DE60001205T2 - Azolderivative oder deren Salze - Google Patents

Azolderivative oder deren Salze

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DE60001205T2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG 1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Azolderivate und deren Salze, die eine hervorragende antimykotische Wirkung und gute Wasserlöslichkeit aufweisen, sowie Medikamente, die die Derivate oder Salze als Wirkstoff enthalten.
    • 2. Beschreibung des Standes der Technik
  • WO-A 97/28169 beschreibt antimykotische Azolderivate, die eine -OPO(OM)&sub2;-Gruppe enthalten.
  • Mehrere Azolderivate mit antimykotischer Wirkung sind bereits bekannt. Obwohl die herkömmlichen Azolverbindungen als dermatologische Präparate zur äußeren Anwendung verwendet werden können, stört ihre geringe Löslichkeit in wässerigen Lösungsmitteln ihre Formulierung zu wässerigen Präparaten, wie oral verabreichbare Präparate oder intravenös verabreichbare Präparate.
  • Es wurde daher vorgeschlagen, ein Komplexierungsmittel oder ein Cyclodextrin-Derivat zuzufügen, um ein wässeriges Präparat zu erhalten (europäische Patentanmeldung Nr. 0 440 372).
  • Die Verwendung eines solchen Additivs ist jedoch nicht bevorzugt, wenn Nebenwirkungen auf ein Minimum beschränkt werden sollen, oder wenn das Azol-Derivat selber in einem wässerigen Lösungsmittel löslich gemacht werden soll.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist daher eine Aufgabe dieser Erfindung, eine neue Verbindung bereitzustellen, die sowohl eine starke antimykotische Wirkung als auch eine hervorragende Löslichkeit in einem wässerigen Lösungsmittel aufweist.
  • Unter diesen Voraussetzungen haben die Erfinder dieser Erfindung neue Azolderivate synthetisiert und umfangreiche Untersuchungen auf ihre antimykotische Wirkung und Wasserlöslichkeit durchgeführt. Im Ergebnis wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel (1) beide Bedingungen erfüllen.
  • In einem Aspekt dieser Erfindung wird ein Azolderivat oder eins Salz desselben der folgenden Formel (1) bereitgestellt:
  • worin R¹ eine Phenylgruppe ist, die mit einem oder mehr als einem Halogenatom oder mit einer Trifluormethylgruppe substituiert ist,
  • R² und R³ je für ein Fluoratom oder eine Alkylgruppe stehen oder verbunden sind, um eine niedere Alkylengruppe zu bilden, und
  • R&sup4; für eine Alkylgruppe steht.
  • In einem anderen Aspekt dieser Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein Azolderivat gemäß der Formel (1) oder ein Salz desselben enthält, sowie einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist die Verwendung eines Azolderivats der Formel (1) oder dessen Salz zur Herstellung eines antimykotischen Medikamentes.
  • Ferner wird ein Verfahren zur Behandlung von Infektionskrankheiten beschrieben, das die Verabreichung eines Azolderivats der Formel (1) oder dessen Salz umfasst.
  • Da die Azolderivate oder deren Salze gemäß dieser Erfindung hervorragende antimykotische Wirkung sowie, gleichzeitig, gute Löslichkeit in wässerigen Lösungsmitteln zeigen, sind sie für ein intravenös verabreichbares Präparat und ein oral verabreichbares Präparat geeignet.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Beispiele für das Halogenatom, mit dem die Phenylgruppe von R¹ des Azol-Derivats (1) dieser Erfindung substituiert ist, sind u. a. Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome, wobei ein Fluoratom besonders bevorzugt ist. Als R¹ ist eine Difluorphenyl- oder (Trifluormethyl)phenyl-, insbesondere eine 2,4-Difluorphenyl- oder eine 4-(Trifluormethyl)phenylgruppe bevorzugt.
  • Als die Alkylgruppe von R² oder R³ sind lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgrupperr bevorzugt, wobei spezifische Beispiele u. a. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, sec- Butyl-, tert-Butyl- und n-Pentylgruppen sind. Als R² und R³ ist ein Fluoratom und eine Methylgruppe bevorzugt. Noch bevorzugter ist es, dass R² und R³ gleiche Gruppen sind.
  • Bevorzugte Beispiele für die Alkylengruppe, die durch Kupplung von R² und R³ gebildet wird, sind u. a. C&sub2;&submin;&sub5;-Alkylengruppen, wobei spezifische Beispiele u. a. Ethylen-, Trimethylen-, Tetramethylen- und Pentamethylengruppen sind, wobei eine Ethylengruppe (-CH&sub2;CH&sub2;-) besonders bevorzugt ist. Wenn R² und R³ zu einer Alkylengruppe verknüpft sind, bilden sie einen gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoff mit dem benachbarten Kohlenstoffatom.
  • Bevorzugte Beispiele der Alkylgruppe von R&sup4; sind u. a. lineare, verzweigte oder cyclische C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkylgruppen, wobei lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppen besonders bevorzugt sind. Spezielle Beispiele sind u. a. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, -Propyl-, n-Butyl-, i- Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen, wobei Methyl-, Ethyl- und Cyclopropylgruppen am bevorzugtesten sind.
  • Jedes pharmazeutisch verträgliche Salz kann als das Salz des Azol-Derivats (1) dieser Erfindung verwendet werden. Beispiele sind u. a. Hydrochlorid, Nitrat, Hydrobromid, p- Toluolsulfonat, Methanolsulfonat, Fumarat, Succinat und Lactat.
  • Zu den Azolderivaten (1) dieser Erfindung gehören auch solche, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten und daher als optisch aktive Substanzen vorliegen. Racemische Mischungen und optisch aktive Substanzen sind alle umfasst. Ferner sind Solvate, wie Hydrate, umfasst.
  • Die Azolderivate (1) oder deren Salze können z. B. gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden.
  • wobei Ra und Rb unabhängig voneinander jeweils für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, die einen Substituenten haben kann, stehen, oder zusammen mit einem an sie gebundenen Stickstoffatom einen Ring, wie einen Morpholinring, bilden können. Rc und Rd stehen unabhängig voneinander für eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe, und R¹ bis R&sup4; haben dieselbe Bedeutung wie oben beschrieben.
  • Das Azolderivat (1) kann durch Reaktion der Verbindung (2) mit Verbindung (3) hergestellt werden, um Verbindung (4) zu erhalten, Oxidation der erhaltenen Verbindung (4) zu Verbindung (5), gefolgt von der Hydrierung der Verbindung (5).
  • Dieses Herstellungsverfahren wird im folgenden genauer beschrieben.
  • Die als Ausgangsmaterial dienende Verbindung (2) ist z. B. nach dem Verfahren erhältlich, das in den japanischen offengelegten Patentschriften Nr. Hei 3-223266, 9-227531, 11-240871 und 11-279160 beschrieben ist.
  • Zuerst wird Verbindung (4) hergestellt durch Reaktion von Verbindung (2) mit Verbindung (3). Beispiele für die Schutzgruppe für Hydroxygruppen von Rc oder Rd von Verbindung (3) ist z. B. eine Benzylgruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, wie t-Butyl. Die Benzylgruppe kann später durch katalytische Hydrierung und die C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe unter hydrolytischen Bedingungen entfernt werden. Als bevorzugtes Beispiel von Verbindung (3) kann Dibenzyldiisopropylphosphoramidit (Re, Rb = Isopropyl, Rc, Rd = Benzyl) genannt werden, das kommerziell von Sigma-Aldrich erhältlich ist.
  • Bei der Reaktion von Verbindung (2) mit Verbindung (3) kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Ethylacetat, wobei Methylenchlorid besonders bevorzugt ist.
  • Beispiele für das Additiv sind u. a. 1H-Tetrazol, 4-Dimethylaminopyridin, Tetrazol-Hydrobromid, 5-Methyltetrazol-Hydrobromid und Pyridiniumhydrobromid.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darüber durchgeführt, wobei Raumtemperatur bevorzugt ist.
  • Verbindung (4) kann in Verbindung (5) durch Oxidation überführt werden. Beispiele für das Oxidationsmittel, das hierzu verwendet werden kann, sind u. a. m-Chlorperbenzoesäure, wässeriges Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, Kaliumpermanganat und Ozon. Als Lösungsmittel ist ein Lösungsmittel bevorzugt, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Ethylacetat, wobei Methylenchlorid besonders bevorzugt ist. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb der Raumtemperatur durchgeführt, wobei 0ºC bevorzugt ist.
  • Der Hydroxy-geschützte Phosphatester der Formel (5) wird dann in Gegenwart eines Katalysators hydriert, wobei die Verbindung der Formel (1) erhalten werden kann.
  • Beispiele für den Katalysator in dem Reaktionsmedium sind unter anderem Palladium- Kohlenstoff und Pearlman's Katalysator.
  • Der Katalysator wird in einer Menge von 0,01- bis 10-fach des Gewichts der Verbindung (5) verwendet, wobei 0,1- bis 1-fach bevorzugt ist.
  • Als Reaktionslösungsmittel sind solche bevorzugt, die bezüglich der Ausgangsverbindung (5) inert sind. Beispiele sind u. a. Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n- Butanol, tert-Butanol, Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin und Methylcellosolv; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethoxyethan; Amide, wie N,N-Dimethylformamid und N,N- Dimethylacetamid; und Dimethylsulfoxid. Diese können alleine oder zusammen als Lösungsmittelgemisch verwendet werden. Das besonders bevorzugte Lösungsmittel ist Methanol.
  • Die Reaktionstemperatur reicht von 0 bis 100ºC, vorzugsweise von 10 bis 50ºC, Reaktionszeit ist 1 bis 200 Stunden, vorzugsweise 5 bis 48 Stunden, und der Reaktionsdruck ist Atmosphärendruck bis 300 psi, vorzugsweise 40 bis 80 psi.
  • Nach Vervollständigung der Reaktion wird der Katalysator entfernt, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird durch Umkristallisierung, Chromatographie oder dergleichen gereinigt, wobei die Verbindung der Erfindung, dargestellt durch Formel (1), isoliert werden kann.
  • Die Verbindung der Erfindung Formel (1) kann in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt werden, z. B. in ein anorganisches Salz mit Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure; oder ein organisches Salz mit Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
  • Da die Verbindung (1) dieser Erfindung oder deren Salz eine hervorragende antimykotische Wirkung zeigt, sehr sicher ist, und eine hohe Löslichkeit in einem wässerigen Lösungsmittel aufweist, was die Formulierung zu einem intravenös verabreichbaren Präparat oder einem oral verabreichbaren Präparat erlaubt, ist es als Medikament für die Prävention oder Behandlung verschiedener mykotischer Infektionskrankheiten von Tieren, darunter des Menschen, geeignet.
  • Die Verbindung der Erfindung kann zu pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert werden, insbesondere zu Antimykotika verschiedener Darreichungsformen, wie Tabletten, Granulat, Pulver, Kapseln, Suspensionen, Injektionen, Zäpfchen, flüssige Präparate, Cremes und Salben, nach herkömmlichen Methoden durch Zugabe eines pharmazeutisch verträglichen Trägers. Ein festes Präparat wird vorzugsweise durch Zugabe eines Sprengmittels zu der Verbindung der Erfindung erhalten und, wahlweise, eines Bindemittels, eines Desintegrators, eines Streckmittels, eines Beschichtungsmittels oder eines Zucker- Beschichtungsmittels, gefolgt von der Herstellung von Tabletten, Granulat, Kapseln oder dergleichen aus der erhaltenen Mischung nach herkömmlichen Methoden. Eine Injektion wird vorzugsweise durch Auflösen, Dispergieren oder Emulsifizieren der Verbindung der Erfindung in einem wässerigen Träger, wie destilliertem Wasser vor der Injektion hergestellt,; oder durch Pulverisieren der Verbindung der Erfindung zu einem Pulver und Rekonstitution zu einer Injektion bei der Verwendung. Beispiele für die Verabreichungsmethode der Injektion sind u. a. die intravenöse Verabreichung, die arterielle Verabreichung, die intraperitoneale Verabreichung, die subkutane Verabreichung und die intravenöse Infusion. Ein dermatologisches Präparat zur äußeren Anwendung wird vorzugsweise durch Zugabe einer Öl-Grundlage oder Emulsions-Grundlage zu der Verbindung der Erfindung hergestellt, gefolgt von der Verarbeitung der erhaltenen Mischung zu einem Zäpfchen, einem flüssigen Präparat, Creme oder Salbe nach herkömmlichen Methoden.
  • Die Verbindung der Erfindung wird in einer täglichen Dosis von 1 mg bis 10 g, vorzugsweise von 3 mg bis 50 mg, für einen Erwachsenen in einer oder in mehreren Portionen verabreicht.
    • Beispiele
  • Im folgenden wird diese Erfindung anhand der folgenden Beispiele beschrieben. Die Erfindung wird jedoch nicht durch diese Beispiele beschränkt.
    • Referenzbeispiel 1: Synthese von Dibenzyl-[1-(2,4-difluorphenyl)-2-(ethylsulfonyl)-2,2-difluor- 1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)ethyl]phosphonat (optisch aktive Substanz)
  • Eine Lösung von (-)-2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(ethylsulfonyl)-1,1-difluor-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)- 2-propanol (1,0 g, 3,27 mmol), 1H-Tetrazol (0,69 g, 9,80 mmol) und Dibenzyldiisopropylphosphoramid (2,44 g, 6,54 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden in einer Stickstoffgasatmosphäre gerührt. Nach dem Kühlen auf Eis wurde m-Chlorperbenzoesäure (0,97 g, 3,92 mmol) portionsweise zugefügt, gefolgt von 1- stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Eine 10%ige wässerige Lösung von Natriumthiosulfat und eine gesättigte wässerige Lösung von Natriumbicarbonat wurden der Reaktionsmischung zur Extraktion zugefügt. Die so erhaltene organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Silikagel-Säule unter Verwendung von Dichlormethan gereinigt, wobei die Titelverbindung (1,90 g, Ausbeute: 92,7%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,29 (t, 3H, J = 8 Hz), 2,96 (q, 2H, J = 8 Hz), 4,9-5,0 (m, 2H), 5,16 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,50 (d, 1H, JAB = 15 Hz), 5,92 (d, 1H, JAB = 15 Hz), 6,6-7,1 (m, 2H), 7,1-7,7 (m, 1H), 7,36 (s, 10H), 7,69 (s, 1H), 8,54 (s, 1H).
    • Referenzbeispiel 2: Synthese von Dibenzyl-[1-(2,4-difluorphenyl)-2,2-difluor-2- (methylsulfonyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)ethyl]phosphonat (optisch aktive Substanz)
  • Ähnlich wie in Referenzbeispiel 1, jedoch mit Ausnahme der Verwendung von (-)-2-(2,4- Difluorphenyl)-1,1-difluor-1-(methylsulfonyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol, wurde die Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 78,9%).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,7-2,8 (m, 3H), 4,9-5,0 (m, 2H), 5,16 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,50 (d, 1H, JAB = 15 Hz), 5,89 (d, 1H, JAB = 15 Hz), 6,6-7,1 (m, 2H), 7,1-7,7 (m, 1H), 7,36 (s, 10H), 7,68 (s, 1H), 8,52 (s, 1H).
    • Referenzbeispiel 3: Synthese von Dibenzyl-[1-(1-methylsulfonyl)cyclopropyl)-2-(1H 1,2,4- triazol-1-yl)-1-(4-(trifluormethyl)phenyl)ethyl]phosphonat (optisch aktive Substanz)
  • Eine Lösung von (+)-1-(1-(Methylsulfonyl)cyclopropyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1-(4- (trifluormethyl)phenyl)-1-ethanol (1,0 g, 2,67 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (0,55 g, 4,53 mmol), 1H-Tetrazol (0,56 g, 8,00 mmol) und Dibenzyldiisopropylphosphoramidit (1,99 g, 5,33 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde unter Rückfluss für 2 Stunden in einer Stickstoffgasatmosphäre gerührt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäure, einer wässerigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Silikagel-Säule unter Verwendung von Chloroform gereinigt, wobei ein farbloses Öl (1,46 g) erhalten wurde. Das erhaltene Öl wurde in 50 ml Dichlormethan gelöst. Eine Lösung von m-Chiorperbenzoesäure (0,66 g, 2,67 mmol) in (20 ml) Dichlormethan wurde bei Eiskühlung zugefügt, wobei die Temperatur bei 0ºC oder darunter gehalten wurde. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur innerhalb von 20 Minuten, wurde eine 10%ige wässerige Lösung von Natriumthiosulfat und eine gesättigte wässerige Lösung von Natriumbicarbonat für die Extraktion zugefügt. Die erhaltene organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Silikagel-Säule mit Chloroform gereinigt, wobei die Titelverbindung (1,24 g, Ausbeute: 72,1%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDC&sub1;3) δ: 0,1-0,5 (m, 1H), 0,7-1,1 (m, 1H), 1,1-1,6 (m, 2H), 1,85 (s, 3H), 4,5-4,7 (m, 2H), 5,0-5,3 (m, 2H), 5,75 (d, 1H, JAB = 15 Hz), 6,01 (d, 1H, JAB = 15 Hz), 7,33 (s, 10H), 7,59 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,93 (s, 1H), 8,51 (s, 1H).
    • Beispiel 1: Synthese von (+)-1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(ethylsulfonyl)-2,2-difluor-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl-methyl)ethyl-Dihydrogenphosphat
  • Ein Pearlman-Katalysator (400 mg) wurde zu einer Lösung von Dibenzyl-[1-(2,4-difluorphenyl)- 2-(ethylsulfonyl)-2,2-difluor-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)ethyl]phosphonat (optisch aktive Substanz) (1,86 g, 2,97 mmol) in Methanol (40 ml) gegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 16 Stunden bei 59 psi, um die Verbindung zu hydrieren. Nach der Entfernung von dem Katalysator durch Filtration wurde der Rückstand mit Methanol gewaschen und die Flüssigkeit konzentriert. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (490 mg, Ausbeute: 37,0%).
  • Schmelzpunkt: 212 bis 214ºC
  • MS (FAB): 448 (M + H)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,25 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 3,30-3,45 (m, 2H), 5,33 (d, 1H, JAB = 15 Hz), 5,85 (d, 1H, JAB = 15 Hz), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,16-7,23 (m, 1H), 7,63-7,69 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 10-12 (br., 2H)
  • ¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: -33,50 bis -33,41 (m, 1F), -30,18 (dd, 1F, J = 243 Hz, 48 Hz), -29,59 (dd, 1F, J = 242 Hz, 17 Hz), -25,02 bis -24,76 (m, 1F).
  • ³¹P-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: -6,79.
  • IR(KBr): 1617, 1501, 1345, 1156 cm&supmin;¹
  • [α]D²&sup0; = +6,0º (c = 0,1, H&sub2;O)
    • Beispiel 2: Synthese von (+)-1-(2,4-Difluorphenyl)-2,2-difluor-2-(methylsulfonyl)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl-methyl)ethyldihydrogenphosphat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Dibenzyl-[1-(2,4- difluorphenyl)-2,2-difluor-2-(methylsulfonyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)ethyl]phospho-nat (optisch aktive Substanz) die Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 48,8%).
  • Schmelzpunkt: 216 bis 218ºC
  • MS (FAB): 434 (M + H)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,22 (s, 3H), 5,33 (d, 1H, JAB = 15 Hz), 5,86 (d, 1H, JAB = 15 Hz), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,17-7,24 (m, 1H), 7,62-7,69 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,65 (s, 1H).
  • ¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: -33,49 bis -33,39 (m, 1F), -32,64 (dd, 1F, J = 243 Hz, 55 Hz), -30,01 (dd, 1F, J = 243 Hz, J = 11 Hz), -25,09 bis -24,88 (m, 1F).
  • ³¹P-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: -6,83 (S).
  • IR(KBr): 1600, 1500, 1350, 1122 cm&supmin;¹
  • [α]D²&sup5; = +5,0º (c = 0,1, H&sub2;O)
    • Beispiel 3: Synthese von (+)-1-(1-(Methylsulfonyl)cyclopropyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1-(4- (trifluormethyl)phenyl)ethyl-Dihydrogenphosphat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Dibenzyl-[1-(1- (methylsulfonyl)cyclopropyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1-(4- (trifluormethyl)phenyl)ethyl]phosphonat (optisch aktive Substanz) die Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 17,7%).
  • Schmelzpunkt: 234 bis 236ºC
  • MS (FAB): 456 (M + H)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,3-0,4 (m, 1H), 1,1-1,2 (m, 1H), 1,2-1,3 (m, 1H), 1,5-1,6 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 5,49 (d, 1H, JAB = 15 Hz), 5,88 (d, 1H, JAB = 15 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8, Hz), 7,91 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,01 (s, 1H), 8,57 (s, 1H).
  • ¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 14,13 (s)
  • ³¹P-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: -5,96 (s).
  • IR(KBr): 1335, 1313, 1132, 1072 cm&supmin;¹
  • [α]D²&sup5; = +30,0º (c = 0,1, H&sub2;O)
    • Beispiel 4
  • Ähnlich wie in den vorgenannten Referenzbeispielen und Beispielen wurde 2- (Cyclopropylsulfonyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-2,2-difluor-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)ethyl- Dihydrogenphosphat erhalten.
    • Beispiel 5
  • Die in Beispiel 1 erhaltene Verbindung wurde bezüglich ihrer Wasserlöslichkeit mit einer (nichtphosphorylierten) Stammverbindung (in Form einer freien Base) verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
    • Tabelle 1
  • Verbindung / Löslichkeit (mg/ml)
  • Beispiel 1 4,80
  • Stammverbindung 0,50
    • Beispiel 6 In-vivo-Wirkungen gegen das Candida albicans-Mausmodell
  • Vier Wochen alte männlichen ICR-Mäuse wurden 6 Stunden gefastet. Die Mäuse wurden mit 3 · 10&sup6; Zellen/Maus von C. albicans IFM 40009 in die Schwanzvene inokuliert. Die Infektionskontrollgruppe und die Wirkstoff-behandelte Gruppe bestanden aus 10 bzw. 5 Tieren. Die Verbindung von Beispiel 1 und die Stammverbindung wurden in 20% Polyethylenglykol 200 gelöst. Die Wirkstofflösungen wurden intravenös verabreicht in einer Dosis von 1 mg/kg einmal täglich an vier aufeinanderfolgenden Tagen nach der Infektion. Das Überleben oder der Tod der Tiere wurde über 14 Tage nach der Infektion verfolgt. Der paarweise Vergleich der Dauer des Überlebens zwischen der Infektionskontrolle und der Wirkstoff-behandelten Gruppe wurde nach dem Log-Rank-Test analysiert. Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
    • Tabelle 2
  • Testverbindung / Durchschnittliche Überlebenstage
  • Beispiel 1 14,0***
  • Stammverbindung 14,0***
  • Infektionskontrolle 3,2
  • (***: P < 0,001 relativ zur Infektionskontrolle)

Claims (6)

1. Azolderivat der folgenden Formel (1) oder dessen Salz:
worin
R¹ eine Phenylgruppe ist, die mit einem oder mehr als einem Halogenatom oder mit einer Trifluormethylgruppe substituiert ist,
R² und R³ je für ein Fluoratom oder eine Alkylgruppe stehen oder verbunden sind, um eine niedere Alkylengruppe zu bilden, und
R&sup4; für eine Alkylgruppe steht.
2. Medikament, das das Derivat oder dessen Salz von Anspruch 1 als wirksamen Bestandteil enthält.
3. Das Medikament von Anspruch 2, das ein Antimykotikum ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Azolderivat oder dessen Salz gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.
5. Verwendung eines Azolderivats oder dessen Salz gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines antimykotischen Medikaments.
6. Die Verwendung von Anspruch 5, wobei das Medikament eine oral verabreichbare Zubereitung ist.
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US6002028A (en) 1995-12-22 1999-12-14 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Triazole derivative, preparation process thereof and pharmaceutical comprising the same as an effective ingredient
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GB9602080D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
US5939448A (en) 1996-06-21 1999-08-17 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Triazole derivative or salt thereof
TW438784B (en) 1997-08-29 2001-06-07 Ssp Co Ltd Triazole derivative or salt thereof and pharmaceutical composition for treating mycosis containing the same
KR20010033563A (ko) * 1997-12-25 2001-04-25 다카하시 데츠로 수성 액제
JP3638438B2 (ja) * 1997-12-26 2005-04-13 エスエス製薬株式会社 トリアゾール誘導体またはその塩、その製造方法及び当該化合物を有効成分とする医薬
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