PL200325B1

PL200325B1 - Związek stanowiący pochodną triazolo[4.5d]pirymidynową, kompozycja farmaceutyczna zawierająca taką pochodna, zastosowanie oraz sposób wytwarzania takiej pochodnej

Info

Publication number: PL200325B1
Application number: PL338516A
Authority: PL
Inventors: Simon Guile; Anthony Ingall; Brian Springthorpe; Paul Willis
Original assignee: Astra Pharma Prod
Priority date: 1997-07-22
Filing date: 1998-07-15
Publication date: 2008-12-31
Also published as: ATE251161T1; KR20010022083A; CA2296665C; CN1270590A; DE69818668T2; SK284199B6; DE69818668D1; SA98190487B1; CA2296665A1; CN1154650C; TW530058B; JP4187406B2; AR077553A2; BR9810802A; EE04193B1; IS5354A; CZ302629B6; IL133959A; BR9810802B1; DK0996621T3

Abstract

Wynalazek dotyczy nowych zwi azków sta- nowi acych pochodne triazolo[4,5-d]pirymidy- nowe o wzorze (I), kompozycji farmaceutycznej je zawieraj acej, ich zastosowania w terapii, oraz sposobu wytwarzania takich pochodnych. PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne triazolo[4,5-d]pirymidynowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie w terapii oraz sposób wytwarzania takich pochodnych.

Adhezja i agregacja płytek krwi są zdarzeniami zapoczątkowującymi zakrzepicę tętnic. Mimo, że proces adhezji płytek do powierzchni podśródbłonkowej może odgrywać ważną rolę w naprawie uszkodzonych ścian naczyń, agregacja płytek, która to inicjuje, może wytrącać zamknięcie zakrzepowe żywego łożyska naczyniowego o charakterze ostrym, prowadząc do zdarzeń wysoce chorobowych, takich jak zawał serca i dusznica niestabilna. Powodzenie interwencji stosowanych w zapobieganiu lub znoszeniu tych stanów, takich jak rozpuszczenie skrzepu i plastyka naczyń, bywa także narażone na szwank przez zamknięcie lub ponowne zamknięcie za pośrednictwem płytek.

Liczne szlaki przemian prowadzą do agregacji płytek. Bez względu na bodziec początkowy, końcowym zdarzeniem wspólnym jest sieciowanie płytek, przez wiązanie fibrynogenu z błonowym miejscem wiązania, glikoproteiną Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa). Wysoką skuteczność przeciwpłytkową przeciwciał lub antagonistów GPIIb/IIIa tłumaczy się przez zakłócanie tego końcowego zdarzenia wspólnego. Jednakże, skuteczność ta może także wyjaśnić problemy z krwawieniem, które obserwowano przy tej klasie czynników. Trombina może powodować agregację płytek w większości niezależnie od innych szlaków lecz zasadnicze ilości trombiny nie są prawdopodobnie obecne bez wcześniejszej aktywacji przez inne mechanizmy. Inhibitory trombiny, takie jak hirudina są wysoko skutecznymi czynnikami przeciwzakrzepowymi, lecz mogą znów powodować nadmierne krwawienie, ponieważ działają zarówno jako czynniki przeciwpłytkowe jak i przeciw koagulujące (The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, strony 1624-1630; The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIa Investigators (1994) Circulation 90, strony 1631-1637; Neuhaus K.L. i in., (1994) Circulation 90, strony 1638-1642).

Stwierdzono, że ADP działa jako kluczowy mediator zakrzepu. Podstawową rolę dla ADP popiera fakt, że inne czynniki, takie jak adrenalina i 5-hydroksytryptamina (5HT, serotonina) będzie jedynie powodować agregację w obecności ADP. Ograniczoną skuteczność przeciwzakrzepową aspiryny może odzwierciedlać fakt, że blokuje ona tylko jedno źródło ADP, który jest uwalniany w sposób zależny od tromboksanu, po przylgnięciu płytki (patrz np. Antiplatelet Trialists Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, strony 81-106; Antiplatelet Trialists Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, strony 159-168). Aspiryna nie ma wpływu na agregację spowodowaną przez inne źródła ADP, takie jak uszkodzone komórki lub ADP uwolniony w warunkach turbulencyjnego przepływu krwi. Agregacja płytek indukowana ADP zachodzi za pośrednictwem podtypu receptora P2T położonego unikatowo na błonie płytki. Ostatnio wykazano, że antagoniści przy tym receptorze wymagają ulepszeń w stosunku do innych czynników przeciwzakrzepowych. W związku z tym, istnieje potrzeba znalezienia antagonistów P2T jako czynników przeciwzakrzepowych.

Obecnie stwierdzono, że szereg pochodnych triazolo[4,5-d]pirymidynowych stanowi antagonistów receptora P2T

1. Przedmiotem wynalazku jest związek stanowiący pochodną tiazolo[4,5]pirymidynową o wzorze (I):

w którym R¹ oznacza grupę C·^ alkilową, cyklopropylową, -CH2CH=CH2 lub fenylową ewentualnie podstawioną przez -CF3 lub grupę C-4-alkilową, R² oznacza grupę C-i-6-alkilową lub C3-8-cykloalkilową ewentualnie podstawioną grupą fenylową, która jest ewentualnie mono- lub dipodstawiona przez atom fluorowca, grupę C-.-alkilową, -OR⁸, grupę fenylową, fenoksy, -NO2, -NH2, -N(C!-₄alkil)2, 3,4-metylenodioksyl, R³ i R⁴ oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę hydroksy, przy czym gdy jeden z R³

PL 200 325 B1 lub R⁴ oznacza grupę hydroksy, to drugi oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy, R oznacza grupę CH=CHCH2OH, C1-4-alkilową monopodstawioną przez =O, -OH, grupę (CR⁵R⁶)mOR⁷, gdzie m wynosi 0 lub 1, R⁵ i r6 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę C- ..-.-alkilową, a R⁷ oznacza atom wodoru lub grupę - (CR⁵R⁶)_nR¹/, gdzie R5 i r6 są takie jak określono powyżej, n wynosi 1 do 3 i R- oznacza ^COOH ^or15, N^{r16r17 l}u^{b co}N^{r16r17, r8} oznacza atom wodoru, ^gru^{pę C-}_⁴-a^lkilow^ą to^{b g}ru^{pę f}en^ylową, i R-5, r¹⁶ i R- oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę C--4-alkilową, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Przedmiot wynalazku stanowi również związek stanowiący pochodną triazolo[4,5d]pirymidynową o wzorze (I), mający następującą stereochemię:

Korzystnie R- oznacza grupę C--4-alkilową lub fenylową podstawioną grupą trifluorometylową. Korzystnie R² oznacza grupę butylową lub cyklopropylową ewentualnie podstawioną grupą fenylową, przy czym grupa fenylową sama jest ewentualnie mono- lub dipodstawiona przez atom fluorowca, grupę C3-6 fenoksy lub fenylową.

Korzystnie R³ i R/ oznaczają grupę hydroksy.

Korzystnie r5 i r6 oznaczają atom wodoru.

Korzystnie R oznacza OH, CH2OH, CH2CH2OH, OCH2CH2OH, CH2OCH2C(CH)2OH i OCH2C-(CH3)2OH.

Korzystnie związek stanowi

[1S-[1a ,2a ,3β ,5p(1S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol,

[1S-(1a ,2a ,3β ,53)]-5-[7-[(cyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-3-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol,

[1S-(1a ,2a ,3β ,53)]-5-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-3-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol,

[1S-(1a ,2a ,3p,5e)]-5-[7-(butyloamino)-5-[[4-(trifluoro-metylo)fenylo]tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]-3-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol, kwas ²-[[[^1S-(^-a,²β^,3e,⁴a⁾]-⁴-[⁷-(^bu^tyloamⁱno)-⁵-(^pro^pylo^tio)-^3H-^1,2,3-^trⁱazo^lo[^4,5-^d]^pir^ym^idyn-^2,3-dihydroksycyklopentylo]metoksy]octowy,

1-[[1S-(1a ,2β,3β ,4a (1S*,2R*)]]-2-hydroksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H1.2.3-tnazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]etanon,

1-[[1S-(1a ,2β ,3β ,4a]]-4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-hydroksyetanon,

1-[[1S-(1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-2,3-dihydroksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentylo]etanon,

1-[[1S-(1a ,2β ,3β ,4a]]-4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydro ksycyklopentylo]etanon,

[1 S-[1 a ,2a ,3β,5β(1 S*,2R*)]]-3-(1 -hydroksy-1-metyloetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

[1S-[1a ,2a ,33,53(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol,

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol, kwas 2-[[-'I S41 α ,3β,4α (1 S*2R*)]]-3- hydroksy-4-[7-[(2-fenylocy klopropylo)a mi no]-5-( propylotio)-3H-1.2.3--riazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentylo]oksy]octowy,

PL 200 325 B1 kwas 2-[[[1S-[1a ,2β ,4a (1S*2R*)]]-2-hydroksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H -1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentylo]oksy]octowy, kwas 2-[[[1 S-(1 a,2β,3β,4a)]-4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3 -ylo]2,3-dihydroksycyklopentylo]oksy]octowy,

2-[[[lS-(1a ,2β ,3β ,4a)]-4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]oksy]acetamid,

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[[5-(metylotio)-7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol,

[1 S-[1 a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[5-[(metyloetylo)tio]-7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1,2,3-tria zolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol,

[1 S-[1 a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-fluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol,

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol,

[1 S-[1 a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(piOpylotio)-3H-1,2,-3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol,

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-chlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(pr^opylotio)-3H-1,2,-3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol,

2-[[[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*2R*)]]-2,3-dihydroksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentylo]oksy]-acetamid,

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-metoksyfenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol,

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-metylofenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol,

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-chlorofenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol,

[1 S-[1 a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-nitrofenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol,

[1 S-[1 a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-fenoksyfenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol,

[1 S-[1 a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-fenoksyfenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol,

[1 S-[1 a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-aminofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-tria zolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol,

[1S-(1a ,2β ,3β ,5a)]-3-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(3-(hydroksypropoksy)cyklopentano-1,2-diol,

[1S-[1a ,2β ,3β ,5a (1S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetoksy)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol,

[1S-[1a ,2β ,3β ,5a (1S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(4-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol,

[1 R-[1 a ,2a ,3β (1 S*,2R*)5β]]-5-[7-[[2-(4-chlorofenylo)-cyklopropylo)]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,-3 -triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-3-(hydrOksymetylo)cyklopentano-1,2-diol,

[1 R-[1 α ,2α ,3β(1 S*,2R*)5β]]-3-[7-[[2-(3-chlorofenylo)-cyklopropylo)]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydrOksymetylo)cyklopentano-1,2-diol,

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1 S*,2R*)]]-3-(metoksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1, 2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol,

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1 S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[5-(metylotio)-7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol,

[1 S-[1 a ,2a ,3β ,5β (1S*.2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-[(1 -metyloetylo)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol,

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(prop-2-enylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol,

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[5-(4-metylofenylotio)-7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol,

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(4-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol,

PL 200 325 B1

[1S-[1a ,2a ,3β ,(R*),53 (1 S*,2R*)]]-3-(1-hydroksyetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol,

[1 R-[1 a ,2a ,3β ,(S*),53(1S*.2R*)]]-3-[5-(etylotio)-7-[[2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1.2.3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol,

[1R-[1a ,2a ,3β .(1S*.2R*)5p]]-3-[7-[[2-(1.1'-bifenyl)-4-ylo]cyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)-cyklopentano-1.2-diol.

[1R-[1a ,2a ,3β ,53]3-[7-(butyloamino)-5-(cyklopentylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1.2-diol,

[1S-[1a ,2a ,3β .5p(1S*.2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-[4-(trifluorometylo)-fenylotio]-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2-diol,

[1S-[1a ,2a ,3β ,53(1S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(4-fenoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol,

[1 R-[1 α ,2α ,3β(1 S*.2R*).5β]]-3-[7-[[2-(2-chlorofenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1.2-diol,

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetoksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2-diol.

[1R-[1a ,2β ,3β ,4a (1R*,2S*)]]-3-hydroksy-2-metoksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentanometanol.

[1R-[1a ,2β ,3β ,4a (1R*,2S*)]]-2-hydroksy-3-metoksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentanometanol

[1S-[1a ,2a ,3β (Ε).5β (1S*,2R*)]]-3-(3-hydroksyprop-1-enylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2-diol,

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1S*,2R*)]]-3-(3-hydroksypropylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1.2,3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2-diol.

1-[[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-2,3-dihydroksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentylo]-2-metoksyetanon.

[1S-(1a ,2a ,3β .53)]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[[(trans)-2-(3,4-metylenodioksyfenylo)cyklopropylo]-amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2-diol.

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(3-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2-diol,

[1S-[1a ,2a ,3β .53(1S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(4-hydroksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2-diol.

[1S-[1a ,2a ,3β .53(1S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(3-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2-diol.

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1 S*.2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(3-fenoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2-diol,

[1 R-[1 a ,2a ,3β (1 R*.2S*)5β]]-3-[7-[[2-(4-Fluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)-cyklopentano-1.2-diol.

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(3-nitrofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2-diol.

[1 R-[1 a ,2a ,3β ,5β (1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(-aminofenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)-cyklopentano-1.2-diol.

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-dimetoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2.3-triol.

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1S*,2R*)]]-3-[(2-hydroksy-2,2-dimetylo)etoksy]-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)-amino]-5-(propylotio)-3H-1.2,3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-1.2-cyklopentanodiol.

[1 S-[1 a ,2a ,3β ,5β (1 S*.2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[[2-[4-(1 -metyloetyloksy)fenylo]-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2-diol,

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1S*,2R*)]]-3-(3-hydroksypropoksy]-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-1.2-cyklopentanodiol,

[1S-[1^a ,2β .3β .4α, (1 S*^,2R*⁾]]-⁴-[⁷-[[²-(³.⁴-^difluorofen^ylo)c^yklo^pro^pylo]amⁱno]-⁵-(^pro^pylo^tio)-^3H-¹.^2,3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2.3-triol.

[1 R-[1 a ,2a ,3β(1 S*.2R*)5β]]-3-[7-[[2-(3.4-difluorofenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1.2-diol.

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2.3-triol.

PL 200 325 B1

[1S-[1a ,2β ,3β ,4α (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-[[1,1’-bifenyl]-3-ylo]cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol,

[1R-[1a ,2β ,3β ,(1R*,2S*)5e]]-3-[7-[[2-[1,1’-Bifenyl]-3-ylo]cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol,

N-Etylo-[[[1S-[1a ,2β ,3β ,4α (1S*2R*)]]-2,3-dihydroksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentylo]-oksy]acetamid,

[1S-[1a ,2β ,3β ,4α (1S*.2R*)]]-4-[7-[[2-(3-metoksy-4-metylofenylo]cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol,

[1R-[1a ,2β .3β(1R*.2S*).5β]]-3-[7-[[2-(4-N.N-dimetyloaminofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-hydroksymetylocyklopentano-1,2-diol,

[1R-[1a ,2β ,3β (1R*.2S*).5β]]-3-[7-[[2-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol,

[1S-[1a ,2a ,33,53(1S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(4-metoksy-3-metylofenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol,

[1R-[1a ,2a ,3β ,(1R*,2S*),53]]-3-[7-[[2-(3,4-dichlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol,

[1S-[1^a ,2α, .3β .53(1S*.2R*)]]-³-[(amⁱno)e^to^ksy]-⁵-^['7-(²-feny^locy^klo^pro^py^lo)amⁱno]-⁵-^pro^py^lo^tio-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2-diol,

[1R-[1a ,2α ,3β(1 R*.2S*),53]]-3-[7-[[2-(3,4-dimetylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1.2-diol.

[1S-[1a ,2β ,3β ,4α (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-dimetylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-propylotio-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2.3-triol,

[1R-[1a ,2α ,3β ,53]]-3-[7-(cyklopropylo)amino]-5-[[4-(trifluorometylo)fenylo]tio]-3H-1,2,3-triazolo-[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1.2-diol.

[1S-[1a ,2β ,3β ,4α (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-dichlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2.3-triol,

[1 R-[1a (1S*,2R*),2β,3β,4a]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-trihydroksycyklopentylo)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-7-ylo]amino]cyklopropylo]-fenylo]metanosulfonamid

[1S-[1a ,2β ,3β ,4α (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-dimetoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2.3-triol.

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-metoksy-3-metyłofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2.3-triol.

[1 R-[1a (1S*2R*).2β.3β,4a]]-N-[3-[2-[[3-(2.3.4-trihydroksycyklopentylo)-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4, 5-d]pirymidyn-7-ylo]amino]cyklopropylo]-fenylo]acetamid,

[1S-[1a ,2β ,3β ,4α (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-chloro-3-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2.3-triol.

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (trans)]]-4-[7-[[2-(fenylometylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol,

[1R-[1a ,2α ,3β(1 R*.2S*).5β]]-3-[7-[[2-(4-chloro-3-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)-cyklopentano-1.2-diol.

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-dimetylo-aminofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio) -3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2.3-triol.

[1S-[1a ,2β ,3β ,4α (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2.3-triol.

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-dimetylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol,

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-chloro-4-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol,

[1R-[1a ,2β .3β(1R*.2S*).5β]]-3-[7-[[2-(3-chloro-4-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)-cyklopentano-1,2-diol,

[1R-[1a (1S*,2R*),23,3β .4a]]-N-[3-[[2-[3-(2.3-dihydroksy-4-(hydroksymetylo)cyklopentylo]-5-(pro· pylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-7-ylo]amino]cyklopropylo]-fenylo]metanosulfonamid,

[1R-[1a ,2α ,3β(1 R*,2S*),53]]-3-[7-[[2-(3,5-dimetoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)-cyklopentano-1,2-diol,

[1 S-[1 α ,2β ,3β ,4α (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-fluorofenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol,

PL 200 325 B1

[1R-[1a (1S*2R*),2e ,3β ,4a ]]-N-[3-[2-[3-(2.3-dihydroksy-4-hydroksymetylocyklopentylo)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-7-ylo]amino]cyklopropylo]-fenylo]acetamid,

[1R-[1a ,2a .33(1R*.2S*).53]]-3-[7-[[2-(3.5-dichlor^ofenylo)cyklopr^opylo]amino]-5-(pr^opylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)-cyklopentano-1.2-diol.

[1R-[1a (1S*,2R*),2e ,3β ,4a ]]-N-[3-[2-[[3-[2.3-dihydroksy-4-(2-hydroksyetylo)cyklopentylo]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-7-ylo]amino]cyklopropylo]-fenylo]metanosulfonamid.

[1S-[1a ,2a .3p.5p(1S*.2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(4-fenoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2-diol,

[1S-[1a ,2a .3p.5p(1S*.2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(3-fenoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2-diol,

[1R-[1a ,2a ,33(1R*,2S*).5e]]-3-[7-[[2-(4-bromofenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1.2-diol,

[1 R-[1 α ,2α ,3β(1 R*.2S*).5p]]-3-[7-[[2-[(1.1'bifenyl)-2-ylo]cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)-cyklopentano-1,2-diol,

[1R-[1a ,2a ,3β (1R*.2S*).5p]]-3-[7-[[2-[(1.1'bifenyl)-3-ylo]cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2.3-triazolo-[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1.2-diol,

[1R-[1a ,2a ,3β (1R*.2S*).53]]-3-[7-[[2-[(3.5-dichlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1.2-diol.

[1R-[1a ,2a ,3β (1R*.2S*).5|i]]-3-[7-[[2-(3.4-dichlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1.2-diol.

[1R-[1a ,2a ,3β(1R*.2S*).5β]]-3-[7-[[2-(3-chloro-4-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-,2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1.2-diol,

[1R-[1a ,2a .3β(1R*.2S*).5β]]-3-[7-[[2-(3.4-dimetoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2,3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1.2-diol.

[1 R-[1a (1S*.2R*).2β.3β,4a]]-N-[3-[2-[[3-[2.3-dihydroksy-4-(2-hydroksyetylo)cyklopentylo]-5-(propylotio)-3H-1,2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-7-ylo]amino]cyklopropylo]-fenylo]acetamid.

[1R-[1a ,2a ,3β (1 R*.2S*).5β]]-3-[7-[[2-(3-chloro-4-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)-cyklopentano-1.2-diol.

[1R-[1a ,2a .3β(1R*.2S*).5β]]-3-[7-[[2-(4-chloro-4-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)-cyklopentano-1.2-diol.

[1 R-[1a ,2a ,3β (1R*.2S*).5|i]]-3-[7-[[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)-cyklopentano-1.2-diol.

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1 S*.2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(3-nitrofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2. 3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2-diol.

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1S*.2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(4-metoksy-3-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2-diol.

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1S*.2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(3-metoksy-4-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2-diol.

[1R-[1a ,2a ,3β (1R*.2S*).5p]]-3-[7-[[2-(4-N.N-dimetylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1.2-diol.

[1R-[1a ,2a ,3β (1R*.2S*).5p]]-3-[7-[[2-(3.4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1.2-diol.

[1R-[1a ,2a ,3β (1R*.2S*).5p]]-3-[7-[[2-(3.5-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1.2-diol.

[1R-[1a ,2a ,3β (1 R*.2S*).53]]-3-[7-[[2-(3-chlorofenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]piryraidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1.2-diol.

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1S*.2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(4-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2-diol,

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1S*.2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(2-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo] cyklopentano-1.2-diol.

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1S*.2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(3-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2-diol,

[1R-[1a ,2a ,3β (1R*.2S*).5p]]-3-[7-[[2-(3.5-dimetylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1.2-diol.

PL 200 325 B1

[1 R-[1 α,2α,3β(1 R*,2S*),5p]]-3-[7-[[2-(4-fluorofenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1,2-diol,

[¹R-[1 α^,2α^,3β(^{1 R}*^,2S*)^,5p]]-³-[⁷-[[²-(³-fluoro^fen^ylo)-c^yklo^pro^pylo]amⁱno]-⁵-(^pro^pylo^tio)-^3H-^1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1,2-diol,

[1S-[1a,2a,3p,5p(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(2-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol,

[1S-[1a,2a,3p,5p(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(3-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol,

[1S-[1a,2a,3p,5p(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(4-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol,

[1S-[1a,2a,3p,5p(1S*,2R*)]]-³-(2-hydroksyetylo)-5-[7-(cyklopropyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol,

[1S-[1a,2a,3p,5p(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroksy-2-metylopropoksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)-amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol,

[1R-[1a,2a,3p(1R*,2S*),5p]]-3-[7-[[2-(3-chloro-4-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksymetylo)-cyklopentano-1,2-diol,

[1R-[1a (1S*,2R*),2p,3p,4a ]]-4-[2-[[3-[2,3,4-trihydroksycyklopentylo]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-7-ylo]amino]cyklopropylo]-fenylosulfonamid,

[1R-[1a,2a,3p(1R*,2S*),5p]]-3-[5-(butylotio)-7-[[2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol,

[1S-[1a,2a,3p,5p(1S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[5-(pentylotio)-7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol,

[1S-[1a,2a,3p,5p(1S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(prop-2-ynylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol,

[^1S-[¹a^,2a^,3P^,5P(^1S*^,2R*)]]^³-(^h^y^dro^ks^yme^tylo)-⁵-[⁷-[[²-(^3,5-^dime^tylo^fen^ylo)c^yklo^pro^pylo]amⁱno]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol,

[1S-[1a,2a,3p,5p(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[5-(metylotio)-7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol,

[1 R-[1 α,2α,3β(1 R*,2S*),5p]]-3-[5-[5-(butylotio)-7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylocyklopentano-1,2-diol,

[1 R-[1 α,2α,3β(1 R*,2S*),5p]]-3-[7-[[2-(4-chlorofenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-[(2-hydroksy)etoksy]cyklopentano-1,2-diol,

[1S-[1a,2a,3p,5p(1S*,2R*)]]-3-(hydroksyetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, ^[1S-[¹a,²P^,3P^,4<a (^1S*^,2R*)]]-4-[⁷-[[^-(³-c^hloro-4-me^tylo1^:en^ylo)c^yklo^pro^pylo]amⁱno]-⁵-(^pro^pylo^tio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Przedmiot wynalazku stanowi także kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem, adjuwantem lub nośnikiem, charakteryzująca się tym, że jako substancję czynną zawiera związek jak określono powyżej.

Wynalazek dotyczy również związku jak określono powyżej do zastosowania w terapii.

Korzystnie związek stosuje się w leczeniu lub profilaktyce zawału serca, udaru zakrzepowego, krótkotrwałych ataków niedokrwiennych, choroby naczyń obwodowych i dusznicy.

Korzystnie związek stosuje się w leczeniu lub profilaktyce dusznicy.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku o wzorze (I) jak określono powyżej, polegający na tym, że:

(a) poddaje się reakcji związek o wzorze (II)

PL 200 325 B1 w którym R, R¹, R³ i R⁴ mają znaczenie jak określono we wzorze (I) lub stanowią ich zabezpieczone pochodne, a L oznacza grupę opuszczającą, ze związkiem o wzorze (III):

R²NH₂ (III) w którym r2 ma znaczenie jak określono we wzorze (I) lub stanowi jego zabezpieczoną pochodną, w obecności zasady i obojętnego rozpuszczalnika, albo (b) poddaje się reakcji związek o wzorze (IV):

w którym R1 i r2 mają znaczenie jak określono we wzorze (I) lub stanowią ich zabezpieczone pochodne, i P1 i P2 oznaczają grupy zabezpieczające lub atomy wodoru, z odpowiednim reagentem, aby wprowadzić podstawnik R, przy czym odpowiedni reagent jest wybrany spośród Zn/H2SO4, HI, BF3/ROH lub światła a następnie środka redukującego, lub, dla związków, gdzie m wynosi 0, (c) poddaje się hydroksylacji związek o wzorze (V):

w którym R\ r2 i R⁷ mają znaczenie jak określono we wzorze (I) lub stanowią ich zabezpieczone pochodne, i ewentualnie potem przeprowadza się etapy (a), (b) lub (c) w dowolnej kolejności:

• przekształcenie jednej lub więcej grup funkcjonalnych w dalsze grupy funkcjonalne • usunięcie wszystkich grup zabezpieczających • utworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Grupy alkilowe, pojedynczo lub jako część innej grupy, mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione. Związki o wzorze (I) są zdolne do istnienia w postaciach stereoizomerycznych, łącznie z enancjomerami, i wynalazek obejmuje każdą z tych postaci stereoizomerycznych oraz ich mieszanin, włączając racematy. Wynalazek obejmuje także każdą postać tautomeryczną i ich mieszaniny.

Szczególnie zalecane związki według wynalazku obejmują te wymienione w niniejszym opisie zarówno w postaci wolnych zasad jak i farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

Związki o wzorze (II) można poddawać reakcji z aminami o wzorze (III) w obecności zasady, takiej jak trzeciorzędowa amina organiczna w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak dichlorometan w temperaturze otoczenia lub podwyższonej. Inne odpowiednie zasady obejmują zasady nieorganiczne, takie jak węglan potasu.

Gdy jeden lub oba r3 i r4 są grupami hydroksy, można je zabezpieczać jako grupy OP1 i OP2, gdzie P1 i P2 oznaczają grupy zabezpieczające. Przykładami odpowiednich grup zabezpieczających w związkach o wzorze (II) i (IV) są grupa C1-6 alkilowa (korzystnie metylowa), benzylowa, (C1-6 alkilo^Si (korzystnie tert-butylodimetylosililowa) oraz C (O) C1-6alkilowa, taka jak acetylowa. Gdy zarówno r3 jak i r4 oznaczają hydroksy, korzystnie dwie grupy P1 i P2 razem z atomami, do których są dołączone, tworzą pierścień alkilidenowy, taki jak pierścień metylidenowy lub izopropylidenowy. Alternatywnie P1 i P2 mogą tworzyć pierścień alkoksymetylidenowy, taki jak etoksymetylidenowy.

Grupy zabezpieczające można dodawać lub usuwać przy użyciu znanych warunków reakcji. Użycie grup zabezpieczających opisano w pełni w „Protective Groups in Organic Chemistry” wydanym

PL 200 325 B1 przez J W F McOmie, Plenum Press (1973) oraz „Protective Groups in Organic Synthesis”, 2-gie wydanie, T W Greene i P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991).

Estrowe grupy zabezpieczające można usuwać przez hydrolizę zasadową, np. stosując wodorotlenek metalu, korzystnie wodorotlenek metalu alkalicznego, takiego jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek litu, albo czwartorzędowy wodorotlenek amonu w rozpuszczalniku, takim jak wodny roztwór etanolu lub wodny roztwór tetrahydrofuranu, w temperaturze od 10° do 100°C, korzystnie temperatura wchodzi w zakres temperatury pokojowej; albo przez hydrolizę kwasową, przy użyciu kwasu mineralnego, takiego jak HCl lub silnego kwasu organicznego, takiego jak kwas trichlorooctowy w rozpuszczalniku, takim jak wodny roztwór 1,4-dioksanu.

Trialkilosililowe grupy zabezpieczające można usunąć przez użycie np. źródła jonu fluorkowego, np. fluorku tetra-n-butyloamoniowego lub fluorowodoru.

^Gdy je^den ^lu^b ot>a ^{p1 i p2} s^{ą g}ru^pam^{i C}1_₆ arowymi, o^dbez^pieczane mo^żna osunąć ^prz^yużyciu tribromku boru.

Grupy benzylowe można usunąć przez hydrogenolizę przy użyciu katalizatora metalu przejściowego, np. palladu na węglu drzewnym, w atmosferze wodoru, przy ciśnieniu wynoszącym od 0,098 MPa do 0,49 MPa (1 do 5 barów), w rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy.

Związek o wzorze (II) można wytworzyć przez diazowanie związku o wzorze (VI):

gdzie R i Ri są takie jak określono we wzorze (I) i L jest taki jak określono powyżej, a R³ i R⁴ są takie jak określono we wzorze (I) albo ich zabezpieczonymi pochodnymi, albo R3 i r4 razem tworzą wiązanie, z użyciem azotynu metalu, np. azotynu metalu alkalicznego, zwłaszcza azotynu sodu w rozcieńczonym wodnym roztworze kwasu, np. 2M HCl, albo azotynem Ci_₆-alkilu w rozpuszczalniku obojętnym, w temperaturze wynoszącej od -20 do 100°C; zalecanymi warunkami są azotyn izoamylu w acetonitrylu w temperaturze 80°C.

Związek o wzorze (VI), gdzie R oznacza CH2OH i r3 i r4 oznaczają grupę hydroksylową albo jej zabezpieczone pochodne, L jest taki jak określono powyżej, można wytworzyć przez redukcję związku o wzorze (VII):

przez stosowanie uwodornienia z katalizatorem metalu przejściowego, w temperaturze około temperatury pokojowej, np. palladem na węglu drzewnym, w atmosferze wodoru, korzystnie przy ciśnieniu od 0,098 MPa do 0,49 MPa (ido 5 atmosfer), w rozpuszczalniku np. etanolu, lub stosując żelazo w rozpuszczalniku kwasowym, takim jak kwas octowy w temperaturze około 100°C.

Redukcję laktamu można przeprowadzić przy użyciu kompleksu wodorków metali, takich jak wodorek litowo-glinowy w rozpuszczalniku, takim jak eter, albo korzystnie przy użyciu borowodorku sodu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol.

Związek o wzorze (VII) można wytworzyć przez reakcję związku o wzorze (VIII):

PL 200 325 B1

gdzie L i R¹ są takie jak określono powyżej i L¹ jest grupą opuszczającą, np. atomem fluorowca, gdzie L i L1są korzystnie takie same, ze związkiem o wzorze (IX):

gdzie P¹ i P² są takie jak określono powyżej, w obecności zasady takiej jak C1_6-alkilo-M lub MH, gdzie M oznacza jon metalu, np. butylolit, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran (THF), w temperaturze od -10 do 100°C. Korzystnie stosuje się wodorek sodu w THF w temperaturze pokojowej. Korzystnie, związek o wzorze (IX) posiada następującą stereochemię, która daje związek o wzorze (Ia):

Jedną lub więcej grup funkcjonalnych można przekształcić w dodatkowe grupy funkcjonalne przy użyciu standardowej chemii. Przykładowo związek gdzie R⁷ oznacza atom wodoru, można przekształcić w związek, gdzie R oznacza CH2COOH przez traktowanie związkiem o wzorze (X):

R¹⁸OCOCH=N₂ (X) gdzie R¹⁸ oznacza grupę C1-6 alkilową, w obecności octanu rodu, po czym hydrolizę otrzymanego estru. Związek gdzie r7 oznacza atom wodoru, można przekształcić w związek gdzie r7 oznacza (CH2)nR1⁴ przez traktowanie zasadą, po czym L(CH2)nR¹⁴, gdzie L jest grupą opuszczającą i R¹⁴ jest określone powyżej, albo jego zabezpieczona wersję. Grupę SR1 można przekształcić wewnętrznie przez utlenienie siarki, np. przy użyciu oxone™ lub MCBPA, po czym traktowanie związkiem R^r-SM, gdzie R¹’ oznacza inna grupę R¹ i M oznacza metal, taki jak sód.

Związki o wzorze (IV) można poddawać reakcji z odpowiednim odczynnikiem w celu wprowadzenia grupy R, przy użyciu konwencjonalnej chemii. Przykładowo związki o wzorze (IV) mogą reagować z Zn/H2SO4, dając związek o wzorze (I), gdzie R oznacza COCH2OH; z HI, dając związek o wzorze (I), gdzie R oznacza COCH3; albo z BF3/ROH (np. metanolem), dając związek o wzorze (I), gdzie R oznacza COCH2OR’, albo ze światłem, po czym czynnikiem redukującym (np. DIBAL-H), uzyskując związek o wzorze (I), gdzie R oznacza CH2CH2OH.

Związki o wzorze (IV) można wytwarzać ze związków o wzorze (XI):

PL 200 325 B1

1 2 w których R , R , P i P są takie jak określono powyżej, przez traktowanie czynnikiem aktywującym, takim jak chlorek acylu, po czym diazometan. Związki o wzorze (XI) można wytwarzać ze związków o wzorze (VII) jakie określono powyżej przez redukcje grupy nitrowej, po czym hydrolizę. Hydrolizę można przeprowadzić przy użyciu kwasu mineralnego, takiego jak HCl, lub silnego kwasu organicznego, takiego jak kwas trifluorooctowy. Korzystnie, redukcje i hydrolizę prowadzi się równocześnie przy użyciu żelaza w rozpuszczalniku alkoholowym, np. etanolu, zawierającego halogenek metalu ziem alkalicznych, taki jak chlorek wapnia, w temperaturze wynoszącej około 80°C.

Związki o wzorze (VI) można także wytworzyć przez traktowanie związku o wzorze (XII)

gdzie R³ i R⁴ są takie jak określono we wzorze (I) albo jego zabezpieczonych pochodnych, albo R³i r4 razem tworzą wiązanie, ze związkiem o wzorze (VIII), jaki określono powyżej, po czym redukcję grupy nitrowej. Reakcje prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub 1,4-dioksan w obecności zasady nie nukleofilowej, takiej jak N,N-diizopropyloamina w temperaturze wynoszącej około -20°C do około 150°C, korzystnie w temperaturze otoczenia.

Korzystnie związek o wzorze (XII) ma następującą stereochemię, tak że powyższe reakcje dają związek o wzorze (la) jaki określono powyżej

Związki o wzorze (VI), gdzie R³ i R⁴ tworzą wiązanie, a L oznacza SR¹, można wytworzyć przez

PL 200 325 B1

w którym R⁵ jest taki jak określono we wzorze (I). Reakcje można prowadzić w obecności odpowiedniego kompleksu metalu przejściowego, korzystnie tetrakistrifenylofosfinopalladu (O).

Związki ó wzorze (XIII) można wytworzyć ze związków o wzorze (XV):

przez reakcje ze związkiem R¹X, gdzie R¹ jest taki jak określono we wzorze (I) i X jest grupą opuszczającą, taką jak fluorowiec, po czym krystalizację.

Aminy R²NH2 można wytworzyć przy użyciu procedur opisanych u H Nishiyama i in., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995 68, 1247, P.Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, tom 1, Amines and Related Compounds; Optical Resolution and Information Centre: Manhattan College, Riverdale, NY, 1978, strona 120, J.Vallgarda i in., J.Chem. Soc. Perkin 1, 1994, 461. Pewne aminy R²NH2 są związkami nowymi.

Sole związków o wzorze (I) można utworzyć przez reakcję wolnego kwasu lub jego soli albo wolnej zasady lub jej soli albo jej pochodnej z jednym lub więcej równoważników odpowiedniej zasady (np. wodorotlenku amonu ewentualnie podstawionego grupą C1-6-alkilową lub wodorotlenkiem metalu alkalicznego albo metalu ziem alkalicznych) albo kwasu (np. kwasu fluorowcowodorowego (zwłaszcza HCl), siarkowego, szczawiowego lub fosforowego). Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku lub środowisku, w którym sól jest nierozpuszczalna, albo w rozpuszczalniku, w którym sól jest rozpuszczalna, np. wodzie, etanolu, THF lub eterze dietylowym, który można usunąć pod zmniejszonym ciśnieniem, lub przez liofilizację. Reakcja może być także procesem podwójnej wymiany lub można ją prowadzić na żywicy jono-wymiennej. Zaleca się nie toksyczne fizjologicznie dopuszczalne sole, chociaż inne sole mogą być użyteczne, np. w izolowaniu lub oczyszczaniu produktu.

Związki według wynalazku działają jako antagoniści receptora P2T. W związku z tym, związki są użyteczne w terapii, zwłaszcza terapii wspomagającej, szczególnie wskazane jest stosowanie ich jako: inhibitorów aktywacji płytkowej, agregacji i odziarninowania, promotorów dezagregacji płytek, czynników przeciwzakrzepowych lub w leczeniu albo profilaktyce dusznicy niestabilnej, plastyki naczyń wieńcowych (PTCA), zawału serca, niepełnego rozpuszczenia skrzepliny, pierwotnych powikłań zakrzepowych tętnic przy miażdżycy tętnic, takich jak udar zakrzepowy lub zatorowy, krótkotrwałe ataki niedokrwienne, choroba naczyń obwodowych, zawał serca z, lub bez rozpuszczenia zakrzepu, powikłań tętniczych spowodowanych interwencjami w chorobie miażdżycowej, takimi jak plastyka naczynia, wycięcie błony wewnętrznej tętnicy, umieszczenie rurki udrażniającej, operacja przeszczepu naczynia wieńcowego lub innego, powikłań zakrzepowych, operacyjnego lub mechanicznego uszkodzenia, takiego jak regeneracja tkanki po urazie wypadkowym lub chirurgicznym, operacja rekonstrukcyjna, obejmująca płaty skóry i mięśni, stany ze składnikiem rozproszonego zużycia zakrzepowego/płytkowego, takie jak rozsiana koagulacja wewnątrznaczyniowa, zakrzepowa plamica małopłytkowa, zespół hemolityczno-mocznikowy, zakrzepowe powikłania posocznicowe, zespół niewydolności oddechowej dorosłych, zespół przeciwfosfolipidowy, małopłytkowość wywołana heparyną i stan przedrzucawkowy/rzucawkowy albo zakrzepica żylna, taka jak zakrzepica żył głębokich, choroba zamykania żył, stany hematologiczne, takie jak choroba proliferacyjna szpiku, łącznie z nadmierną ilością płytek we krwi, anemia sierpowata, albo w zapobieganiu aktywacji płytek indukowanej mechanicznie in vivo, tak jak przez obejście sercowo-płucne i pozaustrojowe utlenowanie błony (zapobieganie mikrozakrzepom z zatorami), zapobieganiu aktywacji płytek indukowanej mechanicznie in vitro, tak jak przez użycie w konserwacji produktów krwiopochodnych, np. koncentratów płytkowych lub zamykaniu przy mieszaniu krwi tak jak w dializie nerek i plazmaferezie, zakrzepicy wtórnej w stosunku do uszkodzenia/zapalenia naczyń, takiego jak zapalenie naczyń, zapalenie tętnic, zapalenie kłębuszków

PL 200 325 B1 nerkowych, choroba zapalna jelita i odrzucenie przeszczepu narządu, stanom takim jak migrena, zjawisko Raynauda, stanom, w których płytki mogą ulegać przyczynowemu zapalnemu procesowi chorobowemu w ścianie naczyń, tak jak przy tworzeniu się/postępie płytki miażdżycowej, zwężeniu/nawrotowi zwężenia i w innych stanach zapalnych, takich jak astma, w których płytki oraz czynniki pochodne płytek są powiązane z procesem choroby immunologicznej.

Zgodnie z wynalazkiem, opisane powyżej związki według wynalazku znajdują zastosowanie do wytwarzania leków do leczenia powyższych schorzeń. W szczególności, związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu zawału serca, udaru zakrzepowego, krótkotrwałych ataków niedokrwienia, choroby naczyń obwodowych i dusznicy, zwłaszcza dusznicy niestabilnej.

Związki według wynalazku można podawać miejscowo, np. do płuc i/lub przez powietrze, w postaci roztworów, zawiesin, aerozoli HFA i preparatów suchych proszków; albo układowo, np. przez podawanie doustne w postaci tabletek, pigułek, kapsułek, syropów, proszków lub granulek, albo przez podawanie pozajelitowe w postaci jałowych pozajelitowych roztworów lub zawiesin, przez podawanie podskórne, albo przez podawanie doodbytnicze w postaci czopków, lub przezskórnie.

Związki według wynalazku można podawać pojedynczo lub jako kompozycje farmaceutyczne, zawierające związek według wynalazku w połączeniu farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem, adiuwantem lub nośnikiem. Szczególnie zalecane są kompozycje nie zawierające materiału zdolnego do powodowania szkodliwej, np. alergicznej reakcji.

Preparaty proszkowe i aerozole HFA pod ciśnieniem związków według wynalazku można podawać przez inhalację doustną lub nosową. Do inhalacji związek należy dokładnie rozdrobnić. Związki według wynalazku można także podawać za pomocą inhalatora proszkowego. Inhalator może być inhalatorem do pojedynczej lub wielokrotnej dawki, i może być inhalatorem proszkowym, uruchamianym oddechem.

Jedną z możliwości jest mieszanie dokładnie rozdrobnionego związku substancją nośnikową, np. mono-, di- lub polisacharydem, alkoholem cukrowym lub innym poliolem. Odpowiednimi nośnikami są cukry i skrobie. Alternatywnie, dokładnie rozdrobniony związek można powlekać inną substancją. Mieszaninę proszku można także zamykać w twarde kapsułki żelatynowe, przy czym każda zawiera żądaną dawkę związku aktywnego.

Inną możliwością jest opracowanie dokładnie rozdrobnionego proszku w postać kulek, które rozbijają się w czasie procedury inhalacji. Tym proszkiem w postaci kulek można napełniać pojemnik inhalatora wielodawkowego, np. znanego jako Turbuhaler®, w którym jednostka dawkowania odmierza żądaną dawkę, którą następnie inhaluje się pacjent. W tym systemie, pacjentowi dostarczany jest związek aktywny z, lub bez, substancją nośnikową.

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek według wynalazku może dogodnie występować w postaci tabletek, pigułek, kapsułek, syropów, proszków lub granulek do podawania doustnego; jałowych roztworów pozajelitowych lub podskórnych, zawiesin do podawania pozajelitowego albo czopków do podawania doodbytniczego.

Do podawania doustnego, związek aktywny można mieszać z adiuwantem lub nośnikiem, np. laktozą, sacharozą, sorbitolem, mannitolem, skrobiami, takimi jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna, pochodne celulozy, środkami wiążącymi, takie jak żelatyna lub poliwinylopirolidon, oraz środkami poślizgowymi, takimi jak stearynian magnezu, stearynian wapnia, glikol polietylenowy, woski, parafina, i inne, a potem prasować w tabletki. Jeśli pożądane są tabletki powlekane, rdzenie wytworzone zgodnie z powyższym opisem, można powlekać stężonym roztworem cukru, który może zawierać np. gumę arabską, żelatynę, talk, ditlenek tytanu i inne. Alternatywnie, tabletka może być powlekana odpowiednim polimerem rozpuszczonym albo w lotnym rozpuszczalniku organicznym albo w rozpuszczalniku wodnym.

Do wytwarzania miękkich kapsułek żelatynowych, związek można domieszać np. z olejem roślinnym lub glikolem polietylenowym. Twarde kapsułki żelatynowe mogą obejmować granulki związku przy użyciu wyżej wspomnianych zaróbek dla tabletek, np. laktozy, sacharozy, sorbitolu, mannitolu, skrobi, pochodnych celulozy lub żelatyny. Także preparatami płynnymi lub półstałymi leku można napełniać twarde kapsułki żelatynowe.

Preparaty płynne do zastosowań doustnych mogą występować w postaci syropów lub zawiesin, np. roztworów, zawierających związek, równowagę cukru i mieszaniny etanolu, wody, glicerolu i glikolu propylenowego. Ewentualnie, takie preparaty płynne mogą zawierać środki barwiące, środki zapachowe, sacharynę i karboksymetylocelulozę jako środek zagęszczający, albo inne zaróbki znane fachowcom.

PL 200 325 B1

Wynalazek ilustruje się następującymi przykładami, których nie należy interpretować jako ograniczających wynalazek. W przykładach widma NMR mierzono na spektrometrze Varian Unity Inova 300 lub 400, a widma MS mierzono następująco: widma El otrzymano na spektrometrze VG 70-250S lub Finnigan Mat Incos-XL, widma FAB otrzymano na spektrometrze VG70-250SEQ, widma ESI i APCI otrzymano na spektrometrze Finnigan Mat SSQ7000 lub Micromass Platform. Rozdzielenia preparatywnej HPLC przeprowadzono generalnie przy użyciu kolumny Novapak®, Bondapak® lub Hypersil® upakowanej krzemionką BDSC-18 z odwrotną fazą. Chromatografię rzutową (zaznaczoną w przykładach jako (SiO₂)) przeprowadzono przy użyciu krzemionki Fisher Matrix, 35-70 um. Dla związków, które wykazywały obecność rotamerów w protonowym widmie NMR, wymieniono tylko przesunięcia chemiczne dla głównego rotameru.

Dla związków wytworzonych przez syntezę równoległą, produkty odebrano w etanolu (500 ul) i analizowano przy użyciu urządzenia do analitycznej HPLC (HP1100), przeciw standardowej krzywej kalibracji, w celu oszacowania stężenia produktu. Etanol odparowano i pozostałość odebrano do odpowiedniej objętości DMSO, na podstawie analizy HPLC, uzyskując roztwór o stężeniu 5 mM do testowania biologicznego.

P r z y k ł a d 1

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β(1 S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

a) [3aR-[3aa ,4a ,6a (1R*,2S*),6aa]-Tetrahydro-2,2-dimetylo-6-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol

N,N-Diizopropyloetyloaminę (21 ml) dodano do roztworu [3aR-[3aa ,4a ,6a ,-6aa]]-6-[7-chloro-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanolu (wytworzonego jak opisano w WO 9703084) (55 g) i (1R-trans)-2-fenylocyklopropanoaminy, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionianu (1:1) (wytworzonego jak opisano u L.A. Mitscher i in., J. Med. Chem. 1986, 29 2044) (11,3 g) w dichlorometanie (500 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, następnie przemyto wodą, wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono (SiO₂, octan etylu: dichlorometan 3:7 jako eluent), uzyskując związek podtytułowy (19 g).

MS ⁽APCI) 497 ⁽M+H^+,100%)

b) [1 S-[1 a ,2a ,3β ,5β(1 S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

Roztwór produktu z etapu (a) (18,5 g) w metanolu (1 litr) i 2N HCl (150 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i zatężono w próżni. Dodano wodę (500 ml), produkt zebrano przez filtrację i wysuszono (16,7 g).

MS ⁽APCI) 457 ⁽M+H+J00%)

NMR 5H (de-DMSO) 9,33(1 H,d), 7,30-7,16(5H,m), 5,01 (2H,m), 4,72(2H,m), 4,43(1 H,m), 3,87(1H,d), 3,48(2H,m), 3,20(1H,m), 2,95 i 2,85(2H, 2x m), 2,26(1H,m), 2,12(2H,m), 1,85(1H,m), 1,49(3H,m), 1,33(1H,m), 0,82(3H,t).

P r z y k ł a d 2

[1R-(1a ,2a ,3β ,5e)]-3-[7-[(Cyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

a) [3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-6-[7-[(Cyklopropylo)-amino]-5-(propylotió)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol

Roztwór [3aR-[3aa ,4a ,6a ,6aa]]-6-[7-chloro-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanolu (0,5 g) i cyklopropanoaminy (0,3 ml) w 1,4-dioksanie (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Usunięto źródło ciepła i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę zatężono i pozostałość oczyszczono (SiO₂, octan etylu:izoheksan 1:1 jako eluent), uzyskując związek podtytułowy (0,4 g).

MS ⁽APCI) 421 ⁽M+H+J00%)

b) [1R-(1a,2a,3e,53)]-3-[7-[(Cyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

Roztwór produktu z etapu (a) (0,12 g) w kwasie trilfuorooctowym (4 ml) /w wodzie (1 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, wlano do rozcieńczonego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt zatężono i oczyszczono (SiO₂, octan etylu jako eluent), uzyskując związek tytułowy (0,10 g).

MS ⁽APCI) 381 ⁽M+H+J00%)

PL 200 325 B1

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,00(1H,s), 5,00(2H,m), 4,70(2H,m), 4,45-4,40(1H,m), 3,90(1H,br s), 3,50-3,40(2H,m), 3,10-3,00(3H,m), 2,25-2,20(1H,m), 2,19-2,16(1H,m), 1,90-1,80(1H,m), 1,80-1,60(2H,m), 1,00(3H,t), 0,90-0,60(4H,m).

P r z y k ł a d 3

[1R-(1a ,2a ,3β ,5e)]-3-[7-(Butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

Związek tytułowy wytworzono z [3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-6-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanolu (wytworzonego jak opisano w WO 9703084) zgodnie z metodą z przykładu 2 etap (b).

MS (FAB) 397 ⁽M+H+100%)

NMR δH (d6-DMSO) 6,25(1H,m), 5,15(1H,s), 5,00(1H,m), 4,45(1H,m), 4,25(1H,s), 3,90-3,60(4H,m), 3,10(2H,m), 2,94(1H,s), 2,45(1H,m), 2,20(1H,m), 2,05(1H,m), 1,78(2H,m), 1,65(2H,m), 1,46(2H,m), 1,07(3H,t), 1,00(3H,t).

P r z y k ł a d 4

[1R-(1a ,2a ,3β ,5e)]-3-[7-(Butyloamino)-5-[[4-(trifluorometylo)fenylo]tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

a) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(Butyloamino)-5-(propylosulfonylo)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol

Kwas 3-chloroperoksybenzoesowy (1,0 g) dodano do roztworu [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanolu (0,88 g) w dichlorometanie (100 ml) i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Roztwór przemyto wodnym roztworem pirosiarczynu sodu (3 x 10 ml), następnie wysuszono i zatężono. Oczyszczanie (SiO2, octan etylu jako eluent) dało związek podtytułowy (0,3 g).

MS ⁽APCI) 469 ⁽M+H^+,100%)

b) [3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-6-[7-(Butyloamino)-5-[[4-(trifluorometylo)fenylo]tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol

4-(Trifluorometylo)tiofenol (0,18 g) dodano do zawiesiny wodorku sodu (60%, 40 mg) w THF (10 ml). Po 30 minutach wkroplono roztwór produktu z etapu (a) (0,23 g) w THF (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną dodano powoli do roztworu chlorku sodu (10 ml), zawierającego kwas octowy (1 ml), następnie roztwór ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Fazę organiczną wysuszono i zatężono, a pozostałość oczyszczono (SiO2, eter dietylowy do eter dietylowy: etanol 9:1 jako eluent), uzyskując związek podtytułowy.

MS ⁽APCI) 539 ⁽M+H+J00%)

c) [1R-(1a ,2a ,3β ,5e)]-3-[7-(Butyloamino)-5-[[4-(trifluorometylo)fenylo]tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 2, etap (b), przy użyciu produktu z etapu (b).

MS ⁽APCI) 469 ⁽M+H+J00%)

NMR δH (d6-DMSO) 9,08(1H,m), 7,88-7,78(4H,dd), 5,00-4,91(2H,m), 4,71-4,64(2H,m), 4,36-4,30(1H,m), 3,80-3,75(1H,m), 3,42-3,17(1H,m), 3,29-3,15(2H,m), 2,52-2,08(3H,m), 1,80-1,70(1 H,m), 1,37-1,32(2H,m), 1,17-1,07(2H,m), 0,77(3H,t).

P r z y k ł a d 5

Kwas 2-[[[1R-(1a,2β,3β,4a)]-4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]metoksy]octowy

a) Ester etylowy kwasu [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[6-[7-(Butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metoksy]octowego

Roztwór [3aR-[3aa ,4a ,6a ,6aa]]-6-[7-chloro-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanolu (0,7 g) i octanu rodu (0,39 g) w dichlorometanie (20 ml) traktowano roztworem diazooctanu etylu (0,21 ml) w dichlorometanie (10 ml) przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 60 godzin, zatężono i oczyszczono (SiO2, izoheksan:octan etylu w temperaturze pokojowej 3:1 jako eluent). Otrzymany związek pośredni odebrano do 1,4-dioksanu (10 ml), dodano n-butyloaminę (0,2 ml) i roztwór mieszano przez 18 godzin, następnie zatężono. Oczyszczenie (SiO2 dichlorometan do dichlorometan:octan etylu 8:2 jako eluent) dało związek podtytułowy (0,2 g).

MS (FAB) 523 ⁽M+H+^, 100%)

PL 200 325 B1

b) Ester etylowy kwasu 2-[[[1R-(1a ,2β ,3β ,4a)]-4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]metoksy]octowego

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 2, etap b), przy użyciu produktu z etapu a).

MS (FAB) 483 ⁽M+H^+,100%)

d) Kwas 2-[[[1 R--(a,2β,33,4α)]-4-[7--butyloomino))5--propylotio))3H-1,2,3--riazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]metoksy]octowy

Mieszaninę produktu z etapu (c) (96 mg) i monohydrat wodorotlenku litu (8,5 mg) w tetrahydrofuranie (10 ml) mieszano przez 18 godzin, następnie zatężono. Oczyszczanie (SO dichlorometan do octan etylu do octan etylu:metanol 9:1 elucja w gradiencie), dało związek tytułowy (0,04 g).

MS (FAB) 455 ⁽M+H+^,100%)

NMR 5H (de-DMSO) 12,60(1H,m), 8,97(1H,m), 4,99 (2H,m), 4,82(1H,m), 4,42(2H,m), 4,04(2H,m), 3,92(2H,m), 3,60-3,51(1H,m), 3,50-3,40(3H,m), 3,10-3,00(2H,t), 2,30-2,20(2H,m), 1,88(1H,m), 1,67(2H,m), 1,55(4H,m), 1,33(2H,m), 1,07-0,83(6H,m).

P r z y k ł a d 6

1-[[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-2,3-Dihydroksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentylo]-2-hydroksyetanon

a) Kwas [3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-6-[[5-amino-6-chloro-2-(propylotio)-4-pirymidynylo]amino]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-karboksylowy

Sproszkowane żelazo (10,0 g) dodano do mieszanej mieszaniny [3aS-[3aa ,4β ,7β ,7aa]]-5-[6-chloro-5-nitro-2-(propylotio)pirymidyn-4-ylo]-tetrahydro-4,7-metano-2,2-dimetylo-1,3-dioksolo-[4,5-c]-pirydyn-6(3aH)-onu (wytworzonego jak opisano w WO 9703084) (10,0 g) i chlorku wapnia w etanolu (140 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 minut, następnie przesączono przez celit, przemywając kilkakrotnie gorącym etanolem. Przesącz zatężono, uzyskując związek podtytułowy (9,3 g).

MS (FAB) 405^,403 (M+H+), 405 (100%)

b) Kwas [3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-6-[7-chloro-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-karboksylowy

Azotyn izoamylu (6,02 ml) dodano do roztworu proudktu z etapu a) (9,28 g) w acetonitrylu (80 ml) i roztwór ogrzewano w temperaturze 70°C przez 1 godzinę.

Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczono (SO octan etylu:izoheksan 2:1 jako eluent), uzyskując związek podtytułowy (7,9 g).

MS (FAB) 416^,414 (M+H+), 414 (100%)

c) Kwas [3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-tetrahydro-2,2-dimetylo-6-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-karboksylowy

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap a), przy użyciu produktu z etapu b).

MS ⁽APCI) 511 ⁽M+H+J00%)

d) 1-[[1S-(1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-2,3-Dihydroksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentylo]-2-hydro>ksyetanon

Izobutylochloromrówczan (0,38 ml) dodano do ochłodzonego lodem roztworu produktu z etapu c) (0,50 g) i N-metylomorfoliny (0,11 ml) w tetrahydrofuranie (20 ml). Następnie roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 minut przed dodaniem do roztworu diazometanu (1,0 g) w eterze (100 ml). Roztwór mieszano przez 30 minut, następnie zatężono i oczyszczono diazoketon (SO_:izoheksan:dietyloeter 1:1 jako eluent). Diazoketon (0,25 g) odebrano do 1,4-dioksanu (10 ml)/2N kwasu siarkowego (10 ml), potem ogrzewano w temperaturze 40°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano do octanu etylu i ekstrakty przemyto wodą, następnie wysuszono i zatężono. Oczyszczanie (HPLC, kolumna Novapak®C18, 0,1% wodny roztwór octanu amonu:acetonitryl, elucja w gradiencie 70:30 do 0:100 przez 15 minut) dała związek tytułowy (0,09 g).

MS ⁽APCI) 485 ⁽M+H+J00%)

NMR 5H (de-DMSO) 9,36(1H,d), 7,31-7,15(5H,m), 5,24(2H,t), 5,13(1H,t), 5,01 4,33(1H,m), 4,23(2H,m), 4,13(1H,m), 3,18(2H,m), 2,96-2,94(1H,m), 2,96-2,84(1H,m), 2,30(2H,m), 2,13(1H,m), 1,49(3H,m), 1,34(1H,m), 0,81(3H,t).

P r z y k ł a d 7

1-[[1S-(1a ,2β ,3β ,4a]]-4-[7-(Butyloamino)-5-(pro>pylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-hydroksyetanon

a) Kwas [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-karboksylowy

PL 200 325 B1

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap a) przy użyciu produktu z przykładu 6, etap b) i butyloaminy.

MS (APCI) 411 (M+H^+,100%)

b) 1 -[[1 S-(1 a ,2β ,3β ,4a]]-4-[7-(Butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-hydroksyetanon

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 6, etap d) przy użyciu produktu z etapu a).

MS ⁽APCI) 425 ⁽M+H+J00%)

NMR 5H (de-DMSO) 9,00(1 H,t), 5,26(1 H,t), 5,24(1 H,t), 5,14(1 H,t), 5,03(,01), 4,38(1 H,m), 4,21(1H,m), 4,13(1H,m), 3,51(2H,m), 3,15(1H,m), 3,09(1H,m), 2,30(2H,m), 1,73(111,m), 1,61(2H,m), 1,38(2H,m), 1,09(3H,t), 0,91(3H,t).

P r z y k ł a d 8

1-[[1S-(1 α ,2β,3β,4α (1 S*,2R*)]]-2,3-Dihydroksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentylo]-etanon

Izobutylochloromrówczan (2,54 ml) dodano do ochłodzonego lodem roztworu produktu z przykładu 6, etapu c) (2,00 g) i N-metylomorfoliny (0,52 ml) w tetrahydrofuranie (50 ml). Następnie roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 minut przed dodaniem do roztworu diazometanu (4,0 g) w eterze (200ml). Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut i zatężono. Surowy diazoketon (2,05 g) rozpuszczono w chloroformie (50 ml), dodano 47% wodny roztwór HI (25 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut przed dodaniem nasyconego roztworu tiosiarczanu sodu (100 ml). Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dichlorometanem i ekstrakty przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Pozostałość odebrano do metanolu (300 ml), przesączono i przesącz zatężono do 1/4 objętości przed dodanie kwasu trifluorooctowego:wody (1:1) (50 ml). Po 2 godzinach mieszaninę zatężono i pozostałość oczyszczono (SiO2, octan etylu:dichlorometan 1:3 jako eluent, następnie HPLC kolumna Novapak® C18, 0,1% wodny roztwór octanu amonu:acetonitryl, elucja w gradiencie 60:40 do 0:100 przez 15 minut), uzyskując związek tytułowy (0,11 g).

MS ⁽APCI) 469 ⁽M+H+J00%)

NMR 5H (de-DMSO) 9,35(1H,d), 7,31-7,15(5H,m), 5,21(2H,m), 4,99(1H,m), 4,27(1H,m), 4,17(1H,m), 3,21(1H,m), 3,10(1H,m), 2,95-2,83(2H,m), 2,35(2H,m), 2,22(3H,s), 2,13(1H,m), 1,50(3H,m), 1,33(1H,m), 0,81(3H,t).

P r z y k ł a d 9

-[[1 S-[1 a ,2β ,3β ,4a]-4-[7-(Butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-etanon

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 8 przy użyciu produktu z przykładu 7, etap a).

MS ⁽APCI) 409 ⁽M+H+J00%)

NMR 5H (ds-DMSO) 8,98(1H,t), 5,22(2H,m), 5,00(1H,q), 4,27(1H,m), 4,19(1H,m), 3,48(2H,m), 3,13(3H,m), 2,32(2H,m), 2,23(3H,s), 1,71(2H,m), 1,63(2H,m), 0,98(3H,m), 0,91(3H,t).

P r z y k ł a d 10

[1 S-[1 α ,2α ,3β ,5β(1 S*,2R*)]]-3-(1 -Hydroksy-1-metyloetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

Bromek metylomagnezowy (3M roztwór w eterze dietylowym, 4 ml) dodano do roztworu produktu z przykładu 8 (0,15 g) w tetrahydrofuranie i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut przed dodaniem mieszaniny lód/woda (3 ml), po czym 1N kwasu chlorowodorowego (1 ml). Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano do octanu etylu i ekstrakty przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Oczyszczanie (HPLC, kolumna Novapak®C18, 0,1% wodny roztwór octanu amonu:acetonitryl, elucja w gradiencie 70:30 do 0:100 przez 15 minut) dało związek tytułowy (0,13 g).

MS ⁽APCI) 485 ⁽M+H+J00%)

NMR 55H (ds-DMSO) 9,34(1 H,d), 7,31-7,15(5H,m), 4,90(2H,m), 4,57(1 H,m), 4,35(3H,m), 3,93(1H,m), 3,22(1H,m), 2,97-2,51(2H,m), 2,07(3H,m), 1,95(1H,s), 1,51(3H,m), 1,33(1H,m), 1,31(3H,s), 1,18(3H,s), 0,80(3H,t).

P r z y k ł a d 11

[1S-[1a ,2a ,3β ,5e(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroksyetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

a) Ester etylowy kwasu [1R-[1a ,2β ,3β ,4a (1R*,2S*)]]-2,3-dihydroksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)-amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentanooctowego

PL 200 325 B1

Izobutylochloromrówczan (2,54 ml) dodano do ochłodzonego lodem roztworu produktu z przykładu 6, etapu c) (2,00 g) i N-metylomorfoliny (0,52 ml) w tetrahydrofuranie (50 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 minut, następnie dodano roztwór diazometanu (4,0 g) w eterze (200ml). Roztwór mieszano przez 30 minut, potem zatężono. Surowy diazoketon (1,50 g) odebrano do metanolu (100 ml), ochłodzono w mieszaninie lód/woda i naświetlono lampą rtęciową o mocy 400 W przez 10 minut. Roztwór zatężono i oczyszczono (HPLC, kolumna Novapak® C18, 0,1% wodny roztwór octanu amonu:acetonitryl, elucja w gradiencie 40:60 do 0:100 przez 15 minut), uzyskując związek podtytulowy (0,39 g).

MS ⁽APCI) 539 ⁽M+H^+,100%)

b) [1 S-[1 a ,2a ,3β ,5β(1 S*,2R*)]]-3-(2-Hydroksyetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

DIBAL-H® (1,5 M roztwór w toluenie, 2 ml) dodano do roztworu ochłodzonego lodem produktu z etapu a) (0,35 g) w toluenie (20 ml) i roztwór mieszano w tej temperaturze przez 30 minut przed dodaniem octanu etylu (2 ml). Roztwór zatężono i pozostałość odebrano do kwasu trifluorooctowego (15 ml)/wody (15 ml) i mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość odebrano do metanolu (10 ml) i dodano 10% wodny roztwór węglanu potasu (5 ml). Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu i przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Oczyszczanie ((HPLC, kolumna Novapak® C18, 0,1% wodny roztwór octanu amonu:acetonitryl, elucja w gradiencie 60:40 do 0:100 przez 15 minut), dało związek tytułowy (0,21 g).

MS ⁽APCI) 471 ⁽M+H+J00%)

NMR 5H (de-DMSO) 9,33(1H,d), 7,31-7,15(5H,m), 5,00(1 H,d), 4,96(1 H,m), 4,77(1H,d), 4,51(1H,t), 4,39(1H,m), 3,76(1H,m), 3,45(2H,m), 3,18(1H,m), 2,87(2H,m), 2,37(1H,m), 2,13(1H,m), 2,03(1H,m), 1,75(2H,m), 1,51(4H,m), 1,34(1H,m), 0,83(3H,t).

P r z y k ł a d 12

[1S-[1a ,2β ,3β ,(1S*,2R*)]]-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

a) (1S-cis)-4-[[6-Chloro-5-nitro-2-(propylotio)pirymidyn-4-ylo]amino]-2-cyklopenten-1-ol

Do roztworu 4,6-dichloro-5-nitro-2-propylotiopirymidyny (wytworzonej jak opisano w WO 9703084) (4,00 g) i trietyloaminy (2,00 ml) w suchym tetrahydrofuranie (THF) (100 ml) dodano roztwór [1S-cis]-4-amino-2-cyklopenten-1-olu (wytworzonego jak opisano u S. F. Martin i in., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 3583) (1,48 g) w THF/1,4-dioksanie 2:1 (150 ml) kroplami przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przesączono, zatężono i oczyszczono (SiO2, octan etylu:izoheksan 1:4 do 1:1 jako eluent), uzyskując związek podtytułowy (3,18 g).

MS ⁽APCI) 313 ⁽M^-H₂O+H+^,100%)

b) (1S-cis)-4-[[5-Amino-6-chloro-2-(propylotio)pirymidyn-4-ylo]amino]-2-cyklopenten-1-ol

Sproszkowane żelazo (2,30 g) dodano do mieszanego roztworu z etapu (a) (2,61 g) w kwasie octowym (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, zatężono do połowy objętości, rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. Fazę organiczną wysuszono i zatężono, uzyskując związek podtytułowy (2,28 g).

NMR 5H (de-DMSO) 7,03(1H,d), 5,93-5,90(1H,m), 5,85-5,82(1H,m), 5,05(1H,d), 4,91-4,85(2H,m), 4,66-4,60(1H,m), 2,94(2H,t), 2,77-2,68(1H,m), 1,69-1,57(2H, sekstuplet), 1,48-1,42(1H, kwintuplet), 0,94(3H,t).

c) (1S-cis)-4-[7-chloro-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2-cyklopenten-1-ol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 6, etap b) przy użyciu produktu z etapu b).

MS ⁽APCI) 312 (M+H⁺), 224 (100%)

d) (1R-trans)-N-[(2,4-Dimetoksyfenylo)metylo]-2-fenylocyklopropanoamina

Roztwór (1R-trans)-2-fenylocyklopropanoaminy, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionianu (1:1) (wytworzonego jak opisano u L.A.Mitscher i in., J. Med. Chem. 1986, 29, 2044) (1,92 g) w 1N wodnym roztworze NaOH (50 ml) mieszano przez 10 minut i ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt wysuszono, odparowano i pozostałość rozpuszczono w metanolu (30 ml). Do tego dodano 2,4-dimetoksybenzaldehyd (1,12 g) i pH ustalono do 5 kwasem octowym. Dodano cyjanoborowodorek sodu (0,46 g). Mieszaninę mieszano przez noc, alkalizowano 2N NaOH i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono, odparowano i oczyszczono (SiO₂, metanol:dichlorometan: 0,880 amoniak 2:98:0,1 jako eluent), uzyskując związek podtytułowy (1,10 g).

NMR 5H (CDCl₃) 7,23-6,97(6H,m), 6,49-6,41(2H,m), 3,73(3H,s), 3,69(3H,s), 3,66(2H,s), 2,21-2,16(1H,m), 1,82-1,76(1H,m), 1,01-0,87(2H,m).

PL 200 325 B1

e) [1 S-[1 α,4α(1 S*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-Dimetoksyfenylo)metylo]-(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2-cyklopenten-1-ol

Roztwór produktu z etapu (c) (0,73 g), produktu z etapu (d) (0,73 g) i N,N-diizopropyloetyloaminy (815 μΙ) w 1,4-dioksanie (25 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość oczyszczono (SiO₂, octan etylu:heksan 1:2 jako eluent), uzyskując związek podtytułowy (1,18 g).

MS (APCI) 559 ⁽M+H^+,100%)

f) [1 S-[1 a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-Dimetoksyfenylo)metylo]-(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

Do roztworu produktu z etapu (e) (0,50 g) w acetonie (10 ml) i wody (7 ml) dodano N-metylomorfolino-N-tlenek (0,38 g), po czym dodano tetratlenek osmu (390 pl, 2,5% roztwór w tertbutanolu). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, następnie potraktowano wodorosiarczynem sodu (0,90 g). Zawiesinę przesączono przez celit i produkt oczyszczono (SiO₂, octan etylu:heksan 1:1 jako eluent), uzyskując związek podtytułowy (0,22 g).

MS ⁽APCI) 593 ⁽M+H+J00%)

g) [1 S-[1 a ,2β ,3β ,4a (1 S*.2R*)]]-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 2, etap b) przy użyciu produktu z etapu f). Oczyszczanie (HPLC, kolumna Novapak® C18, 0,1% wodny roztwór octanu amonu:acetonitryl, elucja w gradiencie 60:40) dało związek tytułowy (0,12 g).

MS ⁽APCI) 443 ⁽M+H+J00%)

NMR 5H (de-DMSO) 7,29(2H,m), 7,16(3H,m), 5,11-4,91 (3H,m), 4,97(1 H,q), 4,67(1 H,m), 3,93(1H,br s), 3,78(1H,m), 3,22(1H, kwintet), 2,95-2,81(2H,m), 2,58(1H,m), 2,13(1H,m), 1,91(1H,m), 1,51(3H,m), 0,81(3H,.t).

P r z y k ł a d 13

Sól hemiamoniowa kwasu 2-[[[1 S-[1 a ,3β ,4a (1 S*2R*)]]-3-hydroksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentylo]oksy]octowego,

a) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 2-[[[1S-[1a ,4a(1S*2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-dimetoksyfenylo)metylo]-(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2-cyklopentenylo]-oksy]-octowego

Do roztworu produktu z przykładu 1, etap (e) (1,20 g) w toluenie (10 ml) dodano wodny roztwór NaOH (5N, 10 ml), po czym bromek tetrabutyloamoniowy (0,10 g) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Dodano dimetylosulfotlenek (670 pl) i tert-butyloboromooctan (3,47 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono (SiO₂, octan etylu:heksan 15:85 do 3:7 jako eluent), uzyskując związek podtytułowy (0,96 g).

MS ⁽APCI) 673 ⁽M+H+J00%)

b) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 2-[[[1S-[1a ,3e,4a (1S*2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-dimetoksyfenylo)-metylo]-(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-3-hydroksycyklopentylo]oksy]octowego i ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 2-[[[1S-[1a,3β,4a(1S*2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-dimetoksyfenylo)metylo]-(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2-hydroksycyklopentylo]oksy]octowego

Do roztworu produktu z etapu (a) (1,08 g) w tetrahydrofuranie (15 ml) w temperaturze 0°C dodano kompleks boran-tetrahydrofuran (1M roztwór w tetrahydrofuranie, 8,02 ml) kroplami. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 16 godzin. Dodano metanol i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej, a następnie zatężono. Pozostałość rozpuszczono w eterze bis(2-metoksyetylowym) (diglymie) (10 ml), następnie potraktowano trimetyloamino-N-tlenkiem (0,48 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 130°C przez 2 godziny, potem rozcieńczono octanem etylu i przemyto solanką, 1N HCl i wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono i zatężono. Oczyszczanie (SiO₂, octan etylu:heksan 3:7 jako eluent), dało dwa produkty:

(c) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 2-[[[1S-[1a ,3β ,4a (1S*2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-dimetoksyfenylo)-metylo]-(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-3-hydroksycyklo-pentylo]oksy]octowego (0,33 g).

NMR 5H (de-DMSO) 7,27-7,11 (5H,m), 6,98(1 H,d), 6,54(1 H,d), 6,39(1 H,m), 5,23(2H,br m), 5,03(1H,d), 4,80(3H,m), 4,20(1H,m), 3,95(2H,s), 3,71(3H,s), 3,66(3H,s), 3,00-2,90(3H,m), 2,65(1H,m), 2,38(1H,br m), 2,30-2,10(2H,m), 1,95(1H,m), 1,60(2H, sekstuplet), 1,45(1H,m), 1,43(9H,s), 0,90(3H,t).

PL 200 325 B1 (ii) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 2-[[[1S-[1a ,3β ,4a(1S*2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-dimetoksyfenylo)-metylo]-(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2-hydroksycyklopentylo]oksy]octowego (0,21 g).

NMR 5H (de-DMSO) 7,27-7,11 (5H,m), 6,98(1 H,d), 6,54(1 H,d) 6,40-6,36(1 H,m), 5,27(2H,m), 4,89(1H,d), 4,25(1H,m), 4,04(2H,s), 3,88(1H,m), 3,71(3H,s), 3,65(3H,s), 3,00-2,90(3H,m), 2,67(1H,m), 2,37(1H,m), 2,30-2,10(2H,m), 1,61(2H, sekstuplet), 1,44(1H,m), 1,43(9H,s), 0,91(3H,t).

c) Sól hemiamoniowa kwasu 2-[[[1S-[1a, 3β ,4α (1S*2R*)]]-3-hydroksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)-amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentylo]oksy]octowego,

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 2, etap (b) przy użyciu produktu z etapu (b) (i).

MS (APCI) 485 ⁽M+H^+,100%)

NMR 5H (de-DMSO) 7,31-7,15(5H,m), 4,78-4,68(2H,m), 4,17(1H,m), 3,90(2H,s), 3,20(1 H,m), 2,97-2,81(2H,m), 2,65-2,52(1H,m), 2,25-2,11(3H,m), 1,92-1,85(1H,m), 1,55-1,45(3H,m), 1,34(1 H,m), 0,81(3H,t).

P r z y k ł a d 14

Sól hemiamoniowa kwasu 2-[[[1S-[1a,3β,4a(1S*2R*)]]-2-hydroksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)-amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentylo]oksy]octowego,

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 2, etap (b), przy użyciu produktu z etapu (b) (ii).

MS ⁽APCI) 485 ⁽M+H+J00%)

NMR 5H (ds-DMSO) 7,31-7,16(5H,m), 5,21(1H,kwintet), 4,28(1H,m), 4,03-3,92(2H,m), 3,82(1H,m), 3,19(1H,m), 2,96-2,83(2H,m), 2,64(1H,m), 2,41(1H,m), 2,16-2,08(3H,m), 1,54-1,47(3H,m), 1,33(1H,m), 0,82(3H,t).

P r z y k ł a d 15

Kwas 2-[[[1S-(1a,2β,3β,4a)]-4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]oksy]octowy

a) 5,7-Bis(propylotio)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyna

Mieszaninę 4,5-diamino-2,6-dimerkaptopirymidyny (25 g), wodorotlenku potasu (36,9 g) i jodku propylu (62,9 ml) w wodzie (710 ml) mieszano przez 72 godziny. Produkt zebrano przez filtrację, przemyto i wysuszono. Materiał odebrano do wody (710 ml)/lodowatego kwasu octowego (710 ml), ochłodzono do temperatury 5°C i dodano roztwór azotynu sodu (9,38 g) w wodzie (109 ml), utrzymując temperaturę poniżej 5°C. Mieszaninę odstawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej i produkt zebrano przez filtrację, przemyto wodą i wysuszono (28,9 g).

MS ⁽El) 269 ⁽M⁺)

Mieszanina (1S-cis)-4-[5,7-bis(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2-cyklopenten-1 -olu i (1 S-cis)-4-[5,7-bis(propylotio)-2H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-2-ylo]-2-cyklopenten-1-olu

Do roztworu produktu z etapu (a) (3,7 g), (1S-cis)-4-acetoksy-2-cyklopenten-1-olu (2,0 g) i trietyloaminy (6 ml) w THF (100 ml) w temperaturze 60°C, dodano tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) (2,0 g), w postaci zawiesiny w THF (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 4,5 godziny i oczyszczono (SiO₂, octan etylu:heksan 1:3 jako eluent), uzyskując produkt w postaci mieszaniny izomerycznej 2:1.

MS ⁽APCI) 352 ⁽M+H+J00%)

c) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[5,7-Bis(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ol

Mieszaninę produktu z etapu (b) (2,0 g), 4-metylomorfolino-N-tlenku (1,27 g) i czterotlenku osmu (2,5% roztwór w tert-butanolu, 2,9 ml) w acetonie (110 ml) i wody (25 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Dodano wodorosiarczyn sodu (2,0 g) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, następnie przesączono przez celit, przemywając w octanie etylu. Połączone przesączę zatężono i pozostałość rozpuszczono w acetonie (75 ml). Dodano kwas paratoluenosulfonowy (tosic) (1,08 g) i 1,1-dimetoksypropan (6 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Roztwór zatężono i pozostałość podzielono pomiędzy dichlorometan i wodę. Fazę organiczną wysuszono i zatężono i pozostałość oczyszczono (SiO₂, octan etylu:heksan 1:4 jako eluent), uzyskując związek podtytułowy ⁽1^,08 ^g). MS ⁽APCI) 426 ⁽M+H+J00%)

d) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 2-[[[3aR-(3a,4a,6a,6aa)]-6-[5,7-bis(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro>-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]oksy]octowego

PL 200 325 B1

Do roztworu produktu z etapu (c) (0,36 g) w THF (10 ml) w temperaturze 0°C dodano wodorek sodu (60% w oleju, 37 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut i dodano bromooctan tert-butylu (0,14 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny i oczyszczono (SiO2, octan etylu:heksan 1:10), uzyskując związek podtytułowy (0,16 g).

MS ⁽APCI) 482 ⁽M+H^+,100%)

e) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 2-[[[3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-6-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]oksy]-octowego

Mieszaninę produktu z etapu (d) (0,15 g) i n-butyloaminy (5 ml) w 1,4-dioksanie (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, zatężono i oczyszczono (SiO₂, octan etylu:heksan 1:5 jako eluent), uzyskując związek podtytułowy (0,14g).

MS ⁽APCI) 537 ⁽M+H+J00%)

f) Kwas 2-[[[1 S-(1 a ,2β ,3β ,4a)]-4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3ylo]-2.3-dihydroksycyklopentylo]oksy]octowy

Produkt wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 2, etapu (b) przy użyciu produktu z etapu (e).

MS ⁽ESI) 441 ⁽M+H+J00%)

NMR 5H (de-DMSO) 9,01(1H,t), 4,94(1H,q), 4,53(1H,m), 4,04(2H,m), 4,00(1H,m), 3,85(1H,m), 3,50(2H,q), 3,08(2H,m), 2,64(1H,m), 2,08(1H,m), 1,65(4H,m), 1,34(2H,m), 0,99(3H,t), 0,91 (3H,t).

P r z y k ł a d 16

2-[[[1S-(1a ,2β ,3β ,4a)]-4-[7-(Butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]oksy]acetamid

Do roztworu produktu z przykładu 15 (0,21 g) w N,N-dimetyloformamidzie (25 ml) dodano roztwór amoniaku w acetonitrylu (5 ml) i heksafluorofosforan bromo-tris-pirolidynofosfoniowy (0,35 g). Mieszaninę mieszano przez 10 minut i dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (300 μΙ). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, zatężono i oczyszczono (Sep-pak®C18 krzemionka, elucja w gradiencie woda do acetonitrylu, po czym HPLC, kolumna Nova-pak®C18, 0,1% wodny roztwór kwas trifluorooctowy:acetonitryl, 50:50), uzyskując związek tytułowy (0,09 g).

MS ⁽APCI) 440 ⁽M+H+J00%)

NMR 5H (d6-DMSO) 8,99(1 H,t), 7,33(1 H,br s), 7,18^1 H,br s), 5,20-5,10(2H,br s), 4,95(1H,q), 4,57-4,53(1H,m), 4,04-4,02(1H,m), 3,88(2H,s), 3,81-3,79(1H,m), 3,49(2H,q), 3,11-3,06(2H,m), 2,70-2,60 i 2,15-2,01(1H,m), 1,70(2H,sekstet), 1,63(2H,kwintet), 1,34(2H, sekstet), 0,99(3H,t), 0,91(3H,t).

P r z y k ł a d 17

[1 S-[1 a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-4-[[5-(Metylotio)-7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

a) [1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(pro>pylosulfonylo)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 4, etap (a) przy użyciu produktu z przykładu 12.

MS ⁽APCI) 475 ⁽M+H+J00%)

b) [1 S-[1 a,2β,3β,4a(1 S*,2R*)]]-4-[[5-(Metylotio)-7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

Tiometanolan sodu (0,11 g) dodano do roztworu produktu z etapu a) (0,34 g) w THF (20 ml) i reakcję mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość oczyszczono (SiO₂, octan etylu jako eluent), uzyskując związek tytułowy (0,20 g).

MS ⁽APCI) 415 ⁽M+H+^, 100%)

NMR 5H (d6-DMSO) 9,36(1H,d), 7,31-7,16(5H,m), 5,11-5,10(1H,m), 5,04-5,01(1H,m), 4,97(1H,d), 4,94-4,93(1H,m), 4,68-4,63(1H,m), 3,94-3,92(1H,m), 3,79(1H,s) 3,21-3,18(1H,m) 2,62-2,57(1 H,m) 2,32(3H,s) 2,15-2,11 (1H,m) 2,14-2,10(2H,m), 1,94-1,87(1H,m), 1,51-1,47(1 H,m), 1,36-1,32(1 H,m).

P r z y k ł a d 18

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-4-[5-[(Metyloetylo)tio)-7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 4, etap (b) przy użyciu produktu z przykładu 17, etap (a).

MS ⁽APCI) 443 ⁽M+H+^, 100%)

NMR 5H (d6-DMSO) 9,38(1H,d), 7,31-7,16(5H,m), 5,11(1H,d), 5,04-4,96(1H,m), 4,93-4,91(1H,m), 4,67-4,63(1H,m), 3,94-3,92(1H,m), 3,79(1H,s), 3,61(1H,sept), 3,20-3,16(1H,m), 2,62-2,57(1H,m), 2,11-2,07(1H,m), 1,93-1,89(1H,m), 1,60-1,54(1H,m), 1,38-1,30(1H,m), 1,13(3H,d), 1,07(3H,d).

PL 200 325 B1

P r z y k ł a d 19

[1 S-[1 a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Fluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

a) (1R-cis)-Bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-2-cyklopentyloimidodiwęglan

Do zawiesiny wodorku sodu przemytego eterem (60% zawiesina w oleju; 0,31 g) w THF (30 ml) dodano ester bis-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu imidodiwęglowego (1,84 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze 40°C przez 1 godzinę. Do mieszaniny, w temperaturze otoczenia, dodano potem (1S-cis)-4-acetoksy-2-cyklopenten-1-ol (0,5 g) i tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) (0,185g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny, następnie oczyszczono (SiO2, octan etylu:heksan 1:9 jako eluent), uzyskując związek podtytułowy w postaci bezbarwnego ciała stałego (0,9 g).

NMR 5H (de-DMSO) 1,43(18H,s), 1,61(1H,ddd, J=12,3, 7,6,4Hz), 2,54(1H,dt, J=12,6, 7,4Hz), 4,51-4,57(1H,m) , 4,86(1H,tq, J=8,0, 1,8Hz), 4,91(1H,d, J=5,4Hz), 5,71-5,77(2H,m).

b) Ester bis(1,1-dimetyloetylowy) kwasu [1R-(1a,2β,3β,4a)]-2,3,4-trihydroksycyklopentyloimido diwęglanowego

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 12, etap (f), przy użyciu produktu z etapu (a).

NMR 5H (d6-DMSO) 1,44(18H,s), 1,46-1,60^1 H,m), 1,97-2,05^1 H,m), 3,55-3,58(1 H,m), 3,66-3,73(1H,m), 4,11-4,21(2H,m), 4,54(1H,d, J=4,8Hz), 4,56(1H,d, J=5,9Hz), 4,82(1H,d, J=4,6Hz)

c) [1S-[1a ,2β ,3β ,4a]]-4-[[6-Chloro-5-nitro>-2-(pro>pylotio)pirymidyn-4-ylo]amino]-2-cyklopentano-1,2,3-triol

Mieszaninę produktu z etapu (b) (0,68 g), metanolu (10 ml) i kwasu chlorowodorowego (2M; 5 ml) mieszano przez 24 godziny, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano THF (10 ml) i N,N-diizopropyloetyloaminę (1,78 ml), po czym 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylotio) pirymidynę (wytworzoną jak opisano w WO 9703084) (0,82 g). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin, potem ochłodzono i zatężono pod zmiejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono (SiO2, octan etylu:heksan 7:3 jako eluent), uzyskując związek podtytułowy w postaci żółtego ciała stałego (0,47 g).

MS ⁽APCI) 365/367 ⁽M+H^+,100%)

d) [1S-[1a,2β,3β,4a]]-4-[[5-Amino-6-chloro>-2-(pro>pylotio)pirymidyn-4-ylo]amino]-2-cyklopentano-1,2,3-triol

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 12, etap (b) przy użyciu produktu z etapu (c).

MS ⁽APCI) 335/337 ⁽M+H+J00%)

e) [1S-[1a ,2β,3β ,4a]]-4-[7-Chloro-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-cyklo-pentano-1,2,3-triol

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 12, etap (c) przy użyciu produktu 7, etapu (d).

MS ⁽APCI) 346/348 ⁽M+H⁺) 318 (100%)

f) [3aS-[1(E),3aa ,6a ,7aβ]]-1-[3-(4-Fluorofenylo)-1-okso-2-propenylo]-heksahydro-8,8-dimetylo-3H-,3a,6-metano-2,1-bezoizotiazolo-2,2-ditlenek

Mieszaninę kwasu (3-(4-fluorofenylo)-2-propenowego (3,0 g) i chlorku tionylu (5,0 ml) mieszano w temperaturze 70°C przez 1 godzinę, potem mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przeprowadzono w mieszaninę azeotropową dwukrotnie z użyciem dichlorometanu, następnie rozpuszczono w toluenie (10 ml). Do zawiesiny wodorku sodu (60% zawiesina w oleju, 0,99 g) w toluenie (40 ml) dodano roztwór [3aS-(3aa ,6a ,7aβ)]heksahydro-8,8-dimetylo-3H-,3a,6-metano-2,1-bezoizotiazolo-2,2-ditlenku (3,89 g) w toluenie (40 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano potem roztwór opisany powyżej i uzyskaną zawiesinę mieszano przez 16 godzin. Dodano wodę (200 ml), połączono warstwy organiczne, a wodne ekstrahowano do dichlorometanu (3 x 100 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono i zatężono. Rekrystalizacja (etanol), dała związek podtytułowy w postaci bezbarwnych igieł (5,92 g).

MS ⁽APCI) 364 ⁽M+H+J00%)

g) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7aβ]]-1-[[2-(4-Fluorofenylo)cyklopropylo]karbonylo]-heksahydro-8,8-dimetylo-3H,3a,6-metano-2,1-bezoizotiazolo-2,2-ditlenek

Roztwór diazometanu (2,9 g) w eterze (150 ml) (wytworzonym jak opisano podręczniku Vogel'a praktycznej chemii organicznej, piąte wydanie, wydawnictwo naukowo-techniczne Longman, strona 432) dodano do roztworu produktu z etapu f) (5,90 g) i octan palladu(II) (18 mg) w dichlorometanie (350 ml)

PL 200 325 B1 w temperaturze 0°C i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 5 godzin. Dodano kwas octowy (5 ml) i mieszaninę reakcyjną przemyto potem nasyconym wodorowęglanem sodu (200 ml) i warstwy organiczne przesączono przez wkład z krzemionki. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rekrystalizowano (etanol), uzyskując związek podtytułowy w postaci bezbarwnych ⁱgⁱe^ł (3^,81 g).

MS (APCI) 378 (M+H+,100%)

h) Kwas (1R-trans)-2-(4-Fluorofenylo)cyklopropanokarboksylowy

Zawiesinę produktu z etapu g) (3,74 g) oraz monohydratu wodorotlenku litu (4,11 g) w tetrahydrofuranie (100 ml) i wody (3 ml) mieszano w temperaturze 50°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w wodzie (100 ml), zakwaszono 2N HCl i ekstrahowano do dichlorometanu (3 x 75 ml). Warstwy organiczne wysuszono i zatężono. Oczyszczanie (SiO2, izoheksan:dietyloeter 2:1 jako eluent) dało związek podtytułowy w postaci bezbarwnego ciała stałego (1,78 g).

MS ⁽APCI) 179 ⁽M^-H+^,100%)

i) (1 R-trans)-2-(4-Fluorofenylo)cyklopropanoamina

Do roztworu produktu z etapu h) (2,6 g) i trietyloaminy (2,7 ml) w acetonie/wodzie (10:1, 33 ml) w temperaturze 0°C dodano chloromrówczan etylu (2,0 ml) przez 5 minut. Roztwór utrzymywano w temperaturze 0°C przez 0,5 godziny przed dodaniem azydku sodu (1,52 g) w wodzie (6 ml). Po kolejnej godzinie, dodano wodę (350 ml) i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano toluenem (3 x 100 ml). Ekstrakty organiczne połączono i wysuszono, następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny za ekranem przeciwwybuchowym. Po ochłodzeniu roztworu, dodano 6N HCl (50 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Dodano wodę (150 ml) i fazę wodną zalkalizowano 2N NaOH (wodny roztwór), następnie ekstrahowano do dichlorometanu (3 x 100 ml). Fazę organiczną wysuszono i zatężono, uzyskując związek podtytułowy w postaci bezbarwnego oleju (1,31 g).

NMR δΗ (CDCl₃) 0,88-0,95(1 H,m), 0,99-1,06(1H,m), 1,81-1,87(1H,m), 2,47-2,52(1 H,m), 6,90-7,00(4H,m).

j) [1 S-(1 a,2β,3β,4a(1 S*,2R*)]-4-[7-[[2-(4-fluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 12, etap (e) przy użyciu produktów z etapu (e) i etapu (i).

MS ⁽APCI) 461 (M+H+, 100%)

NMR δH (de-DMSO) 0,99(3H,t, J=7,2Hz), 1,29-2,15(6H,m), 2,55-2,63(1H,m), 2,81-3,15(2H,m), 3,14-3,33(1H,m), 3,78(1H,br s), 3,93(1H,br s), 4,66(1H,br s), 4,92-5,12(4H,m), 7,11-7,26(4H,m), 9,33(1H,d, J=4,2Hz).

P r z y k ł a d 20

[1 S-[1 α ,2β,3β,4α (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

a) Kwas [1R-(trans)]-2-(4-metoksyfenylo)cyklopropanokarboksylowy

Do roztworu dimeru dichloro(paracymeno)rutenu(II) (250 mg) i 2,6-bis[(4S)izopropylo-2-oksazolin-2-ylo]pirydyny (240 mg) w dichlorometanie (150 ml) w temperaturze pokojowej, dodano 4-winyloanizol (25 g). Do tego roztworu dodawano diazooctan etylu (5,0g) przez 6 godzin. Roztwór utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, następnie rozcieńczono izoheksanem (200 ml) i przepuszczono przez wkład z krzemionki (50 g) z dodatkowymi 250 ml mieszaniny 1:1 izoheksan/dichlorometan. Przesącz zatężono i pozostałość rozpuszczono w metanolu (100 ml), dodano LiOH (4 g) w wodzie (10 ml), potem mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Otrzymany roztwór zatężono, uzyskując bezbarwne ciało stałe, które przemyto mieszaniną 1:1 eter/izoheksan (100 ml). Ciało stałe utarto potem z 2N HCl i osad zebrano, uzyskując związek podtytułowy (5,06 g).

MS ⁽APCI) 191 ⁽M+H+J00%)

b) [1 R-(trans)-2-(4-Metoksyfenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1)

Aminę wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 19, etap i), przy użyciu produktu z etapu a).

Aminę rozpuszczono w etanolu (5 ml) i dodano roztwór kwasu L-winowego (0,75 g) w etanolu (5 ml). Po 20 minutach zebrano ciało stałe i rekrystalizowano (izopropanol/woda 3:1), uzyskując związek podtytułowy w postaci bezbarwnych igieł. Temperatura topnienia 192-3°C.

PL 200 325 B1

NMR δΗ (d₆-DMSO) 7,05(2H,d), 6,85(2H,d), 3,91(2H,s), 3,71(3H,s), 2,70-2,60(1H,m), 2,15-2,07(1H,m), 1,22-1,08(1H,m), 1,03(1H,dd)

c) [1 S-[1 a,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 12, etap (e) przy użyciu produktów z etapu (b) i produktu z przykładu 19, etap (e).

MS (APCI) 473 ⁽M+H^+,100%)

NMR δH (d6-DMSO) 0,83(3H,t, J=7,2Hz), 1,20-2,25(6H,m), 2,50-2,60(1H,m), 2,81-3,04(2H,m), 3,06-3,17(1H,m), 3,33(3H,s), 3,73(1H,br s), 3,91-3,98(1H,m), 4,60-4,70(1H,m), 4,90-5,13(4H,m), 6,86(2H,d, J=8,7Hz), 7,14(2H,d, J=8,7Hz), 9,30(1H,d, J=4,2Hz)

P r z y k ł a d 21

[1 S-[1 a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

a) Kwas [1R-(trans)-2-(4-metylofenylo)cyklopropanokarboksylowy

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 20, etap a) przy użyciu 4-metylo-1-etenylobenzenu.

MS ⁽APCI) 175 ⁽M^-H+J00%)

b) [1 R-(trans)-2-(4-metylofenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1)

Aminę wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 20, etap b), przy użyciu produktu z etapu a).

NMR δH (d6-DMSO) 7,08(2H,d), 7,00(2H,d), 3,98(2H,s), 2,75-65(1H,m), 2,50(3H,s), 2,30-2,20(1H,m), 1,30-1,22(1H,m), 1,09(1H,dd)

c) [1 S-[1 a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (a), przy użyciu produktów z etapu (b) i przykładu 19, etap (e).

MS ⁽APCI) 457 ⁽M+H+J00%)

NMR δH (d6-DMSO) 0,99(3H,t, J=7,2Hz), 1,30-1,40(1H,m), 1,45-1,54(1H,m), 1,50 i 1,70(2H,seks, J=7,2Hz), 1,87-1,94(1H,m), 2,07-2,12(1H,m), 2,27(3H,s), 2,54-2,61(1H,m), 2,83-2,99(2H,m), 3,15-3,17(1H,m), 3,78(1H,br s), 3,93(1H,br s) 4,66-4,67(1H,m), 4,91-5,11(4H,m), 7,09(4H,br s), 9,35(1H,br s)

P r z y k ł a d 22

[1 S-[1 a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Chlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

a) [1 R-[1 a,(S*),2β]]-N-[2-(4-Chlorofenylo)cyklopropylo]-2-metoksy-2-fenyloacetamid i [1 S-[1 a-,(R*)-.2p]]-N-[2-(4-Chlorofenylo)cyklopropylo]-2-metoksy-2-fenyloacetamid

Chlorek oksalilu (4,00 ml) dodano do roztworu kwasu (S)-a-metoksyfenyloocotowego (2,00 g) w dichlorometanie (100 ml)/DMF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, następnie zatężono i pozostałość przeprowadzono w mieszaninę azeotropową z użyciem dichlorometanu (3 x 10 ml). Otrzymany olej odebrano do dichlorometanu (4 ml) i potraktowano roztworem 2-(4-chlorofenylo)cyklopropyloaminy (wytworzonej jak opisano przez C Kaiser i in., J. Med. Pharm. Bul. 1962, 5, 1243) (1,86 g) w pirydynie (8 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, następnie podzielono pomiędzy dichlorometan (500 ml) i wodę (500 ml). Fazę organiczną wysuszono i zatężono, a pozostałość oczyszczono (SiO₂, izoheksan:octan etylu:kwas octowy 66:33:1), uzyskując [1S-[1a ,(R*),23]]-N-[2-(4-Chlorofenylo)cyklopropylo]-2-metoksy-2-fenyloacetamid (1,23 g) ^MS (^APC1, jornzacja ujemna) ³¹⁴ (^M-^H+^,100%)

Dalsza elucja kolumny dała [1R-[1a,(S*),23]]-N-[2-(4-Chlorofenylo)cyklopropylo]-2-metoksy-2-fenyloacetamid (1,40 g).

^MS (^APC1, jornzacja ujemna) ³¹⁴ (^M-^H+^,100%)

b) (1R-trans)-2-(4-Chlorofenylo)cyklopropanoamina

Roztwór [1R-[1a ,(S*),2β]]-N-[2-(4-Chlorofenylo)cyklopropylo]-2-metoksy-2-fenyloacetamidu (1,10 g) (wytworoznego jak opisano w etapie (a)) w 1,4-dioksanie (20 ml), zawierający 5M HCl (wodny roztwór) (40 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Reakcje zatężono i pozostałość podzielono pomiędzy wodę i eter dietylowy. Fazę wodną potraktowano 2M wodnym roztworem wodorotlenku sodu (100 ml), następnie ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 100 ml). Fazę organiczną zatężono, uzyskując związek podtytułowy (0,55 g).

Skręcalność optyczna -138,3°C (c=0,2, metanol).

PL 200 325 B1

c) [1 S-[1 a,2β,3β,4a(1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Chlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 12, etap (e) przy użyciu produktu z etapu (b) i przykładu 19, etap (e).

MS ⁽APCI) 477/479 ⁽M+H^+,100%)

NMR 5H (de-DMSO) 0,99(3H,t, J=7,2Hz), 1,30-1,40^1 H,m), 1,48 i 1,68(2H, seks, J=7,2Hz), 1,52-1,60(1H,m), 1,87-1,94(1H,m), 2,10-2,15(1H,m), 2,50-2,60(1H,m), 2,76-3,15(2H,m), 3,13-3,21(1H,m), 3,73(1H,br s), 3,93(1H,br s), 4,60-4,68(1H,m), 4,89-5,11(4H,m), 7,22(2H,d, J=8,4Hz), 7,33(2H,d, J=8,4Hz), 9,35(1H,br s)

P r z y k ł a d 23

2-[[[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*2R*)]]-2,3-Dihydroksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentylo]oksy]acetamid

a) [3aR-(3aa ,4a ,6a (1R*,2S*),6aa)]-6-[7-[N-[(2,4-Dimetoksyfenylo)metylo-(2-fenylocyklopropylo)-amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ol

Do roztworu produktu z przykładu 12, etap (f) (4,50 g) w acetonie (100 ml), dodano 2,2-dimetoksypropan (12,60 ml) i kwas p-toluenosulfonowy (2,34 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Oczyszczanie (SiO2, octan etylu: izoheksan 2:7 jako eluent), dało związek podtytułowy (4,34 g).

MS ⁽APCI) 633 ⁽M+H+J00%)

b) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 2-[[[3aR-[3a ,4a ,6a ,6aa (1R*,2S*)]]-6-[7-[N-[(2,4-Dimetoksyfenylo)-metylo-(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]octowego

Do roztworu produktu z etapu (a) (0,40 g) w toluenie (3,00 ml) dodano 5M NaOH (3,00 ml) i bromek tetrabutyloamoniowy (31 mg). Mieszaninę reakcyjna mieszano przez 30 minut, następnie dodano dimetylosulfotlenek (0,18 ml) i 1,1-dimetyloetylo-2-bromooctan i mieszanie kontynuowano przez 4 godziny. Oddzielono warstwę toluenową i zatężono. Oczyszczanie (SiO2, octan etylu:izoheksan 1:3 jako eluent) dało związek podtytułowy (0,41 g).

MS ⁽APCI) 747 ⁽M+H+J00%)

c) Kwas 2-[[1S-[1a,2β,3β,4a(1S*2R*)]]-2,3-Dihydroksy-4-[6-[7-(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopent-1-ylo]oksy]octowy

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 2, etap (b)

MS ⁽APCI) 501 ⁽M+H+J00%)

d) 2-[[[1 S-[1 α ,2β,3β,4α (1 S*2R*)]]-2,3-Dihydroksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-S-ylo]cyklopentylo]oksy]acetamid

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 16 przy użyciu produktu z etapu (c). Oczyszczanie ((HPLC, kolumna Novapak® C18, 0,1% wodny roztwór octanu amonu:acetonitryl, elucja w gradiencie 63:37) dało związek tytułowy (0,04 g).

MS ⁽APCI) 501 ⁽M+H+J00%)

NMR 5H (d6-DMSO) 9,35(1H,d), 7,33-7,16(7H,m), 5,20(2H,br m), 5,00-4,90(1H,q), 4,55(1H,m), 4,05(1H,br s), 3,85(2H,s), 3,80(1H,m), 3,20(1H,br m), 3,15(1H,m), 3,00-2,90(1H,m), 1,91(1H,m), 1,51(3H,m), 1,31(1H,m), 0,81(3H,t).

P r z y k ł a d 24

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1*.2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

a) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-Aminotetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ol,-chlorowodorek

Produkt z przykładu 19, etap (b) (17,37 g) w 6M HCl (100 ml) i metanolu (500 ml) mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano, a następnie przeprowadzono w azeotropową z użyciem toluenu (4 x 200 ml), uzyskując bezbarwny proszek (8,67 g). To ciało stałe zawieszono w acetonie (250 ml), zawierającym 2,2-dimetoksypropan (25 ml) i stężony HCl (0,2 ml), następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono, odparowano i przeprowadzono w azeotropową z użyciem toluenu (3 x 200 ml). Pozostałość rozpuszczono w 20% wodnym roztworze kwasu octowego i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę odparowano i przeprowadzono w azeotropową z użyciem toluenu (4 x 200 ml), uzyskując związek podtytulowy (10,1 g).

MS ⁽APCI) 174 ⁽M+H+J00%)

PL 200 325 B1

b) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[[6-Chloro-5-nitro-2-(propylotio)pirymidyn-4-ylo]amino]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ol

Roztwór produktu z etapu (a) (10,0 g) i N,N-diizopropyloetyloaminy (35 ml) w THF (600 ml) mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono i roztwór dodawano przez 1 godzinę do roztworu 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylotio)pirymidyny (wytworzonej zgodnie z opisem w WO 9703084) (25,57 g) w THF (1000 ml) i mieszano przez dodatkowe 2 godziny. Objętość rozpuszczalnika zredukowano pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano octan etylu (1000 ml). Mieszaninę przemyto wodą i wysuszono warstwy organiczne (MgSO4), odparowano i oczyszczono (SiO₂, izoheksan-octan etylu, jako eluent), uzyskując związek podtytułowy (14,22 g).

MS ⁽APCI) 405 ⁽M+H+100%)

c) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[[5-Amino-6-chloro-2-propylotiopirymidyn-4-ylo]amino]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ol

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 12, etap (b) przy użyciu produktu etapu (b).

MS ⁽APCI) 375 ⁽M+H^+,100%)

d) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-Chloro-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ol

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 12, etap (c) przy użyciu produktu z etapu (c).

MS ⁽APCI) 386 ⁽M+H+J00%)

e) Chlorowodorek (1R-trans)-2-(3-metoksyfenylo)cyklopropanoaminy

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 19, etap (i) przy użyciu kwasu (1R-trans)-2-(3-metoksyfenylo)cyklopropanokarboksylowego (wytworzonego zgodnie z opisem Vallgaarda i in., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1994, 461-70). Produkt odebrano w 2N HCl i liofilizowano, uzyskując sól chlorowodorową.

MS ⁽APCI) 164 ⁽M+H+J00%)

f) [1 S-[1 a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

Do zawiesiny produktu z etapu (d) (0,40g) i etapu (e) (0,28g) w dichlorometanie (20 ml) dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (0,89 ml), następnie otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 7 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość odebrano w metanolu (45 ml)/2N HCl (5 ml), roztwór ten mieszano potem w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość podzielono pomiędzy wodę (50 ml) i dichlorometan (50 ml), warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono ((HPLC, kolumna Novapak®C18, 0,1% wodny roztwór octanu amonu:acetonitryl, elucja w gradiencie 50:50), uzyskując związek tytułowy (0,44 g).

MS ⁽APCI) 473 ⁽M+H+J00%)

NMR 5H (de-DMSO) 9,39(1H,d, J=4,0Hz), 7,23-6,81(4H,m), 5,17-4,97(4H,m), 4,74-4,69(1H,m), 4,00(1H,br s), 3,84(1H,br s), 3,79(3H,br s), 3,29-3,26(1H,m), 3,06-2,87(2H,m), 2,69-2,61(1H,m), 2,19-2,14(1H,m), 2,00-1,94(1H,m), 1,76-1,51(3H,m), 1,42-1,29(1H,m), 0,87 i 1,05(3H,t, J=7,6Hz).

P r z y k ł a d 25

[1 S-[1 a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

a) Kwas [1R-(trans)-2-(3-metylofenylo)cyklopropanokarboksylowy

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 20, etap a) przy użyciu 1-etenylo-3-metylobenzenu.

MS ⁽APCI) 175 ⁽M^-H+J00%)

b) [1 R-(trans)-2-(3-Metylofenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1)

NMR 5H (d6-DMSO) 7,17(1H,t), 6,98^1 H,d), 6,93-6,89(2H,m), 3,93(2H,s), 2,70-2,66(1 H,m),

2,27(3H,s), 2 ,13-2,08(1H,m), 1,24-1,19(1H,m), 1,19-1,09(1H,m)

c) [1 S-[1 a,2β,3β,4a(1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 24, etapu (f) przy użyciu produktów z etapu (b) i przykładu 24, etapu (d).

MS ⁽APCI) 457 ⁽M+H+J00%)

PL 200 325 B1

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,33(1 H,s), 7,19-7,14(1 H,m), 7,04-6,96(3H,m), 5,12-5,10(1 H,m), 5,03-4,97(1H,m), 4,94-4,92(1H,m), 4,92-4,90(1H,m), 4,69-4,64(1H,m), 3,94-3,92(1H,m), 3,78(1H,s), 3,20-3,17(1H,m), 2,97-2,85(2H,m), 2,62-2,58(1H,m), 2,29(3H,s), 2,05-2,10(1H,m), 1,97-1,83(1H,m), 1,54-1,47(2H,m), 0,84-0,79(3H,t).

P r z y k ł a d 26

[1 S-[1 a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Chlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

a) [3aS-[1(E),3aa,6a,7ae]]-1-[3-(3-Chlorofenylo)-1-okso-2-propenylo]-heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-bezoizotiazolo-2,2-ditlenek

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 19, etap (f) przy użyciu kwasu 3-(3-chlorofenylo)-2-propenowego

MS ⁽APCI) 382/380 ⁽M+H+ 153 (100%)

b) [3aS-[1 (1 S*,2S*),3aa,6a,7ae]]-1-[[2-(3-Chlorofenylo)cyklopropylo]karbonylo]heksahydro-8,8-dimetylo-3H,3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

Związek potytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 19, etap (g) przy użyciu produktu z etapu (a).

MS ⁽APCI) 396/394 ⁽M+H+ 411 (100%)

c) Kwas (1R-trans)-2-(3-Chlorofenylo)cyklopropanokarboksylowy

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 19, etap (h) przy użyciu produktu z etapu (b).

MS ⁽APCI) 195/197 ⁽M^-H+ 195 (100%)

d) [1 R-trans]-2-(3-Chlorofenylo)cyklopropyloamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1)

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 20, etap (b) przy użyciu produktu z etapu (c).

NMR δH (d6-DMSO) 1,13-1,23(2H,m), 2,10-2,20(1 H,m), 2,70-2,74(1 H,m), 3,95(2H,s), 7,08-7,32(4H,m).

e) [1 S-[1 a,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Chlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1, -2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 24, etap (f) przy użyciu produktu z etapu (d) i przykładu 24, etap (d).

MS ⁽APCI) 477/479 ⁽M+H+ 477 (100%)

NMR δH (d6-DMSO) 7,33-7,15(4H,m), 5,00-4,93(1 H,m), 4,68-4,65(1 H,m), 3,94(1 H,br s), 3,79(1H,br s), 3,20(1H,br s), 2,97-2,79(2H,m), 2,64-2,56(1H,m), 2,26-2,13(1H,m), 1,92-1,88(1H,m), 1,70-1,40(4H,m), 0,98(3H,t, J=7,2Hz).

P r z y k ł a d 27

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Nitrofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

a) Kwas (1R-trans)-2-(3-Nitrofenylo)cyklopropanokarboksylowy

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 20, etap (a), przy użyciu 3-nitrostyrenu.

MS ⁽APCI) 206 ⁽M^-H+J00%)

b) (1R-trans)-2-(3-Nitrofenylo)cyklopropanoamina [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1)

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 20, etap (b) przy użyciu produktu z etapu (a).

NMR δH (d6-DMSO) 8,06-7,98(2H,m), 7,62-7,53(2H,m), 4,00(2H,s), 2,84-2,77(1 H,m), 2,41-2,34(1H,m), 1,41-32(1H,m), 1,32-1,23(1H,m).

c) [3aR-[3aa ,4a ,6a (1R*,2S*).6aa]]-6-[7-[2-[(3-Nitrofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (a) przy użyciu produktu z etapu (b) i przykładu 24, etap (b).

d) [1 S-[1 a,2β,3β,4a(1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Nitrofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (b) przy użyciu produktu z etapu (c).

Temperatura topnienia 112-4°C.

MS ⁽APCI) 488 ⁽M+H+J00%)

NMR δH (d6-DMSO) 9,43(1 H,d), 8,08-8,01 (2H,m), 7,70-7,56(1 H,m), 5,13-4,87(4H,m), 4,69-4,60(1H,m), 3,97-3,76(2H,m), 3,31-3,04(1H,m), 2,93-2,77(2H,m), 2,54-2,51(1H,m), 2,38-2,28(1H,m), 1,97-1,88(2H,m), 1,63-1,38(3H,m), 0,76(3H,t).

PL 200 325 B1

P r z y k ł a d 28

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Fenoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

a) Kwas (1R-trans)-2-(4-Fenoksyfenylo)cyklopropanokarboksylowy

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 20, etap (a), przy użyciu 1-etenylo-4-fenoksybenzenu.

b) (1R-trans)-2-(4-Fenoksyfenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1)

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 20, etap b) przy użyciu produktu z etapu a).

c) [1 S-[1 a,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Fenoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 24, etapu (f) przy użyciu produktu z etapu (b) i produktu z przykładu 24 etap (d).

MS (APCI) 534 ⁽M+H+100%)

NMR 5H (de-DMSO) 9,35(1 H,d), 7,41-7,35(2H,m), 7,25-7,22(2H,m), 7,14-7,09(1 H,m), 6,99-6,94(4H,m), 5,12-5,11(1H,m), 5,04-5,01(1H,m), 4,94-4,91(2H,m), 4,67-4,64(1H,m), 3,94-3,92(1H,m), 3,80(1H,s), 3,20-3,17(1H,m), 99-2,87(2H,s), 2,62-2,57(1H,m), 2,19-2,10(1H,m), 1,99-1,90(1 H,m), 1,56-1,49(2H,m), 1,32-1,30(1H,m), 0,85(3H,t).

P r z y k ł a d 29

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Fenoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

a) 1-Etenylo-3-fenoksybenzen

Zawiesinę bromku trifenylometylofosfoniowego (25,23 g) i tert-butanolanu potasu (1M roztwór w tetrahydrofuranie) (75,67 ml) mieszano w temperaturze 0°C przez 0,5 godziny. Do mieszaniny dodano roztwór 3-fenoksybeznaldehydu (10,0 g) w THF (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 4 godziny. Dodano roztwór chlorku amonu i mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakty organicznie połączono, przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Oczyszczanie (SiO2, izoheksan:octan etylu 4:1 jako eluent) dało związek podtytułowy (7,12 g).

NMR 5H (CDCl₃) 7,78-7,65(1 H,m), 7,58-7,41 (1H,m), 7,36-7,26(3H,m), 7,16-7,06(2H,m), 7,04-7,00(2H,m), 6,92-6,88(1H,m), 6,72-6,62(1H,m), 5,75(1H,d), 5,27(1H,m).

b) Kwas (1R-trans)-2-(3-fenoksyfenylo)cyklopropanokarboksylowy

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 20, etap a), przy użyciu produktu z etapu (a).

MS ⁽APCI) 253 ⁽M^-H^+,100%)

c) (1 R-trans)-2-(3-Fenoksyfenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1)

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 20, etap b) przy użyciu produktu z etapu b).

NMR 5H (d,-DMSO) 7,42-7,36(2H,m), 7,31-7,25(1 H,m), 7,16-7,11 (1 H,m), 7,00-6,96(2H,m), 6,90-6,88(1H,m), 6,81-6,77(2H,m), 3,94(2H,s), 2,71-2,66(1H,m), 2,14-2,11(1H,m), 1,26-1,20(1H,m), 1,15-1,11(1H,m).

d) [1 S-[1 a,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Fenoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 24, etap (f), przy użyciu produktu z etapu (c) i produktu z przykładu 24, etap (d).

MS ⁽APCI) 534 ⁽M+H+J00%)

NMR 5H (d,-DMSO) 9,35(1H,d), 7,41-7,36(2H,m), 7,32-7,27(1 H,t), 7,15-7,10(1H,m), 7,01-6,95(3H,m), 6,90(1H,m), 6,82-6,79(1H,m), 5,12-5,10(1H,m), 5,03-5,01(1H,m), 4,93-4,91(2H,m), 4,68-4,64(1H,m), 3,94-3,92(1H,m), 3,78(1H,s), 3,20(1H,m), 2,97-2,85(2H,m), 2,61-2,57(1H,m), 2,18-2,13(1H,m), 1,96-1,92(1H,m), 1,55-1,47(2H,m), 1,35-1,32(1H,m), 0,83(3H,t).

P r z y k ł a d 30

[1 S-[1 a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]-4-[7-[[2-(3-Aminofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

Zawiesinę 5% palladu na węglu drzewnym (40 mg) i produkt z przykładu 27, etap (d) (114 mg) w etanolu (10 ml) mieszano pod ciśnieniem 0,196 MPa (2 atmosfer) wodoru przez 20 godzin. Mieszaninę przesączono i oczyszczono (SiO2, izoheksan: aceton, 1:1 jako eluent), uzyskując związek tytułowy (71 mg).

MS ⁽APCI) 458 ⁽M+H+J00%)

NMR 5H (d,-DMSO) 9,27(1H,d), 6,91(1H,t), 6,39-6,29(3H,m), 5,16-5,07(1H,m), 5,06-4,88(5H,m), 4,70-4,59(1H,m), 3,95-3,90(1H,m), 3,84-3,75(1H,m), 3,21-2,83(3H,m), 2,64-2,53(1H,m), 2,02-1,87(2H,m), 1,72-1,11(4H,m), 0,86(3H,t).

PL 200 325 B1

P r z y k ł a d 31

[1S-(1a ,2a ,3β ,5e)]-3-[7-(Butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(3-hydroksypropoksy)cyklopentano-1,2-diol

a) N-Butylo-(2,4-dimetoksyfenylo)metanoamina

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 12, etap (d), przy użyciu butyloaminy.

NMR 5H (CDCl₃) 0,90(3H,t, J=7,2Hz), 1,33(2H, sekstet, J=7,2Hz), 1,48(2H,m), 2,57(2H,m), 3,71(2H,m), 3,80(3H,s), 3,81(3H,s), 6,41-6,46(2H,m), 7,12(1H,d, J=8,1Hz).

b) (1S-cis)-4-[7-[N-Butylo-[(2,4-dimetoksyfenylo)metylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]-2-cyklopenteno-1-ol

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 12, etap (e) przy użyciu produktów z etapu (a) i przykładu 12, etap c).

MS ⁽APCI) 499 ⁽M+H+100%)

c) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-[N-Butylo-[(2,4-dimetoksyfenylo)metylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ol

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 15, etap (c) przy użyciu produktu z etapu (b).

MS ⁽APCI) 573 ⁽M+H^+,100%)

d) [3aS-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-N-Butylo-N-[2,4-dimetoksyfenylo)metylo]-3-[[[(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)oksy]propylo]oksy]-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirymidyno-7-amina

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 13, etap (a) przy użyciu produktu z etapu (c) i 2-(3-bromopropoksy)-2H-tetrahydropiranu, z wyjątkiem tego, że reakcja postępowała przez 18 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną.

MS ⁽APCI) 715 ⁽M+H+J00%)

e) [1 S-(1 a ,2a ,3β .5p)]-3-[7-(Butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(3-hydroksypropoksy)cyklopentano-1,2-diol

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 2, etap (b) przy użyciu produktu z etapu (d).

MS ⁽APCI) 441 (M+H+^,100%)

NMR 5H (d6-DMSO) 0,91(3H,t, J=7,5Hz), 0,99(3H,t, J=7,5Hz), 1,34(2H,sekstet, J=7,2Hz), 1,58-1,74(6H,m), 2,02(1H,m), 2,62(1H,m), 3,08(2H,m), 3,44-3,56(6H,m), 3,70(1H,m), 3,91(1H,m), 4,40(1H,t, J=5,1Hz), 4,54-4,59(1H,m), 4,95(1H,q, J=9,OHz), 5,03(1H,d, J=3,9Hz), 5,10(1H,d, J=6,3Hz), 8,97 i 8,60(1H,t, J=5,4Hz).

P r z y k ł a d 32

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β(1 S*.2R*)]]-3-(2-Hydroksyetoksy)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

a) N-(2,4-dimetoksyfenylo)metylo]-N-(2-fenylocyklopropylo)-3-[[3aS-[3aa,4a(1S*,2R*),6a,6aa]]-[[[(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)oksy]etylo]oksy]-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyno-7-amina

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 31, etap (d) przy użyciu produktu z przykładu 23, etapu (a) i 2-(2-bromoetoksy)-2H-tetrahydropiranu (wytworzonego zgodnie z metodą K.F.Bernady i in., J. Org. Chem. 1979, 44, 1438)

MS ⁽APCI) 761 (M+H+^,100%)

b) [1S-[1a,2a,33,53(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroksyetoksy)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 2, etap (b) przy użyciu produktu z etapu (a).

MS ⁽APCI) 487 (M+H+^,100%)

NMR 5H (d6-DMSO) 9,36(1 H,d, J=4,0Hz), 7,31-7,27(2H,m), 7,20-7,16(3H,m), 5,13(1H,d, J=6,4Hz), 5,06(1H,d, J=4,0Hz), 4,97(1H,q, J=9,2Hz), 4,63-4,55(2H,m), 3,94(1H,br), 3,75(1H,m), 3,52-3,47(4H,m), 3,21(1H,m), 2,96-2,93(1H,m), 2,85-2,82(1H,m), 2,58-2,70(1H,m), 2,13(1H,m), 2,03(1H,m), 1,54-1,46(3H,m), 1,36-1,31 (1H,m), 0,80(3H,t, J=7,6Hz).

P r zy k ł a d 33

[1S-[1a ,2a ,3β ,53(1S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(4-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

PL 200 325 B1

a) [3aR-[3aa ,4a ,6a (1R*.2S*).6aa]]-Tetrahydro-6-[7-[[2-(4-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1. etap a). przy użyciu produktu z przykładu 20. etap (b).

MS (APCI) 527 ⁽M+H+.100%)

b) [1 S-[1 a ,2a ,3β,5β(1 S*.2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(4-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2-diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu l. etap b). przy użyciu produktu z etapu a).

MS ⁽APCI) 487 ⁽M+H+.100%)

NMR 5H (de-DMSO) 9.28(1 H.d). 7,14(4H,d), 6.85(2H.d). 5.00-4.95(2H.m). 4.75-4.68(2H.m).

4.47-4.40(1H.m). 3.88(1H.q). 3.73(3H.s). 3.50-3.40(2H.m). 3.13-2.80(3H.m). 2.27-2.02(3H.m). 1.90-1.77(1H.m). 1,60-1,40(3H,m), 1.28-1.20(1H.m). 0.85(3H.t).

P r z y k ł a d 34

[1R-[1a ,2a .3e(1R*.2S*).5e]]-3-[7-[[(2-(4-Chlorofenylo)cyklopropylo)]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1.2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(1R*.2S*)6aa]-6-[7-[[2-(4-Chlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1.3-dioksolo-4-metanol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1. etap a) przy użyciu produktu z przykładu 22. etap b) i 1.4-dioksanu jako rozpuszczalnika.

MS ⁽APCI) 531 ⁽M+H+100%)

NMR 5H (CDCl₃) 7.31-7.13(4H.m). 5.28-5.15(2H.m). 4.72-4.69(1 H.m). 3.82-3.65(2H.t). 3.06-3,01(2H,m), 2.62-2.45(2H.m). 2.45-2.28(1H.m). 2.21-2.07(1H.m). 2.01-2.00(1H.m). 1,68-1.60(1 H.m). 1.58(3H.s). 1.40-1.35(2H.m). 1.33(3H.s). 0,94(3H,t)

b) [1R-[1a ,2a ,3e(1R*.2S*).5e]]-3-[7-[[2-(4-Chloro>fenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1.2-diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1. etap b). przy użyciu produktu z etapu b).

MS ⁽APCI) 491 ⁽M+H+.100%)

NMR 5H (d,-DMSO) 9,33(1 H.d). 7,35-7,21 (4H,dd), 5,00-4,95(2H.m). 4,73-4,70(2H.m). 4,43-4,40(1H,m), 3,88-3,87(1H,m), 3,45(2H,m), 3,15-3,05(1H,m), 3,00-2,80(2H.m). 2,27-2,00(1H,m), 2.17-2,00(2H,m), 1,90-1,80(1H.m). 1,60-1,40(4H,m), 1,40-1,30(1H.m). 0,82(3H,t).

P r z y k ł a d 35

[1R-[1a ,2a ,3β(1 S*.2R*).5e]]-3-[7-[[2-(3-Chlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

a) [3aR-[3aa ,4a ,6a (1R*.2S*)6aa]-6-[7-[[2-(3-Chlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2,3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1.3-dioksolo-4-metanol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1. etap a) przy użyciu produktu z przykładu 26. etap

d) i 1,4-dioosanuj akoroozuszzczlnika.

MS ⁽APCI) 531 ⁽M+H+.100%)

b) [1 R-[1 a ,2a ,3β(1 S*.2R*).5e]]-3-[7-[[2-(3-Chlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2-diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1. etap b). przy użyciu produktu z etapu a).

MS ⁽APCI) 491 ⁽M+H+.100%)

NMR 5H (d,-DMSO) 9,34(1 H.d). 7,28-7,10(4H,m), 5,05-4,93(2H.m). 4,78-4,71 (2H,m), 4.48-4,40(1H,m), 3,86-3,80(1H,m), 4,50-4,40(2H.m). 3,24-3,18(1H,m), 3,00-2,80(2H.m). 2,34-2,21(1H,m), 2,20-2,00(2H.m). 1.90-1.80(1H.m). 1,60-1,38(4H,m), 0.82(3H.t).

P r z y k ł a d 36

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β(1 S*.2R*)]]-3-(Metoksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(1R*.2S*)6aa]-6-[7-(2.4-Dimetoksyfenylo)metylo]-(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1. etap a). przy użyciu produktu z przykładu 12. etapu d).

MS ⁽APCI) 647 ⁽M+H+.100%)

b) [3aS-[3aa ,4a (1S*.2R*).6a ,6aa]-N-[(2.4-Dimetoksyfenylo)metylo]-3-[6-(metoksymetylo)-2,2-dimetylo-tetrahydro-4H-cyklopenta-1.3-dioksolan-4-ylo]-N-(2-fenylocyklopropylo)-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyno-7-amina

PL 200 325 B1

Wodorek sodu (31 mg, 60% w oleju) dodano do roztworu produktu z etapu (a) (0,26 g) i jodku metylu (0,15 ml) w N,N-dimetyloformamidzie (1,5 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, ekstrakty przemyto wodą, wysuszono, zatężono i oczyszczono (SiO2, etylo izoheksan:aceton, 4:1 jako eluent), uzyskując związek podtytułowy ^(0,12 g).

MS (APCI) 661 (M+H+,100%)

c) [1 S-[1 a,2a,3β,5β(1 S*,2R*)]]-3-(Metoksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 2, etap b) przy użyciu produktu z etapu b).

Temperatura topnienia 149-150°C.

MS ⁽APCI) 471 ⁽M+H+J00%)

NMR 5H (de-DMSO) 9,33(1H,d), 7,20(5H,m), 5,02(1H,m), 4,81(1H,m), 4,41(1H,m), 3,85(1H,m), 3,40(2H,m), 3,28(3H,m), 3,20(1H,m), 2,90(2H,m), 2,25(2H,m), 2,13(1H,m), 1,86(2H,m), 1,52(2H,m), 1,49-1,32(2H,m), 0,83(3H,t, J=7Hz).

P r z y k ł a d 37

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β(1 S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[5-(metylotio)-7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

a) [1 S-[1 α ,2α ,3β ,5β(1 S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylosulfonylo) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 4, etap (a), przy użyciu produktu z przykładu 1, etapu (b).

MS ⁽APCI) 489 ⁽M+H+J00%)

b) [1 S-[1 a ,2a ,3β ,5β(1 S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[5-(metylotio)-7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 17, etap (b), przy użyciu produktu z etapu (a).

MS ⁽APCI) 429 ⁽M+H+J00%)

NMR 5H (d6-DMSO) 9,33(1 H,d), 7,31-7,15(5H,m), 5,03-4,97(2H,m), 4,74-4,71 (2H,m), 4,47-4,40(1H,m), 3,91-3,878(1H,m), 3,51-3,46(2H,m), 3,19-3,18(1H,m), 2,33(3H,s), 2,29-2,24(1H,m), 2,14-2,10(2H,m), 1,92-1,80(1H,m), 1,51-1,47(1H,m), 1,35-1,32(1H,m).

P r z y k ł a d 38

[1 S-[1 a ,2a ,3β ,5β(1 S*.2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-[(1 -metyloetylo)-tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 4, etap b), przy użyciu produktu z przykładu 37, etap a) i 1-metyloetanotiolu.

MS ⁽APCI) 457 ⁽M+H+J00%)

NMR 5H (d6-DMSO) 9,35(1 H,s), 7,26-7,19(5H,m), 5,00-4,97(2H,m), 4,72(2H,s), 4,41 (1H,s), 3,87(1H,s), 3,60-3,64(1H,m), 3,47(2H,s), 3,17(1H,s), 2,23-2,27(1H,m), 2,09(2H,s), 1,83-1,85(1 H,m), 1,53-1,55(1H,m), 1,23-1,36(1H,m), 1,15(3H,d), 1,09(3H,d).

P r z y k ł a d 39

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(prop-2-enylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

a) [1S-[1a ,2a ,3β ,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(prop-2-enylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 4, etap b), przy użyciu produktu z przykładu 37, etap a) i 2-propeno-1-tiolu.

MS ⁽APCI) 455 ⁽M+H+J00%)

NMR 5H (d6-DMSO) 9,00(1H,s), 7,30-7,16(5H,m), 5,95-5,80(1H,m), 5,22(1H,d), 5,04-4,98(2H,m), 4,67(1H,d), 4,47-4,38(3H,m), 3,91(1H,q), 3,75-3,65(2H,m), 3,55-3,48(2H,m), 2,30-2,12(3H,m), 1,93-1,86(1H,m), 1,50-1,45(1H,m), 1,34-1,28(1H,m).

P r z y k ł a d 40

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β(1 S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[5-(4-metylofenylotio)-7-[(2-fenylocyklopropylo)-amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 4, etap (b), przy użyciu produktu z przykładu 37, etap a) i p-tiokrezolu.

MS ⁽APCI) 505 ⁽M+H+J00%)

PL 200 325 B1

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,28(1 H,d), 7,48-7,44(2H,m), 7,32-7,11 (7H,m), 4,94-4,88(2H,m), 4,64-4,60 (2H,m), 4,32-4,27(1H,m), 3,30-3,20(2H,m), 3,13-3,10(1H,m), 2,34(3H,s), 2,22-2,15(2H,m), 2,02-1,98(1H,m), 1,70-1,60(1H,m), 1,42-1,38(1H,m), 1,20-1,15(1H,m).

P r z y k ł a d 41

[1S-[1a ,2a ,3β ,5e(1S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(4-metylofenylo)cyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

a) [3aR-[3aa ,4a ,6a (1R*,2S*),6aa]-Tetrahydro-2,2-dimetylo-6-[7-[[2-(4-metylofenylo)cyklopropylo]-amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap a), przy użyciu produktu z przykładu 21, etap

b) i 1,4-diokssnnj akoroozuuszczlnika.

MS (APCI) 511 ⁽M+H^+,100%)

b) [1S-[1a ,2a ,3β ,5e(1S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(4-metylofenylo)cyklopr^opylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap b), przy użyciu produktu z etapu a).

MS ⁽APCI) 471 ⁽M+H+J00%)

NMR δH (d6-DMSO) 9,30(1 H,d), 7,09(4H,s), 5,03-4,92(2H,m), 4,71 (2H,s), 4,42-4,36(1 H,m), 3,84(1H,s), 3,56-3,41(2H,m), 3,20-3,10(1H,m), 3,00-2,80(2H,m), 2,27(3H,s), 2,25-2,20(1H,m), 2,15-2,05(2H,m), 1,89-1,81(1H,m), 1,60-1,40(3H,m), 1,28(1H,dd), 0,84(3H,t).

P r z y k ł a d 42

[1 S-[1 a ,2a ,3β ,(R*),5e(1 S*.2R*)]]-3-(1 -Hydroksyetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

Borowodorek sodu (0,50 g) dodano do roztworu produktu z przykładu 8 (2,10 g) w metanolu (100 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, następnie wylano do wody (300 ml). Mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym, przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Oczyszczanie (HPLC, Chiralpak AD, izoheksan:etanol, 8:2 jako eluent), dało związek tytułowy (0,16 g). Stereochemię drugorzędową alkoholu określono metodą B Trost i in., J. Org. Chem. 1986, 51,2370.

MS ⁽APCI) 471 ⁽M+H+J00%)

NMR δH (d6-DMSO) 9,31(1H,d), 7,31-7,15(5H,m), 4,91(2H,m), 4,62(1H,d), 4,57(1H,d), 4,37(1H,m), 3,84(1H,m), 3,18(1H,m), 2,96-2,81(2H,m), 2,11(3H,m), 1,96(1H,m), 1,54(3H,m), 1,35(1H,m), 1,01(3H,d), 0,79(3H,t).

P r z y k ł a d 43

[1 S-[1 a ,2a ,3β ,^*),5β(1 S*,2R*)]]-3-(1 -Hydroksyetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 42, dodatkowa elucja (HPLC, Chiralpak AD, izoheksan:etanol, 8:2), dała związek tytułowy (0,18 g). Stereochemię drugorzędową alkoholu określono metodą B Trost i in., J. Org. Chem. 1986, 51,2370.

MS ⁽APCI) 471 ⁽M+H+J00%)

NMR δH (d6-DMSO) 9,33(1H,d), 7,30-7,16(5H,m), 4,95(2H,m), 4,68(1H,m), 4,62(1H,d), 4,37(1H,m), 4,02(1H,m), 3,62(1H,m), 3,21(1H,m), 2,96-2,82(2H,m), 2,13(2H,m), 1,89(2H,m), 1,48(3H,m), 1,33(1H,m), 1,15(3H,d), 0,82(3H,t).

P r z y k ł a d 44

[1 R-[1 a ,2a ,3β ,(1 R*,2S*),5e]]-3-(5-Etylotio)-7-[[2-fenylocyklopropylo]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

a) [3aR-[3aa ,4a ,6a (1R*,2S*),6aa]-6-(5-Etylotio)-[7-[[2-fenylocyklopropylo]amino]-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro>-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 4, etap (b), przy użyciu produktu z przykładu 37 etapu (a) i etanotiolu.

MS ⁽APCI) 483 ⁽M+H+J00%)

b) [1 R-[1a,2a,3β,(1 R*,2S*),5β]]-3-[5-(Etylotio)-7-[[2-fenylocyklopropylo]amino]-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (b), przy użyciu produktu z etapu (a).

MS ⁽APCI) 443 ⁽M+H+J00%)

NMR δH (d6-DMSO) 9,34(1H,d), 7,31-7,15(5H,m), 5,01-4,97(2H,m), 4,73-4,70(2H,m), 4,45-4,41(1H,m), 3,88(1H,q), 3,51-3,45(2H,m), 3,21-3,17(1H,m), 2,90-2,86(2H,m), 2,28-2,23(1H,m), 2,11-2,08(2H,m), 1,90-1,82(1H,m), 1,54-1,51(1H,m), 1,35-1,30(1H,m), 1,09(3H,t).

PL 200 325 B1

P r z y k ł a d 45

[1R-[1a,2a,3e,(1R*,2S*),5e]]-3-[7-[[2-[(1,1'-Bifenyl)-4-ylo]cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

a) Kwas (1R-trans(-2-[(1,1'-Bifenyl)-4-ylo]cyklopropanokarboksylowy

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 20, etap (a), przy użyciu 1-etenylo-4-fenylobenzenu.

NMR 5H (CDCl₃) 7,50-7,30(7H,m), 7,19(2H,d), 2,70-2,60(1H,m), 1,99-1,93(1H,m), 1,75-1,68(1H,m),

1,47-1,41(1H,m).

b) (1 R-trans(-2-[(1,1'-Bifenyl)-4-ylo]cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1)

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 20, etap (b), przy użyciu produktu z etapu (a).

MS ⁽APCI) 210 ⁽M+H+100%)

c) [3aR-[3aa,4a,6a,(1R*,2S*),6aa]-6-[7-[[2-[(1,1'-Bifenyl)-4-ylo]cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (a), przy użyciu produktu z etapu (b) i 1,4-dioksanu jako rozpuszczalnika.

MS ⁽APCI) 573 ⁽M+H^+,100%)

d) [1R-[1a ,2a ,3β .(1R*.2S*).5p]]-3-[7-[[2-[(1.1'-Bifenyl)-4-ylo]cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (b), przy użyciu produktu z etapu (c).

MS ⁽APCI) 433 ⁽M+H+J00%)

NMR 5H (de-DMSO) 9,38(1 H,d), 7,64(2H,d), 7,59(2H,d), 7,46(2H,t), 7,33(1 H,t), 7,27(2H,d), 5,10-5,00(2H,m), 4,78(2H,s), 4,47-4,40(1H,m), 3,92-3,83(1H,m), 3,50-3,40(2H,m), 3,27-3,20(1H,m), 3,00-2,80(2H,m), 2,35-2,04(3H,m), 1,89-1,80(1H,m), 1,70-1,39(4H,m), 0,79(3H,t).

P r z y k ł a d 46

[1R-[1a ,2a ,3β ,53]]-3-[7-(Butyloamino)-5-(cyklopentylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 4, etap (b), przy użyciu produktu z przykładu 4, etapu (a) oraz cyklopentanotiolu, po czym metodą z przykładu 2, etap (b).

Temperatura topnienia 187-8°C

MS ⁽APCI) 437 ⁽M+H+J00%)

NMR 5H (d6-DMSO) 8,96(1 H,t), 4,98-4,96(2H,dd), 4,73-4,69(2H,m), 4,46-4,39(1 H,m), 3,90-3,85(1H,m), 3,47(1H,br s), 3,52-3,43(4H,m), 2,25-1,28(17H,m), 0,91(3H,t).

P r z y k ł a d 47

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1 S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-[4-(trifluorometylo)fenylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z metoda z przykładu 4, etap (b), przy użyciu produktu z przykładu 37, etapu (a) i 4-(trifluorometylo)tiofenolu.

Temperatura topnienia 100-102°C.

MS ⁽APCI) 559 ⁽M+H+J00%)

NMR 5H (d6-DMSO) 9,44(1H,d), 7,83(2H,d), 7,61(2H,d), 7,29-7,08(5H,m), 4,90(2H,m), 4,62(2H,m), 4,32(1H,m), 3,75(1H,m), 3,39-3,27(2H,m), 3,06(1H,m), 2,21(2H,m), 2,01(1H,m), 1,72(1H,m), 1,40(1H,m), 1,19(1H,m).

P r z y k ł a d 48

[1S-[1a ,2a ,33,53(1S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(4-fenoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

a) [1R-(1a ,2a ,3β ,5e)]-3-[7-Chloro-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

Roztwór [3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-6-[7-chloro-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanolu (0,50 g) w acetonitrylu (20 ml) mieszano z żywicą jono-wymienną Dowex® 50WX8-200 (postać H+) (0,49 g) w temperaturze 60°C przez 7 godzin, następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Żywicę usunięto przez filtrację i przesącz zatężono. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię (SiO₂, octan etylu jako eluent), uzyskując związek podtytułowy w postaci bezbarwnego ciała stałego (0,31 g).

MS ⁽APCI) 360 ⁽M+H+J00%)

b) [1 S-[1 a,2a,3β,5β(1 S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(4-fenoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

PL 200 325 B1

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (a), przy użyciu produktów z etapu (a) oraz przykładu 28, etap (b) i acetonitrylu jako rozpuszczalnika.

MS (APCI) 549 ⁽M+H^+,100%)

NMR δΗ (ds-DMSO) 9,33(1H,d), 7,42-7,34(2H,m), 7,27-7,17(2H,m), 7,12(1H,t), 7,01-6,92(4H,m), 5,06-4,95(2H,m), 4,75-4,68(2H,m), 4,48-4,38(1H,m), 3,91-3,85(1H,m), 3,56-3,40(2H,m), 3,21-3,13(1H,m), 3,05-2,83(2H,m), 2,32-2,19(1H,m), 2,18-2,03(2H,m), 1,91-1,79(1H,m) ,1,61-1,46(3H,m), 1,36-1,26(1H,m), 0,85(3H,t).

P r z y k ł a d 49

[1 R-[1 a ,2a ,3β ,(1 S*,2R*),53]]-3-[7-[[2-(2-Chlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)-cyklopentano-1,2-diol

a) Kwas (1R-trans)-2-(2-Chlorofenylo)cyklopropanokarboksylowy

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 20, etap (a), przy użyciu 2-chloro-1-etenylobenzenu.

MS (APCI) 195 (M-H,100%)

b) (1R-trans)-2-(2-Chlorofenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1)

MS ⁽APCI) 166 ⁽M+H+J00%)

c) [3aR-[3aa ,4a ,6a ,(1R*,2S*),6aa]-6-[7-[[2-(2-Chlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol

MS ⁽APCI) 531 ⁽M+H+J00%)

d) [1R-[1a ,2a ,3β ,(1S*,2R*),53]]-3-[7-[[2-(2-Chlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)-cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 471 ⁽M+H+J00%)

NMR δH (de-DMSO) 9,38(1H,d), 7,43(1H,d), 7,30-7,22(3H,m), 5,03-4,95(2H,m), 4,75-4,70(2H,m), 4,45-4,38(1H,m), 3,91-3,82(1H,m), 3,52-3,40(2H,m), 3,00-2,80(2H,m), 2,60-2,40(3H,m), 2,13-2,02(1H,m), 1,93-1,81(1H,m), 1,70-1,35(4H,m), 0,80(3H,t).

P r z y k ł a d 50

[1S-[1a ,2a ,3β ,53(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroksyetoksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4, 5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

a) [3aR-[3aa ,4a ,6a (1R*,2S*),6aa]-N-[(2,4-Dimetoksyfenylo)metylo]-3-[6-[[2-[(1,1-dimetyloetylo)-dimetylosililo]oksy]etoksymetylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ylo]-N-(2-fenylocyklopropylo)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyno-7-amina

Wodorek sodu (35 mg, 60% dyspersja w oleju) i (2-bromoetoksy-tert-butylodimetylosilan (0,2 ml) dodano do roztworu produktu z przykładu 36, etap (b) (333 mg) w toluenie (3 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 65°C przez 6 godzin, następnie w temperaturze 100°C przez 16 godzin. Dodano dodatkowy wodorek sodu (35 mg) i silan (0,2 ml) i mieszaninę ogrzewano przez 6 godzin. Dodano chlorek amonu i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne wysuszono, zatężono i oczyszczono (SiO2, benzyna:eter 2:1 i benzyna:octan etylu 4:1 jako eluent), uzyskując związek podtytułowy (77 mg).

NMR δH (CDCl₃) 7,27-7,12(6H,m), 6,40-6,28(2H,m), 5,37-5,17(3H,m), 3,79(1H,m), 3,78-3,73(5H,m), 3,6-3,51(7H,m), 3,1-2,95(2H,m), 2,6-2,1(2H,m), 1,68-1,61(2H,m), 1,59-1,57(6H,m), 1,48-1,41(1H,m), 1,30-1,21(5H,m), 0,94(3H,t), 0,86(9H,s), 0,06(6H,s).

b) [1S-[1a,2a,33,53(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroksyetoksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 2, etap (b), przy użyciu produktu z etapu (a). Oczyszczanie (HPLC, kolumna Novapak® C18, 0,1% wodny roztwór octanu amonu:acetonitryl, elucja izokratyczna 35% MeCN przez 30 minut) dało związek tytułowy (33 mg).

MS ⁽APCI) 501 ⁽M+H+J00%)

NMR δH (d6-DMSO) 9,35(1H,s), 7,38-7,05(5H,m), 5,09-4,92(2H,m), 4,81(1H,d), 4,63-4,54(1H,m),

4,47-4,38(1H,m), 3,90-3,84(1H,m), 3,6-3,3(8H,m), 3,24-3,16(1H,m), 3,01-2,79(2H,m), 2,35-2,08(3H,m),

1,90-1,78(1 H,m), 1,56-1,44(2H,m), 1,37-1,27(1 H,m), 0,80(3H,t).

P r z y k ł a d 51

[1R-[1a ,2β ,3β ,4a (1R*.2S*)]]-3-Hydroksy-2-metoksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentanometanol

PL 200 325 B1 (a) [1 R-[1 a,2a,3β,(1 R*,2S*),5e]]-3-[7-[N-(2,4-Dimetoksyfenylometylo)-(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

Roztwór produktu z przykładu 36, etap (a) (1,39 g) w kwasie trifluorooctowym (1,5 ml)/metanolu (15 ml) mieszano przez dwa dni. Dodano octan etylu i mieszaninę zatężono. Dodano roztwór wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne wysuszono, zatężono i oczyszczono (SiO2, benzyna:aceton 1:1 jako eluent), uzyskując związek podtytułowy (1,11 g).

MS (APCI) 607 ⁽M+H+^,100%) (b) [1 S-[1 a,2a,3β,5β(1 S*,2R*)]]-5-[7-[N-(2,4-Dimetoksyfenylometylo)-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-3-[[[(1,1-dimetyloetylo)difenylosililo]oksy]metylo]cyklopentano-1,2-diol

Roztwór produktu z etapu (a) (1,11 g), imidazolu (417 mg) i tert-butylochlorodifenylosilanu (0,75 ml) w suchym DMF (4 ml) mieszano przez 18 godzin. Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne wysuszono, zatężono i oczyszczono (SiO2, benzyna:aceton 3:1 jako eluent), uzyskując związek podtytułowy (1,16 g)

NMR 5H (CDCl₃) 7,70-7,04(16H,m), 6,44-6,30(2H,m), 5,83-5,63(2H,m), 5,45-5,31(1H,m), 5,04-4,78(1H,m), 4,50-4,40(1H,m), 4,32-4,27(1H,m), 3,86-3,52(8H,m), 3,13-2,63(4H,m), 2,53-2,17(3H,m), 1,79-1,40(4H,m), 1,01(9H,s), 0,97(3H,t).

(c) [1 S-[1 a,2a,3β,5β(1 S*,2R*)]]-5-[7-[N-(2,4-Dimetoksyfenylometylo)-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-3-[[[(1,1-dimetyloetylo)difenylosililo]oksy]metylo]-2-metoksycyklopentanol

Wodorek sodu (65,3 mg) dodano do roztworu diolu z etapu (b) (1,23 g) i jodku metylu (0,13 ml) w DMF (4 ml) i mieszaninę mieszano przez 4 godziny. Dodano roztwór chlorku amonu i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne wysuszono, zatężono i oczyszczono SiO2 benzyna:aceton 4:1 i benzyna:octan etylu 2:1 jako eluenty), uzyskując związek podtytułowy (676 mg) jako mieszaninę 1:2,5 z regioizomerycznym związkiem [1R-[1a,2a,3β,53(1R*,2S*)]]-3-[7-[N-(2,4-dimetoksyfenylometylo)-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-[[[(1,1-dimetyloetylo)difenylosililo]oksy]metylo]-2-metoksycyklopentanolowym.

NMR 5H (CDCl₃) 7,5-7,0(16H,m), 6,43-6,31 (2H,m), 5,84-4,60(4H,m), 4,35-4,27(1 H,m), 3,82-3,12(11H,m), 3,15-2,85(2H,m), 2,64-2,58(1H,m), 2,53-1,97(2H,m), 1,77-1,22(5H,m), 1,01(9H,s), 0,97(3H,t).

(d) [1 R-[1 a,2β,3β,4a(1 R*,2S*)]]-3-Hydroksy-2-metoksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentanometanol

Roztwór mieszaniny związków z etapu (c) (676 mg) w kwasie trifluorooctowym-wodzie (9:1) (3 ml) mieszano przez 20 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w THF (1 ml) i traktowano fluorkiem tetrabutyloamoniowym w THF (2 ml, 1M roztwór) i mieszano przez 4 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono (SiO2, benzyna:aceton 2:1, dichlorometan:metanol 29:1 i benzyna:octan etylu 1:2 jako eluenty), uzyskując dwie frakcje:

Frakcja 1, 161 mg [1R-[1a ,2β ,3β ,4a (1R*,2S*)]]-3-hydroksy-2-metoksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentanometanol.

Frakcja 2, 330 mg [1R-[1a ,2β ,3β ,4a (1R*,25*)]]-2-hydroksy-3-metoksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentanometanol; oczyszczone dodatkowo w przykładzie 52.

Dalsze oczyszczanie frakcji 1 (HPLC, kolumna Novapak®C18, 0,1% wodny roztwór octanu amonu:acetonitrylu, elucja izokratyczna 45% MeCN przez 40 minut) dało związek tytułowy (58,9 mg).

MS ⁽APCI) 471 ⁽M+H+^,100%)

NMR 5H (de-DMSO) 9,33(1 H,bs), 7,34-7,13(5H,m), 5,10-4,69(3H,m), 4,60-4,49(1 H,m), 3,68-2,79(6H,m), 3,37(3H,s), 2,32-2,07(3H,m), 1,92-1,80(1H,m), 1,60-1,47(3H,m), 1,38-1,28(1H,m), 0,80(3H,t).

P r z y k ł a d 52

[1R-[1a ,2β ,3β ,4a (1R*.2S*)]]-2-Hydroksy-3-metoksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentanometanol ^Ocz^yszczanⁱe frakcj ² z ^prz^ykła<ju ⁵¹ (IH^C kokimna ^Nova^pa^k® C^{18, 0,1}% wodn^y roztwór octanu amonu:acetonitrylu, elucja izokratyczna 45% MeCN przez 40 minut) dało związek tytułowy (133,5 mg).

MS ⁽APCI) 471 ⁽M+H+^,100%)

PL 200 325 B1

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,35(1 H,s), 7,34-7,13(5H,m), 5,14(1H,q), 4,79(1 H,s), 4,23-4,05(2H,m), 3,57-3,25(5H,m), 3,25-3,18(1H,m), 3,04-2,79(2H,m), 2,37-2,06(3H,m), 1,92-1,80(1H,m), 1,60-1,47(3H,m), 1,38-1,28(1H,m), 0,83(3Ht).

P r z y k ł a d 53

[1S-[1a ,2a ,33(E),5e(1S*,2R*)]]-3-(3-Hydroksyprop-1-enylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

a) Ester metylowy kwasu 3-[[3aR-[3aa,4a(E),6a(1R*,2S*),6aa]]-6-[7-[(Cyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]-2-propenowego

Roztwór produktu z przykładu 1, etap (a) (1,6 g) w dimetylosulfotlenku (15 ml) potraktowano pirydyną (0,25 g) po czym kwasem trifluorooctowym (0,18 g). Do tej mieszaniny dodano 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (1,99 g). Po mieszaniu przez 5 godzin mieszaninę reakcyjną potraktowano metylo(trifenylofosforanylideno)octanem (1,72 g), a potem mieszano przez dodatkowe 18 godzin. Mieszaninę wylano do octanu etylu (300 ml) i potraktowano kwasem szczawiowym (1,59 g). Po mieszaniu przez 30 minut mieszaninę przesączono i roztwór octanu etylu przemyto rozcieńczonym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie rozcieńczonym roztworem solanki, przed wysuszeniem i zatężeniem. Oczyszczanie (SiO₂, octan etylu:izoheksan 1:4 jako eluent), dało związek podtytułowy (1,5 g).

MS ⁽APCI) 551 (M+H+,100%)

b) Ester metylowy kwasu 3-[[1R-[1a (E),2a ,3β ,4a (1R*,2S*)]]-2,3-dihydroksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentylo]-2-pro>penowego

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 2, etap (b) przy użyciu produktu z etapu (a).

MS ⁽APCI) 511 ⁽M+H+J00%)

c) [1S-[1a,2a,3e(E),5e(1S*,2R*)]]-3-(3-Hydroksyprop-1-enylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

Roztwór produktu z etapu (b) (0,7 g) w tetrahydrofuranie (25 ml) w temperaturze -78°C potraktowano DIBAL-H® (1,5M roztwór w toluenie, 8,2 ml). Mieszaninę mieszano potem w temperaturze 0°C przez 1 godzinę przed szybkim ochłodzeniem metanolem (1 ml), a potem wylano do rozcieńczonego wodnego roztworu wodorotlenku sodu (50 ml). Mieszaninę tę ekstrahowano octanem etylu (200 ml), ekstrakt wysuszono i zatężono. Oczyszczanie (SiO₂, octan etylu jako eluent) dało związek tytułowy (0,2 g).

MS ⁽APCI) 483 ⁽M+H+J00%)

NMR δH (d6-DMSO) 9,34(1H,d), 7,31-7,15(5H,m), 5,80-5,70(1H,m), 5,66-5,58(1H,m), 5,09(1H,d), 4,98(1H,q), 4,88(1H,d), 4,67(1H,t), 4,33(1H,q), 3,93(2H,t), 3,84(1H,q), 3,22-3,18(1H,m), 3,00-2,80(2H,m), 2,65-2,60(1H,m), 2,42-2,38(1H,m), 2,15-2,10(1H,m), 2,00-1,85(1H,m), 1,55-1,47(3H,m), 1,35-1,30(1H,m), 0,85-0,80(3H,m).

P r z y k ł a d 54

[1S-[1a ,2a ,3β ,53(1S*,2R*)]]-3-(3-Hydroksypropylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

Roztwór produktu z przykładu 53, etap (c) (0,2 g) i triizopropylobenzenosulfonylohydrazyd (0,3 g) w tetrahydrofuranie (10 ml) ogrzewano w temperaturze 70°C przez 4 godziny. Następnie mieszaninę oczyszczono (SiO₂, octan etylu jako eluent), uzyskując związek tytułowy (0,13 g)

MS ⁽APCI) 485 ⁽M+H+J00%)

NMR δH (d6-DMSO) 9,32(1H,d), 7,31-7,15(5H,m), 5,00-4,95(2H,m), 4,71(1H,d), 4,42-4,36(2H,m), 3,73(1H,q), 3,41(2H,q), 3,20-3,17(1H,m), 2,97-2,83(2H,m), 2,37-2,33(1H,m), 2,13-2,11(1H,m), 1,95-1,85(1H,m), 1,77-1,31(9H,m), 0,83(3H,t).

P r z y k ł a d 55

1-[[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-2,3-Dihydroksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentylo]-2-metoksyetanon

Eteran trifluorku boru (1,0 ml) dodano do roztworu diazoketonu, wytworzonego jak opisano w przykładzie 8 (0,60 g) w metanolu (50 ml) i roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano do octanu etylu i ekstrakty przemyto wodą, następnie wysuszono i zatężono.

Oczyszczanie (SiO₂, octan etylu:dichlorometan 2:3 jako eluent) dało związek tytułowy (0,16 g).

MS ⁽APCI) 499 ⁽M+H+J00%)

NMR δH (d6-DMSO) 9,36(1H,d), 7,31-7,16(5H,m), 5,25(2H,m), 4,99(1 H,m), 4,30(1 H,m), 4,24(2H,m), 4,13(1H,m), 3,21(3H,s), 3,19(1H,m), 3,13(1H,m), 2,96-2,83(2H,m), 2,35(2H,m), 2,14(1H,m), 1,51(3H,m), 1,34(1H,m), 0,81 (3H,t).

PL 200 325 B1

P r z y k ł a d 56

[1S-[1a ,2a ,3β ,5e]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[[(trans)-2-(3,4-metylenodioksyfenylo)cyklopropylo]-amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a,6aa]-Tetrahydro-2,2-dimetylo-6-[7-[[(trans)-2-(3,4-metylenodioksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (a) przy użyciu chlorowodorku (trans)-2-(3,4-metylenodioksyfenylo)cyklopropanoaminy

MS (APCI) 541 ⁽M+H^+,100%)

b) [1S-[1a,2a,3β,5e]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[[(trans)-2-(3,4-metylenodioksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (b) przy użyciu produktu z etapu a).

MS ⁽APCI) 501 ⁽M+H+J00%)

NMR 5H (de-DMSO) 9,28(1H,d), 6,84-6,80(2H,m), 6,71-6,69(1H,m), 5,96(2H,s), 5,01-4,97(2H,m), 4,73-4,71(2H,m), 4,44-4,40(1H,m), 3,87(1H,q), 3,51-3,44(2H,m), 3,10-3,07(1H,m), 3,00-2,90(2H,m), 2,27-2,23(1H,m), 2,08-2,05(2H,m), 1,86-1,83(1H,m), 1,59-1,53(2H,m), 1,45-1,42(1H,m), 1,29-1,24(1H,m), 0,86(3H,t).

P r z y k ł a d 57

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(3-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

a) [3aR-[3aa ,4a ,6a (1R*,2S*)6aa]-Tetrahydro-6-[7-[[2-(3-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (a), przy użyciu produktu z przykładu 24 etap (e)

MS (APCI) 527 (M+H+,100%)

b) [1S-[1a,2a,3β,53(1S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(3-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

Roztwór produktu z etapu (b) (0,29 g) w 80% wodnym roztworze kwasu octowego (10 ml) ogrzewano w temperaturze 80°C przez 1 godzinę. Roztwór zatężono w próżni i oczyszczono przez chromatografię (SiO₂, metanol:dichlorometan, 5:95 jako eluent), uzyskując surowy produkt. Dodatkowe oczyszczanie (HPLC, kolumna Novapak® C18, 0,1% wodny roztwór octanu amonu:acetonitryl, elucja izokratyczna 45% MeCN przez 15 minut) dało związek tytułowy w postaci bezbarwnego ciała stałego (0,19 g).

MS ⁽APCI) 487 ⁽M+H+J00%)

NMR 5H (d6-DMSO) 9,32(1H,d), 7,19(1H,t), 6,78-6,72(3H,m), 5,04-4,95(2H,m), 4,75-4,69(2H,m) , 4,47-4, 38(1H,m), 3,91-3,84(1H,m), 3,75(3H,s), 3,55-3,41(2H,m), 3,24-3,17(1H,m), 3,01-2,92(1H,m),

2,90-2,81(1H,m), 2,31-2,19(1H,m), 2,14-2,04(2H,m), 1,90-1,79(1H,m), 1,59-1,45(3H,m), 1,37-1,30(1H,m), 0,83 (3H,t).

P r z y k ł a d 58

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(4-hydroksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

a) (1R-trans)-2-(4-Hydroksyfenylo)cyklopropanoamina, bromowodorek

Roztwór wolnej zasady produktu z przykładu 20, etap (b), (300 mg) w 47% wodnym roztworze kwasu bromowodorowego (9 ml) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 2 godizny. Mieszaninę rekacyjną zatężono i pozostałość przeprowadzono w mieszaninę azeotropową z użyciem toluenu (3 x 30 ml). Pozostałość odebrano potem do etanolu (30 ml) i produkt wytrącono przez powolne dodawanie eteru (100 ml), uzyskując związek podtytułowy (290 mg).

NMR 5H (D₂O) 6,98(2H,m), 6,74(2H,m), 2,68(1H,m), 2,25(1H,m), 1,25(1H,m), 114(1H,m).

b) [3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*)6aa]-Tetrahydro-6-[7-[[2-(4-hydroksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (a) przy użyciu produktu (a) oraz tetrahydrofuranu jako rozpuszczalnika.

MS ⁽APCI) 513 ⁽M+H+J00%)

c) [1 S-[1 a ,2a ,3β ,5β(1 S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(4-hydroksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 57, etap (b) przy użyciu produktu z etapu (b).

MS ⁽APCI) 473 ⁽M+H+J00%)

PL 200 325 B1

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,25(1 H,d), 7,05(2H,dd), 6,69(2H,dd), 6,62(4H,m), 5,00(1 H,m), 4,41 (1H,m), 3,87(1H,m), 3,45(2H,m), 3,05(1H,m), 2,95(2H,m), 2,27(1H,m), 2,06(2H,m), 1,86(1H,m), 1,54(2H,m), 1,39(1H,m), 1,20(1H,m), 0,87(3H,t).

P r z y k ł a d 59

[1S-[1a ,2a ,3β ,5e(1S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(3-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol]

a) [3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*)6aa]-Tetrahydro-6-[7-[[2-(3-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (a) przy użyciu produktu z przykładu 25 etapu (b).

MS ⁽APCI) 511 ⁽M+H^+,100%).

b) [1 S-[1 a ,2a ,3β,5β(1 S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(3-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol]

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 57, etap (b) przy użyciu produktu z etapu (a).

MS ⁽APCI) 471 ⁽M+H+J00%)

NMR δH (d6-DMSO) 9,31(1H,d), 7,17(1H,t), 7,07-6,93(3H,m), 5,06-4,94(2H,m), 4,76-4,68(2H,m),

4,48-4,38(1H,m), 3,91-3,81(1H,m), 3,56-3,40(2H,m), 3,21-3,13(1H,m), 3,03-2,81(2H,m), 2,29(3H,s), 2,27-2,18(1H,m), 2,16-2,02(2H,m), 1,92-1,78(1H,m), 1,60-1,43(3H,m), 1,37-1,26(1H,m), 0,84(3H,t).

P r z y k ł a d 60

[1S-[1a ,2a ,3β ,5e(1S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(3-fenoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol]

a) [3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*)6aa]-Tetrahydro-2,2-dimetylo-6-[7-[[2-(3-fenoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (a) przy użyciu produktu z przykładu 29 etapu (c).

MS ⁽APCI) 589 ⁽M+H+J00%).

b) [1 S-[1 a,2a,3β,5β(1 S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(3-fenoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol]

MS ⁽APCI) 549 ⁽M+H+J00%)

NMR δH (d6-DMSO) 9,32(1 H,d), 7,41-7,38(2H,m), 7,30(1 H,t), 7,01-6,96(3H,m), 6,95(1 H,s), 6,80(1H,dd), 5,01-4,96(2H/m), 4,73-4,70(2H,m), 4,45-4,38(1H,m), 3,51-3,45(2H,m), 3,20-3,18(1H,m), 3,03-2,81(2H,m), 2,31-2,22(1H,m), 2,15-2,06(2H,m), 1,89-1,91(1H,m), 1,56-1,49(3H,m), 1,33-1,30(1H,m), 0,84(3H,t).

P r z y k ł a d 61

[1 R-[1 a ,2a ,3β(1R*,2S*)5β]]-3-[7-[[2-(4-Fluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)-cyklopentano-1,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*)6aa]-6-[7-[[2-(4-Fluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (a) przy użyciu produktu z przykładu 19 etapu (i).

MS ⁽APCI) 515 ⁽M+H+J00%)

b) [1 R-[1 a ,2a ,3β(1 R*,2S*)5β]]-3-[7-[[2-(4-Fluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)-cyklopentano-1,2-diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 57 etap (b) przy użyciu produktu z etapu (a).

MS ⁽APCI) 475 ⁽M+H+J00%)

NMR δH (d6-DMSO) 9,33(1 H,d), 7,29-7,17(2H,m), 7,17-7,07(2H,m), 5,05-4,95(2H,m), 4,76-4,68(2H,m), 4,48-4,38(1H,m), 3,92-3,84(1H,m), 3,55-3,41(2H,m), 3,18-3,05(1H,m), 3,01-2,81(2H,m), 2,31-2,19(1H,m), 2,18-2,04(2H,m), 1,91-1,79(1H,m), 1,58-1,46(3H,m), 1,36-1,28(1H,m), 0,83(3H,t).

P r z y k ł a d 62

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(3-nitrofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

a) [3aR-[3aa ,4a ,6a (1R*,2S*)6aa]-Tetrahydro-2,2-dimetylo-6-[7-[[2-(3-nitrofenylo)cyklopropylo]-amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (a) przy użyciu produktu z przykładu 27 etapu (b).

MS ⁽APCI) 542 ⁽M+H+J00%).

b) [1 S-[1 a ,2a ,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(3-nitrofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

PL 200 325 B1

MS (APCI) 502 ⁽M+H+.100%)

NMR δΗ (ds-DMSO) 8,10-8,00(2H,m), 7,71-7,55(2H,m), 5,06-4,92(2H,m), 4,82-4,64(2H,br), 4,47-4,37(1H,m), 3,91-3,83(1H,m), 3,55-3,41(2H,m), 3,28-3,20(1H,m), 2,97-2,72(2H,m), 2,37-2,17(2H,m), 2,16-2,03(1H,m), 1,92-1,77(1H,m), 1,74-1,60(1H,m), 1,59-1,39(3H,m), 0,78(3H,t).

P r z y k ł a d 63

[1 R-[1 a ,2a ,3β ,5e(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(3-Aminofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)-cyklopentano-1,2-diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 30 przy użyciu produktu z przykładu 62.

MS ⁽APCI) 472 ⁽M+H+.100%)

NMR δH (ds-DMSO) 6,91 (1H,t), 6,42-6,29(3H,m), 5,07-4,86(1 H,m), 4,49-4,38(1 H,m), 3,91-3,85(1H,m), 3,56-3,40(2H,m), 3,23-3,15(1H,m), 3,14-2,84(2H,m), 2,32-2,18(1H,m), 2,17-2,05(1H,m), 2,05-1,96(1H,m), 1,91-1,78(1H,m), 1,64-1,50(2H,m), 1,46-1,36(1H,m), 1,25-1,13(1H,m), 0,87(3H,t).

P r z y k ł a d 64

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1 S*.2R*)]]-4-[7-[[2-(3.5-Dimetoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

a) Kwas 3-(3,5-Dimetoksyfenylo)-2-propenowy

Do roztworu 3,5-dimetoksybenzaldehydu (12,5 g) w pirydynie (20 ml) dodano kwas malonowy (8,61 g) i piperydynę (1 ml). Otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze 100°C przez 16 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej, wylano na lód i zakwaszono przy użyciu stężonego HCl. Otrzymany osad zebrano, ekstrahowano do roztworu wodorowęglanu sodu i przemyto izoheksanem.

Fazę wodną zakwaszono przy użyciu stężonego HCl, uzyskując biały osad, który odsączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując związek podtytułowy (11,07 g).

MS ⁽APCI) 207 ⁽M^-H+.100%)

b) [3aS-[1(E),3aa ,6a ,7a3 ]]-1-[[3-(3,5-Dimetoksyfenylo)-1-okso-2-propenylo]heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 19, etap (f), przy użyciu produktu z etapu (a).

MS ⁽APCI) 406 ⁽M+H+.100%)

c) [3aS-[1(1S*2S*),3aa,6a,7a3]]-1-[[2-(3,5-Dimetoksyfenylo)cyklopropylo]karbonylo]heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 19, etap (g), przy użyciu produktu z etapu (b).

MS ⁽APCI) 418 ⁽M^-H+.100%)

d) Kwas (1R-trans)-2-(3,5-dimetoksyfenylo)cyklopropanokarboksylowy

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 19, etap (h), przy użyciu produktu z etapu (c).

MS ⁽APCI) 221 ⁽M^-H+.100%)

e) (1R-trans)-2-(3.5-Dimetoksyfenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*.R*)]-2.3-dihydroksybutanodionian (1:1)

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 20, etap (b), przy użyciu produktu z etapu (d).

NMR δH (de-DMSO) 6,32-6,31(1H,m), 6,26-6,25(2H,m), 3,92(2H,s), 3,71(6H,s), 2,73-2,66(2H,m), 2,10-2,03(1H,m), 1,23-1,08(2H,m).

f) [1 S-[1 a,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-Dimetoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 24, etap (f), przy użyciu produktów z etapu (e) i przykładu 24, etap (d).

MS ⁽APCI) 503 ⁽M+H+.100%)

NMR δH (da-DMSO) 6,35-6,30(3H,m), 5,10(1H,s), 5,00-4,91(3H,m), 4,67-4,63(1H,m), 3,93(1H,s), 3,78-3,77(1H,m), 3,73(6H,s), 3,22-3,17(1H,m), 3,01-2,84(2H,m), 2,62-2,61(1H,m), 2,08-2,05(1H,m),

1,91-1,87(1H,m), 1,53-1,46(2H,m), 1,35-1,32(1H,m), 0,85-0,80(3H,s).

P r z y k ł a d 65

[1S-[1a ,2a ,3β ,53(1S*,2R*)]]-3-[(2-Hydroksy-2,2-dimetylo)etoksy]-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

PL 200 325 B1

a) 2-[[[3aR-[3aa,4a(1R*,2S*),6a,6aa]]-6-[7-[N-(2,4-dimetoksyfenylo)metylo]-2-(fenylocyklopropylo)-amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]oksy]-1,1-dimetyloetanol

Do roztworu produktu z przykładu 23, etap (b) (1,15 g) w tetrahydrofuranie (25 ml) w temperaturze 0°C dodano bromek metylomagnezowy (0,45 ml, 3M roztwór w THF). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, następnie szybko ochłodzono 10% roztworem chlorku amonu i mieszaninę podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną oddzielnie wysuszono i zatężono. Oczyszczanie (SiO₂, octan etylu:heksan 1:3 jako eluent) dało związek podtytułowy (0,80 g).

MS ⁽APCI) 705 ⁽M+H+100%)

b) [1S-[1a ,2a ,3β ,53(1S*,2R*)]]-3-[(2-Hydroksy-2,2-dimetylo)etoksy]-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)-amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol.

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 2, etap (b), przy użyciu produktu z etapu (a).

MS ⁽APCI) 705 ⁽M+H+100%)

NMR 5H (de-DMSO) 9,35(1 H,t, J=4,5Hz), 7,31-7,27(2H,m), 7,21-7,15(3H,m), 5,13(1H,d, J=6,3Hz), 5,05(1H,d, J=3,9Hz), 4,98(1H,q, J=9,0Hz), 4,63-4,56(1H,m), 3,94(1H,s), 3,74(1H,s), 3,27(1H,d, J=8,7Hz), 3,21(1H,d, J=9,0Hz), 3,21(1H,m), 2,97-2,81(2H,m), 2,63(1H,m), 2,13(1H,m), 2,04(1H,m), 1,52(2H,m), 1,48(1H,m), 1,34(1H,m), 1,10(3H,s), 1,09(3H,s), 0,81(3H,t, J=7,5Hz)

P r z y k ł a d 66

[1S-[1a ,2a ,33,53(1S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[[2-[4-(1-metyloetyloksy)fenylo]cyklopropylo]-amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

a) 1 -Etenylo-4-(1-metyloetoksy)benzen

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 29, etap (a), przy użyciu 4-(1-metyloetoksy)benzaldehydu.

MS ⁽El) 162 ⁽M+100%)

b) Kwas (1R-trans)-2-[4-(1-metyloetoksy)fenylo]cyklopropanokarboksylowy

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 20, etap (a), produkt z etapu (a).

MS ⁽APCI) 219 ⁽M^-H+100%)

c) (1R-trans)-2-[4-(1-metyloetoksy)fenylo]cyklopropanoamina

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 19, etap (i), stosując produkt z etapu (b).

NMR 5H (d6-DMSO) 7,00(2H,d), 6,76(2H,d), 4,51(1H,sept), 2,30-2,25(1H,m), 1,67-1,61 1,21(6H,d), 0,85-0,75(2H,m).

d) [3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*)6aa]-tetrahydro-2,2-dimetylo-6-[7-[[2-[4-(1-metyloetoksy)fenylo]cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4metanol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (a) przy użyciu produktu z etapu (c).

MS ⁽APCI) 219 ⁽M+H+100%).

e) [1S-[1a ,2a ,3β ,53(1S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[[2-[4-(1-metyloetyloksy)fenylo]cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 57, etap (b) przy użyciu produktu z etapu (d).

NMR 5H (d6-DMSO) 9,28(1 H,d), 7,11(2H,d), 6,83(2H,m), 5,01-4,97(2H,m), 4,74-4,70(2H,m), 4,55(1H,sept), 4,46-4,39(1H,m), 3,89-3,85(1H,m), 3,51-3,45(2H,m), 3,14-3,07(1H,m), 3,03-2,82(2H,m), 2,30-2,20(1H,m), 2,09-2,06(2H,m), 1,89-1,79(1H,m), 1,59-1,49(1H,m), 1,47-1,41(1H,m), 1,24(7H,m), 0,99(3H,t).

P r z y k ł a d 67

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1S*,2R*)]]-3-[(3-Hydroksypropoksy)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

a) [3aS-[3aa,4a,(1S*,2R*),6a,6aa]]-N-[2,4-(Dimetoksyfenylo)metylo]-3-[2,2-dimetylo-6-[[[3-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)oksy]propylo]oksy]-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]-N-(2-fenylocyklopropylo)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyno-7-amina

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 31, etap (d) przy użyciu produktu z przykładu 23, etapu (a) i 2-(3-bromopropoksy)-2H-tetrahydropiranu.

MS ⁽APCI) 775 ⁽M+H+100%)

b) [1 S-[1 a ,2a ,3β .5ji(1S*,2R*)]]-3-[(3-Hydroksypropoksy)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

PL 200 325 B1

MS (APCI) 501 (M+H+,100%)

NMR δΗ (ds-DMSO) 9,34^1 H,d, J=4,0Hz), 7,32-7,25(2H,m), 7,22-7,15(3H,m), 5,11 (1H,d, J=3,3Hz), 5,04(1H,d, J=3,8Hz), 4,97(1H,q, J=9,1Hz), 4,62-4,52(1H,m), 4,40(1H,t, 5,2Hz), 3,95-3,92(1H,m), 3,75-3,66(1H,m), 3,59-3,41(4H,m), 3,25-3,14(1H,m), 3,13-2,78(2H,m), 2,70-2,55(1H,m),

2.30- 1,95(2H,m), 1,73-1,61(2H,m), 1,57-1,28(4H,m), 0,82(3H,t J=7,5Hz).

P r z y k ł a d 68

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-Difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

a) [3aS-[1 (E),3aa,6a,7αβ]]-1-[3-(3,4-Difluorofenylo)-1-okso-2-propenylo]heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 19, etap (f), przy użyciu kwasu 3-(3,4-difluorofenylo)-2-propenowego.

MS ⁽APCI) 382 ⁽M+H+J00%)

b) [3aS-[1 (1 S*,2S*),3aa ,6a ,7ae]]-1-[[2-(3,4-Difluorofenylo)cyklopropylo]karbonylo]heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 19, etap (g), przy użyciu produktu z etapu (a).

MS ⁽APCI) 396 ⁽M+H+J00%)

c) Kwas (1R-trans)-2-(3,4-Difluorofenylo)cyklopropanokarboksylowy

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 19, etap (h), przy użyciu produktu z etapu (b).

NMR δH (CDCl₃) 7,68(1 H,dd, J=10,0Hz, J=8,5Hz), 7,46-7,31(2H,m), 3,12-3,03(1H,m), 2,37(1H,dt, J=8,5Hz, J=4,4Hz), 2,17(1H,dt, J=9,2Hz, J=4,8Hz), 1,86(1H,ddd, J=8,5Hz, J=6,9Hz, J=5,2Hz).

d) (1R-trans)-2-(3,4-Difluorofenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1)

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 20, etap (b), stosując produkt z etapu (c).

MS ⁽APCI) 170 ⁽M+H+J00%)

e) [1 S-[1 α ,2β,3β,4α (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-Difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 24, etap (f), stosując produkt z etapu (d) i z przykładu 24, etap (d).

MS ⁽APCI) 479 ⁽M+H+J00%)

NMR δH (de-DMSO) 9,36(1 H,d, J=4,2Hz), 7,40-7,22(2H,m), 7,10-7,00(1 H,m), 5,13-4,90(4H,m), 4,68-4,60(1H,m), 3,97-3,90(1H,m), 3,82-3,76(1H,m), 3,20-2,80(3H,m), 2,62-2,50(1H,m), 2,32-2,04(1H,m), 1,96-1,83(1H,m), 1,75-1,36(4H,m), 0,82(3H,t, J=7,5Hz).

P r z y k ł a d 69

[1R-[1a ,2β ,3β (1S*,2R*)5e]]-3-[7-[[2-(3,4-Difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

a) [3aR-[3aa ,4a ,6a (1R*,2S*)6aa]-6-[7-[[2-(3,4-Difluorofenylo]cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (a) przy użyciu produktu z przykładu 68 etapu (d).

MS ⁽APCI) 533 ⁽M+H+J00%).

b) [1 R-[1 a ,2β ,3β(1S*,2R*)5β]]-3-[7-[[2-(3,4-Difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

NMR δH (d6-DMSO) 9,36(1 H,d), 7,39-7,27(2H,m), 7,10-7,05(1 H,m), 5,05-4,95(2H,m), 4,74-4,71(2H,m), 4,46-4,39(1H,m), 3,90-3,86(1H,m), 3,53-3,41(2H,m), 3,18-3,12(1H,m), 3,00-2,81(2H,m),

2.31- 2,21(1H,m), 2,16-2,06(2H,m), 1,90-1,79(1H,m), 1,58-1,46(3H,m), 1,41-1,34(1H,m), 0,83(3H,t).

P r z y k ł a d 70

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-Difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

PL 200 325 B1

a) [3aS-[1(E),3aa,6a,7ae]]-1-[[3-(3,5-Difluorofenylo)-1-okso-propenylo]heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 19, etap (f), przy użyciu kwasu 3-(3,5-difluorofenylo)-2-propenowego.

MS (APCI) 382 ⁽M+H^+,100%)

b) [3aS-[1 (1 S*,2S*),3aa ,6a ,7ae]]-1-[[3-(3,5-Difluorofenylo)cyklopropylo]karbonylo]heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,l-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

MS ⁽APCI) 396 ⁽M+H+.100%)

c) Kwas (1R-trans)-2-(3,5-Difluorofenylo)cyklopropanokarboksylowy

MS ⁽APCI) 197 ⁽M^-H+.100%)

d) [1R-(trans)]-2-(3,5-Difluorofenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1)

NMR 5H (de-DMSO) 7,00-6,84(3H,m), 3,98(2H,s), 2,75-2,69(1 H,m), 2,16-2,10(1 H,m), 1,28-1,15(2H,m).

e) [1 S-[1 α ,2β,3β,4α (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-Difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 24, etap (f), przy użyciu produktów z etapu (d) i przykładu 24, etap (d).

MS ⁽APCI) 479 (M+H+, 100%)

NMR 5H (d6-DMSO) 9,38(1H,d, J=4,2Hz), 7,01-6,95(3H,m), 5,11-4,91(4H,m), 4,68-4,64(1H,m), 3,94-3,91(1H,m), 3,77(1H,bs), 3,20-2,80(3H,m), 2,65-2,55(1H,m), 2,20-2,10(1H,m), 1,95-1,85(1 H,m), 1,63-1,43(4H,m), 0,81(3H,t, J=7,5Hz).

P r z y k ł a d 71

[1S-[1a,2e,3e,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-[[1,1'-Bifenyl]-3-ylo]cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

a) [3aS-[1(E),3aa ,6a ,7αβ ]]-1-[[3-[[1,1-Bifenyl]-3-ylo]-1-okso-propenylo]heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

MS ⁽APCI) 422 ⁽M+H+.100%)

b) [3aS-[1 (1 S*,2S*),3aa ,6a ,7ae]]-1-[[2-(3,5-Difluorofenylo)cyklopropylo]karbonylo]heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

MS ⁽APCI) 436 ⁽M+H+.100%)

c) Kwas (1R-trans)-2-[[1,1'-Bifenyl]-3-ylo]cyklopropanokarboksylowy

MS⁽APCI) 237 ⁽M^-H+.100%)

d) [1R-(trans)]-2-[[1,1'-bifenyl]-3-ylo]cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1)

MS ⁽APCI) 210 ⁽M^-H+.100%)

e) [1S-[1a,2e,3e,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-[[1,1'-Bifenyl]-3-ylo]cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2.3-triol

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 24, etap (f) przy użyciu produktów z etapu (d) i przykładu 24, etap (d).

MS ⁽APCI) 519 ⁽M+H+.100%)

PL 200 325 B1

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,37(1H,d, J=4,2Hz), 7,70-7,18(9H,m), 5,12-4,91(4H,m), 4,67-4,64(1H,m), 3,94-3,93(1H,m), 3,78(1H,bs), 3,28-2,80(3H,m), 2,62-2,50(1H,m), 2,25-2,15(1H,m), 1,95-1,85(1 H,m), 1,59-1,41(4H,m), 0,75(3H,t, J=7,5Hz).

P r z y k ł a d 72

[1 R-[1 α,2β,3β(1 R*,2S*)53]]-3-[7-[[2-[1,1 '-Bifenyl]-3-ylo]cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(1R*'2S*)6aα]-6-[7-[[2-[1'1'-bifenyl]-3-ylo]cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1 '2'3-triazolo[4'5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2'2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (a) przy użyciu produktu z przykładu 71, etapu (d).

MS (APCI) 573 (M+H+100%).

b) [1 R-[1a,2e,3e(1 R^S^en^-^-^-^r-bifenyl^-ylofcyklopropylo^mino^-Cpropylotio^H-1'2'3-triazolo[4'5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1'2-diol

MS (APCI) 533 (M+H+100^o%)

NMR δH (d6-DMSO) 9,35(1 H,d), 7,68(2H,dd), 7,49-7,44^^), 7,41-7,33^^), 7,19(1H,d), 6,80(1H,dd), 5,05-4,95^^), 4,74-4,71^^), 4,46-4,39(^^), 3,90-3,87(^^), 3,51-3,45^^), 3,27-3,20(^^), 3,00-2,77^^), 2,30-2,17^^), 2,12-2,04(^^), 1,90-1,79(^), 1,60-1,53(1H,m), 1,50-1,41-(3H,m), 0,77(3H,t).

P r z y k ł a d 73

N-Etylo-[[[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*2R*)]]-2,3-dihydroksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1 ZOtriazolo^Od^irymidynOylo^yklopentylo^ksy^cetamid

a) Kwas [1S-[1a ,4a (1S*2R*)]]-2-[[4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2-cyklopentylo]oksy]octowy

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 2, etap (b) przy użyciu produktu z przykładu 13, etap (a).

MS ⁽APCI) 467 ⁽M+H^+,100%)

b) N-Etylo-[[[1 S-[1 a ,4a (1 S*2R*)]]-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2-cyklopentylo]oksy]acetamid

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 16 przy użyciu produktu z etapu (a) i 40% wodnego roztworu etyloaminy.

MS ⁽APCI) 494 ⁽M+H+J00%)

c) N-Etylo-[[[1S-[1a,2β,3β,4a(1S*2R*)]]-2'3-dihydroksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1 ZOtriazolo^Od^irymidynOylo^yklopentylo^ksy^cetamid

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 12, etap (f) przy użyciu produktu z etapu (b).

MS ⁽APCI) 528 ⁽M+H+J00%)

NMR δH (d6-DMSO) 9,36(1 H,m), 7,75-7,68(1 H,m), 7,31-7,26^^), 7,21-7,15^^), 5,23-5,18(2H,m), 5,00-4,92(^^), 4,60-4,53(^^), 4,05-4,01(^^), 3,93-3,78^^), 3,24-3,08^^), 2,98-2,90(^^), 2,87-2,79(^^), 2,69-2,61(^^), 2,30-2,06^^), 1,72-1,29^^), 1,04(3H,t, J=7,1Hz), 0,80(3H,t, J=7,2Hz).

P r z y k ł a d 74

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*.2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Metoksy-4-metylofenylo]cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1'2'3-triazolo[4'5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1'2'3-triol

a) Kwas 3-(3-Metoksy-4-metylofenylo)-2-propenowy.

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 64, etap (a) przy zużyciu (3-metoksy-4-metylo)benzaldehydu.

MS ⁽APCI) 191 ⁽M+H+J00%)

b) [3aS-[1(E),3aa ,6a '7aβ]]-Heksahydro-1-[3-(3-metoksy-4-metylofenylo)-1-okso-2-propenylo]-8'8-dimetylo^H^aą-metano^J-benzoizotiazolo^^-ditlenek

MS ⁽APCI) 390 ⁽M+H+J00%)

c) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7a|V|]-Heksahydro-1-[2-(3-metoksy-4-metylofenylo)cyklopropylo]karbonylo^^-dimetylo^H^a^-metano^J-benzoizotiazolo^^-ditlenek

PL 200 325 B1

MS (APCI) 404 (M+H+^,100%)

d) Kwas (1 R-trans)-2-(3-metoksy-4-metylofenylo)cyklopropanokarboksylowy

NMR δΗ (CDCl₃) 7,04(1 H,d, J=7,3Hz), 6,60^1 H,s), 6,59(1 H,d, J=7,3Hz), 3,82(3H,s), 2,63-2,55(1H,m), 2,18(3H,s), 1,89(1H,ddd, J=9,2Hz, J=5,2Hz, J=4,2Hz), 1,64(1H,dt, J=9,4Hz, J=4,6Hz), 1,40(1 H,ddd, J=11,3Hz, J=6,7Hz, J=4,6Hz).

e) [1R-(trans)]-2-(3-metoksy-4-metylofenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1)

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 20, etap (b) przy użyciu produktu z etapu (d).

MS⁽APCI) 178 ⁽M+H+J00%)

f) [1 S-[1 a,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Metoksy-4-metylofenylo]cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 24, etap (f) przy użyciu produktów z etapu (e) i z przykładu 24, etap (d).

MS ⁽APCI) 487 ⁽M+H+J00%)

NMR δH (de-DMSO) 9,31 (1H,d, J=4,2Hz), 7,03(1 H,d, J=7,7Hz), 6,77(1 H,m), 6,64^1 H,dd, J=7,7Hz, J=1,2 Hz), 5,12-4,89(4H,m), 4,70-4,62(1H,m), 3,97-3,89(1H,m), 3,80(3H,s), 3,81-3,76(1 H,m), 3, 22-2,80(3H,m), 2,64-2,53(1H,m), 2,10(3H,s), 2,27-2,06(1H,m), 1,96-1,87(1H,m), 1,73-1,27(4H,m), 0,82(3H,t, J=7,5Hz).

P r z y k ł a d 75

[1R-[1a ,2a ,3β (1R*.2S*)5e]]-3-[7-[[2-(4-N,N-Dimetyloaminofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-hydroksymetylocyklopentano-1,2-diol

a) [3aS-[1(E),3aa,6a,7ae]]-1-[3-(4-N,N-Dimetyloaminofenylo)-1-okso-2-propenylo]-heksahydro8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 19, etap (f), przy użyciu chlorku (E)-3-(4-N,N-dimetyloaminofenylo)-2-propenoilu (wytworzonego metodą K.Venkataraman i in., Tetrahedron Lett., 1979, 32, 3037).

MS ⁽APCI) 389 ⁽M+H+J00%)

b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ae]]-1-[[2-(4-N,N-dimetyloaminofenylo)cyklopropylo]karbonylo]-heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2, 2-ditlenek

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 19, etap (g), przy użyciu produktu z etapu (a).

MS ⁽APCI) 403 ⁽M+H+J00%)

c) Kwas (1R-trans)-2-(4-N,N-dimetyloaminofenylo)cyklopropanokarboksylowy

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 19, etap (h), przy użyciu produktu z etapu (b).

MS ⁽APCI) 206 ⁽M+H+J00%)

d) [1R-(trans)]-2-(4-N,N-dimetyloaminofenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1)

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 20, etap (b) przy użyciu produktu z etapu (c).

NMR δH (d6-DMSO) 6,95(2H,d), 6,64(2H,d), 3,91 (2H,s), 2,84(6H,s), 2,61-2,56(1 H,m), 2,12-2,05(1H,m), 1,21-1,14(1H,m), 1,06-0,98(1H,m).

e) [3aR-[3aa ,4a ,6a (1R*,2S*)6aa]-6-[7-[[2-(4-N,N-dimetyloaminofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (a) przy użyciu produktu z etapu (d).

MS ⁽APCI) 540 ⁽M+H+J00%).

f) [1R-[1a ,2a ,33(1R*,2S*)5e]]-3-[7-[[2-(4-N,N-Dimetyloaminofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (b), przy użyciu produktu z etapu (e)

MS ⁽APCI) 500 ⁽M+H+J00%)

NMR δ5H (d6-DMSO) 9,25(1 H,d), 7,04(2H,d), 6,67(2H,d), 5,01-4,96(2H,m), 4,73-4,70(2H,m), 4,46-4,41(1H,m), 3,88(1H,q), 3,51-3,44(2H,m), 3,10-2,90(3H,m), 2,85(6H,s), 2,27-2,23(1H,m), 2,08-2,01(2H,m), 1,87-1,82(1H,m), 1,60-1,53(2H,m), 1,40-1,37(1H,m), 1,21-1,18(1H,m), 0,86(3H,t).

PL 200 325 B1

P r z y k ł a d 76

[1R-[1a ,2a ,3β (1R*,2S*)5e]]-3-[7-[[2-(3-Fluoro-4-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

a) [3aS-[1(E),3aa,6a,7ae]]-1-[3-(3-Fluoro-4-metoksyfenylo)-1-okso-2-propenylo]-heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 19, etap (f), przy użyciu kwasu (E)-3-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-2-propenowego.

MS (APCI) 394 ⁽M+H^+,100%)

b) [3aS-[1 (1 S*,2S*),3aa,6a,7ae]]-1 -[[2-(3-Fluoro-4-metoksyfenylo)cyklopropylo]karbonylo]-heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

MS ⁽APCI) 408 ⁽M+H+J00%)

c) Kwas (1R-trans)-2-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)cyklopropanokarboksylowy

NMR 5H (CDCl₃) 6,91-6,81(3H,m), 3,87(3H,s), 2,58-2,51(1H,m), 1,86-1,80(1H,m), 1,66-1,60(1H,m), 1,37-1,25(1H,m).

d) [1R-(trans)]-2-(3-Fluoro-4-metoksyfenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1)

NMR 5H (de-DMSO) 7,08-6,91(3H,m), 3,93(2H,s), 3,79(3H,s), 2,67-2,62(1H,m), 2,14-2,08(1H,m), 1 ,23-1,17(1 H,m), 1,11-1,05(1H,m).

e) [3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*)6aa]-6-[7-[[2-(3-Fluoro-4-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol

MS ⁽APCI) 545 ⁽M+H+J00%).

f) [1 R-[1 α,2α,3β(1 R*.2S*)5|V]]-3-[7-[[2-(3-Fluoro-4-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (b) przy użyciu produktu z etapu (e).

MS ⁽APCI) 505 ⁽M+H+J00%)

NMR 5H (ds-DMSO) 9,30(1 H,d), 7,11-6,98(3H,m), 5,04-4,97(2H,m), 4,73-4,70(2H,m), 4,46-4,39(1H,m), 3,89-3,86(1H,m), 3,81(3H,s), 3, 51-3,45(2H,m), 3,11-3,09(1H, m), 3,00-2,85(2H,m), 2,27-2,20(1H,m), 2,09-2,06(2H,m), 1,90-1,83(1H,m), 1,57-1,47(3H,m), 1,33-1,27(1H,m), 0,84(3H,t).

P r z y k ł a d 77

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(4-metoksy-3-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

a) [3aS-[1 (E),3aa ,6a .7a|V]]-1-[3-(4-Metoksy-3-metylofenylo)-1-okso-2-propenylo]-heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 19, etap (f), przy ubyciu kwasu (E)-3-(4-metoksy-3-metylofenylo)-2-propenowego.

MS ⁽APCI) 390 ⁽M+H+J00%)

b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ae]]-1-[[2-(4-metoksy-3-metylofenylo)cyklopropylo]karbonylo]-heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzolzotiazolo-2,2-ditlenek

MS ⁽APCI) 404 ⁽M+H+J00%)

c) Kwas (1R-trans)-2-(4-metoksy-3-metylofenylo)cyklopropanokarboksylowy

NMR 5H (CDCl₃) 6,94-6,89(2H,m), 6,74(1H,d), 3,81(3H,s), 2,57-2,51(1H,m), 2,19(3H,s), 1,85-1,79(1H,m), 1,63-1,57(1H,m), 1,38-1,32(1H,m).

d) [1R-(trans)]-2-(4-Metoksy-3-metylofenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1)

NMR 5H (d6-DMSO) 6,93-6,90(2H,m), 6,83-6,80(1H,m), 3,92(2H,s), 3,74(3H,s), 2,64-2,59(1H,m), 2,13-2,07(4H,m), 1,22-1,16(1H,m), 1,08-1,01(1H,m).

PL 200 325 B1

e) [3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*)6aa]-6-[7-[(2-[4-Metoksy-3-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol

MS (APCI) 541 (M+H+,100%).

f) [1S-[1a,2a,33,53(1S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(4-metoksy-3-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 501 ⁽M+H+J00%)

NMR 5H (de-DMSO) 9,27(1H,d), 7,04-6,98(2H,m), 6,83(1H,d), 5,01-4,97(2H,m), 4,73-4,71(2H,m), 4,46-4,42(1H,m), 3,88(1H,q), 3,75(3H,s), 3,51-3,45(2H,m), 3,09-3,06(1H,m), 3,02-2,99(1H,m), 2,91-2,88(1H,m), 2, 27-2,24(1H,m), 2,14-(3H,s), 2,13-2,03(2H,m), 1,90-1,81(1H,m), 1,59-1,53(2H,m), 1,43-1,41 (1 H,m), 1,25-1,22(1 H,m), 0,85(3H,t).

P r z y k ł a d 78

[1R-[1a ,2a ,3β (1R*,2S*),5e]]-3-[7-[[2-(3,4-Dichlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(pro>pylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

a) [3aS-[1(E),3aa ,6a ,7ae]]-1-[3-(3,4-Dichlorofenylo)-1-okso-2-propenylo]-heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 19, etap (f), przy użyciu kwasu (E)-3-(3,4-dichlorofenylo)-2-propenowego.

Temperatura topnienia 198-200°C

MS ⁽APCI) 414 ⁽M+H+J00%)

b) [3aS-[1 (1 S*,2S*),3aa,6a,7ae]]-1-[[2-(3,4-Dichlorofenylo)cyklopropylo]karbonylo]-heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

Temperatura topnienia 162-163°C.

MS ⁽APCI) 429 ⁽M+H+J00%)

c) Kwas (1R-trans)-2-(3,4-dichlorofenylo)cyklopropanokarboksylowy

NMR 5H (CDCl₃) 7,40-7,30(2H,m), 7,20(1 H,d), 6,96-6,93(1 H,dd), 2,57-2,51 (1 H,m), 1,92-1,85(1H,m), 1,71-1,65(1H,m), 1,41-1,34(1H,m).

d) [1R-(trans)]-2-(3,4-Dichlorofenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1)

NMR 5H (d,-DMSO) 7,53-7,51 (1 H,d), 7,41 -7,40(1 H,d), 7,14-7,11 (1 H,dd), 3,77(2H,s), 2,73-2,68(1H,m), 2,16-2,10(1H,m), 1,27-1,14(2H,m).

e) [3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*)6aa]-6-[7-[[2-(3,4-Dichlorofenylo)cyklopropylo]amino]-tetrahydro-2,2-dimetylo-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol

MS ⁽APCI) 565 ⁽M+H+J00%)

NMR 5H (CDCl₃) 7,40-7,33(2H,m), 7,20-7,01 (1H,m), 5,21-5,15(2H,m), 4,73-4,70(1H,m), 3,80-3,75(2H,m), 3,20-3,00(3H,m), 2,61-2,34(4H,m), 2,21-2,09(1H,m), 2,03-1,93(1H,m), 1,75-1,61(1 H,m), 1,58(3H,s), 1,45-1,35(2H,m), 1,28(3H,s), 1,05-0,82(4H,m).

f) [1 R-[1 a ,2a ,3 β(1 R*,2S*),5e]]-3-[7-[[2-(3,4-Dichlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 526 ⁽M+H+J00%)

NMR 5H (d,-DMSO) 9,38-9,36(1 H,d), 7,55-7,52(2H,m), 7,22-7,19(1 H,dd), 5,01-4,70(2H,m), 4,72-4,70(2H,m), 4,42-4,0(1H,m), 3,90-3,85(1H,m), 3,50-3,40(2H,m), 3,20-3,16(1H,m), 3,02-2,70(2H,m), 2,71 -2,43(1 H,m), 2,14-2,09(1H,m), 2,18-2,03(1H,m), 1,90-1,81 (1 H,m), 1,90-1,41 (4H,m), 0,80(3H,t).

P r z y k ł a d 79

[1S-[1a ,2a ,3β ,53(1S*,2R*)]]-3-[(2-Amino)etoksy]-5-[7-(2-fenylocyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

Do roztworu produktu z przykładu 23 (0,50 g) w tetrahydrofuranie (20 ml) dodano diborowodór (10 ml, 1M roztwór w THF). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, ochłodzono i dodano metanol (5 ml). Rozpuszczalnik odparowano i pozosta48

PL 200 325 B1 łość rozpuszczono w metanolu (25 ml)/stężonym kwasie chlorowodorowym (0,50 ml) następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono (HPLC, kolumna Novapak®C18, 0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego:metanol 50:50) uzyskując związek tytułowy (198 mg).

MS ⁽APCI) 486 ⁽M+H^+,100%)

NMR δΗ (ds-DMSO) 9,37(1 H,d, J=4,2Hz), 7,83(3H,s), 7,29(2H,m), 7,16(3H,m), 4,96(1 H,q, J=8,7Hz), 4,57-4,53(1H,m), 4,00(1H,m), 3,66(2H,m), 3,21(1H,m), 3,03(2H,m), 3,01-3,92(2H,m), 2,82(1 H,m), 2,10(1H,m), 2,05(1H,m), 1,55-1,44(3H,m), 1,32(1 H,q, J=7,8Hz), 0,80(3H,t, J=7,5Hz).

P r z y k ł a d 80

[1R-[1a ,2a ,3β ,(1R*,2S*),53]]-3-[7-[[2-(3,4-Dimetylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

a) Kwas 3-(3,4-dimetylofenylo)prop-2-enowy

Wytworzono zgodnie metodą z przykładu 64, etap (a), przy użyciu 3,4-dimetylobenzaledehydu

MS ⁽APCI) 175 ⁽M^-H+J00%)

b) [3aS-[1(E),3aa,6a,7a3]]-1-[3-(3,4-Dimetylofenylo)-1-okso-2-propenylo]-heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metoda z przykładu 19, etap (f), przy użyciu produktu z etapu (a).

MS ⁽APCI) 374 ⁽M+H+J00%)

c) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa ,6a ,7ae]]-l1-[[2-(3,4-Dimetylofenylo)cyklopropylo]karbonylo]-heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

MS ⁽APCI) 388 ⁽M^-H+J00%)

d) Kwas (1R-trans)-2-(3,4-dimetylofenylo)cyklopropanokarboksylowy

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie metodą z przykładu 19, etap (h), przy użyciu produktu z etapu (c).

MS ⁽APCI) 189 ⁽M^-H+J00%)

e) [1R-(trans)]-2-(3,4-Dimetylofenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1)

NMR δH (de-DMSO) 7,03-7,01(1H,m), 6,88(1H,s), 6,84-6,81(1H,m), 3,92(2H,s), 2,67-2,61(1H,m), 2,18(3H,s), 2,16(3H,s), 2,13-2,06(1H,m), 1,24-1,17(1H,m), 1,10-1,03(1H,m).

f) [1 R-[1 a,2a,3β(1 R*,2S*),5e]]-3-[7-[[2-(3,4-Dimetylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

Związek tytułowy wytworzono zgodnie metodą z przykładu 1, etap (a), przy użyciu produktu z etapu (e), po czym metody z przykładu 1 etap (b).

MS ⁽APCI) 485 ⁽M+H+J00%)

NMR δH (d6-DMSO) 9,29-9,28(1 H,d), 7,04-7,01 (2H,m), 6,91-6,88(1 H,m), 5,01 (2H,m), 4,73-4,70(2H,m), 4,43-4,41(1H,m), 3,88-3,86(1H,m), 3,51-3,45(2H,m), 3,13-3,11(1H,m), 2,98-2,85(2H,m), 2,26-2,21(1H,m), 2,20(3H,s), 2,17(3H,s), 2,08-2,04(2H,m), 1,91-1,82(1H,m), 1,53-1,42(2H,m), 1,27-1,23(1H,m), 0,85-0,80(3H,s).

P r z y k ł a d 81

[1S-[1a ,2a ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-Dimetylofenylo]cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

a) [3aR-[3aa ,4a ,6a (1R*,2S*)6aa]-6-[7-[2-(3,4-Dimetylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ol

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (a) przy użyciu produktu z przykładu 24, etap (d) i produktu z przykładu 80, etap (e)

MS ⁽APCI) 511 ⁽M+H+J00%)

b) [1 S-[1 a,2a,3β,4a(1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-dimetylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (b) przy użyciu produktu z etapu (a).

Temperatura topnienia 175-176°C.

PL 200 325 B1

MS (APCI) 471 (M+H+,100%)

NMR δΗ (ds-DMSO) 9,29(1H,d), 7,03-6,87(3H,m), 5,09(1H,d), 5,02(1H,d), 4,95(1H,d), 4,90(1H,d), 4,68(1H,m), 3,93(1H,m), 3,77(1H,m), 3,13(1H,m), 3,01-2,81(2H,m), 2,61(1H,m), 2,19(3H,s), 2,16(3H,s), 2,06(1H,m), 1,90(1H,m), 1,52-1,42(2H, m), 1,43(1H,m), 1,26(1H,m), 0,81(3H,t).

P r z y k ł a d 82

[1R-[1a ,2a ,3β ,5e]-3-[7-(Cyklopropyloamino)-5-[[4-(trifluorometylo)fenylo]tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

a) [3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-6-[7-(Cyklopropyloamino)-5-(propylosulfonylo)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 4, etap (a) przy użyciu produktu z przykładu 2, etap (a).

MS ⁽APCI) 453 ⁽M+H+J00%)

b) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(Cyklopropyloamino)-5-[[4-(trifluorometylo)fenylo]tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 4, etap (b) przy użyciu produktu z etapu (a).

MS ⁽APCI) 523 ⁽M+H+J00%)

[1R-[1a ,2a ,3β .5e]-3-[7-(Cyklopropyloamino)-5-[[4-(trifluorometylo)fenylo]tio]-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (b) przy użyciu produktu z etapu (b).

MS ⁽APCI) 483 ⁽M+H+J00%)

NMR δH (de-DMSO) 9,23^1 H,d), 7,90(2H,d), 7,70(2H,d), 4,95-4,90(2H,m), 4,67-4,60(2H,m), 4,32-4,30(1H,m), 3,72-3,70(1H,m), 3,32(2H,m), 2,81-2,79(1H,m), 2,22-2,16(1H,m), 2,05-2,00(1H,m), 1,80-1,60(1 H,m), 1,00-0,60(2H,m).

P r z y k ł a d 83

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-Dichlorofenylo]cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

a) [3aS-[1 (E),3aa ,6a ,7ae]]-1 -[3-(3,5-Dichlorofenylo)-1 -okso-2-propenylo]-heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 19, etap (f), przy użyciu kwasu 3-(3,5-dichlorofenylo)-2-propenowego.

MS ⁽APCI) 414/416/418 (M+H⁺), 153 (100%)

b) [3aS-[1 (1 S*,2S*),3aa,6a,7ae]]-1-[[2-(3,5-Dichlorofenylo)cyklopropylo]karbonylo]-heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

MS ⁽APCI) 428/430/432 (M+H⁺), 364 (100%)

c) Kwas (1R-trans)-2-(3,5-dichlorofenylo)propanokarboksylowy

Związek podtytulowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 19, etap (h), przy użyciu produktu z etapu (b).

NMR δH (CDCl₃) 1,26-1,42(1H,m), 1,65-1,72(1H,m), 1,89-1,95(1H,m), 2,51-2,58(1H,m), 6,99(2H,d, J=1,8Hz), 7,22(1H,t, J=1,8Hz)

d) [1R-(trans)]-2-(3,5-Dichlorofenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1)

NMR δH (d6-DMSO) 1,19-1,29(2H,m), 2,13-2,20(1 H,m), 2,71-2,81 (1H,m), 4,00(2H,s), 7,22(2H,d, J=1,8Hz), 7,40(1H,t, J=1,8Hz).

e) [1 S-[1 α,2β,3β,4α(1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-Dichlorofenylo]cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 24, etap (f), przy użyciu produktów z etapu (d) i przykładu 24, etap (d)

MS ⁽APCI) 511/513/515/ (M+H+ł, 511 (100%)

NMR δH (d6-DMSO) 9,39(1 H,d, J=4,2Hz), 7,40(1 H,t, J=1,8Hz), 7,30(2H,d, J=1,8Hz), 5,11-4,91(4H,m), 4,68-4,62(1H,m), 3,93(1H,br s), 3,78(1H,br s), 3,20(1H,br s), 2,99-2,78(2H,m), 2,64-2,54(1H,m), 2,17-2,10(1H,m), 1,95-1,85(1H,m), 1,62-1,45(4H,m), 0,81(3H,t, J=7,2Hz).

PL 200 325 B1

P r z y k ł a d 84

[1 R-[1 a (1 S*,2R*),2p,3p,4a]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-Trihydroksycyklopentylo)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-7-ylo]amino]cyklopropylo]fenylo]metanosulfonamid

a) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu (1R-trans)-N-[2-(3-nitrofenylo)cyklopropylo]karbamowego

Roztwór kwasu z przykładu 27, etap (a) (1,72 g), azydek difenylofosforylu (2,1 ml) i trietyloaminę (1,4 ml) w tert-butanolu (15 ml) oraz toluen (35 ml) ogrzewano w temperaturze 85°C przez 5 godzin. Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano eterem. Warstwy organiczne wysuszono, odparowano i oczyszczono (SiO₂, benzyna: eter 1:1 jako eluent), uzyskując związek podtytułowy w postaci bezbarwnego ciała stałego (1,91 g).

NMR 5H (CDCl₃) 8,03(1 H,d), 7,98-7,95(1 H,m), 7,55-7,50(1H,m), 7,43(1 H,t), 4,83(1H,s), 2,78-2,75(1H,m), 2,21-2,12(1H,m), 1,46(9H,s), 1,29-1,23(2H,m).

b) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu (1R-trans)-N-[2-(3-aminofenylo)cyklopropylo]karbamowego

Zawiesinę platyny na węglu drzewnym (5%, 374 mg) i produkt z etapu (a) (1,90 g) w etanolu (40 ml) mieszano pod ciśnieniem wodoru 0,1 MPa (1,1 atmosfery) przez 4 godziny. Mieszaninę przesączono i oczyszczono (SiO₂, izoheksan:eter 1:3 jako eluent), uzyskując związek podtytułowy (1,60 g).

NMR 5H (CDCl₃) 7,04(1 H,t), 6,53-6,45(3H,m), 4,81 (1H,s), 3,61 (2H,s), 2,72-2,70(1 H,m), 1,98-1,91(1H,m), 1,46(9H,s), 1,19-1,06(2H,m).

c) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu (1R-trans)-N-[2-[3-[(metylosulfonylo)amino]fenylo]cyklopropylo]karbamowego

Roztwór produktu z etapu (b) (592 mg), chlorek metanosulfonylu (0,225 ml) i pirydynę (0,35 ml) w dichlorometanie (5 ml) mieszano przez 3 godziny. Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Warstwy organiczne wysuszono, odparowano i oczyszczono (SiO₂, izoheksan:eter, 1:3 jako eluent), uzyskując związek podtytułowy (724 mg).

MS ⁽APCI) 325 ⁽M^-H^-,100%)

d) (1S-trans)-N-3-[(2-aminocyklopropylo)fenylo]metanosulfonamid, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1)

Roztwór produktu z etapu (c) (722 mg) w kwasie trifluorooctowym (3 ml) mieszano przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zalkalizowano roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne wysuszono i odparowano. Otrzymaną aminę rozpuszczono w etanolu (10 ml) i dodano roztwór kwasu L-winowego (332 g) w etanolu (20 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek podtytułowy (867 mg).

NMR 5H (de-DMSO) 7,30-6,81(4H,m), 4,05(2H,s), 2,97(3H,s), 2,74-2,70(1H,m), 2,23-2,18(1H,m), 1,34-1,27(1 H,m), 1,17-1,05(1H,m).

e) [3aS-[3aa ,4a (1R*,2S*)6a ,6aa ]-N-[3-[2-[[3-(2,2-Dimetylo-6-hydroksytetrahydro-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-7-ylo]amino]cyklopropylo]fenylo]metanosulfonamid

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (a) przy użyciu produktów z etapu (b) i przykładu 24, etap (d).

MS ⁽APCI) 576 ⁽M+H^+,100%)

f) [1R-[1a(1S*,2R*),2e,3e,4a]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-Trihydroksycyklopentylo)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-7-ylo]amino]cyklopropylo]fenylo]metanosulfonamid

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (b) przy użyciu produktów z etapu (e).

Temperatura topnienia 170-2°C

MS ⁽APCI) 536 ⁽M+H+^,100%)

NMR 5H (d6-DMSO) 9,67(1 H,s), 9,34(1 H,d), 7,25(1 H,t), 7,06-6,98(2H,m), 6,92(1 H,d), 5,11 (1H,d), 5,04-4,98(1H,m), 4,94-4,91(2H,m), 4,68-4,61(1H,m), 3,95-3,90(1H,m), 3,80-3,75(1H,m), 3,243,20(1H,m), 2,98(3H,s), 2,97-2,85(2H,m), 2,62-2,57(1H,m), 2,18-2,06(1H,m), 1,97-1,87(1H,m), 1,541,22(4H,m), 0,82(3H,t).

P r z y k ł a d 85

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1 S*.2R*)]]-4-[7-[[2-(3.4-Dimetoksyfenylo]cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

a) [3aS-[ 1 (E),3aa,6a,7a3]]1l -[3((3.4-Dimetoksyfenylo)-1 -okso-2-propenylo]-hessahddro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 19, etap (f), przy użyciu kwasu 3-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-propenowego.

PL 200 325 B1

MS (APCI) (M+H⁺), 153 (100%)

b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa ,6a ,7ae]]-1-[[2-(3,4-Dimetoksyfenylo)cyklopropylo]karbonylo]-heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

MS ⁽APCI) 420 ⁽M+H⁺)

c) Kwas (1R-trans)-2-(3,4-dimetoksyfenylo)cyklopropanokarboksylowy

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie metodą z przykładu 19, etap (h), przy użyciu produktu z etapu (b).

NMR 5H (CDCl₃) 1,34-1,41(1H,m), 1,60-1,66(1H,m), 1,83-1,88(1H,m), 2,54-2,61(1H,m), 3,86(3H,s), 3,88(3H,s), 6,65-6,67(2H,m), 6,79(1H,d, J=8,7Hz).

d) (1R-trans)-2-(3,4-Dimetoksyfenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1)

NMR 5H (de-DMSO) 1,03-1,22(2H,m), 2,08-2,14(1H,m), 2,63-2,68(1H,m), 3,70(3H,s), 3,74(3H,s), 3,91(2H,s), 6,23(1H,dd, J=8,1Hz, J'=1,8Hz), 6,70(1H,d, J=1,8Hz), 6,84(1H,d, J=8,1Hz)

e) [1 S-[1 a,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-Dimetoksyfenylo]cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 24, etap (f) przy użyciu produktów z etapu (d) i z przykładu 24, etap (d).

MS ⁽APCI) 503 ⁽M+H+.100%)

NMR 5H (d6-DMSO) 9,28(1 H,d, J=4,5Hz), 6,86(1 H,d, J=8,4Hz), 6,81 (1H,d, J=2,1Hz), 6,70(1H,dd, J=8,4Hz, J=2,1Hz), 5,10-4,90(4H,m), 4,68-4,64(1H,m), 3,93(1H,s), 3,76(3H,s), 3,74(1H,s), 3,71(3H,s), 3,13-3,10(1H,m), 3,05-2,82(2H,m), 2,65-2,55(1H,m), 2,10-2,00(1H,m), 1,95-1,85(1 H,m), 1,56-1,27(4H,m), 0,82(3H,t, J=7,2Hz).

P r z y k ł a d 86

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Metoksy-3-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

a) [3aR-[3aa ,4a ,6a (1R*,2S*)6aa]-tetrahydro-6-[7-[2-[(4-metoksy-3-metylofenylo)cyklopropylo]-amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ol

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (a) przy użyciu produktów z przykładu 24, etap (d) i przykładu 77, etap (d).

MS ⁽APCI) 527 ⁽M+H+.100%)

b) [1 S-[1 a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Metoksy-3-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2.3-triol

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (b) przy użyciu produktów z etapu (a).

Temperatura topnienia 135-136°C

MS ⁽APCI) 487 ⁽M+H+.100%)

NMR 5H (d6-DMSO) 9,28(1H,d), 7,01-680(3H,m), 5,09(1H,d), 5,01(1H,d), 4,98(1H,d), 4,90(1H,d), 4,66(1H,m), 3,91(1H,m), 3,76(1H,m), 3,73(3H,s), 3,06(1H,m), 3,01-2,81(2H,m), 2,58(1H,m), 2,12(3H,s), 2,02(1H,m), 1,88(1H,m), 1,56-1,49(2H,m), 1,42(1H,m), 1,23(1H,m), 0,80(3H,t).

P r z y k ł a d 87

[1 R-[1 a (1S*2R*),2β,3β,4a]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-Trihydroksycyklopentylo)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-7-ylo]amino]cyklopropylo]fenylo]acetamid

a) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu (1R-trans)-N-[2-[3-acetamidofenylo)cyklopropylo]karbamowego

Roztwór produktu z przykładu 84, etap (b) (582 mg), bezwodnik octowy (0,27 ml) i pirydynę (0,35 ml) w diochlorometanie (5 ml) mieszano przez 18 godzin. Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Warstwy organiczne wysuszono, odparowano i oczyszczono (SiO₂, izoheksan:aceton, 2:1 jako eluent), uzyskując związek podtytułowy (703 mg).

MS ⁽APCI) 325 ⁽M^-H+.100%)

b) (1S-trans)-N-4-[(2-aminocyklopropylo)fenylo]acetanid, (R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1)

Roztwór produktu z etapu (a) (703 mg) w kwasie trifluorooctowym (3 ml) mieszano przez 3 godziny, rozpuszczalnik usunięto w próżni i pozostałość zalkalizowano roztworem wodorowęglanu sodu, następnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne wysuszono i odparowano. Aminę roz52

PL 200 325 B1 puszczono w etanolu (10 ml) i dodano roztwór kwasu L-winowego (349 mg) w etanolu (25 ml). Rozpuszczalnik usunięto w próżni, uzyskując związek podtytułowy (828 mg).

NMR δΗ (ds-DMSO) 7,45-7,05(3H,m), 6,82(1H,d), 4,19(2H,s), 2,77-2,71(1H,m), 2,30-2,23(1H,m), 2,03(3H,s), 1,39-1,31(1H,m), 1,18-1,08(1H,m).

c) [3aS-[3aa ,4a (1R*2S*)6a ,6aa]]-N-[3-[2-[[3-(2,2-Dimetylo-6-hydroksytetrahydro-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-7-ylo]amino]cyklopropylo]fenylo]acetamid

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 12, etap (e) przy użyciu produktu z etapu (b).

d) [1 R-[1 a(1 S*2R*),2e,3e,4a]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-Trihydroksycyklopentylo)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-7-ylo]amino]cyklopropylo]fenylo]acetamid

Temperatura topnienia 147-8°C.

MS ⁽APCI) 500 (M+H+,100%)

NMR δH (de-DMSO) 9,87(1 H,s), 9,35(1 H,d), 7,41-7,34(2H,m), 7,18(1H,t), 6,84(1H,d), 5,13-4,91(4H,m), 4,66-4,61(1H,m), 3,93-3,91(1H,m), 3,82-3,75(1H,m), 3,23-2,78(4H,m), 2,62-2,51(1H,m), 2,17-2,08(1H,m), 2,02(3H,s), 1,97-1,85(1H,m), 1,72-1,61(1H,m), 1,57-1,09(3H,m), 0,80(3H,t).

P r z y k ł a d 88

[1S-[1a ,2β,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-Dichlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

a) [3aR-[3aa ,4a ,6a (1R*,2S*)6aa]-6-[7-[2-[(3,4-Dichlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ol

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (a) przy użyciu produktów z przykładu 24, etap (d) i przykładu 78, etapu (d).

MS ⁽APCI) 551 ⁽M+H+J00%)

b) [1 S-[1 α,2β,3β,4α(1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-Dichlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (b) przy użyciu produktu z etapu (a).

Temperatura topnienia 140-2°C

MS ⁽APCI) 511 (M+H+, 100%)

NMR δH (d6-DMSO) 9,4(1H,d), 7,54-7,50(2H,m), 7,18(1H,dd), 5,13-4,91(4H,m), 4,68-4,60(1H,m),

3.94- 3,90(1H,m), 3,78-3,75(1H,m), 3,18-3,02(1H,m), 2,91-2,76(2H,m), 2,62-2,51(1H,m), 2,17-2,06(1 H,m),

1.94- 1,84(1 H,m) , 1,71-1,37(3H,m), 0,79(3H,t).

P r z y k ł a d 89

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-Chloro-3-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

a) Kwas 3-(4-chloro-3-metylofenylo)-2-propenowy. Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 64, etap (a) przy użyciu (4-chloro-3-metylo)benzaldehydu (wytworzonego zgodnie z WO 9603387).

MS ⁽APCI) 191 ⁽M^-H+J00%)

b) [3aS-[1(E),3aa,6a,7ae]]-1-[3-(4-Chloro-3-metylofenylo)-1-okso-2-propenylo]-heksahydro-8,8dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 19, etap (f), przy użyciu produktu z etapu (a) MS (APCI) 392 (M-H% 100%)

c) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ae]]-1-[[2-(4-Chloro-3-metylofenylo)cyklopropylo]karbonylo]-heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

NMR δH (CDCl₃) 7,22(1 H,d, J=8,1Hz), 7,07(1 H,d, J=l,9Hz), 6,96(1 H,dd, J=8,1Hz, J=2,1Hz), 3,92(1H,dd, J=7,5Hz, J=5,0Hz), 3,51(1H,d, J=13,8Hz), 3,44(1H,d, J=13,8Hz), 2,33(3H,s), 2,57-2,47(2H,m), 2,20-2,02(2H,m), 1,98-1,82(3H,m), 1,79-1,73(1H,m), 1,44-1,29(3H,m), 1,20(3H,s), 0,98(3H,s).

d) Kwas (1R-trans)-2-(4-chloro-3-metylofenylo)cyklopropanokarboksylowy

NMR δH (CDCl₃) 7,24(1 H,d, J=8,3Hz), 6,97(1 H,d, J=1,5Hz), 6,86^1 H,dd, J=8, U=1,9Hz), 2,54(1H,ddd, J=10,6, J=6,7Hz, J=4,2Hz), 2,34(3H,s), 1,86(1H,ddd, J-9,2Hz, J=5,2Hz, J=4,2Hz), 1,65(1 H,dt, J=9,2Hz, J=4,8Hz), 1,37(1 H,ddd, J=11,3, J=6,7, J=4,8Hz).

PL 200 325 B1

e) (1R-trans)-2-(4-chloro-3-metylofenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1)

Związek podtytułowi wytworzono zgodnie metodą z przykładu 20, etap (b), pozy użyciu produStu z etapu (d).

MS ⁽APCI⁾ 182/184 ⁽M+H⁺)^, 182 (100%)

f) [1S([1a ,2β ,3β ,4a (1S),2R))]](4([7([[2((4(ChlooO(3(metyloeendlo)ydSloaooadlo]amino](5((aooadlotio)( (3H(1,2,3(toiazolo[4,5(d]aiodmiddn(3(dlo]ydSloaentanO(1,2,3(toiol

ZwiązeS tytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 24, etap (f) pozy użyciu produktów z etapu (e) i przykładu 24, etapu (d).

MS ⁽APCI⁾ 491/493 ⁽M+H⁺)^, 491 (100%)

NMR 5H (detDMSO) 9,35(1 H,d, J=3,9Hz), 7,30(1 H,d, J=8,1Hz), 7,22(1 H,d, J=2,1Hz), 7,04(1H,dd, J=8,1Hz, J=2,1Hz), 5,11(1H,d, J=4,2Hz), 5,02(1H,d, J=6,6Hz), 4,95(1H,q, J=8,7Hz), 4,92(1H,d, J=4,2Hz), 4,69(4,64(1H,m), 3,97(3,90(1H,m), 3,81(3,75(1H,m), 3,20(2,79(3H,m), 2,62( (2,50(1H,m), 2,31 (3H,s), 2,26(2,03(1H,m), 1,97(1,83(1 H,m), 1,75(1,33(4H,m), 0,80(3H,t, J=7,5Hz).

P r z y S ł a d 90

[1S([1a ,2β ,3β ,4a (trans)]](4([7([[2((Fenylometylo)yySloaroaylo]amino](5((aroaylotio)(3H(1,2,3(tria( zolo[4,5(d]aitymidyn(3(ylo]yySloaentanO(1,2,3(triol

a) Kwas (trans)(2((eenylometylo)yySloaroaanoSarboSsylowy

Wytworzony zgodnie z metodą z przykładu 20, etap (a) przy użyciu estru etylowego Swasu 2( ((eenylometylo)yySlopropanoSarboSsylowego.

MS ⁽APCI) 175 ⁽M⁽H^+,100%)

b) (trans)-2-(3(Fenylometylo)yySlopropanoamina

Wytworzony zgodnie z metodą z przySładu 19, etap (i) przy użyciu produStu z etapu (a).

NMR 5H (CDCl₃) 7,33(7,17(5H,m), 2,55(2H,d), 2,53(2,18(1H,m), 1,03(0,96(1H,m), 0,60(0,54(1H,m), 0,45(1H,m).

y) [1S([1a ,2β ,3β ,4a (trans)]](4([7([[2((Fenylometylo)cySloarΌaylo]amino](5((arΌaylotio)(3H(1,2,3( (triazolo[4,5(d]airdmidyn(3(ylo]yySloaentanO(1,2,3(triol

Wytworzony zgodnie z metodą z przySładu 24, etap (f przy użyciu produStu z etapu (b) i produStu z przySładu 24, etap (d).

NMR 5H (d6(DMSO) 9,10(9,08(1H,m), 7,35(7,27(4H, m), 7,21(7,17(1H,m), 5,11-5,10(1H,m), 5,03(5,01(1H,m), 4,97(4,91(2H,m), 4,69(4,64(1H,m), 3,94(1H,s), 3,79(1H,s), 3,20(3,06(3H,m), 2,78( (2,76(1H,m), 2,60(2,52(2H,m), 1,97(1,92(1H,m), 1,76(1,66(2H,m), 1,37(1,32(1H,m), 0,99(3H,t), 0,78( (0,76(1H,m).

MS ⁽APCI) 457 ⁽M+H+J00%)

P r z y S ł a d 91

[1R([1a ,2β ,3β(1R*,2S*),5β]](3([7([[2((4(ChlorO(3(metyloeenylo)yySloaroaylo]amino](5((aroaylotio)( (3H(1,2,3(triazolo[4,5(d]airymidyn(3(ylo](5((hydrΌSsymetylo)yySloaentanO(1,2(diol

a) [3aR((3aa ,4a ,6a (1R),2S)),6aα)](6([7([[2((4(ChlorO(3(metyloeenylo)cySloaroaylo]amino](5((arO( aylotio)(3H(1,2,3(triazolo[4,5(d]airymidyn(3(ylo](tetrahydrΌ(2,2(dimetylO(4H(yySloaenta(1,3(dioSsolO(4( (metanol

Wytworzono zgodnie z metodą z przySładu 1, etap (a) przy użyciu produStu z przySładu 89 etapu (e).

MS ⁽APCI) 545^,547 W+H+L 545 (100%)

b) [1 R([1 a,2a,3β(1 R),2S)),5β]](3([7([[2((4(ChlorO(3(metyloeenylo)cySloaroaylo]amino](5((aroaylotio)( (3H(1,2,3(triazolo[4,5(d]airymidyn(3(ylo](5((hydrΌSsymetylo)cySloaentanO(1,2(diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przySładu 1, etap (b) przy użyciu produStu z etapu (a).

MS ⁽APCI) 505^,507 W+H+L 505 (100%)

NMR 5H (d6(DMSO) 9,33(1 H,d), 7,31(7,02(3H,m), 5,00(1 H,q), 4,42^1 H,q), 3,89(3,86(1 H,m), 3,53(3,42(2H,m), 3,16(3,12(1H,m), 2,98(2,82(2H,m), 2,31(3H,s), 2,27(2,20(1H,m), 2,10(2,06(2H,m), 1,89(1,79(1 H,m), 1,54(1,45(3H,m), 1,37(1,31 (1 H,m), 0,82(3H,t).

P r z y S ł a d 92

[1S([1a ,2β ,3β ,4a (1S),2R))]](4([7([[2((3(Dimetyloaminoeenylo)cySloaroaylo]amino](5((aroaylotio)( (3H(1,2,3(triazolo[4,5(d]airdmidyn(3(ylo]cySloaentanO(1,2,3(triol

a) Ester 1,1(dimetyloetylowy Swasu (1R(trans)(N([2((3(dimetyloaminoeenylo)cySloaroaylo]Sarba( mowego

PL 200 325 B1

Mieszaninę produktu z przykładu 84, etap (b) (520 mg), 37% wodnego roztworu formaldehydu (0,47 ml) kwasu octowego (0,1 ml) i triacetoksyborowodorku sodu (2,26 g) w 1,2-dichloroetanie (10 ml), mieszano przez 3,5 godziny. Dodano roztwór wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Warstwy organiczne wysuszono, odparowano i oczyszczono (SiO2, benzyna: eter 1:1 jako eluent), uzyskując związek podtytułowy (431 mg).

NMR δΗ (CDCl₃) 7,13(1H,t), 6,56^1 H,dd), 6,49-6,46(2H,m), 4,80^1 H,s), 3,92(6H,s), 2,79-2,76(1H,m), 2,02-1,96(1H,m), 1,46(9H,s), 1,21-1,09(2H,m).

b) (1R-trans)-2-(3-Dimetyloamino)cyklopropanoamina

Roztwór produktu z etapu (a) (417 mg) w kwasie trifluorooctowym (3 ml) mieszano przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto w próżni, pozostałość zalkalizowano roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne wysuszono, odparowano i oczyszczono (SiO2, dichlorometan: etanol: amoniak, 150:8:1 jako eluent), uzyskując związek podtytułowy (198 mg).

NMR δH (CDCla) 7,12(1H,t), 6,55(1 H,dd), 6,46-6,44(1 H,m), 6,35(1 H,dd), 2,93(6H,s), 2,60-2,52(1H,m), 1,86-1,80(1H,m), 1,72(2H,s), 1,04-0,94(2H,m).

c) [3aR-[3aa ,4a ,6a (1R*,2S*)6aa]-6-[7-[2-[(3-Dimetyloaminofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,3-dioksol-4-ol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 24, etap (f) przy użyciu produktu z etapu (b).

MS ⁽APCI) 526 ⁽M+H^+,100%)

d) [1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Dimetyloaminofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

Temperatura topnienia 187-8°C.

MS ⁽APCI) 486 ⁽M+H+J00%)

NMR δH (de-DMSO) 9,29-9,25(1 H,m), 7,07(1 H,dd), 6,55-6,52(2H,m), 6,64^1 H,d), 5,10(1H,d), 5,02-5,00(1H,m), 4,96-4,92(1H,m), 4,90(1H,d), 4,68-4,62(1H,m), 3,94-3,91(1H,m), 3,79-3,75(1H,m), 3,25-2,92(2H,m), 2,87(6H,s), 2,87(6H,s), 2,62-2,53(1H,m), 2,10-2,03(1H,m), 1,96-1,88(1H,m), 1,53-1,25(4H,m), 0,82(3H,t).

P r z y k ł a d 93

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Fluoro-4-metoksyfenylo))cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2, 3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

a) 3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*)6aa]-6-[7-[[2-[(3-Fluoro-4-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopentano-1,3-dioksol-4-ol

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (a) przy użyciu produktów z przykładu 24, etap (d) i przykładu 76, etap (d).

MS ⁽APCI) 531 ⁽M+H+J00%)

b) [1 S-[1 a ,2β,3β,4α (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Fluoro-4-metoksyfenylo))cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

Temperatura topnienia 156-7°C.

MS ⁽APCI) 491 ⁽M+H+J00%)

NMR δH (ds-DMSO) 9,32(1 H,d), 7,10-6,94(3H,m), 5,11(1H,d), 5,03(1 H,d), 4,93(1 H,d), 4,90(1H,d), 4,69-4,62(1H,m), 3,96-3,90(1H,m), 3,81(3H,s), 3,79-3,75(1H,m), 3,14-3,08(1H,m), 3,01-2,82(2H,m), 2,63-2,54(1H,m), 2,10-2,03(1H,m), 1,96-1,87(1H,m), 1,57-1,45(3H,m), 1,34-1,27(1H,m), 0,83(3H,t).

P r z y k ł a d 94

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-Dimetylofenylo))cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

a) Kwas 3-(3,5-dimetylofenylo)prop-2-enowy

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 64, etap (a), przy użyciu 3,5-dimetylobenzaldehydu.

MS ⁽APCI) 175 ⁽M^-H+J00%)

b) [3aS-[1(E),3aa,6a,7aβ]]-1-[3-(3,5-Dimetylofenylo)-1-okso-2-propenylo]-heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 19, etap (f), przy użyciu produktu z etapu (a)

MS ⁽APCI) 374 ⁽M+H+J00%)

PL 200 325 B1

c) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa ,6a ,7ae]]-1-[[2-(3,5-Dimetylofenylo)cyklopropylo]karbonylo]-heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

MS (APCI) 388 ⁽M^-H^+,100%)

d) Kwas (1R-trans)-2-(3,5-dimetylofenylo)cyklopropanokarboksylowy

MS ⁽APCI) 189 ⁽M^-H+J00%)

e) (1R-trans)-2-(3,5-dimetylofenylo)cyklopropanoamina [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1)

NMR 5H (de-DMSO) 6,80^1 H,s), 6,70(2H,s), 3,90(2H,s), 2,66-2,61 (1 H,m), 2,06-1,99(1 H,m), 1,20-1,13(1H,m), 1,04(1H,m).

f) [1 S-[1 a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-Dimetylofenylo))cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

MS ⁽APCI) 471 ⁽M+H+J00%)

NMR 5H (d6-DMSO) 9,31 (1H,d), 6,81 (3H,s), 5,12-5,11(1H,m), 5,04-5,00(1 H,m), 4,94-4,91 (1H,m), 4,67-4,63(1H,m), 3,95-3,92(1H,m), 3,78-3,76(1H,m), 3,21-3,14(1H,m), 2,99-2,84(2H,m), 2,60-2,57(1H,m), 2,24(6H,s), 2,05-2,03(1H,m), 1,92-1,91(1H,m), 1,56-1,45(2H,m), 1,32-1,27(2H,m), 0,83(3H,t).

P r z y k ł a d 95

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Chloro-4-metoksyfenylo))cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

a) Kwas 3-(3-cloro-4-metoksyfenylo)-prop-2-enowy

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 64, etap (a), przy użyciu 3-chloro-4-metoksybenzaldehydu.

NMR 5H (d6-DMSO) 7,83(1 H,d), 7,68-7,64(1 H,m), 7,55-7,49(1 H,m), 7,19-7,17(1 H,m), 6,506,46(1H,d), 3,90(3H,s).

b) [3aS-[1(E),3aa ,6a ,7ae]]-1-[3-(3-Chloro-4-metoksyfenylo)-1-okso-2-propenylo]-heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

MS ⁽APCI) 408 ⁽M^-H+J00%)

c) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa ,6a ,7ae]]-1-[[2-(3-Chloro-4-metoksylofenylo)cyklopropylo]karbonylo]-heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

MS ⁽APCI) 424 ⁽M+H+J00%)

d) Kwas (1R-trans)-2-(3-chloro-4-metoksyfenylo)cyklopropanokarboksylowy

NMR 5H (CDCl₃) 7,13(1 H,d), 7,02-6,99(1H,m), 6,85(1H,d), 3,88(3H,s).

e) (1R-trans)-2-(3-chloro-4-metoksyfenylo)cyklopropanoamina [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1)

NMR 5H (d3-DMSO) 7,20-7,19(1 H,m), 7,09-7,05(2H,m), 3,91 (2H,s), 2,66-2,61 (1 H,m), 2,10-2,04(1H,m), 1,19-1,05(2H,m).

f) [1 S-[1 a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Chloro-4-metoksyfenylo))cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

MS ⁽APCI) 505 ⁽M^-H+J00%)

PL 200 325 B1

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,33(1H,d), 7,32-7,31 (1 H,m), 7,14-7,12(1H,m), 7,07-7,05(1 H,m), 5,17-5,15(1H,m), 5,05-5,04(1H,m), 4,94-4,93(2H,m), 4,66-4,64(1H,m), 3,94-3,93(1H,m), 3,83(3H,s), 3,80(3H,s), 3,29-3,27(1H,m), 3,12-2,78(2H,m), 2,63-2,53(1H,m), 2,09-2,04(1H,m), 1,95-1,88(1H,m), 1,56-1,46(2H,m), 1,36-1,29(1H,m), 0,84-0,81(3H,t).

P r z y k ł a d 96

[1R-[1a ,2a ,33(1R*,2S*),5e]]-3-[7-[[2-(3-Chloro-4-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

a) [3aR-(3aa ,4a ,6a (1R*,2S*),6aa)]-6-[7-[[2-(3-Chloro-4-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro>-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (a) przy użyciu produktu z przykładu 95 etapu (e).

MS ⁽APCI) 561/563 ⁽M+H+ 561 (100%).

b) [1R-[1a ,2a ,33(1R*,2S*),5e]]-3-[7-[[2-(3-Chloro-4-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 521/523 ⁽M+H+ 521 (100%)

NMR δH (d6-DMSO) 9,31 (1H,d), 7,33-7,05(3H,m), 5,00(1 H,q), 4,44-4,41 (1 H,m), 3,903,86(1H,m), 3,83(3H,s), 3,54-3,43(2H,m), 3,11-3,07(1H,m), 3,03-2,84(2H,m), 2,31-2,21(1H,m), 2,072,00(2H,m), 1,90-1,80(1H,m), 1,58-1,48(3H,m), 1,33-1,24(1H,m), 0,84(3H,t)

P r z y k ł a d 97

[1R-[1a (1S*,2R*),2e ,3β ,4a ]]-N-[3-[[2-[3-(2,3-Dihydroksy-4-(hydroksymetylo)cyklopentylo]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-7-ylo]amino]cyklopropylo]fenylo]metanosulfonamid

a) [3aS-[3aa,4a(1R*,2S*)6a,6aa]-N-[3-[2-[3-[Tetrahydro-6-(hydroksymetylo)-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-7-yloamino]cyklopropylo]-fenylo]metanosulfonamid

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (a) przy użyciu produktu z przykładu 84, etap (d).

MS ⁽APCI) 590 ⁽M+H+J00%)

b) [1 R-[1 a (1 S*,2R*),2e ,3β ,4a]]-N-[3-[[2-[3-(2,3-Dihydroksy-4-(hydroksymetylo)cyklopentylo]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-7-ylo]amino]cyklopropylo]fenylo]metanosulfonamid

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (b) przy użyciu produktu z etapu (a).

MS ⁽APCI) 550 ⁽M+H+J00%)

NMR δH (d6-DMSO) 9,62(1 H,s), 9,32(1 H,d), 7,25(1 H,t), 7,05-6,91 (3H,m), 5,01-4,95(2H,m), 4,74-4,70(2H,m), 4,43-4,40(1H,m), 3,87(1H,q), 3,49-3,43(2H,m), 3,22-3,19(1H,m), 2,98(3H,s), 2,952,86(2H,m), 2,27-2,23(1H,m), 2,13-2,08(2H,m), 1,90-1,80(1H,m), 1,55-1,48(3H,m), 1,29-1,26(1H,m), 0,83(3H,t).

P r z y k ł a d 98

[1R-[1a ,2a ,33(1R*,2S*),5e]]-3-[7-[[2-(3,5-Dimetoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (a) przy użyciu produktu z przykładu 64, etap (e), po czym metodą z przykładu 1, etap (b).

MS ⁽APCI) (M+H⁺), 517 (100%)

NMR δH (d6-DMSO) 9,31 (1H,d), 6,35-6,30(3H,s), 4,98-4,96(2H,m), 4,72-4,70(2H,m), 4,45-4,40(1H,m), 3,90-3,87(1H,m), 3,73(6H,m), 3,49-3,47(2H,m), 3,22-3,18(1H,m), 3,05-2,80(2H,m), 2,30-2,20(1H,s), 2,10-2,03(2H,m), 1,92-1,81(1H,m), 1,60-1,40(2H,m), 1,40-1,30(2H,m), 0,84(3H,t).

P r z y k ł a d 99

[1 S-[1 a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Fluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

a) [3aS-[1(E),3aa,6a,7ae]]-1-[3-(3-Fluorofenylo)-1-okso-2-propenylo]-heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 19, etap (f), przy użyciu kwasu 3-(3-fluorofenylo)-2-propenowego.

MS (APCI) (M+H*), 364 (100%)

b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ae]]-1-[[2-(3-Fluorofenylo)cyklopropylo]karbonylo]-heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

PL 200 325 B1

MS (APCI) 378 ⁽M+H^+,100%)

c) Kwas (1R-trans)-2-(3-Fluorofenylo)cyklopropanokarboksylowy

NMR δΗ (CDCl₃) 1,36-1,43(1H,m), 1,65-1,71(1H,m), 1,88-1,94(1H,m), 2,56-2,63(1H,m), 6,79(1H,d, J=9,9Hz), 6,88-6,94(2H,m), 7,21-7,29(1H,m).

d) (1 R-trans)-2-(3-Fluorofenylo)cyklopropanoamina [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1)

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 20, etap (b), przy użyciu produktu z etapu (c).

NMR δH (de-DMSO) 1,12-1,28(2H,m), 2,12-2,18(1H,m), 2,69-2,74(1 H,m), 3,95(2H,s), 6,92-7,02(3H,m), 7,27-7,34(1H,m)

e) [1S-[1a,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Fluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

MS ⁽APCI) 461 ⁽M+H+J00%)

NMR δH (d6-DMSO) 9,37(1H,d, J=4,2Hz), 7,36-7,28(1H,m), 7,06-,6,96(3H,m), 5,10-4,91(4H,m), 4,69-4,63(1H,m), 3,97-3,91(1H,m), 3,79(1H,s), 3,25-3,19(1H,m), 2,99-2,78(2H,m), 2,65-2,55(1H,m), 2,18-2,11(1H,m), 2,18-2,11(1H,m), 1,96-1,87(1H,m), 1,61-1,35(4H,m), 0,81(3H,t, J=7,2Hz).

P r z y k ł a d 100

[1R-[1a (1S*2R*),2e ,3β ,4a ]]-N-[3-[2-[3-(2,3-Dihydroksy-4-hydroksymetylocyklopentylo)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-7-ylo]amino]cyklopropylo]fenylo]acetamid

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (a) przy użyciu produktów z przykładu 87 etapu (b), po czym metodą z przykładu 1, etap (b).

MS ⁽APCI) 528 ⁽M+H+J00%)

NMR δH (d6-DMSO) 9,86(1H,s), 9,32(1H,d), 7,41-7,36(2H,m), 7,22-7,16(1H,m), 6,87-6,85(1H,m), 5,01-4,95(2H,m), 4,71-4,45(2H,m), 4,43-4,39(1H,m), 3,88-3,85(1H,m), 3,51-3,45(2H,m), 3,21-3,18(1H,m), 2,97-2,83(2H,m), 2,27-2,05(3H,m), 2,05(3H,t), 1,89-1,79(1H,m), 1,55-1,50(3H,m), 148-1,26(1 H,m), 0,83(3H,t).

P r z y k ł a d 101

[1R-[1a ,2a ,33(1R*,2S*),5e]]-3-[7-[[2-(3,5-Dichlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

a) [3aR-[3aa ,4a ,6a (1R*,2S*),6aa)]-6-[7-[(2-(3,5-Dichlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (a) przy użyciu produktu z przykładu 83 etapu (d).

MS ⁽APCI) 565 ⁽M+H+^, 100%).

b) [1 R-[1 a,2a,3β(1 R*,2S*),5e]]-3-[7-[[2-(3,5-Dichlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (b) przy użyciu produktu z etapu (a). Oczyszczanie (HPLC, kolumna Symmetry®C18, 0,1% wodny roztwór octanu amonu:acetonitryl, elucja izokratyczna 50% MeCN przez 30 minut) dało związek tytułowy (98 mg).

NMR δH (d6-DMSO) 9,39(1 H,d), 7,40(1 H,s), 7,31 (2H,d), 7,23(1 H,s), 5,04-4,97(2H,m), 4,74-4,70(2H,m), 4,39(1H,m), 3,89-3,85(1H,m), 3,51-3,45(2H,m), 3,19-3,10(1H,m), 2,93-2,80(2H,m), 2,30-2,20(1H,m), 2,10-2,06(2H,m), 1,89-1,79(1H,m), 1,67-1,49(1H,m), 1,58(1H,m), 0,84(3H,t).

P r z y k ł a d 102

Modyfikacje w stosunku do pozycji 7- w [1S-(1a ,2a ,3β ,5p]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diolu

a) Kwas [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-Amino-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-karboksylowy

Roztwór produktu z przykładu 6, etap (b) (1,40 g) i amoniak w 1,4-dioksanie (0,5M, 60 ml) mieszano w temperaturze 50°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, pozostałość utarto z wodą i związek podtytułowy wyizolowano przez filtrację (1,20 g).

MS ⁽APCI) 395 ⁽M+H+^, 100%)

PL 200 325 B1

b) Ester metylowy kwasu [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-Amino-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-octowego

Izobutylochloromrówczan (0,33 ml) dodano do ochłodzonego lodem roztworu produktu z etapu a) (0,50 g) i N-metylomorfoliny (0,22 ml) w tetrahydrofuranie ((0 ml). Rootwór miesszno w temppraturze pokojowej przez 60 minut, następnie dodano do roztworu diazometanu (1,0 g) w eterze (100 ml). Roztwór mieszano przez 60 minut, potem zatężono. Surowy diazoketon (0,50 g) odebrano do metanolu (20 ml) i dodano porcjami tlenek srebra(I) (200 mg) w temperaturze 60°C. Mieszaninę ogrzewano przez 3 godziny, rozcieńczono chloroformem (100 ml), następnie wytrząsano energicznie z wodnym roztworem amoniaku 0,88 i ekstrakty przemyto wodą, następnie wysuszono i zatężono. Oczyszczanie (SiO₂, eter:izoheksan 2:1 jako eluent), dało związek podtytułowy (0,50 g).

MS ⁽APCI) 423 ⁽M+H^+,100%)

c) [3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-6-[7-Bromo-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-etanol

DIBAL-H® (1,5M roztwór w toluenie, 5 ml) dodano do ochłodzonego lodem roztworu produktu z etapu b) (0,20 g) w toluenie (10 ml) i roztwór mieszano w tej temperaturze przez 30 minut przed dodaniem wody (2 ml). Produkt ekstrahowano do eteru, roztwór przesączono przez wkład z celitu, wysuszono i zatężono (175 mg). Otrzymaną pianę (175 mg) odebrano do bromoformu (5 ml)/azotynu izoamylu (1 ml), następnie ogrzewano w temperaturze 85°C przez 40 minut. Roztwór zatężono i oczyszczono (SiO₂ eter:izoheksan 2:1 jako eluent), uzyskując związek podtytułowy (0,15 g).

MS ⁽APCI) 400 ⁽M+H+-57^,100%)

d) Modyfikacje w stosunku do pozycji 7-w [1S-(1a,2a,3β,53)]-3-(2-Hydroksyetylo)-5-[5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diolu

Produkt z etapu c) (2,5 x 10⁶ mola) w 1,4-dioksanie (90 μΙ) i N,N-diizopropyloetyloaminę (1,0 x 10⁵mola) w 1,4-dioksanie (100 μΙ) dodano do każdej z soli amin wymienionych poniżej (5,0 x 10⁶mola). Mieszaniny reakcyjne ogrzewano w temperaturze 60°C przez 4 godziny przed dodaniem buforu ftalanowego (pH 4, 400 μΙ) i ekstrahowaniem octanem etylu (4 x 200 μΙ). Ekstrakty zatężono i pozostałość odebrano do 80% kwasu octowego (150 μ), następnie ogrzewano w temperaturze 80°C przez 30 minut. Mieszaniny reakcyjne zatężono, potem przeprowadzono w azeotropowe z użyciem etanolu (2 x 200 μ), uzyskując związki tytułowe.

Użyto następujące aminy (preparaty opisane wcześniej w części doświadczalnej):

(1S-trans)-N-3-[(2-Aminocyklopropylo)fenylo]metanosulfonamid, [O-(O*,O*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1) (1 O,trans)-2-(4-fenoksyfenylo)cyklopropanoamina, [O-(O*,O*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1) (1 O,trans)-2-(2-fenoksyfenylo)cyklopropanoamina, [O-(O*,O*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1) (1 O,trans)-2-(3-fenoksyfenylo)cyklopropanoamina, [O-(O*,O*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1) (1O,trans)-2-(4-bromofenylo)cyklopropanoamina, [O-(O*,O*)] -2,3-dihydroksybutanodionian (1:1) (1 O,trans)-2-[(1,1'-bifenyl)-2-ylo]cyklopropanoamina, [O-(O*,O*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1) (1 O,trans)-2-[(1,1'-bifenyl)-3-ylo]cyklopropanoamina, [O-(O*,O*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1) (1 O,trans)-2-(3,5-dichlorofenylo)cyklopropanoamina, [O-(O*,O*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1) (1 O,trans)-2-(3,4-dichlorofenylo)cyklopropanoamina, [O-(O*,O*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1) (1O,trans)-2-(3-chloro-4-metoksyfenylo)cyklopropanoamina, [O-(O*,O*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1) (1 O,trans)-2-(3,4-dimetoksd0enylo)cyklopropanoamina, [O-(O*,O*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1) (1 S-trans)-N-4-[(2-aminocyklopropylo)fenylo]acetamid, [O-(O*,O*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1) (1O,trans)-2-(3-chloro-4-metylofenylo)cyklopropanoamina, [O-(O*,O*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1) (1O,trans)-2-(4-chloro-3-metylofenylo)cyklopropanoamina, [O-(O*,O*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1) (1O,trans)-2-(4-fluoro-3-metylofenylo)cyklopropanoamina, [O-(O*,O*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1) (1 O,trans)-2-(3-nitrofenylo)cyklopropanoamina, [O-(O*,O*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1) (1O,trans)-2-(4-metoksy-3-metylofenylo)cyklopropanoamina, [O-(O*,O*)]^-^,5^--^il'^y^c^r^f^^^s^t^^Lr^;ttnodioninn (1:1) (1O,trans)-2-(3-metoksy-4-metylofenylo)cyklopropanoamina, [O-(O*,O*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1)

PL 200 325 B1 (1R,trans)-2-(4-N,N-dimetylofenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1) (1 R,trans)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1) (1 R,trans)-2-(3,5-difluorofenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1) (1 R,trans)-2-(3-chlorofenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1) (1 R,trans)-2-(4-chlorofenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*7R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1) (1 R,trans)-2-(4-metoksyfenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1) (1 R,trans)-2-(2-metoksyfenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1) (1 R,trans)-2-(3-metoksyfenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1) (1 R,trans)-2-(3,5-dimetylofenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1) (1 R,trans)-2-(4-fluorofenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1) (1 R,trans)-2-(3-fluorofenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1) (1R,trans)-2-(2-metylofenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1) (1R,trans)-2-(3-metylofenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1) (1R,trans)-2-(4-metylofenylo)cyklopropanoamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1)

Otrzymano następujące produkty:

a) [1 R-[1a (1S*,2R*),23,3e,4a]]-N-[3-[2-[[3-[2,3-Dihydroksy-4-(2-hydroksyetylo)cyklopentylo]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrymidyn-7-ylo]amino]cyklopropylo]fenylo]metanosulfonamid

MS (APCI) 564 ⁽M+H⁺,100%)

b) [1S-[1a ,2a ,33,53(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(4-fenoksyfenylo)cyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 563 ⁽M+H+J00%)

c) [1 S-[1 a ,2a ,33,53(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(3-fenoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 563 ⁽M+H+J00%)

d) [1 R-[1 a ,2a ,3β(1 R*,2S*),53]]-3-[7-[[2-(4-bromofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 551,549 ⁽M+H+,100%)

e) [1R-[1a,2a,33(1R*,2S*),53]]-3-[7-[[2-[(1,1'-bifenyl)-2-ylo]cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 547 ⁽M+H+J00%)

f) [1 R-[1a,2a,33(1 R*,2S*),5p]]-3-[7-[[2-[(1,1'-bifenyl)-3-ylo]cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 547 ⁽M+H+J00%)

g) [1R-[1a,2a,33(1R*,2S*),53]]-3-[7-[[2-[(3,5-dichlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 539^, 541,543 ⁽M+H+J00%)

h) [1 R-[1 a,2a,3β(1 R*,2S*),53]]-3-[7-[[2-(3,4-dichlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 539^, 541^,543 ⁽M+H+J00%)

i) [1R-[1a ,2a ,3e(1R*,2S*),5e]]-3-[7-[[2-(3-chloro-4-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 537^,535 ⁽M+H+J00%)

j) [1R-[1a ,2a ,33(1R*,2S*),5e]]-3-[7-[[2-(3,4-dimetoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 531 ⁽M+H+J00%)

k) [1R-[1a(1S*,2R*),2e,3e,4a]]-N-[3-[2-[[3-[2,3-dihydroksy-4-(2-hydroksyetylo)cyklopentylo]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-7-ylo]amino]cyklopro>pylo]fenylo]acetamid

MS ⁽APCI) 528 ⁽M+H+J00%)

l) [1 R-[1 a ,2a ,3β(1 R*,2S*),53]]-3-[7-[[2-(3-chloro-4-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]p1Rymidyn-3-ylo]-5-(2-hydro>ksyetylo)cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 521^,519 ⁽M+H+J00%)

m) [1 R-[1 a,2a,3β(1 R*,2S*),5e]]-3-[7-[[2-(4-chloro-4-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 521^,519 ⁽M+H+J00%)

PL 200 325 B1

n) [1R-[1a ,2a ,3e(1R*,2S*),5e]]-3-[7-[[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1,2-diol

MS (APCI) 519 ⁽M+H^+,100%)

o) [1 S-[1 α,2α,3β,5β(1 S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(3-nitrofenylo)cyklopropylo]amino]-5 -(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 516 ⁽M+H+J00%)

p) [1 S-[1 α,2α,3β,5β(1 S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(4-metoksy-3-metylofenylo)cyklopro pylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 515 ⁽M+H+J00%)

q) [1 S-[1 α,2α,3β,5β(1 S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(3-metoksy-4-metylofenylo)cyklopro pylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 515 ⁽M+H+’100%)

r) [1R-[1 α ,2α ,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-N,N-dimetylofenylo)cykloprΌpylo]amino]-5-(prΌpylotio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 514 ⁽M+H+J00%)

s) [1R-[1 α ,2α ,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-di1ΊuorΌfenylo)cykloprΌpylo]amino]-5-(propylotio)-3H -1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 507 ⁽M+H+J00%)

t) [1R-[1 α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-3,5-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H -1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 507 ⁽M+H+J00%)

u) [1 R-[1 α,2α,3β(1 R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-chlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3 -triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 507^, 505 ⁽M+H+J00%)

v) [1 S-[1 α ,2α ,3β,5β(1 S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(4-metoksyfenylo)cyklopropylo]ami no]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]p1Rymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 507^,505 ⁽M+H+J00%)

w) [1S-[1o,,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(2-metoksyfenylo)cyklopropylo]ami no]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 501 ⁽M+H+J00%)

x) [1 S-[1 α ,2α ,3β,5β(1 S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(4-metoksyfenylo)cyklopropylo]ami no]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 501 ⁽M+H+J00%)

y) [1 S-[1 α ,2α ,3β,5β(1 S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(3-metoksyfenylo)cyklopropylo]ami no]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 501 ⁽M+H+J00%)

z) [1 R-βα ,2α ,3β,(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,5-dimetylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 499 ⁽M+H+J00%) aa) [1R41a ,2a .3p(1R*.2S*).5p]]-3-[7-[[2((4ffluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5((propylotio)-3H

-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 489 ⁽M+H+J00%) bb) [1R41a,2a .3p(1R*.2S*).5p]]-3-[7-[[2(-3ffluor(ffenylo)cyklopropylo]amino]-5((propylotio)-3H

-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 489 ⁽M+H+J00%) cc) [1 S-[1 α ,2α ,3β,5β(1 S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[2-(2-metylofenylo)cyklopropylo]amino] -5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 485 ⁽M+H+J00%) dd) [1 S-[1 α,2α,3β,5β(1 S*.2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(3-metylofenylo)cyklopropylo]amino] -5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 485 ⁽M+H+J00%) ee) [1 S-[1 α,2α,3β,5β(1 S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(4-metyłofenylo)cyklopropylo]amino] -5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

MS ⁽APCI) 485 ⁽M+H+J00%) ff) [1 S-[1 α ,2α ,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-(cyklopropyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

PL 200 325 B1

MS (APCI) 461 (M+H+,100%)

P r z y k ł a d 103

[1S-[1a ,2a ,3β ,5e(1S*,2R*)]]-3-(2-Hydroksy-2-metylopropoksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)-amino-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

a) Ester etylowy kwasu [3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*),6aa]]-2-[6-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metoksy]octowego

Roztwór [3aR-[3aa,4a,6a(1S*,2R*),6aa]]-6-[7-chloro-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanolu (0,7 g) i octanu rodu (0,39 g) w dichlorometanie (20 ml) traktowano roztworem diazooctanu etylu (0,21 ml) w dichlorometanie (10 ml) przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 60 godzin, zatężono i oczyszczono (SiO2, izoheksan:octan etylu 3:1 jako eluent). Otrzymany związek pośredni odebrano do THF (10 ml), dodano (1R-trans)-2-fenylocyklopropanoaminę, [R-(R*,R*)-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1) (0,2 g) i N,N-diizopropyloetyloaminę (0,2 ml) i roztwór mieszano przez 18 godzin, potem zatężono. Oczyszczanie (SiO2, eter:izoheksan 2:1 jako eluent) dało związek podtytułowy (0,23 g).

MS ⁽APCI) 583 ⁽M+H+ 545 (100%)

b) [1 S-[1 a,2a,3β,53(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroksy-2-metylopro>poksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 10 przy użyciu produktu z etapu a). Oczyszczanie (HPLC, kolumna Symmetry®C18, 0,1% wodny roztwór octanu amonu:acetonitryl, elucja izokratyczna 30% MeCN przez 30 minut) dało związek tytułowy (115 mg).

NMR 5H (de-DMSO) 9,32(1H, d), 7,31-7,15(5H,m), 5,00-4,98(2H,m), 4,78(1H,d), 4,46-4,44(1H,m), 4,29(1H,s), 3,89-3,86(1H,m), 3,51-3,48(2H,m), 3,18-3,17(3H,m), 2,96-2,84(2H,m), 2,27-2,26(1H,m), 2,21-2,13(1H,m), 2,13-2,11(1H,m), 1,88-1,86(1H,m), 1,50-1,48(3H,m), 1,32-1,31(1H,m), 1,09(6H,s), 0,81(3H,t).

P r z y k ł a d 104

[1R-[1a ,2a ,3β ,(1 R*,2S*),53]]-3-[7-[[2-(3-Chloro-4-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydro>ksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

a) Kwas 3-(3-chloro-4-metylofenylo)-2-propenowy

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 64, etap (a) przy użyciu (3-chloro-4-metylo)benzaldehydu (wytworzonego zgodnie z metodą S.O.Nwaukwa i in., Tetrahedron Lett., 1982, 23, 3131).

MS ⁽APCI) 191 ⁽M^-H+100%)

b) [3aS-[1(E),3aa ,6a ,7ae]]-1-[3-(3-chloro-4-metylofenylo)-l-okso-2-propenylo]-heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

MS ⁽APCI) 394/392 ⁽M^-H+ 392 (100%)

c) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ae]]-1-[[2-(3-chloro-4-metylofenylo)cyklopropylo]karbonylo]-heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek

Temperatura topnienia 154-156°C

d) Kwas (1R-trans)-2-(3-chloro-4-metylofenylo)cyklopropanokarboksylowy

MS ⁽APCI) 209 ⁽M^-H+J00%)

e) (1R-trans)-2-(3-chloro-4-metylofenylo)cyklopropanoamina [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (1:1)

MS ⁽APCI) 182 ⁽M+H+J00%)

f) [3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*),6aa)]-6-[7-[[2-(3-chloro-4-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4metanol

PL 200 325 B1

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap a), przy użyciu produktu z etapu e).

MS (APCI) 547^,545 (M+H⁺)^, 545 (100%)

g) [1R-[1a ,2a ,3e(1R*,2S*),5e]]-3-[7-[[2-(3-chloro-4-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 57, etap b) przy użyciu produktu z etapu (f).

MS ⁽APCI) 507^,505 (M+H+ 505 (100%)

NMR 5H (de-DMSO) 9,32(1 H,d), 7,29-7,21 (2H,m), 7,08-7,01 (1H,m), 5,04-4,95(2H,m), 4,74-4,71(2H,m), 4,46-4,39(1H,m), 3,90-3,86(1H,m), 3,55-3,43(2H,m), 3,17-3,09(1H,m), 3,00-2,80(2H,m), 2,29(3H,s), 2,26-2,20(1H,m), 2,12-2,05(2H,m), 1,89-1,79(1H,m), 1,57-1,45(3H,m), 1,39-1,32(1 H,m), 0,84(3H,t).

P r z y k ł a d 105

[1R-[1a (1S*,2R*),2e ,3β ,4a]]-4-[2-[[3-[2,3,4-Trihydroksycyklopentylo]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-7-ylo]amino]cyklopropylo]fenylosulfonamid

a) Chlorowodorek (1S-trans)-4-(2-aminocyklopropylo)fenylosulfonamidu

Związek tytułowy wytworzono z (1R-trans-fenylocyklopropanoaminy zgodnie z metoda opisaną w US 3,487,154.

Temperatura topnienia 211-2°C.

NMR 5H (de-DMSO) 8,71 (3H,s), 7,72(2H,d), 7,35(2H,d), 7,33(2H,s), 2,94-2,82(1 H,m), 2,47-2,42(1H,m), 1,55-1,47(1H,m), 1,28(1H,q).

b) [3aS-[3aa ,4a ,6a (1R*,2S*),6aa]]-4-[2-[[3-(2,2-dimetylo-6-hydroksytetrahydro-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-ilo]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-7-ylo]amino]cyklopropylo]fenylosulfonamid

Wytworzono zgodnie z metoda z przykładu 24, etap (f) przy użyciu produktu z etapu (a) i produktu z przykładu 24, etap (d)

MS ⁽APCI) 562 ⁽M+H+J00%)

c) [1 R-[1a (1S*,2R*),2e ,3β ,4a ]]-4-[2-[[3-[2,3,4-trihydroksycyklopentylo]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-7-ylo]amino]cyklopropylo]fenylosulfonamid

Wytworzono zgodnie z metoda z przykładu 1, etap (b) przy użyciu produktu z etapu (b).

Temperatura topnienia 200-1°C

MS ⁽APCI) 522 ⁽M+H+J00%)

NMR 5H (d6-DMSO) 9,40(1 H,d), 7,78(2H,d), 7,52(2H,d), 5,76(2H,s), 5,18-4,88(4H,m), 4,71-4,60(1H,m), 3,98-3,87(1H,m), 3,81-3,75(1H,m), 3,29-3,22(1H,m), 2,97-2,79(2H,m), 2,65-2,51(1H,m), 2,25-2,18(1H,m), 1,96-1,85(1H,m), 1,75-1,40(3H,m), 0,81(3H,t).

P r z y k ł a d 106

[1 R-[1 α ,2α ,3β(1 R*,2S*),5e]]-3-[5-(Butylotio)-7-[[2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

a) [1 S-[1 a,2a,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylosulfonylo)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 4, etap (a) przy użyciu produktu z przykładu 1, etap (b).

MS ⁽APCI) 489 ⁽M+H+J00%)

b) [1 R-[1a ,2a ,3β (1R*.2S*).5|i]]-3-[5-(butylotio)-7-[[2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 4, etap (b) przy użyciu produktu z etapu (a) i butanotiolu.

MS ⁽APCI) 471 ⁽M+H+J00%)

NMR 5H (d6-DMSO) 9,32(1 H,d), 7,33-7,15(5H,m), 5,01-4,96(2H,m), 4,73-4,69(2H,m), 4,45-4,42(1H,m), 3,87(1H,q), 3,49-3,44(2H,m), 3,22-3,19(1H,m), 3,00-2,85(2H,m), 2,30-2,20(1H,m), 2,172,08(2H,m), 1,90-1,80(1H,m), 1,53-1,44(3H,m), 1,33-1,20(3H,m), 0,81(3H,t).

P r z y k ł a d 107

[1 S-[1 a ,2a ,3β ,5β (1 S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[5-(pentylotio)-1 -[(2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 4, etap (b) przy użyciu produktu z przykładu 107 etapu (a) i pentanotiolu.

MS ⁽APCI) 485 ⁽M+H+J00%)

PL 200 325 B1

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,33(1 H,d), 7,31-7,16(5H,m), 5,03-4,97(2H,m), 4,72-4,70(2H,m), 4,45-4,40(1H,m), 3,88-3,86(1H,m), 3,49-3,45(2H,m), 3,21-3,19(1H,m), 3,00-2,94(1H,m), 2,89-2,82(1H,m), 2,33-2,22 (1H,m), 2,14-2,09(2H,m), 1,87-1,79(1H,m), 1,53-1,31(5H,m), 1,21-1,19(3H,m), 0,81(3H,t).

P r z y k ł a d 108

[1S-[1a ,2a ,3β ,53(1S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(prop-2-ynylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

a) [1S-[1a ,2a ,3β ,53(1S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[5-(merkapto)-7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

Roztwór produktu z przykładu 107, etap (a) (0,4 g) w DMSO (10 ml) potraktowano wodzianem wodorosiarczku sodu (0,4 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę wylano do wodnego roztworu solanki (150 ml), zawierającej kwas octowy (2 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono i zatężono, uzyskując związek podtytułowy (0,3 g).

MS (APCI) 415 ⁽M+H^+,100%)

b) [1 S-[1 a ,2a ,33,53(1S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(prop-2-ynylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

Roztwór produktu z etapu (a) (168 mg) w DMF (5 ml) potraktowano N,N-diizopropyloetyloaminą (58 mg) po czym bromkiem propargilu (58 mg). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 1 godzinę, a potem wylano do wodnego roztworu solanki (100 ml) i ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Warstwę organiczną przemyto dodatkową ilością wodnego roztworu soli (3 x 100 ml), wysuszono i zatężono, a pozostałość oczyszczono (SiO₂, chloroform:metanol 95:5 jako eluent), uzyskując związek tytułowy (40 mg).

MS ⁽APCI) 453 ⁽M+H+J00%)

NMR δH (d6-DMSO) 9,44(1H,d), 7,31-7,16(5H,m), 5,00-4,95(2H,m), 4,71-4,70(2H,m), 4,44(1H,q), 3, 94-3,71(3H,m), 3,54-3,44(2H,m), 3,23-3,18(1H,m), 3,05-3,01(1H,m), 2,30-2,27(1H,m), 2,20-2,09(1 H,m), 1,93-1,85(1 H,m), 1,52-1,47(1 H,m), 1,37-1,30(1 H,m).

P r z y k ł a d 109

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β(1 S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(3,5-dimetylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

a) [3aR-[3aa ,4a ,6a (1R*,2S*),6aa)]-tetrahydro-2,2-dimetylo-6-[7-[[2-(3,5-dimetylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap (a), przy użyciu produktu z przykładu 94 etapu (e).

MS ⁽APCI) 525 ⁽M+H⁺(100%)

b) [1 S-[1 a,2a,3β,5β(1 S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(3,5-dimetylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 57, etap (b), przy użyciu produktu z etapu (a).

MS ⁽APCI) 485 ⁽M+H+J00%)

NMR δH (d6-DMSO) 9,29(1 H,d), 6,85-6,73(3H,m), 5,06-4,94(2H,m), 4,75-4,68(2H,m), 4,48-4,39(1H,m), 3,91-3,85(1H,m), 3,56-3,41(2H,m), 3,19-3,11(1H,m), 3,05-2,82(2H,m), 2,32-2,16(7H,m), 2,13-2,00(2H,m), 1,92-1,78(1H,m), 1,61-1,41(3H,m), 1,37-1,22(1H,m), 0,90-0,80(3H,t).

P r z y k ł a d 110

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β(1 S*,2R*)]]-3-(2-Hydroksyetylo)-5-[5-(metylotio)-7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

a) [3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*),6aa)]-6-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(pro>pylosulfonylo)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydiO-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-etanol

DIBAL-H® (1,5M roztwór w toluenie, 20 ml) dodano do ochłodzonego lodem roztworu produktu z przykładu 11, etap a) (2,00 g) w toluenie (30 ml) i roztwór mieszano w tej temperaturze przez 30 minut przed dodaniem octanu etylu (2 ml). Roztwór przemyto wodą i zatężono. Pozostałość (1,8 g) odebrano do etanolu i ochłodzono do temperatury 4°C przed dodaniem kwasu 3-chloroperoksybenzoesowego (50-55%, 2,5 g) i pozostawieniem mieszania w temperaturze pokojowej na 18 godzin. Roztwór przemyto wodnym roztworem pirosiarczynu sodu (3 x 10 ml), następnie wysuszono i zatężono. Oczyszczanie (SiO₂, eter:izoheksan, 80:20 jako eluent) dało związek podtytułowy (1,8 g).

MS ⁽APCI) 543 ⁽M+H+J00%)

b) [1 S-[1 a,2a,3β,5β(1 S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[5-(metylotio)-7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

PL 200 325 B1

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 4, etap b), przy użyciu produktu z etapu a) i dostępnego w handlu metanotiolanu sodu, następnie odbezpieczono stosując metodę z przykładu 1, etap (b). Ocz^yszczanie (HPLC^, kolumna Nova^pak®C^18, 0^,1% wo^dn^y rozpór octanu amonu:acetonⁱtry^l, etocja izokratyczna 30% MeCN przez 30 minut) dało związek tytułowy (110 mg).

NMR δΗ (ds-DMSO) 7,31-7,15(5H,m), 5,01-4,99(1 H,m), 4,40-4,35(1 H,m), 3,76-3,72(1 H,m), 3,47-3,40(2H,m), 3,18-3,13(1H,m), 2,37-2,30(4H,m), 2,16-2,10(1H,m), 2,05-2,00(1H,m), 1,75-1,65(2H, m),

I, 56-1,49(2H,m), 1,35-1,32(1H,m).

P r zy k ł a d 111

[1 R-[1 a ,2a ,3β ,(1 R*,2S*),5e]]-3-[5-[5-(Butylotio)-7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylocyklopentano-1,2-diol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 4, etap b), przy użyciu produktu z przykładu 110 etapu a) i butanotiolu, następnie odbezpieczono stosując metodę z przykładu 1, etap (b). Oczyszczanie (HPLC, kolumna Novapak®C18, 0,1% wodny roztwór octanu amonu:acetonitryl, elucja izokratyczna 45% MeCN przez 30 minut) dało związek tytułowy (210 mg).

NMR δH (ds-DMSO) 9,33(1H,d), 7,31-7,15(5H,m), 5,01-4,94(2H,m), 4,77(1 H,d), 4,49-4,39(1H,m), 3,80-3,75(1H,m), 3,50-3,48(2H,m), 3,19-3,10(1H,m), 3,00-2,85(2H,m), 2,38-2,29(1H,m), 2,18-2,13(1H,m), 2,05-2,00(1H,m), 1,79-1,64(2H,m), 1,51-1,38(4H,m), 1,35-1,21(3H,t).

P r z y k ł a d 112

[1R-[1a ,2a ,3β ,(1R*,2S*),53]]-3-[7-[[2-(4-chlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-[(2-hydroksy)etoksy]cyklopentano-1,2-diol

a) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 2-[[[(1S-cis)-4-azydo-2-cyklopenten-1-ylo]octowego (1S-cis)-4-Azydo-2-cyklopenten-1-ol (3,4 g) (wytworzony jak opisano przez D.R.Deardorff i in.,

J. Org.Chem., 1989, 54, 2759) w tetrahydrofuranie (60 ml) wkroplono do zawiesiny wodorku sodu (1,1 g 60% zawiesiny w oleju) w tetrahydrofuranie (60 ml) w temperaturze 0°C. Przy końcu dodawania mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i wkroplono roztwór tertbutylobromooctanu (10,1 ml) w tetrahydrofuranie (60 ml) w temperaturze 0°C. Dodano wodę (200 ml) i produkt ekstrahowano do octanu etylu (200 ml), następnie wysuszono i zatężono. Oczyszczanie (SiO₂, octan etylu:izoheksan, 10:90, jako eluent) dało związek podtytułowy (3,6 g).

NMR δH (de-DMSO) 6,21-6,18(1H,m), 6,02-5,99(1 H,m), 4,49-4,44(1 H,m), 4,33-4,22(1 H,m), 4,03(2H,s), 2,72-2,64(1H,m), 1,63-1,55(1H,m), 1,43(9H,s).

b) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 2-[[[(1S-cis)-4-[6-chloro-5-nitro-2-(propylotio)pirymidyn-4-ylo]amino]-2-cyklopenten-1-ylo]oksy]octowego

Do roztworu produktu z etapu (a) (3,5 g) w tetrahydrofuranie (250 ml) i wodzie (25 ml) dodano trifenylofosfinę (4,3 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez trzy dni. Rozpuszczalniki odparowano i usunięto ślady wody przez odparowanie z toluenu. Roztwór otrzymanej aminy (3,0 g) w tetrahydrofuranie (100 ml) wkraplano przez jedną godzinę do roztworu 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylotio)pirymidyny (wytworzonej jak opisano w WO 9703084) (3,7 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez jedną godzinę, rozpuszczalniki odparowano i produkt ponownie rozpuszczono w octanie etylu (500 ml), potem przemyto wodą (200 ml). Fazy organiczne oddzielono, wysuszono i odparowano. Oczyszczanie (SiO₂, octan etylu :izoheksan 5:95 jako eluent) dało związek podtytułowy (2,5 g).

MS (APCI) 445/447 (M+H), 445 (100%)

c) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 2-[[[(1S-cis)-4-[5-amino-6-chloro-2-(propylotio)-pirymidyn-4-ylo]amino]-2-cyklopenten-1-ylo]oksy]octowego

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 12, etap b), przy użyciu produktu z etapu b).

MS (APCI) 415/417 (M+H), 415 (100%)

d) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 2-[(1S-cis)-4-[7-chloro-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]-2-cyklopenten-1-ylo]oksy]octowego

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 6, etap b), przy użyciu produktu z etapu c).

MS (APCI) 426/428 (M+H), 426 (100%)

e) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 2-[(1S-cis)-4-[7-amino-5-(propylotio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]-2-cyklopenten-1-ylo]oksy]octowego

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap a), przy użyciu produktu z etapu d) oraz roztworu amoniaku ‘880’.

MS ⁽APCI) 407 ⁽M+H⁺)

f) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-2-[[6-[7-amino-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]oksy]octowego

PL 200 325 B1

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 15, etap c), przy użyciu produktu z etapu e)

MS (APCI) 481 (M+H+,100%)

g) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[[6-[7-bromo-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]oksy]etanol.

DIBAL-H® (1,5M roztwór w toluenie (4 ml) dodano do ochłodzonego lodem roztworu produktu z etapu f) (0,30 g) w toluenie (9 ml) . Roztwór mieszano w tej temperaturze przez 30 minut przed dodaniem octanu etylu (2 ml) i wody (5 ml). Mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkład Kieselguhra, przemyto solanką, wysuszono i odparowano. Produkt ponownie rozpuszczono w bromoformie (5 ml) i dodano azotyn izoamylu (2 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 80°C przez trzydzieści minut, ochłodzono i odparowano rozpuszczalnik. Oczyszczanie (SiO₂, octan etylu:izoheksan 3:7 jako eluent) dało związek podtytułowy (0,11 g).

MS (APCI) 474/476 (M+H), 474 (100%)

h) [1 R-[1 a,2a,3β(1 R*,2S*),53]]-3-[7-[[2-(4-chlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-[(2-hydro>ksy)etoksy]cyklopentano-1,2-diol

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1, etap b) przy użyciu produktu z etapu g).

NMR 5H (de-DMSO) 9,35(1H,s), 7,33(1H,d), 7,22(1H,d), 5,15(2H,m), 4,95(1H,q), 4,61(1H,m), 4,57-4,54(1H,m), 3,96-3,91(1H,m), 3,77-3,74(1H, m), 3,56-3,44(4H,m), 3,15-3,19(1H,m), 2,96-2,79(2H,m), 2,67-2,59(1H,m), 2,15-2,10(1H,m), 2,06-1,99(1H,m), 1,58-1,53(1H,m), 1,51-1,44(2H,m), 1,39-1,32(1H,m), 0,80(3H,t).

MS (APCl) 521/523 (M+H), 521 (100%)

P r z y kł a d 113

[1S-[1a ,2a ,3β ,53(1S*,2R*)]]-3-(Hydroksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

a) [3aR-[3aa ,4a ,6a (1R*,2S*),6aa)]-tetrahydro-2,2-dimetylo-6-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-[(3,3,3-trifluoiOpiOpylo)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol

Związek podtytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 6, etap (b), przy użyciu [3aR-[3aa ,4a ,6a ,6aa )]-6-[[5-amino-6-chloro-2-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-4-pirymidynylo]amino]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanolu (wytworzonego zgodnie z opisem w WO 9703084), po czym metodą z przykładu 1, etap (a).

b) [1S-[1a,2a,3β,53(1S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol

Związek tytułowy wytworzono zgodnie z metodą z przykładu l, etap (b) przy użyciu produktu z etapu a).

MS (APCI) 511 (M+H+,100%)

NMR 5H (d6-DMSO) 9,43(lH,d), 7,32-7,27(2H,m), 7,21-7,16(3H,m), 5,01-4,95(2H,m), 4,72-4,70(2H,m), 4,44-4,41(1H,m), 3,88-3,84(1H,m), 3,50-3,44(2H,m), 3,25-3,11(3H,m), 2,75-2,70(1H,m), 2,28-2,19(2H,m), 2,15-2,05(1H,m), 1,85-1,78(1H,m), 1,49-1,46(1H,m), 1,36-1,10(2H,m).

195

P r z y k ł a d 114

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-Chloro-4-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol

Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 24, etap (f) przy użyciu produktów z przykładu 24, etap (d) i przykładu 104, etap (e).

MS ⁽APCI) 493/491 ⁽M+H+ 491 (100%)

NMR 5H (d6-DMSO) 9,85(1H,d), 7,28(2H,d), 7,26(1 H,d), 7,06(1 H,dd), 5,11 (1H,d), 5,02(1 H,d), 4,96(1H,q), 4,92(1H,d), 4,69-4,62(1H,m), 3,96-3,89(1H,m), 3,82-3,75(1H,m), 3,19-2,79(3H,m), 2,642,52 (1H,m), 2,29(3H,s), 2,25-2,05 (1H,m), 1,95-1,86(1H,m), 1,73-1,31(4H,m), 0,80(3H,t).

Dane farmakologiczne

Preparatykę do testu aktywności agonistycznej/antagonistycznej receptora P₂t w przemytych płytkach ludzkich, dla związków według wynalazku, przeprowadzono w następujący sposób.

Ludzką krew żylną (100 ml) podzielono równo do 3 rurek, przy czym każda zawierała 3,2% cytrynian trisodowy (4 ml) jako środek przeciwkrzepliwy. Rurki wirowano przez 15 minut przy 240G, aby otrzymać osocze bogate w płytki (PRP), do którego dodano 300 ng/ml prostacykliny w celu stabilizacji

PL 200 325 B1 płytek w czasie procedury przemywania. Uzyskano PRP pozbawione krwinek czerwonych, przez wirowanie przez 10 minut przy 125G, po czym dodatkowe wirowanie przez 15 minut przy 640G. Supernatant usunięto i grudkę płytek zawieszono ponownie w modyfikowanym roztworze Calciura Free Tyrode (10 ml) (CFT), skład: NaCl 137 mM, NaHCOa 11,9 mM, NaH2PO4 0,4 mM, KCl 2,7 mM, MgCfe 1,1 mM, dekstroza 5,6 mM, traktowany mieszaniną gazową 95% O2/5% i utrzymywany w temperaturze 37°C. Po dodaniu dodatkowych 300 ng/ml PGI2, zlaną zawiesinę wirowano jeszcze raz przez 15 minut przy 640G. Supernatant usunięto i płytki zawieszono ponownie początkowo w 10 ml CFT z dodaniem dodatkowego CFT w celu regulacji ostatecznego zliczenia płytek do 2 x 10⁵/ml. Tę ostateczną zawiesinę przechowywano w 60 ml strzykawce w temperaturze 3°C bez dostępu powietrza. Aby pozwolić na odzyskanie normalnego funkcjonowania bez inhibicji PGI2, płytki użyto w badaniach agregacji nie wcześniej niż 2 godziny po końcowym zawieszeniu.

We wszystkich badaniach, równe ilości, wynoszące 3 ml, zawiesiny płytek dodano do rurek zawierających roztwór CaCl2 (60 μΙ 50 mM roztworu o końcowym stężeniu wynoszącym 1 mM). Dodano ludzki fibrynogen (Sigma, F 4883) i 8-sulfofenyloteofilinę (8-SPT, którą użyto do blokowania jakiejkolwiek aktywności agonistycznej pi związków), do uzyskania ostatecznego stężenia, wynoszącego odpowiednio, 0,2 mg/ml (60 μ 10 mg/ml roztworu białka zdolnego do tworzenia skrzepów w soli fizjologicznej) oraz 300 nM (10 μl 15 mM roztworu w 6% glukozie). Do poszczególnych studzienek płytki o 96 studzienkach, dodano odpowiednio płytki lub bufor, w objętości 150 μΙ. Wszystkie pomiary wykonano w trzech powtórzeniach, dla płytek od trzech dawców.

Siłę agonistyczną/antagonistyczną oceniono następująco.

Odpowiedzi agregacyjne w 96-studzienkowych płytkach mierzono stosując zmianę absorbancji uzyskanej przez czytnik płytek przy 660 nm. Jako czytnika płytek użyto albo Bio-Tec Ceres 900C albo Dynatech MRX.

Absorbancję każdej studzienki w płytce odczytano przy 660 nm, aby ustalić rysunek linii podstawowej. Do każdej studzienki dodano sól fizjologiczną lub odpowiedni roztwór związku badanego, w objętości wynoszącej 10 μΙ, uzyskując stężenie końcowe, wynoszące 0, 0,01, 0,1, 1, 10 lub 100 mM. Następnie płytkę wytrząsano przez 5 minut na wytrząsarce orbitalnej przy nastawie 10 i odczycie absorbancji przy 660 nm. Agregacja w tym punkcie była wskaźnikowa dla aktywności agonistycznej związku badanego. Następnie do każdej studzienki dodano sól fizjologiczną lub ADP (30 mM; 10 μl 450 mM) i płytkę wytrząsano przez dodatkowe 5 minut przed odczytem absorbancji ponownie przy 660 nm.

Siłę antagonistyczną oszacowano jako % hamowania kontrolnej odpowiedzi ADP, aby otrzymać IC50. Związki przykładowe mają wartości IC50 powyżej 5,0.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Związek stanowiący pochodną triazolo[4,5-d]pirymidynową o wzorze (I):

w którym R¹ oznacza grupę C1-6 alkilową, cyklopropylową, -CH2CH=CH2 lub fenylową ewentualnie podstawioną przez -CF3 lub grupę C^-alkilową, r2 oznacza grupę C^-alkilową lub C3-8cykloalkilową ewentualnie podstawioną grupą fenylową, która jest ewentualnie mono- lub dipodstawiona przez atom fluorowca, grupę C^-alkilową, -OR⁸, grupę fenylową, fenoksy, -NO2, -NH2, -N(C1-4alkil)2, 3,4-metylenodioksyl, R³ i R⁴ oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę hydroksy, przy czym gdy jeden z r3 lub r4 oznacza grupę hydroksy, to drugi oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy, R oznacza grupę -CH=CHCH2OH, C1-4-alkilową monopodstawioną przez =O, -OH, grupę (CR5R⁶)mOR⁷, gdzie m wynosi 0 lub 1, r5 i r6 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę C^-alkilową, a r7 oznaPL 200 325 B1 cza atom wodoru lub grupę - (CR⁵R⁶) nR¹⁴, gdzie R⁵ i R⁶ są takie jak określono powyżej, n wynosi 1 do 3 ^{i r14} oznacza COOH, O^r15 N^{r16r17 l}u^{b c}°N^r16r17, ^r8 oznacza atom wodory ^gru^{pę C}1^-4-a^lkilow^ąlub grupę fenylową, i R¹⁵, R¹6 i Rⁿ oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę Ci-4-alkilową, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Związekstanowiąccppohoddąt riazolo[4,5-d]pirymiddyowąo wzorze( l(, mającc nastęępjącą stereochemię:
3. Zwiącokwzk]ug zoztrz,1, albb 2, z namiennytym, żż R¹odooahogruppC₁_4-alkilowąl ubfee nylową podstawioną grupą trifluorometylową.
4. Związokwzk]ubktórekgdolwiekzz ontrz.1 dd3, z namiennytym, żżR² 2dooahogrubp bbtylową lub cyklopropylową ewentualnie podstawioną grupą fenylową, przy czym grupa fenylową sama jest ewentualnie mono- lub dipodstawiona przez atom fluorowca, grupę C3-6-alkilową, fenoksy lub fenylową.
5. Związok wzk]ubktórekodolwiekk z zarz. 1 d o4,znamliennytym, ż ż ^r2| ^r2 4dooahojąg ruuę hydroksy.
6. Związok wzk]ub którekodolwiekz z ontrz.1 cIo5, z namiennytym, ż ż ^RR i R2 6dooahOjąaZ:tm wodoru.
7. Związok wzkO^b któreeodoldzekz z ontrz.1do6,z namΊiennytymΊ, ŻżR odooahoOH, CC₂OH, CH2CH2OH, OCH2CH2OH, CH2OCH2C(CH3)2OH i OCH2C(CH3)2OH.
8. Związek według zastrz. 1, nnmminnnm tym, że stanowi [1S-[1a ,2a ,3p,5p(1S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(prOpylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1S-(1a ,2a ,3p,5p)]-5-[7-[(cyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-3-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol, [1S-(1a ,2a ,3p,5p)]-5-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-3-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol, [1S-(1a ,2a ,3p,5p)]-5-[7-(butyloamino)-5-[[4-(trifluoro-metylo)fenylo]tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]-3-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol, kwas 2-[[[1S-(1a,2β,3β,4α)]-4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triaoolo[4,5-0]pirmmi0yn-2,3-0ihy0roksycyklopentylo]metoksy]octoą/y,

1-[[1S-(1a ,2β ,3β,4α (1S*,2R*)]]-2-hydroksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydrOksycyklopentylo]etanon,

1-[[1S-(1a ,2β ,3β,4α ]]-4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triaoolo[4,5-0]pirmmi0yn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]-2-hydrOksyetanon,

1-[[1S-(1 a ,2β,3β,4α (1S*,2R*)]]-2,3-0ihy0roksy-4-[7-[(2-fenylohyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentylo]etanon,

1-[[1S-(1a ,2β ,3β,4α ]]-4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,3-dihydroksycyklopentylo]etanon, [1S-[1a ,2a ,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(1-hy0roksy-1-metyloetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5(propylotio)-3H-1,2,3-triaoolo[4,5-0]pirmmi0yn-3-ylo]cyklopentano-1,2-0iol [1S-[1a ,2a ,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-hy0roksyetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triaoolo[4,5-0]pirmmi0yn-3-ylo]cyklopentano-1,2-0iol, [1S-[1a ,2β,3β,4α (1S*,2R*)]]-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol,

PL 200 325 B1 kwas 2-[[[1 S-[1 a,2β,3β,4a(1 S*2R*)]]-3-hydroksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H

-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentylo]oksy]octowy.

kwas 2-[[[1 S-[1 α ,2β,4α (1 S*2R*)]]-2-hydroksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H·

-1.2.3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentylo]oksy]octowy.

kwas 2-[[[1 S-(1 a,2β,3β,4a)]-4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3· -ylo]2.3-dihydroksycyklopentylo]oksy]octowy.

2-[[[1S-(1a ,2β ,3β .4a )]-4-[7-(butyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]2,3-dihydroksycyklopentylo]oksy]acetamid.

[1 S-[1 a ,2β ,3β ,4a (1 S*.2R*)]]-4-[[5-(metylotio)-7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2.3-triol.

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*.2R*)]]-4-[5-[(metyloetylo)tio]-7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1.2.3-triazolOt -[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2.3-triol.

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1 S*.2R*)]]-4-[7-[[2-(4-fluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-trl· azolo-[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2.3-triol.

[1S-[1a ,2β.3β ,4a (1 S*.2R*)]]-4-[7-[[2-(4-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2.3-triazolo-t4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2.3-triol.

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo-[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2.3-triol, [1 S-[1 a ,2β ,3β ,4a (1 S*.2R*)]]-4-[7-[[2-(4-chlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo-[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2.3-triol,

2-[[[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1 S*2R*)]]-2,3-dihydroksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3--riazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentylo]oksy]-acetamid.

[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-metoksyfenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2.3-triol, [1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-metylofenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol, [1 S-[1 a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-chlorofenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol, [1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-nitrofenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol, [1 S-[1 a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-fenoksyfenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol, [1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-fenoksyfenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol, [1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*.2R*)]]-4-[7-[[2-(3-aminofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol, [1S-(1a ,2β ,3β AiA^-^Abutyloamino^Apropylotioo-SH-I^.S-tnazolo^A-djpirymidyn^-ylo]^-^-(hydroksypropoksy)cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2a ,3β .5β(1S*.2R*)]]-3-(2-hydroksyetoksy)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(4-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(pro-pylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1 R-[1 a ,2a ,3β(1 S*,2R*)5β]]-5-[7-[[2-(4-chlorofenylo)-cyklopropylo)]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo-[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-3-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol, [1 R-[1 a ,2a ,3β ,(1 S*,2R*)5β]]-3-[7-[[2-(3-chlorofenylo)-cyklopropylo)]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo-t4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2a ,3β ,5β(1 S*,2R*)]]-3-(metoksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H· -1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1 S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[5-(metylotio)-7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1 S-[1 a ,2a ,3β ,5β(1 S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-[(1 -metyloetylo)-tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2a ,3β ,5β(1 S*.2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(prop-2-enyt lotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[5-(4-metylofenylotio)-7-[(2-fenylocyklopropylo)-amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol,

PL 200 325 B1 [1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(4-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2a ,3β ,(R*),5e (1S*,2R*)]]-3-(1-hydroksyetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1 R-[1 a ,2a ,3β ,(S*).5p(1 S*,2R*)]]-3-[5-(etylotio)-7-[[2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol, [1R-[1a,2a,3e,(1S*,2R*)53]]-3-[7-[[2-(1,1'-bifenyl)-4-ylo]cyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo-[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)-cyklopentano-1,2-diol, [1R-[1a ,2a ,3β ,5e]]-3-[7-(butyloamino)-5-(cyklopentylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1 S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-[4-(trifluorometylo)-fenylotio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2a ,3β ,5β ,(1S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(4-fenoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(pro-ylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2-diol.

[1 R-[1 a ,2a ,3β ,(1 S*,2R*),53]]-3-[7-[[2-(2-Chlorofenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,-3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1.2-diol.

[1S-[1a ,2a ,3β ,53(1S*.2R*)]]-3-(2-hydroksyetoksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1R-[1a ,2β ,3β ,4a (1R*,2S*)]]-3-hydroksy-2-metoksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentanometanol, [1R-[1a ,2β ,3β ,4a (1R*,2S*)]]-2-hydroksy-3-metoksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentanometanol [1S-[1a ,2a ,3β ,(E).53(1S*.2R*)]]-3-(3-hydroksyprop-1-enylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2-diol, [1S-[1a ,2a ,3β ,53(1S*.2R*)]]-3-(3-hydroksypropylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol,

1 -[[1 S-[1 a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-2,3-dihydroksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentylo]-2-metoksyetanon.

[1S-(1 a ,2a ,3β ,53)]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[[(trans)-2-(3,4-metylenodioksyfenylo)cyklopropylo]-amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2-diol.

[1S-[1a ,2a ,3β ,53(1S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(3-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(pro-pylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2-diol.

[1S-[1a ,2a ,3β ,53(1S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(4-hydroksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(pro-pylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2-diol.

[1S-[1a ,2a ,3β ,53(1S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(3-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2, 3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2a ,3β ,53(1S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(3-fenoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1R-[1a ,2a ,3β ,(1 R*,2S*)53]-3-[7-[[2-(4-Fluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)-cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2a ,3β ,5β(1 S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(3-nitrofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1 R-[1 a ,2a ,3β ,5β (1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(-aminofenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)-cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-dimetoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2.3-triol.

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β(1S*,2R*)]]-3-[(2-hydroksy-2,2-dimetylo)etoksy]-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-1,2-cyklopentanodiol, [1S-[1a ,2a ,3β,5β(1 S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[[2-[4-(1-metyloetyloksy)fenylo]cyklopropylo]-amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1S*,2R*)]]-3-(3-hydroksypropoksy]-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-1,2-cyklopentanodiol, [1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*}]]-4-[7-[[2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol, [1R-[1a ,2a ,3β ,(1S*.2R*)5p]]-3-[7-[[2-(3.4-difluorofenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1.2-diol.

PL 200 325 B1 [1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol, [1S-[1a ,2β,3β,4α (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-[[1,1'-bifenyl]-3-ylo]cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol, [1 R-[1 α,2α,3β(1 R*,2S*)5e]]-3-[7-[[2-[1,1 '-bifenyl]-3-ylo]cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol,

N-Etylo-[[[1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*2R*)]]-2,3-dihydroksy-4-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentylo]-oksy]acetamid, [1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-metoksy-4-metylofenylo]cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol, [1R-[1a ,2a ,3β (1R*,2S*),5jV|]-3-[7-[[2-(4-N,N-dimetyloaminofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-hydroksymetylocyklopentano-1,2-diol, [1R-[1a ,2a ,3β (1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cykiopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2a ,3β ,5β(1 S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(4-metoksy-3-metylofenylo)cyklopropylo]-amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1 R-[1a ,2a ,3β (1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-dichlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1 S*,2R*)]]-3-[(amino)etoksy]-5-[7-(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-propylotio-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1 R-[1a ,2a ,3β (1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-dimetylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-dimetylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-propylotio-3H-1,2,-3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol, [1 R-[1a ,2a ,3β .5β]]-3-[7-(cyklopropylo)amino]-5-[[4-(trifluorometylo)fenylo]tio]-3H-1.2.3-triazolo-[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-dichlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol, [1 R-[1 a (1 S*,2R*),2p,3p,4a]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-Trihydroksycyklopentylo)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirymidyn-7-ylo]amino]cyklopropylo]-fenylo]metanosulfonamid [1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-dimetoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H -1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol, [1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-metoksy-3-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol, [1 R-[1 a (1S*2R*),2β,3β,4a]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-trihydroksycyklopentylo)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirymidyn-7-ylo]amino]cyklopropylo]-fenylo]acetamid, [1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-chloro-3-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol, [1S-[1a ,2β ,3β ,4a (trans)]]-4-[7-[[2-(fenylometylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-tria zolo-[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol, [1R-[1a ,2a ,3β (1 R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-chloro-3-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)-cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*.2R*)]]-4-[7-[[2-(3-dimetylo-aminofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)( -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol, [1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1 S^R^H-^-^-^-fluorcM-metoksyfenylo^yklopropylo^mino^-faropylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol, [1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-dimetylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol, [1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-chloro-4-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio) -3H-1,2,3-triazoio[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol, [1R-[1a ,2a ,3β (1R*,2S*),5P]]-3-[7-[[2-(3-chloro-4-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydro>ksymetylo)-cyklopentano-1,2-diol, [1R-[1a (13*,2Ρ*),2β ,3β Aa^-N-^-^-^-^O-dihydroksy^^hydroksymetyloJcyklopentylo^^propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-7-ylo]amino]cyklopropylo]-fenylo]metanosulfonamid, [1R-[1a ,2a ,3β (1 R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,5-dimetoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydro>ksymetylo)-cyklopentano-1,2-diol,

PL 200 325 B1 [1 S-[1 a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-fluorofenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo-[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol, [1R-[1a (1S*,2R*),2e ,3β ,4a ]]-N-[3-[2-[3-(2,3-dihydroksy-4-hydroksymetylocyklopentylo)-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-7-ylo]amino]cyklopropylo]-fenylo]acetamid, [1R-[1a ,2a ,3β (1R*,2S*),5p]]-3-[7-[[2-(3,5-dichlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)-cyklopentano-1,2-diol, [1R-[1a (1 S*,2R*),2e ,3β ,4a]]-N-[3-[2-[[3-[2,3-dihydroksy-4-(2-hydroksyetylo)cyklopentylo]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-7-ylo]amino]cyklopropylo]-fenylo]metanosulfonamid, [1S-[1a ,2a ,33,53(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(4-fenoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2a ,3β .5|i(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(3-fenoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1R-[1a ,2a ,3β(1 R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-bromofenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,- 3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1,2-diol, [1R-[1a,2a,33(1 R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-[(1,1'-bifenyl)-2-ylo]cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,-2,3-tria-zolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)-cyklopentano-1,2-diol, [1R-[1a ,2a ,3β(1 R*,2S*),5β]-3-[7-[[2-[(1,1'-bifenyl)-3-ylo]cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,-2,3-tria-zolo-[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1,2-diol, [1R-[1a ,2a ,3β (1R*,2S*),5p]]-3-[7-[[2-[(3,5-dichlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1,2-diol, [1R-[1a ,2a ,3β (1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-dichlorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1,2-diol, [1R-[1a ,2a ,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-chloro-4-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1,2-diol, [1R-[1a ,2a ,3β(1 R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-dimetoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1,2-diol, [1R-[1a (1 3*,2Ρ*),2β ,3β ,4a]]-N-[3-[2-[[3-[2,3-Dihydroksy-4-(2-hydroksyetylo)cyklopentylo]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-7-ylo]amino]cyklopropylo]-fenylo]acetamid, [1R-[1a ,2a ,33(1R*,2S*),53]]-3-[7-[[2-(3-chloro-4-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)-cyklopentano-1,2-diol, [1R-[1a ,2a ,3β(1 R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-chloro-4-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2,3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydro>ksyetylo)-cyklopentano-1,2-diol, [1R-[1a ,2a ,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)cykloprΌpylo]amino]-5-(prΌpylotio)-3H-1.2,3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydro>ksyetylo)-cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2a ,3β ,5β(1 S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(3-nitrofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2a ,3β,5β(1 S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(4-metoksy-3-metylofenylo)cyklopropylo]-amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2a ,3β,5β(1 S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(3-metoksy-4-metylofenylo)cyklopropylo]-amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1R-[1a ,2a ,3β ,(1 R*,2S*),53]]-3-[7-[[2-(4-N,N-dimetylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1,2-diol, [1 R-[1a ,2a ,3β ,(1 R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2,3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydro>ksyetylo)cyklopentano-1,2-diol, [1 R-[1a ,2a ,3β ,(1 R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,5-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2,3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydro>ksyetylo)cyklopentano-1,2-diol, [1 R-[1 a ,2a ,3β ,(1 R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-chlorofenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,-2,3-tria-zolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2a ,33,53(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(4-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2a ,3β .5|i(1S*.2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(2-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2a ,3β .5|i(1S*.2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(4-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(pro-pylotio)-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2a ,3β .5|i(1S*.2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(3-metoksyfenylo)cyklopropylo]amino]-5-(pro-pylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol,

PL 200 325 B1 [1R-[1a ,2a ,3β .(1R*.2S*).5p]]-3-[7-[[2-(3.5-dimetylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1,2-diol, [1R-[1a ,2a ,3β ,(1 R*,2S*),5e]]-3-[7-[[2-(4-fluorofenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,-3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1.2-diol.

[1R-[1a ,2a ,3β ,(1 R*,2S*),5e]]-3-[7-[[2-(3-fluorofenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,-3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylo)cyklopentano-1.2-diol.

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(2-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(3-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol,

US-[1a ,2a ,3β ,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-[[2-(4-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4A 5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[7-(cyklopropyloamino)-5-(propylotio)-3H-1,2,-3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2a ,3β,5β(1 S*,2R*)]]-3-(2-hydroksy-2-metylopropoksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)-amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1R-[1^a ,2α, ^,3β ^,(1 R*^,23*)^,53]]-³-[⁷-[[²-(³-c^hloro-⁴-me^tylofen^ylo⁾c^yklo^pro^pylo]amⁱno]-⁵-(^pro^pylo^tio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksymetylo)-cyklopentano-1,2-diol, [1 R-[1 a (1 β*,2Ρ*),2β ,3β ,4a]]-4-[2-[[3-[2,3,4-trihydroksycyklopentylo]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-^|airymi(dyn-7-ylo]amino]cyklopropylo]-fenylosulfonamid, [1R-[1a ,2a ,3β ,(1 R*,2S*),5β]]-3-[5-(butylotio)-7-[[2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]-5-(hydro>ksymetylo)cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2a ,3β ,5β(1 S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[5-(pentylotio)-7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-(prop-2-ynylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, ' [1S-[1a ,2a ,3β ,5β(1 S*,2R*)]]-3-(hydroksymetylo)-5-[7-[[2-(3,5-dimetylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2a ,3β ,5β(1 S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetylo)-5-[5-(metylotio)-7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1 R-[1 a ,2a ,3β ,(1 R*,2S*),5β]]-3-[5-[5-(butylotio)-7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetylocyklopentano-1,2-diol, [1 R-[1 a ,2a ,3β ,(1 R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-chlorofenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo-|4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-[(2-hydroksy)etoksy]cyklopentano-1.2-diol.

[1S-[1a ,2a ,3β ,5β (1 S*,2R*)]]-3-(hydroksyetylo)-5-[7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropylo))io]-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol, [1S-[1a ,2β ,3β ,4a (1 S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-chloro-4-metylofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
9. Komppozcja farmaacutyycna zzwierającc subbtancjęccznnąw ppłącczniu z farmaacutyycnie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem, adjuwantem lub nośnikiem, znamienna tym, że jako substancję czynne zawiera związek jak określono w zastrz. 1.
10. Związek jak określono w zastrz. 1 do zastosowania w terapii.
11. Związek według zastrz. 10 do zastosowania w leczeniu lub profilaktyce zawału serca, udaru zakrzepowego, krótkotrwałych ataków niedokrwiennych, choroby naczyń obwodowych i dusznicy.
12. Związek według zastrz. 10 do zastosowania w leczeniu lub profilaktyce dusznicy.
13. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że:

(a) poddaje się reakcji związek o wzorze (II)

PL 200 325 B1 w którym R, R¹, R³ i R⁴ mają znaczenie jak określono we wzorze (I) lub stanowią ich zabezpieczone pochodne, a L oznacza grupę opuszczającą, ze związkiem o wzorze (III):

R²NH₂ (III) w którym r2 ma znaczenie jak określono we wzorze (I) lub stanowi jego zabezpieczoną pochodną, w obecności zasady i obojętnego rozpuszczalnika, albo (b) poddaje się reakcji związek o wzorze (IV):

w którym R1 i r2 mają znaczenie jak określono we wzorze (I) lub stanowią ich zabezpieczone pochodne, i P1 i P2 oznaczają grupy zabezpieczające lub atomy wodoru, z odpowiednim reagentem, aby wprowadzić podstawnik R, przy czym odpowiedni reagent jest wybrany spośród Zn/H2SO4, HI, BF3/ROH lub światła a następnie środka redukującego, lub, dla związków, gdzie m wynosi O, (c) poddaje się hydroksylacji związek o wzorze (V):

w którym R\ r2 i R⁷ mają znaczenie jak określono we wzorze (I) lub stanowią ich zabezpieczone pochodne, i ewentualnie potem przeprowadza się etapy (a), (b) lub (c) w dowolnej kolejności:

- przekształcenie jednej lub więcej grup funkcjonalnych w dalsze grupy funkcjonalne

- usunięcie wszystkich grup zabezpieczających

- utworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli.