HUT74735A - Injectable emulsion composition containing antifungal triazole derivatives and process for producing it - Google Patents

Description

A jelen találmány tárgya antimikotikumként (gombaellenes gyógyászati hatással rendelkező anyagként) használatos triazol típusú vegyületet tartalmazó, injektálható készítmény, és annak előállítási módszerei.

Újabban növekvő számú profunda (melyenfekvő) gombás fertőzést találtak, amit a Candida, az Aspergillus és a Cryptococcus törzsekhez tartozó gombák okoznak, különösképpen szövődményként szervátültetéses betegeknél, nagy mennyiségű antibiotikummal, rákellenes gyógyszerrel (citosztatikummal), vagy szteroid hatóanyaggal hosszú ideig kezelt betegeknél, AIDS-es (szerzett immunhiányos tünetegyüttesben szenvedő), vagy a rák végső stádiumában lévő betegeknél (“Medical Mycology, Harukuni Urabe, Tadahiko Matsumoto and Shozo Motofusa, 1993. június 10., Kanehara Publishing Co.. Ltd., Japan). Ezen profunda gombás fertőzések ellen az 1980-as években különféle , azol típusú gyógyszereket kutattak és fejlesztettek ki, melyek gombaellenes hatásai, például, a gomba sejtfalában zajló ergoszterin szintézis gátlásán, vagy a sejtfal kettős membránjának megzavarásán alapulnak, és e gyógyszerek némelyike már forgalomban is van [Hideyo Yamaguchi, Nippon Rinsho, 49. 2176 - 2185, (1991)].

Az azol-típusú gombaellenes hatóanyagok között ismertek triazol-típusúak, mint pl. a fluconazol, az itraconazol, a saperconazol, a D0870 (1047, Abstract of the 1992 ICAAC), stb. Továbbá, az EP-A1 -0567082 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt (I) általános képletü, újszerű triazol-típusú vegyületek várhatóan gombaellenes hatással rendelkeznek.

Ezeknek a triazol-típusú vegyieteknek azonban általában gyenge a vízoldékonyságuk, ezért nehezen alakíthatók intravénás beadásra alkalmas készítménnyé. Azok a gyógyászati hatóanyagok, amelyek vízben gyengén, vagy közepesen oldhatók, oldatba vihetők, például, ha zárvány-vegyület vagy zárványkomplex képző (pl. ciklodextrin) segítségével szolubilizáljuk, és feloldjuk vízben * f ···· ···· oldható oldószerben, mint pl. polietilén-glikol, vagy pedig felületaktív anyag segítségével, mint pl. polioxi-etilénnel keményített ricinusolaj vagy ahhoz hasonló felületaktív anyag segítségével szolubilizáljuk. Ezeknek a folyékony készítményeknek a gyógyászati alkalmazhatósága azonban korlátozott, mivel a szolubilizáló anyagnak magának is van bizonyos mértékű toxicitása, és a készítmények nagy mennyiségű szolubilizáló anyagot tartalmaznak. Ezért a szóbanforgó, triazol-típusú vegyületek esetében a biztonságosabb injektálható készítmények előállítására szolgáló módszerek kifejlesztése alapvető probléma.

A triazol-típusú vegyületet tartalmazó gyógyhatású készítményre vonatkozó EP-A1 -0567982 számú európai szabadalmi bejelentésben leírják, hogy a triazol-típusú vegyületből vizes injekció készíthető diszpergálószer, tartósítószer, izotóniás (a vérrel azonos ozmózisnyomású) anyag vagy hasonló típusú anyag segítségével, továbbá, hogy a vegyületből olajos injekció készíthető, ha feloldjuk, szuszpendáljuk vagy emulgeáljuk növényi olajban, mint pl. szójaolaj, polipropilén-glikol, és hasonló anyagok. Az ilyen, nemcsak vízben, hanem olajokban is rosszul oldódó triazol-típusú vegyületek esetében azonban a gyógyhatású anyag koncentrációja az injekcióban nehezen növelhető.

A No 203/1990 számú (JP-A-2-203) japán szabadalmi leírásnak megfelelő EP-A-315079 számú európai szabadalmi bejelentés leír egy zsíros emulzió alakú gyógyszer hordozót, amely egy gyógyhatású anyagot tartalmaz, és közepes szemcseátmérője kisebb, mint 200 nm, kedvező esetben 5 nm és 200 nm közötti, különösen kedvező esetben kisebb, mint 100 nm. A gyógyszer hordozó az emulzió magját és az emulzió felületi rétegét alkotó anyagból áll. A zsíros emulzió magját képező anyag egyszerű lipid, lipid-származék, maga a gyógyhatású vegyület, vagy ezek keveréke, és a magot képező anyag rész-aránya a gyógyszer hordozóban 30% és 85% között van. A zsíros emulzió felületi rétegét képező anyag összetett lipid, • · · · • · · • · · ···· · ··«··· · ·

- 4 lipid-származék, maga a gyógyhatású vegyület. vagy ezek keveréke, és a felületi réteget képező anyag részaránya a gyógyszer hordozóban 15% és 70% között van.

A WO91/07962 számú szabadalmi bejelentésben leírt emulzió összetétele (a) 0,001 - 10(súly)% imidazol-típusú gombaellenes hatóanyag (miconazole), (b) 0,5 - 30 (súly)% egyszerű lipid, (c) az egyszerű lipid súlyának 0,05 - 2-szerese mennyiségű foszfolipid, és (d) víz. vagy az előbbieket tartalmazó liofilizált készítmény. Az irodalomban leírjak, hogy a zsíros emulzió közepes szemcseátmérője kisebb, mint 500 nm. pontosabban kisebb, mint 100 nm.

A 29511/1987 (JP-A-62-29511) számú japán szabadalmi leírásnak megfelelő EP-A2-0211258 számú európai szabadalmi bejelentésben leírnak egy parenterális (a gyomor- és bélrendszert megkerülő) alkalmazásra szolgáló készítményt, amely lényegében egy steril, nem-pirogén vizes folytonos részben diszpergált (eloszlatott) diszperz komponens (valamely gyógyászatilag elfogadható lipid, lipofil [zsírokban oldható] gyógyszer, vagy ezek keveréke) mikroemulziója. A készítmény kb. 0,6 - kb. 10 (súly)% foszfolipid emulgealószert tartalmaz, és cseppméret eloszlása olyan, hogy a 125 nm-nél nagyobb méretű cseppek aránya kisebb, mint 1%. Az irodalomban szereplő példákban a diszperz részben a közepes szemcseméret kisebb, mint 100 nm.

Az 500456/1988 számú (JP-A-63-500456) japán szabadalmi leírásnak megfelelő W087/01035 számú szabadalmi leírásban egy zsírban oldható hatóanyag állatoknak történő beadására olyan készítmény szerepel, amelyik ál-micellákból áll, és ezek 90%-ának az átmérője az 1000±300 A tartományban van.

Még a fenti módszerek alkalmazásával sem növelhető azonban a kis oldékonyságú triazol vegyületek koncentrációja az injekcióban. Továbbá, e módszerek alkalmazása hátrányosan befolyásolja a kapott emulzió stabilitását.

• ·· · · · · · ······ · · • · ·· ·· · «··

Közelebbről, a hősterilizálás, úgymint az autoklávos kezelés különösen hátrányosan befolyásolja az emulzió stabilitását.

Ennek megfelelően, a jelen találmány tárgya olyan injektálható készítmény, amelyben nagyobb a triazol-típusú vegyület koncentrációja, valamint az ilyen készítmény előállításának módszere.

A jelen találmánynak tárgya továbbá nagyobb gyógyszer-biztonsággal rendelkező, triazol-típusú vegyületet tartalmazó injektálható készítmény, és annak előállítási módszere.

A találmánynak tárgya még olyan, kis víz-oldékonyságú és zsír-oldékonyságú triazol-típusú vegyületet tartalmazó injektálható készítmény, amelynek - annak ellenére, hogy emulzió - nagyobb a diszperziós stabilitása, valamint ilyen készítmény előállítási módszere.

Még további tárgya a jelen találmánynak olyan injektálható készítmény, amelynek hösterilizálásnak alávetve is nagy a diszperziós stabilitása, valamint az ilyen készítmény előállításának módszere.

Még további tárgya a jelen találmánynak olyan injektálható készítmény, amely nagyobb mennyiségű, zsírban gyengén oldodó triazol-típusú vegyületet tartalmazó, olaj-a-vízben típusú emulzióból áll, és amelyben a diszperz rendszernek nagyobb a stabilitása, ezáltal a triazol-típusú vegyidet hatékonyabban adható be, valamint a leírt készítmény előállításának módszere.

A fenti előzmények után a jelen feltalálók kiterjedt vizsgálatokat végeztek arra nézve, hogyan növelhető jelentős mértékben egy adott triazol-típusú vegyület oldékonysága egy finom eloszlású olaj-a-vízben típusú emulzióval (a továbbiakban emulzió) való kölcsönhatás következtében. Bizonyítható, hogy az ilyen kölcsönhatás nemcsak a triazol-típusú vegyületnek az emulzió olajos részében való oldékonyságát növeli, hanem a vegyület termodinamikai stabilitását is az emulzió-rendszerben, ami

a triazol-típusú vegyületnek az olajos rész es a vizes rész határfelületén lévő emulgeálószerhez való kapcsolódásának a következménye. Azt tapasztalták továbbá, hogy a gyógyszer gyógyászati hatását hatékonyan kifejtheti, mindenféle mellékhatás nélkül, ha a triazol-típusú vegyületet a fenti módon szolubilizálják, és intravénásán adják be. Ezeknek a tapasztalatoknak, és további vizsgálatoknak az alapján készítették el a jelen találmányi.

Nymodon, a jelen találmány tárgya (I) általános képletű gombaellenes triazoltípusú vegyületet vagy sóját tartalmazó injektálható olaj-a-vizben típusú emulziós készítmény, ahol

Ar jelentése helyettesített fenilcsoport:

R¹ és R² jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, vagy

R¹ és R² együttes jelentése rövidszénláncú alkiléncsoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport:

A jelentése a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, tetszőlegesen helyettesített gyűrűs amidcsoport.

Az (I) általános képletben az A általános képletű gyűrűs amidcsoport lehet telítetlen gyűrűs amidcsoport vagy telített gyűrűs amidcsoport. Az olaj-a-vízben típusú emulzió emulgeálószer segítségéved állítható elő. Az olaj-a-vízben típusú emulzió, például, előállítható olymódon, hogy (1) egy olaj típusú alkotórészt és egy emulgeálószert tartalmazó diszperz rész, és (2) egy triazol-típusú vegyület keverékét vízben diszpergáljuk. Olaj típusú alkotórészként, például, 6 - 30 szénatomszámú zsírsav glicerin-észtere alkalmazható. Az emulgeálószer lehet például foszfolipid, mint a lecitin. Annak ellenére, hogy a triazol-típusú vegyület gyengén oldódik az olajos részben, a diszperz részben nagy a koncentrációja.

• · • ·· ···· · ······ · · • « ·Λ «» « «··

- 7 A diszperz rész részecskéi (a nem folytonos rész) a vízben (folytonos rész) nagy stabilitással vannak eloszlatva. A közepes (átlagos) részecskeméret tartománya a triazol-típusú vegyület minőségétől, és más tényezőktől függően választható, ha az nem befolyásolja hátrányosan a diszperzió stabilitását, így például, eshet 25 és 500 nm közé.

A rajzok rövid leírása

Az 1. ábra az A vegyület koncentrációjának időbeli változását szemlélteti, az

1. kísérleti példában.

A 2. ábra a tojássárgája lecitin mennyisége és az A vegyület koncentrációja közötti összefüggést mutatja, a 2. kísérleti példában.

A 3. ábra a tojássárgája lecitin mennyisége és az A vegyület koncentrációja közötti összefüggést mutatja, a 3. kísérleti példában.

A 4. ábra görbéje a gyógyszer hatásossága és az injekciók részecskemérete közötti összefüggést mutatja, a 4. kísérleti példában.

Az 5. ábra szemlélteti az injekció részecskeméretének befolyá-sát a retikulendoteliális rendszert (rövidítése RÉS) kímélő hatásra, az 5. kísérleti példában.

Az (I) általános képletü vegyületeket az alábbiakban szemléltetjük.

Az Ar általános képlettel jellemzett helyettesített fenilcsoportok lehetnek egy - három, az alábbi csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott helyettesítővel helyettesített fenilcsoportok: halogénatomok, halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkoxicsoport (rövidszénláncú alkoxi-halogenid-csoport), és hasonló csoportok. A halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- és jódatom. A halogénatom a kedvező példákban fluoratom vagy klóratom, különösen a fluoratom. Halogénatommal ···· ···· « · « · · · · · ······ · · • · ·· ·· « «··

- 8 helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportként említhető, például, halogénatommal helyettesített 1 - 3 szénatomos alkilcsoport, mint pl. a fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, 2,2-difluor-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 1,1,2,2-tetrafluor-etil-, pentafluor-etil-,

2,2,3,3-tetrafluor-propil-, 2,2,3,3.3-pentafluor-propil-csoport, és az ezeknek a fluoratommal helyettesített alkilcsoportoknak megfelelő, klóratommal helyettesített alkilcsoportok. A halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkoxicsoport lehet, például, halogénatommmal helyettesített 1 - 3 szénatomos alkoxicsoport, mint pl. fluor-metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metoxi-, 2,2-dífluor-etoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxí-, 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxí-. 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi-, penta-fluor-etoxi-, 2,2,3,3-pentafluor-propoxi-, 2,2,3,3.3-pentafluor-propoxi-csoport, valamint az ezeknek a fluoratommal helyettesített alkoxicsoportoknak megfelelő, klóratommal helyettesített alkoxicsoportok.

A helyettesített fenilcsoport példájaként említhető a 4-fluor-fenil-, 4-klór-fenil-, 4-bróm-fenil-, 2-klór-fenil-, 2-fluor-fenil-. 2-fluor-4-klór-fenil-, 2-klór-4-fluor-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 2.4,6-trifliior-fenil-, 4-trifluor-metil-fenil- és 4-trifluor-metoxi-csoport.

Az Ar általános képlettel jellemzett, helyettesített fenilcsoportra kedvező példa a fluoratommal (-atomokkal) helyettesített fenilcsoport. Különösen kedvező, ha a fenilcsoportot 1 - 3, kedvező esetben 1 - 2 fluoratommal helyettesítjük, mint pl. a 2-fluor-fenil-, 4-fluor-fenil-, 2,4-difluor-fenil-csoport, és hasonló csoportok.

Az (I) általános képletben R¹ és r2 általános képlettel jellemzett rövidszénláncú alkilcsoport lehet, például. 1-4 szénatomos egyenes- vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, mint pl. metil-. etil-, propil-, izo-propil-, butil-, izo-butil-, szekunder-butil-, és tercier-butil-csoport. Ezek között a rövidszénláncú alkilcsoportok között kedvezőek a kb. 1-3 szénatomos alkilcsoportok, különösen a metilcsoport.

«··· ···· « ·· ···· · ······ é · ·· ·· ·· « «··

- 9 Az R¹ és R² csoportok kedvező kombinációja, például: két hidrogénatom; két, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom és 1-4 szénatomos alkilcsoport, és hasonlók. Különösen kedvező példák: két hidrogénatom, hidrogénatom és metilcsoport, valamint két metilcsoport. Az (I) általános képletü vegyületek közül jellegzetesen kedvezőek, amelyekben R¹ és R² jelentése egyaránt hidrogénatom, vagy az egyik hidrogénatom, a másik pedig metilcsoport.

Az R' és R² általános képletü csoportok által alkotott rövidszénláncú alkiléncsoportra példaként említhetők egyenes- vagy elágazó-, 2-4 szénatomos alkiléncsoportok, mint pl. etilén-, trimetilén, propilén-, butilén- (tetrametilén-) és más csoportok. Ezek közül az alkiléncsoportok közül előnyösen alkalmazható az etiléncsoport.

Az (I) általános képletben az A általános képlettel jellemzett, a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, tetszőlegesen helyettesített gyűrűs aminocsoport lehet telítetlen gyűrűs aminocsoport vagy telített gyűrűs amidcsoport. A gyűrűs amidcsoport gyűrűje 1-3 szénatomos, és ezenkívül lehet még a gyűrűben egy oxigénatom vagy egy kénatom. A gyűrűs amidcsoport gyürütagszáma 4-8, kedvező esetben 5-6.

A telítetlen gyűrűs amidcsoport a következő, (II) általános képletü csoportot jelenti, ahol

R³ jelentése szénatomon keresztül kapcsolódó csoport;

Y és Z jelentése, egymástól függetlenül, nitrogénatom, vagy metincsoport, amelyik rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített lehet.

Ha az Y és Z általános képletü csoport metincsoport, a rajta lévő helyettesítő rövidszénláncú csoport lehet az R¹ és R csoportok leírásánál szereplő egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport. A rövidszénláncú alkilcsoportra kedvező példa az 1-3 szénatomos alkilcsoport, különösen a metilcsoport.

- 10 A jellegzetesen előnyős vegyietekben a metincsoport nincs alkilcsoporttal helyettesítve.

A következő, (III) általános képletü vegyületek példák a telített gyűrűs amidcsoportra.

A telített gyűrűs amid-csoport a gyűrűben 1-3 nitrogénatomot tartalmaz, és a gyűrűben lehet további egy oxigén- vagy kénatom is. A telített gyűrűs amidcsoport gyűrűje lehet, például, 4-8 tagú , kedvező esetben 5- vagy 6-tagú. Az ilyen telített gyűrűs amid-csoportra példaként említhető a 2-oxo-1-imidazolidinil-, 5-oxo-1-imidazolidinil-, 2-oxo-1 -pirrolidinil-, 3-oxo-2-pirazolidinil-, 2-oxo-1 -piperazinil-, 2-οχο-Ί-piperidinil-, 3-oxo-morfolino-, 2-oxo-1 -perhidro-pirimidinil-csoport, és más csoportok.

A telített gyűrűs amid-csoport a gyűrűben kedvező esetben két nitrogénatomot tartalmaz. Ilyen, telített gyűrűs amidcsoportra példák: 2-oxo-1-piperazinil- és 2-oxo-1-perhidro-pirimidinil csoport.

A telített gyűrűs amidcsoport helyettesítőjére példaként említhető egy oxocsoport, halogénatom (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom), egy szénatomon keresztül kapcsolódó, a (II) általános képletben R³ általános képlettel jellemzett csoport. A telített gyűrűs amidcsoport helyettesítőinek száma, például, 1-3, kedvező esetben 1-2.

A (II) és (III) általános képletü vegyietekben az R³ általános képlettel jellemzett, szénatomon keresztül kapcsolódó csoport lehet például alifás szénhidrogén-csoport, aromás szénhidrogen-csoport, és aromás heterogyűrűs csoport, és ezek a csoportok helyettesítettek lehetnek.

A telített szénhidrogén-csoportra példa: egy tetszőlegesen helyettesített alkilcsoport, egy tetszőlegesen helyettesített gyűrűs ciklo-alkil-csoport, egy tetszőlegesen helyettesített alkenilcsoport. os egy tetszőlegesen helyettesített alkinilcsoport. Alkilcsoportként említhető, például, 1-12 szénatomos egyenes, vagy • · ·· ···· ······ · · ·· ·· ·· · ···

- 1 1 elágazó szénláncú alkilcsoport. mint pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butit-, izobutil-, szekunder-butil, tercier-butil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decit-, dodecil-, és más csoportok. Ezek közül az alkilcsoportok közül kedvezőbbek a kb. 1-4 szénatomos, rövidszénláncú alkilcsoportok, például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butik, izobutil-, szekunder-butil, tercier-butil-csoport. stb.). A ciklo-alkil-csoport lehet, például, kb. 3-8 szénatomos ciklo-alkil-csoport, mint a ciklo-propil-, ciklo-butil-, ciklo-pentil, ciklo-hexil-, ciklo-heptil-, és ciklo-oktil-csoportok. A legkedvezőbb ciklo-alkil-csoportok a

3-6 szénatomos cikloalkil-csoportok. mint a ciklo-propil-, ciklo-butil-, ciklo-pentil-, ciklo-hexil-csoportok. és hasonló csoportok.

Az alkenilcsoportokra példa 2-4 szénatomos alkenilcsoportok, mint a vinil-, propenil- és butenilcsoportok. Az alkenilcsoport kedvező példáiként említhetők 2-3 szénatomos alkenilcsoportok, mint a vinil- és a propenilcsoport. Az alkinilcsoport lehet, például, kb. 2-4 szénatomos alkinilcsoport, mint az etinil-, propinil-, butinilcsoport, és mások. Ezek közül az alkinilcsoportok közül kedvezőek a 2-3 szénatomos alkinilcsoportok (pl. etinil-. propinilcsoport. stb.).

Aromás szénhidrogén-csoportként említhető, például, valamely kb. 6-14 szénatomos arilcsoport, mint a fenil-, naftil-. bifenilil-. antracenil- és indenilcsoport. Ezek közül a csoportok közül a kb. 6-10 szénatomos árucsoportok (például, fenil-, naftilcsoport, stb.) a kedvezőek.

Az aromás heterogyürüs csoport lehet, például, legalább egy nitrogén-, kén-, vagy oxigénatomot tartalmazó aromás heterogyürüs csoport. Az aromás heterogyürüs csoport lehet kondenzált, például, benzol-gyűrűvel, vagy 5- vagy 6-tagú heterogyürüvel. Példák ilyen aromás heterogyürüs csoportra az imidazolil-, triazolil-, tetrazolil-, pirazolil-, piridil-, tiazolil-, tiadiazolil-, tienil-, furil-, pirrolil-, pirazinil-, pirimidinil-, oxazolil-, izoxazolilcsoport, és hasonló csoportok; kondenzált aromás heterogyürüs csoportok, mint a benzimidazolil-, imidazo-pirimidinil-, imidazo-piridinil-, •··· ···· **···· · · ·« ·· ·· · ···

- 12 imidazo-pirazinil-, imidazo-piridazinil-. benzo-tiazolil-, kinolil-, izokinolil-, kinazolinil-, indolilcsoport, és más csoportok. Az aromás heterogyűrűs vegyületekre jellegzetesen kedvező példák: 1-3 heteroatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú gyűrűs hetero-aromás-csoportok, melyekben a heteroatom nitrogén-, kén-, vagy oxigénatom (például, imidazolil-, triazolil-, tiazolil-, tiadiazolil-. tienil-, furil- piridil-, vagy pirimidinilcsoport).

Ami az R³ általános képletü csoportot illeti, az alifás szénhidrogén-csoport, az aromás szénhidrogén-csoport, és az aromás heterogyűrűs csoport helyettesítője lehet, például, hidroxilcsoport, tetszőlegesen észterezett karboxilcsoport (pl. karboxilcsoport, 2-7 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, mint pl. metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-csoport. stb.). nitrocsoport, aminocsoport, acil-amino-csoport (például, kb. 1-10 szénatomos alkanoil-amino-csoport, mint az acetil-amino-, a propionil-amino-, és a butiril-amino-csoport), mono- vagy dialkil-amino-csoportok, melyekben az aminocsoport egy vagy két, 1-10 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, mint a metil-amino-, dimetil-amino-, dietil-amino-, dibutil-amino-csoport, stb., tetszőlegesen helyettesített 5- vagy 6-tagú gyűrűs aminocsoport (például, pirrolidinil-, morfolino-, piperidino-, pirazolidmii-, perhidro-azepinil-, piperazinil-, 4-benzil-piperazinii-, 4-acetil-piperazinil-, 4-(4-trifluor-metoxi-fenil)-1 -piperazinil-, 4-[4-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-1-piperazinil-, 4-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)fenil]-1 -piperazinil-, 4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-1 -piperazinil-, 4-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)-fenil]-1 -piperazinil-, 4-[4-trifluor-metil-fenil)-1 -piperazinil-, és 4-(4-metoxi-fenil)-piperazinil-csoport), kb. 1-6 szénatomos alkoxicsoport (pl. metoxi-, etoxi-, butoxicsoport és hasonlók), halogénatom (például, fluor-, klór-, vagy brómatom), kb. 1-6 szénatomos, halogénatommal helyettesített alkilcsoport (például, trifluor-metil-, diklór-metil-, trifluor-etil- és más csoportok), kb. 1-6 szénatomos, halogénatommal ···· ···· ··

- 13 helyettesített alkoxicsoport (pl. trifluor-metoxi-, 2-fluor-etoxi-, 2,2-difluor-etoxi-, 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, 1.1,2,2-tetrafluor-propoxi-, 2,2,3,3-tetrafluor-propoxi-, 2,2,3.3,3-pentafluor-propoxi-. perfluor-propoxi-, 3,4,4-trifluor-butoxi-, 3,3,4,4-tetrafluor-butoxi-, 2,3,4.4,4-penta-fluor-butoxi-, 2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluor-pentoxi-csoport és a megfelelő, klóratommal helyettesített alkoxicsoportok), oxocsoport, tioxocsoport, merkaptocsoport, kb. 1-6 szénatomos alkil-tiocsoport (pl. metil-tio-, etil-tio-. butil-tio-csoport és más csoportok), kb. 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport (pl. metán-szulfonil-, etán-szulfonil-, bután-szulfonil-csoport, stb.), kb. 1-10 szénatomos alkanoilcsoport (pl. formil-, acetil-, propionilvagy butiril-csoport), és így tovább.

Ami az A általános képlettel jellemzett gyűrűs amidcsoport helyettesítőit illeti, a tetszőlegesen helyettesített alifás szénhidrogén-csoport, a tetszőlegesen helyettesített aromás szénhidrogén-csoport, vagy a tetszőlegesen helyettesített aromás heterociklusos csoport kedvező esetben olyan nitrogénatomhoz kapcsolódik, amelyik a fent említett telített gyűrűs amidcsoport gyűrűjének szaggatott vonallal jelölt részében van.

Az A általános képlettel jellemzett csoportra kedvező példák: (a) nemhelyettesített telített gyűrűs amidcsoport, (b) oxocsoporttal helyettesített telített gyűrűs amidcsoport, (c) halogénatomot viselő fenilcsoporttal helyettesített telített gyűrűs amidcsoport, (d) halogénatomot viselő fenilcsoporttal és oxocsoporttal helyettesített telített gyűrűs amidcsoport, (e) (halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkil) fenilcsoporttal helyettesített telített gyűrűs amidcsoport, (f) (halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkil)-fenilcsoporttal és oxocsoporttal helyettesített gyűrűs amid-csoport, (g) (halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkoxi)-fenilcsoporttal helyettesített telített gyűrűs amidcsoport, (h) (halogénatomot viselő 1-6 szénatomos ♦ ·

- 14 alkoxi)-fenil-csoporttal és oxocsoporttal helyettesített telített gyűrűs amidcsoport, és hasonló csoportok.

(a) A nem-helyettesített telített gyűrűs amidcsoportra példaként említhető a 2-oxo-1-imidazolidinil-, az 5-oxo-1 -imid-azolidinil-, a 2-oxo-1 -imidazolidinil-, a 2-oxo-1-pírrolidinil-, a 3-oxo-2-pirazolidinil-. a 2-oxo-1-piperazinil-, a 2-oxo-1 -piperidinil-, a 3-oxo-morfolino-, a 2-oxo-1-perhidro-pirimidinil-csoport és más csoportok.

(b) Oxo-csoporttal helyettesített telített gyűrűs amid-csoport például a 2,4-dioxo-1 -imidazolidinil-, a 2,5-dioxo-1 -imidazol-idinil-, a 2,4-dioxo-1 -pirrolidinil-, a 3,5-dioxo-2-pirazolidinil-, a 2,3-dioxo-1-piperazinil-, a 2,5-dioxo-1-piperazinil-, a 2,3-dioxo-1-piperidinil-csoport, és így tovább

A nem-helyettesített telített gyűrűs amidcsoport és az oxocsoporttal helyettesített telített gyűrűs amidcsoport gyűrűje kedvezd esetben az R¹ és R² általános képletü helyettesítőket viselő szénatomhoz kapcsolódó nitrogénatomon kívül még egy nitrogénatomot tartalmaz. Kedvező, ha a második nitrogénatom pl. halogénatomot viselő fenilcsoporttal, (halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkil)-fenil-csoporttal, (halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkoxi)-fenil-csoporttal vagy hasonló csoportokkal helyettesített, amint azt a későbbiekben kifejtjük.

(c) A halogénatomot viselő fenil-csoporttal helyettesített telített gyűrűs amidcsoportra példaként említhető valamely 3-(halogénatommal helyettesített fenil)-2-oxo-1 -imidazolidinil-, 3-(halogénatommal helyettesített fenil)-2-oxo-1-pirrolidinil-, 4-(halogénatommal helyettesített fenil)-2-oxo-1 -piperazinil-, 4-(halogénatommal helyettesített fenil)-2-oxo-1-piperidinil-csoport és más csoportok. Ezen csoportok közül különösen kedvezőek a 3-(halogénatommal helyettesített fenil)-2-oxo-1-imidazolidinil-csoportok.

(d) A halogénatomot viselő fenilcsoporttal és oxocsoporttal helyettesített telített gyűrűs amidcsoportra példa valamely 3-(halogénatommal helyettesített fenil)-2,4• ···· ·· ·· · • ·· ·· ··· • · · · · · · • · · · · · · ·· ·· · «··

-dioxo-1-imidazolidinil-, 3-(halogénatommal helyettesített fenil)-2.4-dioxo-1 -pirrolidinil-,

4-(halogénatommal helyettesített fenil)-2,5-dioxo-1 -piperazinil-, 4-(halogénatommal helyettesített fenil)-2,3-dioxo-1-piperazinil-. 4-(halogénatommal helyettesített fenil)-2,3-dioxo-1-piperidinil-csoport és más csoportok. Ezek között a telített gyűrűs amidcsoportok között kedvező valamely 3-(halogénatommal helyettesített fenil)-1 -imidazolidinil-, 4-(halogénatommal helyettesített fenil)-2.5-dioxo-1-piperazinil-, 4-(halogénatommal helyettesített fenil)-2,3-dioxo-1 -piperazinil-csoport és hasonló csoportok.

(e) A halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot viselő telített gyűrűs amidcsoportra példa lehet a 3-[halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkil]-fenil-2-oxo-1 -imidazolidinil-, 3-[halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkil]-fenil-2-oxo-1 -pirrolidinil-, 4-[halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkil]-fenil-2-oxo-1 -piperazinil-, 4-[halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkil]-fenil-2-oxo-1-piperidinil-csoport, és így tovább. Ezekre a csoportokra kedvező példa a 3-[halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkil]-fenil-2-oxo-1-imidazolidinil-csoport, és más csoportok.

(f) A halogénatomot viselő I -6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot viselő és oxocsoporttal helyettesített telített gyűrűs amidcsoportra példaként említhetők 3-[halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkil]-fenil-2,4-dioxo-1 -imidazolidinil-, 3-[halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkil]-fenil-2,4-dioxo-1 -pirrolidinil-, 4-[halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkil]-fenil-2,5-dioxo-1 -piperazinil-, 4-[halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkil]-fenil-2,3-dioxo-1 -piperazinil-, 4-[halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkil]-feml-2.3-dioxo-1 -piperidinil-csoport, és más csoportok. Ezekre a telített gyűrűs amidcsoportokra kedvező példa a 3-[halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkil]-fenil-2,4-dioxo-1 -imidazolidinil-, 4-[halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkil]-fenil-2,5-dioxo-1 -piperazinil-, 4-[halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkil]-fenil-2,3-dioxo-1 -piperazinil-csoport. és más csoportok.

··· ···· (g) A halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoportot viselő telített gyűrűs amidcsoportra példaként említhetők: 3-[halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkoxi]-fenil-2-oxo-1-imidazolidinil-, 3-[halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkoxi]-fenil-2-oxo-1 -pirrolidinil-, 4-[halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkoxi]-fenil-2-oxo-1 -piperazinil-. 4-[halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkoxi]-fenil-2-oxo-1-piperidinil-csoport. es így tovább. Ezek közül a csoportok közül kedvező példa a 3-[halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkoxi]-fenil-2-oxo-1-imidazolidinil-csoport, stb.

(h) A halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoportot viselő és oxocsoporttal helyettesített telített gyűrűs amidcsoportra példaként említhetők 3-[halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkoxi]-fenil-2,4-dioxo-

-1 -imidazolidinil-, 3-[halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkoxi]-fenil-2,4-dioxo-1 -pirrolidinil-, 4-[halogénatomot viselő I-6 szenatomos alkoxi]-fenil-2,5-dioxo-1 -piperazinil-, 4-[halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkoxi]-fenil-2,3-dioxo-1-piperazinil-, és 4-[halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkoxi]-fenil-2,3-dioxo-1-piperidinil-csoportok, és így tovább. Ezekre a telített gyűrűs amidcsoportokra kedvező példa a 3-[halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkoxi]-fenil-2,4-dioxo-1 -imidazolidinil-, a 4-[halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkil]-fenil-2,5-dioxo-1 -piperazinil-, és a 4-[halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkil]-fenil-2,3-dioxo-1 -piperazinil-csoport.

Az A általános képlettel jellemzett helyettesítő jellegzetesen kedvező példái a következők: (c) halogénatomot viselő fenilcsoporttal helyettesített telített gyűrűs amidcsoport, (d) halogénatomot viselő fenilcsoporttal és oxocsoporttal helyettesített telített gyűrűs amidcsoport, (e) halogénatomot viselő (1-6 szénatomos alkil)-fenil-csoporttal helyettesített telített gyűrűs amidcsoport, (e) (halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkil)-fenil-csoporttal helyettesített telített gyűrűs amidcsoport, (f) (halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkil)-fenil-csoporttaI és oxocsoporttal helyettesített telített gyűrűs amidcsoport, (g) (halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkoxi)-fenil-csoporttal helyettesített telített gyűrűs amidcsoport. (h) (halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkoxi)-fenil-csoporttal és oxocsoporttal helyettesített telített gyűrűs amidcsoport, és így tovább.

Az A általános képlettel jellemzett helyettesítő csoport gyanánt különösen kedvezően használható valamely 3-(halogénatomot viselő fenil)-2-oxo-1 -imidazolidinil-csoport, mint pl. a 3-(2,4-difluor-fenil)-2-oxo-1 -imidazolidinil-, a 3-(4-fluor-fenil)-2-oxo-1 -imidazolidinil-, a 3-(2-fluor-fenil)-2-oxo-1-imidazolidinil-csoport és más csoportok; valamely 3-[halogénatomot viselő 1-4 szcnatomos alkil]-fenil-2-oxo-1-imidazolidinil-csoport, mint pl. a 3-(4-trifluor-metoxi-fenil)-2-oxo-1-imidazolidinil-, a 3-(4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenilJ-2-οχο-1 -imidazolidinil-. a 3-[ 1.1,2.2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2-oxo-1 -imidazolidinil-, a 3-(4-(1,1,2.2,2-pentafliior-cloxi)-fenil]-2-oxo-1-imidazolidinil-, a 3-[4-(2,3,3-trifluor-propoxi)-fenil]-2-oxo-1 -imidazolidinil-, a 3-(4-(1,1,2,2-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2-oxo-1 -imidazolidinil, a 3-(4-(2,2.3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2-oxo-1 -imidazolidinil-, a 3-(4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)-fenil]-2-oxo-1-imidazolidinil-, a 3-[4-(perfluor-propoxi)-fenil]-2-oxo-1 -imidazolidinil-, a 3-(4-(3,4,4-trifluor-butoxi)-fenil]-2-oxo-1-imidazolidinil-, a 3-(4-(3,3.4,4-tetrafluor-butoxi)-fenil]-2-oxo-1-imidazolidinil-, a

3-(4-(2,3,4,4,4-pentafluor-butoxi)-fenil]-2-oxo-1 -imidazolidinil-, a 3-(4-(3,3,4,4,4-pentafluor-butoxi)-fenil]-2-oxo-1 -imidazolidinil-csoport, és így tovább.

A nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, tetszőlegesen helyettesített telített gyűrűs amidcsoport gyakorlatilag kedvező példáiként említhető valamely (Illa) általános képletű 2-oxo-1-imidazolidinil-csoport (különösképpen valamely (3-helyettesített fenil)-2-oxo-1 -imidazolidinil-csoport), ahol

R³ jelentése a fenti meghatározással azonos, vagy (lllb) általános képletű 2,5dioxo-1-piperazinil-csoport (jellegzetesen valamely (4-helyettesített fenil)-2,5-dioxo-1 piperazinil-csoport), ahol ···· ··«« »· >· · • · · · ··· · · · • · · · ·· * e · ·

- 18 R³ jelentése megegyezik a fentiekben meghatározottal.

A szénatomon keresztül kapcsolódó, az R³ általános képletü helyettesítővel jellemzett csoport választható a fentiekben felsoroltak közül. Az R³ általános képlettel jellemzett helyettesítő kedvező példájaként említhető valamely tetszőlegesen helyettesített fenilcsoport, különösképpen valamely helyettesített fenilcsoport. A helyettesített fenilcsoport lehet, például, halogénatommal helyettesített fenilcsoport, (halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkilj-fenil-csoport, (halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkoxij-fenil-csoport és hasonlók, amint azt a telített gyűrűs amidcsoport helyettesítői példázzák. Az R³ általános képlettel jellemzett helyettesítő gyakorlatban kedvező példáiként említhető valamely, halogénatomot viselő alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, különösképpen valamely, fluoratomot viselő 1-6 szénatomos alkoxicsoport (ezek között is a fluoratomot viselő 1-4 szénatomos alkoxicsoportok).

Az (I) általános képletben az R' altalános képlettel jellemzett acilcsoport lehet például valamely szerves karbonsavból származtatott acilcsoport. Az ilyen acilcsoportok közé tartozik például valamely, kedvező esetben 1-7 szénatomos, még kedvezőbben 1-3 szénatomos alkanoil-csoport, mint a formil-, az acetil-, a propionil-, a butiril-, az izobutiril-, a pentanoil-, a hexanoil-, vagy a heptanoilcsoport; valamely, kedvező esetben 7-15 szénatomos, még kedvezőbben 7-11 szénatomos aril-karbonil-csoport, mint a benzoil- és a naftalin-karbonsav-csoport; valamely, kedvező esetben 2-7 szénatomos, még kedvezőbben 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, mint a metoxi-karbonil-, az etoxi-karbonil-, a propoxi-karbonil-, az izopropoxi-karbonil-, a butoxi-karbonil-, az izobutoxi-karbonil-, a szekunder-butoxi-karbonil-, a tercier-butoxikarbonil-csoport és más csoportok; valamely, kedvező esetben 7-15 szénatomos, még kedvezőbben 7-11 szénatomos ariloxi-karbonil-csoport, mint a fenoxi-karbonil• · · · ·»· * ······ · · ·· ·· ·* · ·*·

- lí) -csoport; valamely, kedvező esetben 8-20 szénatomos, még kedvezőbben 8-14 szénatomos aril-alkil-karbonil-csoport, mint pl. a benzil-karbonil-, a fenil-etil-karbonil-, a fenil-propil-karbonil-, a naftil-etil-karbonil-csoport és más hasonló csoportok. Ezek az acil-csoportok 1-3 megfelelő helyettesítőt viselhetnek. A megfelelő helyettesítőkre példaként említhetők a halogénatomok, rövidszénláncú alkilcsoportok, és hidroxilcsoportok.

Az acil-csoportok kedvező esetben in vivő (az élő szervezetben) hidrolizálhatók. Az in vivő hidrolizálható acil-csoportokra gyakorlati példa a formil-, az acetil-, a benzoil-, a benzil-karbonil-csoport, stb. Az (I) általános képletü vegyületek legjobb képviselőiben az R⁴ általános képleté helyettesítő gyakorlatilag hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos acilcsoport. Kedvező esetekben ez a csoport hidrogénatom.

Az (I) általános képletü vegyület só gyanánt is alkalmazható. Sóként szóbajöhetnek gyógyászatilag elfogadható sók, mint pl. valamely szervetlen sav, úgymint a sósav, a brómhidrogén-sav. a kénsav, a salétromsav, a foszforsav és hasonlók sói; valamint egy szerves sav. úgymint ecetsav, triklór-ecetsav, trifluorecetsav, borkősav, citromsav, fumársav. maleinsav, toluol-szulfonsav, metánszulfonsav és mások sói.

Az (I) általános képletü vegyület vagy sója molekulájában egy vagy több aszimmetrikus szénatom van, ezért két vagy több sztereoizomerje létezik. Bármely sztereoizomer, és azok keverékei beletartoznak a jelen találmány szerinti vegyületek körébe, a kedvező példákban a vegyület optikailag aktív, (R,R)-konfigurációjú. Ha (1) az Ar általános képlettel jellemzett, helyettesített fenilcsoporthoz kapcsolódó szénatom, és (2) az R² általános képlettel jellemzett csoporthoz kapcsolódó szénatom egyaránt optikai centrum, a vegyület lehet (R,R)-, (R,S)-, (S,R)- vagy (S,S)-konfigurációjú, és ha az R^ általános képlettel jellemzett csoport hidrogénatom és az R² általános képlettel jellemzett csoport metilcsoport, a legkedvezőbb esetben az a ···· ···· ·· ·· · * ······· • * · · ·· · ·····« · · ·· ·· ·* · ··

- 20 szénatom, amelyikhez az Ar általános kepletü helyettesített fenilcsoport, és az, amelyikhez az R² általános képletü helyettesítő kapcsolódik, egyaránt (R)-konfigurációjú.

Az (I) általános képletü, antifungalis (gombaellenes hatású), triazol-típusú vegyület olyan vegyület, amelyben triazol-gyürü van és gombaellenes hatással rendelkezik [Hiroshi Koda, Haruyuki Mazaki: Clinics and Researches, 66, 1752 (1989), Hideyo Yamaguchi: Journal of Fungi. 31. 1 (1990)]. Gyakorlati szempontból, az (I) általános képletü, triazol-típusú vegyület [Hideyo Yamaguchi: Journal of Fungi, 31, 1 (1990)] példájaként említhető a terconazol [J. Heeres és mások, J. Med Chem., 26, 611-613 (1983)], a vibnazol [F. Dubini és mások, J. Chemother., 2/1, 45-50 (1990)], az itra-conazol [Keiko Shimikawa, Chemical Therapeutic Region, 9, 1979-1982 (1993)], a fluconazol [Hideyo Yamaguci és masok: Jpn. J. Antibiotics, 42, 1 (1989)], a saperconazol [J. V. Cutsem és mások, DRUG OF THE FUTURE, 1_4, No. 12, 11871209 (1989)], és a D0870 vegyület [1047, az 1992. évi ICAAC kongresszus kiadványa], Antifungalis triazol-típusú vegyületként, többek között, kedvezően alkalmazható az itraconazol, a saperconazol és a D0870 vegyület vagy annak sói, különösen pedig az itraconazol.

A fenti vegyületek valamennyien ismertek, előállításuk, kinyerésük és felhasználásuk az irodalomban leírt módon történhet.

Ami az (I) általános képletü vegyületeket, vagy sóikat illeti, ezek közül kedvezőbbek a következő, (IV) vagy (V) általános képletü vegyületek, ahol Ar, R¹, R², R³, R⁴, Y és Z jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal.

Közelebbről, az (I) általános képletü vegyület, vagy sói helyettesítőinek kedvező együttesei, ha a képletben

Ar jelentése 2,4-difluor-fenil-, 2-fluor-fenil- vagy 4-fluor-fenil-csoport,

R¹ jelentése metilcsoport, • _Λ· · ·· · · · ·· «· ·· · ·»·

R² jelentése hidrogénatom,

R³ jelentése (1-3 szénatomos alkiloxü-fenil-csoport, ahol az 1-3 szénatomos alkilcsoport 1-4 fluoratomot viselhet.

R⁴ jelentése hidrogénatom,

Y jelentése nitrogénatom vagy metincsoport.

Z jelentése metin-, etincsoport, vagy nitrogénatom.

Továbbá, az (I) általános kepletu vegyületek közül a következő vegyületek például kiváló gombaellenes hatásokat mutatnak.

Valamely 2-[( 1 R,2R)-2-(fluoratommal helyettesített fenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-4-[4-(fluoratomot viselő 1-4 szénatomos alkiloxi-fenil]-3-(2H,4H)-1,2,4-triazolon, mint pl. (A) 2-[(1 R,2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)propil]-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-3(2H,4H)-1,2,4-triazolon (a továbbiakban röviden A vegyület) stb.

Valamely 1-[(1 R,2R)-2-(fluoratommal helyettesített fenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-propil]-4-[4-(fluoratomot viselő 1-4 szénatomos alkiloxi-fenil]-2-imidazolidinon, mint pl.

(B) 1 -[(1 R,2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)fenil]-2-imidazolidinon (a továbbiakban röviden B vegyület), (C) 1 -[(1 R,2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-propil]-3-[4-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2-imidazolidinon (a továbbiakban röviden C vegyület), (D) 1-[(1 R,2R)-2-(2-fluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)propil]-3-[4-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2-imidazolidinon (a továbbiakban röviden D vegyület), (Ε) 1 -[(1 R,2R)-2-(2-fluor-fenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2-imidazolidinon (a továbbiakban röviden D vegyület), és így tovább.

A kedvező példák közé tartoznak a következő vegyületek is:

(A1) 2-[(1 R,2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-propil]-4-[4-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-3(2H,4H)-1,2,4-triazolon, (A2) 2-[(1 R,2R)-2-(2-fluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-propil]-4-[4-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-3(2H.4H)-1,2,4-triazolon.

(A3) 2-[(1R,2R)-2-(2-fluor-fenil)-2-hidroxi-1-rnetil-3-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-3(2H,4H)-1,2,4-triazolon, és hasonló vegyületek.

Az (I) általános képletü vegyületek közül a (IV) általános képletü vegyületek az EP-A1-0567982 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt, vagy azzal analóg módszer szerint állíthatók elő, és használhatók gyógyhatású anyagként. Amint azt az irodalomban említik, a (IV) általános képletü vegyületek és sóik nagyobb antifungális hatással rendelkeznek.

Az (I) általános képletü vegyület, ahol A jelentése a (III) általános képletben szereplő csoport, például, a következő módon állítható elő.

Például, azon vegyületek, amelyekben A jelentése a (III) általános képletbeli csoport, előállíthatok olymódon, hogy valamely (VI) általános képletü vegyületet, ahol Ar, R¹, R² és A jelentése a fentebb megadottal egyezik, reagáltatunk valamely (VII) általános képletü vegyülettel vagy annak sójával, és a keletkező vegyületet, ha szükséges, acilező-szerrel kezeljük.

A reakció a szokásos módon oldószerben hajtható végre, ami a reakciót nem gátolja. Oldószerként használható víz: ketonok, úgymint aceton és metil-etil-keton; szulfoxidok, úgymint dimetil-szulfoxid: éterek, úgymint dietil-éter, tetrahidrofurán és ···· · · · · • · ······ · •« · · · · ·

- 23 dioxán; nitrilek, úgymint acetonitril: aromás szénhidrogének, úgymint benzol, toluol és xilol; halogénatommal helyettesített szénhidrogének, úgymint diklór-metán, kloroform,

1.2- diklór-etán és mások; észterek, úgymint etil-acetát; amidok, úgymint dimetil-formamid, acet-amid, dimetil-acet-amid, 1-metil-2-pirrolidinon, stb.; ureilének, úgymint

1.3- dimetil-2-imidazolidinon és hasonló oldószerek. Ezek az oldószerek használhatók tisztán, vagy a megfelelő arányú elegyben.

Kedvező, ha a reakciót bázis jelenlétében hajtjuk végre. Példák az alkalmazható bázisra: alkálifém-hidroxidok. úgymint lítium-hidroxid, kálium-hidroxid és nátrium-hidroxid; alkálifém-hidridek, úgymint kálium-hidrid és nátrium-hidrid; alkálifém-karbonátok, úgymint lítium-karbonát, nátrium-karbonát, cézium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát és hasonló vegyületek; alkálifémek és szerves savak sói, mint pl. nátrium-acetát, stb.: alkálifém-alkoholátok, úgymint nátrium-metilát, nátrium-etilát, kálium-tercier-butilát, stb.: tetrabutil-ammónium-fluorid, bisz-(tri-n-butil-sztannil)-oxid, és így tovább.

Ha a reakciót oldószerben hajtjuk végre, a (VII) általános képletü vegyület szabad formája helyett alkalmazható annak fém-sója is (például, alkálifém-só, úgymint nátrium-, kálium-, stb.).

A bázis mennyisége a (VI) általános képletü vegyület mennyiségéhez képest rendszerint kb. 0,001 - 100 ekvivalens, kedvező esetben kb. 0,01-50 ekvivalens.

A (VII) általános képletü vegyület vagy sója mennyisége a (VI) általános képletü vegyület mennyiségéhez képest általában kb. 1-100 ekvivalens, kedvező esetben kb. 1 -50 ekvivalens.

A reakció hőmérséklete nincs különösképpen korlátozva, az rendszerint kb.

°C és 150 °C közötti érték, kedvező esetben kb. 10 °C és 120 °C között van. A reakcióidő néhány perctől néhányszor tíz óráig tarthat (pl. 5 perc - 50 óra.).

• · · · · · • · · · · · • · · · ·

Azok a vegyületek, amelyekben az A általános képletü helyettesítő a (III) általános képletben szereplő csoport, olymódon is előállíthatok, hogy a (Vili) általános képletü vegyületet vagy annak sóját, ahol Ar, R' és R² jelentését fentebb meghatároztuk, reagáltatjuk (IX) általános képletü vegyülettel vagy annak sójával, ahol A jelentése ugyanaz, mint fentebb. Ezen módszer szerint olyan, (I) általános képletü vegyületek kaphatók, amelyekben R ‘ jelentése hidrogénatom.

A reakció a szokásos módón, semleges oldószerben hajtható végre, ami a reakciót nem gátolja. Oldószerként használható víz; ketonok, úgymint aceton és metiletil-keton; szulfoxidok, úgymint dimetil-szulfoxid: éterek, úgymint dietil-éter, tetrahidrofurán és dioxán; nitrilek, úgymint acetonitril; aromás szénhidrogének, úgymint benzol, toluol és xilol; halogénatommal helyettesített szénhidrogének, úgymint diklór-metán, kloroform, 1,2-diklór-etán és mások: észterek, úgymint etíl-acetát; amidok, úgymint dimetil-formamid, acet-amid, dimetil-acet-amid. 1 -metil-2-pirrolidinon, stb.; ureilének, úgymint 1,3-dimetil-2-imidazolidinon és hasonló oldószerek. Ezek az oldószerek használhatók tisztán, vagy a megfelelő arányú elegyben.

Kedvező, ha a reakciót bázis jelenlétében hajtjuk végre. Példák az alkalmazható bázisra: alkálifém-hidroxidok, úgymint Iítium-hidroxid, kálium-hidroxid és nátrium-hidroxid; alkálifém-hidridek, figymint kálium-hidrid és nátrium-hidrid; alkálifém-karbonátok, úgymint lítium-karbonát, nátrium-karbonát, cézium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát és hasonló vegyületek; alkálifémek és szerves savak sói, mint pl. nátrium-acetát, stb.; alkálifém-alkoholátok, úgymint nátrium-metilát, nátrium-etilát, kálium-tercier-butilát, stb.: tetrabutil-ammónium-fluorid, bisz-(tri-n-butil-sztannil)-oxid, és így tovább. Bázisként kedvezően alkalmazható, például, a tetrabutil-ammónium-fluorid, és hasonló bázisok.

- 25 Ha a reakciót oldószerben hajtjuk végre, a (IX) általános képletü vegyület szabad formája helyett alkalmazható annak fém-sója is (például, alkálifém-só, úgymint nátrium-, kálium-só).

A bázis mennyisége a (IX) általános kepletü vegyület mennyiségéhez képest rendszerint kb. 0,001 - 100 ekvivalens, kedvező esetben kb. 0,01-50 ekvivalens.

A (IX) általános képletü vegyület vagy sója mennyisége a (Vili) általános képletü vegyület mennyiségéhez képest általában kb. 0,1-100 ekvivalens, kedvező esetben kb. 0,1-50 ekvivalens.

A reakció hőmérséklete nincs különösképpen korlátozva, az rendszerint kb.

°C és 150 °C közötti érték, kedvező esetben kb. 10 °C és 120 °C között van. A reakcióidő néhány perctől néhányszor tíz óráig tarthat (pl. 5 perc - 50 óra.).

Azon, (I) általános képletü v< v lyíiletek. amelyekben A tetszőlegesen helyettesített 2-oxo-1-imidazolidinil-csoport. vagy ezek sói olymódon nyerhetők, ha például valamely (X) általános képletü vegyületet vagy annak sóját, ahol A' jelentése tetszőlegesen helyettesített 2-oxo-2.3-dihidro-1 H-imidazol-1-il-csoport,

Ar, R¹, R² és R⁴ jelentése pedig ugyanaz, mint fentebb, katalitikus hidrogénezésnek vetünk alá.

Ez a reakció oldószer jelenlétében hajtható végre, mint pl. víz, vagy semleges szerves oldószer. A szerves oldószer lehet például keton, (pl. aceton, metil-etil-keton és hasonló oldószerek), alkoholok (pl. metanol, etanol, propanoi, izopropanol, butanoi, stb.), észterek (például, etil-acetát, stb.), szénhidrogének (pl. benzol, toluol, xilol, hexán, ciklohexán, stb.), szerves karbonsavak (például, ecetsav vagy propionsav), és hasonló oldószerek. Ezek az oldószerek használhatók tisztán, vagy keverékben.

A reakciót rendszerint katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Katalizátorként s katalitikus redukcióhoz megfelelő katalizátorok használhatók, mint pl. a palládium···· · · · · • · ······ · • · · · · · ·

- 26 -csontszén, a palládium-korom, a Raney-nikkel. a platina, a platina-oxid, és hasonló katalizátorok. A redukciós reakció végrehajtható a légköri nyomástól kb. 150 kg/cm² nyomásig, a reakció hőmérséklete a szobahömársáklettöl kb 100 °C hőmérsékletig terjedhet.

A (VII), (Vili) és (X) kiindulási vegyületek sóiként azok a sók használhatók, amelyeket az (I) általános képletű vegyületeknél felsoroltunk.

Ha olyan, (I) általános kepletu vegyületet állítottunk elő, amelyben az R⁴ általános képletű csoport jelentése hidrogénatom, a keletkező vegyület, vagy annak sója, a hagyományos módon, olyan. (I) általános képletű vegyületté alakítható, amelyben az R⁴ általános képletű csoport jelentése acilcsoport, ha a szóbanforgó vegyületet R⁴X általános képletű, megfelelő acilezőszerrel kezeljük, ahol R⁴ jelentése acilcsoport, X pedig távozó csoportot jelent, ami a reakció melléktermékeiben marad. Az acilcsoport jelenthet olyan csoportot, amit az R⁴ általános képletű csoport jelentésénél felsoroltunk, például, karbonsav-maradékok, mint acetil-, propionil-, butiril-, etoxi-karbonil-, benzoil-, helyettesített benzoil- és más csoportok. Az X általános képletű távozó csoport lehet például klóratom, brómatom, aktív észter csoport, stb.

A reakciót általánosságban végre lehet hajtani semlegee oldószer jelenlétében, vagy anélkül. Az oldószer lehet például keton, mint az aceton és a metil-etil-keton; szulfoxid, mint a dimetil-szulfoxid; éterek, úgymint dietil-éter, tetrahidrofurán és dioxán; nitrilek, úgymint acetonitril; aromás szénhidrogének, úgymint benzol, toluol és xilol; haiogénatommal helyettesített szénhidrogének, úgymint diklór-metán, kloroform, 1,2-diklór-etán és mások; észterek, úgymint etil-acetát; amidok, úgymint dimetil-formamid, acet-amid és dimetil-acet-amid: ureilének, úgymint 1,3-dimetil-2-imidazolidinon és hasonló oldószerek. A reakciósebesség növelése céljából a reakcióelegyhez bázis • · · · · · ·

- 27 adható, mint pl. dimetil-amino-piridin, piridin. pirrolin, trimetil-amin, trietil-amin, és más bázisok.

A fentiekben leírt módon előállított (I) általános képletü vegyület a reakcióelegyből hagyományos elválasztási és tisztítási eljárásokkal nyerhető ki, úgymint kirázás, bepárlás, semlegesítés, szűrés, átkristályosítás, oszlopkromatográfia és vékonyréteg-kromatográfia.

Az (I) általános képletü vegyületnek legalább két sztereoizomerje lehet. Minden ilyen izomer, és azok keverékei a jelen találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek. Ha az kívánatos, minden ilyen izomer előállítható tiszta formában. Például, a vegyület egyetlen izomerje előállítható olymódon, ha a (VI), (Vili) és (X) általános képletü kiindulási vegyületek egyetlen izomerjét használjuk a fenti reakcióban. Ha a termék egy vagy több izomer keveréke, azok tiszta formában elválaszthatók hagyományos elválasztási módszerek segítségével, mint pl. az optikailag aktív savval (például, kámfor-szulfonsavval vagy borkősavval) való sóképzés módszere, vagy különféle kromatográfiás módszerekkel, frakcionalt átkristályosítással, és így tovább.

Az (I) általános képletü vegyület sója szintén előállítható hagyományos módszerrel, mint pl. olymódon, hogy az (I) általános képletü vegyülethez a fent említett szervetlen vagy szerves savat adjuk hozzá.

Ami a (IV) általános képletü vegyület kiindulási vegyületét, a (XI) általános képletü vegyületet illeti, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom, és

R² jelentése metilcsoport, az Ar általános képletü csoport (S)-konfigurációjú szénatomhoz kapcsolódik, és az R² általános képletü csoport (R)-konfigurációjú szénatomhoz kapcsolódik, az előállítható, például, a következő, (i) reakcióséma szerint:

···· · · · · ahol Me jelentése metilcsoport, Et jelentése etilcsoport, Pr jelentése propilcsoport, Ph jelentése fenilcsoport, DMF jelentése dimetil-formamid, az Ar és az A általános képletü csoportok jelentése pedig azonos a korábban meghatározottal.

A reakciósémában szereplő (XII) általános képletü kiindulási vegyűlet előállítható, például, a következő, (ii) reakcióséma szerint, ahol THP jelentése tetrahidro-piranil-csoport, DMSO jelentest; dimetil-szulfoxid, az Ar általános képlet és az Et képlet jelentése pedig megegyezik a korábban meghatározottakkal.

A (X) általános képletü vegyűlet kiindulási vegyülete, a (XXI) általános képletü vegyűlet, ahol

R' jelentése hidrogénatom,

R² jelentése metilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, és (1) az Ar általános képletü csoport, és (2) az R² általános képletü csoport egyaránt (R)-konfigurációjú szénatomhoz kapcsolódik, előállítható, például a következő, (iii) reakcióséma szerint.

A reakciósémában az Ar es A’ általános képletü csoportok jelentése megegyezik a korábbiakkal.

A reakcióséma (XXIV) általános képletü kiindulási vegyülete előállítható, például, az EP-A-0548553 számú, vagy az EP-A-0421210 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módszer, vagy azzal analóg módszerek szerint.

A (XXV) általános képletü vegyűlet. ami kiindulási vegyülete a (iii) reakcióséma (XXII) általános képletü vegyületének, ahol

A'jelentése: 3-helyzetben helyettesített 2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazol-1-il-csoport, előállítható, például, a következő, (iv) reakciósémában vázolt módszer szerint, ahol ···· ····

- 29 R^3;1 az A általános képletü csoport helyettesítő csoportját jelenti, a Ph és Et képletü csoportok jelentését pedig korábban meghatároztuk.

A (XXVIII) általános képletü vegyület, ami olyan, (IX) általános képletü vegyületet jelent, amelyben

A jelentése 3-helyzetben helyettesített 2-oxo-1-imidazolidinil-csoport, előállítható, például, a következő, (v) reakciósémával szemléltetett módszerrel.

A reakciósémában az R^3,1 általános képletü csoport jelentése megegyezik a korábbival.

Továbbá, a (IX) általános képletü vegyület, ahol

A jelentése 4-helyzetben helyettesített 2,5-dioxo-1-piperazinil-csoport, vagyis (XXIX) általános képletü vegyület, előállítható, például, a következő, (vi) reakcióséma szerinti módszerrel, ahol

R^3b jelentése az A általános képletü csoport helyettesítője, az Et képlet jelentése ugyanaz, mint korábban.

A (XXXIII) általános képletü vegyület, ami olyan, (IX) általános képletü vegyületet jelent, amelyben

A jelentése 4-helyzetben helyettesített 2.3-dioxo-1-piperazinil-csoport, előállítható, például, a következő, (vii) reakciósémával szemléltetett módszerrel, ahol R^3b és Et jelentése ugyanaz, mint korábban.

A (XIII) általános képletü közbenső vegyület a következő, (viii) reakciósémával szemléltetett módszerrel is előállítható, ahol az Ar általános képletü, valamint a Ph, Et és Me képletü csoportok jelentése ugyanaz, mint korábban.

A fentiekben leírt valamennyi kiindulási vegyület hagyományos elválasztási és tisztítási eljárásokkal nyerhető ki a reakcióelegyből, úgymint kirázás, bepárlás, semlegesítés, szűrés, átkristályosítás, oszlopkromatográfia és vékonyrétegkromatográfia, vagy hasonló módszerek.

···· ····

- 30 Az ebben a találmányban hasznait triazol-típusú vegyületeket alacsony toxicitás-érték és nagy gombaellenes halas jellemzi széles gombaellenes hatásszínképpel, miután többféle törzshöz tartózó gombák ellen hatásosak, többek között a Candida törzs (például, Candida albicans. Candida utilis, Candida glabrata és hasonló fajok), az Aspergillus törzs (pl. Aspergillus niger. Aspergillus fumigatus, stb.), a Cryptococcus törzs (például, Cryptococcus neoformans. stb.), a Trichophyton törzs (például, Trichophyton rubrum. Trichophyton mentagrophytes és így tovább), a Microspoorum törzs (pl. Microsporum gypseum, stb.) különböző fajai, és hasonló fajok ellen. Ezért a jelen találmány szerinti injektálható készítmény használható emlősökben, mint pl. ember, háziállatokban vagy baromfiakban előforduló gombás fertőzések (pl. Candida-fertőzés. hisztoplazmózis, Aspergillus-, Cryptococcus-, Trichophyton-, Microsporum-fertözés. stb.) megelőző és gyógyító kezelésére. Továbbá, a találmány szerinti injektálható készítmény a mezőgazdaságban is használható gombaellenes hatóanyagként. Sőt, a jelen találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek előállításához felhasznait (X) általános képletü kiindulási vegyület, amelyben az R4 általános kepletü csoport jelentése hidrogénatom, szintén rendelkezik gombaellenes hatással az előzőekben említett gombafajokkal szemben.

A jelen találmány szerint az (I) általános képlettel jellemzett antifungális triazoltípusú vegyületek, bár vízben és zsírokban gyengén oldódnak, hatásosan használhatók olaj-a-vízben típusú emulzióból álló injektálható készítmény alkotórészeiként. A jelen ta-lálmány szerinti injektálható készítmény olaj-a-vízben típusú emulzió, amely tartalmazza az (I) altalános képletü triazol-típusú vegyületet, vagy annak sóját, olaj-a-vízben típusú emulzióban feloldva.

Az olaj-a-vízben típusú emulzió egy emulgeálószer segítségével állítható elő, és tartalmazza (1) az olajos összetevőt képező diszperz részt, egy emulgeálószert, és • ·

- 31 a triazol-típusú vegyületet, valamint (2) vizet, amelyben a diszperz rész részecskéi vannak eloszlatva.

Olajos alkotórészként bármely, gyogyaszatilag elfogadható zsír és olaj használható, amiket a gyógyszertechnológiában zsíros emulziók előállítására általában használnak. Példák a zsírokra es olajokra: növényi olajok, növényi olajok részleges hidrogénezésével kapható olajok, átészterezéssel nyerhető olajok (egyszerű gliceridek vagy vegyes gliceridek) es közepes szénláncú zsírsavak glicerin-észterei.

A zsírok és olajok lehetnek, például, kb. 6-30 szénatomos, kedvező esetben 6-22 szénatomos zsírsavak glicerin-észterei A zsírsavakra példaként említhetők telített zsírsavak, mint a kapronsav, kaprilsav. laurinsav, mirisztinsav, palmitinsav, sztearinsav és öe/rénsav; telítetlen zsírsavak, mint a palmito-olajsav, olajsav, linolénsav, arahidonsav, ikozapentánsav. docoza-hexánsav és más savak.

A zsírok és olajok kedvező példái között vannak növényi olajok, mint a szójaolaj, a gyapotmagolaj, a repcemagolaj, a mogyoróolaj, a pórsáfrányolaj, a szezámolaj, a rizskorpaolaj, a búzacsíraolaj, a napraforgóolaj, a mákolaj, a mogyoróolaj és az olívaolaj. Ezek közül a növényi olajok közül kedvezően használható a szójaolaj, és a hasonló olajok.

Zsíros és olajos alkotórészként Használhatók közepes (kb. 6-14, kedvező esetben 8-12) szénláncú zsírsavak trigliceridjei. Közepes szénláncú zsírsav trigliceridjének kedvező példájaként említhető a tri-(kapronsav/kaprilsav)-gliceril-észter, mint például a Migriol 810 és a Migriol 812 (mindkettő kereskedelmi név, gyártja a Huls Co., Ltd., forgalmazza a Mitsuba Trading Co., Ltd.), a gliceril-trikaprilát (trikaprilin), mint a Panasate 800 (kereskedelmi név, gyártja a Nippon Yushi Co., Ltd., Japán), és így tovább.

···· ····

- 32 Az olajos alkotórész aránya az olaj-a-vízben emulzió összmennyiségéhez képest, például, kb. 1-30 súly%, kedvező esetben kb. 2-25 súly%, még kedvezőbben kb. 2,5-20 súly%.

A jelen találmány szerinti injektálható készítmény azzal jellemezhető, hogy a kis víz- és zsíroldékonyságú triazol-típusú vegyület szolubilitását a tiszta olajos alkotórészben való szolubilitáshoz képest nagymértékben növelni lehet egy emulgeálószernek az olajos alkotórészhez való adagolásával.

Emulgeálószerként bármely, gyógyászatilag elfogadható emulgeálószer használható. Közelebbről, kedvező ernulgeálószerek a gyógyászatilag elfogadható foszfolipidek, és nemionos felületaktív anyagok. Ezek az ernulgeálószerek használhatók tisztán, vagy egymással kombinálva.

A foszfolipidekre példaként említhetők természetes foszfolipidek, mint a tojássárgája lecitin, a szójabab lecitin és azok hidrogénezett származékai, vagy szintetikus foszfolipidek, mint a foszfatidil-kolinok és a foszfatidil-etanol-aminok. Ezek közül a foszfolipidek közül a legkedvezőbbek a tojássárgája lecitin, a szójabab lecitin, valamint a tojássárgájából és szójababból kinyerhető foszfatid il-kolinok. Foszfolipidként különösen kedvezően hasznaiható a lecitin.

Nemionos felületaktív anyagként említhetők, például, 800-20,000 közötti molekulasúlyú polimer felületaktív anyagok, mint a polioxi-etilén - polioxi-propilén kopolimer, polioxi-etilén alkil-éter, polioxi-etilén aril-alkil-éter, polioxi-etilénnel keményített ricinus olaj származék, polioxi-etilén - szorbitán származék, polioxi-etilén - szorbit származék, polioxi-etilén alkil-éter-szulfát, es hasonló anyagok.

Az emulgeálószer mennyisége, az olaj-a-vizben típusú emulzió összes mennyiségéhez viszonyítva kb. 0,1 - 10 vegyes%, kedvező esetben 0,2 - 7 vegyes%, még kedvezőbben kb. 0,5 - 5 vegyes%.

···· ····

- 33 Az emulgeálószer aránya az olajos alkotórész összes mennyiségéhez viszonyítva kb. 0,1 - 150 súly%, kedvező esetben kb. 0,5 - 125 súly%, még kedvezőbb esetben kb. 1-100 súly%.

Az emulgeálószer gyakorlatilag előnyös mennyisége az olajos alkotórész összes mennyiségéhez viszonyítva kb. 1-15 súly%. különösen pedig 1-10 súly%.

A jelen találmány szerinti injektálható készítmény elkészíthető olymódon, hogy a triazol-típusú vegyületet (az aktív alkotórészt), az olajos alkotórészt és az emulgeálószert összekeverjük vízzel. Szükség esetén az injektálható készítményhez adalékanyagokat adhatunk, mint pl. stabilizáló anyagot az aktív alkotórész stabilitásának növelésére, izotóniás (a vérrel azonos ozmózis-nyomású) anyagokat az ozmózisnyomás szabályozására, emulgeáló segédanyagokat az emulgeálóképesség fokozására.

Az aktív alkotórészt stabilizálhatják például antioxidánsok (az oxidációt gátló anyagok), mint az aszkorbinsav, a tokoferol, a szorbinsav és a retinol, komplexképzö anyagok, mint a citromsav és a borkősav. és hasonló anyagok. A stabilizálószer mennyisége az injektálható készítmény (injekció) összes térfogatához képest, például, kb. 0,00001 - 10 vegyes%, kedvező esetben kb. 0,0001 - 5 vegyes%.

Az izotóniás anyag lehet, például, glicerin, cukor-alkoholok, monoszaharidok, diszaharidok, aminosavak, dextrán, albumin, és más anyagok. Ezek az izotóniás anyagok alkalmazhatók egyedül, vagy kombinációban.

Az emulgáló segédanyagok lehetnek kb. 6-30 szénatomos zsírsavak, azok sói, a zsírsavak monogliceridjei. Ilyen zsírsav például a kapronsav, a kaprilsav, a laurinsav, a mirisztinsav, a palmitinsav, a sztearinsav, a behénsav (dokozánsav), a palmito-olajsav, az olajsav, a linolsav, az arahidonsav, az ikoza-pentaénsav, a dokoza-hexaénsav, s más savak. A zsírsavak sói lehetnek például alkálifém-sók, mint nátrium-só és kálium-só, kálcium-só és hasonló sók.

Az emulziót stabilizáló anyagként említhető a koleszterin, koleszterin-észterek, tokoferol, albumin, zsírsavak amid-származékai, poliszaharidok, poliszaharidok zsírsav-észtereinek származékai.

A triazol-típusú vegyület mennyisege (koncentrációja) a jelen találámány szerinti injektálható készítményben függ a vegyület farmakológiai hatásosságától vagy a vérben mutatott kinetikai jellemzőitől, es rendszerint kb. 0,0001 - 2 vegyes%, kedvező esetben kb. 0,01 - 1,7 vegyes¹’,<>, meg kedvezőbben kb. 0,05 - 1,5 vegyes%.

A jelen találmány szerinti injektálható készítmény leginkább hagyományos, vagy azokkal analóg módszerekkel állítható elő. az emulgeálás hagyományos emulgeáló módszerekkel hajtható végre, es különösen kedvező, ha a triazol-típusú vegyületet előzetesen diszpergáljuk vagy feloldjuk az olajos alkotórészben. Az olaj-a-vízben típusú emulzióból álló injektálható készítmény, például, előállítható olymódon, hogy ha (1) az olajos alkotórészből es az emulgeálószerből álló diszperz rész és (2) az (I) általános képletű, gombaellenes hatású triazol-típusú vegyület keverékét vízben diszpergáljuk.

A készítmény előállítására szolgáló módszer egy kedvező változatában (a) az aktív alkotórész, az olajos alkotórész, az emulgeálószer, és szükség esetén adalékanyagok, pl. izotóniás anyag keveréke, és (b) víz heterogén elegyét emulgeáló berendezésben (homogenizátorban) homogenizálva durva emulziót kapunk, amelyet azután szükség esetén víz hozzáadásával tovább homogenizálunk az emulgeáló berendezésben, a nagyobb szemcseméretű részecskéket szűréssel eltávolítjuk, ilymódon injektálható készítményt kapunk. A gyakorlatban az aktív alkotórészt feloldhatjuk vagy diszpergálhatjuk az elegyben olymódon, hogy kb. 30-90 °C, kedvezően 40-80 °C hőmérsékletre fclmelegítjük. Emulgeáló berendezésként használható hagyományos homogenizator. mint pl. nyomás alatti fúvókás vagy ultrahangos homogenizátor, keverő homogenizátor, mint a nagysebességű keverő, és hasonló készülékek. Az 5 tim, kedvezően 1 um, még kedvezőbben 0,5 ,um méretűnél nem kisebb szemcseméretű részecskék eltávolítására a homogenizált emulziót gyakori szűrési eljárásnak vethetjük ala. pl. szűrő alkalmazásával.

A jelen találmány szerinti, injektálható olaj-a-vízben típusú emulziós készítményben a diszperz rész közepes szemcsemérete, például, kb. 0,01-5 pm (10-5,000 nm), kedvező esetben kb. 0,02-1 um (20-1,000 nm), még kedvezőbben kb. 0,03-0,5 um (30-500 nm), a gyakorlatban pedig kb. 0,02-0,2 um (20-200 nm). A kedvező injektálható készítményben a diszperz rész átlagos vagy közepes szemcsemérete, amelyben az antifungális triazol-típusú vegyületet feloldjuk, kb. 30-250 nm, kedvező esetben kb. 50-250 nm (például kb. 100-250 nm), még kedvezőbben kb. 110-250 nm (pl. kb. 120-230 nm).

Közelebbről, ha a (IV) általános képletü vegyületet tartalmazó injekciót tekintjük, amelyben az A általános képlettel jellemzett gyűrűs amidcsoport (II) általános képletü telítetlen gyűrűs amidcsoport. előnyős eljárás, ha kb. 110-250 nm, kedvezőbben kb. 1 15-225 nm. meg kedvezőbben 120-200 nm közepes szemcseméretü diszperz részt diszpergálunk (finoman eloszlatunk) vízben.

Ha az injektálható készítményben levő triazol-típusú vegyületben az A általános képlettel jellemzett gyűrűs amidcsoport a (III), de különösen a (Illa) általános képletü telített gyűrűs amidcsoport, a diszperz rész átlagos szemcsemérete kedvező esetben kb. 140-250 nm, kedvezőbben kb. 150-230 nm, még kedvezőbben kb. 160-220 nm. Az emulzió stabilitása, és a beadás után az élő szervezetben való eloszlása szempontjából a diszperz rész részecskéinek közepes (átlagos) szemcsemérete (átmérője) például kb. 25-500 nm, kedvező esetben kb. 50-300 nm, még kedvezőbben kb. 90-250 nm ( különösen kb. 110-250 nm).

A jelen találmány szerinti, olaj-a-vizben típusú emulziót tartalmazó injektálható készítmény növeli az (I) általános képletü antifungális triazol-típusú vevgyület, vagy ···· ····

- 36 sójának koncentrációját, és azt intravénásán (a vénán keresztül) lehet beadni. Továbbá, mivel a készítményhez nem szükséges szolubilizáló anyag, elhanyagolható a helyi ingerlő és toxikus (mérgező) hatása, ilymódon a szolubilizáló anyaggal készített oldat készítményekhez (vizes injekciókhoz) képest jelentősen mérséklődik a hemolitikus (a vérlemezkéket feloldó) tulajdonságuk, es nő a gyógyszerbiztonságuk.

Továbbá, a készítménynek meg hősterilizálásnak alávetve is jobb a diszperziós stabilitása. Sőt, ha szabályozzuk az emulzióban lévő olajrészecskék méretét, az emulziónak annak ellenére nagyobb lesz a stabilitása, hogy abban egy vízben és olajokban egyaránt gyengén oldodó triazol-típusú vegyület van. és ilymódon - mivel javulnak a gyógyszer in vivő kinetikai tulajdonságai és a szervezetben való eloszlása a hatóanyag könnyebben eljut a hatás helyére. Ennek következtében a készítménnyel hatékonyabb megelőző vagy gyógyító kezelés valósítható meg.

A jelen találmány módszere szerint annak ellenére, hogy az (I) általános képletü antifungális triazol-típusú vegyületnek kicsi a vízben és zsírokban való oldhatósága (liposzolubilitása), egyszerű és könnyű emulgeálási vagy diszpergálási eljárással a fentiekben vázolt kiváló tulajdonságokkal rendelkező injektálható készítmény állítható elő.

A jelen találmány szerinti injektálható készítményben növelhető a triazol-típusú vegyület koncentrációja, valamint javítható - a diszpergált rész szemcseméretének szabályozásával - a vérben való tartózkodási tulajdonságai, a vazopermeabilitása (a véredényeken való áthatoló képessége), és a gyulladás helyére való eljutási képessége. Ezért javíthatók a triazol-típusú vegyület in vivő kinetikai és in vivő eloszlási tulajdonságai, elérhető a hatás helyére való eljutása, és így az aktív alkotórésszel hatékonyabb kezelés érhető el, teljesen visszaszorított, vagy csökkentett mellékhatásokkal. Ennek megfelelően, a jelen találmány szerinti injektálható készítmény intravénás beadással hasznos gombás fertőzések kezelésére.

···· ···· ··

- 37 A következő hivatkozási példák, példák és kísérleti példák, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, részletesebben szemléltetik azt.

A következő példákban olajos alkotórészként szójababolajat, ami hosszú szénláncú zsírsavak trigliceridje (a Wako Pure Chemicals, Co., Ltd., Japán terméke), közepes szénláncú zsírsav trigliceridjet [pl. tri-(kapronsav/kaprilsav)-gliceril-észtert, úgymint Migriol 812 (kereskedelmi név név, gyártja a Huls Co., Ltd., a továbbiakban Migriol 812), gliceril-trikaprilátot, mint a Panasate 800 (kereskedelmi név, gyártja a Nippon Yushi Co., Ltd., Japán, a továbbiakban Panasate 800), és hasonló termékeket] használtunk. Emulgeálószerként tojássárgája lecitint (gyártja a Nippon Seika Co., Ltd., Japán, vagy az Asahi Kaséi Co., Ltd., Japán), izotóniás anyagként glicerint (gyártja a Wako Pure Chemicals. Lld., Japán) használtunk.

A példákban a triazol-típusú vegyület mennyiségét az injekció termékben nagyhatékonyságú folyadék-kromatográfiás módszer segítségével határoztuk meg, a diszperz rész (zsíros rész) közepes szemcseméretét pedig fényszóródási módszeren alapuló részecskeméret meghatározó készülékkel (Nicomp) határoztuk meg.

1. Hivatkozási példa [Az A vegyület előállítása]

Az EP-A1 -0567982 európai szabadalmi bejelentés 27. példájának 30. számú vegyületeként leírt vegyületet, vagyis az A vegyületet az EP-A1-0567982 európai szabadalmi bejelentésben leírt módszerrel állítottuk elő.

2. Hivatkozási példa [A B vegyület előállítása]

1. lépés (1) 600 ml Térfogatú etanolban feloldunk 82 g 2-(2,4-difluor-fenil)-2-[(1 R)-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxietil-oxiránt (melyet a JP-A-4-74168 számú, 74168/1992 közzétételi számú japán szabadalmi bejelentésben leírt módon állítottunk • · · · · · · • · elő), és 6,3 g piridinium-p-toluol-szulfonátot, es az oldatot 55 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyből csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. A maradékot feloldjuk 1 liter etil-acetátban, és kétszer mossuk, egyenként 200 ml térfogatú vízzel. A vizes részt kétszer kirazzuk, egyenként 100 ml térfogatú etilacetáttal. A szerves részeket összegyűjtjük, nátrium-klorid telített oldatával mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, es az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradék szilikagél-kromatografias tisztítása (gradiens futtató oldószer; hexán:etil-acetát =10:1 -> 8:1 —> 3:1) után 31.5 g (I R)-1 -[2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolt kapunk, halvány sárga olaj alakjában.

¹ H-NMR-spektrum: (CDCI₃, δ): 1,14-1,23 (3H, m), 1,77, 2,22 (1H), 2,80, 2,92 (1H), 3,27-3,32 (1H), 4,00-4,20 (1H, m), 6,75-6.94 (2H. m), 7,36-7,48 (1H, m).

(2) 31,5 g (1 R)-1-[2-(2,4-difluor-feml)-2-oxiranil]-etanolt és 40 g 3,5-dínitro-benzoil-kloridot feloldunk 500 ml metilén-kloridban, és az oldathoz jeges fürdőben való hűtés közben 24,1 ml trietil-amint adunk cseppenként. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán keresztül keverjük, a keletkező elegyet egymás után mossuk 150 ml vízzel és nátrium-hidrogén-karbonát 5%-os vizes oldatának 150 ml-ével. Az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. A kicsapódott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és metilén-kloriddal mossuk. Az anyalúgot és a mosófolyadékot összegyűjtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz 25 ml etil-acetátot és 300 ml metanolt adunk, és az elegyet jéggel lehűtjük. A kicsapódott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és 25 ml etil-acetát és 250 ml metanol keverékében átkristályosítjuk, így 28,7 g [(1R)-1-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etil] 3,5-dinitro-benzoátot kapunk, színtelen, tűs kristályok alakjában.

Olvadáspontja 104-107 °C (etil-acetát - hexán elegyből átkristályosítva).

¹ H-NMR-spektrum: (CDCI3, δ): 1,46 (3H. dd. J=6,6 Hz, J=1,2 Hz), 3,01 (1H, d, J=4,6 Hz), 3,23 (1H, d, J=4,6 Hz), 5,33 (1H, q. J=6.6 Hz), 6,85-7,07 (2H, m), 7,54 (1H, m), 9,13 (2H, d, J=2,2 Hz), 9,25 (1H, t, J=2,2 Hz) (3) 2 Liter metanolban feloldunk 50 g [(1 R)-1-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-

-oxiranil]-etil] 3,5-dinitro-benzoátot és az oldathoz szobahőmérsékleten cseppenként 255 ml 1N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, 127 ml 1N vizes sósav-oldattal semlegesítjük, és csökkentett nyomáson eltávolítjuk a metanolt. A maradékhoz 1 liter etil-acetátot és 200 ml vizet adunk. A keletkező elegyet etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradék szilikagél-kromatográfiás (futtató oldószer; etil-acetát:hexán = 1:3) tisztítása, és 25 ml etil-acetát és 250 ml metanol elegyéből való átkristályosítása után 25 g (1 R)-1-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranilj-etanolt kapunk, halvány sárga olajos anyag alakjában.

¹ H-NMR-spektrum: (CDCI3, 3): 1,17 (3H. dd, J=6,6 Hz, 1,2 Hz), 2,05 (1H, br), 2,80 (1H, d, J=5,2 Hz), 3,30 (1H, d, J=5,2 Hz), 4,01-4,17 (1H, m), 6,75-6,93 (2H, m), 7,36-7,48 (1H, m) (4) 320 ml Tetrahidrofuránban feloldott 16,1 g (1 R)-1 -[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolhoz jeges hűtés közben 63,3 g trifenil-foszfint, 29,5 g benzoesavat és 42,0 g dietil-azo-dikarboxilátot adunk, es az elegyet argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 6 óráig keverjük. A reakcióelegyet 800 ml etil-acetát és 500 ml víz hozzáadásával elválasztjuk, a vizes részt 200 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt összegyűjtjük, egymás után vízzel és nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. A maradék szilikagél-kromatográfiás (gradiens futtató oldószer; hexán;etil-acetát = 15:1 -> 7:1) tisztítása után 19,2 g [(1 S)-1-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-240

4 4 4 ···· ·«··

4 · 4 ·· • 4 4 4· · 4 • •• 4 4 4·

44 444

-oxiranil]-etil] benzoátot kapunk, színtelen olaj alakjában.

¹ H-NMR-spektrum: (CDCI3, δ): 1,37 (3H. rl. J=6.6 Hz). 2,90 (1H, d, J=5,2 Hz), 3,28 (1H, d. J=5,2 Hz), 5,36 (1H. q, J=6,6 Hz). 674-6.94 (2H. m), 7,38-7,60 (4H, m), 7,94-8,01 (2H, m).

Infravörös spektrum (film): v_max (crrH): 1725. 1615, 1600, 1505, 1450, 1425.

(5) 15,9 g [(1 S)-1-[(2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-oxiranil]-etil] benzoátot feloldunk 800 ml metanolban. Az oldathoz jeges hűtés közben 12,9 ml 28%-os metanolos nátrium-metilátot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 óráig keverjük. A reakcióelegyhez 63,2 ml 1N vizes sósav-oldatot adunk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradék szilikagél-kromatográfiás (gradiens futtató oldószer; hexámetil-acetát = 6:1 —> 2:1) tisztítása után 9.7 g (1S)-1-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranilj-etanolt kapunk, színtelen olaj alakjában.

H-NMR-spektrum: (CDCI3. 6): 1.20 (3H. dd. J=6,4 Hz, 2,2 Hz), 2,24 (1H, d, J=1 Hz), 2,92 (1H, d, J=5 Hz), 3,28 (1H, d. J=5 Hz). 4.12 (1H. q, J=6,4 Hz), 6,77-6,95 (2H, m), 7,34 (1H, m).

Infravörös spektrum (film): \’_max (cm^-^): 3420, 2980, 1615, 1600, 1500, 1425.

2. lépés (1) 25 g 4-(2,2,3,3-Tetrafluor-propoxi)-anilint és 25,2 g piridint feloldunk 200 ml diklór-metánban, és jeges hűtés mellett cseppenként az oldathoz adunk 33,3 g fenilkloroformátot. Miután 30 percig jeges hűtés mellett keverjük, a reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldatot ledesztillálva fenil 4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil-karbamát és piridin keverékét kapjuk. A keverékhez hozzáadunk 30,7 g 2-(dietoxi)etil-amint, és a keletkező elegyet szobahőmérsékleten keverjük. A kicsapódott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, es petroléteres mosás után kapunk 37,8 g N··»· ···· ·· *· •«44·· • 4 · ··4· • 4 · · 4 44 •a 4· ···

-4ί-(2,2-dietoxi-etil)-N'-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-karbamidot, színtelen kristályok alakjában.

37,5 g N-(2,2-dietoxi-etil)-N'-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-karbamidot feloldunk 560 ml metanol és 280 ml víz elegyében. Az oldathoz adunk 300 ml, 0,48 mól sósavat tartalmazó oldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 napig keverjük. A reakcióelegyből csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert, és a kicsapódott kristályok víz-metanol (5:1) elegyböl való atkristályosítása után kapunk 22,8 g 1-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenilj-2-(1 H,3H)-imidazolont, színtelen, porszerű anyag alakjában.

Olvadáspontja 157-159 °C.

(2) 10 ml Ecetsavban feloldott 2,0 g 1-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-fenil]-2-(1 H,3H)-imidazolonhoz 0,5 g 10%-os palládium-csontszenet adunk. Az elegyet hidrogén-atmoszférában 7,5 óráig keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, az oldatot ecetsavval mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. A maradékot 40 ml vízzel és 40 ml etil-acetáttal elválasztjuk, az etil-acetátos részt magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolítása után színtelen kristályokat kapunk. A kapott színtelen kristályok diizopropil-éteres mosásával kapunk 1,86 g 1-(4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2-imidazolidinont, színtelen kristályos anyag alakjában.

Olvadáspontja 180-181 °C.

¹ H-NMR-spektrum: (CDCI₃, ö): 3,53-3.61 (2H, m), 3.87-3,95 (2H, m), 4,32 (2H, tt, J=11,8 Hz, 1,6 Hz), 4,97 (1H, brs), 6,06 (1H, tt, J=53 Hz, 5,0 Hz), 6,91 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,47 (2H, d, J=9,2 Hz).

Infravörös spektrum (KBr tabletta): v_max (crrH): 3250, 1705, 1680, 1515, 1485.

···· »··· ·· ·· • «4 4 9 ·· r · · 4·4· ······ · • 4 ·· ·» ··

Elemanalízis a C-12H12F4N2O2 képiét alapjan: Számított (%): C: 49,32; H: 4,14; N: 9.59: Talált (%): C: 49,24; H: 3,96; N: 9,59.

3. lépés

1,36 g, az 1. lépésben kapott (1S)-1-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolt feloldunk 30 ml diklór-metánban. és az oldathoz -60 ^,!C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 1,31 ml diizopropil-etil-amint adunk, majd az elegyhez 3 perc alatt cseppenként 1,26 ml trifluor-metán-szulfonsavat adagolunk. A keletkező elegyet először -60 °C hőmérsékleten 20 percig, majd -20 °C hőmérsékleten újabb 20 percig keverjük. A reakcióelegyet 27 g szilikagélen gyorsított oszlop-kromatográfiás eljárásnak vetjük alá, és 220 ml diklór-metan - hexán (1:1) eleggyel leoldjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó részt kb. 9 ml térfogatra bepároljuk, és -10 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 1,15 g, a 2. lépésben kapott 1-(4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)fenil]-2-imidazolidinon, 18 ml dimetil-formamid, es 0,20 g 60%-os olajos nátrium-hidrid keverékéhez. A képződő elegyet 20 percig keverjük, majd 0 ”C hőmérsékleten további 20 percig. A reakcióelegyhez 20 ml vizet adunk, és az elegyet 100 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részt 20 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, es az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék szilikagél-kromatográfiás (futtató oldószer: hexán:etil-acetát = 2:1) tisztítása után 1,25 g 1-((1 R,2S)-2-(2.4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-1-metil-propil]-3-(4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2-imidazolidinont kapunk színtelen, poralakú anyag alakjában.

• ·

- 43 ¹ H-NMR-spektrum: (CDCI3, δ): 1,21 (3H, d. J=7.2 Hz), 2,75 (1H, d, J=7,0 Hz), 3,15 (1H, d, J=7,0 Hz), 3,42-3,64 (2H. m). 3.71-3,81 (2H, m), 4,32 (2H, tt, J=12 Hz, 1,4 Hz), 4,80 (1H, q, J=7,2 Hz), 6,06 (1H. tt. J=53 Hz. 5 Hz), 6,76-6,9 (2H, m), 6,91 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,35-7,5 (1H, m), 7,48 (2H. d. J=9,2 Hz)

4. lépés

0,41 g 1H-1,2,4-triazol, 0,19 g 60%-os olajos nátrium-hidrid, és 12 ml dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 20 porcig keverjük, majd hozzáadunk 0,85 g, a 3. lépésben kapott 1-[(1 R,2S)-2-(2.4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-1-metil-propil]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2-imidazolidinont, és a keletkező reakció-elegyet 4 óráig 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyhez 20 ml vizet adunk, és az elegyet 80 ml etil-acetáttal kirázzuk. A kivonatot 20 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. A maradék szilikagél-kromatográfiás (gradiens futtató oldószer; hexán:etil-acetat =1:2 > 1:5) tisztítása után kapjuk az 1-[(1R,2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1,2.4-triazol-1-il)-propil]-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2-imidazolidinont (B vegyület) színtelen por alakjában.

¹ H-NMR-spektrum: (CDCI3, n): 1.06 (3H. d. J=7,0 Hz, 3,66-3,73 (1H, m), 3,80-3,95 (3H, m), 4,33 (2H, tt, J=12 Hz, 1,6 Hz). 4.52( 1 H, d, J=14,4 Hz), 4,5-4,65 (1H, m), 5,08 (1H, d, J=13,3 Hz, 5,45-5,65 (1H, br), 6.06 (1H, tt, J=53 Hz, 4,8 Hz), 6,70-6,83 (2H, m), 6,94 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,39-7,54 (1H. m), 7,50 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,74 (1H, s), 7,88 (1H, s).

Elemanalízis a C24H23F5N5O3 képlet alapján:

Számított (%): C: 53,04; H: 4,27; N: 12.89,

Talált (%): C: 53,04; H: 4,50; N: 12,82.

• · · • · · · · · · ······ · • · · · · · ·

Infravörös spektrum (KBr tabletta): v_max (cm'1): 3380, 1690, 1665, 1510, 1485, 1440.

3. Hivatkozási példa [A C vegyület előállítása] (1) Ha a 2. Hivatkozási példa 2-(1) lépesében kiindulási vegyületként 4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-anilin helyett 4-(1,1,2.2-tetrafluor-propoxi)-anilint használunk, 1-[4-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2-( 1 H,3H)-imidazolont kapunk.

Olvadáspontja 161-163 °C.

(2) A 1-(4-(1,1,2.2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2-(1 H,3H)-imid-azolidinont a 2. Hivatkozási példa 2-(2) lépésében leírtak szerint kapjuk, ha 1-(4-(2,2,3,3-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2-( 1 H,3H)-imidazolon helyett l-(4-( 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2-

-(1 H,3H)-imidazolonból indulunk ki.

Olvadáspontja 169-171 °C.

(3) A 2. Hivatkozási példa 3. lépésének eljárását megismételve, 1-(4-(2,2,3,3-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2-imidazolidinon helyett 1 -(4-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2-imidazolidinont használva 1-((1 R,1S)-2-(2.4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-1-metil-propil]-3-(4-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2-imidazolidinont kapunk, színtelen por alakjában.

¹ H-NMR-spektrum, (CDCI₃ 3): 1,22 (3H,d, J=7,4 Hz), 2,75 (1H, d, J=5 Hz), 3,14 (1H, d, J=5 Hz), 3,44-3,65 (2H, m), 3,73-3,84 (2H, m), 4,80 (1H, q, J=7,4 Hz), 5,89 (1H, tt, J=53 Hz, 2,8 Hz), 6,77-6,93 (2H, m), 7.17 (2H, d, J=9 Hz), 7,34-7,46 (1H, m), 7,55 (2H, d, J=9 Hz).

Infravörös spektrum (KBr tabletta). v_max (ατΗ): 1680, 1615, 1510, 1485, 1425.

(4) A C vegyületet, 1-((1 R,2R)-2-(2.4-difluor-fenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-

-1,2,4-triazol-1-íl)-propil]-3-[4-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2-imidazolidinont kapjuk színtelen, porszerű anyag alakjában, ha a 2. Hivatkozási példa 4. lépésében leírt eljárásban 1-((1 R,1S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2.3-epoxi-1-metil-propil]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2-imidazolidinon helyett 1-((1 R,1S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3• · ·

-4^)-epoxi-1 -metil-propil]-3-[4-( 1,1,2.2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2-imidazolidinont használunk.

¹ H-NMR-spektrum, (CDCI3, δ): 1,07 (3H. d. J=7 Hz), 3,67-3,75 (1H, m), 3,82-4,01 (3H, m), 4,50 (1H, d, J=15 Hz), 4,65 (1H, m). 5,10 (1H, d, J=15 Hz), 5,3-5,6 (1H, br), 5,91 (1H, tt, J=53 Hz), 3,0 Hz), 6,72-6.83 (2H, rn), 7.21 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,36-7,49 (1H, m), 7,58 (2H, d. J=9,2 Hz), 7,75 (IH. sí, 7,86 (1H. s).

Elemanalízis a C23H21 FgNgOg képlet alapján:

Számított (%): C; 52,18; H: 4,00; N: 13,23:

Talált (%): C: 52,30; H: 3,95: N: 13,28.

Infravörös spektrum (KBr tabletta), \'max (^cm’4^: 3380. 1680, 1615, 1510, 1480, 1425.

4. Hivatkozási példa [A D vegyület előállítása] (1) A 2. Hivatkozási példában leírthoz hasonló módszerrel, 2-(2,4-difluor-fenil)-2-[(1 R)-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxietil]-oxirán helyett 2-(2-fluor-fenil)-2-[(1 R)-1 -(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxietil]-oxiránt használva (amit az EP-A-0548553 európai szabadalmi bejelentésben leírt módszerrel állítunk elő), [(1 R)-1-[(2R)-2-(2-fluor-fenil)-2-oxiranil]-etil] 3.5-(iinitro-benzoátot kapunk.

Színtelen, prizmás kristályok (etil-acetátból átkristályosítva).

Olvadáspontja 183-184 °C.

¹ H-NMR-spektrum, (CDCI3, δ): 1,47 (3H. dd, J=6,6 Hz, 1,6 Hz), 3,03 (1H, d, J=4,7 Hz), 3,23 (1H, d, J=4,7 Hz), 5,35 (1H, g. J=6.6 Hz). 7,09-7,59 (4H, m), 9,13 (2H, t, J=2,2 Hz), 9,23 (1H, t, J=2,2 Hz).

[(/.]²³D -24,7 ⁰ (c=1,0, kloroformban).

Elemanalízis a C17H-13FN2O7 képlet alapjan :

Számított (%): C: 54,26; H: 3,48; N: 7,44;

Talált (%): C: 54,23; H: 3,25; N: 7,41.

···· ···· (2) A 2. Hivatkozási példa 1-(3) lépesének eljárásait megismételve, [(1 R)-1-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etilj 3.5-dinitro-benzoát helyett [(1 R)-1-[(2R)-2-(2-fluor-fenil)-2-oxiranil]-etil] 3.5-dinitro-benzoátot használva (1 R)-1 -[(2R)-2-(2-fluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolt kapunk, színtelen olaj alakjában.

¹ H-NMR-spektrum, (CDCI₃, 6): 1.17 (3H. dd. J=6,6 Hz. 1,0 Hz), 1,78 (1H, d, J=8,2 Hz). 2.81 (1H, d, J=5,3 Hz), 3,32 (1H. d. J=.T3 Hz). 4.15 (1H. m). 6,99-7,47 (4H, m) (3) Ha a 2. Hivatkozási példa 1-(4) es -(5) lépeseben leírt eljárásban (1 R)-1-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanol helyett (1 R)-1-[(2R)-2-(2-fluor-fenil)-2-oxiranilj-etanolt használunk, (1 S)-1-[(2R)-2-(2-fluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolt kapunk, színtelen olaj alakjában.

¹ H-NMR-spektrum, (CDCI3, 6): 1,21 (3H, d. J=7 Hz), 2,27 (1H, d, J=2 Hz), 2,96 (1H, d, J=5 Hz), 3,30 (1H, d, J=5 Hz), 4,16 (1 H. dd, J=7 Hz. 2 Hz), 7,03-7,44 (4H, m).

(4) 1-[(1 R,2S)-2,3-epoxi-2-(2-fluor-fenil)-1 -metil-propil]-3-[4-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2-imidazolidinont kapunk, ha a 2. Hivatkozási példa 3. lépése szerint eljárásban (1 S)-1-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanol helyett a fenti (3) lépésben kapott (1S)-1 -[(2R)-2-(2-fluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolt, és 1-(4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2-imidazolidinon helyett a 3. Hivatkozási példa (2) lépésében kapott 1-(4-(1,1,2,2-tetrafluor-propoxi)-fenilj-2-imidazolidinont használunk. Színtelen, poralakú anyag (diizopropil-éterből átkristályosítva).

Olvadáspontja 148-149 °C.

¹ H-NMR-spektrum, (CDCI3, ó): 1,24 (3H, d, J=7,2 Hz), 2,78 (1H, d, J=5,0 Hz), 3,15 (1H, d, J=5,0 Hz), 3,45-3,84 (4H, m), 4,85 (1H, q, J=7,2 Hz), 5,90 (1H, tt, J=53,2 Hz), 2,8 Hz), 7,02-7,60 (8H, m).

Elemanalízis a C21 Η-, gF5N2O3 képlet alapján: Számított (%): C: 57,02; H: 4,33; N: 6,33;

Talált (%): C: 56,90; H: 4,36; N; 6,31.

• · (5) A D vegyületet, 1-[(1 R.2R)-2-(2-fluor-fenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-propil]-3-[4-( 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2-imidazolidinont kapunk, ha a 2. Hivatkozási példa 4. lépése szerinti eljárásban 1-[(1R,2S)-2,3-epoxi-2-(2-fluor-fenil)-1-metil-propil]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2-imidazolidinon helyett 1-[(1 R,2S)-2,3-epoxi-2-(2-fluor-fenil)-1-metil-propil]-3-[4-(1,1,2,2-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2-imidazolidinont használunk. Színtelen, tűs kristályok.

¹ H-NMR-spektrum, (CDCI₃, δ): 1.06 (3H. d. J=7,0 Hz). 3,68-4,05 (4H, m), 4,51 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,65-4,80 (1H, m), 5,15 (1H. d. J = 14,4 Hz), 5,25 (1H, br), 5,91 (1H, tt, J=53,2 Hz, 3 Hz), 6,95-7,63 (8H, ni), 7,74 (1 H,s), 7,82 (1H, s).

Elemanalízis a C23H22F5N5O3 képlet alapján:

Számított (%): C: 54,01; H: 4,34; N: 13.69:

Talált (%): C: 53,96; H: 4,48: N: 13.69.

5. Hivatkozási példa [Az E vegyület előállítása] (1) Ha a 2. Hivatkozási példa 3. lepesenek eljárásaiban (1S)-1 -[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanol helyett a 4. Hivatkozási példa fenti, (3) lépésében kapott (1 S)-1 -[(2R)-2-(2-fluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolt használjuk, 1-[(1R,2S)-2,3-epoxi-2-(2-fluor-fenil)-1-metil-propil]-3-[4-(2,2,3.3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2-imidazolidinont kapunk, színtelen, porszem anyag alakjaban (diizoproopil-éterből átkristályosítva. Olvadáspontja 144-145 °C.

¹ H-NMR-spektrum, (CDCI3, δ): 1,22 (3H. d, J-7,4 Hz), 2,77 (1H, d, J=5,0 Hz), 3,16 (1H, d, J=5,0 Hz), 3,47-3,77 (4H, m), 4.32 (2H, tt, J = 12 Hz, 1,6 Hz), 4,85 (1H, q, J=7,4 Hz), 6,07 (1 H, tt, J=53 Hz, 5 Hz), 6,89-7,52 (8H, m).

Elemanalízis a C22H21F5N2O3 képlet alapján:

Számított (%): C: 57,90; H: 4,64; N: 6,14:

Talált (%): C: 57,94; H: 4,60; N: 6,19.

• ····· · • · · · · · · • · · · * » · · · (2) Ha 1 -[(1 R,2S)-2,3-epoxi-2-(2,4-difluor-fenil)-1 -metil-propil]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2-imidazolidinon helyett a fenti (1) lépésben kapott 1 -[(1 R,2S)-2,3-epoxi-2-(2-fluor-fenil)-1 -metil-propil]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2-imidazolidinont használunk, a 2. Hivatkozási példa 4. lépése szerinti eljárással az E vegyületet, 1-[(1 R,2R)-2-(2-fluor-fenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-propil]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2-imidazolidinont kapunk színtelen, porszerü anyag alakjában.

¹ H-NMR-spektrum, (CDCI₃, 3): 1.06 (3H. d. ,1=7,0 Hz), 3,66-4,05 (4H, m), 4,33 (2H, tt, J=12 Hz, 1,6 Hz), 4,52 (1H, d, J=14 Hz). 4.60-4,77 (1H, m), 5.13 (1H, d, J=14 Hz), 5,35 (1H, br), 6,07 (1H, tt, J=53 Hz. 5 Hz). 6,91-7,53 (8H, m), 7,73 (1H, s), 7,83 (1H, s).

Elemanalízis a C24H24F5N5O3 képlet alapjan:

Számított (%): C: 54,86; H: 4,60; N: 13,33: Talált (%): C: 54,66; H: 4.57: N: 13.26.

1. Példa g szójaolajhoz melegítés közben 0,1 g A vegyületet adunk, hogy diszpergáljuk, illetve feloldjuk. Az elegyhez 0,24 g tisztított tojássárgája lecitint (gyártja a Nippon Seika Co., Ltd., Japán), és 2.5 g glicerint adunk, majd a keletkező elegyet az oldódás elősegítése céljából melegítés közben élénken keverjük. A keletkező oldathoz megfelelő mennyiségű desztillált vizet adunk, és a keverékből Polytronhomogenizátor segítségével durva eloszlású emulziót állítunk elő (durva emulzió). Miután a durva emulziót Mikrofluidizátorral további emulgeálási folyamatnak vetettük alá, az emulziót desztillált vízzel 100 ml térfogatra töltjük fel, 0,45 pm pórusméretű szűrőn leszűrjük, így az A vegyületet 297 ug/ml koncentrációban tartalmazó, 764 • · • « nm közepes részecskeméretü diszpergált zsír részecskéket tartalmazó injektálható készítményt (injekciót) kapunk.

2, Példa

636 Lig/ml koncentrációjú A vegyületet, és vízben diszpergált, 133 nm közepes részecskeméretü zsír részecskéket tartalmazó injekciót állítunk elő az 1. Példa szerinti eljárással, ha 10 g szójaolajat, 0,1 g A vegyületet, 1,2 g tisztított tojássárgája lecitint és 2,5 g glicerint használunk.

3. Példa

Ha az 1. Példa szerinti eljárásban 10 g szójaolajat, 0.1 g A vegyületet, 6,0 g tisztított tojássárgája lecitint és 2,5 g glicerint használunk, 812 pg/ml koncentrációjú A vegyületet, és vízben diszpergált, 56 nm közepes részecskeméretü zsír részecskéket tartalmazó injekciót kapunk.

4. Példa

Ha az 1. Példa szerinti eljárásban 20 g szójaolajat, 0,2 g A vegyületet, 6,0 g tisztított tojássárgája lecitint és 2,5 g glicerint használunk, 1166 pg/ml koncentrációjú A vegyületet, és vízben diszpergált, 59 nm közepes vagy átlagos részecskeméretü zsír részecskéket tartalmazó injekciót kapunk.

5. Példa

Ha az 1. Példa szerinti eljárásban 10 g szójaolajat, 0,1 g A vegyületet, 10 g tisztított tojássárgája lecitint és 2,5 g glicerint használunk, 820 pg/ml koncentrációjú A vegyületet, és vízben diszpergált, 45 nm közepes részecskeméretü zsír részecskéket tartalmazó injekciót kapunk.

6. Példa

Ha az 1. Példa szerinti eljárásban 5 g szójaolajat, 0,005 g A vegyületet, 1,2 g tisztított tojássárgája lecitint és 2,5 g glicerint használunk, 32 pg/ml koncentrációjú A vegyületet, és vízben diszpergált. 75 nm közepes részecskeméretü zsír részecskéket tartalmazó injekciót kapunk.

7. Példa

Ha az 1. Példa szerinti eljárásban 10 g szójaolajat, 0,01 g A vegyületet, 1,2 g tisztított tojássárgája lecitint és 2,5 g glicerint használunk, 70 pg/ml koncentrációjú A vegyületet, és vízben diszpergált, 110 nm közepes részecskeméretü zsír részecskéket tartalmazó injekciót kapunk.

8. Példa

Ha az 1. Példa szerinti eljárásban 20 g szójaolajat, 0,02 g A vegyületet, 1,2 g tisztított tojássárgája lecitint és 2,5 g glicerint használunk, 154 pg/ml koncentrációjú A vegyületet, és vízben diszpergált, 163 nm közepes szemcseméretü zsír részecskéket tartalmazó injekciót kapunk.

9. Példa

Ha az 1. Példa szerinti eljárásban 10 g szójaolajat, 0,05 g A vegyületet, 1,2 g tisztított tojássárgája lecitint és 2,5 g glicerint használunk, 394 pg/ml koncentrációjú A vegyületet, és vízben diszpergált, 101 nm közepes szemcseméretü zsír részecskéket tartalmazó injekciót kapunk.

• ·

10. Példa

Ha az 1. Példa szerinti eljárásban 5 ej Migriol 812-t, 0,05 g A vegyületet, 2,4 g tisztított tojássárgája lecitint és 2,5 g glicerint használunk, 509 ug/ml koncentrációjú A vegyületet, és vízben diszpergalt. 39 nm közepes szemcseméretü zsír részecskéket tartalmazó injekciót kapunk.

11. Példa

Ha az 1. Példa szerinti eljárásban 10 g szójaolajat, 0,1 g itraconazolt, 1,2 g tisztított tojássárgája lecitint és 2.5 g glicerint használunk, 500 ,ug/ml koncentrációjú itraconazolt, és vízben diszpergált. 1 10 nm közepes szemcseméretű zsír részecskéket tartalmazó injekciót kapunk.

12. Példa

Ha az 1. Példa szerinti eljárásban 10 g szójaolajat, 0,1 g saperconazolt, 1,2 g tisztított tojássárgája lecitint és 2,5 g glicerint használunk, 500 ug/ml koncentrációjú saperconazolt, és vízben diszpergalt, 110 nm közepes szemcseméretü zsír részecskéket tartalmazó injekciót kapunk.

13. Példa

Ha az 1. Példa szerinti eljárásban 10 g szójaolajat, 0,1 g D0870 vegyületet, 1,2 g tisztított tojássárgája lecitint és 2,5 g glicerint használunk, 500 pg/ml koncentrációjú D0870 vegyületet, és vízben diszpergált. 110 nm közepes szemcseméretü zsír részecskéket tartalmazó injekciót kapunk.

1. Kísérleti példa

A 4. példában kapott, az A vegyületet tartalmazó injektálható készítményt patkánynak intravénásán beadva meghatároztuk az A vegyület vérszintjét (koncentrációját a vérben), az idő függvénvében. Összehasonlításként olyan injekciót haasználtunk, amelyben az A vegyületet 10% ciklodextrin segítségével szolubilizáltuk. Az eredmények az 1. ábrán láthatok.

Amint az az 1. ábrából nyilvánvaló, ha a jelen találmány szerinti injektálható olaj-a-vízben típusú emulziót használjuk, a kezelés korai szakaszában nagyobb hatóanyag-koncentáció érhető el, mint a hatóanyag ciklodextrines zárvány-komplexét tartalmazó szolubilizált injekcióval.

2. Kísérleti példa

Az 1-3. Példában kapott injekciók felhasználásával megha-tároztuk az A vegyület részaránya és a tojássárgája lecitin mennyisége közötti összefüggést. Összehasonlításként olyan injekciót használtunk, amelyhez nem adtunk tojássárgája lecitint. Az eredmények a 2. ábrán latihatók. A 2. ábra eredményeiből látható, hogy a hozzáadott tojássárgája lecitin növekvő mennyiségével nő az A vegyület koncentrációja. Tekintettel arra, hogy az A vegyület szójaolajban való oldhatósága kb. 0,9 mg/ml, feltéve, hogy a vegyidet csak az olajos alkotórészben található, az egész készítményre számolva az A vegyület koncentrációjának a lecitin mennyiségétől függetlenül 90 pg/ml-nek kellene lennie. Ezért nyilvánvaló, hogy a tojássárgája lecitin hozzáadásával nagymértékben növelhető az A vegyület koncentrációja az injekcióban.

14. Példa g Migriol 812-höz 0,4 g A vegyületet adunk, és 60 °C hőmérsékleten keverés közben feloldjuk. A keletkező oldathoz 2,4 g tisztított tojássárgája lecitin (Asahi Kaséi Co., Ltd., Japán), 4,5 g glicerin és 150 ml desztillált víz 60 °C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában készült elegyét adjuk. A keletkező elegyet Polytron-homogenizátorral (Kinematica Co.. Ltd.) nitrogénáramban 10 percig keverjük, így durva eloszlású emulziót (durva emulzió) kapunk. A durva emulziót nagynyomású homogenizátorral (Nanomizer, a Nanomizer Co., Ltd. gyártmánya) 500 kg/ml nyomáson egy óráig emulgeáljuk. Az emulgeálás befejezése után a keletkező emulziót 0,45 μπι pórusméretü szűrővel leszűrjük, az így kapott injektálható emulzió 2 mg/ml A vegyületet, és 250 nm közepes szemcseméretü diszpergált zsírrészecskéket tartalmaz.

15. Példa

Ha a 14. példa eljárásait 40 g Migriol 812-vel, 0,4 g A vegyülettel, 4,0 g tisztított tojássárgája lecitinnel 4,5 g glicerinnel és 150 ml desztillált vízzel megismételjük, a kapott injektálható emulziós készítmény (emulziós injekció) 2 mg/ml A vegyületet, és 130 nm közepes szemcseméretű diszpergált zsírrészecskéket tartalmaz.

16. Példa

Ha a 14. példa eljárásait 40 g Migriol 812-vel, 0,4 g A vegyülettel, 12,0 g tisztított tojássárgája lecitinnel 4,5 g glicerinnel és 150 ml desztillált vízzel megismételjük, a kapott injektálható emulziós készítmény (emulziós injekció) 2 mg/ml A vegyületet, és 68 nm közepes szemcseméretü diszpergált zsírrészecskéket tartalmaz.

17. Példa

Ha a 14. példa eljárásait 40 g Panasate 800-vel, 0.4 g B vegyülettel, 2,4 g tisztított tojássárgája lecitinnel 4.5 g glicerinnel és 150 ml desztillált vízzel megismételjük, a kapott injektálható emulziós készítmény (emulziós injekció) 2 mg/ml B vegyületet, és 180 nm közepes szemcseméretü diszpergált zsírrészecskéket tartalmaz.

18. Példa

Ha a 14. példa eljárásait 40 g Panasate 800-vel, 1 g B vegyülettel, 2,4 g tisztított tojássárgája lecitinnel 4.5 g glicerinnel és 150 ml desztillált vízzel megismételjük, a kapott injektálható emulziós készítmény (emulziós injekció) 5 mg/ml B vegyületet”, és 180 nm közepes szemcseméretü diszpergált zsírrészecskéket tartalmaz.

19. Példa

Ha a 14. példa eljárásait 40 g Migriol 812-vel, 0,4 g B vegyülettel, 2,4 g tisztított tojássárgája lecitinnel 4.5 g glicerinnel és 150 ml desztillált vízzel megismételjük, a kapott injektálható emulziós készítmény (emulziós injekció) 2 mg/ml B vegyületet, és 180 nm közepes szemcseméretü diszpergált zsírrészecskéket tartalmaz.

20. Példa

Ha a 14. példa eljárásait 40 g szójaolajjal, 0,2 g B vegyülettel, 2,4 g tisztított tojássárgája lecitinnel 4,5 g glicerinnel es 150 ml desztillált vízzel megismételjük, a kapott injektálható emulziós készítmény (emulziós injekció) 1 mg/ml B vegyületet, és 180 nm közepes szemcseméretü diszpergált zsírrészecskéket tartalmaz.

21. Példa

Ha a 14. példa eljárásait 40 g Migriol 812-vel, 0,4 g B vegyülettel, 4 g tisztított tojássárgája lecitinnel 4,5 g glicerinnel és 150 ml desztillált vízzel megismételjük, a kapott injektálható emulziós készítmény (emulziós injekció) 2 mg/ml B vegyületet, és 133 nm közepes szemcseméretü diszpergált zsírrészecskéket tartalmaz.

22. Példa

Ha a 14. példa eljárásait 40 g Panasate 800-vel, 0,4 g C vegyülettel, 2,4 g tisztított tojássárgája lecitinnel 4,5 g glicerinnel és 150 ml desztillált vízzel megismételjük, a kapott injektálható emulziós készítmény (emulziós injekció) 2 mg/ml C vegyületet, és 180 nm közepes szemcseméretü diszpergált zsírrészecskéket tartalmaz.

23. Példa

Ha a 14. példa eljárásait 40 g Panasate 800-vel, 0,4 g D vegyülettel, 2,4 g tisztított tojássárgája lecitinnel 4,5 g glicerinnel és 150 ml desztillált vízzel megismételjük, a kapott injektálható emulziós készítmény (emulziós injekció) 2 mg/ml D vegyületet, és 180 nm közepes szemcseméretü diszpergált zsírrészecskéket tartalmaz.

24. Példa

Ha a 14. példa eljárásait 40 g Panasate 800-vel, 0,4 g E vegyülettel, 2,4 g tisztított tojássárgája lecitinnel 4,5 g glicerinnel és 150 ml desztillált vízzel megismételjük, a kapott injektálható emulziós készítmény (emulziós injekció) 2 mg/ml • ·

- 56 E vegyűletet, és 180 nm közepes szemcseméretű diszpergált zsírrészecskéket tartalmaz.

25. Példa

Ha a 14. példa eljárásait 40 g Panasate 800-vei, 0,4 g B vegyülettel, 1,6 g tisztított tojássárgája lecitinnel 4.5 g glicerinnel és 150 ml desztillált vízzel megismételjük, a kapott injektálható emulziós készítmény (emulziós injekció) 2 mg/ml B vegyűletet, és 364 nm közepes szemcseméretű diszpergált zsírrészecskéket tartalmaz.

3. Kísérleti példa

Különböző mennyiségű tojassargája lecitint tartalmazó injek-ciókat készítettünk olajos alkotórészként Migriol 812-t használva, a 2. Kísérleti példában szereplő módszerrel, és meghatároztuk A vegyület-tartalmukat. Az eredmények a 3. ábrán láthatók.

Amint az a 3. ábrából látható, a Migriol 812-t tartalmazó injekciók A vegyület-tartalma, hasonlóan a szójaolajos injekciók-hoz, a tojássárgája lecitin mennyiségének növelésével nőtt.

4. Kísérleti példa

Candida gombával fertőzött egereken vizsgáltuk a részecske-méretnek a gyógyszer hatásosságára gyakorolt hatását, az eredményeket a 4. ábra szemlélteti. Amint az a 4. ábrából látható, a különböző szemcseméretü injekciók esetén nem volt túlságosan nagy különbség a gyógyszer hatásosságában (hatásában), kitűnő gombaellenes hatást figyeltünk meg annál az injekciónál, amelyben a diszperz rész • · · · • · · · · « • · · · · ·

- 5 7 közepes részecskemérete 133 nm. és annal is, amelynél a diszperz rész közepes részecskemérete 56 nm.

5. Kísérleti példa

A részecskeméret befolyását valamely reticuloendothelialis (RÉS) rendszert, mint pl. a májat kímélő hatásra a máj-átáramoltatásos teszttel vizsgáltuk. Az eredményeket az 5. ábrán mutatjuk be. Az 5. ábra eredményeiből látható, hogy abban az esetben amikor az emulziós injekcióval kezeltünk, a májat kímélő hatás a részecskemérettől függetlenül nagyobb volt, mint a vizes ciklodextrines oldattal való kezelés esetén.

6. Kísérleti példa

A részecskeméret hatását az autoklávos kezeléssel szemben mutatott stabilitásra olyan módszerrel vizsgáltuk, hogy a diszperz rész részecskeméretében különböző injekciókat autoklávban kezeltünk 121 C hőmérsékleten, 20 percig. Az eredményeket az 1. Táblázatban mutatjuk be.

Injektálható	Átlagos részecskeméret (nm)	A részecskeméret változása	A külső megjelenés változása
3. példa	56	nincs	elszíneződött, a részek szétváltak
15. példa	130	nincs	nincs
17. példa	180	nincs	nincs
25. példa	364	kismértékű	nincs

Amint azt az 1. Táblázat szemleltet!, a 130-180 nm részecskeméretü diszperz részt tartalmazó injektálható emulziók az autoklávos kezelés során stabilak. Azt figyeltük meg, hogy a különösen kis átlagos részecskeméretü, és a különösen nagy átlagos részecskeméretü emulziós injekcióknak kicsi a stabilitásuk.

Claims (23)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) Általános képletü antifungális triazol-típusú vegyületet vagy sóját tartalmazó olaj-a-vízben típusú emulziós készítmény, ahol

   Ar jelentése helyettesített fenilcsoport:

   R¹ és R² jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, vagy

   R¹ és R² együttes jelentése rövidszénláncú alkiléncsoport:

   R⁴ jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport:

   A jelentése a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, tetszőlegesen helyettesített gyűrűs amidcsoport.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben az A általános képlettel jellemzett gyűrűs amidcsoport a következő. (II) vagy (Illa) általános képletü csoport valamelyike, ahol

   R³ jelentése szénatomon keresztül kapcsolódó csoport;

   Y és Z jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy metincsoport, melyek rövidszénláncú alkilcsoporttal lehetnek helyettesítve.
3. 3. A 2. igénypont szerinti készítmény, ahol az

   Ar általános képlettel jellemzett helyettesített fenilcsoport egy vagy két fluoratommal helyettesített fenilcsoport;

   R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; az

   R³ általános képlettel jellemzett, szénatomon keresztül kapcsolódó csoport tetszőlegesen helyettesített fenilcsoport:

   R⁴ jelentése hidrogénatom.

   ·« · * · · '··· ·..· .· .
4. 4. A 3. igénypont szerinti készítmény, amelyben

   R^J jelentése halogénatommal helyettesített fenilcsoport, halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy halogénatomot viselő 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben az (I) általános képletü vegyület

   2-[( 1R ,2 R)-2-(2,4-difl uor-fen il )-2-h ici rox i-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 -il )-propil]-4-(4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-3(2H.4H)-1,2,4-triazolon,

   1 -[(1 R,2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2-imidazolidinon,

   1-((1 R,2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-propil]-3-(4-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2-imidazolidinon,

   1 -[(1 R,2R)-2-(2-fluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-3-[4-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2-imidazolidinon, vagy

   1 -[(1 R,2R)-2-(2-fl uor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2-imidazolidinon.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a nevezett olaj-a-vízben típusú emulzió olajos összetevője 6-30 szénatomos zsírsav glicerin-észtere.
7. 7. A 6. igénypont szerinti készítmény, amelyben a nevezett zsírsav-glicerin-

   -észter 6-14 szénatomos zsírsavak trigliceridje.
8. 8. A 7. igénypont szerinti készítmény, amelyben a nevezett zsírsav-gliceril-

   -észter közepes szénláncú zsírsavak trigliceridje.
9. 9. A 8. igénypont szerinti készítmény, amelyben a nevezett, közepes szénláncú zsírsav-triglicerid kaprilsav/kapronsav triglicerid vagy kaprilsav-triglicerid.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a nevezett olaj-a-vízben típusú emulziót emulgeálószer segítségével állítjuk elő.
11. 11. A 10. igénypont szerinti készítmény, amelyben a nevezett emulgeálószer lecitin.
12. 12. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a nevezett triazol-típusú vegyületet a nevezett olaj-a-vízben típusú emulzióban 0.0001-2 vegyes% arányban oldjuk fel.
13. 13. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a nevezett olaj-a-vízben típusú emulzió emulgeálószer-tartalma az olajos összetevő súlyához képeest 0,1-150 súly%.
14. 14. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben az emulgeálószer részaránya a nevezett olaj-a-vízben típusú emulzióban 0,1-10 vegyes%.
15. 15. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben az olajos Összetevő mennyisége a nevezett olaj-a-vízben típusú emulzióban 1,0-30 vegyes%.
16. 16. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben 24-500 nm közepes részecskeméretü diszperz részecskék vannak vízben diszpergálva.
17. 17. A 2. igénypont szerinti készítmény, amely olyan triazol-típusú vegyületet tartalmaz, ahol az A általános képlettel jellemzett csoport a (II) általános képletü csoport, és amelyben 110-250 nm közepes részecskeméretű olajrészecskéket diszpergálunk vízben.
18. 18. A 2. igénypont szerinti készítmény, amely olyan triazol-típusú vegyületet tartalmaz, ahol az A általános képlettel jellemzett csoport a (Illa) általános képletü csoport, és amelyben 140-250 nm közepes részecskeméretü olajrészecskéket diszpergálunk vízben.
19. 19. Injektálható olaj-a-vízben típusú emulziós készítmény, amely 6-22 szénatomos zsírsav gliceril-észterét és annak súlyához képest 1-15 súly% foszfolipidet tartalmazó diszperz részt, és a nevezett diszperz részben feloldott (IV) általános képletü antifungális triazol-típusú vegyületet tartalmaz, amelyben a nevezett diszperz rész közepes részecske-mérete 30-250 nm, és ahol a (IV) általános képletben

    Ar jelentése fluoratommal helyettesített fenilcsoport;

    R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport;

    R³ jelentése fluoratomot tartalmazó csoportot viselő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport:

    R⁴ jelentése hidrogénatom;

    Y és Z jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy metincsoport.
20. 20. Injektálható olaj-a-vízben típusú emulziós készítmény, amely 6-22 szénatomos zsírsav gliceril-észterét és annak súlyához képest 1-15 súly% foszfolipidet tartalmazó diszperz részt, es a nevezett diszperz részben feloldott (V) általános képletü anti-fungális triazol-típusú vegyületet tartalmaz, amelyben a nevezett diszperz rész közepes részecske-mérete 30-250 nm, ahol az (V) általános képletben Ar jelentése fluoratommal helyettesített fenilcsoport;

    R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport;

    R³ jelentése fluoratomot tartalmazó csoportot viselő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport:

    R⁴ jelentése hidrogénatom.
21. 21. Injektálható olaj-a-vízben típusú emulziós készítmény előállítási módszere, amely szerint (1) egy olajos alkotórészből és emulgeálószerből álló diszperz rész, és (2) egy (I) általános képletü antifungális triazol-típusú vegyület keverékét vízben diszpergáljuk, ahol az (I) általános képletben

    Ar jelentése helyetesített fenilcsoport:

    R¹ és R² jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy rövid-szénláncú alkilcsoport, vagy

    R¹ és R² együttesen rövidszénláncú alkiléncsoportot képez;

    • ·

    R⁴ jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport:

    A jelentése a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, tetszőlegesen helyettesített gyűrűs amidcsoport.
22. 22. Gombás fertőzés kezelési módszere, amely szerint a betegnek (I) általános képletü antifungális triazol-típusú vegyületet, vagy sóját tartalmazó, injektálható olaj-a-vizben típusú készítmény hatásos mennyisegét adjuk be, ahol

    Ar jelentése helyetesített fenilcsoport:

    R¹ és R² jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy rövid-szénláncú alkilcsoport, vagy

    R¹ és R² együttesen rövidszénláncú alkiléncsoportot képez;

    R⁴ jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport;

    A jelentése a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, tetszőlegesen helyettesített gyűrűs amidcsoport.
23. 23. (I) általános képletü antifungális vegyület vagy sója felhasználása injektálható olaj-a-vízben típusú készítmény előállítására, ahol az (I) általános képletben

    Ar jelentése helyettesített fenilcsoport:

    R¹ és R² jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy rövid-szénláncú alkilcsoport, vagy

    R¹ és R² együttesen rövidszénláncú alkiléncsoportot képez;

    R⁴ jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport;

    A jelentése a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, tetszőlegesen helyettesített gyűrűs amidcsoport.