JP2690012B2 - １，２，４―トリオキサン誘導体 - Google Patents

１，２，４―トリオキサン誘導体

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JP2690012B2 JP63080228A JP8022888A JP2690012B2 JP 2690012 B2 JP2690012 B2 JP 2690012B2 JP 63080228 A JP63080228 A JP 63080228A JP 8022888 A JP8022888 A JP 8022888A JP 2690012 B2 JP2690012 B2 JP 2690012B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、1,2,4−トリオキサンの誘導体および該誘
導体の医薬使用に関する。
発明の背景 マラリアのような熱帯性疾患は、キニーネ、クロロキ
ン、メフロキンまたはピリメタミンを含む窒素含有薬剤
により治療しうる。そのような医薬物質、特にクロロキ
ンに耐性の寄生虫［プラスモジウム・ファルシパルム
（Plasmodium falciparum）］が出現し、これらの疾患
に対する闘いはずっとより激しくなっている。
近年、多酸素化四環分子である新規抗マラリア剤が、
潅木アルテミシア・アニュア・エル（Arte misia annua
L）から単離され、「キンガオス（Qinghaosu）」と命
名された［例えば、サイエンス，228,1049（1985）参
照］。
キンガオスは、 なる構造を有する。
それは、ピイ・ファルシパルム（P.falciparum）のク
ロロキン耐性株に対して著しく活性であるが、合成が困
難であり、商業的に実用的ではない。さらに、該α−お
よびβ−ラクトールからのその調製は、特別の利点を提
供しない。現在、キンガオスの唯一の源は、少量かつ一
定しない収穫量のアルテミシア・アニュア・エルの収穫
物からの抽出による。
発明の要約 此度、純粋に合成した一群の新規化合物、特に1,2,4
−トリオキサンのある種の融合誘導体が興味ある医薬特
性、特に抗マラリア特性を示すことを見出した。
本発明は、式 ［式中、下付き文字ｍおよびｎは、それぞれ、０または
１である；記号Ｚは、5,6位もしくは6,7位のエポキシド
酸素原子または5,6位もしくは6,7位において二重結合を
形成する電子対を表わす；記号Ar1およびAr2は、それぞ
れ、同一または異なって、所望により置換されてもよい
芳香族基を表わす；記号R1およびR2は、それぞれ、同一
または異なって、所望により置換されてもよい直鎖もし
くは分岐鎖アルキル基を表わし、またはR1およびR2は、
それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望に
より、１またはそれ以上の酸素，硫黄または窒素原子に
より介在されてもよく、かつ、所望により、置換されて
もよい脂環式基を形成する；ならびにＸおよびＹは、そ
れぞれ、同一または異なって、水素原子または酸素，窒
素もしくは硫黄を含有する官能基を表わす］で示される
1,2,4−トリオキサン誘導体の医薬使用を提供する。
本発明は、ラセミ混合物ならびにエナンチオマー体の
１つまたはその他を包含する。
発明の好ましい具体例 本発明の化合物はその合成起源ゆえに興味深い。代表
的な化合物はクロロキンまたはメフロキンよりも抗マラ
リア剤として特に活性である。in vitroおよびin vivo
試験より、本1,2,4−トリオキサン誘導体は、特にピイ
・ファルシパルム（P.falciparum）のクロロキン耐性ク
ローンに対して、キンガオス（Qinghaosu）と同等また
はそれ以上の活性を示す。適当な試験により、化合物の
うちいくつかは興味深い免疫反応抑制活性を示した。そ
れゆえに、該化合物はマラリアの如き熱帯病の治療、ま
たは免疫学的性質もしくはウィルス起源の疾患の治療に
有用である。
従って、本発明は医薬上許容される担体とともに式
（Ｉ）の化合物よりなる医薬組成物を提供するものであ
る。
本発明の化合物は非常に低毒性であり、死に瀕してい
る患者への多量投与が可能である。例えば、化合物は油
中懸濁液として処方でき、単一投与として筋肉内注射で
きる。非経口投与についての処方を用いることができる
一方、化合物を経口投与用製剤として処方するのも本発
明の範囲内のものである。予防処置用錠剤は特に適当で
ある。この目的に対しても、例えばｐ−もしくはｍ−カ
ルボキシルまたはアミノ置換基をアリール置換基上に包
含させることを通じて水溶解性を促進させるために化合
物をいくらか修飾することができる。適当な修飾は、例
えば（ｉ）脱エステル化できて５−もしくは７−オキシ
メチルカルボン酸を得ることができるアルキルオキシカ
ルボニルメチルエーテルを与えるための５−もしくは７
−ヒドロキシ化合物のエーテル化；（ii）ビス−ピリジ
ルシクロペンタジエンを一重項酸素、次いでケトンR1R2
C＝Ｏで処理することによるピリジニウム誘導体の合
成；（iii）Ar1および／またはAr2がｐ−もしくはｍ−
ジエチルアミノフェニル置換基である同族化合物の合
成、続いての塩を与える酸性化；または可溶化のために
Ar1および／またはAr2に他の置換基を用いるものを包含
する常套実験によって達成できる。より一般的には、本
発明の化合物の処方は製剤化学者に利用できる常法に基
づくことができる。
式（Ｉ）において、添字ｍは０となって５員環を与
え、または１となって６員環を与えることができる。一
般に、ｍが０であるのが好ましい。
添字ｎは０または１であり得る。ｎが１である場合、
記号Ｚは5,6−エポキシ基、6,7−エポキシ基、5,6位に
おける二重結合、または6,7位における二重結合を表わ
す。好ましくは、添字ｎは１であってＺは二重結合を表
わす。
記号Ar1およびAr2は同一または異なる芳香族を表わ
し、例えば１個または２個の酸素、硫黄もしくは窒素異
項原子を含む５個または６個の環原子を有する異項環芳
香族基であってよい。かかる芳香族基の例はフェニル、
ｐ−トリル、ナフチルもしくはピリジル基を包含する。
芳香族基は、例えば１個またはそれ以上のメチルの如き
アルキル基、フェニルの如きアリール基；メトキシの如
きアルコキシ基、ヒドロキシ基；塩素またはフッ素の如
きハロゲン原子；カルボキシル基；所望により、ジエチ
ルアミノ基の如きアルキル−置換アミノ基；アルコキシ
カルボニル基；または他の官能基で置換できる。該カル
ボキシル基はエステル化されていてよい。
記号R1およびR2は同一または異なるアルキル基、特に
炭素原子１ないし４個のアルキル基、特にメチル、エチ
ルまたはｎ−ブチルであり得、それらは所望により、例
えば芳香族基Ar1およびAr2について説明した置換基で置
換されていてよい。別法として、それらが結合する炭素
原子を有するR1およびR2は、所望によりＯ、Ｓ、Ｓ＝
Ｏ、S(=O)2またはNH−でつながれていてよい、および所
望により例えばAr1およびAr2について説明した置換基で
置換されていてよい脂環基、特に所望によりＯもしくは
Ｓでつながれていてよくおよび所望によりヒドロキシも
しくはメチルで置換されていてよい炭素原子３〜７個の
シクロアルカン、特にシクロペンタン、シクロヘキサン
またはオキソラン基を形成することができる。
基ＸおよびＹは同一または異なり、各々は水素原子ま
たは酸素、窒素もしくは硫黄を含有する官能基を表わ
す。好ましくはＸおよびＹのうち少なくとも一方は水素
原子である。該官能基の例はヒドロキシ基、ペルオキシ
ド基、（所望によりキラルなオキシカルボニル、オキシ
カルボニルオキシもしくはオキシアルキルカルボニルオ
キシエステルの如き）エステル、（オキシアルキルカル
ボン酸の如き）カルボン酸、ケトン、イミン、ヒドラゾ
ン、アミノ酸、ペプチド残基、グリコシル基、ホスホリ
ル基、ジホスフェニル基、またはホスフェート残基を包
含する。
好ましい式（Ｉ）の化合物は以下の表にまとめたもの
を包含する。
特に好ましい化合物はNo.12、16およびそれに近いそ
の同族体である。
前掲化合物１、２、４および19は、医薬特性は述べな
いが、科学文献より公知である（これについては、ヘル
ベチカ・ヒミカ・アクタ（Helv Chim Acta）69、941（1
986）およびジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテ
ィ・ケミカル・コミューニケーションズ（J Chem Soc C
hem Comm）523（1984）参照）。
式（Ｉ）の化合物のほとんどは新規であり、常法の助
力により、従前に記載されている同族体についての類似
法によって合成できる。
1,2,4−トリオキサンの新規な誘導体は、以下の式： ［式中、ｍ、ｎ、Ar1、Ar2、R1、R2、Ｘ、ＹおよびＺは
以下の化合物： （ａ）ｍ＝０または1;n＝1;Z＝5,6＝；R1＝R2＝−CH3ま
たはR1＋R2＝−(CH2)4−;X＝Ｙ＝H;Ar1−Ar2−Ph （ｂ）ｍ＝0;n＝1;Z＝5,6＝；R1＝R2＝−CH3;X＝−OOH
または−OH;Ar1＝Ar2＝Ph を除いて式（Ｉ）について定義したに同じ］によって表
わすことができる。
本発明は、ケトンR1R2C＝Ｏを式： の化合物と反応させて式（III）： の化合物を得、続いて要すれば誘導体化することを特徴
とする式（Ｉ）の化合物の製法を提供するものである。
誘導体化は文献に現れる方法で行うことができ、例え
ばオレフィンのエポキシ化、または一重項態酸素での5,
6−オレフィン（III）の５−ペルオキシ−6,7−オレフ
ィンへの変換、続いての５−ヒドロキシ−6,7−オレフ
ィンへのヒドロボロヒドライド還元、および５−ケト−
6,7−オレフィンへの酸化を包含する。該５−ケト−6,7
−オレフィンをアミンRaNH2と反応させてイミンを得、
ヒドラジンNH2NRbRcと反応させてヒドラゾンを得、また
は接触還元してケト基を除去した6,7−オレフィンを得
ることができ、これはその後還元してオレフィン性不飽
和を除くことができる。該6,7−オレフィン自体、誘導
体化して、5,6−オレフィンの誘導体化において前記し
た誘導体の異性体を得ることができる。
所望ならば、ケトンR1R2C＝Ｏは脂環式および／また
は光学的に純粋な異性体であり得る。（−）ショウノ
ウ、カルボン、プレゴンまたはメントンの如きキラルな
ケトンの使用はキラル生成物の立体特異的合成を可能と
する。
また、5,6−オレフィン（III）をアリル性メチレン基
の所で酸化して対応するα，β−不飽和ケトンを得、続
いて還元によってアルコールを得ることもできる。前記
ヒドロキシ基は有用なエステルに変換することができ
る。
実施例 新規化合物の合成についての以下の実施例、および新
規および公知化合物の抗マラリア活性ならびにその免疫
調節活性についてのin vitroデータにより、本発明をさ
らに詳しく説明する。与えられる情報に基づいて、当業
者は、極めて適当な誘導体を開発し、および問題となる
疾患のin vivo治療に必要な用量を選択できるであろ
う。
実施例１ 触媒としてのトリメチルシリルトリフルオロメタンス
ルホネートの存在下、CH2Cl2中、約−78℃で、ジャーナ
ル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・ケミカル・コミ
ュニケイションズ（J Chem Soc Chem Comm）523、（198
4）で発表された方法により1,4−ジフェニル−1,4−エ
ピジオキシシクロペント−２−エンおよびシクロヘキサ
ノンから本化合物を調製した。反応混合物をトリエチル
アミンで処理し、水で洗浄して生成物を得、シクロヘキ
サン／ジクロロメタンからなる混合物から再結晶化する
ことにより最終的に精製し、黄色の結晶、融点102〜103
℃を収率84％で得る。
NMR（360MHz、CDCl3）：δ＝1;3〜1.8（8H）;1.87（1
H）;2.13（1H）;2.98（1H、ｄ）;3.30（1H、ｄ）;5.16
（1H）;6.37（1H、ｄ）;7.34（6H）;7.50（2H、ｄ）;7.
61（2H、ｄ）。
MS（m/e）＝348（0.2;M+）、233（４）、218（20）、
105（100）、91（10）、77（25）、55（12）。
実施例２ 実施例１に示した方法により本化合物を調製した。シ
クロヘキサノンを当量分の４−オキサシクロヘキサノン
に代えた。反応混合物にトリエチルアミンを添加後、シ
リカゲル上でクロマトグラフィーに付し、アセトニトリ
ルから結晶化して無色の結晶、融点145〜160℃を収率59
％で得た。
NMR（360MHz、CDCl3）：δ＝1.75（2H）;2.09（1H）;
2.30（1H）;3.05（d,1H）;3.31（ｄ、1H）;3.65〜3.86
（4H）;5.24（1H）;6.35（1H）;7.28〜7.45（6H）;7.48
（2H）;7.59（2H）。
MS（m/e）＝350（0.4;M+）、218（17）、105（10
0）、77（30）。
実施例３ 実施例１に示した方法により本化合物を調製した。シ
クロヘキサノンを等量分のエチル５−オキソヘキサノエ
ートに代えた。シリカゲル上でクロマトグラフィーに付
し、再結晶化して黄色の油を収率34％で得た（２個のエ
ピマーの混合物）。
NMR（200MHz、CDCl3）：δ＝1.22（3H）;1.30（3H）;
1.59（3H）;1.65〜2.10（4H）;2.33（2H）;2.98（ｄ、1
H）;3.30（ｄ、1H）;4.08（2H）;4.98（1H）;5.07（1
H）;6.38（1H）;7.28〜7.59（10H） IR（CCl4）：νmax＝1740cm-1 実施例４ 実施例１に示した方法により本化合物を調製した。シ
クロヘキサノンを当量分のシクロヘプタンに代え、シル
カゲル上でクロマトグラフィーに付して精製し、無色の
結晶、融点55〜60℃を収率53％で得た。
NMR（360MHz、CDCl3）：δ＝1.37〜1.76（9H）;1.95
（2H）;2.37（1H）;2.99（ｄ、1H）;3.33（d,1H）;4.92
（1H）;6.38（1H）;7.26〜7.43（6H）;7.51（2H）;7.56
（2H）。
MS（m/e）＝250（７）、218（15）、105（100）、77
（37）、68（16）、55（25）。
実施例５ 実施例１に記載した方法により、1,4−ジフェニル−
1,4−エピジオキシシクロペント−２−エンおよびシク
ロヘキサン−1,4−ジオンから本化合物を調製し、シリ
カゲル上でクロマトグラフィーに付して精製し、石油エ
ーテル／ジエチルエーテルからなる混合物から結晶化し
て無色の結晶、融点100〜101℃、収率38％を得た。
NMR（200MHz、CDCl3）：δ＝1.97〜2.70（8H）;3.05
（ｄ、1H）;3.31（ｄ、1H）;5.24（1H）;6.36（1H）;7.
28〜7.55（8H）;7.60（2H）。
IR（CCl4）：νmax＝1725cm-1 実施例６ 実施例１に記載した方法により、アセトンおよび1,4
−ジ−（ｐ−クロロフェニル）−1,4−エピジオキシ−
シクロペント−２−エンから本化合物を調製した。得ら
れた粗製反応混合物をヘキサン／ジクロロメタンからな
る混合物から結晶化し、無色の結晶、融点95〜96℃、収
率78％として精製した。
NMR（360MHz、CDCl3）：δ＝1.24（3H）;1.52（3H）;
2.85（ｄ、1H）;3.21（d,1H）;4.92（1H）;6.31（1H）;
7.35（6H）;7.47（2H）。
MS（m/e）＝286（５）、139（100）、111（27）、75
（８）。
実施例７ 本化合物は、ピリジンの存在下、０℃で反応するアル
コール誘導体をイソプロピルクロロホルメートで処理し
た後、対応するアルコール誘導体（ヘルベチカ・ヒミカ
・アクタ（Helv Chim Acta）69、941 1986参照）から
調製した。水で洗浄した後、所望の生成物をヘキサンか
ら結晶化し、無色の結晶、融点66.5〜67.5℃、収率79％
として精製した。NMR（360MHz、CDCl3）：δ＝1.21（6
H）;1.42（3H）;1.51（3H）;4.46（1H）;4.91（1H）、
6.32（ｍ、2H）;7.40（6H）;7.53（2H）;7.62（2H）。
IR（CCl4）：νmax＝1748cm-1 実施例８ イソプロピルクロロホルメートを当量分の塩化イソバ
レリルに代えた以外は実施例７に記載した方法により本
化合物を調製した。生成物をヘキサン／ジクロロメタン
からなる混合物から結晶化し、無色の結晶、融点97〜80
℃、収率87％として精製した。
NMR（360MHz、CDCl3）：δ＝0.75（6H）;1.46（3H）;1.
47（3H）;1.88（1H）;2.07（2H）;4.30（1H）;6.36（1
H）;6.39（1H）;7.40（6H）;7.51（2H）;7.61（2H）。
IR（CCl4）：νmax＝1743cm-1 実施例９ イソプロピルクロロホルメートを当量分のｏ−フルオ
ロベンゾイルクロリドに代えた以外は実施例７に記載し
た方法により本化合物を調製し、反応生成物をヘキサン
／ジクロロメタンからなる混合物から結晶化し、無色の
結晶、融点113.5〜114℃、収率81％として精製した。
NMR（360MHz、CDCl3）：δ＝1.45（3H）;1.50（3H）;
4.45（1H）;6.47（1H）;6.62（1H）;7.09（2H）;7.31〜
7.72（12H）。
IR（CCl4）：νmax＝1723cm-1 実施例10 本化合物は、触媒としてのトリメチルシリルトリフル
オロメタンスルホネートの存在下（溶媒CH2Cl2、温度約
−78℃）、実施例５の化合物を1,2−ジ−（トリメチル
シロキシ）エタンと反応させて実施例５の化合物から調
製した。シリカゲル上でクロマトグラフィーに付して精
製を行い、無色の結晶、融点126〜129℃、収率93％を得
た。
NMR（200MHz、CDCl3）：δ＝1.40〜2.50（8H）;3.00
（ｄ、1H）;3.28（ｄ、1H）;3.37〜3.90（4H）;5.17（1
H）;6.34（1H）;7.22〜7.65（10H）。
実施例11 本化合物は、実施例１の化合物を一重項酸素と反応さ
せ（ヘルベチカ・ヒミカ・アクタ（Helv Chim Acta）6
9、941（1986）参照）、実施例１の化合物から調製し、
シリカゲル上でクロマトグラフィーに付して精製し、無
色の結晶、融点70℃、収率90％を得た。
NMR（200MHz、CDCl3）：δ＝1.35〜2.00（10H）;4.76
（1H）;5.59（1H）;6.38（1H）;7.28〜7.45（6H）;7.62
（4H）;8.05（1H）。
IR（CCl4）：νmax＝3545、3460cm-1 実施例12 水素化ホウ素ナトリウムを用いて実施例11の化合物を
還元することにより本化合物を調製し、ペンタン／ジク
ロロメタンからなる混合物から再結晶化して精製し、無
色の結晶、収率93％を得た。
NMR（200MHz、CDCl3）：δ＝1.35〜2.03（11H）;4.42
（1H）;5.26（1H）;6.30（ｄ、1H）;7.30〜7.48（6H）;
7.65（4H）。
IR（CCl4）：νmax＝3612、3465cm-1 実施例13 実施例12に記載した方法により、相当するヒドロペル
オキシドから本化合物を調製し、シリカゲル上でクロマ
トグラフィーに付して無色の結晶、融点103〜104℃、収
率93％を得た。
NMR（360MHz、CDCl3）：δ＝1.63〜1.91（6H）;2.05
（2H）;2.21（1H）;4.43（1H）;5.28（1H）;6.38（1
H）;7.33〜7.47（6H）;7.62（2H）;7.68（2H）。
IR（CCl4）：νmax＝3620cm-1 実施例14 本化合物は、トリエチルアミンの存在下、対応するヒ
ドロペルオキシドを無水酢酸で処理することにより、相
当するヒドロペルオキシド（ヘルベチカ・ヒミカ・アク
タ（Helv Chim Acta）69、941（1986）参照）から調製
し、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付して精製
し、次いでヘキサン／ジクロロメタンからなる混合物か
ら再結晶化して無色の結晶、融点130〜131℃、収率83％
を得た。
NMR（360MHz、CDCl3）：δ＝1.47（3H）;1.70（3H）;
4.40（1H）;7.47（6H）;7.60（2H）;7.72（1H）;7.88〜
（2H）。
IR（CCl4）：νmax＝1732cm-1 実施例15 上記化合物は、実施例14の記載方法に従って、実施例
11の化合物から製造し、無色結晶として得られた。収率
30％。
NMR（200MHz、CDCl3）：δ＝1.12〜2.31（10H）;4.41
（1H）;7.48（6H）;7.61（2H）;7.70（1H）;7.89（2H） IR（CCl4）：νmax＝1730cm-1 実施例16 上記化合物は、対応するオレフィンのエポキシ化（ヘ
ルベチカ・シミカ・アクタ（Helv.Chim.Acta）69、941
（1986）参照）により製造し、シリカゲル上でのクロマ
トグラフィー、つづいてヘキサン／ジクロロメタンの混
合物から再結晶することによって、無色結晶として得
る。融点88〜92℃。収率84％（２配座異性体）。
MS（m/e）＝147（17）、105（100）、77（43） 実施例17 上記化合物は、実施例１の記載操作に従って、1,4−
ジフェニル−1,4−エピジオキシシクロペント−２−エ
ンおよびエチルメチルケトンから製造し、シリカゲル上
のクロマトグラフィーによって精製した。収率80％にて
黄色油を得た（スペクトル分析によれば２種のエピマー
の混合物）。
NMR（360MHz、CDCl3）：δ＝0.99（ｂ、3H）;1.30
（ｓ、3H）;1.88（ｍ、1H）;2.07（ｍ、1H）;2.98
（ｄ、1H）;3.31（1H）;5.01（ｓ、1H）;6.37（ｍ、1
H）;7.29〜7.42（ｍ、6H）;7.50（ｍ、2H）;7.57（ｍ、
2H） MS（m/e）＝218（36）、157（８）、128（11）、115
（22）、105（100）、77（24） in vitro抗マラリア活性の測定 本発明の化合物の抗マラリア活性の測定は、アール・
イー・デスジャーディンスらおよびダブリュ・ケイ・ミ
ルハウスら（R.E.Desjardins et.al.およびW.K.Milhou
s）によって公表された方法（デスジャーディンス・ア
ール・イー、シイ・ジェイ・クランフィールド、デイ・
イー・ハイネスおよびジェイ・デイ・クライ（Desjardi
ns,R.E.、C.J.Cranfield、D.E.HaynesおよびJ.D.Chula
y）1979、「半自動化微量希釈法によるin vitroにおけ
る抗マラリア活性の定量検定」、アンチミクロバイアル
・エージェンツ・アンド・ケモテラピイ（Antimicrob.A
gents Chemother.）16:710〜718;ミルハウス・ダブリュ
・ケイ、エヌ・エフ・ウェザーレイ、ジェイ・エイチ・
ボウドレおよびアール・イー・デスジャーディンス（Mi
lhous,W.K.、N.F.Weatherley、J.H.BowdreおよびR.E.De
sjardins）1985、「アンチホル（antifol）抗マラリア
に対する耐性のin vitro活性および機構」、アンチ・ミ
クロバイアル・エージェンツ・アンド・ケモテラピイ2
7:525〜530）に従って実施した。かかる測定用に、以下
のプラスモジィウム・ファルシパラム（Plasmodium−fa
lciparum）クローンを用いた。
リン酸クロロキン−耐性クローン：インドチナ−W2
（Indochina−W2）（IndCh−W2） リン酸クロロキン−感性クローン：シールラ・レオネ
−D6（Sierra Leone−D6）（SL−D6） ついで指標として同一条件下にて、測定した活性を、
キングハオス（Qinghaosu）（Ｉ−QHS）およびリン酸ク
ロロキン（Ｉ−chloroquine）（Ｉ−CHLQ）の活性と個
々に比較した。指標（Ｉ）は、公知の抗マラリア性物質
の活性に関して、試験した1,2,4−トリオキサン誘導体
の測定活性を提供する。
測定結果を以下の表において要約する。
実施例18 次の公知化合物は、表示した文献方法によって合成し
た。
ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ（ケミカ
ル・コミュニケーションズ（J.Chem.Soc.Chem.Comm.）5
23、 以下に列挙したある1,2,4−トリオキサン誘導体を、
前記方法に従って、プラスモジュウム・ファルシパラム
（MEF−W2）のメフロキン−耐性クローンに対して試験
した。
第３表:MEF−W2（IC50） トリオキサン Ｉ−QHS １ 0.15 ２ 0.10 ３ 0.05 免疫抑制活性の測定 実施例１ないし17において記載した数個の化合物をま
た、免疫変調活性（in vitroにおけるミトゲン検定；混
合リンパ球反応）について試験した。実施例２および６
の化合物が最も有意な活性を示した。

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、下付き文字ｎは、０または１であり； 記号Ｚは、5,6位もしくは6,7位のエポキシド酸素原子ま
    たは5,6位もしくは6,7位において二重結合を形成する電
    子対を表し； 記号Ar1およびAr2は、それぞれ、同一または異なって、
    フェニル基、ナフチル基またはピリジル基である芳香族
    基を表し、該芳香族基は、非置換であるか、または、ア
    ルキル基、フェニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、
    ハロゲン原子、カルボキシ基、所望によりアルキル置換
    されていてもよいアミノ基またはアルコキシカルボニル
    基から選択される１個以上の置換基で置換されており； 記号R1およびR2は、それぞれ、同一または異なって、直
    鎖状または分岐鎖状アルキル基を表すか、または、R1お
    よびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
    て、所望により、１個の酸素、硫黄または窒素原子によ
    り介在されていてもよい３〜７個の炭素原子からなる脂
    環式基を形成し、この基は、所望により、アルキル基、
    フェニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原
    子、カルボキシ基、所望によりアルキル置換されていて
    もよいアミノ基またはアルコキシカルボニル基から選択
    される１個以上の置換基で置換されてもよく； Ｘは、水素原子またはヒドロキシ基、ヒドロペルオキシ
    基、オキソ基、またはｏ−フルオロベンゾイルオキシ
    基、イソプロポキシルカルボニルオキシ基およびイソペ
    ンタノイルオキシ基から選択されるカルボニルオキシ基
    を表し； Ｙは、水素原子を表す］ で示される1,2,4−トリオキサン誘導体であって、 ｎが１であり;Zが5,6位の二重結合であり；Ar1およびAr
    2が共にフェニルであり；R1およびR2が共にメチルであ
    り;XおよびＹが水素である式（Ｉ）で示される化合物； ｎが１であり;Zが5,6位の二重結合であり；Ar1およびAr
    2が共にフェニルであり；R1およびR2が一緒になって−
    (CH2)4−を形成し;XおよびＹが水素である式（Ｉ）で示
    される化合物； ｎが１であり;Zが6,7位の二重結合であり；Ar1およびAr
    2が共にフェニルであり；R1およびR2が共にメチルであ
    り;Xが−OOHであり、Ｙが水素である式（Ｉ）で示され
    る化合物；および ｎが１であり;Zが6,7位の二重結合であり；Ar1およびAr
    2が共にフェニルであり；R1およびR2が共にメチルであ
    り;Xが−OHであり、Ｙが水素である式（Ｉ）で示される
    化合物 を除く1,2,4−トリオキサン誘導体ならびに医薬上許容
    される担体からなることを特徴とするマラリア治療用医
    薬組成物。
  2. 【請求項２】非経口投与用に処方した請求項１記載の医
    薬組成物。
  3. 【請求項３】油中懸濁液として処方した請求項１記載の
    医薬組成物。
  4. 【請求項４】経口投与用に処方した請求項１記載の医薬
    組成物。
  5. 【請求項５】錠剤として処方した請求項１記載の医薬組
    成物。
  6. 【請求項６】ＸおよびＹが共に水素原子を表す請求項１
    記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】ｎが１であり、Ｚが5,6位または6,7位にお
    いて二重結合を形成する電子対を表す請求項６記載の医
    薬組成物。
  8. 【請求項８】Ｚが5,6位において二重結合を表し、化合
    物が式： で示される化合物である請求項７記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】R1およびR2が、隣接する炭素と一緒になっ
    て、スピロペンタンまたはスピロヘキサンを形成し、こ
    こで、R1およびR2が、それぞれ、−(CH2)4−または−(C
    H2)5−である請求項８記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】Ar1およびAr2が１個以上の塩素またはフ
    ッ素原子で置換されているフェニル基を表す請求項９記
    載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】式（Ｉ）： ［式中、下付き文字ｎは、０または１であり； 記号Ｚは、5,6位もしくは6,7位のエポキシド酸素原子ま
    たは5,6位もしくは6,7位において二重結合を形成する電
    子対を表し； 記号Ar1およびAr2は、それぞれ、同一または異なって、
    フェニル基、ナフチル基またはピリジル基である芳香族
    基を表し、該芳香族基は、非置換であるか、または、ア
    ルキル基、フェニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、
    ハロゲン原子、カルボキシ基、所望によりアルキル置換
    されていてもよいアミノ基またはアルコキシカルボニル
    基から選択される１個以上の置換基で置換されており； 記号R1およびR2は、それぞれ、同一または異なって、直
    鎖状または分岐鎖状アルキル基を表すか、または、R1お
    よびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
    て、所望により、１個の酸素、硫黄または窒素原子によ
    り介在されていてもよい３〜７個の炭素原子からなる脂
    環式基を形成し、この基は、所望により、アルキル基、
    フェニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原
    子、カルボキシ基、所望によりアルキル置換されていて
    もよいアミノ基またはアルコキシカルボニル基から選択
    される１個以上の置換基で置換されてもよく； Ｘは、水素原子またはヒドロキシ基、ヒドロペルオキシ
    基、オキソ基、またはｏ−フルオロベンゾイルオキシ
    基、イソプロポキシルカルボニルオキシ基およびイソペ
    ンタノイルオキシ基から選択されるカルボニルオキシ基
    を表し； Ｙは、水素原子を表す］ で示される1,2,4−トリオキサンであって、 ｎが１であり;Zが5,6位の二重結合であり；Ar1およびAr
    2が共にフェニルであり；R1およびR2が共にメチルであ
    り;XおよびＹが水素である式（Ｉ）で示される化合物； ｎが１であり;Zが5,6位の二重結合であり；Ar1およびAr
    2が共にフェニルであり；R1およびR2が一緒になって−
    （CH2)4−を形成し;XおよびＹが水素である式（Ｉ）で
    示される化合物； ｎが１であり;Zが6,7位の二重結合であり；Ar1およびAr
    2が共にフェニルであり；R1およびR2が共にメチルであ
    り;Xが−OOHであり、Ｙが水素である式（Ｉ）で示され
    る化合物；および ｎが１であり;Zが6,7位の二重結合であり；Ar1およびAr
    2が共にフェニルであり；R1およびR2が共にメチルであ
    り;Xが−OHであり、Ｙが水素である式（Ｉ）で示される
    化合物 を除く1,2,4−トリオキサン。
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