JP2004513172A - 新規化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の分野
本発明は、新規な1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン類似体、薬剤としてのそれらの使用、それらを含有する組成物およびそれらの製造方法を提供する。
【0002】
発明の背景
血小板の接着および凝集は、動脈血栓症のイベントを開始する。内皮下表面への血小板接着の過程は、損傷した血管壁の修復を行う重要な役割を有することがあり得るが、これが開始する血小板凝集は、生体血管床の急性血栓性閉塞を突然生じさせて、心筋梗塞および不安定狭心症のような高罹病率のイベントをもたらすことがあり得る。血栓崩壊および血小板に媒介される閉塞または再閉塞などのこれら状態を予防するまたは軽減するのに用いられる介入の成功は、血管形成術にも影響している。
【0003】
多数の転換経路が、血小板凝集をもたらしている。初期刺激が何であれ、最終の共通イベントは、膜結合部位である糖タンパク質IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)へのフィブリノーゲンの結合による血小板の架橋である。GPIIb/IIIaについての抗体またはアンタゴニストの高い抗血小板効力は、この最終共通イベントへのそれらの干渉によって説明される。しかしながら、この効力は、このクラスの試剤で認められてきた出血問題をも説明しうる。トロンビンは、他の経路とは概ね無関係に血小板凝集を生じることができるが、実質的な量のトロンビンが、他の機構による血小板の先行活性化を伴うことなく存在するとは考えられない。ヒルジンのようなトロンビン阻害剤は、きわめて有効な抗血栓薬であるが、それらは抗血小板薬および抗凝固薬として機能するので、再度、過度の出血を生じるかもしれない。(The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, pp. 1624−1630; The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIa Investigators (1994) Circulation 90, pp. 1631−1637; Neuhaus K. L. et. al. (1994) Circulation 90, pp. 1638−1642.)
【0004】
ADPは、血栓症の鍵となるメディエイタとして作用することが判明している。ADPの最も重要な役割は、アドレナリンおよび5−ヒドロキシトリプタミン(5HT,セロトニン)のような他の試剤が、ADPの存在下でしか凝集を生じないであろうという事実によって支持される。アスピリンの限られた抗血栓効力は、血小板接着後にトロンボキサン依存方式で放出されるものである唯一のADP源をそれが遮断するという事実を反映しうる。(例えば、Antiplatelet Trialists’ Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, pp. 81−106 および Antiplatelet Trialists’ Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, pp. 159−168 を参照されたい)。アスピリンは、損傷した細胞などの他のADP源、または乱血流の条件下で放出されるADPによって生じる凝集に作用しない。
【0005】
ADPに誘発される血小板凝集は、血小板膜上に位置するP2T受容体サブタイプによって媒介される。このP2T受容体(P2YADPまたはP2TACとしても知られる)は、主として、血小板凝集/活性化を媒介することに関与し、今のところまだクローン化されていないGタンパク質共役受容体である。この受容体の薬理学的特性は、例えば、Humphries et al., Br. J. Pharmacology(1994),113,1057−1063, および Fagura et al., Br. J. Pharmacology (1998) 124,157−164 による参考文献に記載されている。最近になって、この受容体部位でのアンタゴニストは、他の抗血栓薬にまさる有意の改善を与えるということが示された(J. Med. Chem. (1999) 42,213 を参照されたい)。したがって、抗血栓薬としての更に別のアンタゴニストP2T(P2YADPまたはP2TAC)を発見することが求められている。
【0006】
発明の記述
したがって、第一の側面において、本発明は、式(I)
【0007】
【化4】
【0008】
(式中、R1は、水素またはヒドロキシであり;
R2は、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキル、またはフェニルであって、該フェニルはハロゲンで、またはハロゲンで置換されていてよいC1−6アルキルで置換されていてよいものであり;
R3は、R4で置換されていてよいC3−6シクロアルキルであり;
R4は、水素またはフェニルであって、該フェニルはC1−6アルキル、ハロゲンまたはC1−6アルコキシで置換されていてよいものである)
を有する化合物を提供する。
好ましくは、式(I)の化合物は、次の立体化学
【0009】
【化5】
【0010】
(式中、R1、R2およびR3は、上に定義の通りである)
を有する。
R3が、
【0011】
【化6】
【0012】
であり、こにおいて、R4が上に定義の通りである場合、この立体化学は、好ましくは、
【0013】
【化7】
【0014】
である。
好適には、R1は水素またはヒドロキシである。
好適には、R2は、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキル、またはフェニルであって、該フェニルはハロゲンで、またはハロゲンで置換されていてよいC1−4アルキルで置換されていてよいものである。
好適には、R3は、R4で置換されていてよいシクロプロピルである。
好適には、R4は、水素またはフェニルであって、該フェニルはハロゲンまたはC1−4アルコキシで置換されていてよいものである。
【0015】
本発明の特に好ましい化合物には、
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール;
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[[2−(4−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール;
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(メチルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール;
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(エチルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール;
[1R−(1α,2α,3β)]−3−[7−(シクロプロピルアミノ)−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール;
[1R−(1α,2α,3β)]−3−[7−(シクロプロピルアミノ)−5−(3,4−ジクロロフェニルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール;
[1R−(1α,2α,3β)]−3−[7−(シクロプロピルアミノ)−5−(4−トリフルオロメチルフェニルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール;
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(ブチルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール;
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(3,3,3−トリフルオロプロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール;
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[[2−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(ブチルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール;
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[[2−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(ブチルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール;
[1R−[1α,2β(1R*,2S*)]]−2−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタノール;
[1R−[1α,2β(1R*,2S*)]]−2−[[7−[2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタノール;
[1R−[1α,2β(1R*,2S*)]]−2−[7−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタノール;または
その薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物が含まれる。
式(I)の化合物は、次によって製造することができる。
(a)式(II)
【0016】
【化8】
【0017】
(式中、R2およびR3は、上に定義の通りである)
を有する化合物の、好ましくは、四酸化オスミウムを用いた、酸化剤、好ましくは、N−メチルモルホリン−N−オキシドの存在下における水性条件下、好ましくは、水性テトラヒドロフラン中、好ましくは、20℃〜50℃の温度でのジヒドロキシル化。
R2およびR3が上に定義の通りである式(II)の化合物は、式(III)
【0018】
【化9】
【0019】
(式中、R2およびR3は、上に定義の通りである)
を有する化合物を、不活性溶媒、好ましくは、ジクロロメタン中、塩基、好ましくは、ピリジンまたは4−ジメチルアミノピリジンの存在下、10℃〜50℃の温度において、アシル化剤、好ましくは、塩化アセチルでの処理によるヒドロキシル基のエステルへの変換反応後、Pd(0)触媒、好ましくは、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下、不活性溶媒、好ましくは、テトラヒドロフランまたはヒンダードアルコール中における還元剤、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムでの処理によるエステル官能基の還元的除去によって製造することができる。
R2およびR3が上に定義の通りである式(III)の化合物は、式(IV)
【0020】
【化10】
【0021】
(式中、R2は上に定義の通りである)
を有する化合物と、式R3NH2(式中、R3は上に定義の通りである)を有する化合物との、塩基、好ましくは、N,N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、不活性溶媒、好ましくは、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中において10℃〜50℃の温度での反応によって製造することができる。
R2が上に定義の通りである式(IV)の化合物は、式(V)
【0022】
【化11】
【0023】
(式中、R2は上に定義の通りである)
を有する化合物と、4−アミノ−2−シクロペンテン−1−オールとの、不活性溶媒、好ましくは、テトラヒドロフラン中、塩基、好ましくは、トリエチルアミンの存在下における10℃〜50℃の温度での反応、そして次に、適当な還元剤、好ましくは、酸性溶媒中の、好ましくは、酢酸中の鉄粉懸濁液での10℃〜50℃の温度における処理によるニトロ基の還元後、不活性溶媒、好ましくは、アセトニトリル中において20℃〜90℃の温度でのニトロソ化剤、好ましくは、亜硝酸イソアミルの使用によるトリアゾール環の閉環によって製造することができる。
(b)式(VI)
【0024】
【化12】
【0025】
(式中、R1およびR2は、上に定義の通りである)
を有する化合物と、式R3NH2の化合物、例えば、式(VII)
【0026】
【化13】
【0027】
(式中、R4は上に定義の通りである)
を有する化合物との、塩基、好ましくは、N,N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、不活性エーテル性溶媒、好ましくは、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン、またはクロロカーボン溶媒、好ましくは、ジクロロメタン中において20℃〜50℃の温度での反応。
【0028】
R4がフェニルである場合、(1R−trans)−2−フェニルシクロプロパンアミン、[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)、式(IV)の化合物は、L.A. Mitscher et al, J. Med. Chem., 1986, 29, 2044 によって記載のように製造することができる。R4が置換フェニルである場合、式(VII)の化合物は、WO9905143号に記載のように製造することができる。
【0029】
R1およびR2が上に定義の通りである式(VI)の化合物は、R2が上に定義の通りである式(V)の化合物と、式(VIII)
【0030】
【化14】
【0031】
(式中、R1は上に定義の通りである)
を有する化合物との、不活性溶媒、好ましくは、テトラヒドロフラン中、塩基、好ましくは、トリエチルアミンの存在下における10℃〜50℃の温度での反応、および適当な還元剤、好ましくは、酸性溶媒中の、好ましくは、酢酸中の鉄粉懸濁液での10℃〜50℃の温度における処理によるニトロ基の還元後、不活性溶媒、好ましくは、アセトニトリル中における20℃〜90℃の温度でのニトロソ化剤、好ましくは、亜硝酸イソアミルの使用によるトリアゾール環の閉環によって製造することができる。
【0032】
(c)R1およびR2が上に定義の通りである式Iの化合物と、酸化剤、好ましくは、3−クロロペルオキシ安息香酸との、不活性溶媒、好ましくは、ジクロロメタン中における10℃〜50℃の温度での反応後、このようにして形成されるスルホニル化合物と、式R2’SM(式中、R2’は、上に定義の異なった基R2であり、Mは、I族またはII族の金属、好ましくは、ナトリウムである)を有する化合物との、不活性溶媒、好ましくは、テトラヒドロフラン中における10℃〜50℃の温度での反応。
【0033】
新規な中間体は全て、本発明のもう一つの側面を形成する。
【0034】
式(I)の化合物の塩は、遊離塩基またはその塩または誘導体を、1当量またはそれを超える適当な酸(例えば、ハロゲン化水素酸(特に、HCl)、硫酸、シュウ酸またはリン酸)と反応させることによって形成することができる。この反応は、その塩が不溶性である溶媒または基剤中で、またはその塩が可溶性である溶媒中で、例えば、真空中でまたは凍結乾燥によって除去されうる水、エタノール、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で行ってよい。この反応は、複分解工程であってもよいし、またはイオン交換樹脂上で行ってよい。無毒性の生理学的に許容しうる塩が好適であるが、他の塩は、例えば、生成物を単離するまたは精製する場合に有用であり得る。
【0035】
本発明の化合物は、P2T(P2YADPまたはP2TAC)受容体アンタゴニストとして作用する。したがって、これら化合物は、組合せ療法を含めた療法において有用であり、特に、それらは、血小板の活性化、凝集および脱顆粒の阻害剤、血小板分離促進剤、抗血栓薬として、または不安定狭心症、血管形成術(PTCA)を含めた冠状動脈血管再生法、心筋梗塞、周血栓崩壊(perithrombolysis)、血栓性または塞栓性発作などのアテローム性動脈硬化症の原発性動脈血栓性合併症、一過性脳虚血発作、末梢血管病、血栓崩壊を伴うまたは伴わない心筋梗塞、血管形成術、動脈内膜切除術、ステント配置、冠状動脈および他の血管移植手術などのアテローム硬化性疾患への介入による動脈性合併症、事故によるまたは外科的外傷後の組織救済、皮膚弁および筋肉弁を含めた再建手術などの外科的または機械的損傷の血栓性合併症、汎発性血管内凝固などの散在性血栓/血小板消費成分を含む状態、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群、敗血症の血栓性合併症、成人呼吸促進症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリンに誘発される血小板減少症および子癇前症/子癇、または深静脈血栓症などの静脈血栓症、静脈閉塞病、血小板血症を含めた骨髄増殖疾患などの血液学的状態、鎌状赤血球症の処置または予防において;または心肺バイパスおよび体外模型人工肺による酸素化(微小血栓塞栓症の予防)などの機械的に誘発される in vivo 血小板活性化、血液製剤、例えば、血小板濃厚液の保存での使用などの機械的に誘発される in vitro 血小板活性化、または腎透析およびプラスマフェレーシスの場合などのシャント閉鎖、血管炎、動脈炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患および臓器移植拒絶反応などの血管損傷/炎症に二次的な血栓症、片頭痛のような状態、レイノー現象、アテローム斑形成/進行、狭窄/再狭窄などの血管壁における潜在的炎症性疾患過程に血小板が原因となりうる状態の予防に、および血小板および血小板由来因子が免疫学的疾患過程に関与している喘息などの他の炎症状態において用いるのに必要とされる。追加の適応症には、CNS障害の処置、および腫瘍の成長および拡散の予防が含まれる。
【0036】
本発明により、上の障害の処置または予防で用いるための薬剤の製造における活性成分としての本発明による化合物の使用を提供する。具体的には、本発明の化合物は、心筋梗塞、血栓性発作、一過性脳虚血発作、末梢血管病、および安定および不安定狭心症、特に、不安定狭心症を処置するのに有用である。本発明は、更に、上の障害の処置または予防の方法であって、このような障害に苦しむまたは感受性のヒトに、治療的有効量の本発明による化合物を投与することを含む方法を提供する。
【0037】
これら化合物は、局所に、例えば、肺および/または気道に、水剤、懸濁剤、HFAエアゾル剤および乾燥粉末製剤の形で;または全身に、例えば、経口投与によって錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形で、または非経口投与によって滅菌非経口水剤または懸濁剤の形で、皮下投与によって、または直腸投与によって坐剤の形でまたは経皮によって投与してよい。
【0038】
本発明の化合物は、それらだけで投与してよいし、または本発明の化合物を薬学的に許容しうる希釈剤、アジュバントまたは担体と組み合わせて含む医薬組成物として投与してよい。特に好ましいのは、有害反応、例えば、アレルギー反応を引き起こしうる物質を含有しない組成物である。
【0039】
本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧HFAエアゾル剤は、経口または鼻腔内吸入によって投与することができる。吸入用には、この化合物は、微粉砕されているのが望ましい。本発明の化合物は、乾燥粉末吸入器によって投与してもよい。この吸入器は、1回または複数回用量吸入器であってよく、呼吸作動(a breath actuated)乾燥粉末吸入器であってよい。
【0040】
一つの可能性は、微粉化合物を、担体物質、例えば、単糖、二糖または多糖、糖アルコールまたは別のポリオールと混合することである。適当な担体には、糖類およびデンプンが含まれる。或いは、この微粉化合物は、別の物質によってコーティングされていてよい。この粉末混合物は、所望の用量の活性化合物を各々含有するゼラチン硬カプセル剤中に分配されていてもよい。
【0041】
別の可能性は、この微粉を球状物に加工することであり、これは、吸入手順の際に分解する。この球状粉末は、投薬ユニットが所望の用量を計量後、これを患者が吸入する複数回用量吸入器、例えば、Turbuhaler(登録商標)として知られる吸入器のドラッグレザバー中に充填されてよい。このシステムで、担体物質を含むまたは含まない活性化合物を患者に供給する。
【0042】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、好都合には、経口投与用の錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤;非経口投与用の滅菌非経口または皮下用水剤、懸濁剤、または直腸投与用の坐剤であってよい。
【0043】
経口投与用には、活性化合物は、アジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、バレイショデンプン、トウモロコシデンプンまたはアミロペクチンなどのデンプン類、セルロース誘導体、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ロウ、パラフィン等のような滑沢剤と混合後、錠剤に圧縮されてよい。コーティング錠剤が必要とされる場合、上記のように製造されるコアは、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルカム、二酸化チタン等を含有してよい濃糖液でコーティングされてよい。或いは、錠剤は、容易に揮発性の有機溶媒かまたは水性溶媒中に溶解した適当なポリマーでコーティングされてよい。
【0044】
ゼラチン軟カプセル剤の製造には、この化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合してよい。ゼラチン硬カプセル剤は、錠剤用の上述の賦形剤のどれか、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン類、セルロース誘導体またはゼラチンを用いた化合物の顆粒剤を含有してよい。更に、この薬物の液状または半固体の製剤をゼラチン硬カプセル剤中に充填してよい。
【0045】
経口用途の液状製剤は、シロップ剤または懸濁剤、例えば、化合物と、その残り部分であるエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物および糖を含有する水剤の形であってよい。場合により、このような液状製剤は、着色剤、着香剤、粘稠化剤としてのサッカリンおよびカルボキシメチルセルロース、または当業者に知られている他の賦形剤を含有してよい。
【0046】
実施例
本発明を、次の非制限実施例によって詳しく説明する。
【0047】
これら実施例において、NMRスペクトルは、Varian Unity Inova 300または400スペクトロメーターで測定し、そしてMSスペクトルは次のように測定した。EIスペクトルは、VG70−250Sまたは Finnigan Mat Incos−XLスペクトロメーターで得、FABスペクトルは、VG70−250SEQスペクトロメーターで得、ESIおよびAPCIスペクトルは、Finnigan Mat SSQ7000または Micromass Platform スペクトロメーターで得た。分離用HPLC分離は、概して、BDSC−18逆相シリカを充填した Novapak(登録商標)、Bondapak(登録商標)または Hypersil(登録商標)カラムを用いて行った。フラッシュクロマトグラフィー(実施例に(SiO2)として示される)は、Fisher Matrix シリカ、35〜70μmを用いて行った。プロトンNMRスペクトル中に回転異性体の存在が示された実施例については、主な回転異性体の化学シフトだけを示している。
【0048】
実施例1
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール
(a)(1S−cis)−4−[[6−クロロ−5−ニトロ−2−(プロピルチオ)−ピリミジン−4−イル]アミノ]−2−シクロペンテン−1−オール
4,6−ジクロロ−5−ニトロ−3−プロピルチオピリミジン(WO9703084号に記載のように製造される)(4.00g)およびトリエチルアミン(2.00ml)の乾燥テトラヒドロフラン(100ml)中溶液に、テトラヒドロフラン(100ml)および1,4−ジオキサン(50ml)の混合物中の[1S−cis]−4−アミノ−2−シクロペンテン−1−オール(S.F.Martin et al., Tetrahedron Lett., 1992,33,3583 によって記載のように製造される)(1.48g)の溶液を1時間にわたって滴加した。この反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー(SiO2,溶離剤として1:4〜1:1の酢酸エチル:イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(3.18g)を与えた。
MS(APCI)313(M−H2O+H+,100%)。
【0049】
(b)(1S−cis)−4−[[5−アミノ−6−クロロ−2−(プロピルチオ)ピリミジン−4−イル]アミノ]−2−シクロペンテン−1−オール
鉄粉(2.30g)を、工程(a)の生成物(2.61g)の酢酸(100ml)中撹拌溶液に加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮して半量にし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、副題化合物(2.28g)を与えた。
【0050】
【化15】
【0051】
(c)(1S−cis)−4−[7−クロロ−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2−シクロペンテン−1−オール
亜硝酸イソアミル(1.08ml)を、工程(b)の生成物(2.20g)のアセトニトリル(100ml)中溶液に加え、その溶液を70℃で1時間加熱した。冷却した反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(SiO2,溶離剤として1:2の酢酸エチル:イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(1.79g)を与えた。
MS(APCI)312(M+H+),224(100%)。
【0052】
(d)[1S−[1α,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2−シクロペンテン−1−オール
工程(c)からの生成物(0.65g)、(1R−trans)−2−フェニルシクロプロパンアミン[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)(L.A. Mitscher et al, J. Med. Chem., 1986, 29, 2044 によって記載のように製造される)(0.65g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.1ml)のジクロロメタン(20ml)中溶液を、室温で16時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(SiO2,溶離剤として1:2の酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、副題化合物(0.786g)を与えた。
MS(APCI)409(M+H+,100%)。
【0053】
(e)[1S−[1α,4α(1S*,2R*)]]−4−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2−シクロペンテン−1−オールアセテート(エステル)
工程(d)の生成物(0.78g)、ピリジン(0.43ml)および4−ジメチルアミノピリジン(1mg)のジクロロメタン(15ml)中溶液に、塩化アセチル(0.16ml)を加えた。その溶液を3時間撹拌後、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2,溶離剤として1:1の酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、副題化合物(0.75g)を与えた。
MS(APCI)451(M+H+,100%)。
【0054】
(f)[1R−[1α(1R*,2S*)]]−3−(2−シクロペンテン−1−イル)−N−(2−フェニルシクロプロピル)−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミン(および(1R−trans)−3−(3−シクロペンテン−1−イル)−N−(2−フェニルシクロプロピル)−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミン)
工程(e)からの生成物(0.50g)および水素化ホウ素ナトリウム(0.21g)のテトラヒドロフラン(10ml)および2−プロパノール(10ml)中混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6mg)を加えた。その反応混合物を10分間撹拌し、真空中で濃縮して、残留物をクロマトグラフィー(SiO2,溶離剤として1:10の酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、副題化合物(0.38g)を3:1混合物として与え、これを更に精製することなく用いた。
MS(APCI)393(M+H+,100%)。
【0055】
(g)[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(f)からの生成物(0.34g)、N−メチルモルホリン−N−オキシド(0.20g)、テトラヒドロフラン(10ml)および水(1ml)の混合物に、四酸化オスミウム(0.9ml,t−ブタノール中2.5%溶液)を加えた。その混合物を室温で16時間撹拌後、亜硫酸水素ナトリウム(0.15g)および水(1ml)で処理した。その懸濁液を、Celite を介して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2,溶離剤として1:1の酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、標題化合物(0.14g)を与えた。
MS(APCI)427(M+H+,100%)。
【0056】
【化16】
【0057】
実施例2
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[[2−(4−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール
(a)(3R)−3−[ビス[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−1−シクロペンテン
(1S−cis)−4−(ジ−tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペント−2−エニルアセテート(D. Zhang et.al. Tett. Lett. 1996, 3799−3802 によって記載のように製造される)(8.98g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.463g)のイソプロパノール(135ml)およびテトラヒドロフラン(135ml)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(4.97g)を0℃で少量ずつ加えた。その混合物を0℃で3時間撹拌後、氷酢酸(20ml)を注意深く滴加した。その溶液を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(SiO2,溶離剤としてジエチルエーテル1:9イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(5.90g)を与えた。
【0058】
【化17】
【0059】
(b)[1R−(1α,2α,3β)]−1−[ビス[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−2,3−ジヒドロキシシクロペンタン
工程(a)からの生成物(5.90g)、N−メチルモルホリン−N−オキシド(3.19g)、テトラヒドロフラン(150ml)および水(15ml)の混合物に、四酸化オスミウム(10.60ml,t−ブタノール中2.5%溶液)を加えた。その混合物を室温で16時間撹拌後、亜硫酸水素ナトリウム(3.50g)および水(50ml)で処理した。その懸濁液を、Celite を介して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2,溶離剤として1:2の酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、副題化合物(4.135g)を与えた。
【0060】
【化18】
【0061】
(c)[1R−(1α,2α,3β)]−3−アミノシクロペンタン−1,2−ジオール塩酸塩
工程(b)からの生成物(4.1g)のメタノール(40ml)中溶液に、濃塩酸(10ml)を加えた。その溶液を4時間撹拌し、真空中で濃縮して油状物を生じ、これをトルエンと一緒に共沸させて、副題化合物(3.10g)を与えた。
【0062】
【化19】
【0063】
(d)[1R−(1α,2α,3β)]−3−[[6−クロロ−5−ニトロ−2−(プロピルチオ)−ピリミジン−4−イル]アミノ]シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(c)からの生成物(3.10g)の乾燥テトラヒドロフラン(100ml)中溶液を、4,6−ジクロロ−5−ニトロ−3−プロピルチオピリミジン(WO9703084号に記載のように製造される)(7.00g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(11.30ml)の乾燥テトラヒドロフラン(100ml)中溶液に1時間にわたって滴加した。その反応混合物を加熱して20時間還流させ、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2,溶離剤として1:1の酢酸エチル:イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(3.79g)を与えた。
【0064】
【化20】
【0065】
(e)[1R−(1α,2α,3β)]−3−[[5−アミノ−6−クロロ−2−(プロピルチオ)−ピリミジン−4−イル]アミノ]シクロペンタン−1,2−ジオール
鉄粉(3.80g)を、工程(d)の生成物(3.80g)の酢酸(50ml)中撹拌溶液に加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮して半量にし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、副題化合物(3.36g)を与えた。
MS(APCI)319(M+H+)(100%)。
【0066】
(f)[1R−(1α,2α,3β)]−3−[7−クロロ−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール
亜硝酸ナトリウム(1.23g)の水(5ml)中溶液を、工程(e)からの生成物(3.36g)の酢酸(50ml)中溶液に滴加した。その反応混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2,溶離剤として1:1の酢酸エチル:イソヘキサン)によって精製して、副題化合物(2.20g)を与えた。
MS(APCI)302(M+H+)N2の減少(100%)。
【0067】
【化21】
【0068】
(g)[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[[2−(4−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(f)からの生成物(0.150g)、(1R−trans)−2−(4−メチルフェニル)シクロプロパンアミン[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)(WO9905143号に記載のように製造される)(0.65g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.155ml)のジオキサン(20ml)中溶液を、室温で16時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(SiO2,溶離剤として1:2の酢酸エチル:ジクロロメタン)によって精製して、副題化合物(0.120g)を与えた。
MS(APCI)441(M+H+,100%)。
【0069】
【化22】
【0070】
実施例3
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(メチルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール
(a)[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール
この標題化合物は、実施例1の工程(d)に記載のように、(1R−trans)−2−フェニルシクロプロパンアミンおよび実施例2の工程(f)からの生成物を用いて製造した。
MS(APCI)427(M+H+,100%)。
【0071】
(b)[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルスルホニル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(a)からの生成物(1.50g)のジクロロメタン中溶液を、3−クロロペルオキシ安息香酸(2.42g)で処理した。その溶液を室温で2時間撹拌後、有機層をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2,溶離剤として酢酸エチル)によって精製して、副題化合物(1.30g)を与えた。
MS(APCI)459(M+H+,100%)。
【0072】
(c)[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(メチルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール
工程(b)からの生成物(0.15g)のテトラヒドロフラン(10ml)中溶液を、水(1ml)中のナトリウムメタンチオラート(0.046g)で処理した。その溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(SiO2,溶離剤として1:1の酢酸エチル:ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物(0.095g)を与えた。
MS(APCI)399(M+H+,100%)。
【0073】
【化23】
【0074】
実施例4
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(エチルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール
(a)[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(エチルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール
実施例3の工程(b)からの生成物(0.15g)のテトラヒドロフラン(10ml)中溶液を、水(1ml)中のナトリウムエタンチオラート(0.055g)で処理し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(SiO2,溶離剤として1:1の酢酸エチル:ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物(0.06g)を与えた。
MS(APCI)413(M+H+,100%)。
【0075】
【化24】
【0076】
実施例5
[1R−(1α,2α,3β)]−3−[7−(シクロプロピルアミノ)−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール
この標題化合物は、実施例2の工程(f)からの生成物および実施例1の工程(d)に記載のシクロプロパンアミンを用いて製造した。
MS(APCI)351(M+H+,100%)。
【0077】
【化25】
【0078】
実施例6
[1R−(1α,2α,3β)]−3−[7−(シクロプロピルアミノ)−5−(3,4−ジクロロフェニルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール
(a)[1R−(1α,2α,3β)]−3−[7−(シクロプロピルアミノ)−5−(プロピルスルホニル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール
この標題化合物は、実施例5からの生成物を用いて、実施例3の工程(b)に記載のように製造した。
MS(APCI)383(M+H+,100%)。
【0079】
(b)[1R−(1α,2α,3β)]−3−[7−(シクロプロピルアミノ)−5−(3,4−ジクロロフェニルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール
この標題化合物は、工程(a)からの生成物および実施例3の工程(c)に記載の3,4−ジクロロチオフェノールを用いるが、N,N−ジメチルホルムアミド中60%NaH(10ml)を含んで製造した。
MS(APCI)453(M+H+,100%)。
【0080】
【化26】
【0081】
実施例7
[1R−(1α,2α,3β)]−3−[7−(シクロプロピルアミノ)−5−(4−トリフルオロメチルフェニルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール
この標題化合物は、実施例6の工程(a)からの生成物および実施例6の工程(b)に記載のトリフルオロメチルチオフェノールを用いて製造した。
MS(APCI)453(M+H+,100%)。
【0082】
【化27】
【0083】
実施例8
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(ブチルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール
NaH(28mg)のテトラヒドロフラン(10ml)中懸濁液に、ブタンチオール(63mg)を加え、10分後に、実施例3の工程(b)からの生成物(200mg)をテトラヒドロフラン(1ml)中で加えた。その混合物を12時間撹拌後、飽和ブライン(25ml)を加え、有機生成物を酢酸エチル(2x25ml)中に抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して油状物にした。その残留物をクロマトグラフィー(SiO2,溶離剤として1:25のメタノール:ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物(0.087g)を与えた。
MS(APCI)441(M+H+,100%)。
【0084】
【化28】
【0085】
実施例9
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(3,3,3−トリフルオロプロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール
この標題化合物は、実施例8に記載のように、実施例3の工程(b)からの生成物および3,3,3−トリフルオロプロパンチオールを用いて製造した。
MS(APCI)481(M+H+,100%)。
【0086】
【化29】
【0087】
実施例10
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[[2−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(ブチルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール
(a)[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[[2−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール
この副題化合物は、実施例2の工程(g)に記載のように、実施例2の工程(f)からの生成物および2−(4−クロロフェニル)シクロプロパンアミン(WO9905143号に記載のように製造される)を用いて製造した。
MS(APCI)461(M+H+,100%)。
【0088】
(b)[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[[2−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルスルホニル)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール
この副題化合物は、実施例3の工程(b)に記載のように、実施例10の工程(a)からの生成物を用いて製造した。
MS(APCI)493(M+H+,100%)。
【0089】
(c)[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[[2−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(ブチルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール
この標題化合物は、実施例8に記載のように、工程(b)からの生成物およびブタンチオールを用いて製造した。
MS(APCI)475(M+H+,100%)。
【0090】
【化30】
【0091】
実施例11
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[[2−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(ブチルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール
(a)[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[[2−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール
この副題化合物は、実施例2の工程(g)に記載のように、実施例2の工程(f)からの生成物および2−(4−フルオロフェニル)シクロプロピルアミン(WO9905143号に記載のように製造される)を用いて製造した。
MS(APCI)445(M+H+,100%)。
【0092】
(b)[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[[2−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルスルホニル)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール
この副題化合物は、実施例3の工程(b)に記載のように、工程(a)からの生成物を用いて製造した。
MS(APCI)477(M+H+,100%)。
【0093】
(c)[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[[2−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(ブチルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール
この標題化合物は、実施例8に記載のように、工程(b)からの生成物およびブタンチオールを用いて製造した。
MS(APCI)459(M+H+,100%)。
【0094】
【化31】
【0095】
実施例12
[1R−[1α,2β(1R*,2S*)]]−2−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタノール
(a)(trans)−2−アミノシクロペンタノール
シクロペンタンオキシド(5g)のエタノール(5ml)中溶液に、0.88アンモニア(5ml)を加え、その混合物を還流しながら9時間加熱した。溶液を水(100ml)で希釈し、エーテル(3x50ml)で抽出し、有機相を一緒にし、飽和ブライン(2x50ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させて、副題化合物を油状固体(8.1g)として与え、これを更に精製することなく用いた。
【0096】
(b)(trans)−2−[[6−クロロ−5−ニトロ−2−(プロピルチオ)ピリミジン−4−イル]アミノ]シクロペンタノール
この副題化合物(3.26g)は、工程(a)からの生成物(8.1g)および4,6−ジクロロ−5−ニトロ−3−プロピルチオピリミジン(WO9703084号に記載のように製造される)(20g)を用いて、実施例1の工程(a)に記載のように製造して副題化合物を与えた。
MS(APCI)330(M+H+,94%)。
【0097】
(c)(trans)−2−[[7−クロロ−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタノール
この副題化合物(2.63g)は、工程(b)からの生成物(3.8g)を用いて、実施例1の工程(b)に記載のように製造した。
MS(APCI)314(M+H+,95%)。
【0098】
(d)[(trans)−2(1R−2S)]−2−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタノール(ジアステレオマー混合物)
ジアステレオマー混合物としてのこれら標題化合物(0.36g)は、工程(c)からの生成物(0.5g)および(1R−trans)−2−フェニルシクロプロパンアミン[R−(R*,R*)]−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)(L.A. Mitscher et al, J. Med. Chem., 1986, 29, 2044 によって記載のように製造される)(0.45g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.55ml)を用いて、実施例1の工程(d)に記載のように製造した。
MS(APCI)441(M+H+,100%)。
【0099】
(e)[1R−[1α,2β(1R*,2S*)]]−2−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタノール
工程(d)からのジアステレオマー(0.3g)を、超臨界流体クロマトグラフィー(Gilson SF3,Chiralpak ADカラム(登録商標),3000psi,溶媒として35:65のエタノール:二酸化炭素)を用いて分離して、標題化合物(0.11g)(および[1S−[1α,2β(1S*,2R*)]]ジアステレオマー)を生じた。
MS(APCI)441(M+H+,100%)。
【0100】
【化32】
【0101】
実施例13
[1R−[1α,2β(1R*,2S*)]]−2−[[7−[2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタノール
(a)(1R−trans)−2−[[5−アミノ−6−クロロ−2−(プロピルチオ)−4−ピリミジニル]アミノ]シクロペンタノール
N,N−ジエチルイソプロピルアミン(10ml)を含有するn−ブタノール(100ml)中の(1R−trans)−2−アミノシクロペンタノール(A. A. Barr et al., Can. J. Chem., 1997, 55, 4180 に記載のように製造される)(3.0g)および4,6−ジクロロ−3−(プロピルチオ)ピリミジン−5−アミン(6.1g)(EP508687号に記載のように製造される)の混合物を、100℃で8時間加熱した。この反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を2N塩酸(300ml)中に取り、エーテル(100ml)で洗浄後、0.88アンモニア溶液で中和して、副題化合物(4.0g)を与えた。
MS(APCI)303(M+H+,100%)。
【0102】
(b)(1R−trans)−2−[7−クロロ−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタノール
工程(a)の生成物(4.0g)を用いて、実施例1の工程(c)の方法によって製造した。クロマトグラフィー(SiO2,溶離剤として1:9の酢酸エチル:ジクロロメタン)によって精製して、副題化合物(4.1g)を与えた。
MS(APCI)314(M+H+,100%)。
【0103】
(c)[1R−[1α,2β(1R*,2S*)]]−2−[[7−[2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタノール
工程(b)からの生成物(0.15g)および(1R,2S)−2−(4−メトキシフェニル)シクロプロパンアミン(2R,3R)−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)(0.20g)(WO9905143号に記載のように製造される)を用いて、実施例1の工程(d)の方法によって製造した。クロマトグラフィー(SiO2,溶離剤として1:9の酢酸エチル:ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物(0.12g)を与えた。
MS(APCI)441(M+H+,100%)。
【0104】
【化33】
【0105】
実施例14
[1R−[1α,2β(1R*,2S*)]]−2−[7−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタノール
実施例13の工程(b)からの生成物(0.15g)および(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン(2R,3R)−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)(0.20g)(WO9905143号に記載のように製造される)を用いて、実施例13の工程(c)の方法によって製造した。クロマトグラフィー(SiO2,溶離剤として1:9の酢酸エチル:ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物(0.12g)を与えた。
MS(APCI)447(M+H+,100%)。
【0106】
【化34】
【0107】
薬理学的データ
洗浄されたヒト血小板における本発明の化合物のP2T(P2YADPまたはP2TAC)受容体アゴニスト/アンタゴニスト活性の検定のための準備は、次のように行った。
【0108】
ヒト静脈血(100ml)を、抗凝固薬として3.2%クエン酸三ナトリウム(4ml)が各々入っている3本の試験管に等分した。それら試験管を240Gで15分間遠心分離して、血小板の多い血漿(PRP)を得、これに300ng/mlのプロスタサイクリンを加えて、洗浄手順の際の血小板を安定化させた。赤血球不含PRPは、125Gで10分間遠心分離後、更に640Gで15分間遠心分離することによって得た。上澄みを棄て、そして血小板ペレットを、137mM NaCl、11.9mM NaHCO3、0.4mM NaH2PO4、2.7mM KCl、1.1mM MgCl2、5.6mMデキストロースの組成の修飾 Calcium Free Tyrode 溶液(10ml)(CFT)中に再懸濁させ、95%O2/5%CO2を通気し、37℃で維持した。追加の300ng/ml PGI2を加えた後、プールした懸濁液をもう1回640Gで15分間遠心分離した。上澄みを棄て、そして血小板を最初は10mlのCFT中に再懸濁させ、追加のCFTを加えて、最終血小板数を2x105/mlに調整した。この最終懸濁液を、空気を排出した60mlシリンジ中に3℃で貯蔵した。正常機能のPGI2阻害から回復させるために、凝集実験では、最後の再懸濁から2時間以上後に血小板を用いた。
【0109】
全ての実験において、血小板懸濁液の3mlアリコートを、CaCl2溶液(1mMの最終濃度について60μlの50mM溶液)が入っている試験管に加えた。ヒトフィブリノーゲン(Sigma,F4883)および8−スルホフェニルテオフィリン(化合物のP1−アゴニスト活性を全て遮断するのに用いられた8−SPT)を加えて、それぞれ、0.2mg/ml(食塩水中10mg/ml凝血可能タンパク質溶液60μl)および300nM(6%グルコース中15mM溶液10μl)の最終濃度を与えた。適宜、血小板または緩衝液を、96ウェルプレートの一つ一つのウェルに150μlの容量で加えた。測定は全て、各ドナーからの血小板で三重に行った。
【0110】
アゴニスト/アンタゴニスト力価は、次のように評価した。
96ウェルプレート中での凝集応答を、プレートリーダーによって660nmで与えられる吸光度の変化を用いて測定した。Bio−Tec Ceres 900Cかまたは Dynatech MRXをプレートリーダーとして用いた。
【0111】
プレート中の各ウェルの吸光度を660nmで読み取り、基線数値を決定した。食塩水または適当な試験化合物溶液を、各ウェルに10μlの容量で加えて、0、0.01mM、0.1mM、1mM、10mMまたは100mMの最終濃度を与えた。次に、そのプレートを、10に設定したオービタルシェーカー上で5分間振とうし、吸光度を660nmで読み取った。この時点での凝集は、試験化合物のアゴニスト活性を示した。次に、食塩水またはADP(30mM;450mMを10μl)を各ウェルに加え、プレートを更に5分間振とう後、再度660nmで吸光度を読み取った。
【0112】
アンタゴニスト力価は、対照ADP応答の阻害%として推定して、IC50を得た。例示される化合物は、5.0を超えるpIC50値を有する。
Claims (19)
- R1が水素またはヒドロキシである請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキル、またはフェニルであって、該フェニルはハロゲンで、またはハロゲンで置換されていてよいC1−4アルキルで置換されていてよいものである請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、R4で置換されていてよいシクロプロピルである請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、水素またはフェニルであって、該フェニルはハロゲンまたはC1−4アルコキシで置換されていてよいものである請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- [1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール;
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[[2−(4−メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール;
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(メチルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール;
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(エチルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール;
[1R−(1α,2α,3β)]−3−[7−(シクロプロピルアミノ)−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール;
[1R−(1α,2α,3β)]−3−[7−(シクロプロピルアミノ)−5−(3,4−ジクロロフェニルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール;
[1R−(1α,2α,3β)]−3−[7−(シクロプロピルアミノ)−5−(4−トリフルオロメチルフェニルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール;
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(ブチルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール;
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(3,3,3−トリフルオロプロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール;
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[[2−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(ブチルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール;
[1R−[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]−3−[7−[[2−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(ブチルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタン−1,2−ジオール;
[1R−[1α,2β(1R*,2S*)]]−2−[7−[(2−フェニルシクロプロピル)アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタノール;
[1R−[1α,2β(1R*,2S*)]]−2−[[7−[2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタノール;
[1R−[1α,2β(1R*,2S*)]]−2−[7−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]シクロペンタノール;または
その薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物である請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物を、薬学的に許容しうる希釈剤、アジュバントまたは担体と組み合わせて含む医薬組成物。
- 心筋梗塞、血栓性発作、一過性脳虚血発作および/または末梢血管病の処置または予防で用いるための医薬組成物であって、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 不安定または安定狭心症の処置または予防で用いるための医薬組成物であって、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 療法で用いるための請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 心筋梗塞、血栓性発作、一過性脳虚血発作および/または末梢血管病の処置または予防で用いるための請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 不安定または安定狭心症の処置または予防で用いるための請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 心筋梗塞、血栓性発作、一過性脳虚血発作および/または末梢血管病の処置または予防で用いるための薬剤の製造における活性成分としての請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 不安定または安定狭心症の処置または予防で用いるための薬剤の製造における活性成分としての請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 血小板凝集障害の処置または予防の方法であって、このような障害に苦しむまたは感受性のヒトに、治療的有効量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 心筋梗塞、血栓性発作、一過性脳虚血発作および/または末梢血管病の処置または予防の方法であって、このような状態に苦しむまたは感受性のヒトに、治療的有効量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 不安定または安定狭心症の処置または予防の方法であって、このような状態に苦しむまたは感受性のヒトに、治療的有効量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む方法。
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