JP4342453B2 - シクロアルケン誘導体、その製造法および用途 - Google Patents
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ファーマコロジカル レビュー(Pharmacol. Rev.)第43巻、109-142頁(1991) カレント オピニオン イン イムノロジー(Curr.Opin. Immunol.)第3巻、65-70頁(1991) ニューロン(Neuron)第8巻、3-11頁(1992) セル(Cell)第70巻、705-707頁(1992) イムノロジカル トディ(Immunol. Today)第13巻、157-160頁(1992) フェデレーション オブ アメリカン ソサイアティー フォー エクスペリメンタル バイオロジー ジャーナル(FASEB J.)第6巻、 3051-3064頁(1992) アーカイブス オブサージェリー(Arch Surg.)第128巻、 396-401頁(1993) ジャーナル オブバイオロジカル ケミストリー (J. Biol. Chem.)第44巻、27580-27588頁(1994) ジャーナル オブ セルラー バイオケミストリー(J. Cell. Biochem.)第57巻、399-408頁(1995) ファーマコロジカル レビュー (Pharmacol. Rev.) 第43巻、 109-142頁(1991) ブリティシュ ジャーナル オブ ファーマコロジー(Br. J. Pharmacol.)第110巻、 963-968頁(1993) ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー(J. Biol. Chem.)第43巻、26669-26676頁(1994) ザ サイトカイン ハンドブック 第2版 アカデミック プレス リミティド(The Cytokine Handbook, 2nd ed Academic Press Limited)(1994) アドバンセス イムノロジー(Advances Immunol.)第62巻、257-304頁(1996) ヨーロピアン ジャーナル オブ イムノロジー(Eur. J. Immunol.)第18巻、951-956(1991) イムノロジー(Immunol.)第83巻、262-267頁(1994)Int. J. Peptide Protein Res., (1994), 44, 457-465 プロシデュアー オブ ザ ナショナル アカデミー オブサイエンス(Proc.Natl. Acad. Sci.)第93巻、 3967-3971頁(1997) ジャーナル オブ イムノロジー(J. Immunol.)第147巻、 1530-1536頁 (1991) イムノロジカル トディ(Immunol. Today)第12巻、404-410頁(1991)
[式中、Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式 OR1(式中、R1は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基、または式
(式中、R1bは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、R1cはR1bと同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基を、環Aは(i)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(ii)置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、(iii)式 OR1(式中、R1は前記と同意義を示す。)で表される基および(iv)ハロゲン原子から選ばれる1乃至4個で置換されたシクロアルケンを、R0は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはRとR0は一緒になって結合手を、Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
で表される基は、式
または
で表される基を、nは1乃至4の整数を示す。]で表される新規化合物またはその塩、および式
[式中、Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式 OR1(式中、R1は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基、または式
(式中、R1bは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、R1cはR1bと同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基を、R0は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはRとR0は一緒になって結合手を、Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
で表される基は、式
または
で表される基を、nは1乃至4の整数を示す。
但し、nが1または2であり、(i)R1が水素原子またはエチル基、R0がメチル基、かつAr がフェニル基であるとき、または(ii)RとR0は一緒になって結合手を示し、かつAr がフェニル基、2−メチルフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−メトキシフェニル基または2,6−ジメチルフェニル基であるとき、式
で表される基は
である。]で表される新規化合物またはその塩(その中には好ましいものとして、カルボン酸エステル基およびスルホンアミド基を有するシクロヘキセン構造に特徴を有する、式
[式中、R2は水素原子または脂肪族炭化水素基を、R1、Arは前記と同意義を、式
で表される基は、式
または
で表される基を示す。
但し、Ar がフェニル基、R1がエチル基、かつR2がメチル基であるとき、式
で表される基は
である。]で表される新規化合物またはその塩などを含む)の合成に初めて成功した。
[式中、Raは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式 OR1a(式中、R1aは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基、または式
(式中、R1aは前記と同意義を、R1bはR1aと同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基を、R0aは水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはRaとR0aは一緒になって結合手を、Araは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
で表される基は、式
または
で表される基を、nは1乃至4の整数を示す。]で表される化合物またはその塩(その中には、より好ましいものとして、新規化合物(Id)またはその塩を含む式
[式中、R2aは水素原子または脂肪族炭化水素基を、R1aおよびAraは前記と同意義を、式
で表される基は式
または
で表される基を示す。]で表される化合物またはその塩などを含む)が、予想外にも、優れたNOおよび/またはサイトカイン産生抑制作用などを有し、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、セプティックショックなどの疾患に対する予防・治療作用を有する医薬として優れた性質を持っていることを見出した。
前記の疾患には、TNF−α、IL−1、IL−6などの炎症性サイトカインやNOがそれぞれ単独に関与するのではなく、複雑に絡み合って疾患をより増悪させていると考えられ、iNOS誘導細胞からのNO産生のみならず、炎症性サイトカインの産生をも抑制するなどの優れた作用を有するこれらの化合物は、従来の薬剤に比べ、より効果的な予防、治療剤になり、臨床上有用である。
(1)式
[式中、Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式 OR1(式中、R1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基または式
(式中、R1bは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、R1cはR1bと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基を、R0は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはRとR0は一緒になって結合手を、環Aは(i)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(ii)置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、(iii)式 OR1(式中、R1は前記と同意義を示す。)で表される基および(iv)ハロゲン原子から選ばれる1乃至4個で置換されたシクロアルケンを、Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
で表される基は、式
または
で表される基を、nは1乃至4の整数を示す。]で表される化合物またはその塩、
(2)式
[式中、Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式 OR1(式中、R1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基または式
(式中、R1bは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、R1cはR1bと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基を、R0は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはRとR0は一緒になって結合手を、Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
で表される基は、式
または
で表される基を、nは1乃至4の整数を示す。但し、nが1または2であり、(i)R1が水素原子またはエチル基、R0がメチル基、かつAr がフェニル基であるとき、または(ii)RとR0は一緒になって結合手を示し、かつAr がフェニル基、2−メチルフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−メトキシフェニル基または2,6−ジメチルフェニル基であるとき、式
で表される基は、式
で表される基である。]で表される化合物またはその塩、
(3)式(Ia)で表される化合物が、式
[式中、R2は水素原子または脂肪族炭化水素基を、R1、Ar、nおよび式
で表される基は前記(2)記載と同意義を示す。但し、nが1または2、Ar がフェニル基、R1が水素原子またはエチル基、かつR2がメチル基であるとき、式
で表される基は、式
で表される基である。]で表される化合物である前記(2)記載の化合物、
(4)式(Ia)で表される化合物が、式
[式中、Arおよびnは前記(2)記載と同意義を示す。]で表される化合物である前記(2)記載の化合物、
(5)式(Iaa)で表される化合物が、式
[式中、各記号は前記(1)記載と同意義を示す。]で表される化合物である前記(1)記載の化合物、
(6)環Aが低級アルキル、フェニルまたはハロゲンで置換されたシクロアルケンであり、R1が低級アルキル基であり、Arが置換基を有していてもよいフェニル基であり、nが2である前記(5)記載の化合物、
(7)R1が置換基を有していてもよい低級アルキル基である前記(3)記載の化合物、
(8)R1がエチル基である前記(3)記載の化合物、
(9)R2が水素原子または低級アルキル基である前記(3)記載の化合物、
(10)R2が水素原子である前記(3)記載の化合物、
(11)Arが置換基を有していてもよいフェニル基である前記(3)記載の化合物、
(12)Arがハロゲンまたは/および低級アルキルで置換されたフェニル基である前記(3)記載の化合物、
(13)Arが、式
[式中、R4およびR5は同一または異なってハロゲン原子または低級アルキル基を、nは0乃至2の整数を示す。]で表される基である前記(3)記載の化合物、
(14)ハロゲン原子がフッ素原子または塩素原子である前記(13)記載の化合物、
(15)式
で表される基が式
[式中、nは前記(2)記載と同意義を示す。]で表される基である前記(3)記載の化合物、
(16)nが1乃至3である前記(3)記載の化合物、
(17)R1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、R2が水素原子または低級アルキル基であり、Arが置換基を有していてもよいフェニル基であり、nが1、2または3である前記(3)記載の化合物、
(18)R1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、R2が水素原子であり、Arがハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、nが2である前記(3)記載の化合物、
(19)Arが置換基を有していてもよいフェニル基であり、nが2である前記(4)記載の化合物、
(20)式(Ia)で表される化合物が、式
[式中、R1、R2およびArは前記(3)記載と同意義を、式
で表される基は、式
または
で表される基を示す。但し、Ar がフェニル基、R1が水素原子またはエチル基、かつR2がメチル基であるとき、式
で表される基は式
で表される基である。]で表される化合物である前記(2)記載の化合物、
[式中、R1およびnは前記(3)記載と同意義を、X1は脱離基を示す。]で表される化合物またはその塩と、式
[式中、各記号は前記(3)記載と同意義を示す。]で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする前記(3)記載の化合物の製造法、
(22)式
[式中、各記号は前記(4)記載と同意義を示す。]で表される化合物またはその塩を閉環反応に付すことを特徴とする前記(4)記載の化合物の製造法、
(23)式
[式中、R1は前記(20)記載と同意義を、X1は脱離基を示す。]で表される化合物またはその塩と式
[式中、各記号は前記(20)記載と同意義を示す。]で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする前記(20)記載の化合物の製造法、
[式中、Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式 OR1(式中、R1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基または式
(式中、R1bは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、R1cはR1bと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基を、R0は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはRとR0は一緒になって結合手を、環Aは(i)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(ii)置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、(iii)式 OR1(式中、R1は前記と同意義を示す。)で表される基および(iv)ハロゲン原子から選ばれる1乃至4個で置換されたシクロアルケンを、Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
で表される基は、式
または
で表される基を、nは1乃至4の整数を示す。]で表される化合物またはその塩を含有する医薬組成物、
(25)式
[式中、Raは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式 OR1a(式中、R1aは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基または式
(式中、R1aは前記と同意義を、R1bはR1aと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基を、R0aは水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはRaとR0aは一緒になって結合手を、Araは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
で表される基は、式
または
で表される基を、nは1乃至4の整数を示す。]で表される化合物またはその塩を含有する医薬組成物、
(26)式
[式中、R2aは水素原子または脂肪族炭化水素基を、R1a、Ara、nおよび式
で表される基は前記(25)記載と同意義を示す。]で表される化合物またはその塩を含有する医薬組成物、
(27)式
[式中、R1a、R2aおよびAraは前記(26)記載と同意義を、式
で表される基は式
または
で表される基を示す。]で表される化合物またはその塩を含有する医薬組成物、
(28)一酸化窒素および/またはサイトカイン産生抑制剤である前記(24)乃至(27)の何れか記載の医薬組成物、
(29)心疾患、自己免疫疾患、セプシスまたはセプティックショックの予防・治療剤である前記(28)記載の医薬組成物、
(30)敗血症、エンドトキシンショック、ショック、炎症性疾患、中枢神経系疾患または感染性疾患の予防・治療剤である前記(28)記載の医薬組成物、
(31)一酸化窒素および/またはサイトカイン産生抑制剤を製造するための、式(Iaa)または(Ie)で表される化合物またはその塩の使用、
(32)哺乳動物に式(Iaa)または(Ie)で表される化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、一酸化窒素および/またはサイトカイン産生を抑制する方法、
(33)心疾患、自己免疫疾患、セプシスまたはセプティックショックの予防・治療剤を製造するための、式(Iaa)または(Ie)で表される化合物またはその塩の使用、
(34)敗血症、エンドトキシンショック、ショック、炎症性疾患、中枢神経系疾患または感染性疾患の予防・治療剤を製造するための、式(Iaa)または(Ie)で表される化合物またはその塩の使用、
(35)哺乳動物に式(Iaa)または(Ie)で表される化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、心疾患、自己免疫疾患、セプシスまたはセプティックショックの予防・治療方法、
(36)哺乳動物に式(Iaa)または(Ie)で表される化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、敗血症、エンドトキシンショック、ショック、炎症性疾患、中枢神経系疾患または感染性疾患の予防・治療方法、
(37)前記(1)または(2)記載の化合物のプロドラッグ、
(38)前記(37)記載のプロドラッグを含有する医薬組成物、
d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩である前記(2)記載の化合物、エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩である前記(2)記載の化合物、エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩である前記(2)記載の化合物、d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩である前記(2)記載の化合物、などを提供するものである。
(式中、R1bは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、R1cはR1bと同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基、もしくはR0と一緒になって結合手を形成することを示すが、とりわけ、式 OR1[R1は前記と同意義を示す。]で表される基を示すものが好ましい。
また、Raは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式 OR1a(式中、R1aは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基、または式
(式中、R1aは前記と同意義を、R1bはR1aと同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基、もしくはR0aと一緒になって結合手を形成することを示すが、とりわけ、式 OR1a[R1aは前記と同意義を示す。]で表される基を示すものが好ましい。
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]で表すことができ、具体的には、式
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]または
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]で表すことができる。
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]で表すことができ、具体的には、式
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]または
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]で表すことができる。
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]で表すことができ、具体的には、式
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]または
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]で表すことができる。
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]で表すことができ、具体的には、式
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]または
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]で表すことができる。
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]で表すことができ、具体的には、式
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]または
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]で表すことができる。
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]で表すことができ、具体的には、式
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]または
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]で表すことができる。
[式中、各記号は前記と同意義を有する。]または、式
[式中、各記号は前記と同意義を有する。]で表すことができ、式(Ig)で表される化合物は式
[式中、各記号は前記と同意義を有する。]または、式
[式中、各記号は前記と同意義を有する。]で表すことができる。
式(Id)で表される化合物としては式(Ir)で表される化合物が、式(Ig)で表される化合物としては式(It)で表される化合物が好ましい。
で表される基は、式
で表される基である。さらに、nが1乃至4であり、(i)R1が水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基、R0が置換基を有していてもよい低級アルキル基、かつAr が置換基を有していてもよいフェニル基であるとき、または(ii)RとR0は一緒になって結合手を示し、かつAr が置換基を有していてもよいフェニル基であるとき、式
で表される基は、式
で表される基であってもよい。
で表される基は、式
で表される基である。さらに、nが1乃至4であり、R1が水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基、R0が置換基を有していてもよい低級アルキル基、かつAr が置換基を有していてもよいフェニル基であるとき、式
で表される基は、式
で表される基であってもよい。
該アルキル基としては、例えば、直鎖もしくは分枝状の炭素数1乃至20のアルキル基(例、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基など)などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数1乃至6の低級アルキル基(例、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基など)などが好ましい。
該シクロアルキル基としては、例えば、炭素数3乃至10のシクロアルキル基(例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基など)などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数3乃至6のシクロアルキル基(例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基など)などが好ましい。
該シクロアルキルアルキル基としては、例えば、炭素数4乃至12のシクロアルキルアルキル基(例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基など)などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数4乃至8(なかでも4乃至7)のシクロアルキルアルキル基(例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基など)などが好ましい。
該アルケニル基としては、例えば、炭素数3乃至6の低級アルケニル基(例、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基など)などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数3または4の低級アルケニル基(例、プロペニル基、ブテニル基など)などが好ましい。
該アルキニル基としては例えば、炭素数3乃至6の低級アルキニル基(例、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基など)などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数3または4の低級アルキニル基(例、プロピニル基、ブチニル基など)などが好ましい。
これらの置換基は前記「脂肪族炭化水素基」の置換可能な部位に置換されており、該置換基は1個に限定されず、同一または異なって複数個(2乃至4個)あってもよい。
これら複素環基は、C1-4アルキル(例、メチル、エチルなど)、ヒドロキシ、オキソ、C1-4アルコキシ(例、メトキシ、エトキシなど)などから選ばれた1乃至3個の置換基によって置換可能な部位に置換されていてもよい。
R2、R2aとしては、例えば、水素原子、炭素数1乃至6の低級アルキル基(例、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など)などが好ましく用いられ、とりわけ、水素原子、メチル基などが好ましく用いられ、なかでも水素原子などが好ましく用いられる。
Ar 、Araで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、低級(C1-4)アルキル基(例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など)、低級(C1-4)アルコキシ基(例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など)、低級(C1-4)アルコキシカルボニル基(例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基など)、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アシルアミノ基(例、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基などの炭素数1乃至4のアルカノイルアミノ基など)、炭素数3乃至6のシクロアルキル基(例、シクロプロピル基、シクロペンチル基など)、炭素数6乃至10のアリール基(例、フェニル基、ナフチル基、インデニル基など)、ハロゲノ低級(C1-4)アルキル基(例、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基など)、ハロゲノ低級(C1-4)アルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ基、1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ基、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ基など)、低級(C1-4)アルキルチオ基(例、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピオニルチオ基など)、低級(C1-4)アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など)、低級(C1-4)アルカノイル基(例、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基など)、5員の芳香族複素環基(例、1,2,3−トリアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、フリル基など)、カルバモイル基、低級(C1-4)アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、プロピオニルカルバモイル基など)、低級(C1-4)アルコキシ−カルボニル−低級(C1-4)アルキル−カルバモイル基(例、ブトキシカルボニルメチルカルバモイル基、エトキシカルボニルメチルカルバモイル基など)、1,3−ジアシルグアニジノ−低級(C1-4)アルキル基(例、1,3−ジアセチルグアニジノメチル、1,3−ビス−tert−ブトキシカルボニルグアニジノメチルなど)などが、好ましくはハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など)、低級(C1-4)アルキル基(例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など)などが、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基が用いられる。
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は1乃至5個が好ましく、1乃至3個がより好ましく、1乃至2個がとりわけ好ましい。該置換基が2個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
Ar 、Araとしては、ハロゲノフェニル基、低級(C1-4)アルキルフェニル基、ハロゲンおよび低級(C1-4)アルコキシカルボニルで置換されたフェニル基などが好ましく用いられる。
Ar、Ara としては、式
[式中、R4およびR5は同一または異なってハロゲン原子または低級アルキル基を、nは0乃至2の整数を示す。]で表される基がより好ましく、R4およびR5の少なくとも一方がハロゲン原子であるものがさらに好ましい。
R4およびR5で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましい。
該低級(C1-4)アルキルフェニル基としては、例えば、2−エチルフェニル基、2,6−ジイソプロピルフェニル基などが好ましく用いられ、該低級(C1-4)アルコキシフェニル基としては、例えば4−メトキシフェニルなどが好ましく用いられる。
該低級(C1-4)アルコキシ−カルボニルフェニル基としては、例えば、2−エトキシカルボニルフェニル基、2−メトキシカルボニルフェニル基、4−メトキシカルボニルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級(C1-4)アルキルフェニル基としては、例えば、2−トリフルオロメチルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級(C1-4)アルコキシフェニル基としては、例えば、2−トリフルオロメトキシフェニル基、4−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)フェニル基などが好ましく用いられる。
該低級(C1-4)アルカノイルフェニル基としては、例えば、2−アセチルフェニル基などが好ましく用いられ、該5員の芳香族複素環で置換されたフェニル基としては、例えば、4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル基、4−(2H−テトラゾール−2−イル)フェニル基、4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル基、4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル基などが好ましく用いられ、該低級(C1-4)アルコキシ−カルボニル−低級(C1-4)アルキル−カルバモイルフェニル基としては、例えば、4−(N−エトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル基などが好ましく用いられ、該1,3−ジアシルグアニジノ−低級(C1-4)アルキルフェニル基としては、例えば、4−(1,3−ビス−tert−ブトキシカルボニルグアニジノメチル)フェニル基などが好ましく用いられる。
該ハロゲンおよび低級(C1-4)アルキルで置換されたフェニル基としては、例えば、2−フルオロ−4−メチルフェニル基、2−クロロ−4−メチルフェニル基、4−フルオロ−2−メチルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンおよび低級(C1-4)アルコキシ−カルボニルで置換されたフェニル基としては、例えば、2−クロロ4−メトキシカルボニルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンとシアノで置換されたフェニル基としては、2−クロロ−4−シアノフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンと5員の芳香族複素環で置換されたフェニル基としては、例えば、2−フルオロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルなどが好ましく用いられ、該ハロゲンおよび低級(C1-4)アルコキシ−カルボニル−低級(C1-4)−アルキル−カルバモイルで置換されたフェニル基としては、例えば、2−クロロ−4−(N−tert−ブトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル基、2−クロロ−4−(N−エトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル基などが好ましく用いられる。
これらの置換基は、環A上の置換可能な炭素原子上に置換しており、環Aが複数個の置換基で置換されている場合、それらの置換基の種類は同一であっても異なっていてもよい。また、同一の炭素原子上に2個の置換基が置換していてもよく、異なった炭素原子上に複数の置換基が置換していてもよい。
環Aの置換基である「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」としては、例えば、前述のAr、Araで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。
環Aの置換基である「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば、前述のR、R1、R1a、R1b、R1cで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」である「複素環基」と同様のものを用いることができる。
[式中、nは前記と同意義を示す。]で表される基は、式
または
[式中、nは前記と同意義を示す。]で表される基であることを示すが、式
[式中、nは前記と同意義を示す。]で表される基であることが好ましい。
[式中、nは前記と同意義を示す。]で表される基は、式
または
[式中、nは前記と同意義を示す。]で表される基であることを示すが、式
[式中、nは前記と同意義を示す。]で表される基であることが好ましい。
式(Ibb)で表される化合物としては、式(Inn)で表されるものが好ましく、式(Ib)で表される化合物としては、式(In)で表されるものが好ましい。
式(Ibb)、(Ib)で表される化合物としては、R1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、R2が水素原子または低級アルキル基であり、Arが置換基を有していてもよいフェニル基であり、nが1、2または3であるものが好ましく、R1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、R2が水素原子であり、Arがハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、nが2であるものがさらに好ましい。
式(Icc)、(Ic)で表される化合物としては、Arが置換基を有していてもよいフェニル基であり、nが2であるものが好ましい。
さらに、式(Iaa)で表される化合物が式(Icc)または(Inn)で表される化合物である場合、式(Ia)で表される化合物が式(Ic)または(In)で表される化合物である場合、式(Ie)で表される化合物が式(Ik)または(Ip)で表される化合物である場合、式(Id)で表される化合物が式(Ir)で表される化合物である場合、および式(Ig)で表される化合物が式(It)で表される化合物である場合は、それぞれシクロアルケンもしくはシクロヘキセン環内の不斉炭素に基づく、光学異性体が存在するが、それぞれの光学異性体ならびにそれら光学異性体の混合物のいずれもが本発明に包含されるものである。
[式中、nは1または2を示す。]で表される化合物および、式
[式中、nは1または2を示す。]で表される化合物については、その製造方法がジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエティ(J. Am. Chem. Soc.)第101巻、6981-6991頁(1979)に報告されている。
また、式
[式中、Arbはフェニル基、2−メチル基フェニル基、4−ブロモフェニル基、4−メトキシフェニル基または2,6−ジメチルフェニル基を示す。]で表される化合物については、その製造方法がテトラヘドロン(Tetrahedron)第52巻、783-790頁(1996)に報告されている。
以下の製法説明は、本発明化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)のみならず、その塩にも適用されるが、以下の説明では単に化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)と略称することもある。また、本発明化合物(Iaa)、(Ibb)、(Icc)またはその塩についても、同様にして製造することができる。
[式中、各記号は前述と同意義を示す。]で表される基である場合も同様にして製造することができる。
[式中、各記号は前記と同意義を有する。]で表される化合物またはその塩と、式
[式中、各記号は前記と同意義を有する。]で表される化合物またはその塩を反応させること、または化合物(IIa)またはその塩と化合物(IIIa)またはその塩との反応により得られた生成物を自体公知の手段で加水分解することにより製造することができる。
[式中、nは前記と同意義を示す。]で表される基が、式
[式中、nは前記と同意義を示す。]で表される基に異性化することにより、化合物(Ib)において式
[式中、nは前記と同意義を示す。]で表される基が、式
[式中、nは前記と同意義を示す。]である化合物、すなわち、式(In)で表される化合物が製造されてもよい。
化合物(IIa)と化合物(IIIa)との反応において、反応温度は約−10乃至約100℃が好ましく、約0乃至約60℃がより好ましい。反応時間は約0.5乃至約50時間が好ましく、約0.5乃至約30時間がより好ましい。
[式中、各記号は前記と同意義を有する。]で表される化合物またはその塩と、式
[式中、X2は脱離基(例、ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など)または式 −O3SR3(式中、R3は炭素数1乃至4の低級アルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基を示す。)で表される基など)を、R2bは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。]で表される化合物を反応させること、または化合物(Ix)またはその塩と化合物(IIIb)またはその塩との反応により得られた生成物を自体公知の手段で加水分解することによって製造することができる。
化合物(Ix)と化合物(IIIb)との反応において、反応温度は約−10乃至約100℃が好ましく、約0乃至約60℃がより好ましい。反応時間は約0.1乃至約50時間が好ましく、約0.5乃至約10時間がより好ましい。
[式中、Mは水素原子またはアルカリ金属(例、リチウム、ナトリウム、カリウムなど)を示し、他の各記号は前記と同意義を有する]で表される化合物またはその塩と式、
[式中、各記号は前記と同意義を有する。]で表される化合物またはその塩を反応させることによって製造することができる。
化合物(Iy)と化合物(IIIc)との反応において用いられる、反応を阻害しない溶媒としては、スルホキシド類(例、ジメチルスルホキシドなど)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、芳香族炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エステル類(例、酢酸エチルなど)、アミド類(例、ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、1−メチル−2−ピロリドンなど)などが用いられる。これらの溶媒は一種のみを用いてもよく、二種以上を適当な割合で混合して用いてもよい。
化合物(Iy)と化合物(IIIc)との反応において、反応温度は約−10乃至約150℃が好ましく、約0乃至約120℃がより好ましい。反応時間は約0.5乃至約50時間が好ましく、約0.5乃至約30時間がより好ましい。
[式中、R1bは水素原子または低級(C1-6)アルキル基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。]で表される化合物またはその塩と、式
[式中、R1cは低級(C1-6)アルキル基を示す。]で表される化合物を反応させることによって製造することができる。
化合物(Iz)と化合物(IIId)との反応は、酸の存在下に、反応を阻害しない溶媒中、もしくは無溶媒中で行うことができる。本反応において化合物(Iz)に対して化合物(IIId)を過剰量用いるのが好ましく、通常約10乃至約300倍量(モル比)反応させるのがより好ましい。該酸としては無機酸(例、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸など)または有機酸(例、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸など)を用いることができ、その使用量は、化合物(Iz)に対して、約0.001乃至約50倍量(モル比)が好ましく、約0.1乃至約5倍量(モル比)がより好ましい。
化合物(Iz)と化合物(IIId)との反応において用いられる、反応を阻害しない溶媒としては、例えば、スルホキシド類(例、ジメチルスルホキシドなど)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、芳香族炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、アミド類(例、ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリン、1−メチル−2−ピロリドンなど)などが用いられる。これらの溶媒は1種のみを用いてもよく、2種以上を適当な割合で混合し用いてもよい。
化合物(Iz)と化合物(IIId)との反応において、反応温度は約0乃至約150℃が好ましく、約10乃至約120℃がより好ましい。反応時間は約1乃至約300時間が好ましく、約10乃至約200時間がより好ましい。
[式中、nは前記と同意義を示す。]で表される基が、式
[式中、nは前記と同意義を示す。]で表される化合物、すなわち化合物(Ic)は、例えば、式
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]で表される化合物またはその塩を閉環反応に付すことによって製造することができる。該閉環反応は、通常カルボキシル基とアミノ基を脱水縮合させアミド結合を形成させる際に用いられる手段によって行うことができ、このような手段は、例えば、「泉谷信夫、加藤哲夫、青柳東彦、脇道典“ペプチド合成の基礎と実験”丸善株式会社(1985)」に記載されている。
本反応において反応を阻害しない溶媒としては、例えば、スルホキシド類(例、ジメチルスルホキシドなど)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、芳香族炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エステル類(例、酢酸エチルなど)、アミド類(例、ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリン、1−メチル−2−ピロリドンなど)などが用いられる。これらの溶媒は1種のみを用いてもよく、2種以上を適当な割合で混合し用いてもよい。
該塩基としては、例えば、有機塩基(例、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルアミンなど)などを用いることができる。塩基を存在させるときの使用量は、化合物(IIb)に対して、約0.01乃至約100倍量(モル比)が好ましく、約0.1乃至約10倍量(モル比)がより好ましい。
該添加剤としては、例えば、活性エステル化剤(例、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスキシンイミドなど)を用いることができる。添加剤を存在させるときの使用量は、化合物(IIb)に対して、約0.01乃至約100倍量(モル比)が好ましく、約0.1乃至約10倍量(モル比)がより好ましい。
該縮合剤としては、例えば、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾールが好ましく、とりわけN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチルが好ましい。縮合剤の使用量は化合物(IIb)に対して、約0.01乃至約100倍量(モル比)が好ましく、約0.1乃至約10倍量(モル比)がより好ましい。反応温度は約−10乃至約100℃が好ましく、約0乃至約50℃がより好ましい。反応時間は約0.5乃至約50時間が好ましく、約0.5乃至約30時間がより好ましい。
得られる本発明化合物(Iaa)、(Ibb)、(Icc)、(Ia)、(Ib)、(Ic)が、式
[式中、nは前記と同意義を示す。]で表される基が、式
[式中、nは前記と同意義を示す。]で表される基である化合物と、式
[式中、nは前記と同意義を示す。]で表される基である化合物との混合物として得られる場合は、公知の異性体分離手段を用いて分離してもよく、例えば、溶媒として酢酸エチル/水を用いたシリカゲルクロマトグラフィー、溶媒としてメタノール/水/酢酸を用いたオクタデシルカラムクロマトグラフィーに付すことになどよって、これらの異性体化合物を分離することができる。
また、式
[式中、nは前記と同意義を示す。]で表される基が、式
[式中、nは前記と同意義を示す。]で表される基である化合物と、式
[式中、nは前記と同意義を示す。]で表される基である化合物との混合物として得られる場合も、同様に異性体化合物を分離することができる。
また、化合物(Iaa)、(Ia)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物(Iaa)、(Ia)に変化するものであってもよい。
さらに、本発明化合物(Iaa)、(Ia)のプロドラッグも同様の塩にすることができる。
また、本発明化合物(Iaa)、(Ibb)、(Icc)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、化合物(Ie)は同位元素(例、3H、14C、35S、125Iなど)などで標識されていてもよく、本発明化合物(Iaa)、(Ia)のプロドラッグも同様に標識されていてもよい。
例えば、原料化合物(Ix)、(Iy)、(Iz)において、式
[式中、nは前記と同意義を示す。]で表される基が、式
[式中、nは前記と同意義を示し、*は該炭素原子の立体配置が単一であることを示す。]で表される基である、式
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]、式
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]または、式
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]で表される単一の異性体、あるいは、式(IIb)で表される化合物の単一の異性体、すなわち式
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]で表される化合物を用いて前記の反応を行うことにより、本発明の化合物(In)または(Ic)の単一の異性体を得ることができる。
また、化合物(Inn)、(Icc)、(In)または(Ic)が2種以上の異性体の混合物の場合には、これを通常の分離方法、例えば、光学活性酸(例、カンファースルホン酸など)または光学活性塩基(例、1−メチルベンジルアミンなど)とのまたはその塩を生成させる方法や、各種クロマトグラフィー(例、光学活性カラムを用いる液体クロマトグラフィーなど)、分別再結晶などの分離手段によって、それぞれの異性体に分離することもできる。
本反応式における出発化合物(IIc)の製造法は公知であり、例えばテトラヘドロン、28巻、5923頁(1972)30巻、および3753頁(1974)に記載されている方法、もしくはそれに準ずる方法で製造することができる。
および、nが2である化合物
の製造法は公知であり、例えば、ジャーナル オブ ディ アメリカン ケミカルソサエティー、101巻、6981頁(1979)に記載されている方法、もしくはそれに準ずる方法で製造することができる。
の製造法は公知であり、例えばバイオオーガニック アンド メデッシナル ケミストリー レターズ、5巻、325頁(1995)に記載されている方法、もしくはそれに準ずる方法で製造することができる。
本発明における原料化合物(IIa)に含まれる、その他の化合物は前記の方法またはそれに準じた方法によって製造することができる。
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
で表される基が、式
で表される基である化合物
の製造法は公知であり、例えば、ジャーナル オブ ディ アメリカン ケミカルソサエティー、101巻、6981頁(1979)に記載された方法、もしくはそれに準じた方法で製造することができる。
得られる原料化合物または合成中間体が、式
[式中、nは前記と同意義を示す。]で表される基が、式
[式中、nは前記と同意義を示す。]で表される基である化合物と、式
[式中、nは前記と同意義を示す。]で表される基である化合物との混合物として得られる場合は、公知の異性体分離手段を用いて分離してもよく、例えば、溶媒として酢酸エチル/水を用いたシリカゲルクロマトグラフィー、溶媒としてメタノール/水/酢酸を用いたオクタデシルカラムクロマトグラフィーに付すことになどよって、これらの異性体化合物を分離することができる。
また、式
[式中、nは前記と同意義を示す。]で表される基が、式
[式中、nは前記と同意義を示す。]で表される基である化合物と、式
[式中、nは前記と同意義を示す。]で表される基である化合物との混合物として得られる場合も、同様に異性体化合物を分離することができる。
これらの製剤は、例えば、製剤の製造において通常一般に用いられる自体公知の方法を適用することにより製造することができる。製剤中の本発明化合物(Iaa)、化合物(Ie)の配合割合は、その形態によっても異なるが、例えば前記した経口投与剤においては約10乃至約95重量%が好ましく、例えば前記した非経口投与剤では約0.001乃至約95重量%が好ましい。
経口投与製剤は、本発明化合物(Iaa)、化合物(Ie)に、例えば、賦形剤(例、乳糖、白糖、デンプンなど)、崩壊剤(例、デンプン、炭酸カルシウムなど)、結合剤(例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど)または滑沢剤(例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール6000など)などを適宜添加して圧縮成形し、次いで必要に応じて、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のための自体公知の方法でのコーティングなどを施すことにより製造することもできる。コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン80、プルロニックF68、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギッド(ローム社製、西ドイツ、メタアクリル酸、アクリル酸共重合)、色素(例、酸化チタン、ベンガラなど)などが適宜用いられる。
例えば、固状の外用剤は、本発明化合物(Iaa)、化合物(Ie)をそのまま、あるいは賦形剤(例、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロースなど)、増粘剤(例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など)などを添加、混合し、粉状の組成物とすることにより製造されることもできる。半固状の外用剤は、常法に従って製造し、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏剤として用いることが好ましい。液状の外用剤は、注射剤の製造に用いる手段あるいはそれに準じた手段により、油性あるいは水性の懸濁剤とすることにより製造されることもできる。
また、固状、半固状または液状の外用剤に、pH調節剤(例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど)、防腐剤(例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど)などを適宜加えてもよい。具体的には、例えばワセリン、ラノリンなどを基剤として、1gあたり本発明化合物(Iaa)、化合物(Ie)を通常約0.1乃至約100mg含有する軟膏剤として、用いることもできる。
本発明化合物(Iaa)、化合物(Ie)は、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることもできる。坐剤を製造する際の油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセライド(例、カカオ脂、ウィテップゾール類(ダイナマイトノーベル社製)など)、中級脂肪酸(例、ミグリオール酸(ダイナマイトノーベル社製)など)、あるいは植物油(例、ゴマ油、大豆油、綿実油など)などが適宜用いられる。また水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコールなどが用いられ、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが適宜用いられる。
1HNMRスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンジェミニ200(200MHz)型スペクトルメーターで測定し、全δ値をppm で示した。混合溶媒において( )内に示した数値は、各溶媒の容量混合比である。%は、特記しない限り重量パーセントを意味する。またシリカゲルクロマトグラフィーにおける溶媒の比は、混合する溶媒の容量比を示す。
高極性ジアステレオマーとは、同一条件下(例えば、溶媒として酢酸エチル/ヘキサンなどを用いることができる)で、順相薄層クロマトグラフィーのRf値を比較した場合にRf値が小さいほうのジアステレオマーを意味し、低極性ジアステレオマーとはRf値が大きいほうのジアステレオマーを意味する。
実施例中の各記号は次のような意味を有する。
s:シングレット、d:ダブレット、t:トリプレット、q:クワルテット、dd:ダブルダブレット、tt:トリプルトリプレット、m:マルチプレット、br:幅広い、J:カップリング定数
ペルオキソほう酸ナトリウム・四水和物(22.3g)を酢酸(120ml)に加えて50-55℃に加熱し、これに エチル 2-メルカプト-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(9.0g)の酢酸(15ml)溶液を2時間で滴下した。50-55℃で3時間、80-85℃で5時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残留物にアセトニトリル(200ml)を加えて室温で3時間撹拌し、生じた不溶物を濾別した。不溶物をアセトニトリル(50ml)で洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した後、残留物をアセトニトリル(150ml)に溶解し、室温で2時間撹拌した。生じた不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテル(300ml)を加え、析出した粉末を濾取すると、エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが無機物を含有する白色粉末(18.8g)として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.17(3H,t,J=7Hz), 1.53(4H,br), 2.08-2.09(2H,m), 2.22-2.24(2H,m), 3.99(2H,q,J=7Hz).
ペルオキソほう酸ナトリウム・四水和物(74.3 g)を酢酸(400 ml)に加えて50-55℃に加熱し、これにエチル 2-メルカプト-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(30.0 g)の酢酸(50 ml)溶液を2時間かけて滴下した。50-55℃で3時間、80-85℃で5時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残留物にアセトニトリル(660 ml)を加えて室温で1時間撹拌し、生じた不溶物を濾別した。不溶物をアセトニトリル(50 ml)で洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した後、残留物をアセトニトリル(500 ml)に溶解し、室温で2時間撹拌した。生じた不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテル(1000 ml)を加え、析出した粉末を濾取すると、エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが無機物を含有する白色粉末(55 g)として得られた。本品に塩化チオニル (150 ml)を0℃で1時間で滴下後、80-85℃で20時間撹拌した。反応液を減圧乾固させた残留物に酢酸エチル(300 ml)、希食塩水(400 ml)を加えて分液し、水層を酢酸エチル(200 ml)で抽出した。集めた酢酸エチル層を飽和食塩水(200 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液: 酢酸エチル / ヘキサン = 1 / 8→酢酸エチル / ヘキサン = 1 / 5)に付して精製すると、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(21.5 g)が黄色結晶として得られた。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.38(3H,t,J=7.0Hz), 1.70-1.89(4H,m), 2.52-2.67(4H,m),4.30(2H,q,J=7.0Hz).
元素分析値: C9H13ClO4Sとして
計算値(%) : C, 42.77; H, 5.18
実測値(%) : C, 42.73; H, 5.15.
融点31.5 - 32.5℃
ペルオキソほう酸ナトリウム・四水和物(10.6 g)を酢酸(57 ml)に加えて50-55℃に加熱し、これにエチル 2-メルカプト-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(3.9 g, テトラヘドロン、30巻、3753頁(1974)に記載の方法で合成)の酢酸(7ml)溶液を2時間かけて滴下した。50-55℃で3時間、80-85℃で5時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残留物にアセトニトリル(100 ml)を加えて室温で12時間撹拌し、生じた不溶物を濾別した。不溶物をアセトニトリル(10 ml)で洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した後、残留物をアセトニトリル(70 ml)に溶解し、室温で2時間撹拌した。生じた不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテル(20 ml)を加え、析出した粉末を濾取すると、エチル 2-スルホ-1-シクロペンテン-1-カルボキシラートが無機物を含有する白色粉末(7.8g)として得られた。本品(1.0 g)を塩化チオニル(3 ml)に溶解し、80-90℃で15時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物を酢酸エチル(50 ml)に溶解した。得られた溶液を水(50 ml)、飽和食塩水(50 ml)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液: 酢酸エチル / ヘキサン = 1 / 5)に付して精製すると、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(153.7mg)が黄色油状物として得られた。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.35(3H,t,J=7.0Hz), 2.18(2H,quintet,J=8.0Hz), 2.92-3.08(4H,m), 4.33(2H,q,J=7.0Hz).
ペルオキソほう酸ナトリウム・四水和物(6.8 g)を酢酸(37 ml)に加えて50-55℃に加熱し、これにエチル 2-メルカプト-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート(3.0 g, テトラヘドロン、30巻、3753頁(1974)に記載の方法で合成)の酢酸(15ml)溶液を1時間かけて滴下した。50-55℃で3時間、80-85℃で5時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残留物にアセトニトリル(100 ml)を加えて室温で3時間撹拌し、生じた不溶物を濾別した。不溶物をアセトニトリル(10 ml)で洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した後、残留物をアセトニトリル(70 ml)に溶解し、室温で1時間撹拌した。生じた不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテル(100 ml)を加え、析出した粉末を濾取すると、エチル2-スルホ-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラートが無機物を含有する白色粉末(3.4 g)として得られた。本品(1.5 g)を塩化チオニル(4 ml)に溶解し、80-90℃で15時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物を酢酸エチル(30 ml)に溶解した。得られた溶液を飽和食塩水(30 ml×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液: 酢酸エチル / ヘキサン = 1 / 8)に付して精製すると、エチル2-クロロスルホニル-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート(590 mg)が茶色油状物として得られた。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.34(3H,t,J=7.4Hz), 1.60-2.00(6H,m), 2.40-2.90(4H,m),4.29(2H,q,J=7.4Hz).
実施例1で得た エチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物1, 210mg)のアセトニトリル(29ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(29ml)を加え、55℃で12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物をCHP-20Pカラムクロマトグラフィー(溶出液:水→メタノール/水=1/1)に付して精製した。溶出液を減圧濃縮した後、残留物を水(5ml)に溶解し、凍結乾燥すると、6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸 ナトリウム塩(43mg)が白色粉末として得られた。
1H-NMR(D2O)δ: 1.65-2.40(6H,m), 4.55(1H,d,J=3.0Hz), 6.86(1H,t,J=3.4Hz),7.19-7.33(2H,m), 7.50(1H,t,J=9.0Hz).
元素分析値:C13H12ClFNO4SNa・H2Oとして
計算値(%): C, 41.78; H, 3.78; N, 3.75
実測値(%): C, 41.52; H, 3.55; N, 3.84.
SIMS: 356(MH+).
2,4-ジフルオロニトロベンゼン (8.0 g) を N,N-ジメチルホルムアミド (110ml) に溶解し、これに 1H-1,2,4-トリアゾール (3.47 g) および炭酸カリウム (6.95 g) を加え、窒素雰囲気下 70℃ で 20 時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水を加えて洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を合わせて水で 5 回、続いて飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル / ヘキサン = 1 / 1.3) に付して精製した。目的分画を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から結晶化すると 1-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール (5.29 g) が黄色粉末晶として得られた。
1H - NMR (CDCl3)δ: 7.32-7.42(2H,m), 8.13(1H,dd,J=9.8Hz,5.0Hz), 8.15(1H,s), 8.43(1H,s).
元素分析値: C8H5FN4O2 として
計算値 (%): C, 46.16; H, 2.42; N, 26.92.
実測値 (%): C, 45.98; H, 2.43; N, 26.85.
融点 : 90-91 ℃
1-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール (3.06 g) をエタノール (100 ml) に溶解し、これに 10 % パラジウム-炭素 (50 % 含水、612 mg) を加えて水素雰囲気下、室温で 1 時間撹拌した。触媒をろ別後、ろ液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル / ヘキサン = 1 : 2) に付して精製した。目的分画を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から結晶化すると 1-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール (1.68 g) が黄色粉末晶として得られた。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.41(2H,br), 6.78-6.85(1H,m), 6.96-7.05(2H,m), 8.16(1H,s), 8.37(1H,s).
元素分析値: C8H7FN4 として
計算値 (%): C, 53.93; H, 3.96; N, 31.45.
実測値 (%): C, 54.07; H, 3.82; N, 31.55.
融点 : 103-104 ℃
4-アミノ-3-クロロ安息香酸 メチルエステル (5.65 g : Synthesis, 1985, 669. 記載の方法で合成) をテトラヒドロフラン (112 ml) に溶解し、これに炭酸水素ナトリウム (7.67 g) の水 (84.8 ml) 溶液およびクロロぎ酸ベンジル (39.1 ml) を加えて窒素雰囲気下、室温で 22.5 時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水で3回、飽和食塩水で2回順次洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル / ヘキサン = 1 : 7) に付して精製した。目的分画を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から結晶化すると、4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-クロロ安息香酸 メチルエステル (7.51 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.91(3H,s), 5.25(2H,s), 7.38-7.44(6H,m), 7.95(1H,dd,J=8.8Hz,2.0Hz), 8.06(1H,d,J=2.0Hz), 8.33(1H,d,J=8.8Hz).
元素分析値: C16H14ClNO4 として
計算値 (%): C, 60.10; H, 4.41; N, 4.38.
実測値 (%): C, 60.21; H, 4.42; N, 4.22.
融点 : 107.5-108.5 ℃
カリウムtert-ブトキシド (24.7 g) をジメチルスルホキシド (221 ml) に溶解し、これに 4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-クロロ安息香酸 メチルエステル (4.52 g) を加え、室温で 25 分間攪拌した。反応液を水 (200 ml) に注ぎ、これに 1規定塩酸 (225 ml) を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル / ヘキサン = 2 / 5) に付して精製した。目的分画を減圧濃縮すると、4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-クロロ安息香酸 (2.47 g) が白色粉末として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 3.34(1H,br), 5.20(2H,s), 7.34-7.47(5H,m), 7.86(1H,s), 7.87(1H,s), 7.93(1H,s), 9.40(1H,s).
元素分析値:C15H12ClNO4 として
計算値 (%): C, 58.93; H, 3.96; N, 4.58.
実測値 (%): C, 58.85; H, 3.93; N, 4.55
.融点 : 181.5-182.5 ℃
4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-クロロ安息香酸 (0.80 g) を N,N-ジメチルホルムアミド (24.0 ml) に溶解し、室温下これにグリシン tert-ブチルエステル (0.44 g) およびトリエチルアミン (0.77 ml) を加えた。氷冷下、シアノりん酸ジエチル (0.43 ml) を滴下し、窒素雰囲気下 室温で 30 分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水を加えて洗浄した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて、水で 3 回、飽和食塩水で 2 回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から結晶化すると tert-ブチル N-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-クロロベンゾイル)グリシナート (0.93g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.51(9H,s), 4.12(2H,d,J=5.0Hz), 5.24(2H,s), 6.58(1H,t,J=5.0Hz), 7.37-7.45(6H,m), 7.68(1H,dd,J=8.6Hz,2.0Hz), 7.89(1H,d,J=2.0Hz), 8.32(1H,d,J=8.6Hz).
元素分析値: C21H23ClN2O5 として
計算値 (%): C, 60.22; H, 5.53; N, 6.69.
実測値 (%): C, 60.27; H, 5.50; N, 6.69.
融点 : 163-164 ℃
tert-ブチル N-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-クロロベンゾイル)グリシナート(0.80 g) をテトラヒドロフラン (30 ml) に溶解し、これに 10 % パラジウム-炭素 (50 % 含水、160 mg) を加えて水素雰囲気下、室温で 1.5 時間撹拌した。触媒をろ別後、ろ液を酢酸エチルで希釈し、水で 3 回、飽和食塩水で 2 回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル / ヘキサン = 1 / 1) に付して精製した。目的分画を減圧濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルとヘキサンの混液から結晶化すると tert-ブチル N-(4-アミノ-3-クロロベンゾイル)グリシナート (0.49 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.50(9H,s), 4.11(2H,d,J=5.0Hz), 4.38(2H,s), 6.47(1H,m),6.75(1H,d,J=8.4Hz), 7.54(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz), 7.77(1H,d,J=2.0Hz).
元素分析値: C13H17ClN2O3 として
計算値 (%): C, 54.84; H, 6.02; N, 9.84.
実測値 (%): C, 54.56; H, 5.85; N, 9.54.
融点 : 116-117 ℃
実施例3で得た エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(3, 2.5g)のアセトニトリル(288ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(288ml)を加え、55℃で12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物をCHP-20Pカラムクロマトグラフィー(溶出液:水→メタノール/水=1/1)に付して精製した。溶出液を減圧濃縮した後、残留物を水(10ml)に溶解し、凍結乾燥すると、6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸 ナトリウム塩(0.50g)が白色粉末として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.50-1.65(2H,m), 1.78-2.41(4H,m), 4.13(1H,d,J=4Hz), 6.88-6.98(2H,m), 7.09-7.20(1H,m), 7.42(1H,dt,J=9.0Hz,6.2Hz).
元素分析値: C13H12F2NO4SNa・H2Oとして
計算値(%): C, 43.70; H, 3.95; N, 3.92
実測値(%): C, 44.17; H, 3.86; N, 3.57.
SIMS: 340(MH+).
6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸 ナトリウム塩(0.48g)を水(100ml)に溶解し、1N HClでpH1-2に調整した後、酢酸エチル(100ml)で抽出した。酢酸エチル層を水洗(100mlx2)し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化すると、6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸(0.44g)が白色粉末晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.56-1.78(2H,m), 2.00-2.41(4H,m), 4.31(1H,d,J=4.2Hz),7.08(2H,br), 7.26-7.37(1H,m), 7.44-7.56(1H,m), 9.80(1H,br), 12.38(1H,br).
元素分析値: C13H13F2NO4Sとして
計算値(%): C, 49.21; H, 4.13; N, 4.41
実測値(%): C, 49.47; H, 4.16; N, 4.62.
SIMS: 317(M+).
エチル2-オキソ-5-フェニルシクロヘキサンカルボキシラート(57.5 g)[ケミカル アンド ファーマスーティカル ブラティン(Chemical & PharmaceuticalBulletin)、20巻、277頁(1972)に記載の方法で合成]をテトラヘドロン、30巻、3753頁(1974)に記載の方法と同様の操作法で反応を行うと、エチル 2-メルカプト-5-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(29.3 g)が淡黄色粉末晶として得られた。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.27 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.76-2.05 (2H, m), 2.28-2.91 (5H, m), 4.10 (1H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.19-7.38 (5H, m).
元素分析値: C15H18O2Sとして
計算値(%) : C, 68.67; H, 6.92
実測値(%) : C, 68.86; H, 6.82.
ペルオキソほう酸ナトリウム・四水和物(35.2 g)を酢酸(200 ml)に加えて50-55℃に加熱し、これに参考例13で合成したエチル 2-メルカプト-5-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(20 g)の酢酸(200 ml)溶液を2時間かけて滴下した。50-55℃で3時間、80-85℃で5時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残留物にアセトニトリル(500 ml)を加えて室温で1時間撹拌し、生じた不溶物を濾別した。不溶物をアセトニトリル(20 ml)で洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した後、残留物をアセトニトリル(500 ml)とメタノール(500 ml)の混合溶液に溶解し、室温で2時間撹拌した。生じた不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテル(500 ml)を加え、析出した粉末を濾取すると、エチル 5-フェニル-2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが無機物を含有する白色粉末(40.4 g)として得られた。
本品(10 g)に塩化チオニル (30 ml)を0℃で1時間で滴下後、85-90℃で7時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物を酢酸エチル(50 ml)に溶解した。得られた溶液を水(50 ml)、飽和食塩水(50 ml)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液: 酢酸エチル / ヘキサン = 1 / 8)に付して精製すると、エチル 2-クロロスルホニル-5-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(4.8 g)が淡黄色結晶として得られた。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.35 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.85-2.02 (1H, m), 2.14-2.26(1H, m), 2.56-3.02 (5H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.4Hz), 7.19-7.40 (5H, m).
エチル5-tert-ブチル-2-オキソシクロヘキセンカルボキシラート(50.7 g)[Collect.Czech.Chem.Commun., 1976, 41, 2928.に記載の方法で合成]をTetrahedron., 1974, 30, 3753.に記載の方法と同様の操作法で反応を行うと、エチル5-tert-ブチル-2-メルカプト-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(39.6 g)が黄色油状物として得られた。
1H - NMR (CDCl3)δ:0.90 (9H, s), 1.22-1.34 (1H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.75-2.03 (3H, m), 2.40-2.67 (3H, m), 3,91 (1H, s), 4.24 (2H, q,J = 7.2 Hz).
元素分析値:C13H22O2Sとして
計算値(%):C,64.42; H,9.15.
実測値(%):C,64.47; H,9.29.
ペルオキソほう酸ナトリウム・四水和物(38.2 g)を酢酸(270 ml)に加えて50-55℃に加熱し、これに参考例15で合成したエチル 5-tert-ブチル-2-メルカプト-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(20.1 g)の酢酸(31 ml)溶液を2時間かけて滴下した。50-55℃で3時間、80-85℃で7.5時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残留物にアセトニトリル(445 ml)を加えて室温で3.5時間撹拌し、生じた不溶物を濾別した。不溶物をアセトニトリル(110 ml)で洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した後、残留物をアセトニトリル(320 ml)に溶解し、室温で15時間撹拌した。生じた不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテル(250 ml)を加え、析出した粉末を濾取し、減圧能縮すると、エチル5-tert-ブチル-2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが無機物を含有する黄色油状物(17.6 g)として得られた。本品(16.4 g)に塩化チオニル(49.2 ml)を0℃で0.5時間で滴下後、80-90℃で7時間撹拌した。反応液を減圧乾固させた残留物に酢酸エチル(200 ml)、希食塩水(240 ml)を加えて分液し、水層を酢酸エチル(100 ml)で抽出した。集めた酢酸エチル層を飽和食塩水(120 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/10)に付して精製し、目的分画を減圧能縮した。残留物をヘキサンから結晶化すると、エチル 5-tert-ブチル-2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(7.4 g)が白色結晶として得られた。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.92 (9H, s),1.22-1.46 (2H, m), 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.04-2.35 (2H, m), 2.45-2.65 (2H, m), 2.79-2.92 (1H, m), 4.31 (2H, q,J = 7.2 Hz).
元素分析値:C13H21ClO4Sとして
計算値(%):C,50.56; H,6.85.
実測値(%):C,50.47; H,6.74.
エチル5,5-ジメチル-2-オキソシクロヘキセンカルボキシラート(31.2 g)[J.Org. Chem., 1953, 18, 661.に記載の方法で合成]をTetrahedron., 1974, 30,3753.に記載の方法と同様の操作法で反応を行うと、エチル 5,5-ジメチル-2-メルカプト-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(29.9 g)が黄色油状物として得られた。
1H - NMR (CDCl3)δ:0.95 (6H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.43 (2H, t,J = 6.4 Hz), 2.14 (2H, t, J = 2.0 Hz), 2.45-2.55 (2H, m), 3.88 (1H, s),4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz).
元素分析値:C11H18O2Sとして
計算値(%):C,61.64; H,8.47.
実測値(%):C,61.40; H,8.68.
ペルオキソほう酸ナトリウム・四水和物(46.3 g)を酢酸(270 ml)に加えて50-55℃に加熱し、これに参考例17で合成したエチル 5,5-ジメチル-2-メルカプト-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(20.2 g)の酢酸(30 ml)溶液を2時間かけて滴下した。50-55℃で3時間、80-85℃で8時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残留物にアセトニトリル(450 ml)を加えて室温で4時間撹拌し、生じた不溶物を濾別した。不溶物をアセトニトリル(120 ml)で洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した後、残留物をアセトニトリル(330 ml)に溶解し、室温で15時間撹拌した。生じた不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテル(300 ml)を加え、析出した粉末を濾取すると、エチル 5,5-ジメチル-2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが無機物を含有する橙色油状物(26.5 g)として得られた。本品(26.3 g)を塩化チオニル(79 ml)に溶解し、80-90℃で7.5時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物を酢酸エチル(150 ml)に溶解した。得られた溶液を希食塩水(200 ml)を加えて分液し、酢酸エチル層を飽和食塩水(100 ml )で2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/8)に付して精製すると、エチル 2-クロロスルホニル-5,5-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(12.4 g)が褐色油状物として得られた。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.02 (6H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.61 (2H, t, J =6.6 Hz), 2.31 (2H, t, J = 2.4 Hz), 2.64-2.72 (2H, m), 4.30 (2H, q, J =7.2Hz).
元素分析値:C11H17ClO4Sとして
計算値(%):C,47.06; H,6.10.
実測値(%):C,47.46; H,6.10.
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(7.11g)を塩化チオニル(21.0ml)に溶解し、14時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。残留物にヘキサン(30ml)を加えて減圧乾固する操作を3回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(20ml)を加え、得られた混液を4-クロロ-2-フルオロアニリン(3.64g)、トリエチルアミン(3.41ml)、酢酸エチル(54ml)から成る混液に加え、室温で18時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(50ml)および水(200ml)を加えて分液した。酢酸エチル層を希食塩水(100ml×3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物にジイソプロピルエーテル(8ml)を加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチル(8ml)で洗浄すると、エチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物1;1.60g)が無色針状晶として得られた。母液と洗液を合わせてシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/5→1/4)に付し、溶出液を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、さらに化合物1(1.41g)が得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.10(3H,t,J=7.2Hz), 1.57-1.82(2H,m), 1.98-2.44(4H,m),4.02(2H,q,J=7.2Hz), 4.32(1H,d,J=4.4Hz), 7.12(1H,t,J=3.4Hz), 7.23-7.31(1H,m), 7.45-7.54(2H,m), 10.04(1H,s).
元素分析値: C15H17ClFNO4Sとして
計算値(%): C, 49.79; H, 4.74; N, 3.87
実測値(%): C, 49.93; H, 4.72; N, 4.09.
実施例1で得た エチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物1;250mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.5ml)溶液によう化メチル(118mg)、炭酸カリウム(191mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、水洗(30ml×2)し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/4)に付して精製すると、エチル6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-メチルスルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物2;250mg)が無色油状物として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.17(3H,t,J=7.2Hz), 1.56-2.44(6H,m), 3.19(3H,s), 4.12(2H,q,J=7.2Hz), 4.64(1H,d,J=4.4Hz), 7.16(1H,t,J=3.6Hz), 7.33-7.39(1H,m),7.54-7.62(2H,m).
元素分析値: C16H19ClFNO4Sとして
計算値(%): C, 51.13; H, 5.10; N, 3.73
実測値(%): C, 50.91; H, 5.10; N, 3.64.
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(2.0g)を塩化チオニル(5.9ml)に溶解し、14時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。残留物にヘキサン(10ml)を加えて減圧乾固する操作を3回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(15ml)を加え、得られた混液を2,4-ジフルオロアニリン(1.29g)、トリエチルアミン(2.0ml)、酢酸エチル(10ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で30分、室温で20時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(100ml)で希釈し、希食塩水(150ml×3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物にジイソプロピルエーテル(6ml)を加え、析出した結晶を濾取すると、エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物3;0.61g)が無色針状晶として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.07(3H,t,J=7.2Hz), 1.46-1.82(2H,m), 1.97-2.50(4H,m),4.01(2H,q,J=7.2Hz), 4.28(1H,d,J=4.8Hz), 7.04-7.15(2H,m), 7.29-7.54(2H,m), 9.86(1H,brs).
元素分析値: C15H17F2NO4Sとして
計算値(%): C, 52.17; H, 4.96; N, 4.06
実測値(%): C, 52.27; H, 4.84; N, 3.98.
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(0.67g)を塩化チオニル(2.0ml)に溶解し、8時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。ヘキサン(8ml)を加えて減圧乾固する操作を3回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(5ml)を加え、得られた混液を2,6-ジイソプロピルアニリン(0.89g)、トリエチルアミン(0.70ml)、酢酸エチル(8ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で30分、室温で20時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、水(40ml)、希食塩水(40ml×3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/20→1/9)に付して精製すると、エチル 6-[N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物4;0.12g)が無色油状物として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.99(3H,t,J=7.2Hz), 1.15(12H,d,J=6.6Hz), 1.58-2.60(6H,m), 3.39-3.52(2H,m), 3.97(2H,q,J=7.2Hz), 4.38(1H,d,J=5.4Hz), 7.05(1H,br), 7.15-7.31(3H,m), 8.96(1H,s).
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(1.0g)を塩化チオニル(3.0ml)に溶解し、8時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。ヘキサン(10ml)を加えて減圧乾固する操作を3回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(10ml)を加え、得られた混液を4-ニトロアニリン(0.69g)、トリエチルアミン(0.70ml)、酢酸エチル(8ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で30分、室温で14時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(60ml)で希釈し、希食塩水(50ml×3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/2)に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、エチル 6-[N-(4-ニトロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物5;90mg)が淡黄色粉末晶して得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.13(3H,t,J=7Hz), 1.60-1.85(2H,m), 1.96-2.46(4H,m), 3.90-4.16(2H,m), 4.46(1H,d,J=5Hz), 7.21(1H,t,J=3Hz), 7.38(2H,d,J=9Hz), 8.22(2H,d,J=9Hz), 10.92(1H,s).
元素分析値: C15H18N2O6Sとして
計算値(%): C, 50.84; H, 5.12; N, 7.90
実測値(%): C, 50.80; H, 4.99; N, 7.93.
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(0.67g)を塩化チオニル(2.0ml)に溶解し、8時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。ヘキサン(10ml)を加えて減圧乾固する操作を3回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(12ml)を加え、得られた混液をアニリン(0.28g)、トリエチルアミン(0.42ml)、酢酸エチル(4ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で30分、室温で13時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(50ml)で希釈し、水(50ml)、0.2N塩酸(50ml)、水(50ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/4)に付し、第1溶出分を減圧濃縮し、残留物をオクタデシル(ODS)カラムクロマトグラフィー(溶出液:メタノール/水=7/3)に付して精製した。溶出液を減圧濃縮し、析出した結晶を濾取すると、エチル 2-(N-フェニルスルファモイル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物7;37mg)が無色粉末晶として得られた。さらに第2溶出分を減圧濃縮し、残留物をODSカラムクロマトグラフィー(溶出液:メタノール/水=7/3)に付して精製した。溶出液を減圧濃縮し、残留物をメタノール-水から結晶化すると、エチル 6-(N-フェニルスルファモイル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物6;56mg)が無色針状晶として得られた。
化合物6:1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.14(3H,t,J=7.2Hz), 1.55-1.74(2H,m), 1.98-2.42(4H,m), 3.97-4.12(2H,m), 4.32(1H,d,J=4.8Hz), 7.02-7.35(6H,m), 10.03(1H,brs).
元素分析値: C15H19NO4Sとして
計算値(%): C, 58.23; H, 6.19; N, 4.53
実測値(%): C, 58.28; H, 6.19; N, 4.55.
化合物7:1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.23(3H,t,J=7Hz), 1.54(4H,br), 2.25(4H,br),4.14(2H,q,J=7Hz), 7.02-7.32(5H,m), 10.13(1H,brs).
元素分析値: C15H19NO4Sとして
計算値(%): C, 58.23; H, 6.19; N, 4.53
実測値(%): C, 57.94; H, 6.10; N, 4.52.
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(2.0g)を塩化チオニル(5.0ml)に溶解し、14時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。ヘキサン(10ml)を加えて減圧乾固する操作を3回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品を酢酸エチル(30ml)に溶解し、希食塩水(30ml×2)、飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物と4-クロロ-2-フルオロアニリン(0.55g)のN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)溶液を室温で18時間撹拌した。反応液に氷水(100ml)および酢酸エチル(100ml)を加え、分液した。酢酸エチル層を水洗(80ml×2)し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/4)に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、エチル 2-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物9;44mg)が無色粉末晶して得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.06(3H,t,J=7.2Hz), 1.62(4H,br), 2.25(2H,br), 2.39(2H,br), 3.95 (2H,q,J=7.2Hz), 7.23-7.37(2H,m), 7.47-7.52(1H,m), 10.11(1H,s).
元素分析値: C15H17ClFNO4Sとして
計算値(%): C, 49.79; H, 4.74; N, 3.87
実測値(%): C, 49.84; H, 4.76; N, 3.92.
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(0.67g)を塩化チオニル(2.0ml)に溶解し、8時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。ヘキサン(8ml)を加えて減圧乾固する操作を3回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(10ml)を加え、得られた混液を4-メトキシアニリン(0.37g)、トリエチルアミン(0.42ml)、酢酸エチル(4ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で30分、室温で13時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(60ml)で希釈し、希食塩水(80ml)、10%リン酸水溶液(50ml)、希食塩水(50ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/2)に付し、溶出液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、2-(4-メトキシフェニル)−4,5,6,7テトラヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−3(2H)−オン 1,1−ジオキシド(化合物67;40mg)が無色針状晶として得られた。母液を濃縮後、ODSカラムクロマトグラフィー(溶出液:メタノール/水=7/3)に付して精製し、溶出液を減圧濃縮すると、エチル 2-[N-(4-メトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物8;15mg)が無色粉末として得られた。
化合物8: 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.18(3H,t,J=7.0Hz), 1.54,1.56(4H,br), 2.25(4H,br), 3.72(3H,s), 4.08(2H,q,J=7.0Hz), 6.86(2H,d,J=8Hz), 7.07(2H,d,J=8Hz), 9.79(1H,brs).
化合物67: 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.70-1.88(4H,m), 2.41-2.60(4H,m), 3.82(3H,s),7.11(2H,d,J=9.0Hz), 7.31(2H,d,J=9.0Hz).
元素分析値: C14H15NO4Sとして
計算値(%): C, 57.32; H, 5.15; N, 4.77
実測値(%): C, 57.41; H, 5.01; N, 4.78.
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(0.83g)を塩化チオニル(2.4ml)に溶解し、8時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。ヘキサン(10ml)を加えて減圧乾固する操作を3回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(10ml)を加え、得られた混液を2-フルオロアニリン(0.40g)、トリエチルアミン(0.50ml)、酢酸エチル(5ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で30分、室温で14時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、水洗(30ml)した。酢酸エチル層を0.5N塩酸(30ml)、水(30ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/4)に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、エチル 6-[N-(2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物10;303mg)が無色針状晶として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.07(3H,t,J=7.2Hz), 1.58-1.82(2H,m), 2.05-2.46(4H,m),4.01(2H,q,J=7.2Hz), 4.32(1H,d,J=4.6Hz), 7.09-7.32(4H,m), 7.44-7.54(1H,m), 9.91(1H,brs).
元素分析値: C15H18FNO4Sとして
計算値(%): C, 55.03; H, 5.54; N, 4.28
実測値(%): C, 55.08; H, 5.28; N, 4.32.
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(1.0g)を塩化チオニル(3.0ml)に溶解し、14時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。ヘキサン(10ml)を加えて減圧乾固する操作を3回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(12ml)を加え、得られた混液を3-フルオロアニリン(0.48g)、トリエチルアミン(0.60ml)、酢酸エチル(6ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で30分、室温で25時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(50ml)で希釈し、水洗(50ml)した。酢酸エチル層を0.5N塩酸(50ml)、水(50ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/3)に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、エチル 6-[N-(3-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物11;250mg)が無色粉末晶として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.16(3H,t,J=7.0Hz), 1.60-1.80(2H,m), 2.00-2.33(4H,m),3.98-4.15(2H,m), 4.37(1H,d,J=4.8Hz), 6.87(1H,dt,J=8.4Hz,2.2Hz), 7.00-7.17(3H,m), 7.34(1H,dt,J=8.4Hz,7.0Hz), 10.33(1H,brs).
元素分析値: C15H18FNO4Sとして
計算値(%): C, 55.03; H, 5.54; N, 4.28
実測値(%): C, 55.09; H, 5.44; N, 4.33.
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(0.72g)を塩化チオニル(2.1ml)に溶解し、5時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。ヘキサン(10ml)を加えて減圧乾固する操作を3回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(10ml)を加え、得られた混液を4-フルオロアニリン(0.34g)、トリエチルアミン(0.43ml)、酢酸エチル(4ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で30分、室温で40時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、水(30ml)、0.5N塩酸(30ml)、水(30ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/4)に付し、第1溶出分を減圧留去後、残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化すると、2−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,2−ベンズイソチアゾール−3(2H)−オン 1,1−ジオキシド(化合物68;33mg)が白色粉末晶として得られた。第2溶出分を減圧留去後、残留物を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから結晶化すると白色粉末晶が得られた。本品をODSカラムクロマトグラフィー(溶出液:メタノール/水=7/3)に付して精製し、溶出液を減圧濃縮し析出した結晶を濾取すると、エチル 6-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物12;36mg)が無色針状晶として得られた。さらに、第1溶出分を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから結晶化した際の母液を減圧濃縮後、ODSカラムクロマトグラフィー(溶出液:メタノール/水=7/3)に付して精製すると、エチル 2-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物18;25mg)が無色粉末晶として得られた。
化合物12:1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.14(3H,t,J=7.2Hz), 1.55-1.77(2H,m), 1.98-2.44(4H,m), 3.97-4.13(2H,m), 4.28(1H,d,J=4.2Hz), 7.10-7.28(5H,m), 10.03(1H,brs).
元素分析値: C15H18NO4Sとして
計算値(%): C, 55.03; H, 5.54; N, 4.28
実測値(%): C, 54.69; H, 5.43; N, 4.38.
化合物18:1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20(3H,t,J=7.2Hz), 1.54(4H,br), 2.25(4H,br), 4.11(2H,q,J=7.2Hz), 7.12(2H,s), 7.16(2H,s), 10.11(1H,brs).
元素分析値: C15H18NO4Sとして
計算値(%): C, 55.03; H, 5.54; N, 4.28
実測値(%): C, 55.07; H, 5.35; N, 4.33.
化合物68:1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.75-1.88(4H,m),2.42-2.64(4H,m), 7.40-7.49(4H,m).
元素分析値: C13H12FNO3Sとして
計算値(%): C, 55.51; H, 4.30; N, 4.98
実測値(%): C, 55.44; H, 4.24; N, 4.94.
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(1.0g)を塩化チオニル(3.0ml)に溶解し、12時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。ヘキサン(10ml)を加えて減圧乾固する操作を3回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(14ml)を加え、得られた混液を2,6-ジフルオロアニリン(0.56g)、トリエチルアミン(0.60ml)、酢酸エチル(6ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で30分、室温で64時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(80ml)で希釈し、水洗(100ml)した。酢酸エチル層を0.5N塩酸(100ml×2)、希食塩水(100ml×3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/3)に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、エチル 6-[N-(2,6-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物13;135mg)が無色粉末晶として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.00(3H,t,J=7.0Hz), 1.59-1.88(2H,m), 2.08-2.56(4H,m),3.97(2H,dq,J=7.0Hz,1.4Hz), 4.39(1H,d,J=5.0Hz), 7.07-7.25(3H,m), 7.34-7.50(1H,m), 9.70(1H,brs).
元素分析値: C15H17F2NO4Sとして
計算値(%): C, 52.17; H, 4.96; N, 4.06
実測値(%): C, 51.76; H, 4.88; N, 4.04.
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(1.0g)を塩化チオニル(3.0ml)に溶解し、9時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。ヘキサン(10ml)を加えて減圧乾固する操作を3回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(14ml)を加え、得られた混液を2,3-ジフルオロアニリン(0.56g)、トリエチルアミン(0.60ml)、酢酸エチル(6ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で30分、室温で15時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(80ml)で希釈し、水洗(100ml)した。酢酸エチル層を1N塩酸(100ml×2)、希食塩水(100ml×3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/4)に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、エチル 6-[N-(2,3-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物14;310mg)が無色粉末晶として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.10(3H,t,J=7.0Hz), 1.58-1.83(2H,m), 1.98-2.43(4H,m),4.02(2H,q,J=7.0Hz), 4.38(1H,d,J=4.4Hz), 7.13-7.36(4H,m), 10.22(1H,s).
元素分析値: C15H17F2NO4Sとして
計算値(%): C, 52.17; H, 4.96; N, 4.06
実測値(%): C, 52.18; H, 4.88; N, 4.11.
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(1.0g)を塩化チオニル(3.0ml)に溶解し、24時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。ヘキサン(10ml)を加えて減圧乾固する操作を3回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(14ml)を加え、得られた混液を2,5-ジフルオロアニリン(0.56g)、トリエチルアミン(0.60ml)、酢酸エチル(6ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で30分、室温で22時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(80ml)で希釈し、水洗(100ml)した。酢酸エチル層を1N塩酸(100ml×2)、希食塩水(100ml×3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/4)に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、エチル 6-[N-(2,5-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物15;200mg)が無色粉末晶として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.13(3H,t,J=7.0Hz), 1.58-1.82(2H,m), 2.05-2.43(4H,m),4.04(2H,q,J=7.0Hz), 4.38(1H,d,J=3.6Hz), 6.95-7.07(1H,m), 7.13-7.18(1H,m), 7.25-7.39(2H,m), 10.24(1H,brs).
元素分析値: C15H17F2NO4Sとして
計算値(%): C, 52.17; H, 4.96; N, 4.06
実測値(%): C, 52.23; H, 4.86; N, 4.11.
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(1.0g)を塩化チオニル(3.0ml)に溶解し、23時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。ヘキサン(10ml)を加えて減圧乾固する操作を3回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(14ml)を加え、得られた混液を3,4-ジフルオロアニリン(0.56g)、トリエチルアミン(0.60ml)、酢酸エチル(6ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で30分、室温で21時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(80ml)で希釈し、水洗(100ml)した。酢酸エチル層を1N塩酸(100ml×2)、希食塩水(100ml×3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/4)に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、エチル 6-[N-(3,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物16;170mg)が無色粉末晶として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.16(3H,t,J=7.0Hz), 1.58-1.80(2H,m), 1.98-2.42(4H,m),3.99-4.15(2H,m), 4.34(1H,d,J=3.6Hz), 6.96-7.04(1H,m), 7.13-7.29(2H,m),7.41(1H,dt,J=10.6Hz,9.0Hz), 10.29(1H,brs).
元素分析値: C15H17F2NO4Sとして
計算値(%): C, 52.17; H, 4.96; N, 4.06
実測値(%): C, 52.29; H, 4.78; N, 4.04.
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(1.0g)を塩化チオニル(3.0ml)に溶解し、17時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。ヘキサン(10ml)を加えて減圧乾固する操作を3回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(14ml)を加え、得られた混液を3,5-ジフルオロアニリン(0.56g)、トリエチルアミン(0.60ml)、酢酸エチル(6ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で30分、室温で21時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(80ml)で希釈し、水洗(100ml)した。酢酸エチル層を1N塩酸(100ml×2)、希食塩水(100ml×3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/3)に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、エチル 6-[N-(3,5-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物17;250mg)が無色粉末晶として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.18(3H,t,J=7.0Hz), 1.58-1.82(2H,m), 1.96-2.44(4H,m),3.99-4.16(2H,m), 4.42(1H,d,J=4.8Hz), 6.83-6.95(3H,m), 7.18(1H,t,J=4Hz),10.59(1H,brs).
元素分析値: C15H17F2NO4Sとして
計算値(%): C, 52.17; H, 4.96; N, 4.06
実測値(%): C, 52.22; H, 5.01; N, 4.12.
実施例3で得た エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物3, 200mg)を高速液体クロマトグラフィー(CHIRALPAK AD;溶出液:ヘキサン/エタノール=9/1)によって2種の光学異性体に分割すると、 l-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物19, 62mg)とd-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物20, 51mg)がそれぞれ白色粉末として得られた。
上記化合物19(40mg)をジイソプロピルエーテル(2ml)から結晶化し、化合物19の白色粉末晶(26mg)を得た。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.07(3H,t,J=7.2Hz), 1.58-1.82(2H,m), 1.98-2.44(4H,m), 4.01(2H,q,J=7.2Hz), 4.28(1H,d,J=4.6Hz), 7.04-7.15(2H,m), 7.28-7.54(2H,m), 9.85(1H,s).
元素分析値: C15H17F2NO4Sとして
計算値(%): C, 52.17; H, 4.96; N,4.06
実測値(%): C, 52.20; H, 4.85; N,4.20.
[α]D 20-105.7゜(c=0.5, メタノール中).
上記化合物20(35mg)をジイソプロピルエーテル(2ml)から結晶化し、化合物20の白色粉末晶(18mg)を得た。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.07(3H,t,J=7.2Hz), 1.58-1.82(2H,m), 1.98-2.44(4H,m), 4.01(2H,q,J=7.2Hz), 4.28(1H,d,J=4.6Hz), 7.05-7.15(2H,m), 7.28-7.55(2H,m), 9.86(1H,brs).
元素分析値: C15H17F2NO4Sとして
計算値(%): C, 52.17; H, 4.96; N, 4.06
実測値(%): C, 52.10; H, 4.83; N, 4.21.
[α]D 20+105.9゜(c=0.5, メタノール中).
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(2.0g)を塩化チオニル(6ml)に溶解し、15時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。残留物にヘキサン(10ml)を加えて減圧乾固する操作を3回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(20ml)を加え、得られた混液を エチル アントラニラート(1.42g)、トリエチルアミン(1.20ml)、酢酸エチル(12ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で30分、室温で70時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(80ml)で希釈し、水(100ml)、1N塩酸(100mlx2)、希食塩水(100mlx3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/4)に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、エチル 6-[N-(2-エトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物21, 0.44g)が無色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.12(3H,t,J=7.2Hz), 1.35(3H,t,J=7.2Hz), 1.62-1.84(2H,m), 1.92-2.35(4H,m), 3.85-4.10(2H,m), 4.35(2H,q,J=7.2Hz), 4.50(1H,d,J=4.2Hz), 7.15-7.23(2H,m), 7.60-7.72(2H,m), 8.01(1H,d,J=8.0Hz), 10.42(1H,s).
元素分析値: C18H23NO6Sとして
計算値(%): C, 56.68; H, 6.08; N, 3.67
実測値(%): C, 56.56; H, 6.05; N, 3.68.
実施例3で得た エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物3, 300mg)のメタノール(6ml)溶液に濃硫酸(0.4ml)を加え、8日間還流下撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル(30ml)で希釈し、水洗(30ml)した。酢酸エチル層を水(30ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/5→酢酸エチル/ヘキサン=1/2)に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、メチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物22, 95mg)が無色粉末晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.58-1.82(2H,m), 1.98-2.42(4H,m), 3.56(3H,s), 4.30(1H,d,J=4.6Hz), 7.05-7.15(2H,m), 7.28-7.55(2H,m), 9.85(1H,s).
元素分析値: C14H15F2NO4Sとして
計算値(%): C, 50.75; H, 4.56; N, 4.23
実測値(%): C, 50.79; H, 4.49; N, 4.07.
実施例3で得た エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物3, 300mg)の1-プロパノール(6ml)溶液に濃硫酸(0.3ml)を加え、50時間還流下撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル(30ml)で希釈し、水洗(30ml)した。酢酸エチル層を水(30ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/5)に付して目的画分を減圧濃縮した。残留物をオクタデシルシリカ(ODS)カラムクロマトグラフィー(溶出液:メタノール/水=4/1)で精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、プロピル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物23, 60mg)が無色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 0.79(3H,t,J=7.4Hz), 1.38-1.82(4H,m), 2.02-2.45(4H,m), 3.91(2H,t,J=6.4Hz), 4.27(1H,d,J=4.8Hz), 7.05-7.12(2H,m), 7.28-7.53(2H,m), 9.86(1H,s).
元素分析値: C16H19F2NO4Sとして
計算値(%): C, 53.47; H, 5.33; N, 3.90
実測値(%): C, 53.01; H, 5.34; N, 3.63.
実施例1で得た エチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物1, 250mg)のメタノール(5ml)溶液に濃硫酸(0.2ml)を加え、8日間還流下撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル(30ml)で希釈し、水洗(30ml)した。酢酸エチル層を水(30ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/4)に付して、目的画分を減圧濃縮した。残留物をODSカラムクロマトグラフィー(溶出液:メタノール/水=4/1)で精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、メチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物24, 58mg)が無色プリズム晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.58-1.82(2H,m), 1.98-2.44(4H,m), 3.56(3H,s), 4.34(1H,br), 7.14(1H,br), 7.25-7.50(3H,m), 10.04(1H,brs).
元素分析値: C14H15ClFNO4Sとして
計算値(%): C, 48.35; H, 4.35; N, 4.03
実測値(%): C, 48.27; H, 4.43; N, 4.08.
実施例3で得た エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物3, 200mg)の2-プロパノール(4ml)溶液に濃硫酸(0.2ml)を加え、10日間還流下撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル(30ml)で希釈し、水洗(30ml)した。酢酸エチル層を希食塩水(30ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/4)に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、イソプロピル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物25, 20mg)が白色粉末晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.04(3H,d,J=6.4Hz), 1.09(3H,d,J=6.4Hz), 1.58-1.82(2H,m), 2.02-2.45(4H,m), 4.25(1H,d,J=4.8Hz), 4.83(1H,quintet,J=6.4Hz), 7.05-7.15(2H,m), 7.30-7.54(2H,m), 9.86(1H,s).
元素分析値: C16H19F2NO4Sとして
計算値(%): C, 53.47; H, 5.33; N, 3.90
実測値(%): C, 53.67; H, 5.09; N, 3.77.
参考例1で得たエチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(1.0 g)を塩化チオニル (3 ml)に溶解し、9時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固させた。ヘキサン(10 ml)を加えて減圧乾固させる操作を3回繰り返すと、エチル2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(12 ml)を加え、得られた混液をアントラニル酸 メチル(0.65 g)、トリエチルアミン(0.60 ml)、酢酸エチル(6 ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で30分、室温で24時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(50 ml)で希釈し、水洗(50 ml)した。酢酸エチル層を0.1規定塩酸(50 ml×2)、飽和食塩水(50 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液: 酢酸エチル / ヘキサン = 1/ 5)に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、エチル6-[N-(2-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物 26, 190 mg) が淡黄色粉末晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.21(3H,t,J=7.0Hz), 1.68-2.36(6H,m), 3.90(3H,s), 3.93-4.07(2H,m), 4.50(1H,d,J=4.4Hz), 7.15-7.23(2H,m), 7.61-7.69(2H,m), 8.0(1H,d,J=8.8Hz), 10.39(1H,s).
元素分析値: C17H21NO6Sとして
計算値(%): C, 55.57; H, 5.76; N, 3.81
実測値(%): C, 55.62; H, 5.76; N, 3.78.
実施例23と同様な操作法によって、参考例1で得たエチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(1.0 g)をエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートに導き、2-フルオロ-4-メチルアニリン(0.54 g)と反応させると、エチル 6-[N-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物 27, 223 mg)が無色粉末晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.08(3H,t,J=7.0Hz), 1.62-1.80(2H,m), 2.00-2.43(4H,m),2.29(3H,s), 4.01(2H,q,J=7.0Hz), 4.27(1H,d,J=5.0Hz), 6.97-7.11 (3H,m), 7.33(1H,t,J=8.4Hz), 9.71(1H,s).
元素分析値: C16H20FNO4Sとして
計算値(%): C, 56.29; H, 5.90; N, 4.10
実測値(%): C, 56.26; H, 5.80; N, 4.03.
実施例 23 と同様な操作法によって、参考例 1 で得たエチル 2-スルホ-1-シクロヘキセンカルボキシラート (1.0 g) をエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートに導き o- クロロアニリン (0.55 g) と反応させるとエチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 28; 0.28 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.05(3H,t,J=7.0Hz), 1.55-1.84(2H,m), 1.99-2.58(4H,m),4.00(2H,q,J=7.0Hz), 4.30(1H,d,J=5.2Hz), 7.11(1H,br), 7.19-7.39(2H,m), 7.48-7.56(2H,m), 9.66(1H,s).
元素分析値: C15H18ClNO4S として
計算値 (%): C, 52.40; H, 5.28; N, 4.07.
実測値 (%): C, 52.39; H, 5.28; N, 4.19.
実施例23 と同様な操作法によって、参考例 1 で得たエチル 2-スルホ-1-シクロヘキセンカルボキシラート (1.0 g) をエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートに導き、 2-クロロ-4-フルオロアニリン (0.62g) と反応させるとエチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 29; 0.35 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.05(3H,t,J=7.0Hz), 1.52-1.83(2H,m), 1.98-2.46(4H,m),4.00(2H,q,J=7.0Hz), 4.29(1H,d,J=4.8 Hz), 7.10(1H,br), 7.20-7.30(1H,m),7.49-7.58(2H,m), 9.80(1H,s).
元素分析値: C15H17ClFNO4S として
計算値 (%): C, 49.79; H, 4.74; N, 3.87.
実測値 (%): C, 49.74; H, 4.76; N, 3.98.
実施例23 と同様な操作法によって、参考例 1 で得たエチル 2-スルホ-1-シクロヘキセンカルボキシラート (1.0 g) をエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートに導き、 p-クロロアニリン (0.54 g) と反応させるとエチル 6-[N-(4-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 30; 0.24 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.15(3H,t,J=7.0Hz), 1.51-1.78(2H,m), 1.95-2.20(4H,m),3.96-4.13(2H,m), 4.32(1H,d,J=4.0Hz), 7.13(1H,t,J=4.0Hz), 7.20-7.24(2H,m), 7.34-7.39(2H,m), 10.17(1H,s).
元素分析値: C15H18ClNO4S として
計算値 (%): C, 52.40; H, 5.28; N, 4.07.
実測値 (%): C, 52.33; H, 5.11; N, 3.87.
実施例23 と同様な操作法によって、参考例 1 で得たエチル 2-スルホ-1-シクロヘキセンカルボキシラート (1.0 g) をエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートに導き、 2,3,4-トリフルオロアニリン (0.63 g) と反応させるとエチル 6-[N-(2,3,4-トリフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 31; 0.36 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.11(3H,t,J=7.0Hz), 1.54-1.86(2H,m), 1.95-2.48(4H,m),4.03(2H,q,J=7.0Hz), 4.34(1H,d,J=4.4Hz), 7.13(1H,br), 7.29-7.35(2H,m), 10.15(1H,s).
元素分析値: C15H16F3NO4S として
計算値 (%): C, 49.58; H, 4.44; N, 3.85.
実測値 (%): C, 49.51; H, 4.35; N, 3.76.
実施例3で得た エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物3, 200mg)のイソブチルアルコール(4ml)溶液に濃硫酸(0.2ml)を加え、80-85℃で7日間撹拌した。冷後、反応液を酢酸エチル(80ml)で希釈し、水洗(50ml)した。酢酸エチル層を5%重曹水(50ml)、水(50ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/4)に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、イソブチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物32, 35mg)が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 0.80(6H,d,J=6.8Hz), 1.58-1.84(2H,m), 2.00-2.47(4H,m), 3.35-3.45(1H,m), 3.75(2H,d,J=6.8Hz), 4.27(1H,d,J=4.8Hz), 7.03-7.13(2H,m), 7.27-7.53(2H,m), 9.85(1H,s).
元素分析値: C17H21F2NO4Sとして
計算値(%): C, 54.68; H, 5.67; N, 3.75
実測値(%): C, 54.64; H, 5.49; N, 3.78.
実施例3で得た エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物3, 180mg)の1-ブタノール(5ml)溶液に濃硫酸(0.12ml)を加え、80-85℃で7日間撹拌した。冷後、反応液を酢酸エチル(60ml)で希釈し、水洗(60ml)した。酢酸エチル層を水(60ml×5)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/4)に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、ブチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物33, 52mg)が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 0.83(3H,t,J=7Hz), 1.18-1.82(6H,m), 2.00-2.42(4H,m),3.95(2H,br), 4.24(1H,d,J=4.4Hz), 7.09(2H,br), 7.30-7.49(2H,m), 9.86(1H,brs).
元素分析値: C17H21F2NO4Sとして
計算値(%): C, 54.68; H, 5.67; N, 3.75
実測値(%): C, 54.64; H, 5.48; N, 4.05.
実施例23 と同様な操作法によって、参考例 1 で得たエチル 2-スルホ-1-シクロヘキセンカルボキシラート (1.0 g) をエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートに導き 4-ブロモ-2-フルオロアニリン (0.81 g)と反応させるとエチル 6-[N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 34; 0.23 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.10(3H,t,J=7.0Hz), 1.54-1.83(2H,m), 1.92-2.46(4H,m),4.02(2H,q,J=7.0Hz), 4.32(1H,d,J=4.4Hz), 7.12(1H,t,J=4.2Hz), 7.35-7.48(2H,m), 7.56-7.63(1H,m), 10.04(1H,s).
元素分析値: C15H17BrFNO4S として
計算値 (%): C, 44.35; H, 4.22; N, 3.45.
実測値 (%): C, 44.40; H, 4.25; N, 3.76.
実施例23 と同様な操作法によって、参考例 1 で得たエチル 2-スルホ-1-シクロヘキセンカルボキシラート (1.0 g) をエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートに導き 2,4-ジクロロアニリン (0.69 g) と反応させるとエチル 6-[N-(2,4-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 35; 0.24 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.07(3H,t,J=7.0Hz), 1.54-1.82(2H,m), 1.95-2.45(4H,m),4.01(2H,q,J=7.0Hz), 4.32(1H,d,J=4.8Hz), 7.12(1H,br), 7.40-7.67(3H,m), 9.81(1H,s).
元素分析値: C15H17Cl2NO4S として
計算値 (%): C, 47.63; H, 4.53; N, 3.70.
実測値 (%): C, 47.67; H, 4.59; N, 3.89.
2−アミノアセトフェノン (0.29 g) を酢酸エチル (2.4 ml) に溶解し、得られた溶液に氷冷下トリエチルアミン (0.46 ml) を加え、さらに参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(0.42 g) の酢酸エチル (4.8 ml) 溶液を滴下した。反応液を窒素気流下、 0 ℃ で 30 分、さらに室温で 20 時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水 (40 ml)、0.5塩酸 (40 ml)、水 (40 ml x 2)、飽和食塩水 (40 ml) で順次洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液 : 酢酸エチル / ヘキサン = 1 : 4) に付して精製した。目的分画を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチルとヘキサンの混液から結晶化するとエチル 6-[N-(2-アセトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 36; 0.25 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.12(3H,t,J=7.0Hz), 1.58-1.83(2H,m), 1.90-2.40(4H,m),2.68(3H,s), 3.88-4.06(2H,m), 4.48(1H,d,J=4.4Hz), 7.17-7.26(2H,m), 7.65-7.71(2H,m), 8.09-8.13(1H,m), 11.31(1H,s).
元素分析値: C17H21NO5S として
計算値 (%): C, 58.10; H, 6.02; N, 3.99.
実測値 (%): C, 58.12; H, 5.93; N, 4.10.
実施例23 と同様な操作法によって、参考例 1 で得たエチル2-スルホ-1-シクロヘキセンカルボキシラート (1.0 g) をエチル2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートに導き m-クロロアニリン (0.54 g) と反応させるとエチル 6-[N-(3-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 37; 0.15 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.16(3H,t,J=7.0Hz), 1.54-1.81(2H,m), 1.94-2.38(4H,m),4.00-4.15(2H,m), 4.36(1H,d,J=4.4Hz), 7.07(1H,br), 7.11-7.37(4H,m), 10.29(1H,s).
元素分析値: C15H18ClNO4S として
計算値 (%): C, 52.40; H, 5.28; N, 4.07.
実測値 (%): C, 52.44; H, 5.21; N, 4.32.
実施例33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.42 g) を 2,3-ジクロロアニリン (0.35 g) と反応させるとエチル 6-[N-(2,3-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 38; 0.23 g) が白色結晶として得られた。
1H - NMR (d6-DMSO)δ: 1.08(3H, t, J=7.0Hz), 1.55-1.86(2H, m), 1.97-2.46(4H, m), 4.01(2H, q, J=7.0Hz), 4.36(1H, d, J=4.8Hz), 7.13(1H, br), 7.32-7.56(3H, m), 9.87(1H, s).
元素分析値: C15H17Cl2NO4S として
計算値 (%): C, 47.63; H, 4.53; N, 3.70.
実測値 (%): C, 47.43; H, 4.33; N, 4.02.
実施例23 と同様な操作法によって、参考例 1 で得たエチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (1.0 g) をエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートに導き o-エチルアニリン (0.52 g) と反応させるとエチル 6-[N-(2-エチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 39; 0.20 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.06(3H,t,J=7.0Hz), 1.16(3H,t,J=7.6Hz), 1.52-1.86(2H,m), 1.99-2.50(4H,m), 2.72(2H,q,J=7.6Hz), 4.01(2H,q,J=7.0Hz), 4.39(1H,d,J=4.8Hz), 7.10(1H,br), 7.16-7.38(4H,m), 9.18(1H,s).
元素分析値: C17H23NO4S として
計算値 (%): C, 60.51; H, 6.87; N, 4.15.
実測値 (%): C, 60.15; H, 6.70; N, 4.10.
実施例33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.42 g) を 4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリン (0.35 g) と反応させるとエチル 6-[N-[4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 40; 0.48 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.15(3H,t,J=7.0Hz), 1.55-1.80(2H,m), 2.02-2.44(4H,m),4.00-4.15(2H,m), 4.38(1H,d,J=4.4Hz), 7.15(1H,br), 7.39(2H,d,J=9.2Hz), 7.96(2H,d,J=9.2Hz), 8.08(2H,s), 10.29(1H,s).
元素分析値: C17H20N4O4S として
計算値 (%): C, 54.24; H, 5.36; N, 14.88.
実測値 (%): C, 54.38; H, 5.10; N, 15.01.
実施例33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.41 g) を 2,5-ジクロロアニリン (0.34 g) と反応させるとエチル 6-[N-(2,5-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 41; 0.21 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.10(3H,t,J=7.0Hz), 1.57-1.85(2H,m), 1.96-2.45(4H,m),4.04(2H,q,J=7.0Hz), 4.36(1H,d,J=4.4Hz), 7.15(1H,br), 7.25-7.31(1H,m), 7.51-7.59(2H,m), 9.90(1H,s).
元素分析値: C15H17Cl2NO4S として
計算値 (%): C, 47.63; H, 4.53; N, 3.70.
実測値 (%): C, 47.75; H, 4.66; N, 3.80.
実施例33と同様な操作法によって、参考例2で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(0.40 g)と2-トリフルオロメトキシアニリン(0.37 g)を反応させると、エチル 6-[N-(2-トリフルオロメトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物 42, 316 mg) が無色粉末晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.10(3H,t,J=7.0Hz), 1.54-1.80(2H,m), 2.00-2.51(4H,m),4.04(2H,q,J=7.0Hz), 4.38(1H,d,J=5.2Hz), 7.13-7.40(4H,m), 7.59-7.64 (1H,m), 10.02(1H,s).
元素分析値: C16H18 F3NO5Sとして
計算値(%) : C, 48.85; H, 4.61; N, 3.56
実測値(%) : C, 48.92; H, 4.62; N, 3.81.
実施例33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.40 g) を 2,4,5-トリフルオロアニリン (0.31 g) と反応させるとエチル 6-[N-(2,4,5-トリフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 43; 0.30 g)が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ:1.13(3H,t,J=7.0Hz), 1.55-1.85(2H,m), 1.96-2.48(4H,m),4.05(2H,q,J=7.0Hz), 4.35(1H,d,J=4.4Hz), 7.14(1H,br), 7.47-7.71(2H,m), 10.17(1H,s).
元素分析値: C15H16F3NO4S として
計算値 (%): C, 49.58; H, 4.44; N, 3.85.
実測値 (%): C, 49.83; H, 4.32; N, 4.01.
実施例33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.41 g) を 4-(2H-テトラゾール-2-イル)アニリン (0.34 g) と反応させるとエチル 6-[N-[4-(2H-テトラゾール-2-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 44; 0.45 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.15(3H,t,J=7.0Hz), 1.57-1.85(2H,m), 1.97-2.45(4H,m),3.98-4.14(2H,m), 4.42(1H,d,J=4.4Hz), 7.17(1H,br), 7.46(2H,d,J=9.2Hz), 8.04(2H,d,J=9.2Hz), 9.20(1H,s), 10.50(1H,s).
元素分析値: C16H19N5O4S として
計算値 (%): C, 50.92; H, 5.07; N, 18.56.
実測値 (%): C, 51.05; H, 5.24; N, 18.50.
実施例33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.42 g) を 2-クロロ-4-メチルアニリン (0.31 g) と反応させるとエチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 45; 0.27 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.06(3H,t,J=7.0Hz), 1.51-1.83(2H,m), 1.99-2.46(4H,m),2.29(3H,s), 4.00(2H,q,J=7.0Hz), 4.29(1H,d,J=5.4Hz), 7.08(1H,br), 7.12-7.16(1H,m), 7.33-7.41(2H,m), 9.53(1H,s).
元素分析値: C16H20ClNO4S として
計算値 (%): C, 53.70; H, 5.63; N, 3.91.
実測値 (%): C, 53.67; H, 5.61; N, 3.97.
実施例33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.41 g) を 4-フルオロ-2-メチルアニリン (0.26 g) と反応させるとエチル 6-[N-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 46; 0.36 g)が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.06(3H,t,J=7.0Hz), 1.56-1.84(2H,m), 2.00-2.46(4H,m),2.31(3H,s), 4.01(2H,q,J=7.0Hz), 4.30(1H,d,J=5.0Hz), 6.96-7.13(3H,m), 7.32-7.39(1H,m), 9.24(1H,s).
元素分析値: C16H20FNO4S として
計算値 (%): C, 56.29; H, 5.90; N, 4.10.
実測値 (%): C, 56.33; H, 5.90; N, 3.93.
実施例33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.41 g) を 2,6-ジクロロアニリン (0.34 g) と反応させるとエチル 6-[N-(2,6-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 47; 0.05 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.03(3H,t,J=7.0Hz), 1.55-1.90(2H,m), 2.03-2.64(4H,m),3.94-4.04(2H,m), 4.65(1H,d,J=5.6Hz), 7.06(1H,br), 7.32-7.40(1H,m), 7.54-7.58(2H,m), 9.77(1H,s).
元素分析値: C15H17Cl2NO4S として
計算値 (%): C, 47.63; H, 4.53; N, 3.70.
実測値 (%): C, 47.76; H, 4.49; N, 3.54.
実施例33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.40 g) を 4-(1H-テトラゾール-1-イル)アニリン (0.33 g) と反応させるとエチル 6-[N-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 48; 0.45 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ:1.17(3H,t,J=7.0Hz), 1.56-1.83(2H,m), 1.98-2.46(4H,m),3.99-4.16(2H,m), 4.41(1H,d,J=4.2Hz), 7.17(1H,br), 7.42(2H,d,J=9.0Hz), 7.85(2H,d,J=9.0Hz), 10.01(1H,s), 10.45(1H,s).
元素分析値: C16H19N5O4S として
計算値 (%): C, 50.92; H, 5.07; N, 18.56.
実測値 (%): C, 50.86; H, 5.12; N, 18.47.
実施例33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.39 g) を 4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アニリン (0.36 g) と反応させるとエチル 6-[N-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 49; 0.41 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.17(3H,t,J=7.0Hz), 1.57-1.82(2H,m), 1.98-2.41(4H,m),4.02-4.12(2H,m), 4.40(1H,d,J=4.6Hz), 7.16(1H,br), 7.40(2H,d,J=8.8Hz), 7.84(2H,d,J=8.8Hz), 7.93(1H,s), 8.73(1H,s), 10.34(1H,s).
元素分析値: C17H20N4O4S として
計算値 (%): C, 54.24; H, 5.36; N, 14.88.
実測値 (%): C, 54.35; H, 5.37; N, 14.96.
実施例33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.37 g) を 2-トリフルオロメチルアニリン (0.31 g) と反応させるとエチル 6-[N-(2-トリフルオロメチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 50; 0.17 g) が無色油状物として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.08(3H,t,J=7.0Hz), 1.54-1.87(2H,m), 1.99-2.42(4H,m),4.03(2H,q,J=7.0Hz), 4.49(1H,d,J=5.0Hz), 7.15(1H,br), 7.44-7.52(1H,m), 7.64-7.70(3H,m), 9.53(1H,s).
MS(m/z); 378 (MH+).
実施例33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.41 g) をメチル p-アミノベンゾアート (0.32 g) と反応させるとエチル 6-[N-(4-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 51; 0.46g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.14(3H,t,J=7.0Hz), 1.56-1.85(2H,m), 1.99-2.40(4H,m),3.83(3H,s), 3.96-4.13(2H,m), 4.42(1H,d,J=2.2Hz), 7.17(1H,br), 7.31(2H,d,J=8.8Hz), 7.90(2H,d,J=8.8Hz), 10.54(1H,s).
元素分析値: C17H21NO6S として
計算値 (%): C, 55.57; H, 5.76; N, 3.81.
実測値 (%): C, 55.69; H, 5.61; N, 3.97.
参考例12で得た6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸 ナトリウム塩(80mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)溶液に氷冷下でベンジルブロミド(50mg)を加え、0℃で4時間、さらに室温で17時間撹拌した。反応液を水(20ml)にあけ、酢酸エチル(20ml)で抽出した。酢酸エチル層を水洗(20mlx2)し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/4)に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、ベンジル6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物52, 14mg)が白色粉末晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ:1.55-1.83(2H,m), 1.98-2.44(4H,m), 4.30(1H,d,J=4.2Hz),5.00(1H,d,J=13Hz), 5.11(1H,d,J=13Hz), 6.93-7.04(1H,m), 7.17(1H,t,J=4Hz), 7.24-7.51(7H,m), 9.88(1H,s).
元素分析値: C20H19F2NO4Sとして
計算値(%): C, 58.96; H, 4.70; N, 3.44
実測値(%): C, 58.67; H, 4.70; N, 3.49.
実施例33と同様な操作法によって、参考例2で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(0.4 g)と4-[2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノメチル]アニリン(0.71 g)を反応させると、エチル 6-[N-[4-[2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノメチル]フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物 53, 492 mg) が白色粉末として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.15(3H,t,J=6.8Hz), 1.40(9H,s), 1.48(9H,m), 1.50-1.64(2H,m), 2.13-2.32(4H,m), 3.97-4.19(2H,m), 4.32(1H,d,J=4.0Hz), 4.46(2H,d,J=5.4Hz), 7.11(1H,t,J=4.0Hz), 7.21(2H,d,J=9.2Hz), 7.26(2H,d,J=9.2Hz), 8.60(1H,t,J=5.4Hz), 10.01(1H,s), 11.52(1H,s).
元素分析値: C27H40N4O8Sとして
計算値(%) : C, 55.84; H, 6.94; N, 9.65
実測値(%) : C, 55.52; H, 6.95; N, 9.42.
実施例33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.40 g) を 3-クロロ-4-アミノ安息香酸 メチルエステル (0.39 g) と反応させるとエチル 6-[N-(2-クロロ-4-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 54; 0.20 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.10(3H,t,J=7.0Hz), 1.56-1.85(2H,m), 1.99-2.43(4H,m),3.86(3H,s), 4.02(2H,q,J=7.0Hz), 4.44(1H,d,J=4.0Hz), 7.18(1H,br), 7.71(1H,d,J=8.4Hz), 7.88(1H,dd,J=8.4Hz,1.8Hz), 7.97(1H,J,J=1.8Hz), 9.96(1H,s).
元素分析値: C17H20ClNO6S として
計算値 (%): C, 50.81; H, 5.02; N, 3.49.
実測値 (%): C, 50.79; H, 4.98; N, 3.45.
実施例33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.41 g) を 4-アミノ-3-クロロベンゾニトリル (0.32 g) と反応させるとエチル 6-[N-(2-クロロ-4-シアノフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 55; 0.16g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.12(3H,t,J=7.0Hz), 1.56-1.84(2H,m), 1.95-2.42(4H,m),4.03(2H,q,J=7.0Hz), 4.46(1H,d,J=4.8Hz), 7.20(1H,br), 7.70-7.84(2H,m), 8.07(1H,br), 10.09(1H,s).
元素分析値: C16H17ClN2O4S として
計算値 (%): C, 52.10; H, 4.65; N, 7.60.
実測値 (%): C, 52.15; H, 4.62; N, 7.46.
参考例12で得た6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸 ナトリウム塩(100mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)溶液に氷冷下で2-ブロモエタノール(81mg)を加え、室温で72時間撹拌した。反応液を水(30ml)にあけ、酢酸エチル(30ml)で抽出した。酢酸エチル層を5%重曹水(30ml)、飽和食塩水(30ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/1)に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、2-ヒドロキシエチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物56, 35mg)が白色粉末晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.58-1.81(2H,m), 2.00-2.42(4H,m), 3.51(2H,br), 4.00(2H,t,J=5.0Hz), 4.34(1H,d,J=4.4Hz), 4.77(1H,br), 7.02-7.20(2H,m), 7.26-7.37(1H,m), 7.44-7.56(1H,m), 9.82(1H,br).
元素分析値: C15H17F2NO5Sとして
計算値(%): C, 49.86; H, 4.74; N, 3.88
実測値(%): C, 49.65; H, 4.79; N, 3.94.
実施例 33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.40 g) を 2-クロロ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アニリン (0.37 g) と反応させるとエチル 6-[N-[2-フルオロ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 57; 0.33 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.08(3H,t,J=7.0Hz), 1.50-1.69(2H,m), 1.86-2.44(4H,m),4.00(2H,q,J=7.0Hz), 4.32(1H,d,J=4.4Hz), 7.10(1H,br), 7.38-7.47(1H,m), 7.60(1H,dd,J=9.2Hz,3.0Hz), 7.70(1H,dd,J=9.2Hz,5.4Hz), 8.30(1H,s), 8.99(1H,s), 9.64(1H,s).
元素分析値: C17H19FN4O4S として
計算値 (%): C, 51.77; H, 4.86; N, 14.20.
実測値 (%): C, 51.51; H, 5.01; N, 14.06.
参考例3で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(0.14 g)の酢酸エチル(2 ml)溶液を2,4-ジフルオロアニリン(0.1 g)、トリエチルアミン(0.17 ml)、酢酸エチル(2 ml)から成る混液に氷冷下で加え、室温で5時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(30 ml)で希釈し、水洗(30 ml)した。酢酸エチル層を0.5規定塩酸(30ml×2)、飽和食塩水(30 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液: 酢酸エチル / ヘキサン = 1 / 5)に付して、第1溶出分の溶媒を留去するとエチル 2-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(化合物66, 16.2 mg)が茶色油状物として得られた。第2溶出分の溶媒を留去した後、残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化すると、エチル 5-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(化合物58, 22.8 mg) が無色粉末晶として得られた。
化合物58: 1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.14(3H,t,J=7.0Hz), 2.26-2.74(4H,m), 4.06(2H,q,J=7.0Hz), 4.50(1H,d,J=8.0Hz), 7.02-7.13(2H,m), 7.24-7.52(2H,m), 9.79(1H,s).
元素分析値: C14H15F2NO4Sとして
計算値(%) : C, 50.75; H, 4.56; N, 4.23
実測値(%) : C, 50.64; H, 4.51; N, 4.15.
化合物66: 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.34(3H,t,J=7.0Hz), 1.93(2H,quintet,J=7.6Hz),2.69-2.88(4H,m), 4.32(2H,q,J=7.0Hz), 6.79-6.93(2H,m), 7.50-7.62(1H,m),7.96(1H,s).
参考例12で得た6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸 ナトリウム塩(112mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)溶液に氷冷下で tert-ブチル ブロモアセタート(98mg)を加え、室温で43時間撹拌した。反応液を水(30ml)にあけ、酢酸エチル(30ml)で抽出した。酢酸エチル層を水(30ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/3)に付して精製すると、tert-ブチル [6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-イル]カルボニルオキシアセタート(化合物59, 118mg)が白色粉末晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.40(9H,s), 1.59-1.85(2H,m), 2.01-2.46(4H,m), 4.30(1H,d,J=5.0Hz), 4.50(2H,s), 7.04-7.14(1H,m), 7.21-7.54(3H,m), 9.84(1H,s).
実施例56で得たtert-ブチル [6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-イル]カルボニルオキシアセタート(化合物59, 80mg)の酢酸エチル(4ml)溶液に4N塩化水素-酢酸エチル(5ml)溶液を氷冷下で加え、室温で70時間撹拌した。反応液を減圧乾固した後、残留物をODSカラムクロマトグラフィー(溶出液:メタノール/水=3/2)に付して精製すると、[6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-イル]カルボニルオキシ酢酸(化合物60, 25mg)が白色粉末晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.60-1.82(2H,m), 1.98-2.42(4H,m), 4.32(1H,d,J=4.4Hz), 4.52(2H,s), 7.03-7.13(1H,m), 7.21-7.54(3H,m), 10.02(1H,br), 13.0(1H,br).
SIMS:375(M+).
参考例4で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート(0.56 g)の酢酸エチル(3.5 ml)溶液を2,4-ジフルオロアニリン(0.35 g)、トリエチルアミン(0.42 ml)、酢酸エチル(2 ml)から成る混液に氷冷下で加え、室温で7時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(30 ml)で希釈し、水洗(30 ml)した。酢酸エチル層を0.5規定塩酸(30ml×2)、飽和食塩水(30 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液: 酢酸エチル / ヘキサン = 1 / 8)およびODSカラムクロマトグラフィー(溶出液: アセトノトリル / 水 = 6 / 4)に付して精製し、ヘキサンから結晶化すると、エチル 7-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート(化合物61, 25.7 mg) が無色粉末晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.12(3H,t,J=7.0Hz), 1.60-1.90(3H,m), 2.02-2.73(5H,m),4.03(2H,q,J=7.0Hz), 4.74(1H,t,J=4.0Hz), 7.07(1H,t,J=9.0Hz), 7.26-7.35(1H,m), 7.42-7.54(2H,m), 9.84(1H,s).
元素分析値: C16H19F2NO4Sとして
計算値(%) : C, 53.47; H, 5.33; N, 3.90
実測値(%) : C, 53.52; H, 5.09; N, 3.93.
実施例33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.30 g) を tert-ブチル N-(4-アミノ-3-クロロベンゾイル)グリシナート (0.41 g) と反応させるとエチル 6-[N-[2-クロロ-4-(N-tert-ブトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 62; 0.18 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.10(3H,t,J=7.0Hz), 1.42(9H,s), 1.55-1.86(2H,m), 1.98-2.46(4H,m), 3.90(2H,d,J=5.8Hz), 4.03(2H,q,J=7.0Hz), 4.41(1H,d,J=4.2Hz), 7.16(1H,br), 7.65(1H,d,J=8.4Hz), 7.83(1H,dd,J=8.4Hz, 1.8Hz), 7.98(1H,d,J=1.8Hz), 8.95(1H,br), 9.89(1H,s).
元素分析値: C22H29ClN2O7S として
計算値 (%): C, 49.58; H, 4.44; N, 3.85.
実測値 (%): C, 49.51; H, 4.35; N, 3.76.
エチル6-[N-[2-クロロ-4-(N-tert-ブトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (23 mg) を酢酸エチル (0.5 ml) に溶解し、これに 4 N 塩化水素 / 酢酸エチル溶液 (1.8ml) を加え、室温で 51 時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で 2 回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液 : 酢酸エチル / ヘキサン = 11 : 14) に付して精製すると、エチル 6-[N-[2-クロロ-4-(N-エトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 63 ; 18 mg) が無色油状物として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.10(3H,t,J=7.0Hz), 1.21(3H,t,J=7.0Hz), 1.57-1.84(2H,m), 1.91-2.38(4H,m), 3.98-4.08(4H,m), 4.12(2H,q,J=7.0Hz), 4.41(1H,d,J=4.4Hz), 7.16(1H,br), 7.66(1H,d,J=8.5Hz), 7.83(1H,dd,J=8.5Hz, 1.8Hz), 7.99(1H,d,J=1.8Hz), 9.04(1H,br), 9.89(1H,s).
実施例55と同様な操作法によって、参考例3で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(0.39 g)と2-クロロ-4-フルオロアニリン(0.31 g)を反応させると、エチル 5-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(化合物64, 134 mg)が淡黄色粉末晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.15(3H,t,J=7.0Hz), 2.22-2.74(4H,m), 4.07(2H,q,J=7.0Hz), 4.50(1H,d,J=8.0Hz), 7.10(1H,s), 7.18-7.28(1H,m), 7.47-7.56(2H,m), 9.70(1H,s).
元素分析値: C14H15ClFNO4Sとして
計算値(%) : C, 48.35; H, 4.35; N, 4.03
実測値(%) : C, 48.42; H, 4.07; N, 4.04.
実施例33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.41 g) を 4-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)アニリン (0.87 g) と反応させると2-[4-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン 1,1-ジオキシド (化合物 69; 0.09 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.69-1.91(4H,m), 2.38-2.54(4H,m), 4.92(2H,t,J =7.4 Hz), 7.26(2H,d,J=7.2Hz), 7.38(2H,d,J=7.2Hz).
元素分析値: C16H14F5NO4S として
計算値 (%): C, 46.72; H, 3.43; N, 3.41.
実測値 (%): C, 46.79; H, 3.38; N, 3.29.
実施例58と同様な操作法によって、参考例4で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート(0.38 g)と2-クロロ-4-フルオロアニリン(0.27 g)を反応させると、エチル 7-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート(化合物65, 19 mg)が淡黄色粉末晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.23(3H,t,J=7.0Hz), 1.19-1.38(1H,m), 1.67-1.81(3H,m),2.02-2.15(1H,m), 2.15-2.76(3H,m), 4.05(2H,q,J=7.0Hz), 4.80(1H,t,J=4.6Hz), 7.17-7.27(1H,m), 7.44-7.59(3H,m), 9.59(1H,s).
元素分析値: C16H19ClFNO4Sとして
計算値(%) : C, 51.13; H, 5.10; N, 3.73
実測値(%) : C, 51.16; H, 5.19; N, 3.89.
N-メチルモルホリン(41mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.5ml)の溶液に参考例12で得た 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸(64mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)溶液を氷冷下で加えた。本混液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(41mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5ml)溶液およびジシクロヘキシルカルボジイミド(52mg)を加え、氷冷下で1時間、さらに室温で16時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(20ml)を加え、不溶物を濾別した。濾液を10%りん酸水溶液(20ml)、水(20ml)、5%重曹水(20ml)、水(20ml)、飽和食塩水(20ml)の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物に酢酸エチル(3ml)を加え、不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/2)に付して精製し、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン 1,1-ジオキシド(化合物70, 25mg)が白色粉末晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.59-1.82(2H,m), 1.98-2.06(1H,m), 2.37-2.46(3H,m), 4.84-4.91(1H,m), 7.17-7.37(2H,m), 7.49-7.65(2H,m).
SIMS:300(MH+).
実施例 33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (11.8 g) と 2-クロロ-4-フルオロアニリン (8.84 g) と反応させるとエチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 29; 11.3 g)が白色結晶として得られた。本品は実施例 26 で得た化合物 29 と物理化学的性質が一致した。
実施例65で得た エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物29, 2.01 g)を高速液体クロマトグラフィー(CHIRALPAK AD;溶出液:ヘキサン/エタノール=9/1)によって2種の光学異性体に分割すると、 l-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物71, 979mg)とd-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物72, 959mg)がそれぞれ油状物として得られた。
上記化合物71(833mg)をジイソプロピルエーテルとヘキサンの混液から結晶化し、化合物71の無色プリズム晶(681mg)を得た。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.05(3H,t,J=7.0Hz), 1.55-1.84(2H,m), 1.96-2.43(4H,m), 4.00(2H,q,J=7.0Hz), 4.29(1H,d,J=5.0Hz), 7.10(1H,br), 7.20-7.30(1H,m),7.50-7.58(2H,m), 9.73(1H,s).
元素分析値: C15H17ClFNO4Sとして
計算値(%): C, 49.79; H, 4.74; N, 3.87
実測値(%): C, 49.55; H, 4.46; N, 4.08.
[α]D 20-111.0゜(c=1.0, メタノール中).
上記化合物72(817mg)をジイソプロピルエーテルとヘキサンの混液から結晶化し、化合物72の無色プリズム晶(634mg)を得た。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.05(3H,t,J=7.0Hz), 1.56-1.83(2H,m), 2.01-2.43(4H,m), 4.00(2H,q,J=7.0Hz), 4.30(1H,d,J=5.0Hz), 7.10(1H,br), 7.20-7.30(1H,m),7.50-7.58(2H,m), 9.74(1H,s).
元素分析値:C15H17ClFNO4Sとして
計算値(%):C,49.79;H,4.74;N,3.87
実測値(%):C,49.67;H,4.72;N,3.85.
[α]D 20+111.0゜(c=1.0, メタノール中).
実施例33と同様な操作法によって、参考例2で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(0.43 g)と2-ブロモ-4-フルオロアニリン(0.42 g)と反応させるとエチル 6-[N-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物73;0.36 g)が白色結晶として得られた。
1H - NMR (d6-DMSO)δ:1.05 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.55-1.86 (2H, m), 1.99-2.45 (4H, m), 4.00 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.33 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.09 (1H, br), 7.24-7.34 (1H, m), 7.50-7.68 (2H, m), 9.64 (1H, s).
元素分析値:C15H17BrFNO4Sとして
計算値(%):C,44.35; H,4.22; N,3.45.
実測値(%):C,44.27; H,4.16; N,3.73.
実施例33と同様な操作法によって、参考例2で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(0.43 g)と4-ブロモ-2-クロロアニリン(0.45 g)と反応させるとエチル 6-[N-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物74;0.23 g)が白色結晶として得られた。
1H-NMR (d6-DMSO)δ: 1.08(3H,t,J=7.2Hz), 1.45-1.83(2H,m), 1.96-2.42(4H,m), 4.01(2H,q,J=7.2Hz), 4.32(1H,d,J=5.2Hz), 7.12(1H,br), 7.45-7.57(1H,m),7.76-7.78(1H,m), 9.80(1H,s).
元素分析値:C15H17BrClNO4Sとして
計算値(%):C,42.62; H,4.05; N,3.31.
実測値(%):C,42.49; H,3.99; N,3.60.
参考例14で得たエチル 2-クロロスルホニル-5-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(0.5 g)を2,4-ジフルオロアニリン(0.26 g)、トリエチルアミン(0.42 ml)、酢酸エチル(3 ml)から成る混液に氷冷下で加え、室温で7時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(30 ml)で希釈し、水洗(30 ml)した。酢酸エチル層を0.5規定塩酸(30ml)、飽和食塩水(30 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液: 酢酸エチル / ヘキサン = 1 / 10)およびODSフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液: メタノール/ 水 / 酢酸 = 7 / 3 / 0.02)に付すとエチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー(化合物75, 56 mg, 無色粉末晶)および低極性ジアステレオマー(化合物76, 84 mg, 無色粉末晶)が得られた。
高極性ジアステレオマー(化合物75): 1H-NMR (d6-DMSO)δ: 1.08 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.90-2.57 (4H, m), 3.54-3.70 (1H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.36 (1H, brs), 6.96-7.59 (9H, m), 9.98 (1H, s).
元素分析値: C21H21F2NO4Sとして
計算値(%) : C, 59.85; H, 5.02; N, 3.32
実測値(%) : C, 59.86; H, 5.03; N, 3.21.
低極性ジアステレオマー(化合物76): 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.09 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.55-161 (1H, m), 1.81-1.99 (1H, m), 2.28-2.34 (1H, m), 2.49-2.59 (1H, m), 3.72-3.84 (1H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.4Hz), 4.43 (1H, d, J= 5.0Hz), 7.03-7.57 (9H, m), 9.94 (1H, s).
元素分析値: C21H21F2NO4Sとして
計算値(%) :C, 59.85; H, 5.02; N, 3.32
実測値(%) :C, 59.96; H, 5.17; N, 3.17.
実施例69と同様な操作法によって、参考例14で得たエチル 2-クロロスルホニル-5-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(0.5 g)と2-クロロ-4-フルオロアニリン(0.29 g)を反応させると、エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー(化合物77, 89 mg, 無色粉末晶)および低極性ジアステレオマー(化合物78, 51 mg, 無色粉末晶)が得られた。
高極性ジアステレオマー(化合物77): 1H-NMR (d6-DMSO)δ: 1.06 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.88-2.26 (3H, m), 2.49-2.63 (1H, m), 3.58-3.67 (1H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.40 (1H, d, J= 3.6Hz), 6.97 (1H, d, J= 2.6Hz), 7.22-7.41 (6H, m), 7.51-7.63 (2H, m), 9.85 (1H, s).
元素分析値: C21H21ClFNO4Sとして
計算値(%) : C, 57.60; H, 4.83; N, 3.20
実測値(%) : C, 57.60; H, 4.87; N, 3.06.
低極性ジアステレオマー(化合物78): 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.08 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.54-1.63 (1H, m), 1.81-1.98 (1H, m), 2.30-2.65 (2H, m), 3.77-3.79 (1H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.44 (1H, d, J= 4.8Hz), 7.05-7.61 (9H,m), 9.83 (1H, s).
元素分析値: C21H21ClFNO4Sとして
計算値(%) : C, 57.60; H, 4.83; N, 3.20
実測値(%) : C, 57.57; H, 4.86; N, 3.07.
2,4-ジフルオロアニリン(0.39 g)を酢酸エチル(5 ml)に溶解し、得られた溶液に氷冷下トリエチルアミン(0.65 ml)を加え、さらに参考例16で得たエチル 5-tert-ブチル-2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(0.72g)の酢酸エチル(9 ml)溶液を滴下した。反応液を窒素気流下、0 ℃で30分、さらに室温で46時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水(80 ml)、0.5N塩酸(80 ml)、水(80 ml x 2)、飽和食塩水(80 ml)で順次洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/7→1/6)に付し、目的分画を減圧濃縮した。残留物を中圧ODSクロマトグラフィー(溶出液:メタノール/水=6/4)に付した後、さらに高速液体クロマトグラフィー(YMC-Pack, ODS、溶出液:アセトニトリル/水=55/45→60/40)で高極性化合物と低極性化合物をそれぞれ分取した。目的分画をそれぞれ減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、残留物を酢酸エチルとヘキサンの混液から結晶化するとエチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-tert-ブチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー (化合物79;0.08 g)および低極性ジアステレオマー (化合物80; 0.03 g)がそれぞれ白色結晶として得られた。
高極性ジアステレオマー(化合物79): 1H-NMR(d6-DMSO)δ:0.91 (9H, s), 1.10(3H, t, J = 7.2Hz),1.35-1.51 (1H, m), 1.90-2.30 (4H, m), 4.04 (2H, q, J= 7.2 Hz), 4.40 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.02-7.14 (1H, m), 7.13 (1H, br), 7.41-7.53 (2H, m), 9.85 (1H, s).
元素分析値:C19H25F2NO4Sとして
計算値(%):C,56.84; H,6.28; N,3.49.
実測値(%):C,56.77; H,6.04; N,3.64.
低極性ジアステレオマー (化合物80): 1H-NMR(d6-DMSO)δ:0.93 (9H, s), 1.07(3H, t, J = 7.0 Hz),1.58-2.43 (5H, m), 4.02 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.24 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.03-7.12 (1H, m), 7.11 (1H, br), 7.27-7.55 (2H, m),9.86 (1H, s).
元素分析値:C17H21F2NO4Sとして
計算値(%):C,56.84; H,6.28; N,3.49.
実測値(%):C,56.75; H,6.15; N,3.66.
実施例71と同様な操作法によって、参考例16で得たエチル 5-tert-ブチル-2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(0.74 g)と2-クロロ-4-フルオロアニリン(0.45 g)と反応させるとエチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3-tert-ブチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー (化合物81;0.04 g)および低極性ジアステレオマー (化合物82;0.02 g)がそれぞれ白色結晶として得られた。
高極性ジアステレオマー(化合物81): 1H-NMR(d6-DMSO)δ:0.91 (9H, s), 1.08(3H, t, J=7.0 Hz),1.38-1.53 (1H, m), 1.92-2.31 (4H, m), 4.04 (2H, q, J =7.0 Hz), 4.41 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.14 (1H, br), 7.19-7.27 (1H, m), 7.48-7.57 (2H, m), 9.73 (1H, s).
元素分析値:C19H25ClFNO4Sとして
計算値(%):C,54.60; H,6.03; N,3.35.
実測値(%):C,54.35; H,5.89; N,3.51.
低極性ジアステレオマー (化合物82): 1H-NMR(d6-DMSO)δ:0.92 (9H, s), 1.05(3H, t, J=7.0 Hz),1.59-2.55 (5H, m), 4.00 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.26 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.10 (1H, br), 7.20-7.30 (1H, m), 7.49-7.58 (2H, m), 9.73 (1H, s).
元素分析値:C19H25ClFNO4Sとして
計算値(%):C,54.60; H,6.03; N,3.35.
実測値(%):C,54.42; H,5.99; N,3.38.
2,4-ジフルオロアニリン(1.51 g)を酢酸エチル(33 ml)に溶解し、得られた溶液に氷冷下トリエチルアミン(2.51 ml)を加え、さらに参考例18で得たエチル2-クロロスルホニル-5,5-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(2.53 g)の酢酸エチル(17 ml)溶液を滴下した。反応液を窒素気流下、0℃で30分、さらに室温で64.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水(120 ml)、0.5N塩酸(120 ml)、水(120 ml x 2)、飽和食塩水(120 ml)で順次洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/9→1/7)に付して精製した。目的分画を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から結晶化するとエチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3,3-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物83;0.83g)が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ:0.99 (3H, s), 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.08 (3H, s),1.39-1.45 (1H, m), 1.88-2.12 (2H, m), 2.30-2.37 (1H, m), 4.01 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.23 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.79 (1H, s), 7.04-7.08 (1H ,m), 7.12-7.36 (1H, m), 7.42-7.54 (1H, m), 9.88(1H, s).
元素分析値:C17H21F2NO4Sとして
計算値(%):C,54.68; H,5.67; N,3.75.
実測値(%):C,54.59; H,5.72; N,3.72.
実施例73と同様な操作法によって、参考例18で得たエチル 2-クロロスルホニル-5,5-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(0.62 g)と2-クロロ-4-フルオロアニリン(0.42 g)と反応させるとエチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,3-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物84; 0.13 g)が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ:0.99 (3H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.08 (3H, s),1.40-1.45 (1H, m), 1.90-2.11 (2H, m), 2.36-2.43 (1H, m), 4.00 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.24 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.79 (1H, s), 7.20-7.30 (1H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 9.77 (1H,s).
元素分析値:C17H21ClFNO4Sとして
計算値(%):C,52.37; H,5.43; N,3.59.
実測値(%):C,52.30; H,5.28; N,3.62.
実施例3で得たエチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(100 mg)のクロロベンゼン(2 ml)溶液にN-ブロモスクシンイミド(56.7 mg)および2, 2’-アゾビスイソブチロニトリル(0.5 mg)を加え、90℃で7時間撹拌した。反応液に氷水(20 ml)を加え、酢酸エチル(20ml)で抽出後、飽和食塩水(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液: 酢酸エチル / ヘキサン = 1 / 20→酢酸エチル / ヘキサン = 1 / 10)に付して精製した後、ヘキサンから結晶化すると、エチル 3-ブロモ-6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物85, 27 mg)が無色粉末晶として得られた。
1H-NMR (d6-DMSO)δ:1.04 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.03-2.20 (2H, m), 2.42-2.77(2H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.42 (1H, d, J= 5.4Hz), 5.32 (1H, t,J = 4.0Hz), 7.07 (1H, d, J= 4.8Hz), 7.06-7.16 (1H, m), 7.31-7.55 (2H, m), 10.07 (1H, s).
元素分析値: C15H16BrF2NO4Sとして
計算値(%) : C, 42.46; H, 3.80; N, 3.30
実測値(%) : C, 42.4
iNOS誘導細胞としてマウスマクロファージ系細胞株RAW264.7を用い、NO産生に対する被検化合物の抑制率を測定した。被検化合物は10mMとなるようにN,N−ジメチルホルムアミドに溶かし、0.1mMとなるようにRPMI−1640培地により希釈した。さらに最終濃度が10μMから10倍希釈で10nMになるよう培地で調製し培養液中に添加した。実験前日、細胞が5x105個/mlになるよう非働化牛胎児血清10%添加RPMI−1640倍地で調製し、96穴プレートへ1穴あたりに細胞が1x105個/0.2mlになるよう蒔いた。37℃、5%CO2/95%air下で一晩培養した後、調製した被検化合物を加え、LPSとインターフェロンガンマを,それぞれ終濃度で5ng/ml、1U/mlとなるように添加した。さらに一晩培養後、培養上清中の亜硝酸イオン(NOの安定代謝物)濃度を測定し、NO産生の指標とした。亜硝酸イオン濃度は、培養上清50μlに20μg/ml2、3−ジアミノナフタレン(DAN)を25μl添加し、室温で10分間インキュベーションした後、0.5N NaOHを25μl添加し、450nm(励起波長365nm)の蛍光を測定することにより定量した。その結果を表6に示す。IC50は50%のNO産生抑制を示す被検化合物濃度を示す。
被検化合物はRAW264.7細胞からのNO産生を強く阻害し、本発明のオキサゾール誘導体が、優れたNO産生阻害作用を有することが分かった。
マウスマクロファージ系細胞株RAW264.7を用い、サイトカイン産生に対する被検化合物の抑制率を測定した。被検化合物は10mMとなるようにN,N−ジメチルホルムアミドに溶かし、0.1mMとなるように RPMI−1640培地により希釈した。さらに最終濃度が10μMから10倍希釈で10nMになるよう培地で調製し培養液中に添加した。実験前日、細胞が5x105個/mlになるよう非働化牛胎児血清10%添加RPMI−1640倍地で調製し、96穴プレートへ1穴あたりに細胞が1x105個/0.2mlになるよう蒔いた。37℃、5%CO2/ 95%air下で一晩培養した後、調製した被検化合物を加え、LPSとインターフェロンガンマを,それぞれ終濃度で 5ng/ml、1U/mlとなるように添加した。さらに一晩培養後、培養上清中のTNF−α、IL−6濃度を測定した。また、IL−1α測定の場合はLPSを1.0μg/mlとし、インターフェロンガンマ無添加で同様の試験を行った。なお、各サイトカインの定量はアマシャム社製の定量キットを用いた。結果を表7に示す。IC50は50%のサイトカイン産生抑制を示す被検化合物濃度を示す。
感染などに対する生体防御反応や免疫異常などに伴い生体内でNOが産生されると、すみやかに亜硝酸、硝酸へと代謝され、血中の窒素酸化物濃度(NOx)が上昇する。そこで実験動物を用いて血中NOx濃度上昇に対する被検化合物の作用を検討した。
雌性BALB/cマウス(6週齢)を購入し、1週間の予備飼育の後、1群6−8匹に群分けした。被検群には被検化合物を0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁し、30mg/kgを経口投与した。対照群には溶媒を同様に投与した。その1時間後、LPS(10mg/kg)を被検群および対照群に腹腔内投与し、LPS投与後6時間後に採血し、血清中の硝酸イオン+亜硝酸イオン濃度を測定した。硝酸イオンはnitrate reductaseで亜硝酸イオンに変換し、総亜硝酸イオン濃度として前記のDANを用いた蛍光法により定量した。対照群に対する被検群の抑制率を表8に示した。
感染などに対する生体防御反応や免疫異常などに伴い生体内では種々のサイトカインが産生される。そこで実験動物を用いて血中サイトカイン濃度上昇に対する被検化合物の作用を検討した。
雌性BALB/cマウス(6週齢)を購入し、1週間の予備飼育の後、1群6−8匹に群分けした。被検群には被検化合物を0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁し、30mg/kgを経口投与した。対照群には溶媒を同様に投与した。その1時間後、LPS(10mg/kg)を被検群および対照群に腹腔内投与し、LPS投与後1時間後に採血し、血清中のTNF−α濃度を測定した。また、IL−1α、IL−1β、IL−6濃度は、LPS投与後6時間後に採血した血清を測定した。対照群に対する被検群の抑制率を表9に示した。なお、各サイトカインの定量はアマシャム社製の定量キットを用いた。
なお、前記表6から表9中の化合物番号は表1乃至表5記載の化合物番号を示す。
Claims (26)
- 式
[式中、Rは式 OR1(式中、R1は水酸基、カルボキシル基、C 1−6 アルコキシ−カルボニル基およびC 6−10 アリール基から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−6 アルキル基を示す。)で表される基を、R0は水素原子またはC 1−6 アルキル基を、もしくはRとR0は一緒になって結合手を、Arはハロゲン原子、C 1−4 アルキル基、C 1−4 アルコキシ基、C 1−4 アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲノC 1−4 アルキル基、ハロゲノC 1−4 アルコキシ基、C 1−4 アルカノイル基、5員の芳香族複素環基、C 1−4 アルコキシ−カルボニル−C 1−4 アルキル−カルバモイル基および1,3−ジアシルグアニジノ−C 1−4 アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基を、式
で表される基は、式
または
で表される基を、nは1乃至3の整数を示す。但し、nが1または2であり、(i)R1 がエチル基、R0がメチル基、かつArがフェニル基であるとき、または(ii)RとR0は一緒になって結合手を示し、かつArがフェニル基、2−メチルフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−メトキシフェニル基または2,6−ジメチルフェニル基であるとき、式
で表される基は、式
で表される基である。]で表される化合物(但し、d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートおよびl-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートを除く)またはその塩。 - R1がエチル基である請求項3記載の化合物。
- R2が水素原子である請求項3記載の化合物。
- Arがハロゲンまたは/およびC 1−4 アルキルで置換されたフェニル基である請求項3記載の化合物。
- ハロゲン原子がフッ素原子または塩素原子である請求項8記載の化合物。
- R 2が水素原子であり、Arがハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、nが2である請求項3記載の化合物。
- nが2である請求項4記載の化合物。
- 式
[式中、Ra は式OR1a(式中、R1aは水酸基、カルボキシル基、C 1−6 アルコキシ−カルボニル基およびC 6−10 アリール基から選ばれる置換基を有していてもよいC 1−6 アルキル基を示す。)で表される基を、R0aは水素原子またはC 1−6 アルキル基を、もしくはRaとR0aは一緒になって結合手を、Araはハロゲン原子、C 1−4 アルキル基、C 1−4 アルコキシ基、C 1−4 アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲノC 1−4 アルキル基、ハロゲノC 1−4 アルコキシ基、C 1−4 アルカノイル基、5員の芳香族複素環基、C 1−4 アルコキシ−カルボニル−C 1−4 アルキル−カルバモイル基および1,3−ジアシルグアニジノ−C 1−4 アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基を、式
で表される基は、式
または
で表される基を、nは1乃至3の整数を示す。]で表される化合物またはその塩を含有する医薬組成物。 - 一酸化窒素および/またはサイトカイン産生抑制剤である請求項17乃至20の何れか記載の医薬組成物。
- 心疾患、自己免疫疾患、セプシスまたはセプティックショックの予防・治療剤である請求項21記載の医薬組成物。
- 敗血症、エンドトキシンショック、ショック、炎症性疾患、中枢神経系疾患または感染性疾患の予防・治療剤である請求項21記載の医薬組成物。
- 一酸化窒素および/またはサイトカイン産生抑制剤を製造するための、式(Iaa)または(Ie)で表される化合物またはその塩の使用。
- 心疾患、自己免疫疾患、セプシスまたはセプティックショックの予防・治療剤を製造するための、式(Iaa)または(Ie)で表される化合物またはその塩の使用。
- 敗血症、エンドトキシンショック、ショック、炎症性疾患、中枢神経系疾患または感染性疾患の予防・治療剤を製造するための、式(Iaa)または(Ie)で表される化合物またはその塩の使用。
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