KR101327610B1 - 치환 시클로알켄 유도체 - Google Patents

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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

엔도톡신에 의해 야기되는 세포내 시그널 전달 또는 세포 활성화 및 그들에서 기인되는 염증성 메디에이터의 과잉 생성 등의 세포 응답을 억제하는 작용을 갖는, 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 치환 시클로알켄 유도체, 그 약리상 허용되는 염, 그들의 제법, 및 패혈증 (패혈증성 쇼크, 파종성 혈관내 응고 증후군, 다장기 부전 등) 등의 질환의 예방 및/또는 치료에 우수한, 상기 치환 시클로알켄 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 의약을 제공한다.
일반식 (Ⅰ) :
Figure 112008018814699-pct00550
{식 중,
X 및 Y 는, 그들이 결합하는 고리 B 의 탄소 원자와 함께 고리 A 를 형성하는 기 등을 나타낸다.
l 및 m 은, 각각 독립적으로 0 내지 3 의 정수를 나타내고, l+m 은 1 내지 3 이다.
R1 은, 치환되어 있어도 되는 지방족 탄화수소기 등이다. n 은, 0 내지 3 의 정수를 나타낸다.
R2 는, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 알킬기 등, R3 은, 치환되어 있어도 되는 페닐기 등, R5 는, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 알킬기 등이다}

Description

치환 시클로알켄 유도체 {SUBSTITUTED CYCLOALKENE DERIVATIVE}
본 발명은, 엔도톡신에 의해 야기되는, 단구, 마크로파지, 혈관 내피 세포 등의 여러 가지 세포에 있어서의 세포내 시그널 전달 또는 세포 활성화 및 그들에서 기인되는 TNF-α 등의 염증성 메디에이터의 생성을 억제하는 작용을 가지며, 패혈증 (패혈증성 쇼크, 파종성 혈관내 응고 증후군, 다장기 부전 등) 등 여러 가지 질환의 예방 및/또는 치료약으로서 유용한 신규 화합물, 그 제조법 및 그 용도에 관한 것이다.
패혈증은, 세균 감염에 대한 생체의 과잉의 염증 반응이 원인으로 일어나는 전신성 염증 반응 증후군 (SIRS : systemic inflammatory response syndrome) 이며, 쇼크나 장기 장해를 수반하면, 죽음에 이르는 질환이다. 현재까지 패혈증에 대한 유효한 약제가 적은 점에서, 예방 및 치료가 어려운 병이라고 생각되고 있는데, 치사율이 높은 점, 환자수가 많은 점 등에서, 그 치료약의 개발은 매우 중요하다 (예를 들어, 비특허 문헌 1 참조).
세균의 막구성 성분인 엔도톡신 (리포폴리사카라이드 : LPS) 은, 단구, 마크로파지, 혈관 내피 세포 등의 세포에 작용하여, TNF-α 등의 다양한 염증성 메디에이터의 과잉 생성 등을 야기하고, 전신성 염증 반응에 추가하여, 급격한 혈압 저 하, 혈액 응고 이상, 순환 장해 등을 유발하여, 패혈증을 나타낸다 (예를 들어, 비특허 문헌 2 참조). 리포폴리사카라이드 및 그 부분 구조에 상당하는 리피드 A 는, CD14 와의 결합을 거쳐, 세포 표면의 기능적 수용체인 TLR4 (Toll-like receptor 4) 를 통해 세포내 시그널 전달을 활성화 (예를 들어, 비특허 문헌 3 참조) 시킴으로써, 염증성 메디에이터 생성으로 대표되는 다양한 세포 응답을 개시시킨다. 이 때문에, 엔도톡신에 의해 야기되는 세포내 시그널 전달 또는 세포 활성화 및 그들에서 기인되는 TNF-α 등의 염증성 메디에이터의 과잉 생성으로 대표되는 여러 가지 세포 응답을 억제하는 물질이, 패혈증의 유효한 예방 및 치료약이 될 수 있을 것으로 생각된다 (예를 들어, 비특허 문헌 3, 비특허 문헌 4, 특허 문헌 1, 특허 문헌 2 참조).
엔도톡신에 의해 야기되는 세포내 시그널 전달 또는 세포 활성화 및 그것에서 기인되는 TNF-α 등의 염증성 메디에이터의 과잉 생성 등의 여러 가지 세포 응답은, 상기 서술한 패혈증에 추가하여, 허혈성 뇌장해, 동맥 경화, 관동맥 형성술 후의 예후 불량, 심부전, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 관절염, 골다공증, 골감소증, 자기 면역 질환, 장기 이식 후의 조직 장해 및 거절 반응, 세균 감염증, 바이러스 감염증, 위염, 췌장염, 신장염, 폐렴, 간염, 백혈병 등 여러 가지 질환의 발증이나 진전을 가져온다 (예를 들어, 비특허 문헌 5, 특허 문헌 3).
이 때문에, 엔도톡신에 의해 야기되는 세포내 시그널 전달 또는 세포 활성화 및 그들에서 기인되는 TNF-α 등의 염증성 메디에이터의 과잉 생성 등의 여러 가지 세포 응답을 억제하는 작용을 갖는 물질은, 이들 각종 질환에 대해서도, 예방 및/ 또는 치료약으로서 유용한 것으로 생각되고 있으며, 우수한 치료약의 개발이 요구되고 있다.
비특허 문헌 1 : Iqbal et al., Expert Opin. Emerging Drugs, 제 7 권, 제 111 페이지, 2002 년
비특허 문헌 2 : Hawkins et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 제 4 권, 제 1147 페이지, 2004 년
비특허 문헌 3 : Beutler, Nature, 제 430 권, 제 257-263 페이지, 2004 년
비특허 문헌 4 : Kakutani et al., Inflammation Research, 제 48 권, 제 461 페이지, 1999 년
비특허 문헌 5 : Donald N. Cook et al., Nature Immunology, 제 5 권, 제 975-979 페이지, 2004 년
특허 문헌 1 : 일본 공개특허공보 2000-178246호
특허 문헌 2 : 일본 공개특허공보 2004-2370호
특허 문헌 3 : 국제 공개 제00/41698호 팜플렛
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명자들은 엔도톡신에 의해 야기되는 단구, 마크로파지, 혈관 내피 세포 등의 여러 가지 세포내 시그널 전달 또는 세포 활성화 및 그들에서 기인되는 TNF-α 등의 염증성 메디에이터의 생성 등의 여러 가지 세포 응답을 억제하는 작용을 갖는 화합물의 개발을 목표로 하여, 여러 가지 치환 시클로알켄 유도체의 약리 활성에 대해서 예의 연구한 결과, 특이한 구조를 갖는 치환 시클로알켄 유도체가, 엔도톡신에 의해 야기되는 세포내 시그널 전달 또는 세포 활성화 및 그들에서 기인되는 염증성 메디에이터 생성 등의 세포 응답에 대하여 우수한 억제 작용을 가지며, 엔도톡신에 의해 야기되는 세포내 시그널 전달 또는 세포 활성화 및 그들에서 기인되는 여러 가지 세포 응답이 관계하는 패혈증 등의 각종 질환의 예방약 및/또는 치료약으로서 유용한 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은, 엔도톡신에 의해 야기되는 세포내 시그널 전달 또는 세포 활성화 및 그들에서 기인되는 TNF-α 등의 염증성 메디에이터의 과잉 생성 등의 세포 응답을 억제하는 작용을 갖는 치환 시클로알켄 유도체, 그 약리상 허용되는 염, 그들의 제법, 및 엔도톡신에 의해 야기되는 세포내 시그널 전달 또는 세포 활성화 및 그들에서 기인되는 TNF-α 등의 염증성 메디에이터의 과잉 생성을 포함하는 여러 가지 세포 응답에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료가 우수한, 상기 치환 시클로알켄 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 의약을 제공한다.
과제를 해결하기 위한 수단
즉, 본 발명은,
(1) 일반식 (Ⅰ)
[화학식 1]
Figure 112008018814699-pct00001
{식 중,
X 및 Y 는, 그들이 결합하는 고리 B 의 탄소 원자와 함께 고리 A 를 형성하는 기를 나타내거나, X 및 Y 가 하나가 되어 고리 B 의 치환기를 나타내거나, 또는, X 및 Y 각각이 수소 원자를 나타낸다.
1) X 및 Y 가 고리 B 의 탄소 원자와 함께 고리 A 를 형성하는 기를 나타내는 경우 :
고리 A 는,
3 내지 7 원자 헤테로시크릴 고리 [그 헤테로시크릴 고리에 있어서, X 및 Y 는, 각각 독립적으로 탄소 원자, 식 NR 을 갖는 기 (R 은, 수소 원자, 또는, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 또는 C1-C6 알카노일기를 나타낸다), 산소 원자, 황 원자, 식 SO 를 갖는 기 및 식 SO2 를 갖는 기에서 선택되는 어느 하나를 나타내고,
그 헤테로시크릴 고리는, 불포화 결합을 포함하고 있어도 되고,
3 내지 7 원자 헤테로시크릴 고리 또는 3 내지 7 원자 시클로알킬 고리와 축환 또는 스피로 고리를 형성하고 있어도 되고,
고리 A 는, 축환과 스피로 고리를 포함하고, 옥소기, 티옥소기, 치환기군 α, 시클로프로필 C1-C6 알킬기,
1 내지 5 개의 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
1 내지 5 개의 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, 및 1 내지 5 개의 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기
로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 기에 의해 치환되어 있어도 된다]
또는
3 내지 7 원자 시클로알킬 고리 (그 시클로알킬 고리는 불포화 결합을 포함하고 있어도 되고,
3 내지 7 원자 헤테로시크릴 고리 또는 3 내지 7 원자 시클로알킬 고리와 축환 또는 스피로 고리를 형성하고 있어도 되고,
고리 A 는 축환과 스피로 고리를 포함하고, 치환기군 α, 시클로프로필 C1-C6 알킬기,
1 내지 5 개의 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
1 내지 5 개의 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, 및
1 내지 5 개의 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기
로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 기에 의해 치환되어 있어도 된다) 를 나타낸다.
2) X 및 Y 가 하나가 되어 고리 B 의 치환기를 나타내는 경우 :
X 및 Y 는, 옥소기 또는 티옥소기를 나타낸다.
l 및 m 은, 각각 독립적으로 0 내지 3 의 정수를 나타내고,
l+m 은 1 내지 3 이다.
R1 은,
치환기군 β 및 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 지방족 탄화수소기 (그 지방족 탄화수소기는, C1-C20 알킬기, C3-C10 시클로알킬기, C4-C12 시클로알킬알킬기, C3-C6 알케닐기 또는 C3-C6 알키닐기를 나타낸다),
치환기군 δ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기,
식 OR4 를 갖는 기 (식 중, R4 는, 수소 원자, 또는, 치환기군 β 및 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 그 지방족 탄화수소기는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 또는
할로겐 원자를 나타낸다.
n 은, 0 내지 3 의 정수를 나타낸다.
R2 는, 수소 원자,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, 또는
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기
를 나타낸다.
R3 은,
치환기군 ε 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는
치환기군 ε 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5 내지 6 원자 헤테로아릴기 (그 헤테로아릴기는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유한다) 를 나타낸다.
R5 는, 수소 원자,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, 또는
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기
를 나타낸다.
단, R3 이, 치환기군 ε 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기인 경우에는, X 및 Y 는, 상기 (1) 또는 (2) 를 나타낸다.
치환기군 α 는,
히드록시기, 할로겐 원자, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기, 카르복시기, C1-C6 알콕시-카르보닐기 ;
C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C1-C6 알카노일기 또는 C2-C6 알케닐-카르보닐기에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기 ;
및 식 NR6R7 을 갖는 기를 나타낸다.
R6 및 R7 은, 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C1-C6 알카노일기, 또는 C2-C6 알케닐-카르보닐기를 나타내거나, 또는, R6 및 R7 이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 헤테로시크릴기를 형성한다.
치환기군 β 는,
옥소기, 히드록시기, 시클로프로필기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, 니트로기, 할로겐 원자, 시아노기, 카르복시기, C1-C10 알콕시-카르보닐기, C1-C6 알카노일기, C2-C4 알케닐-카르보닐기, C2-C6 알카노일옥시기, C2-C4 알케닐-카르보닐옥시기 ;
C1-C4 알킬기, 페닐기, C1-C7 아실기 및 C1-C4 알콕시-페닐기에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기 ;
C1-C4 알킬기 또는 페닐기로 치환되어 있어도 되는 티오카르바모일기, C1-C4 알킬기 또는 페닐기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일옥시기, C1-C6 알카노일아미노기, C1-C10 알콕시-카르복사미드기, C1-C10 알콕시-카르보닐옥시기, 및
C1-C4 알킬기 또는 페닐기로 치환되어 있어도 되는 우레이도기를 나타낸다.
치환기군 γ 는,
복소고리기, C3-C10 시클로알킬옥시기, C6-C10 아릴옥시기, C7-C19 아르알킬옥시기, 복소고리옥시기, C3-C10 시클로알킬티오기, C6-C10 아릴티오기, C7-C19 아르알킬티오기, 복소고리티오기, 복소고리술피닐기, 복소고리술포닐기, C3-C6 시클로알킬옥시-카르보닐기, C6-C10 아릴옥시-카르보닐기, C7-C19 아르알킬옥시-카르보닐기, 복소고리옥시카르보닐기, C6-C10 아릴-카르보닐기, C6-C10 아릴-카르보닐옥시기, C6-C10 아릴-카르보닐아미노기, C6-C10 아릴옥시-카르복사미드기, C7-C19 아르알킬옥시-카르복사미드기, C6-C10 아릴옥시-카르보닐옥시기, C7-C19 아르알킬옥시-카르보닐옥시기, C3-C10 시클로알킬옥시-카르보닐옥시기, 및 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기를 나타낸다.
치환기군 δ 는,
히드록시기, 니트로기, 시아노기, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기, 카르복시기, C1-C6 알카노일기, C1-C6 알콕시-카르보닐기, C1-C6 알카노일아미노기, C1-C6 알킬티오기, 카르바모일기, C1-C6 알킬-카르바모일기, C1-C6 알콕시-카르보닐 C1-C6 알킬-카르바모일기, 1,3-디아실구아니디노 C1-C6 알킬기, 식 NR6R7 을 갖는 기 (R6 및 R7 은, 치환기군 α 에 있어서의 R6 및 R7 과 동일한 의미이다), C3-C6 시클로알킬기, C6-C10 아릴기 및 5 원자 헤테로아릴기를 나타낸다.
치환기군 ε 는,
히드록시기, 니트로기, 시아노기, 할로겐 원자, C1-C14 알킬기, 시클로프로필 C1-C14 알킬기, 할로게노 C1-C14 알킬기, C1-C14 알콕시기, 할로게노 C1-C14 알콕시기, 카르복시기, C1-C14 알카노일기, C1-C14 알콕시-카르보닐기, C1-C14 알카노일아미노기, C1-C14 알킬티오기, 카르바모일기, C1-C14 알킬-카르바모일기, C1-C14 알콕시-카르보닐 C1-C14 알킬-카르바모일기, 1,3-디아실구아니디노 C1-C14 알킬기, 식 NR6R7 을 갖는 기 (R6 및 R7 은, 치환기군 α 에 있어서의 R6 및 R7 과 동일한 의미이다), C3-C6 시클로알킬기, C6-C10 아릴기 및 5 원자 헤테로아릴기를 나타낸다}
로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(2) 상기 (1) 에 있어서, l 은 0 이고, m 은 1 내지 3 의 정수인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(3) 상기 (1) 에 있어서, l 은 0 이고, m 은 2 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(4) 상기 (1) 내지 (3) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
X 및 Y 가 고리 B 의 탄소 원자와 함께 고리 A 를 형성하고, 고리 A 는,
3 내지 7 원자 헤테로시크릴 고리
[그 헤테로시크릴 고리에 있어서, X 및 Y 는, 각각 독립적으로 탄소 원자, 식 NR 을 갖는 기 (R 은, 수소 원자, 또는, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 또는 C1-C6 알카노일기를 나타낸다), 산소 원자, 황 원자, 식 SO 를 갖는 기 및 식 SO2 를 갖는 기에서 선택되는 어느 하나를 나타내고,
그 헤테로시크릴 고리는, 5 내지 6 원자 헤테로시크릴 고리 (그 헤테로시크릴 고리는, 1 내지 2 개의 산소 원자 및/또는 질소 원자를 헤테로 원자로서 함유한다) 또는 5 내지 6 원자 시클로알킬 고리와 축환 또는 스피로 고리를 형성하고 있어도 되고,
고리 A 는, 축환과 스피로 고리를 포함하고, 옥소기, 티옥소기, 치환기군 α, 시클로프로필 C1-C6 알킬기 및 1 내지 5 개의 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 기에 의해 치환되어 있어도 된다] 또는
3 내지 7 원자 포화 시클로알킬 고리
(그 3 내지 7 원자 포화 시클로알킬 고리는, 히드록시기, 히드록시메틸기, 1,2-디히드록시에틸기, 1,2,3-트리히드록시프로필기, 1,2,3,4-테트라히드록시부틸기, 및 아세틸아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 기에 의해 치환되어 있어도 된다)
인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(5) 상기 (1) 내지 (3) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
X 및 Y 가 고리 B 의 탄소 원자와 함께 고리 A 를 형성하는 기를 나타내고, 고리 A 는,
3 내지 7 원자 헤테로시크릴 고리
[그 헤테로시크릴 고리에 있어서, X 및 Y 는, 각각 독립적으로 탄소 원자, 산소 원자, 황 원자, 식 SO 를 갖는 기 및 식 SO2 를 갖는 기에서 선택되는 어느 하나를 나타내고,
그 헤테로시크릴 고리는, 5 내지 6 원자 헤테로시크릴 고리 (그 헤테로시크릴 고리는, 1 내지 2 개의 산소 원자 및/또는 질소 원자를 헤테로 원자로서 함유한다) 또는 5 내지 6 원자 시클로알킬 고리와 축환 또는 스피로 고리를 형성하고 있어도 되고,
고리 A 는, 축환과 스피로 고리를 포함하고, 옥소기, 티옥소기, 치환기군 α 및 1 내지 4 개의 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 기에 의해 치환되어 있어도 된다] 또는
3 내지 5 원자 포화 시클로알킬 고리
(그 3 내지 5 원자 포화 시클로알킬 고리는, 히드록시메틸기, 1,2-디히드록시에틸기, 1,2,3-트리히드록시프로필기, 1,2,3,4-테트라히드록시부틸기, 및 아세틸아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 기에 의해 치환되어 있어도 된다)
인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(6) 상기 (1) 내지 (3) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
X 및 Y 가 고리 B 의 탄소 원자와 함께 고리 A 를 형성하는 기를 나타내고, 고리 A 는,
3 내지 7 원자 헤테로시크릴 고리
[그 3 내지 7 원자 헤테로시크릴 고리는, 옥시란, 옥솔란, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산, 1,3-디옥세판, 1,3-디티올란, 1,3-디티안, 1,1,3,3-테트라옥소-1,3-디티올란, 1,3-옥사티올란, 1,3-옥사티안, 또는 1,3-옥사티에판이고,
이들 헤테로시크릴 고리는, 5 내지 6 원자 헤테로시크릴 고리 (그 5 내지 6 원자 헤테로시크릴 고리는, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 피롤리딘, 피페리딘 또는 1,3-디옥산이다) 또는 시클로헥실 고리와 축환 또는 스피로 고리를 형성하고 있어도 되고,
고리 A 는, 축환과 스피로 고리를 포함하고, 옥소기, 티옥소기, 치환기군 α (그 치환기군 α 는, 히드록시기 및 식 NR6R7 을 갖는 기를 나타낸다. R6 및 R7 은, 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알카노일기를 나타낸다), 메틸기, 에틸기 및 1 내지 4 개의 히드록시기로 치환된 C1-C6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 기에 의해 치환되어 있어도 된다], 또는
시클로프로필 또는 시클로펜틸 (그 시클로프로필 또는 시클로펜틸은, 히드록시메틸기, 1,2-디히드록시에틸기, 1,2,3-트리히드록시프로필기, 및 1,2,3,4-테트라히드록시부틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 기에 의해 치환되어 있어도 된다)
인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(7) 상기 (1) 내지 (3) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
X 및 Y 가 고리 B 의 탄소 원자와 함께 고리 A 를 형성하는 기를 나타내고, 고리 A 는,
3 내지 6 원자 헤테로시크릴 고리 {그 헤테로시크릴 고리는, 옥시란, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산, 1,3-디티올란, 1,3-디티안, 1,3-옥사티올란 또는 1,3-옥사티안이고,
이들 헤테로시크릴 고리는, 5 내지 6 원자 헤테로시크릴 고리 (그 5 내지 6 원자 헤테로시크릴 고리는, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 또는 1,3-디옥산이다) 또는 시클로헥실과 축환 또는 스피로 고리를 형성하고 있어도 되고,
고리 A 는, 축환과 스피로 고리를 포함하고, 치환기군 α [그 치환기군 α 는, 히드록시기, 및 식 NR6R7 을 갖는 기 (R6 및 R7 은, 서로 독립적으로 수소 원자 또는 아세틸기를 나타낸다) 를 나타낸다], 메틸기, 에틸기, 히드록시메틸기, 1,2-디히드록시에틸기, 1,2,3-트리히드록시프로필기, 및 1,2,3,4-테트라히드록시부틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 기에 의해 치환되어 있어도 된다}
인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(8) 상기 (1) 내지 (7) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
n 은 0 또는 1 이고,
R1 은 히드록시기, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(9) 상기 (1) 내지 (7) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
n 은 0 또는 1 이고,
R1 은 불소 원자 또는 메틸기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(10) 상기 (1) 내지 (7) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
n 이 0 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(11) 상기 (1) 내지 (10) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R2 가 C1-C6 알킬기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(12) 상기 (1) 내지 (10) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R2 가 C1-C4 알킬기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(13) 상기 (1) 내지 (10) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R2 가 에틸기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(14) 상기 (1) 내지 (13) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R3 이, 치환기군 ε 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는,
치환기군 ε 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피롤릴기이고,
치환기군 ε 이, 할로겐 원자, C1-C14 알킬기 및 할로게노 C1-C14 알킬기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(15) 상기 (1) 내지 (13) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R3 이, 치환기군 ε 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는,
치환기군 ε 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피롤릴기이고,
치환기군 ε 이, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, C3-C8 알킬기 및 할로게노 C4-C8 알킬기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(16) 상기 (1) 내지 (13) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R3 이, 치환기군 ε 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기이고,
치환기군 ε 이, 불소 원자, 염소 원자 및 C3-C8 알킬기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(17) 상기 (1) 내지 (16) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R5 가 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(18) 상기 (1) 내지 (16) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R5 가 수소 원자 또는 메틸기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(19) 상기 (1) 내지 (16) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R5 가 수소 원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(20) 상기 (1) 에서 선택되는 하기 군의 화합물 또는 그들의 약리상 허용되는 염 :
에틸 8-[N-(2-클로로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 8-[N-(2-클로로페닐)술파모일]-2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 8-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 8-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2-히드록시메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2-(1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2-(1,2,3-트리히드록시프로필)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2-(1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 2,3-비스(아세틸아미노메틸)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 9-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3-히드록시-1,5-디옥사스피로[5.5]운데카-7-엔-8-카르복실레이트,
에틸 3-아세틸아미노-9-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,5-디옥사스피로[5.5]운데카-7-엔-8-카르복실레이트,
에틸 9-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,3-비스(히드록시메틸)-1,5-디옥사스피로[5.5]운데카-7-엔-8-카르복실레이트,
에틸 8-[N-(2-부틸-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 8-[N-(2-부틸-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 8-[N-(2-헥실페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 8-[N-(2-헥실페닐)술파모일]-2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 8-[N-(4-플루오로-2-헥실페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-8-[N-(4-플루오로-2-헥실페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 8-[N-(2-헵틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 8-[N-(2-헵틸페닐)술파모일]-2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 8-[N-(4-플루오로-2-헵틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-8-[N-(4-플루오로-2-헵틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 8-[N-(2-브로모페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 8-[N-(2-브로모페닐)술파모일]-2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 8-[N-(2-클로로-6-메틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 8-[N-(2-클로로-6-메틸페닐)술파모일]-2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 8-[N-(2-브로모-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 8-[N-(2-브로모-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 2,3-비스(히드록시메틸)-8-[N-(2-펜틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-8-[N-(2-펜틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 8-[N-(4-플루오로-2-펜틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-8-[N-(4-플루오로-2-펜틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 8-[N-(4-플루오로-2-옥틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-8-[N-(4-플루오로-2-옥틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 8-[N-(4-플루오로-2-프로필페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
에틸 2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-8-[N-(4-플루오로-2-프로필페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트, 및
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-메틸술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
(21) 상기 (1) 내지 (20) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약,
(22) 엔도톡신에 의해 야기되는 세포내 시그널 전달 또는 세포 활성화를 억제하기 위해 사용되는, 상기 (21) 에 기재된 의약,
(23) 엔도톡신에 의해 야기되는 세포내 시그널 전달 또는 세포 활성화에서 기인되는 염증성 메디에이터의 생성을 억제하기 위해 사용되는, 상기 (21) 에 기재된 의약,
(24) 엔도톡신에 의해 야기되는 세포내 시그널 전달 또는 세포 활성화에서 기인되는 질환의 예방 또는 치료제로서 사용되는, 상기 (21) 에 기재된 의약,
(25) 엔도톡신에 의해 생성이 야기되는 염증성 메디에이터가 개재되는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 사용되는, 상기 (21) 에 기재된 의약,
(26) 엔도톡신에 의해 야기되는 세포내 시그널 전달 또는 세포 활성화에서 기인되어 생성되는 염증성 메디에이터가 개재되는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 사용되는, 상기 (21) 에 기재된 의약,
(27) 패혈증의 예방 및/또는 치료제로서 사용되는, 상기 (21) 에 기재된 의약, 그리고
상기 (1) 내지 (20) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 온혈 동물 (바람직하게는 인간) 에게 투여하는 것으로 이루어지는, (i) 엔도톡신에 의해 야기되는 세포내 시그널 전달 및 그것에서 기인되는 TNF-α 등의 염증성 메디에이터의 과잉 생성을 억제하는 방법, (ii) 이러한 세포내 시그널 전달 및 그것에서 기인되어 생성되는 염증성 메디에이터가 개재되는 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
발명의 효과
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 치환 시클로알켄 유도체는, 엔도톡신에 의해 야기되는 세포내 시그널 전달 또는 세포 활성화 및 그들에서 기인되는 TNF-α 등의 염증성 메디에이터의 과잉 생성을 억제하는 작용이 우수하고, 의약, 특히 이러한 세포내 시그널 전달 또는 세포 활성화 및 그들에서 기인되는 염증성 메디에이터가 개재되어 야기되는, 허혈성 뇌장해, 동맥 경화, 관동맥 형성술 후의 예후 불량, 심부전, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 관절염, 골다공증, 골감소증, 패혈증, 자기 면역 질환, 장기 이식 후의 조직 장해 및 거절 반응, 세균 감염증, 바이러스 감염증, 위염, 췌장염, 신장염, 폐렴, 간염, 백혈병 등의 예방약 및/또는 치료약으로서 유용하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
R1, 치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 δ, 치환기군 ε 의 정의에 있어서의 「할로겐 원자」 는, 예를 들어 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자이다.
R1 에 대해서는, 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이고, 더욱 바람직하게는 불소 원자이다.
치환기군 ε 에 대해서는, 바람직하게는, 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자이고, 더욱 바람직하게는, 불소 원자, 또는 염소 원자이다.
고리 A 에 함유될 수 있는 NR 기, 고리 A 의 치환기, R1, R2, R5, R6, R7, 치환기군 β, 치환기군 δ, 치환기군 ε 의 정의에 있어서의 「알킬기」 는, 직사슬 또는 분기형 알킬기이다.
고리 A 에 함유될 수 있는 NR 기의 정의에 있어서의 「치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기」 의 「C1-C6 알킬기」 ; 고리 A 의 치환기의 정의에 있어서의 「시클로프로필 C1-C6 알킬기」 의 「C1-C6 알킬기」 ; 고리 A 의 치환기의 정의에 있어서의 「1 내지 5 개의 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기」 의 「C1-C6 알킬기」 ; R2 및 R5 의 정의에 있어서의 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기」 의 「C1-C6 알킬기」 ; 치환기군 δ, R6 및 R7 의 정의에 있어서의 「C1-C6 알킬기」 는, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸기 등이다.
「C1-C6 알킬기」 중에서, 고리 A 에 함유될 수 있는 NR 기에 대해서는, 바람직하게는 메틸이다.
고리 A 의 치환기에 대해서는, 바람직하게는 C1-C4 알킬기이다.
R2 에 대해서는, 바람직하게는 C1-C4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 에틸이다.
R5 에 대해서는, 바람직하게는 메틸이다.
R6, R7 에 대해서는, 바람직하게는 메틸이다.
치환기군 δ 에 대해, 바람직하게는 C1-C4 알킬기이다.
치환기군 ε 의 정의에 있어서의 「C1-C14 알킬기」, 「시클로프로필 C1-C14 알킬기」 의 C1-C14 알킬기는, 예를 들어 상기 「C1-C6 알킬기」, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 테트라데실 등이다.
치환기군 ε 의 정의에 있어서의 「C1-C14 알킬기」 에 있어서, 바람직하게는 C3-C8 알킬기이다.
R1 의 정의에 있어서의 「C1-C20 알킬기」 는, 예를 들어 상기 「C1-C14 알킬기」, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 이코실 등이다. 바람직하게는 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기이다.
고리 A 에 함유될 수 있는 NR 기, 고리 A 의 치환기, R1, R2, R5, R6, R7, 치환기군 α 의 정의에 있어서의 「알케닐기」 는, 직사슬 또는 분기형 알케닐기이다.
R1 의 정의에 있어서의 「C3-C6 알케닐기」 는, 예를 들어 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-에틸-2-프로페닐, 2-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐이고, 바람직하게는 C3-C4 알케닐기이다.
고리 A 에 함유될 수 있는 NR 기의 정의에 있어서의 「치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는」 C2-C6 알케닐기의 「C2-C6 알케닐기」 ; 고리 A 의 치환기의 정의에 있어서의 「1 내지 5 개의 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기」 의 「C2-C6 알케닐기」 ; R2 및 R5 의 정의에 있어서의 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기」 의 「C2-C6 알케닐기」 ; R6 및 R7 의 정의에 있어서의 「C2-C6 알케닐기」 는, 예를 들어 비닐, 상기 「C3-C6 알케닐기」 이고, 바람직하게는 C3-C4 알케닐기이다.
고리 A 에 함유될 수 있는 NR 기, 고리 A 의 치환기, R1, R2, R5, R6, R7, 치환기군 α 의 정의에 있어서의 「알키닐기」 는, 직사슬 또는 분기형 알키닐기이다.
R1 의 정의에 있어서의 「C3-C6 알키닐기」 는, 예를 들어 2-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-펜티닐, 1-메틸-2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐이고, 바람직하게는 C3-C4 알키닐기이다.
고리 A 에 함유될 수 있는 NR 기의 정의에 있어서의 「치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는」 C2-C6 알키닐기의 「C2-C6 알키닐기」 ; 고리 A 의 치환기의 정의에 있어서의 「1 내지 5 개의 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기」 의 「C2-C6 알키닐기」 ; R2 및 R5 의 정의에 있어서의 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기」 의 「C2-C6 알키닐기」 ; R6 및 R7 의 정의에 있어서의 「C2-C6 알키닐기」 는, 예를 들어 에티닐, 상기 「C3-C6 알키닐기」 이고, 바람직하게는 C3-C4 알키닐기이다.
치환기군 δ, 치환기군 ε 의 정의에 있어서의 「C3-C6 시클로알킬기」 는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실이다.
고리 A 의 정의에 있어서의 「3 내지 7 원자 시클로알킬 고리」 는, 불포화 결합을 포함하고 있어도 되고, 그와 같은 고리로는, 예를 들어 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로헥사디엔, 시클로헵탄, 시클로헵타디엔이다.
상기 「3 내지 7 원자 시클로알킬 고리」 는, 3 내지 7 원자 헤테로시크릴 고리 또는 3 내지 7 원자 시클로알킬 고리와 축환 또는 스피로 고리를 형성하고 있어도 되고, 그와 같은 시클로알킬 고리는, 예를 들어 2-옥사-비시클로[4,3,0]노난-8-일리덴, 3-옥사-비시클로[3,3,0]헵탄-7-일리덴, 2,4-디옥사-스피로[6.6]운데칸-8-일리덴, 비시클로[4,3,0]노난-7-일리덴, 스피로[6.6]운데칸-8-일리덴 등이다.
또한, 상기 「3 내지 7 원자 시클로알킬 고리」 는, 축환 또는 스피로 고리를 형성하지 않고, 옥소기 또는 티옥소기에 의해 치환되어 있어도 된다.
상기 「시클로알킬 고리」 는, 시클로알킬 고리, 시클로알킬 고리에 축합되는 축환 또는 시클로알킬 고리에 스피로 결합하는 스피로 고리에, 치환기군 α, 시클로프로필 C1-C6 알킬기, 1 내지 5 개의 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 1 내지 5 개의 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, 및 1 내지 5 개의 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개 (바람직하게는, 1 내지 2 개) 의 기에 의해 치환되어 있어도 된다.
바람직한 고리의 예로는, 3-히드록시시클로펜탄, 4-히드록시시클로헥산, 3-히드록시메틸시클로펜탄, 3,4-디히드록시메틸시클로펜탄, 4-히드록시메틸시클로헥산, 4,4-디히드록시메틸시클로헥산, 3-(1,2-디히드록시에틸)시클로펜탄, 4-(1,2-디히드록시에틸)시클로헥산, 3,4-비스(1,2-디히드록시에틸)시클로펜탄, 4,4-비스(1,2-디히드록시에틸)시클로헥산, 3-(1,2,3-트리히드록시프로필)시클로펜탄, 4-(1,2,3-트리히드록시프로필)시클로헥산, 3-(1,2,3,4-테트라히드록시부틸)시클로펜탄, 4-(1,2,3,4-테트라히드록시부틸)시클로헥산, 3-에톡시카르보닐시클로펜탄, 4-에톡시카르보닐시클로헥산, 4,4-디에톡시카르보닐시클로헥산, 3-카르바모일시클로펜탄, 4-카르바모일시클로헥산, 3-아세틸아미노시클로펜탄, 4-아세틸아미노시클로헥산, 3,4-디아세틸아미노메틸시클로펜탄, 2,3,4,5-테트라히드록시비시클로[4,3,0]노난 (고리 B 와의 결합 위치는 8 위치이다), 3-옥사-비시클로[3,3,0]옥탄 (고리 B 와의 결합 위치는 7 위치이다), 2,4-디히드록시메틸-3-옥사-비시클로[3,3,0]옥탄 (고리 B 와의 결합 위치는 7 위치이다), 2,4-디옥사스피로[5.5]운데칸 (고리 B 와의 결합 위치는 9 위치이다) 과 같은 고리를 들 수 있다.
고리 A 의 정의에 있어서의 「시클로알킬 고리」 는, 상기 서술한 것 중에서도, 바람직하게는, 히드록시기, 히드록시메틸기, 1,2-디히드록시에틸기, 1,2,3-트리히드록시프로필기, 1,2,3,4-테트라히드록시부틸기, 및 아세틸아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 기에 의해 치환되어 있어도 되는 3 내지 7 원자의 포화 시클로알킬 고리이고, 더욱 바람직하게는, 히드록시메틸기, 1,2-디히드록시에틸기, 1,2,3-트리히드록시프로필기, 1,2,3,4-테트라히드록시부틸기, 및 아세틸아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 기에 의해 치환되어 있어도 되는 3 내지 5 원자 포화 시클로알킬 고리이고, 특히 바람직하게는, 히드록시메틸기, 1,2-디히드록시에틸기, 1,2,3-트리히드록시프로필기, 및 1,2,3,4-테트라히드록시부틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 기에 의해 치환되어 있어도 되는 시클로프로필 또는 시클로펜틸이다.
R1 의 정의에 있어서의 「C3-C10 시클로알킬기」 는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸이다.
R1 의 정의에 있어서의 「C4-C12 시클로알킬알킬기」 는, 예를 들어 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸메틸이고, 바람직하게는 C4-C8 시클로알킬알킬기이고, 보다 바람직하게는 C4-C7 시클로알킬알킬기이다.
고리 A 의 정의에 있어서의 「3 내지 7 원자 헤테로시크릴 고리」 는, 고리에 포함되는 X 및 Y 가, 각각 독립적으로 탄소 원자, 식 NR 을 갖는 기 (R 은, 수소 원자, 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 또는 C1-C6 알킬카르보닐기를 나타낸다), 산소 원자, 황 원자, 식 SO 를 갖는 기 및 식 SO2 를 갖는 기에서 선택되는 어느 하나를 나타내고, 바람직하게는, 탄소 원자, 산소 원자, 황 원자, 식 SO 를 갖는 기 및 식 SO2 를 갖는 기에서 선택되는 어느 하나를 나타낸다. 3 내지 7 원자 헤테로시크릴 고리는, 불포화 결합을 포함하고 있어도 된다.
그와 같은 고리로는, 예를 들어 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피롤린, 피페리딘, 이미다졸리딘과 같은 질소 원자를 함유하는 헤테로시크릴 고리 ; 옥시란, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 옥솔렌, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 옥세판, 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산, 1,3-디옥세판과 같은 산소 원자를 함유하는 헤테로시크릴 고리 ; 티이란, 티에탄, 티올란, 티올렌, 티안, 티에판, 1,3-디티올란, 1,3-디티안, 1,3-디티에판, 1,3-디옥소-1,3-디티올란, 1,3-디옥소-1,3-디티안, 1,1,3,3-테트라옥소-1,3-디티올란, 1,1,3,3-테트라옥소-1,3-디티안과 같은 황 원자, 식 SO 를 갖는 기 또는 식 SO2 를 갖는 기를 함유하는 헤테로시크릴 고리 ; 1,3-옥사티올란, 1,3-옥사티안, 1,3-옥사티에판과 같은 산소 원자 및 황 원자를 함유하는 헤테로시크릴 고리 ; 1,3-옥사피롤리딘, 1,3-옥사피롤린과 같은 질소 원자 및 산소 원자를 함유하는 헤테로시크릴 고리 ; 1,3-티아피롤리딘, 1,3-티아피롤린과 같은 질소 원자 및 황 원자를 함유하는 헤테로시크릴 고리 등이다.
바람직하게는, 옥시란, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산, 1,3-디옥세판, 1,3-디티올란, 1,3-디티안, 1,1,3,3-테트라옥소-1,3-디티올란, 1,3-옥사티올란, 1,3-옥사티안, 또는 1,3-옥사티에판이다.
보다 바람직하게는, 옥시란, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산, 1,3-디티올란, 1,3-디티안, 1,3-옥사티올란, 1,3-옥사티안이다.
더욱 바람직하게는, 옥시란, 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산, 1,3-옥사티올란이다.
상기 「3 내지 7 원자 헤테로시크릴 고리」 는, 3 내지 7 원자 헤테로시크릴 고리 또는 3 내지 7 원자 시클로알킬 고리와 축환 또는 스피로 고리를 형성하고 있어도 되고, 바람직하게는, 5 내지 6 원자 헤테로시크릴 고리 (그 헤테로시크릴 고리는, 1 내지 2 개의 산소 원자 및/또는 질소 원자를 헤테로 원자로서 함유한다) 또는 5 내지 6 원자 시클로알킬 고리와 축환 또는 스피로 고리를 형성하고 있어도 되고, 보다 바람직하게는, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 피롤리딘, 피페리딘, 1,3-디옥산 또는 시클로헥실 고리와 축환 또는 스피로 고리를 형성하고 있어도 된다.
그와 같은 헤테로시크릴 고리는, 예를 들어 2,4-디옥사-비시클로[3,3,0]옥탄 (고리 B 와의 결합 위치는 3 위치이다), 2,4,7-트리옥사-비시클로[3,3,0]옥탄 (고리 B 와의 결합 위치는 3 위치이다), 7,9-디옥사-비시클로[4,3,0]노난 (고리 B 와의 결합 위치는 8 위치이다), 7-아자-2,4-디옥사-비시클로[3,3,0]옥탄 (고리 B 와의 결합 위치는 3 위치이다), 2,4,8,10-테트라옥사스피로[5.5]운데칸 (고리 B 와의 결합 위치는 3 위치이다) 등이다. 이들 고리와 고리 B 의 결합 위치는, 여기에 기재되는 위치와 이하 동일하다.
또한, 상기 「3 내지 7 원자 헤테로시크릴 고리」 는, 축환 또는 스피로 고리를 형성하지 않고, 옥소기 또는 티옥소기에 의해 치환되어 있어도 된다.
상기 「헤테로시크릴 고리」 는, 헤테로시크릴 고리, 헤테로시크릴 고리에 축합되는 축환 또는 헤테로시크릴 고리에 스피로 결합하는 스피로 고리가, 각각 동일 또는 상이한 1 내지 4 개 (바람직하게는, 1 내지 2 개) 의 치환기로 치환되어 있어도 된다.
그 치환기는, 옥소기, 티옥소기, 치환기군 α, 시클로프로필 C1-C6 알킬기, 1 내지 5 개의 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 1 내지 5 개의 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, 및 1 내지 5 개의 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다.
그 치환기는, 바람직하게는, 옥소기, 티옥소기, 치환기군 α, 시클로프로필 C1-C6 알킬기 및 1 내지 5 개의 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다.
보다 바람직하게는, 옥소기, 티옥소기, 치환기군 α 및 1 내지 4 개의 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다.
더욱 바람직하게는, 옥소기, 티옥소기, 치환기군 α (그 치환기군 α 는, 히드록시기 및 식 NR6R7 을 갖는 기이다. R6 및 R7 은, 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬카르보닐기를 나타낸다), 메틸기, 에틸기 및 1 내지 4 개의 히드록시기로 치환된 C1-C6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이다.
더욱 더 바람직하게는, 치환기군 α [그 치환기군 α 는, 히드록시기, 및 식 NR6R7 을 갖는 기 (R6 및 R7 은, 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸카르보닐기를 나타낸다) 를 나타낸다], 메틸기, 에틸기, 히드록시메틸기, 1,2-디히드록시에틸기, 1,2,3-트리히드록시프로필기, 및 1,2,3,4-테트라히드록시부틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이다.
그와 같은 예로는,
옥시란, 옥솔란, 테트라히드로푸란 (관용명. IUPAC 명명법으로는 옥솔란), 테트라히드로피란 (관용명. IUPAC 명명법으로는 옥산), 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산, 1,3-디옥세판, 1,3-디티올란, 1,3-디티안, 1,3-옥사티올란, 1,3-옥사티안, 1,3-옥사티에판, 테트라히드로옥사졸, 테트라히드로-1,3-옥사진, 테트라히드로티아졸, 테트라히드로-1,3-티아진, 1,1,3,3-테트라옥소-1,3-디티안, 2,4,7-트리옥사-비시클로[3,3,0]옥탄, 2,4-디티아-7-옥사-비시클로[3,3,0]옥탄, 2-티아-4,7-디옥사-비시클로[3,3,0]옥탄, 2,4,8,10-테트라옥사스피로[5.5]운데칸, 2,4-디티아-8,10-디옥사스피로[5.5]운데칸, 2-티아-4,8,10-트리옥사스피로[5.5]운데칸,
2-히드록시테트라히드로푸란, 4-히드록시-1,3-디옥솔란, 4,5-디히드록시-1,3-디옥솔란, 5-히드록시-1,3-디옥산, 5,5-디히드록시-1,3-디옥산, 4-히드록시-1,3-디티올란, 4,5-디히드록시-1,3-디티올란, 5-히드록시-1,3-디티안, 5,5-디히드록시-1,3-디티안, 4-히드록시-1,1,3,3-테트라옥소-1,3-디티올란, 4,5-디히드록시-1,1,3,3-테트라옥소-1,3-디티올란, 4-히드록시-1,3-옥사티올란, 5-히드록시-1,3-옥사티안, 5,5-디히드록시-1,3-옥사티안, 6,8-디히드록시-2,4-디옥사-비시클로[3,3,0]옥탄, 6,8-디히드록시-2,4,7-트리옥사-비시클로[3,3,0]옥탄, 2,3,4,5-테트라히드록시-7,9-디옥사-비시클로[4,3,0]노난, 6,8-디히드록시-7-아자-2,4-디옥사-비시클로[3,3,0]옥탄, 9-히드록시-2,4,8,10-테트라옥사스피로[5.5]운데칸, 2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디티아-비시클로[4,3,0]노난, 2,3,4,5-테트라히드로-7-티아-9-옥사-비시클로[4,3,0]노난, 2-카르복시테트라히드로푸란, 4-카르복시-1,3-디옥솔란, 5-카르복시-1,3-디옥산, 4-카르복시-1,3-디티올란, 5-카르복시-1,3-디티안, 4-카르복시-1,1,3,3-테트라옥소-1,3-디티올란, 4-카르복시-1,3-옥사티올란, 5-카르복시-1,3-옥사티안,
2-메톡시카르보닐테트라히드로푸란, 4-메톡시카르보닐-1,3-디옥솔란, 5-메톡시카르보닐-1,3-디옥산, 5,5-디메톡시카르보닐-1,3-디옥산, 4-메톡시카르보닐-1,3-디티올란, 5-메톡시카르보닐-1,3-디티안, 5,5-디메톡시카르보닐-1,3-디티안, 4-메톡시카르보닐-1,1,3,3-테트라옥소-1,3-디티올란, 4-메톡시카르보닐-1,3-옥사티올란, 5-메톡시카르보닐-1,3-옥사티안, 5,5-디메톡시카르보닐-1,3-옥사티안, 6,8-디메톡시카르보닐-2,4-디옥사-비시클로[3,3,0]옥탄, 6,8-디메톡시카르보닐-2,4,7-트리옥사-비시클로[3,3,0]옥탄, 6,8-디메톡시카르보닐-7-아자-2,4-디옥사-비시클로[3,3,0]옥탄, 8-메톡시카르보닐-2,4,7,9-테트라옥사스피로[5.5]운데칸,
2-에톡시카르보닐테트라히드로푸란, 4-에톡시카르보닐-1,3-디옥솔란, 5-에톡시카르보닐-1,3-디옥산, 5,5-디에톡시카르보닐-1,3-디옥산, 4-에톡시카르보닐-1,3-디티올란, 5-에톡시카르보닐-1,3-디티안, 5,5-디에톡시카르보닐-1,3-디티안, 4-에톡시카르보닐-1,1,3,3-테트라옥소-1,3-디티올란, 4-에톡시카르보닐-1,3-옥사티올란, 5-에톡시카르보닐-1,3-옥사티안, 5,5-디에톡시카르보닐-1,3-옥사티안, 6,8-디에톡시카르보닐-2,4-디옥사-비시클로[3,3,0]옥탄, 6,8-디에톡시카르보닐-2,4,7-트리옥사-비시클로[3,3,0]옥탄, 6,8-디에톡시카르보닐-7-아자-2,4-디옥사-비시클로[3,3,0]옥탄, 8-에톡시카르보닐-2,4,7,9-테트라옥사스피로[5.5]운데칸,
2-아미노테트라히드로푸란, 4-아미노-1,3-디옥솔란, 4,5-디아미노-1,3-디옥솔란, 5-아미노-1,3-디옥산, 4-아미노-1,3-디티올란, 4,5-디아미노-1,3-디티올란, 5-아미노-1,3-디티안, 4-아미노-1,1,3,3-테트라옥소-1,3-디티올란, 4-아미노-1,3-옥사티올란, 5-아미노-1,3-옥사티안,
2-아세틸아미노테트라히드로푸란, 4-아세틸아미노-1,3-디옥솔란, 4,5-비스(아세틸아미노)-1,3-디옥솔란, 5-아세틸아미노-1,3-디옥산, 4-아세틸아미노-1,3-디티올란, 4,5-비스(아세틸아미노)-1,3-디티올란, 5-아세틸아미노-1,3-디티안, 4-아세틸아미노-1,1,3,3-테트라옥소-1,3-디티올란, 4-아세틸아미노-1,3-옥사티올란, 5-아세틸아미노-1,3-옥사티안, 6,8-디아세틸아미노-2,4-디옥사-비시클로[3,3,0]옥탄, 6,8-디아세틸아미노-2,4,7-트리옥사-비시클로[3,3,0]옥탄, 6,8-디아세틸아미노-7-아자-2,4-디옥사-비시클로[3,3,0]옥탄, 8-아세틸아미노-2,4,7,9-테트라옥사스피로[5.5]운데칸,
2-메틸테트라히드로푸란, 4-메틸-1,3-디옥솔란, 4,5-디메틸-1,3-디옥솔란, 5-메틸-1,3-디옥산, 4-메틸-1,3-디티올란, 4,5-디메틸-1,3-디티올란, 5-메틸-1,3-디티안, 4-메틸-1,1,3,3-테트라옥소-1,3-디티올란, 4-메틸-1,3-옥사티올란, 5-메틸-1,3-옥사티안,
5,5-디메틸-1,3-디옥산, 5,5-디메틸-1,3-디티안, 5,5-디메틸-1,3-옥사티안,
2-에틸테트라히드로푸란, 4-에틸-1,3-디옥솔란, 4,5-디에틸-1,3-디옥솔란, 5-에틸-1,3-디옥산, 4-에틸-1,3-디티올란, 4,5-디에틸-1,3-디티올란, 5-에틸-1,3-디티안, 4-에틸-1,1,3,3-테트라옥소-1,3-디티올란, 4-에틸-1,3-옥사티올란, 5-에틸-1,3-옥사티안,
2-히드록시메틸테트라히드로푸란, 4-히드록시메틸-1,3-디옥솔란, 5-히드록시메틸-1,3-디옥산, 5,5-디히드록시메틸-1,3-디옥산, 4-히드록시메틸-1,3-디티올란, 5-히드록시메틸-1,3-디티안, 5,5-디히드록시메틸-1,3-디티안, 4-히드록시메틸-1,1,3,3-테트라옥소-1,3-디티올란, 4-히드록시메틸-1,3-옥사티올란, 5-히드록시메틸-1,3-옥사티안, 5,5-디히드록시메틸-1,3-옥사티안,
4,5-디히드록시메틸-1,3-디옥솔란, 4,5-디히드록시메틸-1,3-디티올란, 4,5-디히드록시메틸-1,3-옥사티올란,
5,5-디히드록시메틸-1,3-디옥산, 5,5-디히드록시메틸-1,3-디티안, 5,5-디히드록시메틸-1,3-옥사티안, 6,8-디히드록시메틸-2,4,7-트리옥사-비시클로[3,3,0]옥탄, 6,8-디히드록시메틸-2,4-디티아-7-옥사-비시클로[3,3,0]옥탄, 6,8-디히드록시메틸-2-티아-4,7-디옥사-비시클로[3,3,0]옥탄, 6-옥소-8-히드록시메틸-2,4,7-트리옥사-비시클로[3,3,0]옥탄,
2-(1,2-디히드록시에틸)테트라히드로푸란, 4-(1,2-디히드록시에틸)-1,3-디옥솔란, 5-(1,2-디히드록시에틸)-1,3-디옥산, 5,5-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,3-디옥산, 4-(1,2-디히드록시에틸)-1,3-디티올란, 5-(1,2-디히드록시에틸)-1,3-디티안, 5,5-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,3-디티안, 4-(1,2-디히드록시에틸)-1,1,3,3-테트라옥소-1,3-디티올란, 4-(1,2-디히드록시에틸)-1,3-옥사티올란, 5-(1,2-디히드록시에틸)-1,3-옥사티안, 5,5-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,3-옥사티안,
4,5-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,3-디옥솔란, 4,5-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,3-디티올란, 4,5-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,3-옥사티올란,
4,5-비스(1-히드록시에틸)-1,3-디옥솔란, 4,5-비스(1-히드록시프로필)-1,3-디옥솔란,
2-(1,2,3-트리히드록시프로필)테트라히드로푸란, 4-(1,2,3-트리히드록시프로필)-1,3-디옥솔란, 5-(1,2,3-트리히드록시프로필)-1,3-디옥산, 5,5-비스(1,2,3-트리히드록시프로필)-1,3-디옥산, 4-(1,2,3-트리히드록시프로필)-1,3-디티올란, 5-(1,2,3-트리히드록시프로필)-1,3-디티안, 5,5-비스(1,2,3-트리히드록시프로필)-1,3-디티안, 4-(1,2,3-트리히드록시프로필)-1,1,3,3-테트라옥소-1,3-디티올란, 4-(1,2,3-트리히드록시프로필)-1,3-옥사티올란, 5-(1,2-디히드록시에틸)-1,3-옥사티안, 5,5-비스(1,2,3-트리히드록시프로필)-1,3-옥사티안,
2-(1,2,3,4-테트라히드록시부틸)테트라히드로푸란, 4-(1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1,3-디옥솔란, 5-(1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1,3-디옥산, 5,5-비스(1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1,3-디옥산, 4-(1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1,3-디티올란, 5-(1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1,3-디티안, 5,5-비스(1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1,3-디티안, 4-(1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1,1,3,3-테트라옥소-1,3-디티올란, 4-(1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1,3-옥사티올란, 5-(1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1,3-옥사티안, 5,5-비스(1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1,3-옥사티안, 2-아세틸아미노메틸테트라히드로푸란, 4-아세틸아미노메틸-1,3-디옥솔란, 4,5-디아세틸아미노메틸-1,3-디옥솔란, 5-아세틸아미노메틸-1,3-디옥산, 4-아세틸아미노메틸-1,3-디티올란, 4,5-디아세틸아미노메틸-1,3-디티올란, 5-아세틸아미노메틸-1,3-디티안, 4-아세틸아미노메틸-1,1,3,3-테트라옥소-1,3-디티올란, 4-아세틸아미노메틸-1,3-옥사티올란, 5-아세틸아미노메틸-1,3-옥사티안,
4,5-디아세틸아미노메틸-1,3-디옥솔란, 4,5-디아세틸아미노메틸-1,3-디티올란, 4,5-디아세틸아미노메틸-1,3-옥사티올란,
2-비닐테트라히드로푸란, 4-비닐-1,3-디옥솔란, 4,5-디비닐-1,3-디옥솔란, 5-비닐-1,3-디옥산, 4-비닐-1,3-디티올란, 4,5-디비닐-1,3-디티올란, 5-비닐-1,3-디티안, 4-비닐-1,1,3,3-테트라옥소-1,3-디티올란, 4-비닐-1,3-옥사티올란, 5-비닐-1,3-옥사티안,
2-프로페닐테트라히드로푸란, 4-프로페닐-1,3-디옥솔란, 4,5-디프로페닐-1,3-디옥솔란, 5-프로페닐-1,3-디옥산, 4-프로페닐-1,3-디티올란, 4,5-디프로페닐-1,3-디티올란, 5-프로페닐-1,3-디티안, 4-프로페닐-1,1,3,3-테트라옥소-1,3-디티올란, 4-프로페닐-1,3-옥사티올란, 5-프로페닐-1,3-옥사티안,
2-프로피닐테트라히드로푸란, 4-프로피닐-1,3-디옥솔란, 4,5-디프로피닐-1,3-디옥솔란, 5-프로피닐-1,3-디옥산, 4-프로피닐-1,3-디티올란, 4,5-디프로피닐-1,3-디티올란, 5-프로피닐-1,3-디티안, 4-프로피닐-1,1,3,3-테트라옥소-1,3-디티올란, 4-프로피닐-1,3-옥사티올란, 5-프로피닐-1,3-옥사티안
을 들 수 있다.
치환기군 γ 의 정의에 있어서의 「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기」 의 「C6-C10 아릴기」 ; 치환기군 δ, 치환기군 ε 의 정의에 있어서의 「C6-C10 아릴기」 는, 예를 들어 페닐, 나프틸이다.
「치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기」 에 있어서, 「C6-C10 아릴기」 는, 치환 가능한 부위가, 치환기군 β 에서 선택된 치환기로 치환되어 있고, 치환기는 1 개에 한정되지 않고, 동일 또는 상이하며 복수개 (2 내지 4 개) 있어도 된다.
R3 의 정의에 있어서의 「5 내지 6 원자 헤테로아릴기」 는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유한다. 이러한 헤테로아릴은, 예를 들어 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐을 들 수 있고, 바람직하게는, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 보다 바람직하게는 피롤릴이다.
치환기군 δ, 치환기군 ε 의 정의에 있어서의 「5 원자 헤테로아릴기」 는, 예를 들어 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 푸릴이다.
치환기군 δ 의 정의에 있어서의 「할로게노 C1-C6 알킬기」 로는, 예를 들어 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸이다.
치환기군 ε 의 정의에 있어서의 「할로게노 C1-C14 알킬기」 로는, 예를 들어 상기 서술한 「할로게노 C1-C6 알킬기」, 4,4,4-트리플루오로부틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 6,6,6-트리플루오로헥실, 7,7,7-트리플루오로헵틸, 8,8,8-트리플루오로옥틸이고, 바람직하게는 할로게노 C4-C8 알킬기이다.
치환기군 α, 치환기군 β, 치환기군 δ 의 정의에 있어서의 「C1-C6 알콕시기」 란, 상기 「C1-C6 알킬기」 에 산소 원자가 결합된 기를 나타내고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 2-메틸부톡시, 1-에틸프로폭시, 2-에틸프로폭시, 네오펜톡시, 헥실옥시, 4-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시이고, 바람직하게는 C1-C4 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 C1-C2 알콕시기이다.
치환기군 ε 의 정의에 있어서의 「C1-C14 알콕시기」 란, 상기 서술한 「C1-C14 알킬기」 에 산소 원자가 결합된 기를 나타내고, 예를 들어 상기 서술한 「C1-C6 알콕시기」, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시, 도데실옥시, 테트라데실옥시 등이고, 바람직하게 C1-C10 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 C4-C8 알콕시기이다.
치환기군 α, 치환기군 δ 의 정의에 있어서의 「할로게노 C1-C6 알콕시기」 란, 상기 「C1-C6 알킬기」 의 1 개 또는 2 개 이상의 수소 원자가 상기 서술한 「할로겐 원자」 에 의해 치환된 기를 나타낸다. 바람직하게는, 할로게노 C1-C4 알콕시기이고, 보다 바람직하게는, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시이고, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메톡시이다.
치환기군 ε 의 정의에 있어서의 「할로게노 C1-C14 알콕시기」 란, 상기 「C1-C14 알킬기」 의 1 개 또는 2 개 이상의 수소 원자가 상기 서술한 「할로겐 원자」 에 의해 치환된 기를 나타내고, 바람직하게는, 할로게노 C1-C10 알콕시기이고, 보다 바람직하게는, 할로게노 C4-C8 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 5,5,5-트리플루오로펜틸옥시, 6,6,6-트리플루오로헥실옥시, 7,7,7-트리플루오로헵틸옥시, 8,8,8-트리플루오로옥틸옥시이다.
치환기군 γ 의 정의에 있어서의 「C3-C10 시클로알킬옥시기」 로는, 예를 들어 시클로프로필옥시, 시클로헥실옥시 등이다.
치환기군 γ 의 정의에 있어서의 「C6-C10 아릴옥시기」 로는, 예를 들어 페녹시, 나프틸옥시이다.
치환기군 γ 의 정의에 있어서의 「C7-C19 아르알킬옥시기」 로는, 예를 들어 벤질옥시, 1-페닐에틸옥시, 2-페닐에틸옥시, 벤즈히드릴옥시, 1-나프틸메틸옥시이다.
치환기군 β, 치환기군 δ 의 정의에 있어서의 「C1-C6 알킬티오기」 란, 상기 서술한 「C1-C6 알킬기」 에 황 원자가 결합된 기를 나타내고, 그 황 원자는 옥사이드화되어 있어도 된다. 바람직하게는, C1-C4 알킬티오기이고, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, n-부틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐이다.
치환기군 ε 의 정의에 있어서의 「C1-C14 알킬티오기」 는, 알킬기가 결합하는 황 원자가 옥사이드화되어 있어도 되고, 예를 들어 상기 서술한 「C1-C6 알킬티오기」, n-헵틸티오, 3-메틸헥실티오, n-옥틸티오, 2,4-디메틸헥실티오, n-옥틸티오, 2,3,6-트리메틸헵틸티오이고, 바람직하게는 C1-C10 알킬티오기이고, 보다 바람직하게는 C4-C8 알킬티오기이다.
치환기군 γ 의 정의에 있어서의 「C3-C10 시클로알킬티오기」 는, 황 원자가 옥사이드화되어 있어도 되고, 예를 들어 시클로프로필티오, 시클로헥실티오, 시클로펜틸술피닐, 시클로헥실술포닐이다.
치환기군 γ 의 정의에 있어서의 「C6-C10 아릴티오기」 는, 황 원자가 옥사이드화되어 있어도 되고, 예를 들어 페닐티오, 나프틸티오, 페닐술피닐, 페닐술포닐이다.
치환기군 γ 의 정의에 있어서의 「C7-C19 아르알킬티오기」 는, 황 원자가 옥사이드화되어 있어도 되고, 예를 들어 벤질티오, 페닐에틸티오, 벤즈히드릴티오, 벤질술피닐, 벤질술포닐이다.
R6, R7, 치환기군 β, 치환기군 δ 의 정의에 있어서의 「C1-C6 알카노일기」 란, 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기가 카르보닐기에 결합된 기를 나타내고, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 피발로일이다.
치환기군 ε 의 정의에 있어서의 「C1-C14 알카노일기」 는, 예를 들어 상기 서술한 「C1-C6 알카노일기」, 옥타노일, 데카노일, 도데카노일, 테트라데카노일이다.
치환기군 β 의 정의에 있어서의 「C2-C4 알케닐-카르보닐기」 는, 예를 들어 아크릴로일, 크로토노일이다.
R6, R7 의 정의에 있어서의 「C2-C6 알케닐-카르보닐기」 는, 예를 들어 상기 서술한 「C2-C4 알케닐-카르보닐기」, 1,3-부타디에닐카르보닐, 3-메틸-2-부테닐카르보닐이다.
치환기군 γ 의 정의에 있어서의 「C6-C10 아릴-카르보닐기」 로는, 예를 들어 벤조일, 나프토일, 페닐아세틸이다.
치환기군 α, 치환기군 δ 의 정의에 있어서의 「C1-C6 알콕시-카르보닐기」 란, 상기 서술한 「C1-C6 알콕시기」 가 카르보닐기에 결합된 기를 나타내고, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등이다.
치환기군 β 의 정의에 있어서의 「C1-C10 알콕시-카르보닐기」 로는, 예를 들어 상기 서술한 「C1-C6 알콕시카르보닐기」, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시이다.
치환기군 ε 의 정의에 있어서의 「C1-C14 알콕시-카르보닐기」 로는, 예를 들어 상기 서술한 「C1-C10 알콕시-카르보닐기」, 도데실옥시카르보닐, 테트라데실옥시카르보닐이고, 바람직하게는 C1-C10 알콕시-카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 C4-C8 알콕시-카르보닐기이다.
치환기군 γ 의 정의에 있어서의 「C3-C6 시클로알킬옥시카르보닐기」 로는, 예를 들어 시클로프로필옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 노르보르닐옥시카르보닐이다.
치환기군 γ 의 정의에 있어서의 「C6-C10 아릴옥시-카르보닐기」 로는, 예를 들어 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐이다.
치환기군 γ 의 정의에 있어서의 「C7-C19 아르알킬옥시-카르보닐기」 로는, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐, 2-펜에틸옥시카르보닐이다.
치환기군 β 의 정의에 있어서의 「C2-C6 알카노일옥시기」 란, C2-C6 알카노일기가 산소 원자에 결합된 기를 나타내고, 예를 들어 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시, 피발로일옥시이다.
치환기군 β 의 정의에 있어서의 「C1-C10 알콕시-카르보닐옥시기」 로는, 예를 들어 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, n-프로폭시카르보닐옥시, 이소프로폭시카르보닐옥시, n-부톡시카르보닐옥시, tert-부톡시카르보닐옥시, n-펜틸옥시카르보닐옥시, n-헥실옥시카르보닐옥시이다.
치환기군 γ 의 정의에 있어서의 「C6-C10 아릴-카르보닐옥시기」 로는, 예를 들어 벤조일옥시, 나프토일옥시, 페닐아세톡시이다.
치환기군 α 의 정의에 있어서의 「C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C1-C6 알카노일기 또는 C2-C6 알케닐-카르보닐기에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기」 란, 메틸, 에틸, 프로필 등의 C1-C6 알킬기, 비닐, 알릴, 이소프로페닐 등의 C2-C6 알케닐기, 에티닐 등의 C2-C6 알키닐기, 아세틸 등의 C1-C6 알카노일기, 및 아크릴로일 등의 C2-C6 알케닐-카르보닐기에서 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 카르바모일기 또는 고리형 아미노카르보닐기이고, 바람직하게는, 구체적으로는, 예를 들어 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알카노일기에서 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 카르바모일기 또는 고리형 아미노카르보닐기이고, 보다 바람직하게는, 1 내지 2 개의 C1-C2 알카노일기로 치환된 카르바모일기 또는 고리형 아미노카르보닐기이다. 구체적으로는, 카르바모일, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-아세틸카르바모일이고, 바람직하게는 N-아세틸카르바모일이다.
치환기군 β 의 정의에 있어서의 「C1-C4 알킬기, 페닐기, C1-C7 아실기 및 C1-C4 알콕시페닐기에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기」 란, 메틸, 에틸 등의 C1-C4 알킬기, 페닐기, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 등의 C1-C7 아실기, 및 메톡시페닐 등의 C1-C4 알콕시페닐기에서 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 카르바모일기 또는 고리형 아미노카르보닐기이고, 구체적으로는, 예를 들어 카르바모일, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-페닐카르바모일, N-아세틸카르바모일, N-벤조일카르바모일, N-(p-메톡시페닐)카르바모일, 1-피롤리디닐카르보닐, 피페리디노카르보닐, 1-피페라지닐카르보닐, 모르폴리노카르보닐이다.
치환기군 β 의 정의에 있어서의 「C1-C4 알킬기 또는 페닐기로 치환되어 있어도 되는 티오카르바모일기」 란, 메틸, 에틸 등의 C1-C4 알킬기, 페닐기에서 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 티오카르바모일기이고, 구체적으로는, 예를 들어 티오카르바모일, N-메틸티오카르바모일, N-페닐티오카르바모일이다.
치환기군 β 의 정의에 있어서의 「C1-C4 알킬기 또는 페닐기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일옥시기」 란, 메틸, 에틸 등의 C1-C4 알킬기, 페닐기에서 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일옥시기이고, 구체적으로는, 예를 들어 카르바모일옥시, N-메틸카르바모일옥시, N,N-디메틸카르바모일옥시, N-에틸카르바모일옥시, N-페닐카르바모일옥시이다.
치환기군 α, 치환기군 δ, 치환기군 ε 의 정의에 있어서의 「식 NR6R7 을 갖는 기」 는, R6 및 R7 이, 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C1-C6 알카노일기, 또는 C2-C6 알케닐-카르보닐기를 나타내거나, 또는 R6 및 R7 이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 헤테로시크릴기를 형성한다. 바람직하게는, R6 및 R7 이 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알카노일기인 기이고, 보다 바람직하게는, R6 및 R7 이 수소 원자, C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 알카노일기인 기이고, 보다 바람직하게는, R6 및 R7 이 수소 원자 또는 C1-C2 알카노일기이다. 구체적으로는, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아세틸아미노이고, 바람직하게는 아세틸아미노이다.
치환기군 β, 치환기군 δ 의 정의에 있어서의 「C1-C6 알카노일아미노기」 로는, 예를 들어 아세트아미드, 프로피온아미드, 부티로아미드, 발레로아미드, 피발로아미드이다.
치환기군 ε 의 정의에 있어서의 「C1-C14 알카노일아미노기」 로는, 예를 들어 상기 서술한 「C1-C6 알카노일아미노기」, 옥타노일아미노, 데카노일아미노, 도데카노일아미노, 테트라데카노일아미노이다.
치환기군 β 의 정의에 있어서의 「C1-C10 알콕시-카르복사미드기」 로는, 예를 들어 메톡시카르복사미드, 에톡시카르복사미드, tert-부톡시카르복사미드이다.
치환기군 β 의 정의에 있어서의 「C1-C4 알킬기 또는 페닐기로 치환되어 있어도 되는 우레이도기」 로는, 예를 들어 메틸기, 에틸기 등 C1-C4 알킬기, 페닐기에서 선택되는 1 내지 3 개 (바람직하게는, 1 내지 2 개) 의 치환기로 치환되어 있어도 되는 우레이도기이고, 예를 들어 우레이도, 1-메틸우레이도, 3-메틸우레이도, 3,3-디메틸우레이도, 1,3-디메틸우레이도, 3-페닐우레이도이다.
치환기군 γ 의 정의에 있어서의 「C6-C10 아릴-카르보닐아미노기」 로는, 예를 들어 벤즈아미드, 나프토아미드, 프탈이미드이다.
치환기군 γ 의 정의에 있어서의 「C6-C10 아릴옥시-카르복사미드기」 로는, 예를 들어 페녹시카르복사미드이다.
치환기군 γ 의 정의에 있어서의 「C7-C19 아르알킬옥시-카르복사미드기」 로는, 예를 들어 벤질옥시카르복사미드, 벤즈히드릴옥시카르복사미드이다.
치환기군 γ 의 정의에 있어서의 「C3-C10 시클로알킬옥시-카르보닐옥시기」 로는, 예를 들어 시클로프로필옥시카르보닐옥시, 시클로헥실옥시카르보닐옥시이다.
치환기군 γ 의 정의에 있어서의 「C6-C10 아릴옥시-카르보닐옥시기」 로는, 예를 들어 페녹시카르보닐옥시, 나프틸옥시카르보닐옥시이다.
치환기군 γ 의 정의에 있어서의 「C7-C19 아르알킬옥시-카르보닐옥시기」 로는, 예를 들어 벤질옥시카르보닐옥시, 1-페닐에틸옥시카르보닐옥시, 2-페닐에틸옥시카르보닐옥시, 벤즈히드릴옥시카르보닐옥시이다.
치환기군 γ 의 정의에 있어서의 「복소고리기」 ; 「복소고리옥시기」, 「복소고리티오기」, 「복소고리술피닐기」, 「복소고리술포닐기」, 「복소고리옥시카르보닐기」 의 「복소고리기」 는, 질소 원자 (옥사이드화되어 있어도 된다), 산소 원자, 황 원자 등의 헤테로 원자를 1 내지 수개 (바람직하게는, 1 내지 4 개) 함유하는 5 내지 8 원자 고리 (바람직하게는, 5 내지 6 원자 고리) 기, 또는 그 축합고리기를 나타낸다. 그와 같은 「복소고리기」 의 예로는, 예를 들어 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 피라닐, 티오피라닐, 디옥시닐, 디옥솔릴, 퀴놀릴, 피리도[2,3-d]피리미딜, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프틸리딜기, 티에노[2,3-d]피리딜, 벤조피라닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐이다.
이들 복소고리기는, 메틸, 에틸 등의 C1-C4 알킬기, 히드록시기, 옥소기, 메톡시, 에톡시 등의 C1-C4 알콕시기 등에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 치환 가능한 부위에 치환되어 있어도 된다.
치환기군 δ 의 정의에 있어서의 「C1-C6 알킬-카르바모일기」 로는, 예를 들어 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 프로필카르바모일이다.
치환기군 ε 의 정의에 있어서의 「C1-C14 알킬-카르바모일기」 로는, 예를 들어 상기 서술한 「C1-C6 알킬-카르바모일기」, 옥틸카르바모일, 데실카르바모일, 도데실카르바모일, 테트라데실카르바모일이고, 바람직하게는 C1-C10 알킬-카르바모일기이고, 보다 바람직하게는 C4-C8 알킬-카르바모일기이다.
치환기군 δ 의 정의에 있어서의 「C1-C6 알콕시-카르보닐 C1-C6 알킬-카르바모일기」 로는, 예를 들어 부톡시카르보닐메틸카르바모일, 에톡시카르보닐메틸카르바모일이다.
치환기군 ε 의 정의에 있어서의 「C1-C14 알콕시-카르보닐 C1-C14 알킬-카르바모일기」 로는, 예를 들어 상기 서술한 「C1-C6 알콕시-카르보닐 C1-C6 알킬-카르바모일기」, 옥틸옥시카르보닐메틸카르바모일이고, 바람직하게는, C1-C10 알콕시-카르보닐 C1-C10 알킬-카르바모일기이고, 보다 바람직하게는, C4-C8 알콕시-카르보닐 C4-C8 알킬-카르바모일기이다.
치환기군 δ 의 정의에 있어서의 「1,3-디아실구아니디노 C1-C6 알킬기」 로는, 예를 들어 1,3-디아세틸구아니디노메틸, 1,3-비스-tert-부톡시카르보닐구아니디노메틸이다.
치환기군 ε 의 정의에 있어서의 「1,3-디아실구아니디노 C1-C14 알킬기」 로는, 예를 들어 상기 서술한 「1,3-디아실구아니디노 C1-C6 알킬기」, 1,3-디아세틸구아니디노옥틸, 1,3-비스-tert-부톡시카르보닐구아니디노옥틸이고, 바람직하게는, 1,3-디아실구아니디노 C1-C10 알킬기이고, 보다 바람직하게 1,3-디아실구아니디노 C4-C8 알킬기이다.
X 및 Y 는, 그들이 결합하는 고리 B 의 탄소 원자와 함께 고리 A 를 형성하는 기를 나타내거나, 각각 수소 원자를 나타내거나, 또는 X 및 Y 가 하나가 되어 고리 B 의 치환기를 나타내는데 (그 치환기는, 옥소기 또는 티옥소기이다), 바람직하게는, 그들이 결합하는 고리 B 의 탄소 원자와 함께 고리 A 를 형성하는 기를 나타내거나, 각각 수소 원자를 나타내거나 한다.
바람직한 예에 있어서, X 및 Y 가 고리 B 의 탄소 원자와 함께 고리 A 를 형성하는 기를 나타내는 경우에는, 고리 A 는, 3 내지 7 원자 헤테로시크릴 고리, 또는 3 내지 7 원자 포화 시클로알킬 고리이다.
그 헤테로시크릴 고리는, 그 고리에 포함되는 X 및 Y 가, 각각 독립적으로 탄소 원자, 식 NR 을 갖는 기 (R 은, 수소 원자, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기, 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알카노일기를 나타낸다), 산소 원자, 황 원자, 식 SO 를 갖는 기 및 식 SO2 를 갖는 기에서 선택되는 어느 하나를 나타내고,
5 내지 6 원자 헤테로시크릴 고리 (그 헤테로시크릴 고리는, 1 내지 2 개의 산소 원자 및/또는 질소 원자를 헤테로 원자로서 함유한다) 또는 5 내지 6 원자 시클로알킬 고리와 축환 또는 스피로 고리를 형성하고 있어도 되고,
그 헤테로시크릴 고리, 그 헤테로시크릴 고리와 축합되어 있는 축환 또는 스피로 결합하고 있는 스피로 고리의 어느 고리도, 옥소기, 티옥소기, 치환기군 α, 시클로프로필 C1-C6 알킬기 및 1 내지 5 개의 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 기에 의해 치환되어 있어도 된다.
그 3 내지 7 원자 포화 시클로알킬 고리는, 히드록시기, 히드록시메틸기, 1,2-디히드록시에틸기, 1,2,3-트리히드록시프로필기, 1,2,3,4-테트라히드록시부틸기, 및 아세틸아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 기에 의해 치환되어 있어도 된다.
고리 A 는, 보다 바람직하게는, 3 내지 7 원자 헤테로시크릴 고리 또는 3 내지 5 원자 시클로알킬 고리이다.
고리 A 의 보다 바람직한 예인 그 헤테로시크릴 고리는, 그 고리에 포함되는 X 및 Y 가, 각각 독립적으로 탄소 원자, 산소 원자, 황 원자, 식 SO 를 갖는 기 및 식 SO2 를 갖는 기에서 선택되는 어느 하나를 나타내고,
5 내지 6 원자 헤테로시크릴 고리 (그 헤테로시크릴 고리는, 1 내지 2 개의 산소 원자 및/또는 질소 원자를 헤테로 원자로서 함유한다) 또는 5 내지 6 원자 시클로알킬 고리와 축환 또는 스피로 고리를 형성하고 있어도 되고,
그 헤테로시크릴 고리, 그 헤테로시크릴 고리와 축합되어 있는 축환 또는 스피로 결합하고 있는 스피로 고리의 어느 고리도, 옥소기, 티옥소기, 치환기군 α 및 1 내지 4 개의 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 기에 의해 치환되어 있어도 된다.
그 3 내지 5 원자 시클로알킬 고리는, 히드록시메틸기, 1,2-디히드록시에틸기, 1,2,3-트리히드록시프로필기, 1,2,3,4-테트라히드록시부틸기, 및 아세틸아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 기에 의해 치환되어 있어도 된다.
고리 A 는, 보다 바람직하게는, 하기의 헤테로시크릴 고리, 또는 하기의 시클로프로필 또는 시클로펜틸이다.
이러한 헤테로시크릴 고리는, 예를 들어
옥시란, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산, 1,3-디옥세판, 1,3-디티올란, 1,3-디티안, 1,1,3,3-테트라옥소-1,3-디티올란, 1,3-옥사티올란, 1,3-옥사티안 또는 1,3-옥사티에판이고,
이들 헤테로시크릴 고리는, 5 내지 6 원자 헤테로시크릴 고리 (그 헤테로시크릴 고리는, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 피롤리딘, 피페리딘 또는 1,3-디옥산이다) 또는 시클로헥실 고리와 축환 또는 스피로 고리를 형성하고 있어도 되고,
헤테로시크릴 고리, 그 헤테로시크릴 고리와 축합되어 있는 축환 또는 스피로 결합하고 있는 스피로 고리의 어느 고리도, 옥소기, 티옥소기, 치환기군 α (그 치환기군 α 는, 히드록시기 및 식 NR6R7 을 갖는 기를 나타낸다. R6 및 R7 은, 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알카노일기를 나타낸다), 메틸기, 에틸기 및 1 내지 4 개의 히드록시기로 치환된 C1-C6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 기에 의해 치환되어 있어도 된다.
또한, 그 시클로프로필 또는 시클로펜틸은, 히드록시메틸기, 1,2-디히드록시에틸기, 1,2,3-트리히드록시프로필기, 및 1,2,3,4-테트라히드록시부틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 기에 의해 치환되어 있어도 되는, 시클로프로필 또는 시클로펜틸이다.
고리 A 는, 더욱 바람직하게는, 예를 들어
옥시란, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산, 1,3-디티올란, 1,3-디티안, 1,3-옥사티올란 또는 1,3-옥사티안이고, 이들 헤테로시크릴 고리는, 5 내지 6 원자 헤테로시크릴 고리 (그 헤테로시크릴 고리는, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 또는 1,3-디옥산이다) 또는 시클로헥실과 축환 또는 스피로 고리를 형성하고 있어도 되고,
헤테로시크릴 고리, 그 헤테로시크릴 고리와 축합되어 있는 축환 또는 스피로 결합하고 있는 스피로 고리의 어느 고리도, 치환기군 α [그 치환기군 α 는, 히드록시기, 및 식 NR6R7 을 갖는 기 (R6 및 R7 은, 서로 독립적으로 수소 원자 또는 아세틸기를 나타낸다) 를 나타낸다], 메틸기, 에틸기, 히드록시메틸기, 1,2-디히드록시에틸기, 1,2,3-트리히드록시프로필기, 및 1,2,3,4-테트라히드록시부틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 기에 의해 치환되어 있어도 된다.
고리 A 는, 특히 바람직하게는,
옥시란, 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산, 또는 1,3-옥사티올란이고, 이들 헤테로시크릴 고리는, 5 내지 6 원자 헤테로시크릴 고리 (그 헤테로시크릴 고리는, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 또는 1,3-디옥산이다) 또는 시클로헥실과 축환 또는 스피로 고리를 형성하고 있어도 되고,
헤테로시크릴 고리, 그 헤테로시크릴 고리와 축합되어 있는 축환 또는 스피로 결합하고 있는 스피로 고리의 어느 고리도, 치환기군 α [그 치환기군 α 는, 히드록시기, 및 식 NR6R7 을 갖는 기 (R6 및 R7 은, 서로 독립적으로 수소 원자 또는 아세틸기를 나타낸다) 를 나타낸다], 메틸기, 히드록시메틸기, 1,2-디히드록시에틸기, 1,2,3-트리히드록시프로필기, 및 1,2,3,4-테트라히드록시부틸기에서 선택되는 1 내지 2 개의 기에 의해 치환되어 있어도 된다.
고리 A 의 바람직한 구체예로는,
시클로프로필, 1-히드록시메틸시클로프로필, 1,2-디히드록시메틸시클로프로필, 시클로펜틸, 2-히드록시메틸시클로펜틸, 2,3-디히드록시메틸시클로펜틸, 2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)시클로펜틸, 2-(1,2-디히드록시에틸)시클로펜틸, 2-(1,2,3-트리히드록시프로필)시클로펜틸, 2-(1,2,3,4-테트라히드록시부틸)시클로펜틸,
옥시란, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산, 1,3-옥사티올란, 4-히드록시메틸-1,3-디옥솔란, 4,5-디히드록시메틸-1,3-디옥솔란, 4,5-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,3-디옥솔란, 4-(1,2-디히드록시에틸)-1,3-디옥솔란, 4-(1,2,3-트리히드록시프로필)-1,3-디옥솔란, 4-(1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1,3-디옥솔란, 4,5-디아세틸아미노메틸-1,3-디옥솔란, 5-히드록시-1,3-디옥산, 5,5-디히드록시메틸-1,3-디옥산, 5-아세틸아미노-1,3-디옥산, 5,5-디에톡시카르보닐-1,3-디옥산, 2,4,7,9-테트라옥사스피로[5.5]운데칸이고,
더욱 바람직한 구체예로는, 4-히드록시메틸-1,3-디옥솔란, 4,5-디히드록시메틸-1,3-디옥솔란, 4,5-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,3-디옥솔란, 4-(1,2-디히드록시에틸)-1,3-디옥솔란, 4-(1,2,3-트리히드록시프로필)-1,3-디옥솔란, 4-(1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1,3-디옥솔란, 4,5-디아세틸아미노메틸-1,3-디옥솔란, 5-히드록시-1,3-디옥산, 5-아세틸아미노-1,3-디옥산, 5,5-디히드록시메틸-1,3-디옥산이다.
고리 B 는, 5 내지 7 원자의 시클로알켄기이다. 이 때, 고리 B 의 원자수를 결정하는 파라미터인 l 과 m 은, 각각 독립적으로 0 내지 3 의 정수를 취하고, l+m 은 1 내지 3 이다. l+m 이 1 내지 3 이란, 고리 B 가 5 내지 7 원자인 것을 나타낸다. 바람직하게는, l 이 0 이고, m 이 1 내지 3 의 정수이다. 보다 바람직하게는, l 이 0 이고, m 이 1 인 시클로헥시닐기이다.
R1 로서 정의된 기 중, 바람직하게는, 히드록시기, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시기이고, 보다 바람직하게는, 히드록시기, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 메톡시기 또는 에톡시기이고, 더욱 바람직하게는, 불소 원자 또는 메틸기이다.
R1 의 고리 B 에 대한 치환수 n 은 0 내지 3 개인데, 바람직하게는 0 또는 1 개이다. 더욱 바람직하게는, n 은 0 개이다.
R2 로서 정의된 기 중, 바람직하게는, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는, C1-C6 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬기이고, 특히 바람직하게는 에틸기이다.
R3 으로서 정의된 기 중, 「치환기군 ε 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5 내지 6 원자 헤테로아릴기」 의 「5 내지 6 원자 헤테로아릴기」 는, 특히 바람직하게는 피롤릴기이다. 즉, R3 으로서 바람직하게는, 치환기군 ε 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 또는 피롤릴기이다. 바람직하게는, 할로겐 원자, C1-C14 알킬기 및 할로게노 C1-C14 알킬기에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 또는 피롤릴기이고, 보다 바람직하게는, 불소 원자, 염소 원자, C1-C10 알킬기, 할로게노 C1-C10 알킬기 및 시클로프로필 C1-C10 알킬기에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 또는 피롤릴기이고, 더욱 바람직하게는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, C3-C8 알킬기 및 할로게노 C4-C8 알킬기에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 또는 피롤릴기이고, 보다 더 바람직하게는, 불소 원자, 염소 원자 및 C3-C8 알킬기에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기이다.
또한, 치환기가 치환되어 있는 경우에는, 치환 위치는 2 위치와 4 위치가 바람직하다.
R3 은, 예를 들어
페닐기, 할로게노페닐기, C1-C14 알킬페닐기, 시클로프로필 C1-C14 알킬페닐기, C1-C14 알콕시페닐기, C1-C14 알콕시카르보닐페닐기, 카르복실페닐기, 니트로페닐기, 시아노페닐기, 할로게노 C1-C14 알킬페닐기, 할로게노 C1-C14 알콕시페닐기, C1-C14 알카노일페닐기, 5 원자 헤테로아릴기로 치환된 페닐기, C1-C14 알콕시-카르보닐-C1-C14 알킬-카르바모일페닐기, 1,3-디아실구아니디노-C1-C14 알킬페닐기, 할로겐 및 C1-C14 알킬로 치환된 페닐기, 할로겐 및 C1-C14 알콕시카르보닐로 치환된 페닐기, 할로겐 및 시아노로 치환된 페닐기, 할로겐 및 5 원자 헤테로아릴기로 치환된 페닐기, 할로겐 및 C1-C14 알콕시-카르보닐-C1-C14 알킬-카르바모일로 치환된 페닐기,
피롤릴기, 할로게노피롤릴기, C1-C14 알킬피롤릴기, 시클로프로필 C1-C14 알킬피롤릴기, C1-C14 알콕시피롤릴기, C1-C14 알콕시카르보닐피롤릴기, 카르복실피롤릴기, 니트로피롤릴기, 시아노피롤릴기, 할로게노 C1-C14 알킬피롤릴기, 할로게노 C1-C14 알콕시피롤릴기, C1-C14 알카노일피롤릴기, 5 원자 헤테로아릴기로 치환된 피롤릴기, C1-C14 알콕시-카르보닐-C1-C14 알킬-카르바모일피롤릴기, 1,3-디아실구아니디노-C1-C14 알킬피롤릴기, 할로겐 및 C1-C14 알킬로 치환된 피롤릴기, 할로겐 및 C1-C14 알콕시카르보닐로 치환된 피롤릴기, 할로겐 및 시아노로 치환된 피롤릴기, 할로겐 및 5 원자 헤테로아릴기로 치환된 피롤릴기, 할로겐 및 C1-C14 알콕시-카르보닐-C1-C14 알킬-카르바모일로 치환된 피롤릴기 등이다.
그 중에서도, 바람직한 구체예는,
페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-요오드페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4-디브로모페닐, 2,6-디브로모페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, 2-브로모-4-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-브로모-4-클로로페닐, 5-클로로-2-플루오로페닐, 4-브로모-2-클로로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2-클로로-4,6-디플루오로페닐, 2,6-디클로로-4-플루오로페닐, 2-브로모-6-클로로-4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 2-에틸페닐, 2-(n-프로필)페닐, 2-(n-부틸)페닐, 2-(n-펜틸)페닐, 2-(n-헥실)페닐, 2-(n-헵틸)페닐, 2-(n-옥틸)페닐, 2-(n-노닐)페닐, 2-(n-데실)페닐, 2-(n-운데실)페닐, 2-(n-도데실)페닐, 2-(n-트리데실)페닐, 2-(n-테트라데실)페닐, 2-에티닐페닐, 2-이소프로필페닐, 2-t-부틸페닐, 2-sec-부틸페닐,
2-메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 2-디플루오로메톡시페닐, 2-메틸술파닐페닐, 2-아세틸페닐, 2-벤질페닐, 2-(모르폴린-4-일)페닐, 2-[2-(피리딘-4-일)에틸]페닐, 2-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸]페닐, 2-아미노페닐, 2,6-디이소프로필페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 4-클로로-2-메톡시카르보닐페닐, 2-플루오로-4-메톡시페닐, 4-클로로-2-메틸페닐, 2-플루오로-4-메틸페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 4-t-부틸-2-클로로페닐, 2-브로모-4-이소프로필페닐, 4-클로로-2-메톡시-5-메틸페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 2-에틸-4-플루오로페닐, 4-플루오로-2-(n-프로필)페닐, 2-(n-부틸)-4-플루오로페닐, 4-플루오로-2-(n-펜틸)페닐, 4-플루오로-2-(n-헥실)페닐, 4-플루오로-2-(n-헵틸)페닐, 4-플루오로-2-(n-옥틸)페닐, 4-플루오로-2-(n-노닐)페닐, 2-(n-데실)-4-플루오로페닐, 4-플루오로-2-(n-운데실)페닐, 2-(n-도데실)-4-플루오로페닐, 4-플루오로-2-(n-트리데실)페닐, 4-플루오로-2-(n-테트라데실)페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐, 2-(3,3,3-트리플루오로프로필)페닐, 2-(4,4,4-트리플루오로부틸)페닐, 2-(5,5,5-트리플루오로펜틸)페닐, 2-(6,6,6-트리플루오로헥실)페닐, 2-(7,7,7-트리플루오로헵틸)페닐, 2-(8,8,8-트리플루오로옥틸)페닐, 2-(9,9,9-트리플루오로노닐)페닐, 2-(10,10,10-트리플루오로데실)페닐, 2-시클로프로필에틸페닐, 2-[3-시클로프로필-(n-프로필)]페닐, 2-[4-시클로프로필-(n-부틸)]페닐, 2-[5-시클로프로필-(n-펜틸)]페닐, 2-[6-시클로프로필-(n-헥실)]페닐, 2-[7-시클로프로필-(n-헵틸)]페닐, 2-[8-시클로프로필-(n-옥틸)]페닐, 피롤릴, 2-플루오로피롤릴, 2-클로로피롤릴, 2-브로모피롤릴, 2,5-디플루오로피롤릴, 2,5-디클로로피롤릴, 2,5-디브로모피롤릴, 2-클로로-5-플루오로피롤릴, 2-메틸피롤릴, 2-에틸피롤릴, 2-(n-프로필)피롤릴, 2-(n-부틸)피롤릴, 2-(n-펜틸)피롤릴, 2-(n-헥실)피롤릴, 2-(n-헵틸)피롤릴, 2-(n-옥틸)피롤릴, 2-(n-노닐)피롤릴, 2-(n-데실)피롤릴이고,
보다 바람직하게는,
2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-요오드페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-브로모-4-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-브로모-4-클로로페닐, 2,4-디메톡시페닐,
2-클로로-4,6-디플루오로페닐, 2,6-디클로로-4-플루오로페닐, 2-브로모-6-클로로-4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 2-에틸페닐, 2-(n-프로필)페닐, 2-(n-부틸)페닐, 2-(n-펜틸)페닐, 2-(n-헥실)페닐, 2-(n-헵틸)페닐, 2-(n-옥틸)페닐, 2-(n-노닐)페닐, 2-(n-데실)페닐,
2-에티닐페닐, 2-sec-부틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸술파닐페닐, 2-벤질페닐, 2-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸]페닐, 4-클로로-2-메틸페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 4-클로로-2-메톡시-5-메틸페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 2-에틸-4-플루오로페닐, 4-플루오로-2-(n-프로필)페닐, 2-(n-부틸)-4-플루오로페닐, 4-플루오로-2-(n-펜틸)페닐, 4-플루오로-2-(n-헥실)페닐, 4-플루오로-2-(n-헵틸)페닐, 4-플루오로-2-(n-옥틸)페닐, 4-플루오로-2-(n-노닐)페닐, 2-(n-데실)-4-플루오로페닐, 2-(n-부틸)피롤릴, 2-(n-펜틸)피롤릴, 2-(n-헥실)피롤릴, 2-(n-헵틸)피롤릴, 2-(n-옥틸)피롤릴이고,
더욱 바람직하게는,
2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-브로모-4-플루오로페닐, 2-(n-펜틸)페닐, 2-(n-헥실)페닐, 2-(n-헵틸)페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 4-플루오로-2-(n-프로필)페닐, 2-(n-부틸)-4-플루오로페닐, 4-플루오로-2-(n-펜틸)페닐, 4-플루오로-2-(n-헥실)페닐, 4-플루오로-2-(n-헵틸)페닐, 4-플루오로-2-(n-옥틸)페닐이다.
「그 약리상 허용되는 염」 은, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물은, 아미노기와 같은 염기성 기를 갖는 경우에는 산과 반응시킴으로써, 또는 카르복실기와 같은 산성기를 갖는 경우에는 염기와 반응시킴으로써, 염으로 할 수 있기 때문에, 그 염을 나타낸다.
염기성 기에 기초하는 염은, 바람직하게는, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급 알칸술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ; 또는 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염이다.
한편, 산성기에 기초하는 염은, 바람직하게는, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리토금속염, 알루미늄염, 철염 등의 금속염 ; 암모늄염과 같은 무기염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질펜에틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기염 등의 아민염 ; 또는 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염이다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 분자 내에 부제 탄소 원자를 가지며, R 배위, S 배위인 입체 이성체가 존재하는데, 그 각각, 또는 그들의 임의의 비율의 화합물 모두 본 발명에 포함된다. 그와 같은 입체 이성체는, 예를 들어 광학 분할된 원료 화합물을 사용하여 화합물 (Ⅰ) 을 합성하거나 또는 합성한 화합물 (Ⅰ) 을 원하는 바에 따라 통상의 광학 분할 또는 분리법을 사용하여 광학 분할할 수 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염에는 광학 이성체가 존재하는데, 각각의 광학 이성체 및 그들 광학 이성체의 혼합물 모두 본 발명에 포함된다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 대기 중에 방치하거나, 또는 재결정함으로써, 수분을 흡수하여 흡착수가 부착되거나, 수화물이 되는 경우가 있고, 그와 같은 물을 함유하는 화합물 및 염도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 대표 화합물로는, 예를 들어 이하의 표 1 ∼ 3 에 기재된 화합물을 들 수 있는데, 본 발명은 이들 화합물에 한정되는 것은 아니다.
표 중의 약호, 「고리 1」 내지 「고리 21」 은, 이하와 같다.
Ac : 아세틸
Boc : 부톡시카르보닐
Bn : 벤질
nBu : n-부틸
sBu : sec-부틸
tBu : tert-부틸
cBu : 시클로부틸리덴
nDec : n-데칸
Flu : 플루오렌-1-일
cPent : 시클로펜틸리덴
cPr : 시클로프로필리덴
cPrl : 시클로프로필
cHept : 시클로헵틸리덴
cHex : 시클로헥실리덴
dioxa : 1,3-디옥산-2-일리덴
dioxe : 1,3-디옥세판-2-일리덴
dioxo : 1,3-디옥솔란-2-일리덴
dithia : 1,3-디티안-2-일리덴
dithio : 1,3-디티올란-2-일리덴
Et : 에틸
HB : 1,2,3,4-테트라히드록시부틸
HE : 1,2-디히드록시에틸
nHept : n-헵틸
nHex : n-헥실
HM : 히드록시메틸
HP : 1,2,3-트리히드록시프로필
Me : 메틸
Mor : 모르폴리노
nNon : n-노난
O= : 옥소
nOct : n-옥틸
nPent : n-펜틸
Ph : 페닐
nPr : n-프로필
Pyr : 피롤릴
Pyrd : 피리딜
S= : 티옥소
oxa : 2-옥사닐리덴
oxathia : 1,3-옥사티안-2-일리덴
oxathio : 1,3-옥사티올란-2-일리덴
oxe : 2-옥세타닐리덴
oxi : 2-옥시라닐리덴
oxo : 2-옥솔라닐리덴
ozl : 테트라히드로옥사졸-2-일리덴
ozn : 테트라히드로-1,3-옥사진-2-일리덴
tzl : 테트라히드로티아졸-2-일리덴
tzn : 테트라히드로-1,3-티아진-2-일리덴
표 중, 「di」 는 동일한 치환기가 2 개인 것을, 「tri」 는 동일한 치환기가 3 개인 것을 의미한다.
Figure 112008018814699-pct00002
Figure 112008018814699-pct00003
Figure 112008018814699-pct00004
[화학식 2]
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Figure 112008018814699-pct00056
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Figure 112008018814699-pct00058
Figure 112008018814699-pct00059
Figure 112008018814699-pct00060
[화학식 3]
Figure 112008018814699-pct00061
Figure 112008018814699-pct00062
Figure 112008018814699-pct00063
Figure 112008018814699-pct00064
[화학식 4]
Figure 112008018814699-pct00065
Figure 112008018814699-pct00066
Figure 112008018814699-pct00067
Figure 112008018814699-pct00068
Figure 112008018814699-pct00069
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Figure 112008018814699-pct00071
Figure 112008018814699-pct00072
Figure 112008018814699-pct00073
Figure 112008018814699-pct00074
Figure 112008018814699-pct00075
Figure 112008018814699-pct00076
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물에 있어서, 바람직한 화합물로는, 예시 화합물 번호 :
Figure 112008018814699-pct00077
Figure 112008018814699-pct00078
Figure 112008018814699-pct00079
Figure 112008018814699-pct00080
Figure 112008018814699-pct00081
를 들 수 있고,
보다 바람직하게는, 예시 화합물 번호 :
Figure 112008018814699-pct00082
Figure 112008018814699-pct00083
Figure 112008018814699-pct00084
를 들 수 있고,
더욱 바람직하게는,
예시 화합물 번호 1-206 : 에틸 8-[N-(2-클로로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-210 : 에틸 8-[N-(2-클로로페닐)술파모일]-2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-294 : 에틸 8-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-298 : 에틸 8-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-378 : 에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2-히드록시메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-382 : 에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-386 : 에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-390 : 에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2-(1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-394 : 에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2-(1,2,3-트리히드록시프로필)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-398 : 에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2-(1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-410 : 에틸 2,3-비스(아세틸아미노메틸)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-418 : 에틸 9-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3-히드록시-1,5-디옥사스피로[5.5]운데카-7-엔-8-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-422 : 에틸 3-아세틸아미노-9-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,5-디옥사스피로[5.5]운데카-7-엔-8-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-430 : 에틸 9-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,3-비스(히드록시메틸)-1,5-디옥사스피로[5.5]운데카-7-엔-8-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-646 : 에틸 8-[N-(2-부틸-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-650 : 에틸 8-[N-(2-부틸-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-734 : 에틸 8-[N-(2-헥실페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-738 : 에틸 8-[N-(2-헥실페닐)술파모일]-2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-822 : 에틸 8-[N-(4-플루오로-2-헥실페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-826 : 에틸 2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-8-[N-(4-플루오로-2-헥실페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-910 : 에틸 8-[N-(2-헵틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-914 : 에틸 8-[N-(2-헵틸페닐)술파모일]-2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-998 : 에틸 8-[N-(4-플루오로-2-헵틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-1002 : 에틸 2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-8-[N-(4-플루오로-2-헵틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-1392 : 에틸 8-[N-(2-브로모페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-1396 : 에틸 8-[N-(2-브로모페닐)술파모일]-2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-1480 : 에틸 8-[N-(2-클로로-6-메틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-1484 : 에틸 8-[N-(2-클로로-6-메틸페닐)술파모일]-2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-1568 : 에틸 8-[N-(2-브로모-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-1572 : 에틸 8-[N-(2-브로모-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-1656 : 에틸 2,3-비스(히드록시메틸)-8-[N-(2-펜틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-1660 : 에틸 2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-8-[N-(2-펜틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-1744 : 에틸 8-[N-(4-플루오로-2-펜틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-1748 : 에틸 2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-8-[N-(4-플루오로-2-펜틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-1920 : 에틸 8-[N-(4-플루오로-2-옥틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-1924 : 에틸 2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-8-[N-(4-플루오로-2-옥틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-2095 : 에틸 8-[N-(4-플루오로-2-프로필페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
예시 화합물 번호 1-2099 : 에틸 2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-8-[N-(4-플루오로-2-프로필페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트, 및
예시 화합물 번호 2-15 : 에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-메틸술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트
를 들 수 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물은, 이하에 나타내는 A 법 내지 C 법에 따라서 용이하게 제조할 수 있다.
A 법은, 제조 최초의 단계에서 고리형 케탈을 도입하여 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
B 법은, 제조 최후의 단계에서 고리형 케탈을 도입하여 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
C 법은, 제조 최후의 단계에서 R5 를 도입하여 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
[화학식 5]
Figure 112008018814699-pct00085
[화학식 6]
Figure 112008018814699-pct00086
[화학식 7]
Figure 112008018814699-pct00087
상기 A 법 내지 C 법에 있어서, 고리 A, 고리 B, X, Y, R1, R2, R3, R5, m 및 n 은 상기 서술한 것과 동일한 의미를 나타내고, L 은 탈리기를, Z 는 보호기를 나타낸다.
A 법 내지 C 법의 반응에 있어서, 반응 기질이 되는 화합물이, 아미노기, 히드록시기 및/또는 카르복실기 등의 목적으로 하는 반응을 저해하는 기를 갖는 경우, 필요에 따라 적당히 이들 기는, 보호기에 의해 보호되어 있어도 된다. 그와 같은 목적으로 하는 반응을 저해하는 기의 보호기는, 반응을 진행시키기 위해 통상 사용되는 보호기이면, 특별히 한정은 없고, 예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts ; John Wiley & Sons, Inc. 에 기재된 보호기일 수 있다.
아미노기의 보호기는, 일반적으로 아미노기의 보호기로서 사용되는 기이면, 특별히 한정 없이 사용할 수 있는데, 바람직하게는 포르밀, 상기 서술한 C1-C6 알킬카르보닐기 ; 상기 서술한 아릴카르보닐기 ; 상기 서술한 C1-C6 알콕시카르보닐기 ; 상기 서술한 할로겐으로 치환된 C1-C6 알카노일기 ; 벤질, 펜에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸 또는 9-안트릴메틸과 같은 아르알킬기 ; 상기 서술한 아르알킬옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
히드록시기의 보호기는, 일반적으로 히드록시기의 보호기로서 사용되는 기이면, 특별히 한정 없이 사용할 수 있는데, 바람직하게는, 포르밀, 아세틸과 같은 C1-C6 알킬카르보닐기, 벤조일기와 같은 아릴카르보닐류 ; 2-메톡시에톡시메틸과 같은 알콕시화알콕시메틸류를 들 수 있다.
카르복실기의 보호기는, 일반적으로 카르복실기의 보호기로서 사용되는 기이면, 특별히 한정 없이 사용할 수 있는데, 바람직하게는, 상기 서술한 C1-C6 알킬기 ; 벤질, 펜에틸, 페닐프로필과 같은 아르알킬기를 들 수 있다.
또한, 필요에 따라 적절히 이들 목적으로 하는 반응을 저해하는 기의 보호기를 제거해도 된다. 원하는 반응인, 이들 보호기의 제거 반응은, 유기 합성 화학 분야에서 사용되는 통상적인 방법 (예를 들어, 상기 서술한 Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts ; John Wiley & Sons, Inc. 에 기재된 방법) 에 따라서 실시할 수 있다.
<A 법>
A 법의 제 1 공정은, 케톤 화합물 (1) 을, 불활성 용매 중, 산존재 하에서, 화합물 (2) 또는 화합물 (2) 의 말단에 트리메틸실릴기 (상기 식에 있어서 TMS 라고 기재) 가 치환된 화합물 (3) 과 반응시켜, 고리형 케탈 화합물 (4) 를 제조하는 공정이다.
본 공정은, 통상 유기 합성에 있어서 범용되는 케톤의 고리형 케탈화 반응 (보호) 을 채용할 수 있고, 예를 들어 T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999 년, 제 4 장, 293-368 페이지, John Wiley & Sons, Inc. 등에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 따라서 실시할 수 있다.
또한, 고리형 케탈 화합물 (4) 는 다음의 방법 (A 법 제 1' 공정) 으로도 제조할 수 있다.
A 법 제 1' 공정은, 디메틸케탈 화합물 (5) 를, 불활성 용매 중, 산존재 하에서, 화합물 (2) 또는 화합물 (3) 과 반응시켜, 고리형 케탈 화합물 (4) 를 제조하는 공정이다. 본 반응은, 제 1 공정과 동일한 방법 또는 그것에 준한 방법에 따라서 실시할 수 있다.
A 법 제 2 공정은, 제 1 공정 또는 제 1' 공정에서 얻어지는 고리형 케탈 화합물 (4) 를 Dieckmann 반응에 의해 케토에스테르 화합물 (7) 을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 통상 유기 합성에 있어서 범용되는 Dieckmann 반응을 채용할 수 있고, 예를 들어 Chem. Pharm. Bull. 제 29 권, 3238-3248 페이지 (1981) 등에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 따라서 실시할 수 있다.
또한, 케토에스테르 화합물 (7) 은 다음의 방법 (A 법 제 2' 공정) 으로도 제조할 수 있다.
A 법 제 2' 공정은, 케톤 화합물 (6) 을, 불활성 용매 중, 염기 존재 하에서, 탄산디알킬과 반응시켜 케토에스테르 화합물 (7) 을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 통상 유기 합성에 있어서 범용되는 에스테르기의 도입 반응을 채용할 수 있고, 예를 들어 Can. J. Chem. 제 70 권, 1406-1426 페이지 (1992) 에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 따라서 실시할 수 있다.
A 법 제 3 공정은, 제 2 공정 또는 제 2' 공정에서 얻어지는 케토에스테르 화합물 (7) 을, 불활성 용매 중, 염기 존재하, 에놀화하고, 탈리기 L 을 갖는 화합물 (8) 을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 예를 들어 J. Am. Chem. Soc., 제 120 권, 3664-3670 페이지 (1998) 에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 따라서 실시할 수 있다.
L 의 정의에 있어서의 「탈리기」 란, 통상, 구핵 잔기로서 탈리되는 기를 나타내고, 예를 들어 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자와 같은 할로겐 원자 ; 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시와 같은 저급 알칸술포닐옥시기 ; 트리플루오로메탄술포닐옥시, 펜타플루오로에탄술포닐옥시와 같은 할로게노 저급 알칸술포닐옥시기 ; 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, p-니트로벤젠술포닐옥시와 같은 아릴술포닐옥시기를 들 수 있다. 바람직하게는, 할로게노 저급 알칸술포닐옥시기이고, 특히 바람직하게는 트리플루오로메탄술포닐옥시기이다.
사용되는 불활성 용매로는, 반응을 저해하지 않으며 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드, 술포란과 같은 술폭시드류 ; 또는, 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐화탄화수소류이고, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄이다.
사용되는 염기로는, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속탄산수소염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리금속수소화물류 ; 불화나트륨, 불화칼륨과 같은 알칼리금속불화물류 등의 무기염기류 ; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드, 리튬메톡시드와 같은 알칼리금속알콕시드류 ; N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 과 같은 유기 염기류를 들 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속수소화물류 또는 유기 염기류이고, 더욱 바람직하게는 수소화나트륨 또는 디이소프로필에틸아민이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라 상이하지만, -100℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 -78℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하지만, 통상, 1 분 내지 48 시간이고, 바람직하게는 5 분 내지 12 시간이다.
A 법 제 4 공정은, 제 3 공정에서 얻어지는 탈리기 L 을 갖는 화합물 (8) 을, 불활성 용매 중, 염기 존재하, 티올 화합물 (9) 와 반응시켜 화합물 (10) 을 제조하는 공정이다.
Z 의 정의에 있어서의 술파닐기의 「보호기」 란, 통상 유기 합성에 있어서 범용되는 술파닐기의 보호기이면 특별히 한정은 없지만, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴과 같은 알카노일기, 벤조일, α-나프토일, β-나프토일, 피리도일, 티에노일, 푸로일과 같은 아릴카르보닐기를 들 수 있고, 바람직하게는 약리학상 허용되는 에스테르를 형성하는 기이고, 더욱 바람직하게는 아세틸기이다.
사용되는 불활성 용매로는, 반응을 저해하지 않으며 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드와 같은 비프로톤성 극성 용매 ; 또는, 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 비프로톤성 극성 용매이고, 더욱 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다.
사용되는 염기로는, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속탄산수소염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리금속수소화물류 ; 불화나트륨, 불화칼륨과 같은 알칼리금속불화물류 등의 무기 염기류 ; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드, 리튬메톡시드와 같은 알칼리금속알콕시드류 ; N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 과 같은 유기 염기류를 들 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속수소화물류이고, 더욱 바람직하게는 수소화나트륨 또는 수소화칼륨이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라 상이하지만, -78℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 -20℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하지만, 통상, 1 분 내지 120 시간이고, 바람직하게는 10 분 내지 72 시간이다.
A 법 제 5 공정은, 제 4 공정에서 얻어지는 화합물 (10) 의 술파닐기의 보호기를, 불활성 용매 중, 탈보호하여 화합물 (11) 을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 통상 유기 합성에 있어서 범용되는 술파닐기의 보호기의 탈보호 공정이고, 예를 들어 상기 서술한 Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts ; John Wiley & Sons, Inc. 에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 따라서 실시되는데, 바람직하게는, 불활성 용매 중, 염기의 존재하, 탈보호하는 방법으로 실시할 수 있다.
사용되는 불활성 용매로는, 반응을 저해하지 않으며 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 2-메톡시에탄올과 같은 알코올류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드, 술포란과 같은 술폭시드류 ; 또는, 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 알코올류이고, 더욱 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올이다.
사용되는 염기로는, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속탄산수소염류 ; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드, 리튬메톡시드와 같은 알칼리금속알콕시드류 ; N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 과 같은 유기 염기류를 들 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속탄산염류이고, 더욱 바람직하게는 탄산칼륨이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라 상이하지만, -78℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 -20℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하지만, 통상, 1 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 5 분 내지 5 시간이다.
A 법 제 6 공정은, 제 5 공정에서 얻어지는 화합물 (11) 의 티올기를, 불활성 용매 중, 클로로술포닐화하여 화합물 (12) 를 제조하는 공정이다.
본 공정은, 예를 들어 J. Org. Chem., 제 16 권, 621-625 페이지 (1951) 에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 따라서 실시할 수 있다.
사용되는 불활성 용매로는, 반응을 저해하지 않으며 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 2-메톡시에탄올과 같은 알코올류 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드와 같은 비프로톤성 극성 용매 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸과 같은 에스테르류 ; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산과 같은 카르복실산류 ; 물 또는, 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는, 카르복실산류와 물의 혼합 용매 또는 니트릴류와 물의 혼합 용매이고, 더욱 바람직하게는, 아세트산과 물의 혼합 용매 또는 아세토니트릴과 물의 혼합 용매이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라 상이하지만, -78℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 -20℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하지만, 통상, 1 분 내지 12 시간이고, 바람직하게는 5 분 내지 1 시간이다.
A 법 제 7 공정은, 제 6 공정에서 얻어지는 화합물 (12) 를, 불활성 용매 중, 염기 존재하 또는 비존재 하에서, 아민 화합물 (13) 과 반응시켜 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다.
사용되는 불활성 용매로는, 반응을 저해하지 않으며 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드와 같은 비프로톤성 극성 용매 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸과 같은 에스테르류 ; 또는, 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 에스테르류이고, 더욱 바람직하게는 아세트산에틸이다.
사용되는 염기로는, 예를 들어 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리금속수소화물류 ; N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 과 같은 유기 염기류를 들 수 있고, 바람직하게는 유기 염기류이고, 더욱 바람직하게는 트리에틸아민이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라 상이하지만, -78℃ 내지 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 -20℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하지만, 통상, 1 분 내지 120 시간이고, 바람직하게는 10 분 내지 48 시간이다.
<B 법>
B 법 제 8 공정은, A 법으로 얻어지는 고리형 케탈 화합물 (14) 를, 불활성 용매 중, 산존재 하에서, 가수 분해시켜 케톤 화합물 (15) 를 제조하는 공정이다.
본 공정은, 통상 유기 합성에 있어서 범용되는 고리형 케탈 화합물의 탈보호 반응을 채용할 수 있고, 예를 들어 상기 서술한 T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999 년, 제 4 장, 293-368 페이지, John Wiley & Sons, Inc. 에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 따라서 실시할 수 있다.
B 법 제 9 공정은, 제 8 공정에서 얻어지는 케톤 화합물 (15) 를, 불활성 용매 중, 산존재 하에서, 디메틸케탈 화합물 (16) 을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 통상 유기 합성에 있어서 범용되는 케톤의 디메틸케탈화 반응 (보호) 을 채용할 수 있고, 예를 들어 상기 서술한 T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999 년, 제 4 장, 293-368 페이지, John Wiley & Sons, Inc. 에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 따라서 실시할 수 있다.
B 법 제 10 공정은, 제 8 공정에서 얻어지는 케톤 화합물 (15) 를, 불활성 용매 중, 산존재 하에서, 화합물 (2) 또는 화합물 (3) 과 반응시켜 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다.
또한, 본 반응은, 제 1 공정과 동일한 방법에 따라서 실시할 수 있다.
B 법 제 10' 공정은, 제 9 공정에서 얻어지는 디메틸케탈 화합물 (16) 을, 불활성 용매 중, 산존재 하에서, 화합물 (2) 또는 화합물 (3) 과 반응시켜 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다.
또한, 본 반응은, 제 1' 공정과 동일한 방법에 따라서 실시할 수 있다.
<C 법>
C 법 제 11 공정은, A 법으로 얻어지는 고리형 케탈 화합물 (14) 또는 B 법으로 얻어지는 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물에 있어서 R5 가 수소 원자인 경우, 불활성 용매 중, 염기 존재 하에서, R5-L(17) 과 반응시킴으로써, 원하는 R5 에 치환된 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다.
R5 및 L 은 상기와 동일한 의미를 나타내고, L 의 정의에 있어서의 「탈리기」 란, 통상, 구핵 잔기로서 탈리되는 기를 나타내고, 예를 들어 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자와 같은 할로겐 원자 ; 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시와 같은 저급 알칸술포닐옥시기 ; 트리플루오로메탄술포닐옥시, 펜타플루오로에탄술포닐옥시와 같은 할로게노 저급 알칸술포닐옥시기 ; 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, p-니트로벤젠술포닐옥시와 같은 아릴술포닐옥시기를 들 수 있다. 바람직하게는 할로겐 원자이고, 특히 바람직하게는 요오드 원자이다.
사용되는 불활성 용매로는, 반응을 저해하지 않으며 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론, 시클로헥사논과 같은 케톤류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드와 같은 비프로톤성 극성 용매 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸과 같은 에스테르류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 펜탄, 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류를 들 수 있고, 바람직하게는, 에테르류, 케톤류 또는 비프로톤성 극성 용매가, 더욱 바람직하게는, 테트라히드로푸란, 아세톤 또는 디메틸포름아미드가 사용된다.
사용되는 염기로는, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속탄산수소염류 ; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드, 리튬메톡시드와 같은 알칼리금속알콕시드류 ; N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 과 같은 유기 염기류를 들 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속탄산염류이고, 더욱 바람직하게는 탄산칼륨이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 반응 시약에 따라 상이하지만, -78℃ 내지 150℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 -20℃ 내지 100℃ 이다.
반응 시간은, 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하지만, 통상, 1 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 10 분 내지 5 시간이다.
상기 각 반응 종료 후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다.
예를 들어, 반응 혼합물을 적절히 중화하고, 또, 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 반응액을 아세트산에틸과 같은 물과 혼화되지 않는 유기 용매로 추출하고, 물 등으로 세정 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 무수 황산 마그네슘 등으로 건조 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 목적 화합물은 필요하면, 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전, 또는 통상, 유기 화합물의 분리 정제에 관용되고 있는 방법, 예를 들어 실리카 겔, 알루미나, 마그네슘-실리카 겔계 플로리실과 같은 담체를 사용한 흡착 칼럼 크로마토그래피법 ; 세파덱스 LH-20 (팔마시아사 제조), 안바라이트 XAD-11 (롬·앤드·하스사 제조), 다이아이온 HP-20 (미쯔비시 화학사 제조) 과 같은 담체를 사용한 분배 칼럼 크로마토그래피 등의 합성 흡착제를 사용하는 방법, 이온 교환 크로마토를 사용하는 방법, 또는 실리카 겔 또는 알킬화 실리카 겔에 의한 순상·역상 칼럼 크로마토그래피법 (바람직하게는 고속 액체 크로마토그래피이다) 을 적절히 조합하고, 적절한 용리제로 용출시킴으로써 분리, 정제할 수 있다.
본 발명의 반응 기질이 되는 원료 화합물 (1), (2), (3), (5), (6), (9), (13) 및 (17) 등은, 공지되어 있거나 또는 공지된 방법에 따라서 용이하게 제조된다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 엔도톡신에 의해 야기되는 단구, 마크로파지, 혈관 내피 세포 등의 여러 가지 세포에 있어서의 세포내 시그널 전달 또는 세포 활성화 및 그들에서 기인되는 TNF-α 등의 염증성 메디에이터의 과잉 생성 등의 여러 가지 세포 응답에 대하여, 우수한 억제 작용을 가지며, 의약, 특히, 엔도톡신에 의해 야기되는 세포내 시그널 전달 또는 세포 활성화 및 그들에서 기인되는 여러 가지 세포 응답 (예를 들어, TNF-α 등의 염증성 메디에이터의 과잉 생성) 이 관계되는 각종 질환의 예방 및/또는 치료약으로서 유효하다. 그와 같은 의약으로는, 예를 들어 허혈성 뇌장해, 동맥 경화, 관동맥 형성술 후의 예후 불량, 심부전, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 관절염, 골다공증, 골감소증, 패혈증, 자기 면역 질환, 장기 이식 후의 조직 장해 및 거절 반응, 세균 감염증, 바이러스 감염증, 위염, 췌장염, 신장염, 폐렴, 간염, 백혈병의 예방제 및/또는 치료제를 들 수 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을, 상기 질환의 치료약 및/또는 예방약으로서 사용하는 경우에는, 그것 자체 또는 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제, 희석제 등과 혼합하고, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등에 의한 경구적 또는 복강내 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 또는 정맥내 투여를 위한 주사제나 좌제 등에 의한 비경구적으로 투여할 수 있다.
이들 제제는, 부형제 (예를 들어, 젖당, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨과 같은 당 유도체 ; 옥수수 전분, 감자 전분, α 전분, 덱스트린과 같은 전분 유도체 ; 결정 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 ; 아라비아 고무 ; 덱스트란 ; 풀루란과 같은 유기계 부형제 ; 및 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 규산 칼슘, 메타규산 알루민산 마그네슘과 같은 규산염 유도체 ; 인산수소칼슘과 같은 인산염 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염 ; 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제를 들 수 있다), 활택제 (예를 들어, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산금속염 ; 탤크 ; 콜로이드 실리카 ; 비즈왁스, 경랍과 같은 왁스류 ; 붕산 ; 아디프산 ; 황산나트륨과 같은 황산염 ; 글리콜 ; 푸마르산 ; 벤조산나트륨 ; DL 류신 ; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염 ; 무수 규산, 규산 수화물과 같은 규산류 ; 및 상기 전분 유도체를 들 수 있다), 결합제 (예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골, 및 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있다), 붕괴제 (예를 들어, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체 ; 카르복시메틸스타치, 카르복시메틸스타치나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학 수식된 전분·셀룰로오스류를 들 수 있다), 유화제 (예를 들어, 벤토나이트, 비검 (beegum) 과 같은 콜로이드성 점토 ; 수산화마그네슘, 수산화알루미늄과 같은 금속수산화물 ; 라우릴황산나트륨, 스테아르산칼슘과 같은 음이온 계면 활성제 ; 염화벤잘코늄과 같은 양이온 계면 활성제 ; 및 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르, 자당지방산에스테르와 같은 비이온 계면 활성제를 들 수 있다), 안정제 (메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 데히드로아세트산 ; 및 소르브산을 들 수 있다), 교미 교취제 (예를 들어, 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다), 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지된 방법으로 제조된다.
그 사용량은 증상, 연령 등에 따라 다르지만, 본 발명 화합물로서 1 일당 하한 0.01㎎/㎏ (바람직하게는, 0.10㎎/㎏), 상한 1000㎎/㎏ (바람직하게는 100㎎/㎏) 을, 성인에 대하여 1 일 1 회 내지 수회에 나눠 증상에 따라, 경구 또는 비경구 투여하는 것이 바람직하다.
이하에, 실시예 및 시험예를 나타내어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-364)
[화학식 8]
Figure 112008018814699-pct00088
(1a) 에틸 8-아세틸술파닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-7-엔-7-카르복실레이트
에틸 8-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-7-엔-7-카르복실레이트 [Tetrahedron Letter, 제 39 권, 6139-6142 페이지 (1998) 에, 화합물 6 으로서 기재된 화합물] 19.97g (55.4mmol) 을 디메틸포름아미드 200㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하에, 티오아세트산칼륨 9.50g (83.1mmol) 을 첨가하여 실온에서 91 시간 교반하였다. 반응액에 빙수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=17:3) 에 넣어 표기 화합물 7.15g 을 담갈색 유상물 (油狀物) 로서 얻었다 (수율 45%).
Figure 112008018814699-pct00089
(1b) 에틸 8-메르캅토-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-7-엔-7-카르복실레이트
(1a) 에서 얻은 에틸 8-아세틸술파닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-7-엔-7-카르복실레이트 7.14g (24.9mmol) 을 메탄올 145㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하에, 탄산칼륨 2.58g (18.7mmol) 을 첨가하여 동 온도에서 1 시간, 추가로 실온에서 1 시간 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응액을 산성으로 하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=9:1) 에 넣어 표기 화합물 5.63g 을 담황색 유상물로서 얻었다 (수율 92%).
Figure 112008018814699-pct00090
(1c) 에틸 8-클로로술포닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-7-엔-7-카르복실레이트
아세토니트릴-물 (1:1) 의 혼합액 80㎖ 에 염소 가스를 20 분간 불어 넣어 조제한 포화 용액에 빙냉 교반하, (1b) 에서 얻은 에틸 8-메르캅토-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-7-엔-7-카르복실레이트 5.00g (20.5mmol) 의 아세토니트릴 용액 10㎖ 를 첨가하고, 추가로 동 온도에서 10 분간 염소 가스를 불어 넣었다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=2:1) 에 넣어 표기 화합물 5.83g 을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 92%).
Figure 112008018814699-pct00091
(1d) 에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트
2-클로로-4-플루오로아닐린 197㎎ (1.35mmol) 및 트리에틸아민 0.20㎖ (1.42mmol) 의 아세트산에틸 용액 5㎖ 에, 빙냉 교반하, (1c) 에서 얻은 에틸 8-클로로술포닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-7-엔-7-카르복실레이트 400㎎ (1.29mmol) 의 아세트산에틸 용액 3㎖ 를 적하하고, 실온에서 48 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=3:1) 에 넣고, 추가로 얻어진 고형물을 헥산-이소프로필에테르 (1:1) 의 혼합 용매로 세정하여 표기 화합물 325㎎ 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 60%).
융점 117 ∼ 119℃
Figure 112008018814699-pct00092
(실시예 2)
에틸 8-(N-페닐술파모일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-12)
[화학식 9]
Figure 112008018814699-pct00093
2-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 아닐린을 사용하고 실시예 (1d) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 81%).
Figure 112008018814699-pct00094
(실시예 3)
에틸 8-[N-(2-부틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-540)
[화학식 10]
Figure 112008018814699-pct00095
2-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 2-부틸아닐린을 사용하고 실시예 (1d) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 56%).
Figure 112008018814699-pct00096
(실시예 4)
에틸 8-[N-(2-헥실페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-716)
[화학식 11]
Figure 112008018814699-pct00097
2-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 2-헥실아닐린을 사용하고 실시예 (1d) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다 (수율 82%).
Figure 112008018814699-pct00098
(실시예 5)
에틸 8-[N-(2-헵틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-892)
[화학식 12]
Figure 112008018814699-pct00099
2-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 2-헵틸아닐린을 사용하고 실시예 (1d) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다 (수율 87%).
Figure 112008018814699-pct00100
(실시예 6)
에틸 8-[N-(1H-피롤-1-일)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1062)
[화학식 13]
Figure 112008018814699-pct00101
2-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 1H-피롤-1-일아민을 사용하고 실시예 (1d) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 33%).
융점 115 ∼ 117℃
Figure 112008018814699-pct00102
(실시예 7)
에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3-옥소-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-353)
[화학식 14]
Figure 112008018814699-pct00103
실시예 1 에서 얻은 에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 2.55g (6.07mmol) 에 1N 염산-테트라히드로푸란 (1:1) 의 혼합액 100㎖ 를 첨가하여 실온에서 64 시간 교반하였다. 테트라히드로푸란을 감압 증류 제거하고, 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하여 추출 하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=4:1) 에 넣어 표기 화합물 2.19g 을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 96%).
융점 128 ∼ 130℃
Figure 112008018814699-pct00104
(실시예 8)
에틸 9-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,5-디옥사스피로[5.5]운데카-7-엔-8-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-365)
[화학식 15]
Figure 112008018814699-pct00105
실시예 7 에서 얻은 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3-옥소-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 100㎎ (0.27mmol) 을 톨루엔 2㎖ 에 용해하고, 프로판-1,3-디올 0.04㎖ (0.54mmol) 및 p-톨루엔술폰산피리디늄 68㎎ (0.27mmol) 을 첨가하여 1 시간 가열 환류시켰다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마 토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=2:1) 에 넣고, 추가로 얻어진 고형물을 헥산으로 세정하여 표기 화합물 60㎎ 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 51%).
융점 120 ∼ 121℃
Figure 112008018814699-pct00106
(실시예 9)
에틸 9-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,3-디메틸-1,5-디옥사스피로[5.5]운데카-7-엔-8-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-426)
[화학식 16]
Figure 112008018814699-pct00107
프로판-1,3-디올 대신에 2,2-디메틸프로판-1,3-디올을 사용하고 실시예 8 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 담갈색 유상물로서 얻었다 (수율 64%).
Figure 112008018814699-pct00108
(실시예 10)
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디티아스피로[4.5]데카- 6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-367)
[화학식 17]
Figure 112008018814699-pct00109
실시예 7 에서 얻은 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3-옥소-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 100㎎ (0.27mmol) 을 디클로로메탄 1㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하, 에탄-1,2-디티올 0.034㎖ (0.405mmol) 및 3불화 붕소디에틸에테르 착물 0.025㎖ (0.203mmol) 를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 고형물을 디에틸에테르, 이어서 헥산으로 세정하여 표기 화합물 325㎎ 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 76%).
융점 160 ∼ 161℃
Figure 112008018814699-pct00110
(실시예 11)
에틸 9-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,5-디티아스피로[5.5]운데 카-7-엔-8-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-368)
[화학식 18]
Figure 112008018814699-pct00111
에탄-1,2-디티올 대신에 프로판-1,3-디티올을 사용하고 실시예 10 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 72%).
Figure 112008018814699-pct00112
(실시예 12)
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-옥사-4-티아스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-371)
[화학식 19]
Figure 112008018814699-pct00113
에탄-1,2-디티올 대신에 2-메르캅토에탄올을 사용하고 실시예 10 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 61%).
융점 133 ∼ 134℃
Figure 112008018814699-pct00114
(실시예 13)
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,1,4,4-테트라옥소-1λ6,4λ6-디티아스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-369)
[화학식 20]
Figure 112008018814699-pct00115
실시예 10 에서 얻은 에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디티아스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 80㎎ (0.18mmol) 을 디클로로메탄 2㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하, 탄산수소나트륨 91㎎ (1.08mmol) 첨가하고, 이어서 m-클로로과벤조산 (65%) 239㎎ (0.90mmol) 을 소량씩 첨가하여 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=1:1) 에 넣어 표기 화합물 42㎎ 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 45%).
융점 88 ∼ 90℃
Figure 112008018814699-pct00116
(실시예 14)
에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-옥사스피로[2.5]옥타-4-엔-5-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-360)
[화학식 21]
Figure 112008018814699-pct00117
실시예 7 에서 얻은 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3-옥소-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 50㎎ (0.133mmol) 및 디브로모메탄 0.01㎖ (0.146mmol) 를 테트라히드로푸란 1㎖ 에 용해하고, -78℃ 에서 n-부틸리튬/헥산 용액 (1.58M) 0.18㎖ (0.279mmol) 를 적하한 후, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 빙냉 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=2:1) 에 넣어 표기 화합물 7㎎ 을 황색 유상물로서 얻었다 (수율 14%).
Figure 112008018814699-pct00118
(실시예 15)
에틸 (2S)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2-히드록시메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-378)
[화학식 22]
Figure 112008018814699-pct00119
실시예 7 에서 얻은 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3-옥소-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 100㎎ (0.27mmol) 및 (R)-2,3-디히드록시프로필 벤조에이트 69㎎ (0.35mmol) 을 디클로로메탄 2㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하, 이소프로폭시트리메틸실란 0.19㎖ (1.05mmol), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 2㎖ (0.014mmol) 를 순차적으로 첨가하여 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=1:1) 에 넣고, 에틸 (2R)-2-벤조일옥시메틸-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실 레이트 121㎎ 을 담황색 유상물로서 얻었다 (수율 81%).
이어서 이것 121㎎ (0.22mmol) 을 메탄올-테트라히드로푸란 (1:1) 의 혼합액2㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하, 1N 수산화나트륨 수용액 0.5㎖ (0.50mmol) 를 첨가하여 동 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=1:1) 에 넣어 표기 화합물 41㎎ 을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 41%).
Figure 112008018814699-pct00120
Figure 112008018814699-pct00121
(실시예 16)
에틸 (2R)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2-히드록시메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-378)
[화학식 23]
Figure 112008018814699-pct00122
(16a) 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,3-디메톡시-1-시클 로헥센-1-카르복실레이트
실시예 7 에서 얻은 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3-옥소-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 6.1g (16.2mmol) 을 메탄올 120㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하, p-톨루엔술폰산피리디늄 4.1g (16.2mmol), 트리메톡시메탄 8.86㎖ (81.0mmol) 를 순차적으로 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=2:1) 에 넣어 표기 화합물 6.0g 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 88%).
융점 97 ∼ 98℃
Figure 112008018814699-pct00123
(16b) 에틸 (2R)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2-히드록시메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트
(16a) 에서 얻은 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,3-디메톡시-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 342㎎ (0.81mmol) 및 (S)-2,3-디히드록시프로필 벤조에이트 206㎎ (1.05mmol) 을 디클로로메탄 7㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하, 이소프로폭시트리메틸실란 0.56㎖ (3.15mmol), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네 이트 7㎖ (0.041mmol) 를 순차적으로 첨가하여 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=1:1) 에 넣고, 에틸 (2S)-2-벤조일옥시메틸-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 410㎎ 을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 91%).
이어서 이것 410㎎ (0.74mmol) 을 메탄올-테트라히드로푸란 (1:1) 의 혼합액 10㎖ 에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 3㎖ (3.0mmol) 를 첨가하여 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=1:1) 에 넣어 표기 화합물 293㎎ 을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 88%).
Figure 112008018814699-pct00124
(실시예 17)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1- 382)
[화학식 24]
Figure 112008018814699-pct00125
(S)-2,3-디히드록시프로필 벤조에이트 대신에 1,4-디-O-벤조일-D-트레이톨을 사용하고 실시예 (16b) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 44%).
<다른 방법>
(17a) 에틸 (2R,3R)-2,3-비스(벤조일옥시메틸)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트
참고예 18 에서 얻은 1,4-디-O-벤조일-2,3-디-O-트리메틸실릴-D-트레이톨 1.46g (3.08mmol) 을 아세토니트릴 2㎖ 에 현탁하고, 빙냉 교반하, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 0.04㎖ (0.24mmol), 실시예 (16a) 에서 얻은 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,3-디메톡시-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 1.00g (2.37mmol) 의 아세토니트릴 용액 5㎖ 를 순차적으로 첨가하여 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=2:1) 에 넣어 표기 화합물 1.50g 을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 92%).
Figure 112008018814699-pct00126
(17b) 에틸 (2R,3R)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트
(17a) 에서 얻은 에틸 (2R,3R)-2,3-비스(벤조일옥시메틸)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 1.50g (2.18mmol) 을 메탄올-테트라히드로푸란 (4:1) 의 혼합액 10㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하, 1N 수산화나트륨 수용액 10㎖ (10.0mmol) 를 첨가하여 동 온도에서 15 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=1:1) 에 넣어 표기 화합물 900㎎ 을 백색 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 86%).
Figure 112008018814699-pct00127
(실시예 18)
에틸 (2S,3S)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시 메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-382)
[화학식 25]
Figure 112008018814699-pct00128
(S)-2,3-디히드록시프로필 벤조에이트 대신에 1,4-디-O-벤조일-L-트레이톨을 사용하고 실시예 (16b) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 34%).
<다른 방법>
1,4-디-O-벤조일-2,3-디-O-트리메틸실릴-D-트레이톨 대신에 참고예 19 에서 얻은 1,4-디-O-벤조일-2,3-디-O-트리메틸실릴-L-트레이톨을 사용하고 실시예 17 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 73%).
Figure 112008018814699-pct00129
(실시예 19)
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-meso-2,3-비스(히드록시메 틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-382)
[화학식 26]
Figure 112008018814699-pct00130
실시예 (16a) 에서 얻은 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,3-디메톡시-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 200㎎ (0.47mmol) 및 참고예 1 에서 얻은 1,4-디-O-벤조일-2,3-디-O-트리메틸실릴-meso-에리트리톨 290㎎ (0.61mmol) 을 디클로로메탄 4㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 4㎖ (0.024mmol) 를 첨가하여 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=2:1) 에 넣고, 에틸 meso-2,3-비스[(벤조일옥시)메틸]-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 171㎎ 을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 53%).
이어서 이것 170㎎ (0.25mmol) 을 메탄올-테트라히드로푸란 (1:1) 의 혼합액 10㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하, 1N 수산화나트륨 수용액 3㎖ (3.0mmol) 를 첨가하여 동 온도에서 15 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=1:3) 에 넣어 표기 화합물 105㎎ 을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 89%).
Figure 112008018814699-pct00131
(실시예 20)
에틸 (2R)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2-((1R)-1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-390)
[화학식 27]
Figure 112008018814699-pct00132
실시예 (16a) 에서 얻은 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,3-디메톡시-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 300㎎ (0.71mmol) 및 (4R,5R)-2,2-디메틸-4,5-비스[(트리메틸실릴)옥시]메틸[1.3]디옥솔란 436㎎ (1.42mmol) 을 디클로로메탄 12㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 26㎖ (0.142mmol) 를 첨가하여 실온에서 90 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼 럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=4:1) 에 넣고, 에틸 (2R)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2-((4R)-2,2-디메틸[1.3]디옥솔란-4-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 90㎎ 을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 24%).
이어서 이것 85㎎ (0.163mmol) 에 아세트산-물 (1:1) 의 혼합액 4㎖ 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 아세트산에틸만) 에 넣어 표기 화합물 46㎎ 을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 59%).
Figure 112008018814699-pct00133
(실시예 21)
에틸 (2R)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2-((2R)-1,2,3-트리히드록시프로필)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-394)
[화학식 28]
Figure 112008018814699-pct00134
참고예 2 에서 얻은 1,3,4,5,7-펜타-O-트리메틸실릴-D-아라비톨 547㎎ (1.07mmol) 을 니트로메탄 3㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 13㎖ (0.007mmol), 이어서 실시예 (16a) 에서 얻은 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,3-디메톡시-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 300㎎ (0.71mmol) 을 첨가하여 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 아세트산에틸만) 에 넣어 표기 화합물 151㎎ 을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 42%).
Figure 112008018814699-pct00135
(실시예 22)
에틸 (2R)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2-((1S,2R,3R)-1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-398)
[화학식 29]
Figure 112008018814699-pct00136
실시예 (16a) 에서 얻은 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,3-디메톡시-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 200㎎ (0.47mmol) 및 1,2,3,4,5,6-헥사-O-트리메틸실릴-D-만니톨 434㎎ (0.71mmol) 을 디클로로메탄 4㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하, 이소프로폭시트리메틸실란 0.12㎖ (0.47mmol), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 4㎖ (0.024mmol) 를 순차적으로 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 디클로로메탄:메탄올=10:1) 에 넣어 표기 화합물 130㎎ 을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 51%).
Figure 112008018814699-pct00137
Figure 112008018814699-pct00138
(실시예 23)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스((1R)-1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-386)
[화학식 30]
Figure 112008018814699-pct00139
1,4-디-O-벤조일-2,3-디-O-트리메틸실릴-meso-에리트리톨 대신에 참고예 3 에서 얻은 1,6-디-O-벤조일-2,3,4,5-테트라-O-트리메틸실릴-D-만니톨을 사용하고 실시예 19 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 11%).
융점 55 ∼ 56℃
Figure 112008018814699-pct00140
(실시예 24)
에틸 9-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3-히드록시-1,5-디옥사스피로[5.5]운데카-7-엔-8-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-418)
[화학식 31]
Figure 112008018814699-pct00141
1,4-디-O-벤조일-2,3-디-O-트리메틸실릴-meso-에리트리톨 대신에 참고예 4 에서 얻은 2-트리메틸실릴옥시-1-트리메틸실릴옥시메틸에틸 아다만탄-1-카르복실레이트를 사용하고 실시예 19 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 17%).
Figure 112008018814699-pct00142
(실시예 25)
에틸 12-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2,4,8,5-테트라옥사디스피로[5.2.5.2]헥사데카-10-엔-11-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-434)
[화학식 32]
Figure 112008018814699-pct00143
실시예 7 에서 얻은 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3-옥소-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 100㎎ (0.266mmol) 및 5,5-비스[(트리메틸실릴)옥시]메틸[1.3]디옥산 156㎎ (0.532mmol) 을 디클로로메탄 2㎖ 에 용해하고, -78℃ 에서 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 10㎖ (0.053mmol) 를 첨가하여 동 온도에서 30 분간, 추가로 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=2:1) 에 넣고, 추가로 얻어진 고형물을 이소프로필에테르로 세정하여 표기 화합물 49㎎ 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 52%).
융점 156 ∼ 157℃
Figure 112008018814699-pct00144
(실시예 26)
에틸 3-아세틸아미노-9-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,5-디옥사스피로[5.5]운데카-7-엔-8-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-422)
[화학식 33]
Figure 112008018814699-pct00145
실시예 (16a) 에서 얻은 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,3-디메톡시-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 500㎎ (1.19mmol) 및 N-(2-히드록시- 1-히드록시메틸에틸)아세트아미드 205㎎ (1.54mmol) 을 디클로로메탄 20㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하, 이소프로폭시트리메틸실란 0.84㎖ (4.74mmol), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 43㎖ (0.24mmol) 를 순차적으로 첨가하여 동 온도에서 30 분간, 추가로 실온에서 66 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 아세트산에틸:메탄올=39:1) 에 넣어 표기 화합물 288㎎ 을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 50%).
Figure 112008018814699-pct00146
(실시예 27)
에틸 9-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,3-비스(히드록시메틸)-1,5-디옥사스피로[5.5]운데카-7-엔-8-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-430)
[화학식 34]
Figure 112008018814699-pct00147
실시예 (16a) 에서 얻은 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]- 3,3-디메톡시-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 500㎎ (1.19mmol) 및 1,3-비스[(트리메틸실릴)옥시]-2,2-비스[(트리메틸실릴)옥시]메틸프로판 1.0g (2.38mmol) 을 디클로로메탄 10㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 10㎖ (0.06mmol) 를 첨가하여 동 온도에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 아세트산에틸만) 에 넣어 표기 화합물 510㎎ 을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 87%).
Figure 112008018814699-pct00148
(실시예 28)
트리에틸 9-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,5-디옥사스피로[5.5]운데카-7-엔-3,3,8-트리카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-438)
[화학식 35]
Figure 112008018814699-pct00149
1,3-비스[(트리메틸실릴)옥시]-2,2-비스[(트리메틸실릴)옥시]메틸프로판 대신에 참고예 5 에서 얻은 디에틸 2,2-비스[(트리메틸실릴)옥시]메틸말로네이트를 사용하고 실시예 27 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 42%).
Figure 112008018814699-pct00150
(실시예 29)
에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]스피로[2.5]옥타-4-엔-5-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-355)
[화학식 36]
Figure 112008018814699-pct00151
(29a) 에틸 3-[1-(2-에톡시카르보닐에틸)시클로프로필]프로피오네이트
1.0M 디에틸아연/헥산 용액 24.5㎖ (24.5mmol) 를 디클로로메탄 30㎖ 중에 첨가하고, 이어서 빙냉 교반하, 트리플루오로아세트산 1.89㎖ (24.5mmol) 의 디클로로메탄 용액 10㎖ 를 첨가하였다. 동 온도에서 20 분간 교반 후, 디요오드메탄 1.97㎖ (24.5mmol) 의 디클로로메탄 용액 10㎖ 를 첨가하여 20 분간 교반하고, 추가로 디에틸 4-메틸렌헵탄디카르복실레이트 (J.A.C.S. 107, 13, 3981-3997 (1985) 에 기재된 화합물) 1.40g (6.13mmol) 의 디클로로메탄 용액 10㎖ 를 첨가하였다. 실온에서 6 시간 교반한 후, 반응액에 빙수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=5:1) 에 넣어 표기 화합물 1.48g 을 갈색 유상물로서 얻었다 (수율 99%).
Figure 112008018814699-pct00152
(29b) 에틸 6-히드록시스피로[2.5]옥타-5-엔-5-카르복실레이트
(29a) 에서 얻은 에틸 3-[1-(2-에톡시카르보닐에틸)시클로프로필]프로피오네이트 1.46g (6.03mmol) 을 테트라히드로푸란 60㎖ 에 용해하고, 칼륨 t-부톡시드 1.35g (12.1mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 빙냉 후, 1N 염산을 첨가하여 반응액을 산성으로 하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 아세트산에틸만) 에 넣어 표기 화합물 1.05g 을 황색 유상물로서 얻었다 (수율 89%).
Figure 112008018814699-pct00153
(29c) 에틸 6-트리플루오로메탄술포닐옥시스피로[2.5]옥타-5-엔-5-카르복실레이트
(29b) 에서 얻은 에틸 6-히드록시스피로[2.5]옥타-5-엔-5-카르복실레이트 1.05g (5.35mmol) 을 디클로로메탄 30㎖ 에 용해하고, -78℃ 에서 교반하, 디이소 프로필에틸아민 0.99㎖ (5.89mmol), 트리플루오로메탄술폰산 무수물 1.40㎖ (8.03mmol) 를 순차적으로 첨가하고, 동 온도에서 3 시간 교반한 후, 실온으로 승온시켰다. 포화 탄산수소나트륨 수용액에 반응액을 부어 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 아세트산에틸만) 에 넣어 표기 화합물 1.56g 을 갈색 유상물로서 얻었다 (수율 89%).
Figure 112008018814699-pct00154
(29d) 에틸 6-메르캅토스피로[2.5]옥타-5-엔-5-카르복실레이트
에틸 8-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-7-엔-7-카르복실레이트 대신에 (29c) 에서 얻은 에틸 6-트리플루오로메탄술포닐옥시스피로[2.5]옥타-5-엔-5-카르복실레이트를 사용하고 실시예 (1a) 에 기재된 방법에 준하여 에틸 6-아세틸술파닐스피로[2.5]옥타-5-엔-5-카르복실레이트를 담황색 유상물로서 얻었다 (수율 58%).
이어서 이것 700㎎ (2.75mmol) 을 에탄올 14㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하, 4N 염화수소/디옥산 용액 2.75㎖ (11mmol) 를 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=10:1) 에 넣어 표기 화합물 300㎎ 을 담황색 유상물로서 얻었다 (수율 51%).
Figure 112008018814699-pct00155
(29e) 에틸 6-(클로로술포닐)스피로[2.5]옥타-5-엔-5-카르복실레이트
퍼옥소붕산나트륨·4수화물 651㎎ (4.23mmol) 에 아세트산 7㎖ 를 첨가하여 50℃ 로 가열하고, 이것에 (29d) 에서 얻은 에틸 6-메르캅토스피로[2.5]옥타-5-엔-5-카르복실레이트 300㎎ (1.41mmol) 의 아세트산 용액 3㎖ 를 첨가하고, 동 온도에서 2 시간, 추가로 80℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 감압 농축시키고, 잔류물에 티오닐클로라이드 5㎖ 를 첨가하고, 2 시간 가열 환류시켰다. 반응액을 다시 실온까지 냉각 후, 감압 농축시키고, 잔류물에 빙수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=5:1) 에 넣어 표기 화합물 195㎎ 을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 50%).
Figure 112008018814699-pct00156
(29f) 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]스피로[2.5]옥타-4-엔-5-카르복실레이트
에틸 8-클로로술포닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-7-엔-7-카르복실레이트 대신에 (29e) 에서 얻은 에틸 6-(클로로술포닐)스피로[2.5]옥타-5-엔-5-카르복실레이 트를 사용하고 실시예 (1d) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 17%).
융점 125 ∼ 126℃
Figure 112008018814699-pct00157
(실시예 30)
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (저극성 디아스테레오머), (고극성 디아스테레오머) (예시 화합물 번호 1-362)
[화학식 37]
Figure 112008018814699-pct00158
(30a) 7-(1,3-디옥산-2-일)-5-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]헵탄-1,5-디올
γ-부티로락톤 430㎎ (5mmol) 을 테트라히드로푸란 10㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하, 0.5M (1,3-디옥산-2-일에틸)마그네슘 브로마이드/테트라히드로푸란 용액 22㎖ (11mmol) 를 첨가하고, 50℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 빙냉 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼 럼 크로마토그래피 (용매 ; 아세트산에틸:에탄올=10:1) 에 넣어 표기 화합물 880㎎ 을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 55%).
Figure 112008018814699-pct00159
(30b) 2-(2-{2-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]테트라히드로푸란-2-일}에틸)-1,3-디옥산
(30a) 에서 얻은 7-(1,3-디옥산-2-일)-5-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]헵탄-1,5-디올 2.60g (8.17mmol) 을 피리딘 45㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하, p-톨루엔술포닐클로라이드 1.64g (8.58mmol) 의 피리딘 용액 15㎖ 를 첨가하고, 동 온도에서 1 시간, 추가로 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=1:1) 에 넣어 표기 화합물 1.31g 을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 53%).
Figure 112008018814699-pct00160
(30c) 에틸 3-[2-(2-에톡시카르보닐에틸)테트라히드로푸란-2-일]프로피오네이트
(30b) 에서 얻은 2-(2-{2-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]테트라히드로푸란-2-일} 에틸)-1,3-디옥산 1.31g (4.36mmol) 을 아세톤 15㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하, 존스 시약 16.3㎖ (43.6mmol) 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 빙냉 후, 이소프로필알코올을 첨가하여 반응을 정지시키고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 15㎖ 에 용해하고, 티오닐클로라이드 0.76㎖ (10.5mmol) 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=1:1) 에 넣어 표기 화합물 610㎎ 을 황색 유상물로서 얻었다 (수율 51%).
Figure 112008018814699-pct00161
(30d) 에틸 8-옥소-1-옥사스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트
(30c) 에서 얻은 에틸 3-[2-(2-에톡시카르보닐에틸)테트라히드로푸란-2-일]프로피오네이트 610㎎ (2.24mmol) 을 테트라히드로푸란 18㎖ 에 용해하고, 칼륨 t-부톡시드 503㎎ (4.48mmol) 을 첨가하여 1 시간 가열 환류시켰다. 반응액을 빙냉 후, 1N 염산을 첨가하여 반응액을 산성으로 하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=2:1) 에 넣어 표기 화합물 340㎎ 을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 67%).
Figure 112008018814699-pct00162
(30e) 에틸 8-트리플루오로메탄술포닐옥시-1-옥사스피로[4.5]데카-7-엔-7-카르복실레이트
55% 수소화나트륨 72㎎ (1.65mmol)/디클로로메탄 3㎖ 의 현탁액에 빙냉 교반하, (29d) 에서 얻은 에틸 8-옥소-1-옥사스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 340㎎ (1.50mmol) 의 디클로로메탄 용액 4㎖ 를 첨가하고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 이어서 반응액을 -78℃ 로 냉각시키고, 무수 트리플루오로메탄술폰산 0.28㎖ (1.65mmol) 를 첨가하고, 동 온도에서 1 시간 교반한 후, 실온으로 승온시켰다. 반응액에 빙수를 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 아세트산에틸만) 에 넣어 표기 화합물 480㎎ 을 담황색 유상물로서 얻었다 (수율 89%).
Figure 112008018814699-pct00163
(30f) 에틸 8-아세틸티오-1-옥사스피로[4.5]데카-7-엔-7-카르복실레이트
에틸 8-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-7-엔-7-카르복실레이트 대신에 (30e) 에서 얻은 에틸 8-트리플루오로메탄술포닐옥시-1-옥사스피로[4.5]데카-7-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 (1a) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 황색 유상물로서 얻었다 (수율 32%).
Figure 112008018814699-pct00164
(30g) 에틸 8-메르캅토-1-옥사스피로[4.5]데카-7-엔-7-카르복실레이트
(30f) 에서 얻은 에틸 8-아세틸티오-1-옥사스피로[4.5]데카-7-엔-7-카르복실레이트 120㎎ (0.42mmol) 을 에탄올 3㎖ 에 용해하고, 4N 염화수소/디옥산 용액 1㎖ (4mmol) 를 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=3:1) 에 넣어 표기 화합물 100㎎ 을 담황색 유상물로서 얻었다 (수율 98%).
Figure 112008018814699-pct00165
(30h) 에틸 8-클로로술포닐-1-옥사스피로[4.5]데카-7-엔-7-카르복실레이트
(30f) 에서 얻은 에틸 8-메르캅토-1-옥사스피로[4.5]데카-7-엔-7-카르복실레이트 100㎎ (0.41mmol) 을 아세트산과 물의 혼합액 (아세트산:물=1:1) 의 혼합액 4㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하, 염소 가스를 15 분간 불어 넣었다. 반응액에 빙수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=3:1) 에 넣어 표기 화합물 108㎎ 을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 85%).
Figure 112008018814699-pct00166
(30i) 에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (저극성 디아스테레오머), (고극성 디아스테레오머)
2-클로로-4-플루오로아닐린 57㎎ (0.39mmol) 및 트리에틸아민 0.05㎖ (0.39mmol) 의 아세트산에틸 용액 1㎖ 에, 빙냉 교반하, (29h) 에서 얻은 에틸 8-클로로술포닐-1-옥사스피로[4.5]데카-7-엔-7-카르복실레이트 108㎎ (0.35mmol) 의 아세트산에틸 용액 2㎖ 를 적하하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=3:1) 에 넣어 표기 화합물의 저극성 디아스테레오머 12㎎ 을 백색 분말로서, 고극성 디아스테레오머 20㎎ 을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 8%, 14%).
(저극성 디아스테레오머)
융점 112 ∼ 114℃
Figure 112008018814699-pct00167
(고극성 디아스테레오머)
Figure 112008018814699-pct00168
(실시예 31)
에틸 6-[N-(1H-피롤-1-일)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1057)
[화학식 38]
Figure 112008018814699-pct00169
1H-피롤-1-일아민 1.0g (12.18mmol) 및 트리에틸아민 1.8㎖ (13.40mmol) 의 아세트산에틸 용액 60㎖ 에, 빙냉 교반하, 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (일본 공개특허공보 2000-178246호 명세서에 기재된 화합물) 3.6g (12.18mmol) 의 아세트산에틸 용액 12㎖ 를 적하하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=3:1) 에 넣고, 추가로 얻어진 고형물을 이소프로필에테르로 세정하여 표기 화합물 1.9g 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 52%).
융점 85 ∼ 86℃
Figure 112008018814699-pct00170
(실시예 32)
에틸 6-[N-(2-메틸-1H-피롤-1-일)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1176)
[화학식 39]
Figure 112008018814699-pct00171
1H-피롤-1-일아민 대신에 2-메틸-1H-피롤-1-일아민을 사용하고 실시예 31 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 32%).
융점 100 ∼ 101℃
Figure 112008018814699-pct00172
(실시예 33)
에틸 6-[N-(2-에틸-1H-피롤-1-일)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1193)
[화학식 40]
Figure 112008018814699-pct00173
1H-피롤-1-일아민 대신에 2-에틸-1H-피롤-1-일아민을 사용하고 실시예 31 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 51%).
융점 77 ∼ 78℃
Figure 112008018814699-pct00174
(실시예 34)
에틸 6-[N-(2-프로필-1H-피롤-1-일)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1210)
[화학식 41]
Figure 112008018814699-pct00175
1H-피롤-1-일아민 대신에 2-프로필-1H-피롤-1-일아민을 사용하고 실시예 31 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 31%).
융점 66 ∼ 68℃
Figure 112008018814699-pct00176
(실시예 35)
에틸 6-[N-(2-부틸-1H-피롤-1-일)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1227)
[화학식 42]
Figure 112008018814699-pct00177
1H-피롤-1-일아민 대신에 2-부틸-1H-피롤-1-일아민을 사용하고 실시예 31 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 26%).
융점 49 ∼ 50℃
Figure 112008018814699-pct00178
(실시예 36)
에틸 6-[N-(2-펜틸-1H-피롤-1-일)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1244)
[화학식 43]
Figure 112008018814699-pct00179
1H-피롤-1-일아민 대신에 참고예 6 에서 얻은 2-펜틸-1H-피롤-1-일아민을 사용하고 실시예 31 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 33%).
융점 60 ∼ 61℃
Figure 112008018814699-pct00180
(실시예 37)
에틸 6-[N-(2-헥실-1H-피롤-1-일)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1261)
[화학식 44]
Figure 112008018814699-pct00181
1H-피롤-1-일아민 대신에 참고예 7 에서 얻은 2-헥실-1H-피롤-1-일아민을 사용하고 실시예 31 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 황색 유상물로서 얻었다 (수율 46%).
Figure 112008018814699-pct00182
(실시예 38)
에틸 6-[N-(2-헵틸-1H-피롤-1-일)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1278)
[화학식 45]
Figure 112008018814699-pct00183
1H-피롤-1-일아민 대신에 참고예 8 에서 얻은 2-헵틸-1H-피롤-1-일아민을 사용하고 실시예 31 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 13%).
Figure 112008018814699-pct00184
(실시예 39)
에틸 6-[N-(2-옥틸-1H-피롤-1-일)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1295)
[화학식 46]
Figure 112008018814699-pct00185
1H-피롤-1-일아민 대신에 참고예 8 에서 얻은 2-옥틸-1H-피롤-1-일아민을 사용하고 실시예 31 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다 (수율 18%).
Figure 112008018814699-pct00186
(실시예 40)
에틸 6-[N-(2-시클로프로필-1H-피롤-1-일)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1312)
[화학식 47]
Figure 112008018814699-pct00187
1H-피롤-1-일아민 대신에 참고예 10 에서 얻은 2-시클로프로필-1H-피롤-1-일아민을 사용하고 실시예 31 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 연분홍색 분말로서 얻었다 (수율 42%).
융점 95 ∼ 96℃
Figure 112008018814699-pct00188
(실시예 41)
에틸 6-[N-(2-페닐-1H-피롤-1-일)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1329)
[화학식 48]
Figure 112008018814699-pct00189
1H-피롤-1-일아민 대신에 2-페닐-1H-피롤-1-일아민을 사용하고 실시예 31 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 21%).
융점 160 ∼ 161℃
Figure 112008018814699-pct00190
(실시예 42)
에틸 6-[N-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레 이트 (예시 화합물 번호 1-1346)
[화학식 49]
Figure 112008018814699-pct00191
1H-피롤-1-일아민 대신에 2,5-디메틸-1H-피롤-1-일아민을 사용하고 실시예 31 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 29%).
융점 96 ∼ 97℃
Figure 112008018814699-pct00192
(실시예 43)
에틸 6-[N-(2-클로로-1H-피롤-1-일)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1091)
[화학식 50]
Figure 112008018814699-pct00193
실시예 31 에서 얻은 에틸 6-[N-(1H-피롤-1-일)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 150㎎ (0.503mmol) 을 테트라히드로푸란 3㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하, N-클로로숙신산이미드 70㎎ (0.528mmol) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하 였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=2:1) 에 넣고, 추가로 얻어진 고형물을 이소프로필에테르로 세정하여 표기 화합물 50㎎ 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 30%).
융점 60 ∼ 61℃
Figure 112008018814699-pct00194
(실시예 44)
에틸 6-[N-(2-브로모-1H-피롤-1-일)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1108)
[화학식 51]
Figure 112008018814699-pct00195
N-클로로숙신산이미드 대신에 N-브로모숙신산이미드를 사용하고 실시예 43 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 50%).
Figure 112008018814699-pct00196
(실시예 45)
에틸 6-[N-(2,5-디클로로-1H-피롤-1-일)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1142)
[화학식 52]
Figure 112008018814699-pct00197
N-클로로숙신산이미드를 실시예 31 에서 얻은 에틸 6-[N-(1H-피롤-1-일)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트에 대하여 2.1 당량 사용하고, 실시예 42 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다 (수율 25%).
융점 144 ∼ 145℃
Figure 112008018814699-pct00198
(실시예 46)
에틸 6-[N-(2,5-디브로모-1H-피롤-1-일)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1159)
[화학식 53]
Figure 112008018814699-pct00199
N-브로모숙신산이미드를 실시예 31 에서 얻은 에틸 6-[N-(1H-피롤-1-일)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트에 대하여 2.1 당량 사용하고, 실시예 44 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 3%).
융점 123 ∼ 124℃
Figure 112008018814699-pct00200
(실시예 47)
t-부틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 3-89)
[화학식 54]
Figure 112008018814699-pct00201
(47a) 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실산
실시예 1 에서 얻은 에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 1.8g (4.29mmol) 을 물-테트라히드로푸란 (1:1) 의 혼합액 60㎖ 에 용해하고, 수산화리튬 900㎎ (21.45mmol) 을 첨가하여 50℃ 에서 7 시간 교반하였다. 반응액을 빙냉 후, 1N 염산을 첨가하여 반응 액을 산성으로 하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 세정하여 표기 화합물 1.43g 을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 85%).
Figure 112008018814699-pct00202
(47b) t-부틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트
(47a) 에서 얻은 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실산 100㎎ (0.26mmol) 을 톨루엔 2㎖ 에 용해하고, N,N-디메틸포름아미드 디-t-부틸 아세탈 1㎖ 를 첨가하여 100℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (용매 ; 디클로로메탄:메탄올=1:50) 에 넣어 표기 화합물 52㎎ 을 백색 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 45%).
Figure 112008018814699-pct00203
N,N-디메틸포름아미드 디-t-부틸 아세탈 대신에 대응하는 여러 가지 아세탈류를 사용하고 실시예 (47b) 에 기재된 방법에 준하여 실시예 48 ∼ 51 의 화합물 을 합성하였다.
(실시예 48)
메틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 3-73)
[화학식 55]
Figure 112008018814699-pct00204
백색 분말 (수율 50%)
Figure 112008018814699-pct00205
(실시예 49)
프로필 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 3-77)
[화학식 56]
Figure 112008018814699-pct00206
백색 아모르퍼스 (수율 18%)
Figure 112008018814699-pct00207
(실시예 50)
부틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 3-81)
[화학식 57]
Figure 112008018814699-pct00208
백색 분말 (수율 26%)
Figure 112008018814699-pct00209
(실시예 51)
이소프로필 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 3-85)
[화학식 58]
Figure 112008018814699-pct00210
백색 분말 (수율 21%)
Figure 112008018814699-pct00211
(실시예 52)
아세톡시메틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 3-93)
[화학식 59]
Figure 112008018814699-pct00212
실시예 (47a) 에서 얻은 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실산 1g (2.55mmol) 을 아세토니트릴 20㎖ 에 용해하고, 브로모메틸 아세테이트 0.50㎖ (5.10mmol), 탄산세슘 499㎎ (1.53mmol) 및 요오드화테트라부틸암모늄 471㎎ (1.28mmol) 을 순차적으로 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 0.1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔 류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 디클로로메탄:메탄올=49:1) 에 넣어 표기 화합물 833㎎ 을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 70%).
Figure 112008018814699-pct00213
2-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 대응하는 여러 가지 아닐린류를 사용하고 실시예 (1d) 에 기재된 방법에 준하여 실시예 53 ∼ 121 의 화합물을 합성하였다.
(실시예 53)
에틸 8-[N-(2-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2217)
[화학식 60]
Figure 112008018814699-pct00214
유상물 (수율 61%)
Figure 112008018814699-pct00215
(실시예 54)
에틸 8-[N-(2-클로로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르 복실레이트 (예시 화합물 번호 1-188)
[화학식 61]
Figure 112008018814699-pct00216
담갈색 분말 (수율 69%)
융점 157 ∼ 160℃
Figure 112008018814699-pct00217
(실시예 55)
에틸 8-[N-(2-브로모페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1374)
[화학식 62]
Figure 112008018814699-pct00218
유상물 (수율 59%)
Figure 112008018814699-pct00219
(실시예 56)
에틸 8-[N-(2-요오드페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2224)
[화학식 63]
Figure 112008018814699-pct00220
아모르퍼스 (수율 53%)
Figure 112008018814699-pct00221
(실시예 57)
에틸 8-[N-(4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-100)
[화학식 64]
Figure 112008018814699-pct00222
백색 분말 (수율 87%)
융점 141 ∼ 146℃
Figure 112008018814699-pct00223
(실시예 58)
에틸 8-[N-(4-클로로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2231)
[화학식 65]
Figure 112008018814699-pct00224
백색 분말 (수율 81%)
융점 153 ∼ 156℃
Figure 112008018814699-pct00225
(실시예 59)
에틸 8-[N-(2-메틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2238)
[화학식 66]
Figure 112008018814699-pct00226
백색 분말 (수율 75%)
융점 101 ∼ 104℃
Figure 112008018814699-pct00227
(실시예 60)
에틸 8-[N-(2-에틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2245)
[화학식 67]
Figure 112008018814699-pct00228
백색 분말 (수율 66%)
융점 83 ∼ 87℃
Figure 112008018814699-pct00229
(실시예 61)
에틸 8-[N-(2-프로필페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1989)
[화학식 68]
Figure 112008018814699-pct00230
유상물 (수율 53%)
Figure 112008018814699-pct00231
(실시예 62)
에틸 8-[N-(2-에티닐페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2252)
[화학식 69]
Figure 112008018814699-pct00232
유상물 (수율 19%)
Figure 112008018814699-pct00233
(실시예 63)
에틸 8-[N-(2-이소프로필페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2259)
[화학식 70]
Figure 112008018814699-pct00234
담갈색 분말 (수율 65%)
융점 115 ∼ 118℃
Figure 112008018814699-pct00235
(실시예 64)
에틸 8-[N-(2-t-부틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2266)
[화학식 71]
Figure 112008018814699-pct00236
백색 분말 (수율 53%)
융점 117 ∼ 120℃
Figure 112008018814699-pct00237
(실시예 65)
에틸 8-[N-(2-sec-부틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2273)
[화학식 72]
Figure 112008018814699-pct00238
유상물 (수율 71%)
Figure 112008018814699-pct00239
(실시예 66)
에틸 8-[N-(2-메톡시페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2280)
[화학식 73]
Figure 112008018814699-pct00240
백색 분말 (수율 70%)
Figure 112008018814699-pct00241
(실시예 67)
에틸 8-[N-(2-에톡시페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2287)
[화학식 74]
Figure 112008018814699-pct00242
백색 분말 (수율 60%)
융점 129 ∼ 134℃
Figure 112008018814699-pct00243
(실시예 68)
에틸 8-[N-(2-디플루오로메톡시페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2294)
[화학식 75]
Figure 112008018814699-pct00244
백색 분말 (수율 48%)
융점 85 ∼ 88℃
Figure 112008018814699-pct00245
(실시예 69)
에틸 8-[N-(2-메틸술파닐페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2301)
[화학식 76]
Figure 112008018814699-pct00246
백색 분말 (수율 56%)
융점 93 ∼ 95℃
Figure 112008018814699-pct00247
(실시예 70)
에틸 8-[N-(2-아세틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2308)
[화학식 77]
Figure 112008018814699-pct00248
유상물 (수율 25%)
Figure 112008018814699-pct00249
(실시예 71)
에틸 8-[N-(2-벤질페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2315)
[화학식 78]
Figure 112008018814699-pct00250
백색 분말 (수율 73%)
융점 127 ∼ 129℃
Figure 112008018814699-pct00251
(실시예 72)
에틸 8-{N-[2-(모르폴린-4-일)페닐]술파모일}-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2322)
[화학식 79]
Figure 112008018814699-pct00252
백색 분말 (수율 71%)
융점 118 ∼ 121℃
Figure 112008018814699-pct00253
(실시예 73)
에틸 8-[N-(9H-플루오렌-1-일)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2329)
[화학식 80]
Figure 112008018814699-pct00254
담갈색 분말 (수율 60%)
융점 156 ∼ 160℃
Figure 112008018814699-pct00255
(실시예 74)
에틸 8-(N-{2-[2-(피리딘-4-일)에틸]페닐}술파모일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2336)
[화학식 81]
Figure 112008018814699-pct00256
백색 분말 (수율 26%)
융점 77 ∼ 80℃
Figure 112008018814699-pct00257
(실시예 75)
에틸 8-(N-{2-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸]페닐}술파모일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2343)
[화학식 82]
Figure 112008018814699-pct00258
아모르퍼스 (수율 65%)
Figure 112008018814699-pct00259
(실시예 76)
에틸 8-[N-(2-아미노페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2350)
[화학식 83]
Figure 112008018814699-pct00260
유상물 (수율 13%)
Figure 112008018814699-pct00261
(실시예 77)
에틸 8-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-276)
[화학식 84]
Figure 112008018814699-pct00262
백색 분말 (수율 74%)
융점 128 ∼ 131℃
Figure 112008018814699-pct00263
(실시예 78)
에틸 8-[N-(2-브로모-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카- 6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1550)
[화학식 85]
Figure 112008018814699-pct00264
담황색 분말 (수율 48%)
융점 106 ∼ 111℃
Figure 112008018814699-pct00265
(실시예 79)
에틸 8-[N-(4-플루오로-2-메틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2357)
[화학식 86]
Figure 112008018814699-pct00266
백색 분말 (수율 79%)
융점 103 ∼ 105℃
Figure 112008018814699-pct00267
(실시예 80)
에틸 8-[N-(3-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2364)
[화학식 87]
Figure 112008018814699-pct00268
담갈색 분말 (수율 81%)
융점 111 ∼ 118℃
Figure 112008018814699-pct00269
(실시예 81)
에틸 8-[N-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2371)
[화학식 88]
Figure 112008018814699-pct00270
백색 분말 (수율 78%)
융점 109 ∼ 111℃
Figure 112008018814699-pct00271
(실시예 82)
에틸 8-[N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2378)
[화학식 89]
Figure 112008018814699-pct00272
유상물 (수율 72%)
Figure 112008018814699-pct00273
(실시예 83)
에틸 8-[N-(3,4-디플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2385)
[화학식 90]
Figure 112008018814699-pct00274
담갈색 분말 (수율 94%)
융점 118 ∼ 121℃
Figure 112008018814699-pct00275
(실시예 84)
에틸 8-[N-(2,4-디메톡시페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2392)
[화학식 91]
Figure 112008018814699-pct00276
백색 분말 (수율 49%)
융점 118 ∼ 121℃
Figure 112008018814699-pct00277
(실시예 85)
에틸 8-[N-(2-부틸-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-628)
[화학식 92]
Figure 112008018814699-pct00278
갈색 유상물 (수율 82%)
Figure 112008018814699-pct00279
(실시예 86)
에틸 8-[N-(4-플루오로-2-펜틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1726)
[화학식 93]
Figure 112008018814699-pct00280
갈색 유상물 (수율 78%)
Figure 112008018814699-pct00281
(실시예 87)
에틸 8-[N-(4-플루오로-2-헥실페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-804)
[화학식 94]
Figure 112008018814699-pct00282
담갈색 유상물 (수율 58%)
Figure 112008018814699-pct00283
(실시예 88)
에틸 8-[N-(4-플루오로-2-헵틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-980)
[화학식 95]
Figure 112008018814699-pct00284
담황색 유상물 (수율 85%)
Figure 112008018814699-pct00285
(실시예 89)
에틸 8-[N-(4-플루오로-2-옥틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1902)
[화학식 96]
Figure 112008018814699-pct00286
담황색 유상물 (수율 72%)
Figure 112008018814699-pct00287
(실시예 90)
에틸 8-[N-(4-플루오로-2-노닐페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2602)
[화학식 97]
Figure 112008018814699-pct00288
담(淡)오렌지색 유상물 (수율 82%)
Figure 112008018814699-pct00289
(실시예 91)
에틸 8-[N-(2-데실-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2616)
[화학식 98]
Figure 112008018814699-pct00290
담황색 유상물 (수율 83%)
Figure 112008018814699-pct00291
(실시예 92)
에틸 8-[N-(4-클로로-2-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2399)
[화학식 99]
Figure 112008018814699-pct00292
백색 분말 (수율 65%)
융점 130 ∼ 133℃
Figure 112008018814699-pct00293
(실시예 93)
에틸 8-[N-(2-브로모-4-클로로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2406)
[화학식 100]
Figure 112008018814699-pct00294
담갈색 분말 (수율 51%)
융점 100 ∼ 110℃
Figure 112008018814699-pct00295
(실시예 94)
에틸 8-[N-(4-클로로-2-메틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2413)
[화학식 101]
Figure 112008018814699-pct00296
백색 분말 (수율 74%)
융점 123 ∼ 126℃
Figure 112008018814699-pct00297
(실시예 95)
에틸 8-[N-(4-클로로-2-메톡시카르보닐페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2420)
[화학식 102]
Figure 112008018814699-pct00298
백색 분말 (수율 46%)
융점 131 ∼ 134℃
Figure 112008018814699-pct00299
(실시예 96)
에틸 8-[N-(3,4-디클로로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2427)
[화학식 103]
Figure 112008018814699-pct00300
백색 분말 (수율 66%)
융점 163 ∼ 164℃
Figure 112008018814699-pct00301
(실시예 97)
에틸 8-[N-(2,5-디플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2434)
[화학식 104]
Figure 112008018814699-pct00302
담갈색 분말 (수율 61%)
융점 125 ∼ 128℃
Figure 112008018814699-pct00303
(실시예 98)
에틸 8-[N-(2,6-디플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2441)
[화학식 105]
Figure 112008018814699-pct00304
백색 분말 (수율 56%)
융점 129 ∼ 131℃
Figure 112008018814699-pct00305
(실시예 99)
에틸 8-[N-(2-플루오로-4-메틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2448)
[화학식 106]
Figure 112008018814699-pct00306
백색 분말 (수율 69%)
융점 136 ∼ 138℃
Figure 112008018814699-pct00307
(실시예 100)
에틸 8-[N-(2-플루오로-5-메틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2455)
[화학식 107]
Figure 112008018814699-pct00308
유상물 (수율 63%)
Figure 112008018814699-pct00309
(실시예 101)
에틸 8-[N-(2-플루오로-4-메톡시페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2462)
[화학식 108]
Figure 112008018814699-pct00310
담갈색 분말 (수율 57%)
융점 167 ∼ 169℃
Figure 112008018814699-pct00311
(실시예 102)
에틸 8-[N-(5-클로로-2-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2469)
[화학식 109]
Figure 112008018814699-pct00312
백색 분말 (수율 55%)
융점 88 ∼ 90℃
Figure 112008018814699-pct00313
(실시예 103)
에틸 8-[N-(2,3,4-트리플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2476)
[화학식 110]
Figure 112008018814699-pct00314
백색 분말 (수율 71%)
융점 149 ∼ 152℃
Figure 112008018814699-pct00315
(실시예 104)
에틸 8-[N-(2,4,5-트리플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2483)
[화학식 111]
Figure 112008018814699-pct00316
백색 분말 (수율 72%)
융점 104 ∼ 107℃
Figure 112008018814699-pct00317
(실시예 105)
에틸 8-[N-(2,4,6-트리플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2490)
[화학식 112]
Figure 112008018814699-pct00318
백색 분말 (수율 61%)
융점 131 ∼ 133℃
Figure 112008018814699-pct00319
(실시예 106)
에틸 8-[N-(2,4-디클로로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2497)
[화학식 113]
Figure 112008018814699-pct00320
담갈색 분말 (수율 67%)
융점 109 ∼ 111℃
Figure 112008018814699-pct00321
(실시예 107)
에틸 8-[N-(4-브로모-2-클로로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2504)
[화학식 114]
Figure 112008018814699-pct00322
백색 분말 (수율 74%)
융점 102 ∼ 107℃
Figure 112008018814699-pct00323
(실시예 108)
에틸 8-[N-(2-클로로-4-메틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-452)
[화학식 115]
Figure 112008018814699-pct00324
담갈색 분말 (수율 69%)
융점 130 ∼ 135℃
Figure 112008018814699-pct00325
(실시예 109)
에틸 8-[N-(4-t-부틸-2-클로로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2511)
[화학식 116]
Figure 112008018814699-pct00326
아모르퍼스 (수율 49%)
Figure 112008018814699-pct00327
(실시예 110)
에틸 8-[N-(2-클로로-6-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2518)
[화학식 117]
Figure 112008018814699-pct00328
아모르퍼스 (수율 62%)
Figure 112008018814699-pct00329
(실시예 111)
에틸 8-[N-(2,6-디클로로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2525)
[화학식 118]
Figure 112008018814699-pct00330
아모르퍼스 (수율 24%)
Figure 112008018814699-pct00331
(실시예 112)
에틸 8-[N-(2-클로로-6-메틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1462)
[화학식 119]
Figure 112008018814699-pct00332
아모르퍼스 (수율 55%)
Figure 112008018814699-pct00333
(실시예 113)
에틸 8-[N-(2,3-디클로로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2532)
[화학식 120]
Figure 112008018814699-pct00334
아모르퍼스 (수율 70%)
Figure 112008018814699-pct00335
(실시예 114)
에틸 8-[N-(2,5-디클로로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2539)
[화학식 121]
Figure 112008018814699-pct00336
백색 분말 (수율 78%)
융점 120 ∼ 124℃
Figure 112008018814699-pct00337
(실시예 115)
에틸 8-[N-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2546)
[화학식 122]
Figure 112008018814699-pct00338
유상물 (수율 29%)
Figure 112008018814699-pct00339
(실시예 116)
에틸 8-[N-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2553)
[화학식 123]
Figure 112008018814699-pct00340
아모르퍼스 (수율 39%)
Figure 112008018814699-pct00341
(실시예 117)
에틸 8-[N-(2-브로모-6-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피 로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2560)
[화학식 124]
Figure 112008018814699-pct00342
아모르퍼스 (수율 46%)
Figure 112008018814699-pct00343
(실시예 118)
에틸 8-[N-(4-클로로-2-메톡시-5-메틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2567)
[화학식 125]
Figure 112008018814699-pct00344
백색 분말 (수율 54%)
Figure 112008018814699-pct00345
(실시예 119)
에틸 8-[N-(2,4-디브로모페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2574)
[화학식 126]
Figure 112008018814699-pct00346
유상물 (수율 56%)
Figure 112008018814699-pct00347
(실시예 120)
에틸 8-[N-(2,6-디브로모페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2581)
[화학식 127]
Figure 112008018814699-pct00348
아모르퍼스 (수율 41%)
Figure 112008018814699-pct00349
(실시예 121)
에틸 8-[N-(2-브로모-4-이소프로필페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2588)
[화학식 128]
Figure 112008018814699-pct00350
백색 분말 (수율 51%)
융점 130 ∼ 134℃
Figure 112008018814699-pct00351
(실시예 122)
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (저극성 화합물, 제 1 피크), (고극성 화합물, 제 2 피크) (예시 화합물 번호 1-364)
[화학식 129]
Figure 112008018814699-pct00352
실시예 1 에서 얻은 에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 고속 액체 크로마토그래피 (칼럼 ; CHIRALPAK AD-H, 사이즈 ; 내경 2㎝, 길이 25㎝, 용매 ; 헥산:2-프로판올) 에 넣어 2 종의 광학 이성체를 분리 정제하여 저극성 화합물 (제 1 피크) 및 고극성 화합물 (제 2 피크) 각각을 백색 분말로서 얻었다. 얻어진 2 종의 광학 이성체를 하기의 조건에서 HPLC 분석한 결과, 그들의 광학 순도는 각각 >99%ee 이었다.
HPLC 조건
칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝)
이동상 : 헥산:2-프로판올=1:1
유속 : 1.0㎖/min
온도 : 40℃
검출 : 254㎚ (UV)
유지 시간 : 저극성 화합물 (제 1 피크) : 6.1 분
고극성 화합물 (제 2 피크) : 10.5 분
(저극성 화합물, 제 1 피크)
융점 116 ∼ 117℃
Figure 112008018814699-pct00353
(고극성 화합물, 제 2 피크)
융점 116 ∼ 117℃
Figure 112008018814699-pct00354
(실시예 123)
에틸 9-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-7-엔-8-카르복실레이트
[화학식 130]
Figure 112008018814699-pct00355
(123a) 에틸 7-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-7-엔-8-카르복실레이트
에틸 8-옥소-1-옥사스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 대신에, 에틸 7-옥소-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 [미국 특허 US2004/259914 A1 에, 화합물 292c 로서 기재된 화합물] 를 사용하고 실시예 (30e) 에 기재된 방법에 준하 여 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 96%).
Figure 112008018814699-pct00356
(123b) 에틸 7-아세틸술파닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-7-엔-8-카르복실레이트
에틸 8-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-7-엔-7-카르복실레이트 대신에 (123a) 에서 얻은 에틸 7-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-7-엔-8-카르복실레이트를 사용하고 실시예 (1a) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 담갈색 유상물로서 얻었다 (수율 83%).
Figure 112008018814699-pct00357
(123c) 에틸 7-메르캅토-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-7-엔-8-카르복실레이트
에틸 8-아세틸술파닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-7-엔-7-카르복실레이트 대신에 (123b) 에서 얻은 에틸 7-아세틸술파닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-7-엔-8-카르복실레이트를 사용하고 실시예 (1b) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 85%).
Figure 112008018814699-pct00358
(123d) 에틸 7-클로로술포닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-7-엔-8-카르복실레 이트
에틸 8-메르캅토-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-7-엔-7-카르복실레이트 대신에 (123c) 에서 얻은 에틸 7-메르캅토-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-7-엔-8-카르복실레이트를 사용하고 실시예 (1c) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 62%).
Figure 112008018814699-pct00359
(123e) 에틸 9-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-7-엔-8-카르복실레이트
에틸 8-클로로술포닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-7-엔-7-카르복실레이트 대신에 (123d) 에서 얻은 에틸 7-클로로술포닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-7-엔-8-카르복실레이트를 사용하고 실시예 (1d) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 61%).
융점 120 ∼ 122℃
Figure 112008018814699-pct00360
(실시예 124)
에틸 2-브로모에틸-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트
[화학식 131]
Figure 112008018814699-pct00361
1,4-디-O-벤조일-2,3-디-O-트리메틸실릴-D-트레이톨 대신에 1-브로모-2,3-비스[(트리메틸실릴)옥시]프로판을 사용하고 실시예 (17a) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 백색 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 100%).
Figure 112008018814699-pct00362
(실시예 125)
에틸 (2S)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2-메톡시카르보닐메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트
[화학식 132]
Figure 112008018814699-pct00363
1,4-디-O-벤조일-2,3-디-O-트리메틸실릴-D-트레이톨 대신에 참고예 20 에서 얻은 메틸 (S)-3,4-비스[(트리메틸실릴)옥시]부틸레이트를 사용하고 실시예 (17a) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 96%).
Figure 112008018814699-pct00364
(실시예 126)
에틸 3-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-7,12-디옥사스피로[5.6]도데카-1-엔-2-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-366)
[화학식 133]
Figure 112008018814699-pct00365
1,4-부탄디올 34㎎ (0.61mmol) 을 디클로로메탄 5㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하, 이소프로폭시트리메틸실란 0.32㎖ (1.83mmol), 실시예 (16a) 에서 얻은 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,3-디메톡시-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 200㎎ (0.47mmol) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 4㎖ (0.024mmol) 를 순차적으로 첨가하여 동 온도에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=3:1) 에 넣고, 추가로 얻어진 고형물을 헥산으로 세정하여 표기 화합물 6㎎ 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 3%).
융점 142 ∼ 144℃
Figure 112008018814699-pct00366
(실시예 127)
에틸 4-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3a',4',6',6a'-테트라히드로스피로[시클로헥사-2-엔-1,2'-푸로[3.4-d][1.3]디옥솔]-3-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-402)
[화학식 134]
Figure 112008018814699-pct00367
1,3,4,5,7-펜타-O-트리메틸실릴-D-아라비톨 대신에 참고예 21 에서 얻은 1,4-안히드로-2,3-디-O-트리메틸실릴-meso-에리트리톨을 사용하고 실시예 21 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 56%).
융점 227 ∼ 228℃
Figure 112008018814699-pct00368
(실시예 128)
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2,2,3,3-테트라메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트
[화학식 135]
Figure 112008018814699-pct00369
1,4-디-O-벤조일-2,3-디-O-트리메틸실릴-D-트레이톨 대신에 2,3-디메틸-2,3-비스[(트리메틸실릴)옥시]부탄을 사용하고 실시예 (17a) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다 (수율 10%).
Figure 112008018814699-pct00370
(실시예 129)
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2,2,3-트리에틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트
[화학식 136]
Figure 112008018814699-pct00371
1,4-디-O-벤조일-2,3-디-O-트리메틸실릴-D-트레이톨 대신에 참고예 22 에서 얻은 3-에틸-3,4-비스[(트리메틸실릴)옥시]헥산을 사용하고 실시예 (17a) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 88%).
융점 124 ∼ 126℃
Figure 112008018814699-pct00372
(실시예 130)
에틸 (3R)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2,2,3-트리페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트
[화학식 137]
Figure 112008018814699-pct00373
1,4-디-O-벤조일-2,3-디-O-트리메틸실릴-D-트레이톨 대신에 참고예 23 에서 얻은 (R)-1,2-비스[(트리메틸실릴)옥시]-1,1,2-트리페닐에탄을 사용하고 실시예 (17a) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 30%).
Figure 112008018814699-pct00374
(실시예 131)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(2-클로로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-206)
[화학식 138]
Figure 112008018814699-pct00375
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 54 에서 얻은 에틸 8-[N-(2-클로로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 17 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 31%).
Figure 112008018814699-pct00376
(실시예 132)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(2-브로모페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1392)
[화학식 139]
Figure 112008018814699-pct00377
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 55 에서 얻은 에틸 8-[N-(2-브로모페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 17 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 28%).
Figure 112008018814699-pct00378
(실시예 133)
에틸 (2R,3R)-2,3-비스(히드록시메틸)-8-[N-(2-요오드페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2226)
[화학식 140]
Figure 112008018814699-pct00379
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카- 6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 56 에서 얻은 에틸 8-[N-(2-요오드페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 17 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 26%).
Figure 112008018814699-pct00380
(실시예 134)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(2-헥실페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-734)
[화학식 141]
Figure 112008018814699-pct00381
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 4 에서 얻은 에틸 8-[N-(2-헥실페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 17 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 28%).
Figure 112008018814699-pct00382
(실시예 135)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(2-헵틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-910)
[화학식 142]
Figure 112008018814699-pct00383
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 5 에서 얻은 에틸 8-[N-(2-헵틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 17 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 33%).
Figure 112008018814699-pct00384
(실시예 136)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(2-클로로-4-메틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-470)
[화학식 143]
Figure 112008018814699-pct00385
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 108 에서 얻은 에틸 8-[N-(2-클로로-4-메틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 17 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 50%).
Figure 112008018814699-pct00386
(실시예 137)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(2,4-디클로로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2499)
[화학식 144]
Figure 112008018814699-pct00387
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 106 에서 얻은 에틸 8-[N-(2,4-디클로로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 17 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 22%).
Figure 112008018814699-pct00388
(실시예 138)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(2-브로모-4-클로로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2408)
[화학식 145]
Figure 112008018814699-pct00389
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 93 에서 얻은 에틸 8-[N-(2-브로모-4-클로로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 17 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 10%).
Figure 112008018814699-pct00390
(실시예 139)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(2-클로로-6-메틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1480)
[화학식 146]
Figure 112008018814699-pct00391
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 112 에서 얻은 에틸 8-[N-(2-클로로-6-메틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 17 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 45%).
Figure 112008018814699-pct00392
(실시예 140)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(3-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2366)
[화학식 147]
Figure 112008018814699-pct00393
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 80 에서 얻은 에틸 8-[N-(3-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 17 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 47%).
Figure 112008018814699-pct00394
(실시예 141)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2548)
[화학식 148]
Figure 112008018814699-pct00395
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 115 에서 얻은 에틸 8-[N-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 17 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 35%).
Figure 112008018814699-pct00396
(실시예 142)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2555)
[화학식 149]
Figure 112008018814699-pct00397
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 116 에서 얻은 에틸 8-[N-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 17 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 25%).
Figure 112008018814699-pct00398
(실시예 143)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(2-브로모-6-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2562)
[화학식 150]
Figure 112008018814699-pct00399
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 117 에서 얻은 에틸 8-[N-(2-브로모-6-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 17 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 29%).
Figure 112008018814699-pct00400
(실시예 144)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-294)
[화학식 151]
Figure 112008018814699-pct00401
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 77 에서 얻은 에틸 8-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 17 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 35%).
Figure 112008018814699-pct00402
(실시예 145)
에틸 (2S,3S)-8-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-294)
[화학식 152]
Figure 112008018814699-pct00403
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 77 에서 얻은 에틸 8-[N-(2,4-디플루오로페 닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 18 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 58%).
Figure 112008018814699-pct00404
(실시예 146)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(2-브로모-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1568)
[화학식 153]
Figure 112008018814699-pct00405
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 78 에서 얻은 에틸 8-[N-(2-브로모-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 17 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 33%).
Figure 112008018814699-pct00406
(실시예 147)
에틸 (2S,3S)-8-[N-(2-브로모-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1568)
[화학식 154]
Figure 112008018814699-pct00407
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 78 에서 얻은 에틸 8-[N-(2-브로모-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 18 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 백색 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 49%).
Figure 112008018814699-pct00408
(실시예 148)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(2-부틸-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-646)
[화학식 155]
Figure 112008018814699-pct00409
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 85 에서 얻은 에틸 8-[N-(2-부틸-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 17 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 담적색 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 40%).
Figure 112008018814699-pct00410
(실시예 149)
에틸 (2S,3S)-8-[N-(2-부틸-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-646)
[화학식 156]
Figure 112008018814699-pct00411
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 85 에서 얻은 에틸 8-[N-(2-부틸-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 18 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 담적색 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 14%).
Figure 112008018814699-pct00412
(실시예 150)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(4-플루오로-2-펜틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1744)
[화학식 157]
Figure 112008018814699-pct00413
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 86 에서 얻은 에틸 8-[N-(4-플루오로-2-펜틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 17 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 담적색 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 33%).
Figure 112008018814699-pct00414
(실시예 151)
에틸 (2S,3S)-8-[N-(4-플루오로-2-펜틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1744)
[화학식 158]
Figure 112008018814699-pct00415
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 86 에서 얻은 에틸 8-[N-(4-플루오로-2-펜틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 18 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 담적색 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 30%).
Figure 112008018814699-pct00416
(실시예 152)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(4-플루오로-2-헥실페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-822)
[화학식 159]
Figure 112008018814699-pct00417
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 87 에서 얻은 에틸 8-[N-(4-플루오로-2-헥실페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 17 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 54%).
Figure 112008018814699-pct00418
(실시예 153)
에틸 (2S,3S)-8-[N-(4-플루오로-2-헥실페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-822)
[화학식 160]
Figure 112008018814699-pct00419
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 87 에서 얻은 에틸 8-[N-(4-플루오로-2-헥실페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 18 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 54%).
Figure 112008018814699-pct00420
(실시예 154)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(4-플루오로-2-헵틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-998)
[화학식 161]
Figure 112008018814699-pct00421
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 88 에서 얻은 에틸 8-[N-(4-플루오로-2-헵틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 17 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 41%).
Figure 112008018814699-pct00422
(실시예 155)
에틸 (2S,3S)-8-[N-(4-플루오로-2-헵틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-998)
[화학식 162]
Figure 112008018814699-pct00423
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 88 에서 얻은 에틸 8-[N-(4-플루오로-2-헵틸 페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 18 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 백색 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 70%).
Figure 112008018814699-pct00424
(실시예 156)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(4-플루오로-2-옥틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1920)
[화학식 163]
Figure 112008018814699-pct00425
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 89 에서 얻은 에틸 8-[N-(4-플루오로-2-옥틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 17 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 47%).
Figure 112008018814699-pct00426
(실시예 157)
에틸 (2S,3S)-8-[N-(4-플루오로-2-옥틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1920)
[화학식 164]
Figure 112008018814699-pct00427
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 89 에서 얻은 에틸 8-[N-(4-플루오로-2-옥틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 18 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 51%).
Figure 112008018814699-pct00428
(실시예 158)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(4-플루오로-2-노닐페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메 틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2604)
[화학식 165]
Figure 112008018814699-pct00429
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 90 에서 얻은 에틸 8-[N-(4-플루오로-2-노닐페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 17 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 48%). 본 화합물은 하기의 HPLC 조건에서 2 종의 광학 이성체로 분리 가능하였다.
HPLC 조건
칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝)
이동상 : 헥산:2-프로판올=7:3
유속 : 1.0㎖/min
온도 : 40℃
검출 : 254㎚ (UV)
유지 시간 : 저극성 화합물 (제 1 피크) : 4.43 분
고극성 화합물 (제 2 피크) : 4.73 분
Figure 112008018814699-pct00430
(실시예 159)
에틸 (2S,3S)-8-[N-(4-플루오로-2-노닐페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2604)
[화학식 166]
Figure 112008018814699-pct00431
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 90 에서 얻은 에틸 8-[N-(4-플루오로-2-노닐페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 18 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 54%). 본 화합물은 하기의 HPLC 조건에서 2 종의 광학 이성체로 분리 가능하였다.
HPLC 조건
칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25 ㎝)
이동상 : 헥산:2-프로판올=4:1
유속 : 1.0㎖/min
온도 : 40℃
검출 : 254㎚ (UV)
유지 시간 : 저극성 화합물 (제 1 피크) : 6.7 분
고극성 화합물 (제 2 피크) : 10.1 분
Figure 112008018814699-pct00432
(실시예 160)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(2-데실-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2618)
[화학식 167]
Figure 112008018814699-pct00433
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 91 에서 얻은 에틸 8-[N-(2-데실-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실 시예 7, (16a) 및 17 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 35%). 본 화합물은 하기의 HPLC 조건에서 2 종의 광학 이성체로 분리 가능하였다.
HPLC 조건
칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝)
이동상 : 헥산:2-프로판올=7:3
유속 : 1.0㎖/min
온도 : 40℃
검출 : 254㎚ (UV)
유지 시간 : 저극성 화합물 (제 1 피크) : 4.30 분
고극성 화합물 (제 2 피크) : 4.55 분
Figure 112008018814699-pct00434
(실시예 161)
에틸 (2S,3S)-8-[N-(2-데실-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2618)
[화학식 168]
Figure 112008018814699-pct00435
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 91 에서 얻은 에틸 8-[N-(2-데실-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 18 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 56%). 본 화합물은 하기의 HPLC 조건에서 2 종의 광학 이성체로 분리 가능하였다.
HPLC 조건
칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝)
이동상 : 헥산:2-프로판올=4:1
유속 : 1.0㎖/min
온도 : 40℃
검출 : 254㎚ (UV)
유지 시간 : 저극성 화합물 (제 1 피크) : 6.4 분
고극성 화합물 (제 2 피크) : 9.1 분
Figure 112008018814699-pct00436
(실시예 162)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (저극성 화합물, 제 1 피크),(고극성 화합물, 제 2 피크) (예시 화합물 번호 1-382)
[화학식 169]
Figure 112008018814699-pct00437
실시예 17 에서 얻은 에틸 (2R,3R)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 고속 액체 크로마토그래피 (칼럼 ; CHIRALPAK AD-H, 사이즈 ; 내경 2㎝, 길이 25㎝, 용매 ; 헥산:2-프로판올) 에 넣어 2 종의 광학 이성체를 분리 정제하고, 저극성 화합물 (제 1 피크) 및 고극성 화합물 (제 2 피크) 각각을 백색 아모르퍼스로서 얻었다. 얻어진 2 종의 광학 이성체를 하기의 조건에서 HPLC 분석한 결과, 그들의 광학 순도는 각각 >99%ee 이었다.
HPLC 조건
칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝)
이동상 : 헥산:2-프로판올=4:1
유속 : 1.0㎖/min
온도 : 40℃
검출 : 254㎚ (UV)
유지 시간 : 저극성 화합물 (제 1 피크) : 12.0 분
고극성 화합물 (제 2 피크) : 16.5 분
(저극성 화합물, 제 1 피크)
선광도 [α]D+86.7 (c=2.0, MeOH)
Figure 112008018814699-pct00438
(고극성 화합물, 제 2 피크)
Figure 112008018814699-pct00439
(실시예 163)
에틸 (2S,3S)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (저극성 화합물, 제 1 피크), (고극성 화합물, 제 2 피크) (예시 화합물 번호 1-382)
[화학식 170]
Figure 112008018814699-pct00440
실시예 18 에서 얻은 에틸 (2S,3S)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 고속 액체 크로마토그래피 (칼럼 ; CHIRALPAK AD-H, 사이즈 ; 내경 2㎝, 길이 25㎝, 용매 ; 헥산:2-프로판올) 에 넣어 2 종의 광학 이성체를 분리 정제하고, 저극성 화합물 (제 1 피크) 및 고극성 화합물 (제 2 피크) 각각을 백색 아모르퍼스로서 얻었다. 얻어진 2 종의 광학 이성체를 하기의 조건에서 HPLC 분석한 결과, 그들의 광학 순도는 각각 >99%ee 이었다.
HPLC 조건
칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝)
이동상 : 헥산:2-프로판올=4:1
유속 : 1.0㎖/min
온도 : 40℃
검출 : 254㎚ (UV)
유지 시간 : 저극성 화합물 (제 1 피크) : 11.4 분
고극성 화합물 (제 2 피크) : 27.4 분
(저극성 화합물, 제 1 피크)
Figure 112008018814699-pct00441
(고극성 화합물, 제 2 피크)
Figure 112008018814699-pct00442
(실시예 164)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (저극성 화합물, 제 1 피크), (고극성 화합물, 제 2 피크) (예시 화합물 번호 1-294)
[화학식 171]
Figure 112008018814699-pct00443
실시예 144 에서 얻은 에틸 (2R,3R)-8-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 고속 액체 크로마토그래피 (칼럼 ; CHIRALPAK AD-H, 사이즈 ; 내경 2㎝, 길이 25㎝, 용매 ; 헥산:2-프로판올) 에 넣어 2 종의 광학 이성체를 분리 정제하고, 저극성 화합물 (제 1 피크) 및 고극성 화합물 (제 2 피크) 각각을 아모르퍼스로서 얻었다. 얻어진 2 종의 광학 이성체를 하기의 조건에서 HPLC 분석한 결과, 그들의 광학 순도는 각각 >99%ee 이었다.
HPLC 조건
칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝)
이동상 : 헥산:2-프로판올=4:1
유속 : 1.0㎖/min
온도 : 40℃
검출 : 254㎚ (UV)
유지 시간 : 저극성 화합물 (제 1 피크) : 13.7 분
고극성 화합물 (제 2 피크) : 15.9 분
(저극성 화합물, 제 1 피크)
Figure 112008018814699-pct00444
(고극성 화합물, 제 2 피크)
Figure 112008018814699-pct00445
(실시예 165)
에틸 (2S,3S)-8-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (저극성 화합물, 제 1 피크), (고극성 화합물, 제 2 피크) (예시 화합물 번호 1-294)
[화학식 172]
Figure 112008018814699-pct00446
실시예 145 에서 얻은 에틸 (2S,3S)-8-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 고속 액체 크로마토그래피 (칼럼 ; CHIRALPAK AD-H, 사이즈 ; 내경 2㎝, 길이 25㎝, 용매 ; 헥산:2-프로판올) 에 넣어 2 종의 광학 이성체를 분리 정제하고, 저극성 화합 물 (제 1 피크) 및 고극성 화합물 (제 2 피크) 각각을 아모르퍼스로서 얻었다. 얻어진 2 종의 광학 이성체를 하기의 조건에서 HPLC 분석한 결과, 그들의 광학 순도는 각각 >99%ee 이었다.
HPLC 조건
칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝)
이동상 : 헥산:2-프로판올=7:3
유속 : 1.0㎖/min
온도 : 40℃
검출 : 254㎚ (UV)
유지 시간 : 저극성 화합물 (제 1 피크) : 6.9 분
고극성 화합물 (제 2 피크) : 10.7 분
(저극성 화합물, 제 1 피크)
Figure 112008018814699-pct00447
(고극성 화합물, 제 2 피크)
Figure 112008018814699-pct00448
(실시예 166)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(2-브로모-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (저극성 화합물, 제 1 피크), (고극성 화합물, 제 2 피크) (예시 화합물 번호 1-1568)
[화학식 173]
Figure 112008018814699-pct00449
실시예 146 에서 얻은 에틸 (2R,3R)-8-[N-(2-브로모-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 고속 액체 크로마토그래피 (칼럼 ; CHIRALPAK AD-H, 사이즈 ; 내경 2㎝, 길이 25㎝, 용매 ; 헥산:2-프로판올) 에 넣어 2 종의 광학 이성체를 분리 정제하고, 저극성 화합물 (제 1 피크) 및 고극성 화합물 (제 2 피크) 각각을 아모르퍼스로서 얻었다. 얻어진 2 종의 광학 이성체를 하기의 조건에서 HPLC 분석한 결과, 그들의 광학 순도는 각각 >99%ee 이었다.
HPLC 조건
칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝)
이동상 : 헥산:2-프로판올=7:3
유속 : 1.0㎖/min
온도 : 40℃
검출 : 254㎚ (UV)
유지 시간 : 저극성 화합물 (제 1 피크) : 6.8 분
고극성 화합물 (제 2 피크) : 8.8 분
(저극성 화합물, 제 1 피크)
Figure 112008018814699-pct00450
(고극성 화합물, 제 2 피크)
Figure 112008018814699-pct00451
(실시예 167)
에틸 (2S,3S)-8-[N-(2-브로모-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (저극성 화합물, 제 1 피크), (고극성 화합물, 제 2 피크) (예시 화합물 번호 1-1568)
[화학식 174]
Figure 112008018814699-pct00452
실시예 147 에서 얻은 에틸 (2S,3S)-8-[N-(2-브로모-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 고속 액체 크로마토그래피 (칼럼 ; CHIRALPAK AD-H, 사이즈 ; 내경 2㎝, 길이 25㎝, 용매 ; 헥산:2-프로판올) 에 넣어 2 종의 광학 이성체를 분리 정제하고, 저극성 화합물 (제 1 피크) 및 고극성 화합물 (제 2 피크) 각각을 아모르퍼스로서 얻었다. 얻어진 2 종의 광학 이성체를 하기의 조건에서 HPLC 분석한 결과, 그들의 광학 순도는 각각 >99%ee 이었다.
HPLC 조건
칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝)
이동상 : 헥산:2-프로판올=7:3
유속 : 1.0㎖/min
온도 : 40℃
검출 : 254㎚ (UV)
유지 시간 : 저극성 화합물 (제 1 피크) : 6.7 분
고극성 화합물 (제 2 피크) : 13.2 분
(저극성 화합물, 제 1 피크)
Figure 112008018814699-pct00453
(고극성 화합물, 제 2 피크)
Figure 112008018814699-pct00454
(실시예 168)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(2-부틸-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (저극성 화합물, 제 1 피크), (고극성 화합물, 제 2 피크) (예시 화합물 번호 1-646)
[화학식 175]
Figure 112008018814699-pct00455
실시예 148 에서 얻은 에틸 (2R,3R)-8-[N-(2-부틸-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 고속 액체 크로마토그래피 (칼럼 ; CHIRALPAK AD-H, 사이즈 ; 내경 2㎝, 길이 25㎝, 용매 ; 헥산:2-프로판올) 에 넣어 2 종의 광학 이성체를 분리 정제하고, 저극성 화합물 (제 1 피크) 을 담적색 아모르퍼스로서, 고극성 화합물 (제 2 피크) 을 백색 분말로서 각각 얻었다. 얻어진 2 종의 광학 이성체를 하기의 조건에서 HPLC 분석한 결과, 그들의 광학 순도는 각각 >99%ee 이었다.
HPLC 조건
칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝)
이동상 : 헥산:2-프로판올=7:3
유속 : 1.0㎖/min
온도 : 40℃
검출 : 254㎚ (UV)
유지 시간 : 저극성 화합물 (제 1 피크) : 5.02 분
고극성 화합물 (제 2 피크) : 5.24 분
(저극성 화합물, 제 1 피크)
Figure 112008018814699-pct00456
(고극성 화합물, 제 2 피크)
Figure 112008018814699-pct00457
(실시예 169)
에틸 (2S,3S)-8-[N-(2-부틸-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메 틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (저극성 화합물, 제 1 피크), (고극성 화합물, 제 2 피크) (예시 화합물 번호 1-646)
[화학식 176]
Figure 112008018814699-pct00458
실시예 149 에서 얻은 에틸 (2S,3S)-8-[N-(2-부틸-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 고속 액체 크로마토그래피 (칼럼 ; CHIRALPAK AD-H, 사이즈 ; 내경 2㎝, 길이 25㎝, 용매 ; 헥산:2-프로판올) 에 넣어 2 종의 광학 이성체를 분리 정제하고, 저극성 화합물 (제 1 피크) 을 백색 분말로서, 고극성 화합물 (제 2 피크) 을 담적색 아모르퍼스로서 각각 얻었다. 얻어진 2 종의 광학 이성체를 하기의 조건에서 HPLC 분석한 결과, 그들의 광학 순도는 각각 >99%ee 이었다.
HPLC 조건
칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝)
이동상 : 헥산:2-프로판올=7:3
유속 : 1.0㎖/min
온도 : 40℃
검출 : 254㎚ (UV)
유지 시간 : 저극성 화합물 (제 1 피크) : 5.08 분
고극성 화합물 (제 2 피크) : 6.58 분
(저극성 화합물, 제 1 피크)
Figure 112008018814699-pct00459
(고극성 화합물, 제 2 피크)
Figure 112008018814699-pct00460
(실시예 170)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(4-플루오로-2-펜틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (저극성 화합물, 제 1 피크), (고극성 화합물, 제 2 피크) (예시 화합물 번호 1-1744)
[화학식 177]
Figure 112008018814699-pct00461
실시예 150 에서 얻은 에틸 (2R,3R)-8-[N-(4-플루오로-2-펜틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 고속 액체 크로마토그래피 (칼럼 ; CHIRALPAK AD-H, 사이즈 ; 내경 2㎝, 길이 25㎝, 용매 ; 헥산:2-프로판올) 에 넣어 2 종의 광학 이성체를 분리 정제하고, 저극성 화합물 (제 1 피크) 을 담적색 아모르퍼스로서, 고극성 화합물 (제 2 피크) 을 백색 분말로서 각각 얻었다. 얻어진 2 종의 광학 이성체를 하기의 조건에서 HPLC 분석한 결과, 그들의 광학 순도는 각각 >99%ee 이었다.
HPLC 조건
칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝)
이동상 : 헥산:2-프로판올=7:3
유속 : 1.0㎖/min
온도 : 40℃
검출 : 254㎚ (UV)
유지 시간 : 저극성 화합물 (제 1 피크) : 4.83 분
고극성 화합물 (제 2 피크) : 5.01 분
(저극성 화합물, 제 1 피크)
Figure 112008018814699-pct00462
(고극성 화합물, 제 2 피크)
Figure 112008018814699-pct00463
(실시예 171)
에틸 (2S,3S)-8-[N-(4-플루오로-2-펜틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (저극성 화합물, 제 1 피크), (고극성 화합물, 제 2 피크) (예시 화합물 번호 1-1744)
[화학식 178]
Figure 112008018814699-pct00464
실시예 151 에서 얻은 에틸 (2S,3S)-8-[N-(4-플루오로-2-펜틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 고속 액체 크로마토그래피 (칼럼 ; CHIRALPAK AD-H, 사이즈 ; 내경 2㎝, 길이 25㎝, 용매 ; 헥산:2-프로판올) 에 넣어 2 종의 광학 이성체를 분리 정제하고, 저극성 화합물 (제 1 피크) 을 백색 분말로서, 고극성 화합물 (제 2 피크) 을 담적색 아모르퍼스로서 각각 얻었다. 얻어진 2 종의 광학 이성체를 하기의 조건에서 HPLC 분석한 결과, 그들의 광학 순도는 각각 >99%ee 이었다.
HPLC 조건
칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝)
이동상 : 헥산:2-프로판올=7:3
유속 : 1.0㎖/min
온도 : 40℃
검출 : 254㎚ (UV)
유지 시간 : 저극성 화합물 (제 1 피크) : 4.90 분
고극성 화합물 (제 2 피크) : 6.18 분
(저극성 화합물, 제 1 피크)
Figure 112008018814699-pct00465
(고극성 화합물, 제 2 피크)
Figure 112008018814699-pct00466
(실시예 172)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(4-플루오로-2-헥실페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (저극성 화합물, 제 1 피크), (고극성 화합물, 제 2 피크) (예시 화합물 번호 1-822)
[화학식 179]
Figure 112008018814699-pct00467
실시예 152 에서 얻은 에틸 (2R,3R)-8-[N-(4-플루오로-2-헥실페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 고속 액체 크로마토그래피 (칼럼 ; CHIRALPAK AD-H, 사이즈 ; 내경 2㎝, 길이 25㎝, 용매 ; 헥산:2-프로판올) 에 넣어 2 종의 광학 이성체를 분리 정제하고, 저극성 화합물 (제 1 피크) 및 고극성 화합물 (제 2 피크) 각각을 아모르퍼스로서 얻었다. 얻어진 2 종의 광학 이성체를 하기의 조건에서 HPLC 분석한 결과, 그들의 광학 순도는 각각 >99%ee 이었다.
HPLC 조건
칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝)
이동상 : 헥산:2-프로판올=9:1
유속 : 1.0㎖/min
온도 : 40℃
검출 : 254㎚ (UV)
유지 시간 : 저극성 화합물 (제 1 피크) : 25.2 분
고극성 화합물 (제 2 피크) : 29.3 분
(저극성 화합물, 제 1 피크)
Figure 112008018814699-pct00468
(고극성 화합물, 제 2 피크)
Figure 112008018814699-pct00469
(실시예 173)
에틸 (2S,3S)-8-[N-(4-플루오로-2-헥실페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메 틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (저극성 화합물, 제 1 피크), (고극성 화합물, 제 2 피크) (예시 화합물 번호 1-822)
[화학식 180]
Figure 112008018814699-pct00470
실시예 153 에서 얻은 에틸 (2S,3S)-8-[N-(4-플루오로-2-헥실페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 고속 액체 크로마토그래피 (칼럼 ; CHIRALPAK AD-H, 사이즈 ; 내경 2㎝, 길이 25㎝, 용매 ; 헥산:2-프로판올) 에 넣어 2 종의 광학 이성체를 분리 정제하고, 저극성 화합물 (제 1 피크) 및 고극성 화합물 (제 2 피크) 각각을 아모르퍼스로서 얻었다. 얻어진 2 종의 광학 이성체를 하기의 조건에서 HPLC 분석한 결과, 그들의 광학 순도는 각각 >99%ee 이었다.
HPLC 조건
칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝)
이동상 : 헥산:2-프로판올=4:1
유속 : 1.0㎖/min
온도 : 40℃
검출 : 254㎚ (UV)
유지 시간 : 저극성 화합물 (제 1 피크) : 7.6 분
고극성 화합물 (제 2 피크) : 10.6 분
(저극성 화합물, 제 1 피크)
Figure 112008018814699-pct00471
(고극성 화합물, 제 2 피크)
Figure 112008018814699-pct00472
(실시예 174)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(4-플루오로-2-헵틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (저극성 화합물, 제 1 피크), (고극성 화합물, 제 2 피크) (예시 화합물 번호 1-998)
[화학식 181]
Figure 112008018814699-pct00473
실시예 154 에서 얻은 에틸 (2R,3R)-8-[N-(4-플루오로-2-헵틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 고속 액체 크로마토그래피 (칼럼 ; CHIRALPAK AD-H, 사이즈 ; 내경 2㎝, 길이 25㎝, 용매 ; 헥산:2-프로판올) 에 넣어 2 종의 광학 이성체를 분리 정제하고, 저극성 화합물 (제 1 피크) 및 고극성 화합물 (제 2 피크) 각각을 백색 아모르퍼스로서 얻었다. 얻어진 2 종의 광학 이성체를 하기의 조건에서 HPLC 분석한 결과, 그들의 광학 순도는 각각 >99%ee 이었다.
HPLC 조건
칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝)
이동상 : 헥산:2-프로판올=9:1
유속 : 1.0㎖/min
온도 : 40℃
검출 : 254㎚ (UV)
유지 시간 : 저극성 화합물 (제 1 피크) : 23.9 분
고극성 화합물 (제 2 피크) : 27.4 분
(저극성 화합물, 제 1 피크)
Figure 112008018814699-pct00474
(고극성 화합물, 제 2 피크)
Figure 112008018814699-pct00475
(실시예 175)
에틸 (2S,3S)-8-[N-(4-플루오로-2-헵틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (저극성 화합물, 제 1 피크), (고극성 화합물, 제 2 피크) (예시 화합물 번호 1-998)
[화학식 182]
Figure 112008018814699-pct00476
실시예 155 에서 얻은 에틸 (2S,3S)-8-[N-(4-플루오로-2-헵틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 고속 액체 크로마토그래피 (칼럼 ; CHIRALPAK AD-H, 사이즈 ; 내경 2㎝, 길이 25㎝, 용매 ; 헥산:2-프로판올) 에 넣어 2 종의 광학 이성체를 분리 정제하고, 저극성 화합물 (제 1 피크) 을 백색 분말로서, 고극성 화합물 (제 2 피크) 을 백색 아모르퍼스로서 각각 얻었다. 얻어진 2 종의 광학 이성체를 하기의 조건에서 HPLC 분석한 결과, 그들의 광학 순도는 각각 >99%ee 이었다.
HPLC 조건
칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝)
이동상 : 헥산:2-프로판올=7:3
유속 : 1.0㎖/min
온도 : 40℃
검출 : 254㎚ (UV)
유지 시간 : 저극성 화합물 (제 1 피크) : 4.8 분
고극성 화합물 (제 2 피크) : 6.3 분
(저극성 화합물, 제 1 피크)
Figure 112008018814699-pct00477
(고극성 화합물, 제 2 피크)
Figure 112008018814699-pct00478
(실시예 176)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(4-플루오로-2-옥틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (저극성 화합물, 제 1 피크), (고극성 화합물, 제 2 피크) (예시 화합물 번호 1-1920)
[화학식 183]
Figure 112008018814699-pct00479
실시예 156 에서 얻은 에틸 (2R,3R)-8-[N-(4-플루오로-2-옥틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 고속 액체 크로마토그래피 (칼럼 ; CHIRALPAK AD-H, 사이즈 ; 내경 2㎝, 길이 25㎝, 용매 ; 헥산:2-프로판올) 에 넣어 2 종의 광학 이성체를 분리 정제하고, 저극성 화합물 (제 1 피크) 및 고극성 화합물 (제 2 피크) 각각을 백색 아모르퍼스로서 얻었다. 얻어진 2 종의 광학 이성체를 하기의 조건에서 HPLC 분석한 결과, 그들의 광학 순도는 각각 >99%ee 이었다.
HPLC 조건
칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝)
이동상 : 헥산:2-프로판올=9:1
유속 : 1.0㎖/min
온도 : 40℃
검출 : 254㎚ (UV)
유지 시간 : 저극성 화합물 (제 1 피크) : 22.9 분
고극성 화합물 (제 2 피크) : 25.8 분
(저극성 화합물, 제 1 피크)
Figure 112008018814699-pct00480
(고극성 화합물, 제 2 피크)
Figure 112008018814699-pct00481
(실시예 177)
에틸 (2S,3S)-8-[N-(4-플루오로-2-옥틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (저극성 화합물, 제 1 피크), (고극성 화합물, 제 2 피크) (예시 화합물 번호 1-1920)
[화학식 184]
Figure 112008018814699-pct00482
실시예 157 에서 얻은 에틸 (2S,3S)-8-[N-(4-플루오로-2-옥틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 고속 액체 크로마토그래피 (칼럼 ; CHIRALPAK AD-H, 사이즈 ; 내경 2㎝, 길이 25㎝, 용매 ; 헥산:2-프로판올) 에 넣어 2 종의 광학 이성체를 분리 정제하고, 저극성 화합물 (제 1 피크) 을 백색 분말로서, 고극성 화합물 (제 2 피크) 을 무색 유 상물로서 각각 얻었다. 얻어진 2 종의 광학 이성체를 하기의 조건에서 HPLC 분석한 결과, 그들의 광학 순도는 각각 >99%ee 이었다.
HPLC 조건
칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝)
이동상 : 헥산:2-프로판올=7:3
유속 : 1.0㎖/min
온도 : 40℃
검출 : 254㎚ (UV)
유지 시간 : 저극성 화합물 (제 1 피크) : 4.7 분
고극성 화합물 (제 2 피크) : 6.1 분
(저극성 화합물, 제 1 피크)
Figure 112008018814699-pct00483
(고극성 화합물, 제 2 피크)
Figure 112008018814699-pct00484
(실시예 178)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(메톡시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트
[화학식 185]
Figure 112008018814699-pct00485
1,4-디-O-벤조일-2,3-디-O-트리메틸실릴-D-트레이톨 대신에 1,4-디-O-메틸-2,3-디-O-트리메틸실릴-D-트레이톨을 사용하고 실시예 (17a) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 89%).
Figure 112008018814699-pct00486
(실시예 179)
에틸 (2S,3S)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(메톡시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트
[화학식 186]
Figure 112008018814699-pct00487
1,4-디-O-벤조일-2,3-디-O-트리메틸실릴-D-트레이톨 대신에 1,4-디-O-메틸- 2,3-디-O-트리메틸실릴-L-트레이톨을 사용하고 실시예 (17a) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 91%).
Figure 112008018814699-pct00488
(실시예 180)
에틸 (2S,3S)-2,3-비스(벤질옥시메틸)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트
[화학식 187]
Figure 112008018814699-pct00489
1,4-디-O-벤조일-2,3-디-O-트리메틸실릴-D-트레이톨 대신에 1,4-디-O-벤질-2,3-디-O-트리메틸실릴-L-트레이톨을 사용하고 실시예 (17a) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 94%).
Figure 112008018814699-pct00490
(실시예 181)
에틸 (2R,3R)-2,3-비스(아세톡시메틸)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트
[화학식 188]
Figure 112008018814699-pct00491
1,4-디-O-벤조일-2,3-디-O-트리메틸실릴-D-트레이톨 대신에 참고예 24 에서 얻은 1,4-디-O-아세틸-2,3-디-O-트리메틸실릴-D-트레이톨을 사용하고 실시예 (17a) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 백색 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 50%).
Figure 112008018814699-pct00492
(실시예 182)
에틸 (2S,3S)-2,3-비스(아세틸아미노메틸)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-410)
[화학식 189]
Figure 112008018814699-pct00493
N-(4-아세틸아미노-2R,3R-디히드록시부틸)아세트아미드 218㎎ (1.07mmol) 및 이소프로폭시트리메틸실란 0.57㎖ (3.20mmol) 를 니트로메탄 3㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 13㎖ (0.071mmol), 실시예 (16a) 에서 얻은 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,3-디메톡시-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 300㎎ (0.711mmol) 을 순차적으로 첨가하여 동 온도에서 3 시간, 추가로 실온에서 116 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 아세트산에틸:메탄올=9:1) 에 넣어 표기 화합물 203㎎ 을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 51%).
Figure 112008018814699-pct00494
(실시예 183)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스((R)-1-히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2163)
[화학식 190]
Figure 112008018814699-pct00495
1,4-디-O-벤조일-2,3-디-O-트리메틸실릴-D-트레이톨 대신에 참고예 25 에서 얻은 (1R,2R,3R,4R)-4-벤조일옥시-1-메틸-2,3-비스[(트리메틸실릴)옥시]펜틸 벤조에이트를 사용하고 실시예 17 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 백색 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 33%).
Figure 112008018814699-pct00496
(실시예 184)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스((R)-1-히드록시프로필)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2164)
[화학식 191]
Figure 112008018814699-pct00497
1,4-디-O-벤조일-2,3-디-O-트리메틸실릴-D-트레이톨 대신에 참고예 26 에서 얻은 (1R,2R,3R,4R)-4-벤조일옥시-1-에틸-2,3-비스[(트리메틸실릴)옥시]헥실 벤조에이트를 사용하고 실시예 17 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 백색 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 21%).
Figure 112008018814699-pct00498
(실시예 185)
에틸 (3a'R,6a'R,6'R)-4-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-6'-히드록시메틸-4'-옥소-3a',4',6',6a'-테트라히드로스피로[시클로헥사-2-엔-1,2'-프로[3.4-d][1.3]디옥솔]-3-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2165)
[화학식 192]
Figure 112008018814699-pct00499
1,4-디-O-벤조일-2,3-디-O-트리메틸실릴-D-트레이톨 대신에 (3R,4R,5R)-3,4-비스[(트리메틸실릴)옥시]-5-[(트리메틸실릴)옥시]메틸디히드로푸란-2-온을 사용하고 실시예 (17a) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 백색 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 25%).
Figure 112008018814699-pct00500
(실시예 186)
에틸 (2R,3R)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스((1R)-1,2- 디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (저극성 화합물, 제 1 피크), (고극성 화합물, 제 2 피크) (예시 화합물 번호 1-386)
[화학식 193]
Figure 112008018814699-pct00501
실시예 23 에서 얻은 에틸 (2R,3R)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스((1R)-1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 고속 액체 크로마토그래피 (칼럼 ; CHIRALPAK AD-H, 사이즈 ; 내경 2㎝, 길이 25㎝, 용매 ; 헥산:2-프로판올) 에 넣어 2 종의 광학 이성체를 분리 정제하고, 저극성 화합물 (제 1 피크) 및 고극성 화합물 (제 2 피크) 각각을 백색 아모르퍼스로서 얻었다. 얻어진 2 종의 광학 이성체를 하기의 조건에서 HPLC 분석한 결과, 그들의 광학 순도는 각각 >99%ee 이었다.
HPLC 조건
칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝)
이동상 : 헥산:2-프로판올=7:3
유속 : 1.0㎖/min
온도 : 40℃
검출 : 254㎚ (UV)
유지 시간 : 저극성 화합물 (제 1 피크) : 7.3 분
고극성 화합물 (제 2 피크) : 9.9 분
(저극성 화합물, 제 1 피크)
Figure 112008018814699-pct00502
(고극성 화합물, 제 2 피크)
Figure 112008018814699-pct00503
(실시예 187)
에틸-(2R,3R)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-메틸술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 2-15)
[화학식 194]
Figure 112008018814699-pct00504
실시예 17 에서 얻은 에틸 (2R,3R)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모 일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 235㎎ (0.49mmol) 을 아세톤 1.5㎖ 에 용해하고, 요오드화메틸 84㎎ (0.59mmol), 탄산칼륨 138㎎ (1.00mmol) 을 순차적으로 첨가하여 50℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=1:3) 에 넣어 표기 화합물 175㎎ 을 백색 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 73%).
Figure 112008018814699-pct00505
(실시예 188)
에틸 8-[N-(4-플루오로-2-프로필페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2077)
[화학식 195]
Figure 112008018814699-pct00506
2-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 참고예 27 에서 얻은 4-플루오로-2-프로필페닐아민을 사용하고 실시예 (1d) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 유상물로서 얻었다 (수율 84%).
Figure 112008018814699-pct00507
(실시예 189)
에틸 (2S,3S)-8-[N-(4-플루오로-2-프로필페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2095)
[화학식 196]
Figure 112008018814699-pct00508
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 188 에서 얻은 에틸 8-[N-(4-플루오로-2-프로필페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 18 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 백색 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 38%). 본 화합물은 하기의 HPLC 조건에서 2 종의 광학 이성체로 분리 가능하였다.
HPLC 조건
칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝)
이동상 : 헥산:2-프로판올=4:1
유속 : 1.0㎖/min
온도 : 40℃
검출 : 254㎚ (UV)
유지 시간 : 저극성 화합물 (제 1 피크) : 9.6 분
고극성 화합물 (제 2 피크) : 14.1 분
Figure 112008018814699-pct00509
(실시예 190)
에틸 (2R,3R)-2,3-비스((1R)-1,2-디히드록시에틸)-8-[N-(4-플루오로-2-펜틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-1748)
[화학식 197]
Figure 112008018814699-pct00510
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 86 에서 얻은 에틸 8-[N-(4-플루오로-2-펜틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 23 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었 다 (수율 33%). 본 화합물은 하기의 HPLC 조건에서 2 종의 광학 이성체로 분리 가능하였다.
HPLC 조건
칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝)
이동상 : 헥산:2-프로판올=7:3
유속 : 1.0㎖/min
온도 : 40℃
검출 : 254㎚ (UV)
유지 시간 : 저극성 화합물 (제 1 피크) : 5.29 분
고극성 화합물 (제 2 피크) : 5.82 분
Figure 112008018814699-pct00511
(실시예 191)
에틸 (2S,3S)-8-[N-(4-플루오로-2-메틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 (예시 화합물 번호 1-2359)
[화학식 198]
Figure 112008018814699-pct00512
에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트 대신에 실시예 79 에서 얻은 에틸 8-[N-(4-플루오로-2-메틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트를 사용하고 실시예 7, (16a) 및 18 (다른 방법) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 아모르퍼스로서 얻었다 (수율 49%). 본 화합물은 하기의 HPLC 조건에서 2 종의 광학 이성체로 분리 가능하였다.
HPLC 조건
칼럼 : CHIRALPAK AD-H (다이셀 화학 공업 (주) 제조, 내경 0.46㎝, 길이 25㎝)
이동상 : 헥산:2-프로판올=4:1
유속 : 1.0㎖/min
온도 : 40℃
검출 : 254㎚ (UV)
유지 시간 : 저극성 화합물 (제 1 피크) : 13.5 분
고극성 화합물 (제 2 피크) : 19.6 분
Figure 112008018814699-pct00513
참고예
(참고예 1)
1,4-디-O-벤조일-2,3-디-O-트리메틸실릴-meso-에리트리톨
1,4-디-O-벤조일-meso-에리트리톨 (J. Am. Chem. Soc., 82, 2585 (1960) 에 기재된 화합물) 300㎎ (0.90mmol), 트리에틸아민 0.28㎖ (1.98mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 11㎎ (0.09mmol) 을 디클로로메탄 6㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하에, 트리메틸실릴 클로라이드 0.24㎖ (1.89mmol) 를 첨가하여 동 온도에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 아세트산에틸만) 에 넣어 표기 화합물 418㎎ 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 98%).
Figure 112008018814699-pct00514
(참고예 2)
1,3,4,5,7-펜타-O-트리메틸실릴-D-아라비톨
1,4-디-O-벤조일-meso-에리트리톨 대신에 D-아라비톨을 사용하여 참고예 1 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 26%).
Figure 112008018814699-pct00515
(참고예 3)
1,6-디-O-벤조일-2,3,4,5-테트라-O-트리메틸실릴-D-만니톨
1,4-디-O-벤조일-meso-에리트리톨 대신에 1,6-디-O-벤조일-D-만니톨을 사용하고 참고예 1 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 담갈색 유상물로서 얻었다 (수율 98%).
Figure 112008018814699-pct00516
(참고예 4)
2-트리메틸실릴옥시-1-트리메틸실릴옥시메틸에틸 아다만탄-1-카르복실레이트
(4a) 2-페닐[1.3]디옥산-5-일 아다만탄-1-카르복실레이트
2-페닐[1.3]디옥산-5-올 1.00g (5.55mmol), 트리에틸아민 1.16㎖ (8.32mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 68㎎ (0.56mmol) 을 디클로로메탄 20㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하에, 1-아다만탄카르보닐 클로라이드 1.28g (6.10mmol) 을 첨가하여 동 온도에서 30 분간, 추가로 실온에서 15 시간 교반하였다. 디클로로메탄을 감압 증류 제거하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=9:1) 에 넣어 표기 화합물 1.52g 을 담황색 분말로서 얻었다 (수율 80%).
Figure 112008018814699-pct00517
(4b) 2-히드록시-1-히드록시메틸에틸 아다만탄-1-카르복실레이트
(4a) 에서 얻은 2-페닐[1.3]디옥산-5-일 아다만탄-1-카르복실레이트 400㎎ (1.17mmol) 을 아세트산에틸 8㎖ 에 용해하고, 이것에 20% 수산화팔라듐-탄소 (50% 함수) 400㎎ 을 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 4 시간 교반하였다. 촉매를 여과 분리 후, 여과액을 감압 농축시켜 표기 화합물 294㎎ 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 99%).
Figure 112008018814699-pct00518
(4c) 2-트리메틸실릴옥시-1-트리메틸실릴옥시메틸에틸 아다만탄-1-카르복실레이트
1,4-디-O-벤조일-meso-에리트리톨 대신에 (4b) 에서 얻은 2-히드록시-1-히드록시메틸에틸 아다만탄-1-카르복실레이트를 사용하고 참고예 1 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 70%).
Figure 112008018814699-pct00519
(참고예 5)
디에틸 2,2-비스[(트리메틸실릴)옥시]메틸말로네이트
1,4-디-O-벤조일-meso-에리트리톨 대신에 디에틸 2,2-비스(히드록시메틸)말로네이트를 사용하고 참고예 1 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 75%).
Figure 112008018814699-pct00520
(참고예 6)
2-펜틸-1H-피롤-1-일아민
(6a) (2E)-4-옥소-2-노네날
2-펜틸푸란 2.0g (14.47mmol) 을 디클로로메탄 60㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하, 65% m-클로로과벤조산 3.84g (14.47mmol) 을 소량씩 첨가하여 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시킴으로써, 표기 화합물 1.62g 을 황색 유상물로서 얻었다 (수율 73%).
Figure 112008018814699-pct00521
(6b) 4-옥소노나날
(6a) 에서 얻은 (2E)-4-옥소-2-노네날 1.62g (10.5mmol) 을 아세트산에틸 30㎖ 에 용해하고, 이것에 10% 팔라듐-탄소 (50% 함수) 160㎎ 을 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 촉매를 여과 분리 후, 여과액을 감압 농축시켜 표기 화합물 1.50g 을 담황색 유상물로서 얻었다 (수율 91%).
Figure 112008018814699-pct00522
(6c) 벤질 2-펜틸-1H-피롤-1-일카바메이트
(6b) 에서 얻은 4-옥소노나날 1.50g (9.60mmol) 을 에탄올-아세트산 (2:1) 의 혼합액 45㎖ 에 용해하고, 벤질 히드라진카르복실레이트 1.60g (9.60mmol) 을 첨가하여 80℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=2:1) 에 넣어 표기 화합물 2.12g 을 황색 유상물로서 얻었다 (수율 77%).
Figure 112008018814699-pct00523
(6d) 2-펜틸-1H-피롤-1-아민
(6c) 에서 얻은 벤질 2-펜틸-1H-피롤-1-일카바메이트 1.0g (3.49mmol) 을 에탄올 20㎖ 에 용해하고, 이것에 10% 팔라듐-탄소 (50% 함수) 100㎎ 을 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 촉매를 여과 분리 후, 여과액을 감 압 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=2:1) 에 넣어 표기 화합물 430㎎ 을 황색 유상물로서 얻었다 (수율 81%).
Figure 112008018814699-pct00524
(참고예 7)
2-헥실-1H-피롤-1-일아민
2-펜틸푸란 대신에 2-헥실푸란을 출발 원료로 하여 참고예 6 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 황색 유상물로서 얻었다 (수율 29%).
Figure 112008018814699-pct00525
(참고예 8)
2-헵틸-1H-피롤-1-일아민
2-펜틸푸란 대신에 2-헵틸푸란을 출발 원료로 하여 참고예 6 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 담황색 고체로서 얻었다 (수율 59%).
Figure 112008018814699-pct00526
(참고예 9)
2-옥틸-1H-피롤-1-일아민
2-펜틸푸란 대신에 2-옥틸푸란을 출발 원료로 하여 참고예 6 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 황색 유상물로서 얻었다 (수율 11%).
Figure 112008018814699-pct00527
(참고예 10)
2-시클로프로필-1H-피롤-1-일아민
(10a) 4-시클로프로필-4-옥소부탄알
1-시클로프로필-4-히드록시-1-부탄온 230㎎ (1.79mmol) 을 디클로로메탄 7㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하, 클로로크롬산피리디늄 580㎎ (2.69mmol) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르를 첨가하고 셀라이트를 사용하여 여과하고, 여과액을 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 디에틸에테르만) 에 넣어 표기 화합물 176㎎ 을 담황색 유상물로서 얻었다 (수율 78%).
Figure 112008018814699-pct00528
(10b) 2-시클로프로필-1H-피롤-1-일아민
4-옥소노나날 대신에 (10a) 에서 얻은 4-시클로프로필-4-옥소부탄알을 사용하고 참고예 (6c) 및 (6d) 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다 (수율 45%).
Figure 112008018814699-pct00529
(참고예 11)
4-플루오로-2-헵틸페닐아민
(11a) 4-플루오로-2-(헵트-1-에닐)-1-니트로벤젠
헥실트리페닐포스포늄 브로마이드 3.0g (7.0mmol) 을 테트라히드로푸란 30㎖ 에 현탁시키고, -10℃ 에서 n-부틸리튬/헥산 용액 (1.56M) 4.5㎖ (7.0mmol) 를 적하하였다. 동 온도에서 10 분간 교반한 후, 4-플루오로-2-니트로벤즈알데히드 846㎎ (5.0mmol) 을 첨가하고, 추가로 1 시간 교반하였다. 반응액에 1N 황산수소칼륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물로 순차 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=19:1) 에 넣어 표기 화합물 917㎎ 을 담황색 유상물로서 얻었다 (수율 77%).
Figure 112008018814699-pct00530
(11b) 4-플루오로-2-헵틸페닐아민
(11a) 에서 얻은 4-플루오로-2-(헵트-1-에닐)-1-니트로벤젠 910㎎ (3.8mmol) 을 에탄올 5㎖ 에 용해하고, 이것에 10% 팔라듐-탄소 (50% 함수) 100㎎ 을 첨가하 여 수소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 촉매를 여과 분리 후, 여과액을 감압 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=9:1) 에 넣어 표기 화합물 730㎎ 을 담황색 유상물로서 얻었다 (수율 91%).
Figure 112008018814699-pct00531
(참고예 12)
2-부틸-4-플루오로페닐아민
헥실트리페닐포스포늄 브로마이드 대신에 프로필트리페닐포스포늄 브로마이드를 사용하고 참고예 11 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 갈색 유상물로서 얻었다 (수율 78%).
Figure 112008018814699-pct00532
(참고예 13)
4-플루오로-2-펜틸페닐아민
헥실트리페닐포스포늄 브로마이드 대신에 부틸트리페닐포스포늄 브로마이드를 사용하고 참고예 11 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 황색 유상물로서 얻었다 (수율 78%).
Figure 112008018814699-pct00533
(참고예 14)
4-플루오로-2-헥실페닐아민
헥실트리페닐포스포늄 브로마이드 대신에 펜틸트리페닐포스포늄 브로마이드를 사용하고 참고예 11 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 담갈색 유상물로서 얻었다 (수율 63%).
Figure 112008018814699-pct00534
(참고예 15)
4-플루오로-2-옥틸페닐아민
헥실트리페닐포스포늄 브로마이드 대신에 헵틸트리페닐포스포늄 브로마이드를 사용하고 참고예 11 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다 (수율 65%).
Figure 112008018814699-pct00535
(참고예 16)
4-플루오로-2-노닐페닐아민
헥실트리페닐포스포늄 브로마이드 대신에 옥틸트리페닐포스포늄 브로마이드 를 사용하고 참고예 11 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 담갈색 유상물로서 얻었다 (수율 97%).
Figure 112008018814699-pct00536
(참고예 17)
2-데실-4-플루오로페닐아민
헥실트리페닐포스포늄 브로마이드 대신에 노닐트리페닐포스포늄 브로마이드를 사용하고 참고예 11 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 담갈색 유상물로서 얻었다 (수율 67%).
Figure 112008018814699-pct00537
(참고예 18)
1,4-디-O-벤조일-2,3-디-O-트리메틸실릴-D-트레이톨
1,4-디-O-벤조일-D-트레이톨 17.48g (52.9mmol) 및 이미다졸 10.8g (159mmol) 을 디클로로메탄 250㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하, 클로로트리메틸실란 12.6g (116mmol) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 직접 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=20:1 ∼ 5:1) 에 넣어 표 기 화합물 24.59g 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 98%).
Figure 112008018814699-pct00538
(참고예 19)
1,4-디-O-벤조일-2,3-디-O-트리메틸실릴-L-트레이톨
1,4-디-O-벤조일-D-트레이톨 대신에 1,4-디-O-벤조일-L-트레이톨을 사용하고 참고예 18 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수율 98%).
Figure 112008018814699-pct00539
(참고예 20)
메틸 (S)-3,4-비스[(트리메틸실릴)옥시]부틸레이트
1,4-디-O-벤조일-D-트레이톨 대신에 메틸 (S)-3,4-디히드록시부틸레이트를 사용하고 참고예 18 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 유상물로서 얻었다 (수율 62%).
Figure 112008018814699-pct00540
(참고예 21)
1,4-안히드로-2,3-디-O-트리메틸실릴-meso-에리트리톨
1,4-디-O-벤조일-meso-에리트리톨 대신에 1,4-안히드로에리트리톨을 사용하고 참고예 1 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 21%).
Figure 112008018814699-pct00541
(참고예 22)
3-에틸-3,4-비스[(트리메틸실릴)옥시]헥산
(22a) 3-에틸헥산-3,4-디올
옥살산디메틸 590㎎ (5.0mmol) 을 테트라히드로푸란 20㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하, 1.0M 에틸마그네슘 브로마이드/테트라히드로푸란 용액 22㎖ (22mmol) 를 첨가하고, 동 온도에서 2 시간 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 반응액을 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=3:1) 에 넣어 표기 화합물 276㎎ 을 유상물로서 얻었다 (수율 38%).
Figure 112008018814699-pct00542
(22b) 3-에틸-3,4-비스[(트리메틸실릴)옥시]헥산
(22a) 에서 얻은 3-에틸헥산-3,4-디올 270㎎ (1.85mmol) 을 피리딘 5㎖ 에 용해하고, 빙냉 교반하, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸실라잔 597㎎ (3.7mmol), 클로로트리 메틸실란 1.20g (11mmol) 을 순차적으로 첨가하여 동 온도에서 2 시간, 추가로 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 ; 헥산:아세트산에틸=9:1) 에 넣어 표기 화합물 469㎎ 을 유상물로서 얻었다 (수율 88%).
Figure 112008018814699-pct00543
(참고예 23)
(R)-1,2-비스[(트리메틸실릴)옥시]-1,1,2-트리페닐에탄
1,4-디-O-벤조일-D-트레이톨 대신에 (R)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올을 사용하고 참고예 18 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 분말로서 얻었다 (수율 99%).
Figure 112008018814699-pct00544
(참고예 24)
1,4-디-O-아세틸-2,3-디-O-트리메틸실릴-D-트레이톨
1,4-디-O-벤조일-D-트레이톨 대신에 1,4-디-O-아세틸-D-트레이톨을 사용하고 참고예 18 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 유상물로서 얻었다 (수율 96%).
Figure 112008018814699-pct00545
(참고예 25)
(1R,2R,3R,4R)-4-벤조일옥시-1-메틸-2,3-비스[(트리메틸실릴)옥시]펜틸 벤조에이트
1,4-디-O-벤조일-D-트레이톨 대신에 (1R,2S,3S,4R)-4-벤조일옥시-2,3-디히드록시-1-메틸펜틸 벤조에이트를 사용하고 참고예 18 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 유상물로서 얻었다 (수율 86%).
Figure 112008018814699-pct00546
(참고예 26)
(1R,2R,3R,4R)-4-벤조일옥시-1-에틸-2,3-비스[(트리메틸실릴)옥시]헥실 벤조에이트
1,4-디-O-벤조일-D-트레이톨 대신에 (1R,2S,3S,4R)-4-벤조일옥시-1-에틸-2,3-디히드록시헥실 벤조에이트를 사용하고 참고예 18 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 유상물로서 얻었다 (수율 82%).
Figure 112008018814699-pct00547
(참고예 27)
4-플루오로-2-프로필페닐아민
헥실트리페닐포스포늄 브로마이드 대신에 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 를 사용하고 참고예 11 에 기재된 방법에 준하여 표기 화합물을 담황색 유상물로서 얻었다 (수율 17%).
Figure 112008018814699-pct00548
<시험예>
(시험예 1) 엔도톡신 자극에 의한 세포의 TNF-α 생성에 대한 억제 효과 (in vitro)
인간 단구계 세포주 U937 을 엔도톡신 자극했을 때의 TNF-α 생성에 대한 본 발명의 화합물의 억제율을 측정하였다. 즉, 비동화 신생 송아지 혈청을 10% (용적%) 함유하는 RPMI1640 배지에, 12-O-테트라데카노일포르볼 13-아세테이트를 최종 농도 30ng/㎖ 가 되도록 첨가하였다. 그 배지에 U937 세포를 현탁시키고, 96 웰 배양 플레이트 (스밀론) 에, 1 웰당의 세포수/용량이 2×104 개/0.1㎖ 가 되도록 뿌리고, 37℃ 에서, 5% CO2, 습도 100% 의 탄산 가스 인큐베이터 내에서 3 일간 배양하였다. 배양 종료 후, 배양 상청을 제거하였다. 각 웰에, 여러 가지 농도의 본 발명의 화합물을 첨가하고, 아울러 리포폴리사카라이드 (LPS) (E. coli 0111 : B4, 시그마) 를, 최종 농도 30ng/㎖ 가 되도록 첨가하였다. 배양 플레이트를 다시 탄산 가스 인큐베이터 내에서 4.5 시간 배양한 후, 배양 상청을 회수하였다. 384 하프 웰 블랙 플레이트 (그라이너) 및 시스 바이오 인터내셔널사 제조의 HTRF 정량 키트를 사용하고, 배양 상청 중의 TNF-α 농도를 디스커버 리 (패커드사) 로 시간 분해 형광으로서 측정하였다. LPS 비존재하의 측정값 (X), 본 발명 화합물의 비존재하의 측정값 (Y) 및 본 발명 화합물의 존재하의 측정값 (Z) 으로부터, 하기의 계산식 [Ⅰ] 을 사용하여 TNF-α 생성 억제율을 구하였다.
TNF-α 생성 억제율 (%)={1-(Z-X)/(Y-X)}×100 [Ⅰ]
본 시험에 있어서, 본 발명의 화합물은, 엔도톡신 자극에 의한 세포의 TNF-α 생성에 대하여 우수한 억제 효과를 나타냈다.
(시험예 2) 혈중 TNF-α 농도 상승에 대한 억제 효과 (in vivo)
혈중 TNF-α 농도 상승에 대한 본 발명 화합물의 억제 효과를 검토하였다. 혈중 TNF-α 농도 상승 시험은 Journal of Leukocyte Biology, 제 47 권, 제 164 페이지 (1990 년) 에 기재된 Parant 등의 방법에 준하여 실시하였다.
시험에는, 수컷 SpragueDawley 래트 (8 ∼ 9 주령) 를 1 군 3 ∼ 4 마리로 하여 사용하였다.
LPS 투여 4 시간 전에 생리 식염액에 용해한 뮤라밀디펩티드 (1㎎/㎖) 를 1㎖/㎏ 의 비율로 꼬리 정맥으로부터 투여하였다. LPS 투여 0.5 시간 전에 펜토바르비탈 (40㎎/㎏) 로 마취하고, 5% 디메틸아세트아미드/95% 폴리에틸렌글리콜 400 용액에 용해한 본 발명의 화합물을 우측 대퇴 정맥으로부터 1㎖/kg 의 비율로 투여하였다. 대조군에는, 5% 디메틸아세트아미드/95% 폴리에틸렌글리콜 400 용액을 1㎖/㎏ 의 비율로 투여하였다. 생리 식염액에 용해한 LPS (3㎍/㎖) 를 1㎖/㎏ 의 비율로 좌측 대퇴 정맥으로부터 투여하였다. LPS 투여 2 시간 후에 항응고제로서 3.8% (w/v) 시트르산나트륨 용액을 사용하여 채혈하고, 원심 (10,000g, 5 분간, 4℃) 에 의해 혈장을 분리하였다. TNF-α 정량 키트 (바이오소스 인터내셔널사) 를 사용하여, 혈장 중의 TNF-α 농도를 측정하였다. 대조군의 혈중 TNF-α 농도 (X), 본 발명의 화합물 투여군의 혈중 TNF-α 농도 (Y) 로부터, 하기의 계산식 [Ⅱ] 를 사용하여 TNF-α 상승 억제율을 구하였다.
TNF-α 상승 억제율 (%)={1-Y/X}×100 [Ⅱ]
본 시험에 있어서, 본 발명의 화합물은, 혈중 TNF-α 농도 상승에 대하여 우수한 억제 효과를 나타냈다.

Claims (27)

  1. 일반식 (Ⅰ)
    [화학식 1]
    Figure 112008018814699-pct00549
    {식 중,
    X 및 Y 는, 그들이 결합하는 고리 B 의 탄소 원자와 함께 고리 A 를 형성하는 기를 나타내거나, X 및 Y 가 하나가 되어 고리 B 의 치환기를 나타내거나, 또는, X 및 Y 각각이 수소 원자를 나타낸다.
    (1) X 및 Y 가 고리 B 의 탄소 원자와 함께 고리 A 를 형성하는 기를 나타내는 경우 :
    고리 A 는,
    3 내지 7 원자 헤테로시크릴 고리 [그 헤테로시크릴 고리에 있어서, X 및 Y 는, 각각 독립적으로 탄소 원자, 식 NR 을 갖는 기 (R 은, 수소 원자, 또는, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 또는 C1-C6 알카노일기를 나타낸다), 산소 원자, 황 원자, 식 SO 를 갖는 기 및 식 SO2 를 갖는 기에서 선택되는 어느 하나를 나타내고,
    그 헤테로시크릴 고리는, 불포화 결합을 포함하고 있어도 되고,
    3 내지 7 원자 헤테로시크릴 고리 또는 3 내지 7 원자 시클로알킬 고리와 축환 또는 스피로 고리를 형성하고 있어도 되고,
    고리 A 는, 축환과 스피로 고리를 포함하고, 옥소기, 티옥소기, 치환기군 α, 시클로프로필 C1-C6 알킬기,
    1 내지 5 개의 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
    1 내지 5 개의 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, 및 1 내지 5 개의 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기
    로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 기에 의해 치환되어 있어도 된다]
    또는
    3 내지 7 원자 시클로알킬 고리 (그 시클로알킬 고리는 불포화 결합을 포함하고 있어도 되고,
    3 내지 7 원자 헤테로시크릴 고리 또는 3 내지 7 원자 시클로알킬 고리와 축환 또는 스피로 고리를 형성하고 있어도 되고,
    고리 A 는 축환과 스피로 고리를 포함하고, 치환기군 α, 시클로프로필 C1- C6 알킬기,
    1 내지 5 개의 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
    1 내지 5 개의 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, 및
    1 내지 5 개의 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기
    로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 기에 의해 치환되어 있어도 된다) 를 나타낸다.
    (2) X 및 Y 가 하나가 되어 고리 B 의 치환기를 나타내는 경우 :
    X 및 Y 는, 옥소기 또는 티옥소기를 나타낸다.
    l 및 m 은, 각각 독립적으로 0 내지 3 의 정수를 나타내고,
    l+m 은 1 내지 3 이다.
    R1 은,
    치환기군 β 및 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 지방족 탄화수소기 (그 지방족 탄화수소기는, C1-C20 알킬기, C3-C10 시클로알킬기, C4-C12 시클로알킬알킬기, C3-C6 알케닐기 또는 C3-C6 알키닐기),
    치환기군 δ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기,
    식 OR4 를 갖는 기 (식 중, R4 는, 수소 원자, 또는, 치환기군 β 및 치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 그 지방족 탄화수소기는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
    n 은 0 내지 3 의 정수를 나타낸다.
    R2 는, 수소 원자,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, 또는
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기
    를 나타낸다.
    R3 은,
    치환기군 ε 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는
    치환기군 ε 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5 내지 6 원자 헤테로아릴기 (그 헤테로아릴기는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유한다) 를 나타낸다.
    R5 는, 수소 원자,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, 또는
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기
    를 나타낸다.
    단, R3 이, 치환기군 ε 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기인 경우에는, X 및 Y 는, 상기 (1) 또는 (2) 를 나타낸다.
    치환기군 α 는,
    히드록시기, 할로겐 원자, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기, 카르복시기, C1-C6 알콕시-카르보닐기 ;
    C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C1-C6 알카노일기 또는 C2-C6 알케닐-카르보닐기에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기 ;
    및 식 NR6R7 을 갖는 기를 나타낸다.
    R6 및 R7 은, 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C1-C6 알카노일기, 또는 C2-C6 알케닐-카르보닐기를 나타내거나, 또는, R6 및 R7 이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 헤테로시크릴기를 형성한다.
    치환기군 β 는,
    옥소기, 히드록시기, 시클로프로필기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, 니트로기, 할로겐 원자, 시아노기, 카르복시기, C1-C10 알콕시-카르보닐기, C1-C6 알카노일기, C2-C4 알케닐-카르보닐기, C2-C6 알카노일옥시기, C2-C4 알케닐-카르보닐옥시기 ;
    C1-C4 알킬기, 페닐기, C1-C7 아실기 및 C1-C4 알콕시-페닐기에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기 ;
    C1-C4 알킬기 또는 페닐기로 치환되어 있어도 되는 티오카르바모일기, C1-C4 알킬기 또는 페닐기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일옥시기, C1-C6 알카노일아미노기, C1-C10 알콕시-카르복사미드기, C1-C10 알콕시-카르보닐옥시기, 및
    C1-C4 알킬기 또는 페닐기로 치환되어 있어도 되는 우레이도기를 나타낸다.
    치환기군 γ 는,
    복소고리기, C3-C10 시클로알킬옥시기, C6-C10 아릴옥시기, C7-C19 아르알킬옥시기, 복소고리옥시기, C3-C10 시클로알킬티오기, C6-C10 아릴티오기, C7-C19 아르알킬티오기, 복소고리티오기, 복소고리술피닐기, 복소고리술포닐기, C3-C6 시클로알킬옥시-카르보닐기, C6-C10 아릴옥시-카르보닐기, C7-C19 아르알킬옥시-카르보닐기, 복소 고리옥시카르보닐기, C6-C10 아릴-카르보닐기, C6-C10 아릴-카르보닐옥시기, C6-C10 아릴-카르보닐아미노기, C6-C10 아릴옥시-카르복사미드기, C7-C19 아르알킬옥시-카르복사미드기, C6-C10 아릴옥시-카르보닐옥시기, C7-C19 아르알킬옥시-카르보닐옥시기, C3-C10 시클로알킬옥시-카르보닐옥시기, 및 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기를 나타낸다.
    치환기군 δ 는,
    히드록시기, 니트로기, 시아노기, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기, 카르복시기, C1-C6 알카노일기, C1-C6 알콕시-카르보닐기, C1-C6 알카노일아미노기, C1-C6 알킬티오기, 카르바모일기, C1-C6 알킬-카르바모일기, C1-C6 알콕시-카르보닐 C1-C6 알킬-카르바모일기, 1,3-디아실구아니디노 C1-C6 알킬기, 식 NR6R7 을 갖는 기 (R6 및 R7 은, 치환기군 α 에 있어서의 R6 및 R7 과 동일한 의미이다), C3-C6 시클로알킬기, C6-C10 아릴기 및 5 원자 헤테로아릴기를 나타낸다.
    치환기군 ε 는,
    히드록시기, 니트로기, 시아노기, 할로겐 원자, C1-C14 알킬기, 시클로프로필 C1-C14 알킬기, 할로게노 C1-C14 알킬기, C1-C14 알콕시기, 할로게노 C1-C14 알콕시기, 카르복시기, C1-C14 알카노일기, C1-C14 알콕시-카르보닐기, C1-C14 알카노일아미노기, C1-C14 알킬티오기, 카르바모일기, C1-C14 알킬-카르바모일기, C1-C14 알콕시-카르보닐 C1-C14 알킬-카르바모일기, 1,3-디아실구아니디노 C1-C14 알킬기, 식 NR6R7 을 갖는 기 (R6 및 R7 은, 치환기군 α 에 있어서의 R6 및 R7 과 동일한 의미이다), C3-C6 시클로알킬기, C6-C10 아릴기 및 5 원자 헤테로아릴기를 나타낸다}
    로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    l 은 0 이고, m 은 1 내지 3 의 정수인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    l 은 0 이고, m 은 2 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 및 Y 가 고리 B 의 탄소 원자와 함께 고리 A 를 형성하고, 고리 A 는,
    3 내지 7 원자 헤테로시크릴 고리
    [그 헤테로시크릴 고리에 있어서, X 및 Y 는, 각각 독립적으로 탄소 원자, 식 NR 을 갖는 기 (R 은, 수소 원자, 또는, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 또는 C1-C6 알카노일기를 나타낸다), 산소 원자, 황 원자, 식 SO 를 갖는 기 및 식 SO2 를 갖는 기에서 선택되는 어느 하나를 나타내고,
    그 헤테로시크릴 고리는, 5 내지 6 원자 헤테로시크릴 고리 (그 헤테로시크릴 고리는, 1 내지 2 개의 산소 원자, 질소 원자, 또는 이들 모두를 헤테로 원자로서 함유한다) 또는 5 내지 6 원자 시클로알킬 고리와 축환 또는 스피로 고리를 형성하고 있어도 되고,
    고리 A 는, 축환과 스피로 고리를 포함하고, 옥소기, 티옥소기, 치환기군 α, 시클로프로필 C1-C6 알킬기 및 1 내지 5 개의 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 기에 의해 치환되어 있어도 된다] 또는
    3 내지 7 원자 포화 시클로알킬 고리
    (그 3 내지 7 원자 포화 시클로알킬 고리는, 히드록시기, 히드록시메틸기, 1,2-디히드록시에틸기, 1,2,3-트리히드록시프로필기, 1,2,3,4-테트라히드록시부틸기, 및 아세틸아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 기에 의해 치환되어 있어도 된다)
    인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 및 Y 가 고리 B 의 탄소 원자와 함께 고리 A 를 형성하는 기를 나타내고, 고리 A 는,
    3 내지 7 원자 헤테로시크릴 고리
    [그 헤테로시크릴 고리에 있어서, X 및 Y 는, 각각 독립적으로 탄소 원자, 산소 원자, 황 원자, 식 SO 를 갖는 기 및 식 SO2 를 갖는 기에서 선택되는 어느 하나를 나타내고,
    그 헤테로시크릴 고리는, 5 내지 6 원자 헤테로시크릴 고리 (그 헤테로시크릴 고리는, 1 내지 2 개의 산소 원자, 질소 원자, 또는 이들 모두를 헤테로 원자로서 함유한다) 또는 5 내지 6 원자 시클로알킬 고리와 축환 또는 스피로 고리를 형성하고 있어도 되고,
    고리 A 는, 축환과 스피로 고리를 포함하고, 옥소기, 티옥소기, 치환기군 α 및 1 내지 4 개의 치환기군 α 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 기에 의해 치환되어 있어도 된다] 또는
    3 내지 5 원자 포화 시클로알킬 고리
    (그 3 내지 5 원자 포화 시클로알킬 고리는, 히드록시메틸기, 1,2-디히드록시에틸기, 1,2,3-트리히드록시프로필기, 1,2,3,4-테트라히드록시부틸기, 및 아세틸아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 기에 의해 치환되어 있어도 된다)
    인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 및 Y 가 고리 B 의 탄소 원자와 함께 고리 A 를 형성하는 기를 나타내고, 고리 A 는,
    3 내지 7 원자 헤테로시크릴 고리
    [그 3 내지 7 원자 헤테로시크릴 고리는, 옥시란, 옥솔란, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산, 1,3-디옥세판, 1,3-디티올란, 1,3-디티안, 1,1,3,3-테트라옥소-1,3-디티올란, 1,3-옥사티올란, 1,3-옥사티안, 또는 1,3-옥사티에판이고,
    이들 헤테로시크릴 고리는, 5 내지 6 원자 헤테로시크릴 고리 (그 5 내지 6 원자 헤테로시크릴 고리는, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 피롤리딘, 피페리딘 또는 1,3-디옥산이다) 또는 시클로헥실 고리와 축환 또는 스피로 고리를 형성하고 있어도 되고,
    고리 A 는, 축환과 스피로 고리를 포함하고, 옥소기, 티옥소기, 치환기군 α (그 치환기군 α 는, 히드록시기 및 식 NR6R7 을 갖는 기를 나타낸다. R6 및 R7 은, 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알카노일기를 나타낸다), 메틸기, 에틸 기 및 1 내지 4 개의 히드록시기로 치환된 C1-C6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 기에 의해 치환되어 있어도 된다], 또는
    시클로프로필 또는 시클로펜틸 (그 시클로프로필 또는 시클로펜틸은, 히드록시메틸기, 1,2-디히드록시에틸기, 1,2,3-트리히드록시프로필기, 및 1,2,3,4-테트라히드록시부틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 기에 의해 치환되어 있어도 된다)
    인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 및 Y 가 고리 B 의 탄소 원자와 함께 고리 A 를 형성하는 기를 나타내고, 고리 A 는,
    3 내지 6 원자 헤테로시크릴 고리 {그 헤테로시크릴 고리는, 옥시란, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산, 1,3-디티올란, 1,3-디티안, 1,3-옥사티올란 또는 1,3-옥사티안이고,
    이들 헤테로시크릴 고리는, 5 내지 6 원자 헤테로시크릴 고리 (그 5 내지 6 원자 헤테로시크릴 고리는, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 또는 1,3-디옥산이다) 또는 시클로헥실과 축환 또는 스피로 고리를 형성하고 있어도 되고,
    고리 A 는, 축환과 스피로 고리를 포함하고, 치환기군 α [그 치환기군 α 는, 히드록시기, 및 식 NR6R7 을 갖는 기 (R6 및 R7 은, 서로 독립적으로 수소 원자 또는 아세틸기를 나타낸다) 를 나타낸다], 메틸기, 에틸기, 히드록시메틸기, 1,2-디히드록시에틸기, 1,2,3-트리히드록시프로필기, 및 1,2,3,4-테트라히드록시부틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 기에 의해 치환되어 있어도 된다}
    인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n 은 0 또는 1 이고,
    R1 은 히드록시기, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n 은 0 또는 1 이고,
    R1 은 불소 원자 또는 메틸기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n 이 0 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  11. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 C1-C6 알킬기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  12. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 C1-C4 알킬기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  13. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 에틸기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  14. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이,
    치환기군 ε 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는,
    치환기군 ε 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피롤릴기이고,
    치환기군 ε 이, 할로겐 원자, C1-C14 알킬기 및 할로게노 C1-C14 알킬기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  15. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이,
    치환기군 ε 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는,
    치환기군 ε 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피롤릴기이고,
    치환기군 ε 이, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, C3-C8 알킬기 및 할로게노 C4-C8 알킬기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  16. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이,
    치환기군 ε 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기이고,
    치환기군 ε 이, 불소 원자, 염소 원자 및 C3-C8 알킬기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  17. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 가 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  18. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 가 수소 원자 또는 메틸기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  19. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 가 수소 원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  20. 제 1 항에 있어서,
    하기 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 :
    에틸 8-[N-(2-클로로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 8-[N-(2-클로로페닐)술파모일]-2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 8-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 8-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2-히드록시메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2-(1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2-(1,2,3-트리히드록시프로필)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-2-(1,2,3,4-테트라히드록시부틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 2,3-비스(아세틸아미노메틸)-8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 9-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3-히드록시-1,5-디옥사스피로[5.5]운데카-7-엔-8-카르복실레이트,
    에틸 3-아세틸아미노-9-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1,5-디옥사스피로[5.5]운데카-7-엔-8-카르복실레이트,
    에틸 9-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,3-비스(히드록시메틸)-1,5-디옥사스피로[5.5]운데카-7-엔-8-카르복실레이트,
    에틸 8-[N-(2-부틸-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 8-[N-(2-부틸-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 8-[N-(2-헥실페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 8-[N-(2-헥실페닐)술파모일]-2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 8-[N-(4-플루오로-2-헥실페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-8-[N-(4-플루오로-2-헥실페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 8-[N-(2-헵틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 8-[N-(2-헵틸페닐)술파모일]-2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 8-[N-(4-플루오로-2-헵틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-8-[N-(4-플루오로-2-헵틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 8-[N-(2-브로모페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 8-[N-(2-브로모페닐)술파모일]-2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 8-[N-(2-클로로-6-메틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 8-[N-(2-클로로-6-메틸페닐)술파모일]-2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 8-[N-(2-브로모-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 8-[N-(2-브로모-4-플루오로페닐)술파모일]-2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 2,3-비스(히드록시메틸)-8-[N-(2-펜틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-8-[N-(2-펜틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 8-[N-(4-플루오로-2-펜틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-8-[N-(4-플루오로-2-펜틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 8-[N-(4-플루오로-2-옥틸페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-8-[N-(4-플루오로-2-옥틸페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 8-[N-(4-플루오로-2-프로필페닐)술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트,
    에틸 2,3-비스(1,2-디히드록시에틸)-8-[N-(4-플루오로-2-프로필페닐)술파모일]-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트, 및
    에틸 8-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-메틸술파모일]-2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-6-엔-7-카르복실레이트.
  21. 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 20 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 허혈성 뇌장해, 동맥 경화, 관동맥 형성술 후의 예후 불량, 심부전, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 관절염, 골다공증, 골감소증, 패혈증, 자기 면역 질환, 장기 이식 후의 조직 장해 및 거절 반응, 세균 감염증, 바이러스 감염증, 위염, 췌장염, 신장염, 폐렴, 간염 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 제 21 항에 있어서,
    패혈증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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