DE60124581T2

DE60124581T2 - Triazolo[4,5-d]pyrimidinderivate als antithrombotische verbindungen

Info

Publication number: DE60124581T2
Application number: DE60124581T
Authority: DE
Inventors: Roger Seagrave BROWN; Simon Loughborough GUILE; Garry Loughborough Pairaudeau; Brian Loughborough SPRINGTHORPE
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2000-11-09
Filing date: 2001-11-07
Publication date: 2007-06-28
Anticipated expiration: 2021-11-08
Also published as: US7034032B2; EP1335919A1; WO2002038570A1; JP2004513172A; HK1056362A1; ATE345343T1; SE0004099D0; AU2002214467A1; EP1335919B1; DE60124581D1; JP4202752B2; ES2274908T3; US20040023988A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt neue 1,2,3-Triazolo[4,5-d]pyrimidinanaloga, ihre Verwendung als Medikament, diese Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung bereit.
ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
Thrombozytenadhäsion und -aggregation sind einleitende Ereignisse bei arterieller Thrombose. Die Adhäsion von Thrombozyten an die sub-endotheliale Oberfläche mag eine wichtige Rolle bei der Reparatur geschädigter Gefäßwände spielen, die diesen Vorgang einleitende Thrombozytenaggregation kann jedoch eine akute thrombotische Verstopfung vitaler Gefäßbahnen verursachen, was zu Ereignissen mit hoher Morbidität wie Herzinfarkt und instabiler Angina führt. Zum Erfolg von Eingriffen zur Verhinderung bzw. Linderung dieser Zustände, wie beispielsweise Thrombolyse, durch Thrombozyten vermittelte Okklusion bzw. Reokklusion, gehört auch Angioplastie.
Zur Thrombozytenaggregation kommt es auf einer Reihe von konvergierenden Pfaden. Dabei ist das abschließende gemeinsame Ereignis, unabhängig von dem ursprünglichen Anlaß, eine Quervernetzung von Thrombozyten durch Bindung von Fibrinogen an eine Membranbindungsstelle, das Glykoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa). Die hohe Antithrombozytenwirkung von Antikörpern bzw. Antagonisten für GPIIb/IIIa erklärt sich dadurch, daß sie dieses abschließende gemeinsame Ereignis stören. Die Blutungsprobleme, die mit dieser Klasse von Wirkstoffen beobachtet wurden, können jedoch gleichfalls durch diese Wirkung erklärt werden. Thrombin kann eine Thrombozytenaggregation mehr oder weniger unabhängig von anderen Pfaden bewirken, jedoch ist es unwahr scheinlich, daß größere Mengen an Thrombin vorliegen, ohne daß die Thrombozyten zuvor durch andere Mechanismen aktiviert wurden. Thrombininhibitoren wie Hirudin sind hochwirksame Antithrombosemittel, können jedoch ebenfalls zu übermäßigen Blutungen führen, da sie sowohl als Anti-Thrombozytenmittel als auch als Antikoagulantien wirken (The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, S. 1624–1630; The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIa Investigators (1994) Circulation 90, S. 1631–1637; Neuhaus K. L. et al. (1994) Circulation 90, S. 1638–1642).
Es wurde gefunden, daß ADP als einer der Hauptmediatoren von Thrombose wirkt. Daß ADP eine entscheidende Rolle spielt, wird durch die Tatsache gestützt, daß andere Mittel wie Adrenalin und 5-Hydroxytryptamin (5HT, Serotonin) nur in Gegenwart von ADP eine Aggregation bewirken. Die eingeschränkte antithrombotische Wirksamkeit von Aspirin könnte die Tatsache widerspiegeln, daß es nur eine ADP-Quelle blockiert, und zwar die, die in thromboxanabhängiger Weise nach Thrombozytenadhäsion ADP freisetzt (siehe z.B. Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, S. 81–106; Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, S. 159–168). Aspirin hat keine Wirkung auf eine von anderen ADP-Quellen wie geschädigten Zellen oder unter Bedingungen eines turbulenten Blutstroms hervorgerufene Aggregation.
Die ADP-induzierte Thrombozytenaggregation wird durch den P_2T-Rezeptor-Subtyp, der sich auf der Thrombozytenmembran befindet, vermittelt. Der P_2T-Rezeptor (auch als P2Y_ADP oder P2T_AC bekannt) ist hauptsächlich an der Vermittlung von Thrombozytenaggregation/-aktivierung beteiligt und ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, der bislang ungeklont ist. Die pharmakologischen Eigenschaften dieses Rezeptors wurden beispielsweise in der Literatur von Humphries et al., Br. J. Pharmacology, (1994), 113, 1057–1063, und Fagura et al., Br. J. Pharmacology (1998) 124, 157–164 beschrieben. Vor kurzem wurde gezeigt, daß Antagonisten für diesen Rezeptor gegenüber anderen Antithrombosemitteln beträchtliche Vorteile bieten. Es besteht daher ein Bedarf an P_2T- (P2Y_ADP- bzw. P2T_AC-) Antagonisten als Antithrombosemittel.
In der WO 9905143 werden bestimmte Triazolo[4,5-d]pyrimidinverbindungen als P_2T-Rezeptorantagonisten und somit als antithrombotische Mittel geeignet beschrieben. Die Triazolo[4,5-d]pyrimidinverbindungen sind in der 3-Stellung (Ring N) durch einen Cyclopentanring substituiert, der drei weitere Substituenten trägt.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I):
wobei:
R¹ für Wasserstoff oder Hydroxy steht;
R² für C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Halogenalkyl oder gegebenenfalls durch Halogen oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C_1-6-Alkyl substituiertes Phenyl steht;
R³ für gegebenenfalls durch R⁴ substituiertes C_3-6-Cycloalkyl steht;
R⁴ für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch C_1-6-Alkyl, Halogen oder C_1-6-Alkoxy substituiertes Phenyl steht,
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate, und die Solvate eines solchen Salzes
bereitgestellt.
Die Verbindungen der Formel (I) haben vorzugsweise die folgende Stereochemie:
wobei R¹, R² und R³ wie oben definiert sind.
Steht R³ für
wobei R⁴ wie oben definiert ist, so ist die Stereochemie vorzugsweise
R¹ steht geeigneterweise für Wasserstoff oder Hydroxy;
R² steht geeigneterweise für C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Halogenalkyl oder für Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C_1-4-Alkyl substituiert ist;
R³ steht geeigneterweise für gegebenenfalls durch R⁴ substituiertes Cyclopropyl;
R⁴ steht geeigneterweise für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen oder C_1-4-Alkoxy substituiertes Phenyl.
Zu den besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen zählen:
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol;
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol;
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(methylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol;
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(ethylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol;
[1R-[1α,2α,3β)]-3-[7-(Cyclopropylamino)-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol;
[1R-[1α,2α,3β)]-3-[7-(Cyclopropylamino)-5-(3,4-dichlorphenylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol;
[1R-[1α,2α,3β)]-3-[7-(Cyclopropylamino)-5-(4-trifluormethylphenylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol;
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(butylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol;
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(3,3,3-trifluorpropylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol;
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Chlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(butylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol;
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(butylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol;
[1R-[1α,2β(1R*,2S*)]]-2-[7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentanol;
[1R-[1α,2β(1R*,2S*)]]-2-[[7-[2-(4-Methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentanol;
[1R-[1α,2β(1R*,2S*)]]-2-[7-[[2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentanol;
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate, und die Solvate eines solchen Salzes.
Verbindungen der Formel (I) lassen sich darstellen, indem man:

a) eine Verbindung der Formel (II),
in welcher R² und R³ wie oben definiert sind, vorzugsweise mit Osmiumtetroxid in Gegenwart eines Oxidationsmittels, vorzugsweise N-Methylmorpholin-N-oxid, unter wäßrigen Bedingungen, vorzugsweise in wäßrigem Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 20°C und 50°C dihydroxyliert. Verbindungen der Formel (II), in welchen R² und R³ wie oben definiert sind, lassen sich durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III)
in welcher R² und R³ wie oben definiert sind, darstellen, indem man die Hydroxylgruppe durch Behandlung mit einem Acetylierungsmittel, vorzugsweise Acetylchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin, bei einer Temperatur zwischen 10°C und 50°C in einen Ester umwandelt und anschließend die Esterfunktion durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Natriumborhydrid, in Gegenwart eines Pd(0)-Katalysators, vorzugsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder einem sterisch gehinderten Alkohol, reduktiv abspaltet. Verbindungen der Formel (III), in welchen R² und R³ wie oben definiert sind, lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (IV)
in welcher R² wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise N,N-Diisopropylethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen 10°C und 50°C mit einer Verbindung der Formel R³NH₂, in welcher R³ wie oben definiert ist, umsetzt. Verbindungen der Formel (IV), in welchen R² wie oben definiert ist, lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (V)
in welcher R² wie oben definiert ist, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Triethylamin, bei einer Temperatur zwischen 10°C und 50°C mit 4-Amino-2-cyclopenten-1-ol umsetzt und dann die Nitrogruppe durch Behandeln mit einem entsprechenden Reduktionsmittel, vorzugsweise einer Suspension von Eisenpulver in einem sauren Lösungsmittel, vorzugsweise Essigsäure, bei einer Temperatur zwischen 10°C und 50°C reduziert, und anschließend mit einem Nitrosierungsmittel, vorzugsweise Isoamylnitrit, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, bei einer Temperatur zwischen 20°C und 90°C den Triazolring schließt.
b) eine Verbindung der Formel (VI)
in welcher R¹ und R² wie oben definiert sind, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise N,N-Diisopropylethylamin, in einem inerten etherischen Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran, oder einem Chlorkohlenwasserstofflösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen 20°C und 50°C mit einer Verbindung der Formel R³NH₂, beispielsweise einer Verbindung der Formel (VII),
in welcher R⁴ wie oben definiert ist, umsetzt. Steht R⁴ für Phenyl, so kann man (1R-trans)-2-Phenylcyclopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1:1), die Verbindung der Formel (IV), wie von L. A. Mitscher et al., J. Med. Chem., (1986), 29, 2044 beschrieben darstellen. Steht R⁴ für substituiertes Phenyl, so läßt sich die Verbindung der Formel (VII) wie in WO 9905143 beschrieben darstellen. Verbindungen der Formel (VI), in denen R¹ und R² wie oben definiert sind, lassen sich durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V), in welcher R² wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (VIII),
in welcher R¹ wie oben definiert ist, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Triethylamin, bei einer Temperatur zwischen 10°C und 50°C, und Reduktion der Nitrogruppe durch Behandeln mit einem entsprechenden Reduktionsmittel, vorzugsweise einer Suspension von Eisenpulver in einem sauren Lösungsmittel, vorzugsweise Essigsäure, bei einer Temperatur zwischen 10°C und 50°C reduziert, und anschließendes Schließen des Triazolrings mit einem Nitrosierungsmittel, vorzugsweise Isoamylnitrit, in einem inerten Lösungs mittel, vorzugsweise Acetonitril, bei einer Temperatur zwischen 20°C und 90°C, darstellen.
c) eine Verbindung der Formel (I), in welcher R¹ und R² wie oben definiert sind, mit einem Oxidationsmittel, vorzugsweise 3-Chlorperoxybenzoesäure, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen 10°C und 50°C umsetzt, und anschließend die auf diese Weise gebildete Sulfonylverbindung in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 10°C und 50°C mit einer Verbindung der Formel R^2'SM, in welcher R^2' für eine andere wie oben definierte R²-Gruppe steht und M für ein Metall der Gruppe I oder II, vorzugsweise Natrium, steht, umsetzt.

Alle neuen Zwischenprodukte bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
Salze von Verbindungen der Formel (I) lassen sich darstellen, indem man die freie Base oder ein Salz bzw. ein Derivat davon mit einem oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Säure (beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure (insbesondere HCl), Schwefelsäure, Oxalsäure oder Phosphorsäure) umsetzt. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel bzw. Medium durchgeführt werden, in dem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel, in dem das Salz löslich ist, z.B. Wasser, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Diethylether, welches im Vakuum abgezogen werden kann, oder durch Gefriertrocknung. Bei der Umsetzung kann es sich auch um ein metathetisches Verfahren handeln, oder die Umsetzung wird an einem Ionenaustauscherharz durchgeführt. Nichttoxische physiologisch annehmbare Salze sind bevorzugt, jedoch können auch andere Salze ihren Nutzen haben, z.B. bei der Isolierung bzw. Reinigung des Produktes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als P_2T- (P2Y_ADP- oder P2T_AC-) Rezeptorantagonisten. Dementsprechend eignen sich die Verbindungen zur Verwendung in der Therapie, einschließlich der Kombinationstherapie, wobei sie insbesondere zur Verwendung als: Inhibitoren der Thrombozytenaktivierung, -aggregation und -degranulation, Mittel, die die Thrombozytendisaggregation fördern, Antithrombosemittel oder zur Behandlung bzw. Prophylaxe von instabiler Angina, koronaren Revaskularisierungsverfahren einschließlich Angioplastie (PTCA), Herzinfarkt, Perithrombolyse, primären arteriellen thrombotischen Komplikationen einer Arteriosklerose wie z.B. thrombotischem oder embolischem Schlaganfall, vorübergehenden ischämischen Anfällen, peripherer Verschlußkrankheit, Herzinfarkt mit oder ohne Thrombolyse, arteriellen Komplikationen aufgrund von Eingriffen bei arteriosklerotischen Erkrankungen wie z.B. Angioplastie, Endarterektomie, Stent-Plazierung, Transplantationen von Herz- und anderen Gefäßen, thrombotischen Komplikationen chirurgischer oder mechanischer Schädigungen wie Gewebebergung nach Trauma als Folge eines Unfalls oder eines chirurgischen Eingriffs, rekonstruktiven operativen Eingriffen einschließlich Haut und Muskellappen, Zuständen mit einer diffusen Komponente, bei der es zu einem thrombotischen/Thrombozytenverzehr kommt, wie z.B. disseminierter intravaskulärer Koagulation, thrombotischer thrombozytopenischer Purpura, hämolytischem urämischem Syndrom, thrombotischen Komplikationen bei Septikämie, Adult Respiratory Distress Syndrome, Anti-Phospholipid-Syndrom, Heparin-induzierter Thrombozytopenie und Prä-Eklampsie/Eklampsie oder Venenthrombose wie Tiefvenenthrombose, venookklusiver Krankheit, hämatologischen Zuständen wie myeloproliferative Krankheit, einschließlich Thrombozythämie, Sichelzellenkrankheit; oder zur Prävention von mechanisch induzierter Thrombozytenaktivierung in vivo, wie kardiopulmonalem Bypass und extrakorporaler Membranoxygenation (Prävention von Mikrothromboembolismus), mechanisch induzier ter Thrombozytenaktivierung in vitro, wie die Verwendung zur Konservierung von Blutprodukten, z.B. Thrombozytenkonzentraten, oder Shunt-Verstopfung wie bei Nierendialyse und Plasmapherese, Thrombose als Sekundärerscheinung nach Gefäßschäden/-entzündung wie Vaskulitis, Arteriitis, Glomerulonephritis, entzündlicher Darmerkrankung und Organtransplantatabstoßung, Zuständen wie Migräne, Raynaud-Phänomen, Zustände, bei denen Thrombozyten zum zugrundeliegenden entzündlichen Erkrankungsprozeß in der Gefäßwand beitragen können wie etwa der Bildung/Ausbreitung von atheromatösen Plaques, Stenose/Restenose und anderen entzündlichen Zuständen wie Asthma, bei denen Thrombozyten und von Thrombozyten abgeleitete Faktoren im Krankheitsprozeß impliziert sind, indiziert sind. Weitere Indikationen sind beispielsweise die Behandlung von Erkrankungen des ZNS und die Prävention des Wachstums und der Ausbreitung von Tumoren.
Erfindungsgemäß wird weiterhin die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung als Wirkstoff bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention der obigen Erkrankungen bereitgestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Behandlung von Herzinfarkt, thrombotischem Schlaganfall, vorübergehenden ischämischen Anfällen, peripherer Verschlußkrankheit und stabiler und instabiler Angina, insbesondere instabiler Angina. Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention der obigen Erkrankungen bereit, bei dem man einem an einer solchen Erkrankung leidenden Patienten bzw. einem Patienten, bei dem das Risiko einer solchen Erkrankung besteht, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht.
Die Verbindungen können topisch, z.B. an die Lunge und/oder die Atemwege, in Form von Lösungen, Suspensionen, HFA-Aerosolen und Trockenpulverformulierungen, oder systemisch, z.B. durch orale Verabreichung in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, als Sirup, als Pulver oder als Granulat, oder parenteral als sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, subkutan oder rektal als Zäpfchen oder transdermal verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für sich alleine oder als eine die erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel, Adjuvanz oder Träger enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden. Besonders bevorzugt sind Zusammensetzungen, die keine Materialien enthalten, die eine schädigende Nebenwirkung, z.B. eine allergische Reaktion, auslösen können.
Trockenpulverformulierungen und unter Druck stehende HFA-Aerosole von erfindungsgemäßen Verbindungen können durch orale oder nasale Inhalation verabreicht werden. Zur Inhalation ist die Verbindung zweckmäßigerweise feinteilig. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mittels eines Trockenpulverinhalationsgerätes verabreicht werden. Bei dem Inhalationsgerät kann es sich um ein Einzeldosis- oder Mehrfachdosisinhalationsgerät, z.B. ein durch Einatmen aktiviertes Trockenpulverinhalationsgerät, handeln.
Eine Möglichkeit besteht darin, die feinteilige Verbindung mit einem Trägerstoff, z.B. einem Mono-, Di- oder Polysaccharid, einem Zuckeralkohol oder einem anderen Polyol zu mischen. Geeignete Träger sind beispielsweise Zucker und Stärke. Alternativ dazu kann man die feinteilige Verbindung mit einer anderen Substanz beschichten. Es ist weiterhin möglich, die Pulvermischung in Hartgelatinekapseln abzufüllen, die jeweils die gewünschte Wirkstoffdosis enthalten.
Eine weitere Möglichkeit besteht darin, das feinteilige Pulver zu kleinen Kügelchen zu verarbeiten, die während des Inhalationsvorgangs zerfallen. Man kann dieses sphäronisierte Pulver in das Arzneimittelreservoir eines Mehrfachdosisinhalationsgeräts, z.B. des als Turbuhaler bekannten Geräts, füllen, wobei eine Dosierungsvorrichtung die gewünschte Dosis abmißt, die dann vom Patienten inhaliert wird. Mit diesem System wird dem Patienten der Wirkstoff mit oder ohne Trägerstoff verabreicht.
Bei der die erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung kann es sich zweckmäßigerweise um Tabletten, Pillen, Kapseln, Sirupe, Pulver oder Granulate zur oralen Verabreichung, um sterile parenterale oder subkutane Lösungen, um Suspensionen zur parenteralen Verabreichung oder um Zäpfchen zur rektalen Verabreichung handeln.
Zur oralen Verabreichung kann man den Wirkstoff mit einem Adjuvans oder einem Träger, z.B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Cellulosederivaten, einem Bindemittel wie Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon und einem Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyethylenglykol, Wachsen, Paraffin und dergleichen vermischen und dann zu Tabletten verpressen. Benötigt man überzogene Tabletten, so kann man die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talk, Titandioxid und dergleichen enthalten kann, beschichten. Alternativ dazu kann man die Tablette mit einem geeigneten, in einem leichtflüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem wäßrigen Lösungsmittel gelösten Polymer beschichten.
Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln kann man die Verbindung z.B. mit einem Pflanzenöl oder Polyethylenglykol mischen. Hartgelatinekapseln können ein Granulat der Verbindung enthalten, wobei man entweder die obengenannten Hilfsstoffe für Tabletten, z.B. Laktose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Cellulosederivate oder Gelatine verwendet. Hartgelatinekapseln können auch mit Flüssig- oder Halbfestformulierungen des Arzneistoffs gefüllt werden.
Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können in Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, beispielsweise als Lösungen, die die Verbindung enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch aus Ethanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol besteht. Derartige flüssige Zubereitungen können gegebenenfalls Farbmittel, Geschmacksverbesserer, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel oder andere dem Fachmann wohlbekannte Hilfsstoffe enthalten.
BEISPIELE
Die Erfindung wird durch die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele näher erläutert.
In den Beispielen wurden die NMR-Spektren auf einem Varian Unity Inova 300- oder 400-Spektrometer aufgenommen, und die MS-Spektren wurden wie folgt gemessen: EI-Spektren wurden auf einem VG 70-250S-Spektrometer oder auf einem Finnigan Mat Incos-XL-Spektrometer aufgenommen; FAB-Spektren wurden auf einem VG 70-250SEQ-Spektrometer aufgenommen; ESI- und APCI-Spektren wurden auf einem Finnigan Mat SSQ7000- oder einem Mikromass Platform-Spektrometer aufgenommen. Präparative HPLC-Trennungen wurden im allgemeinen mit einer mit BDSC-18 Umkehrphasen-Kieselgel gepackten Novapak^®-, Bondapak^®- oder Hypersil^®-Säule vorgenommen. Flash-Chromatography (in den Beispielen als (SiO₂) angegeben) wurde mit Fisher Matrix-Kieselgel, 30–70 μm, durchgeführt. Bei Beispielen, bei denen das Protonen-NMR-Spektrum das Vorhandensein von Rotameren zeigte, wurden nur die chemischen Verschiebungen für die Hauptrotamere angeführt.
Beispiel 1
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyclopentan-1,2-diol
a) (1S-cis)-4-[[6-Chlor-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopenten-1-ol
Eine Lösung von 4,6-Dichlor-5-nitro-3-propylthiopyrimidin (hergestellt wie in WO 9703084 beschrieben) (4,00 g) und Triethylamin (2,00 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde tropfenweise mit [1S-cis]-4-Amino-2-cyclopenten-1-ol (hergestellt wie von S. F. Martin et al., Tetrahedron Lett., (1992), 33, 3583 beschrieben) (1,48 g) in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (100 ml) und 1,4-Dioxan (50 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde chromatographisch (SiO₂, unter Verwendung von Essigsäureethylester:Isohexan 1:4 bis 1:1 als Laufmittel) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (3,18 g) erhielt.
MS (APCI) 313 (M – H₂O + H⁺, 100%).
b) (1S-cis)-4-[[5-Amino-6-chlor-2-(propylthio)pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopenten-1-ol
Eisenpulver (2,30 g) wurde zu einer gerührten Lösung des Produkts aus Schritt a) (2,61 g) in Essigsäure (100 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum auf die Hälfte des Volumens eingeengt, mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (2,28 g) erhielt.
NMR δH (d₆-DMSO) 7,03 (1H, d); 5,93–5,90 (1H, m); 5,85–5,82 (1H, m); 5,05 (1H, d); 4,91–4,85 (2H, m); 4,66–4,60 (1H, m); 2,94 (2H, t); 2,77–2,68 (1H, m); 1,69–1,57 (2H, sext.); 1,48–1,42 (1H, quint.); 0,94 (3H, t).
c) (1S-cis)-4-[7-Chlor-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-cyclopenten-1-ol
Isoamylnitrit (1,08 ml) wurde zu einer Lösung des Produkts aus Schritt b) (2,20 g) in Acetonitril (100 ml) gegeben, und die Lösung wurde 1 Stunde lang auf 70°C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde chromatographisch (SiO₂, unter Verwendung von Essigsäureethylester:Isohexan 1:2 als Laufmittel) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (1,79 g) erhielt.
MS (APCI) 312 (M + H⁺), 224 (100%).
d) [1S-[1α,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-((2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-cyclopenten-1-ol
Eine Lösung des Produkts aus (c) (0,65 g), (1R-trans)-2-Phenyl-cyclopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1:1) (hergestellt wie von L. A. Mitscher et al., J. Med. Chem. (1986), 29, 2044 beschrieben) (0,65 g) und N,N-Diisopropylethylamin (1,1 ml) in Dichlormethan (20 ml) wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde chromatographisch (SiO₂, unter Verwendung von Essigsäureethylester:Hexan 1:2 als Laufmittel) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (0,786 g) erhielt.
MS (APCI) 409 (M + H⁺, 100%)
e) [1S-[1α,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-cyclopenten-1-ol, Acetat(ester)
Eine Lösung des Produkts aus Schritt d) (0,78 g), Pyridin (0,43 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (1 mg) in Dichlormethan (15 ml) wurde mit Acetylchlorid (0,16 ml) versetzt. Die Lösung wurde 3 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch (SiO₂, unter Verwendung von Essigsäureethylester:Hexan 1:1 als Laufmittel) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (0,75 g) erhielt.
MS (APCI) 451 (M + H⁺, 100%).
f)[1R-[1α(1R*,2S*)]]-3-(2-Cyclopenten-1-yl)-N-(2-phenylcyclopropyl)-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin (und (1R-trans)-3-(3-Cyclopenten-1-yl)-N-(2-phenylcyclopropyl)-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin)
Eine Mischung des Produkts aus Schritt e) (0,50 g) und Natriumborhydrid (0,21 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) und 2-Propanol (10 ml) wurde mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (6 mg) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten lang gerührt und im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde chromatographisch (SiO₂, unter Verwendung von Essigsäureethylester:Hexan 1:10 als Laufmittel) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannten Verbindungen (0,38 g) als eine 3:1-Mischung erhielt, die ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
MS (APCI) 393 (M + H⁺, 100%)
g) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Eine Mischung der Produkte aus Schritt f) (0,34 g), N-Methylmorpholin-N-oxid (0,20 g), Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (1 ml) wurde mit Osmiumtetroxid (0,9 ml, 2,5%ige Lösung in t-Butanol) versetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Natriumhydrosulfit (0,15 g) und Wasser (1 ml) versetzt. Die Suspension wurde über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromato graphisch (SiO₂, unter Verwendung von Essigsäureethylester:Hexan 1:1 als Laufmittel) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,14 g) erhielt.
MS (APCI) 427 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 0,82 und 0,99 (3H, t); 1,21–1,76 (5H, m); 1,95–2,37 (4H, m); 2,80–3,10 (2H, m); 3,18–3,21 und 3,82–3,87 (1H, m); 4,04 (1H, m); 4,46 (1H, m); 4,76 (1H, d); 5,01–5,05 (2H, m); 7,16–7,21 (3H, m); 7,27–7,31 (2H, m); 9,33 (1H, d).
Beispiel 2
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) (3R)-3-[Bis[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-cyclopenten
Eine Lösung von Essigsäure-(1S-cis)-4-(di-tert.-butoxycarbonylamino)cyclopent-2-enylester (hergestellt wie von D. Zhang et. al., Tett. Lett. (1996), 3799–3802 beschrieben) (8,98 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,463 g) in Isopropanol (135 ml) und Tetrahydrofuran (135 ml) wurde bei 0°C portionsweise mit Natriumborhydrid (4,97 g) versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 0°C gerührt, worauf vorsichtig Eisessig (20 ml) zugetropft wurde. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde chromatographisch (SiO₂, unter Verwendung von Diethylether 1:9 Isohexan als Laufmittel) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (5,90 g) erhielt.
NMR δH (CDCl₃) 5,82 (1H, m); 5,70–5,61 (2H, m); 5,20 (1H, m); 2,65–1,85 (3H, m); 1,49–1,48 (18H, s).
b) [1R-(1α,2α,3β)]-1-[Bis[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-2,3-dihydroxycyclopentan
Eine Mischung des Produkts aus Schritt a) (5,90 g), N-Methylmorpholin-N-oxid (3,19 g), Tetrahydrofuran (150 ml) und Wasser (15 ml) wurde mit Osmiumtetroxid (10,60 ml, 2,5%ige Lösung in t-Butanol) versetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Natriumhydrosulfit (3,50 g) und Wasser (50 ml) versetzt. Die Suspension wurde über Celite filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch (SiO₂, unter Verwendung von Essigsäureethylester:Hexan 1:2 als Laufmittel) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (4,135 g) erhielt.
NMR δH (d₆-DMSO) 4,55–4,41 (2H, m); 4,34–4,08 (2H, m); 3,83–3,81 (1H, m); 1,90–1,47 (4H, m); 1,44 (18H, s).
c) [1R-(1α,2α,3β)]-3-Aminocyclopentan-1,2-diol-hydrochlorid
Eine Lösung des Produkts aus Schritt b) (4,1 g) in Methanol (40 ml) wurde mit konz. Salzsäure (10 ml) versetzt. Die Lösung wurde 4 Stunden lang gerührt und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das azeotrop mit Toluol destilliert wurde, was die im Untertitel genannte Verbindung (3,10 g) lieferte.
NMR δH (d₆-DMSO) 8,28 (2H, s); 4,63 (3H, s); 3,91–3,78 (2H, m); 3,26–3,20 (1H, m); 2,10–1,80 (2H, m); 1,52–1,49 (2H, m).
d) [1R-(1α,2α,3β)]-3-[[6-Chlor-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidin-4-yl]amino]cyclopentan-1,2-diol
Eine Lösung des Produkts aus Schritt c) (3,10 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde im Verlauf von 1 Stunde tropfenweise zu einer Lösung von 4,6-Dichlor-5-nitro-3-propylthiopyrimidin (hergestellt wie in WO 9703084 beschrieben) (7,00 g) und N,N-Diisopropylethylamin (11,30 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch (SiO₂, unter Verwendung von Essigsäureethylester:Isohexan 1:1 als Laufmittel) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (3,79 g) erhielt.
NMR δH (CDCl₃) 7,97–7,95 (1H, d); 4,48–4,43 (1H, m); 4,18–4,08 (2H, d); 3,94–3,91 (1H, m); 3,18–3,08 (2H, m); 3,50–2,43 (1H, m); 2,09–2,07 (1H, m); 1,90–1,87 (1H, m); 1,81–1,73 (2H, q); 1,60–1,54 (2H, m); 1,08–1,03 (3H, t).
e) [1R-(1α,2α,3β)]-3-[[5-Amino-6-chlor-2-(propylthio)pyrimidin-4-yl]amino]cyclopentan-1,2-diol
Eisenpulver (3,80 g) wurde zu einer gerührten Lösung des Produkts von Schritt d) (3,80 g) in Essigsäure (50 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum auf die Hälfte des Volumens eingeengt, mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (3,36 g) erhielt.
MS (APCI) 319 (M + H⁺) (100%).
f) [1R-(1α,2α,3β)]-3-[7-Chlor-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Eine Lösung von Natriumnitrit (1,23 g) in Wasser (5 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung des Produkts aus Schritt e) (3,36 g) in Essigsäure (50 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch (SiO₂, unter Verwendung von Essigsäureethylester:Isohexan 1:1 als Laufmittel) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (2,20 g) erhielt.
MS (APCI) 302 (M + H⁺) N₂-Verlust (100%).
NMR δH (CDCl₃) 5,27–5,18 (1H, m); 4,69–4,65 (1H, m); 4,42–4,38 (1H, m); 3,21–3,16 (2H, t); 2,69–2,59 (1H, m); 2,39–2,26 (2H, m); 2,09–1,98 (1H, m); 1,87–1,75 (2H, m); 1,11–1,06 (3H, t).
g) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Eine Lösung des Produkts aus Schritt f) (0,150 g), (1R-trans)-2-(4-Methylphenyl)cyclopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1:1) (hergestellt wie in WO 9905143 beschrieben) (0,65 g) und N,N-Diisopropylethylamin (0,155 ml) in Dioxan (20 ml) wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde chromatographisch (SiO₂, unter Verwendung von Essigsäureethylester:Dichlormethan 1:2 als Laufmittel) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (0,120 g) erhielt.
MS (APCI) 441 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,30–9,29 (1H, d); 7,08–7,05 (4H, s); 5,06–4,75 (3H, m); 4,49–4,42 (1H, m); 4,05 (1H, m); 3,16–2,86 (3H, m); 2,26 (3H, s); 2,12–1,97 (3H, m); 1,73–1,26 (3H, m), 0,85–0,80 (3H, t).
Beispiel 3
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(methylthio)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1, Schritt d) beschrieben unter Verwendung von (1R-trans)-2-Phenylcyclopropanamin und des Produkts aus Beispiel 2, Schritt f) dargestellt.
MS (APCI) 427 (M + H⁺, 100%).
b) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylsulfonyl)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Eine Lösung des Produkts aus Schritt a) (1,50 g) in Dichlormethan wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (2,42 g) versetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf die organische Phase mit Natriummetabisulfitlösung gewaschen wurde. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch (SiO₂, unter Verwendung von Essigsäureethylester als Laufmittel) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (1,30 g) erhielt.
MS (APCI) 459 (M + H⁺, 100%).
c) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(methylthio)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Eine Lösung des Produkts aus Schritt b) (0,15 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit Natriummethanthiolat (0,046 g) in Wasser (1 ml) versetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde chromatographisch (SiO₂, unter Verwendung von Essigsäureethylester:Dichlormethan 1:1 als Laufmittel) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,095 g) erhielt.
MS (APCI) 399 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 7,34–7,19 (5H, m); 6,66–5,68 (2H, s); 5,02–4,99 (1H, m); 4,50–4,34 (2H, m); 3,20 (1H, m); 2,73–2,68 (1H, m); 2,40 (4H, m); 2,29–2,19 (2H, m); 2,05–2,00 (1H, m); 1,44–1,26 (2H, m).
Beispiel 4
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(ethylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyclopentan-1,2-diol
a) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(ethylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyclopentan-1,2-diol
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 3, Schritt b) (0,15 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit Natriumethanthiolat (0,055 g) in Wasser (1 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde chromatographisch (SiO₂, unter Verwendung von Essigsäureethylester:Dichlormethan 1:1 als Laufmittel) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,06 g) erhielt.
MS (APCI) 413 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 7,34–7,20 (5H, m); 6,66 (1H, s); 5,55 (1H, s); 5,05–4,96 (1H, m); 4,50–4,35 (2H, m), 3,22–2,38 (5H, m); 2,30–2,20 (2H, m); 2,05–1,95 (1H, m); 1,43–1,17 (5H, m).
Beispiel 5
[1R-[1α,2α,3β)]-3-[7-(Cyclopropylamino)-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 2, Schritt f) und Cyclopropanamin wie in Beispiel 1, Schritt d) beschrieben dargestellt.
MS (APCI) 351 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,06–9,04 (1H, m); 5,04–4,75 (3H, m); 4,49–4,42 (1H, m); 4,05 (1H, m); 3,12–3,04 (3H, m); 2,37–1,98 (3H, m); 1,76–1,67 (3H, m); 1,01–0,96 (3H, t); 0,87–0,67 (3H, m).
Beispiel 6
[1R-[1α,2α,3β)]-3-[7-(Cyclopropylamino)-5-(3,4-dichlorphenylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) [1R-[1α,2α,3β)]-3-[7-(Cyclopropylamino)-5-(propylsulfonyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 5 wie in Beispiel 3, Schritt b) beschrieben dargestellt.
MS (APCI) 383 (M + H⁺, 100%).
b) [1R-[1α,2α,3β)]-3-[7-(Cyclopropylamino)-5-(3,4-dichlorphenylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyclopentan-1,2-diol
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Produkts aus Schritt a) und 3,4-Dichlorthiophenol wie in Beispiel 3, Schritt c) beschrieben dargestellt, wobei allerdings 60% NaH in N,N-Dimethylformamid (10 ml) verwendet wurde.
MS (APCI) 453 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,22–9,20 (1H, d); 7,97–7,56 (3H, m); 4,98–4,71 (3H, m); 4,31–3,84 (2H, m); 2,92–2,89 (1H, m); 2,20–2,18 (1H, m); 1,84–1,54 (4H, m); 0,88–0,87 (1H, m); 0,69–0,63 (3H, m).
Beispiel 7
[1R-[1α,2α,3β)]-3-[7-(Cyclopropylamino)-5-(4-trifluormethylphenylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 6, Schritt a) und 4-Trifluormethylthio phenol wie in Beispiel 6, Schritt b) beschrieben dargestellt.
MS (APCI) 453 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,20–9,19 (1H, m); 7,90–7,79 (4H, m); 5,04–4,89 (2H, m); 4,69–4,65 (1H, m); 4,28–4,21 (1H, m); 3,83–3,78 (1H, m); 2,94–2,88 (1H, m); 2,27–2,13 (1H, m); 1,82–1,80 (1H, m); 1,51 (1H, m); 0,67–0,65 (3H, t).
Beispiel 8
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(butylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Eine Suspension von NaH (28 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit Butanthiol (63 mg) versetzt, und nach 10 Minuten wurde das Produkt aus Beispiel 3, Schritt b) (200 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden lang gerührt und dann mit gesättigter Kochsalzlösung (25 ml) versetzt, und die organischen Produkte wurden mit Essigsäureethylester (2 × 25 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und zu einem Öl eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch (SiO₂, unter Verwendung von Methanol:Dichlormethan 1:25 als Laufmittel) aufgereinigt, was die Titelverbindung (0,087 g) lieferte.
MS (APCI) 441 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,32 (1H, d); 7,29 (2H, m); 7,18 (3H, m); 5,00 (2H, m); 4,75 (1H, d); 4,47 (1H, m); 4,05 (1H, m); 3,20 (1H, m); 2,80–3,00 (2H, m); 2,30 (2H, m), 1,90–2,20 (3H, m); 1,71 (1H, m); 1,41 (2H, m); 1,32 (2H, m); 0,81 (3H, t).
Beispiel 9
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(3,3,3-trifluorpropylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 8 beschrieben unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 3, Schritt b) und 3,3,3-Trifluorpropanthiol dargestellt.
MS (APCI) 481 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 7,10–7,30 (5H, m); 5,03 (2H, m); 4,76 (1H, d); 4,47 (1H, m); 4,00 (1H, m); 3,05–3,20 (3H, m); 2,50 (2H, m); 2,00–2,35 (m, 4H); 1,70 (1H, m); 1,45 (1H, m); 1,27 (1H, m).
Beispiel 10
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Chlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(butylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Chlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde wie in Beispiel 2, Schritt g) beschrieben unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 2, Schritt f) und 2-(4-Chlorphenyl)cyclopropanamin (hergestellt wie in WO 9905143 beschrieben) dargestellt.
MS (APCI) 461 (M + H⁺, 100%).
b) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Chlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylsulfonyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde wie in Beispiel 3, Schritt b) beschrieben unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 10, Schritt a) dargestellt.
MS (APCI) 493 (M + H⁺, 100%).
c) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Chlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(butylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyclopentan-1,2-diol
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 8 beschrieben unter Verwendung des Produkts aus Schritt b) und Butanthiol dargestellt.
MS (APCI) 475 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,35 (1H, d); 7,30 (2H, d); 7,20 (3H, m); 5,03 (2H, m); 4,80 (1H, m); 4,42 (1H, m); 4,05 (1H, m); 3,10–3,20 (1H, m); 2,90 (2H, m); 2,20–2,40 (1H, m); 2,00–2,19 (2H, m); 1,20–1,80 (8H, m); 0,81 (3H, t).
Beispiel 11
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(butylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
a) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyclopentan-1,2-diol
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde wie in Beispiel 2, Schritt g) beschrieben unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 2, Schritt f) und 2-(4-Fluorphenyl)cyclopropylamin (hergestellt wie in WO 9905143 beschrieben) dargestellt.
MS (APCI) 445 (M + H⁺, 100%).
b) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylsulfonyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde wie in Beispiel 3, Schritt b) beschrieben unter Verwendung des Produkts aus Schritt a) dargestellt.
MS (APCI) 477 (M + H⁺, 100%).
c) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(butylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 8 beschrieben unter Verwendung des Produkts aus Schritt b) und Butanthiol dargestellt.
MS (APCI) 459 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,32 (1H, d); 7,25 (2H, m); 7,1 (2H, t); 5,10 (2H, m); 4,77 (1H, d); 4,42 (1H, m); 4,08 (1H, s); 3,16 (1H, m); 2,80–3,00 (2H, m); 2,30 (1H, m); 2,17 (1H, m); 2,04 (1H, m); 1,70 (1H, m); 1,40–1,60 (3H, m); 1,20–1,40 (3H, m); 0,81 (3H, t).
Beispiel 12
[1R-[1α,2β(1R*,2S*)]]-2-[7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyclopentanol
a) (trans)-2-Aminocyclopentanol
Eine Lösung von Cyclopentanoxid (5 g) in Ethanol (5 ml) wurde mit 0,88 Ammoniak (5 ml) versetzt, und die Mischung wurde 9 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ether (3 × 50 ml) extrahiert und die organischen Phasen wurden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen öligen Feststoff (8,1 g) erhielt, der ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
b) (trans)-2-[[6-Chlor-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidin-4-yl]amino]cyclopentanol
Die im Untertitel genannte Verbindung (3,26 g) wurde unter Verwendung des Produkts aus Schritt a) (8,1 g) und 4,6-Dichlor-5-nitro-3-propylthiopyrimidin (hergestellt wie in WO 9703084 beschrieben) (20 g) wie in Beispiel 1, Schritt a) beschrieben dargestellt, was die im Untertitel genannte Verbindung lieferte.
MS (APCI) 330 (M + H⁺, 94%).
c) (trans)-2-[7-Chlor-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyclopentanol
Die im Untertitel genannte Verbindung (2,63 g) wurde unter Verwendung des Produkts aus Schritt b) (3,8 g) wie in Beispiel 1, Schritt b) beschrieben dargestellt.
MS (APCI) 314 (M + H⁺, 95%).
d) [(trans)-2(1R-2S)]-2-[7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyclopentanol (Diastereomerenmischung)
Die Titelverbindungen wurden als Isomerenmischung (0,36 g) unter Verwendung des Produkts aus Schritt c) (0,5 g) und (1R-trans)-2-Phenylcyclopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandioat (1:1) (hergestellt wie von L. A. Mitscher et. al., J. Med. Chem., (1986), 29, 2044 beschrieben) (0,45 g) und N,N-Diisopropylethylamin (0,55 ml) wie in Beispiel 1, Schritt d) beschrieben dargestellt.
MS (APCI) 441 (M + H⁺, 100%).
e) [1R-[1α,2β(1R*,2S*)]]-2-[7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyclopentanol
Die Diastereomeren aus Schritt d) (0,3 g) wurde mittels superkritischer Flüssigchromatographie (Gilson SF3, Chiralpak AD-Säule^®, 3000 psi, Lösungsmittel Ethanol:Kohlendioxid 35:65) getrennt, wodurch man die Titelverbindung (0,11 g) (und das [1S-[1α,2β(1S*,2R*)]]-Diastereomer) erhielt.
MS (APCI) 441 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 0,82 (3H, t); 1,31–2,14 (11H, m); 2,82–2,94 (2H, m); 3,18–3,22 (1H, m); 4,53 (1H, t); 4,79–4,86 (1H, q); 5,14–5,19 (1H, d); 7,15–7,31 (5H, m); 6,33–6,16 (1H, d).
Beispiel 13
[1R-[1α,2β(1R*,2S*)]]-2-[[7-[2-(4-Methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyclopentanol
a) (1R-trans)-2-((5-Amino-6-chlor-2-(propylthio)-4-pyrimidinyl]amino]cyclopentanol
Eine Mischung von (1R-trans)-2-Aminocyclopentanol (hergestellt wie in A. A. Barr et. al., Can. J. Chem., (1997), 55, 4180 beschrieben) (3,0 g) und 4,6-Dichlor-3-(propylthio)pyrimidin-5-amin (6,1 g) (hergestellt wie in EP 508687 beschrieben) in n-Butanol (100 ml) mit N,N-Diethylisopropylamin (10 ml) wurde 8 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in 2 N Salzsäure (300 ml) aufgenommen, mit Ether (100 ml) gewaschen und dann mit 0,88 Ammoniaklösung neutralisiert, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (4,0 g) erhielt.
MS (APCI) 303 (M + H⁺, 100%).
b) (1R-trans)-2-[7-Chlor-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentanol
Dargestellt unter Verwendung des Produkts aus Schritt a) (4,0 g) nach dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt c). Aufreinigung durch Chromatographie (SiO₂, unter Verwendung von Essigsäureethylester:Dichlormethan 1:9 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (4,1 g) erhielt.
MS (APCI) 314 (M + H⁺, 100%)
c) [1R-[1α,2β(1R*,2S*)]]-2-[7-[(2-(4-Methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentanol
Dargestellt unter Verwendung des Produkts aus Schritt b) (0,15 g) und (1R,2S)-2-(4-Methoxyphenyl)cyclopropanamin, (2R,3R)-2,3-Dihydroxybutandioat (1:1) (0,20 g) (hergestellt wie in WO 9905143 beschrieben) nach dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt d). Aufreinigung durch Chromatographie (SiO₂, unter Verwendung von Essigsäureethylester:Dichlormethan 1:9 als Laufmittel), wodurch man die Titelverbindung (0,12 g) erhielt.
MS (APCI) 441 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,28 (1H, d); 7,15 (2H, d); 6,84–6,86 (2H, d); 5,19 (1H, d); 4,83 (1H, m); 4,55 (1H, m); 3,72 (3H, s); 3,11 (1H, m); 2,90–2,97 (2H, m); 2,23 (1H, m); 2,11–2,23 (2H, m); 1,87 (2H, m); 1,67 (2H, m); 1,57 (2H, m); 1,42 (1H, m); 1,23 (1H, m); 0,84 (3H, t).
Beispiel 14
[1R-[1α,2β(1R*,2S*)]]-2-[7-[[2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyclopentanol
Dargestellt unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 13 Schritt b) (0,15 g) und (1R,2S)-2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropanamin, (2R,3R)-2,3-Dihydroxybutandioat (1:1) (0,20 g) (hergestellt wie in WO 9905143 beschrieben) nach dem Verfahren von Beispiel 13, Schritt c). Aufreinigung durch Chromatographie (SiO₂, unter Verwendung von Essigsäureethylester:Dichlormethan 1:9 als Laufmittel), wodurch man die Titelverbindung (0,12 g) erhielt.
MS (APCI) 447 (M + H⁺, 100%).
NMR δH (d₆-DMSO) 9,34 (1H, d); 7,27–7,38 (2H, m); 7,07 (1H, m); 5,18 (1H, d); 4,81 (1H, q); 4,51 (1H, t); 3,13–3,15 (1H, m); 2,83–2,95 (2H, m); 2,23–2,27 (1H, m); 2,07–2,17 (2H, m); 1,83–1,91 (2H, m); 1,61–1,68 (2H, m); 1,41–1,57 (3H, m); 1,38–1,40 (1H, m); 0,81 (3H, t).
Pharmakologische Daten
Die Darstellung für den Assay der erfindungsgemäßen Verbindungen auf P_2T- (P2Y_ADP- oder P2T_AC-)Rezeptor-Agonist/Antagonist-Wirkung in gewaschenen Human-Thrombozyten wurde wie folgt durchgeführt.
Venöses Humanblut (100 ml) wurde zu gleichen Teilen auf 3 Röhrchen verteilt, die jeweils 4 ml 3,2%iges Trinatriumcitrat als Antikoagulans enthielten. Die Röhrchen wurden 15 Minuten lang bei 240 G zentrifugiert, was ein thrombozytenreiches Plasma (PRP) ergab, dem 300 ng/ml Prostacyclin zugesetzt wurden, um die Thrombozyten während des Waschvorgangs zu stabilisieren. Erythrozytenfreies PRP wurde durch 10 minütiges Zentrifugieren bei 125 G und anschließendes 15minütiges Zentrifugieren bei 640 G erhalten. Der Überstand wurde verworfen und das Thrombozytenpellet in 10 ml modifizierter calciumfreier Tyrode-Lösung [CFT, Zusammensetzung: 137 mM NaCl, 11,9 mM NaHCO₃, 0,4 mM NaH₂PO₄, 2,7 mM KCl, 1,1 mM MgCl₂, 5,6 mM Dextrose] resuspendiert, mit 95% O₂/5% CO₂ begast und bei 37°C gehalten. Nach dem Zusatz von weiteren 300 ng/ml PGI₂ wurde die gepoolte Suspension noch einmal 15 Minuten bei 640 G zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und die Thrombozyten wurden zunächst in 10 ml CFT resuspendiert, wonach die endgültige Thrombozytenzahl mit weiterem CFT auf 2 × 10⁵/ml eingestellt wurde. Diese schließlich erhaltene Suspension wurde unter Luftausschluß bei 3°C in einer 60-ml-Spritze gelagert. Zur Erholung von der PGI₂-Inhibierung ihrer normalen Funktion wurden Thrombozyten erst 2 Stunden nach der letzten Resuspendierung für Aggregationsstudien verwendet.
Bei allen Studien wurden 3-ml-Aliquots Thrombozytensuspension in Röhrchen mit CaCl₂-Lösung (60 μl einer 50 mM Lösung mit einer Endkonzentration von 1 mM) gegeben. Humanfibrinogen (Sigma, F4883) und 8- Sulfophenyltheophyllin (8 SPT, zur Blockierung jeglicher P₁-Agonist-Wirkung von Verbindungen) wurden zur Einstellung von Endkonzentrationen von 0,2 mg/ml (60 μl einer 10 mg/ml Lösung von koagulierbarem Protein in Kochsalzlösung) bzw. 300 nM (10 μl einer 15 mM Lösung in 6% Glucose) zugesetzt. Anschließend wurden Thrombozyten bzw. Puffer in einem Volumen von 150 μl in die einzelnen Vertiefungen einer Platte mit 96 Vertiefungen gegeben. Alle Messungen der Thrombozyten der einzelnen Spender wurden jeweils dreimal durchgeführt.
Die Agonist/Antagonist-Wirkstärke wurde wie folgt bewertet.
Die Aggregationsreaktionen in den Platten mit 96 Vertiefungen wurden über die mit einem Plattenlesegerät bei 660 nm bestimmten Änderungen in der Extinktion gemessen. Bei dem verwendeten Plattenlesegerät handelte es sich entweder um ein Bio-Tec Ceres 900C- oder ein Dynatech MRX-Gerät.
Zur Bestimmung eines Baseline-Wertes wurde die Extinktion der einzelnen Vertiefungen in der Platte bei 660 nm gelesen. Den einzelnen Vertiefungen wurde Kochsalzlösung bzw. die entsprechende Lösung der Testverbindung in einem Volumen von 10 μl zur Einstellung einer Endkonzentration von 0, 0,01, 0,1, 1, 10 bzw. 100 mM zugesetzt. Die Platte wurde dann 5 Minuten lang auf einem Rotationsschüttler bei Einstellung 10 geschüttelt, und die Extinktion bei 660 nm wurde abgelesen. Eine Aggregation zu diesem Zeitpunkt deutete auf eine Agonistenwirkung der Testverbindung hin. Dann wurde Kochsalzlösung bzw. ADP (30 mM; 10 μl von 450 mM) in die einzelnen Vertiefungen gegeben, und die Platte wurde vor dem erneuten Ablesen der Extinktion bei 660 nm weitere 5 Minuten lang geschüttelt.
Die Antagonistenwirkstärke wurde als prozentuale Inhi bierung der ADP-Kontrollreaktion abgeschätzt, wodurch man einen IC₅₀-Wert erhielt. Als Beispiele angeführte Verbindungen haben pIC₅₀-Werte von über 5,0.

Claims

Verbindungen der Formel (I):
wobei: R¹ für Wasserstoff oder Hydroxy steht; R² für C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Halogenalkyl oder gegebenenfalls durch Halogen oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C_1-6-Alkyl substituiertes Phenyl steht; R³ für gegebenenfalls durch R⁴ substituiertes C_3-6-Cycloalkyl steht; R⁴ für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch C_1-6-Alkyl, Halogen oder C_1-6-Alkoxy substituiertes Phenyl steht, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate, und die Solvate eines solchen Salzes
Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen es sich um:
handelt, wobei R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei R³ für
steht, wobei R⁴ wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in denen R¹ für Wasserstoff oder Hydroxy steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in denen R² für C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Halogenalkyl oder gegebenenfalls durch Halogen oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C_1-4-Alkyl substituiertes Phenyl steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen R³ für gegebenenfalls durch R⁴ substituiertes Cyclopropyl steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in denen R⁴ für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen oder C_1-4-Alkoxy substituiertes Phenyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen es sich um die folgenden Verbindungen handelt: [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol; [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Methylphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol; [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(methylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol; [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(ethylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol; [1R-[1α,2α,3β)]-3-[7-(Cyclopropylamino)-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol; [1R-[1α,2α,3β)]-3-[7-(Cyclopropylamino)-5-(3,4-dichlorphenylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol; [1R-[1α,2α,3β)]-3-[7-(Cyclopropylamino)-5-(4-trifluormethylphenylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol; [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(butylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol; [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(3,3,3-trifluorpropylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol; [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Chlorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(butylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol; [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Fluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(butylthio)-3H-1,2,3- triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol; [1R-[1α,2β(1R*,2S*)]]-2-[7-[(2-Phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentanol; [1R-[1α,2β(1R*,2S*)]]-2-[[7-[2-(4-Methoxyphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentanol; [1R-[1α,2β(1R*,2S*)]]-2-[7-[[2-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentanol; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate, und die Solvate eines solchen Salzes.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel, Adjuvans oder Träger.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung bzw. Prävention von Herzinfarkt, thrombotischem Schlaganfall, transienten ischämischen Anfällen und/oder peripherer Gefäßkrankheit, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung bzw. Prävention von instabiler oder stabiler Angina, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung in der Therapie.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung bei der Behandlung bzw. Prävention von Herzinfarkt, thrombotischem Schlaganfall, transienten ischämischen Anfällen und/oder peripherer Gefäßkrankheit.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung bei der Behandlung bzw. Prävention von instabiler oder stabiler Angina.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 als Wirkstoff bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung bzw. Prävention von Herzinfarkt, thrombotischem Schlaganfall, transienten ischämischen Anfällen und/oder peripherer Gefäßkrankheit.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 als Wirkstoff bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung bzw. Prävention von instabiler oder stabiler Angina.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 als Wirkstoff bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung bzw. Prävention einer Thrombozytenaggregationsstörung.