JP2004513173A - 新規化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、新規な置換シクロペンタン化合物、薬剤としてのそれらの使用、それらを含有する組成物およびそれらの製造方法を提供する。

Description

【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な置換シクロペンタン化合物、薬剤としてのそれらの使用、それらを含有する組成物およびそれらの製造方法を提供する。
【０００２】
発明の背景
血小板の粘着と凝集は、動脈血栓症の初期において起こる事象である。内皮下表面に対する血小板粘着のプロセスは、損傷血管壁の修復において重要な役割を果たすけれども、これによって生じる血小板凝集が、重要な血管床の急性血栓閉塞症を引き起こすことがあり、この結果、心筋梗塞や不安定狭心症等の高死亡率の事象が起こる。これらの病気を予防もしくは緩和するのに適用される介入（ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ）（たとえば、血栓溶解や血小板媒介による閉塞もしくは再閉塞）が適切になされたとしても、血管形成がうまくいかなくなることがある。
【０００３】
多数の収束経路により血小板凝集が起こる。初期の刺激がどうあろうと、共通して起こる最終的事象は、フィブリノゲンが膜結合部位〔糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａ（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）〕に結びつくことによる血小板の架橋である。ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａに対する抗体または拮抗薬の抗血小板効力（ａｎｔｉ−ｐｌａｔｅｌｅｔ ｅｆｆｉｃａｃｙ）が高いということは、この最終的な共通事象に対して抗体または拮抗薬が妨害作用を及ぼすということで説明される。しかしながら、こうした効力はさらに、この種類の薬剤を使用した場合に観察される出血という問題の説明にもなる。トロンビンは、他の経路とはほとんど関係なく血小板凝集を起こすことがあるが、他のメカニズムによる血小板の活性化があらかじめなければ、実質的な量のトロンビンが存在することはないようである。ヒルジン等のトロンビン阻害剤は極めて有効な抗トロンビン剤ではあるが、これらも過剰な出血を起こすことがある。なぜなら、トロンビン阻害剤は、抗血小板物質としても抗凝血剤としても機能するからである〔Ｔｈｅ ＴＩＭＩ ９ａ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ （１９９４）， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９０， ｐｐ．１６２４−１６３０； Ｔｈｅ Ｇｌｏｂａｌ Ｕｓｅ ｏｆ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏ Ｏｐｅｎ Ｏｃｃｌｕｄｅｄ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｉｅｓ （ＧＵＳＴＯ） ＩＩａ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ （１１９４） Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９０， ｐｐ．１６３１−１６３７； Ｎｅｕｈａｕｓ Ｋ．Ｌ． ｅｔ ａｌ．（１９９４） Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９０， ｐｐ．１６３８−１６４２〕。
【０００４】
ＡＤＰは、血栓症の鍵メディエイタとして作用することが判明している。ＡＤＰの最も重要な役割は、アドレナリンおよび５−ヒドロキシトリプタミン（５ＨＴ，セロトニン）のような他の試剤が、ＡＤＰの存在下でしか凝集を生じないという事実によって支持される。アスピリンの限られた抗血栓効力は、アスピリンが血小板接着後にトロンボキサン依存性に放出されるＡＤＰ源しか遮断しないという事実を反映するものかもしれない。（例えば、Ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ’ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ （１９９４）， Ｂｒ． Ｍｅｄ． Ｊ． ３０８， ｐｐ． ８１−１０６； Ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ’ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ （１９９４）， Ｂｒ． Ｍｅｄ． Ｊ． ３０８， ｐｐ． １５９−１６８ を参照されたい）。アスピリンは、損傷した細胞などの他のＡＤＰ源、または乱血流の条件下で放出されるＡＤＰによって生じる凝集には作用しない。ＡＤＰに誘発される血小板凝集は、血小板膜上に位置するＰ_２Ｔ（Ｐ２Ｙ_ＡＤＰまたはＰ２Ｔ_ＡＣ）受容体サブタイプによって媒介される。最近になって、この受容体部位でのアンタゴニストは、他の抗血栓薬を凌ぐおおきな改善をもたらすことが示された。したがって、抗血栓薬としてのＰ_２Ｔ（Ｐ２Ｙ_ＡＤＰまたはＰ２Ｔ_ＡＣ）アンタゴニストを発見することが求められている。
【０００５】
発明の記述
したがって、第一の側面において、本発明は、式（Ｉ）
【０００６】
【化５】

【０００７】
（式中、Ｒ^１は、アルキルＣ_１−６またはアルケニルＣ_２−６であって、双方とも独立して、アルキルＣ_１−５またはハロゲンより選択される１個以上の基で置換されていてもよいものであり；
Ｒ^２は、Ｒ^３で置換されていてもよいシクロアルキルＣ_３−８であり；
Ｒ^３は、フェニルであって、アルキルＣ_１−６またはハロゲンより選択される１個以上の基で置換されていてもよいものであり；
Ｒ^４およびＲ^５は、アルキルＣ_１−６または一緒になってシクロアルキルＣ_３−６である）
を有する化合物；または
その薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物を提供する。
【０００８】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、次の立体化学
【０００９】
【化６】

【００１０】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は、上に定義の通りである）
を有する。
【００１１】
Ｒ^２が、
【００１２】
【化７】

【００１３】
である場合、その立体化学は、好ましくは、
【００１４】
【化８】

【００１５】
である。
【００１６】
好適には、Ｒ^１は、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルである。
【００１７】
好適には、Ｒ^２は、Ｒ^３で置換されていてもよいシクロプロピルである。
【００１８】
好適には、Ｒ^３は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
【００１９】
好適には、Ｒ^４およびＲ^５はシクロプロピルである。
【００２０】
本発明の特に好ましい化合物には、
（４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−７−［７−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］スピロ［２．４］ヘプタン−４，５，６−トリオール；または
その薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物が含まれる。
【００２１】
本発明により、更に、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【００２２】
【化９】

【００２３】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は、式（Ｉ）に定義の通りである）
を有する化合物の、酸化剤（好ましくは、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド）の存在下の四酸化オスミウムとピリジンを用いた、溶媒（好ましくは、水性アセトン）中において２０℃〜１００℃の温度でのジヒドロキシル化を含む方法を提供する。
【００２４】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）
【００２５】
【化１０】

【００２６】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は、式（Ｉ）に定義の通りであり、Ｐは保護基、好ましくは、アセテートである）
を有する化合物から保護基を除去することによって製造することができる。保護基は、既知の反応条件を用いて加え且つ除去することができる。保護基の使用は、’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｊ Ｗ Ｆ ＭｃＯｍｉｅ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ （１９７３） および’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’， ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｔ Ｗ Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ Ｇ Ｍ Ｗｕｔｚ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ （１９９１） に充分に記載されている。
【００２７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）
【００２８】
【化１１】

【００２９】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５は、式（Ｉ）に定義の通りであり、Ｐは保護基、好ましくは、アセテートであり、そしてＬは脱離基、好ましくは、ハロゲンである）
を有する化合物と、Ｒ^２ＮＨ_２（式中、Ｒ^２は式（Ｉ）に定義の通りである）とを、塩基（好ましくは、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、不活性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）の存在下において２０℃〜６０℃の温度で反応させることによって製造することができる。
【００３０】
式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）
【００３１】
【化１２】

【００３２】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５は、式（Ｉ）に定義の通りであり、Ｐは保護基、好ましくは、アセテートであり、そしてＬは脱離基、好ましくは、ハロゲンである）
を有する化合物を、Ｃ_１−６アルキル亜硝酸塩（好ましくは、亜硝酸イソアミル）と、不活性溶媒（好ましくは、アセトニトリル）の存在下において２０〜８０℃で、またはアルカリ金属亜硝酸塩（好ましくは、亜硝酸ナトリウム）と、水性酸性条件（好ましくは、水性塩酸または酢酸）の下において０℃〜２０℃の温度で反応させることによって製造することができる。
【００３３】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）
【００３４】
【化１３】

【００３５】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５は、式（Ｉ）に定義の通りであり、Ｐは保護基、好ましくは、アセテートであり、そしてＬは脱離基、好ましくは、ハロゲンである）
を有する化合物を、好ましくは、鉄を用いて、酢酸のような酸性溶媒中において２０℃〜８０℃の温度で還元することによって製造することができる。
【００３６】
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）
【００３７】
【化１４】

【００３８】
（式中、Ｒ^１は式（Ｉ）に定義の通りであり、Ｌは上に定義の通りであり、そしてＬ’は脱離基、例えば、ハロゲンであり、但し、ＬおよびＬ’は同じであるのが好ましい）
を有する化合物と、式（ＶＩＩＩ）
【００３９】
【化１５】

【００４０】
（式中、Ｒ^４およびＲ^５は式（Ｉ）に定義の通りであり、Ｐは保護基、好ましくは、アセテートである）
を有する化合物および塩基（好ましくは、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）とを、不活性溶媒（好ましくは、テトラヒドロフラン）の存在下において０℃〜４０℃の温度で反応させることによって製造することができる。
【００４１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）
【００４２】
【化１６】

【００４３】
（式中、Ｒ^４およびＲ^５は式（Ｉ）に定義の通りであり、Ｐは保護基、好ましくは、アセテートである）
を有する化合物を、例えば、トリフェニルホスフィンおよび水で、不活性溶媒（好ましくは、テトラヒドロフラン）の存在下、０℃〜４０℃の温度において還元することによって製造することができる。
【００４４】
式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）
【００４５】
【化１７】

【００４６】
（式中、Ｒ^４およびＲ^５は式（Ｉ）に定義の通りであり、Ｐは保護基、好ましくは、アセテートであり、Ｐ’はアシル基、好ましくは、アセチルである）
を有する化合物と金属アジド（好ましくは、アジ化ナトリウム）とを、触媒（好ましくは、パラジウム（０）触媒）を用いて、キラルリガンド（好ましくは、（−）−１，２−ビス−Ｎ−［２’−（ジフェニルホスフィノ）ベンゾイル−１（Ｓ），２（Ｓ）−ジアミノシクロヘキサン）の存在下において０℃〜４０℃の温度で反応させることによって製造することができる。好ましくは、ＰおよびＰ’は同じである。
【００４７】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）
【００４８】
【化１８】

【００４９】
（式中、Ｒ^４およびＲ^５は式（Ｉ）に定義の通りである）
を有する化合物を、好ましくは、酢酸パラジウム、酢酸リチウム、塩化リチウム、酸化マンガン（ＩＶ）およびベンゾキノンの混合物を用いて、酢酸、水およびテトラヒドロフラン中において０℃〜４０℃の温度で酸化することによって製造することができる。
【００５０】
新規な中間体は全て、本発明のもう一つの側面を形成する。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離塩基、遊離塩基のある塩、または遊離塩基の誘導体と、１当量以上の適切な酸〔たとえば、ハイドロハリック酸（特にＨＣｌ）、硫酸、シュウ酸、またはリン酸〕とを反応させることによって形成することができる。この反応は、塩が不溶である溶媒もしくは媒体中で行ってもよいし、あるいは塩が溶解する溶媒（たとえば、水、エタノール、テトラヒドロフラン、またはジエチルエーテル）で、減圧または凍結乾燥によって除去できる溶媒中で行ってもよい。この反応はさらに、複分解プロセスであってもよいし、あるいはイオン交換樹脂を使用して行ってもよい。無毒性で生理学的に許容しうる塩が好ましいが、他の塩も、たとえば生成物を単離または精製する上で有用である。
【００５２】
本発明の化合物はＰ_２Ｔ（Ｐ２Ｙ_ＡＤＰまたはＰ２Ｔ_ＡＣ）受容体拮抗薬として作用する。従って本発明の化合物は、組合わせ療法を含めた療法において有用であり、特に、血小板活性化、血小板凝集、および血小板脱顆粒の阻害剤として； 血小板分離の促進剤として； 抗トロンビン剤として； あるいは不安定狭心症の処置と予防において、血管形成術（ＰＴＣＡ）を含めた冠動脈再血管新生処置において、心筋梗塞、ペリスロンボリシス（ｐｅｒｉｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ）、アテローム性動脈硬化症の初期動脈血栓合併症（たとえば血栓性脳卒中や塞栓性脳卒中）、一過性の虚血性発作、末梢血管疾患、血栓溶解を伴うあるいは伴わない心筋梗塞、アテローム硬化性疾患での介入（たとえば、血管形成術、動脈内膜切除、ステント留置、冠動脈や他の血管の移植手術）による動脈合併症、外科的もしくは機械的損傷〔たとえば、事故又は外科的外傷後の組織回収（ｔｉｓｓｕｅ ｓａｌｖａｇｅ）、皮膚と筋肉の組織弁を含んだ再建外科〕の血栓性合併症、広汎性の血栓性／血小板消費成分が関与する病気（たとえば、播種性の血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群、敗血症の血栓性合併症、大人の呼吸窮迫症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン誘起の血小板減少症、および子癇前症／子癇）、静脈血栓症（たとえば深部静脈血栓症や静脈閉塞性疾患）、および血液病（たとえば、血小板血症や鎌状赤血球病を含めた骨髄増殖性疾患）の処置と予防に対して； あるいはインビボにて機械的に引き起こされる血小板活性化〔たとえば、心肺バイパスや体外膜型酸素供給（ミクロ血栓塞栓症の予防）〕、インビトロにて機械的に引き起こされる血小板活性化〔血液製剤（たとえば血小板濃縮物）の保存における使用〕、シャント閉塞（たとえば、腎臓透析やプラスマフェレーシスにおける閉塞）、血管損傷／炎症に対する二次的な血栓症（たとえば、血管炎や動脈炎）、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、臓器移植拒絶反応、偏頭痛やレイノー現象のような病気、血小板が血管壁における下側の炎症性疾患プロセスの一因となる病気（たとえば粥状斑の形成／進行）、狭窄／再狭窄、および血小板と血小板から誘導される因子が免疫学的な疾患プロセスにおいて関係している他の炎症性病気（たとえば喘息）の予防に対して使用するのが適切である。さらに、ＣＮＳ障害の処置および腫瘍の増殖防止に対しても使用することができる。
【００５３】
本発明によれば、本発明の化合物を、上記障害の処置または予防のための薬剤の製造に使用することが提供される。本発明の化合物は特に、心筋梗塞、血栓性脳卒中、一過性の虚血性発作、末梢血管疾患、ならびに狭心症（特に不安定狭心症）を処置するのに有用である。本発明はさらに、このような障害に罹患している患者に、治療学的に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、上記障害を処置または予防する方法を提供する。
【００５４】
本発明の化合物は、局所的に投与することもでき（たとえば、溶液、懸濁液、ＨＦＡエーロゾル、および乾燥粉末製剤の形態で肺および／または気道に）、あるいは全身的に投与することもでき（たとえば、錠剤、丸剤、カプセル、シロップ、粉末、または顆粒の形態で経口投与によって、あるいは無菌で非経口の溶液もしくは懸濁液の形態で非経口投与によって、あるいは皮下投与によって、あるいは座剤の形態で直腸投与によって）、あるいは経皮的に投与することもできる。
【００５５】
本発明の化合物は、それらだけで投与してよいし、または本発明の化合物を薬学的に許容しうる希釈剤、アジュバントまたは担体と組み合わせて含む医薬組成物として投与してよい。特に好ましいのは、有害反応、例えば、アレルギー反応を引き起こしうる物質を含有しない組成物である。
【００５６】
本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアゾル剤は、経口または鼻腔内吸入によって投与することができる。吸入用には、この化合物は、微粉砕されているのが望ましい。本発明の化合物は、乾燥粉末吸入器によって投与してもよい。この吸入器は、１回または複数回用量吸入器であってよく、呼吸作動（ａ ｂｒｅａｔｈ ａｃｔｕａｔｅｄ）乾燥粉末吸入器であってよい。
【００５７】
とりうる１つの方法は、本発明の微粉状化合物を担体物質（たとえば、単糖類、二糖類、多糖類、糖アルコール、または他のポリオール）と混合することである。適切な担体としては、糖類とスターチがある。或いは、この微粉化合物は、別の物質によってコーティングされていてよい。さらに、粉末混合物を硬質ゼラチンカプセル中に計量分配してもよい（それぞれが、所望の用量の活性化合物を含有する）。
【００５８】
とりうる他の方法は、微粉末を球体（吸入過程時に壊れる）に加工することである。この球状化粉末を複数回用量吸入器〔たとえばタービュヘイラー（Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ）（登録商標）として知られているもので、適量分配ユニットが所望の用量を計量し、これを患者が吸入する〕の薬物リザーバー中に充填することができる。このシステムを使用して、活性化合物（担体物質を含む場合も、そうでない場合も）が患者に供給される。
【００５９】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、好都合には、経口投与用の錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤；非経口投与用の滅菌非経口または皮下用水剤、懸濁剤、または直腸投与用の坐剤であってよい。
【００６０】
経口投与用には、活性化合物は、アジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、バレイショデンプン、トウモロコシデンプンまたはアミロペクチンなどのデンプン類、セルロース誘導体、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ロウ、パラフィン等のような滑沢剤と混合後、錠剤に圧縮されてよい。コーティング錠剤が必要とされる場合、上記のように製造されるコアは、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルカム、二酸化チタン等を含有してよい濃糖液でコーティングされてよい。或いは、錠剤は、容易に揮発性の有機溶媒かまたは水性溶媒中に溶解した適当なポリマーでコーティングされてよい。
【００６１】
ゼラチン軟カプセル剤の製造には、この化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合してよい。ゼラチン硬カプセル剤は、錠剤用の上述の賦形剤のどれか、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン類、セルロース誘導体またはゼラチンを用いた化合物の顆粒剤を含有してよい。更に、この薬物の液状または半固体の製剤をゼラチン硬カプセル剤中に充填してよい。
【００６２】
経口用途の液状製剤は、シロップ剤または懸濁剤、例えば、化合物と、その残り部分であるエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物および糖を含有する水剤の形であってよい。場合により、このような液状製剤は、着色剤、着香剤、粘稠化剤としてのサッカリンおよびカルボキシメチルセルロース、または当業者に知られている他の賦形剤を含有してよい。
【００６３】
本発明を、次の実施例によって詳しく説明する。これら実施例において、ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ ３００または４００スペクトロメーターで測定した。プロトンＮＭＲスペクトル中に回転異性体の存在を示す実施例については、主な回転異性体の化学シフトだけを示している。ＭＳスペクトルは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｍａｔ ＳＳＱ７０００または Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ スペクトロメーターで得た。
【００６４】
実施例１
（４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−７−［７−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］スピロ［２．４］ヘプタン−４，５，６−トリオール
（ａ）（４Ｒ／Ｓ，７Ｓ／Ｒ）−スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−４，７ジオールジアセテート
酢酸（２５０ｍｌ）、水（４２０ｍｌ）およびペンタン（３．７ｌ）中に酢酸パラジウム（１．７ｇ）、酢酸リチウム二水和物（１２３．６ｇ）、塩化リチウム（３０．０ｇ）、酸化マンガン（ＩＶ）（１５．３ｇ）およびｐ−ベンゾキノン（１．４ｇ）の二相混合物に、スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン（７．７ｇ）を加え、得られた混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。その反応混合物を、セライトプラグを介してペンタン（１ｌ）で洗浄して濾過した。有機相を集め、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍｌ）、水（５００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で順次洗浄後、減圧下で濃縮して乾固させた。残留物をシリカ上に吸収させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；９：１のイソヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、副題化合物（２．１ｇ）を与えた。
【００６５】
【化１９】

【００６６】
（ｂ）（４Ｒ，７Ｓ）−７−アジドスピロ［２．４］ヘプト−５−エン−４−オールアセテート
窒素下の無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中にパラジウム−π−アリルクロリド二量体（８０ｍｇ）および（−）−１，２−ビス−Ｎ−［２’−（ジフェニルホスフィノ）ベンゾイル−１（Ｓ），２（Ｓ）−ジアミノシクロヘキサン（６００ｍｇ）の溶液に、工程（ａ）の生成物（１．７５ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中溶液、次に、アジ化ナトリウム（５６０ｍｇ）の水（１０ｍｌ）中溶液を加えた。得られた溶液を周囲温度で４５分間撹拌した。その反応混合物を、シリカプラグを介して酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄して通過させた後、減圧下で濃縮して乾固させた。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；１２：１のイソヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、副題化合物（０．８５ｇ）を与えた。
【００６７】
【化２０】

【００６８】
（ｃ）（４Ｒ，７Ｓ）−７−アミノスピロ［２．４］ヘプト−５−エン−４−オールアセテート
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中に工程（ｂ）の生成物（０．８５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．４６ｇ）の溶液を、窒素下において周囲温度で６４時間撹拌した。その反応混合物を、減圧下においてトルエン（２ｘ５０ｍｌ）と一緒に共沸させて濃縮して乾固させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；９７：２：１の酢酸エチル：メタノール：アンモニア）によって精製して、副題化合物（０．６７ｇ）を与えた。
【００６９】
【化２１】

【００７０】
（ｄ）（４Ｒ，７Ｓ）−７−［［６−クロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）−４−ピリミジン−４−イル］アミノ］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−４−オールアセテート
４，６−ジクロロ−５−ニトロ−３−プロピルチオピリミジン（ＷＯ９７０３０８４号に記載のように製造される）（２．１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液に、工程（ｃ）の生成物（０．６７ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を加えた。その反応物を周囲温度で２時間撹拌後、シリカ上に吸収させ、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；９５：５のイソヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、副題化合物（１．２５ｇ）を与えた。
【００７１】
【化２２】

【００７２】
（ｅ）（４Ｒ，７Ｓ）−７−［［５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）−４−ピリミジン−４−イル］アミノ］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−４−オールアセテート
鉄粉（１．２ｇ）を、工程（ｄ）の生成物（１．２ｇ）の酢酸（２０ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮して半分の容量にし、飽和水性重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、副題化合物（１．１５ｇ）を与えた。
【００７３】
【化２３】

【００７４】
（ｆ）（４Ｒ，７Ｓ）−７−［７−クロロ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−４−オールアセテート
亜硝酸イソアミル（０．５ｍｌ）を、工程（ｅ）の生成物（１．１ｇ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）中溶液に加え、その溶液を７０℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ジクロロメタン）によって精製して、副題化合物（０．９ｇ）を与えた。
【００７５】
【化２４】

【００７６】
（ｇ）（４Ｒ，７Ｓ）−７−［５−（プロピルチオ）−７−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−４−オールアセテート
工程（ｆ）の生成物（０．５ｇ）および（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン、［Ｒ−（Ｒ^＊，Ｒ^＊）］−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：１）（Ｌ．Ａ． Ｍｉｔｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８６， ２９， ２０４４ によって記載のように製造される）（０．４ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｌ）を加え、得られた溶液を撹拌し、還流しながら３時間加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮して乾固させ、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，４：１のイソヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、副題化合物（０．６ｇ）を生じた。
【００７７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４７７（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。
【００７８】
（ｈ）（４Ｒ，７Ｓ）−７−［５−（プロピルチオ）−７−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−４−オール
工程（ｇ）の生成物（０．５ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（０．５ｇ）を加え、得られた懸濁液を周囲温度で２時間撹拌した。その反応混合物をシリカ上に吸収させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，３：１のイソヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、副題化合物（０．４ｇ）を生じた。
【００７９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３５（Ｍ＋Ｈ^＋），３８９（１００％）。
【００８０】
（ｉ）（４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−７−［７−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］スピロ［２．４］ヘプタン−４，５，６−トリオール
アセトン（１５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中に工程（ｈ）の生成物（０．４ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．１９ｇ）、ピリジン（７５μｌ）および四酸化オスミウム（ｔ−ブタノール中２．５重量％溶液；１４０μｌ）の溶液を、還流しながら４時間加熱した。冷却した反応混合物に、メタ重亜硫酸ナトリウム（０．３ｇ）を加え、そして１時間撹拌後、その懸濁液を、シリカプラグを介してメタノール（５０ｍｌ）で洗浄して濾過した。残留物をシリカ上に吸収させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（０．３４ｇ）を生じた。
【００８１】
【化２５】

【００８２】
薬理学的データ
洗浄されたヒト血小板における本発明の化合物のＰ_２Ｔ（Ｐ２Ｙ_ＡＤＰまたはＰ２Ｔ_ＡＣ）受容体アゴニスト／アンタゴニスト活性の検定のための準備を、次のように行った。
【００８３】
ヒト静脈血（１００ｍｌ）を、抗凝固薬として３．２％クエン酸三ナトリウム（４ｍｌ）が各々入っている３本の試験管に等分した。それら試験管を２４０Ｇで１５分間遠心分離して、血小板高含有血漿（ＰＲＰ）を得、これに３００ｎｇ／ｍｌのプロスタサイクリンを加えて、洗浄処理の際の血小板を安定化させた。１２５Ｇで１０分間遠心分離後、更に６４０Ｇで１５分間遠心分離することによって、赤血球不含有ＰＲＰを得た。上清を棄て、そして血小板ペレットを、１３７ｍＭ　ＮａＣｌ、１１．９ｍＭ　ＮａＨＣＯ_３、０．４ｍＭ　ＮａＨ_２ＰＯ_４、２．７ｍＭ　ＫＣｌ、１．１ｍＭ　ＭｇＣｌ_２、５．６ｍＭデキストロースの組成の変更を加えた Ｃａｌｃｉｕｍ Ｆｒｅｅ Ｔｙｒｏｄｅ 溶液（１０ｍｌ）（ＣＦＴ）中に再懸濁させ、９５％Ｏ_２／５％ＣＯ_２を通気し、３７℃で維持した。追加の３００ｎｇ／ｍｌ　ＰＧＩ_２を加えた後、プールした懸濁液をもう１回６４０Ｇで１５分間遠心分離した。上清を棄て、そして血小板を最初は１０ｍｌのＣＦＴ中に再懸濁させ、追加のＣＦＴを加えて、最終血小板数を２ｘ１０^５／ｍｌに調整した。この最終懸濁液を、空気を排除した６０ｍｌシリンジ中に３℃で保存した。正常機能のＰＧＩ_２阻害から回復させるために、最後の再懸濁から２時間以上後に血小板を凝集実験に用いた。
【００８４】
全ての実験において、血小板懸濁液の３ｍｌアリコートを、ＣａＣｌ_２溶液（５０ｍＭ溶液６０μｌ、最終濃度１ｍＭ）が入っている試験管に加えた。ヒトフィブリノーゲン（Ｓｉｇｍａ，Ｆ４８８３）および８−スルホフェニルテオフィリン（化合物のＰ_１−アゴニスト活性を全て遮断するのに用いられた８−ＳＰＴ）を加えて、それぞれ、最終濃度を０．２ｍｇ／ｍｌ（食塩水中１０ｍｇ／ｍｌ凝血可能タンパク質溶液６０μｌ）および３００ｎＭ（６％グルコース中１５ｍＭ溶液１０μｌ）とした。適宜、血小板または緩衝液を、９６ウェルプレートの一つ一つのウェルに１５０μｌの容量で加えた。測定は全て、各ドナーからの血小板にて３回行った。
【００８５】
アゴニスト／アンタゴニスト力価は、次のように評価した。
【００８６】
９６ウェルプレート中での凝集応答を、プレートリーダーによって６６０ｎｍで与えられる吸光度の変化を用いて測定した。Ｂｉｏ−Ｔｅｃ Ｃｅｒｅｓ ９００Ｃかまたは Ｄｙｎａｔｅｃｈ ＭＲＸをプレートリーダーとして用いた。
【００８７】
プレート中の各ウェルの吸光度を６６０ｎｍで読み取り、基線数値を決定した。食塩水または適当な試験化合物溶液を、各ウェルに１０μｌの容量で加えて、最終濃度を０、０．０１ｍＭ、０．１ｍＭ、１ｍＭ、１０ｍＭまたは１００ｍＭとした。次に、そのプレートを、１０に設定したオービタルシェーカー上で５分間振とうし、吸光度を６６０ｎｍで読み取った。この時点での凝集は、試験化合物のアゴニスト活性を示した。次に、食塩水またはＡＤＰ（３０ｍＭ；４５０ｍＭを１０μｌ）を各ウェルに加え、プレートを更に５分間振とう後、再度６６０ｎｍで吸光度を読み取った。
【００８８】
アンタゴニスト力価は、対照ＡＤＰ応答の阻害％として評価して、ＩＣ_５０を得た。例示される化合物は、５．０を超えるｐＩＣ_５０値を有する。

Claims (21)

1. 式（Ｉ）
   

   

   （式中、Ｒ^１は、アルキルＣ_１−６またはアルケニルＣ_２−６であって、双方とも独立して、アルキルＣ_１−５またはハロゲンより選択される１個以上の基で置換されていてもよいものであり；
   Ｒ^２は、Ｒ^３で置換されていてもよいシクロアルキルＣ_３−８であり；
   Ｒ^３は、フェニルであって、アルキルＣ_１−６またはハロゲンより選択される１個以上の基で置換されていてもよいものであり；
   Ｒ^４およびＲ^５は、アルキルＣ_１−６または一緒になってシクロアルキルＣ_３−６である）
   を有する化合物。
2. 次の立体化学
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は、請求項１に定義の通りである）
   を有する請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１が、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルである請求項１または請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ^２が、Ｒ^３で置換されていてもよいシクロプロピルである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. Ｒ^２が、
   

   

   である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ｒ^３が、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
7. Ｒ^４およびＲ^５がシクロプロピルである請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
8. （４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−７−［７−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］スピロ［２．４］ヘプタン−４，５，６−トリオール；または
   その薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物である請求項１に記載の化合物。
9. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に許容しうる希釈剤、アジュバントまたは担体と組み合わせて含む医薬組成物。
10. 心筋梗塞、血栓性発作、一過性脳虚血発作および／または末梢血管疾患の処置または予防で用いるための医薬組成物であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
11. 不安定または安定狭心症の処置または予防で用いるための医薬組成物であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
12. 療法で用いるための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
13. 心筋梗塞、血栓性発作、一過性脳虚血発作および／または末梢血管疾患の処置または予防で用いるための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
14. 不安定または安定狭心症の処置または予防で用いるための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
15. 心筋梗塞、血栓性発作、一過性脳虚血発作および／または末梢血管疾患の処置または予防で用いるための薬剤の製造における活性成分としての請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
16. 不安定または安定狭心症の処置または予防で用いるための薬剤の製造における活性成分としての請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
17. 血小板凝集障害の処置または予防の方法であって、このような障害に苦しむまたは感受性のヒトに、治療的有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
18. 心筋梗塞、血栓性発作、一過性脳虚血発作および／または末梢血管疾患の処置または予防の方法であって、このような状態に苦しむまたは感受性のヒトに、治療的有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
19. 不安定または安定狭心症の処置または予防の方法であって、このような状態に苦しむまたは感受性のヒトに、治療的有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
20. 式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
    

    

    （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は、請求項１に定義の通りである）
    を有する化合物のヒドロキシル化を含む方法。
21. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５が、請求項１に定義の通りであり、ＰおよびＰ’が保護基、好ましくは、アセチルであり、但し、ＰおよびＰ’は同じであるのが好ましく、ＬおよびＬ’が脱離基、例えば、ハロゲンであり、但し、ＬおよびＬ’は同じであるのが好ましい式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物。