KR20010022083A - 신규 화합물 - Google Patents

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KR20010022083A
KR20010022083A KR1020007000652A KR20007000652A KR20010022083A KR 20010022083 A KR20010022083 A KR 20010022083A KR 1020007000652 A KR1020007000652 A KR 1020007000652A KR 20007000652 A KR20007000652 A KR 20007000652A KR 20010022083 A KR20010022083 A KR 20010022083A
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니콜라스 피터 비가르트 (니크 비가르트), 콜린 레드롭
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 트리아졸로[4,5-d]피리미딘 화합물, 약제로서의 그의 용도, 그를 함유하는 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

신규 화합물 {Novel Compounds}
본 발명은 신규한 트리아졸로[4,5-d]피리미딘 화합물, 약제로서의 그의 용도, 그를 함유하는 조성물 및 그의 제조 방법을 제공한다.
혈소판 유착 및 응집은 동맥 혈전증의 초기 증상이다. 내피하 표면으로의 혈소판 유착 과정이 손상된 혈관벽의 복구에 있어서 중요한 역할을 할 수 있긴 하지만, 혈소판 유착이 개시하는 혈소판 응집은 중추 혈관층의 급성 혈전성 폐색증을 촉진시켜 심근경색증 및 불안정성 앙기나와 같이 이환율이 높은 증상을 유발시킬 수 있다. 이와 같은 질환을 예방하거나 경감시키는 데 사용되는 치료, 예를 들면 혈전용해 및 혈관형성술의 성공 또한 혈소판 매개 폐색 또는 재폐색에 의해 위태롭게 된다.
다수의 경로를 통해 혈소판 응집이 유발된다. 초기 자극이 무엇이든지 간에 공통되는 최종 현상은 막 결합 부위인 당단백질 IIb/IIIa (GPIIb/IIIa)에 피브리노겐이 결합함으로써 혈소판이 가교 결합되는 현상이다. GPIIb/IIIa에 대한 항체 또는 길항제의 높은 항혈소판 효능은 그들이 이런 공통적인 최종 현상을 방해하는 것으로 설명할 수 있다. 그러나, 이 효능은 이런 종류의 약제와 관련하여 관찰된 출혈 문제를 설명해 줄 수도 있다. 트롬빈은 다른 경로와는 대체로 무관하게 혈소판 응집을 일으킬 수 있지만, 다른 메카니즘에 의해 혈소판이 미리 활성화되지 않고서 다량의 트롬빈이 존재하기는 어렵다. 히루딘과 같은 트롬빈 억제제는 매우 효과적인 항혈전제이지만, 항혈소판제 및 항응고제로 기능하기 때문에 과도한 출혈을 일으킬 수도 있다 [The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, pp. 1624-1630; the Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIa Investigators (1994) Circulation 90, pp. 1631-1637; Neuhaus K.L.외 (1994) Circulation 90, pp. 1638-1642].
ADP가 혈전증의 주요 매개체로 작용한다는 것이 발견되었다. ADP의 중추 역할은 아드레날린 및 5-히드록시트립타민 (5HT, 세로토닌)과 같은 다른 물질이 ADP의 존재하에서만 응집을 유발할 것이라는 사실에 의해 뒷받침된다. 아스피린의 제한된 항혈전 효능은 아스피린이 혈소판 유착 후 트롬복산에 의존하여 방출되는 한가지 ADP원만을 막는다는 사실을 반영하는 것일 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, pp. 81-106; Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, pp. 159-168] 참조). 아스피린은 다른 ADP원, 예를 들면 손상된 세포 또는 난혈류 조건하에서 방출된 ADP에 의해 초래되는 응집에는 전혀 영향을 미치지 않는다. ADP에 의해 유도된 혈소판 응집은 독특하게 혈소판막에 위치한 P2T수용체 아형에 의해 매개된다. 최근, 이런 수용체에서의 길항제가 다른 항혈전제에 비해 상당한 개선점을 제공한다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 항혈전제로서 P2T길항제를 찾을 필요가 있다.
본 발명에 의해, 일련의 트리아졸로[4,5-d]피리미딘 유도체가 P2T-수용체 길항제라는 것이 밝혀졌다. 따라서, 제1 측면에서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
식 중, R1은 각각의 기가 할로겐, OR8, NR9R10, SR11또는 C1-6알킬 (그 자체가 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬 또는 페닐기이고;
R2는 할로겐, OR8, NR9R10, SR11, C3-8시클로알킬, 아릴 (1개 이상의 알킬기 및(또는) 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨) 또는 C1-6알킬 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 C1-8알킬이거나, 또는 R2는 할로겐, OR8, NR9R10, SR11, C1-6알킬 또는 페닐 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 C3-8시클로알킬기이고 [여기서, C1-6알킬 및 페닐기는 할로겐, NO2, C(O)R8, OR8, SR11, NR12R13, 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 융합 5 또는 6원 포화 고리, 페닐 또는 C1-6알킬 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨 (여기서, 페닐 및 C1-6알킬기는 OR8, NR9R10또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨)];
R3및 R4중 하나는 히드록시이고, 다른 하나는 수소, 히드록시 또는 NR9R10이고;
R은 (CR5R6)mOR7의 기 [여기서, m은 0 또는 1이고, R5및 R6은 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 페닐이고 (여기서, C1-6알킬 및 페닐기는 할로겐에 의해 임의로 치환됨), R7은 수소, C1-6알킬 또는 (CR5R6)nR14(여기서, R5및 R6은 상기에서 정의한 바와 동일하고, n은 1 내지 3이고, R14는 COOH, OR15, NR16R17또는 CONR16R17임)임]이거나, 또는 R은 각각이 =S, =O, =NR20또는 OR21중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환되어 있고, 할로겐, C1-4알킬, 페닐, SR21, NO2또는 NR22R23[여기서, R21, R22및 R23은 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 페닐이고, R20은 OR24또는 NR25R26(여기서, R24는 수소, C1-4알킬 또는 페닐이고, R25및 R26은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 아릴, C1-6아실, 아릴술포닐 또는 아릴카르보닐임)임] 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되는 C1-4알킬 또는 C2-4알케닐기이고;
R8은 수소이거나, 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬이거나, 또는 R8은 할로겐, NO2, C(O)R6, OR6, SR9, NR10R11중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐이고;
R9, R10및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
R12및 R13은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아실, 할로겐에 의해 임의 치환된 알킬 술포닐, 또는 C1-4알킬에 의해 임의 치환된 페닐 술포닐이고;
R15, R16및 R17은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다.
단독으로나 다른기의 일부로서 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 화학식 I의 화합물은 거울상이성질형을 비롯한 입체이성질형으로 존재할 수 있으며, 본 발명은 이들 각각의 입체이성질형 및 라세미체를 포함하는 그의 혼합물까지 확장된다. 또한, 본 발명은 임의의 호변이성질형 및 그의 혼합물까지 확장된다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 하기의 입체화학적 구조를 갖는다.
R1은 각각의 기가 할로겐, OR8, NR9R10, SR11또는 C1-6알킬 (그 자체가 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬 또는 페닐기가 적합하다. R1은 각각이 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있는 C1-4알킬 또는 페닐이 바람직하다. R1은 프로필, 부틸, 트리플루오로메틸페닐 또는 3,3,3-트리플루오로프로필이 보다 바람직하다.
R2는 할로겐, OR8, NR9R10, SR11, C3-8시클로알킬, 아릴 (1개 이상의 알킬기 및(또는) 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨) 또는 C1-6알킬 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 C1-8알킬이거나, 또는 R2는 할로겐, OR8, NR9R10, SR11, C1-6알킬 또는 페닐 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 C3-8시클로알킬기 [여기서, C1-6알킬 및 페닐기는 할로겐, NO2, C(O)R8, OR8, SR11, NR12R13, 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 융합 5 또는 6원 포화 고리, 페닐 또는 C1-6알킬 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨 (여기서, 페닐 및 C1-6알킬기는 OR8, NR9R10또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨)]가 적합하다. 아릴기에는 페닐 및 나프틸기가 포함된다. 아실기에는 아세틸 및 1-옥소프로필 등 C(O)C1-6알킬이 포함된다. R2는 페닐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬 또는 C3-8시클로알킬기가 바람직하다. R2는 자체가 1개 이상의 할로겐, C3-8알킬, 알콕시, 페녹시 또는 페닐기에 의해 임의 치환된 페닐기에 의해 임의 치환된 부틸 또는 시클로프로필이 보다 바람직하다.
R3및 R4중 하나는 히드록시이고, 다른 하나는 수소, 히드록시 또는 NR9R10인 것이 적합하다. R3및 R4가 모두 히드록시인 것이 바람직하다.
R이 (CR5R6)mOR7의 기 [여기서, m은 0 또는 1이고, R5및 R6은 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 페닐이고 (여기서, C1-6알킬 및 페닐기는 할로겐에 의해 임의로 치환됨), R7은 수소, C1-6알킬 또는 (CR5R6)nR14(여기서, R5및 R6은 상기에서 정의한 바와 동일하고, n은 1 내지 3이고, R14는 COOH, OR15, NR16R17또는 CONR16R17임)임]이거나, 또는 R은 각각이 =S, =O, =NR20또는 OR21중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환되어 있고, 할로겐, C1-4알킬, 페닐, SR21, NO2또는 NR22R23[여기서, R21, R22및 R23은 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 페닐이고, R20은 OR24또는 NR25R26(여기서, R24는 수소, C1-4알킬 또는 페닐이고, R25및 R26은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 아릴, C1-6아실, 아릴술포닐 또는 아릴카르보닐임)임] 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되는 C1-4알킬 또는 C2-4알케닐기가 적합하다.
R기는 바람직하게는 OH, CH2OH, CH2CH2OH, OCH2CH2OH, CH2OCH2C(CH3)2OH 또는 OCH2C(CH3)2OH 등이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물에는 유리 염기로서, 또 제약학상 허용가능한 염 및 용매화물로 모두 본 명세서에서 예시한 화합물들이 포함된다.
또한, 본 발명에 의해
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나, 또는
(b) 하기 화학식 IV의 화합물을 적합한 시약과 반응시켜 치환체 R을 도입시키거나, 또는 m이 0인 화합물의 경우에는
(c) 하기 화학식 V의 화합물을 히드록실화하는 단계를 포함하며,
경우에 따라서는 (a), (b) 또는 (c) 단계 후에 임의의 순서로
·1개 이상의 관능기를 다른 관능기로 전환하는 단계
·보호기를 제거하는 단계
·제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물을 형성하는 단계
를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
식 중, R, R1, R3및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 동일하거나, 그의 보호된 유도체가거나, 또는 R3과 R4는 함께 결합을 형성하고, L은 이탈기이다.
R2NH2
식 중, R2는 화학식 I에서 정의한 바와 동일하거나, 그의 보호된 유도체가다.
식 중, R1및 R2는 화학식 I에서 정의한 바와 동일하거나, 그의 보호된 유도체가고, P1및 P2는 보호기 또는 수소이다.
식 중, R1, R2및 R7은 화학식 I에서 정의한 바와 동일하거나, 그의 보호된 유도체가다.
화학식 II의 화합물은 주변 온도 또는 승온에서 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 3급 유기 아민과 같은 염기의 존재하에 화학식 III의 아민과 반응시킬 수 있다. 다른 적합한 염기로는 탄산칼륨과 같은 무기 염기가 포함된다.
R3과 R4중 하나 또는 둘 다가 히드록시인 경우, 이들은 OP1및 OP2의 기 (여기서, P1및 P2는 보호기임)로 보호될 수 있다. 화학식 II 및 화학식 IV의 화합물에서의 적합한 보호기의 예로는 C1-6알킬 (바람직하게는 메틸), 벤질, (C1-6알킬)3Si (바람직하게는 t-부틸디메틸실릴), 및 아세틸과 같은 C(O)C1-6알킬기가 있다. R3과 R4가 모두 히드록시인 경우, P1및 P2두 기는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 메틸리덴 또는 이소프로필리덴 고리와 같은 알킬리덴 고리를 형성하는 것이 바람직하다. 별법으로, P1및 P2는 에톡시메틸리덴과 같은 알콕시메틸리덴 고리를 형성할 수 있다.
보호기는 공지된 반응 조건을 사용하여 첨가하고 제거할 수 있다. 보호기의 사용법이 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', J W F McOmie에 의해 편집, Plenum Press (1973) 및 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2판, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991)]에 충분히 기재되어 있다.
에스테르 보호기는 10 내지 100 ℃의 온도, 바람직하게는 실온 근처에서 에탄올 수용액 또는 테트라히드로푸란 수용액과 같은 용매 중에서 금속 수산화물, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화리튬과 같은 수산화 알칼리 금속, 또는 수산화 4급 암모늄을 사용하는 염기성 가수분해에 의하거나, 또는 1,4-디옥산 수용액과 같은 용매 중에서 HCl과 같은 무기산 또는 트리클로로아세트산과 같은 강한 유기산을 사용하는 산성 가수분해에 의해 제거할 수 있다.
트리알킬실릴 보호기는 예를 들어 플루오라이드 이온 소스, 예를 들면 플루오르화 테트라-n-부틸암모늄 또는 플루오르화 수소를 사용하여 제거할 수 있다.
P1및 P2중 하나 또는 둘 다가 C1-6알킬인 경우, 삼브롬화 붕소를 사용하여 탈보호를 수행할 수 있다.
벤질기는 아세트산과 같은 용매 중에서 1 내지 5 bar 압력의 수소 분위기하에 전이 금속 촉매, 예를 들어 목탄 상 팔라듐을 사용하여 가수소분해에 의해 제거할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물을 -20 내지 100 ℃의 온도에서 묽은 산수용액 (예를 들면, 2M HCl) 중의 금속 아질산염, 예를 들면 알칼리 금속 아질산염, 특히 아질산나트륨, 또는 불활성 용매 중의 C1-6알킬 아질산염으로 디아조화하여 제조할 수 있으며, 바람직한 조건은 80 ℃에서 아세토니트릴 중의 아질산 이소아밀을 사용하는 것이다.
식 중, R 및 R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같고, L은 상기에서 정의한 바와 같으며, R3및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같거나 그의 보호된 유도체이거나, 또는 R3및 R4는 함께 결합을 형성한다.
R이 CH2OH이고, R3및 R4가 히드록실 또는 그의 보호된 유도체이고, L이 상기에서 정의한 바와 동일한 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
식 중, R1, L, P1및 P2는 상기에서 정의한 바와 동일하다. 니트로기의 환원은 예를 들어 에탄올과 같은 용매 중에서 수소 분위기, 바람직하게는 1 내지 5 atm의 압력하에 실온 근처의 온도에서 전이 금속 촉매, 예를 들면 목탄 상 팔라듐으로 수소화하거나, 또는 약 100 ℃의 온도에서 아세트산과 같은 산성 용매 중에서 철을 사용하여 수행할 수 있다.
락탐의 환원은 에테르와 같은 용매 중에서 수소화알루미늄 리튬과 같은 복합 금속 수소화물을 사용하거나, 또는 바람직하게는 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 나트륨 보로히드라이드를 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물을 -10 내지 100 ℃의 온도에서 테트라히드로푸란(THF)과 같은 불활성 용매 중에서 C1-6알킬-M 또는 MH (여기서, M은 금속 이온임), 예를 들면 n-부틸리튬의 존재하에 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식 중, L 및 R1은 상기에서 정의한 바와 동일하고, L1은 이탈기, 예를 들면 할로겐 원자이며, L과 L1은 동일한 것이 바람직하다.
식 중, P1및 P2는 상기에서 정의한 바와 동일하다. 실온에서 THF 중에서 수소화나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 화학식 IX의 화합물은 상기 반응에 의해 화학식 Ia의 화합물이 얻어지도록 하기의 입체화학적 구조를 갖는 것이 바람직하다.
1개 이상의 관능기를 표준적인 화학 반응을 이용하여 다른 관능기로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, R7이 수소인 화합물을 아세트산로듐의 존재하에 하기 화학식 X의 화합물로 처리한 후 생성된 에스테르를 가수분해하여 R7이 CH2COOH인 화합물로 전환시킬 수 있다.
R18OCOCH=N2
식 중, R18은 C1-6알킬이다. R7이 수소인 화합물은 염기로 처리한 후 L(CH2)nR14(여기서, L은 이탈기이고, R14는 상기에서 정의한 바와 동일하거나 그의 보호된 유도체임)로 처리하여 R7이 (CH2)nR14인 화합물로 전환시킬 수 있다. SR1기는 예를 들어 옥손(oxone:상표) 또는 MCBPA를 사용하여 황을 산화시킨 다음, R1'-SM 화합물 (여기서, R1'은 또다른 R1기이고, M은 나트륨과 같은 금속임)로 처리하여 상호 전환시킬 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 통상의 화학 반응을 이용하여 적합한 시약과 반응시켜 R기를 도입할 수 있다. 예를 들어, 화학식 IV의 화합물을 Zn/H2SO4와 반응시켜 R이 COCH2OH인 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있고, HI와 반응시켜 R이 COCH3인 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있고, 또 BF3/R'OH (예, 메탄올)과 반응시켜 R이 COCH2OR'인 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있으며, 또는 빛으로 처리한 후 환원제 (예, DIBAL-H)와 반응시켜 R이 CH2CH2OH인 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 XI의 화합물을 염화아실과 같은 활성화제로 처리한 후 디아조메탄으로 처리하여 제조할 수 있다.
식 중, R1, R2, P1및 P2는 상기에서 정의한 바와 동일하다. 화학식 XI의 화합물은 상기에서 정의한 화학식 VII의 화합물로부터 니트로기를 환원한 후 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 가수분해는 HCl과 같은 무기산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 강한 유기산을 사용하여 수행할 수 있다. 환원과 가수분해는 약 80 ℃의 온도에서 염화칼슘과 같은 알칼리 토금속 할로겐화물을 함유한 알콜 용매, 예를 들어 에탄올 중에서 철을 사용하여 동시에 수행하는 것이 바람직하다.
화학식 VI의 화합물은 또한 하기 화학식 XII의 화합물을 상기에서 정의한 화학식 VIII의 화합물로 처리한 후 니트로기를 환원시켜 제조할 수 있다.
식 중, R3및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 동일하거나 그의 보호된 유도체이거나, 또는 R3및 R4는 함께 결합을 형성한다. 이 반응은 약 -20 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 주변 온도에서 N,N-디이소프로필아민과 같은 비친핵성 염기의 존재하에 디클로로메탄 또는 1,4-디옥산과 같은 불활성 용매에서 수행한다.
화학식 XII의 화합물은 상기 반응에 의해 상기에서 정의한 화학식 Ia의 화합물이 얻어지도록 하는 하기의 입체화학적 구조를 갖는 것이 바람직하다.
R3및 R4가 결합을 형성하고, L이 SR1인 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 XIII의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식 중, R1기는 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
식 중, R5는 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다. 이 반응은 적합한 전이 금속 착물, 바람직하게는 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(O)의 존재하에서 수행할 수 있다.
화학식 XIII의 화합물은 하기 화학식 XV의 화합물을 R1이 화학식 I에서 정의한 바와 동일하고, X가 할로와 같은 이탈기인 식 R1X의 화합물과 반응시킨 후 고리화함으로써 제조할 수 있다.
아민인 R2NH2는 문헌 [H Nishiyama 외, Bull. CHem. Soc., Jpn., 1995, 68, 1247, P. Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Vol. 1, Amines and Related Compounds; Optical Resolution and Information Centre: Manhattan College, Riverdale, NY, 1978, p120, J. Vallgarda 외, J. Chem. Soc. Perkin 1, 1994, 461]에 기재되어 있는 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 일부 아민 R2NH2는 신규 화합물이며 본 발명의 또다른 측면을 형성한다.
모든 신규한 중간체는 본 발명의 또다른 측면을 형성한다.
화학식 I의 화합물의 염은 유리 산 또는 그의 염, 또는 유리 염기 또는 그의 염 또는 유도체를 1당량 이상의 적당한 염기 (예를 들면 C1-6알킬에 의해 임의 치환된 수산화암모늄, 또는 알칼리금속 또는 알칼리 토금속 수산화물) 또는 산 (예를 들면 할로겐화수소산 (특히 HCl), 황산, 옥살산 또는 인산)과 반응시킴으로써 형성할 수 있다. 이 반응은 염이 용해되지 않는 용매 또는 매질 중에서, 또는 염이 용해되지만 진공하에 제거하거나 동결건조에 의해 제거할 수 있는 용매 (예, 물, 에탄올, THF 또는 디에틸 에테르)에서 수행할 수 있다. 이 반응은 또한 치환 과정일 수도 있고, 이온 교환 수지 상에서 수행될 수도 있다. 생성물을 단리 또는 정제하는 데에는 다른 염들이 유용할 수 있지만 생리학상 허용가능한 비독성 염이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 P2T수용체 길항제로 작용한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 치료제, 특히 보조 치료제로서 유용하며, 특히 이들은 혈소판 활성화, 응집 및 탈과립화의 억제제, 혈소판 분리 촉진제, 항혈전제로 유용하고, 또 불안정성 앙기나, 관상 혈관형성 (PTCA), 심근경색증, 혈전주위용해, 아테롬성경화증의 일차 동맥 혈전성 합병증 (예를 들어 혈전성 또는 색전성 졸중, 일시적 허혈 발작, 말초 혈관 질환, 혈전용해를 수반하거나 하지 않는 심근경색증), 아테롬성경화성 질환에서의 치료 (예를 들어 혈관형성술, 동맥내막절제술, 스텐트 이식, 관상 및 기타 혈관 이식 외과수술)로 인한 동맥 합병증, 사고 또는 외과적 외상 후 조직 회수, 피부 및 근육 조직편을 포함하는 재구성 외과수술과 같은 외과적 또는 기계적 손상의 혈전성 합병증, 전염성 혈관내 응집, 혈전성 혈소판 감소성 자반병, 용혈성 요독증 증후군, 패혈증, 성인 호흡 곤란 증후군과 같은 광범위한 혈전성/혈소판 소비 요소를 갖는 질환, 항인지질 증후군, 헤파린에 의해 유도되는 혈소판 감소증 및 자간전증/자간증의 혈전성 합병증, 또는 심부정맥 혈전증, 정맥폐색성 질환과 같은정맥 혈전증, 혈소판혈증을 비롯한 골수증식성 질환, 겸상 적혈구 질환과 같은 혈액학적 질환의 치료 또는 예방에; 또는 심폐 바이패스 및 체외 막 산소화와 같은 기계적으로 유도된 생체내 혈소판 활성화의 예방 (미소혈전색전증의 예방), 혈액 제품 (예, 혈소판 농축물)의 보존 용도와 같은 기계적으로 유도된 시험관내 혈소판 활성화의 예방, 또는 신장 투석 및 혈장분리법에서와 같은 문합 혈전증, 혈관염, 동맥염, 사구체신염, 염증성 장질환 및 기관 이식 거부반응과 같은 혈관 손상/염증에 대한 2차적인 혈전증, 편두통, 레이노 현상과 같은 질환, 혈소판이 아테롬성 플라크 형성/진행, 협착증/재발협착증과 같은 혈관벽에서의 기초적인 염증성 질환 과정에 기여할 수 있는 질환 및 혈소판 및 혈소판 유래 인자가 면역학적 질환 과정에 관여하는 천식과 같은 그밖의 염증성 질환의 예방에 유용한 것으로 나타난다.
본 발명에 의해 또한 상기 질환의 치료를 위한 약제 제조에서 본 발명에 의한 화합물의 용도를 제공한다. 특히, 본 발명의 화합물은 심근경색증, 혈전성 졸중, 일시적 허혈 발작, 말초 혈관 질환 및 앙기나, 특히 불안정 앙기나의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 상기 질환으로 고통받는 환자에게 본 발명에 의한 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
화합물은 국소적으로, 예를 들어 액제, 현탁액제, HFA 에어로졸 및 건조 분말 제제 형태로 폐 및(또는) 기도로 투여하거나; 또는 전신으로, 예를 들어 정제, 필제, 캡슐제, 시럽제, 산제 또는 입제 형태로 경구 투여에 의해, 또는 무균 비경구 액제 또는 현탁액제 형태로 비경구 투여에 의해, 설하 투여에 의해, 또는 좌약제 형태로 직장 투여에 의해 또는 피하로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 제약학상 허용가능한 희석제, 보조제 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물을 포함함을 특징으로 하는 제약 조성물로 투여할 수 있다. 부작용 (예, 알러지 반응)을 일으킬 수 있는 물질을 함유하지 않는 조성물이 특히 바람직히다.
본 발명의 화합물의 건조 분말 제제 및 가압 HFA 에어로졸은 경구 또는 비강 흡입에 의해 투여할 수 있다. 흡입 투여의 경우, 화합물을 미세하게 분배하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물은 또한 건조 분말 흡입기에 의해 투여할 수 있다. 흡입기는 1회 또는 수회 투여 흡입기일 수 있으며, 건조 분말 흡입기에 의해 호흡을 자극할 수 있다.
한가지 가능성은 미분 화합물을 담체 물질, 예를 들어 모노사카라이드, 디사카라이드 또는 폴리사카라이드, 당 알콜 또는 또다른 폴리올과 혼합하는 것이다. 적합한 담체로는 당 및 전분이 포함된다. 별법으로, 미분 화합물을 또다른 물질로 도포할 수 있다. 분말 혼합물은 또한 원하는 투여량의 활성 화합물을 각각 함유하는 경질 젤라틴 캡슐로 조제할 수도 있다.
또다른 가능성은 미분 분말을 흡입 과정 중에 분산되는 구로 가공하는 것이다. 이러한 구형 분말은 투여 단위를 원하는 투여량으로 계량한 후 환자에 의해 흡입되는 다회 흡입기 (예, 터부할러(Turbuhaler:등록)로 알려져 있음)의 약물 보호기에 충전시킬 수 있다. 이런 시스템으로 담체 물질 존재 또는 부재하의 활성 화합물을 환자에게 전달한다.
본 발명의 화합물을 포함함을 특징으로 하는 제약 조성물은 편리하게 경구 투여용 정제, 필제, 캡슐제, 시럽제, 산제 또는 입제, 또는 비경구 또는 설하용 무균 액제, 비경구 투여용 현탁액제 또는 직장 투여용 좌약제일 수 있다.
경구 투여의 경우, 활성 화합물을 보조제 또는 담체, 예를 들어 락토오스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴과 같은 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 및 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 같은 윤활제와 혼합한 다음, 정제로 압축할 수 있다. 의정제가 필요한 경우, 상기에서 설명된 대로 제조된 코어를 예를 들어, 아라비아검, 젤라틴, 탈컴, 이산화티타늄 등을 함유할 수 있는 농축된 당 용액으로 도포할 수 있다. 별볍으로, 정제를 용이하게 휘발하는 유기 용매 또는 수성 용매에 용해되어 있는 적합한 중합체로 도포할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐 제조의 경우, 화합물을 예를 들어, 식물성유 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 정제에 대해 상기 언급한 부형제, 예를 들어 락토오스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴을 사용하여 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 약물의 액상 또는 반고형 제제를 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킬 수 있다.
경구 투여용 액상 제제는 시럽 또는 현탁액 형태, 예를 들어 화합물을 함유하는 용액 형태일 수 있으며, 나머지는 당 및 에탄올, 물, 글리세롤과 프로필렌 글리콜의 혼합물일 수 있다. 경우에 따라서, 이러한 액상 제제는 착색제, 향미제, 증점제로서의 사카린 및 카르복시메틸셀룰로오스 또는 당업계의 숙련자에게 공지되는 있는 다른 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 설명된다. 실시예에서, NMR 스펙트럼은 바리안 유니티 이노바(Varian Unity Inova) 300 또는 400 분광광도계에서 측정하였고, MS 스펙트라는 다음과 같이 측정하였다: EI 스펙트라는 VG 50-250S 또는 핀니간 매트 인코스(Finnigan Mat Incos)-XL 분광광도계에서 얻었고, FAB 스펙트라는 VG70-250SEQ 분광광도계에서 얻었고, ESI 및 APCI 스펙트라는 핀니간 매트 SSQ7000 또는 미크로매스 플랫폼(Micromass Platform) 분광광도계에서 얻었다. 정제 HPLC 분리는 일반적으로 BDSC-18 역상 실리카로 충전된 노바팩(Novapak:등록), 본다팩(Bondapak:등록) 또는 하이퍼실(Hypersil:등록) 칼럼을 사용하여 수행하였다. (실시예에서 (SiO2)로 명시한) 플래쉬 크로마토그래피는 35 내지 70 ㎛의 피셔 매트릭스(Fisher Matrix) 실리카를 사용하여 수행하였다. 양성자 NMR 스펙트럼에서 회전 이성질체의 존재가 증명된 실시예에서는 주된 회전 이성질체의 화학적 이동만을 나타냈다.
동일한 합성법에 의해 제조된 화합물의 경우, 생성물의 농도를 측정하기 위해 생성물을 에탄올 (500 ㎕)에 녹이고, 분석용 HPLC 기계 (HP1100)를 사용하여 표준 검정 곡선에 대해 분석하였다. 에탄올을 증류시키고, HPLC 분석법을 기초로 잔류물을 적당량의 DMSO로 녹여서 생물학적 시험을 위한 5mM 농도의 용액을 얻었다.
<실시예 1>
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
N,N-디이소프로필에틸아민 (21 ml)를 디클로로메탄 (500 ml) 중의 (국제 특허 출원 공개 제9703084호에 기재된 바대로 제조된) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-클로로-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올 (55 g) 및 (문헌 [L.A. Mitscher 외, J. Med. Chem. 1986, 29, 2044]에 기재된 바대로 제조된) (1R-트랜스)-2-페닐-시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1) (11.3 g) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 물로 세척하고, 건조 및 증류시켰다. 잔류물을 정제하여 (SiO2, 용리액으로 아세트산에틸:디클로로메탄 3:7) 부표제 화합물 (19 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 497 (M+H+, 100%)
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
메탄올 (1L) 및 2N HCl (150 ml) 중의 (a) 단계로부터의 생성물 (18.5 g) 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하였다. 물 (500 ml)를 가하고, 생성물을 여과에 의해 모아서 건조하였다 (16.7 g).
MS (APCI) 457 (M+H+, 100%)
<실시예 2>
[1R-(1α,2α,3β,5β)]-3-[7-[(시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
a)[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-[(시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
1,4-디옥산 (20 ml) 중의 [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-클로로-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올 (0.5 g) 및 시클로프로판아민 (0.3 ml) 용액을 가열하여 환류하였다. 열원을 제거하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제하여 (SiO2, 용리액으로 아세트산에틸:이소헥산 1:1) 부표제 화합물 (0.4 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 421 (M+H+, 100%)
b) [1R-(1α,2α,3β,5β)]-3-[7-[(시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
트리플루오로아세트산 (4 ml)/물 (1 ml) 중의 (a) 단계로부터의 생성물 (0.12 g) 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 묽은 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 농축시키고, 정제하여 (SiO2, 용리액으로 아세트산에틸) 표제 화합물 (0.10 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 381 (M+H+, 100%)
<실시예 3>
[1R-(1α,2α,3β,5β)]-3-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
실시예 2의 (b) 단계 방법에 따라 (국제 특허 출원 공개 제9703084호에서 설명된 바대로 제조된) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
MS (FAB) 397 (M+H+, 100%)
<실시예 4>
[1R-(1α,2α,3β,5β)]-3-[7-(부틸아미노)-5-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
a) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-(부틸아미노)-5-(프로필술포닐)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
3-클로로퍼옥시벤조산 (1.0 g)을 디클로로메탄 (100 ml) 중의 [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올 (0.88 g) 용액에 가하고, 결과의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 나트륨 메타비술파이트 용액 10 ml로 3회 세척한 다음, 건조하고, 농축하였다. 정제하여 (SiO2, 용리액으로 디에틸 에테르에서 아세트산에틸) 부표제 화합물 (0.3 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 469 (M+H+, 100%)
b) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-(부틸아미노)-5-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
4-(트리플루오로메틸)티오펜놀 (0.18 g)을 THF (10 ml) 중의 수소화나트륨 현탁액 (60%, 40 mg)에 가하였다. 30분 후, THF (10 ml) 중의 (a) 단계 생성물 (0.23 g) 용액을 적가하고, 반응물을 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 (1 ml)를 함유하는 염화나트륨 용액 (10 ml)에 천천히 가한 다음, 용액을 아세트산에틸 (50 ml)로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 농축하고, 잔류물을 정제하여 (SiO2, 용리액으로 디에틸 에테르:에탄올 9:1) 부표제 화합물을 수득하였다.
Ms (APCI) 539 (M+H+, 100%)
c) [1R-(1α,2α,3β,5β)]-3-[7-(부틸아미노)-5-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
(b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 2의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 469 (M+H+, 100%)
<실시예 5>
2-[[[1R-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸]메톡시]아세트산
a) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[6-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메톡시]아세트산, 에틸 에스테르
디클로로메탄 (20 ml) 중의 [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-클로로-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올 (0.7 g) 및 아세트산로듐 (0.39 g) 용액을 디클로로메탄 (10 ml) 중의 에틸 디아조아세테이트 (0.21 ml) 용액으로 3시간에 걸쳐 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반하고, 농축하고, 정제하였다 (SiO2, 용리액으로 이소헥산:아세트산에틸 3:1). 생성된 중간체를 1,4-디옥산 (10 ml)에 녹이고, n-부틸아민 (0.2 ml)를 가하고, 이 용액을 18 시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 정제하여 (SiO2, 용리액으로 디클로로메탄에서 디클로로메탄:아세트산에틸 8:2) 부표제 화합물 (0.2 g)을 수득하였다.
MS (FAB) 523 (M+H+, 100%)
b) 2-[[[1R-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸]메톡시]아세트산, 에틸 에스테르
a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 2의 b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (FAB) 483 (M+H+, 100%)
d) 2-[[[1R-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸]메톡시]아세트산
테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 (c) 단계로부터의 생성물 (96 mg)과 수산화리튬 일수화물 (8.5 mg)의 혼합물을 18 시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 정제하여 (SiO2, 디클로로메탄에서 아세트산에틸에서 아세트산에틸:메탄올 9:1로 구배 용리) 표제 화합물 (0.04 g)을 수득하였다.
MS (FAB) 455 (M+H+, 100%)
<실시예 6>
1-[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜틸]-2-히드록시-에타논
a) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[[5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)-4-피리미디닐]아미노]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복실산
철 분말 (10.0 g)을 에탄올 중의 (국제 특허 출원 공개 제9703084호에 기재된 바대로 제조된) [3aS-(3aα,4β,7β,7aα)]-5-[6-클로로-5-니트로-2-(프로필티오)-피리미딘-4-일]-테트라히드로-4,7-메타노-2,2-디메틸-1,3-디옥솔로[4,5-c]피리딘-6(3aH)-온 (10.0 g) 및 염화 칼슘의 교반되는 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 환류하에 가열한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 뜨거운 에탄올로 수회 세척하였다. 여과액을 농축시켜 부표제 화합물 (9.3 g)을 수득하였다.
MS (FAB) 405,403 (M+H)+, 405 (100%)
b) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-클로로-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복실산
아질산 이소아밀 (6.02 ml)를 아세토니트릴 (80 ml) 중의 a) 단계의 생성물 (9.28 g) 용액에 가하고, 그 용액을 70 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 농축시키고, 정제하여 (SiO2, 용리액으로 아세트산에틸:이소헥산 2:1) 부표제 화합물 (7.9 g)을 수득하였다.
MS (FAB) 416,414 (M+H)+, 414 (100%)
c) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복실산
b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 511 (M+H+, 100%)
d) 1-[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜틸]-2-히드록시-에타논
이소부틸클로로포르메이트 (0.38 ml)를 테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 c) 단계의 생성물 (0.50 g) 및 N-메틸모르폴린 (0.11 ml)의 빙냉 용액에 가하였다. 그후, 이 용액을 90분 동안 실온에서 교반한 다음 에테르 (100 ml) 중의 디아조메탄 (1.0 g) 용액에 가하였다. 용액을 30분 동안 교반시킨 다음, 농축시키고, 디아조케톤을 정제하였다 (SiO2, 용리액으로 이소헥산:디에틸에테르 1:1). 디아조케톤 (0.25 g)을 1,4-디옥산 (10 ml)/2N 황산 (10 ml)에 녹인 다음, 40 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 추출물을 물로 세척한 다음, 건조하고, 농축하였다. 정제하여 (HPLC, 노바팩(등록) C18 칼럼, 0.1% 아세트산암모늄 수용액:아세토니트릴, 15분에 걸쳐 70:30 내지 0:100으로 구배 용리) 표제 화합물 (0.09 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 485 (M+H+, 100%)
<실시예 7>
1-[[1S-[1α,2β,3β,4α]]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-2-히드록시-에타논
a) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복실산
실시예 6의 b) 단계의 생성물 및 부틸아민을 사용하여 실시예 1의 a) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 411 (M+H+, 100%)
b) 1-[[1S-[1α,2β,3β,4α]]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-2-히드록시-에타논
a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 6의 d) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 425 (M+H+, 100%)
<실시예 8>
1-[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜틸]-에타논
이소부틸클로로포르메이트 (2.54 ml)를 테트라히드로푸란 (50 ml) 중의 실시예 6의 c) 단계의 생성물 (2.00 g) 및 N-메틸모르폴린 (0.52 ml)의 빙냉 용액에 가하였다. 이 용액을 90분 동안 실온에서 교반한 다음 에테르 (200 ml) 중의 디아조메탄 (4.0 g) 용액에 가하였다. 그후, 반응 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음, 농축하였다. 디아조케톤 조화합물 (2.05 g)을 클로로포름 (50 ml)에 용해시키고, 47% HI 수용액 (25 ml)를 가하고, 이 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음 나트륨 티오술페이트 포화 용액 (100 ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (300 ml)에 녹이고, 여과하고, 여과액을 부피 ¼로 농축한 다음 트리플루오로아세트산:물 (1:1) (50 ml)를 가하였다. 2 시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제하여 (SiO2, 용리액으로 아세트산에틸:디클로로메탄 1:3을 사용하여 정제한 다음, HPLC, 노바팩(등록) C18 칼럼, 0.1% 아세트산암모늄 수용액:아세토니트릴로 15분에 걸쳐 60:40 내지 0:100으로 구배 용리하여 정제함) 표제 화합물 (0.11 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 469 (M+H+, 100%)
<실시예 9>
1-[[1S-[1α,2β,3β,4α]]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-에타논
실시예 7의 a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 8의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 409 (M+H+, 100%)
<실시예 10>
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(1-디히드록시-1-메틸에틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
브롬화 메틸마그네슘 (디에틸 에테르 중의 3M 용액, 4 ml)를 테트라히드로푸란 중의 실시예 8의 생성물 (0.15 g) 용액에 가하고, 이 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 빙수(3 ml), 이어서 1N 염산 (1 ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 정제하여 (HPLC, 노바팩(등록) C18 칼럼, 0.1% 아세트산암모늄 수용액:아세토니트릴, 15분에 걸쳐 70:30 내지 0:100으로 구배 용리) 표제 화합물 (0.13 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 485 (M+H+, 100%)
<실시예 11>
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
a) [1R-[1α,2β,3β,4α(1R*,2S*)]]-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄아세트산, 에틸 에스테르
이소부틸클로로포르메이트 (2.54 ml)를 테트라히드로푸란 (50 ml) 중의 실시예 6의 c) 단계의 생성물 (2.00 g) 및 N-메틸모르폴린 (0.52 ml)의 빙냉 용액에 가하였다. 이 용액을 90분 동안 실온에서 교반한 다음 에테르 (200 ml) 중의 디아조메탄 (4.0 g) 용액에 가하였다. 그후, 반응 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음, 농축하였다. 디아조케톤 조화합물 (1.50 g)을 메탄올 (100 ml)에 용해시키고, 빙수에서 냉각하고, 400W 수은 램프로 10분 동안 조사하였다. 이 용액을 농축하고 정제하여 (HPLC, 노바팩(등록) C18 칼럼, 0.1% 아세트산암모늄 수용액:아세토니트릴, 15분에 걸쳐 40:60 내지 0:100으로 구배 용리) 부표제 화합물 (0.39 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 539 (M+H+, 100%)
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
DIBAL-H(등록) (톨루엔 중의 1.5M 용액, 2 ml)를 톨루엔 (20 ml) 중의 a) 단계의 생성물 (0.35 g)의 빙냉 용액에 가하고, 이 용액을 30분 동안 이 온도에서 교반한 다음 아세트산에틸 (2 ml)를 가하였다. 이 용액을 농축하고, 잔류물은 트리플루오로아세트산 (15 ml)/물 (15 ml)에 녹이고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 메탄올 (10 ml)에 녹이고, 10% 탄산칼륨 수용액 (5 ml)를 가하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 물로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 정제하여 (HPLC, 노바팩(등록) C18 칼럼, 0.1% 아세트산암모늄 수용액:아세토니트릴, 15분에 걸쳐 60:40 내지 0:100으로 구배 용리) 표제 화합물 (0.21 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 471 (M+H+, 100%)
<실시예 12>
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
a)(1S-시스)-4-[[6-클로로-5-니트로-2-(프로필티오)-피리미딘-4-일]아미노]-2-시클로펜텐-1-올
무수 테트라히드로푸란(THF) (100 ml) 중의 (국제 특허 출원 공개 제9703084호에 기재된 바대로 제조된) 4,6-디클로로-5-니트로-2-프로필티오피리미딘 (4.00 g) 및 트리에틸아민 (2.00 ml) 용액에 THF/1,4-디옥산 2:1 (150 ml) 중의 (문헌 [S.F. Martin 외, Tetrahedron Lett., 1992, 33, 3583]에 기재된 바대로 제조된) [1S-시스]-4-아미노-2-시클로펜텐-1-올 (1.48 g) 용액을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고, 정제하여 (SiO2, 용리액으로 아세트산에틸:이소헥산 1:4 내지 1:1) 부표제 화합물 (3.18 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 313 (M-H2O+H+, 100%)
b)(1S-시스)-4-[[5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)-피리미딘-4-일]아미노]-2-시클로펜텐-1-올
철 분말 (2.30 g)을 아세트산 (100 ml) 중의 a) 단계의 생성물 (2.61 g)의 교반되는 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 부피가 반이 되게 농축하고, 아세트산에틸로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조하고, 농축하여 부표제 화합물 (2.28 g)을 수득하였다.
c) (1S-시스)-4-[7-클로로-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2-시클로펜텐-1-올
b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 6의 b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 312 (M+H+), 224 (100%)
d) (1R-트랜스)-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-2-페닐-시클로프로판아민
1N NaOH 수용액 (50 ml) 중의 (문헌 [L.A. Mitscher 외, J. Med. Chem. 1986, 29, 2044]에 기재된 바대로 제조된) (1R-트랜스)-2-페닐-시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1) (1.92 g) 용액을 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조하고, 증류하고, 잔류물을 메탄올 (30 ml) 중에 용해하였다. 여기에 2,4-디메톡시벤즈알데히드 (1.12 g)를 가하고, 아세트산으로 pH를 5로 조정하였다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.46 g)을 가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 2N NaOH로 염기화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 건조하고, 증류하고, 정제하여 (SiO2, 용리액으로 메탄올:디클로로메탄:0.880 암모니아 2:98:0.1) 부표제 화합물 (1.10 g)을 수득하였다.
e) [1S-[1α,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2-시클로펜텐-1-올
1,4-디옥산 (25 ml) 중의 (c) 단계로부터의 생성물 (0.73 g), (d) 단계로부터의 생성물 (0.73 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (815 ㎕) 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 정제하여 (SiO2, 용리액으로 아세트산에틸:헥산 1:2) 부표제 화합물 (1.18 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 559 (M+H+, 100%)
f) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
아세톤 (10 ml) 및 물 (7 ml) 중의 (e) 단계의 생성물 (0.50 g) 용액에 N-메틸모르폴린-N-옥시드 (0.38 g), 이어서 사산화오스뮴 (390 ㎕, t-부탄올 중의 2.5% 용액)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 나트륨 히드로술파이트 (0.90 g)로 처리하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 생성물을 정제하여 (SiO2, 용리액으로 아세트산에틸:헥산 1:1) 부표제 화합물 (0.22 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 593 (M+H+, 100%)
g) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[2-(페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
f) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 2의 b) 단계의 방법에 따라 제조하였다. 정제하여 (HPLC, 노바팩(등록) C18 칼럼, 0.1% 아세트산암모늄 수용액:아세토니트릴 60:40) 표제 화합물 (0.12 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 443 (M+H+, 100%)
<실시예 13>
2-[[[1S-[1α,3β,4α(1S*,2R*)]]-3-히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜틸]옥시]아세트산, 헤미암모늄염
a) 2-[[[1S-[1α,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2-시클로펜테닐]옥시]아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
톨루엔 (10 ml) 중의 실시예 1의 (e) 단계의 생성물 (1.20 g) 용액에 NaOH 수용액 (5N, 10 ml), 이어서 브롬화 테트라부틸암모늄 (0.10 g)을 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 디메틸 술폭시드 (670 ㎕) 및 tert-부틸 브로모아세테이트 (3.47 ml)를 가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 증류시켰다. 잔류물을 정제하여 (SiO2, 용리액으로 아세트산에틸:헥산 15:85 내지 3:7) 부표제 화합물 (0.96 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 673 (M+H+, 100%)
b) 2-[[[1S-[1α,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-3-히드록시-시클로펜틸]옥시]아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 및 2-[[[1S-[1α,2β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2-히드록시-시클로펜틸]옥시]아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
0 ℃의 테트라히드로푸란 (15 ml) 중의 (a) 단계로부터의 생성물 (1.08 g) 용액을 보란-테트라히드로푸란 착물 (테트라히드로푸란 중의 1M 용액, 8.02 ml)로 적가 방식으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 16 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 적가하고, 혼합물을 실온에서 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 디글림 (10 ml) 중에 용해시킨 다음 트리메틸아민-N-옥시드 (0.48 g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 130 ℃에서 2 시간 동안 가열한 다음, 아세트산에틸로 희석하고, 염수, 1N HCl 및 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 정제하여 (SiO2, 용리액으로 아세트산에틸:헥산 3:7) 하기의 2가지 생성물을 수득하였다:
(i) 2-[[[1S-[1α,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-3-히드록시-시클로펜틸]옥시]아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.33 g).
(ii) 2-[[[1S-[1α,2β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2-히드록시-시클로펜틸]옥시]아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.21 g).
c) 2-[[[1S-[1α,3β,4α(1S*,2R*)]]-3-히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜틸]옥시]아세트산, 헤미암모늄염
(b) 단계의 (i) 생성물을 사용하여 실시예 2의 (b) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 485 (M+H+, 100%)
<실시예 14>
2-[[[1S-[1α,2β,4α(1S*,2R*)]]-2-히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜틸]옥시]아세트산, 헤미암모늄염
(b) 단계의 (ii) 생성물을 사용하여 실시예 2의 (b) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 485 (M+H+, 100%)
<실시예 15>
2-[[[1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸]옥시]아세트산
a) 5,7-비스(프로필티오)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘
물 (710 ml) 중의 4,5-디아미노-2,6-디머캅토피리미딘 (25 g), 수산화칼륨 (36.9 g)과 요오드화프로필 (62.9 ml)의 혼합물을 72 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 모으고, 물로 세척하고, 건조하였다. 이 물질을 물 (710 ml)/빙초산 (710 ml)에 녹이고, 5 ℃로 냉각하고, 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 물 (109 ml) 중의 아질산나트륨 (9.38 g) 용액을 가하였다. 혼합물을 실온이 되게 두고, 생성물을 여과에 의해 모으고, 물로 세척하고, 건조하였다 (28.9 g).
MS (EI) 269 (M+)
b)(1S-시스)-4-[5,7-비스(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2-시클로펜텐-1-올과 (1S-시스)-4-[5,7-비스(프로필티오)-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일]-2-시클로펜텐-1-올의 혼합물
60 ℃의 THF (100 ml) 중의 (a) 단계로부터의 생성물 (3.7 g), (1S-시스)-4-아세톡시-2-시클로펜텐-1-올 (2.0 g) 및 트리에틸아민 (6 ml) 용액에 THF (50 ml) 중의 현탁액으로 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (2.0 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 4.5 시간 동안 교반하고, 정제하여 (SiO2, 용리액으로 아세트산에틸:헥산 1:3) 2:1의 이성질체 혼합물로 생성물을 수득하였다.
MS (APCI) 352 (M+H+, 100%)
c) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[5,7-비스(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-올
아세톤 (110 ml) 및 물 (25 ml) 중의 (b) 단계로부터의 생성물 (2.0 g), 4-메톡시모르폴린-N-옥시드 (1.27 g)과 사산화오스뮴 (tert-부탄올 중의 2.5 % 용액, 2.9 ml)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 나트륨 히드로술파이트 (2.0 g)을 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 아세트산에틸로 세척하였다. 모아진 여과액을 농축하고, 잔류물을 아세톤 (75 ml) 중에 용해하였다. 토스산 (1.08 g) 및 1,1-디메톡시프로판 (6 ml)를 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 농축시키고, 잔류물은 디클로로메탄과 물 중에서 분배시켰다. 유기층을 건조하고, 농축하고, 잔류물을 정제하여 (SiO2, 용리액으로 아세트산에틸:헥산 1:4) 부표제 화합물 (1.08 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 426 (M+H+, 100%)
d) 2-[[[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[5,7-비스(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]옥시]아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
0 ℃의 THF (10 ml) 중의 (c) 단계로부터의 생성물 (0.36 g) 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60%, 37 mg)을 가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 15분 동안 교반시키고, tert-부틸 브로모아세테이트 (0.14 ml)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시키고, 정제하여 (SiO2, 용리액으로 아세트산에틸:헥산 1:10) 부표제 화합물 (0.16 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 482 (M+H+, 100%)
e) 2-[[[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]옥시]아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
1,4-디옥산 (10 ml) 중의 (d) 단계로부터의 생성물 (0.15 g)과 n-부틸아민 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 농축하고, 정제하여 (SiO2, 용리액으로 아세트산에틸:헥산 1:5) 부표제 화합물 (0.14 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 537 (M+H+, 100%)
f) 2-[[[1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸]옥시]아세트산
(e) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 2의 (b) 단계의 방법에 따라 생성물을 제조하였다.
MS (ESI) 441 (M+H+, 100%)
<실시예 16>
2-[[[1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]옥시]아세트아미드
N,N-디메틸포름아미드 (25 ml) 중의 실시예 15의 생성물 (0.21 g) 용액에 아세토니트릴 (5 ml) 중의 암모니아 용액 및 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.35 g)을 가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (300 ㎕)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하고, 정제하여 (셉-팩(Sep-pak:등록) C18 실리카, 물에서 아세토니트릴로 구배 용리한 후, HPLC로 정제, 노바-팩(등록) C18 칼럼, 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:아세토니트릴 50:50) 표제 화합물 (0.09 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 440 (M+H+, 100%)
<실시예 17>
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[5-(메틸티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
a) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필술포닐)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
실시예 12의 생성물을 사용하여 실시예 4의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 475 (M+H+, 100%)
b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[5-(메틸티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
나트륨 티오메톡사이드 (0.11 g)을 THF (20 ml) 중의 a) 단계의 생성물 (0.34 g) 용액에 가하고, 반응을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제하여 (SiO2, 용리액으로 아세트산에틸) 표제 화합물 (0.20 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 415 (M+H+, 100%)
<실시예 18>
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[5-(메틸에틸)티오]-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
실시예 17의 (a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 4의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 443 (M+H+, 100%)
<실시예 19>
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
a) (1R-시스)-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시-2-시클로펜테닐이미도디카보네이트
THF (30 ml) 중의, 에테르 세척한 수소화나트륨 (오일 중의 60% 분산액; 0.31 g) 현탁액에 이미도이탄산 비스-(1,1-디메틸에틸)에스테르 (1.84 g)을 가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그후, 주변 온도에서 혼합물에 (1S-시스)-4-아세톡시-2-시클로펜텐-1-올 (0.5 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (0.185 g)을 가하였다. 그후, 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반한 후, 정제하여 (SiO2, 용리액으로 아세트산에틸:헥산 1:9) 무색 고체로 부표제 화합물 (0.9 g)을 수득하였다.
b) [1R-(1α,2β,3β,4α)]-2,3,4-트리히드록시-시클로펜테닐이미도이탄산, 비스(1,1-디메틸에틸)에스테스
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 12의 (f) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
c)[1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[[6-클로로-5-니트로-2-(프로필티오)-피리미딘-4-일]아미노]-2-시클로펜탄-1,2,3-트리올
(b) 단계의 생성물 (0.68 g), 메탄올 (10 ml)과 염산 (2M; 5 ml)의 혼합물을 24 시간 동안 교반시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물에 THF (10 ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.78 ml), 이어서 (국제 특허 출원 공개 제9703084호에 기재되어 있는 바대로 제조된) 4,6-디클로로-5-니트로-2-(프로필티오)피리미딘을 가하였다. 혼합물을 환류하에 20 시간 동안 가열한 다음, 냉각하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 정제하여 (SiO2, 용리액으로 아세트산에틸:헥산 7:3) 황색 고체로 부표제 화합물 (0.47 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 365/367 (M+H+, 100%)
d)[1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[[5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)-피리미딘-4-일]아미노]-2-시클로펜탄-1,2,3-트리올
(c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 12의 (b) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 335/337 (M+H+, 100%)
e)[1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-클로로-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
(d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 12의 (c) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 346/348 (M+H+), 318 (100%)
f) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
3-(4-플루오로페닐)-2-프로펜산 (3.0 g)과 염화티오닐 (5.0 ml)의 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 2회 공비 증류한 후, 톨루엔 (10 ml)에 용해하였다. 톨루엔 (40 ml) 중의 수소화나트륨 (오일 중의 60% 분산액; 0.99 g) 현탁액에 톨루엔 (40 ml) 중의 [3aS-(3aα,6α,7aβ)]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드 (3.89 g)을 가하고, 그 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물에 상기 용액을 가하고, 결과의 현탁액을 16 시간 동안 교반하였다. 물 (200 ml)를 가하고, 유기층을 모으고, 수성층을 디클로로메탄 100 ml로 3회 추출하였다. 유기층을 모아서 건조 및 농축하였다. 에탄올로 재결정하여 무색 침상으로 부표제 화합물 (5.92 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 364 (M+H+, 100%)
g) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-1-[[2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]카르보닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
(문헌 [보겔(Vogel)의 실용 유기 화학의 교과서, 5판, Longman scientific and technical, p432]에 기재되어 있는 바대로 제조된), 에테르 (150 ml) 중의 디아조메탄 (2.9 g) 용액을 0 ℃의 디클로로메탄 (350 ml) 중의 f) 단계의 생성물 (5.90 g) 및 아세트산 팔라듐(II) (18 mg) 용액에 가한 다음, 반응 혼합물을 0 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 아세트산 (5 ml)를 가한 다음, 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 포화 용액 (200 ml)로 세척하고, 유기층을 실리카 마개를 통해 여과하였다. 진공하에 농축시킨 후, 잔류물을 에탄올로 재결정하여 무색 침상으로 부표제 화합물 (3.81 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 378 (M+H+, 100%)
h) (1R-트랜스)-2-(4-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산
테트라히드로푸란 (100 ml) 및 물 (3 ml) 중의 g) 단계로부터의 생성물 (3.74 g) 및 수산화리튬 일수화물 (4.11 g) 현탁액을 50 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물 (100 ml)에 용해시키고, 2N HCl로 산성화하고, 디클로로메탄 75 ml로 3회 추출하였다.
유기층은 건조하여 농축하였다. 정제하여 (SiO2, 용리액으로 이소헥산:디에틸에테르 2:1) 무색 고체로 부표제 화합물 (1.78 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 179 (M-H+, 100%)
i) (1R-트랜스)-2-(4-플루오로페닐)시클로프로판아민
0 ℃의 아세톤/물 (10:1, 33 ml) 중의 h) 단계로부터의 생성물 (2.6 g) 및 트리에틸아민 (2.7 ml) 용액에 에틸 클로로포르메이트 (2.0 ml)를 5분 걸쳐 가하였다. 이 용액을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 유지한 다음, 물 (6 ml) 중의 나트륨 아자이드 (1.52 g)을 가하였다. 1 시간 후, 물 (350 ml)를 가하고, 반응 혼합물을 톨루엔 100 ml로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 모아서 건조한 다음, 블라스트 스크린 뒤에서 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 용액을 냉각시킨 후, 6N HCl (50 ml)를 가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류하에 가열하였다. 물 (150 ml)을 가하고, 수성층을 2N NaOH (수용액)으로 염기화한 후, 디클로로메탄 100 ml로 3회 추출하였다. 유기층을 건조하고, 농축하여 무색 오일로 부표제 화합물 (1.31 g)을 수득하였다.
j) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]시클로펜탄-1,2,3-트리올
(e) 단계 및 (i) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 12의 (e) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 461 (M+H+, 100%)
<실시예 20>
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]시클로펜탄-1,2,3-트리올
a) [1R-(트랜스)]-2-(4-메톡시페닐)시클로프로판 카르복실산
실온에서의 디클로로메탄 (150 ml) 중의 디클로로(p-시멘)루테늄 (II) 이합체 (250 mg) 및 2,6-비스[(4S)이소프로필-2-옥사졸린-2-일]피리딘 (240 mg) 용액에 4-비닐아니솔 (25 g)을 가하였다. 이 용액에 에틸 디아조아세테이트 (5.0 g)을 6 시간에 걸쳐 가하였다. 이 용액을 실온에서 18 시간 동안 유지한 다음, i-헥산 (200 ml)로 희석하고, 1:1의 i-헥산/디클로로메탄 250 ml와 함께 실리카 마개 (50 g)을 통과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (100 ml)에 용해시키고, 물 (10 ml) 중의 LiOH (4 g)을 가한 다음, 혼합물을 4 시간 동안 환류하였다. 결과의 용액을 농축하여 무색 고체를 얻고, 이를 1:1의 에테르/i-헥산 (100 ml)로 세척하였다. 그후, 고체를 2N HCl로 처리하고, 침전물을 모아서 부표제 화합물 (5.06 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 194 (M-H+, 100%)
b) [1R-(트랜스)]-2-(4-메톡시페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 i) 단계의 방법에 따라 아민을 제조하였다. 이 아민을 에탄올 (5 ml)에 용해하고, 에탄올 (5 ml) 중의 L-타르타르산 (0.75 g) 용액을 가하였다. 20분 후, 고체를 모아서, 이소프로판올/물 3:1로 재결정하여 무색 침상으로 부표제 화합물을 수득하였다. 융점 192-3 ℃.
c) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리디민-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
(b) 단계의 생성물 및 실시예 19의 (e) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 12의 (e) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 473 (M+H+, 100%)
<실시예 21>
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리디민-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
a) 1R-트랜스)-2-(4-메틸페닐)시클로프로판 카르복실산
4-메틸-1-에테닐-벤젠을 사용하여 실시예 20의 a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 175 (M-H+, 100%)
b) 1R-트랜스)-2-(4-메틸페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 20의 b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
c) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리디민-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
실시예 1의 (a) 단계의 방법을 따라 (b) 단계의 생성물 및 실시예 19의 (e) 단계의 생성물을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 475 (M+H+, 100%)
<실시예 22>
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리디민-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
a) [1R-[1α(S*),2β]]-N-[2-(4-클로로페닐)시클로프로필]-2-메톡시-2-페닐-아세트아미드 및 [1S-[1α(R*),2β]]-N-[2-(4-클로로페닐)시클로프로필]-2-메톡시-2-페닐-아세트아미드
염화옥살릴 (4.00 ml)를 디클로로메탄 (100 ml)/DMF (10 ml) 중의 (S)-α-메톡시페닐아세트산 (2.00 g) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 10 ml로 3회 공비 증류하였다. 결과의 오일을 디클로로메탄 (4 ml)에 녹이고, 피리딘 (8 ml) 중의 (문헌 [C Kaiser 외, J. Med. Pharm. Bul., 1962, 5, 1243]에 기재되어 있는 바대로 제조된) 2-(4-클로로페닐)시클로프로필아민 (1.86 g) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 실온에서 교반한 다음, 디클로로메탄 (500 ml) 및 물 (500 ml) 중에서 분배시켰다. 유기층을 건조하고, 농축시키고, 잔류물은 정제하여 (SiO2, 이소헥산:아세트산에틸:아세트산 66:33:1) [1S-[1α(R*),2β]]-N-[2-(4-클로로페닐)시클로프로필]-2-메톡시-2-페닐-아세트아미드 (1.23 g)을 수득하였다.
MS (APCI, 네가티브 이온화) 314 (M-H+, 100%)
이 칼럼을 더 용리하여 [1R-[1α(S*),2β]]-N-[2-(4-클로로페닐)시클로프로필]-2-메톡시-2-페닐-아세트아미드 (1.40 g)을 수득하였다.
MS (APCI, 음의 이온화) 314 (M-H+, 100%)
b) (1R-트랜스)-2-(4-클로로페닐)-시클로프로판아민
5M HCl (수용액) (40 ml)를 함유하는 1,4-디옥산 (20 ml) 중의 (단계 (a)에 기재되어 있는 바대로 제조된) [1R-[1α(S*),2β]]-N-[2-(4-클로로페닐)시클로프로필]-2-메톡시-2-페닐-아세트아미드 (1.10 g) 용액을 18 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물은 물 및 디에틸 에테르 중에서 분배시켰다. 수성층을 2M 수산화나트륨 수용액 (100 ml)로 처리한 다음, 디에틸 에테르 100 ml로 2회 추출하였다. 유기층을 농축하여 표제 화합물 (0.55 g)을 수득하였다.
광학 회전 -138.3°(c=0.2, 메탄올).
c) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리디민-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
(b) 단계의 생성물 및 실시예 19의 (e) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 12의 (e) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 477/479 (M+H+, 100%)
<실시예 23>
2-[[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜틸]옥시]-아세트아미드
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[N-(2,4-디메톡시페닐)메틸-(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-올
아세톤 (100 ml) 중의 실시예 12의 (f) 단계의 생성물 (4.50 g) 용액에, 2,2-디메톡시프로판 (12.60 ml) 및 p-톨루에술폰산 (2.34 g)을 가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 정제하여 (SiO2, 용리액으로 아세트산에틸:이소헥산 2:7) 부표제 화합물 (4.34 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 633 (M+H+, 100%)
b)2-[[[3aR-[3α,4α,6α,6aα(1R*,2S*)]]-6-[7-[N-(2,4-디메톡시페닐)메틸-(2-페닐시클로프로필)-아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]옥시]-아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
톨루엔 (3.00 ml) 중의 (a) 단계의 생성물 (0.40 g) 용액에 5M NaOH (3.00 ml) 및 브롬화 테트라부틸아모늄 (31 mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 디메틸술폭시드 (0.18 ml) 및 1,1-디메틸에틸-2-브로모아세테이트를 가하고, 4시간 동안 교반을 계속하였다. 톨루엔 층을 분리하고, 농축하였다. 정제하여 (SiO2, 용리액으로 아세트산에틸:이소헥산 1:3) 부표제 화합물 (0.41 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 747 (M+H+, 100%)
c) 2-[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-디히드록시-4-[6-[7-(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일-시클로펜트-1-일]옥시]아세트산
실시예 2의 (b) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 501 (M+H+, 100%)
d) 2-[[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜틸]옥시]-아세트아미드
(c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 16의 방법에 따라 제조하였다. 정제하여 (HPLC, 노보팩(등록) C18 칼럼, 0.1% 아세트산암모늄 수용액:아세토니트릴 63:37) 표제 화합물 (0.04 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 501 (M+H+, 100%)
<실시예 24>
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
a)[3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-아미노-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-올, 히드로클로라이드
6M HCl (100 ml) 및 메탄올 (500 ml) 중의 실시예 19의 (b) 단계의 생성물 (17.37 g)을 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증류시킨 후, 톨루엔 200 ml와 4회 공비 증류해서 무색 분말 8.67 g을 수득하였다. 이 고체를 2,2-디메톡시프로판 (25 ml) 및 진한 HCl (0.2 ml)를 포함하는 아세톤 (250 ml) 중에 현탁시킨 다음, 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 증류시키고, 톨루엔 200 ml로 3회 공비 증류하였다. 잔류물을 20% 아세트산 수용액에 용해하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증류시키고, 톨루엔 200 ml로 4회 공비 증류하여 부표제 화합물 (10.1 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 174 (M+H+, 100%)
b) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[[6-클로로-5-니트로-2-(프로필티오)-피리미딘-4-일]아미노]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-올
THF (600 ml) 중의 (a) 단계로부터의 생성물 (10.0 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (35 ml) 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 용액을 THF (1000 ml) 중의 (국제 특허 출원 공개 제9703084호에 기재된 바대로 제조된) 4,6-디클로로-5-니트로-2-(프로필티오)-피리미딘 (25.57 g) 용액에 1 시간에 걸쳐 가하고, 2 시간 동안 더 교반하였다. 진공하에 용매의 부피를 감소시키고, 아트세트산에틸 (1000 ml)를 가하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 유기층을 건조하고 (MgSO4), 증류하고, 정제하여 (SiO2, 용리액으로 이소헤산-아세트산에틸) 부표제 화합물 (14.22 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 405 (M+H+, 100%)
c) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[[5-아미노-6-클로로-2-프로필티오피리미딘-4-일]아미노]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-올
(b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 12의 (b) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 375 (M+H+, 100%)
d)[3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-클로로-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-올
(c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 12의 (c) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 386 (M+H+, 100%)
e) (1R-트랜스)-2-(3-메톡시페닐)시클로프로판아민 히드로클로라이드
(문헌 [Vallgaarda 외, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1994, 461-70]에 기재된 바대로 제조된) (1R-트랜스)-2-(3-메톡시페닐)시클로프로판카르복실산을 사용하여 실시예 19의 (i) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 2N HCl에 녹이고, 동결 건조하여 히드로클로하이드 염을 수득하였다.
MS (APCI) 164 (M+H+, 100%)
f) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
디클로로메탄 (20 ml) 중의 (d) 단계로부터의 생성물 (0.40 g) 및 (e) 단계로부터의 생성물 (0.28 g) 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.89 ml)를 가한 다음, 결과의 용액을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (45 ml)/2N HCl (5 ml)에 녹인 다음, 이 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 (50 ml) 및 디클로로메탄 (50 ml) 중에서 분배시키고, 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 생성물을 정제하여 (HPLC, 노바팩(등록) C18 칼럼, 0.1% 아세트산암모늄 수용액:아세토니트릴 50:50) 표제 화합물 (0.44 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 473 (M+H+, 100%)
<실시예 25>
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
a) (1R-트랜스)-2-(3-메틸페닐)시클로프로판 카르복실산
1-에테닐-3-메틸-벤젠을 사용하여 실시예 20의 a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 175 (M-H+, 100%)
b) (1R-트랜스)-2-(3-메틸페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 20의 b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
c) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
(b) 단계의 생성물 및 실시예 24의 (d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 24의 (f) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 457 (M+H+, 100%)
<실시예 26>
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
a) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
3-(3-클로로페닐)-2-프로펜산을 사용하여 실시예 19의 (f) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 382/380 (M+H+), 153 (100%)
b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]-1-[[2-(3-클로로페닐)시클로프로필]카르보닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (g) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 396/394 (M+H+), 411 (100%)
c) (1R-트랜스)-2-(3-클로로페닐)-시클로프로판 카르복실산
(b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (h) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 195/197 (M-H+), 195 (100%)
d) [1R-트랜스]-2-(3-클로로페닐)시클로프로필아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 20의 (b) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
e) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-클로로페닐(시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
(d) 단계의 생성물 및 실시예 24의 (d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 24의 (f) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 477/479 (M+H+), 477 (100%)
<실시예 27>
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-니트로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
a) (1R-트랜스)-2-(3-니트로페닐)-시클로프로판 카르복실산
3-니트로스티렌을 사용하여 실시예 20의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 206 (M-H+, 100%)
b) 1R-트랜스)-2-(3-니트로페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 20의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
c)[3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*),6aa]]-6-[7-[2-[(3-니트로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜탄-1,3-디옥솔-4-올
(b) 단계의 생성물 및 실시예 24의 (b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
d) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-니트로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
(c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다. 융점 112-4 ℃.
MS (APCI) 488 (M+H+, 100%)
<실시예 28>
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-페녹시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
a) (1R-트랜스)-2-(4-페녹시페닐)시클로프로판 카르복실산
1-에테닐-4-페녹시 벤젠을 사용하여 실시예 20의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
b) (1R-트랜스)-2-(4-페녹시페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 20의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
c) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-페녹시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
(b) 단계의 생성물 및 실시예 24의 (d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 24의 (f) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 534 (M+H+, 100%)
<실시예 29>
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-페녹시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
a) 1-에테닐-3-페녹시-벤젠
브롬화 트리페닐메틸포스포늄 (25.23 g) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (테트라히드로푸란 중의 1M 용액) (75.67 ml) 현탁액을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. THF (10 ml) 중의 3-페녹시-벤즈알데히드 (10.0 g) 용액을 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 용액을 가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 모아서 물로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 정제하여 (SiO2, 용리액으로 이소헥산:아세트산에틸 4:1) 부표제 화합물 (7.12 g)을 수득하였다.
b) (1R-트랜스)-2-(3-페녹시페닐)시클로프로판 카르복실산
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 20의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 253 (M-H+, 100%)
c) (1R-트랜스)-2-(3-페녹시페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 20의 b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
d) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-페녹시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
(c) 단계의 생성물 및 실시예 24의 (d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 24의 (f) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 534 (M+H+, 100%)
<실시예 30>
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-아미노페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
에탄올 (10 ml) 중의 목탄 상의 5% 팔라듐 (40 mg) 및 실시예 27의 (d) 단계로부터의 생성물 (114 mg) 현탁액을 수소 2 atm 압력하에 20 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 정제하여 (SiO2, 용리액으로 이소헥산:아세톤 1:1) 표제 화합물 (71 mg)을 수득하였다. 융점 105-7 ℃.
MS (APCI) 458 (M+H+, 100%)
<실시예 31>
[1S-(1α,2α,3β,5β)]-3-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(3-히드록시프로필)-시클로펜탄-1,2-디올
a) N-부틸-(2,4-디메톡시페닐)메탄아민
부틸아민을 사용하여 실시예 12의 (d) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
b)(1S-시스)-4-[7-[N-부틸-[2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2-시클로펜텐-1-올
(a) 단계의 생성물 및 실시예 12의 c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 12의 (e) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 499 (M+H+, 100%)
c) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-[N-부틸-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-올
(b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 15의 (c) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 573 (M+H+, 100%)
d) [3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-N-부틸-N-[2,4-(디메톡시페닐)메틸]-3-[[[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]프로필]옥시]-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민
반응을 환류 온도에서 18 시간 동안 진행시키는 것을 제외하고는 실시예 13의 (a) 단계의 방법에 따라 (c) 단계의 생성물 및 2-(3-브로모프로폭시)-2H-테트라히드로푸란을 사용하여 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 715 (M+H+, 100%)
e) [1S-(1α,2α,3β,5β)]-3-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(3-히드록시프로폭시)-시클로펜탄-1,2-디올
(d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 2의 (b) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 441 (M+H+, 100%)
<실시예 32>
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에톡시)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
a)N-[2,4-(디메톡시페닐)메틸]-N-(2-페닐시클로프로필)-3-[[3aS-[3aα,4α(1S*,2R*),6α,6aα]]-[[[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]에틸]옥시]-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민
실시예 23의 (a)의 단계의 생성물 및 (문헌 [K.F. Bernady 외, J. Org. CHem., 1979, 44, 1438]의 방법에 따라 제조된) 2-(2-브로모에톡시)-2H-테트라히드로피란을 사용하여 실시예 31의 (d) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 사용하였다.
MS (APCI) 761 (M+H+, 100%)
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에톡시)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 2의 (b) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 487 (M+H+, 100%)
<실시예 33>
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-(4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
a) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα)]-테트라히드로-6-[7-[[2-(4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
실시예 20의 (b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 527 (M+H+, 100%)
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-(4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 487 (M+H+, 100%)
<실시예 34>
[1R-[1a,2a,3b(1R*,2S*),5b]]-3-[7-[[(2-(4-클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[[2-(4-클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
실시예 22의 (b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 531 (M+H+, 100%)
b) [1R-[1a,2a,3b(1R*,2S*),5b]]-3-[7-[[2-(4-클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-3-시클로펜탄-1,2-디올
a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 491 (M+H+, 100%)
<실시예 35>
[1R-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(3-클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[[2-(3-클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
실시예 26의 d) 단계의 생성물 및 용매로 1,4-디옥산을 사용하여 실시예 1의 a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 531 (M+H+, 100%)
b) [1R-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(3-클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-3-시클로펜탄-1,2-디올
a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 491 (M+H+, 100%)
<실시예 36>
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(메톡시메틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
a) [3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*),6aa]]-6-[7-[(2,4-디메톡시페닐)메틸-(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
실시예 12의 d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 647 (M+H+, 100%)
b) [3aS-[3aa,4a(1S*,2R*),6a,6aa]]-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-3-[6-(메톡시메틸)-2,2-디메틸-테트라히드로-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔란-4-일]-N-(2-페닐시클로프로필)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민
수소화나트륨 (31 mg, 오일 중의 60%)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml) 중의 (a) 단계로부터의 생성물 및 요오드화메틸 (0.15 ml) 용액에 가하고, 결과의 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 건조하고, 농축하고, 정제하여 (SiO2, 용리액으로 아세트산에틸:아세톤 4:1) 부표제 화합물 (0.21 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 661 (M+H+, 100%)
c) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(메톡시메틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 2의 b) 단계의 방법에 따라 제조하였다. 융점 149-150 ℃.
MS (APCI) 471 (M+H+, 100%)
<실시예 37>
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[5-(메틸티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
a) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필술포닐)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
실시예 1의 (b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 4의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 489 (M+H+, 100%)
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[5-(메틸티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 17의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 429 (M+H+, 100%)
<실시예 38>
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-[(1-메틸에틸)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
실시예 37의 a) 단계의 생성물 및 1-메틸에탄에티올을 사용하여 실시예 4의 (b) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 457 (M+H+, 100%)
<실시예 39>
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로프-2-에틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
a) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로프-2-에틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
실시예 37의 (a) 단계의 생성물 및 2-프로펜-1-티올을 사용하여 실시예 4의 (b) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 455 (M+H+, 100%)
<실시예 40>
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[5-(4-메틸페닐티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
실시예 37의 (a) 단계의 생성물 및 p-티오크레졸을 사용하여 실시예 4의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 505 (M+H+, 100%)
<실시예 41>
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-(4-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-[[2-(4-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
실시예 21의 b) 단계의 생성물 및 용매로 1,4-디옥산을 사용하여 실시예 1의 a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 511 (M+H+, 100%)
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-(4-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 471 (M+H+, 100%)
<실시예 42>
[1S-[1α,2α,3β,(R*),5β(1S*,2R*)]]-3-(1-히드록시에틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
나트륨 보로히드라이드 (0.50 g)을 메탄올 (100 ml) 중의 실시예 8의 생성물 (2.10 g) 용액에 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반시킨 다음, 물 (300 ml)에 부었다. 혼합물을 에틸 에테르로 추출하고, 물로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 정제하여 (HPLC, 키랄팩(Chiralpak) AD, 용리액으로 이소헥산:에탄올 8:2) 표제 화합물 (0.16 g)을 수득하였다. 2급 알콜 입체화학은 문헌 [B Trost 외, J. Org. Chem., 1986, 51, 2370]의 방법에 따라 결정하였다.
MS (APCI) 471 (M+H+, 100%)
<실시예 43>
[1S-[1α,2α,3β,(S*),5β(1S*,2R*)]]-3-(1-히드록시에틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
실시예 42의 방법에 따라 제조하고, 추가 용리하여 (HPLC, 키랄팩 AD, 이소헥산:에탄올 8:2) 표제 화합물 (0.18 g)을 수득하였다. 2급 알콜 입체화학은 문헌 [B Trost 외, J. Org. Chem., 1986, 51, 2370]의 방법에 따라 결정하였다.
MS (APCI) 471 (M+H+, 100%)
<실시예 44>
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[5-(에틸티오)-7-[[2-페닐시클로프로필]아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[5-(에틸티오)-7-[[2-페닐시클로프로필]아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
실시예 37의 (a) 단계의 생성물 및 에탄티올을 사용하여 실시예 4의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 483 (M+H+, 100%)
b) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[5-(에틸티오)-7-[[2-페닐시클로프로필]아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 443 (M+H+, 100%)
<실시예 45>
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-[(1,1'-비스페닐)-4-일]시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
a) (1R-트랜스)-2-[(1,1'-비스페닐)-4-일]시클로프로판 카르복실산
1-에테닐-4-페닐-벤젠을 사용하여 실시예 20의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
b) (1R-트랜스)-2-[(1,1'-비스페닐)-4-일]시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 20의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 210 (M+H+, 100%)
c) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[[2-[(1,1'-비페닐)-4-일]시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
(b) 단계의 생성물 및 용매로 1,4-디옥산을 사용하여 실시예 1의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 573 (M+H+, 100%)
d) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-[(1,1'-비페닐)-4-일]시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
(c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 433 (M+H+, 100%)
<실시예 46>
[1R-(1α,2α,3β,5β)]-3-[7-(부틸아미노)-5-(시클로펜틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
실시예 4의 (a) 단계의 생성물 및 시클로펜탄티올을 사용하여 실시예 4의 (b) 단계의 방법에 따라, 이어서 실시예 2의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다. 융점 187-8 ℃.
MS (APCI) 437 (M+H+, 100%)
<실시예 47>
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)-펜틸티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
실시예 37의 (a) 단계의 생성물 및 4-(트리플루오로메틸)티오페놀을 사용하여 실시예 4의 (b) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 융점 100-102 ℃.
MS (APCI) 559 (M+H+, 100%)
<실시예 48>
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-(4-페녹시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
a) [1R-[1α,2α,3β,5β)]-3-[7-클로로-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
아세토니트릴 (20 ml) 중의 [3aR-[3aα,4α,6α,6aα]-6-[7-클로로-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올 (0.50 g) 용액을 도웩스(Dowex:등록) 50WX8-200 (H+-형) 이온교환 수지 (0.49 g)와 함께 60 ℃에서 7 시간 동안, 이어서 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축하였다. 조생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 용리액으로 아세트산에틸) 무색 고체로 표제 화합물 (0.31 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 360 (M+H+, 100%)
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-(4-페녹시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
(a) 단계의 생성물 및 실시예 28의 (b) 단계의 생성물, 및 용매로 아세토니트릴을 사용하여 실시예 1의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 549 (M+H+, 100%)
<실시예 49>
[1R-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(2-클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
a) (1R-트랜스)-2-(2-클로로페닐)-시클로프로판 카르복실산
2-클로로-1-에테닐-벤젠을 사용하여 실시예 20의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 195 (M-H+, 100%)
b) (1R-트랜스)-2-(2-클로로페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 20의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 166 (M+H+, 100%)
c) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[[2-(2-클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
(b) 단계의 생성물 및 용매로 1,4-디옥산을 사용하여 실시예 1의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 531 (M+H+, 100%)
d) [1R-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(2-클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
(c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 471 (M+H+, 100%)
<실시예 50>
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에톡시메틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-3-[6-[[2-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에톡시메틸]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]-N-(2-페닐시클로프로필)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민
수소화나트륨 (35 mg, 오일 중의 60 % 분산액) 및 (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란 (0.2 ml)를 톨루엔 (3 ml) 중의 실시예 36의 (b) 단계의 생성물 (333 mg) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 65 ℃에서 6 시간 동안, 이어서 100 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 추가의 수소화나트륨 (35 mg) 및 실란 (0.2 ml)를 가하고, 혼합물을 6 시간 동안 가열하였다. 염화암모늄 용액을 가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고, 농축하고, 정제하여 (SiO2, 용리액으로 석유 에테르:에테르 2:1 및 석유 에테르:아세트산에틸 4:1) 부표제 화합물 (77 mg)을 수득하였다.
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에톡시메틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 2의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다. 정제하여 (HPLC, 노바팩(등록) C18 칼럼, 0.1% 아세트산암모늄 수용액:아세토니트릴, 30분에 걸쳐 35% MeCN 등용매 용리) 표제 화합물 (33 mg)을 수득하였다.
MS (APCI) 501 (M+H+, 100%)
<실시예 51>
[1R-[1α,2β,3β,4α(1R*,2S*)]]-3-히드록시-2-메톡시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄메탄올
(a) [1R-[1a,2a,3b(1R*,2S*),5b]]-3-[7-[N-(2,4-디메톡시페닐메틸)-(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
트리플루오로아세트산 (1.5 ml)/메탄올 (15 ml) 중의 실시예 36의 (a) 단계로부터의 생성물 (1.39 g) 용액을 2일 동안 교반하였다. 아세트산에틸을 가하고, 혼합물을 농축하였다. 탄산수소나트륨 용액을 가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고, 농축하고, 정제하여 (SiO2, 용리액으로 석유 에테르:아세트산 1:1) 부표제 화합물 (1.11 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 607 (M+H+, 100%)
(b) [1S-[1α,2α,3β,4β(1S*,2R*)]]-5-[7-[N-(2,4-디메톡시페닐메틸)-[(2-페닐시클로프로필)아미노]]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-3-[[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]메틸]-시클로펜탄-1,2-디올
무수 DMF (4 ml) 중의 (a) 단계의 생성물 (1.11 g), 이미다졸 (417 mg) 및 tert-부틸클로로디페닐실란 (0.75 ml) 용액을 18 시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고, 농축하고, 정제하여 (SiO2, 용리액으로 석유 에테르:아세톤 3:1) 부표제 화합물 (1.16 g)을 수득하였다.
(c) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-5-[7-[N-(2,4-디메톡시페닐메틸)-[(2-페닐시클로프로필)아미노]]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-3-[[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]메틸]-2-메톡시-시클로펜탄올
수소화나트륨 (65.3 mg)을 DMF (4 ml) 중의 (b) 단계로부터의 디올 (1.23 g) 및 요오드화메틸 (0.13 ml) 용액에 가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 용액을 가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고, 농축하고, 정제하여 (SiO2, 용리액으로 석유 에테르:아세톤 4:1 및 석유 에테르:아세트산에틸 2:1) 위치이성질체인 [1R-[1α,2α,3β,5β(1R*,2S*)]]-3-[7-[N-(2,4-디메톡시페닐메틸)-(2-페닐시클로프로필)아미노]]-5-프로필티오-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-[[[(1,1-디메틸에틸)디페닐실릴]옥시]메틸]-2-메톡시시클로펜탄올 화합물과 함께 1:2:5 혼합물로 부표제 화합물 (676 mg)을 수득하였다.
(d) [1R-[1α,2β,3β,4α(1R*,2S*)]]-3-히드록시-2-메톡시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄메탄올
트리플루오로아세트산-물 (9:1) (3 ml) 중의 (c) 단계로부터의 화합물의 혼합물 (676 mg) 용액을 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 THF (1 ml) 중에 용해시키고, THF (2 ml, 1M 용액) 중의 플루오르화 테트라부틸암모늄으로 처리하고, 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 정제하여 (SiO2, 용리액으로 석유 에테르:아세톤 2:1, 디클로로메탄:메탄올 29:1 및 석유 에테르:아세트산에틸 1:2) 하기와 같은 2가지 분획물을 수득하였다:
분획물 1, 161 mg, [1R-[1α,2β,3β,4α(1R*,2S*)]]-3-히드록시-2-메톡시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄메탄올
분획물 2, 330 mg, [1R-[1α,2β,3β,4α(1R*,2S*)]]-2-히드록시-3-메톡시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-프로필티오-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]시클로펜탄메탄올; 실시예 52에서 추가 정제함.
분획물 1을 추가 정제하여 (HPLC, 노바팩(등록) C18 칼럼, 0.1% 아세트산암모늄 수용액:아세토니트릴, 40분에 걸쳐 45% MeCN 등용매 용리) 표제 화합물 (58.9 mg)을 수득하였다.
MS (APCI) 471 (M+H+, 100%)
<실시예 52>
[1R-[1α,2β,3β,4α(1R*,2S*)]]-2-히드록시-3-메톡시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]시클로펜탄메탄올
실시예 51로부터의 분획물 2를 정제하여 (HPLC, 노바팩(등록) C18 칼럼, 0.1% 아세트산암모늄 수용액:아세토니트릴, 40분에 걸쳐 45% MeCN 등용매 용리) 표제 화합물 (133.5 mg)을 수득하였다.
MS (APCI) 471 (M+H+, 100%)
<실시예 53>
[1S-[1α,2α,3β(E),5β(1S*,2R*)]]-3-(3-히드록시-프로프-1-에닐)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-3-시클로펜탄-1,2-디올
a)3-[[3aR-[3aα,4α(E),6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[(시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]-2-프로펜산, 메틸 에스테르
디메틸술폭시드 (15 ml) 중의 실시예 1의 (a) 단계의 생성물 (1.6 g) 용액을 피리딘 (0.25 g), 이어서 트리플루오로아세트산 (0.18 g)으로 처리하였다. 이 혼합물에 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (1.99 g)을 가하였다. 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (1.72 g)으로 처기한 다음 18 시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (300 ml)에 붓고, 옥살산 (1.59 g)으로 처기하였다. 30분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 여과하고, 아세트산에틸 용액을 묽은 중탄산나트륨 수용액, 이어서 묽은 염수용액으로 세척한 후, 건조하고, 농축하였다. 정제하여 (SiO2, 용리액으로 아세트산에틸:이소헥산 1:4) 부표제 화합물 (1.5 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 551 (M+H+, 100%)
b) 3-[[1R-[1α(E),2β,3β,4α(1R*,2S*)]]-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜틸]-2-프로펜산, 메틸 에스테르
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 2의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 511 (M+H+, 100%)
c) [1S-[1α,2α,3β(E),5β(1S*,2R*)]]-3-(3-히드록시프로프-1-에닐)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-3-시클로펜탄-1,2-디올
-78 ℃의 테트라히드로푸란 (25 ml) 중의 (b) 단계의 생성물 (0.7 g) 용액을 DIBAL-H(등록) (톨루엔 중의 1.5 M 용액, 8.2 ml)로 처리하였다. 그후, 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반시킨 다음, 메탄올 (1 ml)로 켄칭하고, 묽은 수산화나트륨 수용액 (50 ml)에 부었다. 이 혼합물을 아세트산에틸 (200 ml)로 추출하고, 추출물을 건조하고, 농축하였다. 정제하여 (SiO2, 용리액으로 아세트산에틸) 표제 화합물 (0.2 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 483 (M+H+, 100%)
<실시예 54>
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(3-히드록시프로필)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 실시예 53의 (c) 단계의 생성물 (0.2 g) 및 트리이소프로필벤젠술포닐히드라지드 (0.3 g) 용액을 70 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 그후, 혼합물을 정제하여 (SiO2, 용리액으로 아세트산에틸) 표제 화합물 (0.13 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 485 (M+H+, 100%)
<실시예 55>
1-[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜틸]-2-메톡시에타논
붕소 트리플루오라이드 에테레이트 (1.0 ml)를 메탄올 (50 ml) 중의, 실시예 8에 기재되어 있는 바대로 제조된 디아조케톤 (0.60 g) 용액에 가하고, 이 용액을 1 시간 동안 50 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 추출물을 무로 세척한 후, 건조하고, 농축하였다. 정제하여 (SiO2, 용리액으로 아세트산에틸:디클로로메탄 2:3) 표제 화합물 (0.16 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 499 (M+H+, 100%)
<실시예 56>
[1S-(1α,2α,3β,5β)]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[(트랜스)-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
a) [3aR-[3aα,4α,6α,6aα]]-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-[[(트랜스)-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
(트랜스)-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)시클로프로판아민 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 541 (M+H+, 100%)
b) [1S-(1α,2α,3β,5β)]-3-히드록시메틸-5-[7-[[(트랜스)-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 501 (M+H+, 100%)
<실시예 57>
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-(3-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-테트라히드로-6-[7-[[2-(3-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
실시예 24의 (e) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 527 (M+H+, 100%)
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-(3-메톡시페닐)시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
80% 아세트산 수용액 (10 ml) 중의 (b) 단계로부터의 생성물 (0.29 g) 용액을 80 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이 용액을 진공하에 농축시키고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 용리액으로 메탄올:디클로로메탄 5:95) 조생성물을 수득하였다. 추가 정제하여 (HPLC, 노바팩(등록) C18 칼럼, 0.1% 아세트산암모늄 수용액:아세토니트릴, 15분에 걸쳐 45% MeCN 등용매 용리) 무색 고체로 표제 화합물 (0.19 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 487 (M+H+, 100%)
<실시예 58>
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-(4-히드록시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
a) (1R-트랜스)-2-(4-히드록시페닐)시클로프로판아민, 히드로브로마이드
47%의 브롬화수소산 수용액 (9 ml) 중의 실시예 20의 (b) 단계로부터의 생성물의 유리 염기 (300 mg) 용액을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 30 ml와 3회 공비 증류하였다. 그후, 잔류물을 에탄올 (30 ml)에 녹이고, 생성물에 에테르 (100 ml)를 천천히 첨가하여 생성물을 침전시켜 부표제 화합물 (290 mg)을 수득하였다.
b) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-테트라히드로-6-[7-[[2-(4-히드록시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
단계 (a)의 생성물 및 용매로 테트라히드로푸란을 사용하여 실시예 1의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 513 (M+H+, 100%)
c) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-(4-히드록시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
(b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 57의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 473 (M+H+, 100%)
<실시예 59>
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-(3-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-테트라히드로-6-[7-[[2-(3-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
실시예 25의 (b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 511 (M+H+, 100%)
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-(3-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 57의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 471 (M+H+, 100%)
<실시예 60>
[1S-[1a,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-(3-페녹시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-[[2-(3-페녹시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
실시예 29의 (c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 589 (M+H+, 100%)
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-(3-페녹시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 57의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 549 (M+H+, 100%)
<실시예 61>
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[[2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
실시예 19의 (i) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 515 (M+H+, 100%)
b) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 57의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 475 (M+H+, 100%)
<실시예 62>
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-(3-니트로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-[[2-(3-니트로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
실시예 27의 (b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 542 (M+H+, 100%)
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-(3-니트로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 57의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 502 (M+H+, 100%)
<실시예 63>
[1R-[1α,2α,3β,5β(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(3-아미노페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
실시예 62의 생성물을 사용하여 실시예 30의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 472 (M+H+, 100%)
<실시예 64>
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-디메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
a) 3-(3,5-디메톡시페닐)-2-프로펜산
피리딘 (20 ml) 중의 3,5-디메톡시벤즈알데히드 (12.5 g) 용액에 말론산 (8.61 g) 및 피페리딘 (1 ml)를 가하였다. 결과의 용액을 100 ℃에서 16 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 얼음에 붓고, 진한 HCl을 사용하여 산성화하였다. 결과의 침전물을 모아서, 중탄산나트륨 용액으로 추출하고, 이소헥산으로 세척하였다. 수용액층을 진한 HCl을 사용하여 산성화하고 여과하여 백색 침전물이 얻어졌고, 물로 세척하고, 건조하여 부표제 화합물 (11.07 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 207 (M-H+, 100%)
b) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(3,5-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (f) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 406 (M+H+, 100%)
c) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-1-[[2-(3,5-디메톡시페닐)시클로프로필]카르보닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
(b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (g) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 418 (M-H+, 100%)
d) (1R-트랜스)-2-(3,5-디메톡시페닐)-시클로프로판 카르복실산
(c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (h) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 221 (M-H+, 100%)
e) [1R-트랜스]-2-(3,5-디메톡시페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 20의 (b) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
f) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-디메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
단계의 생성물 및 실시예 24의 (d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 24의 (f) 단계의 방법에 따라 (e) 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 503 (M+H+, 100%)
<실시예 65>
[1S-[1a,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]-3-[(2-히드록시-2,2-디메틸)에톡시]-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
a) 2-[[[3aR-[3aα,4α(1R*,2S*),6α,6aα]]-6-[7-[N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-2-(페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]옥시]-1,1-디메틸-에탄올
0 ℃의 테트라히드로푸란 (25 ml) 중의 실시예 23의 (b) 단계로부터의 생성물 (1.15 g) 용액에 브롬화 메틸마그네슘 (0.45 ml, 테트라히드로푸란 중의 3M 용액)을 가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 10% 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 반응 혼합물을 아세트산에틸과 물 중에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 농축하였다. 정제하여 (SiO2, 용리액으로 아세트산에틸:헥산 1:3) 부표제 화합물 (0.80 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 705 (M+H+, 100%)
b) [1S-[1a,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]-3-[(2-히드록시-2,2-디메틸)에톡시]-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 2의 (b) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 705 (M+H+, 100%)
<실시예 66>
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-[4-(1-메틸에틸옥시)페닐]시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
a) 1-에테닐-4-(1-메틸에톡시)벤젠
4-(1-메틸에톡시)벤즈알데히드를 사용하여 실시예 29의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) 162 (M+, 100%)
b) (1R-트랜스)-2-[4-(1-메틸에톡시)페닐]-시클로프로판 카르복실산
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 20의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 219 (M-H+, 100%)
c) (1R-트랜스)-2-[4-(1-메틸에톡시)페닐]-시클로프로판아민
(b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (i) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
d) [3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*),6aa]]-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-[[2-[4-(1-메틸에톡시)페닐]시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
(c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 219 (M+H+, 100%)
e) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-[4-(1-메틸에틸옥시)페닐]시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
(d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 57의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
<실시예 67>
[1S-[1a,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]-3-(3-히드록시프로폭시)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
a) [3aS-[3aα,4α(1S*,2R*),6α,6aα]]-N-[2,4-(디메톡시페닐)메틸]-3-[2,2-디메틸-6-[[[3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]프로필]옥시]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]-N-(2-페닐시클로프로필)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민
실시예 23의 (a) 단계의 생성물 및 2-(3-브로모프로폭시)-2H-테트라히드로피란을 사용하여 실시예 31의 (d) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 775 (M+H+, 100%)
b) [1S-[1a,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]-3-(3-히드록시프로폭시)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 2의 (b) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 501 (M+H+, 100%)
<실시예 68>
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
a) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로펜산을 사용하여 실시예 19의 (f) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 382 (M+H+, 100%)
b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-1-[[2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]카르보닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (g) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 396 (M+H+, 100%)
c) (1R-트랜스)-2-(3,4-디플루오로페닐)-시클로프로판 카르복실산
(b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (h) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
d) (1R-트랜스)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 20의 (b) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 170 (M+H+, 100%)
e) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
(d) 단계의 생성물 및 실시예 24의 (d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 24의 (f) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 479 (M+H+, 100%)
<실시예 69>
[1R-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
실시예 68의 (d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 533 (M+H+, 100%)
b) [1R-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 57의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
<실시예 70>
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
a) [3aS-[1(E),3aα,6α,6aβ]]-1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
3-(3,5-디플루오로페닐)-2-프로펜산을 사용하여 실시예 19의 (f) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 382 (M+H+, 100%)
b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-1-[[2-(3,5-디플루오로페닐)시클로프로필]카르보닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (g) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 396 (M+H+, 100%)
c) (1R-트랜스)-2-(3,5-디플루오로페닐)-시클로프로판 카르복실산
(b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (h) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 197 (M-H+, 100%)
d) [1R-(트랜스)]-2-(3,5-디플루오로페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 20의 (b) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
e) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
(d) 단계의 생성물 및 실시예 24의 (d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 24의 (f) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 479 (M+H+, 100%)
<실시예 71>
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-[[1,1'-비페닐]-3-일]시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
a) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-[[1,1'-비페닐]-3-일]-1-옥소-2-프로페닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
3-(3,5-디플루오로페닐)-2-프로펜산을 사용하여 실시예 19의 (f) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 422 (M+H+, 100%)
b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-1-[[2-[[1,1'-비페닐]-3-일]시클로프로필]카르보닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (g) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 436 (M+H+, 100%)
c) (1R-트랜스)-2-[[1,1'-비페닐]-3-일]시클로프로판 카르복실산
(b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (h) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 237 (M+H+, 100%)
d) [1R-(트랜스)]-2-[[1,1'-비페닐]-3-일]시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 20의 (b) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 210 (M-H+, 100%)
e) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-[[1,1'-비페닐]-3-일]시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
(d) 단계의 생성물 및 실시예 24의 (d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 24의 (f) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 519 (M+H+, 100%)
<실시예 72>
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-[[1,1'-비페닐]-3-일]시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[[2-[[1,1'-비페닐]-3-일]시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
실시예 71의 (d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 573 (M+H+, 100%)
b) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-[[1,1'-비페닐]-3-일]시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 57의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 533 (M+H+, 100%)
<실시예 73>
N-에틸-[[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜틸]옥시]-아세트아미드
a) [1S-[1α,4α(1S*,2R*)]]-2-[[4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2-시클로펜테닐]옥시]아세트
실시예 13의 (a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 2의 (b) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 467 (M+H+, 100%)
b)N-에틸-2-[[[1S-[1α,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2-시클로펜틸]옥시]-아세트아미드
(a) 단계의 생성물 및 40% 에틸아민 수용액을 사용하여 실시예 16의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 494 (M+H+, 100%)
c) N-에틸-[[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜틸]옥시]-아세트아미드
(b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 12의 (f) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 528 (M+H+, 100%)
<실시예 74>
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-메톡시-4-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
a) 3-(3-메톡시-4-메틸페닐)-2-프로펜산
(3-메톡시-4-메틸)벤즈알데히드를 사용하여 실시예 64의 (a) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 191 (M-H+, 100%)
b) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-헥사히드로-1-[3-(3-메톡시-4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (f) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 390 (M+H+, 100%)
c) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-헥사히드로-1-[[2-(3-메톡시-4-메틸페닐)시클로프로필]카르보닐]-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
(b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (g) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 404 (M+H+, 100%)
d) (1R-트랜스)-2-(3-메톡시-4-메틸페닐)시클로프로판 카르복실산
(c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (h) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
e) [1R-(트랜스)]-2-(3-메톡시-4-메틸페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 20의 (b) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 178 (M+H+, 100%)
f) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-메톡시-4-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
(e) 단계의 생성물 및 실시예 24의 (d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 24의 (f) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 487 (M+H+, 100%)
<실시예 75>
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-N,N-디메틸아미노페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-히드록시메틸-시클로펜탄-1,2-디올
a) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
(문헌 [K. Venkataraman 외, Tetrahedron Lett. 1979, 32, 3037]의 방법에 의해 제조된) 염화 (E)-3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-프로페노일을 사용하여 실시예 19의 (f) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 389 (M+H+, 100%)
b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-1-[[2-(4-N,N-디메틸아미노페닐)시클로프로필]카르보닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (g) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 403 (M+H+, 100%)
c) (1R-트랜스)-2-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-시클로프로판 카르복실산
(b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (h) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 206 (M+H+, 100%)
d) (1R-트랜스)-2-(4-N,N-디메틸아미노페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 20의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
e) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[[2-(4-N,N-디메틸아미노페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
(d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 540 (M+H+, 100%)
f) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-N,N-디메틸아미노페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-히드록시메틸-시클로펜탄-1,2-디올
(e) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 500 (M+H+, 100%)
<실시예 76>
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
a) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
(E)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-프로펜산을 사용하여 실시예 19의 (f) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 394 (M+H+, 100%)
b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-1-[[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)시클로프로필]카르보닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (g) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 408 (M+H+, 100%)
c) (1R-트랜스)-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-시클로프로판 카르복실산
(b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (h) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
d) [1R-(트랜스)]-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 20의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
e) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
(d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 545 (M+H+, 100%)
f) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-히드록시메틸-시클로펜탄-1,2-디올
(e) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 505 (M+H+, 100%)
<실시예 77>
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
a) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
(E)-3-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-프로펜산을 사용하여 실시예 19의 (f) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 390 (M+H+, 100%)
b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-1-[[2-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로프로필]카르보닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (g) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 404 (M+H+, 100%)
c) (1R-트랜스)-2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-시클로프로판 카르복실산
(b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (h) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
d) (1R-트랜스)-2-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 20의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
e) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[[(2-[4-메톡시-3-메틸페닐]시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
(d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 541 (M+H+, 100%)
f) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
(e) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 501 (M+H+, 100%)
<실시예 78>
[1R-[1a,2a,3b(1R*,2S*),5b]]-3-[7-[[2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
a) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
(E)-3-(3,4-디클로로페닐)-2-프로펜산을 사용하여 실시예 19의 (f) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 414 (M+H+, 100%)
b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6a,7ab]]-1-[[2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필]카르보닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (g) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 429 (M+H+, 100%)
c) (1R-트랜스)-2-(3,4-디클로로페닐)-시클로프로판 카르복실산
(b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (h) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
d) (1R-트랜스)-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 20의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
e) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-6-[7-[[2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필]아미노]-테트라히드로-2,2-디메틸-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
(d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 565 (M+H+, 100%)
f) [1R-[1a,2a,3b(1R*,2S*),5b]]-3-[7-[[2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
(e) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 526 (M+H+, 100%)
<실시예 79>
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]-3-[(2-아미노)에톡시]-5-[7-(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-프로필티오-3H-[1,2,3]-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 실시예 23으로부터의 생성물 (0.50 g) 용액에 디보란 (10 ml, THF 중의 1M 용액)을 가하였다. 반응을 1 시간 동안 환류하고, 냉각하고, 메탄올 (5 ml)를 가하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 메탄올 (25 ml)/진한 염산 (0.50 ml) 중에 용해한 다음, 1 시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 정제하여 (HPLC, 노바팩(등록) C18 칼럼, 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:메탄올 50:50) 표제 화합물 (198 mg)을 수득하였다.
MS (APCI) 486 (M+H+, 100%)
<실시예 80>
[1R-(1α,2α,3β(1R*,2S*),5β)]-3-[7-[[2-(3,4-디메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
a) 3-(3,4-디메틸페닐)-프로프-2-엔산
3,4-디메틸벤즈알데히드를 사용하여 실시예 64의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 175 (M-H+, 100%)
b) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(3,4-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (f) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 374 (M+H+, 100%)
c) [3aS-[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]-1-[[2-(3,4-디메틸페닐)시클로프로필]카르보닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
(b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (g) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 388 (M-H+, 100%)
d) (1R-트랜스)-2-(3,4-디메틸페닐)-시클로프로판 카르복실산
(c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (h) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 189 (M-H+, 100%)
e) (1R-트랜스)-2-(3,4-디메틸페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 20의 (b) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
f) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-디메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
(e) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (a) 단계의 방법에 따라, 이어서 실시예 1의 (b) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 485 (M+H+, 100%)
<실시예 81>
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-디메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[[2-(3,4-디메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-올
실시예 24의 (d) 단계의 생성물 및 실시예 80의 (e) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (a) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 511 (M+H+, 100%)
b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-디메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (b) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 융점 175-176 ℃.
MS (APCI) 471 (M+H+, 100%)
<실시예 82>
[1R-(1α,2α,3β,5β)]-3-[7-(시클로프로필아미노)-5-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
a)[3aR-[3aα,4α,6α,6aα]]-6-[7-(시클로프로필아미노)-5-(프로필술포닐)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
실시예 2의 (a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 4의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 453 (M+H+, 100%)
b)[3aR-[3aα,4α,6α,6aα]]-6-[7-(시클로프로필아미노)-5-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 4의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 523 (M+H+, 100%)
c) [1R-(1α,2α,3β,5β)]-3-[7-(시클로프로필아미노)-5-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
(b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 483 (M+H+, 100%)
<실시예 83>
[1S-(1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-디클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
a) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(3,5-디클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
3-(3,5-디클로로페닐)-2-프로펜산을 사용하여 실시예 19의 (f) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 414/416/418 (M+H+), 153 (100%)
b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]-1-[[2-(3,5-디클로로페닐)시클로프로필]카르보닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (g) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 428/430/432 (M+H)+, 364 (100%)
c) (1R-트랜스)-2-(3,5-디클로로페닐)-시클로프로판 카르복실산
(b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (h) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
d) (1R-트랜스)-2-(3,5-디클로로페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 20의 (b) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
e) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-디클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
(d) 단계의 생성물 및 실시예 24의 (d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 24의 (f) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 511/513/515 (M+H+), 511 (100%)
<실시예 84>
[1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-트리히드록시-시클로펜틸)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]시클로프로필]페닐]-메탄술폰아미드
a) (1R-트랜스)-N-[2-(3-니트로페닐)시클로프로필]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
tert-부탄올 (15 ml) 및 톨루엔 (35 ml) 중의 실시예 27의 (a) 단계로부터의 산 (1.72 g), 디페닐포스포릴 아자이드 (2.1 ml) 및 트리에틸아민 (1.4 ml) 용액을 5 시간 동안 85 ℃에서 가열하였다. 물을 가하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 증류시키고, 정제하여 (SiO2, 용리액으로 석유 에테르:에테르 1:1) 무색 고체로 부표제 화합물 (1.91 g)을 수득하였다.
b) (1R-트랜스)-N-[2-(3-아미노페닐)시클로프로필]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
에탄올 (40 ml) 중의 목탄 상의 백금 (5%, 374 mg) 및 (a) 단계로부터의 생성물 (1.90 g) 현탁액을 수소 1.1 atm 압력하에 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 정제하여 (SiO2, 용리액으로 이소헥산:에테르 1:3) 부표제 화합물 (1.60 g)을 수득하였다.
c) (1R-트랜스)-N-[2-[3-[(메틸술포닐)아미노]-페닐]시클로프로필]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
디클로로메탄 (5 ml) 중의 (b) 단계로부터의 생성물 (592 mg), 염화메탄술포닐 (0.225 ml) 및 피리딘 (0.35 ml) 용액을 3 시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 증류시키고, 정제하여 (SiO2, 용리액으로 이소헥산:에테로 1:3) 부표제 화합물 (724 mg)을 수득하였다.
MS (APCI) 325 (M-H-, 100%)
d) (1S-트랜스)-N-3-[(2-아미노시클로프로필)페닐]-메탄술폰아미드, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
트리플루오로아세트산 (3 ml) 중의 (c) 단계로부터의 생성물 (722 mg) 용액을 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 중탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 증류시켰다. 생성된 아민을 에탄올 (10 ml)에 용해시키고, 에탄올 (20 ml) 중의 L-타르타르산 (332 g) 용액을 가하였다. 용매를 진공하에 제거하여 부표제 화합물 (867 mg)을 수득하였다.
e)[3aS-[3aα,4α(1R*,2S*),6α,6aα]]-N-[3-[2-[[3-(2,2-디메틸-6-히드록시-테트라히드로-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]시클로프로필]-페닐]-메탄술폰아미드
(b) 단계의 생성물 및 실시예 24의 (d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (a) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 576 (M+H+, 100%)
f) [1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-트리히드록시-시클로펜틸)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]시클로프로필]페닐]-메탄술폰아미드
(e) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다. 융점 170-2 ℃.
MS (APCI) 536 (M+H-, 100%)
<실시예 85>
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-디메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
a) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
3-(3,4-디메톡시페닐)-2-프로펜산을 사용하여 실시예 19의 (f) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) (M+H+), 153 (100%)
b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]-1-[[2-(3,4-디메톡시페닐)시클로프로필]카르보닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (g) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 420 (M+H+, 100%)
c) (1R-트랜스)-2-(3,4-디메톡시페닐)-시클로프로판 카르복실산
(b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (h) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
d) (1R-트랜스)-2-(3,4-디메톡시페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 20의 (b) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
e) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-디메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
(d) 단계의 생성물 및 실시예 24의 (d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 24의 (f) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 503 (M+H+,100%)
<실시예 86>
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-테트라히드로-6-[7-[2-[(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-올
실시예 24의 (d) 단계의 생성물 및 실시예 77의 (d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (a) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 527 (M+H+, 100%)
b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (b) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 융점 135-136 ℃.
MS (APCI) 487 (M+H+,100%)
<실시예 87>
[1R-(1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-트리히드록시-시클로펜틸)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]시클로프로필]페닐]-아세트아미드
a) (1R-트랜스)-N-[2-(3-아세트아미도페닐)시클로프로필]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
디클로로메탄 (5 ml) 중의 실시예 84의 (b) 단계로부터의 생성물 (582 mg), 아세트산 무수물 (0.27 ml) 및 피리딘 (0.35 ml) 용액을 18 시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 증류시키고, 정제하여 (SiO2, 용리액으로 이소헥산:아세톤 2:1) 부표제 화합물 (703 mg)을 수득하였다.
MS (APCI) 325 (M-H+,100%)
b) (1S-트랜스)-N-4-[(2-아미노시클로프로필)페닐]-아세트아미드, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
트리플루오로아세트산 (3 ml) 중의 (a) 단계로부터의 생성물 (703 mg) 용액을 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 중탄산나트륨 용액으로 염기화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 증류시켰다. 아민을 에탄올 (10 ml) 중에 용해시키고, 에탄올 (25 ml) 중의 L-타르타르산 (349 mg) 용액을 가하였다. 용매를 진공하에 제거하여 부표제 화합물 (828 mg)을 수득하였다.
c)[3aS-[3aα,4α(1R*,2S*),6α,6aα]]-N-[3-[2-[[3-(2,2-디메틸-6-히드록시-테트라히드로-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]시클로프로필]-페닐]-아세트아미드
(b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 12의 (e) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
d) [1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-트리히드록시-시클로펜틸)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]시클로프로필]페닐]-아세트아미드
(c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다. 융점 147-8 ℃.
MS (APCI) 500 (M+H-, 100%)
<실시예 88>
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[2-[(3,4-디클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-올
실시예 24의 (d) 단계의 생성물 및 실시예 78의 (d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (a) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 551 (M+H+, 100%)
b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다. 융점 140-2 ℃.
MS (APCI) 511 (M+H+,100%)
<실시예 89>
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-클로로-3-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
a) 3-(4-클로로-3-메틸페닐)-2-프로펜산
(국제 특허 출원 공개 제9603387호에 따라 제조된) (4-클로로-3-메틸)벤즈알데히드를 사용하여 실시예 64의 (a) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
b) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(4-클로로-3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (f) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 392 (M-H+, 100%)
c) [3aS-[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]-1-[[2-(4-클로로-3-메틸페닐)시클로프로필]카르보닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (g) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
d) (1R-트랜스)-2-(4-클로로-3-메틸페닐)시클로프로판 카르복실산
(b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (h) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
e) (1R-트랜스)-2-(4-클로로-3-메틸페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 20의 (b) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 182/184 (M+H-), 182 (100%)
f) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-클로로-3-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
(e) 단계의 생성물 및 실시예 24의 (d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 24의 (f) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 491/493 (M+H+), 491 (100%)
<실시예 90>
[1S-[1α,2β,3β,4α(트랜스)]]-4-[7-[[2-(페닐메틸)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
a) (트랜스)-2-(페닐메틸)-시클로프로판카르복실산
2-(페닐메틸)시클로프로판카르복실산, 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 20의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 175 (M+H+, 100%)
b) (트랜스)-2-(3-페닐메틸)시클로프로판아민
(a) 단계로부터의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (i) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
c) [1S-[1α,2β,3β,4α(트랜스)]]-4-[7-[[2-(페닐메틸)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
(b) 단계로부터의 생성물 및 실시예 24의 (d) 단계로부터의 생성물을 사용하여 실시예 24의 (f) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
<실시예 91>
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-클로로-3-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[[2-(4-클로로-3-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
실시예 89의 (e) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 545,547 (M+H+), 545 (100%)
b) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-클로로-3-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 505,507 (M+H+), 505 (100%)
<실시예 92>
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-디메틸아미노페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
a) (1R-트랜스)-N-[2-(3-디메틸아미노페닐)시클로프로필]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
1,2-디클로로에탄 (10 ml) 중의 실시예 84의 (b) 단계로부터의 생성물 (520 mg), 37% 포름알데히드 수용액 (0.47 ml), 아세트산 (0.1 ml) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2.26 g)의 혼합물을 3.5 시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 용액을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 증류시키고, 정제하여 (SiO2, 용리액으로 석유 에테르:에테르 1:1) 부표제 화합물 (431 mg)을 수득하였다.
b) (1R-트랜스)-2-(3-디메틸아미노)시클로프로판아민
트리플루오로아세트산 (3 ml) 중의 (a) 단계로부터의 생성물 (417 mg) 용액을 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 중탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 증류시키고, 정제하여 (SiO2, 용리액으로 디클로로메탄:에탄올:암모니아 150:8:1) 부표제 화합물 (198 mg)을 수득하였다.
c) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[[2-(3-디메틸아미노페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,3-디옥솔-4-올
(b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 24의 (f) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 526 (M+H+, 100%)
d) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-디메틸아미노페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
(c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다. 융점 187-8 ℃.
MS (APCI) 486 (M+H+, 100%)
<실시예 93>
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜탄-1,3-디옥솔-4-올
실시예 24의 (d) 단계의 생성물 및 실시예 76의 (d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (a) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 531 (M+H+, 100%)
b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다. 융점 156-7 ℃.
MS (APCI) 491 (M+H+, 100%)
<실시예 94>
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-디메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
a) 3-(3,5-디메틸페닐)-프로프-2-엔산
3,5-디메틸-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 64의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 175 (M-H+, 100%)
b) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(3,5-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (f) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 374 (M+H+, 100%)
c) [3aS-[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]-1-[[2-(3,5-디메틸페닐)시클로프로필]카르보닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
(b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (g) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 388 (M-H+, 100%)
d) (1R-트랜스)-2-(3,5-디메틸페닐)시클로프로판카르복실산
(c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (h) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 189 (M-H+, 100%)
e) (1R-트랜스)-2-(3,5-디메틸페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 20의 (b) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
f) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-디메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
(e) 단계의 생성물 및 실시예 24의 (d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 24의 (f) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 471 (M+H+, 100%)
<실시예 95>
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
a) 3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-프로프-2-엔산
3-클로로-4-메톡시-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 64의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
b) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (f) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 408 (M-H+, 100%)
c) [3aS-[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]-1-[[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)시클로프로필]카르보닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
(b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (g) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 424 (M+H+, 100%)
d) (1R-트랜스)-2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-시클로프로판카르복실산
(c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (h) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
e) (1R-트랜스)-2-(3-클로로-4-메톡시페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 20의 (b) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
f) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
(e) 단계의 생성물 및 실시예 24의 (d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 24의 (f) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 505 (M-H+, 100%)
<실시예 96>
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
실시예 95의 (e) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 561/563 (M+H+), 561 (100%)
b) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 521/523 (M+H+), 521 (100%)
<실시예 97>
[1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[3-[[2-[3-[2,3-디히드록시-4-(히드록시메틸)시클로펜틸]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]시클로프로필]페닐]-메탄술폰아미드
a) [3aS-[3aα,4α(1R*,2S*),6α,6aα]]-N-[3-[2-[3-[테트라히드로-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4일]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일아미노]시클로프로필]페닐]-메탄술폰아미드
실시예 84의 (d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (a) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 590 (M+H+, 100%)
b) [1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[3-[[2-[3-[2,3-디히드록시-4-(히드록시메틸)시클로펜틸]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]시클로프로필]페닐]-메탄술폰아미드
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (b) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물 제조하였다.
MS (APCI) 550 (M+H+, 100%)
<실시예 98>
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,5-디메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
실시예 64의 (e) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (a) 단계의 방법, 이어서 실시예 1의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) (M+H+), 517 (100%)
<실시예 99>
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
a) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(3-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
3-(3-플루오로페닐)-2-프로펜산을 사용하여 실시예 19의 (f) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) (M+H+), 364 (100%)
b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]-1-[[2-(3-플루오로페닐)시클로프로필]카르보닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (g) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 378 (M+H+, 100%)
c) (1R-트랜스)-2-(3-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산
(b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (h) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
d) (1R-트랜스)-2-(3-플루오로페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 20의 (b) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
e) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
(d) 단계의 생성물 및 실시예 24의 (d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 24의 (f) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 461 (M+H+, 100%)
<실시예 100>
[1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[[3-[2-[3-(2,3-디히드록시-4-히드록시메틸시클로펜틸)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]시클로프로필]페닐]-아세트아미드
실시예 87의 (b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (a) 단계의 방법, 이어서 실시예 1의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 528 (M+H+, 100%)
<실시예 101>
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,5-디클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[[2-(3,5-디클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
실시예 83의 (d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 565 (M+H+, 100%)
b) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,5-디클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다. 정제하여 (HPLC, 시메트리(Symmetry:등록) C18 칼럼, 0.1% 아세트산암모늄 수용액:아세토니트릴, 30분에 걸쳐 50% MeCN 등용매 용리) 표제 화합물 (98 mg)을 수득하였다.
<실시예 102>
[1S-(1α,2α,3β,5β)]-3-(2-히드록시에틸)-5-[5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올의 7위치에서의 개질
a) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-아미노--5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-카르복실산
1,4-디옥산 (0.5 M, 60 ml) 중의 실시예 6의 (b) 단계의 생성물 (1.40 g) 및 암모니아 용액을 3 시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증류 건조시키고, 잔류물을 물로 처리하고, 여과에 의해 부표제 화합물 (1.20 g)을 단리하였다.
MS (APCI) 395 (M+H+, 100%)
b) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-아미노--5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-아세트산, 메틸 에스테르
이소부틸클로로포르메이트 (0.33 ml)를 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 a) 단계의 생성물 (0.50 g) 및 N-메틸모르폴린 (0.26 ml)의 빙냉 용액에 가하였다. 이 용액을 60분 동안 실온에서 교반한 다음, 에테르 (100 ml) 중의 디아조메탄 (1.0 g) 용액에 가하였다. 이 용액을 60분 동안 교반하고, 농축하였다. 디아조케톤 조화합물 (0.50 g)을 메탄올 (20 ml) 중에 녹이고, 산화은(I) (250 mg)을 60 ℃에서 나누어 가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 가열하고, 클로로포름 (100 ml)로 희석한 후 0.88 암모니아수 (50 ml) 및 물 (50 ml)와 20분 동안 격렬히 흔들었다. 혼합물을 클로로포름에 추출시키고, 추출물을 물로 세척한 후 건조하고, 농축하였다. 정제하여 (SiO2, 용리액으로 에테르:이소헥산 2:1) 부표제 화합물 (0.50 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 423 (M+H+, 100%)
c) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-브로모--5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-에탄올
DIBAL-H(등록) (톨루엔 중의 1.5M 용액, 5 ml)를 톨루엔 (10 ml) 중의 b) 단계의 생성물 (0.20 g)의 빙냉 용액에 가하고, 용액을 이 온도에서 30분 동안 교반한 후 물 (2 ml)를 가하였다. 생성물을 에테르로 추출시키고, 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 건조하고, 농축하였다 (175 mg). 생성된 포말 (175 mg)을 브로모포름 (5 ml)/아질산 이소아밀 (1 ml)에 녹인 다음 85 ℃에서 40분 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고, 정제하여 (SiO2, 용리액으로 에테르:이소헥산 2:1) 부표제 화합물 (0.15 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 400 (M+H+-57, 100%)
d) [1S-(1α,2α,3β,5β)]-3-(2-히드록시에틸)-5-[5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올의 7-위치에서의 개질
1,4-디옥산 (90 ㎕) 중의 c) 단계의 생성물 (2.5×10-6몰) 및 1,4-디옥산 (100 ㎕) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.0×10-5몰)을 하기에 열거된 아민염 (5.0×10-6몰) 각각에 가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 4 시간 동안 가열한 후, 프탈레이트 완충액 (pH 4, 400 ㎕)을 가하고, 아세트산에틸 200 ㎕로 4회 추출하였다. 추출물을 농축시키고, 잔류물을 80% 아세트산 (150 ㎕)에 녹인 후, 80 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음 에탄올 200 ㎕와 2회 공비 증류하여 표제 화합물을 수득하였다.
하기의 아민을 사용하였다. (제법은 실험으로 이미 설명되어 있음):
(1S-트랜스)-N-3-[(2-아미노시클로프로필)페닐]-메탄술폰아미드, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1R-트랜스)-2-(4-페녹시페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1R-트랜스)-2-(2-페녹시페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1R-트랜스)-2-(3-페녹시페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1R-트랜스)-2-(4-브로모페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1R-트랜스)-2-[(1,1'-비페닐)-2-일]시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1R-트랜스)-2-[(1,1'-비페닐)-3-일]시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1R-트랜스)-2-(3,5-디클로로페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1R-트랜스)-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1R-트랜스)-2-(3-클로로-4-메톡시페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1R-트랜스)-2-(3,4-디메톡시페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1S-트랜스)-N-4-[(2-아미노시클로프로필)페닐]-아세트아미드, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1R-트랜스)-2-(3-클로로-4-메틸페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1R-트랜스)-2-(4-클로로-3-메틸페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1R-트랜스)-2-(4-플루오로-3-메틸페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1R-트랜스)-2-(3-니트로페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1R-트랜스)-2-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1R-트랜스)-2-(3-메톡시-4-메틸페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1R-트랜스)-2-(4-N,N-디메틸페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1R-트랜스)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1R-트랜스)-2-(3,5-디플루오로페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1R-트랜스)-2-(3-클로로페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1R-트랜스)-2-(4-클로로페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1R-트랜스)-2-(4-메톡시페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1R-트랜스)-2-(2-메톡시페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1R-트랜스)-2-(3-메톡시페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1R-트랜스)-2-(3,5-디메틸페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1R-트랜스)-2-(4-플루오로페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1R-트랜스)-2-(3-플루오로페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1R-트랜스)-2-(2-메틸페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1R-트랜스)-2-(3-메틸페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(1R-트랜스)-2-(4-메틸페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
하기의 생성물들이 얻어졌다:
a) [1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[3-[2-[[3-[2,3-디히드록시-4-(2-히드록시에틸)-시클로펜틸]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]시클로프로필]페닐]-메탄술폰아미드
MS (APCI) 564 (M+H+, 100%)
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에틸)-5-[7-[[2-(4-페녹시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 563 (M+H+, 100%)
c) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에틸)-5-[7-[[2-(3-페녹시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 563 (M+H+, 100%)
d) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-브로모페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 551, 549 (M+H+, 100%)
e) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-[(1,1'-비페닐)-2-일]시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 547 (M+H+, 100%)
f) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-[(1,1'-비페닐)-3-일]시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 547 (M+H+, 100%)
g) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,5-디클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 539, 541, 543 (M+H+, 100%)
h) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 539, 541, 543 (M+H+, 100%)
i) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 537, 535 (M+H+, 100%)
j) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-디메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 531 (M+H+, 100%)
k) [1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[3-[2-[[3-[2,3-디히드록시-4-(2-히드록시에틸)-시클로펜틸]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]시클로프로필]페닐]-아세트아미드
MS (APCI) 528 (M+H+, 100%)
l) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-클로로-4-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 521, 519 (M+H+, 100%)
m) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-클로로-4-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 521, 519 (M+H+, 100%)
n) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-플루오로-3-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 519 (M+H+, 100%)
o) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에틸)-5-[7-[[2-(3-니트로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 516 (M+H+, 100%)
p)[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에틸)-5-[7-[[2-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 515 (M+H+, 100%)
q)[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에틸)-5-[7-[[2-(3-메톡시-4-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 515 (M+H+, 100%)
r) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-N,N-디메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 514 (M+H+, 100%)
s) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 507 (M+H+, 100%)
t) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,5-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 507 (M+H+, 100%)
u) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 507, 505 (M+H+, 100%)
v) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에틸)-5-[7-[[2-(4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 507, 505 (M+H+, 100%)
w) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에틸)-5-[7-[[2-(2-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 501 (M+H+, 100%)
x) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에틸)-5-[7-[[2-(4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 501 (M+H+, 100%)
y) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에틸)-5-[7-[[2-(3-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 501 (M+H+, 100%)
z) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,5-디메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 499 (M+H+, 100%)
aa) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 489 (M+H+, 100%)
bb) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 489 (M+H+, 100%)
cc) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에틸)-5-[7-[[2-(2-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 485 (M+H+, 100%)
dd) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에틸)-5-[7-[[2-(3-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 485 (M+H+, 100%)
ee) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에틸)-5-[7-[[2-(4-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 485 (M+H+, 100%)
ff) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에틸)-5-[7-(시클로프로필아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 461 (M+H+, 100%)
<실시예 103>
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시-2-메틸프로폭시메틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1S*,2R*),6aα]]-2-[6-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메톡시]아세트산, 에틸 에스테르
디클로로메탄 (20 ml) 중의 [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-6-[7-클로로-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올 (0.7 g) 및 아세트산로듐 (0.39 g) 용액을 디클로로메탄 (10 ml) 중의 에틸 디아조아세테이트 (0.21 ml) 용액으로 3 시간에 걸쳐 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반하고, 농축하고, 정제하였다 (SiO2, 용리액으로 이소헥산:아세트산에틸 3:1). 생성된 중간체를 THF (10 ml)에 녹이고, (1R-트랜스)-2-페닐-시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1) (0.2 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2 ml)를 가하고, 이 용액을 18 시간 동안 교반시킨 후 농축하였다. 정제하여 (SiO2, 용리액으로 에테르:이소헥산 2:1) 부표제 화합물 (0.23 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 583 (M+H+), 545 (100%)
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시-2-메틸프로폭시메틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 10의 방법에 따라 제조하였다. 정제하여 (HPLC, 시메트리(등록) C18 칼럼, 0.1% 아세트산암모늄 수용액:아세토니트릴, 30분에 걸쳐 30% MeCN 등용매 용리) 표제 화합물 (115 mg)을 수득하였다.
<실시예 104>
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-클로로-4-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
a) 3-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-프로펜산
(문헌 [S.O. Nwaukwa 외, Tetrahedron Lett., 1982, 23, 3131]의 방법에 따라 제조된) (3-클로로-4-메틸)벤즈알데히드를 사용하여 실시예 64의 (a) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 191 (M-H+, 100%)
b) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(3-클로로-4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (f) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 394/392 (M-H+), 392 (100%)
c) [3aS-[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]-1-[[2-(3-클로로-4-메틸페닐)시클로프로필]카르보닐]-헥사히드로-8,8-디메틸-3H-3a,6-메타노-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드
(b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (g) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다. 융점 154-156 ℃.
d) (1R-트랜스)-2-(3-클로로-4-메틸페닐)시클로프로판카르복실산
(c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 19의 (h) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 209 (M-H+, 100%)
e) (1R-트랜스)-2-(3-클로로-4-메틸페닐)시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
(d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 20의 (b) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 182 (M+H+, 100%)
f) 3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-6-[7-[[2-(3-클로로-4-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
(e) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 a) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 547, 545 (M+H+), 545 (100%)
g) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-클로로-4-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
(f) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 57의 b) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 507, 505 (M+H+), 505 (100%)
<실시예 105>
[1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-4-[2-[[3-(2,3,4-트리히드록시시클로펜틸)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]시클로프로필]페닐술폰아미드
a) (1S-트랜스)-4-(2-아미노시클로프로필)페닐술폰아미드, 히드로클로라이드
미국 특허 제3,487,154호에 기재된 방법에 따라 (1R-트랜스)-페닐시클로프로판아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 융점 211-2 ℃.
b) [3aS-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-4-[2-[[3-(2,2-디메틸-6-히드록시-테트라히드로-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]시클로프로필]페닐술폰아미드
(a) 단계의 생성물 및 실시예 24의 (d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 24의 (f) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 562 (M+H+, 100%)
c) [1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-4-[2-[[3-(2,3,4-트리히드록시시클로펜틸)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]시클로프로필]페닐술폰아미드
(b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다. 융점 200-1 ℃.
MS (APCI) 522 (M+H+, 100%)
<실시예 106>
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[5-(부틸티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
a) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필술포닐)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
실시예 1의 (b) 단계의 생성물을 실시예 4의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 489 (M+H+, 100%)
b) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[5-(부틸티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
MS (APCI) 471 (M+H+, 100%)
<실시예 107>
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[5-(페닐티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
실시예 107의 (a) 단계의 생성물 및 펜탄티올을 사용하여 실시예 4의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 485 (M+H+, 100%)
<실시예 108>
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로프-2-이닐티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
a) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[5-(머캅토)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
DMSO (10 ml) 중의 실시예 107의 (a) 단계의 생성물 (0.4 g) 용액을 나트륨 히드로술파이드 수화물 (0.4 g)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산 (2 ml)를 함유하는 염수 (150 ml)에 붓고, 아세트산에틸 100 ml로 3회 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 건조하고, 농축하여 부표제 화합물 (0.3 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 415 (M+H+, 100%)
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로프-2-이닐티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
DMF (5 ml) 중의 (a) 단계의 생성물 (168 mg) 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (58 mg), 이어서 브롬화 프로파르길 (58 mg)으로 처리하였다. 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후 염수 (100 ml)에 붓고, 아세트산에틸 (100 ml)로 추출하였다. 유기층을 추가의 염수 100 ml로 3회 세척하고, 건조하고, 농축하고, 잔류물을 정제하여 (SiO2, 용리액으로 클로로포름:메탄올 95:5) 표제 화합물 (40 mg)을 수득하였다.
MS (APCI) 453 (M+H+, 100%)
<실시예 109>
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-(3,5-디메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
a) 3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-[[2-(3,5-디메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
실시예 94의 (e) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 525 (M+H+, 100%)
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-(3,5-디메틸페닐)시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
(a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 57의 (b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 485 (M+H+, 100%)
<실시예 110>
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시메틸)-5-[5-(메틸티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
a)[3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필술포닐)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-에탄올
DIBAL-H(등록) (톨루엔 중의 1.5M 용액, 20 ml)을 톨루엔 (30 ml) 중의 실시예 11의 a) 단계의 생성물 (2.00 g)의 빙냉 용액에 가하고, 이 용액을 30분 동안 이 온도에서 교반시킨 후, 아세트산에틸 (2 ml)를 가하였다. 용액을 물로 세척하고, 농축하였다. 잔류물 (1.8 g)을 에탄올로 녹이고, 4 ℃로 냉각시킨 후 3-클로로퍼옥시벤조산 (50-55%, 2.5 g)을 가하고, 반응물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 용액을 나트륨 메타비술파이트 용액 10 ml로 3회 세척한 후 건조하고, 농축하였다. 정제하여 (SiO2, 용리액으로 에테르:이소헥산 80:20) 부표제 화합물 (1.8 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 543 (M+H+, 100%)
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]-3-(2-히드록시에틸)-5-[5-(메틸티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
실시예 4의 (b) 단계의 방법에 의해 (a) 단계의 생성물 및 시판중인 나트륨 메탄티올레이트를 사용하여 제조한 후, 실시예 1의 (b) 단계의 방법을 사용하여 탈보호하였다. 정제하여 (HPLC, 노바팩(등록) C18 칼럼, 0.1% 아세트산암모늄 수용액:아세토니트릴, 30분에 걸쳐 30% MeCN 등용매 용리) 표제 화합물 (110 mg)을 수득하였다.
<실시예 111>
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[5-(부틸티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
실시예 4의 (b) 단계의 방법에 따라 실시예 110의 a) 단계의 생성물 및 부탄티올을 사용하여 제조하고, 실시예 1의 (b) 단계의 방법을 이용하여 탈보호하였다. 정제하여 (HPLC, 노바팩(등록) C18 칼럼, 0.1% 아세트산암모늄 수용액:아세토니트릴, 30분에 걸쳐 45% MeCN 등용매 용리) 표제 화합물 (210 mg)을 수득하였다.
<실시예 112>
[1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시)에톡시]-시클로펜탄-1,2-디올
a) 2-[[(1S-시스)-4-아지도-2-시클로펜텐-1-일]옥시]아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
테트라히드로푸란 (60 ml) 중의 (문헌 [D.R. Deardorff 외, J. Org. Chem., 1989, 54, 2759]에 기재된 바대로 제조된) (1S-시스)-4-아지도-2-시클로펜텐-1-올 (3.4 g)을 0 ℃의 테트라히드로푸란 (60 ml) 중의 수소화나트륨 현탁액 (오일 중의 60% 현탁액 1.1 g)에 적가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 주변 온도로 가온하고, 0 ℃의 테트라히드로푸란 (60 ml) 중의 tert-부틸 브로모아세테이트 (10.1 ml) 용액에 적가하였다. 물 (200 ml)를 가하고, 생성물을 아세트산에틸 (200 ml)로 추출한 후 건조하고, 농축하였다. 정제하여 (SiO2, 용리액으로 아세트산에틸:이소헥산 10:90) 표제 화합물 (3.6 g)을 수득하였다.
b) 2-[[[(1S-시스)-4-[6-클로로-5-니트로-2-(프로필티오)-피리미딘-4-일]아미노]-2-시클로펜텐-1-일]옥시]-아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
테트라히드로푸란 (250 ml) 및 물 (25 ml) 중의 (a) 단계로부터의 생성물 (3.5 g) 용액에 트리페닐 포스핀 (4.3 g)을 가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 남아있는 물을 톨루엔 중에서 증류하여 제거하였다. 테트라히드로푸란 (100 ml) 중의 결과의 아민 (3.0 g) 용액을 1 시간에 걸쳐 (국제 특허 출원 공개 제9703084호에 기재된 바대로 제조함) 4,6-디클로로-5-니트로-2-(프로필티오)-피리미딘 (3.7 g) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 용매를 증류시키고, 생성물을 아세트산에틸 (500 ml)에 재용해시킨 후 물 (200 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 증류하였다. 정제하여 (SiO2, 용리액으로 아세트산에틸:이소헥산 5:95) 부표제 화합물 (2.5 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 445/447 (M+H+), 445 (100%)
c) 2-[[[(1S-시스)-4-[5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)-피리미딘-4-일]아미노]-2-시클로펜텐-1-일]옥시]-아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 12의 b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 415/417 (M+H), 415 (100%)
d) 2-[[(1S-시스)-4-[7-클로로-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2-시클로펜텐-1-일]옥시]-아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 6의 b) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 426/428 (M+H+), 426 (100%)
e) 2-[[(1S-시스)-4-[7-아미노-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일-2-시클로펜텐-1-일]옥시]-아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
d) 단계의 생성물 및 '880' 암모니아 용액을 사용하여 실시예 1의 a) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 407 (M+H+, 100%)
f) [3aR-[3aα,4α,6α,6aα]]-2-[[6-[7-아미노-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]옥시]아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
e) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 15의 c) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 481 (M+H+, 100%)
g) [3aR-[3aα,4α,6α,6aα]]-2-[[6-[7-브로모-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]옥시]에탄올
DIBAL-H(등록) (톨루엔 중의 1.5M 용액, 4 ml)을 톨루엔 (9 ml) 중의 f) 단계의 생성물 (0.30 g) 빙냉 용액에 가하였다. 이 용액을 30분 동안 이 온도에서 교반시킨 후, 아세트산에틸 (2 ml) 및 물 (5 ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 키젤구르(Kieselgurh) 패드를 통해 여과하고, 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 생성물을 브로모포름 (5 ml)에 재용해하고, 아질산 이소아밀 (2 ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안80 ℃에서 가열하고, 냉각하고, 용매를 증류시켰다. 정제하여 (SiO2, 용리액으로 아세트산에틸:이소헥산 3:7) 부표제 화합물 (0.11 g)을 수득하였다.
MS (APCI) 474/479 (M+H), 474 (100%)
h) [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-[(2-히드록시)에톡시]-시클로펜탄-1,2-디올
g) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 b) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
<실시예 113>
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
(국제 특허 출원 공개 제9703084호에 기재된 바대로 제조된) [3aR-[3aα,4α,6α,6aα]]-6-[[5-아미노-6-클로로-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-4-피리미디닐]-아미노]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올을 사용하여 실시예 6의 (b) 단계의 방법에 따라, 이어서 실시예 1의 (a) 단계의 방법에 따라 부표제 화합물을 제조하였다.
b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 (b) 단계의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (APCI) 511 (M+H+, 100%)
<실시예 114>
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-클로로-4-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
실시예 24의 (d) 단계의 생성물 및 실시예 104의 (e) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 24의 (f) 단계의 방법에 따라 제조하였다.
MS (APCI) 493/491 (M+H+), 491 (100%)
<약리 데이타>
본 발명의 화합물에 대하여 세척된 사람 혈소판 중에서의 P2T-수용체 작동제/길항제 활성 분석을 위해 하기와 같이 준비하였다.
인간 정맥혈 (100 mL)을 항응고제로 3.2 %의 시트르산 삼나트륨(4 mL)을 각각 함유하는 3 개의 튜브에 동일하게 분배하였다. 튜브를 240G에서 15 분 동안 원심분리하여 혈소판-농후 플라즈마(PRP)을 얻고, 여기에 300 ng/mL의 프로스타시클린을 가하여 세척 과정 동안 혈소판을 안정화시켰다. 125G에서 10 분 동안 원심분리한 후, 640G에서 15 분 동안 추가로 원심분리하여 적혈구가 없는 PRP를 얻었다. 상등액을 버리고, 혈소판 펠렛을 조성이 NaCl 137 mM, NaHCO311.9 mM, NaH2PO40.4 mM, KCl 2.7 mM, MgCl21.1 mM, 덱스트로스 5.6 mM인 개질된 칼슘 무함유 타이로드 용액(10 mL)(CFT)중에 재현탁시키고, 95 % O2/5 % CO2의 가스를 주입하고, 37 ℃에서 유지하였다. 300 ng/mL의 PGI2를 추가로 가한 후, 모아진 현탁액을 640G에서 15분 동안 한번 더 원심분리하였다. 상등액을 버리고, 우선 혈소판을 10 mL의 CFT중에 재현탁시키면서, CFT를 추가로 가하여 최종 팰렛수를 2x105/mL로 조정하였다. 이 최종 현탁액을 3 ℃에서 60 mL 시린지에 공기를 빼고 저장하였다. 정상적인 기능의 PGI2-억제로부터 회복시키기 위하여, 최종 재현탁한지 2 시간이 지난 후에야 혈소판을 응집 연구에 사용하였다.
모든 연구에 있어서, 혈소판 현탁액의 3 mL 분량을 CaCl2용액(1 mM의 최종 농도를 갖는 50 mM 용액 60 ㎕)이 들어있는 튜브에 가하였다. 사람 피브리노겐[시그마(Sigma), F 4883) 및 8-술포페닐테오필린(화합물의 임의의 P1-작동제 활성을 차단하는데 사용되는 8-SPT)을 가하여 최종 농도를 각각 0.2 mg/mL(염수 중의 응고성 단백질 10 mg/mL 용액 60 ㎕) 및 300 nM(6 % 글루코스 중의 15 mM 용액 10 ㎕)가 되게 하였다. 혈소판 또는 적절한 완충액을 150 ㎕의 부피로 96 개의 웰 플레이트의 각 웰에 가하였다. 모든 측정값은 각 공혈자로부터의 혈소판에 대해 3 회 측정하였다.
작동제/길항제 효능을 하기와 같이 분석하였다.
96 개의 웰 플레이트에서의 응집 반응을 660 nm에서 플레이트 판독기에 의하여 얻어진 흡광도 변화를 이용하여 측정하였다. 플레이트 판독기로 바이오-테크 케레스(Bio-Tech Ceres) 900C 또는 다이나테크(Dynatech) MRX를 사용하였다.
플레이트의 각 웰의 흡광도를 660 nm에서 판독하여 기준값을 정하였다. 염수 또는 시험 화합물의 적절한 용액을 각각의 웰에 10 ㎕의 부피로 가하여 최종 농도가 0, 0.01, 0.1, 1, 10 또는 100 mM이 되게 하였다. 이어서, 플레이트를 10으로 설정된 궤도 진탕기상에서 5 분 동안 진탕하고, 660 nm에서 흡광도를 판독하였다. 이 지점에서의 응집은 시험 화합물이 작동제 활성을 가짐을 시사하였다. 이어서, 염수 또는 ADP(30 mM; 450 mM 10 ㎕)를 각 웰에 가하고, 플레이트를 추가로 5 분 동안 진탕한 후, 660 nm에서 재차 흡광도를 판독하였다.
길항제 효능을 대조군 ADP 반응의 % 억제율로서 평가하여 IC50을 구하였다. 시험된 화합물은 5.0 보다 큰 pIC50값을 가졌다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    식 중, R1은 각각의 기가 할로겐, OR8, NR9R10, SR11또는 C1-6알킬 (그 자체가 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬 또는 페닐기이고;
    R2는 할로겐, OR8, NR9R10, SR11, C3-8시클로알킬, 아릴 (1개 이상의 알킬기 및(또는) 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨) 또는 C1-6알킬 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 C1-8알킬이거나, 또는 R2는 할로겐, OR8, NR9R10, SR11, C1-6알킬 또는 페닐 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 C3-8시클로알킬기이고 [여기서, C1-6알킬 및 페닐기는 할로겐, NO2, C(O)R8, OR8, SR11, NR12R13, 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 융합 5 또는 6원 포화 고리, 페닐 또는 C1-6알킬 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨 (여기서, 페닐 및 C1-6알킬기는 OR8, NR9R10또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨)];
    R3및 R4중 하나는 히드록시이고, 다른 하나는 수소, 히드록시 또는 NR9R10이고;
    R은 (CR5R6)mOR7의 기 [여기서, m은 0 또는 1이고, R5및 R6은 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 페닐이고 (여기서, C1-6알킬 및 페닐기는 할로겐에 의해 임의로 치환됨), R7은 수소, C1-6알킬 또는 (CR5R6)nR14(여기서, R5및 R6은 상기에서 정의한 바와 동일하고, n은 1 내지 3이고, R14는 COOH, OR15, NR16R17또는 CONR16R17임)임]이거나, 또는 R은 각각이 =S, =O, =NR20또는 OR21중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환되어 있고, 할로겐, C1-4알킬, 페닐, SR21, NO2또는 NR22R23[여기서, R21, R22및 R23은 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 페닐이고, R20은 OR24또는 NR25R26(여기서, R24는 수소, C1-4알킬 또는 페닐이고, R25및 R26은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 아릴, C1-6아실, 아릴술포닐 또는 아릴카르보닐임)임] 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되는 C1-4알킬 또는 C2-4알케닐기이고;
    R8은 수소이거나, 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6알킬이거나, 또는 R8은 할로겐, NO2, C(O)R6, OR6, SR9, NR10R11중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐이고;
    R9, R10및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R12및 R13은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아실, 할로겐에 의해 임의 치환된 알킬 술포닐, 또는 C1-4알킬에 의해 임의 치환된 페닐 술포닐이고;
    R15, R16및 R17은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다.
  2. 하기의 입체화학적 구조를 갖는 화학식 I의 화합물.
    <화학식 Ia>
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 트리플루오로메틸에 의해 치환된 C1-4알킬 또는 페닐인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 하나 이상의 할로겐, C3-8알킬, 페녹시 또는 페닐기에 의해 임의 치환된 페닐기에 의해 임의 치환된 부틸 또는 시클로프로필인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3및 R4가 모두 히드록시인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5및 R6이 모두 수소인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R이 OH, CH2OH, CH2CH2OH, OCH2CH2OH, CH2OCH2C(CH3)2OH 또는 OCH2C(CH3)2OH인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-(1α,2α,3β,5β)]-5-[7-[(시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-3-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-(1α,2α,3β,5β)]-5-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-3-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-(1α,2α,3β,5β)]-5-[7-(부틸아미노)-5-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-3-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    2-[[[1R-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸]메톡시]아세트산
    1-[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2-히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-에타논
    1-[[1S-[1α,2β,3β,4α]]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-2-히드록시-에타논
    1-[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜틸]-에타논
    1-[[1S-[1α,2β,3β,4α]]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-에타논
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜틸]-1,2-디올
    [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    2-[[[1S-[1α,3β,4α(1S*,2R*)]]-3-히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜틸]옥시]아세트산
    2-[[[1S-[1α,2β,4α(1S*,2R*)]]-2-히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜틸]옥시]아세트산
    2-[[[1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸]옥시]아세트산
    2-[[[1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]옥시]아세트아미드
    [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[[5-(메틸티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[5-[(메틸에틸)티오]-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    [1S-(1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]-4-[7-[[2-(4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]시클로펜탄-1,2,3-트리올
    [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리디민-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리디민-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    2-[[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜틸]옥시]-아세트아미드
    [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-니트로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-페녹시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    [1S-(1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-페녹시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    [1S-[1a,2b,3b,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-아미노페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    [1S-(1a,2a,3b,5b)]-3-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(3-히드록시프로폭시)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1a,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에톡시)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1a,2a,3b,5b(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-(4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1a,2a,3a(1S*,2R*),5b]]-5-[7-[[2-(4-클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-3-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(3-클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(메톡시메틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[5-(메틸티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-[(1-메틸에틸)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로프-2-에틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[5-(4-메틸페닐티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-(4-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,(R*),5β(1S*,2R*)]]-3-(1-히드록시에틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,(S*),5β(1S*,2R*)]]-3-(1-히드록시에틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[5-(에틸티오)-7-[[2-페닐시클로프로필]아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-[(1,1'-비스페닐)-4-일]시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α,2α,3β,5β]]-3-[7-(부틸아미노)-5-(시클로펜틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-[4-(트리플루오로메틸)-펜틸티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-(4-페녹시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(2-클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에톡시메틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α,2β,3β,4α(1R*,2S*)]]-3-히드록시-2-메톡시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄메탄올
    [1R-[1α,2β,3β,4α(1R*,2S*)]]-2-히드록시-3-메톡시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]시클로펜탄메탄올
    [1S-[1α,2α,3β(E),5β(1S*,2R*)]]-3-(3-히드록시-프로프-1-에닐)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-3-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(3-히드록시프로필)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    1-[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜틸]-2-메톡시에타논
    [1S-(1α,2α,3β,5β)]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[(트랜스)-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-(3-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-(4-히드록시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-(3-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-(3-페녹시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-(3-니트로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α,2α,3β,5β(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(3-아미노페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-디메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-[(2-히드록시-2,2-디메틸)에톡시]-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,2-시클로펜탄디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-[4-(1-메틸에틸옥시)페닐]시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(3-히드록시프로폭시)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,2-시클로펜탄디올
    [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    [1R-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-[[1,1'-비페닐]-3-일]시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-[1,1'-비페닐]-3-일]시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    N-에틸-[[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-디히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜틸]옥시-아세트아미드
    [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-메톡시-4-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-N,N-디메틸아미노페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-히드록시메틸-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-3-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]-3-[(2-아미노)에톡시]-5-[7-(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-프로필티오-3H-[1,2,3]-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-(1α,2α,3β(1R*,2S*),5β)]-3-[7-[[2-(3,4-디메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-디메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    [1R-(1α,2α,3β,5β)]-3-[7-(시클로프로필아미노)-5-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄1,2-디올
    [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-디클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    [1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-트리히드록시-시클로펜틸)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]시클로프로필]페닐]-메탄술폰아미드
    [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-디메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    [1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[3-[2-[[3-(2,3,4-트리히드록시-시클로펜틸)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]시클로프로필]페닐]-아세트아미드
    [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-클로로-3-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    [1S-[1α,2β,3β,4α(트랜스)]]-4-[7-[[2-(페닐메틸)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-클로로-3-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-디메틸아미노페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3,5-디메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[3-[[2-[3-[2,3-디히드록시-4-(히드록시메틸)시클로펜틸]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]시클로프로필]페닐]-메탄술폰아미드
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,5-디메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    [1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[[3-[2-[3-(2,3-디히드록시-4-히드록시메틸시클로펜틸)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]시클로프로필]페닐]-아세트아미드
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,5-디클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-(1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[3-[2-[[3-[2,3-디히드록시-4-(2-히드록시에틸)-시클로펜틸]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]시클로프로필]페닐]-메탄술폰아미드
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에틸)-5-[7-[[2-(4-페녹시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에틸)-5-[7-[[2-(3-페녹시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-브로모페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-[(1,1'-비페닐)-2-일]시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-[(1,1'-비페닐)-3-일]시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,5-디클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-디메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-N-[3-[2-[[3-[2,3-디히드록시-4-(2-히드록시에틸)-시클로펜틸]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]시클로프로필]페닐]-아세트아미드
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-클로로-4-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-클로로-4-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-플루오로-3-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에틸)-5-[7-[[2-(3-니트로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에틸)-5-[7-[[2-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에틸)-5-[7-[[2-(3-메톡시-4-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-N,N-디메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,5-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에틸)-5-[7-[[2-(4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에틸)-5-[7-[[2-(2-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에틸)-5-[7-[[2-(4-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에틸)-5-[7-[[2-(3-메톡시페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3,5-디메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에틸)-5-[7-[[2-(2-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에틸)-5-[7-[[2-(3-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에틸)-5-[7-[[2-(4-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에틸)-5-[7-(시클로프로필아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시에틸-2-메틸프로폭시메틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(3-클로로-4-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α(1S*,2R*),2β,3β,4α]]-4-[2-[[3-(2,3,4-트리히드록시시클로펜틸)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]시클로프로필]페닐술폰아미드
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[5-(부틸티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[5-(페닐티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로프-2-이닐티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[[2-(3,5-디메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-히드록시메틸)-5-[5-(메틸티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[5-(부틸티오)-7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에틸)-시클로펜탄-1,2-디올
    [1R-[1α,2α,3β(1R*,2S*),5β]]-3-[7-[[2-(4-클로로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시)에톡시]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(히드록시메틸)-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
    [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(3-클로로-4-메틸페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2,3-트리올
    인 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 제약학상 허용가능한 희석제, 보조제 또는 담체와 함께 포함함을 특징으로 하는 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 심근경색증, 혈전성 졸중, 일시적 허혈 발작, 말초 혈관 질환 및 앙기나의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 앙기나의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
  13. 혈소판 응집 질환에 걸린 환자에게 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 상기 질환의 치료 방법.
  14. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나, 또는
    (b) 하기 화학식 IV의 화합물을 적합한 시약과 반응시켜 치환체 R을 도입시키거나, 또는 m이 0인 화합물의 경우에는
    (c) 하기 화학식 V의 화합물을 히드록실화하는 단계를 포함하며,
    경우에 따라서는 (a), (b) 또는 (c) 단계 후에 임의의 순서로
    ·1개 이상의 관능기를 다른 관능기로 전환하는 단계
    ·보호기를 제거하는 단계
    ·제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물을 형성하는 단계
    를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    식 중, R, R1, R3및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 동일하거나, 그의 보호된 유도체이고, L은 이탈기이다.
    <화학식 III>
    R2NH2
    식 중, R2는 화학식 I에서 정의한 바와 동일하거나, 그의 보호된 유도체이다.
    <화학식 IV>
    식 중, R1및 R2는 화학식 I에서 정의한 바와 동일하거나, 그의 보호된 유도체이고, P1및 P2는 보호기 또는 수소이다.
    <화학식 V>
    식 중, R1, R2및 R7은 화학식 I에서 정의한 바와 동일하거나, 그의 보호된 유도체이다.
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