經一個苯基取代之環丙基, 該苯基未經取代或經一或二個選自Cl6烷基,CN6烷氧 基‘,鹵素,硝基,胺基,羥基,苯基,苯氧基,3,4 -亞甲基二氧基或-N-(CN6烷基)2之取代基所取代; R3及R4獨立為Η或羥基; R是羥基,羥基-CN6烷基,羥基-CN6烷氧基-Cw烷 基,羥基-C2-6烯基,Cl-6烷氧基羰基,Cl_6烷基羰基, 輕基-Cw燒基羰基,Cw烷氧基-Cl_6烷基羰基,Cl 6烷 基羰氧基,胺Cw烷基羰氧基,CN6烷氧基,羥-氧基或胺CU6烷氧基。 3·根據申請專利範圍第i或2項之化合物,其中Ri是燒 基或三氟曱基取代的苯基。 4·根據申請專利範圍第1或2項之化合物,其中y是丁基 或環丙基,其未經取代或經苯基取代,而苯基本身是 未經取代或經一或二個鹵素,Cw烷基,苯氧基或苯其 -2 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公董) —------ 530058 8 8 8 8 A B c D 、申請專利範圍 取代。 5·根據申請專利範圍第i或2項之化合物,其中R3及R4都 是輕基。 6·根據申請專利範圍第i或2項之化合物,其中R是〇 H, ch2oh ’ CH2CH2OH 或 0CH2CH20H。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物,其為: [1S-[1 α,2 α,3 冷,5 冷(lS*,2R*)]]-3-(羥基甲基)-5-[7-[(2· 苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)_3H-1,2,3-三唑并[4,5-d] 嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇, [1S-(1 α,2α,3 冷,5/3)]-5-[7-[(環丙基)胺基]-5-(丙基硫 基)-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-3-(羥基甲基)-環 戊燒-1,2-二醇, [1S-(1 α,2 α,3 /5,5 冷)]-5-[7-( 丁 基胺基)-5-(丙基硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-3-(羥基甲基)-環戊 烷-1,2-二醇, [13-(1^,2^,3占,5点)]-5-[7-(丁基胺基)-5-[[4-(三氟甲基) 苯基]硫基]-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-3-(羥基 甲基)-環戊烷-1,2-二醇, 2-[[[lR-(l α ,2 /3,3 冷,4 α )]-4-[7-( 丁 基胺基)_5-(丙基硫 基)-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,3-二羥基-環戊 基]甲氧基]醋酸, 1-[[1S-[1 α,2 /5,3 /3,4 a (lS*,2R*)]]-2-羥基-4-[7-[(2-苯基 環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唆并[4,5-d]。密 啶-3-基]-2,3-二羥基-環戊基]•乙酮, ^紙張尺度i用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱) ~ 8 8 8 8 A BCD 530058 六、申請專利範圍 1- [[1S-(1 α,2/5,3 冷,4(^)]-4-[7-(丁 基胺基)-5-(丙基硫基)_ 3仏1,2,3-三唑并[4,5-引嘧啶-3-基]-2,3-二羥基-環戊基]- 2- 羥基-乙酮, 1-[[1S-[1 α,2 泠,3 /3,4 a (lS*,2R*)]]-2,3-二羥基-4-[7-[(2-苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三峻并[4,5-d] 。密淀-3-基]-環戊基]-乙酮, 1- [[1S-[1 a,2/S,3 /S,4a]-4-[7-(丁 基胺基)-5-(丙基硫基)_ 3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,3-二羥基-環戊基]· 乙酮, [13-[1〇,2〇,3/3,5冷(13*,2尺*)]]-3-(1-羥基-1-甲基乙基)-5-[7-[(2·苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三峻 并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇, [1S-[1 α,2 α,3 /5,5 冷(lS*,2R*)]]-3-(2-羥基乙基)-5-[7-[(2-苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并 [4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇, [1S-[1 α,2 冷,3 /5,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[(2-苯基環丙基)胺 基]-5-(丙基硫基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環 戊烷-1,2,3-三醇, 2- [[[lS-[l α,3 冷,4 a (lS*,2R*)]]-3-羥基-5-[7-[(2-苯基環 丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3 -基]-環戊基]氧基]醋酸, 2- [[[lS-[l α,2 冷,4 a (lS*,2R*)]]-2-羥基-5-[7-[(2-苯基環 丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶_ 3- 基]-環戊基]氧基]醋酸, -4- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A B c D 530058 六、申請專利範圍 2-[[[lS-(l α,2 冷,3·点,4 α )]-4-[7-( 丁 基胺基)-5·(丙基硫 基)-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]_2,3-二羥基_環戊 基]氧基]醋酸’ 2- [[[lS-(l α,2 /5,3 召,4 α )]-4-[7-( 丁 基胺基 丙基硫 基)-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d]喊啶-3-基]-2,3-二羥基環戊 基]氧基]乙醯胺, [1S-[1 a,2/5,3/3,4a(lS*,2R*)]]-4-[[5-(甲基硫基)-7-[(2-苯基環丙基)胺基]-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2,3-三醇, [1S-[1 α,2 /5,3 泠,4 a (lS*,2R*)]]-4-[[5-[(甲基乙基)硫 基]-7-[(2-苯基環丙基)胺基]-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧 啶-3-基]-環戊烷-1,2,3-三醇, [lS-[la,2/3,3)S,4a (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4 -氟苯基)環 丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶- 3- 基]-環戊烷-1,2,3-三醇, [1S-[1 a,2冷,3 冷,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4 -甲氧基苯基) 環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧 啶-3-基]-環戊烷-1,2,3-三醇, [1S-[1 a,2 召,3 /3,4 a (lS*,2R*)]]-4-[7-[[>(4 -甲基苯基) 環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧 啶-3-基]-環戊烷-1,2,3-三醇, [1S-[1 a,2 冷,3 /3,4 a (lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4 -氯苯基)環 丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2,3-三醇, -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 530058 AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2- [[[lS-[l α,2/S,3/3,4α(lS*,2R*)]]-2,3-二羥基-心[ι[(2_ 苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3H-l,2,3-三唉并[45d] 喊淀-3-基]-¾戊基]氧基]-乙酿胺, [1S-[1 a,2/3,3/3,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3 -甲氧基苯基) %丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3·三峻并[4 5-d]^密 啶-3-基]-環戊烷-1,2,3-三醇, [1S-[1 α,2 冷,3 冷,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3 -甲基苯基) 環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3 -三峻并[4 5-dj喊 症-3 -基]-琢戊fe-l,2,3-三醇, [1S-[1 a,2 /3,3 /S,4 a (lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-( 3 -氯苯基)環 丙基]胺基]-5·(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三嗤并[4,5-d]n密淀 3- 基]-環戊烷-1,2,3-三醇, [1S-[1 α,2 /3,3 冷,4 a (lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3 -硝基苯基) 環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并[4,5_d] _ 啶-3-基]-環戊烷-1,2,3-三醇, [1S-[1 α,2/?,3 冷,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-苯氧基苯基) 環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d]。密 啶-3-基]-環戊烷-1,2,3-三醇, [1S-[1 a,2/5,3/S,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-苯氧基苯基) 環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧 啶-3-基]-環戊烷-1,2,3-三醇, [lS-[la,2b,3b,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3 -胺基苯基)環丙 基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2,3-三醇, -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 530058 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 [lS-(la,2a,3b,5b)>3-[7-( 丁 基胺基)-5-(丙基硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(3-羥基丙氧基)-環戊 烷-1,2-二醇, [13-[1&,2&,31),51)(13*,211*)]]-3-(2-羥基乙氧基)-5-[7-[(2-苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d] 。密咬-3-基]-環戊燒-1,2 -二醇,[18-[1&,23,313,513(13*,211*)]]-3-(羥基甲基)-5-[7-[[2-(4-甲氧基苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑 并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇, [lR-[la,2a,3b(lS*,2R*),5b]]-5-[7-[[2-(4 -氯苯基)環丙基] 胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-3-(羥基甲基)-環戊烷-1,2-二醇, [1R-[1 α,2 a,3 /5 (1S*,2R*),5 冷]]-4-[7-[[2-( 3 -氯苯基)環 丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-3-(羥基甲基)-環戊烷-1,2-二醇,[1S-[1 α,2 α,3 冷,5 /5 (lS*,2R*)]]-3-(甲氧基甲基)-5-[7-[(2-苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并 [4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇, [1S-[1 α,2α,3 冷,5/5(18*,211*)]]-3-(羥基甲基)-5-[5-(甲 基硫基)-7-[(2-苯基環丙基)胺基]-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d] 嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇, [1S-[1 α,2 α,3 冷,5 /3 (lS*,2R*)]]-3-(羥基甲基)-5-[7-[(2-苯基環丙基)胺基]-5-[(1-甲基乙基)硫基]-3H-1,2,3-三唑 并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 5 00 3 5 六 A B c D 圍範利 專請 中 ns-[l α,2α,3/5,5/S(lS*,2R*)]]-3-(羥基甲基)-5-[7-[(2-苯基環丙基)胺基]-5-(丙-2-埽基硫基)-3H-l,2,3-三唑并 [4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-12-二醇, ns-[i 基苯基硫基)-7-[(2-苯基環丙基)胺基]-3H-1,2,3-三唑并 [4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇, [13-[1«,2«,3冷,5/3(13*,211*)]]-3-(羥基甲基)-5-[7-[[2-(4-甲基苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑 并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇, [13-[10,2〇,3冷,(11*),5/3(13*,2尺*)]]-3-(1-羥基乙基)-5-[7-[(2-苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并 [4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇, [13-[1〇:,2〇,3泠,(3*),5/5(13*,211*)]]-3-(1-羥基乙基)-5-[7-[(2-苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并 [4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇, [111-[1«,2^,3/3(111*,23*),5冷]]-3-[5-(乙基乙基)-[7-[[2-苯基環丙基]胺基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥基甲基)-環戊烷-1,2-二醇, [111-[1〇,2〇,3^(111*,23*),5/3]]-3-[7-[|>[(1,1’-聯苯基)- 4-基]環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d] 嘧啶-3-基]-5-(羥基甲基)-環戊烷-1,2-二醇, [111-(1“,2“,3/3,5冷)]-3-[7-(丁基胺基)-5-(環戊基硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥基甲基)-環戊 烷-1,2-二醇, -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 530058 AB c D 六、申請專利範圍 、 [1S-[1 ^,2 3,3/?,5/3(13*,2尺*)]]-3-(羥基甲基)-[7-[(2、笨 基環丙基]胺基]-5-[4-(三氟甲基)-苯基硫基]-3H-1,2,3_ = 一 、 唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇, [1S-[1 α,2α,3 冷,5/3(13*,211*)]]-3-(羥基甲基)-5-[7、[[2、 (4-苯氧苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-311-1,2,3、三唤 并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇, [1R-[1 α,2 α,3 /3 (1S*,2R*),5 /5 ]>3-[7-[[2-(2-氯笨基)環 丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3·三唑并[4,5-d]喃唉__ 3-基]-5-(羥基甲基)-環戊烷-1,2-二醇, [13-[1〇:,2〇:,3/3,5/3(13*,211*)]]-3-(2-羥基乙氧基曱基)-5-[7-[(2-苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-311-1,2,3-三唑 并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇, [1R-[1 α,2 石,3 冷,4 a (lR*,2S*)]]-3-羥基-2-甲氧基-4-[7-[(2-苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并 [4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷甲醇, [1R-[1 α,2 石,3 冷,4 a (lR*,2S*)]]-2-羥基-3-甲氧基 _4-[7-[(2-苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并 [4,5-d]喊淀-3-基]-環戊燒甲醇,、 [1S-[1 α,2 α,3 石(E),5 石(lS*,2R*)]]-3-(3-羥基-丙-1-烯 基)-5-[7-[(2 -本基5哀丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3· 二吐并[4,5-d]。密咬-3-基]-壤戊坑-1,2-二醉’ [1S-[1 α,2 a,3 /5,5 /3 (lS*,2R*)]]-3-(3-羥基丙基)-5-[7-[(2-苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并 [4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇, -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 8 8 S 8 A B c D 530058 六、申請專利範圍 1-[[1S-[1 α,2 /9,3 冷,4α(lS*,2R*)]]-253-二羥基-4-[7-[(2- 冬基¾丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3H-l,2,3-三峻并[45-d] 嘧啶-3-基]-環戊基]-2-甲氧基乙酮, [1S-(1 α,2α,3 冷,5冷)]-3-(羥基甲基)-5-[7-[[(反)-2-(3,4_ 亞甲基一氧基丰基)¾丙基]胺基]-5-(丙基硫基)_3Η· 1,2,3-三峻并[4,5-(1]癌淀-3-基]-環戊燒-1,2-二醇, [1S-[1 α,2 α,3 卢,5 /5 (lS*,2R*)]]-3-(# 基甲基)_5-[7-[[2- (3 -甲氧基本基)¾丙基]胺基]-5-(丙基硫基)- 3H-1,2,3 -三 唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇, [13-[1“,2〇,3冷,5/3(13*,211*)]]-3-(羥基甲基)-5-[7-[[2-(4-羥基苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑 并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇, [13-[1“,2〇:,3/5,5/3(13*,211*)]]-3-(羥基甲基)-5-[7-[[2-(3-甲基苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三嗤 并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇, [1S-[1 α,2 α,3 冷,5 冷(lS*,2R*)]]-3-(羥基甲基)-5-[7-[[2- (3-苯氧基苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基 唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇, [1R-[1 α,2 a,3 /3 (1S*,2R*),5 幻]-3·[7-[[2-(4-氟苯基)環 丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三峻并[4,5-d] 口密淀-3-基]-5-(羥基甲基)-環戊烷-1,2-二醇, [1S-[1 α,2 α,3 冷,5 冷(lS*,2R*)]]-3-(羥基甲基)-5-[7-[[2-(3-硝基苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑 并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇, -10- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 530058 A8 B8 C8 rr^r---^_——— κ、申請專利範圍 [1R-[1 α,2 a,3 冷,5 石(lS*,2R*)]]-3-[7-[[2-(3-胺基苯基) 環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3H-l,2,3-三唑并[4,5-d]嘧 唉-3-基]-5-(羥基甲基)·環戊烷-i,2-二醇, [1S-[1 α,2 ;3,3 石,4 a (lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-二甲氧基 苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-:[,2,3-三醇, [1S-[1 〇:,2〇:,3/9,5/5(13*,211*)]]-3-[(2-羥基-2,2-二甲基) 乙氧基)-5-[7-[(2-苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-(1]嘧啶-3-基]-1,2-環戊烷二醇, [18-[1〇:,2〇:,3/3,5/3(13*,211*)]]-3-(羥基甲基)-5-[7-[[2- [4-(1-甲基乙基氧基)苯基]環丙基]胺基]-5·(丙基硫基)_ 3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇, [1S-[1 α,2 α,3 冷,5 冷(lS*,2R*)]]-3-(羥基丙氧基)-5-[7-[(2 -苯基球丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3 -三峻并 [4,5-d]嘧啶-3-基]-1,2-環戊烷二醇, [1 S-[l α,2 冷,3 0,4 α (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-二氟苯基) 環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d]。密 淀-3-基]-環戊燒-1,2,3-三醇, [1R-[1 α,2α,3 石(1S*,2R*),5 泠]]-3-[7-[[2-(3,心二氟苯基) 環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d]喃 啶-3-基]-5-(羥基甲基)-環戊烷-1,2-二醇, [1S-[1 α,2 冷,3 0,4“(13*,211*)]]-4-[7-[[2-(3,5-二氟苯基) 環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d]。密 啶-3-基]-環戊烷-1,2,3-三醇, -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A B c D 530058 六、申請專利範圍 [1S-[1 a,2 冷,3 /3,4 a (lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-[[l,l,-聯苯基]-3-基]環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2,3-三醇, [1R-[1 α,2 a,3 /3 (1S*,2R*),5 /5 ]]-3-[7-[[2-[[1,Γ—聯苯 基]-3-基]環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并 [4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥基甲基)-戊烷-1,2-二醇, Ν-乙基-[[[1S-[1 a,2 /3,3 /3,4 a (lS*,2R*)]]-2,3-二羥基-4-[7-[(2-苯基環丙基)胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑 并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊基]氧基]-乙醯胺, [1S-[1 α,2 冷,3 /3,4 a (lS*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-甲氧基-4-甲 基苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并 [4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2,3-三醇, [1R-[1 α,2 a,3 /3 (1R*,2S*),5 /3 ]]-3-[7-[[2-(4-N,N-二甲基 胺基苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并 [4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥基甲基)-環戊烷-1,2-二醇, [1R-[1 α,2 α,3 冷(1S*,2R*),5 冷]]-3-[7-[[2-(3-氟-4-甲氧基 苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-311-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥基甲基)-環戊烷-1,2-二醇, [13-[1^,2〇,3/3,5冷(13*,2&*)]]-3-(羥基甲基)-5-[7-[[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-311-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇, [1R-[1 α,2 a,3 /3 (1S*,2R*),5 /S]]-3--[7-[[2-(3,4-二氟苯基) 環丙基]胺基]-5-(丙基硫基)-3Η-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧 啶-3-基]-5-(羥基甲基)-環戊烷-1,2-二醇, -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)α,2 α,3 /3,5 冷(1δ*,2Κ*)]]-3·(2-胺基)乙氧基]_5-[7-(2-苯基環丙基)胺基]·%(丙基硫基三唑并 [4,5-d]嘧啶-、基]—環戊烷q,:二醇, 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。 δ· 一種用於治療血小板凝集疾病之醫藥組合物,其含有 根據申請專利範圍第1或2項之化合物及與其相混合的 醫藥上可接受的稀釋劑,佐劑或載劑。 9·根據申請專利範圍第丨或2項之化合物,其係用於治療 血小板凝集疾病。 1〇·根據申請專利範圍第項之化合物,其係用於治療 心絞痛。 U· 一種製備式(I)化合物的方法,其包括: (a)以式(II)化合物:其中R,R ,R3,及R4之定義如式所述,或其經保 護的衍生物,及L是離去基,與式(Ιπ)化合物反應: R2NH2 (III) -13· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐^ ------ 530058 A8 B8 C8D8 、申請專利範圍 其中R2之定義如式(〗)所述,或其經保護的衍生物,或 (b)以式(IV)化合物:其中R1及R2之定義如式(I)所述,或其經保護的衍生 物,及P1與P2是保護基或氫,與適宜的劑反應以引入取 代基R,或在化合物之m>〇時: (c)使式(V)化合物羥基化:其中R1,R2,及R7之定義如式(1)所述,或其經保護的 衍生物,及視需要於(a),(b)或(c)後以任何順序: •將一或多個官能基轉化成另一官能基圈 •除去任何保護基 •製成醫藥上可接受的鹽。 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210公
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