TW530058B

TW530058B - Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounos and their use and process for preparation

Info

Publication number: TW530058B
Application number: TW087111177A
Authority: TW
Inventors: Simon Guile; Anthony Ingall; Brian Springthorpe; Paul Willis
Original assignee: Astra Pharma Prod
Priority date: 1997-07-22
Filing date: 1998-07-10
Publication date: 2003-05-01
Also published as: AR017014A1; MY123196A; NZ502381A; SK284199B6; PL338516A1; AR077553A2; NO315854B1; BR9810802B1; JP2001510842A; DE69818668T2; ATE251161T1; CA2296665C; NO20000312L; CZ302629B6; KR100535837B1; HUP0004333A3; CA2296665A1; RU2225407C2; KR20010022083A; PT996621E

Description

530058 A7 B7 經漓部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（1 ) 本發明提供一種新穎三唑幷[4,5-d]嘧啶化合物，其作爲藥物的用途，含此等化合物的組合物及其製備方法。血小板枯連及凝集是動脈血检的開始現象。雖則血小板之枯連於下内皮表面（sub-endothelial surface )可能在受傷的血管壁之修復上扮演重要角色，但由此而引起的血小板凝集可能導致重要血管床的阻塞，發生如心肌梗塞及不穩定的心絞痛的高患病率。用以預防或舒緩此類疾病的方法如血栓溶解及血管成形也會因血小板引起的阻塞或再阻塞而不能充分發揮效果。導致血小板凝集的途徑有多種。不管起因爲何，最終的結果都是以纖維蛋白原結合於膜結合位，糖蛋白Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa)，而使血小板交聯。GPIIb/IIIa抗體或拮抗劑的高抗血小板效果即是因其干擾此一最終結果所致。但此一效果也説明此類劑所產生習出血問題。凝血酶可產生血小板凝集，不太受其他途徑的影響，但如無其他機轉先使血小板活化，即不會有足量的凝血酶。凝血酶抑制劑，如水蛭素，是高效抗血栓劑，但因其具有抗血小板劑及抗凝血劑二重性質，也會產生過度出血（The TIMI 9a Investigators (1994)，Circulation 90，1624-1630 頁；The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) Ila Investigators (1994) Circulation 90, 1631-1637 頁；Neuhaus K.L. et al. (1994) Circulation 90，1638-1642 頁）。現已發現，ADP具有血栓的關鍵介體的作用。ADP的重 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X 297公蝥） (讀先閱讀背面之>ί意事項再填寫本頁) •衣·

、1T

•JAW 經濟部中央標準局員Μ消費合作社印製 530058 ------- _ 137 五、發明説明（2 ) 要作用可由這樣的事實得到支持，其他劑如腎上腺素及5_ 羥基色胺（5HT，血清緊張素）只在有ADp時才會產生血凝。阿斯匹靈的有限度的抗血栓效果可反映這樣的事實，阿斯匹罝只阻斷一種ADP源，即血小板凝集後受血栓烷影響而釋出的ADP (見例如，編⑻伽以Triansts， Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, 81-106^ ; Antiplatelet

Tdalists’ Collaboration (1994)，Br. Med· J. 308, 159-168 頁）。阿斯匹靈對其他ADP源所致的血凝，如細胞受傷或血流發生渦流時釋出的ADP，並無效果。由ADp所引起的血小板凝集係經由位於血小板膜上的hr受體次型所促成。最近又發現，此受體的拮抗劑較其他抗血栓劑爲優。因之需要發現一種P27_拮抗劑作爲抗血栓劑。現已發現一系列二峻幷[4,5-d]喊淀衍生物爲p27_受體拮抗劑。所以，本發明第一方面提供式（1)化合物：

其中：燒基，CM烯基，C3_8環烷基或苯基，每一基團都是視需要由一或多個選自鹵素，〇Rs，Nr9r1〇，srUSCu 烷基（其本身又是視需要以一或多個卣素原子所取代的）的 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4坭枱（210X 297公勢）一…一 '一· s 衣1Τ (¾先閱讀背面之-注意事項再填寫本頁) 經漓部中央標準局負工消費合作社印掣 530058 __,— B7 —―u '' ' 一" * " I — -- — - - - --,_ .»—»«. I 111 五、發明説明（3 ) 取代基所取代的； R2是Cu燒基’是視需要以一或多個選自鹵素，〇R8， NR9R10，SR11，C3_8-環烷基，芳基（視需要是以一或多個烷基及/或鹵素原子取代的），或（^_6-烷基的取代基取代的；或R2是C3_8_環燒基，是視需要以一或多個選自鹵素， OR8，NR9R1G ’ SR11，Cw烷基或苯基的取代基取代的，後二個基團又是視需要以一或多個選自鹵素，N02， C(0)R8，OR8，SR11，NR12R13，稠合的 5-或 6-員的含一或二個氧原子的飽和環，苯基或Cw烷基的取代基取代的，後二者以OR8，NR9R10或一或多個鹵素原子取代的； R3及R4之一是羥基，另一個是氫，羥基或！^9!^ ; R是（CR5R6)mOR7基團，其中m是0或1，R5及R6獨立是氫， Cw烷基或苯基，後二個基團是以鹵素取代的，R7是氫， Cu烷基或（CR5R6)nR14，其中R5及R6之定義如前述，n是i 至3，R14 是 COOH，OR15，NR16R17 或CONR16R17 ;或R是 Ci-4烷基或C2_4烯基，每一基團都是以一或多個選自=S， =0，=NR2G或OR21取代的，及是視需要以一或多個選自鹵素，Cw烷基，苯基，SR21，N02 或 NR22R23 (其中 R21，R22 及R23獨立是氫，Cw烷基或苯基；R2G是OR24或NR25R26，其中R24是氫，Ch烷基或苯基，及R25與R26獨立是氫，Cw 燒基，芳基，Ck酸基，芳基續醯基或芳基羰基）的基團取代的； R8是氫，視需要以鹵素取代的Cu烷基，或R8是視需要以選自卣素，N02，C(0)R6，OR6，SR9，NR10RU的取代基取 -6 - 本紙張尺i適用中國國家標準（CNS 規格(210X 297^^ ) ^ ~ * - --------«裝------1T------# (部先閱讀背面之>χ意事I再填寫本頁) 530058 A7 B7 五、發明説明（4 代的苯基； R9, R1。及R"獨立是氫或Ci6貌基； R及R獨互疋氫’ Cu烷基，醯基，視需要以鹵素取代的燒基續酿基，或視需要以Cl_4烷基取代的苯基磺醯基；及 R15, R16及R17獨立是氫或d_6烷基；或其醫藥上可接受的鹽。 fe基’不論是單獨的烷基或是其他基團的一部分的烷基’可以是直鏈的或支鏈的。式化合物可以立體異構物形式存在’包括對映體，本發明包括每一種此類立體異構物及其混合物，包括外消旋物。本發明也及於其互變異構物及其混合物。式（I)化合物較佳有如下的立體化學：

R

(la) 經濟部中央標準局員-I消費合作社印製 (讀先閱讀背面之·注意事項再填寫本頁) 較宜是R1爲（^_6烷基，C2_6烯基，C3_8環烷基或苯基，每一基團視需要是以一或多個選自鹵素，〇R8，NR9R10， SR11 ’或Cu烷基（其本身又是以一或多個鹵素原子取代的）的取代基取代的。R1較佳是Cl_3烷基或以三氟甲基取代的苯基。R1更佳是丙基或三氟甲基苯基。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公§ ) 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 530058 ΑΊ B7 五、發明説明（5 ) R2較宜是Cw烷基，是視需要以一或多個選自鹵素， OR8，NR9R10，SR11，C3_8-環烷基，芳基（視需要是以一或多個燒基及/或鹵素原子取代的），或Ci_6-燒基的取代基取代的；或R2是c3_8-環烷基，是視需要以一或多個選自鹵素，OR8，NR9R10，SR11，<^_6-烷基或苯基的取代基取代的，後二個基團又是視需要以一或多個選自鹵素，no2， C(0)R8，〇R8，SR11，NR12R13，稠合的 5_或 6-員的含一或二個氧原子的飽和環，苯基或(^-6-烷基的取代基取代的，後二者以OR8，NR9R10或一或多個鹵素原子取代的。芳基包括苯基及莕基。醯基包括CCCOCk烷基，如乙醯基及1-氧丙基。R2較佳是Cw烷基或C3_8-環烷基，是視需要以苯基取代的。R2更佳是丁基或視需要以苯基取代的環丙基，苯基本身又是視需要以一或多個鹵素，C3_s坑基，垸氧基’苯氧基或苯基取代的。較適宜是R3及R4之一爲羥基另一個爲氫，羥基或 NR9R10〇 R3及R4較佳都是羥基。適宜的R是（CR5R6)mOR7基團，其中m是〇或1，R5及R6 獨立是氫，（^_6烷基或苯基，後二者视需要是以鹵素取代的，R7是氫，Cw烷基或（CR5R6)nR14，其中R5及R6之定義如前述，η 是 1 至 3，R14 是 COOH，〇R15，NR16R17 或 CONR16R17 ;或R是Ci-4烷基或C2_4晞基，其每一個是以一或多個選自=S，=0，=NR20或OR21的基團取代的，及是視需要以一或多個選自鹵素，Cw燒基，苯基，SR21，N〇2或 NR22R23 (其中R21，R22及R23獨立是氫，Cl_4烷基或苯基； _ ___:8：一一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 規枱（210X297公始；—^— (讀先閱讀背面之Vi:意事項再填寫本頁)

、1T 530058 A7 ____ 五、發明説明（6 ) R20是OR24或NR25R26，其中R24是氫，Cl_4烷基或苯基，及 R25與R26獨立是氫，Cw烷基，芳基，Cw醯基，芳基磺醯基或芳基羰基）的基團取代的。較佳的R基團包括OH ，CH2OH ，CH2CH2OH及 OCH2CH2OH。本發明特佳的化合物包括此處作爲自由態鹼及作爲醫藥上可接受的鹽及溶劑合物的例舉的化合物。根據本發明，還提供製備式（I)化合物的方法，其包括： (a) 以式（II)化合物 .=_· .............. · ：—_—Imp衣— (謂先閱讀背面之一戌意事項再填寫本頁)

、1T 其中R，R1，R3&R4之定義如式（1)所述，或其經保護的衍生物’或R與R4共同形成一鍵，及L是離去基，與式（ΠΙ) 化合物反應： R2NH2 (III) 其中r2之定義如式（I)所述，或其經保護的衍生物，或 (b)以式（IV )化合物 -9 - 本紙張尺度適用中國國家榡專（CNS )八4規格（21〇>< 297公餘） I# 經濟部中央樣率局—ς工消費合作社印装 530058 A7 B7 五、發明説明（〇卜

NHR (IV) 其中R及R之定義如式（j )所述，其經保護的衍生物，pl 及P2是保護基或氫，與適宜的試劑反應以引入取代基R，或’在m爲0的化合物時： (°)使式（V)化合物羥基化：

N=N RO

NHR2 (V) 其中R ’ R及R7之定義如式（I )所述，或其經保護的衍生物，然後視需要於（a)，（b)或（c)後以任何順序：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •轉化一或多個官能基成另外的官能基 •除去任何保護基 •製成醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。式（II)化合物可與式（ΠΙ)之胺在有鹼如三級有機胺之存在下於惰性溶劑如二氯甲燒内於週邊溫度或高溫反應。其他適宜的鹼包括無機鹼如碳酸鉀。 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) λΤ规梏（2l〇X297々f 530058

經漓部中央標準局員工消費合作社印製 __L 五、發明説明（8 ) 在R及R之一或一者都是巍基時，可作爲OP 1及〇p2基團保護，此處P1及P2是保護基。式（π)及式（IV)化合物中適罝的保護基的例是Cw烷基（較佳是甲基），苄基，（Ci6烷基）3Si (較佳是第二-丁基二甲基甲矽烷基），及c(〇)c w烷基如乙醯基。在R3及R4都是羥基時，pi及p2可與其相聯的原子形成亞烷基環如亞甲基環或亞異丙基環。或者是，pl 與P可形成燒乳基亞甲基如乙氧基亞甲基。保護基可以已知的反應條件加進或去除。保護基的使用於"Protective G腦ps in 0rganic Chemistry"，】w F Mc〇mie Plenum Press (1973)出版，及"Pr〇tective &〇叩8 m 〜糾瓜。 Synthesis，2nd edition，T W Greene & P G M Wutz，Wiley, Interscience (1991)中有充分説明。酯保護基可用驗水解去除，例如使用金屬^氧化物，較佳是驗金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氯氧化鐘，或氯氧化四級銨，在如乙醇水溶液或四氫呋喃水溶液内於1〇至1〇〇 C ’較佳是約室溫去除；或用酸水解，使用礦物酸如酿或強有機酸如三氟醋酸在如二吟燒水溶液之溶劑内去除。三燒基甲料基保護基可用，例如，氟離子源，例如氣化四-正-丁基銨或氟化氬去除。在P及P都是Cl 6垸基時，去保護可以三溪化棚達成。爷基可用過渡金屬催化劑，例如鈀/碳，在氫氣下於U 5巴氣壓於溶劑如醋酸内行加氫分解去除。式（II)化合物可以式（VI)化合物： ___11 _ 本紙張尺度適用中國2i〇x2Giy (謂先閱讀背面之一/i意事項再填寫本頁衣.

、1T it 530058 A7 五、發明説明（9 )

其中R及R1之定義如式（I)内所述，L一定義如上述，R3 及R4之定義如式（I)内所述或是其經保護的衍生物，或R3 及R4共同形成一键，與金屬亞硝酸鹽，例如鹼金屬亞硝酸鹽，特別是亞硝酸鈉，在稀酸水溶液如2M的HC1内反應，或與Ci-6-烷基亞硝酸酯在惰性溶劑内於_2〇至度範圍内反應’行重氮化製備；較佳反應條件是與亞硝酸異戊酯於乙腈内在80°C反應製備。式（VI)化合物，其中R是CHWH，R3及r4是羥基或其經保護的衍生物，L之定義如上述，可用式（νπ)化合物 (謂先閲讀背面之定意事項再填寫本頁) 衣·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Ο L

其中R ’ L ’ Ρ及Ρ之定義如上述’還原製備。硝基之還原可用過渡金屬催化劑於約室溫行氫化完成，例如用把/ -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規棺（210X 297公餘] -- im 530058 A7 五、發明説明（ 10 破在氫氣下，較佳至5氫大氣壓下，於類如乙醇之溶劑内進行’或是使用鐵在酸性溶劑如醋酸内於約1〇〇〇C進行。内酿胺之還原可用氫化金屬複合物如氫化鋰鋁在類如醚之溶劑内進行，較佳是用硼氫化鈉在如甲醇之溶劑内進行。式（VII)化合物可用式（VIII)化合物：

(vm) 其中L及R1之定義如上述，L1是離去基，例如鹵素原子，其中L與L1較佳是相同的，與式（ιχ )化合物·· Ο

(讀先閱讀背面之>i--意事項再填寫本頁) 衣. 、11 經濟部中央標準局員Μ消費合作社印製 (IX) 其中Ρ1及Ρ2之定義如上述，在有鹼如烷基_以或μη，其中Μ是金屬離子，例如正_ 丁基鋰，之存在下於惰性溶劑’如四氫呋喃（THF)内於_10至loot之溫度反應製備。較佳是使用氫化鈉在THF内於室溫反應。式（IX )化合物較佳有如下之立體化學構造以便上述反應可生產出式（^ )化 -13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) (210X297公犛） 530058 A7 ________ 一一 1—Π 五、發明説明（Ή ) 合物

一或多個官能基可用標準化學方法轉化成另一官能基。例如R7爲氫的化合物可藉與式（χ)化合物反應轉化成“爲 CH2COOH的化合物 R18OCOCH=N2 (X) 此處rUSCk烷基，反應是在有醋酸鍺之存在下進行，然後再將生成之酯水解。R7爲氫的化合物可用鹼處理，再用 L(CH2)nR14處理，其中l是離去基，Ri4之定義如上述或其經保護的衍生物，轉化成R7是（CH2)nRi4的化合物。sr1基團可藉硫之氧化行内邵轉化，例如用〇x〇neTM或mcbpa氧化，然後再用化合物Ri-SM處理，其中Ri，是不同的…，M 是金屬如鈉。經濟部中央標準局員工消費合作社印製式（IV)化合物可與適宜的試劑反應以習用化學方法引入 R基團。例如，式（IV)化合物可與Zn/H2S04反應生成式（I) 化合物，其中R是COCH2〇H ;與則反應生成R是c〇Ch3的式（I)化合物；或與BFs/ROH (例如甲醇）反應生成R是 COCH2〇R’的式（I)化合物；或以光反應，再與還原劑（例如DIBAL-H)反應生成R是CH2CH2OH的式（I)化合物。式（IV)化合物可用式（XI)化合物 -14-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Ad規枱（210X297公餘T 530058 A7

NHR 五、發明説明（12 (XI) 其中R ’ R ’ pi及P2之定義如上述，以活化劑如醯基氯處理，再以重氮甲烷處理製備。式（XI)化合物可用上述式 (VII)化合物使其硝基還原再行水解製備。水解可用礦物酸如腦或強有機酸如三氟醋酸完成。較佳是用酸性溶 ^如醋酸内含鹼土金屬ώ素化物，如氯化鈣，的離子於約80°C同時進行還原和水解。式（VI)化合物也可用式（χπ)化合物 ^— (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

經濟部中央標準 k 生處烷述合作社其中R及R4之定義如式⑴所述，或是其經保護的衍物，或共同形成—鍵，以上述式（彻）化合物理’再將硝基還原製備。此反應係在惰或1，一内在有非親核性驗一異丙基Si子在下於約至約15代溫度進行，較佳是週邊溫度。較佳是式（ΧΠ)化合物有如下的立體化學構造以使上反應產生上述之式（la)化合物 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規拮（ 210X297公餘） 530058 A7 Η 7 五、發明説明（13 (XHa) 式（VI)化合物，其中R3&R4形成一键，L是SR1，可用式 (XIII)化合物

SR (ΧΙΠ) 其中R1之定義如式（1)所述，與式（XIV)化合物反應製備： (XIV) · ---·裝-- (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -丁 _ -'口經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中R5之足義如式（I)所述。此反應可在有過渡金屬複合物’較佳是肆三苯基膦免（〇)，之存在下進行。式（XIII)化合物可用式（XV )化合物製備：

SH

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 530058 Α7 Η 7 五、發明説明（14 ) 與化合物R/X反應，其中R1之定義如式（I)所述，X是離去基如_素，然後再行環化製備。各種胺 R2NH2可用 HNishiyama 等於 Bull. Chem. Soc·，Jpn·， 1995，68，1247，所述方法及 P. Newman，於 Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Vol. 1， Amines and Related Compounds; Optical Resolution and Information Center: Manhattan College Rieverdale, NY, 1978, 120頁，所述方法，J. Vallgarda 等於 J. Chem· Soc· Perkin 1， 1994, 461所述方法製備。有些胺R2NH2是新穎化合物，構成本發明另一方面。所有新穎中間體構成本發明另一方面。式（I)化合物的鹽，可用其自由態的酸或其鹽，或其自由態的驗或其鹽，與一或多當量的適宜的驗（例如氮氧化銨，視需要是以Cw烷基取代的，或鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物）或酸（例如氫鹵素酸（特別是HC1)，硫酸，草酸或磷酸）反應製備。反應可在生成的鹽溶於或不溶其内的溶劑或介質内進行，如水，乙醇，THF，或二乙醚，此等溶劑可藉眞空或凍乾除去。此反應可以是複分解方法，或是於離子交換樹脂上進行。較佳是無毒的生理上可接受的鹽，雖則其他的鹽可能也是有用的，例如用於分離或純化產物。本發明化合物有P2T受體拮抗劑作用。因之，此等化合物可用於治療，特別是輔助治療，特別適用於作：血小板活化、凝集、及去粒抑制劑，血小板分散促進劑，抗血栓 ___ -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) 餘Ί 一 (^先閱讀背面之注意事項洱填寫本頁 ·裝· 、11 530058 經漓部中央標率局員工消費合作社印餐 Α7 Β7 五、發明説明（15 ) 劑，或用於治療或預防不安定性心絞痛，冠狀動脈血管成形（PTCA)，心肌梗塞，週邊血栓溶解，粥樣動脈硬化原發性動脈血栓併發症，如血栓或栓塞中風，臨時性缺血，週邊血管疾病，有或無血栓溶解的心肌梗塞，治療粥狀動脈硬化疾病引起的動脈併發症，如血管成形，終動脈切除，移置片固定模取代（stent placement )，冠狀及其他血管移植手術所引起者，外科或機械傷害所引起的血栓併發症’如火禍或外科傷害所致之組織傷害，再建外科，包括皮膚及肌肉碎片，具擴散性血栓/血小板消耗成分所致的疾病，如散在性血管内凝塊，血栓性血小板減少性紫斑，血溶性尿血徵候，毒血症血栓合併症，作人呼吸壓抑症狀，抗磷脂質徵候，肝素引起的血小板減少及前子癇/子癇’或靜脈血栓如深靜脈血栓，靜脈阻塞疾病，血液科疾病如骨髓組織增殖疾病，包括血小板增多，鐮狀細胞疾病；或用以預防由機械引起的活體外血小板活化，如心肺側枝循環及體外膜氧合（微血栓栓塞預防），由機械引起的活體外血小板活化，如用於血液製品例如血小板濃縮物的儲存，或分流阻塞如腎透析及去血漿所見者，血管傷害/ 發炎如脈管炎、動脈炎、球性腎炎所致之二次性血栓，發炎性腸疾病及器官移植排斥，偏頭痛之類的疾病，雷諾氏現象，與血小板有關之血管壁之發炎性病變如動脈粥樣斑形成/發展，狹窄/再狹窄及其他發炎疾病如氣喘，於此等疾病中其免疫疾病的發展涉及血小板衍生的因子。根據本發明還提供本發明化合物在製造上述疾病的藥物 ________ -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 了一一--……一-- (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁、11 530058 A7 Η 7 五、發明説明（16 上的用途。特別是，本發明化合物可用於治療心肌梗塞，血栓性中風，臨時性缺血，週邊血管疾病及心絞痛，特別是不安定的心絞痛。本明還提供治療上述疾病的方法，包括給予患此類疾病的病人治療有效量的本發明化合物。此等化合物可局部給予，例如以溶液、懸浮液、HFA喷霧劑及乾散調配物给至肺及/或呼吸道；或者系統地給予，例如以錠、丸、膠囊、糖漿，散或顆粒經口給予；或以滅菌的非經腸溶液或懸浮液作非經腸給予或皮下給予；或以塞劑作經直腸給予，或經皮給予。本發明化合物可以其原來形式給予，或以含本發明化合物及醫藥上可接受的稀釋齊J，佐劑或載劑的醫藥組合物給了。特佳是不含能引起副作用，例如過敏，的物質的組合物。本發明化合物的乾散及加壓HFAtIfr霧劑可經口或經鼻吸入：予。供吸入時’化合物需磨得很細。本發明化合物也 :猎乾散吸入器給予。吸入器可以是單—或多劑量吸入器’且可以是藉呼吸吸入的乾散吸入器。一種可能是將磨細的化合物與載劑物質，如單_、雙- 經滴部中央標準局負_τ消費合作社印繁或澱多糖，糖醇或另一種多元醇混合。適宜的載劑包括糖又及粉。或者，磨細的化合物可以另一種物質作塗覆。散混厶物也可裝人硬明膠膠囊内，使每—膠囊内含所需劑量的: 性化合物。另^可能是將磨細的散裝入小球内，此種小球在吸入時會破衣。此製成小球的散可裝入多劑量吸入器的藥物儲備 19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )Λ4規枱（210X 297公始） 530058 A7 _________ B7 五、發明説明（17 ) 一器内，例如Turbuhaler®，此吸入器可計量釋出所需的劑量，然後由病人吸入。使用此系統時活性化合物可單獨、或與載劑一起投送給病人。含本發明化合物的醫藥组合物可以是習用的鍵，丸，膠囊，糖漿，散或顆粒供經口給予，·也可以是滅菌的非經腸或經皮下給予的溶液，供非經腸給予的懸浮液，或供經直腸給予的塞劑。供經口給予時，活性化合物可與佐劑或載劑混合，例如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，澱粉如馬鈐薯澱粉，玉米澱粉或支鏈澱粉，纖維素衍生物，結合劑如明膠或聚乙烯吡咯酮，及滑潤劑如硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，聚乙二醇，臘，石臘，等等，然後壓成錠。如果需要塗覆的錠，可將如上製成的核用濃糖溶液塗覆，此溶液中含阿拉伯膠，明膠，滑石，一氧化欽，等。或者，錠也可用溶於易揮發性的有機溶劑或水性溶劑内的適宜的聚合物作塗覆。在製軟明膠膠囊時，可將化合物與，例如，植物油或聚乙二醇混合。硬明膠膠囊可含用前述製錠用的賦形劑，例如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，澱粉，纖維素衍生經漓部中央標準局員工消費合作社印聚物或明膠，與化合物形成的顆粒。也可將藥物的液體或半固體調配物裝入硬明膠膠囊内。供經口使用的液體製劑可以是糖漿或懸浮液的形式，例如“匕合物、糖、及乙醇、水、甘油及丙二醇的混合物的落敗。視需要，此類液體製劑可含增色劑，矯味劑，及作爲增稠劑的羧甲基纖維素，或其他精於此技藝者所知的賦 ------—___ - 20 - 本紙張尺度適财關家轉（⑽）^—，,·——— 530058 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 Η 7五、發明説明（18 ) 形劑。下述實例説明本發明。於各實例中，NMR譜係以Varian Unity Inova 300或400光譜儀測定，M S譜係如下測定：以 VG 70-250S 或 Finnigan Mat Incos-XL 光譜儀測得 ΕΙ 譜， FAB譜係以VG 7-250SEQ光譜儀測得，SEI及APCI譜係以 Finnigan Mat SSQ7000 或 Micromass Platform 光譜儀測得。製備用HPLC分離一般是用Novapak®，Bondapak®或 Hypersil®柱完成，柱上包有BDSC-18反相二氧化碎。閃色層分析（於實例中以（Si02)標示）係用Fisher Matrix二氧化矽，35至70微米完成。於各實例中，於質子NMR譜顯示有旋轉異構物時，只採取主要旋轉異構物的化學位移。實例1 [1S-[1 α，2α，3θ，5 卢（lS*，2R*)]]-3-(羥基甲基）-5-[7_[(2_苯基環丙基）胺基]·5_(丙基硫基）-3Η-1，2,3·三唑幷[4,5-d]嘧啶-3· 基]-壤戊燒-1，2 -二醇 a) [3aR_[3a 從，4 從，6 從（lR*，2S*)，6a 從]_ 四氫-2,2·二甲基·6_ [7-[(2-苯基環丙基）胺基]·5_(丙基硫基）-3Η-1,2,3-三唑幷 [4,5-d]嘧啶-3-基]-4Η-環戊-1，3-間二氧雜環戊烯-4-甲醇將Ν，Ν·二異丙基乙基胺（21毫升）加於[3aR-(3a以，4 α，6 a，6aa)]_6_[7·氯·5·(丙基硫基）·3Η-1，2,3_三唑幷[4,5_d]嘧啶 -3-基]-四氫_2,2_二甲基_4H_環戊-1，3·間二氧雜環戊烯-4_甲醇（如WO 9703084所述製備）（55克）及（1R-反）-2•苯基-環丙胺，[R-(R*，R*)]-2,3-二羥基丁二酸酯（1 : 1 )(如 l· Α· Mitscher et al·，J. Med. Chem· 1986，29，2044 所述製備） -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) AAiuf( 2\OX291^Jf] (謂先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣、11 i% 經漓部中央標準局員工消費合作社印t 530058 A7 ΙΠ _____ 五、發明説明（19 ) (11 ·3克）於二氯甲烷（ 500毫升）内之落液中。反應混合物於室溫攪捽3小時，然後用水洗，乾燥並蒸發。將殘餘物純化（Si02，醋酸乙酯：二氯甲烷3:7爲洗離劑），製得次標題化合物（19克）。 MS (APCI) 497 (M+H+，100%) b) [1S-[1 α，2 α，3 卢，5 0 (lS*，2R*)]]-3·(羥基甲基）-5-[7-[(2- 苯基環丙基）胺基]_5_(丙基硫基）-3Η·1，2,3-三唑并[4,5_d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2-二醇將步驟（a)產物（18.5克）於甲醇（1公升）及2 N HC1 (150 毫升）内之溶液於室溫攪拌2小時，眞空濃縮。加水（500 毫升），過濾收取產物並乾燥（16.7克）。 MS (APCI) 457 (M+H+，100%) NMR d H (d6-DMSO) 9.33 (1H，d)，7.30-7.16 (5H，m)，5·01 (2H，m)，4·72 (2H，m)，4·43 (1H，m)，3.87 (1H，d)，3.48 (2H， m)，3·20 (1H，m)，2.95及2·85 (2H，2x m)，2.26 (1H，m)，2.12 (2H，m)，1.85 (1H，m)，1.49 (3H，m)，1·33 (1H，m)，0.82 (3H， t)。實例2 [1S-[1 α，2 α，3 /?，5 卢）]_5-[7-[(環丙基）胺基](丙基硫基）-3H-1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-3·(羥基甲基）-環戊烷-1，2-二醇 a) [3aR-(3a α，4 α，6 從，6a α )卜6-[7-[(環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-二峻幷[4,5_d]嘧啶_3_基卜四氫_2,2_二甲基 411-?尽戊-1，3-間一^乳雜環戊缔_4_甲醇 _____ - 22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS - --------------- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530058 A7 —--—______ — B7 五、發明説明（20 ) — 舲[3aR-(3a α，4 α，6 a，6a α )]-6-[7-氯-5-(丙基硫基）-3H- 1，2,3-三峻幷[4,5-d]射.3·基]，氫_2,2-二甲基番環戊· (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1，3 -間二氧雜環戊烯 4 _甲醇（〇 5克）及環丙胺⑺3毫升）於 1，4_一可圪（2 0笔升）内之落液加熱至回流。除去熱源，將反應混合物攪拌1小時。將混合物濃縮，殘餘物純化 (Si〇2 ’醋酸乙酯：異己烷丨：j爲洗離劑），製得次標題化合物（0.4克）。 MS (APCI) 421 (M+H+，100%) b) [1S-[1 α，2 α，3 卢，5/? )]-5-[7-[(環丙基）胺基卜5_(丙基硫基）-3Η-1，2,3·三岭幷[4,5-d]嘧啶_3_基]·3-(羥基甲基）-環戊烷-1，2_二醇將步驟（a)產物（〇·12克）於三氟醋酸（4毫升）/水（1毫升）内之溶液於室溫攪拌2小時，倒入稀碳酸氫鈉水溶液内，用二氯甲貌萃取。將萃取物濃縮並純化（Si02，醋酸乙酯作洗離劑）製得標題化合物（0· 10克）。 it MS (APCI) 381 (M+H+，100%) 經漓部中央標率局員工消費合作社印製 NMR (d6-DMSO) 9.00 (1H，s)，5.00 (2H，m)，4.70 (2H，m)， 4.45-4.40 (lH，m)，3.90(lH，brs)，3.50-3.40 (2H，m)，3.10-3.00 (3H，m)，2.25-2.20 (1H，m)，.19-2.16 (1H，m)，1.90-1.80 (1H，m)，1.80-1.60 (2H，m)，1.00 (3H，t)，0.90-0.60 (4H，m)。實例3 [1S-[1 α，2 α，3 ，5 y? )]-5·[7-( 丁基胺基）-5-(丙基硫基）-3H - 1，2,3-三峻幷[4,5-(1]。密淀-3_基]-3_(輕基甲基）-環戊坑-1，2-二醇標題化合物係根據實例2步騾（b)方法用[3aR-(3a從，4 “，6 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規掊（210X 297公犛) 經滴部中央標準局員-Χ消費合作社印製 530058 A7 ______— B7 五、發明説明（21 ) ~~^~— π，6aa )]-6_[7_(丁基胺基）-5-(丙基硫基）_3H-1，2,3_三峻弁 [4，5-d] π密淀-3-基]四氫-2,2-二甲基-4H·環戊-1，3 -間二氧雜環戊烯·4_甲醇（如W〇97〇3〇84所述製備）製備。 MS (FAB) 397 (M+H+，100%)

NMR dH (d6-DMSO) 6.25 (1H，m)，5,15 (1H，s)，5.00 (1H m) 4.45 (1H，m)，4·25 (1H，s)，3.90-3.60 (4H，m)，3.10 (2H，m) 2.94 (1H，s)，2·75 (1H，m)，2.45 (1H，m)，2.20 (1H，m)，2 〇5 (1H，m)，1.78 (2H，m)，1.65 (2H，m)，1.46 (2H，m)，107 (3H t)，1.00 (3H，t)。 ’ 實例4 [1S_[1 從，2 a，3 A，5卢）]_5·[7·(丁基胺基）_5_[[4_(三氟甲基）苯基]硫基]-3H-1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-3-(¾基甲基）_ 環戊燒-1，2-二醇 a) [3aR-(3aa，4 從，6 從，6aa)]-6-[7·(丁基胺基）-5·(丙基確驢基）-3Η·1，2,3 -三峻幷[4,5-d] 口密淀-3 -基]-四氫-2,2-二甲某 4H-環戊_1，3_間二氧雜環戊烯·4·甲醇將3-氯過氧苯甲酸（1.0克）加於[3aR_(3aa，4a，6a 6-[7-(丁基胺基）-5-(丙基硫基）_311-1，2,3-三峻弁[45-(^]喃咬_ 3-基]-四氫-2,2-二甲基_4Η-環戊-1，3 -間二氧雜環戊缔_4_甲醇（0.88克）於二氯甲烷（100毫升）内之溶液中，所得溶液於室溫攪拌1 8小時。此溶液用焦亞硫酸鈉水溶液（3 X 1〇毫升）洗，然後乾燥濃縮。純化（Si〇2,醋酸乙酯作洗離劑）製得標題化合物（0.3克）。 MS (APCI) 469 (M+H+，100%) -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現 1Γ(21〇Χ2ϋ1 ' —一_ -一^- (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂· 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 530058 A7 —______ 137 一 .一，~ * ------- ..-. 五、發明説明（22 ) 13)[3&11-(3&“，4“，6“，63從）]_6-[7_(丁基胺基）-5_[[4-(三氟甲基）苯基]硫基]-3H-1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3·基]四氫-2,2-二甲基-4H-環戊_1，3_間二氧雜環戊烯-4_甲醇將4_(二氟甲基）苯硫酴（〇 1 8克）力口於氫化鈉（6〇%，4 〇毫升）於THF ( 1 0耄升）内之懸浮液中。3 〇分鐘後，滴加步驟 (a)產物（0.23克）於THF (10亳升）内之溶液，將此反應物授摔4 5小時。再將反應混合物緩慢加於含醋酸（丨亳升）之氯化鈉落液（1 〇毫升）内，然後用醋酸乙酯（5 〇毫升）萃取。將有機相乾燥，濃縮，純化殘餘物（si〇2，二乙醚至二乙醚：乙醇9:1作洗離劑）製得次標題化合物。 MS (APCI) 539 (M+H+，100%) 〇[18-[1“，2“，3 0，5卢）]-5_[7-(丁基胺基）-5-[[4-(三氟甲基）苯基]硯基]_3H_1，2,3-三唑幷[4,5_引嘧啶_3_基]_3_(羥基甲基）-¾戊規-1，2·二醇根據實例2步驟（b )方法，用步驟（b )產物製備。 MS (APCI) 469 (M+H+，100%) NMR βΗ (d6-DMSO) 9.08 (1H，m)，7.88-7.78 (4H，dd)，5.00· 4.91 (2H，m)，4.71-4.64 (2H，m)，4.36-4.30 (1H，m)，3.80-3.75 (1H，m)，3.42-3.17 (1H，m)，3.29-3.15 (2H，m)，2.52-2.08 (3H， m)，1·80·1·70 (1H，m)，1·37_1·32 (2H，m)，1.17-1.07 (2H，m)， 0.77 (3H，t)。實例5 2-[[[lR-[l ，3 卢，4α)]·4_[7·(丁基胺基）-5-(丙基硫基）- 3H-1，2,3-三唑幷[4,5_d]嘧啶_3_基]-2,3-二羥基·環戊基]甲氧 -25- 本紙張尺度適用中國國家( CNS 210χ --------- (讀先閱讀背面之/江意事項再填寫本頁) 、=口經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 530058 A7 B7 五、發明説明（23 ) 基]醋酸 a) [3aR-(3aa，4 以，6 a，6aa )]_2_[6·[7·(丁基胺基）-5，（丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2,2-二甲基· 4Η-環戊·1，3-間二氧雜環戊烯-4-甲氧基]醋酸，乙基酯將[3aR-(3a α，4 π，6 π，6a π )]-6-[7-氯-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2,2_二甲基-4Η-環戊· 1，3-間二氧雜環戊烯-4-甲醇（0.7克）及醋酸鍺（0.39克）於二氯甲烷（20毫升）内之溶液用重氮基醋酸乙酯（〇·21毫升）於二氯甲烷（1 0毫升）内之溶液處理3小時。將此反應混合物於室溫攪拌6 0分鐘，濃酸，純化（Si〇2，異己烷：醋酸乙酯3:1作爲洗離劑）。將所得中間體溶於14—二嘮烷（10毫升）内，加正-丁基胺（〇·2毫升），再將此溶液攪摔1 8小時’濃縮。純化（Si02，二氯甲燒至二氣甲規：醋酸乙酯 8:2爲洗離劑），製得次標題化合物（〇 2克）。 MS (FAB) 523 (M+H+，100%) b) 2-[[[lR-[l π，2 0，3 /5，4 α )]-4_[7·(丁基胺基）_5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]_2,3_二羥基-環戊基] 甲氧基]醋酸，乙基酯根據實例2步驟（b )方法，用步驟（a )產物製備。 MS (FAB) 483 (M+H+, 100%) d) 2-[[[lR_(l α，2 卢，3 ，4 α )]_4-[7_(丁基胺基）·5_(丙基硫基）-3Η·1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]_2,3_二羥基-環戊基] 甲氧基]醋酸將步驟（c)產物（96毫克）及單水合氫氧化鋰（85毫克）於 -26 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（—-——--- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «裝 _ 、\呑經濟部中央標準局員工消費合作社印製 530058 A7 B7 " .一· _ _ —-———- " —〜----- 五、發明説明（24 ) 四氫呋喃（1 0毫升）内之混合物攪拌1 8小時，然後濃續。純化（Si〇2，二氯甲烷至醋酸乙酯至醋酸乙酯：甲醇9:1梯度洗離），製得標題化合物（0.04克）。 MS (FAB) 455 (M+H+，100%) NMR dH (d6-DMSO) 12.60 (1H，m)，8.97 (1H，m)，4.99 (2¾ m)，4.82 (1H，m)，4·42 (2H，m)，4.04 (2H，m)，3·92 (2H， 3.60-3.51 (1H，m)，3.50-3.40 (3H，m)，3.20-3.00 (2H，t)，2.3〇_ 2.20 (2H，m)，1.88 (1H，m)，1·67 (2H，m)，1.55 (4H，m)，i 33 (2H，m)，1.07-0.83 (6H，m) ° 實例6 l-[[is-[l a，2 0，3 ，4 a (lS*，2R*)]]-2-羥基-4·[7·[(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）·3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶基]-2,3-二羥基-環戊基]乙酮 a) [3aR-(3a α，4 α，6 a，6a α )]-6-[[5-胺基 _6-氯-2·(丙基硫基）_ 4-嘧啶基]胺基]_四氫·2,2-二甲基-4H·環戊-1，3-間二氧雜環戊烯-4-羧酸將鐵粉（10.0克）加於攪拌的[3aS-(3aa，4y9，7/?，7a々）卜5_ [6-氯-5-硝基-2_(丙基硫基）-嘧啶-4_基]•四氫·4,7·亞甲基· 2,2_二甲基·1，3_間二氧雜環戊烯[4,5_c]吡啶_6(3aII)-酮（如 WO 9703084所述製備），及氯化鈣於乙醇（14〇毫升）之溶液中。將此反應混合物於回流加熱1 〇分鐘，然後用石夕藻土過濾，用熱乙醇洗數次。將濾過物濃縮，製得次標題化合物（9.3克）。 MS (FAB) 405, 403 (M+H+)，405 (100%)。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規拮（210X 297公f ) {謂先閱讀背面之>1'意事項再填寫本頁〕、=口經濟部中央標準局員工消費合作社印製 530058 五、發明説明（25 ) b) [3aR-(3a π，4 α，6 a，6a α )]-6-[7·氣-5-(丙基硫基）-3H-1，2,3-三峻并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基·4Η_環戊-1，3-間二氧雜環戊烯-4-叛酸將亞硝酸異戊酯（6.02毫升）加於步驟（a)產物（9.28克）於乙腈（8 0毫升）内之溶液中，此溶液於70°c加熱i小時。將冷卻之反應混合物濃縮並純化（Si02，醋酸乙酯：異己烷 2:1作爲洗離劑），製得次標題化合物（7.9克）。 MS (FAB) 416, 414 (M+H+)，414 (100%)。 c) [3&11_(33從，4“，6從，63從）]_四氫-2,2-二甲基_6-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3Η·1，2,3_三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-4H-環戊·1，3-間二氧雜環戊烯_4·羧酸根據實例1步驟（a)方法，用步驟（b)產物製備。 MS (APCI) 511 (M+H+，100%)。 d) 1-[[1S-[1 從，2/?，3 ，4 從（lS*,2R*)]]-4-[2,3·二羥基-7_[(2- 苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-2·羥基-乙酮將異丁基氯甲酸酯（0.38毫升）加於冰冷的步驟（c)產物 (0.50克）及N·甲基嗎福啉（〇·11毫升）於四氫呋喃（20毫升）内之溶液中。然後將此溶液於室溫攪拌9 0分鐘，再加重氮基甲烷（1.0克）於醚（100毫升）内之溶液。將此溶液攪捽 3 0分鐘，然後濃縮，將重氮基酮純化（Si02，異己烷：二乙醚1:1作洗離劑）。將此重氮基酮（〇·25克）溶於1,4-二哼烷（1 0毫升）/ 2 N硫酸（1 〇毫升）内，然後於4〇°C加熱2小時。將此反應混合物萃取入醋酸乙酯内，萃取物用水洗’ -28 - (讀先閱讀背面之'注意事項再填寫本頁) ·裝· 、\ί 口本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公焓）

530058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 —___ Η 7 ___ 五、發明説明（26 ) 乾燥，濃縮。純化（HPLC，Novapak® C18柱，0.18%醋酸銨水溶液：乙腈，梯度洗離70:30至0:100 15分鐘），製得標題化合物（0.09克）。 MS (APCI) 485 (M+H+，100%) NMR β H (d6-DMSO) 9·36 (1H，d)，7.31-7.15 (5H，m)，5.24 (2H，t)，5.13 (1H，t)，5.01 (1H，m)，4·33 (1H，m)，4·23 (2H，m)， 4.13 (1H，m)，3.18 (2H，m)，2.96·2·94 (1H，m)，2.96-2.84 (1H， m)，2.30 (2H，m)，2.13 (1H，m)，1.49 (3H，m)，1.34 (1H，m)， 0.81 (3H，t)。實例7 1-[[1S-[1 ，3卢，4α]]-4_[7-(丁基胺基）-5-(丙基硫基）-3H- 1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶_3_基]-2,3-二羥基-環戊基]_2_羥基 -乙 a) [3aR-(3a π，4 π，6 a，6a α )]_6·[7-( 丁基胺基）_5·(丙基硫基）·3Η-1，2,3·三唑幷[4,5_d]嘧啶基]•四氫_2,2-二甲基_ 4Η_環戊-1，3·間二氧雜環戊烯-4-羧酸標題化合物係根據實例1步驟（a)方法，用實例6步驟（b) 產物及丁基胺製備。 MS (APCI) 411 (M+H+，100%) 〇 1))1-[[18-[1“，2/9,3/?，4“]]-4_[7_(丁基胺基）_5_(丙基硫基）_ 3H-1，2,3-三峻幷[4,5-d]哺淀-3-基卜2,3_二超基環戊基]·2· 羥基-乙酮根據實例6步驟（d)方法，用步驟（a)產物製備。 MS (APCI) 425 (M+H+, 100%) -29- 本紙张尺度適用中國國家椋準（CNS )刎規^ 210x7^7^^一) ~ ---------- (¾先閱讀背面之>i:意事項再填寫本頁 «裝· 、-口經漓部中央標準局員工消費合作社印製 530058 A7 Η 7 五、發明説明（27 ) ~— NMR ΘΗ (d6-DMSO) 9.00 (1H，t)，5.26 (1H，t)，5·24 (1H t) 5.14 (1Η，t)，5·03 (1Η，m)，4·38 (1Η，m)，4.21 (1Η，m)，413

(1H，m)，3.51 (2H，m)，3.15 (1H，m)，3.09 (1H，m)，2.30 (2H m)，1·73 (1H，m)，1·61 (2H，m)，1.38 (2H，m), 1·09 (3H，t) 0.91 (3H，t)。 ’ 實例8 1-[[1S-[1 “，2卢，3/?，4“（18*，211*)]]-2,3-二羥基_4_[7_[(2_苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3H-l，2,3-三岭并[4,5_^],淀^ 基]-環戊基]乙酮將異丁基氯甲酸酯（2.54毫升）加於冰冷的實例6步驟（c ) 產物（2.00克）及N-甲基嗎福淋（0.52¾升）於四氫吱喃毫升）内之溶液中。此溶液於室溫攪掉9 〇分鐘，再加重氮基甲烷（4.0克）於醚（200毫升）内之溶液。將此溶液授掉 3 0分鐘，然後濃縮。將粗製重氮基酮（2 〇5克）溶於氯仿 (5 0毫升）内，加47% HI水溶液（2 5毫升），將此溶液於室溫攪掉1 0分鐘，然後加飽和硫代硫酸鈉溶液（100亳升）。此反應混合物用二氯甲烷萃取，萃取物用水洗，乾燥，濃縮。將殘餘物溶於甲醇（300毫升）内，過濾，將濾過物濃縮至1/4容積，再加三氟醋酸：水（丨：丨）（5 〇毫升）。2小時後將混合物濃縮。將殘餘物純化（si〇2，醋酸乙酯··二氯甲坑1:3作洗離劑，然後hplc，Novapak® C18柱，0.1%醋酸銨水溶液：乙腈，梯度洗離6〇:4〇至0:100 15分鐘），製得標題化合物（〇· 11克）。 MS (APCI) 469 (M+H+，1〇〇〇/0) -30- 本紙張尺舰财關家轉（CNS) ----.----·裝------訂------ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530058 A7 ____________一 }Π — 五、發明説明（28 ) NMR d H (d6-DMSO) 9·35 (1H，d)，7.31-7.15 (5H，m)，5.21 (2H，m)，4.99 (1H，m)，4.27 (1H，m)，4·17 (1H，m)，3.21 (1Η， m)，3.10 (1H，m)，2.95-2.83 (2H，m)，2.35 (2H，m)，2.22 (3H， s)，2.13 (1H，m)，1.50 (3H，m)，1.33 (1H，m)，0.81 (3H，t)。實例9 1-[[1S-[1 a，2 彡，3 卢，4 π ]-4-[7_(丁基胺基）-5(丙基硫基）-3H-1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,3-二羥基-環戊基]乙酮標題化合物係根據實例8步驟（a)方法，用實例7步驟（a) 產物製備。 MS (APCI) 409 (M+H+? 100%) NMR dH (d6-DMSO) 8.98 (1H，t)，5.22 (2H，m)，5·00 (1H，q)， 4.27 (1H，m)，4.19 (1H，m)，3·48 (2H，m)，3.13 (3H，m)，2.32 (2H，m)，2.23 (3H，s)，1.71 (2H，m)，1.63 (2H，m)，0.98 (3H， m)，0.91 (3H，t) 0 實例1 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ----.--^--·裂-- (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} [18-[1“，2“，3卢，5/?(18*，211*)]]-3-(1-羥基-1-甲基乙基）_5_ [7-[(2_苯基環丙基）胺基]_5_(丙基硫基）_3h_1，2,3-三唑弁 [4,5-d]嘧啶-3·基]-環戊基]·1，2·二醇將溴化甲基鎂（3Μ，於二乙醚内之溶液，4毫升）加於實例8產物（〇· 15克）於四氫吱喃内之溶液中，此溶液於室溫攪:摔30分鐘，然後加冰/水（3毫升），再加in鹽酸（1毫升），將反應混合物萃取入醋酸乙酯内，用水洗，乾燥，濃縮。純化（HPLC，Novapak® C18柱，0.1%醋酸铵水溶液：乙腈，梯度洗離70:30至0:100 15分鐘），製得標題化 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格(210X 297^'^ ) — --- 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 530058 kl _____ 137 五、發明説明（29 ) 合物（0·13克）。 MS (APCI) 485 (Μ+Η+，100%) NMR d H (d6-DMSO) 9.34 (1H，d)，7.31-7.15 (5H，m)，4 9〇 (2H，m)，4·57 (1H，m)，4·35 (3H，m)，3.93 (1H，m)，3.22 (1H，

m)，2.97-2.51 (2H，m)，2.07 (3H，m)，1.95 (1H，s)，1.5J (3H m)，1·33 (1H，m)，1·31 (3H，s)，1.18 (3H，s)，0.80 (3H，t)。實例1 1 [1S-[1 α，2 a ,3y5，5 卢（lS*，2R*)]]-3-(2-羥基乙基）-5-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）_3H-1，2,3-三唑幷[4,5_d]喃淀 -3-基]-環戊基]-1,2-二醇 a) [1S-[1 以，2 α，3 卢，5 卢（lS*，2R*)]]-2,3_二羥基 _4_[7-[(2_ 苯基環丙基）胺基]_5_(丙基硫基）-3Η-1，2,3·三唑幷[4,5_d]u密淀 -3-基]-環戊烷醋酸，乙基酯將異丁基氣甲酸醋（2· 54毫升）加於冰冷的實例6步驟（c ) 產物（2.00克）及N-甲基嗎福琳（0.52毫升）於四氯咬喃（5〇毫升）内之溶液中。此溶液於室溫攪拌9 0分鐘，再加重氮基甲燒（4.0克）於醚（200毫升）内之溶液。將此溶液攪拌 3 0分鐘，然後濃縮。將粗製重氮基酮（1 ·50克）溶於甲醇 (100毫升）内，於冰/水内冷卻，以400瓦水銀燈照射1 〇分鐘。然後將溶液濃縮，純化（HPLC，Novapak@ C18柱， 0.1%醋酸銨水溶液：乙腈，梯度洗離40:60至0:100 15分鐘），製得次標題化合物（0.39克）。 MS (APCI) 539 (M+H+，100%) 0 b) [1S-[1 從，2 從，3 点，5 卢（lS*，2R*)]]-3-(2_羥基乙基）·5·[7_(2_ -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4坭格（210Χ 297公筇） (讀先閲讀背面<注意事項再填寫本頁訂 4 530058 A7 ___________ B7 五、發明説明（30 ) ———————„ 苯基環丙基）胺基卜5_(丙基硫基）-3Η-1，2,3·三唑弁[4,5-d]嘧淀_3_基]-環戊基]-1,2-二醇將DIBAL-H⑧（1.5 Μ於甲苯内之溶液，2毫升）加於冰冷的步驟a)產物（0.35克）於甲苯（20亳升）内之溶液，將此溶液於此溫度3 0分鐘，然後加醋酸乙酯（2毫升）。將溶液濃縮，殘餘物溶於三氟醋酸（15毫升）/水（15毫升）内，再攪掉30分鐘。將反應混合物濃縮，殘餘物溶於甲醇（1〇毫升）内，加10%碳酸鉀水溶液（5毫升）。3 0分鐘後，反應混合物用醋酸乙酯萃取，用水洗，乾燥，濃縮。純化（HPlC , Novapak® C18柱，0.1〇/〇醋酸銨水溶液：乙腈，梯度洗離 60:40至0:100 15分鐘），製得標題化合物（〇 21克）。 MS (APCI) 471 (M+H+? 100%) NMR d H (d6_DMSO) 9.33 (1H，d)，7.31-7.15 (5H，m)，5.00 (1H，d)，4·96 (1H，m)，4·77 (1H, d)，4·51 (1H，t)，4·39 (1H，m)， 3.76 (1H，m)，3.45 (2H，m)，3.18 (1H，m)，2·87 (2H，m)，2.37 (1H，m)，2.13 (1H，m)，2.03 (1H，m)，1.75 (2H，m)，1·51 (4H， m)，1.34 (1H，m)，0.83 (3H，t)。實例1 2 [1S_[1 π，2 ，3 ，4 a (lS*，2R*)]]-4-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]_5_(丙基硫基）-3H_l，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊基-1,2,3-三醇 a) (1S-順）-4-[[6_氯-5·硝基-2-(丙基硫基）_p密淀-4_基]胺基]-2-環戊烯-1-醇於4,6-二氣-5-硝基-2-丙基硫基嘧啶（如WO 9703084所述 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規桔（210X29h>f )" (韻先閱讀背面之(¾意事項再填寫本頁

、1T 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製經滴部中央標率局員工消費合作社印製 530058 Α7 B7 1 _______________ - —一·τ — I I I I I· I·—^ . -- 五、發明説明（31 ) 製備）（4.00克）及三乙基胺（2·00毫升）於無水四氫呋喃 (THF)( 1〇〇毫升）内之溶液中滴加[1S·順]-4-胺基-2-環戊烯 -1-醇（如 S. F. Martin et al.，Tetrahedron Lett·，1992，33，3583 所述製備）（1.48克）於THF/1，4_二嘮烷2:1 (150毫升）内之溶液，費時1小時。將反應混合物過濾，濃縮，純化（Si02，醋酸乙酯：異己烷1:4至1:1作洗離劑），製得次標題化合物（3.18 克）。 MS (APCI) 314 (M-H2〇+H+, 100%) b) (IS-順）-4-[[5·胺基-6-氯-2-(丙基硫基）-嘧啶-4-基]胺基]- 2_環戊晞-1-醇將鐵粉（2.30克）加於攪拌的步驟（a)產物（2.61克）於醋酸 (1〇〇毫升）内之溶液中。此反應混合物於室溫攪摔2小時，濃縮至一半容積，用醋酸乙酯稀釋，用水洗。將有機相乾燥並濃縮，製得次標題化合物（2.28克）。 NMR dH (d6-DMS0) 7.03 (1H，d)，5.93-5.90 (1H, m)，5.85画 5.82 (1H，m)，5.50 (1H，d)，4.91-4.85 (2H，m)，4.66-4.60 (1H， m)，2.94 (2H，t)，2·77-2·68 (1H，m)，1·69·1.57 (2H，六重峰）， 1·48_1·42 (1H，四重峰），0.94 (3H，t)。 c) (IS·順）-4-[7_氯-5·(丙基硫基）-3H-l，2,3_三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-2-環戊烯-1-醇根據實例6步驟b方法用步驟b )產物製備。 MS (APCI) 312 (M+H+)，224 (100%) d) (1R-反）-N_[(2,4_二甲氧基苯基）甲基]-2·苯基·環丙胺將（1R-反）_2·苯基-環丙基，[R_(R*，R*)]_23_二羥基丁烷 -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X207^1 — - —^ (誚先閱讀背面之一^一意事項再填寫本頁) 訂經漓部中央標準局員工消費合作社印製 530058 A7 ____ Η 7 五、發明説明（32 ) 二酸酯（1:1)(如L· A· Mitscher et al·，j· Med· chem· 1986, 29, 2044所述製備）（1.92克）於IN NaOH水溶液（5 0毫升）内之溶液攪拌10分鐘，用二氯甲燒萃取。將萃取物乾燥，蒸發，殘餘物溶於甲醇（3 0毫升）内。於此溶液中加2,4-二甲氧基苯甲醛（1.12克），用醋酸將pH調整至5。加氰基硼氫化鈉（0.46克）。將此混合物攪拌過夜，用2N NaOH鹼化，用醋酸乙酯萃取。將萃取物乾燥，蒸發，純化（si〇2 ,甲醇：二氯甲烷：0.880氨2:98:0.1作洗離劑，至得次標題化合物（1.10克）。 NMR dH (CDC13) 7.23-6.97 (6H，m)，6.49-6.41 (2H，m)，3.73 (3H，s)，3.69(3H，s)，3.66(2H，s)，2.21-2.16(lH，m)，1.82- 1.76 (1H，m)，1.01-0.87 (2H，m)。 6)[18-[1“，4“（18*，211*)]]-4_[741^_(2,4_二甲氧基苯基）甲基]-(2-苯基環丙基）胺基]-5·(丙基硫基）-3H-l，2,3-三唑幷 [4,5_d]嘧啶-3-基]-2_環戊烯-1-醇將步驟（c)產物（0.73克），步驟（d)產物（0.73克）及N，N-二異丙基乙基胺（815微升）於1，4·二哼烷（25毫升）内之溶液於室溫攪拌1小時。將反應混合物濃縮，殘餘物純化 (Si〇2，醋酸乙酯：己烷1:2作洗離劑），製得次標題化合物（1 · 18 克）。 MS (APCI) 559 (M+H+，100%) f) [18-[1“，2卢，3;?，4“（18*，211*)]]-4-[7-[义[(2,4-二甲氧基苯基）甲基]-(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基三唑并[4,5-d]嘧啶-3·基]-環戊基_1，2,3_三醇 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（(210X 297^^ ) ' 一 (謂先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

、1T 530058 A7 _ _ 13 7 _________ „«- - - 五、發明説明（於）於步驟（e)產物（〇·50克）於丙酮（10毫升）及水（7毫升）内之溶液中加N_甲基嗎福啉-N-氧化物（〇.3 8克）’再加四氧化鐵（390微升，2.5%的於正-丁醇内之溶液）。將此混合物於室溫攪拌過夜，再用亞硫酸氫鈉（0.90克）處理。此懸浮液用矽藻土過濾，將產物純化（Si02，醋酸乙酯：己烷 1:1作洗離劑），製得次標題化合（0.22克）。 MS (APCI) 593 (M+H+，100%) g) [1S-[1 從，2 卢，3 ，4 a (lS*，2R*)]]-4-[7-[2·(苯基環丙基）胺基]_5_(丙基硫基）-3Η_1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊基-1，2,3-三醇根據實例2步驟b )方法用步驟f)產物製備。純化 (HPLC，Novapak⑧C18柱，0.1%醋酸銨水溶液：乙腈 60:40)，製得標題化合物（0.12克）。 MS (APCI) 443 (Μ+Η+，100%) 經漓部中央標準局員Η消費合作社印聚 NMR d H (d6-DMSO) 7.29 (2H，m)，7·16 (3H，m)，5.11-4.91 (3H，m)，4·97 (1H，q)，4.67 (1H，m)，3·93 (1H，br s)，3·78 (1H， m)，3.22 (1H，四重峰），2.95-2.81 (2H，m)，2·58 (1H，m)，2.13 (1H，m)，1·91 (1H，m)，1·51 (3H，m)，1·31 (1H，m)，0·81 (3H， t) 0 實例1 3 2-[[[lS-[l a，3 /?，4 a (lS*，2R*)]]-3-^ 基-4-[7-[(2-苯基環丙基) 胺基]-5_(丙基硫基）·3Η_1，2,3_三峻幷[4,5_d]p密淀-3-基]-環戊基]氧基]醋酸，半銨鹽 a) 2-[[[lS-[l “，4“（18*，211*)]]-4-[7-[(2,4-二甲氧基苯基）甲 -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格—(210X2&~ 一 530058 A7 —__ —__ 137 五、發明説明厶 ) 一"'一基]_(2_苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基pjjnh三峻并 [4,5-d]喃淀-3-基]-2 -ί幕戊婦基]氧基]醋酸，11_二甲基乙基酯於實例1步驟（e )產物（1 ·20克）於甲苯（i 〇亳升）内之溶液中加NaOH水溶液（5 N，1 0毫升），然後加溴化四丁基銨 (0.10克）’將此混合物禮摔30分鐘。加二甲基亞楓（670 微升）及溴醋酸第三-丁酯（3.47毫升），將此混合物授拌1 小時。有機相用水及鹽水洗，乾燥，蒸發。將殘餘物純化 (Si Ο2 ’醋酸乙g旨：己坑15:8 5至3:7作洗離劑），製得次標題化合物（0.96克）。 MS (APCI) 673 (M+H+，100%) b) 2-[[[lS-[l a，3 A，4 a (lS*，2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-二甲氧基本基）甲基]-(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）_3Η-1，2,3_ 二吐幷[4,5-dp密淀-3"基]-3-經基-環戊基]氧基]醋酸，ι，ι_ 二甲基乙基酯及 2-[[[lS-[l 以，2 卢，4 a (1S*，2R*)]]_4-[7_[N_ [(2,4-一甲氧基苯基）甲基]-(2-苯基環丙基）胺基]_5_(丙基硫基）_3Η·1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2-羥基·環戊基]氧基]醋酸，1，1-二甲基乙基酯經滴部中央標準局員工消費合作社印製將步驟（a)產物（1·〇8克）於四氫呋喃（15毫升）内之溶液於0°C以硼烷-四氫呋喃複合物（丨M的於四氫呋喃内之溶液，8·02毫升）一低滴處理。將此反應混合物於〇。〇攪拌i 6 小時。加甲醇，此混合物於室溫攪拌，然後濃縮。將殘餘物溶於一伸乙基二醇甲基醚（10毫升）内，然後用三甲基胺·Ν_氧化物（0.48克）處理。此混合物於13〇°c加熱2小 _ -37 - 本紙張尺度適用中國國家標ϋ 格（210>< 297公^^ --— 530058 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（35 ) 時，用醋酸乙酯稀釋，用鹽水，IN HC1，及碳酸氫鈉水溶液洗，乾燥，濃縮。純化（Si02，醋酸乙酯··己烷3:7作洗離劑），製得二種產物： (i) 2-[[[lS-[l α，3 々，4 a (lS*，2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-二甲氧基苯基）甲基]_(2_苯基環丙基）胺基]·5-(丙基硫基）-3H_l,2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-3-羥基-環戊基]氧基]醋酸，l，l-二甲基乙基醋（0·33克）。 NMR d H (d6-DMSO) 7.27-7.11 (5Η，m)，6.98 (1Η，d)，6.54 (1H，d)，6.39 (lH，m)，5.23 (2H，br m)，5.03 (1H，d)，4.80 (3H， m)，4.20 (1H，m)，3·95 (2H，s)，3.71 (3H，s)，3·66 (3H，s)， 3.00-2.90 (3H，m)，2·65 (1H，m)，2.38 (1H，br m)，2.30-2.10 (2H，m)，1.95 (1H，m)，1.60 (2H，六重峰），1.45 (1H，m)，1·43 (9H，s)，0.90 (3H，t)。 (ii) 2-[[[lS-[l a，2y5，4 a (lS*，2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4·二甲氧基苯基）甲基]-(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）_3H-1，2,3-二处幷[4,5-d]喊淀-3-基]-2-經基-環戊基]氧基]醋酸，ι，ι_ 二甲基乙基酯（0.21克）。 NMR (d6-DMSO) 7.27-7.11 (5H, m)? 6.98 (1H, d), 6.54 (1H，d)，6.40-6.36 (1H，m)，5·27 (2H，m)，4 89 (ih，d)，4.25 (1H，m)，4.04 (2H，s)，3.88 (1H，m)，3·71 (3H，s)，3.65 (3H，s)， 3·00-2·90 (3H，m)，2.67 (1H，m)，2.37 (1H，m)，2.30-2.10 (2H， m)，1.61 (2H，六重峰），1.44 (1H，m)，1.43 (9H，s)，〇 91 (3H， t) 0 c) 2-[[[lS-[l a，3 卢，4 a (lS*，2R*)]]-3-羥基 _4_[7_[(2_苯基環 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公焓]~~--— --- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝、11 530058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 137 五、發明説明（泥）丙基）胺基]·5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3- 基l·環戊基]氧基]醋酸，半銨鹽標題化合物係根據實例2步驟（b )方法，用步驟（b ) (i )產物製備。 MS (APCI) 48 (M+H+，100%) NMR H (d6-DMSO) 7.31-7.15 (5H，m)，4.78-4.68 (2H，m)， 4·17 (1H，m)，3·90 (2H，s)，3.20 (1H，m)，2.97-2.81 (2H，m)， 2·65·2·52 (1H，m)，2.25-2.11 (3H, m)，1.92-1.85 (1H，m)， 1·55_1·45 (3H，m)，1.34 (1H，m)，0.81 (3H，t) 〇實例1 4 2_[[[18_[1從，2/?，4沒（18*，211*)]]-2-羥基-4-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]_5_(丙基硫基）_3H_1，2,3_三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊基]氧基]醋酸，半銨鹽標題化合物係根據實例2步驟（b)方法，用步驟（b)(ii) 產物製備。 MS (APCI) 485 (M+H+，100%) NMR dH (d6-DMSO) 7·31-7·16 (5H，m)，5.21 (1H，四重峰）， 4·28 (1H，m)，4·03_3·92 (2H，m)，3·82 (1H，m)，3·19 (1H，m)， 2.96-2.83 (2H，m)，2·64 (1H，m)，2.41 (1H，m)，2·16-2·08 (3H， m)，1.54-1.47 (3H，m)，1.33 (1H，m)，0.82 (3H，t) 〇實例1 5 2-[[[lS-[l a，2y5，3 ，4 α )]_4·[7-( 丁基胺基）·5·(丙基硫基）_ 3Η-1，2,3_三唑幷[4,5_d]嘧啶·3·基]_2,3_二羥基_環戊基]氧基] 醋酸 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4%^( 210X 297^ ^ Τ

經滴部中央標準局員工消費合作社印製 530058 A7 B7 ___ — 五、發明説明（37 ) a) 5,7-雙（丙基硫基）-1Η-1，2,3-三唑幷[4,5_d]嘧啶將4,5二胺基-2,6-二競基嘧啶（25克），氫氧化鉀（36.9克）及丙基碘（62.9毫升）於水（710毫升）内之混合物攪拌72小時。過濾收取產物，用水洗，乾燥。將此物質溶於水（71 〇毫升）/冰醋酸（710毫升）内，冷至5°C，加亞硝酸鈉（9·38 克）於水（109毫升）内的溶液，同時維持溫度於5°C以下。任此混合物升至室溫，過濾收取產物，用水洗，乾燥 (28.9 克” MS (EI) 269 (M+) b) (IS·順）_4_[5,7-雙（丙基硫基）_3H_1，2,3_三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-2-環丙烯-1-醇及（1S-順）-4_[5,7·雙（丙基硫基）·2Η-1，2,3-三峻幷[4,5-d]喃淀-2-基]-2-環丙晞-1-醇之混合物於步驟（a)產物（3.7克），（1S-順）-4·乙醯氧基-2-環戊烯-1-醇（2.0克）及三乙基胺（6毫升）於THF (100毫升）之溶液中於60°C加肆（三苯基膦）鈀（〇) (2.0克）於THF ( 5 0毫升）内的懸浮液。將此反應混合物於60°C攪拌4.5小時，純化 (Si〇2，醋酸乙酯：己烷1:3作爲洗離劑）製得產物，爲2:1 異構物混合物。 MS (APCI) 352 (M+H+，100%) c) [3aR-(3aa，4 α，6 a，6aa )]·6·[5,7_雙（丙基硫基）_3H_1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶_3-基]•四氫_2,2_二甲基-4H-環戊_1，3_間二氧雜環戊烯-4-甲醇將丙酮（110毫升）内的步驟（b)產物（2.0克），4-胺基嗎福啉·Ν-氧化物（1·27克）及四氫化鐵（2.5%的於第三-丁醇 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4说招（210X 297公錄） ~ ^〜 --------·裂-- (¾先閱讀背面之>i意事項再填寫本頁)

、1T 曛 530058 A7 137 五、發明説明（38 ) 内之溶液，2.9毫升）及水（25毫升）之混合物於室溫攪拌 1 6小時。加亞硫酸氫鈉（2· 0克），再將此混合物攪掉1小時，然後用矽藻土過濾，用醋酸乙酯洗。將合併之濾過物濃縮，殘餘物溶於丙酮（75毫升）内。加甲苯橫酸（tosic acid)(1.08克）及ι，ι_二甲氧基丙烷（6毫升），再將此混合物攪掉1小時。將溶液濃縮，殘餘物於二氯甲烷及水間分離。將有機相乾燥，濃縮，殘餘物純化（Si02，醋酸乙酯：己烷1:4作爲洗離劑）製得次標題化合物（1.08克）。 MS (APCI) 426 (M+H+，100%) d) 2-[[[3aR_(3a α，4 α，6 以，6a α )]_6·[5,7-雙（丙基硫基）·3Η-1，2,3-三峻幷[4,5-d]嘧啶-3_基]-四氫-2,2·二甲基_4Η_環戊-1，3-間二氧雜環戊烯_4-基]氧基]醋酸，1，1_二甲基乙基酯於步驟（c)產物（〇·36克）於THF ( 1 0毫升）内的溶液中於0 。(：加氫化鈉（60%於油内的溶液，3 7毫克）。將此混合物於〇°C授拌15分鐘，再加溴醋酸第三丁酯（〇 14毫升）。此混合物於室溫搅拌2 4小時，純化（Si〇2，醋酸乙酯：己烷 1:10作爲洗離劑）製得次標題化合物（116克）。 MS (APCI) 482 (M+H+? 1〇〇〇/0) 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 e) [[[1S_[1 α，2 /3，3 々 4 α )]_2_6_[7_( 丁基胺基）_5_(丙基硫基）·3Η·1，2,3·二唑幷[4,5_d]嘧啶·3_ 基]_ 四氫 _2,2·二甲基 _ 411-裱戊-1，3-間二氧雜環戊烯_4_基]氧基]醋酸，-二甲基乙基酉旨將步骤⑷產物（〇.15克）及正-丁基胺（5毫升）於1，4-二，号烷（1〇毫升）内之混合物於室溫攪拌1小時，濃縮，純化 _____ - 41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 530058 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ A7 B7 五、發明説明（39 ) (Si02，醋酸乙酯··己烷1:5作爲洗離劑）製得次標題化合物（0.14 克）。 MS (APCI) 537 (M+H+，100%) f) 2-[[[lS-[l α，2 0，3 Α，4 π)]_4-[7-(丁基胺基）-5_(丙基硫基）-3Η·1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶_3_基]-2,3·二羥基-環戊基] 氧基]醋酸此產物係根據實例2步驟（b)方法用步驟（e)產物製備。 MS (ESI) 441 (M+H+，100%) NMR JH (d6-DMSO) 9.01 (1H，t)，4.94 (1H，q)5 4.53 (1H，m), 4.04 (2H，m)，4.00 (1H，m)，3.85 (1H，m)，3.50 (2H，q)，3.08 (2H，m)，2.64 (1H，m)，2.08 (1H，m)，1.65 (4H，m)，1.34 (2H， m)，0.99 (3H，t)，0.91 (3H，t) 〇實例1 6 2-[[[lS-[l a，2 卢，3 0，4α)]-4-[7_(丁基胺基）-5-(丙基硫基）_ 3Η-1，2,3·三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,3-二羥基-環戊基]氧基] 乙醯胺於實例1 5產物（0.21克）於N，N-二甲基甲醯胺（25亳升）内之溶液中加氨於乙腈内之溶液（5毫升）及溴-三·吡咯淀基_ 銹硫氟磷酸鹽（0.35克）。將此混合物攪拌10分鐘，加N，N_ 二異丙基乙基胺（300微升）。此反應混合物於室溫揽拌2 小時，濃縮，純化（Sep-pak® C18柱，水至乙腈梯度洗離，繼之HPLC，Nova-pak® C18柱，0.1%三氟醋酸水溶液：乙腈50:50)，製得標題化合物（〇·〇9克）。 MS (APCI) 440 (M+H+，100%) -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公f ) (謂先閱讀背面之VX-意事項再填寫本頁) 、-口 530058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____________ Η 7 —_ 五、發明説明（40 ) NMR (d6-DMSO) 8.99 (1H，t), 7。33 (1H, br s)，7.18 (1H， br s)，5·20·5.10 (2H，br s)，4.95 (1H，q)，4.57-4.53 (1H，m)， 4.04-4.02 (1H，m)，3·88 (2H，s)，3.81-3.79 (1H，m)，3.49 (2H， q)，3.11-3.06 (2H，m)，2.70-2.60 及 2.15-2.01 (1H，m)，1.70 (2H，六重峰），1.63 (2H，四重峰)，1.34 (2H，六重峰)，0.99 (3H， t)，〇·91 (3H，t) 0 實例1 7 [is-[l α，2 卢，3/?，4a(lS*，2R*)]]-4-[[5·(甲基硫基）·7·[(2·苯基環丙基）胺基]_3Η-1，2,3_三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊基 1，2,3_三醇 a) [1S-[1 α，2 0，3yS，4 a (lS*，2R*)]]-4-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基磺醯基）-3Η-1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶_3_基]-環戊基-1，2,3·三醇根據實例4步驟（a)方法用實例12產物製備。MS (APCI) 475 (M+H+，100%)1))[18-[1仪，2/5,3;5,4“（18*，211*)]]-4-[[5_(甲基硫基）_7-[(2-苯基環丙基）胺基]-3H-1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]_環戊基-1，2,3-三醇將硫基甲氧化鈉（0.11克）加於步驟（a)產物（0.34克）於 THF (20毫升）内之溶液中，將此反應物攪掉1小時。將反應混合物濃縮，殘餘物純化（Si〇2，醋酸乙@旨作洗離劑）’ 製得標題化合物（0.20克）。MS (APCI) 415 (M+H+，100%)NMR βΗ (d6-DMSO) 9·36 (1H，d)，7·31_7.16 (5H，m)，5·11- -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公f ^ (讀先閱讀背面之•注意事項再填寫本頁) 裝· -5 i噶· 經滴部中央標準局員工消費合作社印裝 530058 A7 --^______________________________ 五、發明説明（41 ) ~ 510 (1H，m)，5·04-5.01 (1H，m)，4·97 (1H，d)，4.94-4.93 (1H， m)，4.68_4·63 (1H，m)，3·94_3·92 (1H，m)，3·79 (1H，s)，3 2卜 318 (1H，m)，2.62-2.57 (1H，m)，2.32 (3H，s)，2.15-2.H (1H， m)，2.14-2.10 (2H，m)，1.94-1.87 (1H，m)，1.51-1.47 (iH m)，

Hl.32 (1H，m) 〇實例1 8 US-U ，3 >5，4a(lS*，2R*)]]-4-[5-[(甲基乙基）硫基 [(2_苯基環丙基）胺基]jhh%三唑幷[4,5-d]嘧咬_3_基]_ 環戊基_1，2,3·三醇根據實例4歩驟（b )方法用實例1 7步驟（a)產物製備。 MS (APCI) 443 (M+H+，100%) NMR d H (d6-DMSO) 9.38 (1H，d)，7.31-7.16 (5H，m)，5.11 (1H，d)，5.04-4.96 (1H，m)，4.93-4.91 (1H，m)，4.67-4.63 (1H， m)，3.94-3.92 (lH，m),3.79(lH，s)，3.61(lH，sept)，3.20-3.16 (1H，m)，2·62·2·57 (1H，m)，2.11-2.07 (1H，m)，1.93-1.89 (1H，m)，1.60-1.54 (1H，m)，1.38-1.30 (1H，m)，1.13 (3H，d)， 1·07 (3H，d) 實例1 9 [18-[1々，2 0，3>0，4“（18*，211*)]]-4-[7-[[2-(4-氟苯基）環丙基] 胺基]_5-(丙基硫基）-311-1，2,3-三唑幷[4,5-(1]嘧啶_3-基]-環戊基-1，2,3-三醇 a) (1R-順）-雙（1，1_二甲基乙基）_4_羥基-2-環戊烯基亞胺碳酸氫酉旨於醚洗過的氫化鈉（60%於油内的分色液，〇·3 1克）於 -44- 本紙張IS?中國國家€準（CNS ) Λϋ ( 21〇Χ 2—ϋ>錄) ϋ mi —ϋ i^^i— ml I —ϋ —ϋ ml eta— ϋϋ ϋϋ —ϋ ϋϋ ν^—.I m n ml mi (讀先閱讀背面<注意事項异填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 530058 A7 ι____ _ B7 一一一' — --------‘ —— — π 一 … .—一„ — 五、發明説明（42 ) THF (3 0毫升）内的懸浮液中加亞胺碳酸氫酸雙（-二甲基乙基）酯（1.84克）。將此混合物於4〇°C攪拌1小時。於此混合物中週邊溫度加（1S-順）-4-乙醯氧基-2-環戊烯-1-醇 (〇·5克）及肆（三苯基膦）鈀（〇)(〇· 185克）。將反應混合物攪摔24小時，然後純化（Si02，醋酸乙酯：己烷1:9爲洗離劑），製得次標題化合物，爲無色固體（0.9克）。 NMR dH (d6-DMSO) 1.43 (18H，s)，1.61 (1H，ddd，J=12.3, 7.7, 6.4 Hz), 2·54 (1H，dt，J=12.6, 7.4 Hz)，4.51-4.57 (1H，m)， 4.86(lH，tq，J=8.0，1.8Hz)，4.91(lH，d，J=5.4Hz)，5.71-5·77 (2H，m)。 b) [1S-(1 a，2 ，3冷，4 α )]·2,3,4·三羥基-環戊烯基亞胺碳酸氫酸，雙（1，1_二甲基乙基）酯此次標題化合物係根據實例1 2步驟（f)方法用步驟（a )產物製備。 NMR ΘΗ (d6-DMSO) 1·44 (18H，s)，1·46·1·60 (1H，m)， 1.97-2.05 (1H，m)，3.55-3.58 (1H，m)，3.66-3.73 (1H，m)， 4.11-4.21 (2H，m)，4.54 (1H，d，J=4.8 Hz)，4·56 (1H，d，J=5.9 Hz)，4·82 (1H，d，J=4.6 Hz) c) [1S_(1 a，2 冷，3 卢，4α)]·4_[[6_ 氯-5-硝基-2-(丙基硫基）_嘧啶-4-基]-2-環戊燒_l，2,3-三醇將步驟（b)產物（0.68克），甲醇（1 〇毫升）及鹽酸（2M ; 5 毫升）之混合物攪摔2 4小時，然後減壓濃縮。於殘餘物中加THF ( 1 0毫升）及ν,Ν-二異丙基乙基胺（1·78毫升），再加 4,6_二氯_5_嘵基_2·(丙基硫基）喊淀（如w〇 9703084所述製 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210X29T^>i^ ' --------------丁------ (誚先閱讀背面之，注意事項再填寫本頁) 經漓部中央標準局員工消費合作社印t 530058 A7 B7 五、發明説明（43 ) 備）（〇. 82克）。此混合物於回流加熱2 0小時，然後冷卻並減壓濃縮。將殘餘物純化（Si02，醋酸乙酯：己烷7:3爲洗離劑），製得次標題化合物，爲黃色固體（0.47克）。 MS (APCI) 365/367 (M+H+，100%) d) [1S-(1 α，2冷，3卢，4從）]-4-[[5·胺基_6-氯-2·(丙基硫基嘧啶-4·基]胺基]-2-環戊烷-1,2,3-三醇此次標題化合物係根據實例1步驟（b)方法用步驟（c)產物製備。 MS (APCI) 335/337 (M+H+，100%) e) [1S-(1 α，2/3，3 卢，4 α )]-4_[7 -氣- 5- (丙基硫基）-3Η_1，2,3·二唑幷[4,5-d]嘧啶·3·基]·環戊烷-1，2,3_三醇此次標題化合物係根據實例1 2步驟（c )方法用步驟（d) 產物製備。 MS (APCI) 346/348 (M+H+)? 318 (100%) f) [3aS_[l(E)，3a α，6 a，7a ]]-[3-(4-氟苯基）·1·氧-2·丙晞基]-六氫-8,8-二甲基_3H，3a，6-亞甲基_2，1-苯幷異噻唑-2,2-二氧化物將3_(4_氟苯基）-2-丙烯酸（3.0克）及硫醯氯（5.0毫升）之混合物於70°C攪拌1小時，然後將反應混合物減壓濃縮。殘餘物與二氯甲烷共沸二次，然後溶於甲苯（1 0毫升）内。於氫化鈉（60%油内的分散液，0.99克）於甲苯（4 0毫升）内之懸浮液中加[3aS-(3a α，6 a，7ay3 )]-六氫-8,8-二甲基-3H-3 a, 6-亞甲基-2,1-苯幷異嘧唑-2,2-二氧化物（3· 89克）於甲苯 (40毫升）内之溶液，將此混合物攪拌3 0分鐘。於此反應 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^m ( 2i〇X29?"^i ) ™

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 530058 A7 --- ---~~— _ __ 五、發明説明（44 ) —— 一—" 混合物中加上述 < 溶液，將生成之懸浮液攪拌i 6小時。加水（200毫升），收取有機物，將水相萃取入二氯甲烷（3 X 100毫升）内。合併有機物，乾燥，濃縮。重結晶（乙醇）得次標題化合物，爲無色針狀（5 92克）。 MS (APCI) 364 (M+H+，1〇〇〇/0) g) [3aS-[(lS*，2R*)，3aa，6 a，7ap ]] + [[2_(4_氟苯基）環丙基] 羰基]_六氫-8,8-二甲基-311，3&，6-亞甲基-2，1-苯并異嘧唑-2,2-二氧化物將重氮基甲烷（2.9克）於醚（15〇亳升）（如v〇gel，s textb〇〇k of practical organic chemistry, fifth edition, Longman scientific and technical，432頁所述製備）内之溶液於〇X：加於步驟（f)產物（5.90克）及醋酸飽（n)(i8毫克）於二氯甲貌（350毫升）内之溶液中，於〇°C將反應混合物攪拌5小時。加醋酸（5毫升），反應混合物再用飽和碳酸氫鈉溶液 (200¾升）洗’用一乳化秒塞過遽有機物。將眞空濃縮後將殘餘物重結晶（乙醇），得次標題化合物，爲無色針狀 (3.81 克）。 MS (APCI) 3 78 (M+H+，100%) h) (1R-反）·2-(4-氟苯基）-環丙烷羧酸將步驟（g)產物（3· 74克）及單水合氫氧化H( 4.11克）於四氫呋喃（100毫升）及水（3毫升）内之懸浮液於50°C攪拌24 小時。將反應混合物眞空濃縮，殘餘物溶於水（100亳升）内，用2N HC1酸化，萃取入二氯甲烷（3x75毫升）内。將有機物乾燥並濃縮。純化（Si〇2，異己烷··二乙醚2:1作洗 -47- 本紙張尺度適用巾關家轉（CNS ) A视彳§ ( 2似29祕)》） ~~~ (讀先閲讀背面<注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經滴部中央標準局員工消費合作社印聚 530058 A7 _____—__________ B7 五、發明説明（45 ) 一~-- 離劑）製得次標題化合物，爲無色固體（1 78克）。 MS (APCI) 179 (M-H+，1〇〇〇/0) i) (1R-反）-2-(4-氟苯基）環丙胺於步驟（h)產物（2·6克）及三乙基胺（27毫升）於丙酮/水 (10:1，33毫升）内之溶液中於(TC費時5分鐘加氯甲酸乙酯 (2.0耄升）。將此落液維持於〇。(：〇 5小時，然後加水毫升）内的疊氮化鈉（1.52克）。再過一小時後，此反應混合物用甲苯（3x 100毫升）萃取。合併有機萃取物，乾燥，於防爆幕後於回流加熱2小時。待溶液冷卻後，加6n HC1 (5 0耄升）’此混合物再於回流加熱3小時。加水（丨5 〇毫升），水相用2N NaOH水溶液鹼化，然後萃取入二氯甲燒 (3 X 100¾升）内。將有機相乾燥並濃縮，製得次標題化合物，爲無色油體（1.31克）。 NMR δ H (CDC13) 0.88-0.95 (1H, m), 0.99-1.06 (1H? m)? 1·81·1·87 (1H，m)，2·47_2·52 (1H，m)，6.90-7.00 (4H，m) j) [18-[1“，2 0，3 0，4“（18*，211*)]-4-[7-[(2-(4-氟苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）_3Η-1，2,3·三咬幷[4,5_d]喊淀-3_基]_ 環戊基-1，2,3-三醇標題化合物係根據實例1 2步驟（e )方法用步驟（e )及（i ) 產物製備。 MS (APCI) 461 (M+H+，100%) NMR dH (d6-DMSO) 0.99 (3H，t，J=7.2 Hz)，1.29-2.15 (6H， m)，2.55-2.63 (1H，m)，2.81-3.15 (2H，m)，3.14-3.33 (1H，m)， 3.78 (1H，br s)，3.93 (1H，br s)，4.66 (1H，br s)，4·92·5·12 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNsYa4規格(210X 297^^ ) '~… ' (讀先閱讀背面之、注意事項再填寫本頁) 、-口 4 530058 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 kl 137 五、發明説明（46 ) (4H，m)，7.11-7.26 (4H，m)，9.33 (1H，d，J=4.2 Hz) 實例2 0 [1S-[1 從，2/?，3 卢，4 a (lS*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-甲氧基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η_1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基l·環戊烷-1，2,3_三醇 a) [1R-(反）]-2-(4 -甲氧基苯基）環丙燒叛酸於二氯（對異丙基苯甲烷）釕（II)二聚物（250毫克）及2,6-雙[(4S)異丙基-2-嘮唑啉-2-基]吡啶（240毫克）於二氯甲烷 (150亳升）内之溶液中於室溫加4-乙烯基茴香醚（2 5克）。於此溶液中再加重氮基醋酸乙酯（5.0克），費時1小時。將此溶液維持於室溫1 8小時，然後用異己烷（200毫升）稀釋，再用250毫升1:1異己烷/二氯甲烷以二氧化矽塞過濾。將濾過物濃縮，殘餘物溶於甲醇（1 〇〇毫升）内，加水 (1 〇毫升）内的LiOH ( 4克），然後將此混合物回流4小時。將所得溶液濃縮，得無色固體，此固體再用1: i醚/異己烷 (100毫升）洗。然後將固體用2N HC1研磨，收取沉澱物，製得次標題化合物（5.06克）。 MS (APCI) 191 (M_H+，100%) b) [1R-(反）]·2_(4_ 甲氧基苯基）環丙胺，[r_(r*，r*)]_2,3·二羥基丁烷二酸酯（1:1) 根據實例19步驟i)方法用步驟a)產物製得胺。將此胺溶於乙醇（5毫升）内，加L-賈石酸（0·75克）於乙醇（5毫升）内之溶液。2 0分鐘後收取固體並重結晶（異丙醇/水3:丨），製得次標題化合物，爲無色針體。熔點l92_3t。 ___ -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 210X 297^iΊ^ — 一—-- (讀先閱讀背面之一注意事項再填寫本頁) ·#裝- 、\呑 530058 Α7 137 五、發明説明（47 ) NMR ΘΗ (d6-DMSO) 7·05 (2H，d)，6·85 (2H，d)，3.91 (2H，s)， 3·71 (3H，s)，2.70-2.60 (1H，m)，2·15·2·07 (1H，m)，1.22-1.08 (1H，m)，1·〇3 (1H，dd) c) [1S-[1 ，3/?，4a(lS*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-甲氧基苯基）環丙基]胺基]_5-(丙基硫基）_3h_1，2,3-三峻幷[4,5-d]喊淀_3_ 基]·環戊烷-1，2,3_三醇標題化合物係根據實例1 2步驟（e )方法用步驟（b )產物及實例1 9步驟（e )產物製備。 MS (APCI) 473 (M+H+? 100〇/〇) NMR βΗ (d6-DMSO) 0·83 (3H，t，J=7.2 Ηζ)，1·20·2.25 (6H， m)，2.50-2.60 (1H，m)，2.81-3.04 (2H，m)，3.06-3.17 (1H，m)， 3·33 (3H，s)，3·73 (1H，br s), 3.91-3.98 (1H，m)，4·60·4·70 (1H，m)，4.90-5.13 (4H，m)，6.86 (2H，d，J=8.7 Hz)，7·14 (2H， d，J=8.7 Hz), 9.30 (1H，d，J=4.2 Hz) 實例2 1 [1S-[1 a，2 ，3 A，4 a (lS*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-甲基苯基）環丙基]胺基]-5_(丙基硫基）-3H_l，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3_基]· 5哀戊 fe-l，2,3 -二·醇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a) (1R-反）-2-(4-甲基苯基）環丙烷羧酸根據實例2 0步驟（a)方法用4-甲基-1-乙烯基·苯製備。 MS (APCI) 175 (M-H+，100%) b) (1R_反）-2-(4-甲基苯基）環丙基，[R-(R*，r*)]_2 3_二声基丁燒二酸酯（1:1 ) 根據實例20步驟（b)方法用步驟（a)產物製備。 -50- 本紙張尺度適用中國國家標!坭格(210X 297^^1 ^〜一~~--- 經滴部中央標率局員工消費合作社印t 530058 Α7 _________ 五、發明説明（48 ) NMR (d6-DMSO) 7·08 (2H，d)，7·00 (2H，d)，3.98 (2H s) 2.75-65 (1H，m)，2·50 (3H，s)，2.30-2.20 (1H，m)，l 3〇el 22 (1H，m)，1·09 (1H，dd) c) [1S-[1 π，2/?，3 ，4 從（lS*，2R*)]]-4_[7-[[2-(4-甲基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）_3Η-1，2,3·三唑幷[4,5_d]喃淀I 基]-環戊烷-1，2,3_三醇標題化合物係根據實例1步驟（a)方法用實例1 9步驟（e ) 及步驟（b)產物製備。 MS (APCI) 457 (M+H+? 100%) NMR d H (d6-DMSO) 0.99 (3H，t，J=7.2 Hz)，1.30-1.40 (1H, m)，1.45-1.54 (1H，m)，1.50&1.70(2H，sec，J=7.2Hz)，1.87· 1.94 (1H，m)，2·07·2·12 (1H，m)，2.27 (3H，s)，2.54-2.61 (1H， m)，2.83-2.99 (2H，m)，3·15_3·17 (1H，m)，3·78 (1H，br s)， 3.93 (1H，br s)，4.66-4.67 (1H，m)，4.91-5.11 (4H，m)，7.09 (4H，br s)，9·35 (1H，br s) 實例2 2 [18-[1從，2卢，3"，4“（18*，211*)]]-4-[7-[[2-(4-氯苯基）環丙基] 胺基]-5-(丙基硫基）-3H-l，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2,3_三醇 a) [1R-[1 a (S*)，2/? ]]·Ν·[2-(4·氯苯基）環丙基]-2-甲氧基-2-苯基乙醯胺及[1S-[1 a (S*)，2yS ]]-Ν-[2-(4-氯苯基）環丙基]-2-甲氧基-2-苯基乙醯胺將草醯氯（4· 00毫升）加於（S)-a-甲氧基苯基醋酸（2· 00克）於二氯甲烷（100毫升）/DMF (10毫升）内之溶液中。此反 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Μ規石__( 21〇χϋϋ厂 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 530058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ~~______________B] _______ 五、發明説明（49 ) 應混合物於室溫擾掉4小時，然後濃縮，以殘餘物與二氯甲烷（3 X 1〇毫升）共沸。將所得油體溶於二氯甲烷（4毫升）内，用2-(4-氯苯基）環丙基胺（如C. Kaiser et al j. Med. Pharm· Bul，1962, 5, 1243所述製備）於吡啶（8毫升）内的溶液處理。此反應混合物於室溫授掉3 〇分鐘，然後於二氯甲烷（500毫升）及水（500毫升）間分開。將有機相乾燥，濃縮，殘餘物純化（Si〇2，異己烷：醋酸乙酯：醋酸 66:33:1 )，製得[lS-[la(R*)，2y3 ]]-N-[2-(4-氯苯基）環丙基]_ 2_甲氧基_2-苯基_乙醯胺（1.23克）。 MS(APCI，負離子化）314(M-H+，100%) 柱再作洗離得[1R-(1 α(8*)，2/?]]-Μ·[2-(4-氯苯基）環丙基]_ 2 -甲氣基-2 -苯基-乙酿胺（1.4 0克） MS (APCI，負離子化）314 (M-H+，100%) b) (1R·反）-2_(4-氯苯基）環丙胺將[1R-[1 a (S*)，2卢]]·Ν_[2·(4·氯苯基）環丙基卜2_甲氧基- 2 -苯基·乙醯胺（1.10克）（如步驟（a)所述製備）於14 -二崎烷（2 0毫升）内之溶液，内含5M HC1水溶液（4 0毫升），於回流加熱1 8小時。將反應物濃縮，殘餘物於水及二乙醚間分開。水相用2M氫氧化鈉水溶液（1〇〇毫升）處理，然後用二乙醚（2 X 100毫升）萃取。將有機相濃縮，製得次標題化合物（0.55克）。旋光度-138.3° (c=0.2，甲醇）。 c) [1S-[1 0，3 0，4“（18*，2尺*)]]-4-[7-[[2-(4-氯苯基）環丙基]胺基]·5-(丙基硫基）-3Η·1，2,3-三峻并[4,5-d]喃淀-3-基]-環戊烷-1，2,3-三醇 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )~八4规格(210X 297^>f ) 一—^ ' (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #裝· 、-口 4 530058 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 A7 五、發明説明（50 ) 標題化合物係根據實例1 2步驟（〇方法用實例1 9步驟（〇及步驟（b)產物製備。 MS (APCI) 477/479 (M+H+，100%) NMR d H (d6-DMSO) 0·99 (3H，t，J=7.2 Hz)，1.30-1.40 (1H， m)，1·48&1.68(2H，sex，J=7.2Hz)，1.52-1.60 (lH，m)，1.87-1·94 (1H，m)，2·10·2·15 (1H，m)，2.50-2.60 (1H，m)，2.76-3.15 (2H，m)，3.13-3.21 (1H，m)，3.73 (1H，br s)，3.93 (1H，br s)， 4.60-4.68 (1H，m)，4.89-5.11 (4H，m)，7.22 (2H，d，J=8.4 Hz)， 7.33 (2H，d，J=8.4 Hz)，9·35 (1H，br s) 實例2 3 2-[[[lS-[l α，2 卢，3 0，4“（18*，211*)]]-2,3-二羥基-4-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]-5_(丙基硫基）_311-1，2,3-三唑幷[4,5-(1]嘧啶-3_基]-¾戊基]氧基]•乙酿胺 a) [3aR_[3a α，4 從，6 從（lR*，2S*)，6a π )]]_6_[7_[N-(2,4_二甲氧基苯基）甲基-(2-苯基環丙基）胺基]-5_(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三也幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-四氫_2,2_二甲基-4H_環戊-1，3_間二氧雜環戊烯-4-醇於實例1 2步驟（f)產物（4.50克）於丙酮（1〇0毫升）内之溶液中加2,2-二甲氧基丙烷（12.60毫升）及對甲苯磺酸（2.34 克）’將此反應混合物揽拌一小時。純化（Si〇2，醋酸乙酯：異己烷2:7作洗離劑），製得次標題化合物（4.34克）。 MS (APCI) 633 (M+H+，100%)

b) 2-[[[3R-〔3<^，4a，6a，6aa (lR*，2S*)]]_6_[7-[N-(2,4-:T 氧基苯基）甲基-(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3H- -53 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規桔（210X 297公犛） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口丁 530058 A7 1—Π 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（51 1，2,3-三唑幷[4,5_(1]嘧啶-3_基]_四氫-2,2_二甲基-411-環戊-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基]氧基]-醋酸，1,1-二甲基乙基酯於步驟（a)產物（〇·40克）於甲苯（3.00毫升）内之溶液中加 5M NaOH (3.00亳升）及溴化四丁基銨（31毫克）。將此反應混合物攪摔3 0分鐘，然後加二甲基亞颯（〇. i 8毫升）及 1，卜二甲基乙基-2-溴醋酸酯，繼續攪拌4小時。分離甲苯層，濃縮。純化（Si〇2，醋酸乙酯：異己烷1:3作洗離劑），製得次標題化合物（0.41克）。 MS (APCI) 747 (M+H+，100%) c) 2-[[lS-[l a，2 ，3 ，4 a (lS*，2R*)]]-2,3 -二輕基 _4_[6戀[7垂 (2-苯基環丙基）胺基]_5_(丙基硫基）_3H_1，2,3-三唑幷[4,5-d] 嘧啶·3-基-環戊-1·基]氧基]醋酸 ’ 此次標題化合物係根據實例2步驟（b)方法製備。 MS (APCI) 501 (M+H+，100%) d) 2-[[[lS-[l α,2β,3β,Αα (1S*,2R*)]].2,3^ ^ ^ -4-[7-[(2- 苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3^,2 3-三唑幷[4 5-d]嘧淀-3-基]-環戊基]氧基]_乙酿胺根據實例1 6方法用步驟（c)產物製供衣两。純化（HPLC，

Novapak C18柱，0.1%醋酸銨水溶液： G腈63:37)製得標題化合物（0.04克）。 ’ MS (APCI) 501 (M+H+, 100%) NMR c^H (d6-DMSO) 9.35 (1H? d)? 7 33.7 ^ / l6 (7H，m)，5.20 (2H，brm)，5.00_4.90(1H，q)，4.55(1H，m)，4 3 85 (2H，s)，3·80 (1H，m)，3 20 (1H，bn15 (1H，吣 54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規拮（210X 297^ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· it 530058 Α7 137 五、發明説明（52 ) 3.00-2.90 (1H，m)，1·91 (1H，m)，1.51 (3H，m)，1·31 (1H，m)，〇·81 (3H，t)。實例2 4 [1S-[1 α，2卢，3 卢，4 a (lS*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3 -甲氧基苯基）環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）_3H_1，2,3_三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊基_1，2,3_三醇 a) [3aR_(3a α，4 α，6 a，6a α )]-6_胺基-2,2-二甲基-四氫-411-環戊-1，3-間二氧雜環戊晞-4-醇，鹽酸鹽將實例1 9步驟（b)產物（17.37克）於6M HC1 (100毫升）及甲醇（500毫升）内攪拌1 8小時。將此混合物蒸發，然後與甲苯（4 X 200毫升）共沸，得無色粉狀物（8.67克）。將此固體懸浮於含2,2-二甲氧基丙烷（25毫升）及濃HC1 (0.2毫升）的丙酮（250毫升）内，然後於回流加熱2小時。將混合物冷卻，蒸發，與甲苯（3 X 200毫升）共沸。將殘餘物溶於 20%醋酸水溶液内攪摔2小時。將混合物蒸發，與甲苯（4 X 200毫升）共沸，製得次標題化合物（10·ι克）。 MS (APCI) 174 (M+H+，100%) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1〇[3&11-(33以，4“，6“，63“）]-6-[(6-氯-5-硝基_2-(丙基硫基）-嘧啶-4-基）胺基]-2,2_二甲基四氫_4H_環戊-1，3-間二氧雜環戊烯-4-醇將步驟（a)產物（10.0克）及n，N-二異丙基乙基胺（35毫升）於THF ( 600毫升）内之溶液攪拌1小時。將混合物過濾，將溶液用1小時加於4,6-二氯-5-硝基-2-(丙基硫基）-嘧啶 (如WO 9703084所述製備）（25 57克）於THF (1〇〇〇毫升）内 ___- 55 - 張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^Γ( 210X297^ η~) 530058 A7 ________ B7 _ _______ 五、發明説明（53 ) 之溶液中，再擾掉2小時。眞空減少溶劑容積，加醋酸乙酯（1000毫升）。此混合物用水洗，將有機層乾燥 (MgS〇2)，蒸發，純化（Si〇2，異己烷-醋酸乙酯作洗離劑），製得次標題化合物（14.22克）。 MS (APCI) 405 (M+H+，100%) c) [3aR-(3a <^54o^，6a,6aa)]-6_[[5-胺基-6-氯，2 -丙基硫基口密啶-4-基]胺基]_2,2_二甲基-四氫-4H-環戊-1,3-間二氧雜環戊晞-4-醇此次標題化合物係根據實例1 2步驟（b )方法用步驟（b ) 產物製備。 MS (APCI) 375 (M+H+, 100%) d) [3aR_(3a 從，4 α，6 a，6a α )]-6-[7-氯-5·(丙基硫基）_3H_ 1，2,3-—峻幷[4,5-d] 4 淀-3基]·2,2-二甲基-四氮-4H-移^戊-1，3-間二氧雜環戊烯-4-醇此次標題化合物係根據實例1 2步驟（c )方法用步驟（c ) 產物製備。 MS (APCI) 386 (Μ+Η+，100%) e) (1R-反）-2-(3-甲氧基苯基）環丙胺鹽酸鹽經滴部中央標準局員Μ消費合作社印製此次標題化合物係根據實例1 9步驟（i )方法用（1R_反）_2_ (3 -甲氧基本基）環丙坑瘦酸（如vaiigaar(ja etai j chem. Soc·，Perkin Trans，1，1994, 461-70 所述製備）製備。將產物溶於2NHC1内凍乾即製得鹽酸鹽。 MS (APCI) 164 (M+H+) f) [1S-[1 0，3A，4a(lS*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-甲氧基苯基） -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（— 一~ 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 530058 A7 五、發明説明（54 ) 環丙基）胺基]-5_(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊基_1，2,3_三醇於步驟（d)產物（0.40克）及步驟（e)產物（〇·28克）於二氯甲烷（20毫升）内之懸浮液中加N，N-二異丙基乙基胺（0.89 毫升），將此反應溶液於室溫攪拌7小時。將此反應混合物濃縮，殘餘物溶於甲醇（4 5毫升）/ 2N HC1 ( 5毫升）内，再將此溶液於室溫攪拌1 6小時。將反應混合物濃縮，殘餘物於水（50毫升）及二氯甲烷（50毫升）間分開，將有機物乾燥（MgS〇4)，過濾，濃縮。將產物純化（HPLC， Novapak® C18柱，0.1%醋酸銨水溶液：乙腈，50:50)，製得標題化合物（0.44克）。 MS (APCI) 473 (M+H+，100%) NMR dH (d6-DMSO) 9·39 (1H，d, J=4.0 Hz)，7.23-.6.81 (4H， m)，5·17_4·97 (4H，m)，4.74-4.69 (1H，m)，4.00 (1H，br s)， 3.84 (1H，br s)，3.79 (3H，br s)，3.29-3.26 (1H，m)，3.06-2.87 (2H，m)，2.69-2.61 (1H，m)，2.19-2.14 (1H，m)，2.0(Μ·94 (1H， m)，1.76-1.51 (3H，m)，1.42-1.29 (1H，m)，0.87及 1.05 (3H，t， J=7.6 Hz) o 實例2 5 [1S-[1 α，2 0，3 A，4 a (lS*，2R*)]>4-[7-[[2-(3-甲基苯基）環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3H-l，2,3-三唑幷[4,5_d]嘧啶-3-基]_ 壤戊基-1，2,3_三醇 a) (1R-反）-2-(3-甲基苯基）環丙烷羧酸根據實例20步驟（a)方法用1-乙烯基-3-甲基苯製備。 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 210X 297^f ) ^ ' 一 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝· 、-口 530058 Α7 Η 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（55 MS (APCI) 175 (M-H+，100%) b) (1R_ 反）-2_(3_甲基苯基）環丙基，[R-(R*，R*)_2,3-二幾基丁烷二酸酯（1:1 ) 根據實例20步驟（b)方法用步驟（a)產物製備。 NMR dH (d6-DMSO) 7.17 (1H，t)，6·98 (1H，d)，6.93_6 89 (2H，m)，3.93(2H，S)，2.70-2.66 (lH，m)，2.27(3H，s)，2.13- 2.08 (1H，m)，1·24·1·19 (1H，m)，1.19-1.09 (1H，m) c) [1S-[1 a，2/?，3 0，4 從（lS*，2R*)]]-4-[7-[[2_(3-甲基苯基）環丙基）胺基]-5_(丙基硫基）_3Η·1，2,3-三唑幷[4,5_d]p密淀_3_ 基]-壤戊抗-1，2,3 -三醇標題化合物係根據實例24步驟（f)方法用步驟（b)產物及實例24步驟（d)產物製備。 MS (APCI) 457 (M+H+，100%) NMRdH(d6-DMSO)9.33(lH，s)，7.19-7.14(lH，m)，7.04-6.96 (3H，m)，5·12·5·10 (1H，m)，5.03-4.97 (1H，m)，4·94·4·92 (1H，m)，4.92-4.90 (1H，m)，4.69-4.64 (1H，m)，3.94-3.92 (1H， m),3.78(lH，s)，3.20-3.17(lH，m)，2.97-2.85 (2H，m)，2.62· 2.58 (1H，m)，2·29 (3H，s)，2·05·2·10 (1H，m)，1.97-1.83 (1H， m)，1·54·1·47 (2H，m)，0.84-0.79 (3H，t)。實例2 6 [1S-[1 ，3y5，4“（18*，211*)]]-4-[7-[[2-(3-氯苯基）環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3H-l，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2,3-三醇 a) [3aS-[l_(E)，3aa，6 從，7a/? ]]，1·[3_(3-氯苯基）-1·氧-2-丙烯 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210Χ 297^>^Ί~~ ' _ ----;--;--||私衣------1T----- (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員Μ消費合作社印製 530058 A7 ___ 13 7 五、發明説明（56 ) —^ 基]六氫-8,8-二甲基-3H，3a，6-亞甲基-2，1·苯幷異遠吐-2,2一二氧化物此次標題化合物係根據實例19步驟（f)方法用3_(3_氯笨基）-2-丙烯酸製備。 MS (APCI) 382/380 (M+H+)，153 (100%) b) [3aS-[l(lS*，2S*)，3aa ,6 a，7a/? ]]-l-[[2-(3-氯苯基）環两基]-羰基]-六氫-8,8-二甲基_3H-3a，6·亞甲基-2，1_苯幷異噗唑-2,2-二氧化物此次標題化合物係根據實例1 9步驟（g )方法用步驟（a ) 產物製備。 MS (APCI) 396/394 (M+H+)? 411 (100%) c) (1R-反）4-(3-氯苯基）-環丙烷羧酸此次標題化合物係根據實例1 9步驟（h)方法用步驟（b) 產物製備。 MS (APCI) 195/197 (M-H+)，195 (100%) d) [1R-反]-2-(3-氯苯基）環丙基胺，[R-(R*，R*)]-2,3_ 二羥基丁烷二酸酯（1:1) 此次標題化合物係根據實例2 0步驟（b )方法用步驟（c ) 產物製備。 NMR d H (d6-DMSO) 1.13-1.23 (2H，m)，2·10-2·20 (1H，m)， 2.70-2.74 (1H，m)，3.95 (2H，s)，7.08-7.32 (4H，m) e) [1S-[1 ，3y5，4 從（lS*，2R*)]]_4-[7-[[2_(3·氯苯基）環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）_3H_1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]· 環戊烷-1，2,3_三醇 _ -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Λ4規枱（2K)X 297公¢) 一 "" 2糾先閲讀背面之泣意事項真填寫本頁) ·.來· 4 530058 A7 五、發明説明（57 ) 此標題化合物係根據實例2 4步驟（f)方法用步驟（d)產物及實例24步驟（d)產物製備。 MS (APCI) 477/479 (M+H+)，477 (100%)

NMR d H (d6-DMSO) 7.33-7.15 (4H，m)，5·0〇一4.93 (1H，m) 4.68-4.65 (1H，m)，3·94 (1H，br s)，3·79 (1H，br s)，3.20 (1H br s)，2·97·2.79 (2H，m)，2.64-2.56 (1H，m)，2.26-2.13 (1H， m)，1.92-1.88 (1H，m)，1.70-1.40 (4H，m)，0.98 (3H，t，J=7.2

Hz) o 實例2 7 [18-[1“，2/?,3/?，4“（18*，2尺*)]]-4-[7-[[2_(3_硝基苯基）環丙基）胺基]_5_(丙基硫基）_3Η·1，2,3_三唑幷[4,5-d]嘧淀_3_基]_ 環戊垸-1，2,3-三醇 a) (1R-反）-2-(3-硝基苯基）-環丙燒致酸根據實例2 0步驟（a )方法用3-磺基苯乙埽製備。 MS (APCI) 206 (M-H+，100%) b) (1R-反）-2-(3-硝基苯基）環丙胺[r_(r*，r*)]_2,3_ 二羥基丁烷二酸酯（1: 1 ) 根據實例20步驟（b)方法用步驟（a)產物製備。經濟部中央標率局員工消費合作社印製 NMR d H (d6-DMSO) 8.06-7.98 (2H，m)，7.62-7.53 (2H，m)， 4·00 (2H，s)，2·84·2·77 (1H，m)，2.41-2.34 (1H，m)，141-32 (1H，m)，1.32-1.23 (1H，m)。 ’ =[3aM3a 心4 a，6 <iR*，2S*)，6a 叶6-[7_[2仆梢基苯基）環丙基]胺基]_5_(丙基硫基）·3^，2,3-5唑弁嘧啶I 基]-環戊-1，3-間二氧雜環戊烯醇 ____ -60- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) -----—^ ---- 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 530058 A7 __________ 137 五、發明説明（58 ) 根據實例24步驟（b)方法用步驟（d)產物製備。 MS (APCI) 528 (M+H+，100%) d) [1S-[1 a，2 ，3 ，4 從（lS*，2R*)]]-4_[7-[[2_(3·硝基苯基）環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三峻幷[4,5-d]p密淀-3-基]·環戊燒-1，2,3 -三醇根據實例1步驟（b )方法用步驟（c )產物製備。

熔點 112-4°C MS (APCI) 488 (M+H+，100%) NMR dH (d6-DMSO) 9.43 (1H，d)，8.08-8.01 (2H，m)，7·70-7·56 (1H，m)，5.13-4.87 (4H，m)，4.69-4.60 (1H，m)，3.97-3.76 (2H，m)，3·31-3·04 (1H，m)，2.93-2.77 (2H，m)，2.54-2.51 (1H， m)，2·38·2·28 (1H，m)，1·97-1.88 (2H，m)，1.63-1.38 (3H，m)， 0·76 (3H，t) 0 實例2 8 [1S-[1 a，2 卢，3 A，4 a (lS*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-苯氧基苯基）環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3H-l，2,3 -三峻幷[4,5-d] p密淀-3-基]-環戊烷·1，2,3·三醇 a) (1R-反）-2-(4-苯氧基苯基）-環丙燒瘦酸根據實例2 0步驟（a)方法用1·乙烯基-4_苯氧基苯製備。 b) (1R_ 反）-2-(4-苯氧基苯基）環丙胺，[R-(r*，r*)]_2,3-二羥基丁烷二酸酯（1:1 ) 根據實例20步驟（b)方法用步驟（a)產物製備。 c) [1S-(1 從，2 心3 ，4 a (lS*，2R*)]_4-[7-[[2-(4·苯氧基苯基）壤丙基）胺基]·5_(丙基硫基）-3H_ 1，2,3_三峻并[4,5_d] 口密淀-3- -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) AAim ( 210X 297^餘'] ^ 一 (讀先閱讀背面之_注意事項再填寫本頁) _«裝· 、\呑 530058 A7 ______ _ B7 五、發明説明（59 ) 基]-環戊烷-1，2,3-三醇根據實例24步驟（f)方法用步驟（b)產物及實例24步驟 (d)產物製備。來 MS (APCI) 534 (M+H+，100%) NMRdH(d6-DMSO)9.35(lH，d)，7.41-7.35(2H，m)，7 25_

7·22 (2H，m)，7.14-7.09 (1H，m)，6.99-6.94 (4H，m)，5.12-5 11 (1H，m)，5·04·5·01 (1H，m)，4.94-4.91 (2H，m)，4·67·4·64 (1H m)，3·94·3.92 (1H，m)，3.80 (1H，s)，3·20·3·17 (m，m)，2 队 2·87 (2H，s)，2·62·2·57 (1H，m)，2·19·2·10 (1H，m)5 1.99_190 (1H，m)，1.56-1.49 (2H，m)，1.32-1.30 (1H，m)，0.85 (3H，t)。實例2 9 [1S-[1 α，20，3 卢，4 a 苯氧基苯基）環丙基）胺基]_5_(丙基硫基）·3Η_1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2,3·三醇 a) 1_乙缔基-3-苯氧基-苯經濟部中央標準局員工消費合作社印製將溴化三苯基甲基鳞（25·23克）及第三-丁氧化鉀（1M，於四氫呋喃内之溶液）（75.67毫升）之懸浮液於〇。(：攪掉〇 5 小時。於此混合物内加3 ·苯氧基_苯甲醛（1 〇. 〇克）於THF (1 〇毫升）内之溶液，將此反應混合物於〇 °C再攪拌4小時。加氯化銨，此混合物用二乙醚萃取。合併有機萃取物，用水洗，乾燥，濃縮。純化（si〇2，異己烷：醋酸乙酯4:1作洗離劑），製得次標題化合物（7 12克）。 NMR d H (CDC13) 7.78-7.65 (1H，m)，7.58-7.41 (1H，m)， 7.36-7.26 (3H，m)，7.16-7.06 (2H，m)，7.04-7.00 (2H，m)， -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) 530058 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 A7 137 五、發明説明（60 ) 6 92-6.88 (1H，m)，6.72-6.62 (1H，m)，5.75 (1H，d)，5.27 (1H， m)。 b) (1R-反）-2_(3-苯氧基苯基）_環丙烷羧酸根據實例2 0步驟（a )方法用步驟（a )產物製備。 MS (APCI) 253 (M-H+, 100%) c) (1反_反）-2_(3_苯氧基苯基）環丙胺，[R_(R*，R*)]_2,3-二輕基丁烷二酸酯（i: i) 根據實例2 0步驟（b )方法用步驟（b )產物製備。 NMR d H (d6-DMSO) 7.42-7.36 (2H，m)，7.31-7.25 (1H，m)， 716-7.il (ih，m)，7.00-6.96 (2H，m)，6.90-6.88 (1H，m)， 6.81-6.77 (2H，m)，3.94 (2H，s)，2.71-2.66 (1H，m)，2.14-2.11 (1H，m)5 1.26-1.20 (1H，m)，1·15·1·11 (1H，m)。 d) [1S-[1 “，2 卢，3 0，4a(lS*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-苯氧基苯基）環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3H_l，2,3-三唑幷[4,5_d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2,3·三醇根據實例2 4步驟（f)方法用步驟（c )產物及實例2 4步驟 (d)產物製備。 MS (APCI) 534 (M+H+，100%) NMRdH(d6-DMSO)9.35(lH，d)，7.41-7.36(2H，m)，7.32-7.27 (1H，t)，7·15·7.10 (1H，m)，7.01-6.95 (3H，m)，6·90 (1Η， m)，6.82-6.79 (1H，m)，5.12-5.10 (1H，m)，5.03-5.01 (1H，m)， 4.93-4.91 (2H，m)，4.68-4.64 (1H，m)，3.94-3.92 (1H，m)，3.78 (1H，s)，3.20 (1H，m)，2.97-2.85 (2H，m)，2.61-2.57 (1H，m)， 2.18-2.13 (1H，m)，1.96-1.92 (1H，m)，1·55·1·47 (2H，m)， -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNsTa4規210X 297公ft厂一 — (讀先閱讀背面之注意事項洱填寫本頁) 訂經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 530058 Α7 __ 五、發明説明（61 ) ~^ 1.35-1.32 (1H，m)，0·83 (3H，t) 〇實例3 0 [1S_[1 ，3卢，4a(lS*，2R*)]-4-[7-[[2_(3-胺基苯基）環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）_3Η·1，2,3-三唑幷[4,5_d]嘧啶-3-基]-環戊烷_1，2,3·三醇將5%鈀/碳（40毫克）及實例27步驟（d)產物（114毫克）於乙醇（10毫升）内之懸浮液於二大氣氫壓下攪拌20小時。將混合物過濾，純化（Si02，異己烷：丙酮，1:1作洗離劑）’製得標題化合物（7 1毫克）。熔點 105-7X： MS (APCI) 458 (M+H+，100%) 〇 NMR d H (d6-DMSO) 9,27 (1H，d)，6.91 (1H，t)，6.39-6.29 (3H，m)，5·16-5·07 (1H，m)，5.06-4.88 (5H，m)，4·70·4·59 (1H， m)，3.95-3.90 (1H，m)，3·84·3·75 (1H，m)，3.21-2.83 (3H，m)， 2·64-2·53 (1H，m)，2·02_1·87 (2H，m)，1.72-1.11 (4H，m), 0.86 (3H，t) 〇實例3 1 [1S_(1 從，2 a，3 ，5 )]-3-[7_(丁基胺基）·5·(丙基硫基）-3H- 1，2,3_三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(3-羥基丙氧基）環戊烷-1，2-二醇 a) N_ 丁基-N_[(2,4-二甲氧基苯基）甲基]胺此次標題化合物係根據實例1 2步驟（d)方法用丁基胺製 NMR d H (CDC13) 0·90 (3H，t，J=7.2 Hz)，1.33 (2H，六重峰， •64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS丁Λ4ϋ η； 1 " ~ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 530058 kl B7 62 五、發明説明（

J=7.2 Hz)? 1.48 (2H? m)? 2.57 (2H9 m)? 3.71 (2H? m)? 3.80 (3H s)，3·81 (3H，s)，6.41-6.46 (2H，m)，7.12 (1H，d，J=8.1 Hz)。 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) b) (IS-順）_4_[7_[N-丁基_[(2,4_二甲氧基苯基）甲基]胺基]_ 5-(丙基硫基）_3H-1，2,3_三唑并[4,5_d]嘧啶_3_基]_2_環戊烯· 1-醇此次標題化合物係根據實例i 2步驟（e )方法用步驟（幻及實例1 2步驟（c )產物製備。 MS (APCI) 499 (Μ+Η+，100%) c) [3aR-(3a α，4 從，6 a，6a μ;|_6·[7_[Ν丁基七2 4•二甲氧基苯基）甲基]胺基]-5-(丙基硫基y3H_12 3_三唑幷[4,5_引嘧啶-3-基]•四氫-2,2-二甲基·4Η_環戊4，弘間二氧雜環戊烯_4_醇此次標題化合物係根據實例15步驟（c)方法用步驟（b) 產物製備。 MS (APCI) 573 (M+H+，1〇〇〇/0) (1)[3&8_(3&從，4“，6“，6&“）]_1^丁基-：^-[2,4_(二甲氧基苯基）甲基]-3_[[[(四氲-211-响喃-2-基）氧基]丙基]氧基]-2,2-二甲基-4H-環戊-1，3_間二氧雜環戊烯_4_基μ5(丙基硫基）_3H_ I，2,3-三峻并[4,5_d]嘧啶-7-胺經漓部中央標率局員工消費合作社印製此次標題化合物係根據實例1 3步驟（a )方法用步驟（c ) 產物及2-(3-溴丙氧基）-2Η·四氫p比喃製備，唯反應於回流溫度進行1 8小時。 MS (APCI) 715 (Μ+Η+，100%) e) [1S-(1 α，2α，3々，5 卢）]-3-[7·(丁基胺基）-5(丙基硫基）-3H-l，2,3-二峻幷[4,5·dp密淀-3·基]_5_(3-#呈基丙氧基）環戊坑 -65-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210'/ 297公犛T 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 530058 A7 B7 ________ _ — -一一 - S^ 五、發明説明（63 ) -1，2-二醇標題化合物係根據實例2步驟（b )方法用步驟（d )產物製備。 MS (APCI) 441 (M+H+，100%) NMR dH (d6-DMSO) 0·91 (3H，t，J二7 5 Ηζ)，0·99 (3H，t J=7.5 Ηζ)，1·34 (2Η，六重峰，J=7.2 Ηζ)，1.58-1.74 (6Η，叫 2·02 (1Η，m)，2·62 (1Η，m)，3.08 (2Η，m)，3.44_3·56 (6Η，货） 3.70 (1H，m)，3·91 (1H，m)，4·40 (1H, t，J=5.1 Hz)，4 54 4 59 (1H，m)，4.95 (1H，q，J=9.0 Hz)，5.03 (1H，d，J=3.9 Hz)，5 1〇 (1H，d，J=6.3 Hz)，8.97及8.60 (1H，t，J=5.4 Hz) ° 實例3 2 [1S_[1 從，2 a，3 0，5/? (lS*，2R*)]]-3-(2-羥基乙氧基苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3H-l,2,3-三峻弁[4,5_d]鳴啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇 a) Ν-[2,4·(二甲氧基苯基）甲基]-N-(2-苯基環丙基） [[3aS-[3aa，4 泛（1S*，2R*)，6 a，6aa ]-[[[(四氫 _211_吡喃-2-基）氧基]乙基]氧基]-2,2-二甲基_4Η·環戊-1，3-間二氧雜環戊缔 -4-基]-5-(丙基硫基）_3Η_1，2,3·三峻并[4,5_d] π密淀·7 -胺此次標題化合物係根據實例3 1步驟（d)方法用實例2 3步驟（a)產物及2_〇溴乙氧基）-2H-四氫吡喃（根據K· F· Bernady et al. J· Org· Chem·，1979，44，1438 所述方法製備）製備。 MS (APCI) 761 (M+H+，100%) 13)[18-[1“，2“，3/?，5卢（18*，211*)]]-3-(2-羥基乙氧基）-5-[7- -66 - ________________ _____________—-—— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^m ( 210X 297^f 1 …一 {謂先閱讀背面之注意事項、再¾寫本頁) -訂 :¾. 530058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 1Π 五、發明説明（64 [(2_苯基環丙基）胺基]_5_(丙基硫基）-3H-1，2,3、三峻許[4,5-d] 嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2-二醇此標題化合物係根據實例2步驟（b )方法用步驟（a)產物製備。 MS (APCI) 487 (M+H+，100%) NMR dH (DMSO-d6) 9.36 (1H，d，4.0Hz)，7.31.7 27 (2H, πι), 7.20-7.16 (3Η，m)，5·13 (1Η，d，J=6.4Hz)，5.06 (1H，d，J=4.〇 Hz)，4·97 (1H，q，J=9.2Hz)，4.63-4.55 (2H，m)，3 94 (lH，br)， 3.75 (1H，m)，3.52-3.47 (4H，m)，3.21 (1H，m)，2 96_2 93 (1H， m)，2.85-2.82 (1H，m)，2.58-2.70 (1H，m)，2.13 (1H，m)，2.03 (1H，m)，1.54-1.46 (3H，m)，1.36-1.31 (1H，m)，〇 80 (3H, t， J=7.6Hz)。實例3 3 [1S-[1 從，2從，3 A，5卢（lS*，2R*)]]_3-(2-羥基甲氧基）_5-[7-[[2-(4-甲氧基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基三唑幷[4,5-d]嘧啶-3·基]-環戊烷-1，2-二醇 a) [3aR-[3a α，4 α，6 a (lR*，2S*)，6a π ]_四氫-6-[7_[[2-(4-甲氣基苯基）環丙基]胺基]_5·(丙基硫基）·3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d] 嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-4H-環戊-1，3-間二氧雜環戊烯-4-甲醇根據實例1步驟（a )方法用實例2 0步驟（b )產物製備。 MS (APCI) 527 (M+H+, 100%) b) [1S-[1 π，2 α，3 A，5 A (lS*，2R*)]]-3-(羥基甲氧基）-5-[7-[[2·(4_甲氧基苯基）環丙基]胺基]_5_(丙基硫基）·3Η-1，2,3-三 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210Χ 297公犛） (讀先閱讀背面之-注意事項符填寫本貢)

經滴部中央標準局員Η消費合作社印製 530058 A7 ____ 137 五、發明説明（65 ) 咬幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊基-1，2-二醇根據實例1步驟（b )方法用步驟（a)產物製備。 MS (APCI) 487 (M+H+，100%) NMR dH (d6-DMSO) 9.28 (1H，d)，7.14 (4H，d)，6.85 (2H，d) 5.00-4.95 (2H，m)，4·75-4·68 (2H，m)，4.47-4.40 (1H，m)，3 88 (1H，q)，3·73 (3H，s)，3.50-3.40 (2H，m)，3.13-2.80 (3H，m) 2.27- 2.02 (3H，m)，1.90-1.77 (1H，m)，1.60-1.40 (3H，m)’ 1.28- 1.20 (1H，m)，0.85 (3H，t)。 ’ 實例3 4 [1R-[1 α，2 α，3 (1S*，2R*)，5/? ]]·5·[7-[[(2-(4·氯苯基）環丙基）]胺基]-5·(丙基硫基）-3Η_1，2,3_三唑幷[4,5-d]嘧淀_3_基]_ 3-(羥基甲基）-環戊基-1，2-二醇 a) [3aR-[3aa，4 α，6 從（lR*，2S*)，6aa ]-6-[7_[[2_(4_氯苯基）環丙基]胺基]-5_(丙基硫基）3H_l，2,3-三峻幷[4,5_d]p密唉_3-基]_四氫-2,2·二甲基-4H環戊_l，3-間二氧雜環戊歸F4_甲醇根據實例1步驟（a)方法用實例22步驟（b)產物及1‘二吟燒作溶劑製備。 MS (APCI) 531 (M+H+, 100%) NMR d H (CDC13) 7.31-7.13 (4H，m)，5·28-5·15 (2H，m)， 4.72-4.69 (lH，m)，3.82-3.65 (2H，t)，3.06-3.01(2H，m)，2.62-2.45 (2H，m)，2·45-2·28 (1H，m)，2.21-2.07 (1H，m)，2.01-2.00 (1H，m)，1.68-1.60 (1H，m)，1.58 (3H，s)，1·40·1.35 (2H，m)， 1.33 (3H，s)，0.94 (3H，t) b) [1R-[1 仪，2 a，3 0 (1S*，2R*)，5 A ]]_5-[7_[[2-(4_ 氣苯基）環 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規指(210X 297^>^ ) (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、-口 530058 Α7 Β7 經漓部中央標準局員Μ消費合作社印製五、發明説明（66 ) 丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3· 基]-3_(羥基甲基）-環戊烷-1,2-二醇根據實例1步驟（b )方法用步驟（a)產物製備。 MS (APCI) 491 (M+H+，100%) NMRdH(d6-DMSO)9.33(lH，d)，7.35-7.21(4H，dd)，5.00-4.95 (2H，m)，4.73-4.70 (2H，m)，4.43-4.40 (1H，m)，3.88-3.87 (1H，m)，3.45 (2H，m)，3.15-3.05 (1H，m)，3.00-2.80 (2H，m)， 2·27_2·00 (1H，m)，2.17-2.00 (2H，m)，1.90·1·80 (1H，m)， 1.60-1.40 (4H，m)，1.40-1.30 (1H，m)，0.82 (3H，t)。實例3 5 [1R-[1 α，2α，30 (1S*，2R*)，5点]]-3-[7-[[2·(3·氯苯基）環丙基] 胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑幷[4,5_d]嘧啶-3_基]-5-(羥基甲基）-環戊烷-1，2-二醇 a) [3aR-[3aa，4 π，6 a (lR*，2S*)，6aa ]-6_[7-[[2_(3·氣苯基）環丙基]胺基](丙基硫基）-3Η-1，2,3_二峻幷[4,5_d]p密淀·3· 基]-四氫-2,2·二甲基-4Η-環戊-1，3_間二氧雜環戊晞-4甲醇根據實例1步驟（a)方法用實例26步驟（d)產物及丨，‘二崎烷作溶劑製備。 MS (APCI) 531 (M+H+，100%)b) [1R-[1 “，2 a，3 A (1S*，2R*)，5 ]]-3-[7-[[2-(夂氯苯基）環丙基]胺基]丙基硫基）-3Η-1，2,3·三唑幷[4,5_d^密淀-3_ 基]-5-(羥基甲基）-環戊烷·1，2-二醇根據實例1步驟（b)方法用步驟（a)產物製備。 MS (APCI) 491 (M+H+，100%) -69 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^Γ( 210Χ2ϋϋ — _ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4. 、1Τ 4 530058 Μ Β7 五、發明説明（67 ) NMR βΗ (d6-DMSO)9.34(lH，d)，7.28-7.10(4H，m)，5.05-4.93 (2H，m)，4.78-4.71 (2H，m)，4.48-4.40 (1H，m)，3.86-3.80 (1H，m)，4.50-4.40 (2H，m)，3.24-3.18 (1H m) 3.00-2.80 (2H， m)，2.34-2.21 (1H，m)，2.20-2.00 (2H，m)，190-1.80 (1H，m)， 1·60_1·38 (4H，m)，0.82 (3H，t)。實例3 6 [1S-[1 π，2 a，3 卢，5 (lS*，2R*)]]-3-(甲氧基甲基）-5-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]_5-(丙基硫基）-311-1,2,3-三峻幷[4, 3-基]-環戊基-1，2-二醇 a) [3 3化_[3&<^，4〇/，6<^(1化*，28*)，6&6^]-四氫，2,2-二甲基-6-[7-[(2,4-二甲基苯基）甲基]-(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3Η_1，2,3·三峻幷[4,5-d]喊淀_3_基]·4Η·環戊- I，3 -間二氧雜環戊晞-4-甲醇根據實例1步驟（a )方法用實例1 2步驟（d )產物製備。 MS (APCI) 647 (M+H+，100%) b) [3aR-[3a α，4 α，6 a (lR*，2S*)，6a α ]-N-[(2,4-二甲氧基苯基）甲基]-3-[(4-甲氧基甲基）-2,2-二甲基-4H·環戊·1，3-二氧伍圜_4·基]-Ν-(2_苯基環丙基）-5•(丙基硫基）_3Η-1，2,3_三唑并[4,5-d]嘧淀-7-胺將氫化鈉（3 1毫克，60%於油内分散液）加於步驟（a )產物（0.26克）及甲基碘（〇·15毫升）於N，N-二甲基甲醯胺（1.5 毫升）内之溶液中，將形成之混合物攪掉2小時。加水，此混合物用醋酸乙酯萃取，萃取物用水洗，乾燥，濃縮，純化（Si02，乙基異己烷：丙酮，4:1作洗離劑）製得次標 _ -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公耠） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁、-口 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 530058 Α7 Β7 經滴部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（68 ) 題化合物（0.12克）。 MS (APCI) 661 (M+H+，100%) c) [1S-[1 α，2 α，3 ，5 (lS*，2R*)]]-3-(甲氧基甲基）-5-[7- [(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3Η·1，2,3-三唑幷[4,5-d] 口密 - 3 -基]-琢_ 戊;^ -1，2 --一醇根據實例2步驟（b )方法用步騍（b )產物製備。熔點 149-150°C MS (APCI) 471 (M+H+，100%) NMR d H (d6-DMSO) 9.33 (1H，d)，7.20 (5H，m)，5.02 (1H， m)，4.81 (1H，m)，4·41 (1H，m)，3.85 (1H，m)，3.40 (2H，m)， 3.28 (3H，m)，3.20 (1H，m)，2.90 (2H，m)，2.25 (2H，m)，2.13 (1H，m)，1.86 (2H，m)，1.52 (2H，m)，1·49·1·32 (2H，m)，0.83 (3H, t，J=7Hz)。實例3 7 [1S-[1 α，2 α，3 々，5Θ (lS*，2R*)]]-3-(羥基甲基）-5-[5-(甲基硫基）_7·[(2-苯基環丙基）胺基]-3H-1，2,3-三峻幷[4,5-d] 口密咬-3 一基]-環戊烷-1,2-二醇 a) [1S-[1 π，2 π，3 >5，5 (lS*，2R*)]]-3·(羥基甲基）-5_[7_[(2- 本基環丙基）胺基]-5_(丙基續醯基）-311_1，2,3-三峻幷[4,5_(1] 嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2-二醇根據實例4步骤（a )方法用實例1步驟（b )產物製備。 MS (APCI) 489 (M+H+，100%) b) [1S_[1 從，2“，3 卢，5 卢（1S*，2R*)]]_3·(羥基甲基）_5·[5_(甲基硫基）-7-[(2-苯基環丙基）胺基]-311-1，2,3_三峻幷[4,5-(1]喊淀 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公泠） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝. 、1Τ έ 530058 A7 B7 69 五、發明説明（ -3-基]-環戊烷_1，2_二醇根據實例17步驟（b)方法用步驟（a)產物製備。 MS (APCI) 429 (M+H+，100%) NMR d H (d6-DMSO) 9.33 (1H，d), 7.31-7.15 (5H 叫 5 4.97 (2H，m)，4.74-4.71 (2H，m)，4.47-4.40 (1H，m) 3 3.878 (1H，m)，3·51·3.46 (2H，m)，3.19-3.18 (iH，m) 233 (3H，s)，2.29-2.24 (1H，m)，2.14-2.10 (2H，m)，i.92_l 8〇 (1H m)，1.51-1.47 (1H, m)，1.35-1.32 (1H，m)。實例3 8 [1S-[1 α，2α，3 卢，5;5(18*，211*)]]-3-(羥基甲基）-5-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]_5·[(1_甲基乙基）硫基]-3Η_1，2,3_三唑幷[4,5-d] 嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2-二醇此標題化合物係根據實例4步驟（b)方法用實例3 7步驟 (a)產物及1·甲基乙烷硫醇製備。 MS (APCI) 457 (M+H+，100%) NMRdH(d6-DMSO)9.35(lH，s)，7.26-7.19(5H，m)，5.00-4.97(2H，m)，4.72(2H，s)，4.41(lH，s)，3.87(lH，s)，3.60-3·64 (1H，m)，3.47 (2H，s)，3.17 (1H，s)，2.23-2.27 (1H，m)， 2.09 (2H，s)，1.83-1.85 (1H，m)，1.53-1.55 (1H，m)，1.23-1,36 (1H，m)，1·15 (3H，d)，1.09 (3H，d) 實例3 9 [1S-[1 α，2 仪，3/?，5 0(18*，211*)]]-3_(羥基甲基）-5_[7-[(2_苯基環丙基）胺基]_5-(丙_2-烯基硫基）-3Η-1，2,3·三唑幷[4,5-d]嘧淀-3-基]·環戊燒-1，2-二醇 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公纟ΓΓ ------^--_衣------1T-------0 f部先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員工消費合作社印t 經漓部中央標準局員工消費合作社印t 530058 A7 B7 五、發明説明（70 ) a) [1S-[1 α，2 α，3 卢，5 卢（lS*，2R*)]]-3-(羥基甲基）-5_[7·[(2-秦基壤丙基）胺基]-5-(丙-2·缔基硫基）-3Η-1，2,3-二峻并[4,5_ d ]ρ密咬-3 -基]· $募戊炊> -1，2 二醇此標題化合物係根據實例4步驟（b )方法用實例3 7步驟 (a)產物及2-丙烯-卜硫醇製備。 MS (APCI) 455 (M+H+，100%) NMRdH(d6-DMSO)9.00(lH，s)，7.30-7.16(5H，m)，5.95-5·80 (1H，m)，5·22 (1H，d)，5·04·4·98 (2H，m)，4·67 (1H，d)， 4.47-4.38 (3H，m)，3.91 (1H, q)，3.75-3.65 (2H，m)，3.55-3.48 (2H，m)，2.30-2.12 (3H，m)，1.93-1.86 (1H，m)，1·50·1·45 (1H， m)，1.34-1.28 (1H，m)。實例4 0 [1S_[1 以，2 從，3 卢，5/? (lS*，2R*)]]-3-(羥基甲基）-5-[5-[(4-甲基苯基硫基）-7-[(2-苯基環丙基）胺基]-3H-1，2,3-三唑幷[4,5-d] 。密淀-3-基]-環戊燒-1，2-二醇此標題化合物係根據實例4步驟（b)方法用實例3 7步驟 (a)產物及對甲苯硫酚製備。 MS (APCI) 505 (M+H+，100%) NMRdH(d6-DMSO)9.28(lH，d),7.48_7.44(2H，m)，7.32-7·11 (7H，m)，4.94-4.88 (2H，m)，4.64-4.60 (2H，m)，4.32-4.27 (1H，m)，3.30-3.20 (2H，m)，3.13-3.10 (1H，m)，2·34 (3H，s)， 2.22-2.15 (2H，m)，2.02-1.98 (1H，m)，1·70·1·60 (1H，m), 1.42-1.38 (1H，m)，1.20-1.15 (1H，m)。 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規 210χϋλ，) (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝· 、\呑 530058 A7 _____ 五、發明説明（71 ) 實例4 1 [is-[l α，2α，3 卢，5/?(lS*，2R*)]]-3·(羥基甲基）-5-[7-[[2·(4·甲基苯基）環丙基]胺基]_5-(丙基硫基）·3Η-1，2,3-三唑幷[4,5_d] 嘧啶-3_基]-環戊烷-1，2-二醇 a) [3aR_[3a α，4 α，6 a (lR*，2S*)，6a α ]四氫-2,2-二甲基 _6_ [7-[[2_(4-甲基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-4H_環戊-1,3-間二氧雜環戊缔_4_ 甲醇根據實例1步驟（a)方法用實例2 1步驟（b)產物及i 4_ 一噚烷作溶劑製備。 MS (APCI) 511 (M+H+，100%)。 b) [1S-[1 α，2 α，3/?，5 卢（lS*，2R*)]]-3-(羥基甲基）_5_[7 [[2 (‘甲基苯基）環丙基]胺基]·5_(丙基硫基）_3IM，2,3_三峻弁 [4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷·1，2-二醇根據實例1步驟（b)方法用步驟（a)產物製備。 MS (APCI) 471 (M+H+，100%) NMR cJ H (d6-DMSO) 9·30 (1H，d)，7·09 (4H，s)，5 〇3 4 92 (2Η，m)，4.71 (2Η，s)，4·42·4·36 (1Η，m)，3·84 (1H，s) 3 56 經滴部中央標準局員工消費合作社印^

3·41 (2H，m)，3.20-3.10 (1H，m)，3.00-2.80 (2H，m)，2 27 (3H s)，2.25-2.20 (1H，m)，2·15·2·05 (2H，m)，1.89-1.81 (1H ’ 1.60-1.40 (3H，m)，1.28 (1H，dd)，0.84 (3H，t)。 ’ 實例4 2 [1S-[1 α，2 a，3 卢，(R*)，5 a (lS*，2R*)]]-3-(l-羥基乙基）5_[7 [(2-苯基環丙基）胺基]·5_(丙基硫基）-3H-l，2,3-三吱幷[4 5 ^ -74 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公f ) 530058 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（72 ) 喊咬-3-基]-環戊燒-1,2-二醇將硼氫化鈉（0.50克）加於實例8產物（2.10克）於甲醇 (100毫升）内之溶液中。將此混合物攪拌1小時，然後倒入水（300毫升）内。混合物用二乙醚萃取，用水洗，乾燥’濃縮。純化（HPLC，Chiralpak AD，異己燒：乙醇， 8:2作洗離劑）製得標題化合物（0.16克）。aBTrostetal，J· Org· Chem· 1986, 51，2370方法作二級醇立體化學測定。 MS (APCI) 471(M+H+，100%) NMR dH (d6，DMSO) 9.31 (1H，d)，7·31_7·15 (5H，m)，4.91 (2H，m)，4.62 (1H，d)，4·57 (1H，d)，4.37 (1H，m)，3·84 (1H， m)，3·74 (1H，m)，3.18 (1H，m)，2.96-2.81 (2H，m)，2.11 (3H， m)，1.96 (1H，m)，1.54 (3H，m)，1·35 (1H，m)，1.01 (3H，d)， 0.79 (3H，t)。實例4 3 [1S_[1 從，2 仪，3 A，（s*)，5 (1S*，2R*)]]_3，（1_.基乙基）-5-[7- [(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基yjjn%三唑幷[4,5_d] 嘧啶_3·基]-環戊燒·ι,2_二醇根據實例4 2方法製備，再進一步洗離（Hplc，Chiralpak AD ’異己貌：乙醇，8:2作洗離劑）製得標題化合物（〇 18 克）。以 B· Trost etal，J. 〇rg. Chem. 1986，51，2370 方法作二級醇立體化學測定。 MS (APCI) 471 (M+H+，100%) NMR dH (d6-DMS0) 9·33 (1H，d)，7·30·7·16 (5H，m)，4.95 (2H，m)，4·68 (1H，m)，4·62 (1H，d)，4.37 (1H，m)，4.02 (1H， ___ -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4¾¾ ( 210X 297^#~)一·'~ - (1¾先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 _

、1T ，着 530058 A7 B7 五、發明説明（ 73 經濟部中央標準局員工消費合作社印t m)，3.62 (1H，m)，3.21 (1H，m)，2.96-2.82 (2H，m)，2.13 (2H， m)，1.89 (2H，m)，1·48 (3H, m)，1.33 (1H，m)，1·15 (3H，d)， 0.82 (3H，t) 0 實例4 4 [1S-[1 α，2 π，3 (1R*，2S*)，5 0 ]]-3·[5-(乙基硫基）-7_[[2-苯基環丙基]胺基]-3H_l，2,3_三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-5·(羥基甲基）-環戊烷-1，2-二醇 a) [3aR-[3a 仪，4 α，6 沒(lR*，2S*)，6a α ]-6_[5-(乙基硫基)·7· [[2_苯基環丙基]胺基]_3Η-1，2,3_三唑幷[4,5_d]嘧啶_3_基]-四氫_2,2_二甲基_4H-環戊-1，3_間二氧雜環戊晞·4_甲醇根據實例4步驟（b)方法用實例37步驟（a)產物及乙烷硫醇製備。 MS (APCI) 483 (M+H+，100%) b) [1R-[1 α，2 π，3 0 (1R*，2S*)，5 (乙基硫基）·7_[[2- 苯基環丙基]胺基]-3Η_1，2,3_三唑并[4,5-d]嘧啶_3_基]_5_(經基甲基）-環戊烷-1，2-二醇根據實例1步驟（b )方法用步驟（a)產物製備。 MS (APCI) 443 (M+H+，100%) NMR ίΗ (d6-DMSO) 9·34 (1H，d)，7.31-7.15 (5H m)，5 〇1_ 4.97 (2H，m)，4.73-4.70 (2H，m)，4.45-4.41 (ijj m) 3 88 (1H q)，3·51-3·45 (2H，m)，3.21-3.17 (1H，m)，2.90-2.86 (2H，m)， 2.28-2.23 (1H，m)，2.11-2.08 (2H，m)，1·90_182 (m，m)， 1.54-1.51 (1H，m)，1.35-1.30 (1H，m)，1.09 (3H 〇。，， -76 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規梠（210Χ29ϋ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、—\'口 4 530058 經濟部中央標準局員工消費合作社印紫 A7 B7 五、發明説明（74 ) 實例4 5 [1R-[1 α，2a，3/? (1R*，2S*)，5 卢]]-3-[7·[[2-[(1，Γ-聯苯基）-4-基] 環丙基]胺基]-5_(丙基硫基）-3Η_1，2,3_三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-5·(羥基甲基）-環戊烷-1，2-二醇 a) (1R-反）-2_[(1，Γ-聯苯基）-4_基]環丙烷羧酸根據實例20步驟（a)方法用1·乙烯基-4-聯苯製備。 NMR (JH (CDC13) 7-50-7.30 (7H，m)，7.19 (2H，d)，2.70-2.60 (1H，m)，1.99-1.93 (1H，m)，1.75-1.68 (1H，m)，1.47-1.41 (1H， m) o b) (1R-反）_2_[(1，1’_ 聯苯基）-4-基]環丙胺’ [R-(R*，R*)]-2,3-二羥基丁烷二酸酯（1:1 ) 根據實例20步驟（b)方法用步驟（a)產物製備。 MS (APCI) 210 (M+H+，100%) c) [3aR-[3a α，4 α，6 a (lR*，2S*)，6a 以]_6-[7-[[2_[(1，Γ-聯苯基）-4·基]環丙基]胺基]-5_(丙基硫基）·3Η·1，2,3·三唑并[4,5· 3]喃淀-3-基]_四氫-2,2-二甲基-4!1-環戊-1，3-間二氧雜環戊烯-4-甲醇根據實例1步驟（a)方法用步驟（b)產物及14-二$垸作溶劑製備。 MS (APCI) 573 (M+H+，100%) d) [1R_[1 π，2 以，3/? (1R*，2S*)，5聯苯基）_ 4-基]環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑幷[4,5_d]喃淀-3·基]-5-(¾基甲基）-環戊燒-1,2-二醇根據實例1步驟（b)方法用步驟（c)產物製備。 _ -77- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X 297公犛）〜一------- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 續 530058 ΑΊ 137 五、發明説明（75 ) MS (APCI) 433 (M+H+，100%) NMR dH (d6-DMSO) 9.38 (1H，d)，7.64 (2H，d)，7·59 (2H，d)， 7.46 (2H，t)，7.33 (1H，t)，7·27 (2H，d)，5.10-5.00 (2H，m)， 4·78 (2H，s)，4.47-4.40 (1H，m)，3.92-3.83 (1H，m)，3.50-3.40 (2H，m)，3.27-3.20 (1H，m)，3.00-2.80 (2H，m)，2.35-2.04 (3H， m)，1.89-1.80 (1H，m)，1.70-1.39 (4H，m)，0·79 (3H，t)。實例4 6 [1尺-(1從，2(^，3/?，5;?)]-3-[7-(丁基胺基）-5-(丙基硫基）-311-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3_基]-5-(羥基甲基)·環戊烷_1，2-二醇根據實例4步驟（b)方法用實例4步驟（a)產物及環戊貌硫醇，再用實例2步驟（b)方法。

熔點 187-8°C MS (APCI) 437 (M+H+，100%) NMRdH(d6-DMSO)8.96(lH，t)，4.98-4.96 (2H，dd)，4.73· 4.69 (2H，m)，4.46-4.39 (1H，m)，3.90-3.85 (1H，m)，3.47 (1Η br s)，3.52-3.43 (4H，m)，2.25-1.28 (17H，m)，0.91 (3H，t)。實例4 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁

、1T

[1S-[1 a，2 沒，3 ，5 0 (1S*，2R*)]]_3_(# 基甲基）_5-[7_[(2-苯基環丙基）胺基]-5_[4_(三氟甲基）·苯基硫基]-3H_1，2,3-三峻幷 [4,5-d]喃淀-3-基]-環戊虎-1，2-二醇標題化合物係根據實例4步驟方法用實例37步驟（a) 產物及4_(三氟甲基）苯硫酚製備。

熔點 100-102°C MS (APCI) 559 (M+H+，100%) ___ _^78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) "一~ —---- 530058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（76 ) NMR d H (d6-DMSO) 9.44 (1H，d)，7.83 (2H，d)，7·61 (2H，d)5 7·29_7.08 (5H，m)，4.90 (2H，m)，4·62 (2H, m)，4·32 (1H，m)， 3.75 (1H，m)，3.39-3.27 (2H，m)，3.06 (1H，m)，2.21 (2H，m)5 2.01 (1H，m)，1.72 (1H，m)，1.40 (1H，m)，1.19 (1H，m)。實例4 8 [1S_[1 從，2 以，3/?，5y5(lS*，2R*)]]_3-(羥基甲基）-5-[7-[[2-(4·苯氣基苯基）¾丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三峻幷 [4，5-d]喃淀-3-基]-環戊燒-1，2-二醇 a) [ 1 R_( 1 ，3 卢，5y5 )]_3-[7,氣 _5_(丙基硫基）-3Η-1，2,3，二峻幷[4,5_d]嘧啶-3-基]-5-(羥基甲基）-環戊烷-1,2-二醇將[3aR-(3a α，4 α，6 a，6a α )]-6-[7-氯-5-(丙基硫基）-3H-1，2,3-三唑幷[4,5_d]嘧啶_3_基]-四氫_2,2_二甲基-4H-環戊、 1，3-間二氧雜環戊晞·4_甲醇（〇·5〇克）於乙腈（20毫升）内之溶液用Dowex® 50WX8-200 (Η+-形）離子交換樹脂（〇·49克）於60°C攪摔7小時，然後於室溫攪拌過夜。過濾除去樹脂’將濾過物濃縮。此粗製產物作色層分析純化（Si〇2，醋酸乙酯作洗離劑），製得次標題化合物，爲無色固體 (〇·31 克）。 MS (APCI) 360 (M+H+，100%) 〇 b) [1S_[1 α，2 仪，3 0，5 卢（lS*，2R*)]]-3-(羥基甲基）-5_[7-[[2_ (4-苯氧基本基）環丙基]胺基]_5_(丙基硫基）_3仏1，2,3-三峻幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇根據實例1步驟（a)方法用步驟（a)產物及實例2 8步驟（b ) * 產物並用乙腈作溶劑製備。 _____ -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )( 210χϋίΓ厂' — --

----------^^衣-- (η先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J ，丁 -、j:° 4 530058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（77 ) MS (APCI) 549 (M+H+，100%) 0 NMRdH(d6-DMSO)9.33(lH，d)，7.42-7.34 (2H，m)，7.27-7·17 (2H，m)，7.12 (1H，t)，7.01-6.92 (4H，m)，5.06-4.95 (2H， m)，4.75-4.68 (2H，m)，4.48-4.38 (1H，m)，3.91-3.85 (1H，m)， 3.56-3.40 (2H，m)，3.21-3.13 (1H，m)，3.05-2.83 (2H，m), 2.32-2.19 (1H，m)，2·18_2·03 (2H，m)，1.91-1.79 (1H, m)， 1.61-1.46 (3H，m)，1.36-1.26 (1H，m)5 0.85 (3H，t)。實例4 9 [1&-[1“，2從，3;5(18*，2化*)，5;5]]-3-[7-[[2-(2-氯苯基）環丙基] 胺基]-5-(丙基硫基）-3H_l，2,3_三唑并[4,5-d]嘧啶_3_基]·5_ (羥基甲基）-環戊烷-1，2-二醇 a) (1R-反）-2_(2-氯苯基）環丙烷羧酸根據實例20步驟（a)方法用2-氯-1-乙烯基苯製備。 MS (APCI) 195 (M-H+, 100%) b) (1R_反）-2-(2-氯苯基）環丙胺，[R-(R*，R*)]_2,3-二經基丁烷二酸酯（1:1) 根據實例20步驟（b)方法用步驟（a)產物製備。 MS (APCI) 166 (M+H+, 100%) c) [3aR-[3a 江，4 α，6 從（lR*，2S*)，6a 從]_6_[7·[[2-(2-氯苯基）_ 環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3_三唑幷[4,5_d]喃淀_3_ 基]-四氫-2,2-二甲基_4Η·環戊-1，3_間二氧雜環戊烯甲醇根據實例1步驟（a)方法用步驟（b)產物及i，4_二崎燒作溶劑製備。 MS (APCI) 531 (M+H+，100%)。 •80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格(210X 297^^ ) —- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #裝

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 530058 A7 ____________ B7 五、發明説明（78 ) d) [is-[l α，2 “，3 /? (1S*，2R*)，5 /? ]]·3·[7·[[2·(2·氯苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-二峻幷[4,5-(1]^1 密淀-3-基]_ 5-(羥基甲基）-環戊烷·1，2-二醇根據實例1步驟（a)方法用步驟（c)產物製備。 MS (APCI) 471 (M+H+，100%) NMR dH (d6-DMSO) 9·38 (1H，d)，7·43 (1H，d)，7.30-7.22 (3H，m)，5·03·4·95 (2H，m)，4.75-4.70 (2H，m)，4.45-4.38 (1H， m)，3.91-3.82 (1H，m)，3.52-3.40 (2H，m)，3·00·2.80 (2H，m)， 2·60_2·40 (3H，m)，2·13_2·02 (1H，m)，1·93_1·81 (1H，m)， 1.70-1.35 (4H，m)，0.80 (3H，t)。實例5 0 [1S-[1 α，2 a，3 A，5y5 (lS*，2R*)]]-3-(2·羥基乙氧基甲基）·5·[7· [(2-苯基環丙基）胺基]-5·(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑幷[4,5-d] 嘧啶-3_基]-環戊烷-1，2-二醇 a) [3aR_[3a 從，4 從，6 從（lR*，2S*)，6a α ]·Ν-[(2,4_二甲氧基苯基）甲基]-3-[6-[[2-(1,1-二甲基乙基）二甲基乙基甲碎燒基] 氧基]乙氧基甲基]•四氫-2,2-二甲基_4H-環戊-1，3·間二氧雜環戊烯_4_基]-Ν-(2-苯基環丙基）·5-(丙基硫基）·3Η·1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-7-胺將氫化鈉（35毫克，60%於油内的分散液）及（2-漠乙氧基）-第三丁基二甲基矽烷（0.2毫升）加於實例36步驟（b) 產物（333毫克）於甲苯（3毫升）内的溶液中，此混合物於65 °C攪拌6小時，再於i〇〇°C攪摔16小時。再加氫化鈉（35毫克）及矽烷（0.2毫升），將此混合物攪拌6小時。加氯化銨 _ -81 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS) ϋ枱（2ΐο7ϋ餘)— ’…—— --------«^------1Τ-----^9 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 530058 _____________B7 五、發明説明（79 ) s" 溶液，此混合物用醋酸乙酯萃取。將有機萃取物乾燥，純化（Si〇2，汽油：醚2:1及汽油：醋酸乙酯4:1作洗離劑）製得次標題化合物（7 7毫克）。 NMR d H (CDC13) 7.27-7.12 (6H，m)，6.40-6.28 (2H m) 5.37-5.17 (3H，m)，3·79 (1H，m)，3.78-3.73 (5H，m)，3 6_3 51 (7H，m)，3.1-2.95 (2H，m)，2.6-2.1 (2H，m)，1·68-1·61 (2H m) 1.59-1.57 (6H，m)，1.48-1.41 (1H，m)，1.30-1.21 (5H，m)，〇 94 (3H，t)，0.86 (9H，s)，0.06 (6H，s) 〇 b) [1S-[1 從，2 仪，30，5 卢（lS*，2R*)]]-3-(2-羥基乙氧基甲基）_ 5-[7·[(2_苯基環丙基）胺基]-5_(丙基硫基）-3Η_1，2,3-三峻幷 [4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇根據實例2步驟（b )方法用步驟（a)產物製備。純化 (HPLC，Novapak® C18柱，0.1%醋酸铵水溶液：乙赌，同等洗離35%MeCN30分鐘），製得標題化合物（33毫克）。 MS (APCI) 501 (M+H+，100%) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NMR d H (d6-DMSO) 9.35 (1H，s)，7.38-7.05 (5H，m)，5.〇9_ 4·92 (2H，m)，4.81 (1H，d)，4.63-4.54 (1H，m)，4.47·4.38 (1H m)，3·90-3·84 (1H，m)，3.6-3.3 (8H，m)，3.24-3.16 (1H，m) 3.01-2.79 (2H，m)，2.35-2.08 (3H，m)，1·90·1.78 (1H，m) 1.56-1.44 (2H，m)，1.37-1.27 (1H，m)，0.80 (3H，t)。實例5 1 [1S-[1 π，2A，3 >5，4 π (lR*，2S*)]]-3-羥基-2-甲氧基-4-[7_[d 苯基環丙基）胺基]-5·(丙基硫基）_3H-1，2,3-三唑幷[4,5-d]鳴淀-3-基]-環戊垸甲醇 __________ _ 82 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS f ―) 530058 經漓部中央標率局一貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（80 ) a) [1S-[1 α，2卢，3yS，4α(lS*,2R*)]]-2,3-二羥基4[7[N-(2,4-二甲氧基苯基甲基l·l2-苯基環丙基）胺基l·5-(丙基硫基）-3H-1，2,3_三唑幷[4,5-d]嘧啶_3_基]-環戊烷甲醇將實例36步驟（a)產物（1.39克）於三氟醋酸（1.5毫升）/ 甲醇（1 5毫升）内的溶液攪拌2天。加醋酸乙酯，將混合物濃縮。加碳酸氫鈉溶液，此混合物用醋酸乙酯萃取。將有機萃取物乾燥，濃縮，純化（Si02，汽油：丙酮1:1作洗離劑）製得次標題化合物（1.11克）。 MS (APCI) 607 (M+H+，100%) b) [1S_[1 α，2 從，3 ，5 (lS*，2R*)]]-5-[7-[N_(2,4_二甲氧基苯基甲基）·[(2·苯基環丙基）胺基]]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]·3-[[[(1，1-二甲基乙基）二苯基甲矽烷基]氧基]甲基]_環戊烷-1，2-二醇將步驟（a)產物（1.11克），咪唑（417亳克）及第三—丁基氯聯苯基矽烷（0.75毫升）於無水DMF (4毫升）内之溶液攪掉1 8小時。加水，此混合物用醋酸乙@旨萃取。將有機萃取物乾燥，濃縮，純化（Si〇2，汽油：丙酮3··1作洗離劑），製得次標題化合物（1.16克）。 NMR β H (CDC13) 7.70-7.04 (16Η，m)，6.44-6.30 (2Η，m)， 5.83-5.63 (2H，m)，5.45-5.31 (1H，m)，5·04·4·78 (1H，m)， 4.50-4.40 (1H，m)，4.32-4.27 (1H，m)，3·86·3·52 (8H，m)， 3·13-2·63 (4H，m)，2.53-2.17 (3H，m)，1.79-1.40 (4H，m)5 1.01 (9H，s)，0.97 (3H，t)。 c) [1S-[1 從，2 a，3 ，5 卢（lS*，2R*)]]-5-[7-[N-(2,4·二甲氧基 -83 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) 規格（210X 297公耠）~' " (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 530058 A7 -- -_— _________B7_____________ — 五、發明説明（81 ) — 〜苯基甲基）-[(2-苯基環丙基）胺基]_5_(丙基硫基三峻幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-3-[[[(l，l-二甲基乙基）二苯基甲矽燒基]氧基]甲基]-2-甲氧基—環戊醇將氫化鋼（65.3毫克）加於步驟（b)之二醇（1.23克）及甲基破（0.13毫升）於DMF (4亳升）内之溶液中，將此混合物攪拌4小時。加氯化銨溶液，此混合物用醋酸乙酯萃取。將有機萃取物乾燥，濃縮，純化（Si〇2，汽油··丙醇4:1及汽油：醋酸乙酯2:1作洗離劑）製得次標題化合物（676毫克）’爲 1:2.5 區異構物[ir_[i 以，2 “，3 Θ，5 (lR*，2S*)]]-3- [7-[N_(2,4- 一甲乳基豕基甲基）_(2_苯基環丙基）胺基]]_5_丙基硫基·3Η_1，2,3-三峻幷[4,5-d]嘧啶·3_基]_5·[[[(1，1·二甲基乙基）二苯基甲矽烷基]氧基]甲基卜2-甲氧基環戊醇化合物的混合物。 NMRdH(CDCl3)7.5-7.0(16H，m)，6.43-6.31(2H，m)，5.84-4.60(4H，m)，4.35-4.27 (lH，m)，3.82-3.12(llH，m)，3.15-2.85 (2H，m)，2.64-2.58 (1H，m)，2.53-1.97 (2H，m)，1.77-1.22 (5H，m)，1.01 (9H，s)，0.97 (3H，t)。 d) [1R-[1 π，2 A，3 A，4 從（1R*，2S*)]]_3-羥基 _2_ 甲氧基·4_[' [(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-311-1，2,3-三峻幷[4,54] 嘧啶-3-基]-環戊烷甲醇將步骤（c )所得化合物混合物（676毫克）於三氟醋酸-水 (9:1)(3毫升）内之溶液攪拌20小時。眞空除去溶劑，將殘餘物溶於THF (1亳升）内，用氟化四丁基銨之THF溶液 (2毫升，1 Μ )處理，擾拌4小時。眞空除去溶劑，將殘餘 -84 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格(210X 297^^ ) ^ ” ' (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 ·裝· 、1Τ 經漪部中央標準局員τ,消費合作社印製經滴部中央標準局員工消費合作社印t 530058 Α7 B7 __ _____一五、發明説明（82 ) 物純化（Si〇2，汽油：丙酮2:1，二氯甲烷：甲醇29:1及汽油：醋酸乙酯I:2作洗離劑）製得二部分；-部份 1，161 毫克，[1R_[1 從，2A，3/?，4α(lR*，2S*)]]-3-護基-2-甲氧基-4-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3H-1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷甲醇部份 2，330 毫克，[lR_[la，2/?，3/?，4 從（1R*，2S*)]]_2-羥基-3_甲氧基-4-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]-5-丙基硫基-3H-1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3_基]-環戊烷甲醇；於實例52進一步純化。部分1作進一步純化（HPLC，Novapak® C18柱0.1%醋酸銨水溶液：乙腈，同等洗離45% MeCN 40分鐘），製得標題化合物（58.9毫克）。 MS (APCI) 471 (M+H+，100%) NMRcyH(d6-DMSO)9.33(lH，bs)，7.34-7.13(5H，m)，5.10-4·69 (3H，m)，4.60-4.49 (1H，m)，3.68-2.79 (6H，m)，3.37 (3H， s)，2.32-2.07 (3H，m)，1.92-1.80 (1H，m)，1·60·1·47 (3H，m)， 1.38-1.28 (1H，m)，0·80 (3H，t)。實例5 2 [1R-[1 α，2/?，3y9，4a(lR*，2S*)]]-2·羥基·3·甲氧基-4-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3H-l,2,3_三唑幷[4,5_d]嘧啶-3-基]-環戊烷甲醇將實例51部分2作進一步純化（HPLC，Novapak@ C18柱 0.1%醋酸銨水溶液：乙腈，同等洗離45% MeCN 40分鐘），製得標題化合物（133.5毫克）。 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μϋ( 210χϋ^'*) ~ ; - (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 ·装' .售 530058 A7 B7 " " ''"" ——一^ ' - - - *V - - ---------- , . , .一· I 一五、發明説明（83 ) MS (APCI) 471 (M+H+，100%) NMR d H (d6-DMSO) 9.35 (1H，s)，7.34-7.13 (5H，m)，5.14 (1H，q)，4·79 (1H，s)，4.23-4.05 (2H，m)，3.57-3.25 (5H，m)， 3.25-3.18 (1H，m)，3.04-2.79 (2H，m)，2.37-2.06 (3H，m)， 1.92-1.80 (1H，m)，1.60-1.47 (3H，m)，1.38-1.28 (1H，m)，〇·83 (3H，t) 〇實例5 3 [1S-[1 α，2α，3/5 (E)，5 卢（lS*，2R*)]]-3-(3-羥基-丙 d-烯基）-5-[7-[(2_苯基環丙基）胺基]-5·(丙基硫基三唑幷 [4，5 - d] p密淀-3 _基] ί募戊燒· 1，2 -二醇· &)3_[[3&11_[3 3“，4從（£)，6以（111*，28*)，63“]]_6_[7-[(環丙基）胺基]-5_(丙基硫基）_3Η-1，2,3-三峻幷[4,5-d]喃淀_3-基l·四氫-2,2-二甲基_4H-環戊-1,3 -間二氧雜環戊晞_4_基]丙烯酸，甲基酯經滴部中央標準局員工消費合作社印t (讀先閲讀背面之注意事項#填寫本頁) 將實例1步驟（a)產物（1.6克）於二甲基亞颯（15毫升）内之溶液用吡啶（0.25克）處理，再用三氟醋酸（〇18克）處理。於此混合物中加1，3-二環己基碳化二亞胺（1 99克）。此混合物於擾拌5小時後用甲基（三苯基亞膦基）醋酸酉旨 (1.72克）處理’然後再攪:拌1 8小時。將混合物倒入醋酸乙酯（300毫升）内，用草酸（1.59克）處理。攪拌3〇分鐘後，將混合物過濾’醋酸乙酯溶液用稀碳酸氫鈉水溶液洗，再用稀鹽水洗’然後乾燥’濃縮。純化（Si〇2，醋酸乙g旨：異己烷1:4作洗離劑），製得次標題化合物（1 5克）。 MS (APCI) 551 (M+H+，100%) -86 - 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) Jf]一 -------------------------- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 530058 A7 B7 五、發明説明（84 ) b) 3_[[1R-[1 “（E)，2/?，3 ，4 從（lS*，2R*)]]-2,3-二羥基 _4_[7- [(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三峻幷[4,5-d] 嘧啶-3-基]-環戊基]-2-丙烯酸，甲基酯根據實例2步驟（b)方法用步驟（a)產物製備。 MS (APCI) 511 (M+H+，100%) c) [1S-[1 α，2 以，3 yS (E)，5 卢（lS*，2R*)]]-3-(3，羥基丙 _1_ 烯基）-5·[7·[(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷_1，2_二醇將步驟（b)產物（0.7克）於四氫呋喃（25毫升）内之溶液於 -78°C用DIBAL-H® (1.5M，於甲苯内之溶液，8.2毫升）處理。然後將混合物於〇°C攪捽1小時，用甲醇（1毫升）停止反應，倒入稀氫氧化鈉水溶液（5 0毫升）内。此混合物用醋酸乙酯（200毫升）萃取，將萃取物乾燥，濃縮。純化 (Si02，醋酸乙酯作洗離劑），製得標題化合物（〇.2克）。 MS (APCI) 483 (M+H+，100%) NMRJH(d6-DMSO)9.34(lH，d)，7.3l-7.15(5H，m)，5.80· 5.70 (1H，m)，5.66-5.58 (1H，m)，5.09 (1H，d)，4.98 (1H，q)， 4.88 (1H，d)，4.67 (1H，t)，4.33 (1H，q)，3.93 (2H，t)，3·84 (1H， q)，3.22-3.18 (1H，m)，3.00-2.80 (2H，m)，2,65-2.60 (1H，m)， 2·42·2·38 (1H，m)，2.15-2.10 (1H，m)，2.00-1.85 (1H，m)， 1.55-1.47 (3H，m)，1.35-1.30 (1H，m)，0·85_0·80 (3H，m) 0 實例5 4 [1S-[1 a，2/? ,3 ，5Θ (lS*，2R*)]]-3-(3·羥基丙基苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）_3Η-1，2,3·三唑幷[4,5-d]嘧啶- -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNsT~A4規格(210X 297公始）一-一 ----^--^--»裝-- (謂先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ;0 經濟部中央標率局員Η消費合作社印繁 530058 Η 7 …------------_ _____ 五、發明説明（85 ) 3-基]-環戊烷_1，2_二醇將實例53步驟（〇產物（0.2克）及三異丙基苯磺醯肼（〇3 克）於四氫呋喃（1 0亳升）内之溶液於70°C加熱4小時。然後將混合物純化（Si〇2 ’醋版乙@旨作洗離劑），製得標題化合物（0.13克）。 MS (APCI) 485 (M+H+，100%) NMR dH (d6-DMSO) 9.32 (1H, d), 7.31-7.15 (5H? m)? 5.00- 4·95 (2H，m)，4.71 (1H，d)，4.42-4.36 (2H，m)，3.73 (1H，q)， 3·41 (2H，q)，3.20-3.17 (1H，m)，2.97-2.83 (2H，m)5 2.37-2.33 (1H，m)，2.13-2.11 (1H，m)，1.95-1.85 (1H，m)，1.77-1.31 (9H， m)，0.83 (3H，t) 〇實例5 5 1-[[1S-[1 α，2/?，3y5，4從（18*，211*)]]-2,3-二羥基-4-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3H-l，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷]_2_甲氧基乙酮將三氟化硼醚合物（1.0毫升）加於重氮酮（〇_60克），如實例8所述，於甲醇（5 0毫升）内之溶液中，此溶液於50°C加熱1小時。將反應混合物萃取入醋酸乙酯内，萃取物用水洗，然後乾燥，濃縮，純化（Si02，醋酸乙酯：二氯甲烷 2:3作洗離劑），製得標題化合物（0.16克）。 MS (APCI) 499 (M+H+，100%) NMR d H (d6-DMSO) 9·36 (1H，d)，7.31-7.16 (5H，m)，5.25 (2H，m)，4.99 (1H，m)，4.30 (1H，m)，4·24 (2H，m)，4·13 (1H， m)，3.21 (3H，s)，3·19 (1H，m)，3.】3 (1H, m)，2.96-2.83 (2H， _ - 88 - ____________ 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（2丨〇X29W>^ ) ----；------ ' - (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 530058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 137 一___ 五、發明説明（86 ) m)，2·35 (2H，m)，2.14 (1H，m)，1·51 (3H，m)，1.34 (1H，m)，0·81 (3H，t)。實例5 6 [1S-(1 α，2 π，3 ，5 )]-3-(3-羥基甲基）-5_[7-[[(反）-2-(3,4-亞甲基二氧基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3H-l，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3·基]-環戊烷-1，2-二醇 a) [3aR_[3aa，4 從，6 a，6aa ]-四氫-2,2-二甲基-6-[7_[[(反）-2-(3,4-亞甲基二氧基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）·3Η· I，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-4Η_環戊-1，3_間二氧雜環戊烯-4-甲醇根據實例1步驟（a)方法用（反）-2-(3,4-亞甲基二氧基苯基）環丙胺鹽酸鹽製備。MS (APCI) 541 (M+H+，100%) 0 b) [1S-(1 α ,2 α，3 θ，5 々）]·3-羥基甲基-5·[7-[[(反）_2-(3 4·亞甲基'氧基表基）壤丙基]胺基]-5-(丙基硫基1 2 3二唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇根據實例1步驟（a)方法用步驟（a)產物製備。 MS (APCI) 501 (M+H+，100%) NMR d H (d6-DMSO) 9.28 (1H，d)，6.84-6.80 (2H，m) 6 71 一 6·69 (1H，m)，5·96 (2H，s)，5·01-4·97 (2H，m)，4 73 4 71 (2H m)，4.44-4.40 (1H，m)，3·87 (1H，q)，3·51·3·44 (2H，m)，3 1、 3.07 (1H，m)，3·00·2·90 (2H，m)，2.27-2.23 (iH，m)，2 〇8 2 〇5 (2H，m)，1.86-1。83 (1H，m)，1.59-1.53 (2H，m)，1451 42 (m m)，1.29-1.24 (1H，m)，0.86 (3H，t)。 ’ -89 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS Γα4規格(210X 297^^ *) '〜-一一----- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 •f衣訂 .•嚙 530058 經濟部中央標準局員Jn消費合作社印製 A7 137 五、發明説明（87 ) 實例5 7 [18_[1“，2從，3/?，5/?(18*，2尺*)]]-3-(羥基甲基）_5_[7_[[2(3甲氧基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）·3Η-123 - ^ ’ ，J ·二峻幷 [4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇 a) [3aR-[3a 從，4 π，6 a (lR*，2S*)，6a 從]，四氫 _6_[7-[[2·(3 甲# 基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三峻弁[4 5 d 嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-4H-環戊-1，3-間二氧雜環戊、缔4甲醇根據實例1步驟（a)方法用實例24步驟（e)產物製備。 MS (APCI) 527 (M+H+，100%)。 b) [1S_[1 從，2 從，3 彡，5 卢（lS*，2R*)]]-3·(羥基甲基）_5_[7 [[2_ (3-甲氧基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3H-1，2,3-三峻幷[4,5-d]嘧啶-3-基]·環戊烷-1，2-二醇將步驟（a)產物（0.29克）於80%醋酸水溶液（1 〇亳升）内之溶液中於80°C加熱1小時。將此溶液眞空濃縮，作色層分析純化（Si〇2，甲醇：二氯甲燒，5:95作洗離劑）得粗製產物。進一步純化（HPLC，Novapak® C18柱0.1%醋酸銨水溶液：乙腈，同等洗離45% MeCN 15分鐘），製得標題化合物爲無色固體（0.19克）。 MS (APCI) 487 (M+H+，100%) NMR β H (d6-DMSO) 9.32 (1H，d)，7.19 (1H，t)，6·78_6·72 (3H，m)，5.04-4.95 (2H，m)，4.75-4.69 (2H，m)，4.47-4.38 (1H， m)，3.91-3.84(lH，m)，3.75(3H，s)，3.55-3.41(2H，m)，3.24-3·17 (1H，m)，3.01-2.92 (1H，m)，2.90-2.81 (1H，m)，2.31-2.19 -90- (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁；> ，丁 _ 、=口

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 530058 A7 —___ B7________________________ …一--- 五、發明説明（88 ) (扭，m), 2·14·2·04 (2H，m), 1.90-1.79 (1H，m)，1.59-1.45 (3H， m)，1.37-1.30 (1H，m)，0·83 (3H，t)。實例5 8 ns-[l α，2α，3 卢，5A(lS*，2R*)]]-3-(羥基甲基）-5-[7-[[2-(4_ 無基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η_1，2,3-三唑并[4,5-d] 嘧啶-3-基]-環戊烷-i，2-二醇 a) (1R-反）-2-(4-羥基苯基）環丙胺，氫溴酸鹽將實例2 0步驟（b )之自由態鹼產物（300毫克）於47%氫’/臭酸水溶液（9毫升）内之溶液於l〇〇°C加熱2小時。將此反應混合物濃縮，殘餘物與甲苯（3 X 30毫升）共沸。然後將殘餘物溶於乙醇（3 0毫升）内，緩慢加醚（100毫升）沉澱出產物，得次標題化合物（290毫克）。 NMR d H (D20) 6.98 (2H，m)，6·74 (2H，m)，2·68 (1H，m)， 2.25 (1H，m)，1.25 (1H，m)，1.14 (1H，m)。 b) [3壮11_[33泛，4“，6々（111*，28*)，6&從]-四氫-6-[7-[[2_(4_羥基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3H-l，2,3-三唑并[4,5-d] 嘧啶_3_基]-2,2-二甲基-4H·環戊-1,3·間二氧雜環戊烯-4-甲醇根據實例1步驟（a)方法用步驟（a)產物及四氫呋喃作溶劑製備。 MS (APCI) 513 (M+H+，100%)。 c) [1S-[1 α，2 π，3 Θ，5 /3 (lS*，2R*)]]-3-(羥基甲基 (4-羥基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3·三峻幷 [4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-l，2-二醇根據實例57步驟（b)方法用步驟（b)產物製備。 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4%枱（210Χ 2974Μί ) ~ ---- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) »裝、11 經漓部中央標準局負工消費合作社印製 530058 A7 B7 五、發明説明（89 ) MS (APCI) 474 (M+H+，100%)

NMR d H (d6-DMSO) 9.25 (1H，d)，7.05 (2H，dd)，6.69 (2H dd)，6.62 (4H，m)，5.00 (1H，m)，4.41 (1H，m)，3.87 (1H，m) 3·45 (2H，m)，3.05 (1H，m)，2·95 (2H，m)，2·27 (1H，m)，2 〇6 (2H，m)，1·86 (1H，m)，1.54 (2H，m)，1.39 (1H，m)5 l 2〇 (1H m)，0.87 (3H，t) 〇實例5 9 [lS-[la，2a，3/? ,5/?(18*，211*)]]-3-(3-羥基甲基）-5474[2_(3 甲基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3H-l，2,3-三峻弁 [4,5-d]嘧啶_3_基]-環戊烷-1,2-二醇 a) [3aR-[3a α，4 π，6 從（lR*，2S*)，6a 從]-四氫 _6_[7_[[2_(3_ 甲基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑弁[4 5 d] 嘧啶-3-基]-2,2-二甲基·4Η-環戊-1，3-間二氧雜環戊缔_4_甲醇根據實例1步驟（a)方法用實例25步驟（b)產物製備。 MS (APCI) 511 (M+H+，100%) 〇 b) [1S_[1 α，2 π，3 A，5/? (lS*，2R*)]]-3,（羥基甲基）·5-[7_[[2· (3-甲基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基三唑幷 [4,5-d]嘧啶-3_基]-環戊烷-1，2-二醇根據實例57步驟（b)方法用步驟（a)產物製備。 MS (APCI) 471 (M+H+，100%) 〇

NMR d H (d6-DMSO) 9·31 (1H，d)，7·17 (iH，t)，7 〇7-6 93 (3H? m), 5.06-4.94 (2H? 4.76-4.68 (2H? m)? 4 48-4 38 (1H m)，3·91_3·81 (1H，m)，3·56_3·40 (2H，m)，3·2ι_3 13 (1H，m) 3.03-2.81 (2H，m)，2.29 (3H，s)，2.27-2.18 (ijj，m)，2.16-2.02 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297^;!" -------.--------、玎----- (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 530058 A7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（9〇 ) (2H，m)，1.92-1.78 (1H，m)，1.60-1.43 (3H，m)，1.37-1.26 (1H， m)，0.84 (3H，t) 0 實例6 〇 DS-U α，2α，30，5々（1S*，2R*)]]_3_(3·羥基甲基）-5_[7-[[2·(3-苯氧基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3H-l，2,3-三唑幷 [4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇 a) [3aR-[3a π，4 從，6 從(lR*，2S*)，6a 從]四氫幽2,2脑二甲基-6-[7_[[2-(3-苯氧基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3H_ I，2,3·三唑幷[4,5-d]嘧啶_3·基]-4H-環戊-I，3-間二氧雜環戊烯-4-甲醇根據實例1步驟（a)方法用實例29步驟（c)產物製備。 MS (APCI) 589 (M+H+，100%) 〇b) [1S-[1 α，2π，3 卢，50(18*，211*)]]-3-(3-羥基甲基）_5、[7(3-苯氧基苯基）環丙基]胺基卜5-(丙基硫基2 1 tt2' 幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2·二醇根據實例5 7步驟（b)方法用步驟（a)產物製備。MS (APCI) 497 (M+H+，100%) 〇NMR d H (d6-DMSO) 9·32 (1H，d)，7.41-7.38 (2H …、 …，m)，7 (1H，t)，7.01-6.96 (3H，m)，6·95 (1H，s)，6.80 (1H ’ ），5·〇i、 4·96 (2H，m)，4.73-4.70 (2H，m)，4.45-4.38 (1H，m)，3 5l 3 (2H，m)，3.20-3.18 (1H，m)，3.03-2.81 (2H，m)，2.31-2 22 ^ m)，2.15-2.06 (2H，m)，1.89-1.91 (1H，m)，1·56·1·49 (3Ii(1H， 1.33-1-30 (1H，m)，0.84 (3H，t)。 ^)： (麴先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 « 裝----- 、-δ -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4坭彳Μ 210X297公錄） 530058 A7 五、發明説明（91 ) 實例6 [1R-[1 α，2a，3/? (1R*，2S*)，5A ]]-3-[7-[[2·(4-氟苯基）環丙基] 胺基l·5·(丙基硫基）_3Η-1，2,3_三唑幷[4,5_d]嘧啶_3_基]_5_ (羥基甲基）-環戊烷-1，2-二醇a) [3aR-[3a π，4 從，6々（lR*,2S*),6aa ]-6-[7-[[2-(4_ 氟苯夷）卢丙基]胺基]-5·(丙基硫基）-3Η-1，2,3·三唑幷[4,5_d]喊户基]_四氫_2,2_二甲基-4H-環戊-I，3-間二氧雜環戊缔 4-甲醇根據實例1步驟（a)方法用實例1 9步驟（i)產物製備 ^ MS (APCI) 515 (M+H+，100%)。 b) [1R_[1“，2 從，3/?(lR*，2S*)，5/?]]-3_[7_[[2_(4、tt 乳木基）ί 3- (謂先閱讀北3面之注JL^事項再填寫本頁」經濟部中央標隼局員工消費合作社印製丙基]胺基]-5-(丙基硫基）·3Η-1，2,3_三唑幷[4,5_ 基]-5·(羥基甲基）_環戊烷-1，2-二醇根據實例5 7步驟（b)方法用步驟（a)產物製備。 MS (APCI) 475 (M+H+，100%)。 NMR d H (d6-DMSO) 9.33 (1H，d)，7.29-7.17 (2H 5 m)> 7.17 7·07 (2H，m)，5·05·4·95 (2H，m)，4·76·4·68 (2H，4 (1H，m)，3.92-3.84 (1H，m)，3.55-3.41 (2H，m)，3·ι8 q 4'38 3,05 (lFr m)，3.01-2.81 (2H，m)，2·31·2·19 (1H，m)，2.18-2.04 (2li ， 1.91-1.79 (1H，m)，1.58-1.46 (3H, m)，1.36-1.28 (1H ’ m)， (3H? t) 0 ，m)，〇·83 實例6 2 基苯基）環丙基]胺基]_5_(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唤（3、確喊症-3-基]-環戊燒_1，2_二醇 d] -訂· -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（2丨0X297公餘 530058 A7 五、發明説明（92 ) a) [3aR-[3a α，4 α，6 a (lR*，2S*)，6a α ]-四氫-2,2-二帘甘 ^ T 基 [7-[[2-(3·硝基苯基）環丙基]胺基]-5·(丙基硫基三唑幷[4,5_d]嘧啶-3-基]-4H-環戊·1，3-間二氧雜環戊缔’3_ 甲醇 ~ 根據實例1步驟（a )方法用實例2 7步驟（b )產物製備。 MS (APCI) 542 (M+H+，100%) 〇 b) [1S-[1 從，2 從，3 卢，5 yS (1S*，2R*)]]_3_(羥基甲基）_5_[7-[[2-(3-硝基苯基）ί哀丙基]胺基]-5-(丙基硫基）_3jj-l，2 3-三峻并 [4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇根據實例5 7步驟（b)方法用步驟（a)產物製備。 MS (APCI) 502 (M+H+，100%)。 NMR d H (d6-DMSO) 8.10-8.00 (2H，m)，7.71-7.55 (2H，m)， 5.06-4.92 (2H，m)，4.82-4.64 (2H，br)，4·47_4 37 (ih，m)， 3·91·3·83 (1H，m)，3.55-3.41 (2H，m)，3·28_3 2〇 (1H，m)， 2·97_2·72 (2H，m)，2.37-2.17 (2H，m)，2·16_2·03 (1H，m)， 1.92-1.77 (1H，m)，1.74-1.60 (1H，m)，1.59-1.39 (3H，m)，0.78 (3H，t) 〇實例6 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [1R-[1 從，2 a，3 yS，5 /? (lR*，2S*)]]-3-[7-[[2_(3-胺基苯基）環丙基]胺基]·5·(丙基硫基）-3Η·1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶I基]· 5-(羥基甲基）-環戊烷-1,2-二醇根據實例3 0方法用實例6 2產物製備。 MS (APCI) 472 (M+H+，100%) NMR dH (d6-DMSO) 6.91 (1H，t)，6·42-6·29 (3H，m)，5.07- -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公烚） 530058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ίκΊ Β7 五、發明説明（93 ) 4·86 (1H，m)，4.49-4.38 (1H，m)，3.91-3.85 (1H，m)，3.56-3.40 (2H，m)，3.23-3.15 (1H，m)，3.14-2.84 (2H，m)，2·32·2.18 (1H， 2.17-2.05 (1H，m)，2.05-1.96 (1H，m)，1.91-1.78 (1H，m)， 1.64-1.50 (2H，m)，1.46-1.36 (1H，m)，1·25·1·13 (1H，m)，0·87 (3H，t)。實例6 4 [lS-[la，2丨，3Θ，4“（18*，2尺*)]]-4-[7-[[2-(3,5-二甲氧基苯基） %►丙基]胺基]-5·(丙基硫基）-3Η-1，2,3_三峻幷[4,5_d]喃淀-3_ 基l·環戊烷-1，2,3_三醇 a) 3-(3，5-二甲氧基苯基）-2-丙烯酸於3，5-二甲氣基苯甲醛（12.5克）於吡啶（20毫升）内之溶液中加丙二酸（8.61克）及六氫p比啶（1毫升）。所得溶液於 100°C加熱1 6小時，冷至室溫，倒於冰上，用濃HC1酸化。收取形成的沉澱，萃取入碳酸氫鈉溶液内，用異己燒洗。水相用濃HC1酸化，過遽出白色沉澱物，用水洗，乾燥，製得次標題化合物（11.07克）。 MS (APCI) 207 (M-H+，100%) b) [3aS-[l(E)，3 a α，6從，7ay5]]-l-[3-(3,5_ 二甲氧基苯基）_ι·氧 -2-丙缔基]-T?星-8,8·二甲基-3H_3a，6-亞甲基-2 1-苯幷p塞吐_ 2,2-二氧化物此次標題化合物係根據實例1 9步驟（f )方法用步驟（& )產物製備。 MS (APCI) 406 (M+H+，100%) c) [3aS-[l(lS*，2R*)，3aa，6 a，7a/? ]]·ΐ·[[2-(3,5-二甲氧基苯 -96- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) ^規格（2l〇xI97^>H - (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 530058 A7 _ H7 經滴部中央標隼局員工消費合作社印t 五、發明説明（94 ) 基）環丙基]羰基]-六氫-8,8-二甲基-3H_3a，6-亞甲基-2，1-苯幷嘧唑-2,2-二氧化物此次標題化合物係根據實例1 9步驟（g)方法用步驟（b ) 產物製備。 MS (APCI) 418 (M-H+，100%) d) (1R-反）-2_(3,5-二甲氧基苯基）環丙烷羧酸此次標題化合物係根據實例1 9步驟（h)方法用步驟（c) 產物製備。 MS (APCI) 221 (M-H+，100%) e) (1R-反）-2_(3,5-二甲氧基苯基）環丙胺，[R-(R*，R*)]-2,3· 二羥基丁烷二酸酯（1:1) 此次標題化合物係根據實例2 0步驟（b)方法用步驟（d) 產物製備。 NMR dH (d6-DMSO) 6·32·6·31 (1H，m)，6·26·6·25 (2H，m)， 3·92 (2H，s)，3.71 (6H，s)，2·73·2·66 (2H，m)，2.10-2.03 (1H， m)5 1.23-1.08 (2H，m)。 f) [1S-[1 々，20，3 0，4 a (lS*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5·二甲氧基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3H-l，2,3_三唑并[4,5_d] 口密淀-3_基]_環戊燒-1，2,3_三醇此標題化合物係根據實例2 4步驟（f)方法用步驟（e )產物及實例24步驟（d)產物製備。 MS (APCI) 503 (M+H+? 100%) NMRdH(d6_DMSO) 6.35-6.30 (3H，m)，5.10(lH，bs)，5.00_ 4.91 (3H，m)，4.67-4.63 (1H，m)，3.93 (1H，s)，3.78-3.77 (1H， _ -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 210X291 ----— (翱先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _· 裝

、1T 4 530058 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 Η 7 五、發明説明（95 ) m)，3.73(6H，s)，3.22-3.17(lH，m)，3.01-2.84(2H，m)，2.62-2.61 (1H，m)，2·08-2·05 (1H，m)，1.91-1.87 (1H，m)，1.53-1.46 (2H，m)，1.35-1.32 (1H，m)，0.85-0.80 (3H，s)。實例6 5 [18-[1“，2從，3卢，5々（18*，211*)]]-3-[(2-羥基_2,2-二甲基）乙氧基]-5-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）·3Η-1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶_3_基]-1，2-環戊烷二醇 a) 2_[[[3aR-[3aa，4 從(1R*，2S*)，6 從，6aa ]_6_[7-[N_[(2,4_二甲氧基苯基）甲基]-2-(苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）·3Η-1，2,3_三唑幷[4,5-d]嘧啶·3_基]_四氫-2,2_二甲基-4Η-環戊-1，3_間二氧雜環戊烯-4·基]氧基]-1，1·二甲基乙醇於實例23步驟（b)產物（1.15克）於四氫呋喃（25亳升）内的溶液中於〇°C加溴化甲基镁（0.45毫升，3 Μ的於THF内的溶液）。將反應物攪拌1小時，然後以10%氯化銨溶液停止反應，將反應混合物於醋酸乙酯及水間分開。將有機相分離，乾燥，濃縮。純化（Si02，醋酸乙酯：己烷1:3作洗離劑），製得次標題化合物（0.80克）。 MS (APCI) 705 (M+H+，100%) b) [1S-[1 從，2 沒，3/5,5/5(18*，211*)]]-3_[(2-羥基-2,2-二甲基）乙氧基]-5-[7·[(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）_3H-1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶_3_基]-1,2-環戊燒二醇此標題化合物係根據實例2步驟（b )方法用步驟（a)產物製備。 MS (APCI) 705 (M+H+，100%) -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公筇） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝· 、1Τ 經漓部中央標率局員工消費合作社印紫 530058 A7 __ B7 五、發明説明（96 ) NMR d H (d6-DMSO) 9.35 (1H，t，J=4.5Hz)，7.31-7.27 (2H m)，7.21-7.15 (3H，m)，5.13 (1H，d，J=6.3Hz)，5.05 (1H，d， J=3.9Hz)，4·98 (1H，q，J=9.0Hz)，4·63-4·56 (1H，m)，3·94 (iH s)，3.74 (1H，s)，3·27 (1H，d，J=8.7Hz)，3.21 (1H，d，J=9.〇HZ)， 3.21 (1H，m)，2.97-2.81 (2H，m)，2·63 (1H，m)，2·13 (1H，m)， 2.04 (1H，m)，1·52 (2H，m)，1.48 (1H，m)，1.34 (1H，m)，m (3H，s)，1.09 (3H，s)，0.81 (3H，t，J=7.5Hz)。實例6 6 [1S_[1 a，2 從，3 卢，5 A (lS*，2R*)]]-3-(羥基甲基）-5-[7_[〇[4_ (1-甲基乙基氡基）苯基]環丙基]胺基]-5·(丙基硫基）_3H_ 1，2,3_三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2·二醇 a) 1_乙婦基-4-(1-甲基乙氧基）苯根據實例29步驟（a)方法用4-(1-甲基乙氧基）_苯甲酸製備。 MS (EI) 162 (M+，100%) b) (1R·反）_2_[4-(l-甲基乙氧基）苯基]環丙燒羧酸根據實例2 0步驟（a )方法用步驟（a )產物製備。 MS (APCI) 219 (M_H+，100%) c) (1R-反）-2·[4-(1-甲基乙氧基）苯基]環丙胺根據實例1 9步驟（i )方法用步驟（b)產物製備。 NMR d H (d6-DMSO) 7·00 (2H，d)，6.76 (2H，d), 4.51 (1H， sept)，2.30-2.25 (1H，m)，1·67_1·61 (1H，m)，1.21 (6H，d)， 0.85-0.75 (2H，m)。 d) [3aR-[3a a，4 從，6 以（lR*，2S*)，6a a ]-四氫 _6-[7_[[2-[4_(l_ ____-99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λϋ( 210X29U if) ------------- mi —^n ftl^i νϋϋ 1.^1 ϋϋ— —ϋ 1^^^ m 1.^^1 HI ϋι>— ϋϋ ϋ—·——·、 mi —ι_ϋ I tm am— (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 530058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __________五、發明説明（97 ) 甲基乙氧基）苯基]環丙基]胺基]·5_(丙基硫基）-3Η·1，2,3-三峻幷[4,5-d]嘧啶-3-基]·2,2·二甲基-4Η-環戊_1，3_間二氧雜環戊烯-4-甲醇根據實例1步驟（a )方法用步驟（c )產物製備。MS (APCI) 219 (M+H+，100%) 〇e) [1S-[1 α，2 a，3 yS，5 (lS*，2R*)]]-3-(羥基甲基）-5-[7·[[2· [4_(1-甲基乙基氧基）苯基]環丙基]胺基]_5_(丙基硫基）_311-1，2,3·二峻幷[4,5_d]喊淀·3_基]•環戊燒_1，2_二醇根據實例57步驟（b)方法用步驟（d)產物製備。 NMR dH (d6-DMSO) 9·28 (1H，d)，7·11 (2H，d)，6·83 (2H，m)， 5.01-4.97(2H，m)，4.74-4.70 (2H，m)，4.55(lH，sept)，4.46-4·39 (1H，m)，3.89-3.85 (1H，m)，3.51-3.45 (2H，m)，3.14-3.07 (1H，m), 3.03-2.82 (2H，m)，2.30-2.20 (1H，m)，2.09-2.06 (2H， m)，1.89-1.79 (1H，m)，1.59-1.49 (1H，m)，1.47-1.41 (1H，m)， 1.24 (7H，m)，0.99 (3H，t) 〇實例6 7 [1S-[1 α，2 a，3 ，5 卢（lS*，2R*)]]-3-(羥基丙氧基）·5-[7_[(2-苯基環丙基）胺基]_5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三峻幷[4,5-d]喃淀_ 3 -基]-1，2 -ί哀戊燒二醇 a) [3aS-[3a α，4 a (1R*，2S*)，6 仪，6a α]]-Ν·[2,4-(二甲氧基苯基）甲基]-3-[2,2-二甲基_6_[[[3·(四氫_211_吡喃_2_基）氧基] 丙基]氧基-4Η-環戊q，3_間二氧雜環戊晞^^基]-沁(2-苯基環丙基）-5-(丙基硫基）三唑幷[4,5_d]嘧啶冬胺此次標題化合物係根據實例3 i步驟（d)方法用實例23步 ____-100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4坭格（210X 297^^ ') 一一一^一 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁裝-

、1T up 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 530058 Α7 五、發明説明（98 ) 驟（a)產物及2-(3-溴丙氧基）-2H_四氫吡喃製備。 MS (APCI) 775 (M+H+，100%) b) [1S-[1 α，2 從，3 卢，5 0 (lS*，2R*)]]-3-(羥基丙氧基）_5_[7_ [(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）_3H-1，2,3_三唑幷[4,5_d] 嘧啶-3-基]·1，2-環戊烷二醇此標題化合物係根據實例2步驟（b )方法用步驟（a )產物製備。 MS (APCI) 501 (M+H+，100%) NMR d H (d6-DMSO) 9·34 (1H，d，J=4.0Hz)，7.32-7.25 (2H， m)，7.22-7.15 (3H，m)，5.11 (1H，d，J=3.3 Hz)，5.04 (1H，d， J=3.8 Hz)，4·97 (1H，q，J=9.1 Hz)，4.62-4.52 (1H，m)，4·40 (lH，t，5.2Hz)，3.95-3.92 (lH，m)，3.75-3.66 (lH，m)，3.59· 3.41 (4H，m)，3.25-3.14 (1H，m), 3.13-2.78 (2H，m)，2.70-2.55 (1H，m)，2.30-1.95 (2H，m)，1.73-1.61 (2H，m)，1.57-1.28 (4H， m)，0·82 (3H，t，J=7.5 Hz)。實例6 8 [1S-[1 a，2/?，3 卢，4 仪（lS*，2R*)]]_4-[7-[[2-(3,4-二氟苯基）環丙基]胺基]_5_(丙基硫基）_3H-1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶·3· 基]·環戊烷_1，2,3·三醇 a) [3aS_[l(E)，3a 從，6 沈]]_1-[3-(3,4_二氟苯基）-1-氧-2_ 丙烯基]•六氫-8,8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯幷嘧唑-2,2-二氧化物此次標題化合物係根據實例1 9步驟（f)方法用3-(3,4·二氟苯基）-2-丙缔酸製備。 ____ -10卜本紙張尺度適用中國國家( CNST^H( 210 X 2ϋΪΓ) _ " (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 _ -訂 530058 A7 B7 99 五、發明説明（ MS (APCI) 382 (M+H+? 100%) b) [3aS-[l(lS*,2R*)，3aa，6 從，7ay9 ]]-l-[[2-(3,4-二氟苯基）環丙基]羰基]-六氫-8,8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯弁嘧唑 -2,2-二氧化物此次標題化合物係根據實例1 9步騍（g)方法用步驟（a) 產物製備。 MS (APCI) 396 (M+H+，100%) c) (1R-反）-2-(3,4·二氟苯基）環丙烷羧酸此次標題化合物係根據實例19步驟（h)方法用步驟（b) 產物製備。 NMR dH (CDC13) 7·68 (1H，dd，J=10.0, J=8.5 Hz)，7.46-7.31 (2H，m)，3.12-3.03 (1H，m)，2·37 (1H，dt，J=8.5，J=4.4 Hz)， 2·17 (1H，dt，J=9.2，J=4.8 Hz)，1.86 (1H，ddd，J=8.5，J=6.9, J=5.2 Hz)。 d) (1R-反）·2·(3,4·二氟苯基）環丙胺，[R-(R*，R*)]-2,3-二羥基丁烷二酸酯（1:1 ) 此次標題化合物係根據實例2 0步驟（b )方法用步驟（c ) 產物製備。 MS (APCI) 170 (M+H+，100%) e) [1S-[1 α，2 A卢，4 a (lS*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4·二氟苯基） %丙基]胺基]-5_(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三峻并[4,5-d]喊淀_3_ 基]·環戊燒_1，2,3-三醇此標題化合物係根據實例2 4步驟（f)方法用步驟（d )產物及實例24步驟（d)產物製備。 _-102'— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規掊（210X297公勢） " 丨衣訂 (¾先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標率局員工消費合作社印製 530058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 Η 7 五、發明説明（100 ) MS (APCI) 479 (M+H+，100%) NMR dH (d6-DMSO) 9·36 (1H，d，J=4.2 Ηζ)，7·40-7·22 (2H， m)，7·10-7·00 (1H，m)，5.13-4.90 (4H，m)，4.68-4.60 (1H，m)， 3·97·3·90 (1H，m)，3.82-3.76 (1H，m)，3.20-2.80 (3H，m)， 2.62-2.50 (1H，m)，2.32-2.04 (1H，m)，1.96-1.83 (1H，m)， 1.75-1.36 (4H，m)，0.82 (3H，t，J=7.5 Hz)。實例6 9 [1R-[1 α，2 a，3 卢（1S*，2R*)，5 卢]]-3-[7-[[2-(3,4-二氟苯基）環丙基]胺基]_5_(丙基硫基）·3Η-1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶·3_ 基]_5-(羥基甲基）環戊烷-1，2_二醇 a) [3aR-[3a 仪，4 從，6 a (lR*，2S*)，6a α ]_6-[7-[[2_(3,4_二氟苯基）環丙基]胺基]·5·(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3·基]-四氫_2,2·二甲基·4Η_環戊-I，3·間二氧雜環戊烯_4· 甲醇根據實例1步驟（a)方法用實例68步驟（d)產物製備。 MS (APCI) 533 (M+H+，100%) 〇 b) [1R-[1 從，2 以，3 卢（1S*，2R*)，5 卢]]_3_[7_[[2_(3,4_二氣苯基）環丙基]胺基]_5_(丙基硫基）_3H_1，2,3·三吐弁[4 广基]-5·(羥基甲基）環戊烷·1，2-二醇疋_3_ 根據實例5 7步驟（b )方法用步驟（a)產物製備。 NMR d H (d6-DMSO) 9.36 (1H，d)，7.39-7.27 加 m)5 7 1〇 7·05 (1H，m)，5.05-4.95 (2H，m)，4.74-4.71 、 (1H，m)，3.90-3·86 (1H，m)，3·53·3·41 (2H，m)，3 18 9 m)，3.00-2.81 (2H，m)，2.31-2.21 (1H，m)，2·16< 〇 3/2 (1H， .b (2H，m)， -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规枱（210χ2ϋ41

530058 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝五、發明説明（101 ) 1·90-1·79 (1H，m)，1.58-1.46 (3H，m)，1.41-1.34 (1H，m)，0.83 (3H，t) 〇實例7 0 [1S-[1 泛，2 卢，3 卢，4 從（lS*，2R*)]]-4_[7-[[2-(3,5_二氟苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η·1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]·環戊烷-1，2,3-三醇 a) [3aS_[l(E)，3aa，6 從，]]-1-[[3-(3,5，二氟苯基）-1-氧-2_ 丙婦基]_穴氮-8,8-二甲基_311_3&，6-亞甲基-2，1-苯幷11塞峻_ 2,2-二氧化物此次標題化合物係根據實例19步驟（f)方法用3-(3,5-二氟苯基）-2-丙烯酸製備。 MS (APCI) 382 (M+H+，100%) b) [3aS-[l(lS*，2R*)，3aa，6a，7a/? ]]-1-[[2-(3,5·二氟苯基）環丙基]羰基]-六氫-8,8-二甲基-3H_3a，6·亞甲基-2，1_苯幷嘍唑 -2,2_二氧化物此次標題化合物係根據實例1 9步驟（g )方法用步驟（a ) 產物製備。 MS (APCI) 396 (M+H+，100%) c) (1R-反）-2-(3,5-二氟苯基）環丙垸瘦酸此次標題化合物係根據實例1 9步驟（h )方法用步驟（b ) 產物製備。 MS (APCI) 197 (M-H\ 100%) d) [1R-(反）]-2·(3,5·二氟苯基）環丙胺，[r_(r*，r*)]_2,3-二羥基丁烷二酸酯（1:1 ) -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4%ΤΓ( 210Χ 297"^^1 ' ~ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂售 530058 經漓部中央標率局貝工消費合作社印製 A7 B7 __ 五、發明説明（1〇2 ) 此次標題化合物係根據實例2 0步驟（b )方法用步驟（c ) 產物製備。 NMRdH(d6-DMSO) 7.00-6.84 (3H，m)，3.98(2H，s)，2.75· 2.69 (1H，m)，2.16-2.10 (1H，m)，1·28·1·15 (2H，m)。 e) [1S-[1 π，2/?，3/?，4 從（lS*，2R*)]]-4-[7-[[2_(3,5·二氟苯基）環丙基]胺基]·5·(丙基硫基）-3H_l，2,3-三唑幷[4,5_d]嘧啶-3-基]-環戊燒·1，2,3-三醇此標題化合物係根據實例24步驟（f)方法用步驟（d)產物及實例24步驟（d)產物製備。 MS (APCI) 479 (M+H+，100%) NMR dH (d6-DMSO) 9·38 (1H，d，J=4.2 Ηζ)，7·01·6·95 (3H， m)，5.11-4.91 (4H，m)，4.68-4.64 (1H，m)，3·94·3·91 (1H，m)， 3.77(lH，bs)，3.20-2.80 (3H，m)，2.65-2.55 (lH，m)，2.20-2.10 (1H，m)，1.95-1.85 (1H，m)，1.63-1.43 (4H，m)，0·81 (3H， t，J=7.5 Hz)。實例7 1 [1S-[1 α，2卢，3 卢，4a(lS*，2R*)]]-4-[7-[[2-[[l，l，·聯苯基]-3-基] 環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）_3H-i，2,3_三唑幷[4,5_d]嘧啶-3-基]-環戊烷·1，2,3·三醇 a) [3aS_[l(E)，3aa，6 a，7a0 ]]-1·[[3_[[1，Γ·聯苯基]-3·基]小氧-2-丙烯基]-六氯_8,8_二甲基·3ΙΙ·3α，6_亞甲基•苯幷嘧唑-2,2-二氧化物此次標題化合物係根據實例1 9步驟（f)方法用3_(3,5_二氟苯基）-2-丙晞酸製備。 -105- 本紙張尺度顧餘1----------------- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝. 、\-口養 530058 經滴部中央標準局員Η消費合作社印製 A7 ___ 五、發明説明（1〇3 ) MS (APCI) 422 (M+H+，100%) b) [3aS_[l(lS*，2R*),3a a，6 從，7a0 ]]·1·[[2·[1，Γ·聯苯基]·3_ 基]環丙基]羰基]-六氫-8,8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯幷嘧唑-2,2-二氧化物此次標題化合物係根據實例1 9步驟（g)方法用步驟（a) 產物製備。 MS (APCI) 436 (M+H+，100%) c) (1R-反）-2_[[1，Γ_聯苯基]·3·基]環丙烷羧酸此次標題化合物係根據實例1 9步驟（h)方法用步驟（b) 產物製備。 MS (APCI) 237 (M-H+，100%) d) (1R-反）·2-[[1，1，·聯苯基]-3-基]環丙胺，[R_(R*，R*)]-2,3- 二羥基丁烷二酸酯（1:1 ) 此次標題化合物係根據實例2 0步驟（b )方法用步驟（C ) 產物製備。 MS (APCI) 210 (M-H+? 100%) e) [1S-[1 從，2 0，3 ，4 從（lS*，2R*)]]-4-[7-[[2-[[l，r·聯苯基]_ 3·基]環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3H-l，2,3-三峻幷[4,5-d] 口密淀-3 -基]-壤戊抗_1，2,3_三醇此標題化合物係根據實例24步驟（f)方法用步驟（d)產物及實例24步驟（d)產物製備。 MS (APCI) 519 (M+H+，100%) NMR β H (d6-DMSO) 9.37 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.70-7· 18 (9H， m)，5.12-4.91 (4H，m)，4·67·4·64 (1H，m)，3.94-3.93 (1H，m)，-106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X29?公焓） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝· 、\\5 丨脅 530058 A7 _ — — II I ^1.1— ..1..11^1...-11.1-^11111 ' "" 1 ' . ^r». — I « — · I * I I·晒** ^ 五、發明説明（104 ) 3.78(lH，bs)，3.28-2.80 (3H，m)，2.62-2.50 (lH，m)，2.25-215 (1H，m)，1.95-1.85 (1H，m)，1.59-1.41 (4H，m)，0.75 (3H， t，J==7.5 Hz)。實例7 2 [1R-[1 α，2α，3 卢（lR*，2S*)，5y5 ]]_3-[7-[[2-[1，1’-聯苯基]-3-基] 環丙基]胺基]-5_(丙基硫基）_3H-1，2,3-三唑幷[4,5-d]嘧啶·3-基]_5-(羥基甲基）環戊烷-l，2-二醇 a) [3aR-[3a 從，4 π，6 π (lR*，2S*)，6a 從]-6·[7·[[2·[1，Γ-聯苯基]·3-基]環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）_3Η·1，2,3-三唑并[4,5· d]嘧啶-3-基]-四氫·2,2-二甲基-4Η-環戊·1，3-間二氧雜環戊烯-4-甲醇根據實例1步驟（a)方法用實例71步驟（d)產物製備。 MS (APCI) 573 (M+H+，100%” b) [1R-[1 從，2 從，3 卢（1R*，2S*)，5 ]]_3-[7·[[2-[1，ΐ，_聯苯基]· 3_基]環丙基]胺基]_5_(丙基硫基）_3Η]，2,3_三峻弁[4 $ ^ 淀-3-基]-5-(¾基甲基）環戊燒- ΐ，2-二醇 ]由根據實例5 7步驟（b)方法用步驟（a)產物製備。 MS (APCI) 533 (M+H+，100%) 經满部 f 央標準 X. 消費合作社印製 NMR JH (d6-DMSO) 9.35 (1H，d)，7·68 (2H，dd、

A Q (4H，m)，7.41-7.33 (2H，m)，7.19 (1H，d)，6.80 · 44 4·95 (2H，m)，4.74-4.71 (2H，m)，4.46-4.39 Λ 5 〇5' 、以，Π1) 3 (1H，m)，3·51_3·45 (2H，m)，3·27·3·20 (1H ’ 3·87 m)，2.30-2.17 (2H，m)，2.12-2.04 (1H，m)，1·9(Κι 79 7 (2H， 1.60-1.53 (1H，m)，1.50-1.41 (3H，m)，0.77 (3H t) 9 (1Ή，m)， ___ -107_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Γϋ( 210^97石η：'] —^^ 530058 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（105 ) 實例7 3 N-乙基-[[[1S-[1 α，2 卢，3 卢，4 a (lS*，2R*)]]-2,3-二羥基-4-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）_311-1，2,3-三唑幷[4,54] 嘧啶-3-基]環戊基]氧基]-乙醯胺 a) [1S-[1 a，4a(lS*，2R*)]]-2-[[4-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）_3Η_1，2,3·三唑幷[4,5-d]嘧啶_3_基]-2-環戊烯基]氧基]醋酸此次標題化合物係根據實例2步驟（b )方法用實例1 3步驟（a)產物製備。 MS (APCI) 467 (M+H+，100%) b) N-乙基-[[[lS-n a，4a(lS*，2R*)]]-4-[7-[(2_苯基環丙基）胺基]_5-(丙基硫基）_3Η_1，2,3·三唑幷[4,5-d]嘧啶-3_基]-2_環戊烯基]氧基]-乙醯胺此次標題化合係根據實例1 6方法用步驟（a)產物及40% 乙基胺水溶液製備。 MS (APCI) 494 (M+H+，100%)。 (〇]^-乙基_[[[18-[1從，2 0，3>9,4從（18*，211*)]]-2,3-二羥基-4- [7_[(2_苯基環丙基）胺基]_5-(丙基硫基）-311-1，2,3-三峻幷 [4,5-d]嘧啶-3-基]環戊基]氧基]•乙醯胺此標題化合物係根據實例1 2步驟（f)方法用步驟（b )產物製備。 MS (APCI) 528 (M+H+，100%)。 NMRdH(d6-DMSO)9.36(lH，m)，7.75-7.68 (lH，m)，7.31-7·26 (2H，m)，7.21-7.15 (3H，m)，5·23·5·18 (2H，m)，5.00-4.92 -108 - --, I— _··Ι·--| - . — ..___I— •-一 »»： »«" « '*^ * ** . - | —_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規拮（21〇Χ297^§ ) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _·裝. 訂經濟部中央標準局員Μ消費合作社印製 530058 五、發明説明（1〇6 ) (1H，m)，4.60-4.53 (1H，m)，4.05-4.01 (1H，m)，3.93-3.78 (3H， m)，3·24-3·08 (3H，m)，2.98-2.90 (1H，m)，2.87-2.79 (1H，m)， 2.69-2.61 (1H，m)，2.30-2.06 (2H，m)，1.72-1.29 (4H，m)，1.04 (3H，t，J=7.1 Hz)，0.80 (3H，t，J=7.2 Hz)。實例7 4 [1S-[1 ，3y5，4a(is*，2R*)]]-4_[7-[[2-(3-甲氧基 _4-甲基苯基）環丙基]胺基]_5_(丙基硫基>3H-1，2,3-三唑幷[4,5-d] 口密淀-3-基]-環戊垸_ι，2,3_三醇 a) 3-(3_甲氧基-4-甲基苯基）-2-丙烯酸此次標題化合物係根據實例6 4步驟（a)方法用（3-甲氧基 -4-甲基）苯甲醛製備。 MS (APCI) 191 (M-H+，1〇〇〇/0) b) [3&8-[1(£)，3&“，6“，7&卢]]-六氫-1-[3-(3-甲氧基_4_甲基苯基）-1·氧_2_丙烯基]_8,8_二甲基_3H-3a，6_亞甲基_2，1-苯幷噻唑-2,2-二氧化物此次標題化合物係根據實例1 9步驟（f)方法用步驟（a )產物製備。 MS (APCI) 390 (M+H+? !00〇/〇) 0[3&8-[1(18*，211*)，3冱“，6“，7&卢]]-六氫-1-[[2-(3-甲氧基· 4-甲基苯基）環丙基]羰基]_8,8_二甲基·3η-3&，6-亞甲基·2，1-苯幷嘧唑-2,2-二氧化物此次標題化合物係根據實例i 9步驟（g)方法用步驟（b) 產物製備。 MS (APCI) 404 (M+H+，100%) -109 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 2丨0X297々^一.— (謂先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ d 530058 kl B7 一一一—_ 五、發明説明（107 ) d) (1R-反）-2-(3-甲氧基-4-甲基苯基）環丙烷羧酸此次標題化合物係根據實例1 9步驟（h)方法用步驟（Ο 產物製備。 NMR dH (CDC13) 7.04 (1H，d，J=7.3 Hz)，6.60 (1H，s)，6.59 (1H，d，J=7.3 Hz)，3.82 (3H，s)，2.63-2.55 (1H，m)，2·18 (3H， s)，1.89 (1H，ddd，J=9.2, J=5.2, J=4.2 Hz)，1.64 (1H，dt，J=9.4, J=4.6 Hz)，1.40 (1H，ddd，J=11.3，J=6.7，J=4.6 Hz)。 e) [1R_(反）]-2-(3-甲氧基-4·甲基苯基）環丙胺，[R_ (R*，R*)]_2,3-二羥基丁烷二酸酯（1:1 ) 此次標題化合物係根據實例2 0步驟（b )方法用步驟（d) 產物製備。 MS (APCI) 178 (M+H+，100%) f) [1S-[1 π，2 卢，3/?，4a(lS*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3_ 甲氧基-4-甲基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η_1，2,3-三唑幷[4,5-d] 嘧啶-3-基]·環戊烷·1，2,3-三醇此標題化合物係根據實例2 4步驟（f)方法用步驟（e )產物及實例24步驟（d)產物製備。 MS (APCI) 487 (M+H+，100%) 經滴部中央標準局一貝工消費合作社印製 NMR (d6-DMSO) 9·31 (1H，d，J=4.2 Ηζ)，7·03 (1H，d， J=7.7 Hz)，6·77 (1H，m)，6·64 (1H，dd，J=7.7, J=1.2 Hz)，5·12_ 4.89 (4H，m)，4.70-4.62 (1H，m)，3·97-3·89 (1H，m)，3.80 (3h， s)，3·81_3·76 (1H，m)，3.22_2·80 (3H，m)，2.64_2·53 (1H，m) 2·10 (3H，s)，2.27-2.06 (1H，m)，1.96-1.87 (1H，m)，1.73-1.27 (4H，m)，0.82 (3H，t，J=7.5 Hz)。 -110- ----- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（2l〇X297^^ 530058 Α7 五、發明説明（108 ) 實例7 5 [1S-[1 α，2 仪，3 0 (1S*，2R*)，5 ]]_3·[7-[[2-(4·Ν，Ν·二甲基胺基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑幷[4,5-d] 嘧啶-3-基]-5-(羥基甲基）-環戊烷_1，2-二醇 a) [3aS-[l(E)，3a 從，6 從，7a A ]]-1_[3-(4-Ν，Ν_ 二甲基胺基苯基）_1_氧-2_丙烯基]六氫·8,8_二甲基-3H_3a，6-亞甲基_2，1_ 苯幷異噹唑-2,2-二氧化物此次標題化合物係根據實例1 9步驟（f)方法用（E)-3_(4_ N，N-二甲基胺基苯基）·2-丙酿氟（以Κ· Venkataraman et al. Tetrahedron Lett. 1979，32，3037 方法製備）製備。 MS (APCI) 389 (M+H+，100%) 13)[3&8-[1(18*，211*)，3&從，6從，7&卢]]-1_[[2-(4-：^，：^_二甲基胺基苯基）環丙基]羰基]-六氫-8,8-二甲基_3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯幷異嘧唑-2,2-二氧化物根據實例19步驟（g)方法用步驟（a)產物製備。 MS (APCI) 403 (M+H+，100%) c) (1R-反）-2-(4-N，N-二甲基胺基苯基）-環丙烷羧酸根據實例19步驟（h)方法用步驟（b)產物製備。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 MS (APCI) 206 (M+H+，100%) d) (1R-反）_2·(4-Ν，Ν_二甲基胺基苯基)環丙胺， 2,3-二羥基丁烷二酸酯（1:1 ) 根據實例2 0步驟（b )方法用步驟（c )產物製備。 NMR JH (d6-DMS0) 6·95 (2H，d)，6·64 (2H，d)，3·91 (2H，s)， 2·84 (6H，s)，2.61-2.56 (1H，m)，2·12-2.05 (1H，m)，1·21·1·14 _ -111- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4«^(210χ2ϋϋ --—- 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 530058 kl _____________ __________ 五、發明説明（1〇9) (1Η，m)，1·06_0·98 (1Η，m)。 e) [3aR-[3a α，4 α，6 a (lR*，2S*)，6a α ]-6-[7-[[2-(4·Ν，Ν·二甲基胺基苯基）環丙基]羰基μ5_(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑幷 [4,5_d]嘧啶-3-基]-四氫-2,2-二甲基·4Η·環戊-1，3-間二氧雜環戊烯-4-甲醇根據實例1步驟（a)方法用步驟（d)產物製備。 MS (APCI) 540 (M+H+，100%) f) [1S-[1 α，2 泛，3 卢（1S*，2R*)，5 卢]]-3·[7_[[2-(4-Ν,Ν·二甲基胺基私基）餐丙基]胺基]-5-(丙基硫基）·3Η· 1,2,3-三峻幷 [4,5-d]p密淀_3_基]_5-(魏基甲基）-環戊嫁·ΐ，2_二醇根據實例1步驟（b )方法用步驟（e)產物製備。 MS (APCI) 500 (M+H+，100%) NMR dH (d6_DMSO) 9.25 (1H，d)，7.04 (2H，d) 6 67 (2H d) 5.01-4.96 (2H，m)，4.73-4.70 (2H，m)，4·46<41 (m，m)，3 88 (1H，q)，3.51-3.44 (2H，m)，3.10_2·90 (3H，m)，2 85 (6H，s)， 2.27-2.23 (1H，m)，2.08-2.01 (2H，m)，1·87_182 (m m)， 1·60-】·53 (2H，m)，1·40·1·37 (1H，m)，1.21十18 (1H，m)，〇 86 (3H，t)。實例7 6 [1R-[1 α，2 α，3 /? (1R*，2S*)，5 A ]]-3-[7-[[2-(l 氟 _4•甲氧基苯基）環丙基]胺基]-5·(丙基硫基）-3H-l，2,3_三峻幷[45-d]喃啶_3_基]_5_(羥基甲基）-環戊烷-1,2-二醇 a) [3aS-[l(E)，3a“，6 a，7a卢]]_1·[3·(3-氟 + 甲氧基苯基）+ 氧-2-丙晞基]-六氫-8,8-二甲基-3 Η-3 a，6-亞甲基_2 苯幷？塞 -112-— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公餘） ' I - m mu I I I- ! _ - — 1= -- 1 -I I 、一^J- - - — , - (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 530058 A7 B7 經滴部中央標準局員Η消費合作社印製五、發明説明（11〇 ) 峻-2,2-二氧化物根據實例19步驟（f)方法用（E)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基）-2- 丙烯酸製備。 MS (APCI) 394 (M+H+，100%) b) [3aS-[l(lS*，2R*)，3a α，6 a，7a0 ]]-ΐ-[[2-(3·氟-4-甲氧基苯基）環丙基]羧基]-六氫-8,8-二甲基_311-3&，6-亞甲基-2，1-苯幷異嘧唑_2,2·二氧化物根據實例1 9步驟（g)方法用步驟產物製備。 MS (APCI) 408 (M+H+，100%) c) (1R-反）_2_(3·氟·4·_甲氧基苯基）_環丙燒叛酸根據實例1 9步驟（h )方法用步驟（b )產物製備。

NMR dH (CDC13) 6.91-6.81 (3H，m)，3.87 (3H，s)，2.58-2.51 (1H，m)，1.86-1.80 (1H，m)，1·66·1·60 (1H，m)，1.37-1.25 (1H m) o d) [1R_(反）]-2_(3-氟_4-甲氧基苯基）環丙胺， 2,3-二羥基丁烷二酸酯（1:1 ) 根據實例2 〇步驟（b )方法用步驟（c )產物製備。 NMR β H (d6-DMSO) 7.08-6.91 (3H，m)，3·93 (2H s) 3 79 (3H，s)，2.67-2.62 (1H，m)，2.14-2.08 (1H，m)，1.234 17 (1H m)，1· 11_1·05 (1H，m) 0 ’ e) [3aR-[3aa，4 從，6 從（111*，28*)，6及從]-6-[7_[[2_(3_氟_4_甲氧基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3H_l，2,3-三唾幷[4 5 嘧啶·3_基]•四氫_2,2_二甲基-4H-環戊-I，3-間二氧雜環戌^希 4-甲醇 113- Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規掊（210X 297公勢 ^ 衣訂 - - (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530058 A7

五、發明説明（111 ) 根據實例1步驟（a)方法用步驟（d)產物製備。 MS (APCI) 545 (M+H+，100%) f) [1R_[1 從，2“，3 0(1尺*，28*)，5卢]]-3-[7-[[2-(3-氟-4_甲氧基苯基）壤丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η_1，2,3-三峻幷[4 嘧啶-3·基]-5-(經基甲基）-環戊貌-1，2-二醇根據實例1步驟（b)方法用步驟（e)產物製備。 MS (APCI) 505 (M+H+，100%) NMR ΘΗ (d6-DMSO) 9.30 (1H，d)，7.11-6.98 (3H μ、 5 m)^ 5.04.4.97 (2Η，m)，4.73-4.70 (2Η，m)，4.46-4.39 (1Η，q。 ^，乂 89-3·86 (1H，m)，3.81 (3H，s)，3.51-3.45 (2H，m)，3.11-3.09 (1H

3.00-2.85 (2H，m)，2.27-2.20 (1H，m)，2·09-2·〇6 (2II m)， 0.84 (讀先閱讀北Θ面之注意事項再填寫本頁j 經漓部中央標準局員工消費合作社印掣

1.90-1.83 (1H，m)，1.57-1.47 (3H，m)，1.33-1.27 (1H 叫 (3H，t)。 ’ 實例7 7 [18_[1“，2從，3卢，5/?(111*，28*)]]-3-(羥基甲基）-5-『7_|^/ L LL2-(4-甲氧基-3-甲基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）2 3 _ 峻并[4，5 - d]喊-3 ·基]-ί幕戊娱^ -1，2 -—醇 a) [3aS_[l(E)，3a 仪，6 從，7ay3]]，l-[3_(4_ 甲氧基 _3-甲基卜氧-2-丙烯基]-六氫-8,8-二甲基-3H-3a，6-亞甲某，，^ 丞ν，1·笨幷異噹唑-2,2-二氧化物根據實例19步驟（f)方法用（Ε)-3-(4-甲氧基〇_甲基笨基^ 2-丙烯酸製備。 ' MS (APCI) 390 (Μ+Η+，100%) b) [3以-[1(18*，211*)，3已“，6“，7&;3]]-1-[[2-(4-甲氧基 ^ ~甲基 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規桔（21〇X 297公餘）

餐經濟部中央標準局員工消費合作社印製产30058 Α7 B7 五、發明説明（112) 苯基）環丙基]羰基]-六氫-8,8-二甲基_3H_3a，6-亞甲基-2,1-苯幷異噻唑-2,2-二氧化物根據實例19步驟（g)方法用步驟（a)產物製備。 MS (APCI) 404 (M+H+, 100%) c) (1R-反）_2· (4-甲氧基-3-甲基苯基）-環丙燒幾酸根據實例1 9步驟（h)方法用步驟（b)產物製備。 NMR dH (CDC13) 6.94-6.89 (2H，m)，6.74 (1H，d)，3·81 (3H， s)，2.57-2.51 (1H，m)，2·19 (3H，s)，1.85-1.79 (1H，m)，1·63-1·57 (1H，m)，1.38-1.32 (1H，m)。 d) (1R-反）-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基）環丙胺，[R-(R*，R*)]_ 2,3-二羥基丁烷二酸酯（i:i ) 根據實例2 0步驟（b )方法用步驟（c )產物製備。 NMR (d6_DMSO) 6.93-6.90 (2H，m)，6·83_6·80 (1H，m)， 3·92 (2Η，s)，3·74 (3Η，s)，2.64-2,59 (1Η，m)，2.13-2.07 (4Η， m)，1.22-1.16 (1H，m)，1.08-1.01 (1H，m)。 e) [3aR-[3a α，4 α，6 a (lR*，2S*)，6a α ]-6-[7·[(2·[4-甲氧基-3- 甲基苯基]環丙基]胺基μ5_(丙基硫基卜π]，？，％三唑幷 [4,5_d]嘧淀_3·基]•四氫_2,2_二甲基-4H-環戊_1，3-間二氧雜環戊烯-4-甲醇根據實例1步驟（a )方法用步驟（d )產物製備。 MS (APCI) 541 (M+H+? 100%) f) [ls-n α，2 a，3 卢，5 (lR*，2S*)]]-3-(羥基甲基）·5·[7-[[2· (4_甲氧基甲基苯基）環丙基]胺基]_5-(丙基硫基）_3Η_ 1，2,3·三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]·環戊烷-1，2·二醇 ____ -115- 本紙張尺度適财關家鱗（CNS -----^~- ----；--；-I·裝 II (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 530058 經滴部中央標準局員工消費合作社印t A7 B7 五、發明説明（113 ) 根據實例1步驟（b )方法用步驟（e )產物製備。 MS (APCI) 501 (M+H+, 100%) NMR d H (d6_DMSO) 9.27 (1H，d)，7.04-6.98 (2H，m)，6·83 (1H，d)，5.01-4.97 (2H，m)，4.73-4.71 (2H，m)，4.46-4.42 (1H， m)，3·88 (1H，q)，3·75 (3H，s)，3·51·3·45 (2H，m)，3.09-3.06 (1H，m)，3.02-2.99 (1H，m)，2.91-2.88 (1H，m)，2.27-2.24 (1H， m)，2.14(3H，s)，2.13-2.03(2H，m)，1.90-1.81(lH，m)，1.59· 1.53 (2H，m)，1.43-1.41 (1H，m)，1.25-1.22 (1H，m)，0.85 (3H， t)。實例7 8 [1R-[1 α，2 α，3 A (1R*，2S*)，5 ]]-3-[7-[[2-(3,4-二氯苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3H-l，2,3_三唑幷[4,5-d]嘧啶-3-基]-3-(羥基甲基）-環戊烷-1,2-二醇 [3aS-[l(E)，3a α，6 a，7a0 ]]·1-[3-(3,4 -二氣秦基）-1 乳-2· 丙烯基]-六氫-8,8-二甲基-3H-3a,6-亞甲基-2,1-苯幷異噻唑-2,2_二氧化物根據實例1 9步驟（f)方法用（Ε)·3_(3,4·二氯苯基）-2_丙烯酸製備。

熔點 198_200°C MS (APCI) 414 (M+H+, 100%) b) [3aS-[l(lS*，2R*)，3aa，6a，7aA ]]-1_[[2·(3,4_二氯苯基）環丙基]幾^基]-χ氮-8，8-—甲基-3H_3a，6 -亞甲基-2，1 -本并異遠唑-2,2-二氧化物根據實例19步驟（g)方法用步驟（a)產物製備。 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規桔（210X297公餘） ------—«^------1T-----^9 , * (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530058 A7 B7 五、發明説明（114 )

熔點 162-163°C MS (APCI) 429 (M+H+? 100%) c) (1R-反）-2-(3，4-二氯苯基）_環丙燒羧酸根據實例19步驟（h)方法用步驟（b)產物製備。 NMR JH (CDC13) 7.40-7.30 (2H，m)，7·20 (1H，d)，6.96-6.93 (1H，dd)，2.57-2.51 (1H，m)，1.92-1.85 (1H，m)，1.71-1·65 (1H， m)，1.41-1.34 (1H，m)。句（111_反）-2-(3,4-二氯苯基）環丙胺，[11-(11*，11*)>2,3-二羥基丁烷二酸酯（1:1 ) 根據實例2 0步驟（b )方法用步驟（c )產物製備。 NMR d H (d6-DMSO) 7.53-7.51 (1H，d)，7.41-7.40 (1H，d)， 714_7.11 (1H，dd)，3·77 (2H，s)，2·73-2·68 (1H，m)，2·16_2·1〇 (1H，m)，1·27-1·14 (2H，m)。 e) [3aR_[3a 沈，4 仪，6 仪（lR*，2S*)，6a 從]-6_[7·[[2_(3,4_二氯苯基）¾丙基]胺基]四氮-2_二甲基·5·(丙基硫基）2 3-二唑幷[4,5_d]嘧啶-3-基]-4H-環戊_1，3-間二氧雜環戊缔_4 ^ 根據實例1步驟（a)方法用步驟（d)產物製備。醇 MS (APCI) 565 (M+H+，100%) 經漓部中央標準局員工消費合作社印繁切)，叫， •35 NMR β H (CDC13) 7.40-7.33 (2H，m)，7.20-7.(^ (1IJ 5.21-5.15 (2H，m)，4.73-4.70 (1H，m)，3.80-3.75 (2h 3.20-3.00 (3H，m)，2.61-2.34 (4H，m)，2.21-2.09 (1H 2·03_1·93 (1H，m)，1.75-1.61 (1H，m)，1.58 (3H，s)，！乜 (2H，m)，1·28 (3H，s)，1·05_0·82 (4H，m)。〈笨基） f) [1R_[1 a，2 從，30 (1R*，2S*)，5 卢]]·3_[7-[[2-(3,4-二氣 117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4坭枱（210Χ 297公餘） 530058 A7 Η 7 115 五、發明説明（環丙基]胺基]_5·(丙基硫基）_3H-1，2,3·三唑幷 — 基]-3-(羥基甲基）環戊烷-1，2-二醇 ’ i ' 根據實例1步驟（b)方法用步驟（e)產物製備。 MS (APCI) 526 (M+H+，100%) NMR θ H (d6-DMSO) 9·38-9·36 (1H，d)，7.55-7.52 (2H m) 7.22-7.19 (1H，dd)，5.01-4.70 (2H，m)，4.72-4.70 (2H，m) 4·42_4·40 (1H，m)，3.90-3.85 (1H，m)，3.50-3.40 (2H，m) 3.20-3.16 (1H，m)，3.02-2.70 (2H，m)，2.71-2.43 (1H，m)， 2·14-2·09 (1H，m)，2.18-2.03 (1H，m)，1·90]·81 (1H，m) 1.90-1.41 (4H，m)，0.80 (3H，t)。 ’ 實例7 9 18-[1心2“，3/?，5/?(1以，28*)]-3-[(2-胺基）乙氧基]-5-[7_(2_ 苯基環丙基）胺基]-5-丙基硫基-3H-1，2,3-三唑幷[4,5-d]癌咬 -3-基]·環戊烷-1，2_二醇於實例23產物（0.50克）於四氫吱喃（20亳升）内之溶液中加二硼烷（1 0毫升，1 Μ的於THF内的溶液）。將反應物回流1小時’冷卻，加甲醇（5毫升）。蒸發溶劑，殘餘物溶於甲醇（25亳升）/濃鹽酸（〇.5〇毫升）内，然後於回流加熱1 小時。蒸發溶劑，將殘餘物純化（HPLC，Nova-pak® C18 柱，0.1%三氟醋酸水溶液：甲醇50:50)製得標題化合物 (198毫克）。 MS (APCI) 486 (M+H+，100%) NMR tfH (d6-DMSO) 9.37 (1H，d，J=4.2Hz)，7.83 (3H，s)， 7.29 (2H，m)，7.16 (3H，m)，4.96 (lH，q，J=8.7Hz)，4.57-4.53 -118- 本紙張尺度適用中國國家椋準（CNS ) Λ4«^( 210X 297^ ir ----—----_抑衣------il-----曹 ^ 她 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 經滴部中央標準局員工消費合作社印製經漓部中央標隼局員工消費合作社印裝 530058 A7 _____ Η 7 ------ _ _____- 五、發明説明（116 )

(1H，m)，4·00 (1H，m)，3·66 (2H，m)，3.21 (1H，m)，3.03 (2H m)，3.01-3.92 (2H，m)，2·82 (1H，m)，2.10 (m，m)，2.05 (1H m)，1.55-1.44 (3H，m)，1.32 1H，q，J=7.8Hz)，〇 8〇 (3H，t 卜 7.5Hz)。 ’ 藥理學數據鑑定本發明化合物於洗過的人血小板P27_受體激動劑/拮抗劑活性的準備係如下完成。將人靜脈血（100毫升）平均分置於3支試管内，每試管都含3·2%檸檬酸三鈉（4毫升）作爲抗血凝劑。將各試管以 240G離心15分鐘取得富含血小板的血漿（pRp)，於其中再加300毫微克/毫升前列腺環素以使血小板在洗的過程中維持安定。再以125G離心10分鐘，繼之以640G離心15分鐘製得無紅血球的PRP。棄去上清液，將血小板小丸懸浮於改良的無鈣Tyrode溶液（10毫升）（CFT)内，其成分爲：

NaCl 137 mM，NaHC03 11.9 mM , NaH2P04 0.4 mM，KC1 2·7 mM ’ MgCl2 1· 1 mM，葡萄糖 5.6 mM，所含氣體爲 95% 02/5% C02，保持於37°C。再加300微克/毫升PGI：^，再將集中的懸浮液以640G離心1 5分鐘。棄去上清液，將小丸再懸浮於1 0毫升CFT内，並加CFT使血小板終數2xl〇5/ 毫升。將此終懸浮液於3°C儲存6 0毫升注射筒内，排除其内的氣體。爲恢復正常功能的PGI2-抑制，血小板在最終懸浮後2小時内使用凝血研究。在所有研究中，將3毫升整份的血小板懸浮液加於含 CaCl2溶液（6〇微升50 mM的溶液，終濃度1 mM)的試管 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇X2^># ) ---------#¾衣------、訂----- 一 - (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 530058 A7 一___ — ---- ______________________ 私-........... .. 五、發明説明（117 ) 内。加入纖維蛋白原（Sigma，f 4883 )及8-磺苯基茶鹼（8-SPT ’用以阻斷化合的Ρι-激動活性）使終濃度分別爲〇 2毫克/毫升（60微升1〇毫克/毫升的可凝集的蛋白質於生理鹽水内的溶液）及3〇〇 mM ( 1 0微升15 mM的6%葡萄糖内的溶液）°加適量的血小板或緩衝液的9 6凹培養m的每一凹内’使每凹内的容積爲150微升。每一損血人的血小板都測定三次。以下法評估激動劑/拮抗劑效力。用讀皿儀於660毫微米取得的吸附變化測定9 6凹皿的凝集反應。所用讀孤儀爲Bio_Tec Ceres 900C或Dynatech MRX。於660毫微米讀每一凹的吸附建立基線圖。將丨〇微升生理鹽水或試驗化合物的適當的溶液加於每一凹内，使終濃度爲〇，0·01，〇·1，1，10或100 mM。然後將皿置於軌搖動器上設定於1 〇位及660毫微米讀數搖軌5分鐘。此點的凝集代表試驗化合物的激動活性。然後於每一凹内加生理鹽水或ADP (30 mM ; 450 mM 10微升）再將皿搖動5分鐘，再於660毫微米讀吸附。經满部中央標準局員工消費合作社印裝以抑制對照ADP反應10%的拮抗劑效力求得ICsq。本發明化合物PIC50値大於5.0。 -120- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2l0X297^g ) 公申請曰期案號 87111177 類别 (以上各攔由本局塡註） A4 C4 中文說明書修正頁(9〇年5月）翁|專利説明書53〇〇58 β 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製一、發明名稱新型石w 中文三吐并[4, 5-d]嘧啶化合物，其用途及製備方法英文 "TRIAZOLO [4, 5-d] PYRIMIDINE COMPOUNOS AND THEIR USE AND PROCESS FOR PREPARATION，’ 姓名 1.赛門古力 f安東尼因格爾 3·布萊恩史賓塞键 4·保羅威利斯國籍均英國 - 發明人一、創作住、居所均英國萊斯市勞夫寶滅負克威路艾斯壯查恩伍得姓名 (名稱）英商艾斯壯製藥有限公司國籍英國三、申請人住、居所 (事務所i 英國赫佛斯市金石路家公園代表人姓名尼克拉斯·彼得·菲高特木紙張尺度適用肀國國家標ί -1 - % Ad -10 1 η V TQ7、、隹 \ " --- 、一叮裝線 ) \ V vr 丄

Claims

530058 第〇871Π177號專利申請案 g 一中文申請專利範圍替換本（92年1月）思 >^?¥專利範圍 ~ 本Λ 修正 1· 一種式（I)化合物

補充以是C!·6烷基，Cw烯基，環戊基或未經取代或經選自 Cm烷基或烷基之一個取代基取代之苯基； R2*C〖·8烷基或未經取代或經一個苯基取代之環丙基，該苯基未經取代或經一或二個選自CN6烷基，Ci_6烷氧基，鹵素，硝基，胺基，羥基，苯基，苯氧基，3，4-亞甲基二氧基或-N-iCw烷基）2之取代基所取代； R及R4獨立為Η或經基； R是羥基，羥基-CN6烷基，羥基-Cw烷氧基-ci·6燒基，羥基-C2_6烯基，cN6烷氧基羰基，Cw烷基羰基’ 羥基-Cw烷基羰基，Cw烷氧基-Cw烷基羰基，Cl·6悦基羰氧基，胺(：“烷基羰氧基，Ci.6烷氧基，羥-Cii坑氧基或胺Cw烷氧基；或其醫藥上可接受的鹽。 2· —種具如下立體化學構造的式（Ia)化合物：本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 530058 A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 Μ 二 N

其中： R1是Cw健基，C2_6婦基，環戊基或未經取代或經選自 CN6烷基或鹵CN6烷基之一個取代基取代之苯基； R2是Cw烷基或未經取代或經一個苯基取代之環丙基，該苯基未經取代或經一或二個選自Cl6烷基，CN6烷氧基‘，鹵素，硝基，胺基，羥基，苯基，苯氧基，3，4 -亞甲基二氧基或-N-(CN6烷基）2之取代基所取代； R3及R4獨立為Η或羥基； R是羥基，羥基-CN6烷基，羥基-CN6烷氧基-Cw烷基，羥基-C2-6烯基，Cl-6烷氧基羰基，Cl_6烷基羰基，輕基-Cw燒基羰基，Cw烷氧基-Cl_6烷基羰基，Cl 6烷基羰氧基，胺Cw烷基羰氧基，CN6烷氧基，羥-氧基或胺CU6烷氧基。 3·根據申請專利範圍第i或2項之化合物，其中Ri是燒基或三氟曱基取代的苯基。 4·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中y是丁基或環丙基，其未經取代或經苯基取代，而苯基本身是未經取代或經一或二個鹵素，Cw烷基，苯氧基或苯其 -2 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公董) —------ 530058 8 8 8 8 A B c D 、申請專利範圍取代。 5·根據申請專利範圍第i或2項之化合物，其中R3及R4都是輕基。 6·根據申請專利範圍第i或2項之化合物，其中R是〇 H， ch2oh ’ CH2CH2OH 或 0CH2CH20H。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其為： [1S-[1 α，2 α，3 冷，5 冷（lS*，2R*)]]-3-(羥基甲基）-5-[7-[(2· 苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）_3H-1，2,3-三唑并[4,5-d] 嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2-二醇， [1S-(1 α，2α，3 冷，5/3)]-5-[7-[(環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-3-(羥基甲基）-環戊燒-1，2-二醇， [1S-(1 α，2 α，3 /5，5 冷）]-5-[7-( 丁基胺基）-5-(丙基硫基）-3H-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-3-(羥基甲基）-環戊烷-1，2-二醇， [13-(1^，2^，3占，5点）]-5-[7-(丁基胺基）-5-[[4-(三氟甲基）苯基]硫基]-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-3-(羥基甲基）-環戊烷-1，2-二醇， 2-[[[lR-(l α ,2 /3，3 冷，4 α )]-4-[7-( 丁基胺基）_5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,3-二羥基-環戊基]甲氧基]醋酸， 1-[[1S-[1 α，2 /5，3 /3，4 a (lS*，2R*)]]-2-羥基-4-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唆并[4,5-d]。密啶-3-基]-2,3-二羥基-環戊基]•乙酮， ^紙張尺度i用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱) ~ 8 8 8 8 A BCD 530058 六、申請專利範圍 1- [[1S-(1 α，2/5,3 冷，4(^)]-4-[7-(丁基胺基）-5-(丙基硫基）_ 3仏1，2,3-三唑并[4,5-引嘧啶-3-基]-2,3-二羥基-環戊基]- 2- 羥基-乙酮， 1-[[1S-[1 α，2 泠，3 /3，4 a (lS*，2R*)]]-2,3-二羥基-4-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三峻并[4,5-d] 。密淀-3-基]-環戊基]-乙酮， 1- [[1S-[1 a，2/S，3 /S，4a]-4-[7-(丁基胺基）-5-(丙基硫基）_ 3H-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,3-二羥基-環戊基]· 乙酮， [13-[1〇,2〇,3/3,5冷（13*，2尺*)]]-3-(1-羥基-1-甲基乙基）-5-[7-[(2·苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三峻并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇， [1S-[1 α，2 α，3 /5，5 冷（lS*，2R*)]]-3-(2-羥基乙基）-5-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并 [4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2-二醇， [1S-[1 α，2 冷，3 /5,4a(lS*，2R*)]]-4-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2,3-三醇， 2- [[[lS-[l α，3 冷，4 a (lS*，2R*)]]-3-羥基-5-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3 -基]-環戊基]氧基]醋酸， 2- [[[lS-[l α，2 冷，4 a (lS*，2R*)]]-2-羥基-5-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶_ 3- 基]-環戊基]氧基]醋酸， -4- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 8 8 8 8 A B c D 530058 六、申請專利範圍 2-[[[lS-(l α，2 冷，3·点，4 α )]-4-[7-( 丁基胺基）-5·(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]_2,3-二羥基_環戊基]氧基]醋酸’ 2- [[[lS-(l α，2 /5，3 召，4 α )]-4-[7-( 丁基胺基丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]喊啶-3-基]-2,3-二羥基環戊基]氧基]乙醯胺， [1S-[1 a，2/5,3/3,4a(lS*，2R*)]]-4-[[5-(甲基硫基）-7-[(2-苯基環丙基）胺基]-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2,3-三醇， [1S-[1 α，2 /5，3 泠，4 a (lS*,2R*)]]-4-[[5-[(甲基乙基）硫基]-7-[(2-苯基環丙基）胺基]-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2,3-三醇， [lS-[la，2/3,3)S，4a (1 S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4 -氟苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶- 3- 基]-環戊烷-1，2,3-三醇， [1S-[1 a，2冷，3 冷，4a(lS*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4 -甲氧基苯基) 環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2,3-三醇， [1S-[1 a，2 召，3 /3，4 a (lS*，2R*)]]-4-[7-[[>(4 -甲基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2,3-三醇， [1S-[1 a，2 冷，3 /3，4 a (lS*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4 -氯苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2,3-三醇， -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 530058 AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2- [[[lS-[l α，2/S，3/3,4α(lS*，2R*)]]-2,3-二羥基-心[ι[(2_ 苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3H-l，2,3-三唉并[45d] 喊淀-3-基]-¾戊基]氧基]-乙酿胺， [1S-[1 a，2/3,3/3,4a(lS*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3 -甲氧基苯基） %丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3·三峻并[4 5-d]^密啶-3-基]-環戊烷-1，2,3-三醇， [1S-[1 α，2 冷，3 冷，4a(lS*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3 -甲基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3 -三峻并[4 5-dj喊症-3 -基]-琢戊fe-l，2,3-三醇， [1S-[1 a，2 /3，3 /S，4 a (lS*，2R*)]]-4-[7-[[2-( 3 -氯苯基）環丙基]胺基]-5·(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三嗤并[4,5-d]n密淀 3- 基]-環戊烷-1，2,3-三醇， [1S-[1 α，2 /3，3 冷，4 a (lS*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3 -硝基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5_d] _ 啶-3-基]-環戊烷-1，2,3-三醇， [1S-[1 α，2/?，3 冷，4a(lS*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-苯氧基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]。密啶-3-基]-環戊烷-1，2,3-三醇， [1S-[1 a，2/5,3/S，4a(lS*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-苯氧基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2,3-三醇， [lS-[la，2b，3b，4a(lS*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3 -胺基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2,3-三醇， -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 530058 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 [lS-(la，2a，3b，5b)>3-[7-( 丁基胺基）-5-(丙基硫基）-3H-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(3-羥基丙氧基）-環戊烷-1，2-二醇， [13-[1&，2&，31)，51)(13*，211*)]]-3-(2-羥基乙氧基）-5-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d] 。密咬-3-基]-環戊燒-1，2 -二醇，

[18-[1&，23,313,513(13*，211*)]]-3-(羥基甲基）-5-[7-[[2-(4-甲氧基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2-二醇， [lR-[la，2a，3b(lS*，2R*)，5b]]-5-[7-[[2-(4 -氯苯基）環丙基] 胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-3-(羥基甲基）-環戊烷-1，2-二醇， [1R-[1 α，2 a，3 /5 (1S*，2R*)，5 冷]]-4-[7-[[2-( 3 -氯苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-3-(羥基甲基）-環戊烷-1，2-二醇，

[1S-[1 α，2 α，3 冷，5 /5 (lS*，2R*)]]-3-(甲氧基甲基）-5-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并 [4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2-二醇， [1S-[1 α，2α，3 冷，5/5(18*，211*)]]-3-(羥基甲基）-5-[5-(甲基硫基）-7-[(2-苯基環丙基）胺基]-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d] 嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2-二醇， [1S-[1 α，2 α，3 冷，5 /3 (lS*，2R*)]]-3-(羥基甲基）-5-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]-5-[(1-甲基乙基）硫基]-3H-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇，本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 5 00 3 5 六 A B c D 圍範利專請中 ns-[l α，2α，3/5,5/S(lS*，2R*)]]-3-(羥基甲基）-5-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙-2-埽基硫基）-3H-l，2,3-三唑并 [4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-12-二醇， ns-[i 基苯基硫基）-7-[(2-苯基環丙基）胺基]-3H-1，2,3-三唑并 [4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇， [13-[1«，2«，3冷，5/3(13*，211*)]]-3-(羥基甲基）-5-[7-[[2-(4-甲基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2-二醇， [13-[10，2〇,3冷，（11*)，5/3(13*，2尺*)]]-3-(1-羥基乙基）-5-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并 [4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇， [13-[1〇:，2〇,3泠，（3*)，5/5(13*，211*)]]-3-(1-羥基乙基）-5-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并 [4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2-二醇， [111-[1«，2^，3/3(111*，23*)，5冷]]-3-[5-(乙基乙基）-[7-[[2-苯基環丙基]胺基]-3H-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥基甲基）-環戊烷-1，2-二醇， [111-[1〇,2〇,3^(111*，23*)，5/3]]-3-[7-[|>[(1，1’-聯苯基）- 4-基]環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d] 嘧啶-3-基]-5-(羥基甲基）-環戊烷-1，2-二醇， [111-(1“，2“，3/3,5冷）]-3-[7-(丁基胺基）-5-(環戊基硫基）-3H-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥基甲基）-環戊烷-1，2-二醇， -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 530058 AB c D 六、申請專利範圍、 [1S-[1 ^，2 3,3/?，5/3(13*，2尺*)]]-3-(羥基甲基）-[7-[(2、笨基環丙基]胺基]-5-[4-(三氟甲基）-苯基硫基]-3H-1，2,3_ = 一、唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2-二醇， [1S-[1 α，2α，3 冷，5/3(13*，211*)]]-3-(羥基甲基）-5-[7、[[2、 (4-苯氧苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-311-1，2,3、三唤并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2-二醇， [1R-[1 α，2 α，3 /3 (1S*，2R*)，5 /5 ]>3-[7-[[2-(2-氯笨基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3·三唑并[4,5-d]喃唉__ 3-基]-5-(羥基甲基）-環戊烷-1，2-二醇， [13-[1〇:，2〇:，3/3,5/3(13*，211*)]]-3-(2-羥基乙氧基曱基）-5-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-311-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2-二醇， [1R-[1 α，2 石，3 冷，4 a (lR*，2S*)]]-3-羥基-2-甲氧基-4-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并 [4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷甲醇， [1R-[1 α，2 石，3 冷，4 a (lR*，2S*)]]-2-羥基-3-甲氧基 _4-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并 [4,5-d]喊淀-3-基]-環戊燒甲醇，、 [1S-[1 α，2 α，3 石（E)，5 石（lS*，2R*)]]-3-(3-羥基-丙-1-烯基）-5-[7-[(2 -本基5哀丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3· 二吐并[4,5-d]。密咬-3-基]-壤戊坑-1，2-二醉’ [1S-[1 α，2 a，3 /5，5 /3 (lS*，2R*)]]-3-(3-羥基丙基）-5-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并 [4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2-二醇， -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 8 8 S 8 A B c D 530058 六、申請專利範圍 1-[[1S-[1 α，2 /9,3 冷，4α(lS*，2R*)]]-253-二羥基-4-[7-[(2- 冬基¾丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3H-l，2,3-三峻并[45-d] 嘧啶-3-基]-環戊基]-2-甲氧基乙酮， [1S-(1 α,2α，3 冷，5冷）]-3-(羥基甲基）-5-[7-[[(反）-2-(3,4_ 亞甲基一氧基丰基）¾丙基]胺基]-5-(丙基硫基）_3Η· 1，2,3-三峻并[4,5-(1]癌淀-3-基]-環戊燒-1，2-二醇， [1S-[1 α，2 α，3 卢，5 /5 (lS*，2R*)]]-3-(# 基甲基）_5-[7-[[2- (3 -甲氧基本基）¾丙基]胺基]-5-(丙基硫基）- 3H-1，2,3 -三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2-二醇， [13-[1“，2〇,3冷，5/3(13*，211*)]]-3-(羥基甲基）-5-[7-[[2-(4-羥基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2-二醇， [13-[1“，2〇:，3/5,5/3(13*，211*)]]-3-(羥基甲基）-5-[7-[[2-(3-甲基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三嗤并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2-二醇， [1S-[1 α，2 α，3 冷，5 冷（lS*，2R*)]]-3-(羥基甲基）-5-[7-[[2- (3-苯氧基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2-二醇， [1R-[1 α，2 a，3 /3 (1S*，2R*)，5 幻]-3·[7-[[2-(4-氟苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三峻并[4,5-d] 口密淀-3-基]-5-(羥基甲基）-環戊烷-1，2-二醇， [1S-[1 α，2 α，3 冷，5 冷（lS*，2R*)]]-3-(羥基甲基）-5-[7-[[2-(3-硝基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2-二醇， -10- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 530058 A8 B8 C8 rr^r---^_——— κ、申請專利範圍 [1R-[1 α，2 a，3 冷，5 石（lS*，2R*)]]-3-[7-[[2-(3-胺基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3H-l，2,3-三唑并[4,5-d]嘧唉-3-基]-5-(羥基甲基）·環戊烷-i，2-二醇， [1S-[1 α，2 ;3，3 石，4 a (lS*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-二甲氧基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-：[，2,3-三醇， [1S-[1 〇:，2〇:，3/9,5/5(13*，211*)]]-3-[(2-羥基-2,2-二甲基）乙氧基）-5-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3H-1，2,3-三唑并[4,5-(1]嘧啶-3-基]-1，2-環戊烷二醇， [18-[1〇:，2〇:，3/3,5/3(13*,211*)]]-3-(羥基甲基）-5-[7-[[2- [4-(1-甲基乙基氧基）苯基]環丙基]胺基]-5·(丙基硫基）_ 3H-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2-二醇， [1S-[1 α，2 α，3 冷，5 冷（lS*，2R*)]]-3-(羥基丙氧基）-5-[7-[(2 -苯基球丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3 -三峻并 [4,5-d]嘧啶-3-基]-1，2-環戊烷二醇， [1 S-[l α，2 冷，3 0，4 α (1 S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-二氟苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]。密淀-3-基]-環戊燒-1，2,3-三醇， [1R-[1 α，2α，3 石（1S*，2R*)，5 泠]]-3-[7-[[2-(3，心二氟苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]喃啶-3-基]-5-(羥基甲基）-環戊烷-1,2-二醇， [1S-[1 α，2 冷，3 0，4“（13*，211*)]]-4-[7-[[2-(3,5-二氟苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]。密啶-3-基]-環戊烷-1，2,3-三醇， -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A B c D 530058 六、申請專利範圍 [1S-[1 a，2 冷，3 /3，4 a (lS*，2R*)]]-4-[7-[[2-[[l，l，-聯苯基]-3-基]環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2,3-三醇， [1R-[1 α，2 a，3 /3 (1S*，2R*)，5 /5 ]]-3-[7-[[2-[[1，Γ—聯苯基]-3-基]環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并 [4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥基甲基）-戊烷-1，2-二醇， Ν-乙基-[[[1S-[1 a，2 /3，3 /3，4 a (lS*，2R*)]]-2,3-二羥基-4-[7-[(2-苯基環丙基）胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊基]氧基]-乙醯胺， [1S-[1 α，2 冷，3 /3，4 a (lS*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-甲氧基-4-甲基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并 [4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1，2,3-三醇， [1R-[1 α，2 a，3 /3 (1R*，2S*)，5 /3 ]]-3-[7-[[2-(4-N，N-二甲基胺基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并 [4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥基甲基）-環戊烷-1，2-二醇， [1R-[1 α，2 α，3 冷（1S*，2R*)，5 冷]]-3-[7-[[2-(3-氟-4-甲氧基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-311-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥基甲基）-環戊烷-1，2-二醇， [13-[1^，2〇,3/3,5冷（13*，2&*)]]-3-(羥基甲基）-5-[7-[[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-311-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-環戊烷-1,2-二醇， [1R-[1 α，2 a，3 /3 (1S*，2R*)，5 /S]]-3--[7-[[2-(3,4-二氟苯基）環丙基]胺基]-5-(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥基甲基）-環戊烷-1，2-二醇， -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

α，2 α，3 /3，5 冷（1δ*，2Κ*)]]-3·(2-胺基）乙氧基]_5-[7-(2-苯基環丙基）胺基]·%(丙基硫基三唑并 [4,5-d]嘧啶-、基]—環戊烷q，：二醇，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。 δ· 一種用於治療血小板凝集疾病之醫藥組合物，其含有根據申請專利範圍第1或2項之化合物及與其相混合的醫藥上可接受的稀釋劑，佐劑或載劑。 9·根據申請專利範圍第丨或2項之化合物，其係用於治療血小板凝集疾病。 1〇·根據申請專利範圍第項之化合物，其係用於治療心絞痛。 U· 一種製備式（I)化合物的方法，其包括： (a)以式（II)化合物：

其中R，R ，R3，及R4之定義如式所述，或其經保護的衍生物，及L是離去基，與式（Ιπ)化合物反應： R2NH2 (III) -13· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐^ ------ 530058 A8 B8 C8

D8 、申請專利範圍其中R2之定義如式（〗）所述，或其經保護的衍生物，或 (b)以式（IV)化合物：

其中R1及R2之定義如式（I)所述，或其經保護的衍生物，及P1與P2是保護基或氫，與適宜的劑反應以引入取代基R，或在化合物之m>〇時： (c)使式（V)化合物羥基化：

其中R1，R2,及R7之定義如式（1)所述，或其經保護的衍生物，及視需要於（a)，（b)或（c)後以任何順序： •將一或多個官能基轉化成另一官能基圈 •除去任何保護基 •製成醫藥上可接受的鹽。本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210公