TW202233622A - 用於治療疾病之雙環化合物及其用途 - Google Patents

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蓮恩 卡娃斯
凱文 雀曲
羅伯特 泰勒
傑韋爾 強斯頓
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美商雅斯娜製藥公司
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Abstract

本文提供用於調節肝細胞生長因子之化合物及其組合物。在一些實施例中,提供該等化合物及該等組合物以用於治療包括神經性病症的疾病。

Description

用於治療疾病之雙環化合物及其用途
本發明大體上係關於用於治療疾病,諸如神經退化性疾病之化合物、組合物及其製備方法及用途。
肝細胞生長因子(Hepatocyte growth factor;HGF)為參與包括胚胎及器官發育、再生及炎症之多個生物過程的多效性蛋白因子。HGF為皮層、運動、感覺、交感及副交感神經元發育及成熟之關鍵促成因素。HGF被轉換及分泌為無活性促HGF,但在裂解後,所產生的α及β-次單元由二硫鍵聯接合以形成活性異二聚體。HGF之表現主要發生在間質細胞中,諸如纖維母細胞、軟骨母細胞、脂肪母細胞及內皮。表現亦已顯示在包括神經元、星狀細胞及室管膜細胞的中樞神經系統(CNS)中(Nakamura及Mizuno, 2010)。HGF之所有生物活性係經由MET介導,該MET為充當HGF之唯一已知受體的跨膜受體酪胺酸激酶。已知MET參與各種生物過程,在發育、再生及對損傷之反應中顯示作用。在使HGF與MET之胞外域結合後,MET蛋白質之均二聚引起胞內域之自磷酸化。MET胞內域之磷酸化引起包括Gab1、GRB2、磷脂酶C及Stat3的各種效應蛋白之募集及磷酸化(Gherardi等人, 2012; Organ及Tsao, 2011)。此等效應蛋白接著與包括PI3K/Akt、Ras/Raf/MAPK、RAC1/CDC42、RAP/FAK等的下游傳訊路徑相互作用以影響一系列細胞組分,包括基因調控、細胞骨架重排、細胞週期進展、細胞黏附、存活及增殖(Organ及Tsao, 2011)。
因為HGF已在發育(Nakamura等人, 2011)、體內恆定(Funakoshi及Nakamura, 2003)、細胞死亡之抑制及再生(Matsumoto等人, 2014)中顯示作用,所以HGF/MET傳訊系統之刺激為針對一系列疾病病況之療法的理想目標。已針對包括肝臟、腎臟、胃腸道、心血管組分、肺臟、皮膚、神經系統及肌肉組織的許多不同組織類型中之疾病及損傷提出涉及HGF活性調節的療法(Matsumoto等人, 2014)。然而,適用於調節HGF/MET傳訊活性之高度有效化合物尚有待探究及發現。
儘管已在本領域中獲得進展,但仍需要用於治療經HGF調節之疾病的經改良化合物及方法。因此,在一個態樣中,本文提供調節用於治療神經退化性疾病之HGF的化合物。
在某些實施例中,本文描述用於調節肝細胞生長因子(HGF)以用於治療疾病的化合物及其組合物。非限制性例示性實施例包括:
實施例1.一種式(I)化合物:
Figure 02_image003
或其醫藥學上可接受之鹽,其中: L 為直接鍵、-C(=O)-、-(CR aR b) m-C(=O)-、-C(=O)-(CR aR b) m-或-(CR aR b) m-; 各R a及R b獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基; R 1a及R 1b獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、鹵基或C 6-C 10芳基烷基; R 2為H、側氧基或硫酮基; R 3為C 2-C 6烷基、C 3-C 6烯基、C 3-C 6炔基、C 3-C 12環烷基、C 3-C 6環烷基烷基、C 6-C 10芳基烷基、5員至10員雜芳基烷基或5員至10員雜環基烷基, 其中該5員至10員雜芳基烷基或該5員至10員雜環基烷基含有1至3個選自氮及氧之雜原子; R 4為C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基或5員至10員雜環基, 其中該5員至10員雜芳基或該5員至10員雜環基含有1至3個選自氮及氧之雜原子; 各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、側氧基或鹵基; R 6為H、C 1-C 6烷基或側氧基; R 7為H或側氧基; m 為1或2;且 n 為0至3之整數; 其中各C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12環烷基烷基、C 6-C 10芳基、C 6-C 10芳基烷基、5員至10員雜芳基、5員至10員雜芳基烷基、5員至10員雜環基及5員至10員雜環基烷基視情況經一至五個選自以下之取代基取代:羥基、鹵基、胺基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、氰基、-(C=O)NH 2、硝基、-SO 2(C 1-C 6烷基)及-CO 2H。
實施例2.如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中L為-C(=O)-或-(CR aR b) m-。
實施例3.如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中L為-C(=O)-。
實施例4.如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中L為-(CR aR b) m-。
實施例5.如實施例4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R a及R b各自為H,且m為1。
實施例6.如實施例1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 1a及R 1b各自獨立地為H;視情況經1至3個選自鹵基、-CO 2H及-C(=O)NH 2之取代基取代的C 1-C 6烷基;C 1-C 6烷氧基;鹵基;或視情況經1至3個選自鹵基及胺基之取代基取代的C 6-C 10芳基烷基。
實施例7.如實施例6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 1a及R 1b各自獨立地為H、甲基、氟、2-甲基丁基、-CH 2F、甲氧基、-CH 2CO 2H、-CH 2C(=O)NH 2、苯甲基或4-胺基苯甲基。
實施例8.如實施例6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 1a及R 1b各自獨立地為H或C 1-C 3烷基。
實施例9.如實施例8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 1a為甲基且R 1b為H。
實施例10.如實施例8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 1a及R 1b各自為H。
實施例11.如實施例1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 2為H。
實施例12.如實施例1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 2為硫酮基。
實施例13.如實施例1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 2為側氧基。
實施例14.如實施例1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 3為C 3-C 6烷基、C 3-C 6烯基、C 3-C 6炔基、C 3-C 12環烷基、C 3-C 6環烷基烷基、C 6-C 10芳基烷基、5員至10員雜芳基烷基或5員至10員雜環基烷基,其中該烷基、該烯基、該炔基、該環烷基、該環烷基烷基、該芳基烷基、該雜芳基烷基或該雜環基烷基視情況經一至五個選自以下之取代基取代:羥基、鹵基、胺基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、氰基、-(C=O)NH 2、硝基、-SO 2(C 1-C 6烷基)及-CO 2H。
實施例15.如實施例1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 3為視情況經1至3個選自鹵基、C 1-C 3烷氧基、羥基、-NH 2、-SO 2(C 1-C 3烷基)及-C(=O)NH 2之取代基取代的C 2-C 6烷基;C 2-C 6烯基;C 3-C 6環烷基烷基;5員至6員雜芳基烷基;5員至6員雜環基烷基;或C 6芳基烷基。
實施例16.如實施例15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 3為經1至3個選自C 1-C 3烷氧基、羥基、-NH 2及-SO 2(C 1-C 3烷基)之取代基取代的C 2烷基。
實施例17.如實施例14至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 3為:
Figure 02_image005
Figure 02_image007
實施例18.如實施例17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 3為:
Figure 02_image009
實施例19.如實施例1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 4為視情況經1至3個選自鹵基、羥基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基之取代基取代的C 6-C 10芳基。
實施例20.如實施例19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 4為經1至3個選自-CF 3、-OCHF 2、-OH、氟及氯之取代基取代的苯基。
實施例21.如實施例20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 4為:
Figure 02_image011
實施例22.如實施例21之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 4為:
Figure 02_image013
實施例23.如實施例1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 4為視情況經1至3個選自鹵基、羥基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基之取代基取代的5員至10員雜芳基。
實施例24.如實施例23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 4為視情況經選自鹵基、羥基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基的1至3個取代基取代之吡啶基或吲哚基。
實施例25.如實施例24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中 R 4
Figure 02_image015
實施例26.如實施例25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中 R 4
Figure 02_image017
實施例27.如實施例1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 4為視情況經1至3個選自鹵基、羥基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基之取代基取代的5員至10員雜環基。
實施例28.如實施例27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 4為吲哚啉基。
實施例29.如實施例28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 4
Figure 02_image019
實施例30.如實施例1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中-L-R 4為:
Figure 02_image021
Figure 02_image023
實施例31.如實施例1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中n為0。
實施例32.如實施例1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中n為1。
實施例33.如實施例32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 5為側氧基或鹵基。
實施例34.如實施例33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 5為側氧基或氟。
實施例35.如實施例1至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 6為H。
實施例36.如實施例1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 7為側氧基。
實施例37.如實施例1至10、13至31、35及36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中該化合物具有式(V):
Figure 02_image025
實施例38.如實施例37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中: L 為-C(=O)-或-CH 2-; R 1a及R 1b各自獨立地為H或視情況經-CO 2H取代之C 1-C 3烷基; R 3為C 4-C 5烷基、C 4-C 5烯基或經C 3-C 5環烷基取代之C 1-C 3烷基;且 R 4為經1至3個選自-CF 3、-OCHF 2、-OH、氟及氯之取代基取代的苯基或吡啶基。
實施例39.一種化合物,其選自表1A之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
實施例40.一種醫藥組合物,其包含括如實施例1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,及醫藥學上可接受之載劑。
實施例41.一種用於調節有需要之個體之肝細胞生長因子的方法,該方法包含向該個體投與有效量的如實施例1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,或如實施例40之醫藥組合物。
實施例42.如實施例41之方法,其中該調節包含治療疾病、病狀或損傷。
實施例43.如實施例42之方法,其中該疾病、該病狀或該損傷為神經退化性疾病、脊髓損傷、創傷性腦損傷或感覺神經性聽覺喪失。
實施例44.如實施例42或43之方法,其中該疾病、該病狀或該損傷為神經退化性疾病。
實施例45.如實施例44之方法,其中該神經退化性疾病為阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)或肌肉萎縮性側索硬化症(ALS)。
實施例46.如實施例45之方法,其中該神經退化性疾病為阿茲海默氏病或帕金森氏病。
實施例47.一種用於治療或減緩有需要之個體之癡呆之進展的方法,該方法包含向該個體投與有效量的如實施例1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,或如實施例40之醫藥組合物。
實施例48.如實施例47之方法,其中該癡呆與阿茲海默氏病或帕金森氏病相關。
實施例49.一種用於預防有需要之個體之認知功能障礙的方法,該方法包含向該個體投與有效量的如實施例1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,或如實施例40之醫藥組合物。
實施例50.一種用於治療、修復或預防與有需要之個體之神經組織有關之疾病、病狀或損傷的方法,該方法包含向該個體投與有效量的如實施例1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,或如實施例40之醫藥組合物。
實施例51.一種治療或預防有需要之個體之中樞神經系統之疾病或病症、周邊神經系統之疾病或病症、神經痛、焦慮或抑鬱的方法,該方法包含向該個體投與有效量的如實施例1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,或如實施例40之醫藥組合物。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年11月2日申請之美國臨時申請案第63/108,660號之優先權,該案之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。 定義
除非另外定義,否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之熟習此項技術者通常所理解相同之含義。在以下描述中,闡述某些特定細節以便提供對本發明之各種實施例之全面理解。應理解,前述一般描述及以下詳細描述僅為例示性及解釋性的且不限制所主張之任何主題。在以引用之方式併入本文中的任何材料與本發明之表述內容不一致的情況下,以表述內容為準。在本申請案中,除非另外具體說明,否則單數之使用包括複數。必須指出,除非上下文另外清楚指定,否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用之單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。在本申請案中,除非另外陳述,否則「或」之使用意謂「及/或」。此外,術語「包括(including)」以及其他形式(諸如「包括(include/includes/included)」)之使用不具限制性。
除非上下文另外要求,否則在整個本說明書及申請專利範圍中,字語「包含(comprise)」及其變化形式(諸如「包含(comprises/comprising)」)應以開放的包括性含義理解,亦即「包括(但不限於)」。
在本說明書中,除非另外指示,否則任何濃度範圍、百分比範圍、比率範圍或整數範圍應理解為包括所敍述範圍內之任何整數值及(適當時)其分數(諸如整數之十分之一及百分之一)。此外,除非另外指示,否則本文中所敍述之與諸如聚合物次單元、尺寸或厚度之任何物理特徵有關之任何數值範圍應理解為包括所敍述範圍內之任何整數。如本文中所使用,除非另外指示,否則術語「約」及「大致」意謂所指示範圍、值或結構之±20%、±10%、±5%或±1%。
貫穿於本說明書中的對「一個實施例」或「一實施例」的提及意謂結合實施例所描述的特定特徵、結構或特性包括於本發明之至少一個實施例中。因此,貫穿本說明書在不同位置中出現的片語「在一個實施例中」或「在一實施例中」未必皆指代同一實施例。此外,特定特徵、結構或特性可在一或多個實施例中以任何適合方式組合。
「胺基」係指-NH 2基團。
「羧基(carboxy/carboxyl)」係指-CO 2H基團。
「氰基」係指-CN基團。
「羥基(hydroxy/hydroxyl)」係指-OH基團。
「硝基」係指-NO 2基團。
「側氧基」係指=O取代基。
「硫酮基」係指=S取代基。
「硫醇基」係指-SH取代基。
「烷基」係指僅由碳原子及氫原子組成的未分支鏈或分支鏈飽和烴鏈基團,其具有一至十二個碳原子(C 1-C 12烷基)、較佳一至八個碳原子(C 1-C 8烷基)、一至六個碳原子(C 1-C 6烷基)或一至三個碳原子(C 1-C 3烷基)且其藉由單鍵連接至分子之其餘部分,例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(三級丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基及其類似基團。除非本說明書中另外具體說明,否則烷基視情況經取代。
「烯基」係指僅由碳原子及氫原子組成的未分支鏈或分支鏈不飽和烴鏈基團,其含有一或多個碳-碳雙鍵,具有二至十二個碳原子(C 2-C 12烯基)、較佳二至八個碳原子(C 2-C 8烯基)或二至六個碳原子(C 2-C 6烯基),且其藉由單鍵連接至分子之其餘部分,例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及其類似基團。除非本說明書中另外具體說明,否則烯基視情況經取代。
「炔基」係指僅由碳原子及氫原子組成的未分支鏈或分支鏈不飽和烴鏈基團,其含有一或多個碳-碳參鍵,具有二至十二個碳原子(C 2-C 12炔基)、較佳二至八個碳原子(C 2-C 8炔基)或二至六個碳原子(C 2-C 6炔基),且其藉由單鍵連接至分子之其餘部分,例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其類似基團。除非本說明書中另具體說明,否則炔基視情況經取代。
「烷氧基」係指式-OR a之基團,其中R a為含有一至十二個碳原子的如上文所定義之烷基。較佳的烷氧基在烷基中具有一至六個碳原子(亦即C 1-C 6烷氧基)或一至三個碳原子(亦即C 1-C 3烷氧基)。除非本說明書中另外具體說明,否則烷氧基視情況經取代。
「芳族環」係指具有共振鍵之環的分子(亦即基團)之環狀平面部分,其相對於具有相同組之原子的其他連接性排列展現增加的穩定性。一般而言,芳族環含有一組共價鍵結的共平面原子且包含為偶數但並非4之倍數的多個π-電子(例如,交替雙鍵及單鍵) (亦即4n + 2個π-電子,其中n=0、1、2、3等)。芳族環包括但不限於苯基、萘次甲基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、吡啶酮基、嗒𠯤基、嘧啶酮基。除非本說明書中另外具體說明,否則「芳族環」包括視情況經取代之所有基團。
「芳基」係指包含6至18個碳原子及至少一個芳族環(亦即C 6-C 18芳基)、較佳具有6至10個碳原子(亦即C 6-C 10芳基)的碳環系統基團。出於本發明之實施例之目的,芳基為單環、雙環、三環或四環的環系統,其可包括稠合或橋接環系統。芳基包括但不限於衍生自以下的芳基:乙烯合蒽(aceanthrylene)、乙烯合萘(acenaphthylene)、乙烯合菲(acephenanthrylene)、蒽(anthracene)、薁(azulene)、苯、䓛(chrysene)、𦭽(fluoranthene)、茀、不對稱二環戊二烯并苯( as-indacene)、對稱二環戊二烯并苯( s-indacene)、茚烷(indane)、茚(indene)、萘(naphthalene)、萉(phenalene)、菲(phenanthrene)、苯基、七曜烯(pleiadene)、芘(pyrene)及聯伸三苯。除非本說明書中另外具體說明,否則芳基視情況經取代。
「芳基烷基」係指式-R b-R c之基團,其中R b為伸烷基鏈且R c為如上文所定義之一或多個芳基,例如苯甲基、二苯甲基及其類似基團。芳基烷基可含有連接至C 6-C 10芳基(亦即C 6-C 10芳基烷基)的C 1-C 10伸烷基鏈。除非本說明書中另外具體說明,否則芳基烷基視情況經取代。
「環烷基」係指僅由碳原子及氫原子組成的穩定非芳族單環或多環碳環基團,其可包括稠合或橋接環系統,具有三至十五個碳原子(亦即C 3-C 15環烷基)、較佳具有三至十個碳原子(亦即C 3-C 10環烷基)或三至六個碳原子(亦即C 3-C 6環烷基),且其為飽和或不飽和的且藉由單鍵連接至分子之其餘部分。單環基團包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。當在相同碳原子上存在兩個取代位置時,環烷基亦包括「螺環烷基」。多環基團包括例如金剛烷基(adamantyl)、降𦯉基(norbornyl)、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基及其類似基團。除非本說明書中另外具體說明,否則環烷基視情況經取代。
「環烷基烷基」係指式-R b-R c之基團,其中R b為伸烷基鏈且R c為如上文所定義之一或多個環烷基,例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基及其類似基團。環烷基烷基可含有連接至C 3-C 12環烷基(亦即C 3-C 12環烷基烷基)的C 1-C 10伸烷基鏈或連接至C 3-C 6環烷基(亦即C 3-C 6環烷基烷基)的C 1-C 10伸烷基鏈。除非本說明書中另外具體說明,否則環烷基烷基視情況經取代。
「稠合」係指本文中所描述之任何環結構與本發明化合物中現有之環結構稠合。當稠合環為雜環基環或雜芳基環時,成為稠合雜環基環或稠合雜芳基環之一部分的現有環結構上之任何碳原子經氮原子置換。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘。
「鹵烷基」係指經一或多個如上文所定義之鹵基取代的如上文所定義之烷基,例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及其類似基團。較佳的鹵烷基包括具有一至六個碳原子且經一或多個鹵基取代之烷基(亦即C 1-C 6鹵烷基)。鹵基可全部相同或鹵基可不同。除非本說明書中另外具體說明,否則鹵烷基視情況經取代。
「鹵烷氧基」係指式-OR a之基團,其中R a為含有一至十二個碳原子的如本文中所定義之鹵烷基。較佳的鹵烷氧基包括具有一至六個碳原子(亦即C 1-C 6鹵烷氧基)或具有一至三個碳原子(C 1-C 3鹵烷氧基)且經一或多個鹵基取代的烷氧基。鹵基可全部相同或鹵基可全部不同。除非本說明書中另外具體說明,否則鹵烷氧基視情況經取代。
「雜芳基」係指具有單個環、多個環或多個稠合環的芳族基團(例如,5員至14員環系統),其中一或多個環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。如本文中所使用,雜芳基包括1至10個環碳原子及1至4個獨立地選自環內之氮、氧及硫之雜原子。較佳的雜芳基具有含有一至四個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員環系統(亦即5員至10員雜芳基)及含有一至四個選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員環系統(亦即5員至6員雜芳基)。出於本發明之實施例之目的,芳基可為單環、雙環、三環或四環的環系統,其可包括稠合或橋接環系統。雜芳基之實例包括吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、喹唑啉基、喹㗁啉基、喹啉基、
Figure 110140600-A0101-1
啶基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三𠯤基及苯硫基(亦即噻吩基)。雜芳基可包含一或多個N-氧化物(N-O-)部分,諸如吡啶-N-氧化物。除非本說明書中另外具體說明,否則雜芳基視情況經取代。
「雜芳基烷基」係指式-R b-R c之基團,其中R b為伸烷基鏈且R c為如上文所定義之一或多個雜芳基。雜芳基烷基可含有連接至5員至10員雜芳基(亦即5員至10員雜芳基烷基)的C 1-C 10伸烷基鏈或連接至5員至6員雜芳基(亦即5員至6員雜芳基烷基)的C 1-C 10伸烷基鏈。除非本說明書中另外具體說明,否則雜芳基烷基視情況經取代。
「雜環基」係指具有一或多個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的飽和或不飽和環烷基。術語「雜環基」包括雜環烯基(亦即具有至少一個雙鍵之雜環基)、橋接雜環基、稠合雜環基及螺雜環基。雜環基可為單個環或多個環,其中多個環可為稠合的、橋接的或螺接的,且可包含一或多個側氧基(C=O)部分或N-氧化物(N-O-)部分。含有至少一個雜原子之任何非芳族環被視為雜環基,無論連接如何(亦即可經由碳原子或雜原子鍵結)。此外,無論與分子之其餘部分之連接如何,術語雜環基意欲涵蓋含有至少一個雜原子之任何非芳族環,該環可與芳基或雜芳基環稠合。如本文中所使用,雜環基具有1至10個環碳原子、1至8個碳原子、1至6個碳原子或1至4個碳原子,以及獨立地選自氮、硫及氧的1至5個環雜原子、1至4個雜原子、1至3個雜原子或1至2個雜原子。較佳的雜環基具有包括一至四個選自氮及氧之雜原子的環系統中之五至十個成員(亦即5員至10員雜環基)或包括一至四個選自氮及氧之雜原子的環系統中之五至八個成員(亦即5員至8員雜環基)。雜環基之實例包括二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、𠰌啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、
Figure 110140600-A0101-1
啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代𠰌啉基、噻𠰌啉基、1-側氧基-硫代𠰌啉基及1,1-二側氧基-硫代𠰌啉基。除非本說明書中另外具體說明,否則雜環基視情況經取代。
「雜環基烷基」係指式-R b-R c之基團,其中R b為伸烷基鏈且R c為如上文所定義之一或多個雜環基。雜環基烷基可含有連接至5員至10員雜環基(亦即5員至10員雜環基烷基)的C 1-C 10伸烷基鏈或連接至5員至8員雜環基(亦即5員至8員雜環基烷基)的C 1-C 10伸烷基鏈。除非本說明書中另外具體說明,否則雜環基烷基視情況經取代。
在一些實施例中,如本文中所使用之術語「經取代」意謂以上基團中之任一者或其他取代基(例如,C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12環烷基烷基、芳基及雜芳基),其中至少一個氫原子(例如,1個、2個、3個或所有氫原子)經與諸如但不限於以下之非氫原子的鍵置換:鹵素原子,諸如F、Cl、Br及I (亦即「鹵基」);基團中之氧原子,諸如羥基或烷氧基(例如,烷氧基或鹵烷氧基);基團中之氮原子,諸如胺(例如,-NH 2)、醯胺(例如,-(C=O)NH 2)及硝基;包括一或多個鹵素之烷基,諸如F、Cl、Br及I (例如,鹵烷基);及氰基。
應理解,除非另外具體說明,否則L、R 1a、R 1b、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6及R 7之各選擇係如上文所描述視情況經取代,且其限制條件為藉由取代滿足所有價數。具體而言,除非另外具體說明,否則L、R 1a、R 1b、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6及R 7之各選擇係視情況經取代,且所提供之此類取代產生穩定分子(例如,諸如H及鹵基之基團未視情況經取代)。
化合物或組合物之「有效量」或「治療有效量」係指基於本文之揭示內容視需要產生預期結果的化合物或組合物之量。有效量可藉由細胞培養物或實驗動物中之標準醫藥程序,包括但不限於藉由測定ED 50(在50%群體中治療有效之劑量)及LD 50(在50%群體中致死之劑量)來確定。在一些實施例中,有效量之化合物引起個體(亦即人類患者)的症狀之減輕或抑制或存活期之延長。結果可能需要多次劑量之化合物。
「治療(treating/treatment)」個體之疾病係指1)防止疾病發生在易患病或尚未顯示疾病症狀的患者中;2)抑制疾病或遏制其發展;或3)改善疾病或使疾病消退。如本文中所使用,「治療(treatment/treating)」為用於獲得有益或所需結果(包括臨床結果)之方法。出於本發明之目的,有益或所需結果包括但不限於以下中之一或多者:減輕由疾病或病症引起之一或多種症狀;降低疾病或病症之程度;使疾病或病症穩定(例如,預防或延遲疾病或病症之惡化);延遲疾病或病症之發生或復發;延遲或減緩疾病或病症之進展;改善疾病或病症病況;使疾病或病症(部分或完全)緩解;降低治療疾病或病症所需的一或多種其他藥物之劑量;增強用於治療疾病或病症的另一種藥物之效果;延遲疾病或病症之進展;提高生活品質;及/或延長個體之存活期。「治療」亦涵蓋疾病或病症之病理後果減輕。本發明之方法涵蓋此等治療態樣中之任一者或多者。
如本文中所使用,術語「個體(individual)」、「個體(subject)」及「患者」意謂任何哺乳動物。實例包括但不限於小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、豬、兔、貓、狗、山羊、綿羊、母牛及人類。在一些實施例中,哺乳動物為人類。
如術語在本文中使用時,「治療效果」涵蓋如本文中所描述之治療益處及/或預防益處。治療效果包括延遲或消除疾病或病狀之出現;延遲或消除疾病或病狀之症狀之發作;減緩、阻止或逆轉疾病或病狀之進展;使疾病或病狀部分或完全消退;或其任何組合。
如本文中所使用,術語「共投與」、「與…組合投與」及其文法等效物涵蓋向包括人類的動物投與兩種或更多種藥劑,使得藥劑及/或其代謝物兩者同時存在於個體中。共投與包括以單獨組合物形式同時投與、在不同時間處以單獨組合物形式投與、或以其中存在兩種藥劑之組合物形式投與。
「醫藥學上可接受」係指適用於製備適用於獸醫學或人類醫藥用途之醫藥組合物的化合物、鹽、組合物、劑型及其他材料。
「醫藥學上可接受之鹽」包括酸加成鹽及鹼加成鹽兩者。
「醫藥學上可接受之酸加成鹽」係指保留游離鹼之生物有效性及特性的彼等鹽,其在生物學或其他方面不為不合乎需要的,且由以下形成:無機酸,諸如但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸;及有機酸,諸如但不限於乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、2-側氧基-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲烷磺酸、黏液酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、焦麩胺酸、丙酮酸、柳酸、4-胺基柳酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸及其類似酸。
「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」係指保留游離酸之生物有效性及特性之彼等鹽,其在生物學或其他方面不為不合乎需要的。此等鹽由無機鹼或有機鹼與游離酸加成製備。衍生自無機鹼之鹽包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及其類似鹽。較佳的無機鹽為銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括但不限於以下之鹽:一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂,諸如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇(deanol)、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因(procaine)、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、苄苯乙胺(benethamine)、苄星青黴素(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可豆鹼、三乙醇胺、緩血酸胺、嘌呤、哌𠯤、哌啶、 N-乙基哌啶、多元胺樹脂及其類似物。尤佳的有機鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽鹼及咖啡鹼。
在一些實施例中,醫藥學上可接受之鹽包括四級銨鹽,諸如四級胺烷基鹵化物鹽(例如,溴化甲烷)。
如本文中所使用,「治療劑」係指生物學、醫藥學或化學化合物或其他部分。非限制性實例包括簡單或複雜的有機分子或無機分子、肽、蛋白質、寡核苷酸、抗體、抗體衍生物、抗體片段、維生素衍生物、碳水化合物、毒素或化學治療化合物。可合成各種化合物,例如小分子及寡聚物(例如,寡肽及寡核苷酸),及基於各種核心結構的合成有機化合物。另外,各種天然來源可提供化合物以供篩選,諸如植物或動物提取物及其類似物。
術語「活體內」係指發生於個體體內的事件。
本發明之實施例亦意欲涵蓋藉由使一或多個原子經具有不同原子質量或質量數的原子置換而經同位素標記的所有醫藥學上可接受之式(I)化合物(亦即式(I)化合物之「同位素形式」)。可併入式(I)化合物中的同位素之實例分別包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素,諸如 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl、 123I及 125I。此等放射性標記之化合物可用於幫助測定或量測化合物之有效性,其藉由表徵例如作用位點或模式或與藥理學上重要作用位點之結合親和力來進行。某些經同位素標記之式(I)化合物(例如,併入放射性同位素之彼等)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即 3H)及碳-14(亦即 14C)鑒於其易於併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。
經諸如氘(亦即 2H)之較重同位素取代可提供由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢,例如活體內半衰期增加或劑量需求降低,且因此在某些情況下為較佳的。
經諸如 11C、 18F、 15O及 13N的正電子發射同位素取代可適用於正電子發射斷層攝影術(Positron Emission Topography;PET)研究以用於檢查受質受體佔有率。經同位素標記之式(I)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由與如下文闡述之實例中所描述之方法類似的方法,使用適當的經同位素標記之試劑代替先前所用的未經標記之試劑來製備。
某些實施例亦意欲涵蓋所揭示化合物之活體內代謝產物。此類產物可例如由所投與化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、酯化及其類似者產生,此係主要歸因於酶促過程。因此,實施例包括藉由包含向哺乳動物投與本發明之化合物持續足以產生其代謝產物之時段的方法而產生的化合物。此類產物通常藉由向動物(諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴)或向人類投與可偵測劑量之放射性標記之本發明化合物,使代謝進行足夠時間且將其轉化產物自尿液、血液或其他生物樣本分離來鑑別。
「穩定化合物」及「穩定結構」意欲指示足夠穩固以經受住自反應混合物中分離至有用純度且調配成有效治療劑的化合物。
通常結晶產生本發明化合物之溶劑合物。如本文中所使用,術語「溶劑合物」係指包含一或多個式(I)化合物分子與一或多個溶劑分子之聚集物。在一些實施例中,溶劑為水,在此情況下,溶劑合物為水合物。替代地,在其他實施例中,溶劑為有機溶劑。因此,式(I)化合物可以水合物,包括單水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物及其類似物,以及相應溶劑化形式存在。在一些態樣中,式(I)化合物為真實的溶劑合物,而在其他情況下,本發明化合物僅保留外源水或為水加一些外源溶劑之混合物。
「視情況(optional/optionally)」意謂隨後描述之事件或情形可能發生或可能不發生,且該描述包括該事件或情形發生之情況及不發生之情況。舉例而言,「視情況經取代之芳基」意謂芳基可能經取代或可能未經取代且該描述包括經取代之芳基及不具有取代之芳基兩者。藉由定義具有無限地附加之其他取代基的取代基而獲得之聚合物或類似無限結構(例如,具有經取代之烷基的經取代之芳基,該經取代之烷基本身由經取代之芳基取代,該經取代之芳基進一步由經取代之雜烷基取代等)並不意欲包括在本文中。類似地,以上定義不意欲包括不允許之取代模式(例如,經5個氟取代之甲基或具有兩個相鄰氧環原子之雜芳基)。此類不允許之取代模式為熟習此項技術者所熟知。
「醫藥組合物」或「醫藥學上可接受之組合物」係指本發明化合物及此項技術中普遍接受的用於向哺乳動物(例如人類)遞送生物活性化合物的介質之調配物。此類介質包括所有其醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
「醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑」包括但不限於任何佐劑、載劑、賦形劑、助滑劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、界面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑或乳化劑,其已經美國食品及藥物管理局(the United States Food and Drug Administration)批准為對於在人類或家畜中使用而言為可接受的。
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其同位素形式可含有一或多個引起幾何不對稱性的中心,且可因此提供就絕對立體化學而言定義為( R)-或( S)-或定義為胺基酸之( D)-或( L)-的鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構形式。實施例因此包括所有此類可能的異構物,以及其外消旋及光學純形式。光學活性之(+)及(-)、( R)-及( S)-或( D)-及( L)-異構物可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備,或使用習知技術(例如層析及分步結晶)來解析。用於製備/分離個別鏡像異構物之習知技術包括自適合光學純的前驅體進行對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)對外消旋物(或鹽或衍生物之外消旋物)進行解析。當本文中所描述之化合物含有烯系雙鍵或其他幾何不對稱中心時,且除非另外指定,否則意欲化合物包括 E型幾何異構物及 Z型幾何異構物兩者。同樣,亦意欲包括所有互變異構形式。
「立體異構物」係指由藉由相同鍵鍵結之相同原子構成但具有不可互換之不同三維結構的化合物。本發明涵蓋各種立體異構物及其混合物且包括「鏡像異構物」,該等鏡像異構物係指分子為彼此不可重疊之鏡像的兩種立體異構物。
「非鏡像異構物」為具有至少兩個不對稱原子但彼此不為鏡像之立體異構物。
「互變異構物」係指質子自分子之一個原子轉移至同一分子之另一原子。實施例因此包括所揭示化合物之互變異構物。
本文中所使用之化學命名方案及結構圖為I.U.P.A.C.命名法系統之修改形式,其使用ACD/命名9.07版軟體程式及/或ChemDraw Ultra 11.0.1版軟體命名程式(CambridgeSoft)。對於本文中所採用之複雜化學名稱,取代基通常在其所連接之基團之前命名。舉例而言,環丙基乙基包含具有環丙基取代基之乙基主鏈。除非下文描述,否則在本文化學結構圖中鑑別所有鍵,除一些碳原子上的所有鍵以外,假定其與足夠的氫原子鍵結以完成價數。
儘管本發明之各種特徵可描述於單個實施例之上下文中,但該等特徵亦可分開或以任何適合組合形式提供。相反,儘管為了清楚起見,本發明在本文中可在單獨的實施例之上下文中描述,但本發明亦可以單個實施例形式實施。 化合物
在一個態樣中,本文中提供一種式(I)化合物:
Figure 02_image027
或其醫藥學上可接受之鹽,其中: L 為直接鍵、-C(=O)-、-(CR aR b) m-C(=O)-、-C(=O)-(CR aR b) m-或-(CR aR b) m-; 各R a及R b獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基; R 1a及R 1b獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、鹵基或C 6-C 10芳基烷基; R 2為H、側氧基或硫酮基; R 3為C 2-C 6烷基、C 3-C 6烯基、C 3-C 6炔基、C 3-C 12環烷基、C 3-C 6環烷基烷基、C 6-C 10芳基烷基、5員至10員雜芳基烷基或5員至10員雜環基烷基, 其中該5員至10員雜芳基烷基或該5員至10員雜環基烷基含有1至3個選自氮及氧之雜原子; R 4為C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基或5員至10員雜環基, 其中該5員至10員雜芳基或該5員至10員雜環基含有1至3個選自氮及氧之雜原子; 各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、側氧基或鹵基; R 6為H、C 1-C 6烷基或側氧基; R 7為H或側氧基; m 為1或2;且 n 為0至3之整數; 其中各C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12環烷基烷基、C 6-C 10芳基、C 6-C 10芳基烷基、5員至10員雜芳基、5員至10員雜芳基烷基、5員至10員雜環基及5員至10員雜環基烷基視情況經一至五個選自以下之取代基取代:羥基、鹵基、胺基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、氰基、-(C=O)NH 2、硝基、-SO 2(C 1-C 6烷基)及-CO 2H。
在一些實施例中,L為直接鍵。在一些實施例中,L為-C(=O)-或-(CR aR b) m-。在一些實施例中,L為-C(=O)-。在一些實施例中,L為-(CR aR b) m-。在一些實施例中,L為-(CR aR b) m-C(=O)-或-C(=O)-(CR aR b) m-。在一些實施例中,L為-(CR aR b) m-C(=O)-。在一些實施例中,L為-C(=O)-(CR aR b) m-。
在一些實施例中,各R a及R b獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基。在一些實施例中,各R a及R b獨立地為H、C 1-C 3烷基、C 2-C 4烯基或C 2-C 4炔基。在一些實施例中,R a及R b各自為H。在一些實施例中,R a為H。在一些實施例中,R a為C 1-C 6烷基,諸如甲基、乙基或丙基。在一些實施例中,R a為C 2-C 6烯基,諸如乙烯基或丙烯基。在一些實施例中,R a為C 2-C 6炔基,諸如乙炔基或丙炔基。在一些實施例中,R b為H。在一些實施例中,R b為C 1-C 6烷基,諸如甲基、乙基或丙基。在一些實施例中,R b為C 2-C 6烯基,諸如乙烯基或丙烯基。在一些實施例中,R b為C 2-C 6炔基,諸如乙炔基或丙炔基。
在一些實施例中,R 1a及R 1b獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、鹵基或C 6-C 10芳基烷基。在一些實施例中,R 1a為H。在一些實施例中,R 1a為C 1-C 6烷基,諸如甲基、乙基或丙基。在一些實施例中,R 1a為C 2-C 6烯基,諸如乙烯基或丙烯基。在一些實施例中,R 1a為C 2-C 6炔基,諸如乙炔基或丙炔基。在一些實施例中,R 1a為C 1-C 6烷氧基,諸如甲氧基、乙氧基或丙氧基。在一些實施例中,R 1a為鹵基,諸如氟、氯或溴。在一些實施例中,R 1a為C 6-C 10芳基烷基,諸如苯甲基。在一些實施例中,R 1b為H。在一些實施例中,R 1b為C 1-C 6烷基,諸如甲基、乙基或丙基。在一些實施例中,R 1b為C 2-C 6烯基,諸如乙烯基或丙烯基。在一些實施例中,R 1b為C 2-C 6炔基,諸如乙炔基或丙炔基。在一些實施例中,R 1b為C 1-C 6烷氧基,諸如甲氧基、乙氧基或丙氧基。在一些實施例中,R 1b為鹵基,諸如氟、氯或溴。在一些實施例中,R 1b為C 6-C 10芳基烷基,諸如苯甲基。
在一些實施例中,R 1a及R 1b各自獨立地為H;視情況經1至3個選自鹵基、-CO 2H及-C(=O)NH 2之取代基取代的C 1-C 6烷基;C 1-C 6烷氧基;鹵基;或視情況經1至3個選自鹵基及胺基之取代基取代的C 6-C 10芳基烷基。在一些實施例中,R 1a為經1至3個鹵基取代之C 1-C 6烷基,諸如氟或氯。在一些實施例中,R 1a為經1至3個-CO 2H基團取代之C 1-C 6烷基。在一些變化形式中,R 1a為經1至2個CO 2H基團取代之C 1-C 3烷基,諸如-CH 2CO 2H或-CH 2CH 2CO 2H。在一些實施例中,R 1a為經1至3個-C(=O)NH 2基團取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中,R 1a為經1至2個-C(=O)NH 2基團取代之C 1-C 3烷基,諸如-CH 2C(=O)NH 2或-CH 2CH 2C(=O)NH 2。在一些實施例中,R 1a為經1至3個選自鹵基及胺基之取代基取代的C 6-C 10芳基烷基。在一些實施例中,R 1a為經1至3個鹵基取代之C 6-C 10芳基烷基,諸如氟、氯或溴。在一些實施例中,R 1a為經1至3個胺基取代之C 6-C 10芳基烷基。在一些實施例中,R 1b為經1至3個鹵基取代之C 1-C 6烷基,諸如氟或氯。在一些實施例中,R 1b為經1至3個-CO 2H基團取代之C 1-C 6烷基。在一些變化形式中,R 1b為經1至2個CO 2H基團取代之C 1-C 3烷基,諸如-CH 2CO 2H或-CH 2CH 2CO 2H。在一些實施例中,R 1b為經1至3個-C(=O)NH 2基團取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中,R 1b為經1至2個-C(=O)NH 2基團取代之C 1-C 3烷基,諸如-CH 2C(=O)NH 2或-CH 2CH 2C(=O)NH 2。在一些實施例中,R 1b為經1至3個選自鹵基及胺基之取代基取代的C 6-C 10芳基烷基。在一些實施例中,R 1b為經1至3個鹵基取代之C 6-C 10芳基烷基,諸如氟、氯或溴。在一些實施例中,R 1b為經1至3個胺基取代之C 6-C 10芳基烷基。在一些實施例中,R 1a及R 1b各自獨立地為H、甲基、氟、2-甲基丁基、-CH 2F、甲氧基、-CH 2CO 2H、-CH 2C(=O)NH 2、苯甲基或4-胺基苯甲基。在一些實施例中,R 1a及R 1b各自獨立地為H或C 1-C 3烷基。在一些實施例中,R 1a為甲基且R 1b為H。在一些實施例中,R 1a及R 1b各自為H。在一些實施例中,R 1a及R 1b中之一者為H且另一者為C 1-C 3烷基,諸如甲基。
在一些實施例中,R 2為H、側氧基或硫酮基。在一些實施例中,R 2為H。在一些實施例中,R 2為側氧基。在一些實施例中,R 2為硫酮基。
在一些實施例中,R 3為C 3-C 6烷基、C 3-C 6烯基、C 3-C 6炔基、C 3-C 12環烷基、C 3-C 6環烷基烷基、C 6-C 10芳基烷基、5員至10員雜芳基烷基或5員至10員雜環基烷基,其中5員至10員雜芳基烷基或5員至10員雜環基烷基含有1至3個選自氮及氧之雜原子。在一些實施例中,R 3為C 3-C 6烷基,諸如丙基、丁基、戊基或己基。在一些實施例中,R 3為C 4-C 6烷基。在一些實施例中,R 3為C 3-C 6烯基。在一些實施例中,R 3為C 4-C 6烯基。在一些實施例中,R 3為C 3-C 6炔基。在一些實施例中,R 3為C 4-C 6炔基。在一些實施例中,R 3為C 3-C 12環烷基,諸如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中,R 3為C 3-C 6環烷基。在一些實施例中,R 3為C 3-C 6環烷基烷基,諸如-(CH 2) 1-3(C 3-C 6環烷基)。在一些實施例中,R 3為C 6-C 10芳基烷基,諸如苯甲基。在一些實施例中,R 3為5員至10員雜芳基烷基,諸如-(CH 2) 1-3(5員至10員雜芳基)或-(CH 2) 1-3(5員至6員雜芳基)。在一些實施例中,5員至10員雜芳基烷基含有1至2個氮原子。在一些實施例中,R 3為5員至10員雜環基烷基,諸如-(CH 2) 1-3(5員至10員雜環基)或-(CH 2) 1-2(5員至6員雜環基)。在一些實施例中,5員至10員雜環基烷基含有1至2個氮原子。
在一些實施例中,R 3為視情況經1至3個選自鹵基及-C(=O)NH 2之取代基取代的C 3-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 3-C 6環烷基烷基。在一些實施例中,R 3為視情況經1至3個選自鹵基、C 1-C 3烷氧基、羥基、-NH 2、-SO 2(C 1-C 3烷基)及-C(=O)NH 2之取代基取代的C 2-C 6烷基;C 2-C 6烯基;C 3-C 6環烷基烷基;5員至6員雜芳基烷基;5員至6員雜環基烷基;或C 6芳基烷基。在一些實施例中,R 3為經1至3個選自C 1-C 3烷氧基、羥基、-NH 2及-SO 2(C 1-C 3烷基)之取代基取代的C 2烷基。在一些實施例中,R 3為:
Figure 02_image029
Figure 02_image031
。 在一些實施例中,R 3為:
Figure 02_image033
。 在一些實施例中,R 3為2-甲基丁基。
在一些實施例中,R 4為C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基或5員至10員雜環基,其中5員至10員雜芳基或5員至10員雜環基含有1至3個選自氮及氧之雜原子。在一些實施例中,R 4為C 6-C 10芳基,諸如苯基。在一些實施例中,R 4為含有1至2個氮原子之5員至10員雜芳基。在一些實施例中,R 4為5員至10員雜環基。在一些實施例中,R 4為含有1至2個氮原子之5員至9員雜環基。在一些實施例中,R 4為含有1至2個氧原子之5員至9員雜環基。在一些實施例中,R 4為含有1個氮原子及1個氧原子之5員至9員雜環基。
在一些實施例中,R 4為視情況經1至3個選自鹵基、羥基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基之取代基取代的C 6-C 10芳基。在一些實施例中,R 4為經1至3個選自-CF 3、-OCHF 2、-OH、氟及氯之取代基代的苯基。在一些實施例中,R 4為:
Figure 02_image035
。 在一些實施例中,R 4為:
Figure 02_image037
在一些實施例中,R 4為視情況經1至3個選自鹵基、羥基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基之取代基取代的5員至10員雜芳基。在一些實施例中,R 4為視情況經1至3個選自鹵基、羥基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基之取代基取代的吡啶基或吲哚基。在一些實施例中,R 4
Figure 02_image039
。在一些實施例中,R 4為經1至3個選自鹵基、羥基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基之取代基取代的吡啶基。在一些實施例中,R 4
Figure 02_image041
。在一些實施例中,R 4為視情況經1至3個選自鹵基、羥基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基之取代基取代的5員至10員雜環基。在一些實施例中,R 4為吲哚啉基、
Figure 02_image043
在一些實施例中,-L-R 4為-CH 2(苯基)或-C(O)(苯基),其中苯基經1至3個選自C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3鹵烷氧基、鹵基及羥基之取代基取代。在一些實施例中,-L-R 4為-CH 2(吡啶基)或-C(O)(吡啶基),其中吡啶基經1至3個選自C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3鹵烷氧基、鹵基及羥基之取代基取代。在一些實施例中,-L-R 4為:
Figure 02_image045
Figure 02_image047
在一些實施例中,各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、側氧基或鹵基。在一些實施例中,R 5為C 1-C 6烷基,諸如甲基、乙基或丙基。在一些實施例中,R 5為側氧基。在一些實施例中,R 5為鹵基,諸如氟、氯或溴。在一些實施例中,R 5為側氧基或鹵基。在一些實施例中,R 5為側氧基或氟。
在一些實施例中,R 6為H、C 1-C 6烷基或側氧基。在一些實施例中,R 6為H。在一些實施例中,R 6為C 1-C 6烷基,諸如甲基、乙基或丙基。在一些實施例中,R 6為側氧基。
在一些實施例中,R 7為H或側氧基。在一些實施例中,R 7為H。在一些實施例中,R 7為側氧基。
在一些實施例中,m為1。在其他實施例中,m為2。
在一些實施例中,n為0。在其他實施例中,n為1至3之整數。在一些實施例中,n為1。在一些實施例中,n為2。在一些實施例中,n為3。
在式(I)或其變化形式之任何實施例中,各C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12環烷基烷基、C 6-C 10芳基、C 6-C 10芳基烷基、5員至10員雜芳基、5員至10員雜芳基烷基、5員至10員雜環基及5員至10員雜環基烷基視情況經一至三個選自以下之取代基取代:羥基、鹵基(諸如氟、氯或溴)、胺基、C 1-C 6鹵烷基(諸如-CF 3或-CHF 2)、C 1-C 6烷氧基(諸如甲氧基或乙氧基)、C 1-C 6鹵烷氧基(諸如-OCHF 2或-OCF 3)及-(C=O)NH 2
在一些實施例中,式(I)化合物為式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)之化合物:
Figure 02_image049
, 或其醫藥學上可接受之鹽,其中L、R 1a、R 1b、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7及n係如針對式(I)所描述。在一些實施例中,化合物具有式(II)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中,化合物具有式(IIa)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中,化合物具有式(IIb)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中,化合物具有式(IIc)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中,化合物具有式(IId)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中,化合物具有式(IIe)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,式(I)化合物為式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)之化合物:
Figure 02_image051
Figure 02_image053
或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 1a、R 1b、R 3、R 5、R 6及n係如針對式(I)所描述,且R表示一或多個視情況選用之取代基,諸如羥基、鹵基、胺基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烷氧基,如針對式(I)所描述。在一些實施例中,化合物具有式(IIIa)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中,化合物具有式(IIIb)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中,化合物具有式(IIIc)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中,化合物具有式(IIId)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,式(I)化合物為式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)之化合物:
Figure 02_image055
Figure 02_image057
或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 5及n係如針對式(I)所描述,且R表示一或多個視情況選用之取代基,諸如羥基、鹵基、胺基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6鹵烷氧基,如針對式(I)所描述。在一些實施例中,化合物具有式(IVa)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中,化合物具有式(IVb)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中,化合物具有式(IVc)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中,化合物具有式(IVd)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,式(I)化合物為式(V)化合物:
Figure 02_image059
或其醫藥學上可接受之鹽,其中L、R 1a、R 1b、R 3及R 4係如針對式(I)所描述。在一些實施例中,L為-C(=O)-或-CH 2-;R 1a及R 1b獨立地為H或視情況經-CO 2H取代之C 1-C 3烷基;R 3為C 4-C 5烷基、C 4-C 5烯基或經C 3-C 5環烷基取代之C 1-C 3烷基;且R 4為經1至3個選自-CF 3、-OCHF 2、-OH、氟及氯之取代基取代的苯基或吡啶基。在一些變化形式中,R 1a及R 1b中之一者為H且另一者為C 1-C 3烷基,諸如甲基。
在本文中之描述中,應理解,一部分之每個描述、變化形式、實施例或態樣可與其他部分之每個描述、變化形式、實施例或態樣組合,如同特定且個別地列出描述之每一個組合一般。舉例而言,本文中關於式(I)之L提供之每個描述、變化形式、實施例或態樣可與R 1a、R 1b、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7及n之每個描述、變化形式、實施例或態樣組合,如同特定且個別地列出每一個組合一般。亦應理解,適用時,式(I)之所有描述、變化形式、實施例或態樣同樣適用於本文中詳述之其他式,且同等地進行描述,如同針對所有式單獨且個別地列出每一個描述、變化形式、實施例或態樣一般。舉例而言,適用時,式(I)之所有描述、變化形式、實施例或態樣同樣適用於本文中詳述之式中之任一者,諸如式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)及(V),且同等地進行描述,如同針對所有化學式單獨且個別地列出每一個描述、變化形式、實施例或態樣一般。
在一些實施例中,提供選自表1中之化合物的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。儘管本發明中所描述之某些化合物(包括表1中之化合物)呈現為特定立體異構物及/或非立體化學形式,但應理解,本文中描述本發明之化合物(包括表1中之化合物)中之任一者的任何或所有立體化學形式(包括任何鏡像異構或非鏡像異構形式)及任何互變異構物或其他形式。 1.
Figure 02_image061
Figure 02_image063
Figure 02_image065
Figure 02_image067
Figure 02_image069
Figure 02_image071
Figure 02_image073
Figure 02_image075
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,式(I)化合物不為化合物 3a3b910131516182123- 2931- 4143- 48505254
在一些實施例中,提供選自表1A中之化合物的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。儘管本發明中所描述之某些化合物(包括表1A中之化合物)呈現為特定立體異構物及/或非立體化學形式,但應理解,本文中描述本發明之化合物(包括表1A中之化合物)中之任一者的任何或所有立體化學形式(包括任何鏡像異構或非鏡像異構形式)及任何互變異構物或其他形式。 1A.
Figure 02_image077
Figure 02_image079
Figure 02_image081
或其醫藥學上可接受之鹽。
應理解,在本說明書中,所描繪化學式之取代基及/或變數之組合僅當此類作用產生穩定化合物時才容許。
此外,以游離鹼或游離酸形式存在的所有式(I)化合物可藉由熟習此項技術者已知之方法藉由用適當無機鹼或有機鹼或無機酸或有機酸處理而轉換為其醫藥學上可接受之鹽。式(I)化合物之鹽可藉由標準技術轉換為其游離鹼或游離酸形式。 合成方法
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物可藉由使用此項技術中已知之有機化學合成方法來製備。一般而言,起始組分可自諸如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis, Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI及Fluorochem USA等來源獲得或根據熟習此項技術者已知之來源合成(參見例如,Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 第5版(Wiley, 2000年12月))或如本文中所描述製備。 通用反應流程 1.
Figure 02_image083
通用反應流程1提供用於製備式(I)化合物之一例示性方法。通用反應流程1中之R 1a、R 1b、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、L及n係如本文中所定義。X為促進所需反應的所選反應性部分(例如,鹵基)。P 1及P 2為適合的保護基。選擇L'以使得所需L部分由L'-R 4與二級胺之間的反應產生。購買或根據此項技術中已知之方法來製備結構A1之化合物。在適當偶合條件(例如,T 3P及鹼)下A1與A2之反應產生A1與A2、A3之間的偶合反應之產物。A3接著在適合偶合條件(例如,T 3P及鹼)下與A4反應以得到化合物A5。化合物A5接著經環化(例如,使用甲酸)及去保護(例如,使用哌啶)以得到化合物A6。化合物A6接著與化合物A7反應以得到如所示之最終式(I)化合物。 通用反應流程 2.
Figure 02_image085
通用反應流程2中描繪用於合成式(I)化合物的一替代性方法。通用反應流程2中之R 1a、R 1b、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、L及n係如本文中所定義。P 2為適合的保護基。各X為促進所需反應的所選反應性部分(例如,鹵基)。選擇L'以使得所需L部分由L'-R 4與二級胺之間的反應產生。用可移除保護基P 3(例如,對甲氧基苯甲基)作為R 3基團來製備中間物A5,得到中間物A8。化合物A8接著經環化(例如,使用甲酸)及去保護(例如,使用哌啶)以得到化合物A9。化合物A9接著與A7反應以得到化合物A10。化合物A10接著去保護(例如,用硝酸鈰銨)以得到化合物A11。化合物A11接著與A12反應以提供最終式(I)化合物。 通用反應流程 3.
Figure 02_image087
通用反應流程3中描繪與通用反應流程2中所示之方法有關的方法。在此方法中,雙環核心之兩個胺氮原子經去保護以提供化合物A10,接著與A7反應以得到化合物A11。與A12之後續反應提供最終式(I)化合物。
應注意,用於製備式(I)化合物之各種替代性策略可供一般熟習此項技術者使用。舉例而言,其他式(I)化合物可使用適當起始材料根據類似方法來製備。
熟習此項技術者亦應瞭解,在製備本文中所描述之化合物的製程中,中間化合物之官能基可能需要藉由適合保護基保護。此類官能基可包括羥基、胺基及羧酸。羥基之適合保護基包括三烷基矽基或二芳基烷基矽基(例如,三級丁基二甲基矽基、三級丁基二苯基矽基或三甲基矽基)、四氫哌喃基、苯甲基及其類似基團。胺基及甲脒基之適合保護基包括三級丁氧基羰基、苯甲氧基羰基及其類似基團。羧酸之適合保護基包括烷基、芳基或芳基烷基酯。保護基視情況根據熟習此項技術者已知的標準技術及如本文中所描述添加或移除。保護基之使用詳細描述於Green, T.W.及P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis(1999), 第3版, Wiley中。如熟習此項技術者將瞭解,保護基亦可為聚合物樹脂,諸如王樹脂(Wang resin)、林克樹脂(Rink resin)或2-氯三苯甲基氯化物樹脂。 醫藥組合物及調配物
在又一態樣中,本文中提供醫藥組合物。醫藥組合物包含任一(或多種)前述化合物及醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中,醫藥組合物經調配以用於經口投與。在其他實施例中,醫藥組合物經調配以用於注射。在另外更多實施例中,醫藥組合物包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物,及額外治療劑。下文描述此類治療劑之非限制性實例。
適合投與途徑包括但不限於經口、靜脈內、經直腸、氣溶膠、非經腸、經眼、經肺、經黏膜、經皮、經陰道、經耳、經鼻及局部投與。另外,僅舉例而言,非經腸遞送包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射以及鞘內、直接腦室內、腹膜內、淋巴管內及鼻內注射。
在某些實施例中,式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物以局部而非全身性方式投與,例如,常常以儲槽式製劑或持續釋放型調配物形式經由將化合物直接注射至器官中來投與。在特定實施例中,長效調配物藉由植入(例如,皮下或肌肉內)或藉由肌肉內注射來投與。此外,在其他實施例中,藥物在靶向藥物遞送系統中,例如在塗佈有器官特異性抗體之脂質體中遞送。在此類實施例中,脂質體靶向器官且由器官選擇性吸收。在又其他實施例中,式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物以快速釋放型調配物形式、以延長釋放型調配物形式或以中間釋放型調配物形式提供。在又其他實施例中,局部投與本文所描述之化合物。
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物在廣泛劑量範圍內有效。舉例而言,在治療成人時,0.01至1000 mg、0.5至100 mg、1至50 mg/天及5至40 mg/天之劑量為在一些實施例中使用的劑量之實例。例示性劑量為10至30 mg/天。精確劑量將視投與途徑、化合物之投與形式、待治療之個體、待治療之個體之體重及主治醫師之偏好及經驗而定。
在一些實施例中,式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物係以單次劑量形式投與。通常,此類投與將藉由注射進行,例如靜脈內注射,以便快速引入藥劑。然而,適當時使用其他途徑。單次劑量之本發明化合物亦可用於治療急性病狀(例如,創傷性腦損傷)。
在一些實施例中,式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物係以多次劑量形式投與。在一些實施例中,給藥為每天約一次、兩次、三次、四次、五次、六次或超過六次。在其他實施例中,給藥為約一月一次、每兩週一次、一週一次或每隔一天一次。在另一實施例中,式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物及另一治療劑係一起投與約每天一次至約每天6次。在另一實施例中,投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物及治療劑持續少於約7天。在又一實施例中,投與持續超過約6天、10天、14天、28天、兩個月、六個月或一年。在一些情況下,達成且維持連續給藥,只要需要。
可持續投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物,只要需要。在一些實施例中,投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物持續超過1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、14天或28天。在一些實施例中,投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物持續少於28天、14天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天。在一些實施例中,在不間斷的基礎上長期投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物,例如用於治療慢性作用(例如,癡呆)。
在一些實施例中,按劑量投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物。此項技術中已知由於個體間在化合物藥物動力學上的變化性,因此最佳療法需要給藥方案之個性化。化合物之給藥可根據本發明藉由常規實驗來發現。
在一些實施例中,將化合物式(I)或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物調配成醫藥組合物。在特定實施例中,醫藥組合物係以習知方式使用一或多種生理學上可接受之載劑來調配,該等載劑包含有助於活性化合物加工成醫藥學上可使用之製劑的賦形劑及助劑。恰當調配物視所選投與途徑而定。任何醫藥學上可接受之技術、載劑及賦形劑適用於調配本文中所描述之醫藥組合物:Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第十九版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995);Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975;Liberman, H.A.及Lachman, L.編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第七版(Lippincott Williams & Wilkins 1999)。
本文提供醫藥組合物,其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物,及醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。本文亦提供用於投與醫藥組合物之方法,該醫藥組合物包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物,及醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。
在某些實施例中,化合物作為醫藥組合物投與,其中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物與其他治療劑,如在組合療法中混合。本文中涵蓋以下方法部分及整個本發明中所闡述的活性成分之所有組合。在特定實施例中,醫藥組合物包括一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物。
如本文中所使用之醫藥組合物係指式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物與其他化學組分,諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑之混合物。在某些實施例中,醫藥組合物有助於向生物體投與化合物。在一些實施例中,為實踐本文中所提供之治療或使用方法,以醫藥組合物形式向患有待治療之疾病、病症或醫學病狀的哺乳動物投與本文所提供的治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物。在特定實施例中,哺乳動物為人類。在一些實施例中,治療有效量視以下而變:疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、所用化合物之效能及其他因素。本文中所描述之化合物係單獨或與作為混合物之組分的一或多種治療劑組合使用。
在一個實施例中,一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物在水溶液中調配。在特定實施例中,僅舉例而言,水溶液選自生理學上相容之緩衝液,諸如漢克氏溶液(Hank's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理鹽水緩衝液。在其他實施例中,一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物經調配以用於經黏膜投與。在特定實施例中,經黏膜調配物包括適合於待滲透之障壁(例如,血腦障壁)的滲透劑。在本文中所描述之化合物經調配以用於其他非經腸注射之再其他實施例中,適當調配物包括水溶液或非水溶液。在特定實施例中,此類溶液包括生理學上相容之緩衝液及/或賦形劑。
在一些實施例中,式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物經調配以用於經口投與。化合物係藉由使活性化合物與例如醫藥學上可接受之載劑或賦形劑組合來調配。在各種實施例中,將化合物式(I)或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物調配成口服劑型,其包括(僅舉例而言)錠劑、散劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液及其類似物。
在某些實施例中,口服使用的醫藥製劑係藉由以下獲得:將一或多種固體賦形劑與一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物混合;視情況研磨所得混合物;及視需要在添加適合助劑後,處理顆粒之混合物以獲得錠劑或糖衣藥丸核心。特定而言,適合賦形劑為填充劑,諸如糖,包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇;纖維素製劑,諸如:例如玉米澱粉、小麥澱粉、稻穀澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉;或其他者,諸如:聚乙烯吡咯啶酮(PVP或聚維酮)或磷酸鈣。在特定實施例中,視情況添加崩解劑。崩解劑包括(僅舉例而言)經交聯之交聯羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或海藻酸或其鹽,諸如海藻酸鈉。
在一個實施例中,諸如糖衣藥丸核心及錠劑之劑型具有一或多層適合的包衣。在特定實施例中,使用濃縮的糖溶液包覆劑型。糖溶液視情況含有額外組分,諸如(僅舉例而言)阿拉伯膠(gum arabic)、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波莫凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適合有機溶劑或溶劑混合物。染料及/或顏料亦視情況添加至包衣中以用於鑑別目的。另外,視情況利用染料及/或顏料表徵活性化合物劑量之不同組合。
在某些實施例中,將治療有效量之化合物式(I)或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物中之至少一者調配成其他口服劑型。口服劑型包括由明膠製成的推入配合膠囊,以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成的軟密封膠囊。在特定實施例中,推入配合膠囊含有與一或多種填充劑摻合之活性成分。填充劑包括(僅舉例而言)乳糖、黏合劑(諸如澱粉)及/或潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)及視情況選用之穩定劑。在其他實施例中,軟膠囊含有一或多種溶解或懸浮於適合液體中的活性化合物。適合液體包括(僅舉例而言)一或多種油脂、液體石蠟或液體聚乙二醇。另外,視情況添加穩定劑。
在其他實施例中,治療有效量的本文中所描述之至少一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物經調配以用於經頰或舌下投與。適用於經頰或舌下投與之調配物包括(僅舉例而言)錠劑、口含錠或凝膠。在再其他實施例中,式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物經調配以用於胃腸外注射,包括適用於彈丸注射或連續輸注之調配物。在特定實施例中,用於注射之調配物以單位劑型(例如,安瓿)或以多劑量容器提供。視情況將防腐劑添加至注射調配物中。在再其他實施例中,將醫藥組合物調配成適用於非經腸注射之形式,如於油性或水性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳液。非經腸注射調配物視情況含有調配劑,諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。在特定實施例中,用於非經腸投與之醫藥調配物包括呈水溶性形式的活性化合物之水溶液。在額外實施例中,活性化合物或化合物(例如,式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物)之懸浮液在適當時製備為油性注射懸浮液。用於本文中所描述之醫藥組合物中的適合親脂性溶劑或媒劑包括(僅舉例而言)油脂,諸如芝麻油,或合成脂肪酸酯,諸如油酸乙酯或三酸甘油酯,或脂質體。在某些特定實施例中,水性注射懸浮液含有增加懸浮液之黏度的物質,諸如羧基甲基纖維素鈉、山梨糖醇或聚葡萄糖。視情況,懸浮液含有適合穩定劑或增加化合物之溶解度以允許製備高度濃縮溶液的試劑。替代地,在其他實施例中,活性成分呈粉末形式,以供在使用之前用適合媒劑(例如無菌無熱原質水)復原。
在再其他實施例中,局部投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物。將化合物調配成多種可局部投與之組合物,諸如溶液、懸浮液、洗劑、凝膠、膏、藥用棒、香膏、乳膏或軟膏。此類醫藥組合物視情況含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝液及防腐劑。
在又其他實施例中,式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物經調配以用於經皮投與。在特定實施例中,經皮調配物採用經皮遞送裝置及經皮遞送貼片且可為親脂性乳液或溶解及/或分散於聚合物或黏著劑中之經緩衝水溶液。在各種實施例中,構築此類貼片以用於連續、脈衝式或按需遞送醫藥劑。在額外實施例中,藉助於離子電滲貼片及其類似物完成式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物之經皮遞送。在某些實施例中,經皮貼片提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物之控制遞送。在特定實施例中,藉由使用速率控制膜或藉由將化合物截留於聚合物基質或凝膠內來減緩吸收速率。在替代性實施例中,使用吸收增強劑增加吸收。吸收增強劑或載劑包括幫助通過皮膚的可吸收的醫藥學上可接受之溶劑。舉例而言,在一個實施例中,經皮裝置呈繃帶形式,其包含背襯部件、含有視情況具有載劑之化合物的儲集層、在延長時間段內以受控及預定速率將化合物遞送至宿主皮膚之視情況存在的速率控制障壁以及使裝置緊固至皮膚之構件。
在其他實施例中,式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物經調配以供藉由吸入投與。適用於藉由吸入投與之各種形式包括但不限於氣溶膠、噴霧劑或散劑。藉由使用適合推進劑(例如,二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合氣體)自加壓包裝或噴霧器以氣溶膠噴霧呈現形式適宜地遞送任何式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物之醫藥組合物。在特定實施例中,加壓氣溶膠之劑量單位藉由提供遞送定量之閥來確定。在某些實施例中,用於吸入器或吹入器之諸如(僅舉例而言)明膠之膠囊及藥筒經調配含有化合物與適合粉末基質(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。
在再其他實施例中,將式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物調配為含有習知栓劑基質(諸如可可豆油或其他甘油酯)的經直腸組合物,諸如灌腸劑、直腸凝膠、直腸泡沫、直腸氣溶膠、栓劑、膠狀栓劑或保留灌腸劑,以及合成聚合物,諸如聚乙烯吡咯啶酮、PEG及其類似物。在組合物之栓劑形式中,首先熔融低熔點蠟,諸如但不限於脂肪酸甘油酯視情況與可可豆油組合之混合物。
在某些實施例中,醫藥組合物以任何習知方式使用一或多種生理學上可接受之載劑來調配,該等載劑包含有助於將活性化合物處理成醫藥學上可使用之製劑的賦形劑及助劑。恰當調配物視所選投與途徑而定。適合時,視情況使用任何醫藥學上可接受之技術、載劑及賦形劑。包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物的醫藥組合物係以習知方式製造,諸如(僅舉例而言)藉助於習知混合、溶解、成粒、糖衣藥丸製作、水磨、乳化、囊封、包覆或壓縮製程。
醫藥組合物包括至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑及至少一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物,本文中描述為活性成分。活性成分呈游離酸或游離鹼形式,或呈醫藥學上可接受之鹽形式。另外,本文中所描述之方法及醫藥組合物包括使用N-氧化物、結晶形式(亦稱為多晶型物)以及具有相同類型活性之此等化合物之活性代謝物。本文中所描述之化合物的所有互變異構物包括於本文中所呈現之化合物的範疇內。另外,化合物式(I)或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物涵蓋與醫藥學上可接受之溶劑,諸如水、乙醇及其類似物的非溶劑化以及溶劑化形式。亦認為本文中所呈現之化合物之溶劑化形式為本文所揭示。另外,醫藥組合物視情況包括其他醫學或醫藥劑、載劑、佐劑(諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑)、促溶劑、用於調節滲透壓的鹽、緩衝劑及/或治療上有價值的其他物質。
用於製備包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物之組合物的方法包括用一或多種惰性醫藥學上可接受之賦形劑或載劑調配化合物以形成固體、半固體或液體。固體組合物包括但不限於散劑、錠劑、分散性顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。液體組合物包括其中溶解化合物的溶液;包含化合物的乳液;或含有包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物之脂質體、微胞或奈米粒子的溶液。半固體組合物包括但不限於凝膠、懸浮液及乳膏。本文中所描述之醫藥組合物形式包括液體溶液或懸浮液、適用於在使用之前溶於或懸浮於液體中的固體形式,或乳液。此等組合物亦視情況含有少量無毒助劑物質,諸如濕潤劑或乳化劑、pH緩衝劑等。
在一些實施例中,當藥劑以溶液形式、懸浮液形式或兩者存在時,包含至少一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物的醫藥組合物例示性地採用液體形式。通常,當組合物以溶液或懸浮液形式投與時,分藥劑之第一部以溶液形式存在且藥劑之第二部分以微粒形式懸浮存在於液體基質中。在一些實施例中,液體組合物包括凝膠調配物。在其他實施例中,液體組合物為水溶液。
在某些實施例中,適用的水性懸浮液含有一或多種聚合物作為懸浮劑。適用的聚合物包括水溶性聚合物,諸如纖維素聚合物,例如羥基丙基甲基纖維素,及水不溶性聚合物,諸如交聯含羧基聚合物。本文中所描述之某些醫藥組合物包含黏膜黏著性聚合物,其選自例如羧基甲基纖維素、卡波姆(carbomer) (丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯醯胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸鈉及聚葡萄糖。
適用的醫藥組合物亦視情況包括增溶劑以輔助式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物之溶解度。術語「增溶劑」通常包括使得形成微胞溶液或試劑真溶液的試劑。某些可接受之非離子界面活性劑(例如聚山梨醇酯80)適用作增溶劑,眼科上可接受之二醇、聚乙二醇(例如聚乙二醇400)及二醇醚亦可適用作增溶劑。
此外,適用的醫藥組合物視情況包括一或多種pH調節劑或緩衝劑,包括酸,諸如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸及鹽酸;鹼,諸如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉及三羥基甲胺基甲烷;及緩衝劑,諸如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉及氯化銨。此類酸、鹼及緩衝劑以將組合物之pH維持在可接受範圍內所需之量包括在內。
另外,適用的組合物亦視情況包括一或多種使得組合物之重量莫耳滲透濃度在可接受範圍內所需之量的鹽。此類鹽包括具有鈉、鉀或銨陽離子及氯化物、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氫根陰離子之鹽;適合鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉及硫酸銨。
其他適用的醫藥組合物視情況包括一或多種防腐劑以抑制微生物活性。適合的防腐劑包括含汞物質,諸如硝酸苯汞(merfen)及硫柳汞(thiomersal);穩定化二氧化氯;及四級銨化合物,諸如苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、溴化十六烷基三甲基銨及氯化十六烷基吡錠。
其他適用的組合物包括一或多種界面活性劑以增強物理穩定性或用於其他目的。適合的非離子界面活性劑包括聚氧化乙烯脂肪酸甘油酯及植物油,例如聚氧化乙烯(60)氫化蓖麻油;及聚氧化乙烯烷基醚及烷基苯基醚,例如辛苯聚醇(octoxynol) 10、辛苯聚醇40。
另外其他適用的組合物視需要包括一或多種抗氧化劑以增強化學穩定性。適合的抗氧化劑包括(僅舉例而言)抗壞血酸及偏亞硫酸氫鈉。
在某些實施例中,水性懸浮液組合物封裝於單次劑量不可再閉合容器中。替代地,使用多次劑量可再閉合容器,在此情況下,組合物中通常包括防腐劑。
在替代性實施例中,採用用於疏水性醫藥化合物之其他遞送系統。脂質體及乳液為本文中適用之遞送媒劑或載劑之實例。在某些實施例中,亦採用有機溶劑,諸如N-甲基吡咯啶酮。在額外實施例中,使用持續釋放型系統,諸如含有治療劑的固體疏水性聚合物之半透矩陣遞送式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物。各種持續釋放型材料在本文中為適用的。在一些實施例中,持續釋放型膠囊釋放化合物持續數週至超過100天。視治療劑之化學性質及生物學穩定性而定,可採用額外策略用於蛋白質穩定。
在某些實施例中,本文中所描述之調配物包含一或多種抗氧化劑、金屬螯合劑、含硫醇化合物及/或其他通用穩定劑。此類穩定劑之實例包括但不限於:(a)約0.5%至約2% w/v甘油、(b)約0.1%至約1% w/v甲硫胺酸、(c)約0.1%至約2% w/v單硫代甘油、(d)約1 mM至約10 mM EDTA、(e)約0.01%至約2% w/v抗壞血酸、(f) 0.003%至約0.02% w/v聚山梨醇酯80、(g) 0.001%至約0.05% w/v.聚山梨醇酯20、(h)精胺酸、(i)肝素、(j)硫酸葡聚糖、(k)環糊精、(l)戊聚糖聚硫酸鹽及其他類肝素、(m)二價陽離子,諸如鎂及鋅;或(n)其組合。
在一些實施例中,本發明之醫藥組合物中所提供的式(I)化合物之濃度為小於100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、或0.0001% w/w、w/v或v/v。
在一些實施例中,本發明之醫藥組合物中所提供的式(I)化合物之濃度大於90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25%、19%、18.75%、18.50%、18.25%、18%、17.75%、17.50%、17.25%、17%、16.75%、16.50%、16.25%、16%、15.75%、15.50%、15.25%、15%、14.75%、14.50%、14.25%、14%、13.75%、13.50%、13.25%、13%、12.75%、12.50%、12.25%、12%、11.75%、11.50%、11.25%、11%、10.75%、10.50%、10.25%、10%、9.75%、9.50%、9.25%、9%、8.75%、8.50%、8.25%、8%、7.75%、7.50%、7.25%、7%、6.75%、6.50%、6.25%、6%、5.75%、5.50%、5.25%、5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、125%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001% w/w、w/v或v/v。
在一些實施例中,醫藥組合物中所提供的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物之濃度範圍介於大致0.0001%至大致50%、大致0.001%至大致40%、大致0.01%至大致30%、大致0.02%至大致29%、大致0.03%至大致28%、大致0.04%至大致27%、大致0.05%至大致26%、大致0.06%至大致25%、大致0.07%至大致24%、大致0.08%至大致23%、大致0.09%至大致22%、大致0.1%至大致21%、大致0.2%至大致20%、大致0.3%至大致19%、大致0.4%至大致18%、大致0.5%至大致17%、大致0.6%至大致16%、大致0.7%至大致15%、大致0.8%至大致14%、大致0.9%至大致12%或大致1%至大致10% w/w、w/v或v/v。
在一些實施例中,醫藥組合物中所提供的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物之濃度範圍介於大致0.001%至大致10%、大致0.01%至大致5%、大致0.02%至大致4.5%、大致0.03%至大致4%、大致0.04%至大致3.5%、大致0.05%至大致3%、大致0.06%至大致2.5%、大致0.07%至大致2%、大致0.08%至大致1.5%、大致0.09%至大致1%或大致0.1%至大致0.9% w/w、w/v或v/v。
在一些實施例中,醫藥組合物中所提供的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物之量等於或少於10 g、9.5 g、9.0 g、8.5 g、8.0 g、7.5 g、7.0 g、6.5 g、6.0 g、5.5 g、5.0 g、4.5 g、4.0 g、3.5 g、3.0 g、2.5 g、2.0 g、1.5 g、1.0 g、0.95 g、0.9 g、0.85 g、0.8 g、0.75 g、0.7 g、0.65 g、0.6 g、0.55 g、0.5 g、0.45 g、0.4 g、0.35 g、0.3 g、0.25 g、0.2 g、0.15 g、0.1 g、0.09 g、0.08 g、0.07 g、0.06 g、0.05 g、0.04 g、0.03 g、0.02 g、0.01 g、0.009 g、0.008 g、0.007 g、0.006 g、0.005 g、0.004 g、0.003 g、0.002 g、0.001 g、0.0009 g、0.0008 g、0.0007 g、0.0006 g、0.0005 g、0.0004 g、0.0003 g、0.0002 g或0.0001 g。
在一些實施例中,本發明之醫藥組合物中所提供的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物之量超過0.0001 g、0.0002 g、0.0003 g、0.0004 g、0.0005 g、0.0006 g、0.0007 g、0.0008 g、0.0009 g、0.001 g、0.0015 g、0.002 g、0.0025 g、0.003 g、0.0035 g、0.004 g、0.0045 g、0.005 g、0.0055 g、0.006 g、0.0065 g、0.007 g、0.0075 g、0.008 g、0.0085 g、0.009 g、0.0095 g、0.01 g、0.015 g、0.02 g、0.025 g、0.03 g、0.035 g、0.04 g、0.045 g、0.05 g、0.055 g、0.06 g、0.065 g、0.07 g、0.075 g、0.08 g、0.085 g、0.09 g、0.095 g、0.1 g、0.15 g、0.2 g、0.25 g、0.3 g、0.35 g、0.4 g、0.45 g、0.5 g、0.55 g、0.6 g、0.65 g、0.7 g、0.75 g、0.8 g、0.85 g、0.9 g、0.95 g、1 g、1.5 g、2 g、2.5 g、3 g、3.5 g、4 g、4.5 g、5 g、5.5 g、6 g、6.5 g、7 g、7.5 g、8 g、8.5 g、9 g、9.5 g或10 g。
在一些實施例中,醫藥組合物中所提供的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物之量範圍介於0.0001-10 g、0.0005-9 g、0.001-8 g、0.005-7 g、0.01-6 g、0.05-5 g、0.1-4 g、0.5-4 g或1-3 g。 套組 / 製品
亦提供用於本文中所描述之治療應用中的套組及製品。在一些實施例中,此類套組包含載劑、封裝或經分隔以容納一或多個容器(諸如小瓶、管及其類似物)的容器,容器中之每一者包含待用於本文中所描述之方法中的各別元件中之一者。適合容器包括例如瓶子、小瓶、注射器及試管。容器由諸如玻璃或塑膠之多種材料形成。
本文中所提供之製品含有封裝材料。用於封裝醫藥產品之封裝材料包括例如美國專利第5,323,907號、第5,052,558號及第5,033,252號中所發現之封裝材料。醫藥封裝材料之實例包括但不限於泡殼包裝、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子及適用於所選調配物及預期投與及治療模式的任何封裝材料。舉例而言,容器包括本文中所描述之一或多種化合物,其視情況呈組合物形式或與如本文中所揭示之另一藥劑組合。容器視情況具有無菌進入口(例如容器為靜脈內溶液袋或具有可藉由皮下注射針刺穿之塞子的小瓶)。此類套組視情況包含化合物,其具有與其在本文中所描述之方法中之用途相關的鑑別描述或標籤或說明書。
舉例而言,套組通常包括一或多個額外容器,各額外容器具有自商用及使用者觀點需要用於使用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物的多種材料(諸如視情況呈濃縮形式的試劑,及/或裝置)中之一或多者。此類材料之非限制性實例包括但不限於緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針、注射器、載劑、封裝、容器、小瓶及/或列舉內容物之管標籤及/或使用說明書及具有使用說明書之封裝插頁。通常亦包括一組說明書。標籤視情況附於容器上或與容器相關。舉例而言,當形成標籤之字母、數字或其他字符被附加、模製或蝕刻於容器本身中時,標籤附於容器上;當標籤存在於亦裝有容器之接收器或運載器內時,標籤與容器相關,例如作為封裝插頁。另外,標籤用於指示用於特定治療應用之內容物。另外,標籤指示內容物諸如在本文中所描述方法中之使用指南。在某些實施例中,醫藥組合物在一或多種含有本文中所提供之化合物之單位劑型的包裝或分配器裝置中進行呈遞。包裝例如含有金屬或塑膠箔,諸如泡殼包裝。或者,包裝或分配器裝置附有投與說明書。或者,包裝或分配器附有與容器相關之注意事項,其呈管制醫藥品之製造、使用或銷售之政府機構指定的形式,該注意事項反映該機構批准該藥物形式用於人類或獸醫學投與。此類注意事項例如為經美國食品及藥物管理局批准用於處方藥物的標籤,或批准之產品插頁。在一些實施例中,在相容醫藥學載劑中調配的含有式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物的組合物經製備,置放於適當容器中且經標記以用於治療所指示病狀。 使用 / 治療方法
本發明之實施例提供用於調節有需要之個體之肝細胞生長因子的方法,該方法包含向個體投與有效量的如本文中所揭示之化合物(例如,式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物)。在一些實施例中,本文中所描述之化合物活化肝細胞生長因子。調節(例如,抑制或活化)肝細胞生長因子可藉由此項技術中已知的廣泛多種方式來評定及證實。可利用套組及市售分析來確定是否調節(例如,抑制或活化)肝細胞生長因子及將肝細胞生長因子調節至何種程度。
在一些實施例中,本文中提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其用於調節有需要之個體之肝細胞生長因子。在一些實施例中,本文中提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其用於製造用於調節有需要之個體之肝細胞生長因子的藥物。
申請人已發現化合物式(I)展示有前景的與某些所關注疾病有關之活性。因此,在一個態樣中,本文中提供一種用於調節有需要之個體之肝細胞生長因子的方法,該方法包含向個體投與有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物。在一些實施例中,本文中提供一種用於活化有需要之個體之肝細胞生長因子的方法,該方法包含向個體投與有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物。
在某些更特定實施例中,調節包含治療疾病、病狀或損傷(例如,創傷性腦損傷)。藉助於非限制性實例,疾病、病狀或損傷包括神經退化性疾病、創傷性腦損傷、記憶喪失或功能喪失、脊髓損傷、感覺神經性聽覺喪失、神經損壞及其類似者。在一些實施例中,疾病、病狀或損傷為神經退化性疾病、脊髓損傷、創傷性腦損傷或感覺神經性聽覺喪失。
在一個更特定實施例中,疾病、病狀或損傷為神經退化性疾病。舉例而言,在一些實施例中,神經退化性疾病為阿茲海默氏病、癡呆、帕金森氏病、亨廷頓氏病或肌肉萎縮性側索硬化症(ALS)。在一個更特定實施例中,神經退化性疾病為阿茲海默氏病或帕金森氏病。
本文中亦提供一種用於治療或減緩有需要之個體之癡呆之進展的方法,該方法包含向個體投與有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物。在一特定實施例中,癡呆與阿茲海默氏病或帕金森氏病相關。
在另一態樣中,本文中提供一種用於預防有需要之個體之認知功能障礙的方法,該方法包含向個體投與有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物。
另一相關實施例提供一種治療、修復或預防與有需要之個體之神經組織有關之疾病、病狀或損傷的方法,該方法包含向個體投與有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物。
在其他態樣中,本文中提供一種治療神經精神病學疾病或病症之方法,該方法包含向有需要之個體投與有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物。神經精神病學疾病或病症之非限制性實例包括但不限於抑鬱及焦慮。
在其他態樣中,本文中提供一種治療中樞神經系統之疾病或病症的方法,該方法包含向有需要之個體投與有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物。在一些實施例中,本文中提供一種預防中樞神經系統之疾病或病症的方法,該方法包含向有需要之個體投與有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物。中樞神經系統之疾病或病症之非限制性實例為創傷性腦損傷。
在其他態樣中,本文中提供一種治療周邊神經系統之疾病或病症的方法,該方法包含向有需要之個體投與有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物。在一些實施例中,本文中提供一種預防周邊神經系統之疾病或病症的方法,該方法包含向有需要之個體投與有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物。周邊神經系統之疾病或病症之非限制性實例為神經痛。
上文所描述之方法之實施例包含向哺乳動物投與治療有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物。本文中所揭示之方法通常係關於投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物以治療、防護或逆轉與神經細胞或神經系統相關之疾病及損傷。亦即,本發明之實施例係關於治療、預防或逆轉神經退化性疾病,包括治療癡呆;修復創傷性損傷;及/或預防認知功能障礙。
在一些實施例中,本發明提供藉由向個體投與有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物來調節包括但不限於嚙齒動物及哺乳動物(例如,人類)的個體中之蛋白質活性(例如,肝細胞生長因子)的方法。在一些實施例中,肝細胞生長因子之調節為肝細胞生長因子之活化。在一些實施例中,調節百分比超過25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在一些實施例中,抑制百分比超過25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。
在一些實施例中,本發明提供藉由使細胞與足以調節肝細胞生長因子之活性的一定量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物接觸來調節該細胞中之肝細胞生長因子活性的方法。在一些實施例中,本發明提供藉由使組織與足以調節組織中之肝細胞生長因子之活性的一定量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物接觸來調節該組織中之肝細胞生長因子活性的方法。在一些實施例中,本發明提供藉由使生物體與足以調節生物體中之肝細胞生長因子之活性的一定量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物接觸來調節該生物體中之肝細胞生長因子活性的方法。在一些實施例中,本發明提供藉由使動物與足以調節動物中之肝細胞生長因子之活性的一定量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物接觸來調節動物中之肝細胞生長因子活性的方法。在一些實施例中,本發明提供藉由使哺乳動物與足以調節哺乳動物中之肝細胞生長因子之活性的一定量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物接觸來調節哺乳動物中之肝細胞生長因子活性的方法。在一些實施例中,本發明提供藉由使人類與足以調節人類中之肝細胞生長因子之活性的一定量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物接觸來調節人類中之肝細胞生長因子活性的方法。在其他實施例中,本發明提供治療由此類治療之有需要之個體之肝細胞生長因子活性介導的疾病的方法。在一些變化形式中,藉由式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物調節肝細胞生長因子涉及活化肝細胞生長因子。
其他實施例提供用於組合療法之方法,其中已知調節其他路徑、或相同路徑之其他組分、或甚至重疊之目標酶組的治療劑與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物組合使用。在一個態樣中,此類療法包括但不限於一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物與治療劑、治療性抗體及其他治療形式之組合,以提供協同的或附加的治療效果。
許多治療劑係當前此項技術中已知的且可與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物組合使用。在一些實施例中,治療劑係選自美金剛胺(memantine)、膽鹼酯酶抑制劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑及/或抗精神病藥物。一些實施例包括使用包括回憶療法、認知刺激療法、現實定向訓練、身體活動及其類似者的療法。
例示性膽鹼酯酶抑制劑可包括多奈哌齊(donepenzil)、加蘭他敏(galantamine)及雷斯替明(rivastigmine),其幫助減緩與記憶及判斷力有關的大腦化學物質之分解。美金剛胺可幫助控制學習及記憶所需的不同大腦化學物質。在某些態樣中,美金剛胺亦可與組合藥物中之多奈派齊一起用於中度至重度癡呆。抗抑鬱劑可包括但不限於選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)。抗焦慮劑可包括但不限於勞拉西泮(lorazepam) (Ativan)或奧沙西泮(oxazepam) (Serax)。本文中所描述之方法之一些實施例可包括使用或投與抗精神病藥物,諸如阿立哌唑(aripiprazole) (Abilify)、氟哌啶醇(haloperidol) (Haldol)、奧氮平(olanzapine) (Zyprexa)及利培酮(risperidone) (Risperdal)。
在一些實施例中,式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物與亦稱為潤滑劑的液體或固體組織障壁一起調配或投與。組織障壁之實例包括但不限於多醣、多聚醣、生物膜、防黏連膜及玻尿酸。
在一些實施例中,與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物一起投與的治療劑包括藉由吸入有效地遞送的任何適合治療劑,例如:鎮痛劑,例如可待因(codeine)、二氫嗎啡(dihydromorphine)、麥角胺(ergotamine)、芬太尼(fentanyl)或嗎啡鹼(morphine);心絞痛製劑,例如地爾硫卓(diltiazem);抗過敏劑,例如色甘酸鹽(cromoglycate)、酮替芬(ketotifen)或奈多羅米(nedocromil);抗感染劑,例如頭孢菌素(cephalosporin)、青黴素(penicillin)、鏈黴素(streptomycin)、磺醯胺(sulphonamide)、四環素(tetracycline)或潘他米丁(pentamidine);抗組織胺,例如美沙吡林(methapyrilene);抗炎劑,例如倍氯米松(beclomethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、布地奈德(budesonide)、替潑尼旦(tipredane)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)或氟替卡松(fluticasone);止咳藥,例如諾斯卡品(noscapine);支氣管擴張劑,例如麻黃素(ephedrine)、腎上腺素(adrenaline)、非諾特羅(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、苯腎上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、吡布特羅(pirbuterol)、茶丙特羅(reproterol)、利米特羅(rimiterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、沙美特羅(salmeterol)、特布他林(terbutalin)、異他林(isoetharine)、妥布特羅(tulobuterol)、奧西那林(orciprenaline)或(-)-4-胺基-3,5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]-胺基]甲基]苯甲醇;利尿劑,例如胺氯吡脒(amiloride);抗膽鹼劑,例如異丙托銨(ipratropium)、阿托品(atropine)或氧托銨(oxitropium);激素,例如皮質酮(cortisone)、氫皮質酮(hydrocortisone)或普賴蘇穠(prednisolone);黃嘌呤,例如胺茶鹼(aminophylline)、膽茶鹼(choline theophyllinate)、賴胺酸茶鹼(lysine theophyllinate)或茶鹼(theophylline);及治療性蛋白質及治療性肽,例如胰島素或升糖素。熟習此項技術者將瞭解,在適當時,治療劑係以鹽形式(例如,以鹼金屬或胺鹽形式或以酸加成鹽形式)或以酯形式(例如,低級烷基酯)或以溶劑合物形式(例如,水合物)使用,以最佳化治療劑之活性及/或穩定性。
可與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物組合的其他治療劑發現於由Hardman、Limbird及Gilman編輯的Goodman及Gilman的「The Pharmacological Basis of Therapeutics」第十版或Physician's Desk Reference中,兩者皆以全文引用之方式併入本文中。
視所治療之病狀而定,式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物可與本文中所揭示之治療劑組合使用。因此,在一些實施例中,一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物將與如上文所描述之其他治療劑一起共投與。當用於組合療法中時,式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物與第二治療劑同時投與或單獨投與。此組合投與可包括以相同劑型同時投與、以單獨劑型同時投與,及單獨投與。亦即,式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物及上文所描述之治療劑中之任一者可以相同劑型調配在一起且同時投與。替代地,式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物及上文所描述之治療劑中之任一者可同時投與,其中兩者皆存在於單獨調配物中。在另一替代方案中,式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物可剛好在上文所描述之治療劑中之任一者之後投與,或反之亦然。在單獨投與方案之一些實施例中,式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物及上文所描述之治療劑中之任一者相隔幾分鐘、或相隔數小時、或相隔數天投與。
下文所提供之實例及製法進一步說明且例示式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物及製備此類化合物之方法。應理解,本發明之範疇不以任何方式受以下實例及製法之範疇限制。在以下實例中且在整個說明書及申請專利範圍中,除非另外指出,否則具有單一立構中心之分子以外消旋混合物之形式存在。除非另外指出,否則具有兩個或更多個立構中心之彼等分子以非鏡像異構物之外消旋混合物的形式存在。單一鏡像異構物/非鏡像異構物可藉由熟習此項技術者已知之方法獲得。 實例
出於例示性目的提供以下實例。用於製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式或立體異構物的方法提供於本文中或可由一般熟習此項技術者推導。
下文所提供之實例及製法進一步說明且例示本發明之化合物及用於測試此類化合物之方法。應理解,本發明之範疇不以任何方式受以下實例之範疇限制。
所描述之實例中的化學反應可容易地調適以製備本文中所揭示之許多其他化合物,且認為用於製備本發明化合物之替代性方法在本發明之範疇內。舉例而言,可藉由對熟習此項技術者顯而易見的修改,例如藉由恰當地保護干擾基團、藉由利用此項技術中已知的除所描述之彼等試劑以外的其他適合試劑或藉由對反應條件、試劑及起始材料進行常規修改來進行根據本發明之未例示化合物之合成。替代地,將認為本文中所揭示或此項技術中已知之其他反應適用於製備本發明之其他化合物。
除非另外指示,否則在以下實例中,化合物分離為外消旋混合物。
以下縮寫可與本申請案相關。 縮寫AcOH:乙酸 CAN:硝酸鈰銨 DAST:三氟化二乙基胺基硫 DCM:二氯甲烷 DIPEA:N,N-二異丙基乙基胺 DMEM:達爾伯克氏(Dulbecco's)改良伊格爾(Eagle)培養基 DMF:二甲基甲醯胺 DMSO:二甲基亞碸 EMEM:伊格爾氏最低必需培養基 EtOAc:乙酸乙酯 EtOH:乙醇 FBS:胎牛血清 Fmoc:茀基甲氧基羰基 HATU:(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠鎓3-氧化物六氟磷酸鹽 LC/MS:液相層析質譜法 Me:甲基 MeOH:甲醇 PBS:磷酸鹽緩衝鹽水 Pic-BH 3:甲吡啶硼烷 PMB:對甲氧基苯甲基醚 製備型HPLC:製備型高效液相層析 rt或RT:室溫 TFA:三氟乙酸 TLC:薄層層析 T 3P:丙烷磷酸酸酐 合成實例 實例 S1. 合成 (6S)-6- 甲基 -8-(2- 甲基丁基 ) 六氫 -4H- 𠯤 [1,2-a] 嘧啶 -4,7(6H)- 二酮 .用於製備此起始材料化合物之合成途徑展示於流程1中。 流程 1.
Figure 02_image089
步驟 1 合成 (2S)-1-((2,2- 二甲氧基乙基 )(2- 甲基丁基 ) 胺基 )-1- 側氧基丙 -2- 基胺基甲酸 (9H- -9- ) .在室溫下向化合物(S)-2-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基胺基)丙酸(5.0 g,16.07 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之攪拌溶液中添加T 3P (15.2 mL,24.1)及DIPEA (5.6 mL,32.1 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌15 min且添加N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-甲基丁-1-胺(2.81 g,32.1 mmol),且在室溫下繼續攪拌8小時。藉由TLC監測反應。在反應完成之後,將反應混合物用冰冷水(100 mL)淬滅且用二氯甲烷(2×100 mL)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,以得到粗化合物。藉由急驟管柱層析(100-200目矽膠,用40%乙酸乙酯/石油醚溶離)純化粗化合物,以得到呈膠狀化合物之純化合物(2S)-1-((2,2-二甲氧基乙基)(2-甲基丁基)胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(5.2 g,69.1%)。
步驟 2 合成 (2S)-2- 胺基 -N-(2,2- 二甲氧基乙基 )-N-(2- 甲基丁基 ) 丙烯醯胺 .在0℃下向(2S)-1-((2,2-二甲氧基乙基)(2-甲基丁基)胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(34.0 g,72.6 mmol)於DMF (230 mL)中之攪拌溶液中添加含20%哌啶之DMF (70 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。藉由TLC監測反應。在反應完成之後,添加過量DMF (100 mL),接著用過量正己烷(3×200 mL)洗滌。收集DMF層且倒入冰冷水(1000 mL)中,接著用10%甲醇-二氯甲烷(3×500 mL)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,以得到呈膠狀固體狀之(2S)-2-胺基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-(2-甲基丁基)丙醯胺(20.4 g,68.4%)。
步驟 3 合成 (9H- -9- ) 甲基 3-((2S)-1-((2,2- 二甲氧基乙基 )(2- 甲基丁基 ) 胺基 )-1- 側氧基丙 -2- 基胺基 )-3- 側氧基丙基胺基甲酸酯 .向3-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基胺基)丙酸(20.2 g,81.2 mmol)在室溫下攪拌於二氯甲烷(500 mL)中之攪拌溶液中添加T 3P (80 mL,121.8 mmol)及DIPEA (28.6 mL,160.4 mmol),且將混合物攪拌10分鐘。向此混合物中添加(2S)-2-胺基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-(2-甲基丁基)丙醯胺(25.53 mL,81.2 mmol)且在室溫下繼續攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。在反應完成之後,將反應混合物用水(500 mL)淬滅,且用二氯甲烷(2×500 mL)萃取混合物。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,以得到粗產物。藉由急驟管柱層析(100-200目矽膠,用70%乙酸乙酯/石油醚溶離)純化粗化合物,以得到呈膠狀化合物之純化合物(9H-茀-9-基)甲基3-((2S)-1-((2,2-二甲氧基乙基)(2-甲基丁基)胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-3-側氧基丙基胺基甲酸酯(21.2 g,78.6%)。
步驟 4 合成 6- 甲基 -8-(2- 甲基丁基 )-4,7- 二側氧基八氫 -1H- 𠯤 [1,2-a] 嘧啶 -1- 甲酸 (6S)-(9H- -9- ) .向3-((2S)-1-((2,2-二甲氧基乙基)(2-甲基丁基)胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-3-側氧基丙基胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(21.0 g,38.9 mmol)之攪拌溶液中添加甲酸(105 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。藉由TLC監測反應進程。在完成之後,在減壓下濃縮反應混合物得到粗化合物。將粗化合物溶解於飽和水性NaHCO 3(200 mL)溶液中,接著用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液(500 mL)洗滌,接著將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥,過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析(100-200目矽膠,用50%乙酸乙酯/石油醚溶離)純化粗化合物,以得到呈膠狀之純化合物6-甲基-8-(2-甲基丁基)-4,7-二側氧基八氫-1H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-1-甲酸(6S)-(9H-茀-9-基)甲酯(25 g,69.0%)。
步驟 5 合成 (6S)-6- 甲基 -8-(2- 甲基丁基 ) 四氫 -1H- 𠯤 [1,2-a] 嘧啶 -4,7(6H,8H)- 二酮 .向0℃下之6-甲基-8-(2-甲基丁基)-4,7-二側氧基八氫-1H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-1-甲酸(6S)-(9H-茀-9-基)甲酯(14.0 g,29.4 mmol)於DMF (70 mL)中之攪拌溶液中添加含20%哌啶之DMF (30 mL)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應。在起始材料完全耗盡之後,添加額外DMF (50 mL),接著用過量正己烷(3×200 mL)洗滌混合物。將DMF層倒入冰冷水(1000 mL)中且用10%甲醇-二氯甲烷(3×500 mL)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,以提供呈固體狀之所需粗化合物(6S)-6-甲基-8-(2-甲基丁基)四氫-1H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4,7(6H,8H)-二酮(6.25 g,83.8%)。 實例 S2. 合成化合物 1a.用於製備化合物 1a之合成途徑展示於流程2中。 流程 2.
Figure 02_image091
向4-(三氟甲基)苯甲酸(0.232 g,0.91 mmol)在室溫下攪拌於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加T 3P (1.2 mL,1.37 mmol)及DIPEA (0.42mL,1.82 mmol),且將混合物攪拌15分鐘。向此混合物中添加(6S)-6-甲基-8-(2-甲基丁基)四氫-1H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4,7(6H,8H)-二酮(0.310 g,0.91 mmol)且繼續攪拌8小時。藉由TLC監測反應進程。在反應完成之後,將混合物用水(50 mL)淬滅且用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥,過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗化合物。將純級分合併且在減壓下濃縮,接著凍乾,以得到呈固體狀之 1a(0.340 g,65.3%)。製備型HPLC方法:移動相A:10 mM碳酸氫銨/水;移動相B:乙腈;管柱:X-Select苯基己基(150×19 mm 5µ);流速:16 mL/min。MS (ESI) m/z [M+H] +: 426.05。 實例 S3. 合成化合物 2a.用於製備化合物 2a之合成途徑展示於流程3中。 流程 3 .
Figure 02_image093
向4-(二氟甲氧基)苯甲酸(0.37 g,1.968 mmol)於室溫下之二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.8 ml,5.904 mmol)及T 3P (2.0 mL,3.936 mmol)。將混合物攪拌30 min,接著添加(6S)-6-甲基-8-(2-甲基丁基)六氫-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4,7(6H)-二酮(0.4 g,1.578 mmol),且繼續攪拌16小時。藉由TLC及LC/MS監測反應進程。將反應混合物用二氯甲烷(100 mL)稀釋且用水(50 mL)及飽和氯化鈉溶液(50 mL)洗滌,接著經硫酸鈉乾燥,過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物。收集純級分且凍乾,以得到呈固體狀之 2a(380 mg,46%)。製備型HPLC條件:移動相A:10 mM碳酸氫銨/水;移動相B:乙腈;管柱:Kromosil苯基(150×25 mm 10µ);流速:25 mL/min。MS (ESI) m/z [M+H] +: 424.11。 實例 S4. 合成化合物 3a.用於製備化合物 3a之合成途徑展示於流程4中。 流程 4.
Figure 02_image095
向(6S)-6-甲基-8-(2-甲基丁基)四氫-1H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4,7(6H,8H)-二酮(0.500 g,1.97 mmol)在室溫下攪拌於甲醇(20 mL)中之溶液中添加4-羥基苯甲醛(0.289 g,1.97 mmol)及乙酸(0.23 mL,3.95 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘。向此混合物中添加甲吡啶硼烷(0.253 g,2.37 mmol),且繼續攪拌48小時。藉由TLC監測反應進程。在完成之後,將反應混合物用冰冷水(50 mL)淬滅,且用10%甲醇-二氯甲烷(3×40 mL)萃取混合物。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥,過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗化合物。將純級分合併且在減壓下濃縮,接著凍乾,以得到呈固體狀之 3a(0.180 g,46.09%)。製備型HPLC方法:移動相A:10 mM碳酸氫銨/水;移動相B:乙腈;管柱:Kromosil苯基(150×25 mm 10µ);流速:25 mL/min。MS (ESI) m/z [M+H] +: 360.11。 實例 S5. 合成化合物 4a.用於製備化合物 4a之合成途徑展示於流程5中。 流程 5.
Figure 02_image097
向6-羥基菸鹼酸(0.340 g,2.446 mmol)於室溫下之DMF (15 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.30 mL,7.338 mmol)及HATU (1.39 g,3.669 mmol)。將所得反應混合物攪拌30 min,接著添加(6S)-6-甲基-8-(2-甲基丁基)六氫-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4,7(6H)-二酮(0.495 g,1.956 mmol),且將混合物攪拌16小時。藉由TLC及LC/MS (TLC系統:10%甲醇/二氯甲烷,R f:0.15,偵測:UV)監測反應進程。將反應混合物用冷水(100 mL)淬滅且用10%甲醇/二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併之有機層用冷水(50 mL)及冷鹽水溶液(50 mL)洗滌,經硫酸鈉乾燥,過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物。收集純級分且凍乾,以得到呈固體狀之 4a(160 mg,21.8%)。製備型HPLC方法:移動相A:0.01 mM碳酸氫銨/水;移動相B:乙腈;管柱:X-Select苯基己基(150×19 mm 5µ);流速:15 mL/min。MS (ESI) m/z [M+H] +: 375.05。 實例 S6. 合成化合物 5a.用於製備化合物 5a之合成途徑展示於流程6中。 流程 6.
Figure 02_image099
向(6S)-6-甲基-8-(2-甲基丁基)四氫-1H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4,7(6H,8H)-二酮(0.5 g,1.97 mmol)及1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(0.470 g,1.97 mmol)在室溫下攪拌於DMF (20 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(0.546 g,3.95 mmol),且將混合物攪拌8小時。藉由TLC監測反應進程。在完成之後,將混合物用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥,過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗化合物。將純級分合併且在減壓下濃縮,接著凍乾,以得到呈膠狀之 5a(0.270 g,63.8%)。製備型HPLC方法:移動相A:10 mM碳酸氫銨/水;移動相B:乙腈;管柱:Kromosil C 18(150×25 mm 10µ);流速:25 mL/min。MS (ESI) m/z [M+H] +: 412.2。 實例 S7. 合成化合物 6a.用於製備化合物 6a之合成途徑展示於流程7中。 流程 7.
Figure 02_image101
向(6S)-6-甲基-8-(2-甲基丁基)四氫-1H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4,7(6H,8H)-二酮(0.500 g,1.97 mmol)及1-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯(0.466 g,1.97 mmol)在室溫下攪拌於DMF (20 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(0.546 g,9.95 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。藉由TLC監測反應進程。在完成之後,將反應混合物用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥,過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗化合物。將純級分合併且在減壓下濃縮,接著凍乾,以得到呈半固體狀之 6a(0.178 g,41.5%)。製備型HPLC方法:移動相A:10 mM碳酸氫銨/水;移動相B:乙腈;管柱:X-Select C 18(250×19 mm,5µ);流速:18 mL/min。MS (ESI) m/z [M+H] +: 410.11。 實例 S8. 合成化合物 7a.用於製備化合物 7a之合成途徑展示於流程8中。 流程 8.
Figure 02_image103
向化合物(6S)-6-甲基-8-(2-甲基丁基)四氫-1H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4,7(6H,8H)-二酮(0.500 g,1.97 mmol)在室溫下攪拌於甲醇(20 mL)中之溶液中添加6-羥基菸醛(0.243 g,1.97 mmol)及乙酸(0.25 mL,3.95 mmol),且將混合物攪拌5 min。向此混合物中添加甲吡啶硼烷(0.318 g,2.96 mmol)且繼續攪拌96小時。藉由TLC監測反應進程。在完成之後,將反應混合物用冰冷水(50 mL)淬滅且用10%甲醇-二氯甲烷(3×40 mL)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥,過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗化合物。收集純級分且在減壓下濃縮,接著凍乾,以得到呈固體狀之 7a(0.164 g,42%)。製備型HPLC方法:移動相A:10 mM碳酸氫銨/水;移動相B:乙腈;管柱:X-BRIDGE C 18(250×19 mm,5µ);流速:18 mL/min。MS (ESI) m/z [M+H] +: 361.11。 實例 S9. 合成化合物 8a.用於製備化合物 8a之合成途徑展示於流程9中。 流程 9.
Figure 02_image105
步驟 1 合成 (6S)-1-(4-( 苯甲氧基 ) 苯甲 醯基 )-6- 甲基 -8-(2- 甲基丁基 ) 六氫 -4H- 𠯤 [1,2-a] 嘧啶 -4,7(6H)- 二酮 .向4-(苯甲氧基)苯甲酸(0.360 g,1.42 mmol)在室溫下攪拌於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加T 3P (1.2 mL,1.7 mmol)及DIPEA (0.55 mL,2.84 mmol),且將混合物攪拌15 min。向此混合物中添加(6S)-6-甲基-8-(2-甲基丁基)四氫-1H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4,7(6H,8H)-二酮(0.400 g,1.42 mmol),且在室溫下繼續攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。在完成之後,將反應混合物用水(50 mL)淬滅且用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,以得到0.9 g之粗材料。藉由LC/MS進行之粗材料分析展示54.59%之所需產物。粗材料未經純化即用於下一步驟中。
步驟 2 合成化合物 8a.在N 2氛圍下,向(6S)-1-(4-(苯甲氧基)苯甲醯基)-6-甲基-8-(2-甲基丁基)四氫-1H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4,7(6H,8H)-二酮(0.900 g)在室溫下攪拌於甲醇(20 mL)中之溶液中添加10% Pd-C (0.200 g)。將反應混合物在室溫下在H 2氣球下攪拌8小時。藉由TLC監測反應進程。在完成之後,將反應混合物經矽藻土過濾且在減壓下蒸發以得到粗化合物。將粗化合物溶解於二氯甲烷(50 mL)中,用NaHCO 3水溶液(20 mL)及鹽水溶液(20 mL)洗滌。將過濾物經Na 2SO 4乾燥,過濾且在減壓下濃縮。將粗化合物用乙醚濕磨,以得到呈固體狀之 8a(0.330 g,82%)。MS (ESI) m/z [M+H] +: 374.11。 實例 S10. 合成化合物 9.用於製備化合物 9之合成途徑展示於流程10中。 流程 10.
Figure 02_image107
步驟 1 合成 2-( 二級丁基 (2,2- 二甲氧基乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基胺基甲酸 (9H- -9- ) .向冷卻至0℃的2-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基胺基)乙酸(10 g,33.6 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (11.88 mL,67.3 mmol)、N-(2,2-二甲氧基乙基)丁-2-胺(10.84 g,67.3 mmol)及T 3P (53.0 mL,84.1 mmol),且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。在反應完成之後,添加冰冷水(100 mL)且用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,以獲得所需粗產物。藉由急驟管柱層析(100-200目矽膠)純化粗化合物且用20-25%乙酸乙酯/石油醚溶離,以得到呈固體狀之2-(二級丁基(2,2-二甲氧基乙基)胺基)-2-側氧基乙基胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(10.8 g,72.9%)。
步驟 2 合成 2- 胺基 -N- 二級丁基 -N-(2,2- 二甲氧基乙基 ) 乙醯胺 .向冷卻至0℃的2-(二級丁基(2,2-二甲氧基乙基)胺基)-2-側氧基乙基胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(10.8 g,24.5 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加哌啶(2.4 mL),且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。藉由TLC監測反應進程。在TLC指示起始材料完全耗盡之後,用石油醚(2×100 mL)稀釋反應混合物,接著添加水且分離混合物。用二氯甲烷(2×150 mL)萃取水層。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,以得到呈固體狀之所需純產物2-胺基-N-二級丁基-N-(2,2-二甲氧基乙基)乙醯胺(3.6 g,67.2%)。
步驟 3 合成 (9H- -9- ) 甲基 -3-(2-( 二級丁基 (2,2- 二甲氧基乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙胺基 )-3- 側氧基丙基胺基甲酸酯 .在0℃下向2-胺基-N-二級丁基-N-(2,2-二甲氧基乙基)乙醯胺(3.6 g,16.5 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (31.91 mL,49.5 mmol)、3-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基胺基)丙酸(5.14 g,16.5 mmol)及T 3P (39.13 g,33 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。在反應完成之後,添加反應水(100 mL)且分離有機相。用二氯甲烷(2×150 mL)萃取水相。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,以得到粗產物。藉由管柱層析使用矽膠(230-400目;23%至25%乙酸乙酯/石油醚作為溶離劑)純化粗產物。在減壓下濃縮所收集的純級分,以得到呈膠狀之(9H-茀-9-基)甲基-3-(2-(二級丁基(2,2-二甲氧基乙基)胺基)-2-側氧基乙胺基)-3-側氧基丙基胺基甲酸酯(4.1 g,48.6%)。
步驟 4 合成 8- 二級丁基 -4,7- 二側氧基八氫 -1H- 𠯤 [1,2-a] 嘧啶 -1- 甲酸 (9H- -9- ) .將(9H-茀-9-基)甲基-3-(2-(二級丁基(2,2-二甲氧基乙基)胺基)-2-側氧基乙胺基)-3-側氧基丙基胺基甲酸酯(4.1 g,8.01 mmol)於乙酸(2 mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程。在TLC指示起始材料完全耗盡之後,濃縮反應混合物且將所得塊狀物用水稀釋且用二氯甲烷(2×100 mL)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,以得到呈膠狀之產物8-二級丁基-4,7-二側氧基八氫-1H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-1-甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(3.2 g,89.3%)。
步驟 5 合成 8- 二級丁基四氫 -1H- 𠯤 [1,2-a] 嘧啶 -4,7(6H,8H)- 二酮 .向冷卻至0℃的8-二級丁基-4,7-二側氧基八氫-1H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-1-甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(3.2 g,7.1 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加哌啶(0.7 mL,1.0 eq),且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。藉由TLC監測反應進程。在TLC指示起始材料完全耗盡之後,用石油醚(2×50 mL)洗滌反應混合物以移除非極性雜質。添加冷水且用二氯甲烷(2×100 mL)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,以得到呈固體狀之純產物8-二級丁基四氫-1H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4,7(6H,8H)-二酮(900 mg,55.9%)。
步驟 6 合成化合物 9.在室溫下向(8-(二級丁基)六氫-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4,7(6H)-二酮(0.500 g,2.2 mmol)及4-羥基苯甲醛(0.271 g,2.2 mmol)於甲醇(10 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸(0.27 mL,2.0 eq.)及甲吡啶硼烷(0.285 g,2.6 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌48小時。藉由TLC監測反應進程。在完成之後,將反應混合物用冰冷水(10 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,以得到粗產物。藉由LC/MS分析粗化合物。粗LC/MS資料展示8.28%所需塊狀物。藉由矽膠管柱層析(100至200)純化粗化合物,且50-70%乙酸乙酯/石油醚溶離所需化合物。溶離級分之LC/MS展示72.16%所需塊狀物,其藉由製備型HPLC進一步純化。在製備型HPLC純化之後,收集級分且在減壓下濃縮,接著凍乾,以得到呈固體狀之 9(0.168 g,22.8%)。製備型HPLC方法:移動相A:10 mM碳酸氫銨/水;移動相B:乙腈;管柱:X-BRIDGE C 18(150×19 mm 5µ);流速:18 mL/min。MS (ESI) m/z [M+H] +: 332.2。 實例 S11. 合成化合物 10.用於製備化合物 10之合成途徑展示於流程11中。 流程 11.
Figure 02_image109
向0℃下的6-甲基-8-(2-甲基丁基)六氫-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4,7(6H)-二酮(250 mg,0.98 mmol)及4-氯苯甲酸(170 mg,1.09 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加HATU (413 mg,1.08 mmol),隨後添加DIPEA (0.35 mL,1.97 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。在完成之後,用冰冷水(50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (50 mL×2)萃取水層。將有機層用冷H 2O (30 mL),隨後飽和鹽水(30 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠100-200目;30% EtOAc/己烷)純化所獲得的粗物質,以得到呈固體狀之1-(4-氯苯甲醯基)-6-甲基-8-(2-甲基丁基)六氫-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4,7(6H)-二酮 10(150 mg,0.383 mmol,39.2%產率)。MS (ESI) m/z [M+H] +: 392.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 0.66 - 0.89 (m, 6 H) 0.91 - 1.42 (m, 4 H) 1.57 - 1.78 (m, 1 H) 2.16 - 2.35 (m, 2 H) 2.55-2.65 (m, 2 H) 3.08-3.23 (m, 2 H) 3.28-3.40 (m, 1 H) 3.51-3.64 (m, 2 H) 4.76-4.89 (m, 1 H) 5.88-6.02 (m, 1 H) 7.46-7.56 (m, 4 H)。 實例 S12. 合成化合物 11.用於製備化合物 11之合成途徑展示於流程12中。 流程 12.
Figure 02_image111
向0℃下的6-甲基-8-(2-甲基丁基)六氫-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4,7(6H)-二酮(250 mg,0.98 mmol)及4-氟苯甲酸(153 mg,1.09 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加HATU (413 mg,1.08 mmol),隨後添加DIPEA (0.35 mL,1.97 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。在完成之後,用冰冷水(50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (50 mL×2)萃取水層。將有機層用冷H 2O (30 mL),隨後飽和鹽水(30 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠100-200目;30% EtOAc/己烷)純化所獲得的粗物質,以得到呈固體狀之1-(4-氟苯甲醯基)-6-甲基-8-(2-甲基丁基)六氫-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4,7(6H)-二酮 11(140 mg,0.37 mmol,38.0%產率)。MS (ESI) m/z [M+H] +: 376.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.69 - 0.81 (m, 3 H) 0.86 (t, J=7.23 Hz, 3 H) 0.95 - 1.14 (m, 2 H) 1.20 - 1.43 (m, 4 H) 1.59 - 1.80 (m, 2 H) 2.26 (d, J=16.95 Hz, 1 H) 2.55 - 2.72 (m, 1 H)  3.20 - 3.31 (m, 2 H) 3.35 - 3.39 (m, 1 H) 3.52 - 3.70 (m, 2 H)  4.73 - 4.89 (m, 1 H)  7.33 (t, J=8.73 Hz, 2 H) 7.61 (dd, J=8.23, 5.73 Hz, 2 H)。 實例 S13. 合成化合物 12.用於製備化合物 12之合成途徑展示於流程13中。 流程 13.
Figure 02_image113
向0℃下的6-甲基-8-(2-甲基丁基)六氫-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4,7(6H)-二酮(250 mg,0.98 mmol)及3-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸(242 mg,1.09 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加HATU (413 mg,1.08 mmol),隨後添加DIPEA (0.35 mL,1.97 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。在完成之後,用冰冷水(50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (50 mL×2)萃取水層。將有機層用冷H 2O (30 mL),隨後飽和鹽水(30 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠100-200目;30% EtOAc/己烷)純化所獲得的粗物質,以得到呈固體狀之1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-8-(2-甲基丁基)六氫-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4,7(6H)-二酮 12(250 mg,0.55 mmol,55.2%產率)。MS (ESI) m/z [M+H] +: 460.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  0.74 - 0.93 (m, 6 H) 0.98 - 1.19 (m, 2 H) 1.28 - 1.46 (m, 3 H) 1.64 - 1.81 (m, 1 H) 2.22 (d, J=17.45 Hz, 1 H) 2.57 - 2.70 (m, 1 H) 3.14 (dd, J=13.21, 6.23 Hz, 1 H) 3.25 - 3.31 (m, 2 H) 3.44 - 3.57 (m, 1 H) 3.61 - 3.87 (m, 2 H) 4.78 - 4.90 (m, 1 H) 5.89 - 6.05 (m, 1 H) 7.72 (d, J=7.98 Hz, 1 H) 7.90 - 8.02 (m, 2 H)。 實例 S14. 合成中間化合物 8-(4- 甲氧基 苯甲基 )-6- 甲基六氫 -4H- 𠯤 [1,2-a] 嘧啶 -4,7(6H)- 二酮 .用於製備此中間化合物之合成途徑展示於流程14中。 流程 14.
Figure 02_image115
步驟 1 合成 2,2- 二乙氧基 -N-(4- 甲氧基 苯甲基 ) -1- .向500 mL圓底燒瓶中裝入大茴香醛(12 mL,90.22 mmol)及2,2-二乙氧基乙胺(10 g,75.18 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱1 h。使反應混合物在室溫下冷卻且向此反應混合物中添加EtOH (100 mL),隨後添加NaBH 4(4.28 g,112.7 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌16 h。在起始材料完全耗盡之後(藉由TLC監測),在降低的真空下濃縮反應混合物。將所獲得的粗物質溶解於EtOAc (300 mL)中。將有機層用鹽水(100 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在真空中濃縮,以得到粗產物。藉由管柱層析(矽膠100-200目;70% EtOAc/己烷)純化所獲得的粗產物,以獲得呈液體狀之2,2-二乙氧基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙-1-胺(15 g,59.28 mmol,78%產率)。MS (ESI) m/z [M+H] +: 254.3。
步驟 2 (1-((2,2- 二乙氧基乙基 )(4- 甲氧基 苯甲基 ) 胺基 )-1- 側氧基丙 -2- ) 胺基甲酸 (9H- -9- ) 甲酯 .向維持處於0℃下的(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)丙胺酸(32 g,102.76 mmol)於無水DMF(140 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (42 g,110.67 mmol)、DIPEA (21.06 mL,118.57 mmol),隨後添加2,2-二乙氧基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙-1-胺(20 g,79.05 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。在起始材料完全耗盡之後,用冰冷水(300 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (200 mL×2)萃取水層。將有機層用冷H 2O (200 mL),隨後鹽水(100 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮,以得到粗產物。藉由管柱層析(矽膠100-200目;50% EtOAc/己烷)純化所獲得的粗物質,以得到呈膠狀液體狀之(1-((2,2-二乙氧基乙基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(28 g,51.22 mmol,64.8%產率)。MS (ESI) m/z [M+H-EtOH] +: 501.2。
步驟 3 合成 2- 胺基 -N-(2,2- 二乙氧基乙基 )-N-(4- 甲氧基 苯甲基 ) 丙醯胺 .向(1-((2,2-二乙氧基乙基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(28 g,51.22 mmol)於CH 2Cl 2(30 mL)中之溶液中添加二乙胺(200 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。在起始材料完全耗盡之後(藉由TLC監測),濃縮反應混合物且藉由管柱層析(矽膠100-200目;5% MeOH/DCM)純化所獲得的粗物質,以得到呈黏稠液體狀之2-胺基-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-(4-甲氧基苯甲基)丙醯胺(14.5 g,44.75 mmol,87%產率)。MS (ESI) m/z [M+H-EtOH] +: 279.05。
步驟 4 合成 (3-((1-((2,2- 二乙氧基乙基 )(4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 )-1- 側氧基丙 -2- ) 胺基 )-3- 側氧基丙基 ) 胺基甲酸 (9H- -9- ) 甲酯 .向維持處於0℃下的3-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)丙酸(14.78 g,47.53 mmol)於無水DMF (120mL)中之攪拌溶液中添加HATU (18.06 g,47.53 mmol)、DIPEA (9.21 mL,51.85 mmol),隨後添加2-胺基-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-(4-甲氧基苯甲基)丙醯胺(14 g,43.20 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。在完成之後,用冰冷水(200 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (200 mL×2)萃取水層。將有機層用冷H 2O (500 mL),隨後飽和鹽水(200 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠100-200目;30% EtOAc/己烷)純化所獲得的粗物質,以得到呈黏稠液體狀之(3-((1-((2,2-二乙氧基乙基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(18 g,29.14 mmol,67.44%產率)。MS (ESI) m/z [M+H-EtOH] +: 572。
步驟 5 合成 8-(4- 甲氧基 苯甲基 )-6- 甲基 -4,7- 二側氧基六氫 -2H- 𠯤 [1,2-a] 嘧啶 -1(6H)- 甲酸 (9H- -9- ) 甲酯 .將(3-((1-((2,2-二乙氧基乙基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(18 g,29.14 mmol)於甲酸(120 mL)中之溶液在室溫下攪拌12 h。在完成之後,濃縮反應混合物且藉由管柱層析(矽膠100-200目;30% EtOAc/己烷)純化所獲得的粗物質,以得到呈固體狀之8-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-4,7-二側氧基六氫-2H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-1(6H)-甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(14.5 g,27.58 mmol,94%產率)。MS (ESI) m/z [M+H] +: 526。
步驟 6 合成 8-(4- 甲氧基 苯甲基 )-6- 甲基六氫 -4H- 𠯤 [1,2-a] 嘧啶 -4,7(6H)- 二酮 .向8-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-4,7-二側氧基六氫-2H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-1(6H)-甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(14 g,26.63 mmol)於CH 2Cl 2(150 mL)中之溶液中添加二乙基胺(100 mL),且將反應混合物在室溫下攪拌3 h。在起始材料完全耗盡之後(藉由TLC監測),濃縮反應混合物且藉由管柱層析(矽膠100-200目5% MeOH之/DCM)純化所獲得的粗物質,以得到呈黏稠固體狀之8-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基六氫-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4,7(6H)-二酮(7 g,23.07 mmol,87%產率)。MS (ESI) m/z [M+H] +: 304。 實例 S15. 合成中間化合物 8-(4- 甲氧基 苯甲基 )-6- 甲基六氫 -4H- 𠯤 [1,2-a] 嘧啶 -4,7(6H)- 二酮 .用於製備此中間化合物之合成途徑展示於流程15中。 流程 15.
Figure 02_image117
步驟 1 合成 8-(4- 甲氧基 苯甲基 )-6- 甲基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 ) 六氫 -4H- 𠯤 [1,2-a] 嘧啶 -4,7(6H)- 二酮 .向維持處於0℃下的4-(三氟甲基)苯甲酸(5.26 g,27.69 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中添加HATU (10.52 g,27.69 mmol)、DIPEA (12.30 mL,69.23 mmol),隨後添加8-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基六氫-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4,7(6H)-二酮(7 g,23.07 mmol),且將反應混合物在室溫下攪拌12 h。在完成之後,用冰冷水(200 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (200 mL×2)萃取水層。將有機層用冷H 2O (200 mL),隨後飽和鹽水(150 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠100-200目;30% EtOAc/己烷)純化所獲得的粗物質,以得到呈固體狀之8-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲醯基)六氫-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4,7(6H)-二酮(9 g,18.92 mmol,82.04%產率)。MS (ESI) m/z [M+H] +: 476.15且MS (ESI) m/z [M+Na] +: 498.05。
步驟 2 合成 6- 甲基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 ) 六氫 -4H- 𠯤 [1,2-a] 嘧啶 -4,7(6H)- 二酮 .向維持處於0℃下的8-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲醯基)六氫-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4,7(6H)-二酮(9 g,18.92 mmol)於CH 3CN:H 2O (2:1,150 mL)中之溶液中添加CAN (31.15 g,56.82 mmol),且將反應混合物在室溫下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進程。在完成之後,將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液(200 mL)淬滅且用EtOAc (200 mL×2)萃取。將合併之有機層用H 2O (200 mL),隨後飽和鹽水溶液(150 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠100-200目;10% MeOH/DCM)純化所獲得的粗物質,以得到呈固體狀之6-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲醯基)六氫-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4,7(6H)-二酮(3.5 g,9.85 mmol,52.8%產率)。MS (ESI) m/z [M+H+CH 3CN] +: 397.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 - 1.46 (m, 3 H) 2.15-2.30 (m, 1 H) 2.56 - 2.69 (m, 1 H) 3.16 (d, J=4.99 Hz, 1 H) 3.22-3.30 (m, 1 H) 3.42 - 3.72 (m, 2 H) 4.70 - 4.87 (m, 1 H) 5.85-5.95 (m, 1 H) 7.75 (d, J=7.98 Hz, 2 H) 7.86 (d, J=7.98 Hz, 2 H) 8.11 (brs, 1 H)。 實例 S16. 用於合成最終化合物之通用程序 A.
向6-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲醯基)六氫-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4,7(6H)-二酮(200 mg,0.56 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加KO tBu (1 M於THF中,1.69 mmol,1.69 mL),隨後添加烷基鹵化物(1.12 mmol),且將反應混合物在120℃下暴露於微波輻射持續1 h。使反應混合物冷卻至室溫且用H 2O (25 mL)淬滅。用EtOAc (10 mL×3)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌且濃縮。藉由CombiFlash純化所獲得的粗產物。 實例 S17. 合成化合物 15.
藉由通用程序A使用(溴甲基)環戊烷作為烷基鹵化物來合成化合物 15。MS (ESI) m/z [M+H] +: 438.65。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.02 - 1.26 (m, 3 H) 1.28 - 1.42 (m, 2 H) 1.44 - 1.76 (m, 6 H) 1.80 - 2.08 - 2.33 (m, 2 H) 2.55 - 2.71 (m, 1 H) 3.22 (dd, J=12.96, 7.48 Hz, 1 H) 3.26 - 3.32 (m, 1 H) 3.39 (d, J=6.98 Hz, 1 H) 3.49-3.57 (m, 1 H) 3.59-3.74 (m, 1 H) 3.76-3.91 (m, 1 H) 4.80-4.90 (m, 1 H) 5.95-6.05 (m, 1 H) 7.72 - 7.79 (m, 2 H) 7.84 - 7.91 (m, 2 H)。 實例 S18. 合成化合物 16.
藉由通用程序A使用溴甲基環丁烷作為烷基鹵化物來合成化合物 16。MS (ESI) m/z [M+H] +: 424.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.29 - 1.44 (m, 2 H) 1.58 - 1.89 (m, 4 H) 1.90 - 2.08 (m, 2 H) 2.16-2.31 (m, 1 H) 2.55 - 2.70 (m, 2 H) 3.18 - 3.31 (m, 1 H) 3.25 - 3.26 (m, 1 H) 3.34 - 3.42 (m, 1 H) 3.36 - 3.57 (m, 2 H) 3.60-3.69 (n, 1 H) 3.71-3.83 (m, 1 H) 4.75-4.89 (m, 1 H) 5.90-6.05 (m, 1 H) 7.70 - 7.79 (m, 2 H) 7.87 (d, J=8.31 Hz, 2 H)。 實例 S19. 合成化合物 19.
藉由通用程序A使用(2-溴乙基)環戊烷作為烷基鹵化物來合成化合物 19。MS (ESI) m/z [M+H] +: 452.35。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 0.94 - 1.18 (m, 3 H) 1.26 - 1.61 (m, 9 H) 1.66-1.83 (m, 2 H) 2.16-2.31 (m, 1 H) 2.56 - 2.70 (m, 1 H) 3.16 - 3.28 (m, 1 H) 3.35 - 3.56 (m, 3 H) 3.60-3.73 (m, 1 H) 3.77-3.90 (m, 1 H) 4.72 - 4.92 (m, 1 H) 5.94-6.06 (m, 1 H) 7.77 (d, J=7.98 Hz, 2 H) 7.87 (d, J=7.98 Hz, 2 H)。 實例 S20. 合成化合物 20.
藉由通用程序A使用(2-溴乙基)環丁烷作為烷基鹵化物來合成化合物 20。MS (ESI) m/z [M+H] +: 438.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.27 - 1.44 (m, 3 H) 1.50-1.71 (m, 4 H) 1.71-1.88 (m, 2 H) 1.93 - 2.09 (m, 2 H) 2.13 - 2.34 (m, 2 H) 2.56 - 2.70 (m, 2 H) 3.25 - 3.32 (m, 1 H) 3.35 - 3.42 (m, 1 H) 3.45-3.55 (m, 1 H) 3.59 - 3.72 (m, 1 H) 3.74-3.90 (m, 1 H) 4.75-4.89 (m, 1 H) 5.94-6.05 (m, 1 H) 7.71 - 7.79 (m, 2 H) 7.87 (d, J=8.31 Hz, 2 H)。 實例 S21. 合成化合物 21.
藉由通用程序A使用1-溴丁烷作為烷基鹵化物來合成化合物 21。MS (ESI) m/z [M+H] +: 412.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 0.81-0.97 (m, 3 H) 1.15 - 1.57 (m, 7 H) 2.15-2.31 (m, 1 H) 2.57 - 2.69 (m, 1 H) 3.14 - 3.28 (m, 1 H) 3.35 - 3.60 (m, 3 H) 3.62-3.73 (m, 1 H) 3.74 - 3.92 (m, 1 H) 4.75 - 4.91 (m, 1 H) 5.94-6.06 (m, 1 H) 7.76 (d, J=7.34 Hz, 2 H) 7.87 (d, J=7.83 Hz, 2 H)。 實例 S22. 合成化合物 22.
藉由通用程序A使用4-溴丁-1-烯作為烷基鹵化物來合成化合物 22。MS (ESI) m/z [M+H] +: 410.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.28-1.45 (m, 3 H) 2.14-2.38 (m, 3 H) 2.55 - 2.69 (m, 1 H) 3.36 - 3.57 (m, 4 H) 3.58-3.72 (m, 1 H) 3.75-3.89 (m, 1 H) 4.75 - 4.90 (m, 1 H) 4.98 - 5.19 (m, 2 H) 5.69-5.84 (m, 1 H) 5.93-6.05 (m, 1 H) 7.76 (d, J=7.98 Hz, 2 H) 7.88 (d, J=7.98 Hz, 2 H)。 實例 S23. 合成化合物 23.
藉由通用程序A使用1-溴-2-甲基丙烷作為烷基鹵化物來合成化合物 23。MS (ESI) m/z [M+H] +: 412.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 0.80-0.96 (m, 6 H) 1.30 - 1.48 (m, 3 H) 1.85-2.03 (m, 1 H) 2.15-2.31 (m, 1 H) 2.57 - 2.70 (m, 1 H) 3.06-3.16 (m, 1 H) 3.18-3.28 (m, 1 H) 3.36-3.45 (m, 1 H) 3.44 - 3.57 (m, 1 H) 3.60-3.74 (m, 1 H) 3.73 - 3.87 (m, 1 H) 4.77-4.92 (m, 1 H) 5.93-6.07 (m, 1 H) 7.76 (d, J=7.48 Hz, 2 H) 7.87 (d, J=7.48 Hz, 2 H)。 實例 S24. 合成化合物 24.
藉由通用程序A使用2-溴丙烷作為烷基鹵化物來合成化合物 24。MS (ESI) m/z [M+H] +: 398.55。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.10 (d, J=5.49 Hz, 6 H) 1.28-1.45 (m, 3 H) 2.16-2.24 (m, 1 H) 2.56 - 2.71 (m, 1 H) 3.34-3.40 (m, 1 H) 3.44 - 3.79 (m, 3 H) 4.59-4.72 (m, 1 H) 4.75-4.90 (m, 1 H) 5.86-6.00 (m, 1 H) 7.79 (d, J=7.98 Hz, 2 H) 7.83 - 7.92 (m, 2 H)。 實例 S25. 合成中間化合物 1-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯甲醯基 )-6- 甲基六氫 -4H- 𠯤 [1,2-a] 嘧啶 -4,7(6H)- 二酮 .用於製備此中間化合物之合成途徑展示於流程16中。 流程 16.
Figure 02_image119
步驟 1 合成 1-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯甲醯基 )-8-(4- 甲氧基 苯甲基 )-6- 甲基六氫 -4H- 𠯤 [1,2-a] 嘧啶 -4,7(6H)- 二酮 .向維持處於0℃下的4-(二氟甲氧基)苯甲酸(1.71 g,9.08 mmol)於DMF (25 mL)中之溶液中添加HATU (3.45 g,9.08 mmol)、DIPEA (4.34 mL,24.8 mmol),隨後添加8-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基六氫-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4,7(6H)-二酮(2.5 g,8.25 mmol),且將反應混合物在室溫下攪拌12 h。在完成之後,用冰冷水(50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (100 mL×2)萃取水層。將有機層用冷H 2O (100 mL),隨後飽和鹽水(100 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠100-200目;30% EtOAc/己烷)純化所獲得的粗物質,以得到呈固體狀之1-(4-(二氟甲氧基)苯甲醯基)-8-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基六氫-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4,7(6H)-二酮(3.5 g,7.38 mmol,89.5%產率)。MS (ESI) m/z [M+H] +: 474.12。
步驟 2 合成 1-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯甲醯基 )-6- 甲基六氫 -4H- 𠯤 [1,2-a] 嘧啶 -4,7(6H)- 二酮 .向維持處於0℃下的1-(4-(二氟甲氧基)苯甲醯基)-8-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基六氫-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4,7(6H)-二酮(3.0 g,6.34 mmol)於CH 3CN:H 2O (2:1,45 mL)中之溶液中添加CAN (12.0 g,21.90 mmol),且將反應混合物在室溫下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進程。在完成之後,將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液(100 mL)淬滅且用EtOAc (200 mL×2)萃取。將合併之有機層用H 2O (250 mL),隨後飽和鹽水溶液(250 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠100-200目;10% MeOH/DCM)純化所獲得的粗物質,以得到呈固體狀之1-(4-(二氟甲氧基)苯甲醯基)-6-甲基六氫-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4,7(6H)-二酮(2.0 g,5.66 mmol,89.6%產率)。MS (ESI) m/z [M+H] +: 353.95。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.10 - 1.39 (m, 3 H) 2.17-2.18 (m, 1 H) 2.52 - 2.68 (m, 1 H) 3.18 - 3.27 (m, 2 H) 3.44 - 3.71 (m, 2 H) 4.69 - 4.83 (m, 1 H) 5.75 - 5.92 (m, 1 H) 7.24 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.32 (t, J=72.0 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 8.04 (brs, 1 H)。 實例 S26. 用於合成最終化合物之通用程序 B.
向維持處於0℃下的1-(4-(二氟甲氧基)苯甲醯基)-6-甲基六氫-4H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4,7(6H)-二酮(200 mg,0.56 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加NaH (122 mg,2.8 mmol,55%分散液於礦物油中),且將反應混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。向此反應混合物中添加烷基鹵化物(1.6 mmol)且使反應混合物升溫至室溫並攪拌3 h。在完成之後,用冰冷H 2O (15 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (15 mL×3)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌且濃縮。藉由CombiFlash純化所獲得的粗產物。 實例 S27. 合成化合物 13.
藉由通用程序B使用(溴甲基)環戊烷作為烷基鹵化物來合成化合物 13。MS (ESI) m/z [M+H] +: 436.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.07-1.16 (m, 3 H) 1.32 (d, J=6.48 Hz, 3 H) 1.41 - 1.73 (m, 7 H) 2.06 - 2.21 (m, 1 H) 2.21 - 2.34 (m, 1 H) 2.54 - 2.70 (m, 1 H) 3.14 - 3.29 (m, 1 H) 3.35 - 3.45 (m, 1 H) 3.52 - 3.69 (m, 1 H) 3.75 - 3.93 (m, 1 H) 4.75 - 4.91 (m, 1 H) 5.88-5.99 (m, 1 H) 7.27 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 7.35 (t, J=72.0 Hz, 1 H) 7.61 (d,  J=8.98 Hz, 2 H)。 實例 S28. 合成化合物 14.
藉由通用程序B使用(溴甲基)環丁烷作為烷基鹵化物來合成化合物 14。MS (ESI) m/z [M+H] +: 421.14。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.16-1.25 (m, 1 H) 1.27-1.43 (m, 3 H) 1.54 - 1.73 (m, 2 H) 1.73 - 1.86 (m, 2 H) 1.89-2.03 (m, 2 H) 2.24 (d, J=17.12 Hz, 1 H) 2.53 - 2.69 (m, 2 H) 3.20-3.28 (m, 1 H) 3.29-3.40 (m, 1 H) 3.40 - 3.66 (m, 2 H) 3.69 - 3.87 (m, 1 H) 4.75-4.86 (m, 1 H) 5.74 - 6.02 (m, 1 H) 7.26 (d, J=8.31 Hz, 2 H) ) 7.33 (t, J=72.0 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.31 Hz, 2 H)。 實例 S29. 合成化合物 17.
藉由通用程序B使用1-溴丁烷作為烷基鹵化物來合成化合物 20。MS (ESI) m/z [M+H] +: 410.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 0.81 - 0.96 (m, 3 H) 1.15 - 1.39 (m, 4 H) 1.40-1.55 (m, 2 H) 2.26 (d, J=16.95 Hz, 1 H) 2.53 - 2.70 (m, 2 H) 3.12 - 3.30 (m, 2 H) 3.38 - 3.46 (m, 1 H) 3.56-3.74 (m, 2 H) 3.75-3.92 (m, 1 H) 4.84 (q, J=6.81 Hz, 1 H) 5.86-6.06 (m, 1 H) 7.28 (d, J=7.98 Hz, 2 H) 7.36 (t, J=72.0 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.48 Hz, 2 H)。 實例 S30. 合成化合物 18.
藉由通用程序B使用4-溴丁-1-烯作為烷基鹵化物來合成化合物 18。MS (ESI) m/z [M+H] +: 408.06。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.16 - 1.45 (m, 3 H) 2.18 - 2.33 (m, 3 H) 2.53 - 2.70 (m, 1 H) 3.36 - 3.46 (m, 3 H) 3.51 - 3.72 (m, 2 H) 3.74-3.90 (m, 1 H) 4.84 (q, J=6.65 Hz, 1 H) 4.91-5.15 (m, 2 H) 5.67-5.84 (m, 1 H) 5.86 - 6.03 (m, 1 H) 7.29 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 7.36 (t, J=72.0 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.48 Hz, 2 H)。 實例 S31. 合成化合物 27.
藉由通用程序B使用2-(溴甲基)四氫呋喃作為烷基鹵化物來合成化合物 27。MS (ESI) m/z [M+H] +: 438.1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.48 - 7.55 (m, 2 H), 7.20 - 7.30 (m, 2 H), 6.40 - 6.76 (m, 1 H), 5.90 - 6.20 (m, 1 H), 5.16 - 5.26 (m, 1 H), 4.06 - 4.17 (m, 2H), 3.82 - 3.92 (m, 4 H), 3.61 - 3.77 (m, 2 H), 2.83 - 2.99 (m, 1 H), 2.47 - 2.59 (m, 2 H), 2.01 - 2.12 (m, 4 H), 1.49 (s, 3 H)。 實例 S32. 合成化合物 28.
藉由通用程序B使用(2-溴乙基)苯作為烷基鹵化物來合成化合物 28。MS (ESI) m/z [M+H] +: 458.10。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.40-7.50 (m, 2 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.33 - 7.43 (m, 5 H), 6.40 - 6.76 (m, 1 H), 5.90 - 6.20 (m, 1 H), 5.16 - 5.26 (m, 1 H), 3.72 - 3.96 (m, 2H), 3.44 - 3.52 (m, 1 H), 3.25 - 3.35 (m, 2 H), 2.83 - 2.99 (m, 2 H), 2.47 - 2.59 (m, 1 H), 2.42 - 2.60 (m, 1 H), 2.30 - 2.57 (m, 1H), 1.49 (s, 3 H)。 實例 S33. 合成化合物 29.
藉由通用程序B使用4-(2-溴乙基)吡啶作為烷基鹵化物來合成化合物 29。MS (ESI) m/z [M+H] +: 459.10。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.50 - 8.58 (m, 2 H), 7.24 - 7.46 (m, 4 H), 7.18 (d, J = 7.99Hz, 2 H), 6.40 - 6.76 (m, 1 H), 5.90 - 6.20 (m, 1 H), 5.16 - 5.26 (m, 1 H), 3.72 - 3.96 (m, 2H), 3.44 - 3.52 (m, 1 H), 3.25 - 3.35 (m, 2 H), 2.83 - 2.99 (m, 2 H), 2.47 - 2.59 (m, 1 H), 2.42 - 2.60 (m, 1 H), 2.30 - 2.57 (m, 1H), 1.49 (s, 3 H)。 實例 S34. 合成化合物 30.
藉由通用程序B使用(3-溴丙基)環丙烷作為烷基鹵化物來合成化合物 30。MS (ESI) m/z [M+H] +: 459.10。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.50 - 8.58 (m, 2 H), 7.24 - 7.46 (m, 4 H), 7.18 (d, J = 7.99Hz, 2 H), 6.40 - 6.76 (m, 1 H), 5.90 - 6.20 (m, 1 H), 5.16 - 5.26 (m, 1 H), 3.72 - 3.96 (m, 2H), 3.44 - 3.52 (m, 1 H), 3.25 - 3.35 (m, 2 H), 2.83 - 2.99 (m, 2 H), 2.47 - 2.59 (m, 1 H), 2.42 - 2.60 (m, 1 H), 2.30 - 2.57 (m, 1H), 1.49 (s, 3 H)。 實例 S35. 合成化合物 31.
藉由通用程序B使用(2-溴乙基)環丙烷作為烷基鹵化物來合成化合物 31。MS (ESI) m/z [M+H] +: 422.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.48 (d, J= 8.01 Hz, 2H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 6.40 - 6.76 (m, 1 H), 5.90 - 6.20 (m, 1 H), 5.16 - 5.26 (m, 1 H), 3.72 - 3.96 (m, 1H), 3.46 - 3.64 (m, 5 H), 2.46 - 2.64 (m, 2 H), 1.43 - 1.56 (m, 5 H), 0.43-0.65 (m, 2H), 0.75-0.85 (m, 2 H)。 實例 S36. 合成化合物 32.
藉由通用程序B使用1-溴-2-甲氧基乙烷作為烷基鹵化物來合成化合物 32。MS (ESI) m/z [M+H] +: 412.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.52-7.62 (m, 2 H), 7.16 - 7.34 (m, 3 H), 5.85 - 5.95 (m, 1 H), 4.80 - 4.90 (m, 1 H), 3.85 - 3.95 (m, 1 H), 3.70 - 3.80 (m, 2 H), 3.25 - 3.46 (m, 5H), 3.22 (s, 3 H), 2.62 - 2.72 (m, 1 H), 2.20 - 2.30 (m, 1 H), 1.49 (s, 3 H)。 實例 S37. 合成化合物 33.
藉由通用程序B使用1-溴-3-甲氧基丙烷作為烷基鹵化物來合成化合物 33。MS (ESI) m/z [M+H] +: 426.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.52-7.62 (m, 2 H), 7.16 - 7.34 (m, 3 H), 5.85 - 5.95 (m, 1 H), 4.80 - 4.90 (m, 1 H), 3.85 - 3.95 (m, 1 H), 3.70 - 3.80 (m, 2 H), 3.58 - 3.68 (m, 2H), 3.45 - 3.55 (m, 4H), 3.22 (s, 3 H), 2.62 - 2.72 (m, 1 H), 2.20 - 2.30 (m, 2 H), 1.49 (s, 3 H)。 實例 S38. 合成化合物 36.
藉由通用程序B使用(2-溴乙基)甲碸作為烷基鹵化物來合成化合物 36。MS (ESI) m/z [M+H] +: 459.95。 1H NMR (400 MHz, 氯仿) δ 7.49 (d, J= 8.01 Hz, 2 H), 7.15 - 7.26 (m, 2 H), 6.40 - 6.76 (m, 1 H), 5.90 - 6.20 (m, 1 H), 5.15 - 5.25 (m, 1 H), 3.86 - 3.97 (m, 3 H), 3.66 - 3.77 (m, 2 H), 3.38 - 3.49 (m, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 1.49 (s, 3 H)。 實例 S39. 合成化合物 34.
步驟 1.在0℃下向1-(4-(二氟甲氧基)苯甲醯基)-6-甲基六氫-4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)-二酮(0.300 g,0.849 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(0.827 g,2.547 mmol),隨後添加(2-溴乙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(0.243 g,1.018 mmol),且將反應混合物在120℃下在密封管中加熱1 h。藉由TLC監測反應進程。在完成之後,將反應混合物用冰冷水(30 mL)緩慢淬滅且用EtOAc (50 mL)萃取。將合併之有機層用冰冷鹽水溶液(3 × 30 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮,以得到8-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯甲醯基)-6-甲基六氫-4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)-二酮(0.250 g,粗物質)。粗化合物不進行進一步純化即按原樣用於下一反應。MS (ESI) m/z [M+H] +: 512.10。
步驟 2.在0℃溫度下向8-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯甲醯基)-6-甲基六氫-4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)-二酮(0.250 g,0.4886 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加TBAF (3 mL)。使反應混合物達至室溫且攪拌6 h。藉由TLC監測反應進程。在完成之後,將反應混合物用冰冷水(5 mL)緩慢淬滅且用EtOAc (2×10 mL)萃取。將合併之有機層用冰冷鹽水溶液(10 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮,得到粗化合物。藉由管柱層析(矽膠60-120目;10% MeOH/DCM)純化所獲得的粗化合物,以得到1-(4-(二氟甲氧基)苯甲醯基)-8-(2-羥基乙基)-6-甲基六氫-4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)-二酮(0.102 g,52%產率),白色固體。MS (ESI) m/z [M+H] +: 398.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.52-7.62 (m, 2 H), 7.16 - 7.34 (m, 3 H), 5.92 - 6.02 (m, 1 H), 6.78 - 6.88 (m, 2 H), 3.86 - 3.92 (m, 1 H), 3.47 - 3.62 (m, 6 H), 3.21 - 3.31 (m, 1H), 2.57 - 2.67 (m, 1 H), 2.25 - 3.35 (m, 1 H), 1.49 (s, 3 H)。 實例 S40. 合成化合物 35.
步驟 1.在0℃下向1-(4-(二氟甲氧基)苯甲醯基)-6-甲基六氫-4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)-二酮(0.300 g,0.849 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液中添加NaH (0.050 g,1.274 mmol),隨後添加2-溴乙腈(0.112 g,0.933 mmol),且使反應混合物在室溫下靜置1 h。藉由TLC監測反應進程。在完成之後,將反應混合物用冰冷水(70 mL)緩慢淬滅且用EtOAc (100 mL)萃取。將合併之有機層用冰冷鹽水溶液(100 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮,以得到粗化合物。藉由管柱層析(矽膠60-120目;10% MeOH/DCM)純化所獲得的粗化合物,以得到2-(1-(4-(二氟甲氧基)苯甲醯基)-6-甲基-4,7-二側氧基八氫-8 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-8-基)乙腈(0.120 g,36%產率),白色固體。MS (ESI) m/z [M+H] +: 393.05。
步驟2.在室溫下向2-(1-(4-(二氟甲氧基)苯甲醯基)-6-甲基-4,7-二側氧基八氫-8 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-8-基)乙腈(0.120 g,0.305 mmol)於乙醇(5 mL)中之溶液中添加濃HCl (0.100 mL),隨後添加氧化鉑(0.012 g,0.030 mmol),且將反應混合物在氫氣氛圍下加熱3 h。藉由TLC監測反應進程。在完成之後,經矽藻土墊過濾反應混合物。將矽藻土墊用乙醇(20 mL)洗滌且在減壓下濃縮過濾物,以得到粗化合物。用正戊烷濕磨粗化合物,以得到8-(2-胺基乙基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯甲醯基)-6-甲基六氫-4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)-二酮(0.110 g,90%產率),白色固體。MS (ESI) m/z [M+H] +: 397.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ) δ 7.96 (s, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 2 H), 7.20 - 7.35 (m, 3 H), 5.90 - 6.20 (m, 1 H), 4.85 - 4.95 (m, 1 H), 3.82 - 3.92 (m, 1H), 3.55. - 3.85 (m, 2 H), 3.35 - 3.45 (m, 3 H), 2.95 - 3.05 (m, 2 H), 2.60 - 2.70 (m, 1H), 2.20 - 2.30 (m, 1 H), 1.35 (s, 3 H)。 實例 S41. 用於合成最終化合物之通用程序 C.
在0℃下向1-(4-(二氟甲氧基)苯甲醯基)-6-甲基六氫 -4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)-二酮(0.200 g,0.566 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(0.735 g,2.264 mmol,4 eq),隨後添加烷基鹵化物(0.679mmol,1.2 eq),且將反應混合物在50℃下在微波輻射下加熱1 h。藉由TLC監測反應進程。在完成之後,將反應混合物用冰冷水(6 mL)緩慢淬滅且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用飽和鹽水溶液(10 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮,以得到粗化合物。藉由管柱層析來純化粗化合物,以得到最終化合物。 實例 S42. 合成化合物 25.
藉由通用程序C使用2-(2-碘乙基)呋喃作為烷基鹵化物來合成化合物 25。MS (ESI) m/z [M+H] +: 448.10。 1H NMR: δ 7.40 - 7.50 (m, 2 H), 7.28 - 7.38 (m, 1 H), 7.15-7.25 (m, 2 H), 6.39 - 6.78 (m, 1 H), 6.25-6.35 (m, 1 H), 5.90 - 6.12 (m, 2 H), 5.25 - 5.35 (m, 1 H), 5.10 - 5.20 (m, 1 H), 3.70 - 3.80 (m, 1 H), 3.50 - 3.60 (m, 1 H), 3.20 - 3.40 (m, 2 H), 2.95 - 3.05 (m, 3 H), 2.45 - 2.60 (m, 2 H), 1.59 (s, 3 H)。 實例 S43. 合成化合物 26.
藉由通用程序C使用2-(2-溴乙基)噻吩作為烷基鹵化物來合成化合物 26。MS (ESI) m/z [M+H] +: 464.1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.40 - 7.48 (m, 2 H), 7.15-7.26 (m, 3 H), 6.85 - 6.95 (m, 2 H), 6.39 - 6.95 (m, 2 H), 5.90 - 6.20 (m, 1 H), 5.15 - 5.25 (m, 1 H), 3.72 - 3.96 (m, 2 H), 3.47 - 3.54 (m, 1 H), 3.32 - 3.42 (m, 3 H), 3.10 - 3.20 (m, 2 H), 2.42 - 2.56 (m, 2 H), 1.49 (s, 3 H)。 實例 S44. 合成中間化合 1-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯甲基 )-6- 甲基六氫 -4 H- 𠯤 [1,2-a] 嘧啶 -4,7(6 H)- 二酮 .
Figure 02_image121
步驟 1 合成 6- 甲基 -4,7- 二側氧基六氫 -2 H- 𠯤 [1,2- a] 嘧啶 -1(6 H)- 甲酸 (9 H- -9- ) .將8-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-4,7-二側氧基六氫-2 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-1(6 H)-甲酸(9 H-茀-9-基)甲酯(1.0 g,26.63 mmol)於TFA (10 mL)中之溶液在130℃下在微波中攪拌2 h。在起始材料完全耗盡之後(藉由TLC監測),在真空下濃縮反應混合物且用乙酸乙酯(100 ml)及飽和碳酸氫鈉溶液萃取粗產物。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在真空下濃縮,且藉由管柱層析(矽膠100-200目;5% MeOH/DCM)純化,以得到呈黏稠固體狀之6-甲基-4,7-二側氧基六氫-2 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-1(6 H)-甲酸(9 H-茀-9-基)甲酯(300 mg,42%產率)。MS (ESI) m/z [M+H] +: 406。
步驟 2 合成 6- 甲基六氫 - 4 H- 𠯤 [1,2- a] 嘧啶 -4,7(6 H)- 二酮 .向6-甲基-4,7-二側氧基六氫-2 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-1(6 H)-甲酸(9 H-茀-9-基)甲酯(300 mg,0.74 mmol)於CH 2Cl 2(5 mL)中之溶液中添加二乙胺(6 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。在起始材料完全耗盡之後(藉由TLC監測),濃縮反應混合物且藉由管柱層析(矽膠100-200目;10% MeOH/DCM)純化粗產物,以得到呈白色固體狀之6-甲基六氫-4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)-二酮(120 g,92%產率)。MS (ESI) m/z [M+H] +: 184。
步驟 3 合成 1-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯甲 )-6- 甲基六氫 - 4 H- 𠯤 [1,2- a] 嘧啶 -4,7(6 H)- 二酮 在室溫下向6-甲基六氫 -4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)-二酮(0.700 g,3.820 mmol )於DMF (8.0 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(1.58 g,11.46 mmol)且攪拌10 min。向所得反應混合物中添加1-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯(1.086 g,4.584 mmol),且將反應混合物在80℃下加熱6 h。藉由TLC監測反應進程。在完成之後,使反應混合物冷卻至室溫,用水(50 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL×2)萃取。將合併之有機層用飽和鹽水溶液(20 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠100-200目;5% MeOH/DCM)純化粗產物,以得到呈灰白色固體狀之1-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-甲基六氫-4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)-二酮(0.550 g,43.0%產率)。MS (ESI) m/z [M+H] +: 340.34。 實例 S45. 用於合成最終化合物之通用程序 D.
在0℃下向1-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-甲基六氫 -4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)-二酮(0.100 g,0.2949 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加NaH (0.021 g,0.8847 mmol),隨後添加適當烷基鹵化物(2 eq.),且使反應混合物升溫至室溫並攪拌5 h。藉由TLC監測反應進程。在完成之後,將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液(2 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL×2)萃取。將合併之有機層用H 2O (5 mL),隨後飽和鹽水溶液(5 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由combiflash管柱層析(5% MeOH/DCM)純化粗材料,以得到最終產物。 實例 S46. 合成化合物 37.
藉由通用程序D使用4-溴-1,1,1-三氟丁烷作為烷基鹵化物來合成化合物 37。MS (ESI) m/z [M+H] +: 354.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.41 (d, J= 7.13 Hz, 3 H), 1.71 - 1.86 (m, 2 H), 2.01 - 2.15 (m, 2 H), 2.26 - 2.35 (m, 1 H), 2.60 - 2.67 (m, 1 H), 2.89 - 3.01 (m, 1 H), 3.07 - 3.15 (m, 1 H), 3.21 - 3.34 (m, 2 H), 3.46 - 3.65 (m, 2 H), 3.81 - 3.95 (m, 2 H), 4.35 - 4.41 (m, 1 H), 5.20 - 5.29 (m, 1 H), 6.53 (t, J= 72.0 Hz, 1 H), 7.08 - 7.16 (m, 2 H), 7.30 - 7.36 (m, 2 H)。 實例 S47. 合成化合物 38.
藉由通用程序D使用(2-溴乙基)環戊烷作為烷基鹵化物來合成化合物 38。MS (ESI) m/z [M+H] +: 436.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.01 - 1.15 (m, 2 H), 1.41 (d, J= 7.13 Hz, 3 H), 1.45 - 1.62 (m, 8 H), 1.66 - 1.80 (m, 2 H), 2.23 - 2.34 (m, 1 H), 2.58 - 2.72 (m, 1 H), 2.89 - 2.98 (m, 1 H), 3.04 - 3.18 (m, 2 H), 3.23 - 3.33 (m, 1 H), 3.43 - 3.54 (m, 1 H), 3.55 - 3.65 (m, 1 H), 3.78 - 3.93 (m, 1 H), 4.31 - 4.39 (m, 1 H), 5.15 - 5.26 (m, 1 H), 6.53 (t, J= 72.0 Hz, 1 H), 7.13 (d, J= 8.50 Hz, 2 H), 7.34 (d, J= 8.50 Hz, 2 H)。 實例 S48. 合成化合物 39.
藉由通用程序D使用4-溴丁-1-烯作為烷基鹵化物來合成化合物 39。MS (ESI) m/z [M+H] +: 394.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.41 (d, J= 7.13 Hz, 3 H), 2.23 - 2.35 (m, 3 H), 2.60 - 2.71 (m, 1 H), 2.92 - 3.01 (m, 1 H), 3.06 - 3.14 (m, 1 H), 3.22 - 3.46 (m, 3 H), 3.53 - 3.64 (m, 1 H), 3.79 - 3.93 (m, 2 H), 4.28 - 4.38 (m, 1 H), 4.91 - 5.00 (m, 2 H), 5.16 - 5.26 (m, 1 H), 5.64 - 5.76 (m, 1 H), 6.52 (t, J= 72.0 Hz, 1 H),  7.10 - 7.16 (m, 2 H), 7.30 - 7.36 (m, 2 H)。 實例 S49. 合成化合物 40.
藉由通用程序D使用(2-溴乙基)環丁烯烷作為烷基鹵化物來合成化合物 40。MS (ESI) m/z [M+H] +: 422.25。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.41 (d, J= 7.13 Hz, 3 H), 1.56 - 1.65 (m, 4 H), 1.73 - 1.92 (m, 2 H), 1.95 - 2.07 (m, 2 H), 2.14 - 2.25 (m, 1 H), 2.26 - 2.35 (m, 1 H), 2.59 - 2.72 (m, 1 H), 2.91 - 2.99 (m, 1 H), 3.04 - 3.14 (m, 2 H), 3.23 - 3.43 (m, 2 H), 3.53 - 3.63 (m, 1 H), 3.87 (q, J= 13.38 Hz, 2 H), 4.29 - 4.39 (m, 1 H), 5.17 - 5.24 (m, 1 H), 6.53 (t, J= 72.0 Hz, 1 H), 7.13 (d, J= 8.63 Hz, 2 H), 7.30 - 7.37 (m, 2 H)。 實例 S50. 合成化合物 41.
藉由通用程序D使用1-溴丁烷作為烷基鹵化物來合成化合物 41。MS (ESI) m/z [M+H] +: 396.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 0.86 (t, J= 7.34 Hz, 3 H), 1.14 - 1.24 (m, 2 H), 1.24 - 1.30 (m, 2 H), 1.38 - 1.50 (m, 2 H), 1.98 - 2.10 (m, 1 H), 2.53 - 2.61 (m, 2 H), 2.64 - 2.77 (m, 2 H), 3.07 - 3.25 (m, 3 H), 3.32 - 3.41 (m, 1 H), 3.62 - 3.73 (m, 1 H), 3.87 - 3.93 (m, 2 H), 4.49 - 4.58 (m, 1 H), 4.84 - 4.94 (m, 1 H), 7.15 (d, J= 8.56 Hz, 2 H), 7.22 (t, J= 72.0 Hz, 1 H), 7.43 (d, J= 8.56 Hz, 1 H)。 實例 S51. 合成化合物 52.
藉由通用程序D使用2-三氟甲基-1-溴乙烷作為烷基鹵化物來合成化合物 52。MS (ESI) m/z [M+H] +: 420.16。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.31 - 7.38 (m, 2 H), 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 6.31 - 6.73 (m, 1 H), 5.26 (q, J= 7.21 Hz, 1 H), 4.23 - 4.44 (m, 2 H), 3.98 - 4.13 (m, 1 H), 3.80 - 3.93 (m, 3 H), 3.59 (t, J= 11.07 Hz, 1 H), 3.10 (dd, J= 11.51, 3.75 Hz, 1 H), 2.90 - 2.99 (m, 1 H), 2.62 - 2.72 (m, 1 H), 2.32 (dd, J= 4.38, 2.38 Hz, 1 H), 2.28 (dd, J= 4.31, 2.31 Hz, 1 H), 1.48 (d, J= 7.25 Hz, 1 H), 1.41 (d, J= 7.13 Hz, 3 H)。 實例 S52. 用於合成最終化合物之通用程序 E.
向浸漬於冰/水浴液中的在燒瓶中攪拌的6-甲基-8-(2-甲基丁基)六氫-4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)-二酮(0.300 g,1.184 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液中添加碳酸銫(0.771 g,2.368 mmol,2 eq.),隨後添加適當烷基鹵化物(1.1 eq.)。燒瓶自浴液移除且攪拌直至TLC指示起始材料完全耗盡。將反應混合物倒入冰冷水(70 mL)中且用EtOAc (100 mL)萃取水層。將有機層用冰冷鹽水(50 mL×3)洗滌,經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物,以得到最終化合物。 實例 S53. 合成化合物 42.
藉由通用程序E使用4-(溴甲基)-2-氯-1-(三氟甲基)苯作為烷基鹵化物來合成化合物 42。MS (ESI) m/z [M+H] +: 362.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 0.75 - 0.89 (m, 3 H), 0.82 - 0.87 (m, 3 H), 0.96 - 1.13 (m, 1 H), 1.23 - 1.31 (m, 4 H), 1.64 - 1.75 (m, 1 H), 2.06 - 2.09 (m, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 1 H), 2.65 - 2.76 (m, 1 H), 3.05 - 3.15 (m, 1 H), 3.15 - 3.26 (m, 3 H), 3.64 - 3.74 (m, 1 H), 3.84 - 3.95 (m, 2 H), 4.52-4.60 (m, 1 H), 4.86 - 4.94 (m, 1 H), 7.17 (t, J= 8.76 Hz, 2 H), 7.41 (dd, J= 8.19, 5.82 Hz, 2 H)。 實例 S54. 合成化合物 43.
藉由通用程序E使用4-(溴甲基)-2-氯-1-(三氟甲基)苯作為烷基鹵化物來合成化合物 43。MS (ESI) m/z [M+H] +: 446.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  0.72-0.80 (m, 3 H), 0.80 - 0.87 (m, 3 H), 0.96 - 1.10 (m, 1 H),1.21 - 1.27 (m, 1 H), 1.28 - 1.34 (m, 3 H), 1.62 - 1.79 (m, 1 H), 2.00 - 2.13 (m, 1 H), 2.53 - 2.65 (m, 1 H), 2.66 - 2.76 (m, 1 H), 3.00 - 3.10 (m, 1 H), 3.17 - 3.29 (m, 3 H), 3.62 - 3.72 (m, 1 H), 4.00 - 4.08 (m, 2 H), 4.55 - 4.65 (m, 1 H), 4.85 - 4.95 (m, 1 H), 7.52 - 7.60 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.80 - 7.88 (m, 1 H)。 實例 S55. 合成化合物 44.
向6-甲基-8-(2-甲基丁基)六氫-4 H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-4,7(6 H)-二酮(0.420 g,1.657 mmol)及1 H-吲哚-3-甲醛(0.264 g,1.823 mmol)於DCE (15 mL)中之溶液中添加乙酸(1 mL,1.657 mmol),且將反應混合物在80℃下加熱1 h。向所得反應混合物逐份添加NaBH 4(0.188 g,4.973 mmol)且將反應混合物在80℃下加熱並攪拌4 h。當TLC分析(5% MeOH/DCM)指示起始材料完全耗盡時,用水(40 mL)稀釋反應混合物且用DCM (100 mL)萃取水層。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌,經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠100-200目;5% MeOH/DCM)純化所獲得的粗物質,隨後用水(30 mL)洗滌且在減壓下乾燥,以得到呈灰白色固體狀之化合物 44(0.250 g,39%產率)。MS (ESI) m/z [M+H] +: 383.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 0.70 (t, J= 7.09 Hz, 3 H), 0.75 - 0.82 (m, 3 H), 0.91 - 1.11 (m, 1 H), 1.22 - 1.31 (m, 3 H), 1.57 - 1.72 (m, 1 H), 1.97 - 2.07 (m, 1 H), 2.55 - 2.70 (m, 2 H), 2.83 (dt, J= 10.91, 2.74 Hz, 1 H), 2.95 - 3.07 (m, 1 H), 3.10 - 3.26 (m, 3 H), 3.54 - 3.69 (m, 1 H), 3.96 - 4.04 (m, 1 H), 4.06 - 4.15 (m, 1 H), 4.54 - 4.64 (m, 1 H), 4.84 - 4.95 (m, 1 H), 6.94 - 7.02 (m, 1 H), 7.04 - 7.13 (m, 1 H), 7.29 - 7.40 (m, 2 H), 7.65 (d, J= 7.95 Hz, 1 H), 10.95 (s, 1 H)。 實例 S55. 合成中間化合物 1-(4- 苯甲基 )-6- 甲基六氫 -4 H- 𠯤 [1,2- a] 嘧啶 -4,7(6 H) 二酮 .
向6-甲基六氫 -4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)-二酮(250 mg,1.40 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(580 mg,4.20 mmol),隨後添加4-溴化氟苯甲基(0.320 g,1.70 mmol),且在80℃溫度下攪拌3 h。在完成之後,藉由TLC (5% MeOH/DCM)監測反應混合物。將反應混合物倒入冰冷水(50 mL)中且用EtOAc (50 mL)萃取水層。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠100-200目;5% MeOH/DCM)純化所獲得的粗物質,以得到呈白色固體狀之1-(4-氟苯甲基)-6-甲基六氫 -4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)二酮(160 mg,70%產率)。MS (ESI) m/z [M+H] +: 292。 實例 S56. 合成化合物 45.
向0℃下的冰冷浴液下的1-(4-氟苯甲基)-6-甲基六氫 -4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)二酮(80 mg,0.2739 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加NaH (20 mg,0.2739 mmol)且攪拌20 min,接著在3 h之後添加(2-溴乙基)環丁烷(67 mg,0.41 mmol)。在起始材料完全耗盡之後(藉由TLC監測),將反應混合物用冰冷水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠100-200目;5% MeOH/DCM)純化所獲得的粗物質,以得到呈膠狀液體狀之8-(2-環丁基乙基)-1-(4-氟苯甲基)-6-甲基六氫-4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)二酮(13 mg,16%產率)。MS (ESI) m/z [M+H] +: 374。 1H NMR (400 MHz, CD 3Cl 3): δ7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.00 - 7.10 (m, 2H), 5.15 - 5.25 (m, 1H), 4.25 - 4.35 (m, 1H), 3.80 - 3.95 (m, 2H), 3.55 - 3.65 (m, 1H), 3.25 - 3.45 (m, 2H), 3.05 - 3.20 (m, 2H), 2.90 - 3.0 (m, 1H), 2.60 - 2.70 (m, 1H), 2.15 - 2.40 (m, 2H), 1.75 - 2.10 (m, 4H), 1.55 - 1.65 (m, 4H), 1.20 - 1.30 (m, 3H)。 實例 S57. 合成化合物 46.
向0℃下的冰冷浴液下的1-(4-氟苯甲基)-6-甲基六氫 -4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)二酮(80 mg,0.2739 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加NaH (20 mg,0.2739 mmol)且攪拌20 min,接著在3小時之後添加(2-溴乙基)環戊烷(72 mg,0.41 mmol),在起始材料完全耗盡之後(藉由TLC監測),將反應混合物用冰冷水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠100-200目;5% MeOH/DCM)純化所獲得的粗物質,以得到呈膠狀液體狀之8-(2-環戊基乙基)-1-(4-氟苯甲基)-6-甲基六氫-4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)二酮。 實例 S58. 合成中間化合物 6-( 氟甲基 )-8-(2- 甲基丁基 ) 六氫 -4 H- 𠯤 [1,2- a] 嘧啶 -4,7(6 H)- 二酮 鹽酸鹽 .
步驟 1 合成 N -(2,2- 二乙氧基乙基 )-2- 甲基丁 -1- .在室溫下向經攪拌純淨2,2-二乙氧基乙-1-胺(20.0 g,0.137 mmol)中添加2-甲基丁醛(11.60 g,0.137 mmol),且將反應混合物加熱至100℃持續3 h。在室溫下向所得反應混合物中緩慢添加乙醇(200 mL),隨後添加NaBH 4(15.40 g,0.413 mmol),且將反應混合物攪拌16 h。在起始材料完全耗盡之後(藉由TLC監測),將反應混合物冷卻至室溫且用飽和NH 4Cl溶液(100 mL)緩慢淬滅。用EtOAc (200 mL×2)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(400 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮,以得到粗化合物。藉由管柱層析(矽膠100-200目;10% MeOH/DCM)純化所獲得的粗物質,以獲得 N-(2,2-二乙氧基乙基)-2-甲基丁-1-胺(25.8 g,88%產率),無色液體。MS (ESI) m/z [M+H] +: 204.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.80 - 0.89 (m, 6 H) 1.11 (t, J=6.98 Hz, 6H) 1.35 - 1.48 (m, 2 H) 2.28-2.32 (m, 1 H) 2.41-2.45 (m, 1 H) 2.55 (d, J=5.49 Hz, 2 H) 3.42 - 3.52 (m, 2 H) 3.57 - 3.65 (m, 2 H) 4.49 (t, J=5.49 Hz, 1 H)。
步驟 2 (1-((2,2- 二乙氧基乙基 )(2- 甲基丁基 ) 胺基 )-3- 羥基 -1- 側氧基丙 -2- ) 胺基甲酸 (9 H- -9- ) 甲酯 .向維持處於0℃下的(((9 H-茀-9-基)甲氧基)羰基)絲胺酸(15.0 g,45.81mmol)於無水DMF (150 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (26.0 g,68.80 mmol)、DIPEA (23.92 mL,137.61 mmol),隨後添加N-(2,2-二乙氧基乙基)-2-甲基丁-1-胺(12.10 g,59.63 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4 h。在起始材料完全耗盡之後,用冰冷水(500 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (250 mL×2)萃取水層。將合併之有機層用冷H 2O (200 mL),隨後鹽水(200 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮,以得到粗產物。藉由管柱層析(矽膠100-200目;80% EtOAc/己烷)純化粗材料,以得到呈黃色黏稠固體狀之(1-((2,2-二乙氧基乙基)(2-甲基丁基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸(9 H-茀-9-基)甲酯(21.0 g,89.43%產率)。MS (ESI) m/z [M+Na] +: 535.35。
步驟 3 合成 2- 胺基 - N-(2,2- 二乙氧基乙基 )-3- 羥基 - N-(2- 甲基丁基 ) 丙烯醯胺 .向維持處於0℃下的(1-((2,2-二乙氧基乙基)(2-甲基丁基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸(9 H-茀-9-基)甲酯(21.0 g,41.01 mmol)於無水DCM (110 mL)中之攪拌溶液中添加二乙胺(58 mL,2.80體積),且將反應混合物在室溫下攪拌3 h。在起始材料完全耗盡之後(藉由TLC監測),在減壓下濃縮反應混合物,以得到粗產物。藉由管柱層析(矽膠100-200目;5% MeOH/DCM)純化所獲得的粗物質,以得到呈黃色黏稠固體狀之2-胺基- N-(2,2-二乙氧基乙基)-3-羥基- N-(2-甲基丁基)丙烯醯胺(9.50 g,80%產率)。MS (ESI) m/z [M+H] +: 291.4。
步驟 4 合成 (3-((1-((2,2- 二乙氧基乙基 )(2- 甲基丁基 ) 胺基 )-3- 羥基 -1- 側氧基丙 -2- ) 胺基 )-3- 側氧基丙基 ) 胺基甲酸 (9 H- -9- ) 甲酯 .在室溫下向維持處於0℃下的3-((((9 H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)丙酸(9.50 g,30.54 mmol)於無水DMF (95 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (17.40 g,45.81 mmol)、DIPEA ( 16.0mL,91.62 mmol),隨後添加2-胺基- N-(2,2-二乙氧基乙基)-3-羥基- N-(2-甲基丁基)丙醯胺(13.20 g,45.81 mmol),且將反應混合物攪拌16 h。在完成之後,用冰冷水(200 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (200 mL×2)萃取水層。將有機層用冷H 2O (500 mL),隨後飽和鹽水(200 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠100-200目;80% EtOAc/己烷)純化粗化合物,以得到呈黏稠黃色油狀之(3-((1-((2,2-二乙氧基乙基)(2-甲基丁基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸(9 H-茀-9-基)甲酯(8.0 g,31.0%產率)。MS (ESI) m/z [M-H] -: 582.2。
步驟 5 合成 6-( 羥基甲基 )-8-(2- 甲基丁基 )-4,7- 二側氧基六氫 -2 H- 𠯤 [1,2- a] 嘧啶 -1(6 H)- 甲酸 (9 H- -9- ) 甲酯 .將室溫下的(3-((1-((2,2-二乙氧基乙基)(2-甲基丁基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸(9 H-茀-9-基)甲酯(8.0 g,13.77 mmol)於甲酸(48.0 mL,6.0體積)中之攪拌溶液及反應混合物攪拌16 h。在完成之後,在減壓下濃縮反應混合物,以得到呈棕色半固體狀之6-(羥基甲基)-8-(2-甲基丁基)-4,7-二側氧基六氫-2 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-1(6 H)-甲酸(9 H-茀-9-基)甲酯(6.0 g,粗物質)。粗化合物未經進一步純化即按原樣用於下一反應。MS (ESI) m/z [M+H] +: 492.2。
步驟 6 合成 6-( 羥基 甲基 )-8-(2- 甲基丁基 ) 六氫 -4 H- 𠯤 [1,2- a] 嘧啶 -4,7(6 H)- 二酮 .在0℃下向6-(羥基甲基)-8-(2-甲基丁基)-4,7-二側氧基六氫-2 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-1(6 H)-甲酸(9 H-茀-9-基)甲酯(6.0 g,12.20 mmol)於CH 2Cl 2(36.0 mL)中之溶液中添加二乙胺(18.0 mL),且將反應混合物在室溫下攪拌3 h。在起始材料完全耗盡之後(藉由TLC監測),在減壓下濃縮反應混合物,以獲得粗化合物。藉由管柱層析(矽膠100-200目;5% MeOH/DCM)純化粗材料,以得到呈黏稠無色油狀之6-(羥基甲基)-8-(2-甲基丁基)六氫-4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)-二酮(3.0 g,93.75%產率)。MS (ESI) m/z [M+H] +: 270.20。
步驟 7 合成 6-( 羥基甲基 )-8-(2- 甲基丁基 )-4,7- 二側氧基六氫 -2 H- 𠯤 [1,2- a] 嘧啶 -1(6 H)- 甲酸 三級丁酯 .在0℃下向6-(羥基甲基)-8-(2-甲基丁基)六氫-4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)-二酮(3.0 g,11.15 mmol)於CH 2Cl 2(60 mL)中之溶液中添加三乙胺(4.5 mL,33.45 mmol),隨後添加Boc酸酐(3.78 mL,16.72 mmol),且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。在起始材料完全耗盡之後(藉由TLC監測),將反應混合物用冰冷水(30 mL)緩慢淬滅且用DCM (40mL)萃取。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠100-200目;10% MeOH/DCM)純化粗化合物,以得到呈黏稠黃色油狀之6-(羥基甲基)-8-(2-甲基丁基)-4,7-二側氧基六氫-2 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-1(6 H)-甲酸三級丁酯(8.0 g,31.0%產率)。MS (ESI) m/z [M+H] +: 370.25。
步驟 8 合成 6-( 氟甲基 )-8-(2- 甲基丁基 )-4,7- 二側氧基六氫 -2 H- 𠯤 [1,2- a] 嘧啶 -1(6 H)- 甲酸 三級丁酯 .在-78℃下向6-(羥基甲基)-8-(2-甲基丁基)-4,7-二側氧基六氫-2 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-1(6 H)-甲酸酯(1.50 g,4.065 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加DAST (1.97 g,12.19 mmol)且攪拌15 min。使反應混合物升溫至室溫且攪拌3 h。在反應完成之後(藉由TLC監測),用飽和NaHCO 3溶液(15 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (100 mL×2)萃取水層。將合併之有機層用飽和鹽水(50 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮,以獲得粗化合物。藉由管柱層析(矽膠100-200目;5% MeOH/DCM)純化粗材料,以得到呈無色黏稠油狀之6-(氟甲基)-8-(2-甲基丁基)-4,7-二側氧基六氫-2 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-1(6 H)-甲酸三級丁酯(0.800 g,72.0%產率)。MS (ESI) m/z [M+H] +: 372.2。
步驟 9 合成 6-( 氟甲基 )-8-(2- 甲基丁基 ) 六氫 -4 H- 𠯤 [1,2- a] 嘧啶 -4,7(6 H)- 二酮 鹽酸鹽 .在0℃下向6-(氟甲基)-8-(2-甲基丁基)-4,7-二側氧基六氫-2 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-1(6 H)-甲酸三級丁酯(1.0 g,2.695 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二㗁烷(5 mL),且將反應混合物在室溫下攪拌3 h。在起始材料完全耗盡之後(藉由TLC監測),將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)淬滅且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將合併之有機層用飽和鹽水(10 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮,以得到呈棕色黏稠油狀之6-(氟甲基)-8-(2-甲基丁基)六氫-4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)-二酮鹽酸鹽(0.630 g,粗物質)。MS (ESI) m/z [M+H] +游離鹼: 271.00。 實例 S59. 合成化合物 47.
向6-(氟甲基)-8-(2-甲基丁基)六氫-4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)-二酮鹽酸鹽(0.150 g,0.550 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(0.381 g,2.760 mmol),隨後添加1-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯(0.261 g,1.100 mmol),且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。在完成之後(藉由TLC監測),將反應混合物用冰冷水(6 mL)緩慢淬滅且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用飽和鹽水溶液(10 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮,以得到粗化合物。藉由製備型HPLC純化粗化合物,以得到呈白色固體狀之1-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-(氟甲基)-8-(2-甲基丁基)六氫-4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)-二酮(0.040 g,17.0%產率)。MS (ESI) m/z [M+H] +: 428.10。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.34 (d, J =8.01, 2 H), 7.11 (d, J =8.01, 2 H), 6.32 - 6.69 (m, 1 H), 5.14-5.25 (m, 2 H), 4.60 - 4.76 (m, 2 H), 3.84 - 3.97 (m, 2 H), 3.35 - 3.45 (m, 2 H), 3.12 - 3.40 (m, 4 H), 2.85 - 3.05 (m, 1 H), 2.65 - 2.75 (m, 1 H), 2.29 - 2.34 (m, 1 H), 1.65 - 1.75 (m, 1H), 1.30 - 1.40 (m, 1 H), 1.05 -1.18 (m, 1 H), 0.80 - 0.90 (m, 6 H)。 實例 S60. 合成化合物 48.
向6-(氟甲基)-8-(2-甲基丁基)六氫-4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)-二酮鹽酸鹽(0.340 g,1.253 mmol)於DMF (3.4 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(0.814 g,2.506 mmol),隨後添加1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(0.598 g,2.506 mmol),且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。在完成之後(藉由TLC監測),將反應混合物用冰冷水(6 mL)緩慢淬滅且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用飽和鹽水溶液(10 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮,以得到粗化合物。藉由製備型HPLC純化粗化合物,以得到呈白色固體狀之6-(氟甲基)-8-(2-甲基丁基)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)六氫-4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)-二酮(0.045 g,8.0%產率)。MS (ESI) m/z [M+H] +: 430.10。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.34 (d, J =8.01, 2 H), 7.11 (d, J =8.01, 2 H), 5.14-5.25 (m, 2 H), 4.60 - 4.76 (m, 2 H), 3.84 - 3.97 (m, 2 H), 3.35 - 3.45 (m, 2 H), 3.12 - 3.40 (m, 4 H), 2.85 - 3.05 (m, 1 H), 2.65 - 2.75 (m, 1 H), 2.29 - 2.34 (m, 1 H), 1.65 - 1.75 (m, 1H), 1.30 - 1.40 (m, 1 H), 1.05 -1.18 (m, 1 H), 0.80 - 0.90 (m, 6 H)。 實例 S61. 合成中間化合物 2-(1-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯甲 )-8-(2- 甲基丁基 )-4,7- 二側氧基八氫 -2 H- 𠯤 [1,2- a] 嘧啶 -6- ) 乙酸甲酯 .
步驟 1 合成 3-((((9 H- -9- ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-((2,2- 二乙氧基乙基 )(2- 甲基丁基 ) 胺基 )-4- 側氧基丁酸甲酯 .向2-((((9 H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-4-甲氧基-4-側氧基丁酸(1.90 g,9.475 mmol)在0℃下攪拌於無水DMF (30 mL)中之溶液中添加HATU (3.60 g,1.137 mmol),隨後添加DIPEA (2.70 mL,1.895 mmol),且將反應混合物在相同溫度下攪拌10 min。向所得反應混合物中添加 N-(2,2-二乙氧基乙基)-2-甲基丁-1-胺(3.50 g,9.475 mmol),接著使混合物升溫至室溫且攪拌6 h。在起始材料完全耗盡之後(藉由TLC監測),用冰冷水(100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (50 mL×2)萃取水層。將合併之有機層用冷H 2O (50 mL),隨後鹽水(50 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮,以得到粗產物。藉由CombiFlash管柱層析使用50% EtOAc/正己烷純化粗材料,以得到呈白色固體狀之3-((((9 H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-4-((2,2-二乙氧基乙基)(2-甲基丁基)胺基)-4-側氧基丁酸甲酯(4.30 g,83.0%產率)。MS (ESI) m/z [M+H-EtOH] +: 509.2。
步驟 2 合成 3- 胺基 -4-((2,2- 二乙氧基乙基 )(2- 甲基丁基 ) 胺基 )-4- 側氧基丁酸甲酯 .在室溫下向3-((((9 H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-4-((2,2-二乙氧基乙基)(2-甲基丁基)胺基)-4-側氧基丁酸甲酯(1.36 g,2.451 mmol)於CH 2Cl 2(27.0 mL)中之溶液中添加二乙胺(1.53 mL,14.71 mmol),且將反應混合物攪拌3 h。在起始材料完全耗盡之後(藉由TLC監測),在減壓下濃縮反應混合物,以獲得粗化合物。藉由CombiFlash管柱層析使用5% MeOH/DCM純化粗化合物,以得到呈黃色黏稠液體狀之3-胺基-4-((2,2-二乙氧基乙基)(2-甲基丁基)胺基)-4-側氧基丁酸甲酯(0.700 g,86%產率)。MS (ESI) m/z [M+H-EtOH] + :287.68。
步驟 3 合成 3-(3-((((9 H- -9- ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 丙醯胺基 )-4-((2,2- 二乙氧基乙基 )(2- 甲基丁基 ) 胺基 )-4- 側氧基丁酸甲酯 .向維持處於0℃下的3-((((9 H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)丙酸(0.490 g,1.594 mmol)於無水DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (0.720 g,1.913 mmol)、DIPEA (0.555 mL,3.188 mmol),隨後添加3-胺基-4-((2,2-二乙氧基乙基)(2-甲基丁基)胺基)-4-側氧基丁酸甲酯(0.530 g,1.594 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌6 h。在完成之後,用冰冷水(20 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (20 mL×2)萃取水層。將有機層用冷H 2O (10 mL),隨後飽和鹽水(20 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由Combiflash管柱層析使用5% MeOH/DCM純化粗化合物,以得到呈灰白色固體狀之3-(3-((((9 H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)丙醯胺基)-4-((2,2-二乙氧基乙基)(2-甲基丁基)胺基)-4-側氧基丁酸甲酯(0.630 g,70%產率)。MS (ESI) m/z [M+H-EtOH] +: 580.20。
步驟 4 合成 6-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 )-8-(2- 甲基丁基 )-4,7- 二側氧基六氫 -2 H- 𠯤 [1,2- a] 嘧啶 -1(6 H)- 甲酸 (9 H- -9- ) 甲酯 .在室溫下向3-(3-((((9 H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)丙醯胺基)-4-((2,2-二乙氧基乙基)(2-甲基丁基)胺基)-4-側氧基丁酸甲酯(0.300 g,0.4794 mmol)之攪拌溶液中添加甲酸(1.5 mL),且將反應混合物攪拌16 h。在完成之後,濃縮反應混合物且藉由管柱層析(矽膠100-200目;0-5% MeOH/DCM)純化所獲得的粗物質,以得到呈黃色固體狀之6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-8-(2-甲基丁基)-4,7-二側氧基六氫-2 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-1(6 H)-甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(0.200 g,80%產率)。MS (ESI) m/z [M+H] + : 534.67。
步驟 5 合成 2-(8-(2- 甲基丁基 )-4,7- 二側氧基八氫 -2 H- 𠯤 [1,2- a] 嘧啶 -6- ) 乙酸甲酯 .向6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-8-(2-甲基丁基)-4,7-二側氧基六氫-2 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-1(6 H)-甲酸(9 H-茀-9-基)甲酯(0.240 g,0.4499 mmol)於CH 2Cl 2(0.5 mL)中之溶液中添加二乙胺(0.280 mL),且將反應混合物在室溫下攪拌3 h。在起始材料完全耗盡之後(藉由TLC監測),濃縮反應混合物,且藉由combiflash管柱層析使用0-5% MeOH/DCM純化粗材料,以得到呈白色固體狀之2-(8-(2-甲基丁基)-4,7-二側氧基八氫-2 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-6-基)乙酸甲酯(0.130 g,93%產率)。MS (ESI) m/z [M-H] +: 310.4。
步驟 6 合成甲基 2-(1-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯甲 )-8-(2- 甲基丁基 )-4,7- 二側氧基八氫 -2 H- 𠯤 [1,2- a] 嘧啶 -6- ) 乙酸甲酯 .在室溫下向2-(8-(2-甲基丁基)-4,7-二側氧基八氫-2 H-吡𠯤并[1,2-a]嘧啶-6-基)乙酸甲酯(3.08 g,9.890 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(4.10 g,29.66 mmol),且將反應混合物在80℃下攪拌15 min。向所得反應混合物中添加1-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯(3.48 g,14.36 mmol),且將經攪拌混合物加熱至80℃持續2 h。在完成之後,用冰冷水(200 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (200 mL×2)萃取水層。將有機層用冷H 2O (200 mL),隨後飽和鹽水(150 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由Combiflash管柱層析(5% MeOH/DCM)純化所獲得的粗化合物,以得到呈黃色固體狀之2-(1-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-8-(2-甲基丁基)-4,7-二側氧基八氫-2 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-6-基)乙酸甲酯(2.20 g,48%產率)。MS (ESI) m/z [M-CH 3] + : 454.10。 實例 S61. 合成化合物 49.
向2-(1-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-8-(2-甲基丁基)-4,7-二側氧基八氫-2 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-6-基)乙酸甲酯(2.20 g,4.705 mmol)於THF (22.0 mL)中之溶液中添加NaOH (0.560 g,14.11 mmol),隨後添加水(4 mL),且將反應混合物在室溫下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進程。在完成之後,在減壓下濃縮反應混合物。將粗殘餘物溶解於水(10 mL)中,用6N HCl (10 mL)緩慢酸化且攪拌5 min。將所得固體沈澱物經布赫納(Buchner)漏斗過濾且在減壓下乾燥,以得到呈白色固體狀之2-(1-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-8-(2-甲基丁基)-4,7-二側氧基八氫-2 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-6-基)乙酸(0.85 g,40%產率)。MS (ESI) m/z [M+H] + : 454.10。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.28 - 7.38 (m, 2 H), 7.11 (d, J= 7.99 Hz, 2 H), 6.33 - 6.71 (m, 1 H), 5.36 - 5.40 (m, 1 H), 4.70 - 4.80 (m, 1 H), 4.65 - 4.75 (m, 1 H), 3.80 - 4.00 (m, 2 H), 3.55 - 3.65 (m, 1 H), 3.35 - 3.45 (m, 1 H), 2.85 - 3.30 (m, 6 H), 2.70 - 2.80 (m, 1 H), 2.25 - 2.35 (m, 1 H), 1.65 - 1.76 (m, 1 H), 1.25 - 1.35 (m, 1H), 1.10 - 1.20 (m, 1H), 0.8 - 0.9 (m, 6 H)。 實例 S62. 合成化合物 50.
在室溫下向2-(1-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-8-(2-甲基丁基)-4,7-二側氧基八氫-2 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-6-基)乙酸(0.470 g,1.036 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(0.500 g,3.109 mmol),且將反應混合物攪拌15 min。向所得反應混合物中添加NH 3水溶液(10 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進程。在完成之後,將反應混合物用冰冷水(6 mL)緩慢淬滅且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用飽和鹽水溶液(10 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮,提供粗化合物。藉由Combiflash管柱層析使用5% MeOH/DCM,隨後藉由製備型HPLC純化所獲得的粗化合物,以得到呈白色固體狀之2-(1-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-8-(2-甲基丁基)-4,7-二側氧基八氫-2 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-6-基)乙醯胺(0.070 g,15%產率)。MS (ESI) m/z [M+H] +: 453.20。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.30 - 7.40 (m, 2 H), 7.05-7.15 (m, 2 H), 6.39 - 6.70 (m, 1 H), 5.20 - 5.40 (m, 2 H), 4.75 - 4.85 (m, 1 H), 3.95 - 4.05 (m, 1 H), 3.75 - 3.85 (m, 1 H), 3.50 - 3.60 (m, 1 H), 3.30 - 3.40 (m, 1 H), 3.05 - 3.25 (m, 2 H), 2.85 - 2.95 (m, 2 H), 2.55 - 2.70 (m, 1 H), 2.25 - 2.35 (m, 1H), 1.70 - 1.80 (m, 2H), 1.30 - 1.40 (m, 2H), 1.05 - 1.20 (m, 2H), 0.75 - 0.90 (m, 6H)。 實例 S63. 合成中間化合物 1-(3- -4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-6- 甲基六氫 -4 H- 𠯤 [1,2- a] 嘧啶 -4,7(6 H)- 二酮 .
向6-甲基六氫-4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)-二酮(500 mg,2.732 mmol)於DMF (7 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.13 g,8.196 mmol),隨後添加4-(溴甲基)-2-氯-1-(三氟甲基)苯(0.894 g,3.278 mmol),且在80℃溫度下攪拌12 h。在反應完成之後,藉由TLC (5% MeOH/DCM)監測,將反應混合物倒入冰冷水(50 mL)中且用EtOAc (50 mL)萃取水層。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠100-200目;5% MeOH/DCM)純化所獲得的粗物質,以得到呈白色固體狀之1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基)-6-甲基六氫-4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)二酮(320 mg,42%產率)。MS (ESI) m/z [M+H] +: 376.34。 實例 S64. 用於合成最終化合物之通用程序 F.
向0℃下的1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基)-6-甲基六氫-4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)-二酮(150 mg,0.400 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(4 eq)且攪拌20 min,接著在室溫下添加適當烷基鹵化物(1.2 eq),且將反應混合物在80℃下加熱並攪拌12 h。在起始材料耗盡之後(藉由TLC監測),將反應混合物用冰冷水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠100-200目;5% MeOH/DCM)純化所獲得的粗物質,以得到最終化合物。 實例 S65. 合成化合物 51.
藉由通用程序F使用(2-溴乙基)環丁烷作為烷基鹵化物來合成化合物 51。MS (ESI) m/z [M+H] +: 458.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.70 (d, J= 8.07 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.33 (d, J= 8.68 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J= 10.64, 3.55 Hz, 1 H), 3.87 - 3.99 (m, 2 H), 3.61 (t, J= 11.13 Hz, 1 H), 3.25 - 3.42 (m, 2 H), 3.08 - 3.19 (m, 2 H), 2.89 - 2.98 (m, 1 H), 2.64 - 2.74 (m, 1 H) 2.29 - 2.38 (m, 1 H) 2.17 - 2.27 (m, 1 H) 1.97 - 2.09 (m, 2 H) 1.72 - 1.92 (m, 3 H) 1.58 - 1.66 (m, 4 H) 1.55 (br. s, 3 H)。 實例 S66. 合成化合物 54.
藉由通用程序F使用(2-溴乙基)環戊烷作為烷基鹵化物來合成化合物 54。MS (ESI) m/z [M+H] +: 472.15。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.69 (d, J= 8.11 Hz, 1 H) 7.52 - 7.56 (m, 1 H) 7.33 (d, J= 7.89 Hz, 1 H), 5.23 (q, J= 7.23 Hz, 1 H), 4.36 (dd, J= 10.52, 3.29 Hz, 1 H), 3.87 - 3.98 (m, 2 H), 3.63 (t, J= 11.07 Hz, 1 H), 3.46 - 3.56 (m, 1 H), 3.25 - 3.35 (m, 1 H), 3.12 - 3.23 (m, 2 H), 2.87 - 2.97 (m, 1 H), 2.60 - 2.70 (m, 1 H), 2.29 - 2.37 (m, 1 H), 1.66 - 1.82 (m, 2 H), 1.54 - 1.63 (m, 1 H), 1.51 (d, J=,2.63 Hz, 2 H), 1.42 (d, J= 7.23 Hz, 3 H), 1.26 (br. s, 2 H) 1.04 - 1.16 (m, 2 H) 0.80 - 0.92 (m, 2 H)。 實例 S67. 合成化合物 53.
步驟 1 合成 1-((2,2- 二乙氧基乙基 )(2- 甲基丁基 ) 胺基 )-4- 甲基 -1- 側氧基戊 -2- ) 胺基甲酸 (9 H- -9- ) .在0℃下向(((9 H-茀-9-基)甲氧基)羰基)白胺酸(20.0 g,56.58 mmol)於無水DMF (200 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (21.50 g,56.58 mmol),隨後添加DIPEA (10.62 mL,61.10 mmol),且將反應混合物在相同溫度下攪拌10 min。在室溫下向所得反應混合物中添加 N-(2,2-二乙氧基乙基)-2-甲基丁-1-胺(11.48 g,56.58 mmol),且將反應混合物攪拌3 h。在起始材料完全耗盡之後(藉由TLC監測),用冰冷水(100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (50 mL×4)萃取水層。將合併之有機層用冷H 2O (50 mL×2),隨後鹽水(50 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮,以得到粗產物。藉由CombiFlash管柱層析使用5% MeOH/DCM純化粗產物,以得到呈白色固體狀之(1-((2,2-二乙氧基乙基)(2-甲基丁基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)胺基甲酸(9 H-茀-9-基)甲酯(14.5 g,47.57產率)。MS (ESI) m/z [M+H] +: 539.04。
步驟 2 合成 2- 胺基 - N-(2,2- 二乙氧基乙基 )-4- 甲基 - N-(2- 甲基丁基 ) 戊醯胺 .在室溫下向(1-((2,2-二乙氧基乙基)(2-甲基丁基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)胺基甲酸(9 H-茀-9-基)甲酯(8.50 g,15.77 mmol)於CH 2Cl 2(50 mL)中之溶液中添加二乙胺(16 mL,157.7 mmol),且將反應混合物攪拌3 h。在起始材料完全耗盡之後(藉由TLC監測),在減壓下濃縮反應混合物,以獲得粗化合物。藉由CombiFlash管柱層析使用5% MeOH/DCM純化粗化合物,以得到呈黃色黏稠液體狀之2-胺基- N-(2,2-二乙氧基乙基)-4-甲基- N-(2-甲基丁基)戊醯胺(3.60 g,72%產率)。MS (ESI) m/z [M+H-EtOH] +: 272.10。
步驟 3 合成 (3-((1-((2,2- 二乙氧基乙基 )(2- 甲基丁基 ) 胺基 )-4- 甲基 -1- 側氧基戊 -2- ) 胺基 )-3- 側氧基丙基 ) 胺基甲酸 (9 H- -9- ) .向維持處於0℃下的3-((((9 H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)丙酸(3.80 g,12.28 mmol)於無水DMF (35 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (6.48 g,17.05 mmol)及DIPEA (4.90 mL,28.42 mmol),隨後添加2-胺基- N-(2,2-二乙氧基乙基)-4-甲基- N-(2-甲基丁基)戊醯胺(3.60 g,11.37 mmol)。使反應混合物達至室溫且攪拌3 h。在完成之後,用冰冷水(20 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (30 mL×2)萃取水層。將有機層用冷H 2O (10 mL),隨後飽和鹽水(20 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由Combiflash管柱層析使用5% MeOH/DCM純化粗化合物,以得到呈灰白色固體狀之(3-((1-((2,2-二乙氧基乙基)(2-甲基丁基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸(9 H-茀-9-基)甲酯(3.8 g,55%產率)。MS (ESI) m/z [M+H-EtOH] +: 565.30。
步驟 4 合成 6- 異丁基 -8-(2- 甲基丁基 )-4,7- 二側氧基六氫 -2 H- 𠯤 [1,2- a] 嘧啶 -1(6 H)- 甲酸 (9 H- -9- ) 甲酯 .在室溫下向6-異丁基-8-(2-甲基丁基)-4,7-二側氧基六氫-2 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-1(6 H)甲酸(9 H-茀-9-基)甲酯(3.80 g,6.231 mmol)之攪拌溶液中添加甲酸(20 mL),且將反應混合物攪拌16 h。在完成之後,在減壓下濃縮反應混合物。藉由管柱層析(矽膠100-200目;0-5% MeOH/DCM)純化粗化合物,以得到呈黃色固體狀之6-異丁基-8-(2-甲基丁基)-4,7-二側氧基六氫-2 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-1(6 H)-甲酸(9 H-茀-9-基)甲酯(3.60 g,94%產率)。MS (ESI) m/z [M+H] +: 518.23。
步驟 5 合成 6- 異丁基 -8-(2- 甲基丁基 ) 六氫 -4 H- 𠯤 [1,2- a] 嘧啶 -4,7(6 H)- 二酮 .向6-異丁基-8-(2-甲基丁基)-4,7-二側氧基六氫-2 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-1(6 H)-甲酸(9 H-茀-9-基)甲酯(3.60 g,6.954 mmol)於CH 2Cl 2(36 mL)中之溶液中添加二乙胺(6.8 mL,69.54 mmol),且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。在起始材料完全耗盡之後(藉由TLC監測),在減壓下濃縮反應混合物,且藉由combiflash管柱層析使用10-50%乙酸乙酯/正己烷純化粗物質,以得到呈白色固體狀之6-異丁基-8-(2-甲基丁基)六氫-4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)-二酮(1.20 g,60%產率)。MS (ESI) m/z [M+H] +: 296.10。
步驟 6 合成 1-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯甲 )-6- 異丁基 -8-(2- 甲基丁基 ) 六氫 -4 H- 𠯤 [1,2- a] 嘧啶 -4,7(6 H)- 二酮 .在0℃下向6-異丁基-8-(2-甲基丁基)六氫-4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)-二酮(0.170 g,0.576 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(0.159 g,1.152 mmol),且將反應混合物攪拌10 min。在室溫下向所得反應混合物中添加1-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯(0.150 g,0.632 mmol)且攪拌3 h。在完成之後,用冰冷水(200 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (20 mL×2)萃取水層。將有機層用冷H 2O (20 mL),隨後飽和鹽水(15 mL)洗滌,經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化所得粗化合物,以得到呈白色固體狀之1-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)-6-異丁基-8-(2-甲基丁基)六氫-4 H-吡𠯤并[1,2- a]嘧啶-4,7(6 H)-二酮(0.103 g,40%產率)。MS (ESI) m/z [M+H] +: 452.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ) δ7.42 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.14 - 7.24 (m, 3 H), 5.0 - 5.10 (m, 1 H), 4.50 - 4.60 (m, 1H), 3.90 - 4.00 (m, 2 H),  3.60 - 3.70 (m, 1 H), 3.02 - 3.40 (m, 4 H), 2.70 - 2.85  (m, 2 H), 2.0 - 2.10 (m, 1 H), 1.50 - 1.70 (m, 4H), 1.20 - 1.35  (m, 1H), 1.0 - 1.10 (m, 1H), 0.70 - 0.98 (m, 12H)。 生物學實例 實例 B1. 磷酸化 MET ELISA.
使用磷酸化MET (pMET) ELISA套組(Cell Signaling)篩分化合物對HGF/MET系統之效能。在具有低(1 ng/mL)及高(10 ng/mL)濃度之HGF的樣本中偵測pMET水準。
藉由傳代至6孔多盤且在37℃、5% CO 2下在DMEM + 10% FBS中生長直至大致90%匯合來製備HEK293細胞。接著使細胞在無血清生長培養基中饑餓至少8小時。
例示性化合物在DMEM + 0.1% FBS中製備,稀釋且添加具有1 ng/mL重組HGF蛋白質之處理培養基(R&D Systems)。使細胞在37℃及5% CO 2下一式三份地培育15分鐘。接著用180 µL冰冷RIPA (放射免疫沈澱分析)緩衝液處理樣本,且使細胞在冰上裂解15分鐘。藉由在16,000-g下離心15分鐘清除裂解物且保留上清液。使用裂解物之BCA分析使樣本歸一化以測定樣本中的蛋白質濃度。
將50至100 µg總蛋白質裂解物負載至pMET夾層ELISA套組(Cell Signaling目錄號7227C)中之ELISA孔中,從而確保各孔中之蛋白質負載相等。根據製造商之說明書處理ELISA。在顏色顯影之後,在光學盤讀取器上在450 nm處讀取吸光度。
根據下式沿1 ng/mL與10 ng/mL HGF劑量之間的1至10之比例藉由按比例調整測試化合物劑量處理,使用峰值功效來測定效能量測: y = 1 + (x-A)*(10-1)/(B-A) 其中y為歸一化資料點,x為原始資料點,A為1 ng/mL下的平均HGF,且B為10 ng/mL下的平均HGF。所計算效能之結果展示於表2中。 2. 例示性化合物之效能 .
化合物 效能 化合物編號 效能
1a ++++ 2a ++
3a - 4a +
5a + 6a +
7a ++ 8a +
9 - 10 -
11 +++ 12 ++
13 - 14 ++++
15 - 16 -
17 +++ 18 -
19 +++ 20 +
21 - 22 +++
23 - 24 -
25 - 26 -
27 - 28 -
29 - 30 +++
31 - 32 -
33 - 34 -
35 - 36 -
37 - 38 -
39 - 40 -
41 - 42 ++++
43 - 44 -
45 - 46 -
47 - 48 -
49 ++++ 50 -
51 +++ 52 -
53 ++ 54 -
-指示化合物未能顯著加強MET磷酸化 +指示處於或高於100 nM之最大效能 ++指示處於或高於10 nM之最大效能 +++指示處於或高於1 nM之最大效能 ++++指示處於或高於0.1 nM之最大效能 實例 B2. 細胞分散行為分析 .
使MDCK細胞在正常條件下生長且觀測到在其增殖時自發性形成緊密的群落。MDCK細胞對藉由遠離彼此移動(分散)的HGF處理有反應,其經定量以評定細胞群體中之HGF/MET活化之量。在此實驗中,MDCK細胞以96孔型式塗鋪、用HGF及例示性化合物處理、經螢光染色、大視野成像,且定量分散行為。藉由分析與所成像的總染色區(歸一化粒子計數)相比的細胞之連續基團之數目來測定定量。
在黑色壁成像盤中以低密度塗鋪MDCK細胞,且使其在37℃及5% CO 2下在DMEM + 10% FBS中附著整夜。接著使細胞在無FBS之DMEM (「饑餓培養基」)中饑餓2小時。含有例示性化合物之樣本係在無FBS之DMEM中製備且包括5 ng/mL HGF蛋白質(「處理培養基」)。亦使用0、5、10及20 ng/mL之HGF濃度針對各盤製作對照曲線。饑餓培養基經處理培養基置換且將細胞在37℃及5% CO 2下培育24小時。
在培育之後,藉由用冷乙醇置換處理培養基且在4℃下培育20分鐘來固定細胞。接著藉由用PBS且接著用染色溶液(螢光麥胚凝集素;含20 µg/mL WGA488之PBS)洗滌來再水合細胞。使細胞在室溫下與染色溶液一起培育30分鐘,之後染色溶液經新鮮PBS置換。
使用iCyte高含量成像儀在綠色波長中對細胞區域進行成像。影像轉換為二進位且分析影像之粒徑及粒子計數。出於分析之目的,將不接觸其他細胞或細胞之單獨群落的個別細胞鑑別為粒子,且藉由總訊號區歸一化粒子計數以考慮細胞數目中之差異。粒子數目之增加指示個別細胞以分散行為反應遠離彼此移動。藉由與單獨HGF處理相比的歸一化粒子計數中之統計增加來評定化合物效能。結果展示於表3中。 3. 例示性化合物之細胞分散分析結果 .
化合物 效能 化合物 效能
1a ++++ 2a +
3a - 4a +
5a ++++ 6a +++
7a ++ 8a +++
9 - 10 -
11 ++ 12 ++
13 - 14 +++
15 - 16 -
17 - 18 -
19 +++ 20 +++
21 - 22 ++
23 - 24 -
25 - 26 -
27 NT 28 -
29 NT 30 ++
31 - 32 -
33 - 34 -
35 - 36 -
37 - 38 NT
39 - 40 NT
41 - 42 +++
43 - 44 -
45 NT 46 -
47 NT 48 NT
49 ++++ 50 -
51 +++ 52 -
53 +++ 54 -
-指示化合物未能顯著促進細胞分散行為 +指示處於或高於100 nM之最大效能 ++指示處於或高於10 nM之最大效能 +++指示處於或高於1 nM之最大效能 ++++指示處於或高於0.1 nM之最大效能 NT指示化合物未經測試 實例 B3. 溶解度分析 .
水溶解度為有助於預測生物可用性之關鍵藥物特性。一般而言,水溶解度<100 μg/ml之化合物為不良藥物。為評定化合物溶解度,用濃度範圍介於3至300 μM之例示性化合物進行濁度溶解度分析。
為藉由濁度評定化合物之溶解度,首先將測試化合物以10 mM之濃度溶解於有機溶劑(DMSO)中。接著將此化合物溶液在96孔分析盤中以3至300 μM之稀釋系列稀釋於水溶劑(PBS)中。將溶液在37℃下培育2小時。
在測試化合物超過其溶解極限的孔中,化合物將沈澱,從而有效地阻斷光通過且因此增加UV光在620 nm之波長處之吸光度訊號。若濁度使吸光度升高超過對照讀數的10%以上,則將化合物視為在測試濃度下為不可溶的。結果展示於表4中。 4. 例示性化合物之溶解度 .
化合物 溶解度 化合物 溶解度
1a ++++ 2a ++++
3a ++++ 4a ++++
5a ++++ 6a ++++
7a ++++ 8a ++++
9 ++++ 10 ++++
11 ++++ 12 ++++
13 ++++ 14 ++++
15 ++++ 16 ++++
17 ++++ 18 ++++
19 ++++ 20 ++++
21 ++++ 22 ++++
23 ++++ 24 ++++
25 ++++ 26 ++++
27 +++ 28 +++
29 ++++ 30 ++++
31 ++++ 32 ++++
33 ++++ 34 ++++
35 ++++ 36 ++++
37 ++++ 38 +++
39 ++++ 40 ++++
41 ++++ 42 ++++
43 +++ 44 +++
45 ++++ 46 ++++
47 ++++ 48 +++
49 ++++ 50 ++++
51 +++ 52 +++
53 +++ 54 ++
+指示10 μM下之溶解度 ++指示30 μM下之溶解度 +++指示100 μM下之溶解度 ++++指示300 μM下之溶解度 實例 B4. 滲透率分析 .
生物可利用藥物必須滲透消化道之內層之細胞膜。為估計例示性化合物之穿透率,利用活體外並行人造膜滲透率分析(PAMPA)。
測試化合物在最終讀取盤中必須具有標準曲線以測定各藥物之分配濃度。針對0至200 μM於磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中之各化合物製作6點標準曲線。
將測試化合物溶液(300 μL於PBS中)以5次重複添加至PAMPA盤之供體(底部)孔中,且將PBS媒劑(200 μl)添加至適當孔之受體(頂部)孔中以匹配供體盤之負載。PAMPA盤之底部及頂部接著包夾在一起。接著將PAMPA盤在室溫下培育5小時。在培育之後,將150 μL供體溶液添加至含有對應標準曲線之UV相容盤中。在彼化合物之對應標準曲線及供體孔樣本附近添加150 μL受體孔溶液。接著使用UV盤讀取器讀取盤。
接著基於下式計算滲透率及膜保留率: 滲透率(cm/s):(Pe)(cm/s) = {-ln [1 - CA(t) / Ceq]} / [A * (1/VD + 1/VA) * t] (等式1) 其中: A =過濾面積(0.3 cm 2); VD =供體孔體積(0.3 mL); VA =受體孔體積(0.2 mL); t =培育時間(秒); CA(t) =時間t處的受體孔中之化合物濃度; CD(t) =時間t處的供體孔中之化合物濃度;及 Ceq = [CD(t)*VD+CA(t)*VA]/(VD+VA)。 膜保留率(R) = 1-[CD(t) * VD + CA(t) * VA] / (C0 * VD) (等式2) 其中: CD(t)、VD、CA(t)及VA如針對等式1所定義,及 C0 =供體孔中之初始濃度(200 μM)。
結果展示於表5中。 5. 例示性化合物之滲透率。
化合物 滲透率 化合物 滲透率
1a ++ 2a +++
3a +++ 4a +
5a +++ 6a +++
7a + 8a +
9 ++ 10 NT
11 ++ 12 +++
13 NT 14 ++
15 NT 16 NT
17 ++ 18 NT
19 +++ 20 +++
21 NT 22 +++
23 NT 24 NT
25 NT 26 NT
27 NT 28 NT
29 NT 30 +++
31 NT 32 NT
33 NT 34 NT
35 NT 36 NT
37 NT 38 NT
39 NT 40 NT
41 NT 42 ++
43 NT 44 NT
45 NT 46 NT
47 NT 48 NT
49 ++ 50 NT
51 +++ 52 NT
53 +++ 54 +++
+指示高於1×10 -5cm/s之滲透率 ++指示高於2×10 -6cm/s之滲透率 +++指示低於2×10 -6cm/s之滲透率 NT指示化合物未經測試 實例 B5. 細胞毒性分析 .
此實驗經設計以獲得細胞毒性之初步評定。在高濃度下測試化合物以藉由量測乳酸脫氫酶(LDH)釋放至培養基中作為裂解/死亡細胞之量測來測定是否在肝細胞(HepG2)細胞培養物中觀測到任何細胞毒性作用。
將HepG2細胞塗鋪在96孔細胞培養盤中且使其在37℃、5% CO 2下在EMEM + 10% FBS中附著整夜。處理在完全培養基(EMEM + 10% FBS)中進行且包括0.1至100 μM的測試化合物之稀釋系列。已知細胞毒素西立伐他汀(cerivastatin)用作陽性分析對照且以0.5 μM之最終濃度製備。
生長培養基經處理培養基(含有溶解於DMSO中之測試化合物的EMEM + 10% FBS)置換且使細胞與測試化合物一起培育48小時。在培育期結束時,將來自各孔的上清液培養基轉移至新盤中且添加LDH分析工作溶液。LDH分析溶液在培養基中經歷與乳酸脫氫酶(僅在存在裂解細胞之情況下在培養基中發現的胞內蛋白質)之量成比例的比色反應。藉由量測490 nm之波長處的吸光度來定量顏色反應。
藉由在陰性對照處理中不進行操縱及裂解對照樣本中之所有細胞之完全裂解來測定分析之訊號範圍。在此分析中,將細胞毒性之水準提高超過陰性對照樣本之20%以上的化合物視為具有細胞毒性。結果展示於表6中。 6. 例示性化合物之細胞毒性 .
化合物 細胞毒性 化合物 細胞毒性
1a ++++ 2a ++++
3a NT 4a ++++
5a ++++ 6a ++++
7a ++++ 8a ++++
9 ++++ 10 NT
11 ++++ 12 ++++
13 NT 14 ++++
15 NT 16 NT
17 ++++ 18 NT
19 ++++ 20 ++++
21 NT 22 ++++
23 NT 24 NT
25 NT 26 NT
27 NT 28 NT
29 NT 30 ++++
31 NT 32 NT
33 NT 34 NT
35 NT 36 NT
37 NT 38 NT
39 NT 40 NT
41 NT 42 ++++
43 NT 44 NT
45 NT 46 NT
47 NT 48 NT
49 ++++ 50 NT
51 +++ 52 NT
53 +++ 54 +++
+指示0.1 μM下無毒性 ++指示在1 μM下無毒性 +++指示10 μM下無毒性 ++++指示100 μM下無毒性 NT指示化合物未經測試 實例 B6. 活體外穩定性分析 .
當暴露於體內病狀時,可藉由化合物穩定性估計生物可用性。作為動物中存在的各種病狀的穩定性特性之初始評定,在一組模擬身體隔室中測試例示性化合物之穩定性。在以下溶液中測試化合物之穩定性:模擬胃液(SGF:34.2 mM NaCl,pH 1.2)、具有消化酶胃蛋白酶之模擬胃液(SGF +酶:具有3.2 mg/ml胃蛋白酶之SGF)、具有豬胰酶中之酶混合物的模擬腸液(SIF +酶:28.7 mM NaH 2PO 4,105.7 mM NaCl,pH 6.8,10 mg/ml胰酶)、大鼠血漿及人類血漿。
在37℃下在上述溶液中以5 μM之最終濃度培育測試化合物,其中在以下時間點處移除樣本:0、1、2及4小時。藉由添加含有內部標準物(乙腈,200 ng/mL布西丁(bucetin))的過量淬滅溶液來停止反應且準備定量。藉由LC-MS/MS定量各樣本中之測試化合物及內部標準物,且在內部標準化為布西丁之後,測試化合物濃度表示為0小時時間點處的濃度百分比。接著藉由4小時時間點處的剩餘百分比來測定相關測試溶液中之穩定性。結果展示於表7中。 7. 例示性化合物之活體外穩定性 .
化合物 SGF SGF + Enz SIF 大鼠血漿 人類血漿
1a ++++ ++++ ++++ ++ ++
2a ++++ +++ ++++ ++ ++
3a NT NT NT NT NT
4a NT NT NT NT NT
5a +++ + +++ ++ ++
6a +++ + ++ +++ ++
7a ++++ +++ ++ NT NT
8a ++++ +++ +++ ++++ ++
9 NT NT NT NT NT
10 NT NT NT NT NT
11 +++ +++ ++++ ++++ +++
12 +++ +++ ++ ++++ +++
13 NT NT NT NT NT
14 ++ ++ +++ +++ +++
15 NT NT NT NT NT
16 NT NT NT NT NT
17 +++ +++ +++ ++ +++
18 NT NT NT NT NT
19 +++ ++ + +++ +++
20 +++ +++ +++ ++ +++
21 NT NT NT NT NT
22 +++ +++ +++ +++ +++
+指示4小時之後剩餘20-39%化合物 ++指示4小時之後剩餘40-79%化合物 +++指示4小時之後剩餘80-99%化合物 ++++指示4小時之後剩餘100%化合物 NT指示化合物未經測試 實例 B7. 活體內藥物動力學 .
經由所選途徑投與例示性化合物,隨後血液收集及血漿中之化合物定量用於測定化合物之藥物動力學(PK)概況。藉由將測試化合物溶解於DMSO中向至少250公克之混合性別史泊格-多利(Sprague-Dawley)大鼠投與化合物,且接著將化合物稀釋至適當媒劑(鹽水或鹽水及聚乙二醇)中。藉由尾部靜脈穿孔(IV)或經口管飼(PO)完成給藥,且根據其體重以1 mL/kg向動物投與化合物。在投與後的所選間隔(10、20、40、60、120及360分鐘)下,藉由尾部靜脈血液抽取收集血液。接著藉由離心處理全血以產生血漿。藉由LC-MS/MS定量血漿樣本中之化合物含量且與內部標準物及標準曲線進行比較以精確地測定濃度。
接著平均各時間點的血漿濃度且繪製為時間之函數。藉由整合曲線計算曲線下面積,Cmax為在血漿中達成的最高濃度,且藉由Cmax之時序測定Tmax。結果展示於表8中。 8. 例示性化合物之藥物動力學參數 .
AUC C MAX T MAX
化合物 IV PO IV PO IV PO
1a ++ ++ +++ + +++ ++
2a +++ ++ +++ ++ +++ ++
3a NT NT NT NT NT NT
4a NT NT NT NT NT NT
5a ++ + ++ + +++ ++
6a +++ + +++ + +++ ++
7a ++++ + ++++ + +++ ++
8a NT NT NT NT NT NT
9 NT NT NT NT NT NT
10 NT NT NT NT NT NT
11 +++ ++ ++ ++ +++ +++
12 ++ ++ ++ + +++ +
13 NT NT NT NT NT NT
14 +++ +++ ++ ++ +++ +
15 NT NT NT NT NT NT
16 NT NT NT NT NT NT
17 NT NT NT NT NT NT
18 NT NT NT NT NT NT
19 NT NT NT NT NT NT
20 +++ +++ +++ ++ +++ +
21 NT NT NT NT NT NT
22 +++ ++ ++ ++ +++ ++
AUC ++++指示高於3000 ng*h/mL的劑量校正之血漿AUC;+++指示1000與2999 ng*h/mL之間的劑量校正之血漿AUC;++指示100與999 ng*h/mL之間時劑量校正之血漿AUC;+指示1與100 ng*h/mL之間的劑量校正之血漿AUC。 Cmax ++++指示高於3000 ng/mL的劑量校正之血漿Cmax;+++指示1000與2999 ng/mL之間的劑量校正之血漿Cmax;++指示100與999 ng/mL之間的劑量校正之血漿Cmax;+指示1與100 ng/mL之間的劑量校正之血漿Cmax。 Tmax +++指示少於30分鐘之Tmax;++指示30與60分鐘之間的Tmax;+指示超過60分鐘之Tmax。 NT指示化合物未經測試。 實例 B8. 經口可用性計算 .
經口生物可用性對研發用於經口投與的小分子療法至關重要。藉由比較活體內藥物動力學資料(實例B7)使用IV給藥作為最大可能暴露且測定PO投與後之暴露率來完成經口生物可用性之計算(%F)。在此等研究中,來自PO投與的劑量校正之AUC除以來自IV投與的劑量校正之AUC且乘以100來產生%F。結果展示於表9中。 9. 例示性化合物之所計算經口可用性 .
化合物 經口生物可用性
1a +++
2a +++
3a NT
4a NT
5a ++
6a ++
7a +
8a NT
9 NT
10 NT
11 +++
12 +++
13 NT
14 ++++
15 NT
16 NT
17 NT
18 NT
19 NT
20 ++++
21 NT
22 +++
++++指示高於50%之經口生物可用性 +++指示25%與50%之間的經口生物可用性 ++指示1%與25%之間的經口生物可用性 +指示低於1%之經口生物可用性 NT指示化合物未經測試 實例 B9. 非特異性蛋白質結合 .
藉由其對於目標組織或流體中之蛋白質結合的非特異性親和力按比例縮放例示性化合物之血漿及組織暴露以測定可用於與目標相互作用的化合物之分數。在自混合性別史泊格-多利大鼠收集的血漿及腦勻漿中測定非特異性結合。
測試化合物之已知濃度與血漿或腦勻漿混合,且在快速均衡滲析(RED)裝置之供體腔室中與接收腔室中的空PBS緩衝液一起培育。在軌道式搖動培育箱中在37℃下進行4小時培育之後,藉由LC-MS/MS定量各腔室中之化合物。使用下式計算未結合分數( f u,tissue ):
Figure 02_image123
其中:
Figure 02_image125
為組織中之未結合分數;
Figure 02_image127
為緩衝腔室中之濃度與樣品腔室中之濃度的比率;且 D為用於產生樣品之稀釋因數。
結果展示於表10中。 10. 例示性化合物之非特異性蛋白質結合 .
化合物 未結合 分數
血漿
1a +++ ++
2a +++ ++
3a NT NT
4a NT NT
5a + +
6a ++ +
7a ++++ +++
8a NT NT
9 NT NT
10 NT NT
11 + ++
12 ++ ++
13 NT NT
14 ++ ++++
15 NT NT
16 NT NT
17 NT NT
18 NT NT
19 NT NT
20 ++ +++
21 NT NT
22 ++ ++++
++++指示高於0.9之未結合分數 +++指示0.5與0.9之間的未結合分數 ++指示0.1與0.5之間的未結合分數 +指示低於0.1之未結合分數 NT指示化合物未經測試 實例 B10. 活體內組織分佈 .
分佈至目標組織之速率為治療性分子之一重要特徵。在混合性別史泊格-多利大鼠中進行例示性化合物之組織分佈。經由尾部靜脈注射(IV)遞送測試化合物且在Tmax處(投與後10分鐘)收集組織。用異氟醚深入地麻醉動物且自右心房收集全血且藉由離心處理以產生血漿。接著用投與至左心室的PBS充分灌注動物以防止組織之血液污染。
收集且均勻化組織,並藉由LC-MS/MS定量目標組織中之化合物含量。藉由化合物之組織濃度除以血漿濃度且乘以100來測定組織分佈速率。結果展示於表11中。 11. 例示性化合物之活體內組織分佈 .
化合物 組織分佈(IV 給藥後10 min 時的 血漿暴露%)
肌肉 坐骨神經 海馬體 小腦 皮質
1a NT NT ++ ++ ++ ++
2a ++++ ++++ ++ ++ + ++
3a NT NT NT NT NT NT
4a NT NT NT NT NT NT
5a NT NT ++++ ++++ ++++ ++++
6a ++++ ++++ ++ ++ ++ ++
7a ++ ++++ + + + +
8a NT NT NT NT NT NT
9 NT NT NT NT NT NT
10 NT NT NT NT NT NT
11 NT ++ ++ + + +
12 NT +++ ++ ++ ++ ++
13 NT NT NT NT NT NT
14 NT ++ ++ ++ ++ ++
15 NT NT NT NT NT NT
16 NT NT NT NT NT NT
17 NT NT NT NT NT NT
18 NT NT NT NT NT NT
19 NT NT NT NT NT NT
20 NT ++++ ++++ +++ ++++ ++++
21 NT NT NT NT NT NT
22 NT +++ ++ ++ ++ ++
++++指示高於70%之分佈 +++指示40%與69%之間的分佈 ++指示5%與39%之間的分佈 +指示0.05%與5%之間的分佈 NT指示化合物未經測試 實例 B11. 活體內功效 莫氏水迷宮 (Morris Water Maze) 中之莨菪鹼誘導之空間記憶 喪失 .
針對其逆轉莫氏水迷宮中大鼠之化學誘導之空間記憶喪失的能力評估例示性化合物 2a6a。水迷宮由深度約30 cm之填充有26℃至28℃水的大型圓形水箱(直徑2.1 m)組成,且水經白色塗料覆蓋。固定圓形平台(13 cm直徑)以使得其位於水表面下之2至3 cm處。將高對比度視覺提示置放在水箱周圍以幫助測試動物之空間定向。測試由面向三個任意指定起始位置中之一者處的箱壁將動物置放至水中且允許動物遊動及尋找隱藏平台至多120秒組成。將動物定位平台所消耗的時間記錄為逃逸時延。每天測試動物5次,在試驗之間具有30秒休息期。總共8個連續日完成測試。
視處理而定將動物分為群組(N=8隻/組)。對照動物僅接受空媒劑。莨菪鹼群組在測試之前30分鐘藉由腹膜內(IP)注射接受溶解於無菌鹽水中的3 mg/kg莨菪鹼。測試化合物群組在測試之前40分鐘藉由經口管飼(PO)接受溶解於48%無菌鹽水、50%聚乙二醇(PEG-400)及2% DMSO中的各種濃度之測試化合物。每天記錄5次試驗的各動物之逃逸時延,持續8個連續日。藉由雙向ANOVA與邦費羅尼事後檢定(Bonferoni post-test)以統計方式分析逃逸時延曲線中之變化。結果展示於表12中。
針對其逆轉莫氏水迷宮中大鼠之化學誘導之空間記憶喪失的能力評估例示性化合物 1a。水迷宮由深度約30 cm之填充有23℃至26℃水的大型圓形水箱(直徑1.5 m)組成,且水經白色塗料覆蓋。固定圓形平台以使得其位於水表面下之2至3 cm處。將高對比度視覺提示置放在水箱周圍以幫助測試動物之空間定向。測試由面向三個任意指定起始位置中之一者處的箱壁將動物置放至水中且允許動物遊動及尋找隱藏平台至多90秒組成。將動物定位平台所消耗的時間記錄為逃逸時延。每天測試動物5次,在試驗之間具有30秒休息期。總共5個連續日完成測試。
視處理而定將動物分為群組(N=12隻/組)。對照動物僅接受空媒劑。莨菪鹼群組在測試之前30分鐘藉由腹膜內(IP)注射接受溶解於無菌鹽水中的2 mg/kg莨菪鹼。測試化合物群組在測試之前40分鐘藉由經口管飼(PO)接受溶解於78%無菌鹽水、20%聚乙二醇(PEG-400)及2% DMSO中的各種濃度之測試化合物。每天記錄5次試驗的各動物之逃逸時延,持續5個連續日。藉由雙向ANOVA與邦費羅尼事後檢定以統計方式分析逃逸時延曲線中之變化。結果展示於表12中。 12. 例示性化合物之活體內功效 .
化合物 劑量(mg/kg) 認知改善
1a 8 -
2 -
0.5 +
2a 10 -
1 +++
0.1 -
6a 10 ++
1 -
+++指示低於0.01之事後檢定p值低於 ++指示0.05與0.01之間的事後檢定p值 +指示0.06與0.05之間的事後檢定p值 -指示高於0.06之事後檢定p值
儘管出於清楚理解之目的,已藉助於說明及實例相當詳細地描述本發明,但描述及實例不應解釋為限制本發明之範疇。本文中所引用之所有專利及科學文獻之揭示內容以全文引用之方式明確併入本文中。
Figure 110140600-A0101-11-0001-1

Claims (51)

  1. 一種式(I)化合物:
    Figure 03_image001
    或其醫藥學上可接受之鹽,其中: L 為直接鍵、-C(=O)-、-(CR aR b) m-C(=O)-、-C(=O)-(CR aR b) m-或-(CR aR b) m-; 各R a及R b獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基; R 1a及R 1b獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、鹵基或C 6-C 10芳基烷基; R 2為H、側氧基或硫酮基; R 3為C 2-C 6烷基、C 3-C 6烯基、C 3-C 6炔基、C 3-C 12環烷基、C 3-C 6環烷基烷基、C 6-C 10芳基烷基、5員至10員雜芳基烷基或5員至10員雜環基烷基, 其中該5員至10員雜芳基烷基或該5員至10員雜環基烷基含有1至3個選自氮及氧之雜原子; R 4為C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基或5員至10員雜環基, 其中該5員至10員雜芳基或該5員至10員雜環基含有1至3個選自氮及氧之雜原子; 各R 5獨立地為C 1-C 6烷基、側氧基或鹵基; R 6為H、C 1-C 6烷基或側氧基; R 7為H或側氧基; m 為1或2;且 n 為0至3之整數; 其中各C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 12環烷基、C 3-C 12環烷基烷基、C 6-C 10芳基、C 6-C 10芳基烷基、5員至10員雜芳基、5員至10員雜芳基烷基、5員至10員雜環基及5員至10員雜環基烷基視情況經一至五個選自以下之取代基取代:羥基、鹵基、胺基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、氰基、-(C=O)NH 2、硝基、-SO 2(C 1-C 6烷基)及-CO 2H。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中L為-C(=O)-或-(CR aR b) m-。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中L為-C(=O)-。
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中L為-(CR aR b) m-。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R a及R b各自為H,且m為1。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 1a及R 1b各自獨立地為H;視情況經1至3個選自鹵基、-CO 2H及-C(=O)NH 2之取代基取代的C 1-C 6烷基;C 1-C 6烷氧基;鹵基;或視情況經1至3個選自鹵基及胺基之取代基取代的C 6-C 10芳基烷基。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 1a及R 1b各自獨立地為H、甲基、氟、2-甲基丁基、-CH 2F、甲氧基、-CH 2CO 2H、-CH 2C(=O)NH 2、苯甲基或4-胺基苯甲基。
  8. 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 1a及R 1b各自獨立地為H或C 1-C 3烷基。
  9. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 1a為甲基且R 1b為H。
  10. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 1a及R 1b各自為H。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 2為H。
  12. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 2為硫酮基。
  13. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 2為側氧基。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 3為C 3-C 6烷基、C 3-C 6烯基、C 3-C 6炔基、C 3-C 12環烷基、C 3-C 6環烷基烷基、C 6-C 10芳基烷基、5員至10員雜芳基烷基或5員至10員雜環基烷基,其中該烷基、該烯基、該炔基、該環烷基、該環烷基烷基、該芳基烷基、該雜芳基烷基或該雜環基烷基視情況經一至五個選自以下之取代基取代:羥基、鹵基、胺基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、氰基、-(C=O)NH 2、硝基、-SO 2(C 1-C 6烷基)及-CO 2H。
  15. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 3為視情況經1至3個選自鹵基、C 1-C 3烷氧基、羥基、-NH 2、-SO 2(C 1-C 3烷基)及-C(=O)NH 2之取代基取代的C 2-C 6烷基;C 2-C 6烯基;C 3-C 6環烷基烷基;5員至6員雜芳基烷基;5員至6員雜環基烷基;或C 6芳基烷基。
  16. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 3為經1至3個選自C 1-C 3烷氧基、羥基、-NH 2及-SO 2(C 1-C 3烷基)之取代基取代的C 2烷基。
  17. 如請求項14至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 3為:
    Figure 03_image130
    Figure 03_image132
  18. 如請求項17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 3為:
    Figure 03_image134
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 4為視情況經1至3個選自鹵基、羥基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基之取代基取代的C 6-C 10芳基。
  20. 如請求項19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 4為經1至3個選自-CF 3、-OCHF 2、-OH、氟及氯之取代基取代的苯基。
  21. 如請求項20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 4為:
    Figure 03_image136
  22. 如請求項21之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 4為:
    Figure 03_image138
  23. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 4為視情況經1至3個選自鹵基、羥基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基之取代基取代的5員至10員雜芳基。
  24. 如請求項23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 4為視情況經1至3個選自鹵基、羥基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基之取代基取代的吡啶基或吲哚基。
  25. 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中 R 4
    Figure 03_image140
  26. 如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中 R 4
    Figure 03_image142
  27. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 4為視情況經1至3個選自鹵基、羥基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基之取代基取代的5員至10員雜環基。
  28. 如請求項27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 4為吲哚啉基。
  29. 如請求項28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 4
    Figure 03_image144
  30. 如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中-L-R 4為:
    Figure 03_image146
    Figure 03_image148
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中n為0。
  32. 如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中n為1。
  33. 如請求項32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 5為側氧基或鹵基。
  34. 如請求項33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 5為側氧基或氟。
  35. 如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 6為H。
  36. 如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R 7為側氧基。
  37. 如請求項1至10、13至31、35及36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中該化合物具有式(V):
    Figure 03_image150
  38. 如請求項37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中: L 為-C(=O)-或-CH 2-; R 1a及R 1b各自獨立地為H或視情況經-CO 2H取代之C 1-C 3烷基; R 3為C 4-C 5烷基、C 4-C 5烯基或經C 3-C 5環烷基取代之C 1-C 3烷基;且 R 4為經1至3個選自-CF 3、-OCHF 2、-OH、氟及氯之取代基取代的苯基或吡啶基。
  39. 一種化合物,其選自表1A之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
  40. 一種醫藥組合物,其包含如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,及醫藥學上可接受之載劑。
  41. 一種用於調節有需要之個體之肝細胞生長因子的方法,該方法包含向該個體投與有效量的如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,或如請求項40之醫藥組合物。
  42. 如請求項41之方法,其中該調節包含治療疾病、病狀或損傷。
  43. 如請求項42之方法,其中該疾病、該病狀或該損傷為神經退化性疾病、脊髓損傷、創傷性腦損傷或感覺神經性聽覺喪失。
  44. 如請求項42或43之方法,其中該疾病、該病狀或該損傷為神經退化性疾病。
  45. 如請求項44之方法,其中該神經退化性疾病為阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)或肌肉萎縮性側索硬化症(ALS)。
  46. 如請求項45之方法,其中該神經退化性疾病為阿茲海默氏病或帕金森氏病。
  47. 一種用於治療或減緩有需要之個體之癡呆之進展的方法,該方法包含向該個體投與有效量的如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,或如請求項40之醫藥組合物。
  48. 如請求項47之方法,其中該癡呆與阿茲海默氏病或帕金森氏病相關。
  49. 一種用於預防有需要之個體之認知功能障礙的方法,該方法包含向該個體投與有效量的如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,或如請求項40之醫藥組合物。
  50. 一種用於治療、修復或預防與有需要之個體之神經組織有關之疾病、病狀或損傷的方法,該方法包含向該個體投與有效量的如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,或如請求項40之醫藥組合物。
  51. 一種治療或預防有需要之個體之中樞神經系統之疾病或病症、周邊神經系統之疾病或病症、神經痛、焦慮或抑鬱的方法,該方法包含向該個體投與有效量的如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,或如請求項40之醫藥組合物。
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