ES2271083T3 - Nuevos compuestos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) en la que: R1 es alquilo C1-6 o alquenilo C2-6, ambos opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-5 o halógeno; R2 es cicloalquilo C3-8, opcionalmente sustituido con R3; R3 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6 o halógeno; R4 y R5 son alquilo C1-6, o juntos son cicloalquilo C3- 6; o una sal farmacéuticamente acceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal.
Description
Nuevos compuestos.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos de ciclopentano sustituido, su uso como medicamentos,
composiciones que los contienen, y procedimientos para su
preparación.
La adhesión y agregación plaquetarias son
sucesos iniciadores en la trombosis arterial. Aunque el proceso de
la adhesión plaquetaria a la superficie subendotelial puede tener un
papel importante que jugar en la reparación de las paredes de los
vasos dañados, la agregación plaquetaria que esto inicia puede
precipitar la oclusión trombótica aguda de lechos vasculares
vitales, conduciendo a sucesos con una elevada morbilidad, tales
como infarto de miocardio y angina inestable. El éxito de las
intervenciones usadas para prevenir o aliviar estos estados, tales
como trombolisis y oclusión o reoclusión mediadas por plaquetas,
también compromete a la angioplasia.
Un número de vías convergentes conducen a la
agregación plaquetaria. Cualquiera que sea el estímulo inicial, el
suceso final habitual es una reticulación de las plaquetas por la
unión de fibrógeno a un sitio de unión a membrana, la glicoproteína
IIb/IIIa (GPIIb/IIIa). La elevada eficacia antiplaquetaria de los
anticuerpos o antagonistas para la GPIIb/IIIa se explica por su
interferencia con este suceso final habitual. Sin embargo, esta
eficacia también puede explicar los problemas hemorrágicos que se
han observado con esta clase de agente. La trombina puede producir
agregación plaquetaria de forma en gran medida independiente de
otras vías, pero es improbable que estén presentes cantidades
sustanciales de trombina sin activación previa de las plaquetas por
otros mecanismos. Los inhibidores de la trombina, tales como
hirudina, son agentes antitrombóticos altamente efectivos, pero
nuevamente pueden producir una hemorragia excesiva debido a que
funcionan tanto como agentes antiplaquetarios como anticoagulantes
(The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, p.
1624-1630; The Global Use of Strategies to Open
Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIa Investigators (1994)
Circulation 90 p. 1631-1637; Neuhaus
K.L. et. al. (1994) Circulation 90, p.
1638-1642).
Se ha encontrado que ADP actúa como un mediador
clave de la trombosis. El papel crucial del ADP se apoya en el hecho
de que otros agentes, tales como adrenalina y
5-hidroxitriptamina (5HT, serotonina), sólo
producirán agregación en presencia de ADP. La eficacia
antitrombótica limitada de la aspirina puede reflejar el hecho de
que bloquea sólo una fuente de ADP, que es la que se libera de una
manera dependiente de tromboxano tras la adhesión plaquetaria
(véase, por ejemplo, Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994),
Br. Med. J. 308, p. 81-106;
Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J.
308, p. 159-168). La aspirina no tiene efecto
sobre la agregación producida por otras fuentes de ADP, tales como
células dañadas o ADP liberado en condiciones de flujo turbulento de
sangre. La agregación plaquetaria inducida por ADP está mediada por
el subtipo de receptor P_{2T} (P2Y_{ADP} o P2T_{AC})
localizado en la membrana de las plaquetas. Recientemente, se ha
demostrado que los antagonistas en este receptor ofrecen mejoras
significativas con respecto a otros agentes antitrombóticos. En
consecuencia, existe una necesidad de hallar antagonistas de
P_{2T} (P2Y_{ADP} o P2T_{AC}) como agentes
antitrombóticos.
Ciertos derivados
1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ílicos
5,7-disustituidos, que tienen un grupo
2,3-dihidroxiciclopentilo, se describen en el
documento US 5.747.496 como útiles en la prevención de la agregación
plaquetaria. La Solicitud de Patente PCT publicada WO 9905143
también se refiere a derivados de
1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ílicos
5,7-disustituidos que son útiles para prevenir la
agregación plaquetaria. Estos derivados tienen un grupo ciclopentilo
en la posición 1, y uno de los átomos de carbono anulares no está
sustituido.
La síntesis de espirocicloheptadienos
óptimamente activos se cita por Ledford, B et al., JACS,
117(47), 11811-12. La síntesis de
(R)-4-benzoiloxi-2-ciclopenten-1-ona,
mediante la acilación asimétrica catalítica de
cis-2-ciclopenten-1,4-diol,
seguido de la oxidación, se describe por Oriyama, T et al.,
Heterocycles, 52(3), 1065.
\newpage
En un primer aspecto, por lo tanto, se
proporciona un compuesto de fórmula (I),
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en la
que:
- R^{1} es alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6}, ambos opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-5} o halógeno;
- R^{2} es cicloalquilo C_{3-8}, opcionalmente sustituido con R^{3};
- R^{3} es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6} o halógeno;
- R^{4} y R^{5} son alquilo C_{1-6}, o juntos son cicloalquilo C_{3-6};
o una sal farmacéuticamente acceptable o solvato
del mismo, o un solvato de tal sal.
Preferentemente, el compuesto de la formula (I)
tiene la siguiente estereoquímica:
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}
y R^{5} son como se definen
anteriormente.
\newpage
Cuando R^{2} es
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la estereoquímica es
preferiblemente
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De forma adecuada, R^{1} es alquilo
opcionalmente sustituido con halógeno.
De forma adecuada, R^{2} es ciclopropilo
opcionalmente sustituido con R^{3}.
De forma adecuada, R^{3} es fenilo
opcionalmente sustituido con halógeno.
De forma adecuada, R^{4} y R^{5} son
ciclopropilo.
Los compuestos particularmente preferidos de la
invención incluyen:
(4S,5R,6S,7R)-7-[7-[[(1R,2S)-2-Fenilciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]spiro[2.4]heptano-4,5,6-triol;
o una sal farmacéuticamente acceptable o solvato
del mismo, o un solvato de tal sal.
Según la invención, se proporciona además un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I),
que comprende dihidroxilar un compuesto de fórmula (II)
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}
y R^{5} son como se definen en la fórmula (I), usando tetróxido de
osmio en presencia de un agente oxidante, preferiblemente N-óxido de
N-metilmorfolina, y piridina, en un disolvente,
preferiblemente acetona acuosa, a una temperatura entre 20°C y
100°C.
\newpage
Un compuesto de fórmula (II) se puede preparar
eliminando el grupo protector de un compuesto de fórmula (III),
en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}
y R^{5} son como se definen en la fórmula (I), y P es un grupo
protector, preferiblemente acetato. Los grupos protectores se pueden
añadir y eliminar usando condiciones de reacción conocidas. El uso
de grupos protectores se describe completamente en "Protective
Groups in Organic Chemistry", editado por J W F McOmie, Plenum
Press (1973),y "Protective Groups in Organic Síntesis", 2ª
edición, T W Greene y P G M Wutz, Wiley-Interscience
(1991).
Un compuesto de fórmula (III) se puede preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV),
en la que R^{1}, R^{4} y
R^{5} son como se definen en la fórmula (I), P es un grupo
protector, preferiblemente acetato, y L es un grupo saliente,
preferiblemente halógeno, con R^{2}NH_{2}, en el que R^{2} es
como se define en la fórmula (I), en presencia de una base,
preferiblemente trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, en
presencia de un disolvente inerte, preferiblemente diclorometano, a
una temperatura entre 20°C y
60°C.
Un compuesto de fórmula (IV) se puede preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V),
en la que R^{1}, R^{4} y
R^{5} son como se definen en la fórmula (I), y P es un grupo
protector, preferiblemente acetato, L es un grupo saliente,
preferiblemente halógeno, con un nitrito de alquilo
C_{1-6}, preferiblemente nitrito de
iso-amilo, en presencia de un disolvente inerte,
preferiblemente acetonitrilo, a 20-80°C, o con un
nitrito de metal alcalino, preferiblemente nitrito de sodio, en
condiciones ácidas acuosas, preferiblemente ácido clorhídrico acuoso
o ácido acético, a una temperatura entre 0°C y
20°C.
Un compuesto de fórmula (V) se puede preparar
reduciendo un compuesto de fórmula (VI),
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en la que R^{1}, R^{4} y
R^{5} son como se definen en la fórmula (I), P es un grupo
protector, preferiblemente acetato, L es un grupo saliente,
preferiblemente halógeno, usando, preferiblemente, hierro en un
disolvente ácido, tal como ácido acéitoc, a una temperatura entre
20°C y
80°C.
Un compuesto de fórmula (VI) se puede preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII),
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en la que R^{1} es como se define en la
fórmula (I), L es como se define anteriormente, y L’ es un grupo
saliente, por ejemplo un halógeno, en la que L y L' son
preferiblemente los mismos, con un compuesto de fórmula (VIII),
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en la que R^{4} y R^{5} son
como se definen en la fórmula (I), y P es un grupo protector,
preferiblemente acetato, y una base, preferiblemente trietilamina o
N,N-diisopropiletilamina, en presencia de un disolvente
inerte, preferiblemente tetrahidrofurano, a una temperatura entre
0°C y
40°C.
\newpage
Un compuesto de fórmula (VIII) se puede preparar
reduciendo un compuesto de fórmula (IX),
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en la que R^{4} y R^{5} son
como se definen en la fórmula (I), y P es un grupo protector,
preferiblemente acetato, con, por ejemplo, trifenilfosfina y agua,
en presencia de un disolvente inerte, preferiblemente
tetrahidrofurano, a una temperatura entre 0°C y
40°C.
Un compuesto de fórmula (IX) se puede preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (X),
en la que R^{4} y R^{5} son
como se definen en la fórmula (I), P es un grupo protector,
preferiblemente acetato, y P' es un grupo acilo, preferiblemente
acetilo, con una azida metálica, preferiblemente azida sódica,
usando un catalizador, preferiblemente un catalizador de
paladio(0), en presencia de un ligando quiral,
preferiblemente
(-)-1,2-bis-N-[2'-(difenilfosfino)benzoil-1(S),2(S)-diaminociclohexano,
a una temperatura entre 0°C y 40°C. Preferiblemente, P y P' son los
mismos.
Un compuesto de fórmula (X) se puede preparar
oxidando un compuesto de fórmula (XI),
en la que R^{4} y R^{5} son
como se definen en la fórmula (I), preferiblemente usando una mezcla
de acetato de paladio, acetato de litio, cloruro de litio, óxido de
manganeso (IV) y benzoquinona en ácido acético, agua y
tetrahidrofurano, a una temperatura entre 0°C y
40°C.
Todos los nuevos intermedios forman un aspecto
adicional de la invención.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) se
pueden formar haciendo reaccionar la base libre, o una sal o
derivado de la misma, con uno o más equivalentes del ácido apropiado
(por ejemplo, un ácido halohídrico (especialmente HCl), sulfúrico,
oxálico o fosfórico). La reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente o medio en el que la sal sea insoluble, o en un
disolvente en el que la sal sea soluble, por ejemplo, agua, etanol,
tetrahidrofurano o éter dietílico, que se puede eliminar a
vacío, o por liofilización. La reacción también puede ser un
proceso metatético, o se puede llevar a cabo en una resina de
intercambio iónico. Se prefieren las sales no tóxicas,
fisiológicamente aceptables, aunque pueden ser útiles otras sales,
por ejemplo, para aislar o purificar el producto.
Los compuestos de la invención actúan como
antagonistas de receptores de P_{2T} (P2Y_{ADP} o P2T_{AC}).
En consecuencia, los compuestos son útiles en terapia, especialmente
en terapia de combinación, particularmente están indicados para uso
como: inhibidores de la activación, agregación y desgranulación
plaquetaria, promotores de la disgregación plaquetaria, agentes
antitrombóticos o en el tratamiento o profilaxis de angina
inestable, procedimientos de revascularización coronaria incluyendo
angioplastia (PTCA), infarto de miocardio, peritrombolisis,
complicaciones trombóticas arteriales primarias de aterosclerosis,
tales como apoplejía trombótica o embólica, ataques isquémicos
transitorios, enfermedad vascular periférica, infarto de miocardio
con o sin trombolisis, complicaciones arteriales debidas a
intervenciones en enfermedad aterosclerótica, tales como
angioplastia, endarterectomía, colocación de un Stent, cirugía de
injerto coronario e injerto vascular, complicaciones trombóticas de
daño quirúrgico o mecánico tales como recuperación de tejidos tras
trauma accidental o quirúrgico, cirugía reconstructora incluyendo
labios de la piel y del músculo, estados con un componente
trombótico/consumo plaquetario difuso tal como coagulación
intravascular diseminada, púrpura trombocitopénica trombótica,
síndrome urémico hemolítico, complicaciones trombóticas de la
septicemia, síndrome de difilcultad respiratoria del adulto,
síndrome antifosfolípido, trombocitopenia inducida por heparina y
pre-eclampsia/eclampsia, o trombosis venosa tal como
trombosis de venas profundas, enfermedad venooclusiva, estados
hematológicos tales como enfermedad mieloproliferativa, incluyendo
trombocitemia, anemia falciforme; o en la prevención de la
activación plaquetaria in vivo inducida mecánicamente, tal
como derivación (bypass) cardiopulmonar y oxigenación de la
membrana extracorpórea (prevención de microtromboembolias),
activación plaquetaria in vitro inducida mecánicamente, tal
como uso en la conservación de productos derivados de la sangre, por
ejemplo, concentrados de plaquetas, u oclusión de la derivación tal
como en diálisis renal y plasmaféresis, trombosis como consecuencia
de daño/inflamación vascular tal como vasculitis, arteritis,
glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria del intestino y rechazo
de injerto de órganos, estados tales como migraña, fenómeno de
Raynaud, estados en los que las plaquetas pueden contribuir al
proceso subyacente de enfermedad inflamatoria en la pared vascular,
tal como formación/progresión ateromatosa de placas,
estenosis/restenosis, y en otros estados inflamatorios, tales como
asma, en los que están implicados las plaquetas y factores derivados
de las plaquetas, en el proceso de la enfermedad inmunológica. Otras
indicaciones incluyen el tratamiento de trastornos del SNC, y la
prevención del crecimiento y extensión de tumores.
Según la invención, se proporciona además el uso
de un compuesto según la invención en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de los trastornos
anteriores. En particular, los compuestos de la invención son útiles
para tratar infarto de miocardio, apoplejía trombótica, ataques
isquémicos transitorios, enfermedad vascular periférica y angina,
especialmente angina inestable. La invención también proporciona un
método de tratamiento o prevención de los trastornos anteriores, que
comprende administrar a un paciente que sufre tal trastorno una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la
invención.
Los compuestos se pueden administrar
tópicamente, por ejemplo al pulmón y/o a las vías respiratorias, en
forma de disoluciones, suspensiones, aerosoles de HFA y
formulaciones de polvo seco; o sistémicamente, por ejemplo, mediante
administración oral en forma de comprimidos, pastillas, cápsulas,
jarabes, polvos o gránulos, o mediante administración parenteral en
forma de disoluciones o suspensiones parenterales estériles,
mediante administración subcutánea, o mediante administración rectal
en forma de supositorios, o transdérmicamente.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar por sí solos o como una composición farmacéutica que
comprende el compuesto de la invención en combinación con un
diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Se
prefieren particularmente las composiciones que no contienen
material capaz de provocar una reacción adversa, por ejemplo,
alérgica.
Las formulaciones de polvo seco y aerosoles de
HFA a presión, de los compuestos de la invención, se pueden
administrar oralmente o mediante inhalación nasal. Para la
inhalación, el compuesto deseablemente se divide finamente. Los
compuestos de la invención también se pueden administrar por medio
de un inhalador de polvo seco. El inhalador puede ser un inhalador
de dosis única o de múltiples dosis, y puede ser un inhalador de
polvo seco accionado por la respiración.
Una posibilidad es mezclar el compuesto
finamente dividido con una sustancia vehículo, por ejemplo, un
mono-, di- o polisacárido, un alcohol de azúcar u otro poliol. Los
vehículos adecuados incluyen azúcares y almidón. Como alternativa,
el compuesto finamente dividido se puede revestir con otra
sustancia. La mezcla de polvo se puede dispensar también en cápsulas
de gelatina dura, conteniendo cada una la dosis deseada del
compuesto activo.
Otra posibilidad es procesar el polvo finamente
dividido en esferas que se rompen durante el proceso de inhalación.
Este polvo en esferas se puede rellenar en un depósito de fármaco de
un inhalador de múltiples dosis, por ejemplo el conocido como
Turbuhaler® en el que una unidad de dosificación mide la dosis
deseada que entonces es inhalada por el paciente. Con este sistema
el compuesto activo, con o sin una sustancia vehículo, se suministra
al paciente.
La composición farmacéutica que comprende el
compuesto de la invención puede estar convenientemente en
comprimidos, pastillas, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos para la
administración oral; en disoluciones y suspensiones estériles
parenterales o subcutáneas para administración parenteral, o
supositorios para administración rectal.
Para la administración oral, el compuesto activo
se puede mezclar con un adyuvante o un vehículo, por ejemplo
lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones tales como almidón
de patata, almidón de maíz o amilopectina, derivados de celulosa, un
aglutinante tal como gelatina o polivinilpirrolidona, y un
lubricante tal como estearato de magnesio, estearato de calcio,
polietilenglicol, ceras, parafina, y similares, y entonces se
comprime en comprimidos. Si se requieren comprimidos revestidos, los
núcleos, preparados como se describe anteriormente, se pueden
revestir con una disolución de azúcar concentrada que puede
contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de
titanio, y similares. Como alternativa, el comprimido se puede
revestir con un polímero adecuado disuelto en un disolvente orgánico
fácilmente volátil o un disolvente acuoso.
Para la preparación de cápsulas de gelatina
blanda, el compuesto se puede mezclar con, por ejemplo, un aceite
vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden
contener gránulos del compuesto usando los excipientes anteriormente
mencionados para comprimidos, por ejemplo, lactosa, sacarosa,
sorbitol, manitol, almidones, derivados de celulosa o gelatina.
También se pueden rellenar formulaciones líquidas o semisólidas del
fármaco en cápsulas de gelatina dura.
Las preparaciones líquidas para aplicación oral
pueden estar en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo,
disoluciones que contienen el compuesto, siendo el resto azúcar y
una mezcla de etanol, agua, glicerina y propilenglicol.
Opcionalmente, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes
colorantes, agentes aromatizantes, sacarina y carboximetilcelulosa
como un agente espesante, u otros excipientes conocidos por los
expertos en la técnica.
La invención se ilustra mediante los siguientes
Ejemplos. En los Ejemplos, los espectros de RMN se midieron en un
espectrómetro Varian Unity Inova 300 o 400. Para ejemplos que
muestran la presencia de rotámeros en los espectros de RMN de
protón, sólo se dan los desplazamientos químicos del rotamera
principal. Los espectros de MS se obtuvieron en un espectrómetro
Finnigan Mat SSQ7000 o un Micromass Platform.
Ejemplo
1
A una mezcla de dos fases de acetato de paladio
(1,7 g), acetato de litio dihidratado (123,6 g), cloruro de litio
(30,0 g), óxido de manganeso (IV) (15,3 g) y
p-benzoquinona (1,4 g), en ácido acético (250 ml),
agua (420 ml) y pentano (3,7 l), se añadió
espiro[2.4]hepta-4,6-dieno
(7,7 g), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un
tapón de celita, lavando con pentano (1 l). La fase orgánica se
recogió, se lavó sucesivamente con disolución saturada de
bicarbonato sódico (500 ml), con agua (500 ml) y con salmuera (100
ml), y después se concentró hasta sequedad a presión reducida. El
residuo se absorbió sobre sílice y se purificó mediante
cromatografía (SiO_{2}; 9:1 isohexano:acetato de etilo) para dar
el compuesto del subtítulo
(2,1 g).
(2,1 g).
RMN \deltaH (CDCl_{3}) 6,25 (2H, s), 5,25
(2H, s), 2,07 (6H, s), 1,01 (2H, t, J=8Hz), 0,85 (2H, t, J=8Hz).
A una disolución del dímero de
paladio-\pi-cloruro de alilo (80
mg) y
(-)-1,2-bis-N-[2'-(difenilfosfino)benzoil-1(S),2(S)-diaminociclohexano
(600 mg), en tetrahidrofurano anhidro (25 ml) en nitrógeno, se
añadió una disolución del producto de la etapa a) (1,75 g) en
tetrahidrofurano (25 ml), seguido de una disolución de azida sódica
(560 mg) en agua (10 ml). La disolución resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se
hizo pasar a través de un tapón de sílice, lavando con acetato de
etilo (50 ml), y después se concentró hasta sequedad a presión
reducida. El residuo se purificó entonces mediante cromatografía
(SiO_{2}; 12:1 isohexano:acetato de etilo) para dar el compuesto
del subtítulo (0,85 g).
RMN \deltaH (CDCl_{3}) 6,29 (1H, dd, J=6Hz,
2Hz), 6,22 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz), 5,23 (1H, d, J=2Hz), 3,56 (1H, s),
2,07 (3H, s), 0,86-1,06 (4H, m).
Una disolución del producto de la etapa b) (0,85
g) y trifenilfosfina (1,46 g), en tetrahidrofurano (5 ml) y agua (1
ml), se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 64 horas.
La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad a presión
reducida, destilando azeotrópicamente con tolueno (2 x 50 ml), y se
purificó mediante cromatografía (SiO_{2}; 97:2:1 acetato de
etilo:metanol:amoníaco) para dar el compuesto del subtítulo (0,67
g).
RMN \deltaH (CDCl_{3}) 6,26 (1H, dd, J=5Hz,
2Hz), 6,00 (1H, dd, J=5Hz, 2Hz), 5,22 (1H, d, J=2Hz), 3,30 (1H, s),
2,07 (3H, s), 0,74-0,82 (4H, m).
A una disolución de
4,6-dicloro-3-nitro-3-propiltiopirimidina
(preparada como se describe en el documento WO 9703084) (2,1 g) y
N,N-diisopropiletilamina (1 ml), en tetrahidrofurano anhidro
(10 ml), se añadió una disolución del producto de la etapa c) (0,67
g), en tetrahidrofurano (10 ml). La reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas, después se absorbió sobre sílice y se
purificó mediante cromatografía (SiO_{2}; 95:5 isohexano:acetato
de etilo) para dar el compuesto del subtítulo (1,25 g).
RMN \deltaH (CDCl_{3}) 8,00 (1H, d, J=9Hz),
6,28 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz), 6,24 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz), 5,19 (1H, d,
J=2Hz), 4,91 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 3,06 (2H, t, J=7Hz), 2,07 (3H,
s), 1,74 (2H, sex., J=7Hz), 1,01 (3H, t, J=7Hz),
0,97-1,09 (2H, m), 0,89 (1H, dt, J=10Hz, 6Hz), 0,77
(1H, dt, J=10Hz, 6Hz).
Se añadió polvo de hierro (1,2 g) a una
disolución agitada del producto de la etapa d) (1,2 g), en ácido
acético (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas, se concentró hasta la mitad del volumen,
se neutralizó con bicarbonato sódico acuoso saturado, se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó y se
concentró para dar el compuesto del subtítulo (1,15 g).
RMN \deltaH (CDCl_{3}) 6,26 (1H, dd, J=6Hz,
3Hz), 6,15 (1H, dd, J=6Hz, 1Hz), 5,19 (1H, d, 10Hz), 5,18 (1H, d,
J=3Hz), 4,90 (1H, dd, J=10Hz, 1Hz), 3,10 (2H, bs), 3,01 (2H, t,
J=7Hz), 2,06 (3H, s), 1,72 (2H, sex., J=7Hz), 1,00 (3H, t, J=7Hz),
0,98-1,10 (2H, m), 0,70-0,80 (2H,
m).
Se añadió nitrito de isoamilo (0,5 ml) a una
disolución del producto de la etapa e) (1,1 g) en acetonitrilo (30
ml), y la disolución se calentó a 70ºC durante 1 hora. La mezcla de
reacción enfriada se concentró y se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}; diclorometano) para dar el compuesto del subtítulo (0,9
g).
RMN \deltaH (CDCl_{3}) 6,50 (1H, dt, J=6Hz,
2Hz), 6,39 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz), 5,59 (1H, t, J=2Hz), 5,51 (1H, d,
2Hz), 3,25 (1H, dt, J=3Hz, 1Hz), 3,08 (2H, dt, J=7Hz, 1Hz), 2,05
(3H, s), 1,81 (2H, sex., J=7Hz), 1,15-1,22 (2H, m),
1,08 (3H, t, J=7Hz), 0,70-0,85 (2H, m),
0,00-0,25 (2H, m).
A una disolución del producto de la etapa f)
(0,5 g) y
(1R-trans)-2-fenil-ciclopropanamina,
[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato
(1:1) (preparado como se describe por L.A. Mitscher et al.,
J. Med. Chem. 1986, 29, 2044) (0,4 g), en diclorometano (50
ml), se añadió N,N-diisopropiletilamina (2 ml), y la
disolución resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 3
horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad a presión
reducida, y se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}; 4:1
isohexano:acetato de etilo) para dar el compuesto del subtítulo (0,6
g).
MS (APCI) 477 (M+H^{+}), 100%).
A una disolución del producto de la etapa g)
(0,5 g), en metanol (10 ml), se añadió carbonato potásico (0,5 g), y
la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. La mezcla de reacción se absorbió sobre sílice, y se purificó
mediante cromatografía (SiO_{2}; 3:1 isohexano:acetato de etilo)
para dar el compuesto del subtítulo (0,4 g).
MS (APCI) 435 (M+H^{+}), 389 (100%).
Se calentó a reflujo durante 4 horas una
disolución del producto de la etapa h) (0,4 g), N-óxido de
N-metilmorfolina (0,19 g), piridina (75 \mul) y tetraóxido
de osmio (disolución al 2,5% en peso en t-butanol;
140 \mul), en acetona (15 ml) y agua (5 ml). A la mezcla de
reacción enfriada se añadió metabisulfito sódico (0,3 g) y, después
de agitar durante 1 hora, la suspensión se filtró a través de un
tapón de sílice, lavando con metanol (50 ml). El residuo se absorbió
sobre sílice y se purificó mediante cromatografía (SiO_{2};
acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,34 g).
RMN \deltaH (d_{6}-DMSO)
9,36 (1H, d, J=5Hz), 7,29 (2H, t, J=7Hz), 7,21-7,16
(3H, m), 5,17 (1H, d, J=6Hz), 5,05 (1H, d, J=3Hz),
5,01-4,97 (2H, m), 4,96 (1H, d, J=3Hz), 3,93 (1H,
bs), 3,53 (1H, bs), 3,20-3,17 (1H, m), 2,96 (1H, dt,
J=14Hz, 7Hz), 2,80 (1H, dt, J=14Hz, 7Hz), 2,16-2,12
(1H, m), 1,55-1,44 (3H, m),
1,34-1,24 (1H, m), 0,82 (2H, t, J=7Hz),
0,73-0,70 (1H, m), 0,64-0,60 (1H,
m), -0,60 -0,70 (1H, m).
La preparación para el ensayo de la actividad
del agonista/antagonista del receptor de
P_{2T}(P2Y_{ADP} o P2T_{AC}) en plaquetas humanas
lavadas, para los compuestos de la invención, se llevó a cabo según
lo siguiente.
Se dividió por igual entre 3 tubos sangre venosa
humana (100 ml), conteniendo cada tubo citrato de trisodio al 3,2%
(4 ml) como anticoagulante. Los tubos se centrifugaron durante 15
minutos a 240G para obtener un plasma enriquecido en plaquetas (PRP)
al que se añadieron 300 ng/ml de prostaciclina para estabilizar las
plaquetas durante el procedimiento de lavado. Se obtuvo un PRP libre
de glóbulos rojos mediante centrifugación durante 10 minutos a 125G
seguido de una centrifugación adicional durante 15 minutos a 640G.
Se descartó el sobrenadante, y el pelete de plaquetas se
resuspendió en disolución modificada de Tyrode, libre de calcio (10
ml) (CFT), composición: NaCl 137 mM, NaHCO_{3} 11,9 mM,
NaH_{2}PO_{4} 0,4 mM, KCl 2,7 mM, MgCl_{2} 1,1 mM, dextrosa
5,6 mM, gasificada con 95% de O_{2}/5% de CO_{2} y mantenida a
37°C. Tras adición de otros 300 ng/ml de PGI_{2}, la suspensión
reunida se centrifugó una vez más durante 15 minutos a 640G. Se
descartó el sobrenadante, y las plaquetas se resuspendieron
inicialmente en 10 ml de CFT con más CFT añadido para ajustar el
recuento plaquetario final hasta 2 x 10^{5}/ml. Esta suspensión
final se almacenó en una jeringuilla de 60 ml a 3°C sin aire. Para
permitir la recuperación de la función normal debida a la inhibición
por PGI_{2}, las plaquetas se usaron en estudios de agregación no
antes de 2 horas tras la resuspensión final.
En todos los estudios, se añadieron alícuotas de
3 ml de suspensión de plaquetas a los tubos que contienen disolución
de CaCl_{2} (60 \mul de disolución 50 mM con una concentración
final de 1 mM). Se añadieron fibrinógeno humano (Sigma, F 4883) y
8-sulfofenilteofilina (8-SPT, que se
usó para bloquear cualquier actividad agonista de P_{1} de los
compuestos), para dar concentraciones finales de 0,2 mg/ml (60
\mul de disolución 10 mg/ml de proteína coagulable en disolución
salina) y 300 nM (10 \mul de disolución 15 mM en glucosa al 6%),
respectivamente. Se añadieron las plaquetas, o el tampón, según sea
apropiado, en un volumen de 150 \mul a los pocillos individuales
de una placa de 96 pocillos. Todas las medidas se realizaron por
triplicado en plaquetas procedentes de cada donante.
Se analizó la potencia agonista/antagonista
según lo siguiente.
Las respuestas de la agregación en placas de 96
pocillos se midieron usando el cambio en la absorbancia dada por el
lector de placas a 660 nm. Se usó tanto un Bio-Tec
Ceres 900C o un Dynatech MRX como el lector de placas.
La absorbancia de cada pocillo en la placa se
leyó a 660 nm para establecer una cifra de línea base. Se añadió
disolución salina o la disolución apropiada del compuesto de ensayo
a cada pocillo en un volumen de 10 \mul para dar una concentración
final de 0, 0,01, 0,1, 1, 10 o 100 mM. La placa se agitó entonces
durante 5 min. en un agitador orbital en el ajuste 10, y la
absorbancia se leyó a 660 nm. La agregación en este punto fue una
indicación de actividad agonista del compuesto de ensayo. Entonces
se añadió disolución salina o ADP (30 mM; 10 \mul de 450 mM) a
cada pocillo, y la placa se agitó durante otros 5 min. antes de leer
la absorbancia nuevamente a 660 nm.
La potencia antagonista se estimó como un % de
inhibición de la respuesta a ADP del control para obtener una
IC_{50}. Los compuestos ejemplificados tienen valores de
pIC_{50} de más de 5,0.
Claims (19)
1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R^{1} es alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6}, ambos opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-5} o halógeno;
- R^{2} es cicloalquilo C_{3-8}, opcionalmente sustituido con R^{3};
- R^{3} es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6} o halógeno;
- R^{4} y R^{5} son alquilo C_{1-6}, o juntos son cicloalquilo C_{3-6};
o una sal farmacéuticamente acceptable o solvato
del mismo, o un solvato de tal sal.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la siguiente estereoquímica:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}
y R^{5} son como se definen en la reivindicación
1.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que R^{1} es alquilo opcionalmente sustituido con
halógeno.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{2} es ciclopropilo
opcionalmente sustituido con R^{3}.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{3} es fenilo opcionalmente
sustituido con halógeno.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{4} y R^{5} son
ciclopropilo.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
(4S,5R,6S,7R)-7-[7-[[(1R,2S)-2-Fenilciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]
espiro[2.4]heptano-4,5,6-triol;
espiro[2.4]heptano-4,5,6-triol;
o una sal farmacéuticamente
acceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal
sal.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en
combinación con un diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente
aceptables.
10. Una composición farmacéutica para uso en el
tratamiento o prevención de infarto de miocardio, apoplejía
trombótica, ataques isquémicos transitorios, y/o enfermedad vascular
periférica, que comprende un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8.
11. Una composición farmacéutica para uso en el
tratamiento o prevención de angina inestable o estable, que
comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 8.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 para uso en terapia.
13. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 para uso en el tratamiento o prevención de
infarto de miocardio, apoplejía trombótica, ataques isquémicos
transitorios, y/o enfermedad vascular periférica.
14. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 para uso en el tratamiento o prevención de
angina inestable o estable.
15. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8 como un ingrediente activo en la
fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o
prevención de infarto de miocardio, apoplejía trombótica, ataques
isquémicos transitorios, y/o enfermedad vascular periférica.
16. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8 como un ingrediente activo en la
fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o
prevención de angina inestable o estable.
17. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un medicamento
para uso en el tratamiento o prevención de un trastorno de la
agregación plaquetaria.
\newpage
18. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I), que comprende la hidroxilación de un
compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}
y R^{5} son como se definen en la reivindicación
1.
19. Compuestos de formulas (II), (III), (IV),
(V), (VI), (VII), (VIII), (IX) y (X), en las que R^{1}, R^{2},
R^{4} y R^{5} son como se definen en la reivindicación 1, P y P'
son grupos protectores, y L y L' son grupos salientes
\vskip1.000000\baselineskip
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