KR20050026075A - 시클로알켄 유도체, 그의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

시클로알켄 유도체, 그의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 심장 질환, 자가 면역 질환, 염증성 질환, 셉틱 쇼크 (septic shock) 등의 예방제/치료제인, 화학식 1a 로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다 [식 중, R 은 임의 치환된 지방족 탄화수소기, 임의 치환된 방향족 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 화학식 OR1 로 표시되는 기 (식 중, R1 은 수소 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기를 나타낸다), 또는 화학식 A 로 표시되는 기 (식 중, R1b 및 R1c 는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 를 나타내고; R0 는 수소 또는 지방족 탄화수소기를 나타내며, 또는 R 및 R0 는 함께 결합을 나타내고; Ar 은 임의 치환된 방향족 탄화수소기; 및 (B) 또는 (C) (식 중, n 은 1 내지 4 의 정수이다) 이다].

Description

시클로알켄 유도체, 그의 제조 방법 및 용도 {CYCLOALKENE DERIVATIVES, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND USE}
본 발명은 예컨대 TNF-α, IL-1, IL-6 등과 같은 염증성 사이토킨의 생성에 대해 유인성 산화질소 (NO) 합성 효소-유도된 산화질소 생성-저해 효과 및/또는 억제 효과를 갖고, 심장 질환, 자가 면역 질환, 염증성 질환, 중추 신경계 질환, 감염성 질환, 셉시스 (sepsis), 셉틱 쇼크 등을 포함하는 질환에 대한 예방제 및 치료제로서 유용한, 신규의 시클로알켄 유도체, 및 그의 제조 방법 및 그의 용도에 관한 것이다.
산화질소 (NO) 는 포유 동물에 있어서 각종 중요한 생체내 활성, 예컨대 혈관계에서의 혈관 확장 인자 [Pharmacol. Rev. Vol. 43, p. 109-142 (1991)], 및 면역계 [Curr. Opin. Immunol., Vol. 3, p. 65-70 (1991)] 및 신경계 내의 신경 전달 물질 [Neuron, Vol. 8, p. 3-11 (1992)] 에서의 항종양 및 살균 효과를 갖는다는 것이 공지되어 있다. NO 는 주로 NO 합성 효소 (NOS) 에 의해 L-알기닌으로부터 생성되며, 현재 3 가지 유인성 이성체로 존재하는 것이 공지되어 있는데, 즉, 뉴로나 NOS, 내피 NOS 및 유인성 NOS (iNOS) 이며 [Cell, Vol. 70, p. 705-707 (1992)], 처음 두 가지는 iNOS 와 대조되는 이들의 존재 양식의 관점에서 구성 NOS (cNOS) 로도 지칭된다.
cNOS 는 혈관 내피 세포 및 뉴런에서 발생하며, 칼슘 칼모듈린 의존성이며, 다양한 수용체 자극으로 활성화되어 소량의 NO 를 생성하며, 따라서 상기 생리학적 조절 효과에 기여하는 것으로 생각된다. 다른 한편으로, iNOS 는 다양한 시토킨 및 세균성 리포폴리사카라이드 (LPS) 에 의해 매크로파아지 및 호중구에서 유도되어 많은 양의 NO 를 연속적으로 생성하여, 상기한 바와 같은 약리학적 효과뿐만 아니라, 생성 부위에서 세포 및 조직 손상 효과를 갖는 것으로 생각된다 [Immunol. Today, Vol. 13, p. 157-160 (1992)]. 상기한 것들 이외의 iNOS 를 발현하는 것으로 알려진 세포는, 예를 들어 헤파토사이트, 쿠퍼 세포, 글리아 세포, 혈관 평활근 세포, 혈관 내피 세포, 심근 내막(myoendocardium), 심근 세포, 사구체간질 세포, 연골 세포, 골막 세포, 췌장 β세포, 파골 세포 등이며 [FASEB J., Vol. 6, p. 3051-3064 (1992), Arch. Surg., Vol. 128, p. 396-401 (1993), J. Biol. Chem., Vol. 44, p. 27580-27588 (1994), J. Cell. Biochem., Vol. 57, p. 399-408 (1995)], 상기 세포 및 조직에서 생성된 NO 는 다양한 질환 및 병리에 관계하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, iNOS 유인성 세포에 의한 NO 의 생성을 저해하는 물질은 동맥경화증, 심근염, 심근증, 뇌허혈성 부전, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 셉틱 쇼크, 만성 류마티스 관절염, 골관절염, 위궤양, 십이지장궤양, 궤양성 대장염, 당뇨병, 사구신염, 골다공증, 폐렴, 간염, 건선, 이식물 거부 반응 및 통증과 같은 다양한 질환에 대한 예방제 및 치료제로서 효과적인 것으로 생각된다. 이러한 관점에서, L-알기닌 유사체 [Pharmacol. Rev. Vol. 43, p. 109-142 (1991)], 아미노구아니딘 [Br. J. Pharmacol., Vol. 110, p. 963-968 (1993)] 및 S-에틸이소티오우레아 [J. Biol. Chem., Vol. 43, 26669-26676 (1994)] 와 같은 몇몇 iNOS-저해 화합물이 현재까지 보고되어 있다. 그러나, 상기 화합물의 어느 것도 활성에 있어서 불충분하며, iNOS 에 대해서뿐만 아니라 생리학적으로 활성인 cNOS 에 대해서도 바람직하지 못한 저해 효과를 갖는 문제가 있다.
다른 한편으로, TNF-α, IL-1 및 IL-6 과 같은 사이토킨은, 단핵구, 매크로파아지, 림프구, 호중구, 섬유아세포 및 혈관 내피세포와 같은 다양한 세포로부터 분비되며, 염증 관련 생물학적 방어 및 면역 기전에 폭넓게 관여하며 [The Cytokine Handbook, 2nd ed., Academic Press Limited (1994), Advances Immunol., Vol. 62, p. 257-304 (1996)], 따라서 염증성 사이토킨으로 지칭된다. 상기 사이토킨이 표적으로 하는 세포는 염증계, 혈관계, 중추신경계, 조혈계 및 내분비계에 광범하게 분포하기 때문에, 이들의 생물학적 활성은 다양한 것으로 생각되며, 이는 (1) 발열 활성, (2) 매크로파아지 및 호중구와 같은 염증성 세포의 활성화 및 주화성 촉진, (3) IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α 및 CSF 를 포함하는 급성상 (acute phase) 단백질 및 염증성 사이토킨의 유도 및 (4) NO, O2 -, PAF, 프로스타그란딘, 류코트리엔 및 프로테아제와 같은 다양한 화학적 매개체의 생성을 개선하는 것으로 보고된 TNF-α 및 IL-1 의 대표적인 생물학적 활성뿐만 아니라, (1) 급성상 단백질의 유도, (2) 혈소판-증가 활성, (3) 림프구 및 NK 세포의 분화 및 활성화, 및 (4) 파골 세포 증가 활성을 갖는 것으로 보고된 IL-6 의 대표적인 생물학적 활성을 포함한다. 그러나, 상기 사이토킨은 과량으로 생성되거나 잘못된 부위에 또는 잘못된 시기에 생성되면 바람직하지 않은 생물학적 효과를 나타내고, 원생 동물, 세균, 진균, 바이러스 및 악성 종양에 기인한 악액질, 알레르기 질환, 만성 류마티스 관절염, 농양, 이식물 거부 반응, 빈혈증, 동맥경화증, 자가 면역 질환, 당뇨병, 중추 신경계 질환, 염증성 장 질환, 심부전, 간염, 간경변증, 신염, 골다공증, 건선, 셉틱 쇼크 등과 같은 다양한 질환에 관련된 것으로 밝혀졌다. 이러한 관점에서, TNF-α, IL-1 및 IL-6 등의 생성에 대해 저해 효과 또는 길항 효과를 갖는 물질이 상기 열거한 질환에 대해 치료제로서 작용할 것이 기대된다고 보고되었다 [Eur. J. Immunol., Vol. 18, p. 951-956 (1991), Immunol., Vol. 83, p. 262-267 (1994), Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 93, p. 3967-3971 (1997), J. Immunol., Vol. 147, p. 1530-1536 (1991), Immunol. Today, Vol. 12, p. 404-410 (1991)].
심부전, 자가 면역 질환, 염증성 질환 및 셉틱 쇼크를 치료하기 위한 몇몇 치료제가 공지되었으나, 효능 및 안전성과 같은 약제학적 특성에 있어서 어느 것도 탁월하지 않았으며, 따라서 본 발명의 목적은, 상기 약학적 특성이 더욱 개선된, 심부전, 자가 면역 질환, 염증성 질환 및 셉틱 쇼크에 대한 예방제 및 치료제를 제공하는 것이다.
이러한 환경하에, 본 발명자들은 NO 생성 및/또는 iNOS-유인성 세포에 의한 염증성 사이토킨 생성에 억제 효과를 갖는, 상기 질환에 대한 예방제 및 치료제를 수득하기 위해 노력하였으며, 마침내 하기 화학식 Iaa 로 표시되는 신규한 화합물:
[화학식 Iaa]
[식 중, R 은 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭 (heterocyclic) 기, 화학식 OR1 으로 표시되는 기 (식 중, R1 은 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 또는 하기 화학식으로 표시되는 기:
(식 중, R1b 는 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타내고, R1c 는 R1b 와 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 를 나타내고, 고리 A 는 (i) 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, (ii) 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, (iii) 화학식 OR1 으로 표시되는 기 (식 중, R1 은 상기 정의한 바와 같다) 및 (iv) 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 4 로 치환된 시클로알켄이고, R0 는 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기이고, 또는 R 및 R0 는 서로간의 결합을 나타내고, Ar 은 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
로 표시되는 기는
로 표시되는 기를 나타내며, n 은 1 내지 4 의 정수이다], 또는 그의 염, 및 하기 화학식 Ia 로 표시되는 신규 화합물:
[화학식 Ia]
[식 중, R 은 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭기, 화학식 OR1 으로 표시되는 기 (식 중, R1 은 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 또는 하기 화학식으로 표시되는 기:
(식 중, R1b 는 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타내고, R1c 는 R1b 와 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 를 나타내고, R0 는 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기이고, 또는 R 및 R0 는 서로간의 결합을 나타내고, Ar 은 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
로 표시되는 기는
로 표시되는 기를 나타내며, n 은 1 내지 4 의 정수이고, 단, n 이 1 또는 2 이고, (i) R1 은 수소 원자 또는 에틸기이고, R0 는 메틸기이고 Ar 은 페닐기인 경우, 또는 (ii) R 및 R0 는 서로간의 결합을 나타내고, Ar 은 페닐기, 2-메틸페닐기, 4-브로모페닐기, 4-메톡시페닐기 또는 2,6-디메틸페닐기를 나타내는 경우,
으로 표시되는 기는
로 표시되는 기이다], 또는 그의 염을 합성하는데 성공하였으며, 이들은 카르복실레이트기 또는 카르보닐기 및 술폰아미드기를 갖는 시클로알켄 구조를 특징으로 하며, 이들 가운데 바람직한 예는 하기 화학식으로 표시되는 신규 화합물 등을 포함한다:
[화학식 Id]
[식 중, R2 는 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기이고, R1 및 Ar 은 상기 정의한 바와 같고,
로 표시되는 기는
으로 표시되는 기를 나타내며, 단, Ar 이 페닐기이고, R1 은 에틸기이고, R2 는 메틸기인 경우,
로 표시되는 기는
로 표시되는 기이다].
또한, 본 발명자들은, (i) 화학식 Iaa 로 표시되는 신규 화합물 또는 그의 염, 및 (ii) 화학식 Ia 로 표시되는 신규 화합물 [이들 가운데 바람직한 예는, 신규 화합물 (Id) 또는 그의 염 등을 포함하는, 하기 화학식 Ig 로 표시되는 화합물을 포함한다:
[화학식 Ig]
(식 중, R2a 는 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기를 나타내고, R1a 및 Ara 는 상기 정의한 바와 같고,
로 표시되는 기는
으로 표시되는 기를 나타낸다)]
을 함유하는 하기 화학식 Ie 로 표시되는 화합물:
[화학식 Ie]
[식 중, Ra 는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭기, 화학식 OR1a 로 표시되는 기 (식 중, R1a 는 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 또는
(식 중, R1a 는 상기 정의한 바와 같고, R1b 는 R1a 와 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기이다) 으로 표시되는 기를 나타내고, R0a 는 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기를 나타내고, 또는 Ra 및 R 0a 는 서로간의 결합을 나타내며, Ara 는 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
으로 표시되는 기는
로 표시되는 기를 나타내고, n 은 1 내지 4 의 정수를 나타낸다], 또는 그의 염이 기대하지 않은 탁월한 NO 및/또는 사이토킨 생성-저해 효과를 갖고, 심부전, 자가 면역 질환, 염증성 질환 및 셉틱 쇼크에 대한 예방제 및 치료제로서 필수적인 탁월한 약제학적 특성을 갖는다는 것을 발견하였다.
상기한 질환에 있어서, TNF-α, IL-1 및 IL-6 과 같은 염증성 사이토킨 및 NO 가 서로에 대해 독립적이라기보다는 서로 뒤얽혀 관계하여 질환을 더욱 악화시키며, 따라서 NO 생성에 대한 저해 효과뿐만 아니라 iNOS-유인성 세포에 의한 염증성 사이토킨 생성에의 저해 효과와 같은 탁월한 효과를 갖는 화합물이, 종래의 모든 제제보다 더욱 효과적인 임상적 유용성을 갖는 예방제 및 치료제일 수 있다는 것이 알려졌다.
즉, 본 발명은 다음에 관한 것이다:
(1) 하기 화학식 Iaa 로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
[화학식 Iaa]
[식 중, R 은 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭기, 화학식: OR1 으로 표시되는 기 (식 중, R1 은 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타낸다), 또는 하기 화학식으로 표시되는 기:
(식 중, R1b 는 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타내고, R1c 는 R1b 와 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 를 나타내고,
R0 는 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기이고, 또는
R 및 R0 는 서로간의 결합을 나타내며,
고리 A 는 (i) 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, (ii) 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, (iii) 화학식 OR1 (식 중, R1 은 상기 정의한 바와 같다) 로 표시되는 기, 및 (iv) 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 4 로 치환된 시클로알켄이고,
Ar 은 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
하기 화학식:
로 표시되는 기는 하기 화학식:
로 표시되는 기를 나타내며,
n 은 1 내지 4 의 정수이다],
(2) 하기 화학식 Ia 로 표시되는 신규 화합물 또는 그의 염:
[화학식 Ia]
[식 중, R 은 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭기, 화학식: OR1 으로 표시되는 기 (식 중, R1 은 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 또는 하기 화학식으로 표시되는 기:
(식 중, R1b 는 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타내고, R1c 는 R1b 와 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 를 나타내고,
R0 는 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기이고, 또는
R 및 R0 는 서로간의 결합을 나타내며,
Ar 은 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
하기 화학식:
로 표시되는 기는 하기 화학식:
로 표시되는 기를 나타내며,
n 은 1 내지 4 의 정수인데,
단, n 이 1 또는 2 이고, (i) R1 은 수소 원자 또는 에틸기이고, R0 는 메틸기이며, Ar 은 페닐기인 경우, 또는 (ii) R 및 R0 는 서로간의 결합을 나타내고, Ar 은 페닐기, 2-메틸페닐기, 4-브로모페닐기, 4-메톡시페닐기 또는 2,6-디메틸페닐기를 나타내는 경우,
하기 화학식:
으로 표시되는 기는 하기 화학식:
로 표시되는 기이다],
(3) 상기 (2) 에서 정의된 화합물에 있어서, 화학식 Ia 로 표시되는 화합물은 하기 화학식 Ib 로 표시되는 화합물인 화합물:
[화학식 Ib]
[식 중, R2 는 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기를 나타내고, R1, Ar, n 및 하기 화학식:
으로 표시되는 기는 상기 (2) 에서 정의한 바와 같고,
단, n 이 1 또는 2 이고, Ar 은 페닐기이고, R1 은 수소 원자 또는 에틸기이며, R2 는 메틸기인 경우,
하기 화학식:
으로 표시되는 기는 하기 화학식:
으로 표시되는 기이다],
(4) 상기 (2) 에서 정의된 화합물에 있어서, 화학식 Ia 로 표시되는 화합물은 하기 화학식 Ic 로 표시되는 화합물인 화합물:
[화학식 Ic]
[식 중, Ar 및 n 은 상기 (2) 에서 정의한 바와 같다],
(5) 상기 (1) 에 정의된 화합물에 있어서, 화학식 Iaa 로 표시되는 화합물은 하기 화학식 Ibb 로 표시되는 화합물인 화합물:
[화학식 Ibb]
[식 중, 각각의 기호는 상기 (1) 에서 정의한 바와 같다],
(6) 상기 (5) 에 정의된 화합물에 있어서, 고리 A 는 저급 알킬, 페닐 또는 할로겐으로 치환된 시클로알켄이고, R1 은 저급 알킬기이며, Ar 은 치환체를 가질 수 있는 페닐기이고, n 은 2 인 화합물,
(7) 상기 (3) 에 정의된 화합물에 있어서, R1 은 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬기인 화합물,
(8) 상기 (3) 에 정의된 화합물에 있어서, R1 은 에틸기인 화합물,
(9) 상기 (3) 에 정의된 화합물에 있어서, R2 는 수소 원자 또는 저급 알킬기인 화합물,
(10) 상기 (3) 에 정의된 화합물에 있어서, R2 는 수소 원자인 화합물,
(11) 상기 (3) 에 정의된 화합물에 있어서, Ar 은 치환체를 가질 수 있는 페닐기인 화합물,
(12) 상기 (3) 에 정의된 화합물에 있어서, Ar 은 할로겐 및/또는 저급 알킬로 치환된 페닐기인 화합물,
(13) 상기 (3) 에 정의된 화합물에 있어서, Ar 은 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물:
[식 중, R4 및 R5 는 동일하거나 상이하고, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, n 은 0 내지 2 의 정수이다],
(14) 상기 (3) 에 정의된 화합물에 있어서, 상기 할로겐 원자는 불소 원자 또는 염소 원자인 화합물,
(15) 상기 (3) 에 정의된 화합물에 있어서, 하기 화학식:
으로 표시되는 기는 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물:
[식 중, n 은 상기 (2) 에 정의한 바와 같다],
(16) 상기 (3) 에 정의된 화합물에 있어서, n 은 1 내지 3 인 화합물,
(17) 상기 (3) 에 정의된 화합물에 있어서, R1 은 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬기이고, R2 는 수소 원자 또는 저급 알킬기이며, Ar 은 치환체를 가질 수 있는 페닐기이고, n 은 1, 2 또는 3 인 화합물,
(18) 상기 (3) 에 정의된 화합물에 있어서, R1 은 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬기이고, R2 는 수소 원자이며, Ar 은 할로겐 원자로 치환된 페닐기이고, n 은 2 인 화합물,
(19) 상기 (4) 에 정의된 화합물에 있어서, Ar 은 치환체를 가질 수 있는 페닐기이고, n 은 2 인 화합물,
(20) 상기 (2) 에 정의된 화합물에 있어서, 화학식 Ia 로 표시되는 화합물은 하기 화학식 Id 로 표시되는 화합물이며:
[화학식 Id]
[식 중, R1, R2 및 Ar 은 상기 (3) 에 정의한 바와 같다],
하기 화학식:
으로 표시되는 기는 하기 화학식으로 표시되는 기를 나타내는데:
단, Ar 은 페닐기이고, R1 은 수소 원자 또는 에틸기이며, R2 는 메틸기인 경우, 하기 화학식:
으로 표시되는 기는 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물:
(21) 상기 (2) 에 정의된 화합물에 있어서, d-에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 염,
(22) 상기 (2) 에 정의된 화합물에 있어서, 에틸 6-[N-(2,4-클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 염,
(23) 상기 (2) 에 정의된 화합물에 있어서, 에틸 6-[N-(2-클로로-4-메틸페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 염,
(24) 상기 (2) 에 정의된 화합물에 있어서, d-에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 염,
(25) 상기 (3) 에 정의된 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 IIa 로 표시되는 화합물 또는 그의 염과, 하기 화학식 IIIa 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시키는 것을 포함하는 방법:
[화학식 IIa]
[식 중, R1 및 n 은 상기 (3) 에서 정의한 바와 같고, X1 은 이탈기를 나타낸다],
[화학식 IIIa]
[식 중, 각각의 기호는 상기 (3) 에서 정의한 바와 같다],
(26) 상기 (4) 에 정의된 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 IIb 로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 폐환 반응을 가하는 것을 포함하는 방법:
[화학식 IIb]
[식 중, 각각의 기호는 상기 (4) 에 정의한 바와 같다],
(27) 상기 (20) 에 정의된 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 IIc 로 표시되는 화합물 또는 그의 염과, 하기 화학식 IIIa 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시키는 것을 포함하는 방법:
[화학식 IIc]
[식 중, R1 은 상기 (20) 에서 정의한 바와 같고, X1 은 이탈기를 나타낸다],
[화학식 IIIa]
[식 중, 각각의 기호는 상기 (20) 에서 정의한 바와 같다],
(28) 하기 화학식 Iaa 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 약학 조성물:
[화학식 Iaa]
[식 중, R 은 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭기, 화학식: OR1 으로 표시되는 기 (식 중, R1 은 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타낸다), 또는 하기 화학식으로 표시되는 기:
(식 중, R1b 는 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타내고, R1c 는 R1b 와 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 를 나타내고,
R0 는 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기이고, 또는
R 및 R0 는 서로간의 결합을 나타내며,
고리 A 는 (i) 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, (ii) 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, (iii) 화학식 OR1 으로 표시되는 기 (식 중, R1 은 상기 정의한 바와 같다), 및 (iv) 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 4 로 치환된 시클로알켄이고,
Ar 은 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
하기 화학식:
로 표시되는 기는 하기 화학식:
로 표시되는 기를 나타내며,
n 은 1 내지 4 의 정수이다],
(29) 하기 화학식 Ie 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 약학 조성물:
[화학식 Ie]
[식 중, Ra 는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭기, 화학식: OR1a 로 표시되는 기 (식 중, R1a 는 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타낸다), 또는 하기 화학식으로 표시되는 기:
(식 중, R1a 는 상기 정의한 바와 같고, R1b 는 R1a 와 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기이다) 를 나타내고,
R0a 는 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기를 나타내고, 또는
Ra 및 R0a 는 서로간의 결합을 나타내며,
Ara 는 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
하기 화학식:
으로 표시되는 기는 하기 화학식:
로 표시되는 기를 나타내고,
n 은 1 내지 4 의 정수를 나타낸다],
(30) 하기 화학식 If 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 약학 조성물:
[화학식 If]
[식 중, R2a 는 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기를 나타내고, R1a, Ara, n 및 하기 화학식:
로 표시되는 기는 상기 (29) 에 정의한 바와 같다],
(31) 하기 화학식 Ig 로 표시되는 화합물을 함유하는 약학 조성물:
[화학식 Ig]
[식 중, R1a, R2a 및 Ara 는 상기 (30) 에서 정의한 바와 같고, 하기 화학식:
으로 표시되는 기는 하기 화학식으로 표시되는 기이다:
],
(32) 상기 (28) 내지 (31) 의 어느 하나에 정의된 약학 조성물에 있어서, 산화질소 및/또는 사이토킨 생성의 저해제인 약학 조성물,
(33) 상기 (32) 에 정의된 약학 조성물에 있어서, 심장 질환, 자가 면역 질환 또는 셉틱 쇼크의 예방제 또는 치료제인 약학 조성물,
(34) 산화질소 및/또는 사이토킨 생성의 저해제를 제조하기 위한 화학식 Iaa 또는 화학식 Ie 로 표시되는 화합물의 용도,
(35) 화학식 Iaa 또는 화학식 Ie 로 표시되는 화합물의 유효량을, 치료를 요하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 산화질소 및/또는 사이토킨 생성의 저해 방법,
(36) 심장 질환, 자가 면역 질환 또는 셉틱 쇼크의 예방제 또는 치료제를 제조하기 위한 화학식 Iaa 또는 화학식 Ie 로 표시되는 화합물의 용도,
(37) 화학식 Iaa 또는 화학식 Ie 로 표시되는 화합물의 유효량을, 치료를 요하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 심장 질환, 자가 면역 질환 또는 셉틱 쇼크의 예방 또는 치료 방법,
(38) 상기 (1) 또는 (2) 에 정의된 화합물의 전구 약물,
(39) 상기 (38) 에 정의된 전구 약물을 함유하는 약제학적 조성물 등.
본원에 있어서, R 은 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭기, 화학식 OR1 (식 중, R1 은 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 또는 하기 화학식으로 표시되는 기를 나타내고:
[식 중, R1b 는 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타내고, R1c 는 R1b 와 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타내거나, R 은 R0 와 결합을 형성한다],
이들 가운데 화학식 OR1 (식 중, R1 은 상기 정의한 바와 같다) 로 표시되는 기가 바람직하다].
그리고, Ra 는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭기, 화학식 OR1a 으로 표시되는 기 (식 중, R1a 는 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 또는 하기로 표시되는 기를 나타내고:
[식 중, R1a 는 상기 정의한 바와 같고, R1b 는 R1a 와 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기이다], 또는 R0a 와 결합을 형성할 수 있고, 이들 가운데 화학식 OR1a (식 중, R1a 는 상기 정의한 바와 같다) 로 표시되는 기가 바람직하다.
R 및 R0 가 서로간의 결합을 나타내는 경우, 화학식 Iaa 로 표시되는 화합물은 하기 화학식 Ihh 로 나타내어질 수 있고:
[화학식 Ihh]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다],
특히, 하기 화학식 Icc 또는 하기 화학식 Iii 로 나타내어질 수 있다:
[화학식 Icc]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다]
[화학식 Iii]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다].
R 및 R0 가 서로간의 결합을 나타내는 경우, 화학식 Ia 로 표시되는 화합물은 하기 화학식 Ih 로 나타내어질 수 있으며:
[화학식 Ih]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다],
특히, 하기 화학식 Ic 또는 하기 화학식 Ii 로 나타내어질 수 있다:
[화학식 Ic]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다]
[화학식 Ii]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다].
Ra 및 R0a 가 서로간의 결합을 나타내는 경우, 화학식 Ie 로 표시되는 화합물은 하기 화학식 Ij 로 나타내어질 수 있으며:
[화학식 Ij]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다],
특히, 하기 화학식 Ik 또는 하기 화학식 Im 으로 나타내어질 수 있다:
[화학식 Ik]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다]
[화학식 Im]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다].
R 이 화학식 OR1 (식 중, R1 은 상기 정의한 바와 같다) 으로 표시되는 기인 경우, 화학식 Iaa 로 표시되는 화합물은 하기 화학식 Ibb 로 나타내어질 수 있으며:
[화학식 Ibb]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다],
특히, 하기 화학식 Inn 또는 하기 화학식 Ioo 로 나타내어질 수 있다:
[화학식 Inn]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다]
[화학식 Ioo]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다].
R 이 화학식 OR1 (식 중, R1 은 상기 정의한 바와 같다) 으로 표시되는 기인 경우, 화학식 Ia 로 표시되는 화합물은 하기 화학식 Ib 로 나타내어질 수 있으며:
[화학식 Ib]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다],
특히, 하기 화학식 In 또는 하기 화학식 Io 로 나타내어질 수 있다:
[화학식 In]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다]
[화학식 Io]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다].
Ra 가 화학식 OR1a (식 중, R1a 는 상기 정의한 바와 같다) 으로 표시되는 기인 경우, 화학식 Ie 로 표시되는 화합물은 하기 화학식 If 로 나타내어질 수 있으며:
[화학식 If]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다],
특히, 하기 화학식 Ip 또는 하기 화학식 Iq 로 나타내어질 수 있다:
[화학식 Ip]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다]
[화학식 Iq]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다].
화학식 Iaa 로 표시되는 화합물로서, 화학식 Icc 또는 화학식 Inn 으로 표시되는 화합물이 바람직하며, 화학식 Ia 로 표시되는 화합물로서, 화학식 Ic 또는 화학식 In 으로 표시되는 화합물이 바람직하며, 화학식 Ie 로 표시되는 화합물로서, 화학식 Ik 또는 화학식 Ip 로 표시되는 화합물이 바람직하다.
유사하게, 화학식 Id 로 표시되는 화합물은 하기 화학식 Ir 또는 하기 화학식 Is 로 나타내어질 수 있고:
[화학식 Ir]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다]
[화학식 Is]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다],
화학식 Ig 로 표시되는 화합물은 하기 화학식 It 또는 하기 화학식 Iu 로 나타내어질 수 있다:
[화학식 It]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다]
[화학식 Iu]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다].
화학식 Id 로 표시되는 화합물로서, 화학식 Ir 로 표시되는 화합물이 바람직하며, 화학식 Ig 로 표시되는 화합물로서, 화학식 It 로 표시되는 화합물이 바람직하다.
화학식 Ia 로 표시되는 화합물에 있어서, n 이 1 또는 2 이고, (i) R1 이 수소 원자 또는 에틸기이고, R0 가 메틸기이고 Ar 이 페닐기인 경우, 또는 (ii) R 및 R0 가 서로간의 결합을 나타내고, Ar 이 페닐기, 2-메틸페닐기, 4-브로모페닐기, 4-메톡시페닐기 또는 2,6-디메틸페닐기인 경우, 하기 화학식으로 표시되는 기는:
하기 화학식으로 표시되는 기이다:
또한, n 이 1 내지 4 이고, 및 (i) R1 이 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬기이고, R0 가 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬기이고, Ar 이 치환체를 가질 수 있는 페닐기인 경우, 또는 (ii) R 및 R0 가 서로간의 결합을 나타내고, Ar 이 치환체를 가질 수 있는 페닐기인 경우, 하기 화학식으로 표시되는 기는:
하기 화학식으로 표시되는 기일 수 있다:
화학식 Ib 로 표시되는 화합물에 있어서, n 이 1 또는 2 이고, R1 은 수소 원자 또는 에틸기이고, R0 는 메틸기이며, Ar 은 페닐기인 경우, 하기 화학식으로 표시되는 기는:
하기 화학식으로 표시되는 기이다:
또한, n 이 1 내지 4 이고, 및 R1 이 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬기이고, R0 가 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬기이며, Ar 이 치환체를 가질 수 있는 페닐기인 경우, 하기 화학식으로 표시되는 기는:
하기 화학식으로 표시되는 기이다:
R, R1, R1a, R1b, R1c 로서 표시되는 "치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기" 의 "지방족 탄화수소기" 및 Rs, R0a, R2, R2a 로 표시되는 "지방족 탄화수소기" 로서, 예를 들어 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기, 알케닐기, 알키닐기 등이 바람직하다.
알킬기로서, 예를 들어 직쇄 또는 분지쇄 C1-20 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 도데실기 등) 등이 바람직하고, 특히, 예를 들어 C1-6 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등) 등이 바람직하다.
시클로알킬기로서, 예를 들어, C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등) 등이 바람직하고, 특히, 예를 들어, C3-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등) 등이 바람직하다.
시클로알킬알킬기로서, 예를 들어, C4-12 시클로알킬알킬기 (예를 들어, 시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기, 시클로헵틸메틸기 등) 등이 바람직하고, 특히, 예를 들어, C4-8 (특히 C4-7) 시클로알킬알킬기 (예를 들어, 시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기 등) 등이 바람직하다.
알케닐기로서, 예를 들어 저급 C3-6 알케닐기 (예를 들어, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기 등) 및 특히, 예를 들어 저급 C3-4 알케닐기 (예를 들어, 프로페닐기, 부테닐기 등) 등이 바람직하다.
알키닐기로서, 예를 들어 저급 C3-6 알키닐기 (예를 들어, 프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기 등) 및 특히, 예를 들어 저급 C3-4 알케닐기 (예를 들어, 프로피닐기, 부티닐기 등) 등이 바람직하다.
상기 "치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기" 의 "치환체" 로서, 예를 들어, 헤테로시클릭기, 옥소기, 히드록시기, C1-6 알콕시기, C3-10 (특히 C3-6 ) 시클로알킬옥시기, C6-10 아릴옥시기, C7-19 (특히, C7-12) 아르알킬옥시기, 헤테로시클릭 옥시기, C1-6 알킬티오기 (황 원자는 산화될 수 있다) , C3-10 (특히, C3-6) 시클로알킬티오기 (황 원자는 산화될 수 있다), C6-10 아릴티오기 (황 원자는 산화될 수 있다), C7-19 (특히, C7-12) 아르알킬옥시기 (황 원자는 산화될 수 있다), 헤테로시클릭 티오기, 헤테로시클릭 술피닐기, 헤테로시클릭 술포닐기, 니트로기, 할로겐 원자, 시아노기, 카르복실기, C1-10 (특히, C1-6) 알콕시-카르보닐기, C3-6 시클로알킬옥시-카르보닐기, C6-10 아릴옥시-카르보닐기, C7-19 (특히, C7-12) 아르알킬옥시-카르보닐기, 헤테로시클릭 옥시카르보닐기, C6-10 아릴-카르보닐기, C1-6 알카노일기, C3-5 알케노일기, C6-10 아릴-카르보닐옥시기, C2-6 알카노일옥시기, C3-5 알케노일옥시기, 치환체를 가질 수 있는 카르바모일기, 치환체를 가질 수 있는 티오카르바모일기, 치환체를 가질 수 있는 카르바모일옥시기, C1-6 알카노일아미노기, C6-10 아릴-카르보닐아미노기, C1-10 (특히, C1-6) 알콕시-카르복사미드기, C6-10 아릴옥시-카르복사미드기, C7-19 (특히, C7-12) 아르알킬옥시-카르복사미드기, C1-10 (특히, C1-6) 알콕시-카르보닐옥시기, C6-10 아릴옥시-카르보닐옥시기, C7-19 (특히, C7-12) 아르알킬옥시-카르보닐옥시기, C3-10 (특히, C3-6) 시클로알킬옥시-카르보닐옥시기, 치환체를 가질 수 있는 유레이도기, 치환체를 가질 수 있는 C6-10 아릴기 등이 사용된다.
상기 치환체는 상기 "지방족 탄화수소기" 의 치환 가능한 위치에 치환되며, 치환체는 하나로 제한되지 않으며, 동일하거나 상이할 수 있고, 수 개 (2 내지 4) 일 수 있다.
"C1-6 알콕시기" 로서, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, n-헥실옥시기 등이 사용되고, "C3-10 시클로알킬옥시기" 로서, 예를 들어, 시클로프로필옥시기, 시클로헥실옥시기 등이 사용되고, "C6-10 아릴옥시기" 로서, 예를 들어, 페녹시기, 나프틸옥시기 등이 사용되고, "C7-19 아르알킬옥시기" 로서, 예를 들어, 벤질옥시기, 1-페닐에틸옥시기, 2-페닐에틸옥시기, 벤즈히드릴옥시기, 1-나프틸메틸옥시기 등이 사용되고, "C1-6 알킬티오기 (황 원자는 산화될 수 있다)" 로서, 예를 들어, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, n-부틸티오기, 메틸술피닐기, 메틸술포닐기 등이 사용되고, "C3-10 시클로알킬티오기 (황 원자는 산화될 수 있다)" 로서, 예를 들어, 시클로프로필티오기, 시클로헥실티오기, 시클로펜틸술피닐기, 시클로헥실술포닐기 등이 사용되고, "C6-10 아릴티오기 (황 원자는 산화될 수 있다)" 로서, 예를 들어, 페닐티오기, 나프틸티오기, 페닐술피닐기, 페닐술포닐기 등이 사용되고, "C9-19 아르알킬티오기 (황 원자는 산화될 수 있다)" 로서, 예를 들어, 벤질티오기, 페닐에틸티오기, 벤즈히드릴티오기, 벤질술피닐기, 벤질술포닐기 등이 사용되고, "할로겐 원자" 로서, 예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등이 사용되고, "C1-10 알콕시-카르보닐기" 로서, 예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등이 사용되고, "C3-6 시클로알킬옥시카르보닐기" 로서, 예를 들어, 시클로프로필옥시카르보닐기, 시클로펜틸옥시카르보닐기, 시클로헥실옥시카르보닐기, 노르보닐옥시카르보닐기 등이 사용되고, "C6-10 아릴옥시-카르보닐기" 로서, 예를 들어, 페녹시카르보닐기, 나프틸옥시카르보닐기 등이 사용되고, "C7-19 아르알킬-옥시카르보닐기" 로서, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐기, 벤즈히드릴옥시카르보닐기, 2-페네틸옥시카르보닐기 등이 사용되고, "C6-10 아릴-카르보닐기" 로서, 예를 들어, 벤조일기, 나프토일기, 페닐아세틸기 등이 사용되고, "C1-6 알카노일기" 로서, 예를 들어, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기, 피발로일기 등이 사용되고, "C3-5 알케노일기" 로서, 예를 들어, 아크리노일기, 크로토노일기 등이 사용되고, "C6-10 아릴-카르보닐옥시기" 로서, 예를 들어, 벤조일옥시기, 나프토일옥시기, 페닐아세톡시기 등이 사용되고, "C2-6 알카노일옥시기" 로서, 예를 들어, 아세톡시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, 발레릴옥시기, 피발로일옥시기 등이 사용되고, "C3-5 알케노일기" 로서, 예를 들어, 아크리노일옥시기, 크로토노일옥시기 등이 사용된다.
"치환체를 가질 수 있는 카르바모일기" 로서, 예를 들어, C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등), 페닐, C1-7 아실 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 등), C1-4 알콕시-페닐 (예를 들어, 메톡시페닐 등) 등으로부터 선택된 1 또는 2 의 치환체로 치환될 수 있는 카르바모일기 또는 시클릭아미노카르보닐기, 및, 특히, 예를 들어 카르바모일기, N-메틸카르바모일기, N-에틸카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기, N,N-디에틸카르바모일기, N-페닐카르바모일기, N-아세틸카르바모일기, N-벤조일카르바모일기, N-(p-메톡시페닐)카르바모일기, 1-피롤리디닐카르보닐기, 피페라지노카르보닐기, 1-피페라지닐카르보닐기, 몰포리노카르바모일기 등이 사용된다.
"치환체를 가질 수 있는 티오카르바모일기" 로서, 예를 들어, C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등), 페닐 등으로부터 선택된 1 또는 2 의 치환체로 치환될 수 있는 티오카르바모일기, 및, 특히 예를 들어 티오카르바모일기, N-메틸티오카르바모일기, N-페닐티오카르바모일기 등이 사용된다.
"치환체를 가질 수 있는 카르바모일옥시기" 로서, 예를 들어, C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등), 페닐 등으로부터 선택된 1 또는 2 의 치환체로 치환될 수 있는 카르바모일옥시기, 및, 특히 예를 들어 카르바모일옥시기, N-메틸카르바모일옥시기, N,N-디메틸카르바모일옥시기, N-에틸카르바모일옥시기, N-페닐카르바모일옥시기 등이 사용된다.
"C1-6 알카노일아미노기" 로서, 예를 들어, 아세토아미드기, 프로피온아미드기, 부티로아미드기, 발레로아미드기, 피발로아미드기 등이 사용되고, "C6-10 아릴-카르보닐아미노기" 로서, 예를 들어, 벤즈아미드기, 나프토아미드기, 프탈이미드기 등이 사용되고, "C1-10 알콕시-카르복사미드기" 로서, 예를 들어, 메톡시카르복사미드기 (CH3OCONH-), 에톡시카르복사미드기, tert-부톡시카르복사미드기 등이 사용되고, "C6-10 아릴옥시-카르복사미드기" 로서, 예를 들어, 페녹시카르복사미드기 (C6H5OCONH-) 등이 사용되고, "C7-10 아르알킬옥시-카르복사미드기" 로서, 예를 들어, 벤질옥시카르복사미드기 (C6H5CH2OCONH-), 벤즈히드릴옥시카르복사미드기 등이 사용되고, "C1-10 알콕시-카르보닐옥시기" 로서, 예를 들어, 메톡시카르보닐옥시기, 에톡시카르보닐옥시기, n-프로폭시카르보닐옥시기, 이소프로폭시카르보닐옥시기, n-부톡시카르보닐옥시기, tert-부톡시카르보닐옥시기, n-펜틸옥시카르보닐옥시기, n-헥실옥시카르보닐옥시기 등이 사용되고, "C6-10 아릴옥시-카르보닐옥시기" 로서, 예를 들어, 페녹시카르보닐옥시기, 나프틸옥시카르보닐옥시기 등이 사용되고, "C7-19 아르알킬옥시-카르보닐옥시기" 로서, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐옥시기, 1-페닐에틸옥시카르보닐옥시기, 2-페닐에틸옥시카르보닐옥시기, 벤즈히드릴옥시카르보닐옥시기 등이 사용되고, "C3-10 시클로알킬옥시-카르보닐옥시기" 로서, 예를 들어, 시클로프로필옥시카르보닐옥시기, 시클로헥실옥시카르보닐옥시기 등이 사용된다.
"치환체를 가질 수 있는 유레이도기" 로서, 예를 들어, 임의로 C1-4 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기 등), 페닐기 등으로부터 선택된 1 내지 3 의 치환체로 치환된 유레이도기가 사용되고, 예를 들어 유레이도기, 1-메틸유레이도기, 3-메틸유레이도기, 3,3-디메틸유레이도기, 1,3-디메틸유레이도기, 3-페닐유레이도기 등이 사용된다.
헤테로시클릭기, 헤테로시클릭 옥시기, 헤테로시클릭 티오기, 헤테로시클릭 술피닐기, 헤테로술포닐기 또는 헤테로시클릭옥시카르보닐기가 "치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기" 의 "치환체" 로서 사용되는 경우, 헤테로시클릭기는 헤테로사이클에 결합한 수소 원자의 하나를 제거하여 형성한 기를 나타내며, 예를 들어 1 내지 수 개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로 원자 (예컨대 (임의 산화된) 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 등) 를 함유하는 5 내지 8 원 시클릭 (바람직하게는 5 내지 6 원 시클릭) 기 또는 이들의 축합된 시클릭기를 나타낸다. 상기 헤테로시클릭기로서, 예를 들어, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 1,2,3-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,2,5-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 1,2,3-티아디아졸릴기, 1,2,4-티아디아졸릴기, 1,2,5-티아디아졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미지닐기, 피라지닐기, 인돌릴기, 피라닐기, 티오피라닐기, 디옥시닐기, 디옥솔릴기, 퀴놀릴기, 피리도[2,3-d]피리미디닐기, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리딜기, 티에노[2,3-d]피리딜기, 벤즈피라닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 디옥소라닐기, 디옥사닐기 등이 사용된다.
상기 헤테로시클릭기는 가능한 위치에서 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등), 히드록시, 옥소, C1-4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시 등) 등으로부터 선택된 1 내지 3 의 치환체로 치환될 수 있다.
"치환체를 가질 수 있는 C6-10 아릴기" 의 "C6-10 아릴기" 로서, 예를 들어, 페닐기, 나프틸기 등이 사용된다. C6-10 아릴기는 치환 가능한 위치에서, 상기 "치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소" 의 "치환체" (임의 치환된 C6-10 아릴기 제외) 에 대해 열거한 것들로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있다. 이러한 치환체는 C6-10 아릴기의 치환 가능한 위치에 치환되며, 이러한 치환체의 수는 하나로 제한되지 않으며, 동일하거나 상이하고, 하나 이상 (2 내지 4) 의 치환체가 존재할 수 있다.
"치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기" 에 있어서, 치환체와 지방족 탄화수소기는 임의 치환된 축합 고리기를 형성할 수 있고, 이러한 축합기로서, 인다닐기, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸기 등이 사용된다. 상기 축합 고리기는 치환 가능한 위치에서 상기 "치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소" 의 "치환체" 로서 열거된 것들로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있다. 이러한 치환체는 축합 고리기의 치환 가능한 위치에 치환되며, 치환체의 수는 하나로 제한되지 않으며, 동일하거나 상이하고, 하나 이상 (2 내지 4) 의 치환체가 존재할 수 있다.
R, R1, R1a, R1b, R1c 로서, 예를 들어, 치환체를 가질 수 있는 C1-6 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부톡시카르보닐메틸기, 히드록시에틸기 등) 및 이들 가운데 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 등이 바람직하게 사용된다. 특히, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 등이 바람직하고, 에틸기가 특히 바람직하다.
R2, R2a 로서, 예를 들어, 수소 원자, 저급 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부톡시카르보닐메틸기, 히드록시에틸기 등) 등이 바람직하게 사용되고, 수소 원자, 메틸기 등이 바람직하게 사용되며, 특히 수소 원자 등이 바람직하게 사용된다.
Ar, Ara 로 표시되는 "치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기" 의 "방향족 탄화수소기" 로서, 예를 들어, C6-14 방향족 탄화수소기 (예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 비페닐기, 안트릴기, 인데닐기 등) 등, 및 특히 C6-10 아릴기 (예를 들어 페닐 및 나프틸기) 등이 바람직하고, 페닐기 등이 특히 바람직하다.
Ar, Ara 로 표시되는 "치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기" 의 치환체로서, 예를 들어, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 저급 (C1-4) 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 등), 저급 (C1-4) 알콕시기 (예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등), 저급 (C1-4) 알콕시카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기 등), 카르복실기, 니트로기, 시아노기, 히드록실기, 아실아미노기 (예를 들어, C1-4 알카노일 아미노기, 예컨대 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부티릴아미노기 등), C3-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필기, 시클로펜틸기 등), C6-10 아릴기 (예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 인데닐기 등) 할로게노-저급 (C1-4) 알킬기 (예를 들어, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기 등), 할로게노-저급 (C1-4) 알콕시기 (예를 들어, 트리플루오로메톡시기, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시기, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시기 등), 저급 (C1-4) 알킬티오기 (예를 들어, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로피오닐티오기 등), 저급 (C1-4) 알킬술포닐기 (예를 들어, 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 프로판술포닐기 등), 저급 (C1-4) 알카노일기 (예를 들어, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기 등), 5 원 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥시아졸릴기, 티아디아졸릴기, 티에닐기, 푸릴기 등), 카르바모일기, 저급 (C1-4) 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 프로피오닐카르바모일기 등), 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐-저급 (C1-4) 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 부톡시카르보닐메틸카르바모일기, 에톡시카르보닐메틸카르바모일기 등), 1,3-디아실구아니디노-저급 (C1-4) 알킬기 등 (예를 들어, 1,3-디아세틸구아니디노메틸, 1,3-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노메틸 등) 이 사용되고, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 원자 등), 저급 (C1-4) 알킬기 등 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 등) 이 바람직하게 사용되고, 불소 원자, 염소 원자 및 메틸기가 더욱 바람직하게 사용된다.
상기 치환체는 방향족 탄화수소기 내의 치환 가능한 위치에 치환되며, 치환체의 수는 바람직하게는 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 1 내지 3, 가장 바람직하게는 1 내지 2 이다. 2 이상의 치환체가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
통상적으로, Ar 또는 Ara 로서, 예를 들어, 페닐기, 할로게노페닐기, 저급 (C1-4) 알킬페닐기, 저급 (C1-4) 알콕시페닐기, 저급 (C1-4) 알콕시카르보닐페닐기, 카르복실페닐기, 니트로페닐기, 시아노페닐기, 할로게노-저급 (C1-4) 알킬페닐기, 할로게노-저급 (C1-4) 알콕시페닐기, 저급 (C1-4) 알카노일페닐기, 5 원 방향족 헤테로사이클-치환된 페닐기, 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐-저급 (C1-4) 알킬-카르바모일페닐기, 1,3-디아실구아니디노-저급 (C1-4) 알킬페닐기, 할로겐- 및 저급 (C1-4) 알콕시-치환된 페닐기, 할로겐- 및 저급 (C1-4) 알콕시카르보닐-치환된 페닐기, 할로겐- 및 시아노-치환된 페닐기, 할로겐- 및 5 원 방향족 헤테로사이클-치환된 페닐기, 할로겐- 및 저급 (C1-4) 알콕시카르보닐-저급 (C1-4) 알킬-카르바모일-치환된 페닐기 등이 사용된다.
Ar 또는 Ara 로서, 할로게노페닐기, 저급 (C1-4) 알킬페닐기, 할로겐- 및 저급 (C1-4) 알콕시카르보닐-치환된 페닐 등이 바람직하게 사용된다.
Ar 또는 Ara 로서, 하기 화학식으로 표시되는 기가 더욱 바람직하다:
[식 중, R4 및 R5 는 동일하거나 상이하며, 각각 할로겐 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, n 은 0 내지 2 의 정수이고, R4 및 R5 의 하나 이상은 할로겐 원자이다].
R4 및 R5 로 표시되는 할로겐 원자로서, 불소 원자 또는 염소 원자가 바람직하다.
할로게노페닐기로서, 예를 들어, 2,3-디플루오로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,5-디플루오로페닐기, 2,5-디클로로페닐기, 2,6-디플루오로페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 2-플루오로-4-클로로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 4-브로모-2-플루오로페닐기, 2,3,4-트리플루오로페닐기, 2,4,5-트리플루오로페닐기, 2,4,6-트리플루오로페닐기 등이 사용된다.
저급 (C1-4) 알킬페닐기로서, 2-에틸페닐기, 2,6-디이소프로필페닐기 등이 바람직하게 사용되고, 저급 (C1-4) 알콕시페닐기로서, 예를 들어, 4-메톡시페닐기 등이 바람직하게 사용된다.
저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐페닐기로서, 2-에톡시카르보닐페닐기, 2-메톡시카르보닐페닐기, 4-메톡시카르보닐페닐기 등이 바람직하게 사용되고, 할로게노-저급 (C1-4) 알킬페닐기로서, 예를 들어, 2-트리플루오로메틸페닐기 등이 바람직하게 사용되고, 할로게노-저급 (C1-4) 알콕시페닐기로서, 2-트리플루오로메톡시페닐기, 4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)페닐기 등이 바람직하게 사용된다.
저급 (C1-4) 알카노일페닐기로서, 예를 들어, 2-아세틸페닐기 등이 바람직하게 사용되고, 5 원 방향족 헤테로사이클-치환된 페닐로서, 예를 들어, 4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐기, 4-(2H-테트라졸-2-일)페닐기, 4-(1H-테트라졸-1-일)페닐기, 4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐기 등이 바람직하게 사용되고, 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐-저급 (C1-4) 알킬-카르바모일페닐기로서, 예를 들어, 4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일)페닐기 등이 바람직하게 사용되고, 1,3-디아실구아니디노-저급 (C1-4) 알킬페닐기로서, 예를 들어, 4-(1,3-비스-t-부톡시카르보닐구아니디노메틸)페닐기 등이 바람직하게 사용된다.
할로겐 및 저급 (C1-4) 알킬로 치환된 페닐기로서, 예를 들어, 2-플루오로-4-메틸페닐기, 2-클로로-4-메틸페닐기, 4-플루오로-2-메틸페닐기 등이 바람직하게 사용되고, 할로겐 및 저급 (C1-4) 알콕시카르보닐로 치환된 페닐기로서, 예를 들어, 2-클로로-4-메톡시카르보닐페닐기 등이 바람직하게 사용되고, 할로겐 및 시아노로 치환된 페닐기로서, 예를 들어, 2-클로로-4-시아노페닐기 등이 바람직하게 사용되고, 할로겐 및 5 원 방향족 헤테로사이클로 치환된 페닐기로서, 예를 들어, 2-플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐기 등이 바람직하게 사용되고, 할로겐 및 저급 (C1-4) 알콕시카르보닐-저급 (C1-4) 알킬-카르바모일로 치환된 페닐기로서, 예를 들어, 2-클로로-4-(N-t-부톡시카르보닐메틸카르바모일)페닐기, 2-클로로-4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일)페닐기 등이 바람직하게 사용된다.
더욱 구체적으로, Ar 또는 Ara 로서, 페닐기, 1 내지 3 (특히 1 내지 2) 의 할로겐 원자로 치환된 페닐기 (예를 들어, 2,3-디플루오로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,5-디플루오로페닐기, 2,5-디클로로페닐기, 2,6-디플루오로페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 4-브로모-2-플루오로페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 2-플루오로-4-클로로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 2,3,4-트리플루오로페닐기, 2,4,5-트리플루오로페닐기 등), 할로겐 및 저급 (C1-4) 알킬로 치환된 페닐기 (예를 들어, 2-클로로-4-메틸페닐기, 4-플루오로-2-메틸페닐기 등) 등이 바람직하다. 이들 가운데, 1 내지 3 개 (특히 1 내지 2) 의 할로겐 원자로 치환된 페닐기 (예를 들어, 2,3-디클로로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 2,4,5-트리플루오로페닐기 등), 할로겐 및 저급 (C1-4) 알킬로 치환된 페닐기 (예를 들어, 2-클로로-4-메틸페닐기, 4-플루오로-2-메틸페닐기 등) 등이 바람직하다. 특히, 2,4-디플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 2-클로로-4-메틸페닐기 등이 바람직하고, 2,4 -디플루오로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기 등이 바람직하다.
본원에 있어서, 고리 A 는 (i) 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, (ii) 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, (iii) 화학식 OR1 으로 표시되는 기 (식 중, R1 은 상기 정의한 바와 같다) 및 (iv) 1 내지 4 개의 할로겐 원자로 치환된 시클로알켄을 나타내며, (i) 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, (ii) 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기 및 (iv) 1 내지 4 개의 할로겐 원자로 치환된 시클로알켄이 바람직하다.
상기 치환체는 고리 A 내의 치환 가능한 탄소 원자에 치환되며, 고리 A 가 2 이상의 상기 치환체로 치환되는 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 단일 탄소 원자는 2 개의 치환체로 치환될 수 있으며, 상이한 탄소 원자는 2 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
고리 A 상의 치환체로서 "치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기" 로서, 예를 들어, R, R1, R1a, R1b, R1c 로 표시되는, 상기 "치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기" 와 같은 것을 사용할 수 있다.
고리 A 상의 치환체로서 "치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기"로서, 예를 들어, Ar 또는 Ara 로 표시되는 상기 "치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기" 와 같은 것을 사용할 수 있다.
고리상의 치환체로서 "치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭기" 로서, 예를 들어, R, R1, R1a, R1b, R1c 로 표시되는 "치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기" 상의 "치환체" 인 "헤테로시클릭기" 와 같은 것을 사용할 수 있다.
고리 A 의 치환체로서, 1 또는 2 의 C1-6 알킬기 (예를 들어 C1-4 알킬기, 예컨대 메틸기, tert-부틸기 등), 페닐기, 할로겐 원자 (예를 들어 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 등이 바람직하게 사용된다.
하기 화학식으로 표시되는 기:
[식 중, n 은 상기 정의한 바와 같다] 는 하기 화학식으로 표시되는 기를 나타내고:
[식 중, n 은 상기 정의한 바와 같다], 바람직하게는 하기 화학식으로 표시되는 기이다:
하기 화학식으로 표시되는 기:
[식 중, n 은 상기 정의한 바와 같다] 는 하기 화학식으로 표시되는 기를 나타내고:
[식 중, n 은 상기 정의한 바와 같다], 바람직하게는 하기 화학식으로 표시되는 기이다:
그리고, 하기 화학식으로 표시되는 기:
는 하기 화학식으로 표시되는 기를 나타내며:
바람직하게는 하기 화학식으로 표시되는 기를 나타낸다:
n 으로 표시되는 1 내지 4 의 정수로서, 1 내지 3 이 바람직하며, 2 가 더욱 바람직하다.
화학식 Iaa 로 표시되는 화합물로서, 화학식 Ibb 로 표시되는 화합물이 바람직하고, 화학식 Ia 로 표시되는 화합물로서, 화학식 Ib 로 표시되는 화합물이 바람직하다.
화학식 Ibb 로 표시되는 화합물로서, 화학식 Inn 으로 표시되는 화합물이 바람직하고, 화학식 Ib 로 표시되는 화합물로서, 화학식 In 으로 표시되는 화합물이 바람직하다.
화합물 (Ibb), (Ib) 로서, R1 이 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬기이고, R2 가 수소 원자 또는 저급 알킬기이며, Ar 이 치환체를 가질 수 있는 페닐기이고, n 은 1, 2 또는 3 인 화합물이 바람직하고, R1 이 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬기이고, R2 가 수소 원자이며, Ar 이 할로겐 원자로 치환된 페닐기이고, n 이 2 인 화합물이 더욱 바람직하다.
화학식 Icc, Ic 로 표시되는 화합물로서, Ar 이 치환체를 가질 수 있는 페닐기이고, n 은 2 인 화합물이 바람직하다.
X1 으로 표시되는 이탈기로서, 예를 들어 할로겐 원자 (예를 들어 염소, 브롬, 요오드 등) 등이 바람직하며, 염소 원자가 더욱 바람직하다.
화학식 Iaa, Ibb, Icc, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If 및 Ig 로 표시되는 화합물이 입체 이성질체를 갖는 경우, 임의의 상기 입체 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명에 포함된다.
화학식 Iaa 로 표시되는 화합물이 화학식 Icc 또는 Inn 으로 표시되는 화합물인 경우, 화학식 Ia 로 표시되는 화합물이 화학식 Ic 또는 In 으로 표시되는 화합물인 경우, 화학식 Ie 로 표시되는 화합물이 화학식 Ik 또는 Ip 로 표시되는 화합물인 경우, 화학식 Id 로 표시되는 화합물이 화학식 Ir 로 표시되는 화합물인 경우, 및 화학식 Ig 로 표시되는 화합물이 화학식 It 로 표시되는 화합물인 경우, 각각의 화합물은 시클로알켄 또는 시클로헥센 고리의 비대칭 탄소에 대해 광학 이성질체로서 존재할 수 있으며, 임의의 상기 광학 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명에 포함된다.
화학식 Ia 로 표시되는 화합물은 바람직하게는 d-에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트, 에틸 6-[N-(2-클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트, 에틸 6-[N-(2-클로로-4-메틸페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 또는 d-에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 및 이들의 염일 수 있다.
상기 화학식에 있어서, 하기 화학식 Iv-i 로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 Iv-ii 로 표시되는 화합물의 제조 방법은 문헌 [Journal of American Chemical Society, Vol. 101, pp 6981-6991 (1979)] 에 보고되어 있다:
[화학식 Iv-i]
[식 중, n 은 1 또는 2 이다]
[화학식 Iv-ii]
[식 중, n 은 1 또는 2 이다].
그리고, 하기 화학식 Iw 로 표시되는 화합물의 제조 방법이 문헌 [Tetrahedron, Vol. 52, pp 783-790 (1996)] 에 보고되어 있다:
[화학식 Iw]
[식 중, Arb 는 페닐기, 2-메틸페닐기, 4-브로모페닐기, 4-메톡시페닐기 또는 2,6-디메틸페닐기이다].
본 발명의 화합물 (Ia), (Ib) 또는 (Ic) 및 이들의 염의 제조 방법을 하기에 설명한다.
하기의 제조 방법에 대한 설명은 본 발명의 화합물 (Ia), (Ib) 또는 (Ic) 에 적용될 뿐만 아니라, 그의 염에도 적용되며, 때때로 화합물 (Ia), (Ib) 또는 (Ic) 의 단순한 표현을 사용할 수 있다. 본 발명 화합물 (Iaa), (Ibb) 또는 (Icc), 또는 이들의 염은 유사하게 제조될 수 있다.
R 이 화학식 OR1 (식 중, R1 은 상기 정의한 바와 같다) 로 표시되는 화합물 (Ia) 의 제조 방법을 하기에 설명하지만, R 이 임의 치환된 지방족 탄화수소기, 임의 치환된 방향족 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물 역시 유사하게 제조될 수 있다:
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다].
R 이 화학식 OR1 (식 중, R1 은 상기 정의한 바와 같다) 로 나타내어지고, R0 는 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기인 본 발명의 화합물 (Ia), 즉 화합물 (Ib), 통상적으로 화합물 (In) 및 화합물 (Io) 는 예를 들어 하기 화학식 IIa 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 IIIa 로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시키거나:
[화학식 IIa]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다]
[화학식 IIIa]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다],
또는 화합물 (IIa) 또는 그의 염을 화합물 (IIIa) 또는 그의 염과 반응시켜 수득한 생성물을 자체로서 공지된 가수분해시켜 제조할 수 있다.
화합물 (IIa) 및 화합물 (IIIa) 의 반응 공정 도중, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 (IIa) 의 기:
[식 중, n 은 상기 정의한 바와 같다] 는 하기 화학식으로 표시되는 기로 이성질화될 수 있으며:
[식 중, n 은 상기 정의한 바와 같다], 하기 화학식으로 표시되는 기가:
[식 중, n 은 상기 정의한 바와 같다], 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물 (Ib), 즉, 화학식 In 으로 표시되는 화합물을 제조한다:
[식 중, n 은 상기 정의한 바와 같다].
화합물 (IIa) 또는 그의 염과 화합물 (IIIa) 또는 그의 염의 반응은 염기의 존재 또는 부재하에서, 반응을 저해하지 않는 용매중에서, 또는 용매를 사용하지 않고 수행될 수 있다. 상기 반응에서, 사용된 화합물 (IIIa) 또는 그의 염의 양은 바람직하게는 화합물 (IIa) 또는 그의 염의 양의 약 1 내지 약 5 배 (몰비), 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 2 배 (몰비) 이다. 사용될 수 있는 염기는, 예를 들어 무기 염기 (예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨 등), 유기 염기 (예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민 등) 일 수 있으며, 트리에틸아민과 같은 유기 염기가 바람직하다. 염기가 사용되는 경우 염기의 양은 바람직하게는 화합물 (IIa) 의 약 0.5 내지 약 5 배 (몰비), 더욱 바람직하게는 약 0.9 내지 약 2 배 (몰비) 이다.
화합물 (IIa) 와 화합물 (IIIa) 의 반응에 도입되는, 반응을 저해하지 않는 용매는 예를 들어, 술폭시드 (예컨대 디메틸술폭시드 등), 에테르 (예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 니트릴 (예컨대 아세토니트릴 등), 방향족 탄화수소 (예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 에스테르 (예컨대 에틸아세테이트), 아미드 (예컨대 디메틸포름아미드, 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1-메틸-2-피롤리돈 등) 등일 수 있다. 임의의 상기 용매는 단독으로 또는 적절한 비의 2 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
화합물 (IIa) 와 화합물 (IIIa) 의 반응은 바람직하게는 약 -10 내지 100 ℃, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 60 ℃의 온도에서 수행된다. 반응 시간은 약 0.5 내지 약 50 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 30 시간이다.
상기 반응의 생성물인 화합물 (In) 및 화합물 (Io) 는 각각 단일 화합물로서 또는 혼합물로서 제조될 수 있다. 화합물 (Io) 의 R2 가 수소 원자인 경우, 일부 반응 및/또는 분리 조건하에 폐환 반응이 진행되어, 화학식 Ii 로 표시되는 화합물을 생성할 수 있다.
R2 가 "임의 치환된 지방족 탄화수소기" 인 본 발명의 화합물 (Ib) 는 예를 들어 하기 화학식 Ix 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 IIIb 로 표시되는 화합물과 반응시키거나:
[화학식 Ix]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다]
[화학식 IIIb]
[식 중, X2 는 이탈기 (예를 들어 할로겐 원자, 예컨대 염소, 브롬, 요오드 원자 등) 또는 화학식: -O3SR3 (R3 은 저급 C1-4 알킬기 또는 임의 치환된 페닐기임) 로 표시되는 기이고, R2b 는 임의 치환된 지방족 탄화수소 기 등이다],
또는 화합물 (Ix) 또는 그의 염과 화합물 (IIIa) 또는 그의 염의 반응으로 수득한 생성물을 자체로서 공지된 가수분해시켜 제조할 수 있다.
화합물 (Ix) 또는 그의 염과 화합물 (IIIb) 와의 반응은 염기의 존재 또는 부재하에서, 반응을 저해하지 않는 용매중에서, 또는 용매를 사용하지 않고 수행될 수 있다. 상기 반응에서, 사용된 화합물 (IIIb) 의 양은 바람직하게는 화합물 (Ix) 의 양의 약 1 내지 약 5 배 (몰비), 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 2 배 (몰비) 이다. 사용될 수 있는 염기는, 예를 들어 무기 염기 (예컨대 탄산칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨 등), 유기 염기 (예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민 등) 일 수 있다. 염기가 사용되는 경우 염기의 양은 바람직하게는 화합물 (Ix) 의 양의 약 0.5 내지 약 5 배 (몰비), 더욱 바람직하게는 약 0.9 내지 약 2 배 (몰비) 이다.
화합물 (Ix) 와 화합물 (IIIb) 의 반응에 도입되는, 반응을 저해하지 않는 용매는 예를 들어, 술폭시드 (예컨대 디메틸술폭시드 등), 에테르 (예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 니트릴 (예컨대 아세토니트릴 등), 방향족 탄화수소 (예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 에스테르 (예컨대 에틸아세테이트), 아미드 (예컨대 디메틸포름아미드, 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1-메틸-2-피롤리돈 등) 등일 수 있다. 임의의 상기 용매는 단독으로 또는 적절한 비의 2 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
화합물 (Ix) 와 화합물 (IIIb) 의 반응은 바람직하게는 약 -10 내지 100 ℃, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 60 ℃의 온도에서 수행된다. 반응 시간은 약 0.1 내지 약 50 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10 시간이다.
R1 이 "임의 치환된 지방족 탄화수소기" 인 본 발명의 화합물 (Ib) 는 예를 들어 하기 화학식 Iy 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 IIIc 로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 수득할 수 있다:
[화학식 Iy]
[식 중, M 은 수소 원자 또는 알칼리 금속 (예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨 등) 이고, 나머지의 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다]
[화학식 IIIc]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다].
화합물 (Iy) 와 화합물 (IIIc) 의 반응은 염기의 존재 또는 부재하에서, 반응을 저해하지 않는 용매중에서, 또는 용매를 사용하지 않고 수행될 수 있다. 상기 반응에서, 사용된 화합물 (IIIc) 의 양은 바람직하게는 화합물 (Iy) 의 양의 바람직하게는 약 1 내지 약 10 배 (몰비), 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 5 배 (몰비) 이다. 사용될 수 있는 염기는, 예를 들어 무기 염기 (예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨 등), 유기 염기 (예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민 등) 일 수 있다. 염기가 사용되는 경우, 염기의 양은 바람직하게는 화합물 (Iy) 의 양의 약 0.5 내지 약 5 배 (몰비), 더욱 바람직하게는 약 0.9 내지 약 2 배 (몰비) 이다.
화합물 (Iy) 와 화합물 (IIIc) 의 반응에 도입되는, 반응을 저해하지 않는 용매는 예를 들어, 술폭시드 (예컨대 디메틸술폭시드 등), 에테르 (예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 니트릴 (예컨대 아세토니트릴 등), 방향족 탄화수소 (예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 에스테르 (예컨대 에틸아세테이트), 아미드 (예컨대 디메틸포름아미드, 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1-메틸-2-피롤리돈 등) 등일 수 있다. 임의의 상기 용매는 단독으로 또는 적절한 비의 2 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
화합물 (Iy) 와 화합물 (IIIc) 의 반응은 바람직하게는 약 -10 내지 150 ℃, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 120 ℃의 온도에서 수행된다. 반응 시간은 약 0.5 내지 약 50 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 30 시간이다.
R1 이 저급 (C1-4) 알킬기인 본 발명의 화합물 (Ib) 는 하기 화학식 Iz 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 IIId 로 표시되는 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:
[화학식 Iz]
[식 중, R1b 는 수소 원자 또는 저급 (C1-6) 알킬기이고, 나머지의 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다]
[화학식 IIId]
[식 중, R1c 는 저급 (C1-6) 알킬기이다].
화합물 (Iz) 와 화합물 (IIId) 의 반응은 산의 존재하에서, 반응을 저해하지 않는 용매중에서, 또는 용매를 사용하지 않고 수행될 수 있다. 상기 반응에서, 화합물 (IIId) 는 화합물 (Iz) 에 대해 과량으로 사용되며, 통상적으로 약 10 내지 약 300 배 (몰비) 초과의 양으로 사용된다. 사용될 수 있는 산은, 예를 들어 무기산 (예컨대 황산, 염산, 인산 등) 또는 유기산 (예컨대 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산 등) 일 수 있으며, 사용량은 바람직하게는 화합물 (Iz) 의 약 0.001 내지 약 50 배 (몰비), 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 배 (몰비) 이다.
화합물 (Iz) 와 화합물 (IIId) 의 반응에 도입되는, 반응을 저해하지 않는 용매는 예를 들어, 술폭시드 (예컨대 디메틸술폭시드 등), 에테르 (예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 니트릴 (예컨대 아세토니트릴 등), 방향족 탄화수소 (예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 아미드 (예컨대 디메틸포름아미드, 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1-메틸-2-피롤리돈 등) 등일 수 있다. 임의의 상기 용매는 단독으로 또는 적절한 비의 2 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
화합물 (Iz) 와 화합물 (IIId) 의 반응은 바람직하게는 약 0 내지 150 ℃, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 120 ℃의 온도에서 수행된다. 반응 시간은 약 1 내지 약 300 시간, 바람직하게는 약 10 내지 약 200 시간이다.
R 및 RO 가 함께 결합을 형성하고, 하기 화학식으로 표시되는 기:
[식 중, n 은 상기 정의한 바와 같다] 는
[식 중, n 은 상기 정의한 바와 같다] 로 표시되는 기인 본 발명의 화합물 (Ia), 즉, 화합물 (Ic) 는 예를 들어, 하기 화학식 IIb 로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 폐환 반응을 가하여 제조할 수 있다:
[화학식 IIb]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다].
상기한 바와 같은 폐환 반응은 통상적으로, 카르복실기와 아미노기를 탈수시켜 축합하여 아미도 결합을 형성하는데 사용되는 공정, 예컨대 문헌 [Izumiya et. al., Basics and Experiments of Peptide Synthesis, Maruzen (1985)] 에 따라 수행할 수 있다.
더욱 구체적으로 이러한 폐환 반응은, 염기의 존재 또는 부재하에, 및 첨가제의 존재 및 부재하에, 반응을 저해하지 않는 용매 내에서 화합물 (IIb) 를 축합제와 접촉시켜 수행할 수 있다.
상기 반응에 도입되는, 반응을 저해하지 않는 용매는 예를 들어, 술폭시드 (예컨대 디메틸술폭시드 등), 에테르 (예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 니트릴 (예컨대 아세토니트릴 등), 방향족 탄화수소 (예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소 (예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 에스테르 (예컨대 에틸아세테이트 등), 아미드 (예컨대 디메틸포름아미드, 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1-메틸-2-피롤리돈 등) 등일 수 있다. 임의의 상기 용매는 단독으로 또는 적절한 비의 2 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
상기 염기는 예를 들어, 유기 염기 (예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필아민 등) 등일 수 있다. 염기가 사용되는 경우 사용량은 바람직하게는 화합물 (IIb) 의 약 0.01 내지 약 100 배 (몰비), 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 배 (몰비) 이다.
상기한 바와 같이 사용될 수 있는 첨가제는 예를 들어, 활성 에스테르화제 (예컨대 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드 등) 일 수 있다. 첨가제가 사용되는 경우 사용량은, 바람직하게는 화합물 (IIb) 의 양의 약 0.01 내지 약 100 배 (몰비), 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 배 (몰비) 이다.
축합제는 예를 들어, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 디에틸 시아노포스페이트, 디페닐포스포릴아지드 및 카르보닐 디이미다졸일 수 있으며, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 및 디에틸시아노포스페이트가 특히 바람직하다. 축합제가 사용되는 경우 사용량은, 바람직하게는 화합물 (IIb) 의 약 0.01 내지 약 100 배 (몰비), 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 배 (몰비) 이다. 반응 온도는 바람직하게는 약 -10 내지 100 ℃, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 50 ℃이다. 반응 시간은 약 0.5 내지 약 50 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 30 시간이다.
상기 수득한 본 발명 화합물 (Iaa), (Ibb), (Icc), (Ia), (Ib) 또는 (Ic) 는 추출, 응축, 중화, 여과, 결정, 재결정, 크로마토그래피 등과 같은 자체로서 공지된 방법으로 분리 및 정제될 수 있다.
상기 수득한 본 발명 화합물 (Iaa), (Ibb), (Icc), (Ia), (Ib) 또는 (Ic) 는 각각 하기 화학식으로 표시되는 기:
[식 중, n 은 상기 정의한 바와 같다] 가 각각 하기 화학식으로 표시되는 기:
[식 중, n 은 상기 정의한 바와 같다], 및 하기 화학식으로 표시되는 기:
[식 중, n 은 상기 정의한 바와 같다] 인 두 화합물의 혼합물인 화합물인 경우, 용출액으로서 에틸아세테이트/물을 사용한 실리카겔 크로마토그래피, 메탄올/물/아세트산을 사용한 옥타데실 컬럼 크로마토그래피 등의 이성질체 분리법으로 분리를 수행할 수 있다.
또한, 생성물이 하기 화학식으로 표시되는 기:
[식 중, n 은 상기 정의한 바와 같다] 가 하기 화학식으로 표시되는 기:
[식 중, n 은 상기 정의한 바와 같다], 및 하기 화학식으로 표시되는 기:
[식 중, n 은 상기 정의한 바와 같다] 로 각각 표시되는 기인 두 화합물의 혼합물인 경우, 유사하게 분리를 수행할 수 있다.
본 발명 화합물 (Iaa) 또는 (Ia) 의 전구 약물은 생리학적 조건하에 효소, 또는 위산과의 반응의 결과로 화합물 (Iaa) 또는 (Ia) 로 전환되는 화합물이며, 따라서 화합물은 효소적 산화, 환원 또는 가수분해되어 화합물 (Iaa) 또는 화합물 (Ia) 를 형성하고, 또는 화합물은 위산에 의해 가수분해되어 화합물 (Iaa) 또는 (Ia) 를 형성한다. 화합물 (Iaa) 또는 (Ia) 의 전구 약물은 예를 들어, 화합물 (Iaa) 또는 (Ia) 의 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 인산화시켜 수득한 화합물 (예를 들어 화합물 (Iaa) 또는 (Ia) 의 아미노기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 및 tert-부틸화시켜 수득한 화합물); 화합물 (Iaa) 또는 (Ia) 의 히드록시기를 아실화, 알킬화, 인산화 및 붕산화시켜 수득한 화합물 (예를 들어 화합물 (Iaa) 또는 (Ia) 의 히드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 및 디메틸아미노메틸카르보닐화시켜 수득한 화합물); 화합물 (Iaa) 또는 (Ia) 의 카르복실기를 에스테르화 또는 아미드화시켜 수득한 화합물 (예를 들어, 화합물 (Iaa) 또는 (Ia) 의 카르복실기를 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸에스테르화 및 메틸아미드화시켜 수득한 화합물) 등이다. 임의의 상기 화합물은 자체로서 공지된 방법에 따라 화합물 (Iaa) 또는 (Ia) 로부터 제조할 수 있다.
화합물 (Iaa) 또는 (Ia) 의 전구 약물은 또한, 문헌 [IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol. 7, Design of Molecules, p. 163-198, HIROKAWA SHOTEN 발행 (1990)] 에 기술된 바와 같이, 생리학적 조건하에 화합물 (Iaa) 또는 (Ia) 로 전환되는 화합물일 수 있다.
또는, 본 발명 화합물 (Iaa), (Ibb), (Icc), (Ia), (Ib) 또는 (Ic), 또는 화합물 (Ie) 는 예를 들어, 무기 염기, 유기 염기, 무기 산, 유기 산, 염기성 또는 산성 아미노산과 염으로 전환될 수 있다. 무기 염기와의 염은 예를 들어, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 및 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘염, 알루미늄 및 암모늄염일 수 있으며, 유기 염기와의 염은 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민과의 염일 수 있다. 무기 산과의 염은 예를 들어, 염산, 브롬산, 질산, 황산 또는 인산과의 염일 수 있으며, 유기 산과의 염은 예를 들어 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과의 염일 수 있다. 염기성 아미노산과의 염은 예를 들어, 아르기닌, 라이신 또는 오르니틴과의 염일 수 있고, 산성 아미노산과의 염은 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산과의 염일 수 있다.
또한, 본 발명 화합물 (Iaa) 또는 (Ia) 의 전구 약물 역시, 유사한 염으로 전환될 수 있다.
본 발명 화합물 (Iaa), (Ibb), (Icc), (Ia), (Ib) 또는 (Ic), 또는 화합물 (Ie) 는 수화물 또는 무수물일 수 있고, 본 발명 화합물 (Iaa) 또는 (Ia) 의 전구 약물 역시 수화물 또는 무수물일 수 있다.
또한, 본 발명 화합물 (Iaa), (Ibb), (Icc), (Ia), (Ib) 또는 (Ic), 또는 화합물 (Ie) 는 방사선 동위원소 (예를 들어 3H, 14C, 35S, 125I 등) 로 표지될 수 있고, 본 발명 화합물 (Iaa) 또는 (Ia) 역시 유사하게 표지될 수 있다.
본 발명 화합물 (Iaa), (Ibb), (Ia) 또는 (Ib) 의 시클로알켄 고리에 비대칭 탄소 원자가 존재하는 경우, 화합물 (Inn), (Icc), (In) 또는 (Ic) 는 예를 들어, 상기한 바와 같은 임의의 2 이상의 입체 이성질체 (광학 이성질체) 로 존재할 수 있으며, 필요에 따라 개별적으로 제조할 수 있다.
예를 들어, 출발 화합물 (Ix), (Iy) 또는 (Iz) 중 하기 화학식으로 표시되는 기:
[식 중, n 은 상기한 바와 같다] 가 하기 화학식으로 표시되는 기:
[식 중, n 은 상기 정의한 바와 같고, * 는 목적 탄소 원자의 단일 입체 배치를 나타낸다] 인, 하기 화학식으로 표시되는 단일 이성질체:
[화학식 I'x]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다], 또는 하기 화학식으로 표시되는 단일 이성질체:
[화학식 I'y]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다], 또는 하기 화학식으로 표시되는 단일 이성질체:
[화학식 I'z]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다], 또는 화학식 II'b 로 표시되는 화합물, 즉, 하기 화학식 II'b 으로 표시되는 화합물의 단일 이성질체:
[화학식 II'b]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다]
는 상기 반응의 수행에 도입되어 본 발명 화합물 (In) 또는 (Ic) 의 단일 이성질체를 수득할 수 있다.
화합물 (Inn), (Icc), (In) 또는 (Ic) 가 2 이상의 이성질체의 혼합물인 경우, 통상적인 분리법, 예컨대 광학 활성인 산 (예를 들어 캄포술폰산 등) 또는 광학 활성 염기 (예를 들어 1-메틸벤질아민 등) 와의 염을 형성하고, 다양한 크로마토그래피법 (예컨대 광학 활성 컬럼상의 액체 크로마토그래피) 및 분별 재결정을 도입하여 이성질체를 구분할 수 있다.
화학식 IIa, IIIa, Ix, IIIb, Iy, IIIc, Iz, IIb, I'x, I'y, I'z 또는 II'b 로 표시되는 화합물 역시 염으로서 사용할 수 있으며, 상기 화합물의 이러한 각각의 염은 반응을 저해하지 않는 임의의 염, 예컨대 무기 염기, 유기 염기, 무기 산, 유기 산, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염이다. 무기 염기와의 염은 예를 들어 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 및 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘염, 알루미늄 및 암모늄염일 수 있으며, 유기 염기와의 염은 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민과의 염일 수 있다. 무기 산과의 염은 예를 들어 염산, 브롬산, 질산, 황산 또는 인산과의 염일 수 있으며, 유기 산과의 염은 예를 들어 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과의 염일 수 있다. 염기성 아미노산과의 염은 예를 들어 아르기닌, 라이신 또는 오르니틴과의 염일 수 있으며, 산성 아미노산과의 염은 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산과의 염일 수 있다.
R1 이 에틸이고, X1 이 염소 원자인 본 발명의 출발 화합물 (IIa) 인 화합물 (IIe) 는 예를 들어 하기 반응식으로 표시되는 방법으로 제조할 수 있다:
상기 반응식 중 출발 화합물 (IIc) 를 제조하기 위한 방법은 자체로서 공지이며, 예를 들어, 문헌 [Tetrahedron, Vol. 28, p. 5923 (1972) 및 Vol. 30, p. 3753 (1974)] 에 기술된 방법 또는 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
R1 이 에틸이고, X1 이 염소 원자이며, n 은 1 인 하기 화학식 IIf 및 n 은 2 인 하기 화학식 IIg 로 표시되는 화합물 (IIa) 를 제조하기 위한 방법은 자체로서 공지이며, 예를 들어, 문헌 [Journal of the American Chemical Society, Vol. 101, p. 6981 (1979)] 에 기술된 방법 또는 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다:
[화학식 IIf]
[화학식 IIg]
.
R1 이 메틸이고, X1 이 염소 원자이며, n 은 2 인 하기 화학식 IIh 로 표시되는 화합물 (IIa) 의 제조 방법은 자체로서 공지이며, 문헌 [Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 5, p. 325 (1995)] 에 기술된 방법 또는 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다:
[화학식 IIh]
출발 화합물 (IIa) 에 속하는 기타 화합물을 제조하기 위해, 상기 방법 또는 유사한 방법을 도입할 수 있다.
본 발명의 출발 화합물 (IIb) 또는 (Iy) 는 예를 들어 하기 반응식으로 표시되는 방법으로 제조할 수 있다:
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다], 및
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다].
M 이 수소 원자이고, R2 는 메틸기이며, Ar 은 페닐기이고, n 은 2 이며, 하기 화학식으로 표시되는 기:
가 하기 화학식으로 표시되는 기:
인 하기 화학식 I's 로 표시되는 화합물 (Iy) 을 제조하기 위한 방법은 자체로서 공지이며, 문헌 [Journal of the American Chemical Society, Vol. 101, p. 6981 (1979)] 에 기술된 방법 또는 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다:
[화학식 I's]
상기한 바와 같이 수득한 출발 화합물 또는 중간체는 자체로서 공지된 방법, 예컨대 추출, 농축, 중화, 여과, 결정, 재결정, 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피 등으로 반응 혼합물로부터 분리 및 정제될 수 있다. 또한 임의의 분리 작업 없이 다음 단계에 바로 사용할 수 있다.
생성되는 출발 물질 또는 중간체에서 하기 화학식으로 표시되는 기:
[식 중, n 은 상기 정의한 바와 같다] 가 하기 화학식으로 표시되는 기:
[식 중, n 은 상기 정의한 바와 같다], 및 하기 화학식으로 표시되는 기:
[식 중, n 은 상기 정의한 바와 같다] 로 각각 표시되는 두 화합물의 혼합물인 경우, 분리 작업은 공지된 이성질체 분리법, 예컨대 용출액으로서 에틸아세테이트/물을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피, 용출액으로서 메탄올/물/아세트산을 사용하는 옥타데실 컬럼 크로마토그래피 등과 같은 분리법으로 수행할 수 있다.
또한, 생성물이, 하기 화학식으로 표시되는 기:
[식 중, n 은 상기 정의한 바와 같다] 가 하기 화학식으로 표시되는 기:
[식 중, n 은 상기 정의한 바와 같다], 및 하기 화학식으로 표시되는 기:
[식 중, n 은 상기 정의한 바와 같다] 로 각각 표시되는 두 화합물의 혼합물인 생성물인 경우, 유사하게 분리를 달성할 수 있다.
본 발명 화합물 (Iaa) 또는 화합물 (Ia) 가 낮은 독성, 산화질소 (NO) 생성-저해 효과 및 염증성 사이토킨, 예컨대 TNF-α, IL-1 및 IL-6 의 생성 저해 효과를 갖기 때문에, 본 발명의 화합물은 심장 질환, 자가 면역 질환, 염증성 질환, 중추 신경계 질환, 감염성 질환, 셉시스, 셉틱 쇼크, 예컨대 패혈증 (ichorrhemia), 내독소 쇼크, 외독소 쇼크, 심부전, 쇼크, 저혈압, 류마티스 관절염, 골관절염, 위염, 궤양성 대장염, 소화 궤양, 스트레스성 위궤양, 크론병, 자가 면역 질환, 이식후 조직 부전 및 거부 반응, 후허혈 재관류 부전, 급성 관상 미소혈관계 색전증, 쇼크성 혈관 색전증 (산재성 혈관내 응고 (DIC) 등), 허혈성 뇌성 장애, 동맥 경화, 악성 빈혈, 판코니 (Fanconi) 빈혈, 겸상 적혈구 혈증, 췌장염, 신장증 증후군, 신염, 신장 부전 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 간장 폴피린증, 알콜 중독, 파킨슨씨병, 만성 백혈병, 급성 백혈병, 종양, 골수종, 항암제 부작용, 소아 및 성인 호흡 곤란증, 폐기종, 치매증, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 비타민 E 결핍, 노화, 일광 화상, 근위축증, 심근염, 심근증, 심근 경색, 심근 경색 후유증, 골다공증, 폐렴, 간염, 건선, 통증, 백내장, 인플루엔자 감염, 말라리아, 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV) 감염, 방사능 유발 부전, 화상, 체외 수정 효율, 과칼슘 혈증, 긴장성 척추염, 골감소증, 골 베체트 증후군, 골연화증, 골절, 급성 박테리아 뇌막염, 헬리코박터 유문 감염, 침입성 포도상구균 감염, 결핵, 전신성 사상균병, 단순 포진 바이러스 감염, 수두 대상 포진 바이러스 감염, 인간 유두종 바이러스 감염, 급성 바이러스 뇌염, 뇌염, 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 식도 역류, 발열, 콜레스테롤 과잉혈증, 과혈당증, 지질 과잉 혈증, 당뇨 합병증, 당뇨 신장 질환, 당뇨 신경 장해, 당뇨 망막증, 통풍, 위 무긴장증, 치질, 전신성 낭창 홍반증, 척추 손상, 불면증, 정신 분열증, 간질, 경화증, 간장 부전, 불안정 후두염, 판막 질환, 투석 유발 혈소판 감소증, 급성 허혈성 뇌일혈, 급성 뇌혈전증, 암 전이, 비뇨기 방광암, 유방암, 자궁 경부암, 결장암, 위암, 난소암, 전립선암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 악성 흑색종, 호지킨 (Hodgkin) 병, 비-호지킨 림프종 등에 대한 포유 동물 (예를 들어 고양이, 소, 개, 말, 염소, 원숭이, 인간 등) 의 예방제 및/또는 치료제로서 유용하다.
본 발명 화합물 (Iaa) 또는 화합물 (Ie) 가 인간에게 투여되는 경우, 자체로서 안전하게 투여되거나, 적절한 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 및 희석제와의 혼합물로, 경구용 제형 (예를 들어 분말, 과립, 정제, 캡슐 등), 비경구용 제형 (예를 들어 주사용 제형, 피부 제형, 예컨대 비강용 제형, 피부용 제형 등), 좌약 (예를 들어 직장 좌약 및 질 좌약 등) 뿐만아니라 기타 경구용 또는 비경구용 약제학적 조성물과 같은 투여 형태로 투여될 수 있다.
임의의 상기 제형은 약제학적 제형을 제조하기 위해 통상적으로 사용되는 자체로서 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 제형에 혼입될 본 발명 화합물 (Iaa) 또는 화합물 (Ie) 의 양은 복용 형태에 따라 달라질 수 있으며, 상기 경구용 제형 중에 약 10 내지 약 95 중량 % 및 상기 비경구용 제형 중에 약 0.001 내지 약 95 중량 % 가 바람직하다.
예를 들어 주사용 제형은, 본 발명 화합물 (Iaa) 또는 화합물 (Ie) 와 가용화제 (예를 들어 β-시클로덱스트린 등), 분산제 (예를 들어 Tween 80 (ATLASPOWDER, USA), HCO60 (NIKKO CHEMICALS), 카르복시메틸셀룰로스, 소듐알기네이트 등), 방부제 (예를 들어 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질알콜, 클로로부탄올 등), 등장제 (예를 들어 염화나트륨, 글리세린, 소르비톨, 글루코스 등) 를 통상적인 방법에 따라 수성 주사용 제형으로 제형하거나, 활성 성분을 식물성 오일 (예를 들어 올리브유, 참기름, 땅콩유, 면실유, 옥수수유 등) 및 프로필렌 글리콜에 유화시켜 오일 기재 주사 제형을 형성하여 제조할 수 있다.
경구용 제형은 본 발명 화합물 (Iaa) 또는 화합물 (Ie) 와 부형제 (예를 들어 락토스, 수크로스, 전분 등), 붕괴제 (예를 들어 전분, 탄산칼슘 등), 바인더 (예를 들어 전분, 아라비아 검, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로스 등) 또는 글리단트 (glidant) (예를 들어 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 6000 등) 와 적절히 가압하고, 이어서 맛을 감추고, 장용성 피복을 형성하고, 또는 지속적인 방출을 달성하기 위한 자체로서 공지된 코팅법으로 제조할 수 있다.
이러한 코팅은 예를 들어, 적절한 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리옥시에틸렌 글리콜, Tween 80, Pluronic F68, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, Eudragid (ROHME, 독일; 메트아크릴산 및 아크릴산의 공중합체), 염료 (예를 들어 티타늄옥시드, 레드옥시드 등) 일 수 있다.
본 발명 화합물 (Iaa) 또는 화합물 (Ie) 는 또한, 고형 또는 반고형, 또는 액체 형태의 피부용 제형으로서 사용될 수 있다.
예를 들어, 고형 피부용 제형은 본 발명 화합물 (Iaa) 또는 화합물 (Ie) 그 자체로, 또는 부형제 (예를 들어 글리콜, 만니톨, 전분, 미소결정성 셀룰로스 등), 증점제 (예를 들어 천연 고무, 셀룰로스 유도체, 아크릴산 중합체 등) 과의 혼합물로서 사용될 수 있으며, 분말 조성물로 전환된다. 반고형 피부용 제형은 수성 또는 오일 기재 겔 또는 연고의 형태로, 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 액체 피부용 제형은 주사용 제형을 제조하기 위해 사용되는 방법 또는 유사한 방법으로 오일 기재 또는 수성 현탁액의 형태로 제조될 수 있다.
고형, 반고형 또는 액체 피부용 제형에, pH 개질제 (예를 들어 탄산수, 인산, 시트르산, 염산, 수산화나트륨 등), 방부제 (예를 들어 p-옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤즈알코늄클로라이드 등) 등이 적절히 첨가될 수 있다. 통상적으로, 바셀린 또는 라놀린이 제형 기재로서 사용되며, 이들 1 g 에 대해 본 발명 화합물 (Iaa) 또는 화합물 (Ie) 의 약 0.1 내지 100 mg 이 첨가되어 연고를 형성한다.
본 발명 화합물 (Iaa) 또는 화합물 (Ie) 는 또한, 오일 기재 또는 수성 고형 또는 반고형 또는 액체 좌약으로 제형될 수 있다. 오일 기재 좌약 기재는 예를 들어, 적절한 고급 지방 글리세리드 (예를 들어 코코아 버터, WITEPSOL (DYNAMIT NOBEL) 등), 중급 지방산 (예를 들어 MYGLYOL (DYNAMIT NOBEL) 등), 또는 식물성 오일 (예를 들어 참기름, 대두유, 면실유 등) 등일 수 있다. 수성 기재는 예를 들어 폴리에틸렌글리콜 또는 프로필렌 글리콜일 수 있고, 및 수성 겔 기재는 예를 들어 천연 고무, 셀룰로스 유도체, 비닐 중합체, 아크릴 중합체 등일 수 있다.
본 발명 화합물 (Iaa) 또는 화합물 (Ie) 의 복용량은 환자의 연령, 체중 및 상태, 투여 형태, 치료 방식 및 치료 기간에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어 셉시스를 앓는 환자 (성인 체중 약 60 kg) 에게 1 일당 일반적으로 약 0.01 내지 약 1000 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 100 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 mg/kg, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 mg/kg, 및 특히 약 1.5 내지 약 30 mg/kg 이며, 상기 일일 복용은 경구적으로 또는 비경구적으로, 한번에 또는 하루 동안 나누어 투여된다. 상기한 바와 같은 다양한 요인에 따라 복용량이 달라질 수 있기 때문에, 당연히 작은 일일 투여량이 충분할 수 있고, 또는 과량의 투여량이 요구될 수도 있다.
실시예
본 발명을 참조예, 실시예, 제조예 및 실험예로서 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명을 제한하기 위한 것은 아니다.
1H NMR 스펙트럼은 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 사용하고, VARIAN GEMINI 200 (200 MHz) 분광계를 사용하여 전체 δ값을 ppm 으로 나타내어 측정하였다. 혼합 용매를 사용한 경우 괄호 안의 수는 각 혼합물의 부피비를 나타낸다. % 는 달리 지시되지 않는 한 중량 % 를 나타낸다. 실리카겔 크로마토그래피의 용매의 비는 혼합될 용매의 부피비이다.
더 극성의 부분 입체 이성질체는, 동일 조건하에 (예를 들어 용출액으로서 에틸아세테이트/헥산을 사용함) 정상 상 박막 크로마토그래피로 측정한 경우 작은 Rf 값을 갖는 부분 입체 이성질체를 의미하며, 덜 극성의 부분 입체 이성질체는 상기와 같은 측정으로 더 큰 Rf 값을 갖는 부분 입체 이성질체를 의미한다.
실시예에 사용된 약어의 의미는 다음과 같다:
s: 단일선, d: 이중선, t: 삼중선, q: 사중선, DD: 이중선의 이중선, tt: 삼중선의 삼중선, m: 다중선, br: 넓음, J: 커플링 상수
참조예 1
소듐 퍼옥시보레이트 테트라히드레이트 (22.3 g) 를 아세트산 (120 ml) 과 혼합하고, 50 내지 55 ℃ 로 가열한 후, 아세트산 (15 ml) 중 에틸 2-메르캅토-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (9.0 g) 의 용액을 2 시간 동안 적가한다. 혼합물을 50 내지 55 ℃ 에서 3 시간 동안, 이어서 80 내지 85 ℃ 에서 5 시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 아세토니트릴 (200 ml) 와 배합하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 생성되는 불용성 물질을 여과한다. 불용성 물질을 아세토니트릴 (50 ml) 로 세척하고, 여과액 및 세척액을 배합하고, 감압하에 농축한 후, 생성되는 잔류물을 아세토니트릴 (150 ml) 에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 생성되는 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축한다. 잔류물을 디이소프로필에테르 (300 ml) 와 배합하고, 침전된 분말을 여과, 분리하여, 무기 물질을 함유하는 백색 분말의 에틸 2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트를 수득한다 (18.8 g).
참조예 2
소듐 퍼옥시보레이트 테트라히드레이트 (74.3 g) 를 아세트산 (400 ml) 과 혼합하고, 50 내지 55 ℃ 로 가열한 후, 아세트산 (50 ml) 중 에틸 2-메르캅토-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (30.0 g) 의 용액을 2 시간 동안 적가한다. 혼합물을 50 내지 55 ℃ 에서 3 시간 동안, 이어서 80 내지 85 ℃ 에서 5 시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 아세토니트릴 (660 ml) 와 배합하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 생성되는 불용성 물질을 여과한다. 불용성 물질을 아세토니트릴 (50 ml) 로 세척하고, 여과액 및 세척액을 배합하고, 감압하에 농축한 후, 생성되는 잔류물을 아세토니트릴 (500 ml) 에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 생성되는 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축한다. 잔류물을 디이소프로필에테르 (1000 ml) 와 배합하고, 침전된 분말을 여과, 분리하여, 무기 물질을 함유하는 백색 분말의 에틸 2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트를 수득한다 (55 g). 이를 1 시간 동안 0 ℃ 에서 티오닐 클로라이드 (150 ml) 를 적가하여 처리하고, 80 내지 85 ℃ 에서 20 시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조하고, 잔류물을 에틸아세테이트 (300 ml) 및 희석 염수 (400 ml) 에 분배하고, 수성층을 에틸아세테이트 (200 ml) 로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 취합하고, 포화 염수 (200 ml) 로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/8 -> 에틸아세테이트/헥산 = 1/5) 로 정제하여 황색 결정의 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트를 수득한다 (21.5 g).
융점 31.5 내지 32.5 ℃
참조예 3
소듐 퍼옥시보레이트 테트라히드레이트 (10.6 g) 를 아세트산 (57 ml) 과 혼합하고, 50 내지 55 ℃ 로 가열한 후, 아세트산 (7 ml) 중 에틸 2-메르캅토-1-시클로펜텐-1-카르복실레이트 (3.9 g; Tetrahedron, Vol. 30, p. 3753 (1974) 에 따라 합성) 의 용액을 2 시간 동안 적가한다. 혼합물을 50 내지 55 ℃ 에서 3 시간 동안, 이어서 80 내지 85 ℃ 에서 5 시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 아세토니트릴 (100 ml) 과 배합하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 생성되는 불용성 물질을 여과한다. 불용성 물질을 아세토니트릴 (100 ml) 로 세척하고, 여과액 및 세척액을 배합하고, 감압하에 농축한 후, 생성되는 잔류물을 아세토니트릴 (70 ml) 에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 생성되는 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축한다. 잔류물을 디이소프로필에테르 (20 ml) 와 배합하고, 침전된 펠렛을 여과, 분리하여, 무기 물질을 함유하는 백색 분말로서 에틸 2-술포-1-시클로펜텐-1-카르복실레이트를 수득한다 (7.8 g). 이를 (1.0 g) 티오닐 클로라이드 (3 ml) 에 용해시키고, 15 시간 동안 80 내지 90 ℃ 에서 교반한다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조하고, 잔류물을 에틸아세테이트 (50 ml) 에 용해시킨다. 생성되는 수용액을 물 (50 ml) 및 포화 염수 (50 ml) 로 연속적으로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/5) 로 정제하여 황색 오일의 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로펜텐-1-카르복실레이트를 수득한다 (153.7 mg).
참조예 4
소듐 퍼옥시보레이트 테트라히드레이트 (6.8 g) 를 아세트산 (37 ml) 과 혼합하고, 50 내지 55 ℃ 로 가열한 후, 아세트산 (15 ml) 중 에틸 2-메르캅토-1-시클로헵텐-1-카르복실레이트 (3.0 g; Tetrahedron, Vol. 30, p. 3753 (1974) 에 따라 합성) 의 용액을 1 시간 동안 적가한다. 혼합물을 50 내지 55 ℃ 에서 3 시간 동안, 이어서 80 내지 85 ℃ 에서 5 시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 아세토니트릴 (100 ml) 과 배합하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 생성되는 불용성 물질을 여과한다. 불용성 물질을 아세토니트릴 (10 ml) 로 세척하고, 여과액 및 세척액을 배합하고, 감압하에 농축한 후, 생성되는 잔류물을 아세토니트릴 (70 ml) 에 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 생성되는 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축한다. 잔류물을 디이소프로필에테르 (100 ml) 와 배합하고, 침전된 펠렛을 여과, 분리하여, 무기 물질을 함유하는 백색 분말의 에틸 2-술포-1-시클로헵텐-1-카르복실레이트를 수득한다 (3.4 g). 이를 (1.5 g) 티오닐 클로라이드 (4 ml) 에 용해시키고, 15 시간 동안 80 내지 90 ℃ 에서 교반한다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조하고, 잔류물을 에틸아세테이트 (30 ml) 에 용해시킨다. 생성되는 용액을 포화 염수 (30 ml ×2) 로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/8) 로 정제하여 갈색 오일의 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헵텐-1-카르복실레이트를 수득한다 (590 mg).
참조예 5
아세토니트릴 (29 ml) 중 실시예 1 에서 수득한 에틸 6-[N-(4-클로로-2-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 1, 210 mg) 의 용액을 1 N 수산화나트륨 수용액 (29 ml) 와 혼합하고, 혼합물을 55 ℃ 에서 12 시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 CHP-20P 컬럼 크로마토그래피로 정제한다 (용출액: 물 -> 메탄올/물 = 1/1). 유출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 물 (5 ml) 에 용해시키고, 동결 건조시켜 백색 분말의 소듐 6-[N-(4-클로로-2-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (43 mg) 를 수득한다.
참조예 6
2,4-디플루오로니트로벤젠 (8.0 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (110 ml) 에 용해시키고, 용액을 1H-1,2,4-트리아졸 (3.47 g) 및 탄산칼륨 (6.95 g) 과 혼합하고, 혼합물을 질소 대기하에 70 ℃ 에서 20 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 물로 세척한다. 수성층을 에틸아세테이트로 추출하고, 에틸아세테이트 층을 취합하고, 물로 5 회 세척하고, 이어서 포화 염수로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다 (에틸아세테이트/헥산 = 1:1.3). 목적 분획을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 디이소프로필에테르의 혼합물로부터 결정화시켜 황색 분말성 결정의 1-(3-플루오로-4-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (5.29 g) 을 수득한다.
융점: 90 내지 91 ℃
참조예 7
1-(3-플루오로-4-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (3.06 g) 을 에탄올 (100 ml) 에 용해시키고, 10 % Pd/C (50 % 물, 612 mg) 와 혼합하고, 수소 대기하에 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 촉매를 여과, 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트로 희석하고, 생성 용액을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다 (에틸아세테이트/헥산 = 1:2). 목적 분획을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 디이소프로필에테르의 혼합물로부터 결정화시켜 황색 분말성 결정의 1-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (1.68 g) 을 수득한다.
융점: 103 내지 104 ℃
참조예 8
메틸 4-아미노-3-클로로벤조에이트 (5.65 g; Synthesis, 1985, 669 에 따라 합성) 를 테트라히드로푸란 (112 ml) 에 용해시키고, 물 (84.8 ml) 및 벤질 클로로포르메이트 (39.1 ml) 중 탄산수소나트륨 (7.67 g) 의 용액과 혼합하고, 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 22.5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 에틸아세테이트 층을 물로 3 회, 이어서 포화 염수로 2 회 세척한다. 에틸아세테이트 층을 황산마그네슘으로 건조하고, 이어서 용매를 감압하에 증류시켜 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다 (에틸아세테이트/헥산 = 1:7). 목적 분획을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 디이소프로필에테르의 혼합물로부터 결정화시켜 백색 결정의 메틸 4-벤질옥시카르보닐아미노-3-클로로벤조에이트 (7.51 g) 를 수득한다.
융점: 107.5 내지 108.5 ℃
참조예 9
칼륨 t-부톡시드 (24.7 g) 를 디메틸술폭시드 (221 ml) 에 용해시키고, 메틸 4-벤질옥시카르보닐아미노-3-클로로벤조에이트 (4.52 g) 과 혼합하고, 혼합물을 실온에서 25 분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 (200 ml) 에 붓고, 이를 1N 염산 (225 ml) 으로 산성화시킨 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다 (에틸아세테이트/헥산 = 2:5). 목적 분획을 갑압하에 농축시켜 백색 분말의 4-벤질옥시카르보닐아미노-3-클로로벤조산 (2.47 g) 을 수득한다.
융점: 181.5 내지 182.5 ℃
참조예 10
4-벤질옥시카르보닐아미노-3-클로로벤조산 (0.80 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (24.0 ml) 에 용해시키고, 실온하에 t-부틸글리시네이트 (0.44 g) 및 트리에틸아민 (0.77 ml) 과 혼합한다. 디에틸시아노포스페이트 (0.43 ml) 를 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 30 분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물로 세척한다. 에틸아세테이트 층을 분리하고, 수성 층을 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 취합하고, 물로 3회, 이어서 포화 염수로 2 회 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 디이소프로필에테르의 혼합물로부터 결정화시켜 백색 결정의 t-부틸 N-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-클로로벤조일)글리시네이트 (0.93 g) 를 수득한다.
융점: 163 내지 164 ℃
참조예 11
t-부틸 N-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-클로로벤조일)글리시네이트 (0.80 g) 를 테트라히드로푸란 (30 ml) 에 용해시키고, 10 % Pd/C (50 % 물, 160 mg) 와 혼합한 후, 수소 대기하에 실온에서 1.5 시간 동안 교반한다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 에틸아세테이트로 희석하고, 물로 3 회, 포화 염수로 2 회 세척한다. 에틸아세테이트 층을 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다 (에틸아세테이트/헥산 = 1:1). 목적 분획을 감압하에 농축하고, 잔류물을 디이소프로필에테르 및 헥산의 혼합물로부터 결정화시켜 백색 결정의 t-부틸 N-(4-아미노-3-클로로벤조일)글리시네이트 (0.49 g) 를 수득한다.
융점: 116 내지 117 ℃
참조예 12
아세토니트릴 (288 ml) 중 실시예 3 에서 수득한 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 3, 2.5 g) 를 1N 수산화나트륨 수용액 (228 ml) 과 혼합하고, 혼합물을 12 시간 동안 55 ℃ 에서 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 CHP-20P 컬럼 크로마토그래피로 정제한다 (용출액: 물 -> 메탄올/물 = 1/1). 유출물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 물 (10 ml) 에 용해시키고 동결 건조하여 백색 결정의 소듐 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.50 g) 를 수득한다.
소듐 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.48 g) 를 물 (100 ml) 에 용해시키고, 1N HCl 로 pH 1 내지 2 로 조절하고, 에틸아세테이트 (100 ml)로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 물 (100 ml ×2) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 디이소프로필에테르로부터 결정화시켜 백색 분말성 결정의 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실산 (0.44 g) 을 수득한다.
참조예 13
에틸 2-옥소-5-페닐시클로헥센 카르복실레이트 (57.5 g; Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Vol. 20, p. 277 (1972) 에 따라 합성) 에, 문헌 [Tetrahedron, Vol. 30, p. 3753 (1974)] 에 기술된 공정을 가하여 담황색 분말성 결정의 에틸 2-메르캅토-5-페닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (29.3 g) 를 수득한다.
참조예 14
소듐 퍼옥시보레이트 테트라히드레이트 (35.2 g) 를 아세트산 (200 ml) 과 혼합하고, 50 내지 55 ℃ 로 가열한 후, 아세트산 (200 ml) 중 참조예 13 에서 수득한 에틸 2-메르캅토-5-페닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (20 g) 의 용액을 2 시간 동안 적가한다. 혼합물을 50 내지 55 ℃ 에서 3 시간 동안, 이어서 80 내지 85 ℃ 에서 5 시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 아세토니트릴 (500 ml) 과 배합하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 생성되는 불용성 물질을 여과한다. 불용성 물질을 아세토니트릴 (20 ml) 로 세척하고, 여과액 및 세척액을 배합하고, 감압하에 농축한 후, 생성되는 잔류물을 아세토니트릴 (500 ml) 및 메탄올 (500 ml) 의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 생성되는 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축한다. 잔류물을 디이소프로필에테르 (500 ml) 와 배합하고, 침전된 펠렛을 여과, 분리하여, 무기 물질을 함유하는 백색 분말의 에틸 5-페닐-2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트를 수득한다 (40.4 g).
이를 (10 g) 1 시간 동안 0 ℃ 에서 티오닐 클로라이드 (30 ml) 를 적가하여 처리하고, 85 내지 90 ℃ 에서 7 시간 동안 교반한다. 용액을 감압하에 증발시켜 건조하고, 잔류물을 에틸아세테이트 (50 ml) 에 용해시킨다. 수득된 용매를 물 (50 ml) 및 포화 염수 (50 ml) 로 연속적으로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/8) 로 정제하여 담황색 결정의 에틸 2-클로로술포닐-5-페닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트를 수득한다 (4.8 g).
참조예 15
에틸 5-t-부틸-2-옥소시클로헥센 카르복실레이트 (50.7 g; Collect.Czech. Chem. Commun., 1976, 41, 2928 에 따라 합성) 에, 문헌 [Tetrahedron, Vol. 30, p. 3753 (1974)] 에 기술된 공정을 가하여 황색 오일의 에틸 5-t-부틸-2-메르캅토-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (39.6 g) 를 수득한다.
참조예 16
소듐 퍼옥시보레이트 테트라히드레이트 (38.2 g) 를 아세트산 (270 ml) 과 혼합하고, 50 내지 55 ℃ 로 가열한 후, 아세트산 (31 ml) 중 참조예 15 에서 합성한 에틸 5-t-부틸-2-메르캅토-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (20.1 g) 의 용액을 2 시간 동안 적가한다. 혼합물을 50 내지 55 ℃ 에서 3 시간 동안, 이어서 80 내지 85 ℃ 에서 7.5 시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 아세토니트릴 (445 ml) 과 배합하고, 실온에서 3.5 시간 동안 교반하고, 생성되는 불용성 물질을 여과한다. 불용성 물질을 아세토니트릴 (110 ml) 로 세척하고, 여과액 및 세척액을 배합하고, 감압하에 농축한 후, 생성되는 잔류물을 아세토니트릴 (320 ml) 에 용해시키고, 실온에서 15 시간 동안 교반한다. 생성되는 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축한다. 잔류물을 디이소프로필에테르 (250 ml) 와 배합하고, 침전된 펠렛을 여과, 분리하고, 감압하 농축하여 무기 물질을 함유하는 황색 오일로서 에틸 5-t-부틸-2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트를 수득한다 (17.6 g). 이를 (16.4 g) 0.5 시간 동안 0 ℃ 에서 티오닐 클로라이드 (49.2 ml) 를 적가하여 처리하고, 80 내지 90 ℃ 에서 7 시간 동안 교반한다. 용액을 감압하에 증발시켜 건조하고, 잔류물을 에틸아세테이트 (200 ml) 및 희석 염수 (240 ml) 에 분배하고, 수성층을 에틸아세테이트 (100 ml) 로 추출한다. 취합한 에틸아세테이트 층을 포화 염수 (120 ml) 로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/10) 로 정제하고, 목적 분획을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 헥산으로부터 결정화시켜 백색 결정의 에틸 5-t-부틸-2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트를 수득한다 (7.4 g).
참조예 17
에틸 5,5-디메틸-2-옥소시클로헥센 카르복실레이트 (31.2 g; J. Org. Chem., 1953, 18, 661 에 따라 합성) 에, 문헌 [Tetrahedron, Vol. 30, p. 3753 (1974)] 에 기술된 공정을 가하여, 황색 오일의 에틸 5,5-디메틸-2-메르캅토-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (29.9 g) 를 수득한다.
참조예 18
소듐 퍼옥시보레이트 테트라히드레이트 (46.3 g) 를 아세트산 (270 ml) 과 혼합하고, 50 내지 55 ℃ 로 가열한 후, 아세트산 (30 ml) 중 참조예 17 에서 합성한 에틸 5,5-디메틸-2-메르캅토-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (20.2 g) 의 용액을 2 시간 동안 적가한다. 혼합물을 50 내지 55 ℃ 에서 3 시간 동안, 이어서 80 내지 85 ℃ 에서 8 시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 아세토니트릴 (450 ml) 과 배합하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 생성되는 불용성 물질을 여과한다. 불용성 물질을 아세토니트릴 (120 ml) 로 세척하고, 여과액 및 세척액을 배합하고, 감압하에 농축한 후, 생성되는 잔류물을 아세토니트릴 (330 ml) 에 용해시키고, 실온에서 15 시간 동안 교반한다. 생성되는 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축한다. 잔류물을 디이소프로필에테르 (300 ml) 와 배합하고, 침전된 분말을 여과, 분리하여, 무기 물질을 함유하는 오렌지색 오일의 에틸 5,5-디메틸-2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트를 수득한다 (26.5 g). 이를 (26.3 g) 티오닐 클로라이드 (79 ml) 에 용해시키고, 이어서 80 내지 90 ℃ 에서 7.5 시간 동안 교반한다. 용액을 감압하에 증발시켜 건조하고, 잔류물을 에틸아세테이트 (150 ml) 에 용해시킨다. 수득된 용액을 희석 염수 (200 ml) 와 배합하여 분배하고, 에틸아세테이트 층을 포화 염수 (100 ml) 로 2 회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/8) 로 정제하여 갈색 오일의 에틸 2-클로로술포닐-5,5-디메틸-1-시클로헥센-1-카르복실레이트를 수득한다 (12.4 g).
실시예 1
참조예 1 에서 수득한 에틸 2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (7.11 g) 를 티오닐클로라이드 (21.0 ml) 에 용해시키고, 환류하에 14 시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시킨다. 잔류물에, 헥산 (30 ml) 을 첨가하고, 감압하에 증발시켜 건조시키는 것을 포함하는 공정을 3 회 반복하여 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트를 수득한다. 이를 에틸아세테이트 (20 ml) 와 배합하고, 생성 혼합물을 4-클로로-2-플루오로아닐린 (3.64 g), 트리에틸아민 (3.41 ml) 및 에틸아세테이트 (54 ml) 로 이루어진 혼합물에 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (50 ml) 및 물 (200 ml) 에 분배한다. 에틸아세테이트 층을 희석 염수 (100 ml ×3) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류하여 제거한다. 잔류물을 디이소프로필에테르 (8 ml) 와 배합하고, 침전된 결정을 여과하여 분리한다. 수득한 결정을 에틸아세테이트 (8 ml) 로 세척하여 무색 침상 결정의 에틸 6-[N-(4-클로로-2-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 1; 1.60 g) 를 수득한다. 모액 및 세척액을 취합하고, 실리카겔 크로마토그래피를 수행하고 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/5 -> 1/4), 유출물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸아세테이트-디이소프로필에테르로 결정화시켜 화합물 1 의 제 2 수확물을 수득한다 (1.41 g).
실시예 2
N,N-디메틸포름아미드 (2.5 ml) 중 실시예 1 에서 수득한 에틸 6-[N-(4-클로로-2-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 1; 250 mg) 의 용액에, 요오드화메틸 (118 mg), 탄산칼륨 (191 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (30 ml) 로 희석하고, 물 (30 ml ×2) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류시켜 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/4), 무색 오일의 에틸 6-[N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-메틸술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 2; 250 mg) 를 수득한다.
실시예 3
참조예 1 에서 수득한 에틸 2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (2.0 g) 를 티오닐클로라이드 (5.9 ml) 에 용해시키고, 환류하에 14 시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시킨다. 잔류물에, 헥산 (10 ml) 을 첨가하고, 감압하에 증발시켜 건조시키는 공정을 3 회 반복하여 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트를 수득한다. 이를 에틸아세테이트 (15 ml) 와 배합하고, 생성 혼합물을 2,4-디플루오로아닐린 (1.29 g), 트리에틸아민 (2.0 ml) 및 에틸아세테이트 (10 ml) 로 이루어진 혼합물에 빙냉하에 첨가하고, 빙냉하에 30 분간, 이어서 실온에서 20 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 희석 염수 (150 ml ×3) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류하여 제거한다. 잔류물을 디이소프로필에테르 (6 ml) 와 배합하고, 침전된 결정을 여과, 분리하여 무색 침상 결정의 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 3; 0.61 g) 를 수득한다.
실시예 4
참조예 1 에서 수득한 에틸 2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.67 g) 를 티오닐클로라이드 (2.0 ml) 에 용해시키고, 환류하에 8 시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시킨다. 헥산 (8 ml) 을 첨가하고, 감압하에 증발시켜 건조시키는 공정을 3 회 반복하여 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트를 수득한다. 이를 에틸아세테이트 (5 ml) 와 배합하고, 생성 혼합물을 2,6-디이소프로필아닐린 (0.89 g), 트리에틸아민 (0.70 ml) 및 에틸아세테이트 (8 ml) 로 이루어진 혼합물에 빙냉하에 첨가하고, 빙냉하에 30 분, 이어서 실온에서 20 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (20 ml) 로 희석하고, 물 (40 ml) 및 희석 염수 (40 ml ×3) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류하여 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/20 -> 1/9), 무색 오일의 에틸 6-[N-(2,6-디이소프로필페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 4; 0.12 g) 를 수득한다.
실시예 5
참조예 1 에서 수득한 에틸 2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (1.0 g) 를 티오닐클로라이드 (3.0 ml) 에 용해시키고, 환류하에 8 시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시킨다. 헥산 (10 ml) 을 첨가하고, 감압하에 증발시켜 건조시키는 공정을 3 회 반복하여 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트를 수득한다. 이를 에틸아세테이트 (10 ml) 와 배합하고, 생성 혼합물을 4-니트로아닐린 (0.69 g), 트리에틸아민 (0.70 ml) 및 에틸아세테이트 (8 ml) 로 이루어진 혼합물에 빙냉하에 첨가하고, 빙냉하에 30 분, 이어서 실온에서 14 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (60 ml) 로 희석하고, 희석 염수 (50 ml ×3) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류하여 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/2), 디이소프로필에테르로부터 결정화시켜 담황색 분말성 결정의 에틸 6-[N-(4-니트로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 5; 90 mg) 를 수득한다.
실시예 6
참조예 1 에서 수득한 에틸 2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.67 g) 를 티오닐클로라이드 (2.0 ml) 에 용해시키고, 환류하에 8 시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시킨다. 헥산 (10 ml) 을 첨가하고, 감압하에 증발시켜 건조시키는 공정을 3 회 반복하여 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트를 수득한다. 이를 에틸아세테이트 (12 ml) 와 배합하고, 생성 혼합물을 아닐린 (0.28 g), 트리에틸아민 (0.42 ml) 및 에틸아세테이트 (4 ml) 로 이루어진 혼합물에 빙냉하에 첨가하고, 빙냉하에 30 분, 이어서 실온에서 13 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (50 ml) 로 희석하고, 물 (50 ml) 및 0.2N HCl (50 ml) 및 물 (50 ml ×2) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류하여 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/4), 제 1 용출액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 옥타데실 (ODS) 컬럼 크로마토그래피로 정제한다 (용출액: 메탄올/물 = 7/3). 유출물을 감압하에 농축하여 결정을 침전시키고, 이를 여과, 회수하여 무색 분말성 결정의 에틸 2-(N-페닐술파모일)-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 7; 37 mg) 를 수득한다. 제 2 유출물을 역시 감압하에 농축시키고, 생성 잔류물을 ODS 컬럼 크로마토그래피로 정제한다 (용출액: 메탄올/물 = 7/3). 유출물을 감압하에 농축하고 잔류물을 메탄올-물로부터 재결정하여 무색 침상 결정의 에틸 6-(N-페닐술파모일)-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 6; 56 mg) 를 수득한다.
실시예 7
참조예 1 에서 수득한 에틸 2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (2.0 g) 를 티오닐클로라이드 (5.0 ml) 에 용해시키고, 환류하에 14 시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시킨다. 헥산 (10 ml) 을 첨가하고, 감압하에 증발시켜 건조시키는 공정을 3 회 반복하여 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트를 수득한다. 이를 에틸아세테이트 (30 ml) 와 배합하고, 희석 염수 (30 ml ×2) 및 포화 염수 (20 ml) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류하여 제거한다. 생성되는 오일을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 4-클로로-2-플루오로아닐린 (0.55 g) 의 용액과 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수 (100 ml) 및 에틸아세테이트 (100 ml) 와 배합하고 분배한다. 에틸아세테이트 층을 물 (80 ml ×2) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/4), 디이소프로필에테르로부터 결정화시켜 무색 분말성 결정의 에틸 2-[N-(4-클로로-2-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 9; 44 mg) 를 수득한다.
실시예 8
참조예 1 에서 수득한 에틸 2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.67 g) 를 티오닐클로라이드 (2.0 ml) 에 용해시키고, 환류하에 8 시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시킨다. 헥산 (8 ml) 을 첨가하고, 감압하에 증발시켜 건조시키는 공정을 3 회 반복하여 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트를 수득한다. 이를 에틸아세테이트 (10 ml) 와 배합하고, 생성 혼합물을 4-메톡시아닐린 (0.37 g), 트리에틸아민 (0.42 ml) 및 에틸아세테이트 (4 ml) 로 이루어진 혼합물에 빙냉하에 첨가하고, 빙냉하에 30 분, 이어서 실온하에 13 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (60 ml) 로 희석하고, 희석 염수 (80 ml), 10 % 인산 수용액 (50 ml) 및 희석 염수 (50 ml ×2) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류하여 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/2), 유출물을 농축시켜 건조하고, 잔류물을 에틸아세테이트-디이소프로필에테르로부터 결정화시켜 무색 침상 결정의 2-(4-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드 (화합물 67; 40 mg) 를 수득한다. 모액을 농축하고, ODS 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 메탄올/물 = 7/3), 용출액을 감압하에 농축하여 무색 분말의 에틸 2-[N-(4-메톡시페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 8; 15 mg) 를 수득한다.
실시예 9
참조예 1 에서 수득한 에틸 2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.83 g) 를 티오닐클로라이드 (2.4 ml) 에 용해시키고, 환류하에 8 시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시킨다. 헥산 (10 ml) 을 첨가하고, 감압하에 증발시켜 건조시키는 공정을 3 회 반복하여 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트를 수득한다. 이를 에틸아세테이트 (10 ml) 와 배합하고, 생성 혼합물을 2-플루오로아닐린 (0.40 g), 트리에틸아민 (0.50 ml) 및 에틸아세테이트 (5 ml) 로 이루어진 혼합물에 빙냉하에 첨가하고, 빙냉하에 30 분, 이어서 실온하에 14 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (30 ml) 로 희석하고, 물 (30 ml) 로 세척한다. 에틸아세테이트 층을 0.5N HCl (30 ml) 및 물 (30 ml ×2) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류하여 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/4), 디이소프로필에테르로부터 결정화시켜 무색 침상 결정의 에틸 6-[N-(2-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 10; 303 mg) 를 수득한다.
실시예 10
참조예 1 에서 수득한 에틸 2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (1.0 g) 를 티오닐클로라이드 (3.0 ml) 에 용해시키고, 환류하에 14 시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시킨다. 헥산 (10 ml) 을 첨가하고, 감압하에 증발시켜 건조시키는 공정을 3 회 반복하여 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트를 수득한다. 이를 에틸아세테이트 (12 ml) 와 배합하고, 생성 혼합물을 3-플루오로아닐린 (0.48 g), 트리에틸아민 (0.60 ml) 및 에틸아세테이트 (6 ml) 로 이루어진 혼합물에 빙냉하에 첨가하고, 빙냉하에 30 분, 이어서 실온하에 25 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (50 ml) 로 희석하고, 물 (50 ml) 및 0.5N HCl (50 ml) 및 물 (50 ml ×2) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류하여 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/3), 제 1 유출물을 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 디이소프로필에테르로부터 결정화시켜 백색 분말성 결정의 에틸 6-[N-3-플루오로페닐]술파모일)-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 11; 250 mg) 를 수득한다.
실시예 11
참조예 1 에서 수득한 에틸 2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.72 g) 를 티오닐클로라이드 (2.1 ml) 에 용해시키고, 환류하에 5 시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시킨다. 헥산 (10 ml) 을 첨가하고, 감압하에 증발시켜 건조시키는 공정을 3 회 반복하여 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트를 수득한다. 이를 에틸아세테이트 (10 ml) 와 배합하고, 생성 혼합물을 4-플루오로아닐린 (0.34 g), 트리에틸아민 (0.43 ml) 및 에틸아세테이트 (4 ml) 로 이루어진 혼합물에 빙냉하에 첨가하고, 빙냉하에 30 분, 이어서 실온하에 40 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (30 ml) 로 희석하고, 물 (30 ml) 및 0.5N HCl (30 ml) 및 물 (30 ml ×2) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류하여 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/4), 제 1 유출물을 감압하에 증류하고, 잔류물을 디이소프로필에테르로부터 결정화시켜 백색 분말성 결정의 2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드 (화합물 68; 33 mg) 를 수득한다. 제 2 용출액을 역시 감압하에 증류시키고, 생성 잔류물을 에틸아세테이트-디이소프로필에테르로부터 결정화시켜 백색 분말성 결정을 수득한다. 이를 ODS 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 메탄올/물 = 7/3), 유출물을 감압하에 농축하여 결정을 침전시켜, 이를 여과, 회수하여 무색 침상 결정의 에틸 6-[N-(4-플루오로페닐)술파모일)-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 12; 36 mg) 를 수득한다. 에틸아세테이트-디이소프로필에테르로부터 제 1 유출물을 결정화시켰을 때 수득한 모액을 감압하에 농축시키고, ODS 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 메탄올/물 = 7/3) 로 정제시켜 무색 분말성 결정의 에틸 2-[N-(4-플루오로페닐)술파모일)-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 18; 25 mg) 를 수득한다.
실시예 12
참조예 1 에서 수득한 에틸 2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (1.0 g) 를 티오닐클로라이드 (3.0 ml) 에 용해시키고, 환류하에 12 시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시킨다. 헥산 (10 ml) 을 첨가하고, 감압하에 증발시켜 건조시키는 공정을 3 회 반복하여 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트를 수득한다. 이를 에틸아세테이트 (14 ml) 와 배합하고, 생성 혼합물을 2,6-디플루오로아닐린 (0.56 g), 트리에틸아민 (0.60 ml) 및 에틸아세테이트 (6 ml) 로 이루어진 혼합물에 빙냉하에 첨가하고, 빙냉하에 30 분, 이어서 실온하에 64 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (80 ml) 로 희석하고, 물 (100 ml) 로 세척한다. 에틸아세테이트 층을 0.5N HCl (100 ml ×2) 및 희석 염수 (100 ml ×3) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류하여 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/3), 디이소프로필에테르로부터 결정화시켜 무색 분말성 결정의 에틸 6-[N-(2,6-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 13; 135 mg) 를 수득한다.
실시예 13
참조예 1 에서 수득한 에틸 2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (1.0 g) 를 티오닐클로라이드 (3.0 ml) 에 용해시키고, 환류하에 9 시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시킨다. 헥산 (10 ml) 을 첨가하고, 감압하에 증발시켜 건조시키는 공정을 3 회 반복하여 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트를 수득한다. 이를 에틸아세테이트 (14 ml) 와 배합하고, 생성 혼합물을 2,3-디플루오로아닐린 (0.56 g), 트리에틸아민 (0.60 ml) 및 에틸아세테이트 (6 ml) 로 이루어진 혼합물에 빙냉하에 첨가하고, 빙냉하에 30 분, 이어서 실온하에 15 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (80 ml) 로 희석하고, 물 (100 ml) 로 세척한다. 에틸아세테이트 층을 1N HCl (100 ml ×2) 및 희석 염수 (100 ml ×3) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류하여 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/4), 디이소프로필에테르로부터 결정화시켜 무색 분말성 결정의 에틸 6-[N-(2,3-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 14; 310 mg) 를 수득한다.
실시예 14
참조예 1 에서 수득한 에틸 2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (1.0 g) 를 티오닐클로라이드 (3.0 ml) 에 용해시키고, 환류하에 24 시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시킨다. 헥산 (10 ml) 을 첨가하고, 감압하에 증발시켜 건조시키는 공정을 3 회 반복하여 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트를 수득한다. 이를 에틸아세테이트 (14 ml) 와 배합하고, 생성 혼합물을 2,5-디플루오로아닐린 (0.56 g), 트리에틸아민 (0.60 ml) 및 에틸아세테이트 (6 ml) 로 이루어진 혼합물에 빙냉하에 첨가하고, 빙냉하에 30 분, 이어서 실온하에 22 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (80 ml) 로 희석하고, 물 (100 ml) 로 세척한다. 에틸아세테이트 층을 1N HCl (100 ml ×2) 및 희석 염수 (100 ml ×3) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류하여 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/4), 디이소프로필에테르로부터 결정화시켜 무색 분말성 결정의 에틸 6-[N-(2,5-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 15; 200 mg) 를 수득한다.
실시예 15
참조예 1 에서 수득한 에틸 2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (1.0 g) 를 티오닐클로라이드 (3.0 ml) 에 용해시키고, 환류하에 23 시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시킨다. 헥산 (10 ml) 을 첨가하고, 감압하에 증발시켜 건조시키는 공정을 3 회 반복하여 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트를 수득한다. 이를 에틸아세테이트 (14 ml) 와 배합하고, 생성 혼합물을 3,4-디플루오로아닐린 (0.56 g), 트리에틸아민 (0.60 ml) 및 에틸아세테이트 (6 ml) 로 이루어진 혼합물에 빙냉하에 첨가하고, 빙냉하에 30 분, 이어서 실온하에 21 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (80 ml) 로 희석하고, 물 (100 ml) 로 세척한다. 에틸아세테이트 층을 1N HCl (100 ml ×2) 및 희석 염수 (100 ml ×3) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류하여 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/4), 디이소프로필에테르로부터 결정화시켜 무색 분말성 결정의 에틸 6-[N-(3,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 16; 170 mg) 를 수득한다.
실시예 16
참조예 1 에서 수득한 에틸 2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (1.0 g) 를 티오닐클로라이드 (3.0 ml) 에 용해시키고, 환류하에 17 시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시킨다. 헥산 (10 ml) 을 첨가하고, 감압하에 증발시켜 건조시키는 공정을 3 회 반복하여 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트를 수득한다. 이를 에틸아세테이트 (14 ml) 와 배합하고, 생성 혼합물을 3,5-디플루오로아닐린 (0.56 g), 트리에틸아민 (0.60 ml) 및 에틸아세테이트 (6 ml) 로 이루어진 혼합물에 빙냉하에 첨가하고, 빙냉하에 30 분, 이어서 실온하에 21 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (80 ml) 로 희석하고, 물 (100 ml) 로 세척한다. 에틸아세테이트 층을 1N HCl (100 ml ×2) 및 희석 염수 (100 ml ×3) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류하여 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/3), 디이소프로필에테르로부터 결정화시켜 무색 분말성 결정의 에틸 6-[N-(3,5-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 17; 250 mg) 를 수득한다.
실시예 17
실시예 3 에서 수득한 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 3, 200 mg) 를 고압 액체 크로마토그래피 (CHIRALPAK AD; 용출액: 헥산/에탄올 = 9/1) 를 사용하여 l-에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 19, 62 mg) 및 d-에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 20, 51 mg) 의 두 가지 이성질체를 각각 백색 분말로서 수득하였다.
화합물 19 (40 mg) 를 디이소프로필에테르 (2 ml) 로부터 결정화시켜 백색 분말성 결정의 화합물 19 를 수득하였다 (26 mg).
[α]20 D -105.7。 (c = 0.5, 메탄올 중)
화합물 20 (35 mg) 을 디이소프로필에테르 (2 ml) 로부터 결정화시켜 백색 분말성 결정의 화합물 20 을 수득하였다 (18 mg).
[α]20 D +105.9。 (c = 0.5, 메탄올 중)
실시예 18
참조예 1 에서 수득한 에틸 2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (2.0 g) 를 티오닐클로라이드 (6 ml) 에 용해시키고, 환류하에 15 시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시킨다. 헥산 (10 ml) 을 첨가하고, 감압하에 증발시켜 건조시키는 공정을 3 회 반복하여 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트를 수득한다. 이를 에틸아세테이트 (20 ml) 와 배합하고, 생성 혼합물을 에틸안트라닐레이트 (1.42 g), 트리에틸아민 (1.20 ml) 및 에틸아세테이트 (12 ml) 로 이루어진 혼합물에 빙냉하에 첨가하고, 빙냉하에 30 분, 이어서 실온하에 70 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (80 ml) 로 희석하고, 물 (100 ml), 1N HCl (100 ml ×2) 및 희석 염수 (100 ml ×3) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류하여 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/4), 디이소프로필에테르로부터 결정화시켜 무색 결정의 에틸 6-[N-(2-에톡시카르보닐페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 21; 0.44 g) 를 수득한다.
실시예 19
실시예 3 에서 수득한 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 3, 300 mg) 의 메탄올 (6 ml) 중 용액에, 진한 황산 (0.4 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 8 일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸아세테이트 (30 ml) 로 희석하고 물 (30 ml) 로 세척한다. 에틸아세테이트 층을 물 (30 ml ×2) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/5 →에틸아세테이트/헥산 = 1/2), 디이소프로필에테르로부터 결정화시켜 무색 분말성 결정의 메틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 22; 95 mg) 를 수득한다.
실시예 20
실시예 3 에서 수득한 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 3, 300 mg) 의 1-프로판올 (6 ml) 중 용액에, 진한 황산 (0.3 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 50 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸아세테이트 (30 ml) 로 희석하고 물 (30 ml) 로 세척한다. 에틸아세테이트 층을 물 (30 ml ×2) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/5), 목적 분획을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 옥타데실실리카 (ODS) 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 메탄올/물 = 4/1), 디이소프로필에테르로부터 결정화시켜 무색 결정의 프로필 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 23; 60 mg) 를 수득한다.
실시예 21
실시예 1 에서 수득한 에틸 6-[N-(4-클로로-2-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 1, 250 mg) 의 메탄올 (5 ml) 중 용액에, 진한 황산 (0.2 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 8 일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸아세테이트 (30 ml) 로 희석하고 물 (30 ml) 로 세척한다. 에틸아세테이트 층을 물 (30 ml ×2) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/4), 목적 분획을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 ODS 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 메탄올/물 = 4/1), 디이소프로필에테르로부터 결정화시켜 무색 프리즘형 결정의 메틸 6-[N-(4-클로로-2-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 24; 58 mg) 를 수득한다.
실시예 22
실시예 3 에서 수득한 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 3, 200 mg) 의 2-프로판올 (4 ml) 중 용액에, 진한 황산 (0.2 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 10 일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸아세테이트 (30 ml) 로 희석하고 물 (30 ml) 로 세척한다. 에틸아세테이트 층을 희석 염수 (30 ml ×2) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/4), 디이소프로필에테르로부터 결정화시켜 백색 분말성 결정의 이소프로필 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 25; 20 mg) 를 수득한다.
실시예 23
참조예 1 에서 수득한 에틸 2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (1.0 g) 를 티오닐클로라이드 (3 ml) 에 용해시키고, 환류하에 9 시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시킨다. 헥산 (10 ml) 을 첨가하고, 감압하에 증발시켜 건조시키는 공정을 3 회 반복하여 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트를 수득한다. 이를 에틸아세테이트 (12 ml) 와 배합하고, 생성 혼합물을 메틸안트라닐레이트 (0.65 g), 트리에틸아민 (0.60 ml) 및 에틸아세테이트 (6 ml) 로 이루어진 혼합물에 빙냉하에 첨가하고, 빙냉하에 30 분, 이어서 실온하에 24 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (50 ml) 로 희석하고, 물 (50 ml) 로 세척한다. 에틸아세테이트 층을 0.1N HCl (50 ml ×2) 및 포화 염수 (50 ml) 로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류하여 제거한다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/5), 디이소프로필에테르로부터 결정화시켜 담황색 분말성 결정의 에틸 6-[N-(2-메톡시카르보닐페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 26; 190 mg) 를 수득한다.
실시예 24
실시예 23 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 1 에서 수득한 에틸 2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (1.0 g) 를 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트로 유도하고, 이를 2-플루오로-4-메틸아닐린 (0.54 g) 과 반응시켜 무색 분말성 결정의 에틸 6-[N-(2-플루오로-4-메틸페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 27; 223 mg) 를 수득한다.
실시예 25
실시예 23 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 1 에서 수득한 에틸 2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (1.0 g) 를 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트로 유도하고, 이를 o-클로로아닐린 (0.55 g) 과 반응시켜 백색 결정의 에틸 6-[N-(2-클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 28; 0.28 g) 를 수득한다.
실시예 26
실시예 23 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 1 에서 수득한 에틸 2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (1.0 g) 를 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트로 유도하고, 이를 2-클로로-4-플루오로아닐린 (0.62 g) 과 반응시켜 백색 결정의 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 29; 0.35 g) 를 수득한다.
실시예 27
실시예 23 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 1 에서 수득한 에틸 2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (1.0 g) 를 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트로 유도하고, 이를 p-클로로아닐린 (0.54 g) 과 반응시켜 백색 결정의 에틸 6-[N-(4-클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 30; 0.24 g) 를 수득한다.
실시예 28
실시예 23 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 1 에서 수득한 에틸 2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (1.0 g) 를 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트로 유도하고, 이를 2,3,4-트리플루오로아닐린 (0.63 g) 과 반응시켜 백색 결정의 에틸 6-[N-(2,3,4-트리플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 31; 0.36 g) 를 수득한다.
실시예 29
이소부틸알콜 (4 ml) 중 실시예 3 에서 수득한 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 3; 200 mg) 의 용액에, 진한 황산 (0.2 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 80 내지 85 ℃ 에서 7 일 동안 교반한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (80 ml) 로 희석하고 물 (50 ml) 로 세척한다. 에틸아세테이트 층을 5 % 중탄산나트륨 수용액 (50 ml) 및 물 (50 ml ×2) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 증발시켜 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/4) 로 정제하고, 디이소프로필에테르로부터 결정화시켜 백색 결정의 이소부틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 32; 35 mg) 를 수득한다.
실시예 30
1-부탄올 (5 ml) 중 실시예 3 에서 수득한 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 3; 180 mg) 의 용액에, 진한 황산 (0.12 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 80 내지 85 ℃ 에서 7 일 동안 교반한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (60 ml) 로 희석하고 물 (60 ml) 로 세척한다. 에틸아세테이트 층을 물 (60 ml ×5) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 증발시켜 건조한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/4) 로 정제하고, 디이소프로필에테르로부터 결정화시켜 백색 결정의 부틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 33; 52 mg) 를 수득한다.
실시예 31
실시예 23 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 1 에서 수득한 에틸 2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (1.0 g) 를 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트로 유도하고, 이를 4-브로모-2-플루오로아닐린 (0.81 g) 과 반응시켜 백색 결정의 에틸 6-[N-(4-브로모-2-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 34; 0.23 g) 를 수득한다.
실시예 32
실시예 23 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 1 에서 수득한 에틸 2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (1.0 g) 를 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트로 유도하고, 이를 2,4-디클로로아닐린 (0.69 g) 과 반응시켜 백색 결정의 에틸 6-[N-(2,4-디클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 35; 0.24 g) 를 수득한다.
실시예 33
2-아세토아미노펜 (0.29 g) 을 에틸아세테이트 (2.4 ml) 에 용해시키고, 생성 용액을 트리에틸아민 (0.46 ml) 과 빙냉하에 혼합한 후, 에틸아세테이트 (4.8 ml) 중 참조예 2 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.42 g) 의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 질소 기류하에 0 ℃ 에서 30 분간, 이어서 실온에서 20 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물 (40 ml), 염산 (40 ml), 물 (40 ml ×2) 및 포화 염수 (40 ml) 로 차례로 세척한다. 에틸아세테이트 층을 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/4). 목적 분획을 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 헥산의 혼합물로부터 결정화시켜 백색 결정의 에틸 6-[N-(2-아세톡시페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 36; 0.25 g) 를 수득한다.
실시예 34
실시예 23 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 1 에서 수득한 에틸 2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (1.0 g) 를 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트로 유도하고, 이를 m-클로로아닐린 (0.54 g) 과 반응시켜 백색 결정의 에틸 6-[N-(3-클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 37; 0.15 g) 를 수득한다.
실시예 35
실시예 33 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 2 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.42 g) 를 2,3-디클로로아닐린 (0.35 g) 과 반응시켜 백색 결정의 에틸 6-[N-(2,3-디클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 38; 0.23 g) 를 수득한다.
실시예 36
실시예 23 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 1 에서 수득한 에틸 2-술포-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (1.0 g) 를 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트로 유도하고, 이를 o-에틸아닐린 (0.52 g) 과 반응시켜 백색 결정의 에틸 6-[N-(2-에틸페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 39; 0.20 g) 를 수득한다.
실시예 37
실시예 33 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 2 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.42 g) 를 4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아닐린 (0.35 g) 과 반응시켜 백색 결정의 에틸 6-[N-[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 40; 0.48 g) 를 수득한다.
실시예 38
실시예 33 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 2 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.41 g) 를 2,5-디클로로아닐린 (0.34 g) 과 반응시켜 백색 결정의 에틸 6-[N-(2,5-디클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 41; 0.21 g) 를 수득한다.
실시예 39
실시예 33 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 2 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.40 g) 를 2-트리플루오로메톡시아닐린 (0.37 g) 과 반응시켜 무색 분말성 결정의 에틸 6-[N-(2-트리플루오로메톡시페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 42; 316 mg) 를 수득한다.
실시예 40
실시예 33 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 2 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.40 g) 를 2,4,5-트리플루오로아닐린 (0.31 g) 과 반응시켜 백색 결정의 에틸 6-[N-(2,4,5-트리플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 43; 0.30 g) 를 수득한다.
실시예 41
실시예 33 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 2 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.41 g) 를 4-(2H-테트라졸-2-일)아닐린 (0.34 g) 과 반응시켜 백색 결정의 에틸 6-[N-[4-(2H-테트라졸-2-일)페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 44; 0.45 g) 를 수득한다.
실시예 42
실시예 33 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 2 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.42 g) 를 2-클로로-4-메틸아닐린 (0.31 g) 과 반응시켜 백색 결정의 에틸 6-[N-(2-클로로-4-메틸페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 45; 0.27 g) 를 수득한다.
실시예 43
실시예 33 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 2 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.41 g) 를 4-플루오로-2-메틸아닐린 (0.26 g) 과 반응시켜 백색 결정의 에틸 6-[N-(4-플루오로-2-메틸페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 46; 0.36 g) 를 수득한다.
실시예 44
실시예 33 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 2 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.41 g) 를 2,6-디클로로아닐린 (0.34 g) 과 반응시켜 백색 결정의 에틸 6-[N-(2,6-디클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 47; 0.05 g) 를 수득한다.
실시예 45
실시예 33 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 2 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.40 g) 를 4-(1H-테트라졸-1-일)아닐린 (0.33 g) 과 반응시켜 백색 결정의 에틸 6-[N-[4-(1H-테트라졸-1-일)페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 48; 0.45 g) 를 수득한다.
실시예 46
실시예 33 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 2 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.39 g) 를 4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아닐린 (0.36 g) 과 반응시켜 백색 결정의 에틸 6-[N-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 49; 0.41 g) 를 수득한다.
실시예 47
실시예 33 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 2 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.37 g) 를 메틸 2-트리플루오로메틸아닐린 (0.31 g) 과 반응시켜 무색 오일의 에틸 6-[N-(2-트리플루오로메틸페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 50; 0.17 g) 를 수득한다.
실시예 48
실시예 33 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 2 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.41 g) 를 p-아미노벤조에이트 (0.32 g) 와 반응시켜 백색 결정의 에틸 6-[N-(4-메톡시카르보닐페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 51; 0.46 g) 를 수득한다.
실시예 49
참조예 12 에서 수득한 소듐 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (80 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 용액에, 벤질브로마이드 (50 mg) 를 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 4 시간, 이어서 실온에서 17 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 (20 ml) 에 붓고, 에틸아세테이트 (20 ml) 로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 물 (20 ml ×2) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/4), 디이소프로필에테르로부터 결정화시켜 백색 분말성 결정의 벤질 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 52, 14 mg) 를 수득한다.
실시예 50
실시예 33 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 2 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.4 g) 를 4-[2,3-비스(t-부톡시카르보닐)구아니디노메틸]아닐린 (0.71 g) 과 반응시켜 백색 분말의 에틸 6-[N-[4-[2,3-비스(t-부톡시카르보닐)구아니디노메틸]페닐]술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 53; 492 mg) 를 수득한다.
실시예 51
실시예 33 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 2 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.40 g) 를 메틸 3-클로로-4-아미노벤조에이트 메틸에스테르 (0.39 g) 와 반응시켜 백색 결정의 에틸 6-[N-(2-클로로-4-메톡시카르보닐페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 54; 0.20 g) 를 수득한다.
실시예 52
실시예 33 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 2 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.41 g) 를 4-아미노-3-클로로벤조니트릴 (0.32 g) 과 반응시켜 백색 결정의 에틸 6-[N-(2-클로로-4-시아노페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 55; 0.16 g) 를 수득한다.
실시예 53
참조예 12 에서 수득한 소듐 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (100 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 용액에, 2-브로모에탄올 (81 mg) 을 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 (30 ml) 에 붓고, 에틸아세테이트 (30 ml) 로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 5 % 중탄산나트륨 수용액 (30 ml) 및 포화 염수 (30 ml) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/1), 디이소프로필에테르로부터 결정화시켜 백색 분말성 결정의 2-히드록시에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 56, 35 mg) 를 수득한다.
실시예 54
실시예 33 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 2 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.40 g) 를 2-클로로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아닐린 (0.37 g) 과 반응시켜 백색 결정의 에틸 6-[N-[2-플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 57; 0.33 g) 를 수득한다.
실시예 55
참조예 3 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로펜텐-1-카르복실레이트 (0.14 g) 의 에틸아세테이트 (2 ml) 중 용액을, 2,4-디플루오로아닐린 (0.1 g), 트리에틸아민 (0.17 ml) 및 에틸아세테이트 (2 ml) 의 혼합물에 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (30 ml) 로 희석하고, 물 (30 ml) 로 세척한다. 에틸아세테이트 층을 0.5N HCl (30 ml ×2) 및 포화 염수 (30 ml) 로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류하여 제거한다. 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/5), 제 1 유출물의 용매를 증류시켜 제거하여 갈색 오일의 에틸 2-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로펜텐-1-카르복실레이트 (화합물 66, 16.2 mg) 를 수득한다. 제 2 유출물의 용매를 증류시켜 제거한 뒤, 잔류물을 디이소프로필에테르로부터 결정화시켜 무색 분말성 결정의 에틸 5-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로펜텐-1-카르복실레이트 (화합물 58; 22.8 mg) 를 수득한다.
실시예 56
참조예 12 에서 수득한 소듐 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (112 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 용액에, t-부틸브로모아세테이트 (98 mg) 를 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 43 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 (30 ml) 에 붓고, 에틸아세테이트 (30 ml) 로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 물 (30 ml) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/3), 백색 분말성 결정의 t-부틸 [6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-일]카르보닐옥시아세테이트 (화합물 59, 118 mg) 를 수득한다.
실시예 57
실시예 56 에서 수득한 t-부틸 [6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-일]카르보닐옥시아세테이트 (화합물 59, 80 mg) 의 에틸아세테이트 (4 ml) 중 용액에, 에틸아세테이트 (5 ml) 중 4N 염산 용액을 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 70 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 ODS 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용출액: 메탄올/물 = 3/2), 백색 분말성 결정의 [6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-일]카르보닐옥시아세트산 (화합물 60, 25 mg) 을 수득한다.
실시예 58
참조예 4 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로펜텐-1-카르복실레이트 (0.56 g) 의 에틸아세테이트 (3.5 ml) 중 용액을, 2,4-디플루오로아닐린 (0.35 g), 트리에틸아민 (0.42 ml) 및 에틸아세테이트 (2 ml) 의 혼합물에 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (30 ml) 로 희석하고, 물 (30 ml) 로 세척한다. 에틸아세테이트 층을 0.5N HCl (30 ml ×2) 및 포화 염수 (30 ml) 로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류하여 제거한다. 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/8) 및 ODS 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 아세토니트릴/물 = 6/4) 로 정제한 후, 헥산으로부터 결정화시켜 무색 분말성 결정의 에틸 7-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헵텐-1-카르복실레이트 (화합물 61, 25.7 mg) 를 수득한다.
실시예 59
실시예 33 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 2 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.30 g) 를 t-부틸 N-(4-아미노-3-클로로벤조일)글리시네이트 (0.41 g) 과 반응시켜 백색 결정의 에틸 6-[N-[2-클로로-4-(N-t-부톡시카르보닐메틸카르바모일)페닐]술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 62; 0.18 g) 를 수득한다.
실시예 60
에틸 6-[N-[2-클로로-4-(N-t-부톡시카르보닐메틸카르바모일)페닐]술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (23 mg) 를 에틸아세테이트 (0.5 ml) 에 용해시키고, 에틸아세테이트 (1.8 ml) 중 4N 염산 용액과 혼합하고, 혼합물을 실온에서 51 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 2 회 세척한다. 에틸아세테이트 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 11:14), 무색 오일의 에틸 6-[N-[2-클로로-4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일)페닐]술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 63; 18 mg) 를 수득한다.
실시예 61
실시예 55 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 3 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로펜텐-1-카르복실레이트 (0.39 g) 를 2-클로로-4-플루오로아닐린 (0.31 g) 과 반응시켜 담황색 분말성 결정의 에틸 5-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로펜텐-1-카르복실레이트 (화합물 64; 134 mg) 를 수득한다.
실시예 62
실시예 33 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 2 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.41 g) 를 4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)아닐린 (0.87 g) 과 반응시켜 백색 결정의 2-[4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드 (화합물 69; 0.09 g) 를 수득한다.
실시예 63
실시예 58 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 4 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헵텐-1-카르복실레이트 (0.38 g) 를 2-클로로-4-플루오로아닐린 (0.27 g) 과 반응시켜 담황색 분말성 결정의 에틸 7-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헵텐-1-카르복실레이트 (화합물 65; 19 mg) 를 수득한다.
실시예 64
N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml) 중 N-메틸몰포린 (41 mg) 의 용액에, 참조예 12 에서 수득한 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실산 (64 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 용액을 빙냉하에 첨가한다. 상기 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중 1-히드록시벤조트리아졸 (41 mg) 용액 및 디시클로헥실카르보디이미드 (52 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에 1 시간 및 실온하에 16 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (20 ml) 와 배합하고, 불용성 물질을 여과하여 제거한다. 여과액을 10 % 인산 수용액 (20 ml), 물 (20 ml), 5 % 중탄산나트륨 수용액 (20 ml), 물 (20 ml) 및 포화 염수 (20 ml) 로 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 에틸아세테이트 (3 ml) 와 배합하고, 불용성 물질을 여과하여 제거한다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/2), 디이소프로필에테르로부터 결정화시켜, 백색 분말성 결정의 2-(2,4-디플루오로페닐)-5,6,7,7a-테트라히드로-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드 (화합물 70; 25 mg) 를 수득한다.
실시예 65
실시예 33 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 2 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (11.8 g) 를 2-클로로-4-플루오로아닐린 (8.84 g) 과 반응시켜 백색 결정의 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 29; 11.3 g) 를 수득한다. 상기 물질은 실시예 26 에서 수득한 화합물 29 와 물리화학적으로 동일하다.
실시예 66
실시예 65 에서 수득한 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 29, 2.01 g) 를 고압 액체 크로마토그래피 (CHIRALPAK AD; 용출액: 헥산/에탄올 = 9/1) 를 사용하여 l-에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 71, 979 mg) 및 d-에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 72, 959 mg) 의 두 가지 광학 이성질체를 각각 오일로서 수득하였다.
화합물 71 (833 mg) 을 디이소프로필에테르 및 헥산의 혼합물로부터 결정화시켜 무색의 프리즘형 결정의 화합물 71 을 수득하였다 (681 mg).
[α]20 D -111.0。 (c = 1.0, 메탄올 중)
화합물 72 (817 mg) 를 디이소프로필에테르 및 헥산의 혼합물로부터 결정화시켜 무색의 프리즘형 결정의 화합물 72 을 수득하였다 (634 mg).
[α]20 D +111.0。 (c = 1.0, 메탄올 중)
실시예 67
실시예 33 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 2 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.43 g) 를 2-브로모-4-플루오로아닐린 (0.42 g) 과 반응시켜 백색 결정의 에틸 6-[N-(2-브로모-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 73; 0.36 g) 를 수득한다.
실시예 68
실시예 33 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 2 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.43 g) 를 4-브로모-2-클로로아닐린 (0.45 g) 과 반응시켜 백색 결정의 에틸 6-[N-(4-브로모-2-클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 74; 0.23 g) 를 수득한다.
실시예 69
참조예 14 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-5-페닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.5 g) 를, 2,4-디플루오로아닐린 (0.26 g), 트리에틸아민 (0.42 ml) 및 에틸아세테이트 (3 ml) 의 혼합물에 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (30 ml) 로 희석하고, 물 (30 ml) 로 세척한다. 에틸아세테이트 층을 0.5N HCl (30 ml) 및 포화 염수 (30 ml) 로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류하여 제거한다. 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/10) 및 ODS 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 메탄올/물/아세트산 = 7/3/0.02) 로 정제하여, 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-3-페닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트의 더 극성의 부분 입체 이성질체 (화합물 75; 56 mg, 무색 분말성 결정) 및 덜 극성의 부분 입체 이성질체 (화합물 76; 84 mg, 무색 분말성 결정) 를 수득한다.
실시예 70
실시예 69 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 14 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-5-페닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.5 g) 를 2-클로로-4-플루오로아닐린 (0.29 g) 과 반응시켜, 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3-페닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트의 더 극성의 부분 입체 이성질체 (화합물 77; 89 mg, 무색 분말성 결정) 및 덜 극성의 부분 입체 이성질체 (화합물 78; 51 mg, 무색 분말성 결정) 를 수득한다.
실시예 71
2,4-디플루오로아닐린 (0.39 g) 을 에틸아세테이트 (5 ml) 에 용해시키고, 생성 용액을 빙냉하에 트리에틸아민 (0.65 ml) 와 혼합한 후, 참조예 16 에서 수득한 에틸 5-t-부틸-2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.72 g) 의 에틸아세테이트 (9 ml) 중 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 질소 기류하에 0 ℃ 에서 30 분 동안, 이어서 실온하에 46 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물 (80 ml), 0.5N HCl (80 ml), 물 (80 ml ×2) 및 포화 염수 (80 ml) 로 차례로 세척한다. 에틸아세테이트 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/7 -> 1/6), 목적 분획을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 중압 ODS 크로마토그래피 (용출액: 메탄올/물 = 6/4) 및 고압 액체 크로마토그래피 (YMC-Pack, ODS, 용출액: 아세토니트릴/물 = 55/45 -> 60/40) 로 정제하여 더 극성의 화합물 및 덜 극성의 화합물을 각각 분리한다. 각각의 목적 분획을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸아세테이트로 추출한 후, 물과 포화 염수로 세척한다. 에틸아세테이트 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 헥산의 혼합물로 결정화시켜, 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-3-t-부틸-1-시클로헥센-1-카르복실레이트의 더 극성의 부분 입체 이성질체 (화합물 79; 0.08 g) 및 덜 극성의 부분 입체 이성질체 (화합물 80; 0.03 g) 를 각각 백색 결정으로서 수득한다.
실시예 72
실시예 71 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 16 에서 수득한 에틸 5-t-부틸-2-클로로술포닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.74 g) 를 2-클로로-4-플루오로아닐린 (0.45 g) 과 반응시켜, 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3-t-부틸-1-시클로헥센-1-카르복실레이트의 더 극성의 부분 입체 이성질체 (화합물 81; 0.04 g) 및 덜 극성의 부분 입체 이성질체 (화합물 82; 0.02 g 를 각각 백색 결정으로서 수득한다.
실시예 73
2,4-디플루오로아닐린 (1.51 g) 을 에틸아세테이트 (33 ml) 에 용해시키고, 생성 용액을 빙냉하에 트리에틸아민 (2.51 ml) 과 혼합한 후, 참조예 18 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-5,5-디메틸-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (2.53 g) 의 에틸아세테이트 (17 ml) 중 용액을 적가하여 처리한다. 반응 혼합물을 질소 기류하에 0 ℃ 에서 30 분 동안, 이어서 실온하에 64.5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물 (120 ml), 0.5N HCl (120 ml), 물 (120 ml ×2) 및 포화 염수 (120 ml) 로 차례로 세척한다. 에틸아세테이트 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/9 -> 1/7). 목적 분획을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 디이소프로필에테르의 혼합물로부터 결정화시켜 백색 결정의 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-3,3-디메틸-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 83; 0.83) 를 수득한다.
실시예 74
실시예 73 에 도입한 것과 유사한 공정으로, 참조예 18 에서 수득한 에틸 2-클로로술포닐-5,5-디메틸-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (0.62 g) 를 2-클로로-4-플루오로아닐린 (0.42 g) 과 반응시켜, 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,3-디메틸-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 84; 0.13 g) 를 수득한다.
실시예 75
실시예 3 에서 수득한 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (100 mg) 의 클로로벤젠 (2 ml) 중 용액에, N-브로모숙신이미드 (56.7 mg) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (0.5 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 7 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수 (20 ml) 와 배합하고, 에틸아세테이트 (20 ml) 로 추출하고, 포화 염수 (20 ml) 로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류시켜 제거하고, 생성 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸아세테이트/헥산 = 1/20 -> 에틸아세테이트/헥산 = 1/10), 헥산으로부터 결정화시켜 무색 분말성 결정의 에틸 3-브로모-6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 85, 27 mg) 를 수득한다.
본 발명 화합물의 대표적인 예를 표 1 내지 표 5 에 나타내었으나, 본 발명 화합물을 제한하지 않는다.
실험 1: NO 생성 저해 효과
쥐의 매크로파아지 세포라인 RAW264.7 을 iNOS-유인성 세포로서 사용하고, 시험 화합물에 대해 NO 생성 저해 % 를 조사하였다. 시험 화합물을 N,N-디메틸포름아미드에 10 mM 로 용해시키고, RPMI-1640 배지로 0.1 mM 의 농도로 희석한다. 10 배의 일련의 희석에 의해 10 μM 내지 10 nM 범위의 최종 농도를 얻도록 배지를 사용하여 농도를 추가로 조절하고, 시험 화합물을 배양 배지에 첨가한다. 시험 하루 전에, 10 % 의 비활성화 소 태아 혈청이 제공되고, 웰(well) 당 1 ×105 세포/0.2 ml 로 96-웰 마이크로플레이트로 접종된 RPMI-1640 매질 중에, 세포를 5 ×105/ml 로 조절한다. 5 % CO2/95 % 공기의 대기하에 하룻밤 동안 37 ℃ 에서 배양한 후, 상기와 같이 조절된 시험 화합물을 첨가하고, LPS 및 인터페론 감마를 각각 5 ng/ml 및 1 U/ml 의 최종 농도로 첨가한다. 하룻밤 동안 더 배양한 후, 배양 상청액에 대해 NO 생성의 지표로서 사용되는 나이트라이트 이온 (NO 의 안정한 대사 산물) 의 농도를 조사한다. 나이트라이트 이온 농도는 20 ㎍/ml 의 2,3-디아미노나프탈렌 (DAN) 25 ㎕ 를 50 ㎕ 의 배양 상청액에 첨가하고, 실온에서 10 분 동안 배양한 후, 25 ㎕ 의 0.5N NaOH 를 첨가하고, 450 nm 의 형광 (여기 파장: 365 nm) 을 측정하여 결정한다. 결과를 표 6 에 나타내었다. IC50 은 50 % 의 NO 생성을 저해하는 시험 화합물의 농도를 나타낸다.
표 6 에서, 화합물 1 및 9 는 각각 7 회 및 9 회 시험하였으며, IC50 의 최소값 및 최대값을 나타내었다.
모든 시험 화합물은 RAW264.7 세포에 의한 NO 생성에 대해 유효한 저해 효과를 나타내었으며, 본 발명의 옥사졸 유도체가 탁월한 NO 생성 저해 효과를 갖는다는 것을 나타낸다.
실험 2: 사이토킨 생성 저해 효과
쥐의 매크로파아지 세포 라인 RAW264.7 을 사용하여, 시험 화합물의 사이토킨 생성 저해%를 조사하였다. 시험 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 중 10 mM 로 용해시키고, RPMI-1640 매질로 0.1 mM 의 농도로 희석한다. 10 배의 일련의 희석에 의해 10 μM 내지 10 nM 범위의 최종 농도를 얻도록 배지를 사용하여 농도를 추가로 조절하고, 시험 화합물을 배양 배지에 첨가한다. 실험 하루 전에, 10 % 의 비활성화 소 태아 혈청이 제공되고, 웰 당 1 ×105 세포/0.2 ml 로 96-웰 마이크로플레이트로 접종된 RPMI-1640 매질 중에, 세포를 5 ×105/ml 로 조절한다. 5 % CO2/95 % 공기의 대기하에 하룻밤 동안 37 ℃ 에서 배양한 후, 상기와 같이 조절된 시험 화합물을 첨가하고, LPS 및 인터페론 감마를 각각 5 ng/ml 및 1 U/ml 의 최종 농도로 첨가한다. 하룻밤 동안 더 배양한 후, 배양 상청액에 대해 TNF-α 및 IL-6 의 농도를 조사한다. IL-1α 는 1.0 ㎍/ml 의 LPS 를 사용하여, 인터페론 감마의 부재하에 유사한 조건으로 측정하였다. 각각의 사이토킨은 Amersham 제조의 분석 키트를 사용하여 측정하였다. 결과를 표 7 에 나타내었다. IC50 은 50 % 의 사이토킨 생성을 저해하는 시험 화합물의 농도를 나타낸다.
화합물 번호 IC50 (μM)
TNF-α IL-1α IL-6
1 0.200.53 0.39 0.0610.014
표 7 에서, TNF-α 및 IL-6 는 2 회 실험하였으며, 각각의 IC50 을 나타내었다.
실험 3: 혈중 산화질소 수준 증가에 대한 효과
비정상 면역 또는 감염에 대한 방어 메카니즘의 결과로 생체 내에서 NO 가 생성되는 경우, NO 는 쉽게 아질산 또는 질산으로 대사되어 혈중 산화질소 농도 (NOx) 를 증가시킨다. 따라서, 혈중 NOx 수준의 증가에 대한 시험 화합물의 효과를 측정하기 위해 실험 동물을 사용하였다.
암컷 BALB/c 쥐 (6 주령) 를 구입하여 1 주 동안 순응시키고, 각각 6 내지 8 마리가 포함된 군으로 할당한다. 치료군에서, 30 mg/kg 의 시험 화합물을 0.5 % 메틸셀룰로스 수용액에 현탁시키고, 경구 투여한다. 대조군에서, 부형제를 유사하게 투여한다. 1 시간 후, LPS (10 mg/kg) 를 복강내 치료군 및 대조군의 각각의 동물에 투여하고, LPS 의 투여 6 시간 후, 혈액을 채취하여 나이트라이트 이온 + 나이트레이트 이온의 혈청 농도를 측정한다. 나이트레이트 이온은 나이트레이트 환원 효소로 나이트라이트 이온으로 전환되고, 상기한 바와 같은 DAN 을 사용하여 형광법으로 수득한 측정된 값들을 총 나이트라이트 이온 농도로서 나타낸다. 대조군과 비교한 치료군의 저해율 % 를 표 8 에 나타내었다.
화합물 번호 혈중 NO 의 저해율 %
1 76
3 90
실험 4: 혈중 사이토킨 수준의 증가에 대한 효과
비정상 면역 또는 감염에 대한 방어 메카니즘의 결과로, 다양한 생체내 사이토킨이 생성된다. 따라서, 혈중 사이토킨 수준의 증가에 대한 시험 화합물의 효과를 측정하기 위해 실험 동물을 사용하였다.
암컷 BALB/c 쥐 (6 주령) 를 구입하여 1 주 동안 순응시키고, 각각 6 내지 8 마리가 포함된 군으로 할당한다. 치료군에서, 30 mg/kg 의 시험 화합물을 0.5 % 메틸셀룰로스 수용액에 현탁시키고, 경구 투여한다. 대조군에서, 부형제를 유사하게 투여한다. 1 시간 후, LPS (10 mg/kg) 를 복강내 치료군 및 대조군의 각각의 동물에 투여하고, LPS 투여 1 시간 후 혈액을 채취하고, TNF-α 의 혈청 농도를 측정한다. LPS 투여 6 시간 이후 채취한 혈액으로부터의 혈청을 사용하여 IL-1α, IL-1β 및 IL-6 농도를 측정한다. 대조군과 비교한 치료군의 저해율 % 를 표 9 에 나타내었다. 각각의 사이토킨은 Amersham 사 제조의 분석 키트를 사용하여 측정하였다.
화합물 번호 혈중 사이토킨의 저해율 %
TNF-α IL-1α IL-1β IL-6
1 98 97 73 89
표 6 내지 9 로부터 명백한 바와 같이, 화합물 (Ie) 는 NO 생성에 대한 저해 효과, 사이토킨 생성에 대한 저해 효과, 혈중 산화질소 농도의 증가에 대한 저해 효과 및 사이토킨 농도의 증가에 대한 저해 효과가 탁월하다.
표 6 내지 9 의 화합물 번호는 표 1 내지 5 의 화합물 번호에 상응한다.
본 발명의 화합물 (Iaa) 및 화합물 (Ie) 는 산화질소 (NO) 생성 저해 효과 및 사이토킨 생성 저해 효과를 갖고, 심장 질환, 자가 면역 질환, 염증성 질환, 중추 신경계 질환, 감염성 질환, 셉시스, 셉틱 쇼크 등과 같은 질병에 대한 예방제 및 치료제로서 유용하다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 Iaa 로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 Iaa]
    [식 중, R 은 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭 (heterocyclic) 기, 화학식 OR1 으로 표시되는 기 (식 중, R1 은 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타낸다), 또는 하기 화학식으로 표시되는 기:
    (식 중, R1b 는 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타내고, R1c 는 R1b 와 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 를 나타내고,
    R0 는 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기이고, 또는
    R 및 R0 는 서로간의 결합을 나타내며,
    고리 A 는 (i) 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, (ii) 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, (iii) 화학식 OR1 (식 중, R1 은 상기 정의한 바와 같다) 로 표시되는 기, 및 (iv) 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 4 개로 치환된 시클로알켄이고,
    Ar 은 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기를 나타내고;
    하기 화학식:
    로 표시되는 기는 하기 화학식:
    로 표시되는 기를 나타내며,
    n 은 1 내지 4 의 정수이다].
  2. 하기 화학식 Ia 로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 Ia]
    [식 중, R 은 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭기, 화학식: OR1 으로 표시되는 기 (식 중, R1 은 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 또는 하기 화학식으로 표시되는 기:
    (식 중, R1b 는 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타내고, R1c 는 R1b 와 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 를 나타내고,
    R0 는 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기이고, 또는
    R 및 R0 는 서로간의 결합을 나타내며,
    Ar 은 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
    하기 화학식:
    로 표시되는 기는 하기 화학식:
    로 표시되는 기를 나타내며,
    n 은 1 내지 4 의 정수인데,
    단, n 이 1 또는 2 이고, (i) R1 은 수소 원자 또는 에틸기이고, R0 는 메틸기이며, Ar 은 페닐기인 경우, 또는 (ii) R 및 R0 는 서로간의 결합을 나타내고, Ar 은 페닐기, 2-메틸페닐기, 4-브로모페닐기, 4-메톡시페닐기 또는 2,6-디메틸페닐기를 나타내는 경우,
    하기 화학식:
    으로 표시되는 기는 하기 화학식:
    로 표시되는 기이다],
    단, d-에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트, 에틸 6-[N-(2-클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트, 에틸 6-[N-(2-클로로-4-메틸페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트, d-에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 또는 l-에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트, 혹은 그의 염은 제외.
  3. 제 2 항에 있어서, 화학식 Ia 로 표시되는 화합물은 하기 화학식 Ib 로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    [화학식 Ib]
    [식 중, R2 는 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기를 나타내고,
    R1, Ar, n 및 하기 화학식:
    으로 표시되는 기는 제 2 항에서 정의한 바와 같으나,
    단, n 이 1 또는 2 이고, Ar 은 페닐기이고, R1 은 수소 원자 또는 에틸기이며, R2 는 메틸기인 경우,
    하기 화학식:
    으로 표시되는 기는 하기 화학식:
    으로 표시되는 기이다].
  4. 제 2 항에 있어서, 화학식 Ia 로 표시되는 화합물은 하기 화학식 Ic 로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    [화학식 Ic]
    [식 중, Ar 및 n 은 제 2 항에서 정의한 바와 같다].
  5. 제 1 항에 있어서, 화학식 Iaa 로 표시되는 화합물은 하기 화학식 Ibb 로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    [화학식 Ibb]
    [식 중, 각각의 기호는 제 1 항에서 정의한 바와 같다].
  6. 제 5 항에 있어서, 고리 A 는 저급 알킬, 페닐 또는 할로겐으로 치환된 시클로알켄이고, R1 은 저급 알킬기이며, Ar 은 치환체를 가질 수 있는 페닐기이고, n 은 2 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 3 항에 있어서, R1 은 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 3 항에 있어서, R1 은 에틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 3 항에 있어서, R2 는 수소 원자 또는 저급 알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 3 항에 있어서, R2 는 수소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 3 항에 있어서, Ar 은 치환체를 가질 수 있는 페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 3 항에 있어서, Ar 은 할로겐 및/또는 저급 알킬로 치환된 페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 3 항에 있어서, Ar 은 하기 화학식으로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 화합물:
    [식 중, R4 및 R5 는 동일하거나 상이하고, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, n 은 0 내지 2 의 정수이다].
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 할로겐 원자는 불소 원자 또는 염소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 3 항에 있어서, 하기 화학식:
    으로 표시되는 기는 하기 화학식으로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 화합물:
    [식 중, n 은 제 2 항에서 정의한 바와 같다].
  16. 제 3 항에 있어서, n 은 1 내지 3 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 3 항에 있어서, R1 은 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬기이고, R2 는 수소 원자 또는 저급 알킬기이며, Ar 은 치환체를 가질 수 있는 페닐기이고, n 은 1, 2 또는 3 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 3 항에 있어서, R1 은 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬기이고, R2 는 수소 원자이며, Ar 은 할로겐 원자로 치환된 페닐기이고, n 은 2 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 4 항에 있어서, Ar 은 치환체를 가질 수 있는 페닐기이고, n 은 2 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 2 항에 있어서, 화학식 Ia 로 표시되는 화합물은 하기 화학식 Id 로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    [화학식 Id]
    [식 중, R1, R2 및 Ar 은 제 3 항에서 정의한 바와 같고,
    하기 화학식:
    으로 표시되는 기는 하기 화학식으로 표시되는 기를 나타내는데:
    단, Ar 은 페닐기이고, R1 은 수소 원자 또는 에틸기이며, R2 는 메틸기인 경우, 하기 화학식:
    으로 표시되는 기는 하기 화학식:
    으로 표시되는 기이다].
  21. 제 3 항에 따른 화합물의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 IIa 로 표시되는 화합물 또는 그의 염과, 하기 화학식 IIIa 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 IIa]
    [식 중, R1 및 n 은 제 3 항에서 정의한 바와 같고, X1 은 이탈기이다],
    [화학식 IIIa]
    [식 중, 각각의 기호는 제 3 항에서 정의한 바와 같다].
  22. 제 4 항에 따른 화합물의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 IIb 로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 폐환 반응을 가하는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 IIb]
    [식 중, 각각의 기호는 제 4 항에서 정의한 바와 같다].
  23. 제 20 항에 따른 화합물의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 IIc 로 표시되는 화합물 또는 그의 염과, 하기 화학식 IIIa 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 IIc]
    [식 중, R1 은 제 20 항에서 정의한 바와 같고, X1 은 이탈기이다],
    [화학식 IIIa]
    [식 중, 각각의 기호는 제 20 항에서 정의한 바와 같다].
  24. 하기 화학식 Iaa 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 약학 조성물:
    [화학식 Iaa]
    [식 중, R 은 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭기, 화학식 OR1 으로 표시되는 기 (식 중, R1 은 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타낸다), 또는 하기 화학식으로 표시되는 기:
    (식 중, R1b 는 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타내고, R1c 는 R1b 와 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 를 나타내고,
    R0 는 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기이고, 또는
    R 및 R0 는 서로간의 결합을 나타내며,
    고리 A 는 (i) 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, (ii) 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, (iii) 화학식 OR1 으로 표시되는 기 (식 중, R1 은 상기 정의한 바와 같다), 및 (iv) 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 4 개로 치환된 시클로알켄이고,
    Ar 은 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
    하기 화학식:
    로 표시되는 기는 하기 화학식:
    로 표시되는 기를 나타내며,
    n 은 1 내지 4 의 정수이다].
  25. 하기 화학식 Ie 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 약학 조성물:
    [화학식 Ie]
    [식 중, Ra 는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭기, 화학식: OR1a 로 표시되는 기 (식 중, R1a 는 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타낸다) 또는 하기 화학식으로 표시되는 기:
    (식 중, R1a 는 상기 정의한 바와 같고, R1b 는 R1a 와 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기이다) 를 나타내고,
    R0a 는 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기를 나타내고, 또는
    Ra 및 R0a 는 서로간의 결합을 나타내며,
    Ara 는 치환체를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기를 나타내고,
    하기 화학식:
    으로 표시되는 기는 하기 화학식:
    로 표시되는 기를 나타내고,
    n 은 1 내지 4 의 정수를 나타낸다].
  26. 하기 화학식 If 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 약학 조성물:
    [화학식 If]
    [식 중, R2a 는 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기를 나타내고,
    R1a, Ara, n 및 하기 화학식:
    로 표시되는 기는 제 25 항에서 정의한 바와 같다].
  27. 하기 화학식 Ig 로 표시되는 화합물을 함유하는 약학 조성물:
    [화학식 Ig]
    [식 중, R1a, R2a 및 Ara 는 제 26 항에서 정의한 바와 같고,
    하기 화학식:
    으로 표시되는 기는 하기 화학식:
    으로 표시되는 기이다].
  28. 제 24 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 산화질소 및/또는 사이토킨 생성의 저해제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  29. 제 28 항에 있어서, 심장 질환, 자가 면역 질환, 셉시스 (sepsis) 또는 셉틱 쇼크 (septic shock) 의 예방제 또는 치료제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  30. 산화질소 및/또는 사이토킨 생성의 저해제를 제조하는데 사용되는, 화학식 Iaa 또는 화학식 Ie 로 표시되는 화합물.
  31. 화학식 Iaa 또는 화학식 Ie 로 표시되는 화합물의 유효량을, 치료를 요하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 산화질소 및/또는 사이토킨 생성의 저해 방법.
  32. 심장 질환, 자가 면역 질환, 셉시스 (sepsis) 또는 셉틱 쇼크 (septic shock) 의 예방제 또는 치료제를 제조하기 위해 사용되는, 화학식 Iaa 또는 화학식 Ie 로 표시되는 화합물.
  33. 화학식 Iaa 또는 화학식 Ie 로 표시되는 화합물의 유효량을, 치료를 요하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 인간을 제외한 포유 동물의 심장 질환, 자가 면역 질환, 셉시스 (sepsis) 또는 셉틱 쇼크 (septic shock) 의 예방 또는 치료 방법.
  34. 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물의 전구 약물.
  35. 제 34 항의 전구 약물을 함유하는 약학 조성물.
  36. 제 28 항에 있어서, 패혈증 (ichorrhemia), 내독소 쇼크, 쇼크, 염증성 질환, 중추 신경계 질환 또는 감염성 질환의 예방제 또는 치료제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  37. 패혈증 (ichorrhemia), 내독소 쇼크, 쇼크, 염증성 질환, 중추 신경계 질환 또는 감염성 질환의 예방제 또는 치료제를 제조하기 위해 사용되는, 화학식 Iaa 또는 화학식 Ie 로 표시되는 화합물.
  38. 화학식 Iaa 또는 화학식 Ie 로 표시되는 화합물의 유효량을, 치료를 요하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 인간을 제외한 포유동물의 패혈증 (ichorrhemia), 내독소 쇼크, 쇼크, 염증성 질환, 중추 신경계 질환 또는 감염성 질환의 예방 또는 치료 방법.
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