ES2274908T3 - Derivados triazolo (4,5-d) pirimidinicos como agentes antitromboticos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) en la que: R1 es hidrógeno o hidroxi; R2 es alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6, o fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o con alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con halógeno; R3 es cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido con R4; R4 es hidrógeno o fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, halógeno, o alcoxi C1-6; o o una sal farmacéuticamente acceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal.
Description
Derivados
triazolo[4,5-d]pirimidínicos
como agentes antitrombóticos.
La presente invención proporciona nuevos
análogos de
1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidínicos,
su uso como medicamentos, composiciones que los contienen, y
procedimientos para su preparación.
La adhesión y agregación plaquetarias son
sucesos iniciadores en la trombosis arterial. Aunque el proceso de
la adhesión plaquetaria a la superficie subendotelial puede tener un
papel importante que jugar en la reparación de las paredes de los
vasos dañados, la agregación plaquetaria que esto inicia puede
precipitar la oclusión trombótica aguda de lechos vasculares
vitales, conduciendo a sucesos con una elevada morbilidad, tales
como infarto de miocardio y angina inestable. El éxito de las
intervenciones usadas para prevenir o aliviar estos estados, tales
como trombolisis y oclusión o reoclusión mediadas por plaquetas,
también compromete a la angioplasia.
Un número de vías convergentes conducen a la
agregación plaquetaria. Cualquiera que sea el estímulo inicial, el
suceso final habitual es una reticulación de las plaquetas por la
unión de fibrógeno a un sitio de unión a membrana, la glicoproteína
IIb/IIIa (GPIIb/IIIa). La elevada eficacia antiplaquetaria de los
anticuerpos o antagonistas para la GPIIb/IIIa se explica por su
interferencia con este suceso final habitual. Sin embargo, esta
eficacia también puede explicar los problemas hemorrágicos que se
han observado con esta clase de agente. La trombina puede producir
agregación plaquetaria de forma en gran medida independiente de
otras vías, pero es improbable que estén presentes cantidades
sustanciales de trombina sin activación previa de las plaquetas por
otros mecanismos. Los inhibidores de la trombina, tales como
hirudina, son agentes antitrombóticos altamente efectivos, pero
nuevamente pueden producir una hemorragia excesiva debido a que
funcionan tanto como agentes antiplaquetarios como anticoagulantes
(The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, p.
1624-1630; The Global Use of Strategies to Open
Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIa Investigators (1994)
Circulation 90 p. 1631-1637; Neuhaus
K.L. et. al. (1994) Circulation 90, p.
1638-1642).
Se ha encontrado que ADP actúa como un mediador
clave de la trombosis. El papel crucial del ADP se apoya en el
hecho de que otros agentes, tales como adrenalina y
5-hidroxitriptamina (5HT, serotonina), sólo
producirán agregación en presencia de ADP. La eficacia
antitrombótica limitada de la aspirina puede reflejar el hecho de
que bloquea sólo una fuente de ADP, que es la que se libera de una
manera dependiente de tromboxano tras la adhesión plaquetaria
(véase, por ejemplo, Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994),
Br. Med. J. 308, p. 81-106; y
Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J.
308, p. 159-168). La aspirina no tiene
efecto sobre la agregación producida por otras fuentes de ADP, tales
como células dañadas o ADP liberado en condiciones de flujo
turbulento de
sangre.
sangre.
La agregación plaquetaria inducida por ADP está
mediada por el subtipo de receptor P_{2T} localizado en la
membrana de las plaquetas. El receptor P_{2T} (también
conocido como P2Y_{ADP} o P2T_{AC}) está implicado
principalmente en la mediación de la agregación/activación
plaquetaria, y es un receptor acoplado a una proteína G, que aún no
se ha clonado. Las características farmacológicas de este receptor
se han descrito, por ejemplo, en las referencias de Humphries et
al., Br. J. Pharmacology (1994), 113,
1057-1063, y Fagura et al., Br. J.
Pharmacology (1998) 124, 157-164.
Recientemente se ha demostrado que los antagonistas en este
receptor ofrecen mejoras significativas con respecto a otros agentes
antitrombóticos (véase J. Med. Chem. (1999) 42, 213).
En consecuencia, existe una necesidad de hallar más antagonistas de
P_{2T} (P2Y_{ADP} o P2T_{AC}) como agentes
antitrombóticos.
El documento WO 9905143 describe ciertos
compuestos de
triazolo[4,5-d]pirimidina como
antagonistas del receptor P_{2T}, y por tanto útiles como
agentes antitrombóticos. Los compuestos de
triazolo[4,5-d]pirimidina están
sustituidos en la posición 3 (N anular) con un anillo de
ciclopentano que tiene otros sustituyentes.
En un primer aspecto, la invención proporciona
por lo tanto un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
- R^{1} es hidrógeno o hidroxi;
- R^{2} es alquilo C_{1-6}, o haloalquilo C_{1-6}, o fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o con alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con halógeno;
- R^{3} es cicloalquilo C_{3-6}, opcionalmente sustituido con R^{4};
- R^{4} es hidrógeno o fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, halógeno, o alcoxi C_{1-6}; o o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal.
Preferentemente, el compuesto de formula (I)
tiene la siguiente estereoquímica:
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como se definen
anteriormente.
Cuando R^{3} es
en la que R^{4} se define
anteriormente, la estereoquímica es
preferiblemente
Adecuadamente, R^{1} es hidrógeno o
hidroxi;
Adecuadamente, R^{2} es alquilo
C_{1-4}, o haloalquilo C_{1-4},
o fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o con alquilo
C_{1-4}, opcionalmente sustituido con
halógeno;
Adecuadamente, R^{3} es ciclopropilo,
opcionalmente sustituido con R^{4};
Adecuadamente, R^{4} es hidrógeno o fenilo,
opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi
C_{1-4}.
Compuestos particularmente preferidos de la
invención incluyen:
- [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Fenilciclopropil)-amino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;
- [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Metilfenil)-ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;
- [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Fenilciclopropil)-amino]-5-(metiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;
- [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Fenilciclopropil)-amino]-5-(etiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;
- [1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta)]-3-[7-(Ciclopropilamino)-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;
- [1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta)]-3-[7-(Ciclopropilamino)-5-(3,4-diclorofeniltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;
- [1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta)]-3-[7-(Ciclopropilamino)-5-(4-trifluorometilfeniltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;
- [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Fenilciclopropil)-amino]-5-(butiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;
- [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Fenilciclopropil)-amino]-5-(3,3,3-trifluoropropiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;
- [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Clorofenil)-ciclopropil]amino]-5-(butiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;
- [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Fluorofenil)-ciclopropil]amino]-5-(butiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;
- [1R-[1\alpha,2\beta(1R*,2S*)]]-2-[7-[(2-Fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentanol;
- [1R-[1\alpha,2\beta(1R*,2S*)]]-2-[[7-[2-(4-Metoxifenil)-ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentanol;
- [1R-[1\alpha,2\beta(1R*,2S*)]]-2-[7-[[2-(3,4-Difluorofenil)-ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentanol;
o una sal farmacéuticamente
acceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal
sal.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
preparar:
- a)
- dihidroxilando un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{2} y R^{3} son como se definen anteriormente, preferiblemente usando tetróxido de osmio, en presencia de un agente oxidante, preferiblemente N-óxido de N-metilmorfolina, en condiciones acuosas, preferiblemente en tetrahidrofurano acuoso, preferiblemente a una temperatura entre 20°C y 50°C.
- Los compuestos de fórmula (II), en la que R^{2} y R^{3} son como se definen anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III),
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{2} y R^{3} son como se definen anteriormente, mediante conversión del grupo hidroxilo en un éster por tratamiento con un agente acilante, preferiblemente cloruro de acetilo, en un disolvente inerte, preferiblemente diclorometano, en presencia de una base, preferiblemente piridina o 4-dimetilaminopiridina, a una temperatura entre 10ºC y 50ºC, y después mediante eliminación reductora de la función éster por tratamiento con un agente reductor, preferiblemente borohidruro de sodio, en presencia de un catalizador de Pd(0), preferiblemente tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), en un disolvente inerte, preferiblemente tetrahidrofurano o un alcohol impedido estéricamente.
- Los compuestos de fórmula (III), en la que R^{2} y R^{3} son como se definen anteriormente, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
- en la que R^{2} es como se define anteriormente, con un compuesto de fórmula R^{3}NH_{2}, en la que R^{3} es como se define anteriormente, en presencia de una base, preferiblemente N,N-diisopropiletilamina, en un disolvente inerte, preferiblemente tetrahidrofurano o diclorometano, a una temperatura entre 10ºC y 50ºC.
- Los compuestos de fórmula (IV), en la que R^{2} es como se define anteriormente, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V),
- en la que R^{2} es como se define anteriormente, con un 4-amino-2-ciclopenten-1-ol en un disolvente inerte, preferiblemente tetrahidrofurano, en presencia de una base, preferiblemente trietilamina, a una temperatura entre 10ºC y 50ºC, y después reduciendo el grupo nitro mediante tratamiento con un agente reductor apropiado, preferiblemente una suspensión de polvo de hierro en un disolvente ácido, preferiblemente ácido acético, a una temperatura entre 10ºC y 50ºC, seguido del cierre del anillo de triazol mediante el uso de un agente nitrosante, preferiblemente nitrito de isoamilo, en un disolvente inerte, preferiblemente acetonitrilo, a una temperatura entre 20ºC y 90ºC.
\newpage
- b)
- Haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI),
- en la que R^{1} y R^{2} son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula R^{3}NH_{2}, por ejemplo un compuesto de fórmula (VII),
- en la que R^{4} es como se define anteriormente, en presencia de una base, preferiblemente N,N-diisopropiletilamina, en un disolvente etéreo inerte, preferiblemente éter dietílico o tetrahidrofurano, o en un disolvente clorocarbonado, preferiblemente diclorometano, a una temperatura entre 20ºC y 50ºC.
- Cuando R^{4} es fenilo, (1R-trans)-2-fenilciclopropanamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato (1:1), el compuesto de fórmula (IV) se puede preparar como se describe por L.A. Mitscher et al, J. Med. Chem., 1986, 29, 2044. Cuando R^{4} es fenilo sustituido, el compuesto de fórmula (VII) se puede preparar como se describe en el documento WO 9905143.
- Los compuestos de fórmula (VI), en la que R^{1} y R^{2} son como se definen anteriormente, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V), en la que R^{2} es como se define anteriormente, con un compuesto de fórmula (VIII),
- en la que R^{1} es como se define anteriormente, en un disolvente inerte, preferiblemente tetrahidrofurano, en presencia de una base, preferiblemente trietilamina, a una temperatura entre 10ºC y 50ºC, y reduciendo el grupo nitro mediante tratamiento con un agente reductor apropiado, preferiblemente una suspensión de polvo de hierro en un disolvente ácido, preferiblemente ácido acético, a una temperatura entre 10ºC y 50ºC, seguido del cierre del anillo de triazol mediante el uso de un agente nitrosante, preferiblemente nitrito de isoamilo, en un disolvente inerte, preferiblemente acetonitrilo, a una temperatura entre 20ºC y 90ºC.
- c)
- Haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I, en la que R^{1} y R^{2} son como se definen anteriormente, con un agente oxidante, preferiblemente ácido 3-cloroperoxibenzoico, en un disolvente inerte, preferiblemente diclorometano, a una temperatura entre 10ºC y 50ºC, seguido de la reacción del compuesto sulfonílico así formado con un compuesto de fórmula R^{2'}SM, en la que R^{2'} es un grupo R^{2} diferente como se define anteriormente, y M es un grupo I o II metálico, preferiblemente sodio, en un disolvente inerte, preferiblemente tetrahidrofurano, a una temperatura entre 10ºC y 50ºC.
Todos los nuevos intermedios forman un aspecto
adicional de la invención.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) se
pueden formar haciendo reaccionar la base libre, o una sal o
derivado de la misma, con uno o más equivalentes del ácido apropiado
(por ejemplo, un ácido halohídrico (especialmente HCl), sulfúrico,
oxálico o fosfórico). La reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente o medio en el que la sal sea insoluble, o en un
disolvente en el que la sal sea soluble, por ejemplo, agua, etanol,
tetrahidrofurano o éter dietílico, que se puede eliminar a
vacío, o por liofilización. La reacción también puede ser un
proceso metatético, o se puede llevar a cabo en una resina de
intercambio iónico. Se prefieren las sales no tóxicas,
fisiológicamente aceptables, aunque pueden ser útiles otras sales,
por ejemplo, para aislar o purificar el producto.
Los compuestos de la invención actúan como
antagonistas de receptores de P_{2T}(P2Y_{ADP} o
P2T_{AC}). En consecuencia, los compuestos son útiles en terapia,
especialmente en terapia de combinación, particularmente están
indicados para uso como: inhibidores de la activación, agregación y
desgranulación plaquetaria, promotores de la disgregación
plaquetaria, agentes antitrombóticos o en el tratamiento o
profilaxis de angina inestable, procedimientos de revascularización
coronaria incluyendo angioplastia (PTCA), infarto de miocardio,
peritrombolisis, complicaciones trombóticas arteriales primarias de
aterosclerosis, tales como apoplejía trombótica o embólica, ataques
isquémicos transitorios, insuficiencia venosa periférica, infarto de
miocardio con o sin trombolisis, complicaciones arteriales debidas
a intervenciones en enfermedad aterosclerótica, tales como
angioplastia, endarterectomía, colocación de una endoprótesis
vascular, cirugía de injerto coronario e injerto vascular,
complicaciones trombóticas de daño quirúrgico o mecánico tales como
recuperación de tejidos tras trauma accidental o quirúrgico,
cirugía reconstructora incluyendo labios de la piel y del músculo,
estados con un componente trombótico/consumo plaquetario difuso tal
como coagulación intravascular diseminada, púrpura trombocitopénica
trombótica, síndrome urémico hemolítico, complicaciones trombóticas
de la septicemia, síndrome de dificultad respiratoria del adulto,
síndrome antifosfolípido, trombocitopenia inducida por heparina y
pre-eclampsia/eclampsia, o trombosis venosa, tal
como trombosis de venas profundas, enfermedad venooclusiva, estados
hematológicos tales como enfermedad mieloproliferativa, incluyendo
trombocitemia, anemia falciforme; o en la prevención de la
activación plaquetaria in vivo inducida mecánicamente, tal
como derivación (bypass) cardiopulmonar y oxigenación de la
membrana extracorpórea (prevención de microtromboembolias),
activación plaquetaria in vitro inducida mecánicamente, tal
como uso en la conservación de productos derivados de la sangre, por
ejemplo, concentrados de plaquetas, u oclusión de la anastomosis
(shunt), tal como en diálisis renal y plasmaféresis,
trombosis como consecuencia de daño/inflamación vascular, tal como
vasculitis, arteritis, glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria
del intestino y rechazo de injerto de órganos, estados tales como
migraña, fenómeno de Raynaud, estados en los que las plaquetas
pueden contribuir al proceso subyacente de enfermedad inflamatoria
en la pared vascular, tal como formación/progresión ateromatosa de
placas, estenosis/restenosis, y en otros estados inflamatorios,
tales como asma, en los que están implicados las plaquetas y
factores derivados de las plaquetas en el proceso de la enfermedad
inmunológica. Otras indicaciones incluyen el tratamiento de
trastornos del SNC, y la prevención del crecimiento y extensión de
tumores.
Según la invención, se proporciona además el uso
de un compuesto según la invención como un ingrediente activo en la
fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o
prevención de los trastornos anteriores. En particular, los
compuestos de la invención son útiles para tratar infarto de
miocardio, apoplejía trombótica, ataques isquémicos transitorios,
insuficiencia venosa periférica y angina estable e inestable,
especialmente angina inestable. La invención también proporciona un
método de tratamiento o prevención de los trastornos anteriores,
que comprende administrar, a una persona que sufre o es susceptible
a tal trastorno, una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto según la invención.
Los compuestos se pueden administrar
tópicamente, por ejemplo al pulmón y/o a las vías respiratorias, en
forma de disoluciones, suspensiones, aerosoles de HFA y
formulaciones de polvo seco; o sistémicamente, por ejemplo,
mediante administración oral en forma de comprimidos, pastillas,
cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o mediante administración
parenteral en forma de disoluciones o suspensiones parenterales
estériles, mediante administración subcutánea, o mediante
administración rectal en forma de supositorios, o
transdérmicamente.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar por sí solos o como una composición farmacéutica que
comprende el compuesto de la invención en combinación con un
diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Se
prefieren particularmente las composiciones que no contienen
material capaz de provocar una reacción adversa, por ejemplo,
alérgica.
Las formulaciones de polvo seco y aerosoles de
HFA a presión, de los compuestos de la invención, se pueden
administrar oralmente o mediante inhalación nasal. Para la
inhalación, el compuesto deseablemente se divide finamente. Los
compuestos de la invención también se pueden administrar por medio
de un inhalador de polvo seco. El inhalador puede ser un inhalador
de dosis única o de múltiples dosis, y puede ser un inhalador de
polvo seco accionado por la respiración.
Una posibilidad es mezclar el compuesto
finamente dividido con una sustancia vehículo, por ejemplo, un
mono-, di- o polisacárido, un alcohol de azúcar u otro
poliol. Los vehículos adecuados incluyen azúcares y almidón. Como
alternativa, el compuesto finamente dividido se puede revestir con
otra sustancia. La mezcla de polvo se puede dispensar también en
cápsulas de gelatina duras, conteniendo cada una la dosis deseada
del compuesto activo.
Otra posibilidad es procesar el polvo finamente
dividido en esferas, que se rompen durante el proceso de inhalación.
Este polvo en esferas se puede introducir en un depósito de fármaco
de un inhalador de múltiples dosis, por ejemplo el conocido como
Turbuhaler® en el que una unidad de dosificación mide la dosis
deseada que entonces es inhalada por el paciente. Con este sistema
el compuesto activo, con o sin una sustancia vehículo, se suministra
al paciente.
La composición farmacéutica que comprende el
compuesto de la invención puede estar convenientemente en
comprimidos, pastillas, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos para
la administración oral; en disoluciones y suspensiones estériles
parenterales o subcutáneas para administración parenteral, o
supositorios para administración rectal.
Para la administración oral, el compuesto activo
se puede mezclar con un adyuvante o un vehículo, por ejemplo
lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones tales como almidón
de patata, almidón de maíz o amilopectina, derivados de celulosa,
un aglutinante tal como gelatina o polivinilpirrolidona, y un
lubricante tal como estearato de magnesio, estearato de calcio,
polietilenglicol, ceras, parafina, y similares, y entonces se
comprime en comprimidos. Si se requieren comprimidos revestidos,
los núcleos, preparados como se describe anteriormente, se pueden
revestir con una disolución de azúcar concentrada, que puede
contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de
titanio, y similares. Como alternativa, el comprimido se puede
revestir con un polímero adecuado disuelto en un disolvente
orgánico fácilmente volátil, o en un disolvente acuoso.
Para la preparación de cápsulas de gelatina
blandas, el compuesto se puede mezclar con, por ejemplo, un aceite
vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina duras pueden
contener gránulos del compuesto usando los excipientes
anteriormente mencionados para comprimidos, por ejemplo, lactosa,
sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, derivados de celulosa o
gelatina. También se pueden rellenar formulaciones líquidas o
semisólidas del fármaco en cápsulas de gelatina duras.
Las preparaciones líquidas para aplicación oral
pueden estar en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo,
disoluciones que contienen el compuesto, siendo el resto azúcar y
una mezcla de etanol, agua, glicerina y propilenglicol.
Opcionalmente, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes
colorantes, agentes aromatizantes, sacarina y carboximetilcelulosa
como un agente espesante, u otros excipientes conocidos por los
expertos en la técnica.
La invención se ilustra mediante los siguientes
Ejemplos no limitantes.
En los ejemplos, los espectros de RMN se
midieron en un espectrómetro Varian Unity Inova 300 o 400, y los
espectros de MS se midieron según lo siguiente: los espectros por EI
se obtuvieron en un espectrómetro VG 70-250S o
Finnigan Mat Incos-XL, los espectros por FAB se
obtuvieron en un espectrómetro VG70-250SEQ, los
espectros por ESI y APCI se obtuvieron en un Finnigan Mat SSQ7000 o
un Micromass Platform. Las separaciones mediante HPLC preparativa
se realizaron generalmente usando una columna Novapak®, Bondapak® o
Hypersil®, empaquetada con sílice de fase inversa
BDSC-18. La cromatografía ultrarrápida (indicada en
los Ejemplos como (SiO_{2})) se llevó a cabo usando sílice Fisher
Matrix, de 35-70 \mum Para ejemplos que muestran
la presencia de rotámeros en los espectros de RMN de protón, sólo
se dan los desplazamientos químicos del rotámero principal.
Ejemplo
1
A una disolución de
4,6-dicloro-5-nitro-3-propiltiopirimidina
(preparada como se describe en el documento WO 9703084) (4,00 g) y
trietilamina (2,00 ml) en tetrahidrofurano seco (100 ml) se añadió
gota a gota, durante 1 hora, una disolución de
[1S-cis]-4-amino-2-ciclopenten-1-ol
(preparado como se describe por S. F. Martin et al.,
Tetrahedron Lett., 1992, 33, 3583) (1,48 g) en una
mezcla de tetrahidrofurano (100 ml) y 1,4-dioxano
(50 ml). La mezcla de reacción se filtró, se concentró a
vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, acetato de etilo:isohexano 1:4 hasta 1:1 como eluyente),
para dar el compuesto del subtítulo (3,18 g).
MS (APCI) 313
(M-H_{2}O+H^{+}, 100%).
Se añadió polvo de hierro (2,30 g) a una
disolución agitada del producto de la etapa a) (2,61 g) en ácido
acético (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas, se concentró a vacío hasta la
mitad del volumen, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
agua. La capa orgánica se secó y se concentró a vacío para
dar el compuesto del subtítulo (2,28 g).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,03 (1H, d), 5,93-5,90 (1H, m),
5,85-5,82 (1H, m), 5,05(1H, d),
4,91-4,85 (2H, m), 4,66-4,60 (1H,
m), 2,94 (2H, t), 2,77-2,68 (1H, m);
1,69-1,57 (2H, sextuplete),
1,48-1,42 (1H, quintuplete), 0,94 (3H, t).
Se añadió nitrito de isoamilo (1,08 ml) a una
disolución del producto de la etapa b) (2,20 g) en acetonitrilo
(100 ml), y la disolución se calentó a 70ºC durante 1 hora. La
mezcla de reacción enfriada se concentró a vacío, y el
residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato de
etilo:isohexano 1:2 como eluyente), para dar el compuesto del
subtítulo (1,79 g).
MS (APCI) 312 (M+H^{+}), 224 (100%).
Una disolución del producto de la etapa (c)
(0,65 g),
(1R-trans)-2-fenil-ciclopropanamina,
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
(1:1) (preparado como se describe mediante L.A. Mitscher et
al., J. Med. Chem. 1986, 29, 2044) (0,65 g) y
N,N-diisopropiletilamina (1,1 ml), en
diclorometano (20 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el
residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato de
etilo:hexano 1:2 como eluyente), para dar el compuesto del subtítulo
(0,786 g).
MS (APCI) 409 (M+H^{+}, 100%).
A una disolución del producto de la etapa d)
(0,78 g), piridina (0,43 ml) y
4-dimetilaminopiridina (1 mg), en diclorometano (15
ml), se añadió cloruro de acetilo (0,16 ml). La disolución se agitó
durante 3 horas, y después se concentró a vacío. El residuo
se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato de
etilo:hexano 1:1 como eluyente), para dar el compuesto del
subtítulo (0,75 g).
MS (APCI) 451 (M+H^{+}, 100%).
A una mezcla del producto de la etapa e) (0,50
g) y borohidruro de sodio (0,21 g), en tetrahidrofurano (10 ml) y
2-propanol (10 ml), se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (6 mg). La
mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, se concentró a
vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, acetato de etilo:hexano 1:10 como eluyente), para dar
los compuestos del subtítulo (0,38 g) como una mezcla 3:1 que se
usó sin purificación adicional.
MS (APCI) 393 (M+H^{+}, 100%).
A una mezcla de los productos de la etapa f)
(0,34 g), N-óxido de N-metilmorfolina
(0,20 g), tetrahidrofurano (10 ml) y agua (1 ml) se añadió
tetróxido de osmio (0,9 ml, disolución al 2,5% en
t-butanol). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas, y después se trató con hidrosulfito de
sodio (0,15 g) y agua (1 ml). La suspensión se filtró a través de
Celite, y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo:hexano
1:1 como eluyente), para dar el compuesto del título (0,14 g).
MS (APCI) 427 (M+H^{+}, 100%)
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
0,82 y 0,99 (3H, t), 1,21-1,76 (5H, m),
1,95-2,37 (4H, m), 2,80-3,10 (2H,
m), 3,18-3,21 y 3,82-3,87 (1H, m),
4,04 (1H, m), 4,46 (1H, m), 4,76 (1H, d), 5,01-5,05
(2H, m), 7,16-7,21 (3H, m),
7,27-7,31 (2H, m), 9,33 (1H, d).
Ejemplo
2
A una disolución de acetato de
(1S-cis)-4-(di-terc-butoxicarbonilamino)ciclopent-2-enilo
(preparado como se describe por D. Zhang et al. Tett. Lett.
1996, 3799-3802) (8,98 g),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,463
g), en isopropanol (135 ml) y tetrahidrofurano (135 ml), se añadió
borohidruro de sodio (4,97 g) en porciones, a 0ºC. La mezcla se
agitó a 0ºC durante 3 horas antes de la adición cuidadosa, gota a
gota, de ácido acético glacial (20 ml). La disolución se concentró
a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, éter dietílico:isohexano 1:9 como eluyente), para dar
el compuesto del subtítulo (5,90 g).
RMN \deltaH (CDCl_{3}) 5,82 (1H, m),
5,70-5,61 (2H, m), 5,20 (1H, m),
2,65-1,85 (3H, m), 1,49-1,48 (18H,
s).
A una mezcla del producto de la etapa a) (5,90
g), N-óxido de N-metilmorfolina (3,19
g), tetrahidrofurano (150 ml) y agua (15 ml) se añadió tetraóxido
de osmio (10,60 ml, disolución al 2,5% en
t-butanol). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas, y después se trató con hidrosulfito de
sodio (3,50 g) y agua (50 ml). La suspensión se filtró a través de
Celite, y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo:hexano
1:2 como eluyente), para dar el compuesto del subtítulo (4,135
g).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
4,55-4,41 (2H, m), 4,34-4,08 (2H,
m), 3,83-3,81 (1H, m), 1,90-1,47
(4H, m), 1,44 (18H, s).
A una disolución del producto de la etapa b)
(4,1 g), en metanol (40 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado
(10 ml). La disolución se agitó durante 4 horas y se concentró a
vacío para dar un aceite, el cual se destiló azeotrópicamente
con tolueno para dar el compuesto del subtítulo (3,10 g).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
8,28 (2H, s), 4,63 (3H, s), 3,91-3,78 (2H, m),
3,26-3,20 (1H, m), 2,10-1,80 (2H,
m), 1,52-1,49 (2H, m).
Una disolución del producto de la etapa c) (3,10
g) en tetrahidrofurano seco (100 ml) se añadió gota a gota, durante
1 hora, a una disolución de
4,6-dicloro-5-nitro-3-propiltiopirimidina
(preparada como se describe en el documento WO 9703084) (7,00 g) y
N,N-diisopropiletilamina (11,30 ml), en
tetrahidrofurano seco (100 ml). La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 20 horas, y se concentró a vacío. El residuo
se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato de
etilo:isohexano 1:1 como eluyente), para dar el compuesto del
subtítulo (3,79 g).
RMN \deltaH (CDCl_{3})
7,97-7,95 (1H, d), 4,48-4,43 (1H,
m), 4,18-4,08 (2H, d), 3,94-3,91
(1H, m), 3,18-3,08 (2H, m),
3,50-2,43 (1H, m), 2,09-2,07 (1H,
m), 1,90-1,87 (1H, m), 1,81-1,73
(2H, q), 1,60-1,54 (2H, m),
1,08-1,03 (3H, t).
Se añadió polvo de hierro (3,80 g) a una
disolución agitada del producto de la etapa d) (3,80 g), en ácido
acético (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas, se concentró a vacío hasta la
mitad del volumen, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
agua. La capa orgánica se secó y se concentró a vacío para dar el
compuesto del subtítulo (3,36 g).
MS (APCI) 319 (M+H^{+}) (100%).
Se añadió gota a gota una disolución de nitrito
de sodio (1,23 g) en agua (5 ml) a una disolución del producto de
la etapa e) (3,36 g) en ácido acético (50 ml). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se concentró
a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, acetato de etilo:isohexano 1:1 como eluyente), para dar
el compuesto del subtítulo (2,20 g).
MS (APCI) 302 (M+H^{+}) perdida de N_{2}
(100%)
RMN \deltaH (CDCl_{3})
5,27-5,18 (1H, m), 4,69-4,65 (1H,
m), 4,42-4,38 (1H, m), 3,21-3,16
(2H, t), 2,69-2,59 (1H, m),
2,39-2,26 (2H, m), 2,09-1,98 (1H,
m), 1,87-1,75 (2H, m), 1,11-1,06
(3H, t).
Una disolución del producto de la etapa f)
(0,150 g),
(1R-trans)-2-(4-metilfenil)ciclopropanamina,
[R-(R*,R*)]2,3-dihidroxibutanodioato
(1:1) (preparado como se describe en el documento WO 9905143) (0,65
g) y N,N-diisopropiletilamina (0,155 ml),
en dioxano (20 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se
purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato de
etilo:diclorometano 1:2 como eluyente), para dar el compuesto del
subtítulo (0,120 g).
MS (APCI) 441 (M+H^{+}, 100%).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
9,30-9,29 (1H, d), 7,08-7,05 (4H,
s), 5,06-4,75 (3H, m), 4,49-4,42
(1H, m), 4,05 (1H, m), 3,16-2,86 (3H, m), 2,26 (3H,
s), 2,12-1,97 (3H, m), 1,73-1,26
(3H, m), 0,85-0,80 (3H, t).
Ejemplo
3
El compuesto del título se preparó como se
describe en el Ejemplo 1, etapa d), usando
(1R-trans)-2-fenilciclopropanamina
y el producto procedente del Ejemplo 2, etapa f).
MS (APCI) 427 (M+H^{+}, 100%).
Una disolución del producto de la etapa a) (1,50
g), en diclorometano, se trató con ácido
3-cloroperoxibenzoico (2,42 g). La disolución se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de lavar la capa
orgánica con una disolución de metabisulfito de sodio. La capa
orgánica se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato de
etilo como eluyente), para dar el compuesto del subtítulo (1,30
g).
MS (APCI) 459 (M+H^{+}, 100%).
Una disolución del producto de la etapa b) (0,15
g), en tetrahidrofurano (10 ml), se trató con metanotiolato de
sodio (0,046 g) en agua (1 ml). La disolución se agitó a temperatura
ambiente toda la noche. La disolución se concentró a vacío,
y el residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato
de etilo:diclorometano 1:1 como eluyente), para dar el compuesto
del título (0,095 g).
MS (APCI) 399 (M+H^{+}, 100%).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,34-7,19 (5H, m), 6,66-5,68 (2H,
s), 5,02-4,99 (1H, m), 4,50-4,34
(2H, m), 3,20 (1H, m), 2,73-2,68 (1H, m), 2,40 (4H,
m), 2,29-2,19 (2H, m), 2,05-2,00
(1H, m), 1,44-1,26 (2H, m).
Ejemplo
4
Una disolución del producto del Ejemplo 3, etapa
b) (0,15 g), en tetrahidrofurano (10 ml), se trató con etanotiolato
de sodio (0,055 g) en agua (1 ml), y la mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente toda la noche. La disolución se concentró
a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, acetato de etilo:diclorometano 1:1 como eluyente), para
dar el compuesto del título (0,06 g).
MS (APCI) 413 (M+H^{+}, 100%).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,34-7,20 (5H, m), 6,66 (1H, s), 5,55 (1H, s),
5,05-4,96 (1H, m), 4,50-4,35 (2H,
m), 3,22-2,38 (5H, m), 2,30-2,20
(2H, m), 2,05-1,95 (1H, m),
1,43-1,17 (5H, m).
Ejemplo
5
El compuesto del título se preparó usando el
producto del Ejemplo 2, etapa f), y ciclopropanamina como se
describe en el Ejemplo 1, etapa d).
MS (APCI) 351 (M+H^{+}, 100%).
RMN
\deltaH(d_{6}-DMSO)
9,06-9,04 (1H, m), 5,04-4,75 (3H,
m), 4,49-4,42 (1H, m), 4,05 (1H, m),
3,12-3,04 (3H, m), 2,37-1,98 (3H,
m), 1,76-1,67 (3H, m), 1,01-0,96
(3H, t), 0,87-0,67 (3H, m).
Ejemplo
6
El compuesto del título se preparó usando el
producto del Ejemplo 5, como se describe en el Ejemplo 3, etapa
b).
MS (APCI) 383 (M+H^{+}, 100%).
El compuesto del título se preparó usando el
producto de la etapa a) y 3,4-diclorotiofenol, como
se describe en el Ejemplo 3, etapa c), pero con NaH al 60% en
N,N-dimetilformamida (10 ml).
MS (APCI) 453 (M+H^{+}, 100%).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
9,22-9,20 (1H, d), 7,97-7,56 (3H,
m), 4,98-4,71 (3H, m), 4,31-3,84
(2H, m), 2,92-2,89 (1H, m),
2,20-2,18 (1H, m), 1,84-1,54 (4H,
m), 0,88-0,87 (1H, m), 0,69-0,63
(3H,m).
Ejemplo
7
El compuesto del título se preparó usando el
producto del Ejemplo 6, etapa a), y
4-trifluorometiltiofenol, como se describe en el
Ejemplo 6, etapa b).
MS (APCI) 453 (M+H^{+}, 100%).
\newpage
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
9,20-9,19 (1H, m), 7,90-7,79 (4H,
m), 5,04-4,89 (2H, m), 4,69-4,65
(1H, m), 4,28-4,21 (1H, m),
3,83-3,78 (1H, m), 2,94-2,88 (1H,
m), 2,27-2,13 (1H, m), 1,82-1,80
(1H,m), 1,51 (1H, m), 0,67-0,65 (3H, t).
Ejemplo
8
A una suspensión de NaH (28 mg), en
tetrahidrofurano (10 ml), se añadió butanotiol (63 mg), y, después
de 10 minutos, se añadió el producto del Ejemplo 3, etapa b) (200
mg), en tetrahidrofurano (1 ml). La mezcla se agitó durante 12
horas antes de la adición de salmuera saturada (25 ml), los
productos orgánicos se extrajeron en acetato de etilo (2 x 25 ml),
se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron hasta un aceite. El
residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, metanol:
diclorometano 1:25 como eluyente), para dar el compuesto del título
(0,087 g).
MS (APCI) 441 (M+H^{+}, 100%).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
9,32 (1H, d), 7,29 (2H, m), 7,18 (3H, m), 5,00 (2H, m), 4,75 (1H,
d), 4,47 (1H, m), 4,05 (1H, m), 3,20 (1H, m),
2,80-3,00 (2H, m), 2,30 (2H, m),
1,90-2,20 (3H, m), 1,71 (1H, m), 1,41 (2H, m), 1,32
(2H, m), 0,81 (3H, t).
Ejemplo
9
El compuesto del título se preparó como se
describe en el Ejemplo 8, usando el producto procedente del Ejemplo
3, etapa b), y 3,3,3-trifluoropropanotiol.
MS (APCI) 481 (M+H^{+}, 100%).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
7,10-7,30 (5H, m), 5,03 (2H, m), 4,76 (1H, d), 4,47
(1H, m), 4,00 (1H, m), 3,05-3,20 (3H, m), 2,50 (2H,
m), 2,00-2,35 (m, 4H), 1,70 (1H, m), 1,45 (1H, m),
1,27 (1H, m).
Ejemplo
10
El compuesto del subtítulo se preparó como se
describe en el Ejemplo 2, etapa g), usando el producto del Ejemplo
2, etapa f), y
2-(4-clorofenil)ciclopropanamina (preparada
como se describe en el documento WO 9905143).
MS (APCI) 461 (M+H^{+}, 100%).
El compuesto del subtítulo se preparó como se
describe en el Ejemplo 3, etapa b), usando el producto procedente
del Ejemplo 10, etapa a).
MS (APCI) 493 (M+H^{+}, 100%).
El compuesto del título se preparó como se
describe en el Ejemplo 8, usando el producto de la etapa b), y
butanotiol.
MS (APCI) 475 (M+H^{+}, 100%).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
9,35 (1H, d), 7,30 (2H, d), 7,20 (3H, m), 5,03 (2H, m), 4,80 (1H,
m), 4,42 (1H, m), 4,05 (1H, m), 3,10-3,20 (1H, m),
2,90 (2H, m), 2,20-2,40 (1H, m),
2,00-2,19 (2H, m), 1,20-1,80 (8H,
m), 0,81 (3H, t).
\newpage
Ejemplo
11
El compuesto del subtítulo se preparó como se
describe en el Ejemplo 2, etapa g), usando el producto del Ejemplo
2, etapa f), y
2-(4-fluorofenil)ciclopropilamina (preparada
como se describe en el documento WO 9905143).
MS (APCI) 445 (M+H^{+}, 100%).
El compuesto del subtítulo se preparó como se
describe en el Ejemplo 3, etapa b), usando el producto procedente
de la etapa a).
MS (APCI) 477 (M+H^{+}, 100%).
El compuesto del título se preparó como se
describe en el Ejemplo 8, usando el producto procedente de la etapa
b), y butanotiol.
MS (APCI) 459 (M+H^{+}, 100%).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
9,32 (1H, d), 7,25 (2H, m), 7,1 (2H, t), 5,10 (2H, m), 4,77 (1H, d),
4,42 (1H, m), 4,08 (1H, s), 3,16 (1H, m), 2,80-3,00
(2H, m), 2,30 (1H, m), 2,17 (1H, m) 2,04 (1H, m), 1,70 (1H, m),
1,40-1,60 (3H, m), 1,20-1,40 (3H,
m), 0,81 (3H, t).
Ejemplo
12
A una disolución de óxido de ciclopentano (5 g)
en etanol (5 ml) se añadió amoníaco 0,88 (5 ml), y la mezcla se
calentó a reflujo durante 9 horas. La disolución se diluyó con agua
(100 ml), se extrajo con éter (3 x 50 ml), las fases orgánicas se
combinaron, se lavaron con salmuera saturada (2 x 50 ml), se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío para dar el compuesto del
subtítulo como un sólido oleoso (8,1 g), que se usó sin
purificación adicional.
El compuesto del subtítulo (3,26 g) se preparó
usando el producto procedente de la etapa a) (8,1 g) y
4,6-dicloro-5-nitro-3-propiltiopirimidina
(preparada como se describe en el documento WO 9703084) (20 g) como
se describe en el Ejemplo 1, etapa a), para dar el compuesto del
subtítulo.
MS (APCI) 330 (M+H^{+}, 94%).
El compuesto del subtítulo (2,63 g) se preparó
usando el producto procedente de la etapa b) (3,8 g), como se
describe en el Ejemplo 1, etapa b).
MS (APCI) 314 (M+H)^{+}, 95%).
Los compuestos del título, como una mezcla de
diastereómeros (0,36 g), se prepararon usando el producto de la
etapa c) (0,5 g), y
(1R-trans)-2-fenilciclopropanamina,
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
(1:1) (preparado como se describe por L.A. Mitscher et al,
J. Med. Chem., 1986, 29, 2044) (0,45 g) y
N,N-diisopropiletilamina (0,55 ml) como se
describe en el Ejemplo 1, etapa d).
MS (APCI) 441 (M+H^{+}, 100%).
Los diastereómeros de la etapa d) (0,3 g) se
separaron usando cromatografía de fluidos supercríticos (Gilson
SF3, columna Chiralpak AD®, 3000 psi, etanol:dióxido de carbono
35:65 como disolvente) para dar el compuesto del título (0,11 g) (y
el diastereómero
[1S-[1\alpha,2\beta(1S*,2R*)]]).
MS (APCI) 441 (M+H^{+}, 100%).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
0,82 (3H,t); 1,31-2,14 (11H, m);
2,82-2,94 (2H,m); 3,18-3,22 (1H, m);
4,53 (1H, t); 4,79-4,86 (1H, q);
5,14-5,19 (1H, d); 7,15-7,31 (5H,
m); 6,33-6,16 (1H, d).
Ejemplo
13
Una mezcla de
(1R-trans)-2-aminociclopentanol
(preparada como se describe en A. A. Barr et al., Can. J.
Chem., 1997, 55, 4180) (3,0 g) y
4,6-dicloro-3-(propiltio)-pirimidin-5-amina
(6,1 g) (preparada como se describe en el documento EP 508687), en
n-butanol (100 ml) que contiene
N,N-dietilisopropilamina (10 ml), se calentó
a 100ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta
sequedad, y el residuo se recogió en ácido clorhídrico 2 N (300
ml), se lavó con éter (100 ml) y se neutralizó entonces con
disolución de amoníaco 0,88, para dar el compuesto del subtítulo
(4,0 g).
MS (APCI) 303 (M+H^{+}, 100%).
Preparado usando el producto de la etapa a) (4,0
g) mediante el método del Ejemplo 1, etapa c). Purificado mediante
cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo:diclorometano 1:9 como
eluyente), para dar el compuesto del subtítulo (4,1 g).
MS (APCI) 314 (M+H^{+}, 100%).
Preparado usando el producto de la etapa b)
(0,15 g) y
(1R,2S)-2-(4-metoxifenil)-ciclopropanamina,
(2R,3R)-2,3-dihidroxibutanodioato
(1:1) (0,20 g) (preparado como se describe en el documento WO
9905143), mediante el método del Ejemplo 1, etapa d). Purificado
mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo:diclorometano
1:9 como eluyente), para dar el compuesto del título (0,12 g).
MS (APCI) 441 (M+H^{+}, 100%).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
9,28 (1H, d), 7,15 (2H, d), 6,84-6,86 (2H, d), 5,19
(1H, d), 4,83 (1H, m), 4,55 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,11 (1H, m),
2,90-2,97 (2H, m), 2,23 (1H, m),
2,11-2,23 (2H, m), 1,87 (2H, m), 1,67 (2H, m), 1,57
(2H, m), 1,42 (1H, m), 1,23 (1H, m), 0,84 (3H, t).
Ejemplo
14
Preparado usando el producto del Ejemplo 13,
etapa b) (0,15 g), y
(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanamina,
(2R,3R)-2,3-dihidroxibutanodioato
(1:1) (0,20 g) (preparado como se describe en el documento WO
9905143) mediante el método del Ejemplo 13, etapa c). Purificado
mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo:diclorometano
1:9 como eluyente) para dar el compuesto del título (0, 12 g).
MS (APCI) 447 (M+H^{+}, 100%).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
9,34 (1H, d), 7,27-7,38 (2H, m), 7,07 (1H, m), 5,18
(1H, d), 4,81 (1H, q), 4,51 (1H, t), 3,13-3,15 (1H,
m), 2,83-2,95 (2H, m), 2,23-2,27
(1H, m), 2,07-2,17 (2H, m),
1,83-1,91 (2H, m), 1,61-1,68 (2H,
m), 1,41-1,57 (3H, m), 1,38-1,40
(1H, m), 0,81 (3H, t).
La preparación para el ensayo de la actividad
del agonista/antagonista del receptor de P_{2T}(P2Y_{ADP}
o P2T_{AC}) en plaquetas humanas lavadas, para los compuestos de
la invención, se llevó a cabo según lo siguiente.
Se dividió por igual entre 3 tubos sangre venosa
humana (100 ml), conteniendo cada tubo citrato de trisodio al 3,2%
(4 ml) como anticoagulante. Los tubos se centrifugaron durante 15
minutos a 240G para obtener un plasma enriquecido en plaquetas
(PRP) al que se añadieron 300 ng/ml de prostaciclina para
estabilizar las plaquetas durante el procedimiento de lavado. Se
obtuvo un PRP libre de glóbulos rojos mediante centrifugación
durante 10 minutos a 125G seguido de una centrifugación adicional
durante 15 minutos a 640G. Se descartó el sobrenadante, y el pelete
de plaquetas se resuspendió en disolución modificada de Tyrode,
libre de calcio (10 ml) (CFT), composición: NaCl 137 mM,
NaHCO_{3} 11,9 mM, NaH_{2}PO_{4} 0,4 mM, KCl 2,7 mM,
MgCl_{2} 1,1 mM, dextrosa 5,6 mM, gasificada con 95% de
O_{2}/5% de CO_{2} y mantenida a 37°C. Tras adición de otros 300
ng/ml de PGI_{2}, la suspensión reunida se centrifugó una vez más
durante 15 minutos a 640G. Se descartó el sobrenadante, y las
plaquetas se resuspendieron inicialmente en 10 ml de CFT con más CFT
añadido para ajustar el recuento plaquetario final hasta
2x10^{5}/ml. Esta suspensión final se almacenó en una jeringuilla
de 60 ml a 3°C sin aire. Para permitir la recuperación de la
función normal debida a la inhibición por PGI_{2}, las plaquetas
se usaron en estudios de agregación no antes de 2 horas tras la
resuspensión final.
En todos los estudios, se añadieron alícuotas de
3 ml de suspensión de plaquetas a los tubos que contienen
disolución de CaCl_{2} (60 \mul de disolución 50 mM con una
concentración final de 1 mM). Se añadieron fibrinógeno humano
(Sigma, F 4883) y 8-sulfofenilteofilina
(8-SPT, que se usó para bloquear cualquier actividad
agonista de P_{1} de los compuestos), para dar concentraciones
finales de 0,2 mg/ml (60 \mul de disolución 10 mg/ml de proteína
coagulable en disolución salina) y 300 nM (10 \mul de disolución
15 mM en glucosa al 6%), respectivamente. Se añadieron las
plaquetas, o el tampón, según sea apropiado, en un volumen de 150
\mul a los pocillos individuales de una placa de 96 pocillos.
Todas las medidas se realizaron por triplicado en plaquetas
procedentes de cada donante.
Se analizó la potencia agonista/antagonista
según lo siguiente.
Las respuestas de la agregación en placas de 96
pocillos se midieron usando el cambio en la absorbancia dada por el
lector de placas a 660 nm. Se usó tanto un Bio-Tec
Ceres 900C o un Dynatech MRX como el lector de placas.
La absorbancia de cada pocillo en la placa se
leyó a 660 nm para establecer una cifra de línea base. Se añadió
disolución salina o la disolución apropiada del compuesto de ensayo
a cada pocillo en un volumen de 10 \mul para dar una
concentración final de 0, 0,01, 0,1, 1, 10 ó 100 mM. La placa se
agitó entonces durante 5 min. en un agitador orbital en el ajuste
10, y la absorbancia se leyó a 660 nm. La agregación en este punto
fue una indicación de actividad agonista del compuesto de ensayo.
Entonces se añadió disolución salina o ADP (30 mM; 10 \mul de 450
mM) a cada pocillo, y la placa se agitó durante otros 5 minutos
antes de leer la absorbancia nuevamente a 660 nm.
La potencia antagonista se estimó como un % de
inhibición de la respuesta a ADP del control para obtener una
IC_{50}. Los compuestos ejemplificados tienen valores de
pIC_{50} de más de 5,0.
Claims (17)
1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R^{1} es hidrógeno o hidroxi;
- R^{2} es alquilo C_{1-6}, o haloalquilo C_{1-6}, o fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o con alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con halógeno;
- R^{3} es cicloalquilo C_{3-6}, opcionalmente sustituido con R^{4};
- R^{4} es hidrógeno o fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, halógeno, o alcoxi C_{1-6}; o o una sal farmacéuticamente acceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
en la que R^{1}, R^{2}, y
R^{3} son como se definen en la reivindicación
1.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{3} es
en la que R^{4} es como se define
en la reivindicación
1.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} es hidrógeno o
hidroxi.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{2} es alquilo
C_{1-4}, o haloalquilo C_{1-4},
o fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o con alquilo
C_{1-4}, opcionalmente sustituido con
halógeno.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{3} es ciclopropilo,
opcionalmente sustituido con R^{4}.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{4} es hidrógeno o fenilo,
opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi
C_{1-4}.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es:
- [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Fenilciclopropil)-amino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;
- [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Metilfenil)-ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;
- [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Fenilciclopropil)-amino]-5-(metiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;
- [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Fenilciclopropil)-amino]-5-(etiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;
- [1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta)]-3-[7-(Ciclopropilamino)-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;
- [1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta)]-3-[7-(Ciclopropilamino)-5-(3,4-diclorofeniltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;
- [1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta)]-3-[7-(Ciclopropilamino)-5-(4-trifluorometilfeniltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;
- [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Fenilciclopropil)-amino]-5-(butiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;
- [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Fenilciclopropil)-amino]-5-(3,3,3-trifluoropropiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;
- [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Clorofenil)-ciclopropil]amino]-5-(butiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;
- [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Fluorofenil)-ciclopropil]amino]-5-(butiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;
- [1R-[1\alpha,2\beta(1R*,2S*)]]-2-[7-[(2-Fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentanol;
- [1R-[1\alpha,2\beta(1R*,2S*)]]-2-[[7-[2-(4-Metoxifenil)-ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentanol;
- [1R-[1\alpha,2\beta(1R*,2S*)]]-2-[7-[[2-(3,4-Difluorofenil)-ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentanol;
o una sal farmacéuticamente
acceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal
sal.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en
combinación con un diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente
aceptables.
10. Una composición farmacéutica para uso en el
tratamiento o prevención de infarto de miocardio, apoplejía
trombótica, ataques isquémicos transitorios, y/o enfermedad vascular
periférica, que comprende un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8.
11. Una composición farmacéutica para uso en el
tratamiento o prevención de angina inestable o estable, que
comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 8.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 para uso en terapia.
13. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 para uso en el tratamiento o prevención de
infarto de miocardio, apoplejía trombótica, ataques isquémicos
transitorios, y/o enfermedad vascular periférica.
14. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 para uso en el tratamiento o prevención de
angina inestable o estable.
15. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8 como un ingrediente activo en la
fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o
prevención de infarto de miocardio, apoplejía trombótica, ataques
isquémicos transitorios, y/o enfermedad vascular periférica.
16. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8 como un ingrediente activo en la
fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o
prevención de angina inestable o estable.
17. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8 como un ingrediente activo en la
fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o
prevención de un trastorno de la agregación plaquetaria.
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