KR20010033563A - 수성 액제 - Google Patents

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KR20010033563A
KR20010033563A KR1020007007073A KR20007007073A KR20010033563A KR 20010033563 A KR20010033563 A KR 20010033563A KR 1020007007073 A KR1020007007073 A KR 1020007007073A KR 20007007073 A KR20007007073 A KR 20007007073A KR 20010033563 A KR20010033563 A KR 20010033563A
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sodium
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liquid preparation
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KR1020007007073A
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후지이쓰네오
바바도시히로
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다카하시 데츠로
웰파이드 코포레이션
타이도 나오카타
에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤
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Abstract

본 발명은 (R)-(-)-3-메틸-3-메틸설포닐-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄-2-올 또는 의약상 허용될 수 있는 이의 염을 함유하는 pH 3 내지 5의 수성 액제, 및 당해 수성 액제로 이루어진 정맥 투여용 주사제에 관한 것이다.

Description

수성 액제{Water-base liquid preparation}
진균증에는 각종 백선, 나선, 건선, 피부 칸디다증 등으로 대표되는 피부질환과 진균성 골막염, 진균성 호흡기 감염증, 진균 혈증, 요로 진균증 등으로 대표되는 심재성(深在性) 진균증이 있다.
이중에서 심재성 진균증은 통상적인 항생 물질이나 화학요법제에 따라서는 치료할 수 없기 때문에, 이러한 환자는 증가하는 경향이며 이들의 치료에 효과적인 약제가 요망되고 있다.
현재, 심재성 진균증의 치료를 위해 임상에 제공되는 약제로는 펩타이드성 항생물질의 암호테리신 B, 진균 세포의 증식억제제인 프르시토신 및 아졸계 항진균제인 프르코나졸 및 이트라코나졸의 4가지 약제를 들 수 있는 정도이며, 이들은 아직 충분하게 만족할 수 있는 것은 아니다. 또한, 심재성 진균증은 자주 중복 진균 감염을 일으킨다고 하며 보다 넓은 항진균 스펙트럼을 갖는 약제의 개발이 요망되고 있는 바, 트리아졸 유도체의 (R)-(-)-3-메틸-3-메틸설포닐-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄-2-올 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 밝혀졌다[참조: 일본 공개특허공보 제(평)3-223266호, 제(평)7-2802호]. 이하, 본 명세서에서 상기 화합물을 본 화합물이라 칭하는 경우도 있다.
본 화합물은 (1)칸디다속, 클립토코카스속에 추가하여 아스퍼질러스속에도 항진균작용을 한다. (2)프루코나졸 저항성의 칸디다속에 대해서도 항진균작용을 한다. (3)호중구(好中球) 감소 전신 진균 감염 모델(생체내)에서 우수한 치료효과를 나타낸다. (4)국소 감염 모델(생체내)에서 폐내 생균수의 감소가 기존 약제와 비교하여 현저하다. (5)진균과 동물 세포 유래의 P450 억제의 선택성이 기존 약제와 비교하여 높다. (6)주사제로서 제공할 수 있는 수용성을 갖는다. (7)기존 약제와 동일한 정도의 안전 영역을 갖는다는 우수한 특징을 가지며, 심재성 진균증의 치료약제로서 유용성이 기대되고 있다.
본 화합물은 주사제로서 제공할 수 있는 수용성을 가지며 광범한 제형 제품을 갖춘 관점에서 주사제로 하며 특히 정맥내 투여용 주사제로서 적용하는 것이 요망된다.
일본 공개특허공보 제(평)3-223266호에서는 본 화합물의 항진균 효과의 실증은 마우스에 대한 경구투여에 의해 실시하고 있으며 본 화합물은 통상적인 방법으로 정제, 과립제, 산제, 캡슐제, 현탁제, 주사제, 좌제, 외용제 등의 각종 제형의 항진균제로 할 수 있다고 기재되어 있다. 주사제를 조제하는 경우, 본 화합물을 주사용 증류수 등의 수성 담체에 미리 용해 분산, 유화 등으로 하거나 주사용의 분말로 하여 사용할 때에 용해 등을 하면 양호하며, 즉 통상적인 방법으로 주사제로서 사용할 수 있는 것이 기재되어 있다.
그러나, 정맥내 투여용 주사제로 하는데는 수용액의 침투압을 조정하기 위해 등장화제(침투압 조정제)를 가하는 것이 필요하다. 그래서 본 발명자들은 통상적으로 잘 사용하는 식염(0.9W/V%)을 등장화제로서 주사제를 조제한 바, 본 화합물이 가열 멸균 조작에 의해 상당한 양이 분해되며 장기간 보존하에서 분해물이 증가하는 것을 발견하였다. 주사제로서 개발하기 위해서는 가열할 때에 분해를 적극적으로 억제하고 안정성을 높이는 것이 필요하지만 이러한 주사제는 수득되고 있지 않고 있다.
본 발명은 항진균 작용이 우수한 (R)-(-)-3-메틸-3-메틸설포닐-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄-2-올 또는 의약상 허용될 수 있는 이의 염을 함유하는 정맥 주사에 적합한 수성 액제에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 정맥내 투여에 적합한 침투압을 유지하여 멸균 조작시에 열분해를 적극적으로 억제하며, 또한 보존 안정성이 양호한 정맥 주사에 적합한 본 화합물의 수성 액제 및 이를 사용하는 정맥 투여용 주사제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 예의 검토한 바, 본 화합물의 수용액을 특정한 pH 값으로 조정함으로써 가열 멸균에 따른 분해물이 적어지며 멸균 후의 분해물의 생성이 확인되지 않게 되며 경시적으로도 안정되는 것을 밝혀내고 본 발명을 완성시키는 데에 도달했다.
즉, 본 발명은 항진균 스펙트럼이 넓은 (R)-(-)-3-메틸-3-메틸설포닐-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄-2-올 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 pH 3 내지 5의 수성 액제를 제공한다.
본 발명을 실시하기 위한 최량의 양태
본 발명의 수성 액제의 유효 성분인 (R)-(-)-3-메틸-3-메틸설포닐-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄-2-올 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 예를 들면, 일본 공개특허공보 제(평)3-223266호, 제(평)7-28O2호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염으로는 염산염, 질산염, 브롬화수소산염, 황산염, p-톨루엔설폰산염, 메탄설폰산염, 푸마르산염, 말레산염, 석신산염, 락트산염, 브로모캄파설폰산염 등을 들 수 있다.
본 발명의 수성 액제는 pH를 3 내지 5로 조정함으로써 안정화가 달성된다. pH를 3 내지 5로 조정하기 위한 pH 조정제로는 무수 인산일수소나트륨, 시트르산, 시트르산나트륨, 염산, 락트산, 수산화나트륨, 건조 탄산나트륨, 묽은 염산, 결정 인산이수소나트륨, 석신산, 아세트산, 아세트산나트륨, 타르타르산, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 트리에탄올아민, 락트산나트륨액, 빙초산, 무수 시트르산, 무수 인산이수소나트륨, 메글민, 모노에탄올아민, 인산, 인산삼나트륨, 인산수소나트륨, 인산이칼륨, 인산이수소칼륨, 인산이수소나트륨 등을 들 수 있다. 이들을 단독 또는 조합하여 사용함으로써 pH를 3 내지 5로 조정할 수 있다.
이들 pH 조정제는 효과적이면서 또한 약제학적으로 허용되는 양으로 사용한다. 예를 들면, 무수 인산일수소나트륨의 경우에는 본 화합물 1중량부에 대해 0.1 내지 8.0중량부가 사용된다.
본 발명의 수성 액제에서는 pH 3 내지 5가 바람직하며 보다 바람직하게는 pH 3 내지 4.5이다. 이러한 범위에서 본 발명의 안정화 효과를 효과적으로 달성할 수 있다. 또한 pH를 3 미만으로 하면 주사 바늘을 찌를 때에 국소 자극성(진통)이 증가하는 경향이 보이므로 주사제로는 상응하지 않는다.
또한, 정맥 투여용의 주사제로 하는 경우에는 등장화제(침투압 조정제)의 첨가가 필요하다. 본 발명의 수성 액제에 적합한 등장화제로는 인산염류(인산, 인산수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산이수소칼륨, 무수 피로인산나트륨, 결정 인산이수소나트륨, 인산수소칼슘 등), 당류[포도당, D-만니톨, D-소르비톨, 유당, 과당, 백당 등), 폴리올류(글리세린, 크실리톨, 마크로골 4000(상품명) 등], 황산염류(아황산수소나트륨 등), 염화물류(염화칼륨, 염화나트륨, 염화마그네슘, 염화칼슘 등), 브롬화물류(브롬화나트륨, 브롬화칼슘 등), 수산화물류(수산화나트륨 등), 탄산염류(탄산수소나트륨 등), 기타(니코틴산아미드, 프로필렌글리콜, 벤질알콜, 아미노에틸설폰산, 염화벤잘코늄, 락트산나트륨 등)에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 물질을 들 수 있다. 이중에서도 포도당, D-만니톨, D-소르비톨 등의 당류, 특히 포도당이 바람직하다. 등장화제는 통상적으로 본 화합물 1중량부에 대하여 10 내지 300중량부를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기한 등장화제 중에서 황산염류, 염화물류, 브롬화물류, 수산화물류, 탄산염류 및 기타 니코틴산아미드, 프로필렌글리콜, 벤질알콜, 아미노에틸설폰산, 염화벤잘코늄, 락트산나트륨 등을 등장화제로서 사용하는 경우에는 수성 액제는 pH를 3 내지 4,5정도로 조정하는 것이 바람직하다.
수성 액제에서 본 화합물의 적절한 농도는 통상적으로 0.01 내지 0.07W/V% 정도이다. 용매로서의 물은, 예를 들면, 주사용 증류수, 멸균 정제수 등이 사용된다.
본 발명의 주사제는 본 화합물과 등장화제를 주사용 증류수 등에 용해하고 필요에 따라 보존제, 무통화제 등의 주사용 첨가제를 배합하여 용해하고 pH 조정제로 pH 3 내지 5로 조정한 다음, 통상적인 방법에 따라, 예를 들면, 멤브레인 필터(membrane filter) 여과를 실시하고 바이알 병 또는 수액 병 속에 충전함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 전용 고무 마개로 막은 다음, 플립오프캡 또는 알루미늄 씰로 조이고 증기 멸균(예: 100 내지 13O℃에서 약 2O 내지 40분 동안)함으로써 보존 안정성이 양호한 최종 제품으로서 수득할 수 있다.
상기한 보존제로는 염화벤잘코늄 등의 4급 암모늄류, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸 등의 파라옥시벤조산에스테르류 또는 소르브산 등을 들 수 있다. 무통화제로는 벤질알콜, 프로필렌글리콜, 탄소수소나트륨, 황산마그네슘 등을 들 수 있다.
본 발명의 수성 액제는 예를 들면, 정맥 투여용 주사제로서 칸디다속, 클립토코카스속, 아스퍼질러스속에 의한 심재성 진균증(진균 혈증, 호흡기 진균증, 진균수막염, 소화기 진균증, 요로 진균증) 및 표재성(表在性) 진균증(구강 칸디다증, 피부 칸디다증, 백선) 등의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 수성 액제를 주사제로서 심재성 진균증의 치료에 사용하는 경우에는 본 화합물을 1회에 10 내지 100mg 사용하고, 성인은 1일당 10 내지 300mg, 바람직하게는 10 내지 100mg 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명을 실험예, 실시예에 따라 보다 상세하게 설명하지만 본 발명은 이들로써 조금도 한정되지 않는다.
실험예 1: 등장화제의 검토
본 발명의 화합물 50mg을 증류수 100ml에 용해하고 여기에 등장화제 0.9 내지 5g을 첨가하여 용해한 다음, 바이알 병에 밀봉한다(pH 6 내지 7). 이것을 115℃에서 3O분 동안 또는 100℃에서 30분 동안(2회) 가열 멸균한다. 용액 중의 열분해물의 양을 고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 측정하고 멸균 후의 열분해물 생성량을 산출한다.
등장화제로서 D-만니톨, 포도당 또는 염화나트륨(식염)을 사용하는 경우의 열분해물 생성량을 표 1에 기재한다.
등장화제 열분해물 생성량(%)
115℃에서 30분 동안 100℃에서 30분 동안(2회)
5% D-만니톨5% 포도당0.9% 염화나트륨(식염) 4.60.60.12.1 1.20.20.10.3
표 1에서 명백한 바와 같이 등장화제의 첨가에 의해 열분해물의 생성은 적어진다. 특히, 포도당을 첨가함으로써 열분해물은 크게 감소하지만 아직 열분해물이 생성되고 있으며 또한 보존 안정성의 면에서도 불충분하다.
실험예 2: pH의 영향
본 발명의 화합물 5Omg을 증류수 100ml에 용해하여 여기에 등장화제로서 포도당 5g 또는 염화나트륨 0.9g을 첨가하고 용해한 다음, pH 조정제로서 무수 인산일수소나트륨 및 시트르산을 사용하여 pH 3, pH 4, pH 4.5 및 pH 5의 용액를 조제한다. 수득된 용액을 여과하여 바이알 병에 충전하고, 이것을 115℃에서 30분 동안 가열 멸균한다. 또한 염화나트륨에 대해서는 121℃에서 20분 동안 멸균한다. 용액 중의 본 화합물의 열분해물의 양을 고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 측정하고 멸균 후의 열분해물 생성량을 산출한다. 그 결과를 표 2에 기재한다.
pH 열분해물 생성량(%)
포도당115℃에서 30분 동안 염화나트륨121℃에서 20분 동안
54.543 〈 0.1검출되지 않음검출되지 않음검출되지 않음 1.8〈 0.1검출되지 않음검출되지 않음
표 2에서 명백한 바와 같이 포도당에서는 멸균 후의 분해물의 생성은 pH 5에서 0.1% 이하의 근소한 분해가 확인되었음에도 불구하고, 또한, pH 3, pH 4 및 pH 4.5에서는 분해물의 생성은 확인되지 않는다. 또한, 염화나트륨에서는 멸균 후의 분해물의 생성은 pH 5로 함으로써 1.8%이며 pH 4.5로 함으로써 0.1% 이하로 되며 열분해물의 생성은 억제되지만 다시 pH 3, pH 4로 함으로써 분해물의 생성은 확인되지 않는다. 이 결과, pH 3 내지 4.5의 범위가 특히 바람직한 것으로 확인되었다. 또한, 포도당, 염화나트륨의 어느 경우에도 pH 3 내지 5로 함으로써 경시적으로 안정적이다.
실험예 3
포도당, 염화나트륨 이외의 등장화제 1.5 내지 3%를 사용하여 실험예 2와 동일한 방법으로 수득된 용액(pH 4)를 115℃에서 30분 동안 가열 멸균한다. 용액 중의 본 화합물의 열분해물의 양을 고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 측정하고 멸균 후의 열분해물 생성량을 산출한다. 그 결과를 표 3에 기재한다.
등장화제 열분해 생성량(%)
글리세린아유황산수소나트륨염화칼륨염화마그네슘취화나트륨프로필렌 글리콜유산나트륨 액 검출되지 않음검출되지 않음〈 0.1〈 0.1〈 0.1검출되지 않음〈 0.1
모두 우수한 안정화 효과가 확인되었다.
실시예 1
본 발명의 화합물 500mg, 포도당 50g, 무수 인산일수소나트륨 100mg 및 시트르산 적정량을 주사용 증류수에 용해하여 1000ml로 조정한다. 여기에 무수 인산일수소나트륨 또는 시트르산을 가하여 용액의 pH를 3.5 내지 4.5로 조정한다. 수득된 용액을 여과하여 100ml들이 바이알에 충전하고 고무 마개 및 알루미늄 씰로 조인 다음, 115℃에서 30분 동안 멸균 처리한다. 이와 같이 하여, 1바이알당 본 발명의 화합물 50mg을 함유하는 주사제를 수득한다(최종 pH 4.27).
실시예 2
하기에 기재한 성분을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 의해 1바이알당 본 발명의 화합물 50mg을 함유하는 주사제를 수득한다. 단, 멸균 온도는 121℃에서 20분 동안으로 한다(최종 pH 4.01).
본 발명의 화합물 500mg
D-만니톨 50.0g
무수 인산일수소나트륨 100.0mg
시트르산 적정량(pH 4)
주사용 증류수 적정량
계 1000ml
실시예 3
하기에 기재된 성분을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 의해 1바이알당 본 발명의 화합물 5Omg을 함유하는 주사제를 수득한다. 단, 멸균 온도는 121℃에서 20분 동안으로 한다(최종 pH 3.90).
본 발명의 화합물 500mg
염화나트륨 9.0g
무수 인산일수소나트륨 100.0mg
시트르산 적정량(pH 3 내지 4)
주사용 증류수 적정량
계 1000ml
실험예 4: 안정성 시험
실시예 1에서 수득한 바이알 병 들이 주사액의 안정성(40℃, 6개월)을 검토한다. 그 결과를 표 4에 기재한다.
보존기간 외관 유효 성분의 함량(%) 분해물의 생성량(%) 최종 pH
개시시2개월 째4개월 째6개월 째 무색 투명액무색 투명액무색 투명액무색 투명액 100.0100.799.8100.6 1.0% 이하1.0% 이하1.0% 이하1.0% 이하 4.274.294.064.05
이와 같이 본 발명에 따른 주사액제는 40℃에서 6개월 동안 시간이 경과해도 매우 안정적이다.
본 발명에 따라 가열 멸균에 의해 분해물의 생성량이 적으며, 또한 보존 안정성이 우수한 본 화합물의 수성 액제, 특히 정맥 투여에 적합한 주사제가 제공된다. 본 발명에 따른 주사제는 칸디다속, 클립토코카스속, 아스퍼질러스속에 의한 심재성 진균증(진균 혈증, 호흡기 진균증, 진균 수막염, 소화기 진균증, 요로 진균증) 및 표재성 진균증(구강 칸디다증, 피부 칸디다증, 백선) 등의 치료에 사용할 수 있다.

Claims (5)

  1. (R)-(-)-3-메틸-3-메틸설포닐-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄-2-올 또는 의약상 허용될 수 있는 이의 염을 함유하는, pH 3 내지 5의 수성 액제.
  2. 제1항에 있어서, 등장화제를 추가로 함유하는 수성 액제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, pH가 3 내지 4.5인 수성 액제.
  4. (R)-(-)-3-메틸-3-메틸설포닐-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄-2-올 또는 의약상 허용될 수 있는 이의 염과 등장화제를 함유하는, pH 3 내지 5의 수성 액제로 이루어진 정맥 투여용 주사제.
  5. 제4항에 있어서, pH가 3 내지 4.5인 정맥 투여용 주사제.
KR1020007007073A 1997-12-25 1998-12-21 수성 액제 KR20010033563A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

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